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Clin Invest Art erioscl. 2010;22(Supl 1):12-16


ISSN: 0214-9168

E INVESTIGACIÓN EN

ARTERIOSCLEROSIS
Volumen 22, Extraordinario 1 Abril 2010

CLÍNICA E INVESTIGACIÓN EN
Publicación bimestral

Jornada sobre HDL


Coordinadores: J.M. Mostaza y J. Millán

ARTERIOSCLEROSIS
1 Introducción. Lipoproteínas de alta densidad: ¿qué más podemos hacer?

3 Lipoproteínas de alta densidad y riesgo cardiovascular: revisión


de las evidencias y de las dudas

9 Lipoproteína de alta densidad como marcador de riesgo residual en pacientes


tratados con estatinas: prevalencia y trascendencia clínica

12 Salida celular y transporte reverso de colesterol

17 Propiedades antioxidantes y antiinflamatorias de las lipoproteínas de alta densidad

22 ¿Son t odas las part ículas de lipoprot eínas de alt a densidad iguales?

CLÍNICA
26 Lipoproteínas de alta densidad y regresión de la arteriosclerosis: desde la teoría
hasta la imagen

31 ¿Hay evidencias de que la elevación del colesterol unido a lipoproteínas de alta


densidad obtiene beneficio clínico?

35 Fármacos establecidos para elevar el colesterol unido a lipoproteínas de alta


densidad: ¿puede haber diferencias en los mecanismos y en los beneficios?

40 Nuevas estrategias terapéuticas para elevar el colesterol unido a lipoproteínas


de alta densidad

44 La elevación del colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad: perspectiva


Publicación Oficial futura. La CETP como diana terapéutica

49 Torcetrapib: una perspectiva histórica

55 Inhibidores de la proteína transferidora de ésteres de colesterol. ¿Cuál es su futuro?

Sociedad
Española de
Arteriosclerosis,

www.elsevier.es/ art erio


Sociedad
Latinoamericana
de Aterosclerosis

Incluida en:
Índice Bibliográfico Español en Ciencias de la Salud (IBECS),
Índice Médico Español (IME), SCOPUS, Base de datos MEDES,
Sociedad ScienceDirect
Iberolatinoamericana
de Aterosclerosis
http:/www.searteriosclerosis.org http:/www.elsevier.es/arterio

JORNADA SOBRE HDL

Salida celular y transporte reverso de colesterol


D. Gómez-Coronado Cáceres

Servicio de Bioquímica-Invest igación, Hospit al Ramón y Caj al, IRYCIS, Madrid, España
CIBER de Fisiopat ología de la Obesidad y Nut rición (CIBEROBN), Inst it ut o de Salud Carlos III, Madrid, España

PALABRAS CLAVE Resumen


HDL; La capacidad de las lipoprot eínas de alt a densidad (HDL) para t ransport ar el colest erol
Export ación de desde los t ej idos periféricos hast a el hígado para su excreción se considera crucial para
colest erol; prevenir la acumulación de macrófagos “ espumosos” en la ínt ima art erial. La adquisición
Lecit ina-colest erol del colest erol celular se inicia con la cesión de ést e a la apolipoprot eína (apo) A-I me-
acilt ransferasa; diant e ABCA1, generándose así pre-β‑HDL. La esteriicación del colesterol por la lecitina‑
Prot eína t ransferidora colest erol acilt ransferasa promueve la formación de HDL maduras (α-HDL). En humanos,
de ést eres de práct icament e t odos los ést eres de colest erol de las HDL llegan al hígado t ras su t ransfe-
colest erol; rencia a las lipoprot eínas de muy baj a (VLDL) y baj a (LDL) densidad por la prot eína t rans-
At erosclerosis feridora de ést eres de colest erol y post erior capt ación mediant e el recept or de LDL. Sin
embargo, las HDL pueden ent regar direct ament e colest erol libre al hígado mediant e el
recept or CLA-1/ SR-BI, paso facilit ado por la acción previa de la lipasa hepát ica. Est as
últ imas int eracciones causan la liberación de HDL pequeñas y apo A-I, que adquirirán
nuevament e colest erol en los t ej idos periféricos.
© 2010 Sociedad Española de Art eriosclerosis. Publicado por Elsevier España, S.L.
Todos los derechos reservados.

KEYWORDS Cellular cholesterol eflux and reverse cholesterol transport


HDL;
Cholesterol eflux; Abstract
Lecit hin-cholest erol The abilit y of high-densit y lipoprot eins (HDL) t o t ransport cholest erol from peripheral
acylt ransferase; t issues t o t he liver for excret ion is considered crucial t o prevent t he accumulat ion of
Cholest eryl est er foamy macrophages in t he art erial int ima. The acquisit ion of cellular cholest erol is
t ransfer prot ein; initiated by ABCA1‑mediated cholesterol eflux to apolipoprotein (apo) A‑I, thus generating
At herosclerosis pre-β‑HDL. Cholesterol esteriication by lecithin‑cholesterol acyltransferase promotes
t he format ion of mat ure HDL (α-HDL). In humans, pract ically all HDL cholest erol est ers

Correo elect rónico: diego.gomez@hrc.es

0214-9168/ $ - see front mat t er © 2010 Elsevier España, S.L. y SEA. Todos los derechos reservados.
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Salida celular y t ransport e reverso de colest erol 13

reach t he liver aft er being t ransferred t o very low (VLDL)- and low (LDL)-densit y
lipoprot eins by t he cholest eryl est er t ransfer prot ein and subsequent upt ake by t he LDL
recept or. However, HDL can deliver free cholest erol direct ly t o t he liver t hrough t he CLA-
1/ SR-B1 recept or, a st ep t hat is aided by t he prior act ion of hepat ic lipase. These lat t er
int eract ions lead t o t he release of small HDL part icles and apo A-I, which t hen can newly
acquire cholest erol in t he peripheral t issues.
© 2010 Sociedad Española de Art eriosclerosis. Published by Elsevier España, S.L.
All right s reserved.

Introducción hacia sus respectivos aceptores. ABCA1 media la cesión de


colesterol y fosfolípidos a la apo A-I, para lo cual parece re-
El transporte reverso de colesterol (TRC) es el proceso isio- querirse una interacción directa entre ambas moléculas en la
lógico mediant e el cual el colest erol de los t ej idos periféri- supericie celular. Se conoce desde hace tiempo que la unión
cos es t ransport ado por las lipoprot eínas de alt a densidad de apo A-I a algún sitio de naturaleza proteica, no bien ca-
(HDL) al hígado para su excreción en la bilis. Est e t ransport e, racterizado, de la supericie celular estimula la translocación
que en humanos supone 6-9 mg de colest erol/ kg peso corpo- del colesterol intracelular, incluyendo el generado mediante
ral/ día, viene impuest o por la incapacidad de las células la hidrólisis de los depósitos de ésteres de colesterol, a la
para degradar el colest erol. Así, la mayoría de las células t an membrana plasmática, desde donde el colesterol es cedido a
sólo t ienen una limit ada capacidad para oxidarlo, añadiéndo- la apo A-I. Así se forman HDL nacientes o pre-β-HDL (“pre-β”
le un grupo hidroxilo para increment ar su solubilidad y secre- hace referencia a su movilidad electroforética), con estructu-
t ar los oxiest eroles derivados al medio. No obst ant e, ést e es ra discoidal, que crecerán en tamaño mediante la adquisición
un mecanismo minorit ario de t ransport e de est eroles. En el de colesterol celular adicional. La actividad de la lecitina-co-
hígado, el colest erol —y t ambién los oxiest eroles— sufre un lesterol aciltransferasa (LCAT) esteriicando el colesterol de
mayor grado de oxidación y se conviert e en ácidos biliares, o las pre-β-HDL permitirá a éstas transformarse en partículas
bien se excret a como t al en la bilis, el medio mayorit ario de esféricas “maduras” o α-HDL (con movilidad electroforética
excreción del colest erol del organismo. El TRC, además de α), que constituyen la amplia mayoría de las HDL circulantes
esencial para la homeost asis del colest erol, se considera cla- (ig. 1). La transferencia de lípidos a la apo A-I mediada por
ve para impedir la acumulación de est e lípido en los macró- ABCA1 es crítica para la salida de colesterol del macrófago,
fagos de la íntima arterial —que les coniere un fenotipo “es- una célula que depende especialmente de este transportador
pumoso” — y, por t ant o, uno de los mecanismos en los que para deshacerse del exceso de colesterol. Pero, además, di-
radican las propiedades ant iat erogénicas de las HDL. La apo- cha transferencia es esencial para la propia biogénesis de
lipoprot eína (apo) A-I, como principal component e de las HDL en el organismo. Este proceso tiene lugar principalmen-
HDL, j uega un papel cent ral en el TRC, si bien est as lipopro- te en el hígado y, en menor medida, en el intestino, los órga-
t eínas conforman una población de part ículas muy het erogé- nos que más apo A-I sintetizan (ig. 1). Ello se pone clara-
neas en cuanto a tamaño, estructura y composición, relejo mente de maniiesto en la deiciencia de ABCA1, responsable
de su complej o met abolismo. de la enfermedad de Tangier, que causa la práctica desapari-
ción de las HDL de la circulación y la acumulación de macró-
fagos “espumosos” en múltiples tejidos.
Mecanismos de salida del colesterol celular ABCG1 no es capaz de transferir colesterol a la apo A-I,
pero sí lo transiere, aunque no acompañado de fosfolípidos,
El paso inicial en el TRC consiste en la adquisición del coles- a las HDL nacientes y α-HDL. Por lo tanto, ABCA1 y ABCG1
terol celular excedente por las HDL o bien por la apo A-I (no cooperan en la exportación del colesterol celular: ABCA1 rea-
asociada a lípidos o integrada en pequeñas partículas lipo- liza la transferencia inicial de lípidos a la apo A-I y la partícu-
proteicas) en el líquido intersticial o la íntima arterial (ig. 1). la resultante recibe más colesterol de ABCG1 (ig. 1). En con-
Los mecanismos implicados son diversos. Así, puede produ- sonancia con este modelo, la acción combinada de ABCA1 y
cirse una difusión acuosa, una salida facilitada por el recep- ABCG1 es importante para la homeostasis del colesterol en el
tor CLA-1/SR-BI, una salida activa mediada por los transpor- macrófago y para el TRC desde esta célula en el ratón. Sin
tadores ABCA1 (del inglés ATP-binding casset t e A1) o ABCG1 embargo, recientemente se ha cuestionado que ABCG1 ten-
y, en el caso de macrófagos y adipocitos, una salida de coles- ga un papel esencial en los macrófagos humanos.
terol asociado a la apo E que estas células sintetizan. La di- Sin menoscabo de la implicación de otros mecanismos de
fusión acuosa tiene lugar entre regiones ricas en colesterol, transporte, ABCA1 y ABCG1 también pueden mediar la expor-
como son las caveolas, y las HDL, si bien es poco especíica tación de oxiesteroles. En particular, a ABCG1 se le ha asigna-
en cuanto al aceptor del colesterol. De hecho, la difusión do un papel en la cesión de esteroles celulares oxidados en
acuosa opera bidireccionalmente y el lujo neto lo determina C-7, como son el 7-cetocolesterol y el 7β-hidroxicolesterol, a
el gradiente de concentración. las HDL. El 7-cetocolesterol es el oxiesterol más abundante en
ABCA1 y ABCG1 son ATPasas que promueven el transporte las lipoproteínas de baja densidad (LDL) oxidadas y en las
unidireccional de colesterol desde la membrana plasmática placas de ateroma humanas. Por lo tanto, ABCG1 puede pro-
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14 D. Gómez-Coronado Cáceres

Figura 1 Transport e reverso del coles-


t erol. AB: ácido biliar; A-I: apolipopro-
teína A‑I; C: colesterol no esteriicado;
CETP: prot eína t ransferidora de ést eres
de colest erol; E: apolipoprot eína E; EC:
ést er de colest erol; FL: fosfolípido; HDL:
lipoprot eínas de alt a densidad; HL: lipasa
hepát ica; LCAT: lecit ina-colest erol acil-
t ransferasa; LDL: lipoprot eínas de baj a
densidad; PLTP: prot eína t ransferidora
de fosfolípidos; rLDL: recept or de LDL;
TG: t riglicérido; VLDL: lipoprot eínas de
muy baj a densidad.

teger a los macrófagos y las células endoteliales, donde se en colesterol. Estos procesos pueden constituir un mecanis-
expresa abundantemente, frente a los efectos deletéreos del mo para acceder eicientemente a determinados acervos in-
7-cetocolesterol. tracelulares de colesterol.
CLA-1/SR-BI, que pertenece a la categoría de receptores La importancia relativa de los distintos mecanismos de ex-
scavenger de la clase B, facilita el transporte bidireccional de portación del colesterol depende de las proporciones de los
colesterol entre células y lipoproteínas, dependiendo el lujo distintos aceptores, el tipo celular y la situación isiológica de
neto del gradiente de concentración. Su especiicidad en la célula. La expresión de ABCA1, ABCG1 y apo E está regu-
cuanto a partículas aceptoras es similar a la de ABCG1. Sin lada por el contenido celular de colesterol mediante el recep-
embargo, estudios en ratones indican que CLA-1/SR-BI ape- tor nuclear LXR (del inglés liver X recept or), el cual es acti-
nas contribuye al TRC desde el macrófago in vivo. Por otra vado por determinados oxiesteroles endógenos derivados del
parte, los macrófagos, así como los adipocitos, pueden se- colesterol, de manera que cuando el colesterol aumenta se
cretar apo E asociada a lípidos. Éste parece ser el origen de incrementa la transcripción de aquellas moléculas. Se ha es-
las lipoproteínas -LpE (con migración electroforética ), que timado que en los macrófagos de ratón cargados con coles-
se integrarán en otras partículas HDL para formar α-HDL terol, el mecanismo mediado por ABCA1 es mayoritario,
grandes (en el rango de las HDL2) y con apo E (ig. 1), una mientras que en los macrófagos no cargados predomina la
subpoblación que suele ser minoritaria en humanos. difusión acuosa, no regulada. La contribución de CLA-1/SR-
No todos los mecanismos de adquisición del colesterol por BI es minoritaria en ambas situaciones.
aceptores extracelulares operan en la supericie celular; tam-
bién pueden estar implicados procesos de retroendocitosis.
Así, la apo A-I es captada por la célula para adquirir coleste- Esteriicación del colesterol procedente
rol y fosfolípidos de un compartimiento intracelular y el com- de las células
plejo lipoproteico así formado es secretado por la célula. La
endocitosis, la translocación de lípidos a la apo A-I y la pos- La LCAT cataliza la esteriicación del colesterol mediante la
terior exocitosis del complejo lipoproteico pueden estar me- transferencia de un ácido graso en posición sn-2 de la lecitina
diados por ABCA1. Así lo sugiere, en primer lugar, la localiza- al grupo 3-β-hidroxilo del colesterol utilizando como principal
ción de ambas proteínas en el compartimiento endosomal/ activador la apo A-I. Esta reacción da cuenta de la gran ma-
lisosomal, del que tomarían los lípidos inalmente exportados yoría de los ésteres de colesterol plasmáticos (aproximada-
por la célula. En segundo lugar, se ha observado que las cé- mente el 70% del colesterol plasmático total) y acontece
lulas con mutaciones en NPC1, causantes de la acumulación principalmente en las HDL. Al incubar ibroblastos en presen-
de colesterol en los endosomas tardíos/lisosomas en la en- cia de plasma, el colesterol exportado por la célula aparece
fermedad de Niemann-Pick de tipo C, son deicientes cedien- primero en la subfracción pre-β1-HDL y, a continuación, apa-
do colesterol a la apo A-I. Por otra parte, también se ha rece esteriicado por primera vez en las pre-β3-HDL, que con-
descrito que CLA-1/SR-BI media la endocitosis de partículas tienen una importante proporción de la LCAT plasmática. La
HDL que luego se liberan al espacio extracelular enriquecidas integración de estos ésteres de colesterol en el núcleo de la
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Salida celular y t ransport e reverso de colest erol 15

partícula propicia que ésta adquiera forma esférica, por lo en triglicéridos (quilomicrones y VLDL) y LDL, y en una trans-
que la LCAT está implicada en la “maduración” de las HDL. ferencia neta y, aproximadamente, equimolar de triglicéridos
Además, la LCAT promueve el aumento del tamaño de las desde las lipoproteínas ricas en éstos a las HDL (ig. 1). En el
α-HDL conforme éstas toman colesterol adicional, transfor- plasma humano también media el intercambio de triglicéri-
mándose así las α-HDL3 en α-HDL2. Es pertinente señalar dos de VLDL por ésteres de colesterol de LDL. La acción de
que en el plasma las HDL también pueden recibir colesterol y la lipasa hepática (HL) sobre los triglicéridos de las HDL, y
fosfolípidos desprendidos de quilomicrones y lipoproteínas posiblemente también la actividad fosfolipásica de la lipasa
de muy baja densidad (VLDL) por efecto de la hidrólisis de endotelial, propician la reducción del tamaño de la partícula
sus triglicéridos a cargo de la lipoproteína lipasa (LPL), molé- y la liberación concomitante de apo A-I. Dicha partícula más
culas aquellas que también serán sustrato de la LCAT. Así, en pequeña (HDL3) y la apo A-I (libre o en partículas del tipo
la deiciencia de LCAT se acumulan en el plasma pre-β-HDL pre-β1-HDL) pueden reciclarse para tomar nuevamente co-
y α-HDL3 pequeñas, ambas con un rápido catabolismo, bue- lesterol de los tejidos periféricos (ig. 1). No obstante, la HL
na parte del cual tiene lugar en el riñón. Como consecuencia también puede favorecer la cesión del colesterol a los hepa-
de ello, las concentraciones de apo A-I y colesterol-HDL tocitos por la vía directa, puesto que la remodelación de la
(cHDL) se reducen considerablemente. partícula que cataliza facilita la interacción de ésta con CLA-
La expansión del núcleo de la partícula con colesterol es- 1/SR-BI. Por otro lado, la HL también hidroliza los triglicéri-
teriicado por la LCAT requiere la adquisición de más apo A-I dos de las LDL, generando LDL pequeñas. La transferencia
y de apo A-II para cubrir la supericie de la HDL. Ello puede de triglicéridos desde VLDL a HDL y LDL se ve potenciada en
explicar que cuando la LCAT es defectuosa disminuya la pro- la hipertrigliceridemia, situación en la que, consecuentemen-
porción de HDL con apo A-I y apo A-II y que dichas apolipo- te, se acumulan HDL y LDL pequeñas y densas. El enriqueci-
proteínas se distribuyan mayoritariamente en partículas dis- miento excesivo de las HDL en triglicéridos merma la capaci-
tintas. Por otra parte, en esta situación se altera dad de éstas para ceder colesterol mediante CLA-1/SR-BI.
profundamente la composición lipídica de las VLDL y LDL, las Así pues, en determinadas situaciones, la CETP contribuye al
cuales, dado que también contienen asociada una fracción desarrollo de un peril lipoproteico proaterogénico.
de la LCAT plasmática, se enriquecen en sustratos de la en- La lipólisis de las VLDL por la LPL estimula la transferencia
zima. Sin embargo, y a pesar de las considerables distorsio- de ésteres de colesterol desde las HDL a las VLDL, con lo
nes que se producen en el metabolismo lipoproteico, la dei- que, al tener estas partículas un metabolismo más acelerado,
ciencia de LCAT no afecta de manera crítica al TRC desde los se favorece el TRC. Este fenómeno se relaciona con la acu-
macrófagos periféricos, como tampoco suele asociarse a ate- mulación de ácidos grasos en la supericie de las VLDL, que
rosclerosis prematura. Es posible que las HDL “inmaduras” aumenta la unión de CETP a estas partículas. Por otro lado,
que se acumulan en esta deiciencia sean capaces de mante- desde los años ochenta del siglo pasado se conocía que la
ner una eiciente extracción de colesterol de los macrófagos síntesis y la concentración plasmática de CETP aumentan en
y posterior transporte al hígado, transporte que, en esta si- respuesta a una dieta rica en colesterol. De manera similar,
tuación, sería únicamente de colesterol no esteriicado. la carga de los macrófagos con colesterol incrementa la se-
creción de CETP. Hoy se sabe que estos efectos están media-
dos por la activación de LXR. Estos hallazgos demuestran
Cesión del colesterol de las lipoproteínas de que el lujo de ésteres de colesterol hacia las lipoproteínas
alta densidad al hígado. Papel de la proteína con apo B está modulado por el metabolismo lipoproteico y
transferidora de ésteres de colesterol el estado isiológico del animal. Es pertinente indicar que en
el hígado LXR también incrementa la expresión de los trans-
La ent rega del colest erol de las HDL al hígado se puede portadores de membrana ABCG5 y ABCG8, que forman un
realizar mediant e 2 vías. Una es direct a y consist e en la heterodímero encargado de excretar el colesterol al canalícu-
ent rega del colest erol por la propia HDL. Est a vía implica al lo biliar. Así pues, LXR coordina el transporte del colesterol
recept or CLA-1/ SR-BI, el cual media una cesión select iva de desde los tejidos periféricos hasta el hígado y su posterior
colesterol —tanto esteriicado como no esteriicado—, que excreción en la bilis.
no supone la capt ación de la part ícula. También exist e la En el ratón y la rata, especies que no poseen CETP, la
posibilidad de la capt ación y degradación de las HDL con captación hepática del colesterol de las HDL mediante CLA-1/
apo E, la cual es ligando del recept or de LDL. La ot ra vía es SR-BI es una vía cuantitativamente muy importante y que
indirect a, y consist e en la t ransferencia de los ést eres de contribuye eicientemente a la síntesis de ácidos biliares. En
colest erol a las lipoprot eínas con apo B (quilomicrones, el caso de los humanos, que sí poseen CETP, cabe preguntar-
VLDL y LDL) mediada por la prot eína t ransferidora de ést e- se cuál es la importancia relativa de ambas vías de transpor-
res de colest erol (CETP) y la subsiguient e capt ación hepát i- te. Recientemente, se ha documentado que en humanos casi
ca de dichas lipoprot eínas mediant e el recept or de LDL. todo el colesterol de las HDL que se excreta en la bilis llega
La CETP se sintetiza principalmente en hígado, tejido adi- al hígado en lipoproteínas con apo B, mientras que la entrega
poso y bazo, y también la producen los macrófagos. La ma- directa a cargo de las HDL es minoritaria. Esto, junto con el
yor parte de la CETP viaja en el plasma unida a las HDL. Di- limitado papel de CLA-1/SR-BI en la salida del colesterol del
cha proteína promueve la redistribución no sólo de los ésteres macrófago in vivo, podría corresponderse con el hecho de
de colesterol, sino también de los triglicéridos entre las lipo- que no se conocen mutaciones de CLA-1/SR-BI isiológica-
proteínas plasmáticas. Así, la acción de la CETP resulta en mente relevantes. A pesar de ello, no puede descartarse que
una transferencia neta de ésteres de colesterol desde las ante una deiciencia genética o inhibición farmacológica de
HDL, partículas donde se originan, a las lipoproteínas ricas CETP éstas puedan compensarse mediante el aumento de la
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16 D. Gómez-Coronado Cáceres

captación hepática del colesterol de HDL a través de la vía Regeneración de aceptores del colesterol
directa. Es lo que sucede en conejos tratados con un inhibi- celular
dor de CETP, en los que el catabolismo de los ésteres de co-
lesterol de las HDL no se ve comprometido. Esto sugiere un Las remodelaciones que sufren las HDL en el hígado permi-
aumento de la captación hepática de colesterol mediante t en, además de la cesión del colest erol a los hepat ocit os,
CLA-1/SR-BI, pero también habría que considerar una signi- regenerar part ículas que pueden acept ar nuevament e co-
icativa contribución de la captación de partículas HDL con lest erol celular, promoviéndose así el reinicio del TRC en los
apo E, abundantes en esta situación (v. más adelante), me- t ej idos periféricos. Ya se ha coment ado que la lipólisis me-
diante el receptor de LDL. diada por la HL supone una reducción del t amaño de la par-
El impacto de CETP en el TRC es complejo y confuso, y t ícula y el desprendimient o concomit ant e de apo A-I de su
depende en gran medida de la especie. Por ejemplo, un es- supericie, posiblemente integrada en partículas del tipo
tudio ha descrito que la expresión de la CETP humana en el pre-β1-HDL. La capt ación select iva del colest erol que port an
ratón estimula el TRC desde los macrófagos periféricos, y el las HDL mediant e CLA-1/ SR-BI induce una reducción adicio-
tratamiento con torcetrapib, inhibidor de aquella proteína, lo nal del t amaño de la part ícula, con lo que ést a empobrecida
reduce. Por el contrario, en el hámster, especie que expresa en lípidos, t ambién queda disponible para t omar nuevamen-
CETP, pero menos que los humanos, el torcetrapib incremen- t e colest erol de los t ej idos ext rahepát icos. Aunque de ma-
ta el TRC desde los macrófagos, efecto que se acompaña del nera indirect a, la acción previa de la CETP enriqueciendo el
aumento de la concentración de cHDL. El papel de CETP en núcleo de las HDL en t riglicéridos, sust rat o de la HL, t am-
la aterosclerosis tampoco tiene una interpretación sencilla y bién favorece la regeneración de dichas part ículas.
está condicionado por la especie y el contexto metabólico. Se Además de las ant eriores, se han propuest o ot ras molé-
ha propuesto que, en general, CETP es deletérea cuando el culas que promueven la formación de pre-β-HDL. Una de
catabolismo de las lipoproteínas con apo B está comprometi- ellas es la prot eína t ransferidora de fosfolípidos (PLTP), que
do, como sucede en la deiciencia del receptor de LDL, mien- pertenece a la familia de la CETP. La PLTP transiere fosfo-
tras que es antiaterogénica cuando aquel es eiciente, y esto lípidos ent re dist int as α-HDL, causando el aument o del t a-
último es así incluso en presencia de una reducida concentra- maño de ést as, de manera que acaban fusionándose y libe-
ción de cHDL. rando pre-β‑HDL (ig. 1). La PLTP es diana de LXR en hígado
Los individuos con deiciencia genética de CETP presen- y macrófagos, poniéndose así de maniiesto otro proceso
t an elevadas concent raciones de cHDL y apo A-I y acumulan adicional que puede act ivarse en respuest a a un aument o
HDL grandes (HDL2), ricas en colesterol esteriicado y apo E. en la concent ración de colest erol. Por ot ro lado, la apo M,
Diversos est udios, incluyendo est udios en humanos, han una apolipoprot eína minorit aria en el plasma y en las HDL,
most rado que la inhibición de la act ividad de la CETP pro- favorece la formación de pre-β-HDL, pero el mecanismo im-
duce un peril lipoproteico similar al anterior, por lo que plicado aún no se conoce.
est a prot eína ha suscit ado gran int erés como diana farma-
cológica para aument ar las concent raciones de HDL en la
prevención de la enfermedad coronaria. No obst ant e, y Conlicto de intereses
at endiendo al impact o cardiovascular desfavorable en algu-
nos pacientes con deiciencia genética de CETP, ello tam- El autor declara no tener ningún conlicto de intereses.
bién ha plant eado la cuest ión de que los cambios cualit a-
t ivos en las HDL puedan mermar la funcionalidad de ést as y,
en el caso que nos ocupa, disminuir la eiciencia del TRC. Bibliografía recomendada
Ahora bien, es int eresant e reseñar que las HDL aisladas de
Bart er PJ, Brewer HB Jr, Chapman MJ, Hennekens CH, Rader DJ,
sujetos deicientes en CETP o tratados con el inhibidor tor- Tall AR. Cholest eryl est er t ransfer prot ein: a novel t arget for
cet rapib son incluso más efect ivas que las HDL de suj et os raising HDL and inhibit ing at herosclerosis. Art erioscler Thromb
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embargo, el t rat amient o de humanos o conej os con t orce- Marcel YL, Ouimet M, Wang MD. Regulation of cholesterol eflux
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consonancia con est as observaciones, se ha document ado role of reverse cholest erol t ransport in animals and humans and
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transporters, and cholesterol eflux: implications for the treat-
de simio en el rat ón. Sin embargo, ello cont rast a con los
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tas diferencias se deban al hecho de que el TRC especíica- pression and inhibit ion on reverse cholest erol t ransport . Cardio-
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