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UNIDAD XOCHIMILCO

Diseño y obtención de medicamentos de calidad

17-P

Proyecto de investigación

Dra. Melgoza Contreras Luz Maria


Dra. Retchkiman Corona Berta

Integrantes:
Chávez Ortiz Kimberly Maricel
Lugo Jiménez Esbeidy
Luna Sánchez Marisol
Reyes Martínez Brenda Yoseline

Grupo: BH02Q
Introducción

En naproxeno sódico es un fármaco que pertenece al grupo de los antiinflamatorios


no esteroides (AINE). Es utilizado en el tratamiento de la artritis reumatoide y otros
desórdenes inflamatorios y dolorosos, ya que posee propiedades analgésicas y anti-
pireticas. Su efecto antiinflamatorio es el resultado de la inhibición de la
ciclooxigenasa, ya que, inhibe la migración leucocitaria a las áreas inflamadas,
impidiendo la liberación por los leucocitos de citoquinas y otras moléculas que
actúan sobre los receptores nociceptivos.

Marco teórico.

Formas farmacéuticas sólidas


Estas formas presentan una mayor estabilidad química debido a la ausencia de
agua permitiendo, tiempos de caducidad más amplios. Además evitan
incompatibilidades entre principios activos, permiten enmascarar sabores
desagradables e incluso regulares la liberación de principios activos (García, 2007).
La vía oral es la más utilizada para la administración de fármacos, principalmente
por su comodidad, por no requerir administración por personal especializado (como
ocurre con los inyectables) y por ser de mejor aceptación por el paciente frente a
otras como la rectal o la vaginal. Las formulaciones sólidas para administración oral
más habituales son los comprimidos y las cápsulas.

Comprimidos
Los comprimidos son formas farmacéuticas sólidas, obtenidos por compresión
mecánica de granulados de uno o de varios principios activos y diversos
excipientes. Actualmente son la forma farmacéutica más utilizada (representan el 40
y 70% de todas las dosificaciones). La mayoría de los comprimidos están
destinados a la administración por vías alternas como son a vaginal o la
subcutánea. Los comprimidos orales suelen ser deglutidos con el fin de ejercer una
previa absorción en el tracto gastrointestinal (Vila-Jato, 2001)

Los comprimidos varían en su forma, tamaño y peso. A las formas cilíndricas se le


han incorporado comprimidos con sección cuadrática, ovoide, rómbica, etc. El
tamaño varía entre 5 y 17 mm y el peso entre 0.1 y 1 g.

Antecedente de los comprimidos


Al químico inglés William Brockedon en 1843, se le atribuye los primeros
comprimidos. Introduce el procedimiento de compresión de polvos en la tecnología
farmacéutica, la patente de producción de píldoras, pastillas y minas de lápices por
presión de matrices. En los años 1874-1876 fueron introducidas las primeras
patentes para máquinas de comprimir por los técnicos norteamericanos McFerran,
Remington y Dunron. Durante 1877 los hermanos Wyeth registraron el término
comprimido.
En 1916 la USP IX, reconoce oficialmente el primer comprimido por los que las
farmacopeas comienzan a introducir diversas monografías sobre comprimidos (Vila-
Jato, 2001)

Componentes de los comprimidos.


Los principios activos son los componentes esenciales de un comprimido, pero la
mayoría de la veces estos no poseen por sí mismos todas las características físicas
y mecánicas: capacidad de fluir libremente, cohesividad y lubricación, por lo que es
necesario la adición de adyuvantes, conocidos como excipientes, se pueden
clasificar de acuerdo a su función que cumples en el comprimido. Al primer grupo lo
constituyen los materiales que tienen como objetivo dar las características
adecuadas para la manipulación y compresión satisfactoria, tales como el flujo y la
cohesividad, a este grupo lo integran los diluyentes, aglutinantes, adsorbentes,
deslizantes y lubricantes. Al segundos grupo, que tiene como objetivo conferir
características físicas y biofarmacèuticas deseables al comprimido, comprende los
disgregantes, humectantes, estabilizantes, aromatizantes, colorantes, saborizantes
y agentes edulcorantes (Vila-Jato, 2001)

-Los diluyentes son sustancias sin actividad farmacológica que proporcionan la


masa necesaria para la compresión y permiten que los comprimidos se preparen
con el peso necesario por unidad. Se seleccionan en función del principio activo al
que acompañan y del resto de coadyuvantes (García, 2007).

La celulosa microcristalina es ampliamente utilizada en productos farmacéuticos,


principalmente como aglutinante / diluyente en formulaciones de tabletas y cápsulas
orales, donde se usa tanto en procedimientos de granulación en húmedo como de
compresión directa. La celulosa microcristalina también se utiliza en cosméticos y
productos alimenticios.
Es una celulosa purificada, parcialmente despolimerizada que se presenta como un
polvo blanco, inodoro, insípido y cristalino compuesto de partículas porosas. Está
disponible comercialmente en diferentes tamaños de partículas y grados de
humedad que tienen diferentes propiedades y aplicaciones (Raymond, 2009)

-Los aglutinantes son sustancias que se unen a las partículas entre sí (acción
cohesiva) facilitando la compresión y la estabilidad física del comprimido ya que
aumentan la resistencia a la rotura. Existen diversos aglutinantes naturales y
sintéticos, por ello la elección del aglutinante y la proporción empleada debe ser la
correcta porque el comprimido debe disgregarse (García, 2007).
La povidona (PVP) se usa en una variedad de formulaciones farmacéuticas de
dosificación sólida. En la formación de comprimidos, las soluciones de PVP se usan
como aglutinantes en procesos de granulación en húmedo. También se usa como
un solubilizante en formulaciones orales y parenterales, y se ha demostrado que
mejora la disolución de fármacos poco solubles a partir de formas sólidas de
dosificación. Las soluciones de povidona también pueden usarse como agentes de
revestimiento o como aglutinantes cuando se recubren ingredientes activos
farmacéuticos sobre un soporte tal como perlas de azúcar (Raymond, 2009).

-Los disgregantes se utilizan para acelerar la disgregación del principio activo en el


agua y los jugos digestivos, facilitando así su disolución y absorción. El mecanismo
de acción de los disgregantes se basa en la mayor solubilidad de éstos frente al
principio activo, o bien en su capacidad de hinchamiento o esponjamiento
favoreciendo la penetración de líquidos en el comprimido y la disgregación de los
gránulos (García, 2007).

La crospovidona es un disgregante de comprimido insoluble en agua y un agente de


disolución utilizado a una concentración de 2-5% en tabletas preparadas por
compresión directa o en húmedo y en seco. Los estudios sugieren que el tamaño de
partícula de la crospovidona influye fuertemente en la desintegración de los
analgésicos. La crospovidona también se puede usar como potenciador de la
solubilidad. Con la técnica de co-evaporación, la crospovidona se puede usar para
aumentar la solubilidad de fármacos poco solubles. Des
La Crospovidona es un polvo higroscópico de color blanco a cremoso, finamente
dividido, de flujo libre, prácticamente insípido, inodoro o casi inodoro (Raymond,
2009).

-Los adsorbentes son sustancias capaces de absorber agua ambientan y mantener


el principio activo seco, permitiendo así, una buena compresión aunque haya algo
de humedad (García, 2007).

-Los lubricantes son sustancias que con acción antifricción, antiadherente y


deslizante. Estas propiedades facilitan que los comprimidos no queden pegados a
los punzones en los momentos de la compresión, que se desplacen fuera de la
cámara de compresión con facilidad y que el contenido pulverulento de la tolva fluya
homogéneamente (García, 2007).

El estearato de magnesio es ampliamente utilizado en cosméticos, alimentos y


formulaciones farmacéuticas. Se utiliza principalmente como lubricante en la
fabricación de cápsulas y tabletas a concentraciones entre 0,25% y 5,0% p / p.
También se utiliza en cremas de barrera.

El estearato de magnesio es un polvo muy fino, blanco claro, precipitado o molido,


impalpable de baja densidad aparente, que tiene un ligero olor a ácido esteárico y
un sabor característico. El polvo es graso al tacto y se adhiere fácilmente a la piel
(Raymond, 2009)

Preparación de comprimidos

Para la preparación de un comprimido es necesario disponer de mezclas de polvos


homogéneas, las cuales se llevaran a cabo una serie de operaciones secuenciales;
depulverización, tamización, mezclado de los componentes, granulación, secado,
tamización del granulado y mezclado final con los lubricantes antes de proceder a la
compactación (Lieberman, 1989)
-Granulación por vía húmeda
Se emplean aglutinantes en alcohol o agua para humectar la mezcla de polvos y
obtener una masa granulable. Es efectuada con sustancias estables al calor y la
humedad. De tal manera que pueda obtenerse una mezcla homogénea. Para un
granulado ideal éste debe contener de 10 a 15% de polvos finos, los cuales servirán
para llenar los espacios entre los gránulos, mayor cantidad causa variación de peso
y laminación de las tabletas. Las sustancias pulverulentas no tienen las
características necesarias para comprimirse directamente, debido a que el aire entre
sus partículas provoca inestabilidad física del comprimido. Por esta razón es
importante seleccionar adecuadamente los excipientes que se utilizarán en la
formulación del comprimido. Éste deberá brindar las propiedades adecuadas para
que se obtenga la forma compactada, permita la disgregación, liberación y
disolución del principio activo tras su administración (Segura, 2012)
Los polvos deben cumplir con ciertas propiedades para una adecuada compresión:
· Elevada fluidez.
· Elevada compresibilidad.
· Fisiológicamente inerte.
· Compatibilidad con todo tipo de principios activos.
· No sufrir cambios químicos ni físicos con el tiempo y ser estables en presencia
de humedad, aire o calor.
· Elevado potencial de dilución.
· Incoloros e insípidos.
· Aceptar los colorantes de forma uniforme.
· Coste relativamente bajo.
· Buen gusto.
· No interferir con la biodisponibilidad de los principios activos.
· Distribución del tamaño de partícula similar al de la mayoría de los principios
activos.
· Capacidad de recompresión, sin pérdida de fluidez o de compresibilidad.

Los excipientes para compresión tienen que ser:


Física y químicamente estables cuando entran en contacto con humedad, aire o
calor. Químicamente inertes; no deben acelerar la degradación de principios activos
u otros excipientes. Compatibles con los componentes del envase.
-Compactación del polvo.
La compresión es la operación fundamental que diferencia el comprimido de las de
más formas farmacéuticas. Se lleva a cabo en máquinas de comprimir en las cuales
las partes fundamentales son la tolva, la matriz y los punzones.
Las etapas de la compresión son cuatro:
Llenado de la matriz.- las partículas se mueven en el interior de la cavidad de la
matriz hasta ocupar los espacios vacíos entre las partículas.
Enrase.- cuando se aplica una determinada fuerza sobre el polvo y las partículas ya
no pueden reordenarse, por lo cual el material se deforma elásticamente.
Compresión.- se excede el limite elástico del material, entonces este se de forma
(forma plástica o fragmentación). La deformación plástica ayuda a la unión
interparticular ya que incrementa el área de contacto entre partículas; la
fragmentación produce aparición de nuevas superficies de contacto que favorecen
una fuerte unión.
Eyección del comprimido.- la fuerza de compresión desaparece (durante la retirada
del punzón y la eyección del compacto de la cavidad de la matriz), el comprimido
puede experimentar fenómenos de relajación (Segura, 2012)

Recubrimiento

Los comprimidos recubiertos poseen una cubierta que resiste a la acidez del
estómago, liberando los principios activos en el intestino delgado.

La tableta recubierta por una película polimerice, colorantes, ceras y plastificantes,


entre otros; no se modifica su forma original y no incrementa el peso de la tableta (2-
5%), o bien, puede estar recubierta con varias capas de una preparación compuesta
por azúcares y otros aditivos como colorantes, saborizantes, ceras, entre otros, que
incrementan significativamente el peso del núcleo (enFarma, 2014).

El recubrimiento de comprimidos, paso adicional en el proceso de fabricación,


aumenta el costo del producto; así, la decisión de recubrir un comprimido debe
justificada por la consecuencia de uno o más de los siguientes objetivos (Vila-Jato,
2001).
-Enmascarar el color, sabor u olor desagradables.
-Facilitar la administración al presentar una superficie más suave y deslizante.
-Proporciona una protección física y química de los componentes de la formulación
frente a agentes externos (humedad, oxigeno, luz)
Evitar incompatibilidades, incorporando por separado (cubierta y núcleo) principios
activos no compatibles entre sí.
Conseguir una liberación controlada.
Las etapas del proceso son el sellado, pre-recubrimiento, engrosado (coloreado y
alisado), pulido e impresión.

Las funciones del sellado son la protección para fármacos fotosensibles,


hidrosolubles y sensibles a la oxidación, evitar la filtración de fármacos hidrosolubles
al exterior para evitar la producción de manchas, otorgar resistencia mecánica y
redondear los bordes de los núcleos, evitar la penetración de humedad, pigmentos y
saborizantes al núcleo utilizados en el proceso, aplicar una cubierta de material
aislante (insoluble en agua) sobre el comprimido, durante esta primer etapa el
aumento en peso es entre 1 y 3% (enFarma, 2014)

El pre-recubrimiento consiste en aplicar una cubierta de un material sobre el


comprimido sellado, el cual es utilizado para hacer un puente entre la capa de
sellado y el recubrimiento (enFarma, 2014).

El engrosado consiste en aplicar capas de material adherente y filmógeno, en este


paso incluyen tres subprocesos: engrosado, coloreado y acabado. Su función
consiste en otorgarle el grosor suficiente (cerca de 50 capas) a los núcleos con el
recubrimiento de jarabe de grageado, hasta que el peso de éstos se incremente
entre el 30 y 50%, redondear los bordes, dar forma definitiva al comprimido,
proporcionar color a la gragea por motivos estéticos o de identificación y otorgar un
aspecto suave proporcionando una superficie lisa (enFarma, 2014).

El pulido otorga una consistencia en la aplicación de un barniz a la gragea,


proporciona brillo y lustre (enFarma, 2014).

Naproxeno sódico

Es un fármaco antiinflamatorio no esteroide, posee propiedades analgesicas y anti-


pireticas. Pertenece a la familia de los ácidos aril-propiónicos. Es utilizado en en el
tratamiento de la artritis reumatoide y otros desórdenes inflamatorios y dolorosos.

Propiedades físicas y químicas

Imagen 1. Estructura química del naproxeno sódico

Nombre químico: (S)-6-Metoxi-alfa-metil-2-Naftalenacetato(-)-sódico


Fórmula molecular : C14H13NaO3
Peso molecular: 252.24
Punto de fusión: 255° con descomposición
Características: el naproxeno sódico es un polvo blanco cristalino, ligeramente
cremoso, soluble en agua y metanol, ligeramente soluble en alcohol y ligeramente
soluble en acetona e insoluble en cloroformo y tolueno

Mecanismo de acción
El efecto anti-inflamatorio es el resultado de la inhibición de la ciclooxigenasa. El
naproxeno inhibe la migración leucocitaria a las áreas inflamadas, impidiendo la
liberación por los leucocitos de citoquinas y otras moléculas que actúan sobre los
receptores nociceptivos (VADEMECUM)

Farmacocinética
La absorción es gastrointestinal completa, los alimentos reducen la velocidad de
absorción pero no el porcentaje de fármaco absorbido.

El fármaco se une a las proteínas del plasma en un 99%, el naproxeno cruza la


barrera placentaria y se excreta en la leche materna. Aproximadamente el 30% del
fármaco administrado es metabolizado a 6-desmetil-naproxeno. La eliminación es
urinaria, solo una pequeña cantidad es eliminado en las heces.

Posología
La administración oral del naproxeno sódico en adultos es de 275-500 mg dos veces
al día, la dosis puede aumentar a 1.650 mg/día durante períodos limitados.

Control de calidad

MGA 0261. Desintegración


Es el tiempo requerido por una forma farmacéutica sólida para desintegrarse en un
fluido de prueba, en un tiempo determinado y bajo condiciones de operación
preestablecidas. Es aplicable en tabletas con o sin recubrimiento. La desintegración
no implica la solubilización total de la tableta. La desintegración total es la condición
en la que sólo quedan sobre la malla del aparato fragmentos insolubles. Se efectúa
empleando el aparato y los aditamentos (discos auxiliares).
Se empleó un desintegrador que consiste en una canastilla que está constituida por
un ensamblaje que soporta 6 tubos de vidrio, en la cual se introducen en vaso que
contendrá el fluido de prueba, entre 35 y 39°C. (FEUM, 2014)

MGA 1051. Resistencia a la ruptura (dureza)


Una medida de la integridad mecánica de las tabletas es la resistencia a la ruptura,
que es la fuerza que se aplica diametralmente a la tableta hasta fracturarla.
Las tabletas se colocan entre dos platinas, una de las cuales se mueve y aplica
suficiente fuerza a la tableta hasta provocar su ruptura. Para obtener una fuerza
controlada se debe procurar que el tipo de carga aplicada (compresión, fricción, giro,
etc.) y la velocidad de Ia misma sea aplicada bajo condiciones definidas
reproducibles, esto garantiza que la fuerza aplicada sea siempre Ia misma para
poder estandarizar los resultados de prueba (FEUM, 2014)

MGA 0299. Uniformidad de dosis


La uniformidad de dosis se puede demostrar por los métodos de Variación de masa
o el de Uniformidad de contenido. Los requisitos se aplican individualmente para
cada ingrediente activo del producto tanto en unidades de dosis que contengan un
solo ingrediente activo como en aquellas que contengan dos o más ingredientes
activos, a menos que se especifique otra cosa en la monografía individual.
El método de Variación de masa se basa en la medición de la masa individual de las
unidades de dosis en prueba y el cálculo de la variación entre ellas, relacionada al
contenido del principio activo, y suponiendo una distribución homogénea.
Tabletas sin recubrimiento y tabletas recubiertas con película
Pesar con exactitud 10 tabletas individualmente. Calcular el contenido del principio
activo en cada una de las 10 tabletas expresado como el porcentaje de la cantidad
declarada, relacionando la masa de cada tableta con el resultado de la valoración
del principio activo obtenido como se indica en la monografía individual del producto.
(FEUM 2014)

MGA 1041. Friabilidad


El presente método proporciona las indicaciones generales para determinar la
friabilidad o Índice de abrasión. Es una forma de medir la capacidad de los sólidos
compactados de resistir la abrasión o el desgaste por fricción durante la
manipulación, el envasado y el transporte. Es un parámetro que indica la fuerza de
unión intra e inter partículas dentro del compacto o tableta.
La muestra pasa la prueba si después del ciclo de rotaciones las unidades solo
presentan pérdidas de masa por astillamiento o abrasión correspondiente a un peso
promedio no mayor que 1.0 %. Si se observan unidades agrietadas, laminadas,
segmentadas o rotas, se considera que el producto no pasa la prueba (FEUM, 2014)

Objetivo general

Diseñar y elaborar tabletas recubiertas de Naproxeno sódico

Objetivos particulares

-Definir un proceso óptimo en la preparación de tabletas recubiertas de Naproxeno


sódico

-Seleccionar los excipientes adecuados para el diseño y la optimización de la


formulación
-Realizar y evaluar pruebas de calidad a las tabletas recubiertas de Naproxeno
sódico

Material y métodos

Pruebas de reología

Tamaño de partícula por tamizado: Se pesa Naproxeno sódico en una balanza


“Ohaus Scout”, se seleccionó la cascada de mallas para el proceso de tamizado que
se realizó en “Tamizador rotatorio Tyler Rx-29”. Posteriormente se realiza el pesado
de cada tamiz “Balanza Mettler Toledo” y se seleccionan las mallas con mayor
contenido de polvo.

Ángulo y Flujo de polvo: El polvo de las mallas seleccionadas se pesan en “


Balanza Ohaus Scout”, se coloca en un flujómetro mecánico de vibración donde se
mide el ángulo de reposo y el tiempo en que tarda en fluir todo el polvo.

Densidad aparente y compactada: se peso la probeta en “Balanza Mettler Toledo”


se vertió la cantidad establecida y se volvio a pesar para obtener la densidad
aparente. Posteriormente se le dieron 250 golpes desde cierta altura para la
obtención de la densidad compactada

Se realizó la formulación de las tabletas recubiertas de Naproxeno sódico de


acuerdo a las propiedades.

Función Excipiente %
Diluyente Celulosa microcristalina 41.24
Aglutinante PVP 5.93
Antiadherente Estearato de magnesio 0.93
Disgregante Crospovidona 5.56
Tabla 1. Propuesta de Formulación de tabletas recubiertas
Resultados y discusión

Pruebas de reología al polvo


● Tamizado

Tabla 1. Tamaño de partícula

Para la obtención del tamaño de partícula se utilizaron diferentes números de mallas


como se observa en la tabla 1, pero solo en 3 de ellas con numero 40, 50 y 60 la
cantidad de polvo retenido fue mayor respecto al resto, estas tuvieron una abertura
de 420, 297 y 250 µm respectivamente.
Respecto al calculó el tamaño de partícula promedio fue de 370 µm, por lo que se
confirma y puede llegar a establecerse un rango de tamaño de partícula como es de
420 – 250 µm aproximadamente.

● Ángulo de reposo

No. De prueba Altura (cm) Diámetro (cm) Ángulo de reposo

1 4.964 9.8 26.86

2 4.618 9.6 25.68

3 4.57 9.1 26.66

Tabla 2.
En la prueba de ángulo de reposo se midió por el método del embudo pero al
observar los inconvenientes en que la velocidad de flujo era muy lenta se optó por
utilizar un flujometro y se utilizó una varilla de vidrio para permitir con mayor
velocidad el paso del polvo, antes de realizar la prueba por triplicado, se realizó una
prueba piloto. Los resultados del ángulo de reposo nos muestran que el flujo es
libre, estando los tres ángulos en el rango de 25°-55°.

● Velocidad de flujo

Peso (g) Tiempo (seg)

35 23:95

Para obtener la velocidad de flujo primero se realizó la prueba por el método del
embudo a una cierta distancia, pero la cantidad que fluía era muy poca y tarda
mucho, así que se optó por utilizar un flujometro con la ayuda de una varilla de vidrio
para permitir un mejor flujo. Se tuvo que medir varias veces el tiempo de flujo ya que
los datos eran muy variados, puesto que existía el error del analista con respecto al
manejo del equipo, además de que en cada intento había pérdida de polvo. Sin
embargo, una vez solucionado el problema se midió la velocidad de flujo.

● Densidad aparente

Réplica Masa (g) Volumen (mL)

1 24.9 55

2 23 55
Densidad aparente Promedio: 0.435 g/mL

● Densidad compactada

No. Masa Volumen


prueba (g) (mL)

1 23 29

2 24.9 32

Densidad compactada promedio: 0.785 g/mL

Con respecto a las densidades tanto la aparente como la compactada se puede


observar una diferencia clara en dichas densidades puesto que a pesar de que
pesan lo mismo el volumen es diferente obteniendo que, la densidad compactada
tiene una mayor densidad respecto a la aparente, esto debido al acomodo de las
partículas en donde se golpeó 250 veces la probeta a una altura de
aproximadamente 10 cm.
Bibliografía

enFarma. (2014). Validación de proceso de recubrimiento de comprimidos. La


fuente de información farmacéutica para México, Centro América, Caribe y países
del pacto andino, 15, pp.22-28.

Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos. 11ª. Edición. 2014

García,M.,Jover,A.(2007)Formas farmacéuticas básicas. Sevilla: Eduforma

Lieberman,H.,Lachman,L.,Schwartz,J.(1989).Pharmaceutical dosage forms: tablets.


New York: Marcel Dekker. INC.

Segura Manzo Máximo, Godínez Amador Isaías, Martínez Pedroza Joel,León


Mosqueda Francisco.(2012).Barrientos García Enrique, Cruz Solano Ivone.
TABLETAS PLACEBO. Laboratorio De Tecnología Farmacéutica.

VADECUM. Naproxeno sódico.(2012). ANMAT (Administración Nacional de


Medicamentos, Alimentos y Tecnología).Febreo.

Vila jato J.L.(2001).Tecnologìa farmacéutica.Formas farmacéuticas.Vol


II.Ed.Sìntesis.Madrid.