PT.

Pfizer Indonesia
Local Product Document

Product Document Title: Chlorpropamide

Trade Name: DIABINESE
Product Document No.:8
Date: April 7, 2008
Supersedes: February 9, 2006

DESCRIPTION

DIABINESE brand of chlorpropamide is available as 100 mg and 250 mg tablets. Inert

ingredients present in DIABINESE tablets include : alginic acid, calcium carbonate, corn starch,
FD & Blue No. 1, hydroxypropyl cellulose, magnesium stearate and sodium lauryl sulfate.

PHARMACOLOGICAL PROPERTIES

Pharmacodynamic Properties
DIABINESE is a potent, active, oral hypoglycemic agent indicated for the treatment of selected
diabetic patients. It is generally used alone to control the mild to moderately severe non-insulin
dependent diabetes mellitus. While DIABINESE is a sulfonamide derivative, it is devoid of
antibacterial activity.

Mechanism of Action
DIABINESE brand of chlorpropamide is an oral hypoglycemic of the sulfonylurea class. The
precise mechanism of action is not completely understood but it is not an oral insulin. Its mode
of action is believed to be that of stimulation of synthesis and release of endogeneous insulin, an
effect that is dependent on functioning beta cells in the pancreas. Extrapancreatic effects may
1

1
plan a part in the mechanism of action of oral sulfonylureas.

There is no evidence that improvement in pancreatic beta cell function, with consequent
improvement in glucose tolerance, may occur with prolonged administration of DIABINESE.
Accordingly, in individuals with asymptomatic diabetes mellitus, principally manifested by an
abnormal glucose tolerance, continuous use of DIABINESE may result in “normalization” of
their tolerance to glucose.

The potency of DIABINESE is approximately six times that of tolbutamide. Some experimental
results suggest that its increased effectiveness may be the results of slower excretion and
absence of significant deactivation.

Pharmacokinetic Properties

Pharmacokinetics
DIABENESE is absorbed rapidly from the gastrointestinal tract. Within one hour after a single
oral dose, it is readily detectable in the blood, and the level reaches a maximum within two to
four hours. It undergoes metabolism in humans and it is excreted in the urine as unchanged drug
and as hydroxylated of hydrolyzed metabolites. The biological half life of chlorpropamide
averages about 36 hours. Within 96 hours 80 to 90% of a single oral dose is excreted in the
urine. However, long term administration of therapeutic doses does not result in undue
accumulation in the blood, since absorption and excretion rates become stabilized in about 5 to 7
days after the initiation of therapy.

DIABINESE exerts a hypoglycemic effect in normal humans within one hour, becoming
maximal at 3 to 6 hours and persisting for at least 24 hours.

Preclinical Safety Data

Chronic toxicity studies have been carried out in dogs and rats. Dogs treated for 6, 13 or 20
months with doses of DIABINESE greater than 20 times the human dose, have not shown any
gross histological or pathological abnormalities. After treatment with 100 mg/kg of DIABINESE
for 20 months, a dog showed no histopathological liver changes. Rats treated with continuous
DIABINESE therapy for 6 to 12 months showed varying degrees of suppression of
spermatogenesis at higher dosage levels (up to 125 mg/kg). The extent of suppression seemed to
follow that of growth retardation associated with chronic administration of high dose
DIABINESE in rats.

THERAPEUTIC INDICATION
2

2
Chlorpropamide is indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycemic control in
adults with type 2 diabetes mellitus

DIABINESE may also prove effective in controlling certain patients who have shown an
inadequate response or true primary or secondary failure to other sulfonylurea agents. In patients
requiring high doses or frequent administration of another oral hypoglicemic agent, control may
be facilitated through it use.

Concurrent Diabinese Biguanide Therapy : The concurrent use of DIABINESE with a biguanide
(phenformin, metformin) is indicated in the treatment of uncomplicated diabetes mellitus of the
stable, nonketonic, NIDDM type that cannot be controlled by diet alone, by diet and insulin, or
by diet and sulfonylurea agents. The appropriate biguanide product document should be
consulted for complete details of patient selection, indications, warnings and dose.

CONTRAINDICATIONS

DIABINESE is contraindicated in patients with:

1. Known hypersensitivity to the drug.

2. Diabetic ketoacidosis, with or without coma. This condition should be treated with insulin.
3. DIABINESE should not be used in insulin - dependent diabetes mellitus (IDDM, formerly
juvenile-onset).

SPECIAL WARNINGS ON INCREASED RISK OF CARDIOVASCUAR MORTALITY

G6PD-deficiency: Since chlorpropamide belongs to the class of sulfonylurea agents, caution

should be used in patients with G6PD-deficiency. Treatment of patients with G6PD-deficiency
with sulfonylurea agents can lead to haemolytic anemia and a non-sulfonylurea alternative
should be considered.

The administration of oral hypoglycemic drugs has been reported to be associated with increased
cardiovascular mortality as compared to treatment with diet alone or diet plus insulin. This
warning is based on the study conducted by the University Group Diabetes Program (UGDP), a
long term prospective clinical trial designed to evaluate the effectiveness of glucose lowering
drugs in preventing or delaying vascular complications in patients with non insulin dependent
diabetes. The study involved 823 patients who were randomly assigned to one of four treatment
groups.

3
UGDP reported that patients treated for 5 to 8 years with diet plus a fixed dose of tolbutamide
(1.5 grams per day) had a rate of cardiovascular mortality approximately 2½ times that of
patients treated with diet lone. A significant increase in total mortality was not observed, but the
use of tolbutamide was discontinued based on the increase in cardiovascular mortality, thus
limiting the opportunity for the study to shown an increase in over-all mortality. Despite
controversy regarding the interpretation of these results, the finding of the UGDP study provide
an adequate basis for this warming. The patients should be informed of the potential risks an
advantages of DIABINESE and of alternative modes of therapy.

Although only one drug in the sulfonylurea class (tolbutamide) was included in this study. It is
prudent from a safety standpoint to consider that this warming may also apply to other oral
hypoglycemic drugs in this class, in view of their close similarities in mode of action and
chemical structure.

General

There have been no clinical studies establishing conclusive evidence of macrovascular risk
reduction with Diabinese or any other oral anti- diabetic drug.

Hypoglycemia : All sulfonylurea drugs are capable of producing severe hypoglycemia. Proper
patient selection, dosage and instructions are important to avoid hypoglycemic episodes. Renal
or hepatic insufficiency may cause elevated blood levels of DIABINESE and the latter may also
diminish glyconeogenic capacity, both of which increase the risk of serious hypoglycemic
reactions. Elderly, debilitated or malnourished patients, and those with adrenal or pituitary
insufficiency are particularly susceptible to the hypoglycemic action of glucose lowering drugs.
Hypoglycemia may be difficult to recognize in the elderly, and in people who are taking beta
adrenergic blocking drugs. Hypoglycemia is more likely to occur when caloric intake is
deficient, after severe or prolonged exercise, when alcohol is ingested, or when more than one
glucose lowering drugs is used.

Because of the long half life of DIABINESE, patients who become hypoglycemic during
therapy require careful supervision of the dose and frequent feedings for at least 3 to 5 days.
Hospitalization and intravenous glucose may be necessary.

Loss of control of blood glucose : When a patient stabilized on any diabetic regimen is exposed
to stress such as fever, trauma, infection or surgery, a loss of control may occur. At such times it
may be necessary to discontinue DIABINESE and administer insulin.

4
The effectiveness of any oral hypoglycemic drug including DIABINESE in lowering blood
glucose to a desired level decrease in many patients over a period of time, which may be due to
progression of the severity of the diabetes or to diminished responsiveness to the drug. This
phenomenon is known as secondary failure, to distinguish it from primary failure in which the
drug is ineffective in an individual patient when first given.

Usage in Children
Safety and effectiveness in children have not been established.

Laboratory Tests
Blood and urine glucose should be monitored periodically. Measurement of glycosilated
hemoglobin may be useful.

Information for Patients

Patients should be informed of the potential risks and advantages of DIABINESE and of
alternative modes of therapy. They should also be informed about the importance of adherence
to dietary instructions of a regular exercise program, and or regular testing of urine and/or blood
glucose.

The risks of hypoglycemia, its symptoms and treatment, and conditions that predispose to its
development should be explained to patients and responsible family members.
Primary and secondary failure should also be explained.

Patients should be instructed to contact their physician promptly if they experience symptoms of
hypoglycemia or other adverse reactions.

INTERACTION WITH OTHER MEDICAMENTS AND OTHER FORMS OF

INTERACTION

The hypoglycemic action of sulfonylurea may be potentiated by certain drugs including

nonsteroidal anti-inflammatory drugs and other agents that are highly protein bound, salicylates,
sulfonamides, chloramphenicol, probenecid, coumarins, monoamine oxidase inhibitors, and beta
adrenergic blocking agents. When such drugs are administered to a patient receiving
DIABINESE, the patient should be observed closely for hypoglycemia. When such drugs are
withdrawn from a patient receiving DIABINESE, the patient should be observed closely for loss
of control.

Certain drugs tend to produce hyperglycemia and may lead to loss of control. These drugs
5

5
include the thiazides and other diuretics, corticosteroid, phenothiazines, thyroid products,
estrogens, oral contraceptives, phenytoin, nicotinic acid, sympathomimetics, calcium channel
blocking drugs, and isoniazid. When such drugs are administered to a patient receiving
DIABINESE, the patient should be closely observed for loss of control. When such drugs are
withdrawn from a patient receiving DIABINESE, the patient should be observed closely for
hypoglycemia.

A potential interaction between oral miconazole and oral hypoglycemic agents leading to severe
hypoglycemia has been reported with some sulfonylureas. Whether this interaction also occurs
with intravenous, topical or vaginal preparations of moconazole is not known.

In some patients, a disulfiram-like reaction may be produced by ingestion of alcohol.

Antifungals:
Voriconazole : Although not studied, voriconazole may increase the plasma levels of
sulfonylureas, (e.g. tolbutamide, glipizide, and glyburide) and therefore cause hypoglycemia.
Careful monitoring of blood glucose is recommended during co-administration.

Laboratory Tests
DIABINESE does not interfere with the usual tests to detect albumin in the urine.

Pregnancy and lactation

usage in Pregnancy
Teratogenic Effects : Animal reproduction studies have not been conducted with DIABINESE. It
is also not known whether DIABINESE can cause fetal harm when administered to a pregnant
woman or can affect reproduction capacity. DIABINESE should be given to a pregnant woman
only if clearly needed. Because recent information suggests that abnormal blood glucose levels
during pregnancy are associated with a higher incidence of congenital abnormalities many
experts recommend that insulin be used during pregnancy to maintain blood glucose levels as
close to normal as possible.

Nonteratogenic Effects : Prolonged severe hypoglycemia (4 to 10 days) has been reported in

neonates born to mothers who were receiving a sulfonylurea drug at the time of delivery.
This has been reported more frequently with the use of agents with prolonged half lives if
DIABINESE is used during pregnancy, it should be discontinued at least one month before the
expected delivery date.

6
Usage in Nursing Mothers
An analysis of a composite of two samples of human breast milk each taken five hours after
ingestion of 500 mg of chlorpropamide by a patient revealed a concentration of 5 mcg/ml. For
reference, the normal peak blood level of chlorpropamide after a single 250 mg dose is 30
mcg/ml.
Therefore, it is not recommended that a women breast feed while taking this medication.

Effect on ability to drive and operate machinery

The effect of DIABINESE on the ability to drive or operate machinery has not been studies.
However, there is no evidence to suggest that DIABINESE may affect these abilities.

UNDESIRABLE EFFECTS

The majority of side effects have been dose related, transient, and have responded to dose
reduction or withdrawal of the medication. However, clinical experience thus far has shown that,
as with other sulfonylureas, some side effects associated with hypersensitivity may be severe
and deaths have been reported in some instances.

Hypoglycemia : See WARNINGS and PRECAUTIONS and OVERDOSAGE SECTIONS

Gastrointestinal Reactions : Cholestatic jaundice may occur rarely. DIABINESE should be

discontinued if this occurs. Gastrointestinal disturbances are the most common reactions; nausea
has been reported in less than 5 % of patients and diarrhea, vomiting, anorexia, and hunger, in
less that 2 %.
Other gastrointestinal disturbances have occurred in less than 1 % of patients. They tend to be
dose related and may disappear when dosage is reduced.

Dermatologic Reactions : Pruritus has been reported in less than 3 % of patients. Other allergic
skin reactions, e.g., urticaria and maculopapular eruptions have been reported in approximately 1
% or less of patients. These may be transient and may disappear despite continued use of
DIABINESE; if skin reactions persist the drug should be discontinued.

Porphyria cutanea tarda and photosensitivity reactions have been reported with sulfonylureas.

Skin eruptions progressing to erythmia multiforme and exfoliative dermatitis have also been
reported.

Hematologic reactions: leukopenia, agranulocytosis, thrombocytopenia, hemolytic anemia,

7

7
aplastic anemia, and pancytopenia have been reported with sulfonylureas.

Metabolic reactions: Hepatic porphyria and disulfiram-like reactions have rarely been reported
with DIABINESE. See Interaction Section.

Endocrine reactions: on rare occasions, DIABINESE has caused a reaction identical to the
syndrome of inappropriate antidiuretic hormone [ADH] secretion. The features of this syndrome
result from excessive water retention and include hyponatremia low serum osmolality, and high
urine osmolality. This reaction has also been reported for other sulfonylureas.

OVERDOSAGE

Preclinical testing has determined the oral LD50 in mice to be 1675 mg/kg, in dogs to be 800
mg/kg and in rats to be 2390 mg/kg.

Signs and Symptoms of Overdosage

Overdosage of sulfonylureas including DIABINESE can produce severe hypoglycemia. Severe
hypoglycemia may cause coma, seizure or other neurological impairments, infrequently.

Treatment of Overdosage
Mild hypoglycemia symptoms without loss of consciousness or neurologic findings should be
treated aggressively with oral glucose and adjustments in drug dosage and/or meal patterns.
Close monitoring should continue until the physician is assured that the patient is out of danger.

Severe hypoglycemic reactions with coma, seizure, or other neurological impairment occur
infrequently, but constitute medical emergencies requiring immediate hospitalization. If
hypoglycemic coma is diagnosed or suspected, the patient should be given a rapid intravenous
injection of concentrated (50%) glucose solution. This should be followed by a continuous
infusion of a more dilute (10%) glucose solution at a rate that will maintain the blood glucose at
a level above 100 mg/dl. Patients should be closely monitored for a minimum of 24 to 48 hours
since hypoglycemia may recur after apparent clinical recovery.

POSOLOGY AND METHOD OF ADMINISTRATION

Patients Selection
The most likely patient for therapy is one in whom diabetes is of the NIDDM type, stable, and
not controllable by dietary regulation alone. A past history of diabetic coma does not necessarily
preclude successful therapeutic control with DIABINESE. A trial period may be indicated in

8
certain patients who might be expected to respond to this type of medication, but who failed in
initial trials with or after having been on other oral sulfonylurea agents, or in patients whose
diabetic control on such agents has not been satisfactory DIABINESE may prove effective and
provide improved control of the diabetes. The final evaluation of response in patients who
qualify as candidates for DIABINESE is a therapeutic trial for a period of at least seven days.

During the trial period, the absence of ketonuria together with a satisfactory control, indicates
that the patients is responsive and amenable to control with the drug. However, the development
of kelunoria within 24 hours after withdrawal of insulin usually will be indicate of a poor
response.
The patients is considered nonresponsive if he fails to achieve satisfactory lowering of blood
sugar levels or fails to obtain objective or subjective clinical improvement and if the develops
ketonuria or glycosuria. Insulin is indicated for the therapy of such patients.

Some patients fail to respond initially (primary failure), or gradually lose their responsiveness to
sulfonylurea drugs (secondary failure), including DIABINESE. Alternatively, DIABINESE may
be effective in some patient who have not responded or have ceased to respond to other
sulfonylureas.

In considering the use of DIABINESE in asymptomatic patients, it should be recognized that

controlling the blood glucose in non insulin dependent diabetes has not been definitely
established to be effective in preventing the long-term cardiovascular or neural complications of
diabetes.

In initiating treatment for NIDDM, diet should be emphasized as the primary form of treatment.
Caloric restriction and weight loss are essential in the obese diabetic patients.
Proper dietary management alone may be effective in controlling the blood glucose and
symptoms of hyperglycemia. The importance of regular physical activity should also be stressed,
and cardiovascular risk factors should be identified and corrective measures taken where
possible.

Use of DIABINESE must be viewed by both the physicians and patients as a treatment in
addition to diet, and not as a substitute for diet or as a convenient mechanism for avoiding
dietary restrain. Furthermore, loss of blood glucose control on diet alone may be transient, thus
requiring only short term administration of DIABINESE.

Dosage regimen
There is no fixed dosage regimen for the management of diabetes mellitus with DIABINESE or
9

9
other hypoglycemic agents. In addition to the usual monitoring of urinary glucose, the patient’s
blood glucose must also be monitored periodically to determine the minimum effective dose for
the patient; to detect primary failure, i.e. inadequate lowering of blood glucose at the maximum
recommended dose of medication; and to detect secondary failure, i.e. loss of an adequate blood
glucose lowering response after an initial period of effectiveness. Glycosylated hemoglobin
levels may also be of value in monitoring the patients response to therapy.

Short term administration of DIABINESE may be sufficient during periods of transient loss of
control in patients usually well controlled on diet.

The total daily dosage is generally taken at a single time each morning with breakfast.
Occasionally, cases of gastsrointestinal intolerance may be relieved by dividing the daily dosage.
A LOADING OR PRIMARY DOSE IS NOT NECESSARY AND SHOULD NOT BE USED.

Initial Therapy
The mild to moderately severe, middle-aged, stable NIDDM patient should be started on 250 mg
daily.

No transition period is necessary when transferring patients from other oral hypoglycemic agents
to DIABINESE. The other agent may be discontinued abruptly and DIABINESE started at once.
In prescribing DIABINESE, due consideration must be given to its greater potency.

The large majority of mild to moderately severe middle-aged, stable NIDDM patients receiving
insulin can be placed directly on the oral drug and their insulin abruptly discontinued. For
patients requiring more than 40 units of insulin daily, therapy with DIABINESE may be initiated
with a 50 percent reduction in insulin for the first few days, with subsequent further reductions
dependent upon the response.

During the insulin withdrawal period, the patient should test his urine for sugar and ketone
bodies at least three times daily and report the results frequently to his physician. If the results
are abnormal, the physician should be notified immediately.

In some cases, it may be advisable to consider hospitalization during the transition period.

Five to seven days after the initial therapy, the blood level of chlorpropamide reaches a plateau.
Dosage may subsequently be adjusted upward or downward by increments of not more than 50
to 125 mg at intervals of three to five days to obtain optimal control. More frequent adjustments
are usually undesirable.
10

10

10

10

10

10

10

10
Maintenance Therapy
During maintenance programs, DIABINESE should be discontinued if satisfactory lowering of
blood glucose is not longer achieved. Judgments should be based on regular clinical and
laboratory evaluations.

Most moderately, severe, middle-aged stable NIDDM patients are controlled by approximately
250 mg daily. Many investigators have found that some milder diabetics do well on daily doses
of 100-125 mg or less. Many of the more severe diabetics may require 500 mg daily for
adequate control.
PATIENTS WHO DO NOT RESPOND COMPLETELY TO 500 MG DAILY WILL USUALLY
NOT RESPOND TO HIGHER DOSES. Maintenance doses above 750 mg daily should be
avoided.

Usage in Special Patients

In Elderly patients, debilitated or malnourished patients, and patients with impaired renal or
hepatic function, the initial and maintenance dosing should be conservative to avoid
hypoglycemic reactions (see Warnings and precautions section). Because the geriatric diabetic
patient appears to be more sensitive to the hypoglycemic effect of sulfonylurea drugs, older
patients should be started on similar amounts of DIABINESE, in the range of 100 to 125 mg
daily.

Concurrent DIABINESE - Biguanide Therapy

DIABINESE / Metformin dosage : The dosage of DIABINESE should be maintained at or
increased to 500 mg. If control is still inadequate, metformin may be added at a dosage of 0.5
gram twice daily, increasing by 0.5 to 1.0 gram every one to two weeks to a maximum of 3
grams daily.
If adequate control is obtained without side effects, reduction in dosage of both DIABINESE
and metformin should be undertaken slowly (reducing the dosage of one drug at a time) in an
attempt to maintain control with the least possible medication.

SUPPLY

DIABINESE is available as :

100 mg tablets; box of 10 blisters @ 10 tablets

Reg. No. DKL 7219803810A1

11

11

11

11

11

11

11

11
250 mg tablets; box of 10 blisters @ 10 tablets
Reg. No. DKL 7219803810B1

STORE BELOW 30°C AT A DRY PLACE

HARUS DENGAN RESEP DOKTER

PRESCRIPTION ONLY

Prepared by PT Pfizer Indonesia, P.O. Box 2706 Jakarta

under the authority of
PFIZER INC., New York; N.Y. U.S.A.

12

12

12

12

12

12

12

12
Aricept® Evess 5mg & 10mg

Donepezil HCl

orodispersible tablets

DESCRIPTION

Aricept® (donepezil hydrochloride) is a reversible inhibitor of the enzyme acetylcholinesterase,

known chemically as (±)-2,3-dihydro-5,6-dimethoxy-2-[[1- (phenylmethyl)-4-
piperidinyl]methyl]-1H-inden-1-one hydrochloride. Donezepil hydrochloride is commonly
referred to the pharmacological literature as E2020. It has an empirical formula of
C24H29NO3HCl and a molecular weight of 415,96. Donepezil hydrochloride is a white crystalline
powder and is freely soluble in chloroform, soluble in water and in glacial acetic acid, slightly
soluble in ethanol and in acetonitrile and practically insoluble in ethyl acetate and in n-hexane.

Aricept® is available for oral administration in film-coated tablets containing 5 or 10 mg of

donepezil hydrochloride. Inactive ingredients are lactose monohydrate, com starch,
microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, and magnesium stearate. The film coating
contains talc, polyethylene glycol, hypromellose and titanium dioxide. Additionally, the 10 mg
tablet contains yellow iron oxide (synthetic) as a coloring agent.

Aricept® Evess tablets are available for oral administration. Each Aricept® Evess tablet contains
5 or 10 mg donepezil hydrochloride. In active ingredients are carrageenan, mannitol, colloidal
sillicon dioxide and polyvinyl alcohol. Additionally, the 10 mg tablet contains ferric oxide
(yellow) as a coloring agent.

CLINICAL PHARMACOLOGY

Current theories on the pathogenesis of the cognitive signs and symptoms of Alzheimer's
Disease attribute some of them to a deficiency of the cholinergic neurotransmission.

13

13

13

13

13

13

13

13
Donepezil hydrochloride is postulate to exert its therapeutic effect by enhancing cholinergic
cholinergic function. This is accomplished by increasing the concentration of acetylcholine
through reversible inhibition of its hydrolysis by acetylcholinesterase. There is no evidence that
donezepil alters the course of the underlying dementing process.

Clinical Trial Data

The effectiveness of Aricept® as a treatment for Alzheimer's Disease is demonstrated by the
result of randomized, double-blind, placebo-controlled clinical investigations in patients with
mild to moderate Alzheimer's Disease, and in patients with severe Alzheimer's Disease.

Mild-Moderate Alzheimer's Disease

The effectiveness of Aricept® as a treatment for mild to moderate Alzheimer's Disease is
demonstrated by the results of two randomized, double-blind, placebo-controlled clinical
investigation. in patients with Alzheimer's Disease (diagnosed by NINCDS and DSM III-R
criteria, Mini-Mental State Examination ≥ 10 and ≤ 26 and Clinical Dementia Rating of 1 or 2).
The mean age of patients participating inAricept® trials was 73 years with a range of 50 to 94.
Approximately 62% of patients women and 38% were man. The racial distribution was white
95%, black 3%, and other races 2%.

Study Outcome Measures: In each study, the effectiveness of treatment with Aricept® was
evaluated using dual outcome assignment strategy.

The ability of Aricept® to improve cognitive performance was assessed with the cognitive
subscale of the Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADAS-cog). a multi-item instrument that
has been extensively validated in longitudinal cohorts of Alzheimer's Disease patients. The
ADAS-cog examines selected aspects of cognitive performance including elements of memory,
orientation, attention, reasoning, language, and praxis. The ADAS-cog scoring range is from 0 to
70, with higher scores indicating greater cognitive impairment. Elderly normal adults may score
as low as 0 or 1, but is not unusual for non-demented adults to score slightly higher.

The patients recruited as participants in each study had mean scores on the Alzheimer's Disease
Assessment Scale (ADAS-cog) of approximately 26 units, with the range from 4 to 61.
Experience gained in longitudinal studies of ambulatory patient with mild to moderate
Alzheimer's Disease suggest that they gain 6 to 12 units a year on the ADAS-cog. However,
lesser degrees of change are seen in patients with very mild or very advanced disease because
the ADAS-cog is not uniformly sensitive to change over the course of the disease. The
annualized rate of decline in the placebo patients participating in Aricept®trials was
approximately 2 to 4 units per year.

14

14

14

14

14

14

14

14
The ability of Aricept® to produce an overall clinical effect was assessed using a Clinician's
Interview Based Impression of Change that required the use of caregiver information, the CIBIC
plus. The CIBIC plus is not a single instrument and is not a standardized instrument like the
ADAS-cog. Clinical trials for investigational drugs have used a variety of CIBIC formats, each
different in terms of depth and structure.

As such, result from a CIBIC plus reflect clinical experience from the trial or trials in which it
was used and cannot be compared directly with result of CIBIC plus evaluation from other
clinical trials. The CIBIC plus used in Aricept® trials was a semi-structured instrument that was
intended to examine four major areas of patients function. General, Cognitive, Behavioral and
Activities of Daily Living. It represents the assessment of a skilled clinician based upon his/her
observations at an interview with the patient, in combination with information supplied by a
caregiver familiar with the behavior of the patient over the interval rated. The CIBIC plus is
scored as a seven point categorical rating, ranging from a score of 1, indicating "markedly
improved," to a score 4, indicating "no change" to a store of 7, indicating "markedly worse." The
CIBIC plus has not been systematically compared directly to assessments not using information
from caregivers (CIBIC) or other global methods.

Thirty-Week Study
In study of 30 weeks duration, 473 patients were randomized to receive single day doses of
placebo, 5 mg/day or 10 mg/day of Aricept®. The 30-week study was divided into a 24-week
double-blind active treatment phase followed by a 6-week single-blind placebo washout period.
The study was designed to compare 5 mg/day or 10 mg/day fixed doses of Aricept® to placebo.
However, to reduce the likelihood of cholinergic effects, the 10 mg/day treatment was started
following an initial 7-day treatment with 5 mg/day doses.

Effcts on the ADAS-cog: Figure 1 illustrates the time course for the change from baseline in
ADAS-cog scores for all three dose groups over the 30 weeks of the study. After 24 weeks of
treatment, the mean differences in the ADAS-cog change scores for Aricept® treated patients
compared to the patients on placebo were 2,8 and 3,1 units for the 5 mg/day and 10 mg/day
teratments, respectively. These differences were statistically significant. While the treatment
effect size may appear to be slightly greater for the 10 mg/day treatment, there was no
statistically significant difference between the two active treatments.
Following 6 weeks of placebo washout, scores on the ADAS-cog for both the Aricept®
treatment groups were indistinguishable from these patients who had received only placebo for
30 weeks. This suggests that the beneficial effects of Aricept® abate over 6 weeks following

15

15

15

15

15

15

15

15
discontinuation of treatment and do not represent a change in the underlying disease. There was
no evidence of a rebound effect 6 weeks after abrupt discontinuation therapy.

Figure 2 illustrates the cumulative percentages of patients from each of the three treatment
groups who had attained the measure of improvement in ADAS-cog score shown on the X axis.
Three change scores (7-point and 4-point reductions from baseline or no change in score) have
been identified for illustrative purposes and the percent of the patients in each group achieving
that result is shown in the inset table.

The curves demonstrate that both patients assigned to placebo and Aricept® have a wide range of
responses, but that the active treatment groups are more likely to show the greater
improvements. A curve for an effective treatment would be shifted to the left of the curve for
placebo, while an ineffective or deletenous treatment would be superimposed upon or shifted to
the right of the curve for placebo, respectively.

16

16

16

16

16

16

16

16
Effect on the CIBIC plus: Figure 3 is a histogram of the frequency distribution of CIBIC plus
scores attained by patients assigned to each of the three treatment groups who completed 24
weeks of treatment. The mean drug-placebo differences for these groups of patients were 0.35
units and units for 5 mg/day and 10 mg/day of Aricept®, respectively. These differences were
statistically significant. There was no statistically significant difference between the two active
treatments.

17

17

17

17

17

17

17

17
Fifteen-Week Study
In a study of 15 weeks duration, patients were randomized to receive single daily of placebo or
either 5 mg/day or 10 mg/day of Aricept® for 12 weeks, followed by a 3-week placebo washout
period. As in the 30-week study, to avoid acute cholinergic effects, the 10 mg/day treatment
followed an initial 7-day treatment with 5 mg/day doses.

Effect on the ADAS-cog: Figure 4 illustrates the time course of the change from baseline in
ADAS-cog scores for all three dose groups over 15 weeks of the study. After 12 weeks of
treatment, the differences in mean ADAS-cog change scores for the Aricept® treated patients
compared to the patients on placebo were 2.7 and 3.0 units each, for the 5 and 10 mg/day
Aricept® treatment group respectively. These differences were statistically significant. The effect
size for the 10 mg/day group may appear to be slightly larger than that for 5 mg/day. However,
the differences between active treatments were not statistically significant.

Following 3 weeks of placebo washout, score on the ADAS-cog for both the Aricept® treatment
groups increased. Indicating that discontinuation of Aricept® resulted in a loss of its treatment
effect. The duration of this placebo washout period was not sufficient to the characterize the rate
18

18

18

18

18

18

18

18
of loss of the treatment effect, but, the 30-week study (see above) demonstrated that treatment
effects associated with the use of Aricept® abate within 6 weeks of treatment discontinuation.
Figure 5 illustrates the cumulative percentages of patients from each of the three treatment
groups who attained the measure of improvement in ADAS-cog score shown on the X axis. The
same three change scores, (7-point and 4-point reductions from baseline or no change in score)
as selected for the 30 week study have been used for this illustration. The percentages of patients
achieving those results are shown in the inset table.
As observed in the 30-week study, the curves demonstrate that patients assigned to either
placebo or to Aricept® have a wide range of responses, but that the Aricept® treated patients are
more likely to show the greater improvements in cognitive performance.

Effect on the CIBIC plus: Figure 6 is a histogram of the frequency distribution of CIBIC plus
scores attained by the patients assigned to each the three treatment groups who completed 12
weeks of treatment. The differences in mean scores for Aricept® treated paetients on placebo at
week 12 were 0.36 and 0.38 units for the 5 mg/day and 10 mg/day treatment groups.
respectively. These differences were statistically significant.

19

19

19

19

19

19

19

19
In both studies, patient age, sex and race were not found to predict the outcome of
Aricept® treatment.

Severe Alzheimer's Disease

Swedish 24-Week Study

The effectiveness of Aricept® as a treatment for severe Alzheimer's Disease is demonstrated by
the results of a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical study conducted in
Sweden (24-Week Study) in patients with probable or possible Alzheimer's Disease diagnosed
by NINCDSADRDA and DSM-IV criteria. MMSE: range of 1-10. Two hundred and forty eight
(248) patients with severe Alzheimer's Disease were randomized to Aricept® or placebo. For
patients randomized to Aricept®, treatment was initiated at 5 mg once daily for 28-days and then
increased to 10 mg once dose. At the end of the 24-week treatment period, 90,5% of the
Aricept®-treated patients were receiving the 10 mg dose. The mean age of patients was 84.9
years with a range of 59 to 99. Approximately 77% of patients were women and 23% were men.
Almost all patients were Caucasian. Probable AD was diagnosed in the majority of the patients
(83,6% of Aricept®-treated patients and 84,2% placebo-treated patients).

Study Outcome Measures: The effectiveness of the treatment with Aricept® was determined
using a dual outcome assessment strategy that evaluated cognitive function using an instrument
designed for more impaired patients and overall function through caregiver-rated assessment.

20

20

20

20

20

20

20

20
This study showed that patients on Aricept® experienced significant improvement on both
measures compared to placebo.
The ability of Aricept® to improve cognitive performance was assossed with the Severe
Impairment Battery (SIB). The SIB, a multi-item instrument, has been validated for the
evaluation of cognitive function in patients with moderate to severe dementia. The SIB evaluates
selective aspects of cognitive performance, including elements of memory, language,
orientation, attention, praxis, visuospatial ability, construction, and social interaction. The SIB
scoring range is from 0 to 100, with lower scores indicating greater cognitive impairment.
Daily function was assessed using the Modified Alzheimer's Disease Cooperative Study
Activities of Daily Living Inventory for Severe Alzheimer's Disease (ADCS-ADL-severe). The
ADCS-ADL-severe is derive from the Alzheimer's Disease Cooperative Study Activities of
Daily Living Inventory, which is a comprehensive battery of ADL questions used to measure the
functional capabilities of patient. Each ADL item is rated from the highest level of independent
performance to complete loss. The ADCS-ADL-severe is a subset of 19 item, including ratings
of the patient's ability to eat, dress, bathe, use the telephone, get around (or travel), and perform
other activities of daily living; It has been validated for the assessment of patients with moderate
to severe dementia.
The ADCS-ADL severe has a scoring range of 0 to 54 with the lower scores indicating greater
functional impairment. The investigator performs the inventory by interviewing a caregiver, in
this study a nurse staff member, familiar with the functioning of the patient.

Effect on the SIB:

Figure 7 shows the time course for the change from baseline in SIB score for the two treatment
groups over the 24 weeks of the study. At the 24 week of treatment, the mean difference in the
SIB change scores for Aricept®-treated patients compared to patients on placebo was 5,9 units.
Aricept® treatment was statistically significantly superior to placebo.

21

21

21

21

21

21

21

21
Figure 8 illustrates the cumulative percentages of patients from each the two treatment groups
who attained the measure of improvement in SIB score shown on the X-axis. While patients
assigned both toAricept® and to placebo have a wide range of responses, the curves show that
the Aricept® group is more likely to show a greater improvement in cognitive performance.

22

22

22

22

22

22

22

22
23

23

23

23

23

23

23

23
Effects on the ADCS-ADL-severe: Figure 9 illustrates the time course for the change from
baseline in ADCS-ADL-severe scores for patients in the two treatment groups over the 24 weeks
of the study. After 24 weeks of treatment, the mean difference in the ADCS-ADL-severe change
scores for Aricept® treated patients compared to patient on placebo was 1,8 units,
Aricept® treatment was statistically significantly superior to placebo.
Figure 10 shows the cumulative percentages of patients from each treatment group with
specified changes from baseline ADCS-ADL-severe score. While both patients assigned to
Aricept® and placebo have a wide range of responses, the curves demonstrate that the Aricept® is
more likely to show a smaller decline or an improvement.

Japanese 24-Week Study

In a study of 24 weeks duration, conducted in Japan, 325 patients with severe Alzheimer's
Disease were randomized to doses of 5 mg/day or 10 mg/day of donepezil, administered once
daily, or placebo. Patients randomized to treatment with donepezil were to achieve their assigned
doses by titration, beginning at 3 mg/day, and extending over a maximum of 6 weeks, 248
patients completed the study with similar proportions of patients completing the study in each
treatment group. The primary efficacy measures for the study were the SIB and CIBIC plus.
At 24 weeks of treatment, statistically significant treatment differences were observed between
the 10 mg/day dose of donepezil and placebo on both the SIB and CIBIC plus. The 5 mg/day

24

24

24

24

24

24

24

24
dose of donepezil showed a statistically significant superiority to placebo, but not on the CIBIC
plus.

Clinical Pharmacokinetics
Aricept® Evess is bioequivalent to Aricept® Tablets. Donepezil is well absorbed with a relative
oral bioavailability of 100% and reaches peak plasma concentration in 3 to 4 hours.
Pharmacokinetics are linear over a dose range of 1-10 mg given once daily. Neither food nor
time of administration (morning vs. evening dose) influences the rate or extent of absorption of
Aricept® Tablets. A food effect study has not been conducted with Aricept® Evess: however, the
effect of food with Aricept® Evess is expected to be minimal. Aricept® Evess can be taken
without regard to meals.
The elimination half life of donepezil is about 70 hours and the mean apparent plasma clearance
(Cl/F) is 0.13 L/hr/kg. Following multiple dose administration, donepezil accumulates in plasma
by 4-7 fold and steady state is reached within 15 days. The steady state volume of distribution is
12 L/kg. Donepezil is approximately 96% bound to human plasma proteins, mainly to albumins
(about 75%) and alpha 1-acid glycoprotein (about 21%) over the concentration range 2-1000
ng/mL.
Donepezil is both excreted in the urine intact extensively metabolized to four major metabolites,
two of which are known to be active, and a number of minor metabolites, not all of which have
been identified. Donepezil is metabolized by CYP 450 isoenzymes 2D6 and 3A4 and undergoes
glucuronidation. Following administration of 14C-labeled donepezil, plasma radioactivity,
expressed as a percent of administered dose, was present primarily as intact donepezil(53%) and
as 6-O-desmethyl donepezil (11%), which has been reported to inhibit AChE to the same extent
as donepezil in vitro and was found in plasma at concentrations equal to about 20% of donepezil.
Approximately 57% and 15% of the total radioactivity was recovered in urine and feces,
respectively, over a period of 10 days, while 28% remained unrecovered, with about 17% of the
donepezil dose recovered in the urine as unchanged drug.

Special Populations:
Hepatic Disease: In a study of 10 patients with stable alcoholic cirrhosis, the clearance
of Aricept® was decreased 20% relative to 10 healthy age and sex matched subjects.

Renal Disease: In a study of 11 patients with moderate to severe impairment (ClCr <18
mL/min/1,73 m3) the clearance of Aricept® did not differ from 11 age and sex matched healthy
subjects.

Age: No formal pharmacokinetic study was conducted to examine age related differences in the
pharmacokinetics of Aricept®. However, mean plasma Aricept® concentrations measured during

25

25

25

25

25

25

25

25
therapeutic drug monitoring of elderly patients with Alzheimer's Disease are comparable to those
observed in young healthy volunteers.

Gender and Races: No specific pharmacokinetic study was conducted to investigate the effect of
gender and race on the disposition of Aricept®. However, retrospective pharmacokinetic analysis
indicates that gender and race (Japanese and Caucasians) did not affect the clearance of Aricept®.

Drug-Drug Interactions

Drugs Highly Bound to Plasma Proteins: Drug displacement studies have been performed in
vitro between this highly bound (96%), and other drug such furosemide, digoxin, and warfarin.
Aricept® at concentration of 0.3-10 µg/mL did not affect the binding of furosemide (5 µg/mL),
digoxin (2 µg/mL), and warfarin (3 µg/mL) to human albumin. Similarly, the binding of
Aricept® to human albumin was not affected by furosemide, digoxin, and warfarin.

Effect of Aricept® on the Metabolism of Other Drugs: No in vitro clinical trials have
investigated the effect of Aricept® on the clearance of drugs metabolized by CYP 3A4 (e.g.
cisapiride, terfenadine) or by CYP 2D6 (e.g. imipramine). However, in vitro studies show a low
rate of binding to these enzymes (mean KI about 50-130 µM), that, given the therapeutic plasma
concentrations of donapezil (164 nM), indicates little likelihood of interference.

Whether Aricept® has any potential for enzyme induction, is not known.

Formal pharmacokinetic studies evaluated the potential of Aricept® for interaction with
theophylline, cimetidine, warfarin, digoxin and ketoconazole. No effects Aricept® on the
pharmacokinetics of these drugs were observed.

Effect of Other Drugs on the Metabolism of Aricept®: Ketokenazole and quinidine, inhibitor of
CYP450, 3A4 and 2D6, respectively, inhibit donepezil metabolism in vitro. Whether there is a
clinical effect of quinidine is not known. In a 7-day crossover study in 18 healthy volunteers,
ketoconazole (200mg q.d.) increased mean donepezil (5 mg q.d.) concentrations (AUC0-24 and
Cmax) by 36%. The clinical relevance of this increase the concentration is unknown.
Inducers of CYP 2D6 and CYP 3A4 (e.g. phenytoin, carbamazepine, dexamethasone, rifampin,
and phenobarbital) could increased the rate of elimination of Aricept®.
Formal pharmacokinetic studies demonstrated that the metabolism of Aricept® is not
significantly affected by concurrent administration of digoxin or cimetidine.

INDICATIONS AND USAGE

26

26

26

26

26

26

26

26
Aricept® is indicated for the treatment of dementia of the Alzheimer's type. Efficacy has been
demonstrated in patients with mild to moderate Alzheimer's diseases, as well as in patients with
severe Alzheimer's disease.
Aricept® should only be prescribed by (or following consultation with) clinicians who are
experienced in the diagnosis of Alzheimer's diseases.

CONTRAINDICATIONS
Aricept® is contraindicated in patients with known hypersensitivity to donepezil hydrochloride or
to piperidine derivatives.

WARNINGS
Anesthesia: Aricept® as cholinesterase inhibitor is likely to exaggerate succinylcholine-type
muscle relaxation during anesthesia.

Cardiovascular Conditions: Because of their pharmacological action, cholinesterase inhibitors

may have vagotonic effect on the sineatrial and atrioventricular nodes. This effect may manifest
as bradychardia or heart block in patients both with and without known underlying cardiac
conduction abnormalities. Syncopal episodes have been reported in association with the use of
Aricept®.

Gastrointestinal Conditions: Through their primary action, cholinesterase inhibitors may be

expected to increase gastric acid secretion due to increased cholinergic activity. Therefore,
patients should be monitored closely for symptoms of active or occult gastrointestinal bleeding,
especially those at increased risk for developing ulcers, e.g. those with a history of ulcer disease
or those who receiving concurrent nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDS). Clinical
studies of Aricept® have shown no increase, relative to placebo, in the incidence of either peptic
ulcer disease or gastrointestinal bleeding.

Aricept®, as a predictable consequence of its pharmacological properties, has been shown to

produce diarrhea, nausea and vomiting. These effects, when they occur, appear more frequently
with the 10 mg/day dose than with the 5 mg/day dose. In most cases, these effects have been
mild and transient, sometimes tasting one to three weeks, and have reserved during continued
use of Aricept®.

Genitourinary: Although not observed in clinical trials of Aricept®, cholinomimetics may cause
bladder outlow obstruction.

27

27

27

27

27

27

27

27
Neurological Conditions: Seizure; Cholinomimetics are believed to have some potential to
cause generalized convulsions. However, seizure activity also may be a manifestation of
Alzheimer's Disease.

Pulmonary Conditions: Because of their cholinomimetics actions, cholinesterase inhibitors

should be prescribed with care to patients with a history of asthma or pulmonary disease.

PRECAUTIONS

Drug-Drug Interactions (see Clinical Pharmacology; Clinical Pharmacokinetics; Drug-drug

Interactions)

Effect of Aricept® on the Metabolism of Other Drugs: No in vivo clinical trials have
investigated the effect of Aricept® on the clearance of drug metabolized by CYP 3A4 (e.g.
cisapiride, terfenadine) or by CYP2D6 (e.g. impiramine). However, in vitro studies show a low
rate of binding to these enzymes (mean KI about 50-130 µM), that, given the therapeutic plasma
concentrations of donepezil (164 nM), indicates little likelihood of interference.
Whether Aricept® has any potential for enzyme induction is not known.
Formal pharmacokinetic studies evaluated the potential of Aricept® for interactions with
theophylline, cimetidine, warfarin, digoxin and ketokenazole. No effects of Aricept® on the
pharmacokinetics of these drugs were observed.

Effect of Other Drugs on the Metabolism Aricept®: Ketokenazole and quinidine, inhibitor of
CYP450, 3A4 and 2D6, respectively, inhibit donepezil metabolism in vitro. Whether there is a
clinical effect of quinidine is not known. In a 7-day crossover study in 18 healthy volunteers,
ketokenazole (200mg q.d.) increased mean donepezil (5 mg q.d.) concentrations (AUC0-24 and
Cmax) by 36%. The clinical relevance of this increase the concentration is unknown.
Inducers of CYP 2D6 and CYP 3A4 (e.g. phenytoin, carbamazepine, dexamethasone, rifampin,
and phenobarbital) could increased the rate of elimination of Aricept®.
Formal pharmacokinetic studies demonstrated that the metabolism of Aricept® is not
significantly affected by concurrent administration of digoxin or cimetidine.

Use with Anticholinergics: Because of their mechanism of action, cholinesterase inhibitors have
the potential to interfere with the activity anticholinergic medications.

Use with Cholinomimetics and Other Cholinesterase Inhibitors: A synergistic affect may be
expected when cholinesterase inhibitors are given concurrently with succinylcholine, similar
neuromuscular blocking agents or cholinergic agonist such as bethanechol.

28

28

28

28

28

28

28

28
Carcinogenesis Mutagenesis, Impairment, of Fertility
No evidence of carcinogenic potential was obtained in an 88 week carcinogenicity study of
donepezil hydrochloride conducted in CD-1 mice at doses up to 180 mg/kg/day (approximately
90 times the maximum recommended human dose on a mg/m3 basis), or in a 104-week
carcinogenic study in Sprague-Dawley rats at doses up to 30 mg/kg/day (approximately 30 times
the maximum recommended human dose on a mg/m3 basis).
Donepezil was not mutagenic in the Arnes reverse mutation assay in bacteria, or in a mouse
lymphoma forward mutation assay in vitro. In the chromosome aberration test in cultures of
Chinese hamster lung (CHL) cells, some clastogenic effect were observed. Donepezil was not
clastogenic in the in vivo mouse micronucleus test and was not genotoxid in an in
vivo unscheduled DNA synthesis assay in rats.
Donepezil had no effect on fertility in rats at doses up to 10 mg/kg/day (approximately 8 times
the maximum recommended human dose on a mg/m3 basis).

Pregnancy

Pregnancy Category C: Teratology studies conducted in pregnant rats at doses up to 6

mg/kg/day (approximately 13 times to maximum recommended human dose on a mg/m3 basis)
and in pregnant rabbits at doses up to 10 mg/kg/day (approximately 16 times to maximum
recommended human dose on a mg/m3 basis) did not disclose any evidence for a teratogenic
potential of donepezil. However, in a study in which pregnant rats were up to 10 mg/kg/day
(approximately 8 times to maximum recommended human dose on a mg/m3 basis) from day 17
of gestation through day 20 postpartum, there was a slight increase in still births and slight
decrease in pup survival through day 4 postpartum at this dose; the next lower dose tested was 3
mg/kg/day. There are no adequate or well-controlled studies in pregnant women Aricept® should
be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Nursing Mothers
It is not known whether donepezil is excreted in human breast milk. Aricept® has no indication
for use in nursing mothers.

Pediatric Use
There are no adequate and well-controlled trials to document the safety and efficacy of
Aricept® in any illness occurring in children.

Geriatric Use
Alzheimer's disease is a disorder occurring primarily in individuals over 55 years of age. The
mean age of patient enrolled in the clinical studies with Aricept® was 73 years; 80% of these
patients were between 85 and 84 years old and 49% of patients were at or above the age of 75.
29

29

29

29

29

29

29

29
The efficacy and safety data presented in the clinical trials section were obtained from these
patients. There were no clinically significant differences in most adverse events reported by
patient groups ≥65 years old and < 65 years old.

ADVERSE REACTIONS

Mild to Moderate Alzheimer's Disease

Adverse Events Leading to Discontinuation

The rates of discontinuation from controlled clinical trials of Aricept® due to adverse events for
the Aricept 5 mg/day treatment groups were comparable to those of placebo-treatment groups at
approximately 5%. The rate of discontinuation of patients who received 7-day escalations from 5
mg/day to 10 mg/day, was higher at 13%.
The most common adverse events leading to discontinuation, defined as those occurring in at
least 2% of patients and at twice the incidence seen in placebo patients, are shown in Table 1.

Table 1. Most Frequent Adverse Event Loading to

Withdrawal
from Controlled Clinical Trials by Dose Group
5 10
Dose Group Placebo
mg/day Aricept mg/day Aricept®
®

Patients
355 350 315
Randomized
Event/%
Discontinuing
Nausea 1% 1% 5%
Diarrhea 0% <1% 3%
Vomiting <1% <1% 2%

Most Frequent Adverse Clinical Events Seen in Association with the Use of Aricept®
The most common adverse events, defined as those occurring at a frequency of at least 5% in
patients receiving 10 mg/day and twice the placebo rate, are largely predicted by Aricept®'s
cholinomimetic effects. These include nausea, diarrhea, insomnia, vomiting, muscle cramp,
fatigue and anorexia. These adverse events were often of mild intensity and transient, resolving
during continued Aricept® treatment without the need for dose modification.
There is evidence to suggest that the frequency of these common adverse events may be affected
by the rate of titration. An open-label study was conducted with 269 patients who received
30

30

30

30

30

30

30

30
placebo in the 15 and 30 week studies. These patients were titrated to a dose of 10 mg/day over a
8-week period. The rates of common adverse events were lower than those seen in patients
titrated to 10 mg/day over one week in the controlled clinical trials and were comparable to
those seen in patients titrated on 5 mg/day.

See the table 2 for a comparison of the most common adverse events following one and six week
titration regiments.

Table 2. Comparison of rate % of adverse events in

patients
titrated to 10 mg/day over 1 and 6 weeks
One week Six week
No Titration
titration titration
5
Adverse Placebo 10 mg/day 10 mg/day
mg/day
Event (n=318) (n=316) (n=289)
(n=311)
Nausea 6% 5% 19% 6%
Diarrhea 5% 9% 15% 9%
Insomnia 6% 6% 14% 6%
Fatigue 3% 4% 8% 3%
Vomiting 3% 3% 8% 5%
Muscle
2% 6% 8% 3%
cramps
Anorexia 2% 3% 7% 3%

Adverse Events Reported in Controlled Trials

This events cited reflect experienced gained under closely monitored conditions of clinical trials
in a highly selected patient population. In actual clinical practice or in other clinical trials, these
frequency estimates may not apply, as the conditions of use, reporting behavior, and the kinds of
patients treated may differ. Table 3 lists treatment emergent signs and symptoms that were
reported in at least 2% of patients in placebo-controlled trials who received Aricept® and for
which the rate of occurrence was greater for Aricept® assigned than placebo assigned patients. In
general, adverse events occurred more frequently in female patients and with advancing age.

Table 3. Adverse Events Reported In Controlled

Clinical Trials In Mild to Moderate
Alzheimer's Disease in at Least 3% of Patients

31

31

31

31

31

31

31

31
Receiving ARICEPT® and at a
Higher Frequency than Placebo treated Patients
Placebo ARICEPT®
Body System/Adverse Event
(n=356) (n=747)

Percentage of Patients with

72 74
any Adverse
Body as a whole
Headache 9 10
Pain, various locations 8 9
Accident 6 7
Fatigue 3 5
Cardiovascular Systems
Syncope 1 2
Digestive Systems
Nausea 6 11
Diarrhea 5 10
Vomiting 3 5
Anorexia 2 4
Homic and Lymphotic System
Ecchymosis 3 4
Metabolite and Nutritional Systems
Weight Decrease 1 3
Musculoskeletal System
Muscle cramps 2 6
Arthritis 1 2
Nervous System
Insomnia 6 9
Dizziness 6 9
Depression <1 3
Abnormal Dreams 0 3
Somnorence <1 2
Urogenital System
Frequent Urination 1 2

32

32

32

32

32

32

32

32
Other Adverse Events Observed During Clinical Trials
Aricept® has been administered to over 1700 individuals during clinical trials worldwide.
Approximately 1200 of these patients have been treated for at least 3 months and more than
1000 patients have been treated for at least 6 months. Controlled and uncontrolled trials in the
United State included approximately 900 patients. In regards to the highest dose of 10 mg/day,
this population includes 650 patients treated 3 months, 475 patients treated for 6 months and 116
patients treated for over 1 year. The range of patient exposure is from 1 to 1214 days.
Treatment emergent signs and symptoms that occurred during 3 controlled clinical trials and
two-open-label trials in the United States were recorded as adverse events by the clinical
investigation using terminology of their own choosing. To provide an overall estimate of the
proportion of individuals having similar types of events, the events were grouped into a smaller
number of standardized categories using a modified COSTART dictionary and event frequencies
were calculated across all studies. These categories are used in the listing below. The frequencies
represent the proportion of 900 patients from these trials who experienced that event while
receiving Aricept®. All adverse events occurring at least twice are include, except for those
already listed in Tables 2or 3, COSTART terms too general to be informative, or events less
likely to be drug caused. Events are classified by body system and listed using the following
definition; frequent adverse events--those occurring in at least 1/100 patients;infrequent adverse
events--those occurring in at least 1/100 to 1/1000 patients. These adverse events are not
necessary related to Aricept treatment and in most cases were observed at a similar frequency in
placebo-treated patients in the controlled studies. No important additional adverse events were
seen in studies conducted outside the United States.

Body as a Whole: Frequent: Influenza, chest pain, toothache; Infrequent: fever, edema face,
periorbital edema, hernia hietal, abcess, cellullitis, chills, generalized coldness, head fullness,
listlessness.

Cardiovascular System: Frequent: hypertension, vasodilatation, atrial fibrillation, hot flashes,

hypotension; Infrequent: angina pectoris, postural hypotension, myocardial infarction, AV block
(first degree), congestive heart failure, arteritis, bradycardia, peripheral vascular disease,
supraventricular tachycardia, deep vein thrombosis.

Digestive System: Frequent: facial incontinence, gastrointestinal bleeding, bloating, epigastric

pain; Infrequent: eructation, gingivitis, increased appetite, flatulence, periodontal abscess,
cholelithiasis, diverculitis, drooling, dry mouth, fever sore, gastritis, irritable colon, tongue
edema, epigastric distress, gastroenteritis, increased transaminases, hemorrhoids, ileus, Increased
thirst, jaundice, melena, polydipsia, duodenal ulcer, stomach ulcer.

Endocrine System: Infrequent: diabetes mellitus, goiter.

33

33

33

33

33

33

33

33
Hemic and Lymphatic System: Infrequent: anemia, thrombocytemia, thrombocytopenia,
eosinophilla, erythrocytopenia.

Metabolic and Nutritional Disorders: Frequent: dehydration; Infrequent: gout, hypokalemia,

Increased creatie kinase, hyperglycemia, weight increase, increased lactate dehydrogenase.

Musculoskeletal System: Frequent: bone fracture; Infrequent: muscle weekness, muscle

fasciculation.

Nervous System: Frequent: delusions, tremor, irritability, parasthesia, aggression, vertigo,

ataxia, Increased libido, restlessness, abnormal crying, nervousness,
aphasia; Infrequent: cerebrovascular accident, intracranial hemorrhage, transient ischemic
attack, emotional lability, neuralgia, coldness (localized), muscle spasm, dysphoria, galt
abnormality, hypertonia, hypokinase, neurodermatitis, numbness (localized), paranoia,
dysarthria, dysphasia, hostillity, decreased libido, melancholis, emotional withdrawal,
nystagmus, pacing.

Respiratory System: Frequent: dyspnea, sore throat, bronchitis; Infrequent: epistaxis, post
nasal drip, pneumonia, hyperventillation, pulmonary congestion, wheezing, hypoxia,
pharyngitis, pleurisy, pulmonary collapse, sleep apnea, snoring.

Skin and Appendages: Frequent: pruritus, diaphoresis, urticaria; Infrequent: dermatitis,

erythema, skin discoloration, hyperkeratosis, alopecia, fungal dermatitis, herpes zoster,
hirautism, skin striae, night sweats, skin ulcer.

Special Senses: Frequent: cataract, eye irritation, vision blurred; Infrequent: dry eyes,
glaucoma, earache, tinnitus, biapharitis, decreased hearing, retinal hemorrhage, otitis externa,
otitis media, bad taste, conjunctival hemorrhage, ear buzzing, motion sickness, spots before
eyes.

Urogenital System: Frequent: urinary incontinence, nocturia; Infrequent: dysuria, hematuria,

urinary urgency, metrorrhagia, cysititis, enuresis, prostate, hypertrophy, pyelonaphritis, inability
to empty bladder, breast fibroadenosis, fibrocystic breast, mastitis, pyuria, renal failure,
vaginitis.

Severe Alzheimer's Disease

Adverse Events Leading to Discontinuation

34

34

34

34

34

34

34

34
The rates of discontinuation from controlled clinical trials of Aricept® due to adverse events for
the Aricept® patients were approximately 12% compared to 7% for placebo patients.
The most common adverse events leading to discontinuation, defined as those occurring in at
least 2% of Aricept® patients and at twice the incidence seen in placebo patients, were anorexia
(2% vs 1% placebo), nausea (2% vs <1% placebo), diarrhea (2% vs 0%) placebo) and urinary
tract infection (2% vs 1% placebo).

Most Frequent Adverse Clinical Events Seen in Association with the Use of Aricept®
The most common adverse events, defined as those occurring at a frequency of at least 5% in
patients receiving Aricept® and twice the placebo rate, are largely predicted by Aricept®'s
cholinomimetic effects. These include diarrhea, anorexia, vomiting, nausea, and ecchymosis.
These adverse events were often of mild intensity and transient, resolving during continued
Aricept® treatment without the need for dose modification.

Adverse Events Reported in Controlled Trials

Table 4 lists treatment emergent signs and symptoms that were reported in at least 2% of patients
in placebo-controlled trials who received Aricept® and for which the rate of occurrence was
greater for Aricept® assigned than placebo assigned patients.

Table 4. Adverse Events Reported In Controlled Clinical

Trials In Severe
Alzheimer's Disease in at Least 2% of Patients
Receiving ARICEPT® and at a
Higher Frequency than Placebo-treated Patients
Placebo ARICEPT®
Body System/Adverse Event
(n=392) (n=501)
Percentage of Patients with any
73 81
Adverse Event
Body as a whole
Accident 12 13
Infections 11 11
Headache 3 4
Pain 2 3
Back Pain 2 3
Fever 1 2
Chest Pain <1 2
Cardiovascular Systems

35

35

35

35

35

35

35

35
Hypertension 2 3
Hemorrhage 1 2
Syncope 1 2
Digestive Systems
Diarrhea 4 10
Vomiting 4 0
Anorexia 4 0
Nausea 2 6
Homic and Lymphotic System
Ecchymosis 2 6
Metabolite and Nutritional Systems
Creatine Pharmacokineti Increased 1 3
Dehydration 1 2
Hyperkalemia <1 2
Nervous System
Insomnia 4 5
Hostility 2 3
Nervousness 2 3
Hallucinations 1 3
Somnorence 1 2
Dizziness 1 2
Depression 1 2
Confusion 1 2
Emotional Lability 1 2
Personality Disorder 1 2
Skin and Appendages
Eczema 2 3
Urogenital System
Frequent Incontinence 1 2

Other Adverse Events Observed During Clinical Trials

Aricept® has been administered to over 600 with severe Alzheimer's Disease during clinical
trials of at least 6 months duration. Including 3 double blind placebo controlled trials, one of
which had an open label extension. All adverse events occurring at least twice are included,
except fot those already listed in Table 4. COSTART terms too general to be informative, or
events less likely to be drug caused. Events are classified by body system using the COSTART

36

36

36

36

36

36

36

36
dictionary and listed using the following definitions: frequent adverse events-those occurring in
at least 1/100 patients; infrequent adverse events-those occurring in at least 1/100 to 1/1000
patients. These adverse events are not necessarily related to Aricept® treatment and in most cases
were observed at a similar frequency in placebo-treated in the controlled studies.

Body as a Whole: Frequent: abdominal pain, asthenia, fungal infection, flu

syndrome; Infrequent: allergic reaction, cellullitis, malaise, sepsis, face edema, hernia.

Cardiovascular System: Frequent: hypertension, bradycardia, ECG abnormal, heart

failure; Infrequent: myocardial infarction, angina pectoris, atrial fibrillation, congestive heart
failure, peripheral vascular disorder, supraventricular extrasystoles, ventricular extrasystoles,
cardiomegaly.

Digestive System: Frequent: constipation, gastroenteritis, fecal incontinence,

dyspepsia; Infrequent: gamma glutamyl transpeptidase increase, gastritis, dysphalgia,
periodontitis, stomach ulcer, periodontal abscess, flatulence, liver function tests abnormal,
eructation, eshophagitis, rectal hemorrhage.

Endocrine System: Infrequent: diabetes mellitus.

Hemic and Lymphatic System: Frequent: anemia; Infrequent: leukocytosis.

Metabolitc and Nutritional Disorder: Frequent: weight loss, peripheral edema, edema, lactic
dehydrogenase increased, alkaline phosphatase increased; Infrequent: hypercholesteremia,
hypokalemia, hypoglycemia, weight gain, bilirubinemia, BUN increased, B12 deficiency
anemia, cachexia, creatinine increased, gout, hypoproteinemia, iron deficiency anemia, SGOT
increased, SGPT increased.

Musculoskeletal System: Frequent: arthritis; Infrequent: arthrosis, bone fracture, arthralgia, leg
cramps, osteoporosis, myalgia.

Nervous System: Frequent: agitation, anxiety, tremor, convulsion, wandering, abnormal

galt; Infrequent: apathy, vertigo, delusions, abnormal dreams, cerebrovascular accident,
increased salivation, ataxia, euphoria, vasodilatation, cerebral hemorrhage, cerebral infarction,
cerebral ischemia, dementia, extrapiramidal syndrome, grand mal convulsion, hemiplegia,
hypertonia, hypokinesia.

Respiratory System: Frequent: pharyngitis, pneunomia, cough increased,

bronchitis; Infrequent: dyspnea, rhinitis, asthma.

37

37

37

37

37

37

37

37
Skin and Appendages: Frequent: rash, skin ulcer, pruritus; Infrequent: psoriasis, skin
discoloration, herpes zoster, dry skin sweating, urticaria, vesiculobullous rash.

Special Senses: Infrequent: conjunctivitis, glaucoma, abnormal vision, ear pain, lacrimation
disorder.

Urogenital System: Frequent: urinary tract infection, cysititis, hematuria,

glycosuria; Infrequent: vaginitis, dysuria, urinary frequency, albuminuria.

Postintroduction reports
Voluntary reports of adverse events temporally associated with Aricept® that have been received
since market introduction that are not listed above, and that there is inadequate data to determine
the causal relationship with the drug include the following: abdominal pain, agitation,
cholecysitis, confusion, convulsions hallucinations, heart block (all types), hemolytis anemia,
hyponatremia, neuroleptic malignant syndrome, pancreatitis, and rash.

OVERDOSAGE

Because strategies for the management of overdose are continually evolving, it is advisable
to contract a Poison Control Center to determine the latest recommendations for the
management of an overdose of any drug.

As in any case of overdose, general supportive measures should be utilized. Overdosage with
cholinesterase inhibitors can result in cholinergic crisis characterized by severe nausea,
vomiting, salivation, sweating, bradycardia, hypotension, respiratory depression, collapse and
convulsions. Increasing muscle weakness is a possibility and may result in death if respiratory
muscles are involved. Tertiary anticholinergics such as atropine may be used as an antidote for
Aricept® overdosage. Intravenous atropine sulfate titrated to effect is recommended: an initial
dose of 1.0 to 2.0 mg IV with subsequent doses based upon clinical response. Atypical responses
in blood pressure and heart rate have been reported with other cholinomimetics when co-
administered with quaternary anticholinergics such as glycopyrrolate. It is not known whether
Aricept® and/or its metabolite can be removed by dialysis (hemodialysis, peritoneal dialysis, or
hemofiltration).
Dose-related signs of toxicity in animals included reduced spontaneous movement, prone
position, staggering galt, lacrimation, clinic convulsions, depressed respiration, salivation,
miosis, tremors. fasciculation and lower body surface temperature.

DOSAGE AND ADMINISTRATION

38

38

38

38

38

38

38

38
Mild to Moderate Alzheimer's Diseases

Adults/Elderly :
Treatment is initiated at 5 mg/day (once-a-day dosing). Aricept® should be taken orally, in the
evening, just prior to retiring. The 5 mg/day dose should be maintained for at least one month in
order to allow the earliest clinical responses to treatment to be assessed and to allow steady-state
concentrations of donepezil hydrochloride to be achieved. Following in one-month clinical
assessment of treatment at 5 mg/day, the dose of Aricept® can be increased to 10 mg/day (once-
a-day dosing). The maximum recommended daily dose is 10 mg/day. Doses greater than 10
mg/day have not been studies in the clinical trials.
Upon discontinuation of treatment, a gradual abatement of beneficial effects of Aricept® is seen.
There is no evidence of a rebound effects after abrupt discontinuation of therapy.

Renal and hepatic impairment :

A similar dose schedule can be followed for patients with renal or mild to moderate hepatic
impairment as clearance of donepezil is not affected by these conditions.

Children :
Aricept® is not recommended for use in children.

Severe Alzheimer's Diseases

Aricept® has been shown to be effective in controlled clinical trials at a dose of 10 mg
administered once daily.
Evidence from the controlled trials in mild to moderate Alzheimer's Disease indicate that the 10
mg dose, with a one week titration, is likely to be associated with a higher incidence of
cholinergic adverse events than the 5 mg dose. In open table trials using a 6 weeks titration, the
frequency of these same adverse events was similar between the 5 mg and 10 mg dose groups.
Therefore, because steady state is not achieved for 15 days and because the incidence of
untoward effects may be influenced by the rate of dose escalation, a dose of 10 mg should not be
achieved until patients have been on a daily dose of 5 mg for 4 to 6 weeks.If patients cannot
tolerate Aricept® 10 mg, it is recommended to reduce the dose to 5 mg.
Aricept® should be taken in the evening, just prior to retiring.
Aricept® can be taken with or without food.
The orodispersible tablet should be placed on the tongue and allowed to disintegrate before
swallowing with or without water.

HOW SUPPLIED

39

39

39

39

39

39

39

39
Aricept® Evess is supplied as film-coated, round tablets containing either 5 mg or 10 mg
donepezil hydrochloride.

The 5 mg tablets are white. The strength, in mg (5), embossed with "ARICEPT" and "5".

The 10 mg tablets are yellow. The strength, in mg (10), embossed with "ARICEPT" and "10".

5 mg (White) Box, 2 blisters in sachet @ 14 tablets No. Reg : .......

10 mg (White) Box, 2 blisters in sachet @ 14 tablets No. Reg : .......

Storage: Storage at temperature below 30°C.

(Simpan pada suhu di bawah 30°C)
Tablet may change color with light, so keep in Al pouch until taken

HARUS DENGAN RESEP DOKTER

Manufactured by Eisai Co. Ltd. Tokyo, Japan

Repacked by Interthai Pharmaceutical Manufacturing Ltd. Bangkok, Thailand
Imported by PT. Eisai Indonesia Bogor, Indonesia

40

40

40

40

40

40

40

40
Depigmen®
Topical solution
(Mequinol 2%, Tretinoin 0,01%)

Depigmen® Topical Solution mengandung Mequinol 2% dan Tretinoin 0,01%.

CARA KERJA OBAT:

Mequinol bekerja dengan cara mengoksidasi tirosinase secara enzimatik menjadi produk yang
sitotoksik pada melanosit sehingga terjadi degradasi/perusakan sel-sel pigmen - efek
depigmenting.
Tretinoin bekerja pada tirosinase dengan cara menghambat transkripsi enzyme maupun faktor
konversi pada dopakrom, yang mengakibatkan gangguan pada sintesis melanin. Tretinoin juga
mengurangi hiperpigmentasi dengan cara menginduksi desquamasi.

INDIKASI:
Untuk pengobatan Solar lentigines (hyperpigmentasi karena pajanan sinar ultraviolet)

KONTRAINDIKASI:
- Wanita hamil dan menyusui
- Pasien yang mendapat terapi obat yang bersifat photosensitizer seperti thiazides, tetrasiklin,
fluoroquinolone, phenothiazide, sulfonamide.
- Pasien yang memiliki riwayat reaksi sensitivitas pada zat aktif dan zat - zat tambahan
dalam Depigmen. Penggunaan obat harus dihentikan bila reaksi hipersensitivitas terjadi.

PERINGATAN DAN PERHATIAN:

- Jangan digunakan pada pasien yang sensitive terhadap acitretin, etrinate, isotretinoin atau
derivate Vitamin A yang lain.
- Jangan digunakan lebih dari 52 minggu (jangka panjang). Tretinoin dilaporkan dapat
menyebabkan iritasi berat pada kulit yang mengalami eczema dan hanya digunakan dengan
perhatian khusus untuk pasien dengan kondisi ini. Apabila terjadi reaksi iritasi, segera kurangi
pemakaian sediaan ini. Bila iritasi berlanjut segera hubungi dokter.
- Penggunaan yang melebihi dosis yang dianjurkan tidak akan mempercepat penyembuhan
bahkan dapat menimbulkan reaksi iritasi yang parah termasuk reaksi kemerahan, kulit
terkelupas, rasa tidak nyaman atau hypopigmentasi kulit.
- Jangan digunakan pada kulit yang mengalami luka bakar. Tunggu sampai benar - benar sembuh
terlebih dahulu.
- Gunakan hati - hati pada pasien dengan riwayat vitiligo.
41

41

41

41

41

41

41

41
- Hindarkan pemakaian pada daerah sekitar mulut, mata dan membrane mukosa.
- Selama penggunaan sediaan ini, gunakan pakaian pelindung untuk menghindari kontak
langsung/mengurangi perjanan sinar matahari. Gunakan tabir surya 30 menit setelah
menggunakan sediaan ini. Pasien yang mengalami terbakar kulit karena pejanan sinar matahari
dianjurkan untuk tidak menggunakan Depigmen Solution sampai sembuh total. Pasien yang
dipertimbangkan terpapar sinar Ultraviolet karena pekerjaannya pada pasien yang - pasien yang
sensitive terhadap sinar Ultraviolet harus benar-benar berhati - hati pada saat
menggunakan Depigmen Solution dan memastikan bahwa semua pedoman informasi peringatan
/ perhatian telah dipenuhi.
- Depigmen Solution tidak boleh diberikan bersama obat - obatan yang diketahui bersifat
photosensitizers (misalnya: thiazides, tetracyclines, fluoroquinolones, phenotazines,
sulfonamides) karena dapat meningkatkan fototoksisitas.
- Depigmen Solution dapat menyebabkan iritasi kulit, erytema, rasa terbakar atau menyengat,
kulit terkelupas, dan gatal. Bila manifestasi dari salah satu reaksi tersebut timbul, pasien
dianjurkan untuk mengurangi jumlah pemakaian, frekuensi pemakaian, menghentikan sementara
pengobatan, atau menghentikan pengobatan sama sekali. Efikasi pada pengurangan frekuensi
belum dibuktikan.
Umum: Hanya untuk penggunaan luar. Depigmen solution hanya boleh digunakan sebagai
tambahan pada program perawatan kulit yang komprehensif dan penghindaran terhadap sinar
matahari. Jika terjadi sensitivitas terhadap obat, iritasi zat kimia, atau efek samping sistemik,
hentikan penggunaan Depigmen solution. Pada cuaca yang ekstrim, seperti angin atau udara
dingin mungkin terasa lebih mengiritasi pada pasien yang menggunakan Depigmen Solution.
- Penggunaan pada Geriatrik: Tidak ada perbedaan menyeluruh terhadap efektivitas atau
keamanan yang nampak pada pasien usia lanjut maupun pasien muda.
- Karsinogenik: Pada studi binatang menunjukkan terjadinya peningkatan risiko terjadinya tumor
dengan adanya retinoid pada saat terpapar dengan radiasi Ultraviolet. Meskipun signifikansi
antara studi pada binatang terhadap penggunaan pada manusia belum jelas, pasien dianjurkan
untuk menghindari atau meminimalkan pejanan sinar Ultraviolet atau sumber iradiasi Ultraviolet
buatan lain.
- Jangan digunakan pada anak-anak.
- Karena bahan mudah terbakar maka hindarkan dari api terbuka dan panas.

EFEK SAMPING:
- Yang sering terjadi adalah iritasi, erytema, rasa terbakar, perih / pedih rasa gatal pada sekitar
daerah yang diobati, kekeringan kulit / pengelupasa.
- Hypopigmentasi sementara pada daerah lesi yang diobati dapat terjadi dan akan kembali
normal beberapa saat setelah penghentian pengobatan.

42

42

42

42

42

42

42

42
CARA PEMAKAIAN:
Pasien harus mengetahui cara penggunaan obat secara detil untuk mendapatkan hasil maksimal
dan memahami semua perhatian saat menggunakan obat ini secara aman. Dokter harus menelaah
informasi untuk pasien. Oleskan Depigmen Solution pada Solar Lentigines menggunakan ujung
aplikator dan hindari penggunaan yang mengelupas pada kulit sekitarnya. Gunakan dua kali
sehari, pagi dan malam dengan selang waktu 8 jam atau sesuai petunjuk dokter. Pasien
dianjurkan tidak mencuci atau membilas daerah yang diobati minimal 6 jam setelah
pengolesan Depigmen Solution. Hindari pemakaian DepigmenSolution pada mata,
mulut, paranasal creases, membran mukosa. Pemakaian Depigmen Solution dapat
menyebabkan rasa menyengat sementara, rasa terbakar atau iritasi.Perbaikan terjadi secara
berangsur - angsur selama terapi dan nampak pada minggu ke 24. Pasien dianjurkan
menghindari pejanan sinar matahari (termasuk lampu UV) atau menggunakan pakaian pelindung
selama menggunakan DepigmenSolution. Tidak tersedia data yang memadai tentang
bagaimana Depigmen Solution dapat terurai (baik oleh sinar Ultraviolet atau lampu interior
normal) selama pemakaian pada kulit. Dengan penghentian terapi Depigmen Solution,
mayoritas pasien dapat mengalami re - pigemntasi pada lesi. Pemakaian sediaan dalam jumlah
besar atau lebih sering dari yang dianjurkan tidak akan mempercepat penyembuhan atau
mendapatkan hasil yang lebih baik bahkan akan menyebabkan terjadinya tanda kemerahan,
pengelupasan kulit, iritasi atau hipopigmentasi (pemutihan yang abnormal) pada kulit. Pasien
yang menggunakan terapi dengan Depigmen Solution dapat menggunakan kosmetik 30 menit
setelah pemakaian sediaan. Data keamanan maupun efektivitas dari Depigmen Solution yang
digunakan untuk mencegah dan mengobati melasma atau Postinflammatory
hyperpigmentation belum terbukti. Efikasi penggunaan Depigmen Solution harian lebih dari 24
minggu belum terbukti.

INTERAKSI OBAT:
- Penggunaan bersama obat-obat yang bersifat photosensitizer seperti fluroquinolone,
phenothiazines, sulfonamides, tetracyclines, thiazide diuretic dapat menyebabkan toxicitas
augmentin.
- Penggunaan bersama produk - produk yang mengandung alcohol atau mempunyai efek
pengeringan yang kuat seperti astringent, sabun/sampo medikasi, larutan keriting permanen,
electrolysis, lilin, pencukur rambut/bulu atau sediaan lain yang dapat mengiritasi atau membuat
kulit kering harus hati-hati digunakan pada pasien yang sedang diobati
dengan Depigmen karena bahan - bahan tersebut dapat meningkatkan iritasi jika digunakan
bersama dengan Depigmen.

OVERDOSIS:

43

43

43

43

43

43

43

43
Bila Depigmen Solution digunakan secara berlebih tidak akan mempercepat penyembuhan atau
mendapatkan hasil yang lebih baik bahkan dapat menyebabkan terjadinya kemerahan, kulit
terkelupas, rasa tidak nyaman dan hipopigmentasi. Bila obat ini diberikan secara oral dapat
menimbulkan efek samping yang sama seperti kelebihan pemberian Vitamin A
(hypervitaminosis A). Bila tertelan, pasien harus dimonitor dan diberikan pemeriksaan lanjut.

CARA PENYIMPANAN:
Simpan dalam wadah tertutup rapat pada suhu dibawah 30° C, terlindung dari cahaya.
Shelf life: 2 tahun

KEMASAN:
Dus, botol kaca 30 ml.

HARUS DENGAN RESEP DOKTER

No. Reg.
Manufagtured by:
PT. SURYA DERMATO MEDICA LABORATORIES
Surabaya, Indonesia

44

44

44

44

44

44

44

44
DUOTRAVTM

1. NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT

TRAVOPROST, TIMOLOL
40 micrograms/ml + 5 mg/ml eye drops, solution

2. QUALITATIVE AND QUANTITATIVE COMPOSITION

1 ml of composition contains 40 micrograms of travoprost and 5 mg of timolol (as timolol
maleate)
For excipients, see section 6.1

3. PHARMACEUTICAL FORM
Eye drop, solution

4. CLINICAL PARTICULARS

4.1 Therapeutic indications

Decrease of intraocular pressure (IOP) in patients with open-angle glaucoma or ocular
hypertension who are insufficiently responsive to topical beta-blockers or prostaglandin
analogues (see Section 5.1).

4.2 Posology and method of administration

Use in adults, including the elderly
The dose in one drop out of DUOTRAVTM eye drops, solution in conjunctival sac of the affected
eye(s) once daily, in the morning or evening. It should be administered at the same time each
day.

Nasolacrimal occlusion or gently closing the eyelid after administration is recommended. This
may reduce the systemic absorption of medicinal products administered via the ocular route and
result in a decrease in systemic adverse reactions.

If more than one topical ophthalmic medicinal products is being used, the medicinal products
must be administered at least 5 minutes apart (see section 4.5).

If a dose missed, treatment should be continued with the next dose as planned. The dose
should not exceed one drop in the affected eye(s) daily.
45

45

45

45

45

45

45

45
When substituting another ophthalmic antiglaucoma agent with DUOTRAVTM , the other agent
should be discontinued and DUOTRAVTM should be started the following day.

Paediatric patients
The efficacy and safety of DUOTRAVTM eye drops, solution in patients below the age of 18
years have not been established and its use is not recommended in these patients until further
data become available.

Use in hepatic and renal impairment

No studies have been conducted with DUOTRAVTM eye drops, solution or with timolol 5 mg/ml
eye drops in patients with hepatic or renal impairment.

Travoprost has been studied in patients with mild to severe hepatic impairment and in patients
with mild to severe renal impairment (creatinine clearance as low as 14 ml/min). No dosage
adjustment was necessary in these patients.

For ocular use.

The patient should remove the protective overwrap immediately prior to initial use. To prevent
contamination of the dropper tip and solution, care must be taken not to touch the eyelids,
surrounding areas or other surfaces with the dropper tip of the bottle.

4.3 Contraindications
Hypersensitivity to travoprost, timolol, or to any of the excipients.
Bronchial asthma, a history of bronchial asthma or severe chronic obstructive pulmonary
disease.
Sinus bradycardia, second or third degree atrioventricular block, overt cardiac failure, or
cardiogenic shock.
Severe allergic rhinitis and bronchial hyper reactivity; corneal dystrophies; hypersensitivity to
other beta-blockers.

4.4 Special warnings and precautions for use

Systemic effects
Like other topically applied opthalmic agents, travoprost and timolol are absorbed systemically.
Due to the beta-adrenergic component, timolol, the same types of cardiovascular and pulmonary
adverse reactions as seen with systemic beta adrenergic blocking agent may occur. Cardiac
failure should be adequately controlled before begining therapy with timolol. Patients with a

46

46

46

46

46

46

46

46
history of severe cardiac disease should be watched for signs of cardiac failure and have their
pulse rates checked. Respiratory reactions and cardiac reactions, including death due to
bronchospasm in patients with asthma and rarely, death in association with cardiac failure, have
been reported following administration of timolol maleate. Beta adrenergic blocking agents
should be administered with caution in patients subject to spontaneous hypoglycemia or to
diabetic patients (especially those with labile diabetes) as beta adrenergic blocking agents may
mask the signs and symptoms of acute hypoglycaemia. They may also mask the signs of
hyperthyroidism and cause worsening of Prinzmetal angina, severe peripheral and central
circulatory disorders and hypothension. Prostaglandins and prostaglandin analogues are
biologically active materials that may be absorbed through the skin. Women who are pregnant or
attempting to become pregnant should exercise appropriate precautions to avoid direct exposure
to the contents of the bottle. In the unlikely event of coming in contact with a substantial portion
of the contents of the bottle, thoroughly cleanse the exposed area immediately.

Anaphylactic reactions
While taking beta adrenergic blocking agents, patients with a history of atopy or a history of
severe anaphylactic reaction to a variety of allergens may be unresponsive to the usual doses of
adrenaline used to treat anaphylactic reactions.

Concomitant therapy
Timolol may interact with other medicinal products (see section 4.5).
The effect on intraocular pressure or the known effects of systemic beta-blockade may be
potentiated when DUOTRAVTM eye drops, solution is given to patients already recaeiving an
oral beta-blocking agent.

The use of two local beta adrenergic blocking agents or two local prostaglandins is not
recommended.

Ocular effects
Travoprost may gradually change the eye colour by increasing the number of melanosomes
(pigment granules) in melanocytes. Before treatment is instituted, patients must be informed of
the possibility of a permanent change in eye colour. Unilateral treatment can result in permanent
heterochromia. The long-term effects on the melanocytes and any consequences thereof are
currently unknown. The change in iris colour occurs slowly and may be noticeable for months to
years. The change in eye colour has predominantly been seen in patients with mixed coloured
irides, i.e., blue-brown, grey-brown, yellow-brown and green brown; however, it has also been
observed in patients with brown eyes. Typically, the brown pigmentation around the pupil
spreads concentrically towards the periphery in affected eyes, but the entire iris or parts of it may

47

47

47

47

47

47

47

47
become more brownish. After discontinuation of therapy, no further increase in brown iris
pigment has been observed.

In controlled clinical trials, periorbital and/or eyelid skin darkening in association with the use of
travoprost has been reported.

Travoprost may gradually change eyelashes in the treated eye(s); these changes were observed in
about half of the patients in clinical trials and include: increased length, thickness, pigmentation,
and/or number of lashes. The mechanism of eyelas changes and their long term concequences
are currently unknown.

Travoprost has been shown to cause slight enlargement the palpebral fissure in studies in the
monkey. However, this effect was not observed during the clinicall trials and iis considered to
be species specific.

There is no experience of DUOTRAVTM eye drops, solution in inflammatory ocular conditions;

nor in neovascular, angle-closure, narrow-angle or congenital glaucoma and only limited
experience in thyroid eye disease, in open angle glaucoma of pseudophakic patients and in
pigmentary or pseudoexfoliative glaucoma.

Caution is recommended when using DUOTRAVTM in aphakic patients, pseudophakic patients

with a torn posterior lens capsule or anterior chamber lenses, or in patients with known risk
factors for cystoid macular oedema.

In patients with known predisposing risk factors for iritis/uveitis, DUOTRAVTM can be used
with caution.

DUOTRAVTM contains benzalkonium chloride which may cause irritation and is known to
discolour soft contact lenses. Contact with soft contact lenses is to be avoided.

Patients must be instructed to remove contact lenses prior to application of DUOTRAVTM and
wait 15 minutes after instillation of the dose before reinsertion.

DUOTRAVTM contains polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40 which may cause skin
reactions.

Benzalkonium chloride, which is commonly used as a preservative in ophthalmic products, has

been reported to cause punctuate keratopathy and/or toxic ulcerative keratopathy. Since

48

48

48

48

48

48

48

48
DUOTRAVTM contains benzalkonium chloride, close monitoring is required with frequent or
prolonged used.

4.5 Interaction with other medicinal products and other forms of interaction

No interaction studies have been performed.

There is a potential for additive effects resulting in hypotension and/or marked bradycardia when
eye drops with timolol are administered concomitantly with oral calcium channel blockers,
guanethidine or beta-blocking agents, antiarrhythmics, digitalis glycosides or
parasympathomimetics.

The hypertensive reaction to sudden withdrawal of clonidine can be potentiated when taking
beta-blockers.

Beta-blockers may increase the hypoglycaemic effect of antidiabetic agents. Beta blockers can
mask the signs and symptoms of hypoglycaemia (see section 4.4).

4.6 Pregnancy and lactation

Women of childbearing potential/contraception

DUOTRAVTM eye drops, solution must not be used in women who may become pregnant unless
adequate contraceptive measures are in place (see section 5.3).

Pregnancy
Travoprost has harmful pharmacological effects on pregnancy and/or the foetus/new-born child.

Well controlled epidemiological studies with systemic use of beta-blockers did not indicate
malformative effects, but some pharmacological effects such as bradycardia have been observed
in foetuses or neonates. Data on a limited number of exposed pregnancies indicate no adverse
effects of timolol in eye drops on pregnancy or on the health of the foetus/newborn child but
bradycardia and arrhythmia have been reported in one case in the foetus of a women treated with
timolol eye drops. To date, no other relevant epidemiological data are available.

DUOTRAVTM eye drops, solution should not be used during pregnancy unless clearly necessary.

Lactation

49

49

49

49

49

49

49

49
It is unknown whether travoprost from eye drops is excreted in human breast milk. Animal
studies have shown excretion of travoprost and metabolites in breast milk. Timolol is excreted in
breast milk. However, at therapeutic doses of timolol in eye drops the calculated dose of timolol
for the infant would be too low to produce clinical beta-blockade. The use of DUOTRAVTM eye
drops, solution by breast-feeding women is not recommended.

4.7 Effects on ability to drive and use machines

As with any eye drop, temporary blurred vision or other visual disturbances may affect the
ability to drive and use machines. If blurred vision occurs at instillation, the patient must wait
until the vision clears before driving or using machinery.

4.8 Undesirable effects

In clinical studies involving 721 patients, DUOTRAVTM eye drops, solution was administered
once daily. No serious ophthalmic or systemic undesirable effects related to DUOTRAVTM were
reported. The most frequently reported treatment-related undesirable effects was ocular
hyperaemia (15.0%). Almost all patients (98%) who experienced ocular hyperraemia did not
discontinue therapy as a result of this event.

The following undesirable effects were assessed to be treatment-related and are classified
according to the following convention: very common (≥ 1/10), common (>1/100 to < 1/10),
uncommon (>1/1000 to ≤ 1/100), rare (>1/10,000 to ≤ 1/1000), or very rare (≤1/10,000). Within
each frequency grouping, undesirable effects are presented in decreasing order of seriousness.

Psychiatric disorders: Common: nervousness

Nervous system disorders: Common: dizziness, headcache

Eye disorders: Very common: eye irritation, ocular hyperaemia - Common: punctate keratitis,
anterior chamberr cells, anterior chamber flare, eye pain, photophobia, eye swelling,
conjunctival haemorrhage, corneal staining, ocular discomfort, abnormal sensation in eye, visual
acuity reduced, visual disturbance, vision blurred, dry eye, eye pruritus, conjunctivitis allergic,
lacrimation increased, eyelid irritation, erythema of eyelid, dermatitis eyelid, ashtenopia, growth
of eyelashes, blepharitis. Uncommon: eyelid pain, eye allergy, conjunctival oedema, eyelid
oedema, eyelids pruritus.

Vascular disorders: Common: heart rate irregular, blood pressure increased, heart rate decreased,
blood pressure decreased.

50

50

50

50

50

50

50

50
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: Common: bronchospasm - uncommon:
dyspnoea, cough, throat irritation, postnatal drip.

Hepatrobiliary disorders: Uncommon: alanine aminotransferase increased, aspartate

aminotransferase increased.

Skin and subcutaneous tissue disorders: Common: urticaria, skin hyperpigmentation (periocular)
- Uncommon: dermatitis contact.

Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders:

Common: pain in extremity.

Renal and urinary disorders: uncommon: chromaturia

General disorders and administration site conditions:

Uncommon: thrist

Travoprost: Additional undesirable treatment - related effects reported in clinical trials with
concomitant therapy (travoprost and timolol) or with monotherapy with travoprost, or
postmarketing events reported for travoprost that have not been reported with DOUTRAVTM eye
drops, solution include the following presented in decreasing order of seriousness within each
SOC (body system).

Eye disorders: macular oedema, uveitis, iritis, conjunctival disorder, conjunctivitis, conjunctival
follicles, eyelid margin crusting, iris hyperpigmentation.

Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: asthma

Skin and subcutaneous tissue disorders:

skin desquamation

Timolol: Additional undesirabletreatment-related effects reported in clinical trials with

concomitant therapy (travoprost and timolol) or monotherapy with timolol, or events reported
for timolol that have not been reported with DUOTRAVTM eye drops, solution include the
following presented in decreasing order of seriousness within ecah SOC (body system):

Metabolism and nutrition disorders: hypoglycaemia.

51

51

51

51

51

51

51

51
Psychiatric disorders; depression

Nervous system disorders: cerebrovascular accident, cerebral ischaemia, syncope, myasthenia

gravis, paresthesia

Eye disorders: corneal disorder, diplopia, conjunctivitis, eyelid ptosis.

Cardiac disorders: cardiac arrest, arrhythmia, cardiac failure, atroiventricular block, palpitations.

Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: respiratory failure, nasal congestion

Gastrointestinal disorders: diarrhoea, nausea.

Skin and subcutaneous tissue disorders: rash, alopecia

General disorders and administration site condition: chest pain, asthenia.

4.9 Overdose
If overdose with DUOTRAVTM eye drops, solution occurs, treatment should be symptomatic.
Timolol does not dialyse readily.

5. PHARMACOLOGICAL PROPERTIES

5.1 Pharmacodynamic properties

Pharmacotherapeutic group: Ophthalmologicals - antiglaucoma preaparations and miotics - beta
blocking agents- timolol, combinations.

ATC Code : S01ED51

Mechanism of action
DUOTRAVTM eye drops, solution contains two active substances: travoprost and timolol
maleate. These two components lower intraocular pressure by complementary mechanisms of
action and the combined effects results in additional IOP reduction compared to either
compound alone.

Travoprost, a prostaglandin F2α analogue, is a full agonist which is highly selective and has a
high affinity for the prostaglandine FP receptor, and reduces the intraocular pressure by
increasing the outlow of aqueous humour via trabecular meshwork and uveoscleral pathways.

52

52

52

52

52

52

52

52
Reduction of IOP in man starts within approximately 2 hours after administration and maximum
effects is reached after 12 hours. siginificant lowering of intraocular pressure can be maintained
for periods exceeding 24 hours with a single dose.

Timolol is a non selective adrenergic blocking agent that has no intrinsic sympathomimetic,
direct myocardial depressant or membrane - stabilising activity. Tonography and
fluorophotometry studies in man suggest that its predominant action is related to reduced
aqueous humour formation and a slight increase in outlow facility.

Secondary pharmacology
Travoprost significantly increased optric nerve head blood flow in rabbits following 7 days of
topical ocular administration (1.4 micrograms once daily).

Pharmacodynamic effects
Clinical effects
In twelve-month, controlled clinical study in patients with open-angle glaucoma or ocular
hypertension and baseline mean IOP of 25 to 27 mmHg, the mean IOP-lowering effect
of DUOTRAVTM eye drops, solution dosed once-daily in the morning was 8 to 10 mmHg. The
non-inferiority of DUOTRAVTM as compared to latanoprost 50 micrograms/ml + timolol 5
mg/ml in the mean IOP reduction was demonstrated across all time-points at all visits.

In a three-month, controlled clinical study in patients with open-angle glaucoma or ocular

hypertension and baseline mean IOP of 27 to 30 mmHg, the mean IOP-lowering effect
of DUOTRAVTM dosed once-daily in the morning was 9 to 12 mmHg, and was up to 2 mmHg
greater than that of travoprost 40 micrograms/ml dosed once-daily in the evening and 2 to 3
mmHg greater than that of timolol 5 mg/ml dosed twice daily. A statistically superior reduction
in morning mean IOP (8AM - 24 hours after the last dose of DUOTRAVTM ) was observed
compared to travoprost at all visits throughout the study.

In two three-month, controlled clinical studies in patients with open-angle glaucoma or ocular
hypertension and baseline mean IOP of 23 to 26 mmHg, the mean IOP-lowering effect
of DUOTRAVTM dosed once-daily in the morning was 7 to 9 mmHg. Mean IOP reductions were
non-inferior, although numerically lower, to those achieved by concomitant therapy with
travoprost 40 micrograms/ml dosed once-daily in the evening and timolol 5 mg/ml dosed once-
daily in the morning.

Inclusion citeria were common across the studies, with the exception of the IOP entry criteria
and response to previous IOP therapy. The clinical development of DUOTRAVTM included both

53

53

53

53

53

53

53

53
patients naive and on therapy. Insufficient responsiveness to monotherapy was not an inclusion
criteria.

Existing data suggest that evening dosing might have some advantages in the mean IOP
reduction. Consideration should be given to patient convenience and their likely compliance
when recommending morning vs. evening dosing.

5.2 Pharmacokinetic properties

Absorption
Travoprost and timolol are absorbed through the cornea. Travoprost is a prodrug that undergoes
rapid ester hydrolysis in the cornea to the active free acid. Following once-daily administration
ofDUOTRAVTM eye drops, solution in healthy subjects (N=15) for 3 days, travoprost free acid
was not quantifiable in the plasma samples from the majority of subject (80%) and was not
detectable in any samples one hour after dosing. When measurable (≥ 0.01 ng/ml, the assay limit
of quantitation), concentration reagens from 0.011 to 0.021 ng/ml. The mean timolol steady-state
Cmax was 0.692 ng/ml and Tmax was approximately 1 hour after once-daily administration of
DOUTRAVTM.

Distribution
Travoprost free acid can be measured in the aqueous humour during the first few hours in
animals and in human plasma only during the first hour after ocular
administration DOUTRAVTM eye drops, solution. Timolol can be measured in human aqueous
humour after ocular administration of timolol and in plasma for up to 12 hours after ocular
administration of DOUTRAVTM.

Metabolism
Metabolism is the major route of elimination of both travoprost and the active free acid. The
systemic metabolic pathways parallel those of endogenous prostaglandin F2which are
characterised by reduction of 13-14 double bond, oxidation of the 15-hydroxyl and β-oxidative
cleavages of the upper side chain.

Timolol is metabolised by two pathways. One route yields an ethanolamine side chain on the
thiadiazole ring and the other giving an ethanolic side chain on the morpholine nitrogen and a
second similar side chain with a carbonyl group adjacent to the nitrogen. The plasma t1/2 of
timolol is 4 hour after ocular administration of DOUTRAVTM eye drops, solution.

Excretion

54

54

54

54

54

54

54

54
Travoprost free acid and its metabolites are mainly excreted by the kidneys. Less than 2% of an
acular dose of travoprost was recovered in urine as free acid. Timolol and its metabolites are
primarily excreted by the kidneys. Approximately 20% of a timolol dose is excreted in the urine
unchange and the remainder excreted in urine as metabolites.

5.3 Preclinical safety data

In monkeys, administration of DOUTRAVTM eye drops, solution twice-daily was shown to
induce increased palpebral fissure and to increase iris pigmentation similar to that observed with
ocular administration of prostanoids.

Travoprost
Topical ocular administration of travoprost to monkeys at concentration of up to 0.012% to the
right eye, twice daily for one year resulted in non systemic toxicity.

Reproduction toxicity studies with travoprost have been undertaken in the rat, mice and rabbit
by sistemic route. Findings are related to FP receptor agonist activity in uterus with early
embryolethality, post-implantation loss, foetotoxicity in pregnant rat, systemic administration of
travoprost at doses more than 200 times the clinical dose during the period of organogenesis
resulted in an incresed incidence of malformations. Low levels of radioactivity were measured in
amniotic fluid and foetal tissues of pregnant rats administered 3H-travoprost. Reproduction and
development studies have demonstrated a potent effect on foetal loss with a high rate observed
in rats and mice (180 pg/ml and 30 pg/ml plasma, respectevely) at exposure 1.2 to 6 times the
clinical exposure (up to 25 pg/ml)

Timolol
Non-clinical data revealed no special hazard for humans with timolol based on conventional
studies of safety pharmacology, repeat dose toxicity, genotoxicity, carcinogenic potential.
Reproduction toxicity studies with timolol showed delayed foetal ossification in rats with no
adverse effects on postnatal development (7000 times the clinical dose) and increased foetal
resorption in rabbits (14000 times the clinical dose).

6. PHARMACEUTICAL PARTICULARS
6.1 List of excipients

Benzalkonium chloride, manittol, trometamol, polyoxy-ethylene hydrogenated castor oil 40

(HCO-40), boric acid, disodium edetat, trometamol and/or hydrochloric acid (for pH adjusment),
purified water.

55

55

55

55

55

55

55

55
6.2 Incompatibilities
Not applicable.

6.3 Shelf life

3 years. Discard 4 weeks after first opening.

6.4 Special precaution for storage

Store at 2°C - 25°C.

6.5 Nature and content of container

2.5 ml oval bottle with dispensing plug and screw cap, presented in an overwrap.

6.6 Special precautions for disposal

No special requirements.
Reg No.
Harus dengan resep dokter

Imported by:
PT. Tempo Scan Pacific Tbk.
Bekasi - Indonesia

Manufactured by :
ALCON
ALCON-COUVREUR
B-2870 Puurs (Belgium)
© 2010 Alcon, Inc.

56

56

56

56

56

56

56

56
DUPHASTON
DYDROGESTERONE

Komposisi
Dydrogesterone 10 mg tablet salut film mengandung 10 mg per tablet dydrogesterone.
Untuk daftar lengkap eksipien, lihat keterangan bagian Farmasi. Farmakologi Properti sifat
farmakodinamik kelompok Pharmacotherapeutic: Genital Sistem urin dan hormon seks, ATC
kode: GO3DB01Dydrogesterone adalah secara lisan aktif progestogen yang menghasilkan
endometrium sekretori lengkap dalam perlindungan estrogen-prima rahim sehingga memberikan
untuk risiko estrogen meningkat untuk hiperplasia endometrium diinduksi dan / atau
karsinogenesis. Hal ini ditunjukkan dalam semua kasus defisiensi progesteron
endogen. Dydrogesterone tidak memiliki estrogenik, androgenik ada, thermogenik, tidak ada
anabolik, dan tidak ada aktivitas corticoid. sifat farmakokinetik Setelah pemberian oral
dydrogesterone berlabel rata-rata 63% dari dosis diekskresikan ke dalam urin. Dalam 72 jam
ekskresi selesai. Dydrogesterone sepenuhnya dimetabolisme. Metabolit utama dari
dydrogesterone adalah 20α-dihydrogesterone (DHD) dan hadir dalam urin terutama sebagai
konjugat asam glukuronat. Sebuah fitur umum dari semua metabolit ditandai adalah retensi 4,6
diena-3-satu konfigurasi dari senyawa induk dan tidak adanya 17α-hidroksilasi. Hal ini
menjelaskan kurangnya efek estrogenik dan androgenik dari dydrogesterone. Setelah pemberian
oral dydrogesterone, konsentrasi plasma DHD secara substansial lebih tinggi dibandingkan
dengan obat induk. AUC dan rasio Cmax dari DHD untuk dydrogesterone berada di urutan 40
dan 25, masing-masing. Dydrogesterone cepat diserap. T maks nilai dydrogesterone dan DHD
bervariasi antara 0,5 dan 2,5 jam. Rata-rata kehidupan setengah terminal dydrogesterone dan
DHD bervariasi antara 5 sampai 7 dan 14 sampai 17 jam, masing-masing. Dydrogesterone tidak
diekskresikan dalam urin sebagai pregnanediol, seperti progesteron. Analisis produksi
progesteron endogen berdasarkan ekskresi pregnanediol Oleh karena itu tetap mungkin. data
keselamatan praklinis Reseptor mengikat penelitian dan studi aktivitas fungsional
mengungkapkan potensi antiandrogenic progesteron, dydrogesterone dan dihydrodydrogesterone
metabolitnya (DHD). Potensi antiandrogenic dari dydrogesterone dan DHD metabolit yang
mungkin terasa lebih lemah daripada progesteron.Sehubungan dengan efek antiandrogenic
diperantarai oleh penghambatan 5α-reduktase tipe II, sebuah enzim penting untuk diferensiasi
genitalia eksternal laki-laki, progesteron adalah sebagai potensial sebagai inhibitor enzim sintetis
finasteride, sedangkan dydrogesterone dan DHD tidak aktif. Potensi keseluruhan untuk
bertindak sebagai pengganggu antiandrogenic dapat dinilai sebagai tertinggi untuk progesteron,
rendah untuk dydrogesterone dan terendah untuk DHD. Penelitian pada hewan tidak
menunjukkan efek berbahaya langsung atau tidak langsung berkaitan dengan kehamilan,
perkembangan embrional / janin atau setelah melahirkan. Terbatas keselamatan data hewan
57

57

57

57

57

57

57

57
menunjukkan dydrogesterone yang telah menunda efek pada kelahiran, yang konsisten dengan
aktivitas progestogenic nya. Dydrogesterone telah digunakan di beberapa model hewan dan telah
terbukti menjadi entitas dengan toksisitas rendah, tidak memiliki sifat mutagenik atau
karsinogenik.

58

58

58

58

58

58

58

58
1 Nama produk obat
EXFORGE ® 5 mg/80 mg, 5 mg/160 mg dan 10 mg/160 mg tablet salut film.

2 komposisi kualitatif dan kuantitatif

zat aktif:
Amlodipine besylate: 3-etil-5-metil (±) -2 - [(2-minoethoxy) metil] -4 - (2-chlorophenyl) -1,4-
dihidro-6-metil . -3,5-pyridinedicarboxylate, mono-benzenesulphonate
valsartan:. (S)-N-valeryl-N-{[2'-(1H-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil-valin} Tiga kekuatan yang
tersedia . Satu tablet Exforge berisi: - 5 mg amlodipine (seperti amlodipine besylate) dan 80 mg
valsartan, - 5 mg amlodipine (seperti amlodipine besylate) dan 160 mg valsartan, - 10
mg amlodipine (seperti amlodipine besylate) dan 160 mg valsartan, Untuk daftar lengkap
eksipien, lihat bagian Daftar eksipien.

3 bentuk Farmasi
film-tablet dilapisi.

4 keterangan klinis
indikasi 4,1 Terapi
Pengobatan hipertensi esensial.
Exforge diindikasikan pada pasien yang tekanan darahnya tidak cukup terkontrol dengan
monoterapi.

4.2 Posology dan metode administrasi

Seorang pasien yang tekanan darahnya tidak cukup terkontrol dengan monoterapi mungkin
beralih ke terapi kombinasi dengan Exforge. Dosis yang dianjurkan adalah satu tablet per hari
(kekuatan tercantum dalam bagian dan komposisi kualitatif kuantitatif). Ketika perubahan
langsung klinis yang sesuai dari monoterapi untuk kombinasi dosis tetap dapat dipertimbangkan
(Lihat peringatan Khusus dan tindakan pencegahan khusus untuk digunakan sehubungan
dengan penarikan beta-blocker).

Untuk kenyamanan, pasien yang menerima valsartan dan amlodipine dari tablet terpisah
mungkin akan beralih ke Exforge mengandung dosis komponen yang sama.

Kedua amlodipine dan monoterapi valsartan dapat diambil dengan atau tanpa makanan. Hal ini

59

59

59

59

59

59

59

59
dianjurkan untuk mengambil Exforge dengan air.

Dalam Lansia
Karena kedua komponen dari kombinasi sama-sama ditoleransi bila digunakan pada dosis yang
sama pada pasien usia lanjut atau lebih muda, rejimen dosis normal yang dianjurkan.

Anak-anak dan remaja

Exforge tidak dianjurkan untuk digunakan pada pasien berusia di bawah 18 tahun karena
kurangnya data tentang keamanan dan kemanjuran.

Ginjal dan kerusakan hati

Tidak ada penyesuaian dosis diperlukan untuk pasien dengan ringan sampai sedang gangguan
ginjal, tetapi hati-hati harus diperlukan ketika administrasi Exforge untuk pasien dengan
gangguan hati atau gangguan obstruktif empedu (lihat peringatan dan tindakan pencegahan
khusus bagian khusus untuk penggunaan).

4.3 Kontraindikasi
Hipersensitif terhadap bahan aktif atau ke salah satu eksipien.

Kehamilan, laktasi (lihat bagian Kehamilan dan menyusui).

Tidak ada data pada pasien dengan gangguan ginjal berat (bersihan kreatinin <10 ml /
menit). Exforge merupakan kontraindikasi pada pasien dengan angioedema herediter atau pada
mereka di dalam-Nya angioedema dikembangkan selama pengobatan lebih dini dengan ACE
inhibitor atau angiotensin II reseptor antagonis.

4.4 Khusus peringatan dan tindakan pencegahan khusus untuk penggunaan

Natrium dan / atau volume terkuras pasien
hipotensi berlebihan terlihat pada 0,4% pasien dengan hipertensi tanpa komplikasi diobati
dengan Exforge dalam studi terkontrol plasebo. Pada pasien dengan sistem renin-angiotensin
diaktifkan (seperti volume dan / atau garam-habis pasien yang menerima diuretik dosis tinggi)
yang menerima penghambat reseptor angiotensin, hipotensi dapat terjadi gejala. Koreksi kondisi
ini sebelum administrasi Exforge atau pengawasan medis dekat pada awal pengobatan
dianjurkan.

Jika hipotensi terjadi dengan Exforge, pasien harus ditempatkan dalam posisi terlentang dan, jika
perlu, diberi infus iv salin normal. Pengobatan dapat dilanjutkan setelah tekanan darah telah

60

60

60

60

60

60

60

60
stabil.

Hiperkalemia
menggunakan Seiring dengan suplemen kalium, diuretik hemat kalium, pengganti garam yang
mengandung kalium, atau obat lain yang dapat meningkatkan kadar kalium (heparin, dll) harus
digunakan dengan hati-hati dan dengan pemantauan kadar potasium sering.

Beta-Blocker Penarikan
Amlodipine tidak beta-blocker dan karenanya tidak memberikan perlindungan terhadap bahaya
mendadak beta-blocker penarikan; penarikan tersebut harus dengan pengurangan bertahap dari
dosis beta-blocker.

Stenosis arteri renalis

Tidak tersedia data tentang penggunaan Exforge pada pasien dengan stenosis arteri ginjal
unilateral atau bilateral, stenosis satu ginjal soliter. Obat lain yang mempengaruhi sistim renin-
angiotensin-aldosteron (Raas) dapat meningkatkan urea darah dan kreatinin serum pada pasien
dengan stenosis arteri ginjal unilateral atau bilateral, dan pemantauan pasien tersebut Oleh
karena itu direkomendasikan sebagai langkah pencegahan.

Gangguan ginjal
Tidak ada penyesuaian dosis Exforge diperlukan untuk pasien dengan ringan sampai sedang
gangguan ginjal. Namun, tidak ada data yang tersedia untuk kasus yang parah (bersihan
kreatinin <10 ml / menit.) Dan hati-hati karena itu diperlukan.

Transplantasi ginjal
Untuk saat ini tidak ada pengalaman penggunaan yang aman dari Exforge pada pasien yang
memiliki transplantasi ginjal baru-baru ini.

Kerusakan Hati
valsartan sebagian besar dihilangkan tidak berubah melalui empedu sedangkan amlodipine
secara ekstensif dimetabolisme oleh hati. Perhatian khusus harus diperlukan ketika administrasi
Exforge untuk pasien dengan gangguan hati atau gangguan obstruktif empedu.

Stenosis katup aorta dan mitral, kardiomiopati hipertrofik obstruktif

Seperti dengan semua vasodilator lainnya, perhatian khusus diindikasikan pada pasien yang
menderita stenosis aorta atau mitral, atau kardiomiopati hipertrofik obstruktif.

61

61

61

61

61

61

61

61
4.5 Interaksi dengan obat lain produk-produk dan bentuk lain dari interaksi
Amlodipine
Amlodipine dapat diberikan bersamaan dengan diuretik thiazide, alpha-blockers, beta-blocker,
ACE inhibitor, long-acting nitrat, sublingual gliseril trinitrat (nitrogliserin), NSAID, antibiotik
dan obat antidiabetik oral .

Kalsium channel bloker dapat mengganggu metabolisme sitokrom dengan-P450-tergantung dari

teofilin dan ergotamine. Baiksecara in vitro maupun in vivo studi interaksi yang sejauh ini
tersedia untuk amlodipine dalam kombinasi dengan theophylline atau ergotamine, dan
pemantauan rutin dari theophylline atau tingkat darah ergotamine Oleh karena itu disarankan
pada awal administrasi seiring dengan amlodipine.

In vitro studi dengan menunjukkan bahwa amlodipine plasma manusia tidak mempengaruhi
protein pengikatan digoksin, fenitoin, coumarin, warfarin atau indometacin.

Studi khusus: Efek zat aktif lainnya di amlodipine

Simetidin
secara serentak administrasi amlodipine dan simetidin tidak mengubah farmakokinetik
amlodipine.

Jus Grapefruit
Studi di 20 relawan sehat telah menunjukkan bahwa pemberian seiring 240 ml jus grapefruit dan
dosis tunggal amlodipine (5 mg atau 10 mg) menghasilkan sedikit peningkatan dalam C maks dan
AUC amlodipine.

Aluminium / magnesium (antasida)

administrasi secara serentak dari aluminium / magnesium antasid dan dosis tunggal amlodipine
tidak berpengaruh signifikan terhadap farmakokinetik amlodipine.

Sildenafil
Pada pasien dengan hipertensi esensial, dosis tunggal sildenafil (100 mg) tidak berpengaruh
pada parameter farmakokinetik dari amlodipine. Ketika amlodipine dan sildenafil adalah co-
dikelola, masing-masing zat aktif independen diberikan efek antihipertensi nya sendiri.

Khusus penelitian: Pengaruh amlodipine pada zat lain yang aktif

atorvastatin
Administrasi seiring beberapa dosis amlodipine (10 mg) dengan atorvastatin (80 mg) tidak
mengakibatkan perubahan signifikan dalam kondisi mapan parameter farmakokinetik dari

62

62

62

62

62

62

62

62
atorvastatin.

Digoxin
Studi pada relawan sehat telah menunjukkan bahwa pemberian seiring amlodipine dan digoksin
tidak mengakibatkan perubahan apapun dalam kadar plasma digoksin atau clearance digoksin
ginjal.

Etanol (alkohol)
dosis tunggal dan beberapa amlodipine (10 mg) tidak berpengaruh signifikan terhadap
farmakokinetik etanol.

Warfarin
administrasi secara serentak amlodipine tidak secara signifikan mengubah efek warfarin pada
waktu protrombin pada sukarelawan pria sehat.

Ciclosporin
studi farmakokinetik dengan ciclosporin telah menunjukkan bahwa amlodipine tidak secara
signifikan mengubah farmakokinetik ciclosporin.

Valsartan
Dalam monoterapi dengan valsartan, interaksi obat tidak ada signifikansi klinis telah ditemukan
dengan obat-obat berikut: cimetidine, warfarin, furosemid, digoksin, atenolol, indometasin,
hidroklorotiazid, amlodipine, glibenclamide.

Valsartan hanya dimetabolisme untuk sebagian kecil, sehingga tidak ada interaksi obat yang
relevan secara klinis - dalam bentuk induksi metabolik atau penghambatan dari sistem sitokrom
P450 - akan diharapkan.

Meskipun valsartan secara luas terikat pada protein plasma, in vitro studi tidak menunjukkan
interaksi pada tingkat ini dengan berbagai zat-zat lain yang secara luas terikat pada protein
plasma (misalnya diklofenak, furosemid dan warfarin).

Tidak ada pengalaman dengan penggunaan seiring valsartan dan lithium. Pemantauan berkala
tingkat lithium dalam serum Oleh karena itu disarankan dalam hal administrasi seiring lithium
dan valsartan.
Penggunaan secara serentak dengan suplemen kalium, diuretik hemat kalium, pengganti garam
yang mengandung kalium, atau obat lain yang dapat meningkatkan kadar kalium (heparin, dll)

63

63

63

63

63

63

63

63
membutuhkan perhatian dan pemantauan kadar potasium sering.

4.6 Kehamilan dan menyusui

Kehamilan

Karena mekanisme aksi antagonis angiotensin II, risiko bagi janin tidak dapat
dikesampingkan. Administrasi angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor (kelas tertentu
obat yang bekerja pada sistem renin-angiotensin-aldosteron, Raas) kepada ibu hamil selama
trimester kedua dan ketiga telah dilaporkan menyebabkan cedera dan kematian pada
janin. Selain itu, dalam data retrospektif, trimester penggunaan pertama dari ACE inhibitor telah
dikaitkan dengan potensi risiko cacat lahir. Ada laporan aborsi spontan, oligohidramnion dan
disfungsi ginjal baru lahir ketika wanita hamil sengaja diambil valsartan. Adapun obat yang juga
bertindak langsung pada Raas, Exforge tidak boleh digunakan selama kehamilan (lihat
Kontraindikasi bagian) atau wanita yang merencanakan untuk hamil. Kesehatan profesional
resep setiap agen yang bekerja pada Raas seharusnya menasihati wanita yang berpotensi hamil
tentang risiko potensial dari agen-agen selama kehamilan. Jika kehamilan terdeteksi selama
terapi, Exforge harus dihentikan sesegera mungkin.

Laktasi

Hal ini tidak diketahui apakah valsartan dan / atau amlodipine diekskresikan dalam air susu
manusia. Valsartan diekskresikan dalam air susu tikus menyusui. Oleh karena itu kontraindikasi
untuk wanita yang menyusui untuk menggunakan Exforge.

4,7 Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin

Tidak ada studi tentang efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin-mesin telah
dilakukan. Ketika mengemudi kendaraan atau menggunakan mesin itu harus diperhitungkan
bahwa kadang-kadang pusing atau kelelahan dapat terjadi.

Efek yang tidak diinginkan 4,8

Keamanan Exforge telah dievaluasi dalam lima studi klinis terkontrol dengan 5.175 pasien,
2.613 di antaranya menerima valsartan dalam kombinasi dengan amlodipine.

Reaksi obat yang merugikan (Tabel 1) adalah peringkat di bawah judul dari frekuensi, yang
paling sering pertama, menggunakan konvensi sebagai berikut: sangat umum (≥ 1 / 10); umum
(≥ 1 / 100, <1 / 10); biasa (≥ 1 / 1.000, <1 / 100); jarang (≥ 1 / 10, 000, <1 / 1, 000) sangat jarang
(<1 / 10, 000), termasuk laporan terisolasi. Dalam setiap pengelompokan frekuensi, reaksi yang

64

64

64

64

64

64

64

64
merugikan peringkat dalam urutan penurunan keseriusan. Tabel 1

Infeksi dan infestasi

Umum: Nasopharyngitis, influenza

Jarang: Bronkitis, faringitis, infeksi saluran kemih, gastroenteritis,

pharyngotonsilitis, bronkitis akut, infeksi virus, abses gigi, sistitis,
pneumonia

Gangguan sistem kekebalan

Langka: Hipersensitivitas

Penyakit mata

Langka Visual gangguan

Psikiatri gangguan

Langka: Kegelisahan

Gangguan sistem saraf

Umum: Sakit kepala

Jarang: Pusing, mengantuk, pusing postural, parestesia

65

65

65

65

65

65

65

65
Telinga dan gangguan labirin

Jarang: Vertigo, telinga, sakit

Langka: Tinnitus

Jantung gangguan

Jarang: Takikardia, palpitasi

Langka: Keadaan pingsan

Gangguan vaskular

Jarang: Hipotensi ortostatik

Langka: Hipotensi

Pernapasan, dada dan mediastinum gangguan

Jarang: Batuk nyeri, pharyngolaryngeal

Gangguan gastrointestinal

Jarang: Diare, mual, nyeri perut, konstipasi, mulut kering, dispepsia,

gastritis, muntah, ketidaknyamanan perut, wasir, distensi perut,
perut kembung, sakit gigi, radang usus

66

66

66

66

66

66

66

66
Kulit dan jaringan subkutan gangguan

Jarang: Ruam, eritema

Langka: Hiperhidrosis, eksantema, pruritus

Musculoskeletal dan gangguan jaringan ikat

Jarang: Sendi bengkak, nyeri punggung, artralgia

Langka: Kejang otot, sensasi berat

Ginjal dan gangguan kemih

Langka: Pollakiuria, poliuria

Sistem reproduksi dan payudara gangguan

Langka: Disfungsi ereksi

Darah dan gangguan sistem limfatik

Jarang: Limfadenopati

Umum gangguan dan kondisi administrasi situs

Umum: edema , pitting edema, edema wajah, edema perifer, kelelahan,

flushing, asthenia, panas siram

67

67

67

67

67

67

67

67
 Jarang: Nyeri dada, demam, dan nyeri

Informasi tambahan pada kombinasi

Dalam double-blind, aktif atau plasebo-terkontrol uji klinis selesai, kejadian edema perifer
secara statistik lebih rendah pada pasien yang diobati dengan kombinasi (5,8%) dibandingkan
pada pasien yang diobati dengan monoterapi amlodipine (9%).

Evaluasi laboratorium
pasien hipertensi Sangat sedikit diobati dengan valsartan / amlodipine menunjukkan perubahan
penting dalam hasil uji laboratorium dari awal. Ada kejadian yang sedikit lebih tinggi dari
nitrogen urea darah terutama meningkat pada monoterapi amlodipine / valsartan (5,5%) dan
valsartan (5,5%) kelompok dibandingkan dengan kelompok plasebo (4,5%).

Informasi tambahan tentang komponen individu

Efek samping yang dilaporkan sebelumnya dengan salah satu komponen individu dapat terjadi
dengan EXFORGE bahkan jika tidak diamati dalam uji klinis. Amlodipine lain pengalaman
buruk tambahan dilaporkan dalam uji klinis dengan monoterapi amlodipine, terlepas dari
hubungan sebab-akibat dengan obat studi, adalah sebagai berikut:

Efek samping yang jarang terjadi, atau jarang dilaporkan, adalah insomnia, gangguan mood,
perubahan mood, tremor, dysgeusia, sinkop, hypoaesthesia, dispnea, rinitis, muntah, dispepsia,
kebiasaan buang air besar berubah, mulut kering, alopesia, purpura, perubahan warna kulit,
peningkatan berkeringat, ruam, fotosensitisasi, mialgia, gangguan berkemih, nokturia,
peningkatan frekuensi kencing, impotensi, ginekomastia, asthenia, nyeri, penurunan berat badan
malaise, berat badan,.

Efek samping yang sangat jarang dilaporkan adalah leukopenia, trombositopenia, reaksi alergi,
hiperglikemia, neuropati perifer, vaskulitis, pankreatitis, gastritis, hiperplasia gingiva, hepatitis,
sakit kuning, peningkatan jumlah enzim hati (biasanya konsisten dengan kolestasis), vaskuler
edema, eritema multiforme, urtikaria, kekakuan otot atau ketegangan otot.

Dalam sebuah studi jangka panjang, plasebo terkontrol (PUJIAN-2) amlodipine pada pasien
dengan NYHA III dan IV gagal jantung etiologi nonischaemic, amlodipine dikaitkan dengan
laporan peningkatan edema paru meskipun ada perbedaan yang signifikan dalam kejadian gagal
jantung memburuk sebagai dibandingkan dengan plasebo.

68

68

68

68

68

68

68

68
Risiko Myocardial Infarction atau Angina Peningkatan: Jarang, pasien, terutama mereka dengan
penyakit arteri koroner obstruktif yang berat, telah mengembangkan peningkatan frekuensi,
durasi atau keparahan angina atau infark miokard akut pada awal terapi saluran kalsium blocker
atau pada saat meningkatkan dosis. Aritmia (termasuk takikardia ventrikel dan fibrilasi atrium)
juga telah dilaporkan dengan terapi penghambat saluran kalsium. . Ini kejadian buruk mungkin
tidak dibedakan dari sejarah alam dari penyakit yang mendasari

valsartan
lain pengalaman buruk tambahan dilaporkan dalam uji klinis dengan monoterapi valsartan dalam
indikasi hipertensi, terlepas dari hubungan sebab-akibat dengan obat studi, adalah sebagai
berikut:

Efek samping yang sering dilaporkan adalah infeksi virus, darah tinggi tingkat kreatinin dan
urea.
Efek samping yang jarang terjadi, atau jarang dilaporkan, adalah infeksi saluran pernafasan atas,
gangguan fungsi ginjal, kelelahan.
Efek samping yang sangat jarang dilaporkan adalah neutropenia, trombositopenia, insomnia,
libido berkurang, pusing, aritmia, rhinitis, sinusitis, faringitis, muntah, angioedema, vaskulitis,
ruam, mialgia, komplikasi janin, peningkatan kadar bilirubin, mengurangi kadar hemoglobin
nilai hati / hematokrit, fungsi abnormal.

Neutropenia diamati pada 1,9% pasien yang diobati dengan valsartan versus 1,6% dari pasien
yang diobati dengan penghambat ACE.

Pada pasien gagal jantung, lebih dari 50% peningkatan kreatinin diamati pada 3,9% dari
valsartan pasien yang diobati dibandingkan dengan plasebo 0,9% dari pasien yang
diobati. Dalam posting-miokard infark pasien, penggandaan kreatinin serum diamati pada 4,2%
dari valsartan pasien yang diobati dan 3,4% dari kaptopril pasien yang diobati.

Pada pasien gagal jantung, lebih besar dari 20% peningkatan kalium dalam serum diamati dalam
10% dari valsartan pasien yang diobati dibandingkan dengan plasebo 5,1% dari pasien yang
diobati.

Pada pasien gagal jantung, lebih dari 50% peningkatan BUN diamati pada 16,6% dari valsartan-
pasien yang diobati dibandingkan dengan plasebo 6,3% dari pasien yang diobati. 4,9
Overdosis Tidak ada pengalaman overdosis dengan Exforge belum. Gejala utama dari overdosis
dengan valsartan mungkin diucapkan hipotensi dengan pusing. Overdosis dengan amlodipine
dapat menyebabkan vasodilatasi perifer yang berlebihan dan mungkin takikardia

69

69

69

69

69

69

69

69
refleks. Ditandai dan berpotensi berkepanjangan hipotensi sistemik sampai dengan dan termasuk
shock dengan hasil yang fatal telah dilaporkan.

Jika konsumsi adalah baru-baru ini, induksi muntah atau lavage lambung dapat
dipertimbangkan. Administrasi arang diaktifkan untuk sukarelawan sehat segera atau hingga dua
jam setelah konsumsi amlodipine telah terbukti secara signifikan mengurangi penyerapan
amlodipin. Karena Exforge panggilan overdosis dukungan bagi kardiovaskular aktif termasuk
pemantauan sering fungsi jantung dan pernapasan, elevasi ekstremitas, dan perhatian terhadap
volume sirkulasi cairan dan output urin hipotensi klinis signifikan. Vasokonstriktor mungkin
dapat membantu dalam memulihkan tonus vaskuler dan tekanan darah, asalkan tidak ada
kontraindikasi pada penggunaannya. Kalsium glukonat intravena mungkin bermanfaat dalam
membalikkan efek blokade saluran kalsium.

Kedua valsartan dan amlodipine tidak mungkin untuk dihilangkan dengan hemodialisis.

5 Farmakologi sifat
sifat farmakodinamik 5.1
grup Pharmacotherapeutic: angiotensin II antagonis, polos (valsartan) kombinasi dengan
dihydropyridine derivatif (amlodipine), ATC kode: CO9DB01.

Exforge menggabungkan dua senyawa antihipertensi dengan mekanisme yang saling melengkapi
untuk mengontrol tekanan darah pada pasien dengan hipertensi esensial: amlodipine termasuk
kelas antagonis kalsium dan valsartan ke angiotensin II (Ang II) antagonis kelas obat-
obatan. Kombinasi dari bahan-bahan memiliki efek aditif antihipertensi, mengurangi tekanan
darah ke tingkat yang lebih besar dari baik komponen saja.

Amlodipine

Komponen amlodipine dari Exforge menghambat masuknya ion kalsium transmembran ke

dalam jantung dan pembuluh darah sel-sel otot polos. Mekanisme aksi antihipertensi amlodipine
adalah karena efek relaksan langsung pada otot polos vaskular, menyebabkan penurunan
resistensi pembuluh darah perifer dan penurunan tekanan darah. Data eksperimental
menunjukkan amlodipine yang mengikat untuk kedua dihydropyridine dan situs
nondihydropyridine mengikat. Proses kontraktil otot jantung dan otot polos vaskular tergantung
pada pergerakan ion kalsium ekstraseluler ke dalam sel melalui saluran ion tertentu.

Setelah pemberian dosis terapi untuk pasien dengan hipertensi, amlodipine menghasilkan
vasodilatasi menghasilkan penurunan tekanan darah terlentang dan berdiri. Ini penurunan

70

70

70

70

70

70

70

70
tekanan darah yang tidak disertai oleh perubahan yang signifikan dalam denyut jantung atau
kadar plasma katekolamin dengan dosis kronis.

Konsentrasi plasma berkorelasi dengan efek di kedua pasien muda dan tua.

Pada pasien hipertensi dengan fungsi ginjal normal, dosis terapi amlodipine mengakibatkan
penurunan resistensi vaskular ginjal dan peningkatan laju filtrasi glomerulus dan aliran plasma
ginjal yang efektif tanpa perubahan dalam fraksi filtrasi atau proteinuria.

Seperti dengan calcium channel blockers yang lain, pengukuran hemodinamik fungsi jantung
saat istirahat dan selama latihan (atau mondar-mandir) pada pasien dengan fungsi ventrikel yang
normal diobati dengan amlodipine umumnya menunjukkan peningkatan kecil dalam indeks
jantung tanpa pengaruh signifikan pada dP / dt atau ventrikel kiri akhir tekanan diastolik atau
volume. Dalam studi hemodinamik, amlodipine tidak dihubungkan dengan efek inotropik
negatif bila diberikan dalam kisaran dosis terapi untuk hewan dan manusia utuh, bahkan ketika
co-dikelola dengan beta blocker untuk manusia.

Amlodipine tidak berubah fungsi sinoatrial nodal atau konduksi atrioventrikular pada hewan
utuh atau manusia. Dalam studi klinis di mana amlodipine diberikan dalam kombinasi dengan
beta-blocker untuk pasien dengan baik hipertensi atau angina, tidak ada efek samping pada
parameter elektrokardiografi diamati.

Valsartan

Valsartan adalah angiotensin oral aktif, kuat, dan spesifik II antagonis reseptor. Bertindak
selektif pada subtipe, AT1 reseptor yang bertanggung jawab untuk tindakan yang dikenal
angiotensin II. Tingkat plasma meningkat angiotensin II AT1 blokade reseptor berikut dengan
valsartan dapat merangsang reseptor AT2 diblokir, yang muncul untuk mengimbangi efek dari
reseptor AT1. Valsartan tidak menunjukkan aktivitas agonis parsial pada reseptor AT1 dan
memiliki banyak (sekitar 20.000 kali lipat) afinitas yang lebih besar untuk reseptor AT1
dibandingkan reseptor AT2.

Valsartan tidak menghambat ACE, juga dikenal sebagai kininase II, yang mengubah angiotensin
I menjadi angiotensin II dan degradasi bradikinin. Karena tidak ada efek pada ACE dan tidak
ada potensiasi P bradikinin atau substansi, angiotensin II antagonis tampaknya tidak akan
dikaitkan dengan batuk. Dalam uji klinis di mana valsartan dibandingkan dengan inhibitor ACE,
kejadian batuk kering secara signifikan (P <0,05) lebih rendah pada pasien yang diobati dengan
valsartan dibandingkan pada mereka yang diobati dengan inhibitor ACE (2,6% vs 7,9% masing-

71

71

71

71

71

71

71

71
masing). Dalam sebuah percobaan klinis dari pasien dengan riwayat batuk kering selama terapi
penghambat ACE, 19,5% dari subyek percobaan menerima valsartan dan 19,0% dari mereka
yang menerima diuretik thiazide batuk berpengalaman dibandingkan dengan 68,5% dari mereka
yang diobati dengan inhibitor ACE (P <0,05 ). Valsartan tidak mengikat atau memblokir reseptor
hormon lain atau saluran ion diketahui penting dalam peraturan kardiovaskular.

Administrasi valsartan untuk pasien dengan hasil hipertensi pada penurunan tekanan darah tanpa
mempengaruhi denyut nadi.

Pada kebanyakan pasien, setelah pemberian dosis oral tunggal, onset aktivitas antihipertensi
terjadi dalam 2 jam, dan pengurangan puncak tekanan darah dicapai dalam waktu 4-6 jam. Efek
antihipertensi tetap selama 24 jam setelah pemberian.Selama pemberian berulang, penurunan
maksimal tekanan darah dengan dosis apapun umumnya dicapai dalam 2-4 minggu dan
berkelanjutan selama terapi jangka panjang. Penarikan tiba-tiba valsartan tidak dikaitkan dengan
hipertensi melambung atau peristiwa klinis yang merugikan.

Valsartan / Amlodipine

Lebih dari 1400 pasien hipertensi menerima Exforge sekali sehari dalam dua uji coba terkontrol
plasebo. Efek antihipertensi dari dosis tunggal kombinasi berlangsung selama 24 jam.

EXFORGE (amlodipine besylate / valsartan) dipelajari dalam 2 uji coba terkontrol plasebo pada
pasien hipertensi dengan tekanan darah diastolik ≥ 95 mmHg dan <110 mmHg. Dalam studi
pertama (awal tekanan darah 153/99 mmHg), Exforge dalam dosis mg 5 / 80, 5 / 160 mg dan 5 /
320 mg tekanan darah yang berkurang 20-23/14-16 mmHg dibandingkan dengan 7 / 7 mmHg
dengan plasebo. Dalam studi kedua (baseline 157/99 mmHg tekanan darah), Exforge dalam
dosis 10/160 mg dan 10/320 mg menurunkan tekanan darah 28/18-19 mmHg dibandingkan
dengan 13 / 9 mmHg dengan plasebo.

Sebuah multisenter, acak, double-blind, aktif dikontrol, paralel-kelompok uji menunjukkan

normalisasi tekanan darah (melalui duduk tekanan darah diastolik <90 mmHg pada akhir sidang)
pada pasien yang tidak cukup dikendalikan pada valsartan 160 mg dalam 75% dari pasien yang
diobati dengan amlodipine / valsartan 10 mg dan 62 mg/160% pasien yang diobati dengan
amlodipine / 5 mg/160 mg valsartan, dibandingkan dengan 53% dari pasien yang tersisa di
valsartan 160 mg. Penambahan amlodipine 10 mg dan 5 mg menghasilkan pengurangan
tambahan dalam sistolik / tekanan darah diastolik 6.0/4.8 mmHg dan 3.9/2.9 mmHg, masing-
masing, dibandingkan dengan pasien yang tetap pada valsartan 160 mg saja.

72

72

72

72

72

72

72

72
Sebuah multisenter, acak, double-blind, aktif dikontrol, paralel-kelompok uji menunjukkan
normalisasi tekanan darah (melalui duduk tekanan darah diastolik <90 mmHg pada akhir sidang)
pada pasien yang tidak cukup dikendalikan pada amlodipine 10 mg dalam 78% dari pasien yang
diobati dengan amlodipine / 10 mg/160 mg valsartan, dibandingkan dengan 67% dari pasien
yang tersisa di amlodipine 10 mg. Penambahan valsartan 160 mg menghasilkan pengurangan
tambahan dalam sistolik / tekanan darah diastolik 2.9/2.1 mmHg dibandingkan dengan pasien
yang tetap pada amlodipine 10 mg saja.

Exforge juga dipelajari dalam penelitian aktif yang dikontrol dari 130 pasien hipertensi dengan
tekanan darah diastolik ≥ 110 mmHg dan <120 mmHg. Dalam studi ini (dasar tekanan darah
171/113 mmHg), rejimen Exforge dari 5 mg/160 mg dititrasi sampai 10 mg/160 mg mengurangi
duduk tekanan darah dengan mmHg 36/29 mmHg dibandingkan dengan 32/28 dengan rejimen
lisinopril / hidroklorotiazid 10 mg mg/12.5 dititrasi sampai 20 mg/12.5 mg.

Dalam dua jangka panjang follow-up studi efek Exforge dipertahankan selama lebih dari satu
tahun.

Pada pasien yang darahnya tekanan cukup dikendalikan dengan amlodipine, tetapi yang
mengalami edema tidak dapat diterima, terapi kombinasi dapat mencapai kontrol tekanan darah
yang mirip dengan edema kurang.

Umur, jenis kelamin dan ras tidak mempengaruhi respon terhadap Exforge.

5.2 sifat farmakokinetik

Linearitas
valsartan dan farmakokinetik menunjukkan amlodipine linier.

Amlodipine

Penyerapan: Setelah pemberian oral dosis terapi amlodipine saja, konsentrasi plasma puncak
dicapai dalam amlodipine 6-12 jam. Bioavailabilitas absolut telah dihitung sebagai antara 64%
dan 80%. Bioavailabilitas amlodipine tidak dipengaruhi oleh konsumsi makanan.

Distribusi: Volume distribusi adalah sekitar 21 l / kg. In vitro studi dengan amlodipine telah
menunjukkan bahwa sekitar 97,5% dari beredar obat terikat pada protein plasma pada pasien
hipertensi.

73

73

73

73

73

73

73

73
Biotransformasi: Amlodipine secara luas (sekitar 90%) dimetabolisme di hati menjadi metabolit
aktif.

Ekskresi: Amlodipine eliminasi dari plasma biphasic dengan eliminasi paruh terminal sekitar 30
sampai 50 jam. Tunak tercapai kadar plasma setelah pemberian terus menerus selama 7-8
hari. Sepuluh persen dari amlodipine asli dan 60% dari metabolit amlodipine diekskresikan
dalam urin.

Valsartan

Penyerapan: oral Mengikuti valsartan saja, konsentrasi plasma puncak dicapai dalam valsartan
2-4 jam. Rata-rata bioavailabilitas mutlak 23% (kisaran 23% ± 7). Valsartan menunjukkan
kinetika peluruhan multiexponential (t 1/2α <1h dan t 1 / 2 ß sekitar 9 jam). Makanan
mengurangi paparan (diukur dengan AUC) untuk valsartan sekitar 48% dan konsentrasi plasma
puncak (Cmax) sekitar 59%, meskipun dari sekitar 8 jam pasca dosis konsentrasi plasma
valsartan serupa untuk makan dan kelompok berpuasa. Penurunan AUC, bagaimanapun, tidak
disertai dengan penurunan klinis yang signifikan dalam efek terapi, dan valsartan sehingga dapat
diberikan baik dengan atau tanpa makanan.

Distribusi: Volume kondisi mapan distribusi valsartan setelah pemberian intravena adalah
sekitar 17 liter menunjukkan bahwa valsartan tidak mendistribusikan ke jaringan
ekstensif. Valsartan sangat terikat dengan protein serum (94-97%), terutama albumin serum.

Biotransformasi: valsartan tidak berubah sampai batas tinggi karena hanya sekitar 20% dari
dosis pulih sebagai metabolit.Sebuah metabolit hidroksi telah diidentifikasi dalam plasma pada
konsentrasi rendah (kurang dari 10% dari AUC valsartan). Ini adalah farmakologis metabolit
aktif.

Ekskresi: valsartan terutama dieliminasi tidak berubah dalam tinja (sekitar 83% dari dosis) dan
urin (sekitar 13% dari dosis) terutama sebagai obat tidak berubah. Setelah pemberian intravena,
plasma clearance valsartan adalah sekitar 2 L / jam dan klirens ginjal adalah 0,62 L / jam (sekitar
30% dari izin total). Setengah-hidup valsartan adalah 6 jam.

Valsartan / Amlodipine

Oral berikut EXFORGE konsentrasi plasma puncak valsartan dan amlodipine dicapai dalam 3
dan 6-8 jam, masing-masing.Tingkat dan luasnya penyerapan EXFORGE setara dengan

74

74

74

74

74

74

74

74
bioavailabilitas valsartan dan amlodipine bila diberikan sebagai tablet individu

Khusus populasi

Pediatric
Tidak ada data farmakokinetik yang tersedia pada populasi pediatrik.

Lansia
Waktu untuk puncak konsentrasi plasma amlodipine serupa pada pasien muda dan tua. Pada
pasien usia lanjut, izin amlodipine cenderung menurun, menyebabkan peningkatan AUC dan
eliminasi paruh.

Paparan sistemik untuk valsartan sedikit meningkat pada orang tua dibandingkan dengan muda,
tapi ini belum terbukti memiliki signifikansi klinis. Sejak dua komponen sama-sama ditoleransi
dengan baik pada pasien yang lebih muda dan lanjut usia, regimen dosis normal yang
direkomendasikan (lihat bagian Posology dan metode administrasi)

Gangguan ginjal
farmakokinetik amlodipine tidak secara signifikan dipengaruhi oleh gangguan ginjal. Tidak ada
korelasi yang jelas antara fungsi ginjal (bersihan kreatinin diukur dengan) dan paparan (diukur
dengan AUC) untuk valsartan pada pasien dengan derajat yang berbeda gangguan ginjal. Pasien
dengan ringan sampai sedang gangguan ginjal karena itu mungkin menerima dosis awal biasa
(Lihat Posology bagian dan metode administrasi dan bagian peringatan khusus dan tindakan
pencegahan khusus untuk penggunaan).

Kerusakan hati
Pasien dengan insufisiensi hepatik menurun clearance amlodipine dengan hasil peningkatan
AUC sekitar 40-60% pada AUC.Rata-rata, pada pasien dengan ringan sampai sedang hati
paparan penyakit kronis (diukur dengan nilai AUC) untuk valsartan adalah dua kali yang
ditemukan pada sukarelawan sehat (dicocokkan dengan usia, jenis kelamin dan berat
badan). Perhatian harus dilakukan pada pasien dengan penyakit hati (Lihat Posology bagian dan
metode administrasi dan bagian peringatan khusus dan tindakan pencegahan khusus untuk
penggunaan). praklinis keamanan data penelitian pada hewan berlangsung 13 minggu telah
dilakukan dengan kombinasi pada tikus dan marmoset, serta penelitian pada tikus untuk
menyelidiki toksisitas pengembangan embryofoetal. Tidak ada temuan toksikologi diamati yang
relevan untuk digunakan terapeutik manusia.

Dalam sebuah studi 13-minggu toksisitas oral pada tikus, amlodipine / valsartan terkait

75

75

75

75

75

75

75

75
peradangan lambung kelenjar diamati pada laki-laki pada dosis ≥ 3 / 48 mg / kg / hari. Tidak ada
efek seperti yang diamati pada tikus betina pada dosis ≥ 3 / 48 mg / kg / hari atau dalam studi
monyet kecil 13-minggu pada dosis apapun, meskipun radang usus besar yang diamati pada
dosis tinggi marmoset saja (tidak ada efek pada dosis ≤ 5 / 80 mg / kg / hari). Efek samping
gastrointestinal yang diamati dalam uji klinis dengan EXFORGE tidak lebih sering dengan
kombinasi dibandingkan dengan monoterapi masing-masing.

6 Farmasi khusus

6.1 Daftar eksipien

Exforge 5 / 80 mg: Selulosa mikrokristalin; crospovidone, silika, koloid anhidrat, magnesium
stearat, hypromellose, macrogol 4000, bedak, titanium dioksida (E171), oksida besi, kuning
(E172)
Exforge 5 / 160 mg: Selulosa mikrokristalin; crospovidone, silika, koloid anhidrat, magnesium
stearat, hypromellose, macrogol 4000, bedak, titanium dioksida (E171), oksida besi, kuning
(E172)
Exforge 10/160 mg: mikrokristalin Selulosa; crospovidone, silika, anhidrat koloid, magnesium
stearat , hypromellose, macrogol 4000, bedak, titanium dioksida (E171), oksida besi, kuning
(E172), oksida besi, merah (E172)

6.2 tindakan pencegahan khusus untuk penyimpanan

Jangan simpan di atas 30 ° C, toko di paket asli untuk melindungi dari kelembaban.
Jauhkan dari jangkauan dan penglihatan anak-anak.

6.3 Sifat dan isi kontainer

Alu / Alu lecet.

6.4 Instruksi untuk penggunaan dan penanganan, dan pembuangan

Tidak ada persyaratan khusus.

Paket 6,5
Exforge ® 5 mg/80 mg FCT:
Kotak, 1 Melepuh @ 14 Film-dilapisi Tablet Reg. No DKI0767506517A1
Kotak, 2 Melepuh @ 14 Film-dilapisi Tablet Reg. No DKI0767506517A1 Exforge ® 5 mg/160
mg FCT: Kotak, 1 Melepuh @ 14 Film-dilapisi Tablet Reg. No DKI0767506517B1 Kotak, 2
Melepuh @ 14 Film-dilapisi Tablet Reg. No DKI0767506517B1 Exforge ® 10 mg/160 mg
FCT: Kotak, 1 Melepuh @ 14 Film-dilapisi Tablet Reg. No DKI0767506517C1 Kotak, 2
Melepuh @ 14 Film-dilapisi Tablet Reg. No DKI0767506517C1 Harus DENGAN Resep

76

76

76

76

76

76

76

76
Dokter

Untuk dibagikan hanya pada resep dokter.

Diproduksi oleh Novartis Pharma AG Stein, Stein, Swiss Novartis Pharma AG, Basel,
Swiss. Diimpor oleh PT Novartis Indonesia, Pasar Rebo, Jakarta, Indonesia.

77

77

77

77

77

77

77

77
FLUOMIZIN ® tablet vagina

NAMA PRODUK OBAT

Fluomizin 10 mg tablet vagina

KUALITATIF DAN KUANTITATIF KOMPOSISI

Tiap tablet mengandung 10 mg klorida dequalinium.
Untuk eksipien, lihat "Daftar eksipien"

FARMASI FORMULIR
Tablet vagina
Tablet vagina berwarna putih, oval dan cembung ganda.

KETERANGAN KLINIS

Terapi indikasi
Vagina antiseptik asal bakteri dan mikotik (vaginosis bakteri dan kandidiasis misalnya)

Posology dan metode administrasi

Satu tablet vagina setiap hari selama enam hari.

Tablet vagina harus dimasukkan dalam ke vagina pada malam hari sebelum tidur. Ini adalah
yang terbaik dilakukan dalam posisi berbaring dengan kaki sedikit ditekuk.

Perawatan harus terganggu selama menstruasi dan dilanjutkan sesudahnya.

Perawatan harus terus berlanjut bahkan ketika tidak ada ketidaknyamanan subyektif (gatal,
debit, bau) lagi. Sebuah perlakuan yang kurang dari enam hari dapat mengakibatkan kambuh.

Instruksi penggunaan / penanganan

Fluomizin mengandung bahan pengisi yang tidak larut sempurna, sehingga sisa-sisa tablet
kadang-kadang ditemukan di celana. Ini tidak, bagaimanapun, merusak efektivitas produk obat.

Dalam kasus yang jarang dari vagina sangat kering, adalah mungkin bahwa tablet vagina tidak
larut dan diberhentikan oleh vagina sebagai tablet utuh. Akibatnya, pengobatan tidak
optimal. Namun, ini tidak berbahaya untuk vagina. Untuk pencegahan, tablet vagina dapat
dibasahi dengan setetes air sebelum dimasukkan ke dalam vagina sangat kering.
78

78

78

78

78

78

78

78
Pasien harus menggunakan handuk sanitary atau panty liner. Tidak ada biaya dalam warna
pakaian dalam. Pasien harus diinstruksikan untuk mengubah pakaian mereka dan flanel sehari-
hari dan mencuci mereka pada suhu minimal 80 0 C

Pasien tidak harus menggunakan douche vagina atau bilasan selama pengobatan dengan
Fluomizin.

Kontraindikasi
- Hipersensitif terhadap zat aktif atau apapun eksipien
- Ulserasi epitel vagina dan portio
- Gadis muda yang belum mencapai kematangan seksual tidak harus menggunakan Fluomizin

Khusus peringatan dan tindakan pencegahan khusus untuk penggunaan

Membaca dengan seksama petunjuk sebelum digunakan. Konsultasikan dengan dokter
Anda untuk informasi lebih lanjut.
Gunakan pada resep dokter saja.

Interaksi dengan madicaments lain dan bentuk lain dari interaksi

Fluomizin tidak kompatibel dengan sabun dan surfactans anionik lainnya.

Pasien harus disarankan untuk menginformasikan dokter atau apoteker Anda jika mereka
mengambil atau baru saja mengambil obat lain, bahkan mereka tidak diresepkan.

Kehamilan dan menyusui

Fluomizin dapat digunakan selama kehamilan dan menyusui.
Namun, seperti produk obat pada umumnya, hati-hati harus dilakukan ketika meresepkan
Fluomizin kepada wanita hamil pada trimester pertama.

Data sejumlah kehamilan terpapar dalam studi klinis dengan klorida dequalinium dan dalam
studi obat pemanfaatan dengan Fluomizin menunjukkan tidak ada efek samping klorida
dequalinium pada kehamilan atau pada kesehatan anak janin / yang baru lahir.

Data dari surveilans pasca pemasaran pada jumlah kehamilan yang terpapar (diperkirakan 0,5-
1,1 milion) menunjukkan tidak ada efek samping klorida dequalinium pada kehamilan atau pada
kesehatan anak janin / yang baru lahir.

79

79

79

79

79

79

79

79
Tidak ada penelitian pada hewan telah dilakukan dengan klorida dequalinium. Namun, studi
hewan dengan senyawa amonium kuaterner tidak menunjukkan toksisitas reproduksi (lihat
"Data praklinis keselamatan").

Tidak ada data mengenai penyerapan klorida dequalinium ke dalam ASI yang tersedia.

Berdasarkan data penyerapan dan fakta bahwa durasi pengobatan hanya 6 hari, efek samping
pada janin atau bayi yang baru lahir tidak mungkin.

Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin

Tidak relevan

Efek yang tidak diinginkan

Umum gangguan dan kondisi administrasi situs
Dalam kasus yang jarang terjadi, pruritus, terbakar atau kemerahan dapat diamati. Namun,
reaksi-reaksi yang merugikan juga dapat dikaitkan dengan gejala infeksi vagina. Dalam kasus ini
tidak perlu untuk menghentikan pengobatan. Namun, jika keluhan menetap, pasien harus
disarankan untuk mencari bantuan medis sesegera mungkin.

Reaksi iritasi lokal, seperti perdarahan cacat permukaan (erosi) pada vagina, dilaporkan dalam
kasus-kasus individual (0,002%).Dalam kasus ini, permukaan vagina (epitel vagina) adalah
predamaged, misalnya sebagai akibat dari defisit estrogen atau peradangan yang berbeda. Dalam
kasus ini, pengobatan harus dihentikan, dan pasien harus dianjurkan untuk mencari bantuan
medis.

Beberapa kasus yang sangat jarang (0,0003%) demam telah dilaporkan. Dalam kasus ini,
pengobatan harus dihentikan.

Pasien harus disarankan untuk menginformasikan dokter atau apoteker dari efek samping
yang terkait dengan penggunaan narkoba .

Overdosis
Penerapan lebih dari 1 tablet vagina tidak akan meningkatkan efektivitas Fluomizin. Ini agak
akan menghasilkan peningkatan efek samping. Namun, tidak ada efek samping yang parah
setelah menggunakan overdosis Fluomizin telah dilaporkan. Dalam kasus overdosis, sebuah
lavage vagina harus dilakukan untuk menghilangkan sisa tablet.

Farmakologi PROPERTI

80

80

80

80

80

80

80

80
Sifat farmakodinamik
Pharmacotherapeutic grup: Ginekologi anti infeksi dan antiseptik
ATC kode: G01A C05

Fluomizin mengandung klorida dequalinium, senyawa amonium kuartener dengan chinolin-

structur dan spektrum antimikroba yang luas terhadap bakteri Gram-positif dan Gram-negatif
yang berbeda, jamur, dan protozoa ( Trichomonas vaginalis )

The in vitro aktivitas klorida dequalinium terhadap mikroorganisme vagina penting berikut
didirikan dan dinyatakan sebagai Inhibitor Konsentrasi minimum (MIC).

MIC (mg / l) MIC (mg / l)

Bakteri gram positif Bakteri Gram-negatif
Grup B Fusobacteria
Streptococcus 32-64
2-8 Gardnerella
Staphylococcus vaginalis
aureus 0,2 2,0-256
-10 E.
Streptokokus grup coli
A ,25-20 1-400
. Sp . Serratia
listeria sp
4-32 3,1-400
Peptosterptococci . Klebsiella
1-32 sp
Goup D 3,1-400
streptokokus Pseudomonas sp. 5-400
0,2-64 Bacteroides sp. . / Sp
Jamur Prevotella 64-
Candida 512
tropicalis . Proteus
0,2-50 sp
Candida 20 -> 1024
albicans Protozoa
0,2-200 Tricomonas
81

81

81

81

81

81

81

81
Candida
vaginalis
glabrata
28,8-400
0,2-256

Setelah pembubaran Fluomizin vagina tablet (10 mg klorida dequalinum) dalam ml 2,5-5
diperkirakan cairan vagina, konsentrasi klorida dequalinium dalam cairan vagina adalah 4000-
2000 mg / l, yang lebih tinggi sebagai MIC 90 dari semua yang diuji mikroorganisme patogen.

Perkembangan resistensi mikroorganisme untuk klorida dequalinium belum dilaporkan.

Adapun aktif-permukaan lainnya senyawa, modus utama tindakan klorida dequalinium adalah
peningkatan permeabilitas sel dan hilangnya aktivitas enzimatik berikutnya, menyebabkan
kematian sel.

Dequalinium klorida dalam tablet vagina diberikannya aksinya lokal dalam vagina. Lega
ditandai debit dan peradangan umumnya terjadi dalam waktu 24 sampai 72 jam.

Kemanjuran Fluomizin dalam pengobatan infeksi vagina berbagai genesis telah ditunjukkan oleh
sebuah studi terkontrol aktif, double-blind klinis.

Farmakokinetik pproperties
Data praklinis dari kelinci menunjukkan bahwa klorida dequalinium diserap hanya untuk
sejumlah kecil setelah aplikasi vagina.

Distribusi diamati ke dalam, ginjal paru-paru hati, dan. Dequalinium klorida tampaknya
dimetabolisme dengan 2,2 '- turunan asam dikarboksilat dan diekskresikan di non-terkonjugasi
dari melalui feses.

Dalam pandangan penyerapan vagina diabaikan, tidak ada data farmakokinetik manusia untuk
dequalinium klorida yang tersedia.

Keamanan data praklinis

Mempertimbangkan penyerapan vagina minimal klorida dequalinium, tidak ada toksisitas akut
atau kronis yang akan diharapkan.

Studi toksisitas reproduksi tidak telah dilakukan dengan Fluomizin. Namun, penelitian toksisitas
perkembangan dengan senyawa amonium kuarterner tidak mengungkapkan bukti toksisitas
embryofoetal.

82

82

82

82

82

82

82

82
Lokal toleransi
Sebuah studi pada kelinci menunjukkan toleransi vagina baik Fluomizin.

FARMASI KETERANGAN

Daftar eksipien
Laktosa monohidrat, mikrokristalin Selulosa, Magnesium stearat

Shelf-life
36 bulan dari tanggal pembuatan

Spesifikasi
Produsen

Khusus tindakan pencegahan untuk penyimpanan

Jangan simpan di atas 30 0 C.
Jauhkan obat dari jangkauan anak-anak.
Jangan gunakan obat setelah tanggal kadaluwarsa yang tercantum pada paket.

Alam dan isi kontainer

PVC / alumunium lecet
Presentasi: Kotak 1 blister dari 6 tablet vagina.

TANGGAL REVISI ATAS TEKS

Mei 2009

Informasi untuk Indonesia

HARUS DENGAN RESEP DOKTER
Reg. No.
Diimpor oleh: PT DKSH TUNGGAL, Jakarta, Indonesia

Diproduksi Oleh: untuk:

medinova

Siegfried Ltd Medinova Ltd

Untere Bruhlstr. 4 Eggbuhlstr.14
CH-4800 CH-8052 Zofingen Zurich

83

83

83

83

83

83

83

83
Swiss Swiss

84

84

84

84

84

84

84

84
PT. Pfizer Indonesia
Produk Lokal Dokumen

Produk Dokumen Judul: Somatropin rekombinan

Nama dagang: Genotropin / Genotropin Combo / Genotropin Miniquick
Dokumen Produk No: -
Tanggal: 5 September 2005
Menggantikan: Desember 2004
KOMPOSISI:
Genotropin 16 IU: Sebuah cartridge dua kompartemen, isi bagian depan rekombinan somatropin
16 IU, glisin 2,0 mg, manitol 41 mg, natrium dihidrogen Phospate anhydr. 0,29 mg dan fosfat
0,28 mg dinatrium, dan isi bagian belakang m-kresol 3,0 mg dan air untuk injeksi ke 1 ml
dengan perangkat pemulihan.

Genotropin Combo: Sebuah cartridge kompartemen dua, bagian depan, konten rekombinan
somatropin 16 IU, glisin 2,0 mg, manitol 41 mg, natrium dihidrogen Phospate anhydr. 0,29 mg
dan 0,28 mg dinatrium fosfat, dan isi bagian belakang m-kresol 3,0 mg dan air untuk injeksi ke 1
ml dengan satu pena Genotropin dengan penjaga jarum di tasnya, topi ekstra dan ekstra klip-
pada bagian.

Genotropin Miniquick 0,6 IU: Sebuah cartridge dua kompartemen, jarum suntik dosis tunggal,
dalam isi bagian depan rekombinan somatropin 0,6 IU, glisin 0,23 mg, 1,14 mg manitol, natrium
dyhidrogen Phospate anhydr. 0,050 mg dan dinatrium fosfat anhydr. 0,027 mg, dan isi bagian
belakang manitol 12,6 mg dan air untuk injeksi ke 0,275 ml.

Genotropin Miniquick 1,2 IU: Sebuah cartridge dua kompartemen, jarum suntik dosis tunggal,
dalam isi bagian depan rekombinan somatropin 1,2 IU, glisin 0,23 mg, 1,14 mg manitol, natrium
fosfat dyhidrogen anhydr. 0,050 mg dan dinatrium fosfat anhydr. 0,027 mg, dan isi bagian
belakang manitol 12,6 mg dan air untuk injeksi ke 0,275 ml.

Genotropin Miniquick 1,8 IU: Sebuah cartridge dua kompartemen, jarum suntik dosis tunggal,
dalam isi bagian depan somatotropin rekombinan 1,8 IU, glisin 0,23 mg, 1,14 mg manitol,
natrium dyhidrogen Phospate anhydr. 0,050 mg dan dinatrium fosfat anhydr. 0,027 mg, dan isi
bagian belakang manitol 12,6 mg dan air untuk injeksi ke 0,275 ml.

Genotropin Miniquick 4.2 IU: Sebuah cartridge dua kompartemen, jarum suntik dosis tunggal,
dalam isi bagian depan somatotropin rekombinan 4,2 IU, glisin 0,23 mg, 1,14 mg manitol,
85

85

85

85

85

85

85

85
natrium dyhidrogen Phospate anhydr. 0,050 mg dan dinatrium fosfat anhydr. 0,027 mg, dan isi
bagian belakang manitol 12,6 mg dan air untuk injeksi ke 0,275 ml.

PROPERTI:

Genotropin / Genotropin Miniquick berisi somatropin, hormon pertumbuhan manusia,

dihasilkan oleh teknologi DNA rekombinan-. Isi dan urutan asam amino identik dengan hormon
pertumbuhan manusia hypophyseal. Somatropin mendorong pertumbuhan sebagian dengan
merangsang somatomedin dan sintesis protein. Di sekitar injeksi subkutan. 80%
diserap.Konsentrasi plasma maksimal memperoleh setelah kira-kira. 5 jam. Waktu paruh
approx. 4 jam. Somatropin disintesis dalamE. Coli bakteri. Sintesis berlangsung melalui
prehormone terdiri dari hormon pertumbuhan terkait dengan peptida sinyal yang terjadi secara
alami dalam bakteri. Prehormone dibagi dalam dinding sel dalam bakteri, melepaskan hormon
pertumbuhan ke dalam ruang periplasmic. Hormon pertumbuhan kemudian dipanen melalui
gangguan hati dari dinding sel luar bakteri. Dinding sel bagian dalam tetap dalam prinsip utuh.

Farmakologi PROPERTI

Farmakodinamik Properti

Somatropin adalah hormon metabolisme potensial yang penting untuk metabolisme lipid,
karbohidrat dan protein. Pada anak-anak dengan hormon pertumbuhan endogen yang tidak
memadai, somatropin merangsang pertumbuhan linier dan meningkatkan laju
pertumbuhan. Pada orang dewasa, serta pada anak-anak, somatropin mempertahankan komposisi
tubuh normal dengan meningkatkan retensi nitrogen dan stimulasi pertumbuhan otot rangka, dan
oleh mobillisation lemak tubuh. Jaringan adiposa viseral sangat responsif terhadap
somatropin. Selain lipolisis ditingkatkan, somatropin mengurangi penyerapan trigliserida ke
toko lemak tubuh. Konsentrasi serum IGF-I (insulin-seperti Growth Factor-I) dan IGFBP3
(insulin-seperti Growth Factor Binding Protein 3) meningkat dengan somatropin. Selain itu,
tindakan berikut telah dibuktikan:

Metabolisme lipid: Somatropin menginduksi reseptor LDL kolesterol hati, dan

- mempengaruhi profil lipid serum dan lipoprotein. Secara umum, administrasi hormon
pertumbuhan somatropin untuk pasien menghasilkan pengurangan dalam serum LDL dan
apolipoprotein B. penurunan kolesterol serum total kekurangan juga dapat diamati.
Karbohidrat metabolisme: Somatropin meningkatkan insulin tetapi puasa glukosa darah
- umumnya tidak berubah. Anak-anak dengan hipopituitarisme mungkin mengalami
hipoglikemia puasa. Kondisi ini terbalik dengan somatropin.
86

86

86

86

86

86

86

86
 Air dan mineral metabolisme: Pertumbuhan kekurangan hormon dikaitkan dengan plasma
- menurun dan volume ekstraseluler. Keduanya meningkat pesat setelah pengobatan dengan
somatropin. Somatropin menginduksi retensi natrium, kalium dan fosfor.
Metabolisme tulang: Somatropin merangsang turnover tulang rangka. Jangka panjang
- administrasi somatropin untuk pasien kekurangan hormon pertumbuhan dengan hasil
osteopenia dalam peningkatan kandungan mineral tulang dan kepadatan di lokasi bantalan
berat.
Capasity Fisik: otot kekuatan dan kapasitas latihan fisik membaik setelah pengobatan jangka
- panjang dengan somatropin.Somatropin juga meningkatkan cardiac output, namun
mekanisme belum diklarifikasi. Penurunan resistensi pembuluh darah perifer dapat
berkontribusi pada efek ini.

Dalam uji klinis pada anak-anak yang lahir singkat SGA dosis 0,033 dan 0,067 mg / kg berat
badan per hari telah digunakan untuk pengobatan sampai ketinggian akhir. Pada 56 pasien yang
terus menerus dirawat dan telah mencapai (dekat) tinggi badan akhir, perubahan berarti dari
ketinggian di awal pengobatan adalah 1,90 SDS (0,033 mg / kg berat badan per hari) dan 2,19
SDS (0,067 mg / kg berat badan per hari). Sastra data dari anak-anak yang tidak diobati tanpa
SGA spontan awal catch-up menunjukkan pertumbuhan yang terlambat 0,5 SDS. Jangka
panjang data keamanan masih terbatas.

Farmakokinetik Properti

Penyerapan: The bioavailabilitas somatropin subkutan diberikan adalah sekitar 80% di kedua
subyek sehat dan pasien kekurangan hormon pertumbuhan. Sebuah subkutan dosis 0,035 mg /
kg hasil somatropin dalam plasma C maks dan t max nilai-nilai dalam kisaran 13-35 jam ng / ml
dan 3-6, masing-masing.

Eliminasi: Terminal berarti paruh somatropin setelah pemberian intravena pada orang dewasa
kekurangan hormon pertumbuhan adalah sekitar 0,4 jam. Namun, setelah subkutan administrasi,
setengah kehidupan 2-3 jam tercapai. Perbedaan yang diamati mungkin karena memperlambat
penyerapan dari tempat suntikan subkutan berikut administrasi.

Sub-populasi: Ketersediaan hayati mutlak somatropin tampaknya serupa dalam pria dan wanita
sebagai berikut sc administrasi.

Informasi tentang farmakokinetik pada populasi geriatri somatropin dan anak-anak, dalam
balapan yang berbeda dan pada pasien dengan insufisiensi ginjal, hati atau jantung adalah baik
kurang atau tidak lengkap.
87

87

87

87

87

87

87

87
Praklinis Data Keselamatan

Dalam penelitian tentang toksisitas umum, toleransi lokal dan toksisitas reproduksi tidak ada
efek klinis yang relevan telah diamati.

In vitro dan studi genotoxicity in vivo pada mutasi gen dan induksi penyimpangan kromosom
telah negatif.

Sebuah kerapuhan kromosom meningkat telah diamati dalam satu studi in-vitro pada limfosit
yang diambil dari pasien setelah pengobatan jangka panjang dengan somatropin dan mengikuti
penambahan bleomycin obat radiomimetic. Signifikansi klinis dari temuan ini tidak jelas.

Dalam studi lain, tidak ada peningkatan kelainan kromosom ditemukan dalam limfosit pasien
yang telah menerima terapi jangka panjang somatropin.

INDIKASI:

Somatropin diindikasikan untuk pengobatan jangka panjang anak-anak dengan gangguan

pertumbuhan karena kondisi berikut:
 Kurangnya sekresi hormon pertumbuhan.
 Sindrom Turner.
 Insufisiensi ginjal kronis.
 Lahir kecil untuk usia kehamilan.
 Sindrom Prader-Willi.
Somatropin juga diindikasikan untuk perbaikan komposisi tubuh pada anak dengan
sindrom Prader-Willi.
Somatropin diindikasikan untuk terapi pengganti pada orang dewasa dengan defisiensi hormon
pertumbuhan.

Kontra Indikasi:

Somatropin merupakan kontraindikasi pada pasien yang memiliki bukti aktivitas neoplastik dan
pada pasien dengan pertumbuhan tidak terkendali dari tumor intrakranial jinak. Anti-tumor
terapi harus diselesaikan sebelum somatropin awal.
Somatropin merupakan kontraindikasi pada pasien dengan penyakit kritis akut akibat komplikasi
setelah jantung terbuka atau operasi perut, trauma kecelakaan beberapa, atau kegagalan
pernafasan akut. Dua uji coba terkontrol plasebo klinis (N = 522), dilakukan pada pasien dewasa

88

88

88

88

88

88

88

88
untuk mengevaluasi efek somatropin 5,3 atau 8 mg (16 atau 24 IU) pada lama tinggal di unit
perawatan intensif, menunjukkan angka kematian secara signifikan lebih tinggi (41,9% vs
19,3%) pada pasien yang diobati dengan somatropin dibandingkan dengan mereka yang
menerima plasebo (lihat Peringatan dan Tindakan Pencegahan untuk pasien yang menerima
somatropin untuk penggantian hormon pertumbuhan).
Somatropin merupakan kontraindikasi pada pasien dengan sindrom Prader-Willi yang
mengalami obesitas atau memiliki gangguan pernafasan yang parah (lihat Peringatan dan
Tindakan Pencegahan).
Somatropin tidak boleh digunakan untuk peningkatan pertumbuhan pada anak dengan epiphyses
tertutup.
Somatropin merupakan kontraindikasi pada pasien dengan katabolisme akut, termasuk
perawatan pra dan pasca operasi, pasien sakit kritis dan pasien terbakar.

TINDAKAN PENCEGAHAN DAN PERINGATAN:

Ada laporan korban jiwa terkait dengan penggunaan hormon pertumbuhan pada pasien pediatrik
dengan sindrom Prader-Willi yang memiliki satu atau lebih faktor risiko berikut obesitas berat,
sejarah gangguan pernapasan atau sleep apnea, atau infeksi pernapasan yang tidak
teridentifikasi. Faktor risiko lain yang mungkin adalah jenis kelamin laki-laki. Pasien dengan
sindrom Prader-Willi harus dievaluasi untuk obstruksi jalan napas atas, apnea tidur, atau inspeksi
pernapasan sebelum mulai pengobatan dengan somatropin. Jika selama evaluasi obstruksi jalan
napas atas, temuan patologis diamati, anak harus dirujuk ke spesialis THT untuk pengobatan dan
resolusi dari gangguan pernapasan sebelum terapi hormon pertumbuhan memulai. Semua pasien
dengan sindrom Prader-Willi harus dievaluasi untuk tidur apnea dan sleep apnea dipantau jika
dicurigai. Pasien ini juga harus memiliki kontrol berat badan yang efektif dan dipantau untuk
tanda-tanda infeksi pernapasan, yang harus didiagnosis sedini mungkin dan diobati secara
agresif (lihat Kontraindikasi).
Myositis adalah adverse event yang sangat langka yang mungkin terkait dengan m-kresol
pengawet. Jika mialgia atau nyeri yang tidak proporsional di tempat suntikan berkembang,
miositis harus dipertimbangkan dan, jika dikonfirmasi, presentasi somatropin m-kresol tanpa
harus digunakan.

Somatropin mengurangi sensitivitas insulin dan karenanya pasien harus diamati untuk bukti
intoleransi glukosa. Dalam kasus yang jarang terjadi, terapi dengan somatropin dapat
menghasilkan intoleransi glukosa yang cukup untuk memenuhi kriteria diagnostik untuk tipe 2
diabetes mellitus. Risiko terkena diabetes selama pengobatan dengan somatropin adalah terbesar
pada pasien dengan faktor risiko lain untuk diabetes melitus tipe 2, seperti obesitas, riwayat
keluarga diabetes, pengobatan dengan steroid, atau toleransi glukosa sebelum terganggu. Pada

89

89

89

89

89

89

89

89
pasien dengan pra-ada diabetes mellitus, dosis anti-diabetes terapi mungkin memerlukan
penyesuaian ketika somatropin yang dilembagakan.

Secara umum, tingkat hormon tiroid perifer tetap dalam kisaran normal selama referensi
pengobatan dengan somatropin.Namun, ada konversi disempurnakan T4 ke T3 yang dapat
mengakibatkan penurunan T4 serum dan peningkatan konsentrasi serum T3. Efek ini mungkin
relevansi klinis untuk pasien dengan hipotiroidisme subklinis sentral dalam hipotiroidisme yang
secara teoritis bisa terjadi. Sebaliknya, hipertiroidisme ringan mungkin terjadi pada pasien yang
menerima terapi penggantian dengan tiroksin. Karena itu, disarankan untuk menguji fungsi
tiroid sesaat setelah dimulainya pengobatan dengan somatropin dan setelah penyesuaian dosis.

Pada pasien dengan defisiensi hormon pertumbuhan sekunder untuk pengobatan penyakit ganas,
dianjurkan untuk memantau tanda-tanda kambuh keganasan.

Terapi dengan genotropin harus diarahkan oleh dokter yang berpengalaman dalam diagnosis dan
manajemen pasien dengan defisiensi hormon pertumbuhan.

Terapi glukokortikoid berlebihan akan menghambat pertumbuhan mempromosikan efek dari

hormon pertumbuhan manusia.

Pasien dengan defisiensi ACTH hidup bersama harus penggantian glucocortiroid takaran hati-
hati disesuaikan untuk menghindari efek penghambatan pada pertumbuhan.

Pada pasien dengan gangguan endokrin, termasuk kekurangan hormon pertumbuhan,

menyelinap epiphyses pinggul dapat terjadi lebih sering daripada populasi umum. Anak-anak
yang mengembangkan pincang selama pengobatan dengan somatropin harus dievaluasi.

Dalam kasus sakit kepala berat atau berulang, masalah penglihatan, mual, atau muntah,
funduscopy untuk papilloedema dianjurkan. Jika papilloedema dikonfirmasi, diagnosis
hipertensi intrakranial jinak harus dipertimbangkan dan, jika sesuai, pertumbuhan terapi hormon
harus dihentikan. Saat ini, ada bukti yang cukup untuk memandu keputusan apakah atau tidak
untuk memperkenalkan terapi hormon pertumbuhan pada pasien dengan hipertensi intrakranial
diselesaikan. Jika pertumbuhan terapi hormon restart, pemantauan yang cermat untuk gejala
hipertensi intrakranial diperlukan.

Progresi dari scoliosis dapat terjadi pada pasien yang mengalami pertumbuhan yang
cepat. Karena hormon pertumbuhan meningkatkan laju pertumbuhan, dokter harus waspada

90

90

90

90

90

90

90

90
terhadap kelainan ini, yang mungkin muncul selama terapi hormon pertumbuhan. Scoliosis
adalah sering terlihat pada pasien dengan sindrom Prader-Willi.

Pada pasien dengan insufisiensi ginjal kronis, fungsi ginjal harus di bawah 50% dari normal
sebelum terapi dengan institusi somatropin. Untuk memverifikasi gangguan pertumbuhan,
pertumbuhan harus diikuti untuk sebuah lembaga tahun sebelumnya terapi. Pengobatan
konservatif untuk insufisiensi ginjal seharusnya ditetapkan dan harus dijaga selama terapi
dengan hormon pertumbuhan. Somatropin harus dihentikan pada transplantasi ginjal. Sampai
saat ini, tidak ada data pada tinggi akhir pada pasien dengan insufisiensi ginjal kronis diobati
dengan Genotropin tersedia.
Jika pasien yang menerima terapi penggantian hormon pertumbuhan menjadi akut sakit kritis,
potensi manfaat pengobatan dilanjutkan dengan somatropin harus ditimbang terhadap potensi
risiko (lihat Kontraindikasi).

Somatropin tidak efektif untuk peningkatan pertumbuhan pada anak dengan epiphyses tertutup.

Pada anak-anak lahir SGA singkat alasan medis atau perawatan lain yang bisa menjelaskan
gangguan pertumbuhan harus disingkirkan sebelum memulai pengobatan. Pengalaman dengan
pengobatan jangka panjang pada orang dewasa dan pada pasien dengan PWS adalah terbatas.

Pada anak-anak SGA dianjurkan untuk mengukur insulin puasa dan glukosa darah sebelum
memulai pengobatan dan setiap tahun sesudahnya. Pada pasien dengan peningkatan risiko
diabetes melitus (sejarah keluarga misalnya diabetes, resistensi obesitas, insulin yang berat,
acanthosis nigricans) pengujian glukosa toleransi oral (OGTT) harus dilakukan. Jika diabetes
terbuka terjadi, hormon pertumbuhan tidak boleh diberikan.

Pada anak-anak SGA dianjurkan untuk mengukur tingkat IGF-I sebelum memulai pengobatan
dan dua kali setahun sesudahnya. Jika pada pengukuran berulang IGF-I tingkat melebihi 2 SD
dibandingkan dengan referensi untuk usia dan status pubertas, IGF-I / IGFBP-3 rasio dapat
diperhitungkan untuk mempertimbangkan penyesuaian dosis.

Pengalaman dalam memulai pengobatan pada pasien SGA dekat masa pubertas adalah
terbatas. Oleh karena itu tidak dianjurkan untuk memulai pengobatan dekat
pubertas. Pengalaman pada pasien dengan sindrom Perak-Russell terbatas.

Studi klinis menunjukkan bahwa pengobatan Genotropin untuk katabolisme "akut, termasuk
perawatan pra dan pasca operasi, pasien sakit kritis dan pasien membakar'', telah melaporkan
bahwa efek samping dari JacobCreutzfeld Syndrome (subakut spongioform encephalophaty),

91

91

91

91

91

91

91

91
yang lambat -penyakit virus dalam Central Nervous System, ditandai dengan demensia
progresif, kejang yang menyerang orang dewasa myoclonic dan tua tua, dan dapat menyebabkan
kematian. Oleh karena itu, Genotropin tidak dianjurkan untuk menggunakan bagi mereka
indikasi.

Kehamilan dan Menyusui

Data eksperimen hewan tidak lengkap. Pengobatan dengan Somatropin harus terganggu jika
kehamilan terjadi.
Ada, bagaimanapun, tidak ada studi pada wanita hamil.

Selama kehamilan normal, kadar hormon pertumbuhan hipofisis nyata menurun setelah 20
minggu usia kehamilan, hampir seluruhnya digantikan oleh hormon pertumbuhan plasenta pada
minggu 30. Oleh karena itu, tidak mungkin bahwa terapi penggantian dilanjutkan dengan
somatropin akan diperlukan pada wanita kekurangan hormon pertumbuhan selama trimester
ketiga kehamilan.

Hal ini tidak diketahui apakah somatropin diekskresikan ke dalam ASI, tetapi penyerapan atau
protein utuh dari saluran pencernaan bayi adalah sangat tidak mungkin.

Adverse Event

Pasien dengan defisiensi hormon pertumbuhan yang ditandai dengan defisit volume yang
ekstraseluler. Ketika pengobatan dengan somatropin dimulai, defisit ini cepat diperbaiki. Pada
pasien dewasa, efek samping realted untuk retensi cairan, seperti edema perifer, kekakuan pada
ekstremitas, arthralgia, mialgia dan parestesia umum (> 1 / 100 dan <1 / 10). Secara umum, efek
samping ringan sampai sedang, muncul dalam bulan-bulan pertama pengobatan, dan mereda
secara spontan atau dengan dosis pengurangan. Insiden efek samping terkait pada dosis, usia
pasien, dan mungkin berbanding terbalik dengan usia pasien pada awal kekurangan hormon
pertumbuhan. Pada anak-anak, efek samping tersebut jarang terjadi ( ≥ 1 / 1000 dan <1 / 100).

Reaksi kulit transien lokal di tempat suntikan pada anak-anak yang umum (≥ 1 / 100 dan <1 /
10). Kasus yang jarang (<1 / 1000 dan ≥ 1 / 10 000) hipertensi intrakranial jinak dan 2 tipe
diabetes mellitus telah dilaporkan.

Somatropin telah dilaporkan untuk mengurangi tingkat kortisol serum, mungkin dengan
mempengaruhi protein pembawa atau dengan izin hati meningkat. Relevansi klinis dari temuan
ini mungkin terbatas. Namun demikian, terapi pengganti kortikosteroid harus dioptimalkan

92

92

92

92

92

92

92

92
sebelum inisiasi terapi Genotropin. Carpal tunnel syndrome adalah suatu peristiwa biasa di
kalangan orang dewasa.

Somatropin telah menimbulkan pembentukan antibodi pada sekitar 1% pasien. Kapasitas

pengikatan antibodi ini telah rendah dan tidak ada perubahan klinis yang telah dikaitkan dengan
pembentukan mereka.

Kasus yang sangat jarang (<1 / 10 000) leukemia telah dilaporkan pada anak-anak kekurangan
hormon pertumbuhan diobati dengan somatropin, namun kejadian tampaknya mirip dengan yang
di anak-anak tanpa defisiensi hormon pertumbuhan.

Reaksi pada tempat suntikan telah dilaporkan, seperti gatal-gatal, benjolan, kemerahan dan
lipoatrofi.

Genotropin telah menimbulkan pembentukan antibodi terhadap hormon pertumbuhan dan

protein E.coli dalam sejumlah kecil pasien.

Kapasitas pengikatan antibodi ini telah rendah dan tanpa signifikansi klinis. Investigasi
pembentukan antibodi akhirnya harus dilakukan jika efek yang diharapkan pada pertumbuhan
tidak terjadi.

Interaksi

Administrasi somatropin dapat meningkatkan clearance senyawa dimetabolisme oleh sitokrom

P4503A4 (misalnya, seks steroid, kortikosteroid, antikonvulsan, dan siklosporin). Signifikansi
klinis dari interaksi potensial tidak diketahui.

Overdosis

Tidak ada laporan tentang overdosis dikenal. Overdosis akut dapat menyebabkan awalnya untuk
hipoglikemia dan kemudian ke hiperglikemia. Jangka panjang dapat mengakibatkan overdosis
tanda-tanda dan gejala yang konsisten dengan efek dari kelebihan hormon pertumbuhan
manusia.

DOSIS DAN ADMINISTRASI

Jadwal dosis dan administrasi harus individual. Somatropin harus diberikan subkutan dan situs
injeksi bervariasi untuk mencegah lipoatrofi.

93

93

93

93

93

93

93

93
Tabel 1. Dosis Rekomendasi untuk Pasien Anak
Dosis harian
mg / m 2 luas IU / m 2 luas
Indikasi mg / kg berat IU / kg berat
permukaan permukaan
badan badan
tubuh tubuh
Pertumbuhan
kekurangan 0,025-0,035 0,07-0,10 0,7-1,0 2,1-3,0
hormon
Sindrom
0,045-0,050 0.14 1.4 4.3
Turner
Insufisiensi
0,045-0,050 0.14 1.4 4.3
ginjal kronis
Sindrom
0.035 0.10 1.0 3.0
Prader-Willi
Kecil untuk
usia 0,035-0,067 0,10-0,20 1,0-2,0 3,0-6,0
kehamilan [5

Dosis Rekomendasi untuk Pasien dewasa dengan Defisiensi Hormon Pertumbuhan

Dosis awal yang direkomendasikan adalah 0,15-0,30 mg (0,45-0,90 IU) per hari. Dosis akhir
harus dititrasi sesuai kebutuhan individual sehubungan dengan usia dan jenis kelamin. Dosis
pemeliharaan sehari-hari jarang melebihi 1,3 mg (4 IU) per hari.Perempuan mungkin
memerlukan dosis yang lebih tinggi daripada pria. Seperti biasa pertumbuhan produksi hormon
menurun dengan usia fisiologis, persyaratan dosis dapat dikurangi. Respon klinis, efek samping,
dan penentuan IGF-I dalam serum dapat digunakan sebagai pedoman untuk titrasi dosis.

SHELF HIDUP DAN KONDISI PENYIMPANAN:

Genotropin: Produk ditugaskan kehidupan rak 36 bulan bila disimpan pada 2 - 8 ° C dan
melindungi dari cahaya. Solusi dilarutkan dari Genotropin dapat disimpan dilindungi dari cahaya
pada 2 - 8 ° C selama 3 minggu.

Genotropin Miniquick: Produk ini diberi kehidupan rak dari 24 bulan pada 2 - 8 ° C, termasuk 6
bulan penyimpanan pada suhu kamar (sampai 25 ° C). Produk harus disimpan, dilindungi dari
cahaya. Solusi dilarutkan dari Genotropin Miniquick dapat disimpan dilindungi dari cahaya
pada 2 - 8 ° C sampai 24 jam.
94

94

94

94

94

94

94

94
PRESENTASI:

Genotropin 16 IU, Kotak dua kompartemen kartrid kaca dengan sumbat karet di memisahkan
perangkat pemulihan plastik, Reg. No ......................
Genotropin Combo Box dua kompartemen kartrid dengan satu pena Genotropin dengan jarum
penjaga di tas pelindung, ekstra klip-pada bagian, Reg. No ....................
Genotropin Miniquick 0,6 IU, Kotak tujuh dua kompartemen kartrid suntik dosis tunggal,
Reg. No ....................
Genotropin Miniquick 1,2 IU, Kotak tujuh dua kompartemen kartrid suntik dosis tunggal,
Reg. No ....................
Genotropin Miniquick 1,8 IU, Kotak tujuh dua kompartemen kartrid suntik dosis tunggal,
Reg. No ....................
Genotropin Miniquick 4.2 IU, Kotak tujuh dua kompartemen kartrid suntik dosis tunggal,
Reg. No ....................

HARUS DENGAN RESEP DOKTER

Genotropin 16 IU dan Genotropin Combo:

Diproduksi Oleh:
Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co KG, Langenargen, Jerman

Sekunder dikemas dan dirilis:

Pfizer Manufaktur NV, Puurs, Belgia

Diimpor oleh:
PT. Pfizer Indonesia, Jakarta-Indonesia

Genotropin Miniquick:
Diproduksi Oleh:
Kesehatan Pfizer AB, Stockholm, Swedia

Diimpor oleh:
PT. Pfizer Indonesia, Jakarta-Indonesia

95

95

95

95

95

95

95

95
Movi-COX ®

Komposisi

1 tablet mengandung 7,5 mg atau 15 mg

1 supositoria mengandung 7,5 mg atau 15 mg 4-hidroksi-2-metil-N-(5-metil-2-thiazolyl)-2H-1 ,
2-benzothiazine-3-karboksamida-1 ,1-dioksida (= meloxicam) Eksipien **: Tablet: natrium
sitrat, laktosa, selulosa mikrokristalin, polyvidone, silika koloid anhidrat, crospolyvidone,
magnesium stearat Supositoria :. keras lemak, polyoxyethylenated-minyak jarak
terhidrogenasi Indikasi movi-COX ® adalah non-steroid anti-inflamasi obat diindikasikan
untuk - pengobatan simtomatik jangka pendek eksaserbasi osteoartritis akut - pengobatan
simtomatik jangka panjang rheumatoid arthritis (radang sendi kronis poli) - pengobatan
simtomatik dari ankylosing spondylitis Dosis dan Administrasi Osteoartritis: 7,5 mg / hari. Jika
perlu, dosis dapat ditingkatkan sampai 15 mg / hari. Rheumatoid arthritis : 15 mg / hari. Menurut
respon terapi, dosis dapat dikurangi menjadi 7,5 mg / hari. Ankylosing spondylitis : 15 mg /
hari. Menurut respon terapi, dosis dapat dikurangi menjadi 7,5 mg / hari.Pada pasien dengan
meningkatnya risiko efek samping: memulai pengobatan pada dosis 7,5 mg / hari. Pada pasien
dialisis dengan gagal ginjal berat: dosis tidak boleh melebihi . 7,5 mg / hari Sebagai potensi
untuk meningkatkan efek samping dengan dosis dan durasi paparan, durasi sesingkat mungkin
dan dosis terendah harian yang efektif harus digunakan. Remaja: Dosis harian maksimum
adalah 15 mg meloxicam. Sebagai dosis untuk digunakan pada anak-anak belum ditetapkan,
penggunaan harus dibatasi untuk orang dewasa (lihat bagian kontraindikasi). Tablet harus
ditelan dengan air atau cairan lainnya dalam hubungannya dengan makanan. administrasi
rektal: 7,5 mg dalam rektum sekali sehari dianjurkan. Untuk kasus yang lebih parah supositoria
15 mg tersedia. administrasi Gabungan: Dosis total harian movi-COX ® diberikan sebagai
tablet, supositoria dan suntikan tidak boleh melebihi 15 mg. Kontraindikasi hipersensitif
terhadap meloxicam Dikenal atau eksipien produk. Ada potensi untuk sensitivitas silang dengan
asam asetilsalisilat dan non-steroid anti-inflammatory drugs (NSAID).movi-COX ® tidak boleh
diberikan kepada pasien yang telah mengembangkan tanda-tanda asma, polip hidung, Angio-
edema atau urtikaria berikut administrasi asam asetilsalisilat atau NSAID lainnya. - Aktif atau
baru gastro-intestinal ulserasi / perforasi - Aktif usus Penyakit inflamasi (Penyakit Crohn atau
kolitis ulserativa) - insufisiensi hepatik berat - Non-dialysed insufisiensi ginjal
berat serebrovaskular terakhir jelas baru gastro-intestinal perdarahan, - perdarahan atau
gangguan perdarahan sistemik didirikan - parah gagal jantung tidak terkontrol - Anak-anak dan
remaja berusia kurang dari 15 tahun. - Kehamilan atau menyusui Untuk supositoria
kontraindikasi berikut berlaku di samping: - Riwayat dari proctitis dan perdarahan

96

96

96

96

96

96

96

96
duburmovi-COX ® dikontraindikasikan untuk pengobatan nyeri peri-operatif dalam pengaturan
operasi graft bypass arteri koroner (CABG). Tablet: Dalam kasus kondisi herediter langka yang
mungkin tidak kompatibel dengan eksipien produk (lihat "peringatan Khusus dan tindakan
pencegahan") yang penggunaan produk merupakan kontraindikasi. peringatan khusus dan
tindakan pencegahan Seperti dengan OAINS lainnya hati-hati harus dilakukan ketika merawat
pasien dengan riwayat penyakit gastro-usus dan pada pasien yang menerima pengobatan dengan
antikoagulan. Pasien dengan gejala gastro-intestinal harus dipantau. Movi-COX ® harus ditarik
jika peptikum atau ulserasi gastro-intestinal terjadi pendarahan. Seperti NSAID lainnya
perdarahan gastro-intestinal, ulserasi atau perforasi, berpotensi fatal, dapat terjadi setiap saat
selama pengobatan, dengan atau tanpa gejala peringatan atau riwayat serius gastro-intestinal
peristiwa. Konsekuensi dari peristiwa tersebut umumnya adalah lebih serius pada orang
tua. reaksi kulit yang serius, beberapa dari mereka yang fatal, termasuk dermatitis eksfoliatif,
sindrom Stevens-Johnson, dan nekrolisis epidermal toksik, telah dilaporkan sangat jarang dalam
hubungan dengan penggunaan NSAID. Pasien tampaknya berisiko tertinggi dari reaksi awal
perjalanan terapi, terjadinya reaksi yang terjadi dalam mayoritas kasus dalam bulan pertama
pengobatan. Movi-COX ® harus dihentikan pada penampilan pertama dari ruam kulit, lesi
mukosa, atau tanda-tanda hipersensitivitas lainnya. NSAID dapat meningkatkan risiko serius
kejadian kardiovaskuler trombotik, infark miokard, dan stroke, yang bisa berakibat fatal. Risiko
ini dapat meningkat dengan durasi penggunaan. Pasien dengan penyakit jantung atau faktor
risiko untuk penyakit kardiovaskular mungkin berada pada risiko yang lebih besar. NSAID
menghambat sintesis prostaglandin ginjal, yang memainkan peran pendukung dalam
pemeliharaan perfusi ginjal. Pada pasien yang aliran darah ginjal dan volume darah menurun,
administrasi sebuah NSAID dapat memicu dekompensasi ginjal terang-terangan yang biasanya
diikuti dengan pemulihan untuk pra-perawatan Negara atas penghentian non-steroid anti-
inflamasi terapi. Pasien yang beresiko terbesar seperti reaksi individu lanjut usia, pasien
mengalami dehidrasi, orang-orang dengan gagal jantung kongestif, sirosis hati, sindroma
nefrotik dan penyakit ginjal terang-terangan, mereka yang menerima pengobatan bersamaan
dengan diuretik, ACE inhibitor atau angiotensin II antagonis reseptor atau mereka yang
menjalani prosedur pembedahan besar yang memiliki, yang menyebabkan untuk
hipovolemia. Pada pasien seperti volume diuresis dan fungsi ginjal harus dimonitor pada awal
terapi. Pada kasus yang jarang NSAID dapat menyebabkan nefritis interstitial, glomerulonefritis,
nekrosis ginjal meduler atau sindrom nefrotik. Dosis movi-COX ® di pasien dengan stadium
akhir gagal ginjal pada hemodialisis tidak boleh lebih tinggi dari 7,5 mg. Tidak ada pengurangan
dosis diperlukan pada pasien dengan gangguan ginjal ringan atau sedang (yaitu pada pasien
dengan bersihan kreatinin lebih besar dari 25 ml / menit). Seperti NSAID lainnya, peningkatan
transaminase serum sesekali atau parameter lain dari fungsi hati telah dilaporkan. Dalam
kebanyakan kasus ini telah peningkatan kecil dan sementara di atas kisaran normal. Jika
kelainan signifikan atau persisten, movi-COX ® harus dihentikan dan menindaklanjuti tes yang

97

97

97

97

97

97

97

97
dilakukan. Tidak ada pengurangan dosis diperlukan pada pasien dengan sirosis hati yang stabil
secara klinis. pasien Rapuh atau lemah dapat mentoleransi efek samping yang kurang baik dan
pasien tersebut harus hati-hati diawasi.Seperti NSAID lainnya, hati-hati harus digunakan dalam
pengobatan pasien lanjut usia yang lebih mungkin untuk menderita gangguan ginjal, hati atau
fungsi jantung. Induksi retensi natrium, kalium dan air dan campur dengan efek natriuretik
diuretik dapat terjadi dengan NSAID. Gagal jantung atau hipertensi dapat dipercepat atau
diperburuk pada pasien yang rentan sebagai hasilnya. Untuk pasien pada risiko, pemantauan
klinis dianjurkan. meloxicam, seperti halnya NSAID lain dapat menutupi gejala penyakit
menular yang mendasari. Penggunaan meloxicam, karena dengan obat yang dikenal untuk
menghambat siklooksigenase / sintesis prostaglandin, dapat mengganggu kesuburan dan tidak
dianjurkan pada wanita berusaha untuk hamil.Oleh karena itu, pada wanita yang mengalami
kesulitan hamil, atau yang menjalani pemeriksaan infertilitas, penarikan meloxicam harus
dipertimbangkan. Untuk interaksi obat yang relevan yang memerlukan perhatian khusus, lihat
bagian "Interaksi". movi-COX ® supositoria harus tidak digunakan pada pasien dengan lesi
peradangan pada rektum atau anus, atau pada pasien dengan sejarah perdarahan rektum atau
anus. Tidak ada studi khusus tentang efek pada kemampuan untuk mengarahkan kendaraan dan
menggunakan mesin. Pasien yang mengalami gangguan penglihatan, mengantuk atau pusat
lainnya gangguan sistem saraf harus menahan diri dari kegiatan ini. Tablet: movi-COX ® tablet
7,5 mg mengandung 47 mg per dosis laktosa maksimum harian yang direkomendasikan. Pasien
dengan masalah keturunan yang jarang dari intoleransi galaktosa, defisiensi laktase Lapp-atau
glukosa-galaktosa malabsorpsi seharusnya tidak mengambil obat ini. movi-COX ® tablet 15 mg
mengandung 20 mg per dosis laktosa maksimum harian yang direkomendasikan. Pasien dengan
masalah keturunan yang jarang dari intoleransi galaktosa, defisiensi laktase Lapp-atau glukosa-
galaktosa malabsorpsi seharusnya tidak mengambil obat ini.

PERINGATAN
EFEK KARDIOVASKULAR
Jantung trombotik Acara
Uji klinis NSAID COX-2 beberapa selektif dan nonselektif hingga tiga tahun lamanya telah
menunjukkan peningkatan risiko serius (CV) kejadian kardiovaskular trombotik, infark miokard,
dan stroke, yang bisa berakibat fatal. Semua NSAID, baik COX-2 selektif dan nonselektif,
mungkin memiliki risiko yang sama. Pasien dengan diketahui penyakit atau faktor risiko
penyakit CV CV untuk dapat berisiko lebih besar. Untuk meminimalkan risiko potensial untuk
sebuah acara CV merugikan pada pasien yang diobati dengan AINS yang, dosis efektif terendah
harus digunakan untuk durasi sesingkat mungkin. Dokter dan pasien harus tetap waspada untuk
pengembangan peristiwa tersebut, bahkan tanpa adanya gejala CV sebelumnya. Pasien harus
diberitahu tentang tanda-tanda dan / atau gejala peristiwa CV serius dan langkah-langkah untuk
mengambil jika mereka terjadi. Tidak ada bukti yang konsisten bahwa penggunaan aspirin

98

98

98

98

98

98

98

98
secara bersamaan meringankan peningkatan risiko kejadian CV trombotik serius terkait dengan
penggunaan NSAID. Penggunaan bersamaan aspirin dan OAINS merupakan tidak
meningkatkan risiko kejadian GI yang serius (lihat PERINGATAN GI ). Dua besar, terkontrol,
uji klinis NSAID COX-2 selektif untuk pengobatan nyeri pada 10-14 hari pertama setelah
CABG operasi ditemukan peningkatan insiden infark miokard dan stroke
(lihat KONTRAINDIKASI ). Hipertensi NSAID, termasuk movi-COX ® , dapat menyebabkan
terjadinya hipertensi baru atau memburuknya hipertensi yang sudah ada, baik yang dapat
berkontribusi terhadap peningkatan kejadian CV peristiwa. Pasien yang memakai thiazides atau
diuretik loop mungkin memiliki respon terapi gangguan ini saat mengambil NSAID. NSAID,
termasuk movi-COX ® , harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan
hipertensi. Tekanan darah (BP) harus dimonitor selama memulai pengobatan NSAID dan
sepanjang perjalanan terapi. Gagal Jantung kongestif dan Edema retensi cairan dan edema
telah diamati pada beberapa pasien yang memakai NSAID. Movi-COX ® harus digunakan
dengan hati-hati pada pasien dengan retensi cairan atau gagal jantung. gastrointestinal Efek-
Risiko Ulserasi, Perdarahan, dan Perforasi NSAID, termasuk movi-COX ® , dapat
menyebabkan serius gastrointestinal (GI) efek samping termasuk peradangan, perdarahan ,
ulserasi, dan perforasi lambung, usus kecil, atau usus besar, yang bisa berakibat fatal. Ini efek
samping yang serius dapat terjadi setiap saat, dengan atau tanpa gejala peringatan, pada pasien
yang diobati dengan OAINS.Hanya satu dari lima pasien, yang mengembangkan suatu peristiwa
efek samping serius GI atas pada terapi NSAID, merupakan gejala. GI atas borok, pendarahan
kotor, atau perforasi yang disebabkan oleh NSAID terjadi pada sekitar 1% dari pasien yang
diobati selama 3-6 bulan, dan dalam waktu sekitar 2-4% dari pasien yang diobati selama satu
tahun. Kecenderungan ini berlanjut dengan durasi yang lebih lama penggunaan, meningkatkan
kemungkinan mengembangkan peristiwa GI yang serius pada beberapa waktu selama
terapi. Namun, bahkan jangka pendek terapi tidak tanpa risiko. NSAID harus diresepkan dengan
sangat hati-hati pada mereka dengan riwayat penyakit maag atau perdarahan
gastrointestinal. Pasien dengan riwayat penyakit ulkus peptikum dan / atau perdarahan
gastrointestinal yang menggunakan NSAID memiliki risiko meningkat lebih dari 10 kali lipat
untuk mengembangkan berdarah GI dibandingkan dengan pasien dengan tidak satu pun dari
faktor-faktor risiko.Faktor lain yang meningkatkan risiko untuk perdarahan GI pada pasien yang
diobati dengan OAINS termasuk penggunaan kortikosteroid oral seiring atau antikoagulan,
durasi yang lebih lama terapi NSAID, merokok, penggunaan alkohol, usia yang lebih tua, dan
status kesehatan umum yang buruk. Kebanyakan laporan spontan peristiwa GI fatal pada pasien
usia lanjut atau lemah dan karena itu, perawatan khusus harus diambil dalam mengobati populasi
ini. Untuk meminimalkan risiko potensial untuk peristiwa GI yang merugikan pada pasien yang
diobati dengan AINS, dosis efektif terendah harus digunakan untuk jangka waktu sesingkat
mungkin. Pasien dan dokter harus tetap waspada untuk tanda-tanda dan gejala ulkus dan
perdarahan GI selama terapi NSAID dan segera memulai evaluasi tambahan dan pengobatan jika

99

99

99

99

99

99

99

99
efek samping serius GI dicurigai. Ini harus mencakup penghentian NSAID sampai kejadian
buruk serius GI dikesampingkan. Untuk pasien risiko tinggi, terapi alternatif yang tidak
melibatkan NSAID harus dipertimbangkan. Interaksi

Inhibitor prostaglandin sintetase Lainnya (PSI) termasuk glukokortikoid dan salisilat (asam
asetilsalisilat): Co-administrasi PSIS dapat meningkatkan risiko gastro-usus borok dan
perdarahan, melalui efek sinergis, dan tidak direkomendasikan.Penggunaan bersamaan dengan
NSAID meloxicam lain tidak dianjurkan.
administrasi secara serentak dari aspirin (1000 mg tid) untuk relawan yang sehat cenderung
untuk meningkatkan AUC (10%) dan Cmax (24%) dari meloxicam. Signifikansi klinis dari
interaksi ini tidak diketahui.

 Antikoagulan oral, obat antiplatelet, heparin diberikan secara sistemik,

trombolitik dan inhibitor reuptake serotonin selektif (SSRI): peningkatan risiko
pendarahan, melalui penghambatan fungsi trombosit.
Jika seperti co-resep tidak dapat dihindari, pemantauan ketat diperlukan.

 Lithium: NSAID telah dilaporkan untuk meningkatkan tingkat lithium plasma

(melalui ekskresi ginjal menurun lithium), yang dapat mencapai nilai-nilai
beracun. Penggunaan seiring lithium dan OAINS tidak dianjurkan. Jika kombinasi ini
tampaknya diperlukan, lithium konsentrasi plasma harus dimonitor dengan hati-hati
selama penyesuaian, inisiasi dan penarikan pengobatan meloxicam.

 Methotrexate: NSAID dapat mengurangi sekresi tubular metotreksat sehingga

meningkatkan konsentrasi plasma dari metotreksat. Untuk alasan ini, untuk pasien pada
dosis tinggi metotreksat (lebih dari 15 mg / minggu) penggunaan seiring NSAID tidak
dianjurkan. Risiko interaksi antara persiapan NSAID dan methotrexate, harus
dipertimbangkan juga pada pasien dosis rendah metotreksat, terutama pada pasien
dengan gangguan fungsi ginjal. Dalam kasus kombinasi perlakuan adalah jumlah sel
darah yang diperlukan dan fungsi ginjal harus dipantau. Perhatian harus diambil dalam
kasus baik NSAID dan methotrexate diberikan dalam waktu 3 hari, dalam hal tingkat
plasma dari metotreksat dapat meningkatkan dan menyebabkan toksisitas
meningkat. Meskipun farmakokinetik metotreksat (15 mg / minggu) tidak relevan
terpengaruh oleh pengobatan meloxicam bersamaan, harus dipertimbangkan bahwa
toksisitas hematologis metotreksat dapat diperkuat dengan pengobatan dengan obat
AINS.

 Kontrasepsi: Sebuah penurunan kemanjuran perangkat intrauterin oleh NSAID

telah dilaporkan sebelumnya tapi perlu konfirmasi lebih lanjut.
100

100

100

100

100

100

100

100
  Diuretik: Pengobatan dengan NSAID dikaitkan dengan potensi untuk insufisiensi
ginjal akut pada pasien yang dehidrasi.Pasien yang menerima movi-COX ® dan diuretik
harus cukup terhidrasi dan dipantau untuk fungsi ginjal sebelum memulai pengobatan.

 Antihipertensi (misalnya beta-blocker, ACE-inhibitor, vasodilator, diuretik):

Sebuah efek mengurangi obat antihipertensi dengan menghambat prostaglandin
vasodilatasi telah dilaporkan selama pengobatan dengan OAINS.

 NSAID dan angiotensin II antagonis reseptor serta inhibitor ACE memberikan

efek sinergis pada penurunan filtrasi glomerulus. Pada pasien dengan pra-ada gangguan
ginjal ini dapat mengakibatkan gagal ginjal akut.

 Cholestyramine mengikat meloxicam di saluran gastro-usus yang mengarah ke

penghapusan lebih cepat meloxicam.

 Nefrotoksisitas siklosporin dapat ditingkatkan dengan NSAID melalui efek

dimediasi prostaglandin ginjal. Selama pengobatan kombinasi fungsi ginjal yang akan
diukur.

Meloxicam dihilangkan hampir seluruhnya oleh metabolisme hati, dimana sekitar dua pertiga
dimediasi oleh sitokrom (CYP) enzim P450 (CYP 2C9 jalur utama dan jalur CYP 3A4 kecil)
dan satu-ketiga dengan jalur lainnya, seperti oksidasi peroksidase. Potensi interaksi
farmakokinetik harus diperhitungkan ketika meloxicam dan obat yang dikenal untuk
menghambat, atau akan dimetabolisme oleh, CYP 2C9 dan / atau CYP 3A4 yang diberikan
bersamaan. Tidak ada yang relevan farmakokinetik obat-obat interaksi terdeteksi sehubungan
dengan bersamaan the administrasi antasida, simetidin digoksin, dan furosemide. Interaksi
dengan obat antidiabetik oral tidak dapat dikesampingkan. Kehamilan dan menyusui movi-
COX ®merupakan kontraindikasi selama kehamilan. Penghambatan prostaglandin-sintesis dapat
mempengaruhi kehamilan dan / atau perkembangan embrio-janin. Data dari studi epidemiologi
menunjukkan peningkatan risiko keguguran dan malformasi jantung dan gastrochisis setelah
penggunaan inhibitor sintesis prostaglandin pada awal kehamilan. Risiko absolut untuk
malformasi kardiovaskular meningkat dari kurang dari 1%, sampai dengan sekitar 1,5%. Risiko
diyakini meningkat dengan dosis dan durasi terapi. Pada hewan, pemberian inhibitor sintesis
prostaglandin telah menunjukkan hasil dalam meningkatkan pra-dan pasca implantasi embrio-
kerugian dan mematikan janin. Selain itu, peningkatan insiden malformasi berbagai, termasuk
kardiovaskular, telah dilaporkan pada hewan yang diberikan inhibitor sintesis prostaglandin
selama periode organogenetic. Selama trimester ketiga kehamilan semua prostaglandin-sintesis
inhibitor dapat mengekspos janin untuk:

101

101

101

101

101

101

101

101
kardiopulmoner toksisitas (dengan prematur penutupan duktus arteriosus dan hipertensi
pulmonal)

 disfungsi ginjal, yang dapat berkembang menjadi gagal ginjal dengan oligo-
hydroamniosis, ibu dan neonatus, pada akhir kehamilan, untuk:

 kemungkinan perpanjangan waktu perdarahan, efek anti-agregasi yang mungkin

terjadi bahkan pada dosis yang sangat rendah

 penghambatan kontraksi rahim sehingga persalinan tertunda atau

berkepanjangan

Meskipun tidak ada pengalaman spesifik ada untuk movi-COX ®, NSAID diketahui masuk ke
dalam ASI.
Administrasi sehingga dikontraindikasikan pada wanita yang sedang menyusui. Efek
samping percobaan klinis dan data epidemiologi menunjukkan bahwa penggunaan beberapa s
NSAID (terutama pada dosis tinggi dan dalam pengobatan jangka panjang) dapat dikaitkan
dengan peningkatan risiko kecil kejadian trombotik arteri (misalnya infark miokard atau
stroke)Edema, hipertensi, dan gagal jantung, telah dilaporkan dalam asosiasi dengan pengobatan
AINS. Efek samping yang paling umum yang diamati adalah gastrointestinal di alam. Ulkus
peptikum, perforasi atau perdarahan gastrointestinal, kadang-kadang fatal, terutama pada orang
tua, dapat terjadi. Mual, muntah, diare, perut kembung, sembelit, dispepsia, nyeri perut, melena,
hematemesis, stomatitis ulseratif, eksaserbasi penyakit kolitis Crohn dan telah dilaporkan
administrasi berikut. Kurang sering, gastritis telah diamati. Frekuensi reaksi obat yang
merugikan diberikan di bawah ini didasarkan pada kejadian yang sesuai dari efek samping yang
dilaporkan dalam 27 uji klinis dengan durasi pengobatan minimal 14 hari. Informasi ini
didasarkan pada uji klinis yang melibatkan 15.197 pasien yang telah diobati dengan dosis oral
harian sebesar 7,5 atau 15 meloxicam mg tablet atau kapsul selama periode sampai satu
tahun. reaksi obat yang merugikan yang telah datang untuk cahaya sebagai akibat dari laporan
yang diterima dalam kaitannya dengan administrasi produk yang dipasarkan dimasukkan. Efek
samping telah digolongkan di bawah judul dari frekuensi menggunakan konvensi
berikut: Sangat umum (≥ 1 / 10); umum (≥ 1 / 100 sampai <1 / 10); biasa (≥ 1 / 1, 000 sampai <1
/ 100); jarang (≥ 1 / 10, 000 sampai <1 / 1, 000); sangat jarang (1 / 10, 000), tidak diketahui
(tidak dapat diperkirakan dari data yang tersedia) Darah dan gangguan sistem limfatik

Jarang: Anemia
Langka: Darah menghitung yang abnormal (termasuk jumlah sel diferensial putih),
leukopenia, trombositopenia,
kasus Sangat jarang agranulositosis telah dilaporkan gangguan sistem kekebalan
102

102

102

102

102

102

102

102
Diketahui: Reaksi alergi selain anafilaksis atau reaksi anaphylactoid Tidak dikenal: reaksi
anafilaktik, reaksi anafilaktoid Psikiatri gangguan Langka: Mood diubah, mimpi
buruk Tidak diketahui: negara Confusional, disorientasi gangguan sistem saraf
Umum: Sakit kepala Jarang: Pusing, mengantuk gangguan Mata Jarang: gangguan
visual, termasuk penglihatan kabur, konjungtivitis Telinga dan gangguan labirin
Jarang: Vertigo Langka: Tinnitus gangguan jantung Langka: Palpitasi gagal
jantung telah dilaporkan dalam hubungannya dengan pengobatan AINS. gangguan
Vaskular Jarang: tekanan darah meningkat, pembilasan gangguan pernapasan, toraks
dan mediastinum Langka: Asma pada individu yang alergi terhadap aspirin atau NSAID
lainnya gangguan gastrointestinal Sangat umum:Dispepsia, mual, muntah, perut sakit,
sembelit, perut kembung, diare Jarang: . perdarahan gastrointestinal atau
makroskopik Occult, stomatitis, gastritis, letusan Jarang: Colitis, ulkus lambung,
esofagitis.

Sangat jarang : perforasi gastrointestinal, haemorrgage pencernaan, ulserasi atau

perforasi mungkin kadang-kadang menjadi parah berpotensi berakibat fatal , terutama lansia.

Hepatobiliary gangguan
Jarang: tes fungsi hati yang abnormal (misalnya mengangkat transaminase atau
bilirubin)
Sangat jarang: hepatitis

kulit dan gangguan jaringan subkutan

Jarang: Angioedema, pruritus, ruam
Langka: sindrom Stevens-Johnson, nekrolisis epidermal toksik, urtikaria
Sangat jarang: Dermatitis bulosa, eritema multiformis.
Tidak diketahui: . Reaksi Fotosensitifitas

ginjal dan gangguan kemih

Jarang: retensi natrium dan air, hiperkalemia, fungsi ginjal uji abnormal (peningkatan
serum kreatinin dan / atau urea serum).
Sangat jarang: Gagal ginjal akut terutama pada pasien dengan faktor risiko Umum
gangguan dan kondisi situs administrasi Jarang: Edema termasuk edema pada tungkai bawah

Overdosis
Tablet
Dalam kasus overdosis ukuran standar evakuasi lambung dan langkah-langkah dukungan umum

103

103

103

103

103

103

103

103
harus digunakan, karena tidak ada penawar dikenal. Ini telah ditunjukkan dalam percobaan klinis
yang cholestyramine mempercepat penghapusan meloxicam.Supositoria Dalam kasus overdosis
mendukung langkah-langkah umum harus digunakan, karena tidak ada penawar dikenal. Ini
telah ditunjukkan dalam percobaan klinis yang cholestyramine mempercepat penghapusan
meloxicam. sifat farmakologismovi-COX ® adalah non-steroid anti-inflamasi (OAINS) dari
kelas asam enolic, yang telah menunjukkan anti-inflamasi, analgesik dan antipiretik properti
pada hewan. Meloxicam ampuh menunjukkan aktivitas anti-inflamasi dalam semua model
standar peradangan. Mekanisme umum untuk efek di atas mungkin ada dalam kemampuan
meloxicam untuk menghambat biosintesis prostaglandin, mediator dikenal
peradangan. Perbandingan dosis ulcerogenic dan dosis anti-inflamasi yang efektif dalam model
tikus artritis ajuvan dikonfirmasi margin terapi unggul dalam hewan selama NSAID standar
[65]. In vivo, meloxicam menghambat biosintesis prostaglandin lebih potently di lokasi
peradangan daripada di mukosa lambung atau ginjal.Perbedaan-perbedaan ini dianggap
berhubungan dengan penghambatan selektif COX-2 relatif terhadap COX-1 dan diyakini bahwa
COX- 2 penghambatan memberikan efek terapi NSAID sedangkan penghambatan COX-1
konstitutif mungkin bertanggung jawab untuk efek samping lambung dan ginjal. Selektivitas
COX-2 meloxicam telah dikonfirmasi baik in vitro dan ex vivo di sejumlah sistem
pengujian. Dalam uji darah manusia secara keseluruhan, meloxicam telah terbukti secara in vitro
untuk menghambat COX-2 selektif. Meloxicam (7,5 dan 15 mg) menunjukkan penghambatan
yang lebih besar COX-2 ex vivo, seperti yang ditunjukkan oleh penghambatan lebih besar
lipopolisakarida-merangsang PGE 2 produksi (COX-2) dibandingkan dengan produksi
tromboksan dalam pembekuan darah (COX-1). Efek ini tergantung dosis. Meloxicam telah
terbukti tidak berpengaruh pada baik agregasi platelet atau waktu perdarahan pada dosis yang
direkomendasikan ex vivo, sementara indometasin, diklofenak, ibuprofen dan naproxen secara
signifikan menghambat agregasi trombosit dan perdarahan berkepanjangan. Dalam uji klinis,
gastro-intestinal keseluruhan kejadian buruk yang dilaporkan kurang sering dengan meloxicam
7.5 mg dan 15 mg dibandingkan dengan NSAID yang telah dibandingkan, karena terutama
untuk kejadian pelaporan lebih rendah dari kejadian seperti dispepsia, mual muntah, dan sakit
perut. Insiden atas gastro-intestinal perforasi, ulkus, dan berdarah dilaporkan dalam asosiasi
dengan meloxicam rendah dan tergantung dosis. Tidak ada studi tunggal bertenaga memadai
untuk mendeteksi statistik perbedaan dalam kejadian klinis signifikan atas perforasi
gastrointestinal, obstruksi, atau berdarah antara meloxicam dan NSAID lainnya. Sebuah analisis
dikumpulkan telah dilakukan melibatkan pasien yang diobati dengan meloxicam di 35 uji klinis
di indikasi osteoartritis, rheumatoid arthritis, dan ankylosing spondylitis. Paparan meloxicam
dalam ujicoba tersebut berkisar antara 3 minggu sampai satu tahun (sebagian besar pasien yang
terdaftar dalam satu bulan studi).Hampir semua pasien berpartisipasi dalam uji coba yang
diizinkan pendaftaran pasien dengan riwayat gastro-usus, ulkus perforasi atau berdarah. Insiden
klinis signifikan atas perforasi gastrointestinal, obstruksi, atau berdarah (POB) dinilai secara

104

104

104

104

104

104

104

104
retrospektif mengikuti tinjauan dibutakan independen kasus. Hasilnya ditunjukkan dalam tabel
berikut. resiko kumulatif POBs untuk meloxicam 7.5 mg dan 15 mg dari uji klinis
dibandingkan dengan diklofenak BI dan piroksikam (Kaplan-Meier perkiraan)

PENGOBATAN Interval Pasien di titik POBs dalam Risiko 95% interval

(hari) tengah interval (%) kepercayaan
interval yang

Harian
dosis

Meloxicam

7,5 mg 1 - <30 9636 2 0.02 0,00-0,05

30 - <91 551 1 0.05 0,00-0,13

15 mg 1 - <30 2785 3 0.12 0,00-0,25

30 - <91 1683 5 0.40 0,12-0,69

91 - <182 1090 1 0.50 0,16-0,83

182 - <365 642 0 0.50

Diklofenak 1 - <30 5110 7 0.14 0,04-0,24

105

105

105

105

105

105

105

105
 100 30 - <91 493 2 0.55 0,00-1,13
mg

Piroxicam 1 - <30 5071 10 0.20 0,07-0,32

20 mg 30 - <91 532 6 1.11 0,35-1,86

Farmakokinetik
Padat bentuk sediaan oral yang
meloxicam ini diserap dengan baik dari saluran pencernaan, yang tercermin oleh bioavailabilitas
absolut tinggi dari 89% setelah pemberian oral.
Pemberian dosis tunggal meloxicam, berarti konsentrasi plasma maksimum tercapai dalam 5-6
jam dengan lisan yang solid . bentuk sediaan (tablet) Dengan beberapa dosis, kondisi steady
state dicapai dalam waktu 3 sampai 5 hari. Setelah dosis harian mengarah pada konsentrasi
plasma obat dengan fluktuasi peak-trough relatif kecil dalam kisaran 0,4-1,0 mg / mL untuk 7,5
mg dosis dan 0,8-2,0 mg / mL untuk 15 mg dosis, masing-masing (C min dan C maks . di steady
state, masing-masing) konsentrasi plasma maksimum dari meloxicam di steady state, dicapai
dalam waktu lima sampai enam jam. Kontinu pengobatan untuk waktu yang lebih lama
( misalnya enam bulan) tidak menunjukkan perubahan apapun dalam farmakokinetik
dibandingkan dengan farmakokinetik steady state setelah dua minggu pengobatan oral dengan
15 mg meloxicam / hari. Setiap perbedaan setelah pengobatan lebih dari enam bulan demikian
agak tidak mungkin. Tingkat penyerapan untuk meloxicam setelah pemberian oral tidak diubah
oleh asupan makanan secara bersamaan. Supositoria Supositoria yang ditampilkan untuk
bioekuivalen untuk kapsul. Konsentrasi plasma maksimum di steady state administrasi berikut
dari supositoria yang dicapai pada dosis sekitar lima jam pasca. Puncak-trough fluktuasi yang
serupa dengan yang diamati dengan bentuk sediaan oral.Distribusi meloxicam sangat kuat
terikat pada protein plasma, pada dasarnya albumin (99% ). meloxicam menembus ke dalam
cairan sinovial untuk memberikan konsentrasi sekitar setengah dari mereka dalam
plasma. Volume distribusi rendah, rata-rata 11 L. variasi antarindividu adalah urutan 30-
40%. biotransformasi meloxicam mengalami biotransformasi hati yang luas.Empat metabolit
yang berbeda meloxicam diidentifikasi dalam urin, yang semuanya pharmacodynamically
aktif. Mayor metabolit, 5'-carboxymeloxicam (60% dari dosis), dibentuk oleh oksidasi suatu
106

106

106

106

106

106

106

106
metabolit antara 5'-hydroxymethylmeloxicam, yang juga diekskresikan pada tingkat lebih rendah
(9 % dari dosis). In vitro studi menunjukkan bahwa CYP 2C9 memainkan peran penting dalam
jalur metabolisme, dengan kontribusi kecil dari isoenzyme CYP 3A4. Aktivitas peroksidase
pasien mungkin bertanggung jawab untuk dua metabolit lainnya, yang menyumbang 16% dan
4% dari dosis masing-masing diberikan.Penghapusan meloxicam diekskresikan terutama dalam
bentuk metabolit dan terjadi untuk luasan yang sama dalam urin dan tinja. Kurang dari 5% dari
dosis harian diekskresikan tidak berubah dalam tinja, sementara jejak hanya dari senyawa induk
diekskresikan dalam urin. Penghapusan berarti paruh sekitar 20 jam. jumlah pembersihan total
plasma rata-rata 8 mL / menit.Linearitas / non-linearitas meloxicam menunjukkan
farmakokinetik linear di kisaran dosis terapi sebesar 7,5 mg sampai 15 mg per oral berikut atau
intramuskular. Khusus populasi hepar / ginjal Insufisiensi: Baik insufisiensi hati, atau ringan
sampai sedang insufisiensi ginjal memiliki efek besar pada meloxicam farmakokinetik. Pada
gagal ginjal terminal, peningkatan volume distribusi yang lebih tinggi dapat mengakibatkan
konsentrasi meloxicam gratis, dan dosis harian sebesar 7,5 mg tidak harus
dilampaui. Lansia: Rata-rata bersihan plasma di steady state pada subyek lanjut usia sedikit
lebih rendah daripada yang dilaporkan untuk subyek yang lebih muda. Dalam sebuah studi dari
36 anak, pengukuran kinetik dibuat dalam 18 anak-anak pada dosis 0,25 mg / kg
BB. Konsentrasi plasma maksimum C max (-34%) serta AUC 0 -  (-28%) cenderung lebih rendah
pada kelompok usia muda (usia 2 sampai 6 tahun, n = 7) dibandingkan dengan kelompok usia
yang lebih tua ( 7 sampai 14 tahun, n = 11) sementara berat izin dinormalisasi tampaknya lebih
tinggi pada kelompok usia yang lebih muda. Sebuah perbandingan sejarah dengan orang dewasa
menunjukkan bahwa konsentrasi plasma setidaknya serupa untuk anak-anak dan orang
dewasa. Plasma paruh eliminasi (13 h) yang sama untuk kedua kelompok dan cenderung lebih
pendek dari pada orang dewasa (15-20 jam). Toksikologi Program toksikologi yang luas
menegaskan bahwa meloxicam memiliki profil keamanan yang dapat diterima. Oral LD 50 nilai
berkisar dari sekitar 98 mg / kg pada tikus betina sampai> 800 mg / kg pada minipigs.Intravena
nilai berkisar dari sekitar 52 mg / kg pada tikus sampai 100 - 200 mg / kg pada minipigs. Tanda-
tanda toksisitas utama termasuk aktivitas motorik berkurang, anemia, dan sianosis. Sebagian
besar kematian terjadi sebagai akibat dari ulkus lambung dan perforasi selanjutnya
menyebabkan peritonitis. studi dosis berulang toksisitas pada tikus dan minipigs menunjukkan
perubahan karakteristik dilaporkan dengan NSAID lainnya misalnya gastro-intestinal ulserasi
dan erosi, dan dalam studi jangka panjang, nekrosis papiler ginjal. Gastro-intestinal efek
samping yang diamati pada dosis oral 1 mg / kg dan tinggi pada tikus, dan 3 mg / kg dan di atas
dalam minipigs. Setelah dosis intravena 0,4 mg / kg pada tikus dan 9 mg / kg dalam minipigs
menyebabkan gastro-intestinal lesi. Nekrosis papiler ginjal hanya terjadi pada tikus pada dosis
0,6 mg / kg atau lebih tinggi setelah paparan seumur hidup untuk meloxicam. Studi toksisitas
pada reproduksi pada tikus dan kelinci tidak mengungkapkan teratogenitas sampai dosis oral 4
mg / kg pada tikus dan 80 mg / kg pada kelinci. Penelitian reproduksi oral pada tikus telah

107

107

107

107

107

107

107

107
menunjukkan penurunan ovulasi dan penghambatan implantasi dan efek embriotoksik
(peningkatan resorptions) pada tingkat dosis maternotoxic pada 1 mg / kg dan tinggi. Tingkat
dosis terpengaruh melebihi dosis klinis (7,5-15 mg) dengan faktor 10 sampai 5 kali lipat pada
dasar dosis mg / kg (75 kg orang). Efek Fetotoxic pada akhir kehamilan, bersama oleh semua
inhibitor prostaglandin sintesis, telah dijelaskan. meloxicam tidak mutagenik dalam tes Ames,
uji host-mediated, dan mutasi gen mamalia uji (V79/HPRT), juga tidak clastogenic dalam uji
penyimpangan kromosom pada limfosit manusia dan tulang sumsum tikus uji
mikronukleus. Karsinogenisitas penelitian pada tikus dan tikus tidak menunjukkan potensi
karsinogenik sampai ke tingkat dosis 0,8 mg / kg pada tikus dan 8 mg / kg pada tikus. Dalam
studi ini chondro meloxicam-netral, yaitu tidak merusak tulang rawan artikular berikut paparan
jangka panjang. meloxicam tidak menginduksi reaksi imunogenik dalam tes pada tikus dan
marmut.Dalam beberapa tes meloxicam terbukti kurang fototoksik dari NSAID lebih tua tetapi
mirip dalam hal ini untuk kedua piroksikam dan tenoxicam. Dalam studi toleransi lokal
meloxicam ditahan dengan baik oleh semua rute diuji administrasi; intravena, intramuskular,
administrasi rektal, dermal, dan okular. Ketersediaan Tablet 7,5 mg Reg.No. DKL Kotak berisi
2 strip dari 10 tablet.

Kotak berisi 3 strip dari 10 tablet. Tablet 15 mg Reg.No. DKL Kotak berisi 2 strip dari 10
tablet. Kotak berisi 3 strip dari 10 tablet. Supositoria 15 mg Reg.No. DKL Kotak berisi 6
supositoria. Supositoria 15 mg Reg.No. DKL Kotak berisi 10 strip dari 6 supositoria. Simpan di
suhu 25-30 o C. Simpan di tempat yang aman, keluar dari jangkauan anak-anak. Hanya
pada resep dokter. Hanya DENGAN resep Dokter Diproduksi oleh: PT. Boehringer
Ingelheim Indonesia Bogor, Indonesia. Di bawah lisensi dari: Boehringer Ingelheim GmbH
Internasional Ingelheim am Rhein, Jerman

NASONEX® Aqueous Nasal Spray

108

108

108

108

108

108

108

108
Mometasone Furoate

Schering-Plough

COMPOSITION
NASONEX® Aqueous Nasal Spray is a metered-dose, manual pump spray unit containing a
suspension of mometasone furoate. Each metered-dose pump actuation of NASONEX® Aqueous
Nasal Spray delivers approximately 100 mg of mometasone furoate suspension, containing
mometasone furoate monohydrate equivalent to 50 micrograms mometasone furoate.

ACTIONS
Mometasone furoate is a topical glucocorticosteroid with local anti-inflammatory properties at
doses that are not systemically active.
It is likely that much of the mechanism for the anti-allergic and anti-inflammatory effects of
mometasone furoate lies in its ability to inhibit the release of mediators of allergic reactions.
Mometasone furoate significantly inhibits the release of leukotrienes from leucocytes of allergic
patients. In cell culture, mometasone furoate demonstrated potency in inhibition of synthesis and
release of IL-I, IL-5, IL-6 and TNF. It is also a potent inhibitor of leukotriene production. In
addition, it is an inhibitor of the production of the Th 2 cytokines IL-4 and IL-5, from human CD
4 + T-cells. In studies utilizing nasal antigen challenge, NASONEX®Aqueous Nasal Spray has
shown anti-inflammatory activity in both the early and late-phase allergic responses. This has
been demonstrated by decreases (vs placebo) in histamine and eosinophil activity and reductions
(vs baseline) in eosinophils, neutrophils and ephithelial cell adhesion proteins. In patients with
seasonal allergic rhinitis, NASONEX® Aqueous Nasal Spray demonstrated a clinically
significant onset of action within 12 hours after the first dose.

Pharmacokinetic Properties
Mometasone furoate, administered as an aqueous nasal spray, has a negligible (≤0.1%) systemic
bioavailability and is generally undetectable in plasma, despite the use of sensitive assay with a
lower quantitation limit of 50 pg/ml; thus, there are no relevant pharmacokinetic data for this
dosage form. Mometasone furoate suspension is very poorly absorbed from the gastrointestinal
tract, and the small amount that may be swallowed and absorbed undergoes extensive first-pass
hepatic metabolism prior to excretion in urine and bile.

INDICATIONS
NASONEX® Aqueous Nasal Spray is indicated for use in adults, adolescents and children
between the age of 2 and 11 years to treat the symptoms of seasonal or perennial rhinitis,
especially in moderate to severe persistent allergy.
109

109

109

109

109

109

109

109
NASONEX® Aqueous Nasal Spray is also indicated for the treatment of nasal polyps in adult
patients 18 years of age and older.

NASONEX® Aqueous Nasal Spray is indicated for the treatment of symptoms associated with
mild to moderate uncomplicated acute rhinosinusitis in adults and children 12 years of age and
older where signs or symptoms of bacterial infection are not present.

DOSAGE AND ADMINISTRATION

Seasonal allergic or perennial rhinitis:
After initial priming of the NASONEX® Aqueous Nasal Spray (usually 6 or 7 actuations, until a
uniform spray is released)-, each actuation delivers approximately 100 mg of mometasone
furoate suspension, containing mometasone furoate monohydrate equivalent to 50 μg
mometasone furoate. Prior to administration of the first dose, shake container well and actuate
pump well before each use. If the product has not been used for 14 days or longer, it should be
reprimed before next use.

Adults (including geriatric patients) and children 12 years of age and older-:
The usual recommended dose for prophylaxis and treatment is two sprays (50 μg/spray) in each
nostril once daily (total dose 200 μg). Once symptoms are controlled, dose reduction to one
spray in each nostril (total dose 100 μg) may be effective for maintenance.

If symptoms are inadequately -controlled, the dose may be increased to a maximum daily dose
of four sprays in each nostril once daily (total dose 400 μg). Dose reduction is recommended
following control of symptoms.

Children between the ages of 2 through 11 years :

The usual recommended dose is one spray (50 μg/spray) in each nostril once daily (total dose
100 μg).

Administration to young children should be aided by an adult.

Nasal polyposis: Adults (including geriatric patients) and adolescents 18 years of age and
older: The usual recommended dose for polyposis is two sprays (50 micrograms/spray) in each
nostril twice daily (total daily dose of 400 mcg). Once symptoms are adequately controlled, dose
reduction to two sprays in each nostril once daily (total daily dose 200 mcg) is recommended.
Efficacy and safety studies of NASONEX® for the treatment of nasal polyps were four monts in
duration.
110

110

110

110

110

110

110

110
Treatment of mild to moderate uncomplicated acute rhinosinusitis: The usual recommended
dose for acute rhinosinusitis is two actuations (50 micrograms/actuation) in each nostril twice
daily (total daily dose of 400 micrograms). If symptoms worsen during treatment, the patient
should be advised to consult their physician.
Patients should not use NASONEX® without an antibiotic if bacterial infection of the sinuses is
present or suspected.
If signs or symptoms of severe bacterial infection are observed during treatment (such as fever,
persistent severe unilateral facial/tooth pain, orbital or peri-orbital facial swelling, or worsening
of symptoms after an initial improvement), the patient should be advised to consult their
physician immediately, at which time the physician may advise the patient to stop using
NASONEX®.
Safety and efficacy of NASONEX® in the treatment of symptoms associated with mild
to moderate uncomplicated acute rhinosinusitis beyond 15 days have not been evaluated.

NASONEX® Aqueous Nasal Spray demonstrates a clinically significant onset of action within
12 hours after the first dose in some patients with seasonal allergic rhinitis; this was also shown
in a clinical trial with NASONEX® Aqueous Nasal Spray. However full benefit of treatment may
not be achieved in the first 48 hours. Therefore, the patient should continue regular use to
achieve full therapeutic benefit.

The therapeutic effects of corticosteroids, unlike those of decongestants, are not immediate.
Since the effect of NASONEX®depends on its regular use, patients should be instructed to take
the nasal inhalation at regular intervals and not, as with other nasal sprays, as they feel
necessary.

In the presence of excessive nasal mucous secretion or edema of the nasal mucosa, the drug may
fail to reach the site of action. In such cases, it is adviseable to use a nasal vasoconstrictor for 2
to 3 days prior to starting treatment with NASONEX®. Patients should be instructed on the
correct method of use, which is to blow the nose, then insert the nozzle carefully into the nostril,
compress the opposite nostril and actuate the spray while inspiring through the nose, with the
mouth closed.

PRECAUTIONS
NASONEX® Aqueous Nasal Spray should not be used in the presence of untreated localized
infection involving the nasal mucosa.

Because of the inhibitory effect of corticosteroids on wound healing, patients who have
111

111

111

111

111

111

111

111
experienced recent nasal surgery or trauma should not use a nasal corticosteroid until healing has
occurred.
Following 12 months of treatment with NASONEX® Aqueous Nasal Spray, there was no
evidence of atrophy of the nasal mucosa; also, mometasone furoate tended to reverse the nasal
mucosa closer to a normal histologic phenotype. As with any long-term treatment, patients using
NASONEX® Aqueous Nasal Spray over several months or longer should be examined
periodically for possible changes in the nasal mucosa. If localized fungal infection of the nose or
pharynx develops, discontinuance of NASONEX® Aqueous Nasal Spray or appropriate
treatment may be required. Persistence of nasopharyngeal irritation may be an indication for
discontinuing NASONEX® Aqueous Nasal Spray.

NASONEX® Aqueous Nasal Spray should be used with caution, if at all, in patients -with active
or quiescent tuberculosis infections of the respiratory tract, or in untreated fungal, bacterial,
systemic viral infections or ocular herpes simplex.

There is no evidence of hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis suppression following

prolonged treatment with NASONEX® Aqueous Nasal Spray. However, patients who are
transferred from long-term administration of systemically active corticosteroids to
NASONEX® Aqueous Nasal Spra

112

112

112

112

112

112

112

112
Norvask®
Amlodipine besylate
Tablet

DESCRIPTION

Amlodipin besylate is a dihydropyridine derivative, and has the following chemical name: 3-
ethyl-5-methyl-2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3,5-
pyridinedicarboxylate benzene sulphonate.

Amlodipine has the following structur formula :

Amlodipine besylate is slightly soluble in water and sparingly soluble in ethanol and has a
molecular weight of 567.1 (free base 408.9).

Amlodipine besylate is available as while, 5 mg and 10 mg emerald-shaped tablets containing

6.944 mg amlodipine besylate equivalent to 5 mg amlodipine and 13.888 mg amlodipine
besylate equivalent to 10 mg amlodipine, respectively. Inert ingredients:sodium strarch
glycolate, mycrocrystaline celullosa, magnesium stearate, and dibasic calcium phospate
anhydrous.

PHARMACOLOGICAL PROPERTIES

Pharmacodynamic Properties

113

113

113

113

113

113

113

113
Amlodipine is a calcium ion influx inhibitor (slow channel blocker or calcium ion antagonist)
and inhibits the transmembrane influx of calcium ions into cardiac and vascular smooth muscle.

The mechanism of the antihypertensive action of amlodipine is due to a direct relaxant effect on
vascular smooth muscle. The precise mechanism by which amlodipine relieves angina has not
been fully determined but amlodipine reduces total ischemic burden by the following two
actions:

1. Amlodipine dilates peripheral arterioles and thus, reduces the total peripheral
resistance (afterload) againts which the heart works. Since the heart rate remains stable,
this unloading of the reduces myocardial energy consumption and oxygen requirements.

2. The mechanism of action of amlodipine also probably involves dilatation of the

main coronary arteries and coronary arterioles, both in normal and ischemic regions. This
dilatation increases myocardial oxygen delivery in patients with coronary artery spasm
(Prinzmetal's or variant angina) and blunts smoking induced coronary vasoconstriction.

In patients with hypertension, once daily dosing provides clinically significant reductions of
blood pressure in both the supine and standing positions throughout the 24 hour interval. Due to
the slow onset of action, acute hypotension is not a feature of amlodipine administration.

In patients with angina, once daily administration of amlodipine increase total exercise time,
time to angina onset, and time to 1 mm ST segment depression, and decreases both angina attack
frequency and nitroglycerine tablet consumption.

Amlodipine has not been associated with any adverse metabolic effects or changes in plasma
lipids and is suitable for use in patients with asthma, diabetes, and gout.

Use in Patients with Hearth Failure

Hemodynamic studies and exercise based controlled clinical trial in NYHA Class II-IV heart
failure patients have shown that amlodipine did not lead to clinical deterioration as a measured
by exercised tolerance, left ventricular ejection fraction and clinical symptomatology.

A placebo controlled study (PRAISE) designed to evaluate patients in NHYA Class III-IV heart
failure receiving digoxin, diuretics and ACE inhibitors has shown that amlodipine did not lead to
an increase in risk of mortality or combined mortality and morbidity in patients with heart
failure.

114

114

114

114

114

114

114

114
In a follow-up, long-term, placebo controlled study (PRAISE-2) of amlodipine in patients with
NYHA III and IV heart failure without clinical symptoms or objective findings suggestive of
underlying ischemic disease, on stable doses of ACE inhibitors, digitalis, and diuretics,
amlodipine had no effect on total or cardiovascular mortality. In this same population
amlodipine was associated with increased reports of pulmonary edema despite no significant
diferrence in the incidence of worsening heart failure as compared to placebo.

Use in Pediatric Patients( Age 6 to 17 years)

The efficacy of amlodipine in hypertensive pediatric patients 6 to 17 years of age was

demonstrated in one 8-week double-blind, placebo-controlled randomized withdrawal trial in
268 patients with hypertension. All patients, were randomized to the 2.5 mg or 5 mg treatment
arms and followed for 4 weeks after which they were randomized to continue 2.5 mg or 5 mg
amlodipine or placebo for an additional 4 weeks. Compared with baseline, once daily treatment
with amlodipine 5mg resulted in statistically significant reductions in systolic and diastolic
blood pressures. Placebo-adjusted, mean reduction in seated systolic blood pressure was
estimated to be 5.0 mmHg for the 5 mg dose of amlodipine and 3.3 mmHg for the 2.5 mg dose
of amlodipine. Subgroup analyses indicated that younger pediatric patients aged 6 to 13 years
had efficacy results comparable to those of the older pediatric patients aged 14 to 17 years.

Pharmacokinetic properties

Absorption

After oral administartion of therapeutic doses, amlodipine is well absorbed with peak blood
levels between 6-12 hours postdose. Absolute bioavailability has been estimated to be between
64 and 80 %. The volume of distribution is approximately 21 l/kg. In vitro studies have shown
that approximately 97,5% of circulating amlodipines is bound to plasma proteins.

Absorption of amlodipine is unaffected by consumption of food.

Biotransformation / Elimination

The terminal plasma elimination half life is about 35-50 hours and is consistent with once daily
dosing. Steady state plasma levels are reached after 7-8 days of consecutive dosing. Amlodipine
is extensively metabolized by the liver

115

115

115

115

115

115

115

115
PROSOGAN ® INJECTION
lansoprazole 30 mg

PROSOGAN® injection are white to yellowish-white mass or powder. Each vial contains
lansoprazole 30 mg.

MECHANISM OF ACTION
Lansoprazole is firstly transferred to the acid-producing region of the gastric mucosal parietal
cells, and transformed into an activated form through conversion reaction by acid. This reaction
product is considered to combine with the SH-groups of (H+, K+)-ATPase which is locally
located in the acid-producing region and playing a role of the proton pump, suppressing the
enzyme activity to inhibit the acid secretion.
It has been reported that blood coagulation and platelet aggregation capacities are severely
impaired under acidic conditions, and that fibrin formed as a result of blood coagulation is
dissolved by pepsin under acidic conditions. Lansoprazole is considered to increase gastric pH,
thereby improving blood coagulation and platelet aggregation capacities and inhibiting peptic
activity, resulting in suppression of bleeding.
Also, lansoprazole is considered to increase gastric pH by inhibiting acid secretion, thereby
promoting repair of injured mucosa, which is inhibited under acidic conditions.
Inhibiting activity on gastric bleeding
In rats (intravenous dose), lansoprazole shows an inhibiting activity on gastric bleeding due to
hemorrhagic shock.
Inhibiting activity on formation of gastric mucosal injury
In rats (intravenous dose), lansoprazole inhibits gastric mucosal injury due to aspirin or
indometacin.
Inhibiting activity on gastric acid secretion (24-hour gastric pH monitoring)
By intravenous administration of lansoprazole at a dose of 30 mg twice a day to healthy adults,
continuous inhibition of gastric acid secretion is observed. The rates of 24-hour gastric pH 4
holding time (the time that the gastric pH is 4 or over) are similar between intravenous injection
(approximately 3 minutes) and intravenous drip infusion (30 minutes).
In addition, the gastric acid secretion inhibiting effect (pH 4 holding time every 24 hours) after
intravenous administration of lansoprazole at a dose of 30 mg twice a day to healthy adults
whose metabolizer types for lansoprazole were identified as EM or PM is as follows: The rates
of pH 4 holding time are 56-69% in EMs and 90% in PMs on day 1 and 80-89% in EMs and
98% in PMs on day 5.

116

116

116

116

116

116

116

116
PHARMACOKINETICS
Blood concentrations
The serum concentration of lansoprazole after intravenous administration of
PROSOGAN® Injection 30 mg varies among individuals.
The following figure shows the serum concentration of lansoprazole after intravenous drip of 30
mg of lansoprazole twice a day for 5 days to 12 healthy male adults classified into either
extensive metabolizer (EM) group (8 subjects) in which lansoprazole is rapidly metabolized or
poor metabolizer (PM) group (4 subjects) in which the drug is slowly metabolized according to
CYP2C19 genotype.

Metabolizer AUC0-12 Cmax t 1/2

Type (ng･h/mL) (ng/mL) (h)

hari 1 EM 4386 ± 1335 2262 ± 354 1,5 ± 0,4

PM 10415 ± 1159 2727 ± 315 4,0 ± 0,7

5 hari EM 4939 ± 1541 2414 ± 406 1,6 ± 0,5

PM 12579 ± 1939 3134 ± 316 4,2 ± 1,1

117

117

117

117

117

117

117

117
Tingkat protein yang mengikat
Tingkat protein serum manusia pengikatan lansoprazole pada kisaran konsentrasi 0,05-5 pg / mL
adalah sekitar 98%.Metabolisme lansoprazole terutama dimetabolisme oleh CYP2C19 dan
CYP3A4. Telah dilaporkan bahwa ada polimorfisme genetik CYP2C19, dan frekuensi
metabolisme miskin antara Asia-Mongolia populasi termasuk Jepang adalah sekitar 10-
20%.ekskresi urin Setelah pemberian intravena tunggal 30 mg lansoprazole untuk orang
dewasa laki-laki sehat (9 mata pelajaran ), tidak ada senyawa berubah terdeteksi dalam urin,
semua terdeteksi metabolit. Para kemih ekskresi akumulasi rate hingga 24 jam setelah
pemberian adalah 12-17%. INDIKASI Pasien dengan penyakit berikut yang tidak mampu untuk
mengambil formulasi oral: ulkus lambung, ulkus duodenum, ulkus stres akut, dan lesi mukosa
lambung akut disertai dengan pendarahan .DOSIS DAN ADMINISTRASI Biasanya, untuk
orang dewasa, PROSOGAN ® Injeksi 30 mg dicampur dengan larutan natrium klorida isotonik
atau suntikan glukosa 5% dan dikelola oleh infus dua kali sehari, alternatif,
PROSOGAN ® Injeksi 30 mg dilarutkan dalam 20 mL natrium isotonik solusi klorida atau
suntikan glukosa 5% dan diberikan perlahan-lahan dengan injeksi intravena dua kali sehari.

1. Sebagai PROSOGAN ® Injeksi 30 mg terbukti memiliki efek hemostatik tinggi

berdasarkan data hingga 3 hari setelah memulai pengobatan, setelah pasien mampu untuk
mengambil obat oral, terapi harus dialihkan ke formulasi oral dan obat ini tidak boleh
diberikan tanpa tujuan untuk jangka panjang.

2. Tidak ada pengalaman klinis dari pengobatan selama 7 hari dalam uji klinis
Jepang

KONTRAINDIKASI
PROSOGAN ® Injeksi 30 mg merupakan kontraindikasi pada pasien berikut:
1. Pasien dengan riwayat hipersensitivitas terhadap salah satu bahan obat ini.
2. Pasien yang menerima sulfat atazanavir. Kontraindikasi untuk pemberian
bersamaan PROSOGAN ® Injeksi 30 mg tidak boleh dipakai bersamaan dengan obat berikut:

118

118

118

118

118

118

118

118
 Obat Tanda, Gejala, Mekanisme dan Faktor Risiko
dan Pengobatan

Atazanavir sulfat Pengaruh sulfat Antisekresi efek lambung dari

atazanavir PROSOGAN ® Injeksi 30 mg
mungkin akan dapat mengurangi kelarutan
berkurang. sulfat atazanavir,
mengakibatkan penurunan
konsentrasi darah atazanavir.

Reaksi MERUGIKAN
Efek samping, termasuk kelainan pada data laboratorium, yang diamati pada 31 (14,0%) dari
221 pasien yang diberi lansoprazole pada dosis 30 mg dua kali sehari dalam uji klinis sebelum
persetujuan.
reaksi merugikan Utama termasuk perubahan abnormal pada data laboratorium seperti
peningkatan ALT (GPT) (6,2%), AST (GOT) (5,7%), LDH (2,0%), dan γ-GTP (1,5%).
Karena reaksi buruk setelah diamati dengan menggunakan formulasi oral lansoprazole, hati-hati
harus dilakukan ketika perumusan intravena obat ini diberikan. reaksi yang merugikan klinis
signifikan

1. Reaksi anafilaktik (ruam generalisata, edema wajah, dyspnea, dll) dapat terjadi (<0,1%),
dan shock telah akibatnya terjadi dalam kasus-kasus tertentu (<0,1%). Oleh karena itu,
pengamatan dari dekat harus dibuat, dan jika ada kelainan diamati,PROSOGAN ® Injeksi 30
mg harus dihentikan dan langkah yang tepat diambil.
2. Pansitopenia, agranulositosis atau anemia hemolitik dapat
terjadi (<0,1%). Granulositopenia, trombositopenia atau anemia dapat terjadi (0,1% -
<5%). Oleh karena itu, pengamatan dari dekat harus dibuat, dan jika ada kelainan diamati,
langkah-langkah yang tepat seperti penghentian PROSOGAN ® Injeksi 30 mg harus diambil.
3. hati disfungsi berat dengan penyakit kuning, peningkatan AST (GOT), ALT (GPT), dll,
dapat terjadi (<0,1%). Oleh karena itu, pengamatan dari dekat harus dibuat. Jika ada kelainan
diamati, PROSOGAN ® Injec
119

119

119

119

119

119

119

119
4. Nekrolisis epidermal toksik (sindrom Lyell) dan oculomucocutaneous sindrom (sindrom
Stevens-Johnson) (<0,1%) dapat terjadi. Oleh karena itu, pengamatan dari dekat harus
dibuat. Jika ada kelainan diamati, PROSOGAN ® Injeksi 30 mg harus dihentikan dan
langkah yang tepat diambil.
5. pneumonia interstisial (<0,1%) dapat terjadi. Oleh karena itu, jika demam, batuk, dyspnea,
suara paru normal (kertak), dll, yang diamati, pemeriksaan seperti sinar-X dada harus segera
dilakukan, dan PROSOGAN ® Injeksi 30 mg harus dihentikan.Langkah yang tepat, seperti
pengobatan dengan persiapan kortikosteroid, harus diambil.
6. nefritis interstisial (diketahui frekuensi) dapat terjadi, mengakibatkan kegagalan ginjal akut
pada beberapa kasus. Oleh karena itu, memperhatikan nilai tes fungsi ginjal (peningkatan
BUN, kreatinin, dll), dan jika ada kelainan diamati, PROSOGAN ®Injeksi 30 mg harus
dihentikan dan langkah-langkah yang tepat diambil.

Reaksi merugikan lainnya

Jika ada reaksi yang merugikan berikut ini diamati, langkah-langkah yang tepat seperti
penghentian PROSOGAN ® 30 mg injeksi harus diambil.

0,1% - <5% <0,1% Frekuensi tidak

diketahui

1) Hipersensitivitas Ruam atau

pruritus

2) Hati Peningkatan AST

(GOT), ALT
(GPT), AL-P,
LDH atau  -
GTP

120

120

120

120

120

120

120

120
3) Hematologi Eosinofilia

4) gastrointestinal Sembelit, diare, Mual, muntah, Stomatitis,

kehausan atau anoreksia, sakit glositis, atau
perasaan perut perut, kandidiasis, kolitis Catatan)
yang membesar atau rasa kelainan

5) Psychoneurologic Sakit kepala atau Keadaan tertekan,

kantuk insomnia, pusing
atau tremor

6) Lainnya Demam Gynecomastia, Penglihatan

kolesterol, total edema, malaise, kabur, kelemahan
meningkat atau mati rasa dari atau arthra
asam urat lidah atau bibir,
mati rasa anggota
badan, nyeri otot
atau alopecia

Catatan) Jika diare berlanjut, ada kemungkinan bahwa pasien radang dikembangkan dengan
temuan histologis dari submukosa usus besar seperti penebalan kolagen band dan / atau infiltrasi
sel inflamasi, meskipun tidak ada kelainan pada mukosa usus diamati pada endoskopi. Oleh
karena itu, PROSOGAN ® Injeksi 30 mg harus segera dihentikan. Administrasi Hati-
121

121

121

121

121

121

121

121
hatiPROSOGAN ® Injeksi 30 mg harus diberikan dengan hati-hati pada pasien berikut: 1. Pasien
dengan riwayat hipersensitivitas obat. 2. Pasien dengan gangguan hati. (Penundaan dalam
metabolisme dan ekskresi PROSOGAN ® Injeksi 30 mg mungkin terjadi). 3. Lansia pasien
(Lihat Gunakan di Lansia) Kewaspadaan Penting

1. Pada perawatan, perjalanan penyakit harus erat diamati dan perlunya terapi minimum harus
digunakan sesuai dengan kondisi penyakit. Jika PROSOGAN ® Injeksi 30 mg tidak efektif,
harus beralih ke pengobatan lain.

2. Jika pasien memiliki proyektil perdarahan atau perdarahan mengalir, atau dianggap berisiko
untuk perdarahan cepat seperti kasus adanya pembuluh darah terkena, pasien harus
menjalani endoskopi hemostasis seperti sebagai probe pemanas atau kliping.

Pencegahan untuk pemberian bersamaan

PROSOGAN ® Injeksi 30 mg harus diberikan dengan hati-hati ketika dipakai bersamaan dengan
obat-obat berikut:

Obat Tanda, Gejala, dan Mekanisme dan Faktor Risiko

Pengobatan

Teofilin Penurunan PROSOGAN ® Injeksi 30 mg

konsentrasi teofilin dianggap menginduksi metabolisme
dalam darah dapat hepatik obat-enzim, yang
terjadi. mengakibatkan peningkatan
metabolisme teofilin.

122

122

122

122

122

122

122

122
 Tacrolimus hidrat Peningkatan PROSOGAN ® Injeksi 30 mg
konsentrasi dianggap kompetitif menghambat
tacrolimus dalam metabolisme tacrolimus oleh hati
darah dapat terjadi. enzim metabolisme obat.

Digoxin Efek obat ini dapat Antisekresi efek lambung dari

Methyldigoxin ditingkatkan. PROSOGAN ® Injeksi 30 mg dapat
menghambat hidrolisis digoxin,
mengakibatkan peningkatan
konsentrasi darah digoxin.

Itraconazole Efek obat ini Antisekresi efek lambung dari

gefitinib mungkin akan PROSOGAN ® Injeksi 30 mg dapat
berkurang. menyebabkan penurunan konsentrasi
darah obat ini.

Telah dilaporkan dalam pemberian obat yang sama

Fenitoin (omeprazole) yang pemberian bersamaan dengan salah
Diazepam satu dari obat ini tertunda metabolisme dan ekskresi obat
tersebut.

INTERAKSI OBAT
PROSOGAN ® Injeksi 30 mg dimetabolisme terutama oleh obat-metabolisme enzim hati
CYP2C19 dan CYP3A4.
antisekresi efek lambung dari PROSOGAN ® Injeksi 30 mg dapat mempromosikan atau
menghambat penyerapan obat bersamaan. Gunakan di Lansia Karena fungsi fisiologis
umumnya menurun pada usia lanjut pasien, PROSOGAN ® Injeksi 30 mg harus diberikan
dengan hati-hati. Gunakan selama Kehamilan, Pengiriman atau Laktasi

1. PROSOGAN ® Injeksi 30 mg harus digunakan pada wanita hamil atau wanita

yang memiliki kemungkinan hamil hanya jika manfaat terapeutik yang diharapkan
adalah lebih besar daripada dianggap risiko yang mungkin. (Dalam penelitian hewan
[tikus, dosis oral], lebih tinggi konsentrasi plasma lansoprazole pada janin daripada di
ibu binatang diamati. Pada kelinci hamil [dosis oral 30 mg / kg / hari], tingkat kematian
janin meningkat diamati) .
123

123

123

123

123

123

123

123
 2. Dianjurkan untuk menghindari administrasi PROSOGAN ® Injeksi 30 mg untuk
ibu menyusui. Namun, ketika pemerintah sangat diperlukan, menyusui harus
dihentikan. (Ini telah dilaporkan dalam studi hewan [tikus, dosis oral] lansoprazole yang
ditransfer ke air susu ibu).

Pediatric penggunaan
Keamanan PROSOGAN ® Injeksi 30 mg pada anak-anak belum ditetapkan (tidak ada
pengalaman klinis). Kewaspadaan tentang Penggunaan

1. Rute administrasi:
PROSOGAN ® Injeksi 30 mg harus digunakan hanya dengan rute intravena.

2. Setelah pembubaran:
PROSOGAN ® Injeksi 30 mg harus digunakan segera setelah pembubaran dan solusi
terlarut tidak harus disimpan karena solusi dapat memburuk dari waktu ke waktu.

3. Ketidaksesuaian:
PROSOGAN ® Injeksi 30 mg tidak boleh dicampur dengan solusi, infus cairan, cairan
pengganti, dan produk obat lainnya kecuali natrium klorida larutan isotonik atau 5%
injeksi glukosa karena perubahan warna dan curah hujan dapat terjadi dalam larutan
campuran.

4. Metode administrasi:
Sebuah garis infus khusus harus digunakan untuk administrasi PROSOGAN ® Injeksi 30
mg. Garis infus tidak harus dibagi dengan obat lain. Jika itu tidak bisa dihindari untuk
mengelola PROSOGAN ® Injeksi 30 mg menggunakan jalur infus untuk obat-obatan lain
melalui situs Y, infus obat lain harus dihentikan dan garis harus memerah oleh natrium
klorida larutan isotonik atau suntikan glukosa 5% sebelum dan setelah pemberian
PROSOGAN ® Injeksi 30 mg.

Kewaspadaan lainnya

1. Telah dilaporkan dari luar negeri yang terjadi gangguan visual dengan
menggunakan obat yang sama (omeprazole).

2. Dalam studi hewan di mana 50 mg / kg / hari (sekitar 100 kali dosis klinis)
lansoprazole diberikan kepada tikus dengan pemberian gavage selama 52 minggu, jinak
testis tumor sel interstisial diamati dalam satu hewan. Dalam studi lain di mana 15 mg /
kg / hari atau lebih diberikan kepada tikus dengan gavage selama 24 bulan, peningkatan
124

124

124

124

124

124

124

124
 frekuensi jinak tumor sel interstisial testis diamati dan, di mana 5 mg / kg / hari atau
lebih diberikan , tumor karsinoid dalam perut diamati. Selain itu, dalam kelompok tikus
betina yang diberikan 15 mg / kg / hari atau lebih lansoprazole dan kelompok tikus
jantan yang diberikan 50 mg / kg / hari atau lebih, peningkatan frekuensi atrofi retina
diamati. Tumor sel interstisial testis dan atrofi retina tidak diamati dalam penelitian
karsinogenisitas pada tikus, serta dalam penelitian toksisitas pada anjing atau
monyet. Jadi, perubahan ini dianggap khusus untuk tikus.

3. Administrasi PROSOGAN mg injeksi ® 30 Mei topeng gejala kanker

lambung. Oleh karena itu, diperlukan untuk memastikan ulkus tidak bersifat ganas
sebelum memulai pemberian obat ini.

PENYIMPANAN
Simpan pada suhu tidak melebihi 25 o C (di bawah AC terkontrol)
EXPIRE DATE: 3 TAHUN KEMASAN Kotak berisi 1 botol. PENDAFTARAN TIDAK. DKI
xxxxxxxx PADA RESEP MEDIS HANYA HARUS DENGAN RESEP DOKTER

Impor dan dikemas oleh PT. Takeda Indonesia, Bekasi, Indonesia

Diproduksi oleh Mochida Pharmaceutical Plant Co, Ltd, Tochigi, Jepang
Untuk Takeda Pharmaceutical Company Limited, Osaka, Jepang

125

125

125

125

125

125

125

125
NuTRIflex® Lipid Special
Emulsion for Infusion
Amino Acids + Glucose + Lipid
Especially suitable for infusion into a central vein

Composition
The ready to use emulsion for infusion contains after mixing of the contents of the individual
chambers:
Active Ingredients
in
-from the upper, left in 1250
in 1875 ml 2500
chamber ml
ml
396.0
Glucose monohydrate 198.0 g 297.0 g
g
equivalent to anhydrous 360.0
180.0 g 270.0 g
glucose g
Sodium dihydrogen phosphate 6.240
3.120 g 4.680 g
dihydrate g
17.56
Zinc acetate dihydrate 8.78 mg 13.17 mg
mg
in
-from the upper, right in 1250 in 1875
2500
chamber ml ml
ml
Soya-bean oil 25.0 g 37.5 g 50.0 g
Medium-chain triglycerides 25.0 g 37.5 g 50.0 g
pada di
pada tahun
- from the lower chamber tahun 1875 2500
1250 ml
ml ml
Isoleusin 4.11 g 6.16 g 8.21 g
10,96
Leusin 5.48 g 8.22 g
g
Lisin hidroklorida 4,98 g 7,46 g 9,95 g
setara dengan Lysine 3,98 g 5,96 g 7,95 g
Metionin 3,42 g 5.13 g 6,84 g
12,29
Fenilalanin 6,15 g 9,22 g
g
126

126

126

126

126

126

126

126
Treonin 3.18 g 4.76 g 6,35 g
Triptofan 1,00 g 1,50 g 2,00 g
Valin 4,51 g 6,76 g 9,01 g
Arginin 4,73 g 7,09 g 9,45 g
Hidroklorida monohidrat
2,96 g 4,44 g 5,92 g
histidin
setara dengan histidin 2.19 g 3,29 g 4.38 g
16,98
Alanin 8,49 g 12,73 g
g
Asam aspartat 2.63 g 3,94 g 5,25 g
12,27
Gl; asam utaminic 6.14 g 9.20 g
g
Glycine 2.89 g 4.33 g 5,78 g
11,90
Prolin 5.95 g 8,93 g
g
10.50
Serin 5,25 g 7,88 g
g
2,928
Natrium hidroksida 1,464 g 2,196 g
g
0,946
Natrium klorida 0,473 g 0,710 g
g
0,626
Natrium asetat trihidrat 0,313 g 0,470 g
g
9,222
Kalium asetat 4,611 g 6,917 g
g
2,274
Magnesium asetat tetrahidrat 1,137 g 1,706 g
g
1,558
Kalsium klorida dihidrat 0,779 g 1,168 g
g
pada in
pada tahun
tahun 1875 2500
1250 ml
ml ml
Asam amino isi [g] 71.8 107.7 143.6
Jumlah nitrogen isi [g] 10 15 20
Karbohidrat isi [g] 180 270 360
Lipid isi [g] 50 75 100
pada in
pada tahun
tahun 1875 2500
1250 ml
ml ml
127

127

127

127

127

127

127

127
Energi dalam bentuk lipid [kJ 3980
1990 (475) 2985 (715)
(kcal)] (950)
Energi dalam bentuk 4520 6030
3015 (720)
karbohidrat [kJ (kcal)] (1080) (1440)
Energi dalam bentuk asam 2340
1170 (280) 1755 (420)
amino [kJ (kcal)] (560)
7510 10010
Non-energi protein [kJ (kcal)] 5005 (1195)
(1795) (2390)
6176 9265 12350
Total energi [kJ (kcal)]
(1475) (2215) (2950)
Osmolalitas (mOsm / kg) 2090
pH 5.0-6.0
Elektrolit (mmol)
Sodium 67 100.5 134
Kalium 47 70.5 94
Magnesium 5.3 7.95 10.6
Kalsium 5.3 7.95 10.6
Seng 0.04 0.06 0.08
Khlorida 60 90 120
Asetat 60 90 120
Fosfat 20 30 40

Eksipien :
Asam sitrat monohidrat, telur lechitin, gliserol, natrium oleat, air untuk injeksi

Farmasi bentuk
Emulsi untuk infus intravena dalam tiga-ruang tas berisi 1250 ml, 1875ml, atau 2500 ml

Pharmaco-kelompok terapi
Emulsi untuk pasokan intravena amino, asam karbohidrat, lemak dan elektrolit.

Indikasi
Pasokan energi, asam lemak esensial, asam amino, elektrolit dan cairan selama nutrisi parenteral
untuk pasien dengan katabolisme untuk modrately berat ringan ketika nutrisi oral atau enteral
tidak mungkin, tidak cukup atau kontraindikasi.

Kontraindikasi
Produk ini tidak boleh diberikan dalam kondisi berikut
- Gangguan metabolisme asam amino,
128

128

128

128

128

128

128

128
- Gangguan metabolisme lipid,
- Hiperkalemia; hipernatremia,
- Metabolisme tidak stabil (misalnya sindrom postaggression parah, unstabilized situasi
metabolik diabetes, corna asal tidak diketahui),
- Hiperglikemia tidak menanggapi dosis insulin sampai 6 unit insulin / jam,
- Asidosis,
- Intrahepatik kolestasis,
- Insufisiensi hati berat,
- Insufisiensi ginjal parah,
- Insufisiensi jantung yang nyata,
- Diatheses haemorragic menjengkelkan,
- Fase akut infark jantung dan stroke,
- Akut terjadi thrombo-emboli, emboli lemak,
- Dikenal hipersensitivitas terhadap telur atau kacang kedelai, minyak protein kacang atau ke
salah satu eksipien,
Pada rekening tersebut komposisi NuTRIflex ® Lipid khusus tidak boleh digunakan untuk
neonatus, bayi dan anak di bawah usia 2 tahun.
Kontraindikasi Umum untuk nutrisi parenteral:
- Status sirkulasi stabil dengan ancaman penting (negara kolaps dan syok),
- Suplai oksigen yang tidak memadai selular,
- Negara bagian hyperhydration,
- Gangguan elektrolit dan keseimbangan cairan,
- Edema paru akut, insufisiensi jantung dekompensasi,

Khusus peringatan dan tindakan pencegahan khusus untuk penggunaan

Karena kebutuhan individu pasien anak NuTRIflex ® Lipid khusus tidak dapat menutupi
kebutuhan energi cukup total. Dalam kasus seperti karbohidrat dan / atau lipid harus disediakan
di samping itu, sesuai.
Perhatian harus dilakukan dalam kasus osmolaritas serum meningkat
Seperti untuk semua besar volume larutan infus NuTRIflex ® Lipid khusus harus diberikan
dengan hati-hati untuk pasien dengan fungsi jantung atau ginjal. Gangguan keseimbangan
cairan, elektrolit atau asam-basa, hyperhydration misalnya, hiperkalemia, asidosis, harus
dikoreksi sebelum memulai infus. Infus terlalu cepat dapat menyebabkan overload cairan dengan
konsentrasi elektrolit serum patologis, hyperhydration dan edema paru.
Konsentrasi trigliserida serum harus dimonitor ketika menyuntikkan NuTRIflex ® lipid
khusus. Lipaemia Puasa harus dikecualikan pada pasien dengan gangguan metabolisme lipid
yang diduga sebelum memulai infus. Administrasi lipid adalah kontraindikasi jika ada kehadiran

129

129

129

129

129

129

129

129
puasa lipaemia.The hypertriglyceridaemia 12 jam setelah pemberian lipid juga menunjukkan
gangguan metabolisme lipid.
NuTRIflex ® lipid khusus harus diberikan hati-hati untuk pasien dengan gangguan metabolisme
lipid, misalnya insufisiensi ginjal, diabetes melitus, pankreatitis, gangguan fungsi hati,
hipotiroidisme (dengan hipertrigliseridemia) dan sepsis. Jika NuTRIflex ® khusus lipid diberikan
kepada pasien dengan kondisi ini, pemantauan ketat serum trigliserida adalah wajib.
Setiap tanda atau gejala dari reaksi anafilaksis (seperti demam, ruam menggigil, atau dispnea)
harus menyebabkan gangguan segera infus.
Tergantung pada kondisi metabolisme pasien, hipertrigliseridemia sesekali atau kenaikan
konsentrasi glukosa darah dapat terjadi.Jika konsentrasi trigliserida plasma meningkat lebih dari
3 mmol / l selama pemberian lipid dianjurkan bahwa tingkat infus harus dikurangi. Jika
konsentrasi trigliserida plasma tetap berada di atas 3 mmol / l administrasi harus dihentikan
sampai tingkat menormalkan. Sebuah pengurangan dosis atau gangguan administrasi juga
diindikasikan jika konsentrasi glukosa darah meningkat sampai lebih dari 14 mmol / l (250 mg /
dl) ketika administrasi produk.
Seperti semua solusi yang mengandung karbohidrat administrasi NuTRIflex ® khusus lipid dapat
menyebabkan hiperglikemia.Tingkat glukosa darah harus dipantau. Jika ada hiperglikemia. laju
infus harus dikurangi atau insulin harus diberikan.
Infus intravena asam amino disertai oleh ekskresi urin meningkat dari elemen, khususnya
tembaga dan, khususnya, seng. Hal ini harus dipertimbangkan dalam takaran elemen, terutama
selama jangka panjang nutrisi intravena. NuTRIflex ® lipid khusus tidak harus diberikan
bersamaan dengan darah di infus yang sama ditetapkan karena risiko pseudoagglutination.
Selain itu kontrol dari elektrolit serum, keseimbangan air, keseimbangan asam-basa dan-selama
jangka panjang administrasi-hitungan sel darah, status koagulasi dan fungsi hati diperlukan.
Isi lemak dapat mengganggu pengukuran laboratorium tertentu (misalnya bilirubin, laktat
dehidrogenase, saturasi oksigen), jika darah adalah sampel sebelum lemak telah cukup
dibersihkan dari aliran darah.
Pergantian elektrolit, vitamin dan elemen mungkin diperlukan sesuai kebutuhan. Sebagai
NuTRIflex ® khusus lipid mengandung seng dan magnesium, perawatan harus dilakukan ketika
adalah co-dikelola dengan larutan yang mengandung unsur-unsur.
Seperti semua solusi intravena tindakan pencegahan aseptik yang ketat diperlukan untuk infus
NuTRIflex ® lipid khusus. NuTRIflex ®lipid khusus adalah persiapan komposisi kompleks. Oleh
karena itu, sangat dianjurkan untuk tidak menambahkan solusi lain.

Kehamilan dan menyusui

Studi praklinis belum dilakukan dengan NuTRIflex ® lipid khusus. Resep harus
mempertimbangkan hubungan manfaat / risiko sebelum pemberian NuTRIflex ® Lipid khusus
untuk wanita hamil.

130

130

130

130

130

130

130

130
Menyusui tidak dianjurkan jika wanita membutuhkan nutrisi parenteral pada waktu itu.

Interaksi
Beberapa obat, seperti insulin, dapat mengganggu dengan sistem lipase tubuh. Interaksi
semacam ini tampaknya, bagaimanapun, menjadi hanya penting secara klinis terbatas.
Heparin diberikan dalam dosis klinis menyebabkan pelepasan transien lipase lipoprotein ke
dalam sirkulasi. Hal ini dapat mengakibatkan awalnya di lipolisis plasma meningkat diikuti
dengan penurunan sementara dalam pembukaan trigliserida.
Minyak kacang kedelai memiliki kandungan alami vitamin K 1 . Hal ini dapat mengganggu efek
terapi turunan kumarin yang harus dimonitor pada pasien yang diobati dengan obat tersebut.

Dosis
Dosis disesuaikan sesuai dengan kebutuhan individu pasien

Dewasa:
Dosis harian maksimum adalah 35 ml / kg berat badan, sesuai dengan
- 2,0 g asam amino / kg berat badan per hari
- 5,04 g glukosa / kg berat badan per hari
- 1,4 g lemak / kg berat badan per hari
Disarankan bahwa NuTRIflex ® Lipid khusus diberikan terus menerus. Peningkatan langkah-
bijaksana laju infus selama 30 menit pertama hingga laju infus yang diinginkan membantu untuk
menghindari komplikasi.
Tingkat maksimum infus adalah 1.7ml/kg berat badan per jam, sesuai dengan
- 0,1 g asam amino / kg berat badan per jam
- 0,24 g glukosa / kg berat badan per jam
- 0,07 g lemak / kg berat badan per jam
Untuk pasien berbobot 70 kg ini sesuai dengan tingkat infus 119 ml / kg berat badan per
jam. Jumlah asam amino ini kemudian diberikan 6,8 g / jam, glukosa 17,1 g / jam dan lipid 4,8 g
/ jam.
Secara umum, direkomendasikan bahwa jumlah maksimum energi tidak boleh melebihi 40 kkal /
kg BB dan hari. Jika diindikasikan khusus misalnya untuk pasien dibakar dosis yang lebih tinggi
adalah mungkin.

Anak di atas usia 2 tahun :

Rekomendasi dosis yang diberikan guilding data berdasarkan kebutuhan rata-rata. Dosis harus
disesuaikan secara individual, sesuai dengan usia, tahap pengembangan dan penyakit. Untuk
perhitungan rekening dosis harus diambil dari status hidrasi pasien pediatrik.

131

131

131

131

131

131

131

131
Untuk anak-anak, mungkin perlu untuk memulai terapi nutrisi dengan setengah dari dosis
target. Dosis harus ditingkatkan bertahap sesuai dengan kapasitas metabolisme individu sampai
dosis maksimum.
Dosis harian selama 3 rd - 5 th tahun kehidupan:
25 ml / kg berat badan, sesuai dengan
- 1,43 g asam amino / kg berat badan per hari
- 3,60 g glukosa / kg berat badan per hari
- 1,0 g lemak / kg berat badan per hari
Dosis harian selama 6 th - 14 th tahun kehidupan:
17,5 ml / kg berat badan, sesuai dengan
- 1,0 g asam amino / kg berat badan per hari
- 2,52 g glukosa / kg berat badan per hari
- 0,7 g lemak / kg berat badan per hari
Tingkat maksimum adalah 1,7 ml infus / kg berat badan per jam, sesuai dengan
- 0,1 g asam amino / kg berat badan per jam
- 0,24 g glukosa / kg berat badan per jam
- 0,07 g lemak / kg berat badan per jam
Energi tambahan yang mungkin diperlukan bagi pasien peadiatric harus diberikan dalam bentuk
larutan glukosa atau emulsi lemak, yang sesuai.

Metode administrasi
Untuk infus vena sentral hanya

Persiapan larutan campuran:

Hapus tas dari kemasan pelindung dan lanjutkan sebagai berikut:
- Membuka keluar tas dan berbaring pada permukaan padat
- Membuka segel kulit ke dua bilik atas dengan menggunakan tekanan dengan kedua tangan
- Sebentar campuran isi kantong bersama-sama
Persiapan untuk infus:
- Lipat dua kamar kosong mundur
- Menggantung tas pencampuran pada berdiri infus oleh pusat lingkaran menggantung
- Menghapus tutup pelindung dari port run-out dan melakukan infus menggunakan teknik yang
normal

Jangka waktu penggunaan

Lamanya pengobatan untuk indikasi menyatakan tidak terbatas. Selama jangka panjang
administrasi NuTRIflex ® Lipid khusus perlu untuk memasok pengganti yang tepat unsur jejak
dan vitamin.

132

132

132

132

132

132

132

132
Overdosis
Overdosis NuTRIflex ® khusus lipid yang tidak diharapkan pada administrasi yang tepat

Gejala overdosis cairan dan elektrolit

Hyperhydration hipertonik, elektrolit ketidakseimbangan dan edema paru.

Gejala overdosis asam amino:

Ginjal asam amino dengan kerugian berturut-turut ketidakseimbangan asam amino, muntah
sakit, dan menggigil.

Gejala overdosis glukosa:

Hiperglikemia, glukosuria, dehidrasi, hyperosmolality, koma hiperosmolar hyperglycaemic dan.

Gejala overdosis lipid:

Lipid overdosis dapat menyebabkan sindrom overload, ditandai (misalnya) dengan demam, sakit
kepala, perut, kelelahan, hyperlipaemia, hepatomegali dengan atau tanpa ikterus, splenomegali,
patologis gangguan fungsi hati, anemia, penurunan jumlah trombosit, penurunan putih jumlah
sel, diatesis hemoragik dan perdarahan, perubahan atau depresi dari faktor-faktor pembekuan
darah (waktu perdarahan, waktu pembekuan, waktu protrombin dll). Konsentrasi trigliserida
plasma tidak boleh melebihi 3 mmol / l selama infus.

Darurat pengobatan, penangkal

Segera menghentikan infus diindikasikan dalam kasus overdosis. Langkah-langkah terapi lebih
lanjut tergantung pada gejala tertentu dan keparahan mereka. Ketika infus adalah memulai
kembali setelah gejala menurun dianjurkan bahwa laju infus secara bertahap dibangkitkan
dengan pemantauan pada interval yang sering.

Efek yang tidak diinginkan

Reaksi sedini mungkin tentang penyelenggaraan emulsi lipid: sedikit peningkatan suhu, siram,
merasa dingin, menggigil, kehilangan nafsu makan, mual, muntah, gangguan pernapasan, sakit
kepala, sakit punggung, nyeri tulang, nyeri di dada dan daerah pinggang, jatuh atau peningkatan
tekanan darah (hipotensi, hipertensi), reaksi hipersensitivitas (misalnya reaksi anaphylatic,
erupsi kulit.)
Hot flushes atau perubahan warna kebiruan pada kulit karena kandungan oksigen berkurang dari
darah (sianosis) dapat terjadi sebagai efek samping.
Jika terjadi efek samping infus harus dihentikan atau, jika sesuai, infus harus dilanjutkan pada
tingkat dosis yang lebih rendah.Perhatian harus dibayarkan kepada kemungkinan sindrom

133

133

133

133

133

133

133

133
overloading. Hal ini dapat terjadi sebagai akibat dari berbagai individu, kondisi metabolik
genetik ditentukan dan dapat terjadi pada tingkat yang berbeda dan setelah dosis berbeda
tergantung pada gangguan sebelumnya. Sindrom overloading dikaitkan dengan gejala sebagai
berikut: pembesaran hati (hepatomegali) dengan atau tanpa ikterus (ikterus), pembesaran limpa
(splenomegali), infiltrasi lemak organ, parameter fungsi hati patologis, anemia, penurunan
jumlah sel putih ( leukopenia), pengurangan jumlah trombosit (trombositopenia), kecenderungan
untuk haemorraghe dan pendarahan, perubahan atau pengurangan demam, hyperlipaemia, sakit
kepala, sakit perut, kelelahan.
Harap informasikan dokter Anda atau apoteker jika Anda melihat efek yang tidak diinginkan
yang tidak disebutkan dalam leaflet ini.

Petunjuk untuk penyimpanan / penggunaan / penanganan

Jangan menggunakan produk setelah tanggal kedaluwarsa yang tercantum pada label.
Siap-ke-menggunakan emulsi dapat disimpan selama 4 hari pada 2-8 0 C ditambah 48 jam pada
25 ° C
Emulsi harus digunakan segera setelah menghubungkan wadah ke set memberi.
NuTRIflex ® khusus lipid ini disediakan dalam wadah dosis tunggal. Residu yang tidak
digunakan harus dibuang.
Jika filter digunakan mereka harus lipid-permeabel.
Jangan simpan di atas 25 0 C
Jangan membekukan. Jika sengaja beku, buang tas.
Jauhkan tas di karton luar dalam rangka untuk melindungi dari cahaya.
Hanya gunakan tas yang rusak dan di mana asam amino dan glukosa solusi yang jelas. Jangan
gunakan tas mana ada pemisahan fasa dilihat (tetes minyak) di dalam ruang yang mengandung
emulsi lipid.

Tanggal revisi terakhir : 09,2007

Presentasi:
NuTRIflex ® lipid khusus 1250 ml, 1875 ml, 2500 ml

3 ruang kompartemen tas

Reg No:

Harus DENGAN resep Dokter

Diproduksi Oleh:

134

134

134

134

134

134

134

134
B. Braun AG Melsungen
34209 Melsungen, Jerman

Diimpor oleh:
PT. B. Braun Medical Indonesia
Jakarta, Indonesia

135

135

135

135

135

135

135

135
NuTRIflex Lipid peri

Amino Acids + Glucose + Lipid Emulsion for Infusion.

Especilally suitable for Infusion into peripheral veins.

Composition

The ready to use emulsion for infusion contains after mixing of the contents of the individual
chambers:

Active ingredients

in in
in 1875
- from the upper, left chamber 1250 2500
ml
ml ml

176.0
Glucose monohydrate 88.0 g 132.0 g
g
160.0
equivalent to anhydrous glucose 80.0 g 120.0 g
g
Sodium dihydrogen phosphate 1.170 2.340
1.755 g
dihydrate g g
6.625 13.2
Zinc acetate dihydrate 9.9 mg
mg mg

in in
in 1875
- from the upper, right chamber 1250 2500
ml
ml ml

Soya-bean oil 25.0 g 37.5 g 50.0 g

Medium-chain triglycerides 25.0 g 37.5 g 50.0 g

136

136

136

136

136

136

136

136
 in in
in 1875
- from the lower chamber 1250 2500
ml
ml ml

Isoleucine 2.34 g 3.51 g 4.68 g

Luecine 3.13 g 4.70 g 6.26 g

Lysine hydrochloride 2.80 g 4.26 g 5.68 g
eq. to Lysine 2.26 g 3.39 g 4.52 g
Methionine 1.96 g 2.94 g 3.92 g
Phenylalanine 3.51 g 5.27 g 7.02 g
Threonine 1.82 g 2.73 g 3.64 g
Tryptophan 0.57 g 0.86 g 1.14 g
Valine 2.60 g 3.90 g 5.20 g
Arginine 2.70 g 4.05 g 5.40 g
Histidin hydrochloride monohydrate 1.69 g 2.54 g 3.38 g
eq. to Histidine 1.25 g 1.88 g 2.50 g
Alanine 4.85 g 7.28 g 9.70 g
Aspartic acid 1.50 g 2.25 g 3.00 g
Glutamic acid 3.50 g 5.25 g 7.00 g
Glycine 1.65 g 2.48 g 3.30 g
Proline 3.40 g 5.10 g 6.80 g
Serine 3.00 g 4.50 g 6.00 g
0.800 1.600
Sodium hydroxide 1.200 g
g g
1.081 2.162
Sodium chloride 1.622 g
g g
0.544 1.088
Sodium acetate trihydrate 0.816 g
g g
2.943 5.886
Potassium acetate 4.415 g
g g
2.943 5.886
Magnesium acetate tetrahydrate 4.415 g
g g
0.441 0.882
Calcium chloride dihydrate 0.662 g
g g

Amino acid content [g] 40 60 80

Total nitrogen content [g] 5.7 8.6 11.4
Carbohydrate content [g] 80 120 160
Lipid content [g] 50 75 100

137

137

137

137

137

137

137

137
Energy in the form of lipid 1990 2985 3980
[kJ/(kcal)] (475) (715) (950)
Energy in the form of carbohydrate 1340 2010 2680
[kJ/(kcal)] (320) (480) (640)
Energy in the form of amino acids 670 1005 1340
[kJ/(kcal)] (160) (240) (320)
Non-protein energy 3330 4995 6660
[kJ/(kcal)] (795) (1195) (1590)
Total energy 4000 6000 8000
[kJ/(kcal)] (955) (1435) (1910)

in in
in 1875
1250 2500
ml
ml ml

Osmolality
920 920 920
[mOsm/kg]
5.0- 5.0-
pH 5.0-6.0
6.0 6.0

in in
in 1875
Electrolyte content (mmol) 1250 2500
ml
ml ml

Sodium 50 75 100
Potassium 30 45 60
Magnesium 3.0 4.5 6.0
Calcium 3.0 4.5 6.0
Zinc 0.03 0.045 0.06
Chloride 48 72 96
Acetate 40 60 80
Phosphate 7.5 11.25 15

Excipients :

Citric acid monohydrate, egg lecithin, glycerol,sodium oleate, water for injections

Pharmaceutical form

Emulsion for infusion in three-chamber bags containing 1250 ml, 1875 ml and 2500 ml.

138

138

138

138

138

138

138

138
Pharmaco-therapeuic group

Emulsion for intravenous supply of amino acids, carbohydrates, fat and electrolytes.

Indications

Supply of energy, essential fatty acids, amino acids, electrolytes and fluids during parental
nutrition for patients with mild to moderately severe catabolism when oral or enteral nutrition is
impossible, insufficient or contraindicated.

Contraindications

This product must not be administered in the following conditions

 disturbances of amino acid metabolism,

 disturbances of lipid metabolism,

 hyperkalaemia; hypernatraemia,

 unstable metabolism (e.g. severe postaggression syndrome, unstabilized diabetic

metabolic situation, coma of unknown origin),

 hyperglycaemia not responding to insulin doses of up to 6 units insulin/hour,

 acidosis,

 intrahepatic cholestasis,

 severe hepatic insufficiency,

 severe renal insufficiency,

 manifest cardiac insufficiency,

 aggravating haemorrhagic diatheses,

 acute phases of cardiac infraction and stroke,

 acute thrombo-embolic events, lipid embolism,

139

139

139

139

139

139

139

139
  known hypersensitivity to egg or soya-bean protein, peanut oil or to any of the
excipients.

On account of its composition NuTRIflex Lipid peri should not be used for neonates, infants and
children under 2 years of age.

General contra-indications to parenteral nutrition are :

 unstable circulatory status with vital threat (states of collapse and shock),

 inadequate cellular oxygen supply,

 states of hyperhydration,

 disturbances of the electrolyte and fluid balance, acute pulmonary oedema,

decompensated cardiac insufficiency.

Special warnings and Special Precautions for Use

Due to the individual needs of paediatric patients, NuTRIflex Lipid peri may not cover
sufficiently the total energy requirements. In such cases carbohydrates and / or lipids must be
provided in addition, as appropriate.

Caution should be exercised in cases of increased serum osmolarity.

As for all large-volume infusion solutions NuTRIflex Lipid peri should be administered with
caution to patients with impaired cardiac or renal function. Disturbances of the fluid, electrolyte
or acid-base balance, e.g. hyperhydration, hyperkalaemia, acidosis, should be corrected before
the start of infusion. Too rapid infusion can lead to fluid overload with pathological serum
electrolyte concentrations, hyperhydration and pulmonary oedema.

The serum triglyceride concentration should be monitored when infusing NuTRIflex Lipid peri.
Fasting lipaemia should be excluded in patients with suspected disturbances of lipid metabolism
before starting infusion. The administration of lipids is contra-indicated if there is fasting
lipaemia. The presence of hypertriglyceridaemia 12 hours after lipid administration also
indicates a disturbance of lipid metabolism NuTRIflex Lipid peri should be administered
cautiously to patients with disturbances of lipid metabolism, e.g. renal insufficiency, diabetes
mellitus, pancreatitis, impaired hepatic function, hypothyroidism (with hypertriglyceridemia )

140

140

140

140

140

140

140

140
and sepsis. If NuTRIflex Lipid peri is given to patients with these conditions, close monitoring
of serum triglycerides is mandatory.

Any sign or symptom of anaphylactic reaction (such as fever, shivering, rash or dyspnoea)
should lead to immediate interruption of infusion.
Depending on the patient's metabolic condition, occasional hypertriglyceridaemia or increases of
the blood glucose concentration may occur.. If the plasma triglyceride concentration rises to
more 3 mmol/l during administration of lipid it is recommended that the infusion rate should be
reduced. Should the plasma triglyceride concentration remain above 3 mmol/l the administration
should be stopped until the level normalizes.

A dose reduction or interruption of administration is also indicated if the blood glucose

concentration rises to more than 14 mmol/l (250 mg/dl) when administering the product.

As with all solutions containing carbohydrates the administration of NuTRIflex Lipid peri can
lead to hyperglycaemia. The blood glucose level should be monitored. If there is hyperglycaemia
the rate of infusion should be reduced or insulin should be administered.

Intravenous infusion of amino acids is accompanied by increased urinary excretion of the trace
elements, especially copper and, in particular, zinc. This should be considered in the dosing of
trace elements, especially during long-term intravenous nutrition.

NuTRIflex Lipid peri should not be given simultaneously with blood in the same infusion set
due to the risk of pseudoagglutination.

Moreover controls of the serum electrolytes, the water balance, the acid-base balance and -
during long-term administration - of blood cell counts, coagulation status and hepatic function
are necessary.

The fat content may interfere with certain laboratory measurements (e.g. bilirubin, lactate
dehydrogenase, oxygen saturation). If blood is sampled before fat has been adequately cleared
from the blood stream.

Substitution of electrolytes, vitamins and trace elements may be necessary as required.

As NuTRIflex Lipid peri contains zinc and magnesium, care should be taken when it is
coadministered with solutions containing these elements.

141

141

141

141

141

141

141

141
As with all intravenous solutions strict aseptic precautions are necessary for the infusion of
NuTRIflex Lipid peri.

NuTRIflex Lipid peri is a preparation of complex composition. It is, therefore, strongly

advisable not to add other solutions.

Pregnancy and Lactation

preclinical studies have not been performed with NuTRIflex Lipid peri. The prescriber should
consider the benefit/risk relationship before administering NuTRIflex Lipid peri to pregnant
women.

Breast-feeding is not recommended if women need parenteral nutrition in that time.

Interactions

Some drugs, like insulin, may interfere with the body's lipase system. This kind of interaction
seems, however, to be of only limited clinical importance.

Heparin given in clinical doses causes a transient release of lipoprotein lipase into the
circulation. This may result initially in increased plasma lipolysis followed by a transient
decrease in triglyceride clearance.

Soya-bean oil has a natural content of vitamin K, this may interfere with the therapeutic effect of
coumarin derivatives which should be closely monitored in patients treated with such drugs.

Dosage

The dosage is adapted to the individual patient's requirements.

Adults :

The maximum daily dose is 40 ml per kg body weight, corresponding to

- 1.28 g amino acids / kg body weight per day

- 2.56 g glucose / kg body weight per day

- 1.6 g fat / kg body weight per day

142

142

142

142

142

142

142

142
It is recommended that NuTRIflex Lipid peri be administered continously. A stepwise increase
of the infusion rate over the first 30 minutes up to the desired infusion rate avoids possible
complications.

The maximum infusion rate is 2.5 ml/kg body weight per hour, corresponding to

- 0.08 g amino acids / kg body weight per hour

- 0.16 g glucose / kg body weight per hour

- 0.1 g fat / kg body weight per hour

For a patient weighing 70 kg this corresponds to an infusion rate of 175 ml per hour. The amount
of amino acid administered is then 5.6 g/hour, of glucose 11.2 g/hour and of lipid 7 g/hour.

Children over 2 years of age :

The given dosage recommendations are guiding data based on average requirements.

The dosage should be individually adapted, according to age, development stage and illness. For
calculation of dosage account must be taken of the hydration status of the paediatric patient.

For children, it might be necessary to start the nutritional therapy with half of the target dosage.
The dosage should be increased stepwise according to the individual metabolic capacity up the
maximum dosage.

Daily dose during 3rd -5th year of life :

45 ml /kg body weight, corresponding to

- 1.44 g amino acids / kg body weight per day

- 2.88 g glucose / kg body weight per day

- 1.8 g lipid / kg body weight per day

Daily dose during 6th -14th year of life :

30 ml /kg body weight, corresponding to

143

143

143

143

143

143

143

143
- 0.96 g amino acids / kg body weight per day

- 1.92 g glucose / kg body weight per day

- 1.2 g lipid / kg body weight per day

The maximum rate of infusion is 2.5 ml/kg body weight per hour, corresponding to

- 0.08 g amino acids / kg body weight per hour

- 0.16 g glucose / kg body weight per hour

- 0.1 g lipid / kg body weight per hour

Additional energy that may be required for paediatric patients should be administered in the
form of glucose solutions or fat emulsions, as appropriate.

Method of administration

For intravenous infusion. Especially suitable for infusion into peripheral veins.

Preparation of the mixed solution :

Remove the bag from its protective pack and proceed as follows :

 open out the bag and lay on a solid surface

 open the peel seals to the two upper chambers by using pressure with both hands

 briefly mix the contents of the bag together

Preparation for infusion :

 fold the two empty chambers backwards

 hang the mixing bag on the infusion stand by the centre hanging loop

 remove the protective cap from the run-out port and carry out infusion using the
normal technique

144

144

144

144

144

144

144

144
Duration of use

The duration of treatment for the indications stated should not exceed 7 days.

Overdose

Overdose of NuTRIflex Lipid peri is not to be expected on proper administration.

Symptoms of fluid and electrolyte overdose :

Hypertonic hyperhydration, electrolyte imbalance and pulmonary oedema.

Symptoms of amino acid overdose :

Hyperglycaemia, glucosuria, dehydration, hyperosmolality, hyperglycaemic, and hyperosmolar

coma.

Symptoms of lipid overdose :

Lipid overdose may lead to he overload syndrome, characterised (for example) by fever,
headache, abdominal pain, fatique, hyperlipaemia, hepatomegaly with or without jaundice,
splenomegaly, pathological disturbances of liver function, anaemia, reduction in platelet count,
reduction in white cell count, haemorrhagic diathesis and haemorrhage, alteration in depression
of blood coagulation factors (bleeding time, coagulation time, prothrombin time etc.). The
plasma triglyceride concentration should not exceed 3 mmol/l during infusion.

Emergency treatment, antidotes :

Immediate cessation of infusion is indicated for overdose. Further therapeutic measures depend
on the particular symptoms and their severity. When infusion is recommenced after the
symptoms have declined it is recommended that the infusion rate be raised gradually with
monitoring at frequent intervals.

Undesirable effects

Possible early reactions on the administration of lipid emulsions are : slight increase in
temperature, flush, cold feeling, shivering, loss of appetite, nausea, vomiting, respiratory
distress, headache, pain in the back, bones, chest and lumbar region, fall or increase in blood
pressure (hypotension, hypertension), hypersensitivity reactions (e.g. anaphylactic reactions,
dermal eruptions).
145

145

145

145

145

145

145

145
Hot flushes or bluish discoloration of the skin due to reduced oxygen content of the blood
(cyanosis) can occur as side effects.

If these side effects occur the infusion should be discontinued or, if appropriate, the infusion
should be continued at a lower dose level.

Attention should be paid to the possibility of an overloading syndrome. This can occur as a
result of individually varying, genetically determine metabolic conditions and can occur at
different rates and after differing doses depending on previous disorders.

Overloading syndrome is associated with the following symptoms : enlargement of the liver
(hepatomegaly) with and without jaundice (icterus), enlargement of the spleen (splenomegaly),
fatty infiltration of the organs, pathological hepatic function parameters, anaemia, reduction of
white cell count (leucopenia), reduction of platelet count (thrombocytopenia), a tendency to
haemorrhage and haemorrhages, alterations or reduction in the blood coagulation factors
(bleeding time, coagulation time, prothrombin time etc.), fever, hyperlipaemia, headache,
stomache-ache, fatique.

If signs of vein wall irritation, phlebitis, or thrombophlebitis occur, change of the infusion site
should be considered.

Please inform your doctor or pharmacist if you notice any undesirable effect that is not
mentioned in this leaflet.

Instructions for storage / use / handling

Do not use the product beyond the expiry date stated on the labelling.

The emulsion is to be used immediately after mixing. It can be stored at 2-8 °C over 4 days, plus
48 hours at 25 °C.

The ready-to-use emulsion can be stored for 4 days at 2-8 °C plus 48 hours at 25 °C.

The emulsion is to be used immediately after connecting the container to the giving set.

NuTRIflex Lipid peri is supplied in single dose containers. Unused residues must be discarded.

If filters are used they must be lipid-permeable.

Do not store above 25 °C.

146

146

146

146

146

146

146

146
Do not freeze. If accidentally frozen, discard the bag.

Only use bags that are undamaged and in which the amino acid and glucose solutions are clear.
Do not use bags where there is discernible phase separation (oil drops) in the chamber
containing lipid emulsion.

Keep bags in the outer carton in order to protect from light.

Date of last revision 01.2006

Presentation :

NuTRIflex Lipid peri 1250 ml, 1875 ml, 2500 ml

3 chamber compartment bag

Reg. No.: DKI.....

Harus dengan resep dokter

Imported by :

PT. B. Braun Medical Indonesia

Jakarta, Indonesia.

Manufactured by :

B. Braun Melsungen AG

34209 Melsungen, Germany

147

147

147

147

147

147

147

147
RASILEZ ®
(aliskiren)
150 mg dan 300 mg tablet salut film Leaflet

Nama produk obat

RASILEZ ® 150 mg tablet salut film.
RASILEZ ® 300 mg tablet salut film.

Kualitatif dan kuantitatif komposisi

zat aktif ini adalah hemifumarate (INN - aliskiren). Satu film-tablet bersalut mengandung 150
mg atau 300 mg aliskiren. Untuk daftar lengkap eksipien, lihat bagian Daftar eksipien.

Bentuk farmasi
Film-tablet bersalut.

Klinis khusus

Terapi indikasi
Pengobatan hipertensi.

Posology dan metode administrasi

Hipertensi
Dosis awal yang direkomendasikan adalah 150 Rasilez mg sekali sehari. Pada pasien yang
tekanan darahnya tidak cukup terkontrol, dosis dapat ditingkatkan sampai 300 mg sekali sehari.
Efek antihipertensi secara substansial hadir dalam 2 minggu (85-90%) setelah memulai terapi
dengan 150 mg sekali sehari.
Rasilez dapat digunakan sendiri atau dalam kombinasi dengan agen antihipertensi yang lain.
Rasilez dapat diberikan tanpa memperhatikan makanan.

Gunakan pada pasien usia lanjut (lebih dari 65 tahun)

Tidak ada penyesuaian dosis awal diperlukan untuk pasien usia lanjut.

148

148

148

148

148

148

148

148
Gunakan dalam gangguan ginjal
Tidak ada penyesuaian dosis awal diperlukan untuk pasien dengan ringan sampai gangguan
ginjal berat (lihat peringatan dan tindakan pencegahan bagian khusus untuk penggunaan dan
sifat farmakokinetik).

Gunakan dalam gangguan hati

Tidak ada penyesuaian dosis awal diperlukan untuk pasien dengan kerusakan hati ringan sampai
berat (lihat bagian sifat farmakokinetik).

Gunakan pada anak-anak dan remaja

Keamanan dan kemanjuran Rasilez belum didirikan pada anak-anak dan remaja (di bawah 18
tahun) dan karena itu Rasilez tidak dianjurkan pada populasi ini.

Kontraindikasi

Hipersensitivitas terhadap zat aktif atau ke salah satu eksipien.

Khusus peringatan dan tindakan pencegahan untuk penggunaan

Kehamilan

Aliskiren tidak teratogenik dalam tes hewan standar dan tidak memiliki efek terkait pengobatan
dalam studi perkembangan janin pada tikus (lihat bagian Data Keselamatan praklinis). Zat lain
yang bertindak langsung pada sistem renin-angiotensin memiliki namun dikaitkan dengan
malformasi janin serius dan kematian neonatal. Karena tidak ada studi klinis yang spesifik telah
dilakukan, aliskiren Oleh karena itu tidak dianjurkan untuk digunakan selama kehamilan (lihat
bagian Kehamilan dan menyusui) atau wanita yang merencanakan untuk hamil. Kesehatan
profesional resep setiap agen yang bekerja pada sistem Renin-angiotensin (RAS) seharusnya
menasihati wanita yang berpotensi hamil tentang risiko potensial dari agen-agen selama
kehamilan. Ketika kehamilan terdeteksi, Rasilez harus dihentikan sesegera mungkin.

Natrium dan / atau volume habis pasien

Pada pasien dengan volume dan ditandai / atau garam-deplesi (misalnya orang-orang yang
menerima dosis tinggi diuretik) hipotensi simtomatik dapat terjadi setelah dimulainya
pengobatan dengan Rasilez. Kondisi ini harus diperbaiki sebelum administrasi Rasilez, atau
pengobatan harus dimulai di bawah pengawasan medis dekat.

149

149

149

149

149

149

149

149
Gangguan fungsi ginjal

Dalam studi klinis, Rasilez belum diteliti pada pasien hipertensi dengan disfungsi ginjal berat
(kreatinin ≥ 150 umol / L untuk wanita dan ≥ 177 umol / L untuk pria dan / atau diperkirakan
GFR <30 mL / menit), riwayat dialisis, nefrotik sindrom, atau hipertensi renovaskular. Perhatian
harus dilakukan pada pasien hipertensi dengan gangguan ginjal berat karena terbatasnya
ketersediaan informasi keselamatan untuk Rasilez. Agen lain yang bekerja pada sistem renin-
angiotensin dapat meningkatkan kalium, kreatinin serum dan nitrogen urea darah pada pasien
dan efek yang sama dapat diantisipasi dengan Rasilez.

Stenosis arteri ginjal

Tidak ada data yang tersedia tentang penggunaan Rasilez pada pasien dengan stenosis arteri
ginjal unilateral atau bilateral atau stenosis arteri satu ginjal soliter.

Kepala dan Leher Angioedema

Angioedema pada wajah, ekstremitas, bibir, lidah, glotis dan / atau laring telah dilaporkan pada
pasien yang diobati dengan aliskiren. Hal ini dapat terjadi setiap saat selama pengobatan. ACE
inhibitor telah dikaitkan dengan tingkat lebih tinggi angioedema di Black dibandingkan non-
Hitam pasien, tapi apakah angioedema tingkat lebih tinggi pada orang kulit hitam dengan
aliskiren tidak diketahui. Rasilez harus segera dihentikan dan terapi yang tepat dan pemantauan
yang disediakan sampai resolusi lengkap dan berkelanjutan dari tanda dan gejala telah
terjadi. Pengalaman dengan ACE inhibitor menunjukkan bahwa bahkan dalam contoh-contoh di
mana hanya pembengkakan lidah terlihat awalnya, tanpa gangguan pernapasan, pasien mungkin
memerlukan pengamatan berkepanjangan sejak pengobatan dengan antihistamin dan
kortikosteroid mungkin tidak cukup untuk mencegah keterlibatan pernapasan. Sangat jarang,
kematian telah dilaporkan pada pasien dengan angioedema yang berhubungan dengan edema
laring atau edema lidah dengan inhibitor ACE. Pasien dengan keterlibatan glotis, lidah atau
laring lebih mungkin untuk mengalami obstruksi jalan napas, terutama dengan riwayat operasi
saluran napas. Dimana ada keterlibatan glotis, lidah atau laring, terapi yang tepat, misalnya,
subkutan epinefrin 1:1000 solusi (0,3 mL sampai 0,5 mL) dan tindakan yang diperlukan untuk
menjamin jalan napas paten harus segera disediakan.

Hiperkalemia

Peningkatan kalium serum> 5,5 meq / L yang jarang terjadi dengan Rasilez saja (0,9%
dibandingkan dengan 0,6% dengan plasebo). Namun, bila digunakan dalam kombinasi dengan

150

150

150

150

150

150

150

150
penghambat ACE pada populasi diabetes, peningkatan kalium serum lebih sering (5,5%). Rutin
pemantauan elektrolit dan fungsi ginjal diindikasikan pada populasi ini.

Informasi untuk Pasien

Kehamilan
Pasien wanita usia subur harus diberitahu tentang konsekuensi dari paparan kedua dan trimester
ketiga untuk obat yang bekerja pada sistem renin-angiotensin, dan mereka juga harus diberitahu
bahwa konsekuensi tidak tampaknya telah dihasilkan dari paparan obat intrauterin yang telah
terbatas pada trimester pertama. Pasien-pasien harus diminta untuk melaporkan kehamilan
kepada dokter mereka sesegera mungkin.

Angioedema
Angioedema, termasuk edema laring, dapat terjadi setiap saat selama pengobatan dengan
Rasilez. Pasien harus begitu disarankan dan diperintahkan untuk melaporkan segera tanda-tanda
atau gejala yang menunjukkan angioedema (pembengkakan wajah, ekstremitas, mata, bibir,
lidah, kesulitan menelan atau bernafas) dan mengambil obat lagi sampai mereka telah
berkonsultasi dengan resep dokter.

Penggunaan secara serentak dengan ciclosporin A

Penggunaan seiring aliskiren dengan ciclosporin inhibitor, P sangat ampuh glikoprotein, tidak
direkomendasikan (lihat bagian Interaksi dengan produk obat lain dan bentuk lain dari interaksi).

Interaksi dengan obat lain produk-produk dan bentuk lain dari interaksi

Rasilez memiliki potensi rendah untuk interaksi dengan produk obat lainnya.

Senyawa yang telah diselidiki dalam studi farmakokinetik klinis termasuk acenocoumarol,
atenolol, celecoxib, fenofibrate, pioglitazone, allopurinol, mononitrate-5-mononitrate, irbesartan,
digoksin, ramipril dan hidroklorotiazid dan tidak ada interaksi telah diidentifikasi.

Co-administrasi aliskiren dengan baik valsartan (penurunan 28%), metformin (penurunan 28%),
amlodipine (naik 29%) atau simetidin (peningkatan dari 19%) menghasilkan antara 20% dan
perubahan 30% di C maks atau AUC aliskiren. Co-administrasi aliskiren tidak berdampak
signifikan pada atorvastatin, valsartan, metformin atau amlodipine farmakokinetik. Akibatnya
tidak ada penyesuaian dosis untuk aliskiren atau koperasi-diberikan obat diperlukan.

151

151

151

151

151

151

151

151
450 CYP interaksi: aliskiren tidak menghambat CYP450 isoenzim (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19,
2D6, 2E1 dan CYP3A).Aliskiren tidak menginduksi CYP3A4. Aliskiren dimetabolisme minimal
oleh enzim sitokrom P450, sehingga aliskiren diperkirakan tidak akan mempengaruhi paparan
sistemik zat yang menghambat, membujuk, atau dimetabolisme oleh enzim ini.

P glikoprotein interaksi

MDR1/Mdr1a/1b (PGP) ditemukan menjadi sistem efluks utama yang terlibat dalam penyerapan
dan disposisi aliskiren dalam studi praklinis. Potensi interaksi obat pada situs PGP kemungkinan
akan tergantung pada derajat penghambatan transporter ini.

Pgp substrat atau lemah-sedang inhibitor: Tidak ada interaksi yang relevan dengan atenolol,
digoksin, amlodipine, dan simetidin telah diamati. inhibitor poten PGP: Ketika diberikan
dengan atorvastatin (80 mg), keadaan tunak aliskiren (300 mg) AUC dan Cmax meningkat
50%. Co-administrasi ketokonazol (200 mg) dengan aliskiren (300 mg) menghasilkan
peningkatan 80% kadar plasma aliskiren (AUC dan Cmax). Studi praklinis menunjukkan bahwa
aliskiren dan ketokonazol pembantuan meningkatkan penyerapan saluran pencernaan dan
menurunkan aliskiren ekskresi bilier. Co-pemberian dosis oral tunggal 300 mg dengan 240 mg
aliskiren verapamil peningkatan AUC dan Cmax dari aliskiren by ~ 2 kali lipat. Perubahan kadar
plasma aliskiren di hadapan atorvastatin, ketoconazole atau verapamil diharapkan berada dalam
kisaran yang akan dicapai jika dosis aliskiren adalah dua kali lipat; aliskiren dosis hingga 600
mg, atau dua kali terapi direkomendasikan dosis tertinggi, telah ditemukan dapat ditoleransi
dengan baik dalam uji klinis terkontrol. Akibatnya tidak ada penyesuaian dosis untuk aliskiren
diperlukan.

Pgp inhibitor sangat ampuh: Sebuah obat dosis tunggal interaksi studi pada subyek sehat telah
menunjukkan bahwa ciclosporin (200 dan 600 mg) meningkatkan Cmaks dari aliskiren 75 mg
sekitar 2,5 kali lipat dan AUC oleh sekitar 5 kali lipat.Oleh karena itu, penggunaan bersamaan
dari kedua obat ini tidak direkomendasikan (lihat bagian peringatan dan tindakan pencegahan
khusus untuk penggunaan).

Furosemide: Ketika aliskiren adalah co-dikelola dengan furosemid, AUC dan Cmax furosemide
berkurang 28% dan 49% masing-masing. Oleh karena itu dianjurkan bahwa efek dipantau saat
memulai dan menyesuaikan terapi furosemid untuk menghindari kemungkinan di bawah standar
dalam situasi klinis overload volume.

Diuretik hemat kalium dan kalium: Berdasarkan pengalaman dengan penggunaan obat lain
yang mempengaruhi sistim renin-angiotensin, seiring penggunaan aliskiren dengan obat berikut
152

152

152

152

152

152

152

152
dapat menyebabkan peningkatan serum potasium: diuretik hemat kalium, suplemen kalium, atau
pengganti garam mengandung kalium. Jika comedication dianggap perlu, hati-hati disarankan
(lihat bagian yang tidak diinginkan efek).

Kehamilan dan menyusui

Kehamilan

Tidak ada data yang memadai tentang penggunaan aliskiren pada wanita hamil. Aliskiren tidak
teratogenik pada tikus atau kelinci (lihat bagian Data Keselamatan praklinis). Zat lain yang
bertindak langsung pada sistem renin-angiotensin memiliki namun dikaitkan dengan malformasi
janin serius dan kematian neonatal. Adapun obat yang bekerja langsung pada RAS, Rasilez
sebaiknya tidak digunakan selama kehamilan (lihat peringatan dan tindakan pencegahan bagian
khusus untuk digunakan) atau pada wanita berencana untuk hamil. Kesehatan profesional resep
setiap agen yang bertindak atas RAS seharusnya menasihati wanita yang berpotensi hamil
tentang risiko potensial dari agen-agen selama kehamilan. Jika kehamilan terdeteksi selama
terapi, Rasilez harus dihentikan sesegera mungkin.

Laktasi

Hal ini tidak diketahui apakah aliskiren diekskresikan dalam air susu manusia. Aliskiren adalah
disekresi dalam susu tikus menyusui. Karena potensi efek yang merugikan pada bayi menyusui,
keputusan harus dibuat apakah untuk menghentikan menyusui atau menghentikan Rasilez
tersebut, dengan mempertimbangkan pentingnya Rasilez kepada ibu.

Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin

Tidak ada studi tentang efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin-mesin telah
dilakukan.

Efek yang tidak diinginkan

Rasilez telah dievaluasi untuk keamanan di lebih dari 7800 pasien, termasuk lebih dari 2300
dirawat selama lebih dari 6 bulan, dan lebih dari 1200 selama lebih dari 1 tahun. Insiden efek
samping menunjukkan tidak ada hubungan dengan jenis kelamin, usia, ras indeks massa tubuh,
atau etnis. Pengobatan dengan Rasilez ditoleransi dengan kejadian keseluruhan pengalaman
buruk serupa dengan plasebo hingga 300 mg. Efek samping umumnya ringan dan sementara di
alam dan hanya jarang diperlukan penghentian terapi. Reaksi obat yang paling umum adalah
diare yang merugikan.

153

153

153

153

153

153

153

153
Rasilez gunakan tidak dikaitkan dengan peningkatan insiden batuk kering, seperti yang biasanya
terjadi dengan penghambat ACE. Kejadian batuk adalah serupa pada kelompok plasebo (0,6%)
dan (0,9%) Rasilez pasien. Dalam aktif terkontrol dengan ACE inhibitor (ramipril, lisinopril)
lengan, tingkat batuk untuk lengan aliskiren sekitar sepertiga sampai setengah tingkat di ACE
inhibitor.

Angioedema telah terjadi selama pengobatan dengan Rasilez. Dalam uji klinis terkontrol,
angioedema jarang muncul selama pengobatan dengan Rasilez dengan harga sebanding dengan
pengobatan dengan plasebo atau hidroklorotiazid. Pasien harus menghentikan pengobatan dan
harus melaporkan kepada dokter tanda-tanda menunjukkan reaksi alergi (khususnya, kesulitan
bernapas atau menelan, pembengkakan wajah, ekstremitas, mata, bibir, lidah).

Reaksi obat yang merugikan (tabel 1) adalah peringkat di bawah judul dari frekuensi, yang
paling sering pertama, menggunakan konvensi sebagai berikut: sangat umum (≥ 1 / 10); umum
(≥ 1 / 100, <1 / 10); biasa (≥ 1 / 1000, <1 / 100); jarang (≥ 1 / 10000, <1 / 1000), sangat jarang
(<1 / 10000), laporan terisolasi termasuk. Dalam setiap pengelompokan frekuensi, reaksi yang
merugikan peringkat dalam urutan penurunan keseriusan. Tabel 1

Gangguan gastrointestinal

Umum: Diare

Kulit dan jaringan subkutan gangguan

Jarang: Ruam

Efek samping lain dengan tingkat peningkatan aliskiren dibandingkan dengan plasebo termasuk
ruam (1% vs 0,3%), asam urat tinggi (0,4% vs 0,1%), gout (0,2% vs 0,1%), dan batu ginjal
(0,2% vs 0%). Episode tunggal tonik-klonik dengan hilangnya kesadaran dilaporkan dalam dua
pasien yang diobati dengan aliskiren dalam uji klinis. Salah satu pasien memang memiliki
predisposisi penyebab kejang dan memiliki elektroensefalogram negatif (EEG) dan pencitraan
otak berikut kejang (untuk pasien lain hasil EEG dan pencitraan tidak dilaporkan.) Aliskiren
dihentikan dan tidak ada re-tantangan.

154

154

154

154

154

154

154

154
Efek samping yang berikut terjadi dalam uji coba terkontrol plasebo klinis pada kejadian lebih
dari 1% pasien yang diobati dengan aliskiren, tetapi juga terjadi di sekitar kejadian yang sama
atau lebih besar pada pasien yang menerima plasebo: sakit kepala, nasopharyngitis, pusing,
kelelahan, saluran pernapasan atas infeksi saluran nyeri, punggung dan batuk.

Laboratorium temuan

Dalam uji klinis terkontrol, perubahan klinis yang relevan dalam parameter laboratorium standar
yang jarang berhubungan dengan administrasi Rasilez. Dalam studi klinis pada pasien
hipertensi, Rasilez tidak memiliki efek klinis yang penting pada total, kolesterol HDL,
trigliserida puasa, glukosa puasa atau asam urat.

Blood Urea Nitrogen, Kreatinin : peningkatan minor dalam nitrogen urea darah (BUN) atau
serum kreatinin yang diamati dalam waktu kurang dari 7% pasien dengan hipertensi esensial
diobati dengan Rasilez sendiri vs 6% pada plasebo.

Hemoglobin dan hematokrit: penurunan Kecil dalam hemoglobin dan hematokrit (rata-rata
menurun sekitar 0,05 mmol / L dan 0,16 persen volume, masing-masing) yang diamati. Tidak
ada pasien menghentikan terapi karena anemia. Efek ini juga terlihat dengan agen lain yang
bekerja pada sistem renin-angiotensin, seperti inhibitor angiotensin converting enzyme dan
penghambat reseptor angiotensin.

Kalium serum: Peningkatan serum potasium kecil dan jarang terjadi pada pasien dengan
hipertensi esensial diobati dengan Rasilez saja (0,9% dibandingkan dengan 0,6% dengan
plasebo). Namun, dalam satu studi di mana Rasilez digunakan dalam kombinasi dengan
penghambat angiotensin converting enzyme (ACEI) dalam meningkatkan populasi diabetes
kalium serum lebih sering (5,5%). Oleh karena itu sebagai dengan agen yang bekerja pada
sistem RAS, rutinitas pemantauan elektrolit dan fungsi ginjal diindikasikan pada populasi
diabetes ketika menggunakan Rasilez.

Asam Urat Serum: monoterapi aliskiren diproduksi meningkat rata-rata kecil di kadar asam urat
serum (sekitar 6 umol / L), sedangkan yang dihasilkan meningkat lebih besar HCTZ (sekitar 30
umol / L). Kombinasi aliskiren dengan HCTZ tampaknya aditif (sekitar peningkatan 40 umol /
L). Peningkatan asam urat tampaknya menyebabkan peningkatan asam urat sedikit terkait AE:
asam urat tinggi (0,4% vs 0,1%), gout (0,2% vs 0,1%), dan batu ginjal (0,2% vs 0% ).

Creatine kinase: Peningkatan creatine kinase dari> 300% tercatat sekitar 1% dari pasien
monoterapi aliskiren vs 0,5% dari pasien plasebo. Lima kasus naik creatine kinase, tiga yang
mengarah pada penghentian dan satu didiagnosis sebagai rhabdomyolysis subklinis dan lain
155

155

155

155

155

155

155

155
sebagai myositis, dilaporkan sebagai efek samping dengan penggunaan aliskiren dalam uji
klinis. Tidak ada kasus yang dikaitkan dengan disfungsi ginjal.

Overdosis

Data terbatas yang tersedia terkait dengan overdosis pada manusia. Manifestasi paling mungkin
overdosis akan hipotensi, berkaitan dengan efek antihipertensi dari aliskiren. Jika gejala
hipotensi harus terjadi, terapi suportif harus dimulai.

Farmakologi properti

Sifat farmakodinamik

Kelompok Pharmacotherapeutic: Renin inhibitor, ATC kode: C09XA02.

Mekanisme aksi

Rasilez adalah, secara lisan aktif non-peptida, inhibitor langsung manjur dan selektif renin
manusia. Rasilez target sistem renin-angiotensin (RAS) pada titik aktivasi dengan mengikat
enzim renin, sehingga menghalangi konversi angiotensinogen menjadi angiotensin I dan tingkat
penurunan aktivitas renin plasma (PRA), angiotensin I dan angiotensin II.

Farmakodinamik efek

Renin disekresi oleh ginjal sebagai respon terhadap penurunan volume darah dan perfusi
ginjal. Tanggapan ini memulai siklus yang mencakup sistem renin angiotensin (RAS) dan
sebuah feedback loop homeostatik. Renin angiotensin membelah untuk membentuk decapeptide
angiotensin I yang tidak aktif (Ang I). Ang I diubah menjadi angiotensin II octapeptide aktif
(Ang II) oleh angiotensin-converting enzyme (ACE) dan non-ACE jalur. Ang II adalah
vasokonstriktor kuat dan menyebabkan pelepasan katekolamin dari medula adrenal dan ujung
saraf prejunctional. Hal ini juga mempromosikan sekresi aldosteron dan reabsorpsi
natrium. Bersama-sama, meningkatkan efek tekanan darah. Meningkatkan kronis pada Ang II
mengakibatkan ekspresi spidol dan mediator peradangan dan fibrosis yang berkaitan dengan
kerusakan akhir organ. Ang II juga menghambat pelepasan renin, sehingga memberikan umpan
balik negatif ke sistem. Aktivitas renin plasma yang meningkat (PRA) telah independen terkait
dengan peningkatan risiko kardiovaskular pada pasien hipertensi dan darah normal.

Semua agen yang menghambat sistem ini, termasuk penghambat renin, menekan loop umpan
balik negatif, menyebabkan kenaikan kompensasi dalam konsentrasi renin plasma. Ketika

156

156

156

156

156

156

156

156
kenaikan ini terjadi selama pengobatan dengan inhibitor ACE dan ARB, disertai dengan
peningkatan tingkat PRA. Selama pengobatan dengan aliskiren, bagaimanapun, efek umpan
balik loop adalah dinetralkan. Akibatnya, PRA, Ang I dan Ang II semua dikurangi, apakah
aliskiren digunakan sebagai monoterapi atau kombinasi dengan agen antihipertensi yang lain.

Pengobatan dengan penurunan Rasilez PRA pada pasien hipertensi. Dalam uji klinis, berkisar
dari pengurangan PRA sekitar 50 sampai 80%. Pengurangan serupa ditemukan ketika aliskiren
dikombinasikan dengan obat antihipertensi lainnya.

Hipertensi

Pada pasien hipertensi Rasilez menyebabkan dosis-tergantung, tahan lama pengurangan kedua
tekanan darah sistolik dan diastolik. Setelah administrasi harian Rasilez pada dosis 150 mg dan
300 mg diberikan pengurangan yang efektif dalam tekanan darah selama interval 24-jam dosis
keseluruhan (mempertahankan manfaat di pagi hari) dengan puncak berarti rasio melalui
tanggapan diastolik dari 98% untuk dosis 300 mg. Setelah 2 minggu, 85 sampai 90% dari efek
darah-menurunkan tekanan maksimal diamati. Efek tekanan darah penurun berkelanjutan pada
pasien yang diobati sampai satu tahun seperti yang ditunjukkan oleh perbedaan yang signifikan
dari plasebo 4 minggu setelah penarikan acak. Dengan penghentian pengobatan, tekanan darah
berangsur-angsur kembali ke tingkat dasar selama beberapa minggu, dengan tidak ada bukti efek
rebound untuk tekanan darah atau PRA.

Tidak ada bukti pertama dosis hipotensi dan tidak berpengaruh terhadap denyut nadi pada pasien
yang diobati dalam uji coba terkontrol. Hipotensi berlebihan adalah jarang (0,1%) terlihat pada
pasien dengan hipertensi tanpa komplikasi diobati dengan Rasilez saja. Hipotensi juga jarang
(<1%) selama terapi kombinasi dengan agen antihipertensi yang lain.

Dalam studi terkontrol, tekanan darah-menurunkan-efek Rasilez dalam kombinasi dengan

hidroklorotiazid atau ramipril adalah aditif dan kombinasi ditoleransi dengan baik. Kombinasi
Rasilez dan penghambat ACE ramipril memiliki insiden lebih rendah dari batuk dari ramipril
(aliskiren / ramipril 1,8% vs 4,7% ramipril). Rasilez 150 mg juga memiliki aditif tekanan darah
menurunkan efek dan ditoleransi dengan baik pada pasien yang tidak cukup menanggapi dengan
dosis 5 mg dari amlodipine calcium channel blocker. Khasiat mirip dengan yang dicapai dengan
10 mg amlodipine tapi ada kejadian yang lebih rendah dari edema (aliskiren / amlodipin 2,1% vs
11,2% amlodipin). Co-administrasi dengan valsartan ARB ditoleransi dengan baik.

Rasilez sebanding dalam darah-menurunkan tekanan khasiat kelas lain agen antihipertensi
termasuk ACEIs, ARB dan CCBs.

157

157

157

157

157

157

157

157
Efek antihipertensi dari Rasilez dan hidroklorotiazid (HCTZ) dibandingkan dalam studi, 26-
minggu acak, double-blind, kelompok paralel dengan tambahan opsional amlodipine. Setelah 12
minggu aliskiren 300 mg dan HCTZ 25 mg monoterapi pengurangan tekanan darah (sistolik /
diastolik) dari garis dasar 17.0/12.3 mmHg untuk aliskiren dan 14.4/10.5 mmHg untuk
HCTZ. Pada titik akhir pengurangan tekanan darah (sistolik / diastolik) dari awal adalah
19.6/14.2 mmHg dengan aliskiren 300 mg rejimen dan 17.9/13.0 mmHg dengan rejimen 25
HCTZ mg.

Pada pasien hipertensi diabetes, Rasilez sebagai monoterapi adalah aman dan efektif. Dalam
kombinasi dengan ramipril, Rasilez disediakan penurunan tekanan darah aditif dibandingkan
dengan monoterapi komponen.

Pada pasien hipertensi obesitas tidak diobati dengan HCTZ pengaya pengobatan dengan Rasilez
disediakan penurunan tekanan darah tambahan yang sebanding dengan pengurangan tekanan
darah dengan add-on pengobatan dengan irbesartan atau amlodipine.

Efek antihipertensi dari Rasilez yang independen usia, jenis kelamin, indeks massa tubuh dan
etnis.

Sifat farmakokinetik

Penyerapan

Setelah penyerapan oral, konsentrasi plasma puncak dicapai setelah aliskiren 1 sampai 3
jam. Bioavailabilitas mutlak aliskiren adalah 2,6%. Makanan mengurangi C maks dan paparan
(AUC) tetapi memiliki dampak minimal pada farmakodinamik sehingga dapat diambil tanpa
menghormati makanan. Steady-state-konsentrasi plasma dicapai dalam waktu 5 sampai 7 hari
berikut setelah sehari administrasi dan kondisi mapan tingkat sekitar 2-kali lipat lebih besar
dibandingkan dengan dosis awal.

Distribusi

Aliskiren merata sistemik setelah pemberian oral. Setelah pemberian intravena, rata-rata volume
distribusi di steady state sekitar 135 L yang menunjukkan bahwa aliskiren mendistribusikan
secara luas ke ruang ekstravaskular. Aliskiren mengikat protein plasma moderat (47 menjadi
51%) dan independen dari konsentrasi.

Metabolisme dan eliminasi

158

158

158

158

158

158

158

158
Penghapusan berarti paruh sekitar 40 jam (kisaran 34-41 jam). Aliskiren terutama dieliminasi
sebagai senyawa berubah dalam feses (91%). Sekitar 1,4% dari dosis oral total
dimetabolisme. Enzim yang bertanggung jawab untuk metabolisme ini adalah CYP3A4. Sekitar
0,6% dari dosis pulih dalam urin setelah pemberian oral. Setelah pemberian intravena, clearance
plasma rata-rata adalah sekitar 9 L / jam

Linearitas / non-linearitas

Puncak konsentrasi plasma (C maks ) dan paparan (AUC) dari aliskiren meningkat secara linear
dengan meningkatnya dosis selama rentang dari 75 sampai 600 mg.

Karakteristik pada pasien

Rasilez adalah pengobatan sekali sehari efektif antihipertensi pada pasien dewasa, terlepas dari
jenis kelamin, usia, indeks massa tubuh dan etnis.

Farmakokinetik aliskiren dievaluasi pada pasien dengan berbagai tingkat insufisiensi

ginjal. Relatif AUC dan C max yang aliskiren pada subyek dengan gangguan ginjal berkisar antara
0,8 ke 2-kali lipat dibandingkan dengan mereka pada subyek sehat setelah pemberian dosis
tunggal dan pada kondisi mapan. Perubahan ini diamati, bagaimanapun, tidak berkorelasi
dengan keparahan kerusakan ginjal. Tidak ada penyesuaian dosis awal Rasilez diperlukan pada
pasien dengan ringan sampai gangguan ginjal berat Namun hati-hati harus dilakukan pada pasien
gangguan renally parah.

Farmakokinetik aliskiren tidak terpengaruh secara signifikan pada pasien dengan ringan hingga
berat penyakit hati. Akibatnya, tidak ada penyesuaian dosis awal Rasilez diperlukan pada pasien
dengan kerusakan hati ringan sampai berat.
Juga ada penyesuaian dosis awal Rasilez diperlukan untuk pasien usia lanjut.

Keamanan data praklinis

Karsinogenisitas

Potensi karsinogenik dinilai dalam studi tikus 2-tahun dan 6 bulan penelitian transgenik
mouse. Tidak ada potensi karsinogenik terdeteksi. Perubahan inflamasi dan proliferasi diamati
dalam saluran gastro-usus yang lebih rendah pada dosis 750 atau 1500 mg / kg / hari pada kedua
spesies. Satu adenoma kolon dan satu adenokarsinoma cecal dicatat dalam tikus pada dosis 1500
mg / kg / hari secara statistik tidak signifikan. Temuan ini dikaitkan dengan potensi iritasi
diketahui aliskiren. Margin keamanan diperoleh pada manusia pada dosis 300 mg yang 9-11 kali

159

159

159

159

159

159

159

159
lipat berdasarkan konsentrasi kotoran atau 6 kali lipat berdasarkan konsentrasi mukosa
dibandingkan dengan kg-tidak diamati-efek samping-tingkat (NOAEL) 250 mg / / hari dalam
studi karsinogenisitas tikus.

Mutagenik

Aliskiren itu tidak memiliki setiap potensi mutagenik dalam in vitro dan in vivo studi
Mutagenisitas. Alat tes termasuk in vitrotes dalam sel bakteri dan mamalia dan in vivo pada tikus
penilaian.

Reproduksi toksisitas

Studi toksisitas reproduksi dengan aliskiren tidak mengungkapkan bukti toksisitas embryofetal
atau teratogenitas pada dosis hingga 600 mg / kg / hari pada tikus atau 100 mg / kg / hari pada
kelinci. Kesuburan, pengembangan pra-natal dan post natal pengembangan yang tidak
terpengaruh pada tikus pada dosis hingga 250 mg / kg / hari. Dosis pada tikus dan kelinci adalah
6-16 dan 6 kali, masing-masing, maksimum dosis yang dianjurkan manusia (300 mg) secara
mg/m2 (perhitungan mengasumsikan pasien 50 kg).

Farmasi khusus

Daftar eksipien
Crospovidone, magnesium stearat, mikrokristalin selulosa, povidone, silika, koloid anhidrat;
hypromellose, macrogol, bedak, oksida besi, hitam (E 172), oksida besi, merah (E 172); titanium
dioksida (E 171).

Tidak kompatibel

Tidak berlaku.

Khusus tindakan pencegahan untuk penyimpanan

Jangan simpan di atas 30 ° C.

Simpan dalam paket aslinya.

Tablet Rasilez harus dijauhkan dari jangkauan dan penglihatan anak-anak.

Alam dan isi kontainer

160

160

160

160

160

160

160

160
PA / Alu / PVC lecet.

Instruksi penggunaan / penanganan

Tidak ada persyaratan khusus.

161

161

161

161

161

161

161

161
Paket
Rasilez FCT 150 mg:
Kotak, 1 blister @ 7 FCTs Reg. No DKI0767506817A1
Kotak, 2 blister @ 7 FCTs Reg. No DKI0767506817A1
Kotak, 4 blister @ 7 FCTs Reg. No DKI0767506817A1 Rasilez FCT 300 mg: Kotak, 1
blister @ 7 FCTs Reg. No DKI0767506817B1 Kotak, 2 blister @ 7 FCTs Reg. No
DKI0767506817B1 Kotak, 4 blister @ 7 FCTs Reg. No DKI0767506817B1 HARUS
DENGAN RESEP DOKTER Untuk dibagikan hanya pada resep dokter. Diproduksi oleh
Novartis Farma SpA, Torre, Italia untuk Novartis Pharma AG, Basel, Swiss. Impor oleh
PT Novartis Indonesia, Jakarta, Indonesia. Selebaran ini dibuat berdasarkan pada BPI
diubah pada 26.10.09

Syntocinon ®
Sintetik oksitosin
162

162

162

162

162

162

162

162
Komposisi
Aktif substansi: oksitosin sintetis. Konsentrat untuk solusi untuk infus; Solusi untuk injeksi (1
ampul dalam mL) yang mengandung 10 IU / mL

Terapi indikasi

Antepartum
 Induksi persalinan karena alasan medis, misalnya dalam kasus pasca jangka
kehamilan, prematur pecahnya ketuban, hipertensi akibat kehamilan (pre-eklampsia).
 Peningkatan tenaga kerja dalam kasus-kasus yang dipilih inersia uterus.
 Syntocinon ® juga dapat diindikasikan dalam tahap awal kehamilan, sebagai terapi
tambahan untuk pengelolaan tidak lengkap, aborsi tak terelakkan atau tidak terjawab.

Postpartum
 Selama operasi caesar, setelah melahirkan anak.
 Prevention and treatment of postpartum uterine atony and haemorrhage.

Posology and method of administration

Induction or enhancement of labour
Syntocinon should be administered as an i.v. drip infusion or, preferably, by means of a variable-
speed infusion pump. For drip infusion it is recommended that 5 IU of Syntocinon be added to
500 mL of a physiological electrolyte solution (such as sodium chloride 0.9%). For patients in
whom infusion of sodium chloride must be avoided, 5% dextrose solution may be used as the
diluent (see section Special warnings and special precautions for use). To ensure even mixing,
the bottle or bag must be turned upside down several times before use.

The initial infusion rate should be set at 1 to 4 milliunits/minute (2 to 8 drops/minute). It may be

increased gradually at intervals not shorter than 20 minutes until a contraction pattern similar to
that of normal labour is established. In pregnancy near term, this can often be achieved with an
infusion of less than 10 milliunits/minute (20 drops/minute), and the recommended maximum
rate is 20 milliunits/minute (40 drops/minute). In the unusual event of higher rates being
required, as may occur in the management of foetal death in utero or for induction of labour at
an earlier stage of pregnancy when the uterus is less sensitive to oxytocin, it is advisable to use a
more concentrated Syntocinon solution, e.g. 10 IU in 500 mL.

163

163

163

163

163

163

163

163
When using a motor-driven infusion pump which delivers smaller volumes than those given by
drip infusion, the concentration suitable for infusion within the recommended dosage range must
be calculated according to the specifications of the pump.

The frequency, strength and duration of contractions and also the foetal heart rate must be
carefully monitored throughout the infusion. Once an adequate level of uterine activity is
attained, the infusion rate can often be reduced. In the event of uterine hyperactivity and/or
foetal distress, the infusion must be discontinued immediately.

If, in women who are at term or near term, regular contractions are not established after the
infusion of a total amount of 5 IU, it is recommended that the attempt to induce labour should be
terminated; it may be repeated on the following day, starting again from a rate of 1 to
4 milliunits/minute.

Note
Inadvertent paravenous infusion of oxytocin is not harmful.

Caesarean section
5 IU by i.v. infusion (5 IU diluted in physiological electrolyte solution and administered as an
i.v. drip infusion or, preferably, by means of a variable-speed infusion pump over 5
minutes) immediately after delivery.

Prevention of postpartum uterine haemorrhage

The usual dose is 5 IU by i.v. infusion (5 IU diluted in physiological electrolyte solution and
administered as an i.v. drip infusion or, preferably, by means of a variable-speed infusion pump
over 5 minutes) or 5 to 10 IU i.m. after delivery of the placenta.

In women given Syntocinon for induction or enhancement of labour, the infusion should be
continued at an increased rate during the third stage of labour and for the next few hours
thereafter.

Treatment of postpartum uterine haemorrhage

5 IU by i.v. infusion (5 IU diluted in physiological electrolyte solution and administered as an
i.v. drip infusion or, preferably, by means of a variable-speed infusion pump over 5 minutes), or
5 to 10 IU i.m., followed in severe cases by intravenous infusion of a solution containing 5 to 20
IU of oxytocin in 500 mL of an electrolyte-containing diluent, run at the rate necessary to
control uterine atony.

164

164

164

164

164

164

164

164
Incomplete, inevitable, or missed abortion
5 IU by i.v. infusion (5 IU diluted in physiological electrolyte solution and administered as an
i.v. drip infusion or, preferably, by means of a variable-speed infusion pump over 5 minutes) or 5
to 10 IU i.m., if necessary followed by i.v. infusion at a rate of 20 to 40 milliunits/minute or
higher.

Contraindications
Known hypersensitivity to oxytocin or to any of the excipients of Syntocinon.

Hypertonic uterine contractions, foetal distress when delivery is not imminent.

Any condition in which, for foetal or maternal reasons, spontaneous labour is unadvisable and/or
vaginal delivery is contraindicated: e.g. significant cephalopelvic disproportion, foetal
malpresentation; placenta praevia and vasa praevia, placental abruption, cord presentation or
prolapse; overdistension or impaired resistance of the uterus to rupture as in multiple pregnancy,
polyhydramnios, grand multiparity and in the presence of a uterine scar resulting from major
surgery including classical caesarean section.

Special warnings and special precautions for use

Induksi persalinan dengan cara oksitosin harus dicoba hanya ketika ketat diindikasikan untuk
alasan medis bukan untuk kenyamanan. Administrasi hanya harus di bawah kondisi rumah sakit
dan pengawasan medis yang berkualitas.
Syntocinon tidak boleh digunakan untuk waktu yang lama pada pasien dengan oksitosin-tahan
inersia uterus, pra-eklampsia berat atau gangguan kardiovaskular toxaemia parah.

Syntocinon tidak boleh diberikan sebagai injeksi bolus iv karena dapat menyebabkan hipotensi
akut berlangsung pendek disertai dengan pembilasan dan refleks takikardia .

Syntocinon harus digunakan dengan hati-hati pada pasien yang memiliki pra-disposisi untuk
iskemia miokard karena sudah ada penyakit kardiovaskular (seperti kardiomiopati hipertrofik,
penyakit jantung katup dan / atau penyakit jantung iskemik termasuk vasospasme arteri
koroner), untuk menghindari perubahan signifikan dalam tekanan darah dan denyut jantung pada
pasien ini .

Syntocinon harus diberikan dengan hati-hati untuk pasien dengan 'sindrom QT panjang' dikenal
atau gejala terkait dan dengan pasien yang memakai obat yang dikenal untuk memperpanjang
interval QTc .
165

165

165

165

165

165

165

165
Ketika Syntocinon diberikan untuk induksi dan peningkatan tenaga kerja:
 Ini hanya harus diberikan sebagai infus iv, dan tidak pernah oleh sc, im atau injeksi
bolus iv.
 Administrasi oksitosin pada hasil dosis berlebihan dalam overstimulasi uterus yang
dapat menyebabkan gawat janin, asfiksia dan kematian, atau dapat menyebabkan
hypertonicity, kontraksi berhubung dgn tetanus atau pecah rahim. Hati-hati pemantauan
denyut jantung janin dan motilitas uterus (frekuensi, kekuatan, dan durasi kontraksi) sangat
penting, sehingga dosis dapat disesuaikan dengan respon individu.
 hati-hati khusus dibutuhkan pada adanya disproporsi cephalopelvic batas, inersia
uterus sekunder, derajat ringan atau sedang akibat kehamilan hypertens.
 Dalam keadaan langka, induksi farmakologi kerja menggunakan agen
uterotonika termasuk oksitosin meningkatkan risiko post partum koagulasi intravaskular
diseminata (DIC). Induksi farmakologi itu sendiri dan bukan agen tertentu dikaitkan dengan
risiko tersebut. Risiko ini meningkat khususnya jika wanita tersebut memiliki faktor risiko
tambahan untuk LPS seperti menjadi 35 tahun atau lebih, komplikasi selama kehamilan dan
usia kehamilan lebih dari 40 minggu. Dalam perempuan, oksitosin atau obat alternatif
lainnya harus digunakan dengan hati-hati, dan praktisi harus waspada dengan tanda-tanda
DIC.

Dalam kasus kematian janin dalam rahim, dan / atau dengan adanya mekonium bernoda cairan
ketuban, persalinan menggemparkan harus dihindari, karena dapat menyebabkan emboli cairan
ketuban.

Karena memiliki aktivitas antidiuretik oksitosin sedikit, lama nya iv dosis tinggi administrasi di
dalam hubungannya dengan volume besar cairan, yang mungkin menjadi kasus dalam
pengobatan aborsi tak terelakkan atau tidak terjawab, atau dalam pengelolaan perdarahan
postpartum, dapat menyebabkan keracunan air yang terkait dengan hiponatremia. Efek
antidiuretik oksitosin gabungan dan pemberian cairan iv dapat menyebabkan overload cairan
yang mengarah ke bentuk hemodinamik edema paru akut tanpa hiponatremia. Untuk
menghindari komplikasi ini jarang terjadi, tindakan pencegahan berikut ini harus diamati setiap
kali dosis tinggi oksitosin yang diberikan selama waktu yang lama: sebuah bahan pengencer
yang mengandung elektrolit harus digunakan (tidak dekstrosa), volume cairan infus harus dijaga
rendah (dengan menyuntikkan oksitosin pada konsentrasi yang lebih tinggi dari yang
direkomendasikan untuk induksi atau peningkatan tenaga kerja di panjang); asupan cairan
melalui mulut harus dibatasi; diagram keseimbangan cairan harus disimpan dan elektrolit serum
harus diukur ketika ketidakseimbangan elektrolit dicurigai.

166

166

166

166

166

166

166

166
Interaksi dengan obat lain produk-produk dan bentuk lain dari interaksi
Prostaglandin dapat mempotensiasi efek uterotonika oksitosin dan sebaliknya ; karena itu,
administrasi yang terjadi bersamaan membutuhkan pemantauan sangat berhati-hati.

Anestesi inhalasi beberapa, misalnya siklopropana atau halotan, dapat meningkatkan efek
hipotensif dari oksitosin dan mengurangi tindakan oxytocic nya. Digunakan bersamaan dengan
oksitosin juga telah dilaporkan menyebabkan gangguan irama jantung.

Oksitosin harus diberikan dengan hati-hati pada pasien yang memakai obat yang dikenal untuk
memperpanjang interval QTc .

Ketika diberikan selama atau setelah caudal blok anestesi, oksitosin bisa mempotensiasi efek
vasokonstriktor pressor agen simpatomimetik.

Kehamilan dan menyusui

Kehamilan
Studi hewan reproduksi belum dilakukan dengan oksitosin. Berdasarkan pengalaman yang luas
dengan obat ini dan struktur kimia dan sifat farmakologis, tidak diharapkan untuk menyajikan
resiko kelainan janin bila digunakan seperti yang ditunjukkan.

Laktasi
Oksitosin dapat ditemukan dalam jumlah kecil dalam ASI ibu [40]. Namun, oksitosin
diperkirakan tidak akan menimbulkan efek berbahaya pada bayi baru lahir karena masuk ke
dalam saluran pencernaan di mana ia mengalami inaktivasi cepat .

Efek pada kemampuan mengemudi dan menggunakan mesin

Syntocinon dapat menginduksi persalinan, karena itu hati-hati harus dilakukan ketika
mengemudi atau mengoperasikan mesin.Wanita dengan kontraksi uterus seharusnya tidak
mengemudi atau menggunakan mesin.

Efek yang tidak diinginkan

Ketika oksitosin digunakan oleh infus iv untuk induksi atau peningkatan tenaga kerja,
administrasi pada hasil dosis berlebihan dalam overstimulasi uterus yang dapat menyebabkan
gawat janin, asfiksia dan kematian, atau dapat menyebabkan hypertonicity, kontraksi berhubung
dgn tetanus atau pecah rahim.

167

167

167

167

167

167

167

167
Intoksikasi air yang terkait dengan hiponatremia ibu dan bayi telah dilaporkan dalam kasus
dimana dosis tinggi oksitosin telah diberikan bersama-sama dengan sejumlah besar elektrolit
bebas selama jangka waktu lama (lihat peringatan dan tindakan pencegahan khusus bagian
khusus untuk penggunaan).

Efek antidiuretik oksitosin gabungan dan pemberian cairan iv dapat menyebabkan overload
cairan yang mengarah ke bentuk hemodinamik edema paru akut tanpa hiponatremia (lihat
peringatan dan tindakan pencegahan khusus bagian khusus untuk penggunaan).

Cepat injeksi bolus iv oksitosin pada dosis sebesar beberapa IU dapat menyebabkan akut
berlangsung pendek hipotensi disertai dengan takikardia pembilasan dan refleks (lihat bagian
peringatan dan tindakan pencegahan khusus untuk penggunaan) .Perubahan-perubahan
hemodinamik yang cepat dapat menyebabkan iskemia miokard, khususnya pada pasien dengan
pra-ada penyakit jantung. Cepat injeksi bolus iv oksitosin pada dosis sebesar beberapa IU juga
dapat menyebabkan perpanjangan QTc .

Dalam keadaan langka (yaitu tingkat kejadian <0,0006), induksi farmakologi kerja
menggunakan agen uterotonika, termasuk oksitosin , meningkatkan risiko melahirkan koagulasi
intravaskular diseminata (lihat bagian peringatan dan tindakan pencegahan khusus untuk
penggunaan).
Dengan salah satu cara pemberian, oksitosin dapat efek yang tidak diinginkan sebagai berikut:
Reaksi merugikan (Tabel 1) adalah peringkat di bawah judul dari frekuensi, yang paling sering
pertama, menggunakan konvensi sebagai berikut: sangat umum (≥ 1 / 10); umum (≥ 1 / 100, <1 /
10); biasa (≥ 1 / 1.000, <1 / 100); jarang (≥ 1 / 10, 000, <1 / 1, 000) sangat jarang (<1 / 10, 000),
termasuk laporan terisolasi.

Tabel 1
Gangguan sistem kekebalan
Langka: Anaphylactoid reaksi yang berhubungan dengan dispnea, hipotensi
atau shock
Gangguan sistem saraf
Umum: Sakit kepala
Jantung gangguan
Umum Takikardia, bradikardia
Jarang: Aritmia
Gangguan gastrointestinal
Umum: Mual, muntah

168

168

168

168

168

168

168

168
 Kulit dan jaringan subkutan gangguan
Langka: Ruam

Overdosis
Gejala dan konsekuensi dari overdosis adalah mereka yang disebutkan dalam bagian peringatan
khusus dan tindakan pencegahan khusus untuk digunakan dan efek yang tidak diinginkan. Selain
itu, plasenta dan / atau emboli cairan ketuban sebagai hasil dari overstimulasi uterus telah
dilaporkan.

Pengobatan
Ketika tanda-tanda atau gejala overdosis terjadi selama pemberian iv kontinu Syntocinon, infus
harus dihentikan seketika dan oksigen harus diberikan kepada ibu. Dalam hal keracunan air,
adalah penting untuk membatasi asupan cairan, mempromosikan diuresis, ketidakseimbangan
elektrolit yang benar; dan kontrol kejang-kejang mungkin dengan menggunakan bijaksana
diazepam.

Farmakologi properti

Sifat farmakodinamik

Pharmacotherapeutic grup: hormon hipofisis lobus posterior (ATC kode H01B B02)

Zat aktif dari Syntocinon adalah nonapeptide sintetik identik dengan oxytocin, hormon yang
dikeluarkan oleh lobus posterior hipofisis. Ini memberikan sebuah efek stimulasi pada otot polos
uterus, terutama menjelang akhir kehamilan, selama persalinan, setelah melahirkan dan dalam
masa nifas, yaitu pada saat jumlah reseptor oksitosin tertentu dalam miometrium meningkat.

Ketika diberikan oleh dosis rendah infus iv, Syntocinon memunculkan kontraksi rahim ritmis
yang dibedakan dalam frekuensi, kekuatan dan durasi dari yang diamati selama persalinan
spontan. Pada dosis infus yang lebih tinggi, atau ketika diberikan dengan suntikan tunggal, obat
ini mampu menyebabkan kontraksi rahim berkelanjutan berhubung dgn tetanus.

Selain efek pada rahim, oksitosin kontrak sel-sel mioepitel sekitar alveoli payudara, sehingga
menyebabkan ejeksi susu dan memfasilitasi menyusui.

Menjadi sintetis, Syntocinon tidak mengandung vasopressin, tetapi bahkan di oksitosin bentuk
murni memiliki beberapa intrinsik yang lemah vasopresin-seperti kegiatan antidiuretik.

169

169

169

169

169

169

169

169
Efek farmakologis lain diamati dengan oksitosin dosis tinggi, terutama ketika dikelola oleh
injeksi bolus iv cepat, adalah efek relaksasi transien langsung pada otot polos vaskular, sehingga
hipotensi singkat, pembilasan dan refleks takikardia.

Sifat farmakokinetik

Kadar plasma dan onset / durasi efek

Infus intravena. Ketika Syntocinon diberikan dengan infus iv kontinu pada dosis yang tepat
untuk induksi atau peningkatan tenaga kerja, respon uterus set secara bertahap dan biasanya
mencapai kondisi mapan dalam waktu 20 sampai 40 menit. Tingkat plasma sesuai oksitosin
sebanding dengan yang diukur selama spontan tahap pertama persalinan. Misalnya, o xytocin
tingkat plasma dari 10 wanita hamil pada jangka menerima 4 miliunit per infus intravena menit
yang 2 sampai 5 microunits / mL. Setelah penghentian infus, atau setelah pengurangan
substansial dalam tingkat infus, misalnya dalam hal overstimulasi, aktivitas uterus menurun
dengan cepat tetapi dapat berlanjut pada tingkat lebih rendah yang memadai.
Injeksi intravena dan injeksi intramuskular. Ketika dikelola oleh injeksi iv atau im untuk
pencegahan atau pengobatan perdarahan postpartum, Syntocinon bertindak cepat dengan periode
laten yang kurang dari 1 menit dengan injeksi iv, dan 2 sampai 4 menit dengan
im injeksi. Tanggapan oxytocic berlangsung selama 30 sampai 60 menit setelah im administrasi,
mungkin kurang setelah injeksi iv.

Distribusi
Oksitosin mendistribusikan seluruh cairan ekstraselular, dengan jumlah minimal mencapai
janin . Pada kondisi mapan distribusi volume yang ditentukan dalam 6 pria sehat setelah injeksi
intravena adalah 12,2 L atau 0,17 L / kg. Plasma mengikat protein sangat rendah. Oksitosin
dapat ditemukan dalam jumlah kecil dalam ASI ibu .

Biotransformasi
Sebuah aminopeptidase glikoprotein, oxytocinase, diproduksi selama kehamilan dan muncul
dalam plasma. Hal ini mampu oksitosin merendahkan. Aktivitas enzim meningkat secara
bertahap sampai pendekatan jangka pada waktu itu naik tajam ke tingkat tinggi.Aktivitas enzim
kemudian menurun setelah melahirkan. Enzim aktivitas dalam plasenta dan jaringan rahim juga
tinggi selama periode ini. Ada sedikit penurunan atau tidak ada oksitosin oleh plasma dari laki-
laki, wanita hamil rokok, atau darah tali pusat.

170

170

170

170

170

170

170

170
Penghapusan
Relatif mudah dengan mana tingkat dan kekuatan kontraksi uterus dapat diatur oleh infus iv
Syntocinon adalah karena pendek paruh oksitosin. Nilai yang dilaporkan oleh peneliti berbagai
berkisar dari 3 sampai 20 menit. Penghapusan oksitosin dari plasma dicapai terutama oleh hati
dan ginjal. Jumlah tingkat metabolisme izin untuk sekitar 20 / kg mL per menit pada laki-laki
maupun pada wanita hamil. Kurang dari 1% dari dosis yang diberikan diekskresikan tidak
berubah dalam urin.

Penyimpanan instruksi
Menyimpan antara 2 ° -8 ° C Jauhkan dari jangkauan anak-anak.

Pengepakan
Kotak 100 ampul 1 ml Reg. No DKI9667501443A1
Kotak 10 ampul 1 ml Reg. No DKI9667501443A1

Harus DENGAN resep Dokter

Diproduksi oleh Novartis AG Phama Stein, Stein, Swiss Novartis Pharma AG, Basel, Swiss
Diimpor oleh PT Novartis Indonesia, Jakarta, Indonesia.

Leaflet berdasarkan BPI 16.02.09

171

171

171

171

171

171

171

171
Sutent

DESKRIPSI

Sutent ® , penghambat multi kinase oral kinase tirosin reseptor menargetkan beberapa (RTK),
adalah garam malat sunitinib.Malat sunitinib digambarkan kimia sebagai asam Butanedioic,
hidroksi-, (2S) -, senyawa (1:1). Rumus molekul C 22 H 27 FN 4O 2 • C 4 H 6 O 5 dan bobot
molekul 532,6 Dalton. Struktur kimia malat sunitinib adalah: S unitinib malat adalah kuning
untuk bubuk oranye dengan pKa 8,95. Kelarutan sunitinib malat dalam media air selama rentang
pH 1,2 sampai pH 6,8 adalah lebih dari 25 mg / mL. Log dari koefisien distribusi (oktanol / air)
pada pH 7 adalah 5.2.

Sutent ® (sunitinib malat) kapsul dipasok sebagai kapsul dicetak cangkang keras yang
mengandung malat sunitinib setara dengan 12,5 mg, 25 mg atau 50 mg sunitinib bersama dengan
manitol, croscarmellose natrium, povidone (K-25) dan magnesium stearat sebagai bahan aktif.

Para cangkang kapsul gelatin jeruk mengandung titanium dioksida, dan oksida besi merah. Para
karamel cangkang kapsul gelatin juga mengandung oksida besi dan oksida besi kuning
hitam. Tinta cetak berisi lak, propilen glikol, natrium hidroksida, povidone dan titanium
dioksida. FARMAKOLOGI KLINIK Mekanisme Aksi Sunitinib malat adalah molekul kecil
yang menghambat beberapa RTKs, beberapa di antaranya terlibat dalam pertumbuhan tumor,
angiogenesis patologis, dan perkembangan metastasis kanker . Sunitinib dievaluasi untuk
aktivitas penghambatan terhadap berbagai kinase (> 80 kinase) dan diidentifikasi sebagai
inhibitor platelet-derived reseptor faktor pertumbuhan (PDGFRa dan PDGFRß), pembuluh darah
172

172

172

172

172

172

172

172
reseptor faktor pertumbuhan endotel (VEGFR1, VEGFR2 dan VEGFR3), batang sel reseptor
faktor (KIT), FMS seperti tirosin kinase--3 (FLT3), koloni merangsang reseptor faktor Tipe 1
(CSF-1R), dan reseptor cellline berasal faktor neurotropik glial (RET). Sunitinib penghambatan
aktivitas ini RTKs telah dibuktikan dalam tes biokimia dan seluler, dan penghambatan fungsi
telah ditunjukkan dalam tes proliferasi sel. Metabolit primer menunjukkan potensi yang sama
dibandingkan dengan sunitinib dalam tes biokimia dan seluler.

Sunitinib menghambat fosforilasi beberapa RTKs (PDGFRß, VEGFR2, KIT) dalam xenografts
tumor mengekspresikan target RTK in vivo dan menunjukkan penghambatan pertumbuhan
tumor atau regresi tumor dan / atau menghambat metastasis di beberapa model eksperimental
kanker. Sunitinib menunjukkan kemampuan untuk menghambat pertumbuhan sel tumor
mengekspresikan RTKs sasaran dysregulated (PDGFR, RET, atau KIT) in vitro dan
menghambat angiogenesis tumor PDGFRß dan VEGFR2 bergantung in vivo .

Farmakokinetik

yang farmakokinetik sunitinib dan malat sunitinib telah dievaluasi dalam 135 sukarelawan sehat
dan pada 266 pasien dengan tumor solid.

Penyerapan, Distribusi, Metabolisme, dan Penghapusan

Konsentrasi plasma maksimum (C maks ) sunitinib umumnya diamati antara 6 dan 12 jam (T maks )
setelah pemberian oral.Makanan tidak berpengaruh pada bioavailabilitas sunitinib. Sunitinib
dapat diambil dengan atau tanpa makanan.

Binding sunitinib dan metabolit utamanya untuk protein plasma manusia in vitro adalah 95%
dan 90%, masing-masing, tanpa ketergantungan konsentrasi di kisaran 100-4000 ng /
mL. Volume jelas distribusi (Vd / F) selama sunitinib adalah 2230 L. Dalam rentang dosis 25 -
100 mg, daerah di bawah kurva konsentrasi-waktu plasma (AUC) dan C maks meningkat secara
proporsional dengan dosis.

173

173

173

173

173

173

173

173
Sunitinib dimetabolisme terutama oleh enzim sitokrom P450, CYP3A4, untuk menghasilkan
metabolit aktif utama, yang kemudian dimetabolisme oleh CYP3A4. Metabolit aktif utama
terdiri dari 23 menjadi 37% dari pajanan total.

In-vitro studi menunjukkan bahwa sunitinib tidak menginduksi atau menghambat enzim CYP
utama, termasuk CYP3A4 (Lihat bagian Obat-Obat Interaksi)

Dihitung in vitro nilai Ki untuk semua isoform CYP diuji (CYP1A2, CYP2A6, memberi sinyal
pada CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 / 5 DAN
CYP4A9/11) menunjukkan bahwa sunitinib dan primer metabolit yang aktif tidak mungkin
memiliki klinis terkait interaksi obat-obat dengan obat yang dapat dimetabolisme oleh enzim.

Excretion is primarily via feces. In a human mass balance study of [14C] sunitinib, 61% of the
dose was eliminated in feces, with renal elimination accounting for 16% of the administered
dose. Sunitinib and its primary active metabolite were the major drugrelated compounds
identified in plasma, urine, and feces, representing 91.5%, 86.4% and 73.8% of radioactivity in
pooled samples, respectively. Minor metabolites were identified in urine and feces but generally
not found in plasma. Total oral clearance (CL/F) ranged from 34 to 62 L/hr with an inter-patient
variability of 40%.

Following administration of a single oral dose in healthy volunteers, the terminal halflives of
sunitinib and its primary active metabolite are approximately 40 to 60 hours and 80 to 110 hours,
respectively. With repeated daily administration, sunitinib accumulates 3- to 4-fold while the
primary metabolite accumulates 7- to 10-fold. Steady-state concentrations of sunitinib and its
primary active metabolite are achieved within 10 to 14 days. By Day 14, combined plasma
concentrations of sunitinib and its active metabolite ranged from 62.9 – 101 ng/mL. No
significant changes in the pharmacokinetics of sunitinib or the primary active metabolite were
observed with repeated daily administration or with repeated cycles in the dosing regimens
tested.

The pharmacokinetics were similar in healthy volunteers and in the solid tumor patient
populations tested, including patients with gastrointestinal stromal tumor (GIST) and metastatic
renal cell carcinoma (MRCC) (see CLINICAL STUDIES).

Special Populations

Population pharmacokinetic analyses of demographic data indicate that there are no clinically
relevant effects of age, body weight, creatinine clearance, race, gender or ECOG score on the

174

174

174

174

174

174

174

174
pharmacokinetics of SUTENT or the active metabolite.

The pharmacokinetics of sunitinib have not been evaluated in pediatric patients.

Hepatic Insufficiency

Sunitinib and its primary metabolite are mainly metabolized by the liver. Systemic exposures
after a single dose of sunitinib were similar in subjects with mild (Child-Pugh Class A) or
moderate (Child-Pugh Class B) hepatic impairment compared to subjects with normal hepatic
function. Sunitinib was not studied in subjects with severe (Child-Pugh Class C) hepatic
impairment.

Renal Insufficiency

No clinical studies were conducted in patients with impaired renal function. Studies that were
conducted excluded patients with serum creatinine > 2.0 x ULN. Population pharmacokinetic
analyses have shown that sunitinib pharmacokinetics were unaltered in patients with calculated
creatinine clearances in the range of 42 –347 mL/min.

Cardiac Electrophysiology

QT interval prolongation was investigated in a Phase 1 trial with 24 evaluable patients, aged 20-
87 years, with advanced malignancies. At therapeutic plasma concentrations, the maximum
QTcF mean change from baseline was 9.6 msec (90% CI 15.1 msec). At approximately twice the
therapeutic concentrations, the maximum QTcF mean change from baseline was 15.4 msec (90%
CI 22.4 msec). Moxifloxacin (400 mg) used as a positive control showed a 5.6 msec maximum
mean QTcF change from baseline. No subjects experienced an effect on the QTc interval greater
than Grade 2 (CTCAE v. 3.0). No patient presented with a cardiac arrhythmia (See section
WARNING).

Drug-Drug Interactions

In vitro studies indicate that sunitinib does not induce or inhibit major CYP enzymes.

In Vitro Studies of CYP Inhibition and Induction: The in vitro studies in human liver
microsomes and hepatocytes of the activity of CYP isoforms CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6,
CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5, and CYP4A9/11 indicated that
sunitinib and its primary active metabolite are unlikely to have any clinically relevant drug-drug

175

175

175

175

175

175

175

175
interactions with drugs that may be metabolized by these enzymes.

CYP3A4 Inhibitors: Concurrent administration of sunitinib malate with the strong CYP3A4
inhibitor, ketoconazole, resulted in 49% and 51% increases in the combined (sunitinib + primary
active metabolite) Cmax and AUC0- values, respectively, after a single dose of sunitinib malate in
healthy volunteers. A dose reduction for SUTENT should be considered when it must be co-
administered with strong CYP3A4 inhibitors (see DOSAGE AND ADMINISTRATION).
Administration of sunitinib with strong inhibitors of the CYP3A4 family (e.g. ritonavir,
itraconazole, erythromycin, clarithromycin, grapefruit juice) may increase sunitinib
concentrations. Concomitant administration with inhibitors should therefore be avoided, or the
selection of an alternate concomitant medication with no, or minimal potential to inhibit
CYP3A4 should be considered. If this is not possible, the dosage of sunitinib may need to be
reduced. (See DOSAGE AND ADMINISTRATION)

CYP3A4 Inducers: Concurrent administration of SUTENT with the strong CYP3A4 inducer,
rifampin, resulted in a 23% and 46% reduction in the combined (sunitinib + primary active
metabolite) Cmax and AUC0- values, respectively, after a single dose of SUTENT in healthy
volunteers. A dose increase for SUTENT should be considered when it must be co-administered
with CYP3A4 inducers (see DOSAGE AND ADMINISTRATION). Administration of sunitinib
with strong inducers of the CYP3A4 family (e.g., dexamethasone, phenytoin, carbamazepine,
rifampin, phenobarbital or Hypericum perforatum also known as St. John’s Wort) may decrease
sunitinib concentrations. Concomitant administration with inducers should therefore be avoided,
or selection of an alternate concomitant medication with no, or minimal potential to induce
CYP3A4 should be considered. If this is not possible, the dosage of sunitinib may need to be
increased. (see DOSAGE AND ADMINISTRATION)

CLINICAL STUDIES

The clinical safety and efficacy of SUTENT have been studied in patients with gastrointestinal
stromal tumor (GIST) after progression on or intolerance to imatinib
mesylate, and in patients with metastatic renal cell carcinoma (MRCC) after failure of cytokine-
based therapy.

Efficacy is based on time to tumor progression (TTP) and an increase in survival in GIST.

Efficacy is based on progression-free survival (PFS) and objective response rates (ORR) for
treatment-naïve and cytokine-refractory MRCC, respectively.

176

176

176

176

176

176

176

176
Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST)

Study A

Study A was a two-arm, international, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of

SUTENT in patients with GIST who had disease progression during prior imatinib mesylate
(imatinib) treatment or who were intolerant of imatinib. The primary objective was to compare
time-to-tumor progression (TTP) in patients receiving SUTENT plus best supportive care versus
patients receiving placebo plus best supportive care. Secondary objectives included progression-
free survival (PFS), objective response rate (ORR), and overall survival (OS). Patients were
randomized (2:1) to receive either 50 mg SUTENT or placebo orally, once daily, on a schedule
of 4 weeks on treatment followed by 2 weeks off (Schedule 4/2) until disease progression or
withdrawal from the study for another reason. Treatment was unblinded at the time of disease
progression. Patients randomized to placebo were then offered crossover to open-label SUTENT,
and patients
randomized to SUTENT were permitted to continue treatment per investigator judgment.

The intent-to-treat (ITT) population included 312 patients. Two-hundred seven patients were
randomized to the SUTENT arm, and 105 patients were randomized to the placebo arm.
Baseline age, gender, race and ECOG performance status were comparable between the placebo
and SUTENT groups. Prior exposure to imatinib was similar between the two study arms.
Demographics and patient characteristics are shown in Table 1.

Tabel 1. Baseline Demographic in Study A

SUTENT (N=207) Placebo (N=105)
Gender [N(%)]
Male 132 (64) 64 (61)
Female 75 (36) 41 (39)
Self-identified
Race [N(%)]
White 183 (88) 92 (88)
Asian 10 (5) 5 (5)
Black 8 (4) 4 (4)
Not reported 6 (3) 4 (4)
Age Group [N (%)]
< 65 years 143 (69) 76 (72)
> 65 years 64 (31) 29 (28)

177

177

177

177

177

177

177

177
Performance
Status [N (%)]
0 92 (44) 48 (46)
1 113 (55) 55 (52)
2 2 (1) 2 (2)
Prior Treatment [N
(%)]
Surgery (other
194 (94) 98 (93)
than biopsy)
Radiotherapy 16 (8) 16 (15)
Imatinib
outcome [N (%)]
Intolerance 9 (4) 4 (4)
Progression
36 (17) 17 (16)
within 6 months
Progression
162 (78) 84 (80)
beyond 6 months

A planned interim efficacy and safety analysis was performed after 149 TTP events had
occurred. There was a statistically significant advantage for SUTENT over placebo in the
primary endpoint of TTP, as well as in the secondary endpoint of progression-free survival. Data
were not mature enough to determine the overall survival benefit. Efficacy results are
summarized in Table 2.

Table 2. GIST Efficacy Results (interim analysis)

Study A
P-value
Sutent Placebo HR
Efficacy Parameter (log-
(N = (N = (95%
rank
207) 105) CI)
test)

Time to Tumor 27.3 6.4 0.33

<
Progressiona[median, (16.0, (4.4, (0.23,
0.0001*
weeks (95 %CI)] 32.1) 10.0) 0.47)
Progression Free 24.1 6.0 < 0.33

178

178

178

178

178

178

178

178
Survivalb[median, weeks (11.1, (4.4, (0.24,
0.0001*
(95 %CI)] 28.3) 9.9) 0.47)
6.8
Objective Reponse Rate
(3.7, 0 0.006c
(PR) [%, (95% CI)]
11.1)
CI=Confidence interval, HR=Hazard ratio, PR=Partial response
* A comparison is considered statistically significant if the p-value is < 0.0042 (O’Brien Fleming
stopping boundary)
a
Time from randomization to progression; deaths prior to documented progression were
censored at time of last
radiographic evaluation
b
Time from randomization to progression or death due to any cause
c
Pearson chi-square

Figure 1. Kaplan-Meier Curve of TTP in Study A (Intent-to-Treat Population)

Study B
Study B was an open-label, multi-center, single-arm, dose-escalation study conducted in patients
with GIST following progression on or intolerance to imatinib. Following identification of the
recommended Phase 2 regimen (50 mg once daily on Schedule 4/2), 55 patients in this study
received the 50 mg dose of SUTENT on treatment Schedule 4/2. Partial responses were
observed in 5 of 55 patients [9.1% PR rate, 95% CI (3.0, 20.0)].

Metastatic Renal Cell Carcinoma (MRCC)

The use of single agent SUTENT® in the treatment of cytokine-refractory MRCC was
investigated in two single-arm, multi-center studies. All patients enrolled into these studies

179

179

179

179

179

179

179

179
experienced failure of prior cytokine-based therapy. In Study 1, failure of prior cytokine therapy
was based on radiographic evidence of disease progression defined by RECIST or World Health
Organization (WHO) criteria during or within 9 months of completion of 1 cytokine therapy
treatment (interferon-, interleukin-2, or interferon- plus interleukin-2; patients who were
treated with interferon- alone must have received treatment for at least 28 days). In Study 2,
failure of prior cytokine therapy was defined as disease progression or unacceptable treatment-
related toxicity. The primary endpoint for both studies was ORR. Duration of response (DR) was
also evaluated.

One hundred six patients were enrolled into Study 1, and 63 patients were enrolled into Study 2.
Patients received 50 mg SUTENT® on Schedule 4/2. Therapy was continued until the patients
met withdrawal criteria or had progressive disease. The baseline age, gender, race and ECOG
performance statuses of the patients were comparable between Studies 1 and 2. Approximately
86-94% of patients in the two studies were white. Men comprised 65% of the pooled
SUTENT® population. The median age was 57 years and ranged from 24 to 87 years in the
studies. All patients had an ECOG performance status <2 at the screening visit.

The baseline malignancy and prior treatment history of the patients were comparable between
Studies 1 and 2. Across the two studies, 95% of the pooled population of patients had at least
some component of clear-cell histology. All patients in Study 1 were required to have a
histological clear-cell component. Most patients enrolled in the studies (97% of the pooled
population) had undergone nephrectomy; prior nephrectomy was required for patients enrolled
in Study 1. All patients had received one previous cytokine regimen. Metastatic disease present
at the time of study entry included lung metastases in 81% of patients. Liver metastases were
more common in Study 1 (27% vs. 16% in Study 2) and bone metastases were more common in
Study 2 (51% vs. 25% in Study 1); 52% of patients in the pooled population had at least 3
metastatic sites. Patients with known brain metastases or leptomeningeal disease were excluded
from both studies.

Results of Studies 1 and 2

The ORR and DR data from Studies 1 and 2 are provided in Table 3.
Table 3. MRCC Efficacy Results
Study 1 Study 2
Efficacy Parameter
(N = 106) (N = 63)
Objective Response Rate (PR) 25.51 (17.5, 36.52(24.7,
[% (95% CI)] 34.9) 49.6)
Duration of Response 27.1 (24.4, *) 54 (34.3,
180

180

180

180

180

180

180

180
[median, weeks (95% CI)] 70.1)

CI=Confidence interval, PR=Partial response

1
Assessed by blinded core radiology laboratory
2
Assessed by investigators
* Data not mature enough to determine upper confidence limit

There were 27 PRs in Study 1 as assessed by a core radiology laboratory for an ORR off 25.5%
(95% CI 17.5, 34.9). There were 23 PRs in Study 2 as assessed by the investigators for an ORR
of 36.5% (95% CI 24.7-49.6). The majority (>90%) of objective disease responses were
observed during the first four cycles; the latest reported response was observed in cycle 10. DR
data from Study 1 is premature as only 4 of 27 patients (15%) responding to treatment had
experienced disease progression. At the time of the data cutoff, Study 1 was ongoing with 44 of
106 patients (41.5%) continuing treatment, and 11 of the 63 patients (17.5%) enrolled on Study
2 continued to receive SUTENT® on continuation protocols.

INDICATIONS AND USAGE

SUTENT® is indicated for the treatment of gastrointestinal stromal tumor after disease
progression on or intolerance to imatinib mesylate.

SUTENT® is indicated for the treatment of advanced renal cell carcinoma. Approval for
advanced renal cell carcinoma is based on partial response rates and duration of responses. There
are no randomized trials of SUTENT® demonstrating clinical benefit such as increased survival
or improvement in disease-related symptoms in renal cell carcinoma.

CONTRAINDICATIONS

Use of SUTENT® is contraindicated in patients with hypersensitivity to sunitinib malate or to

any other component of SUTENT®.

WARNINGS

Pregnancy Category D

Sunitinib was evaluated in pregnant rats (0.3, 1.5, 3.0, 5.0 mg/kg/day) and rabbits (0.5, 1, 5, 20
mg/kg/day) for effects on the embryo. Significant increases in the incidence of embryolethality
and structural abnormalities were observed in rats at the dose of 5 mg/kg/day (approximately 5.5

181

181

181

181

181

181

181

181
times the systemic exposure in patients administered the recommended daily doses [RDD]).
Significantly increased embryolethality was observed in rabbits at 5 mg/kg/day while
developmental effects were observed at =1 mg/kg/day (approximately 0.3 times the AUC in
patients administered the RDD of 50 mg/day). Developmental effects consisted of fetal skeletal
malformations of the ribs and vertebrae in rats. In rabbits, cleft lip was observed at 1 mg/kg/day
and cleft lip and cleft palate were observed at 5 mg/kg/day (approximately 2.7 times the AUC in
patients administered the RDD). Neither fetal loss nor malformations were observed in rats
dosed at = 3 mg/kg/day (approximately 2.3 times the AUC in patients administered the RDD).

As angiogenesis is a critical component of embryonic and fetal development, inhibition of

angiogenesis following administration of SUTENT® should be expected to result in adverse
effects on pregnancy. There are no adequate and well-controlled studies of SUTENT® in
pregnant women. If the drug is used during pregnancy, or if the patient becomes pregnant while
receiving this drug, the patient should be apprised of the potential hazard to the fetus. Women of
childbearing potential should be advised to avoid becoming pregnant while receiving treatment
with SUTENT®.

PRECAUTIONS

Adverse events described in the following sections for MRCC patients are derived from Study 1
and Study 2. Adverse events discussed for GIST patients are derived from Study A, the
randomized, placebo-controlled trial.

Left Ventricular Dysfunction

In the two MRCC studies, twenty-five patients (15%) had decreases in left ventricular ejection
fraction (LVEF) to below the lower limit of normal (LLN). In GIST Study A, 22 patients (11%)
on SUTENT® and 3 patients (3%) on placebo had treatment-emergent LVEF values below the
LLN. Nine of twenty-two GIST patients on SUTENT® with LVEF changes recovered without
intervention. Five patients had documented LVEF recovery following intervention (dose
reduction- 1 patient; addition of antihypertensive or diuretic medications- 4 patients). Six
patients went off study without documented recovery. Additionally, three patients (1%) on
SUTENT® had Grade 3 reductions in left ventricular systolic function to LVEF < 40%; two of
these patients died without receiving
further study drug. No GIST patients on placebo had Grade 3 decreased LVEF. In GIST Study A,
1 patient (<1%) on SUTENT® and 1 patient (1%) on placebo died of diagnosed heart failure; 2
patients (1%) on SUTENT® and 2 patients (2%) on placebo died of treatment-emergent cardiac
arrest.

182

182

182

182

182

182

182

182
Patients who presented with cardiac events within 12 months prior to SUTENT® administration,
such as myocardial infarction (including severe/unstable angina),
coronary/peripheral artery bypass graft, symptomatic congestive heart failure (CHF),
cerebrovascular accident or transient ischemic attack, or pulmonary embolism were excluded
from SUTENT® clinical studies. It is unknown whether patients with these concomitant
conditions may be at a higher risk of developing drug-related left ventricular dysfunction.
Physicians are advised to weigh this risk against the potential benefits of the drug. These
patients should be carefully monitored for clinical signs and symptoms of CHF while
receiving SUTENT®. Baseline and periodic evaluations of LVEF should also be considered
while the patient is receiving SUTENT®. In patients without cardiac risk factors, a baseline
evaluation of ejection fraction should be
considered.

In the presence of clinical manifestations of CHF, discontinuation of SUTENT ® is

recommended. The dose of SUTENT® should be interrupted and/or reduced in patients without
clinical evidence of CHF but with an ejection fraction <50% and >20% below
baseline.

Hemorrhagic Events

Bleeding events occurred in 44/169 patients (26%) receiving SUTENT® for MRCC and 37/202
patients (18%) receiving SUTENT® in GIST Study A,
compared to 17/102 patients (17%) receiving placebo. Epistaxis was the most common
hemorrhagic adverse event reported. Less common bleeding events in MRCC or GIST patients
included rectal, gingival, upper GI, genital, and wound bleeding. Most events in MRCC patients
were Grade 1 or 2; there was one Grade 3 event (bleeding foot wound). In GIST Study A,
14/202 patients (7%) receiving SUTENT® and 9/102 patients (9%) on placebo had Grade 3 or 4
bleeding events. In addition, one patient in Study A taking placebo had a fatal gastrointestinal
bleeding event during cycle 2.

Tumor-related hemorrhage has been observed in patients treated with SUTENT®. These events
may occur suddenly, and in the case of pulmonary tumors may present as severe and life
threatening hemoptysis or pulmonary hemorrhage. Fatal pulmonary hemorrhage occurred in 2
patients receiving SUTENT® on a clinical trial of patients with metastatic non-small cell lung
cancer (NSCLC). Both patients had squamous cell histology. SUTENT® is not approved for use
in patients with NSCLC. Treatment-emergent Grade 3 and 4 tumor hemorrhage occurred in 5 of
202 patients (3%) with GIST receiving SUTENT® on Study A. Tumor hemorrhages were

183

183

183

183

183

183

183

183
observed as early as cycle 1 and as late as cycle 6. One of these five patients received no further
drug following tumor hemorrhage. None of the other four patients discontinued treatment or
experienced dose delay due to tumor hemorrhage. No patients with GIST in the Study A placebo
arm were
observed to undergo intratumoral hemorrhage. Tumor hemorrhage has not been observed in
patients with MRCC. Clinical assessment of these events should include serial complete blood
counts (CBCs) and physical examinations.

Serious, sometimes fatal gastrointestinal complications including gastrointestinal perforation,

have occurred rarely in patients with intra-abdominal malignancies treated with SUTENT®.

QT Interval Prolongation

At approximately twice the therapeutic concentrations, sunitinib has been shown to prolong the
QTcF (Fridericia’s correction) interval (See section Special Population). There were no patients
with greater than Grade 2 Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0 (CTCAE)
QT/QTc interval prolongation. QT interval prolongation may lead to an increased risk for
ventricular arrhythmias including torsade de pointes. Torsade de pointes has been observed in
<0.1% of sunitinib-exposed patients. Sunitinib should be used with caution in patients with a
known history of QT interval prolongation, patients who are taking antiarrhythmics, or patients
with relevant pre-existing cardiac disease, bradycardia, or electrolyte disturbances. Concomitant
treatment with strong CYP3A4 inhibitors, which may increase sunitinib plasma concentrations,
should be used with caution and the dose of sunitinib reduced (See sections DOSAGE AND
ADMINISTRATION and Drug-Drug Interaction).

Hypertension

Hypertension (all grades) was reported in 48/169 MRCC patients (28%), 31/202 GIST patients
on SUTENT (15%), and 11/102 GIST patients on placebo (11%). Grade 3 hypertension was
reported in 10 MRCC patients (6%), 9 GIST patients on SUTENT® (4%), and none of the GIST
patients on placebo. No Grade 4 hypertension was reported. SUTENT® dosing was reduced or
temporarily delayed for hypertension in 6/169 MRCC patients (4%) and none of the patients in
GIST Study A. No patients were discontinued from treatment with SUTENT® due to systemic
hypertension. Severe hypertension (>200 mmHg systolic or 110 mmHg diastolic) occurred in
10/169 MRCC patients (6%), 8/202 GIST patients on SUTENT® (4%), and 1/102 GIST patients
on placebo (1%).

Patients should be monitored for hypertension and treated as needed with standard

184

184

184

184

184

184

184

184
antihypertensive therapy. In cases of severe hypertension, temporary suspension of SUTENT® is
recommended until hypertension is controlled.

Adrenal Function

Adrenal toxicity was noted in non-clinical repeat dose studies of 14 days to 9 months in rats and
monkeys at plasma exposures as low as 0.7 times the AUC observed in clinical studies.
Histological changes of the adrenal gland were characterized as hemorrhage, necrosis,
congestion, hypertrophy and inflammation. In clinical studies, CT/MRI obtained in 336 patients
after exposure to one or more cycles of SUTENT® demonstrated no evidence of adrenal
hemorrhage or necrosis. ACTH stimulation testing was performed in approximately 400 patients
across multiple clinical trials of SUTENT®. Among patients with normal baseline ACTH
stimulation testing, one patient developed consistently abnormal test results during treatment
that are unexplained and may be related to treatment with SUTENT®. Eleven additional patients
with normal baseline testing had abnormalities in the final test performed, with peak cortisol
levels of 12-16.4
mcg/dL (normal >18 mcg/dL) following stimulation. None of these patients were reported to
have clinical evidence of adrenal insufficiency.

Physicians prescribing SUTENT® are advised to monitor for adrenal insufficiency in patients
who experience stress such as surgery, trauma or severe infection.

Thyroid Dysfunction

Baseline laboratory measurement of thyroid function is recommended and patients with

hypothyroidism or hyperthyroidism should be treated as per standard medical practice prior to
the start of sunitinib treatment. All patients should be observed closely for signs and symptoms
of thyroid dysfunction on sunitinib treatment. Patients with signs and/or symptoms suggestive of
thyroid dysfunction should have laboratory monitoring of thyroid function performed and be
treated as per standard medical practice. Treatment-emergent acquired hypothyroidism was
noted in 4% of GIST patients on sunitinib versus 1% on placebo. Hypothyroidism was reported
as an adverse event in 2% of patients on sunitinib in the treatment-naïve MRCC study and one
patient (<1%) in the
IFN-a arm, and in 4% of patients across the two cytokine-refractory MRCC studies.
Additionally, TSH elevations were reported in 2% of cytokine-refractory MRCC patients.
Overall, 7% of the cytokine-refractory MRCC population had either clinical or laboratory
evidence of treatment-emergent hypothyroidism.

185

185

185

185

185

185

185

185
Rare cases of hyperthyroidism, some followed by hypothyroidism, have been reported in clinical
trials and through post-marketing experience.

Information for Patients

Gastrointestinal disorders such as diarrhea, nausea, stomatitis, dyspepsia, and vomiting were the
most commonly reported gastrointestinal events occurring in patients who received SUTENT®.
Supportive care for gastrointestinal adverse events requiring treatment may include anti-emetic
or anti-diarrheal medication.

Serious, sometimes fatal gastrointestinal complications including gastrointestinal perforation,

have occurred rarely in patients with intra-abdominal malignancies treated with sunitinib.

Increases in serum lipase and amylase were observed in patients with various solid tumors who
received sunitinib. Increases in lipase levels were transient and were generally not accompanied
by signs or symptoms of pancreatitis in subjects with various solid tumors. Pancreatitis was
observed in 0.4% of patients with solid tumors. Hepatic failure was observed in <1% of solid
tumor patients treated with sunitinib. If symptoms of pancreatitis or hepatic failure are present,
patients should have sunitinib discontinued and be provided with appropriate supportive care.

Skin discoloration possibly due to the drug color (yellow) occurred in approximately 1/3 of
patients. Patients should be advised that depigmentation of the hair or skin may occur during
treatment with SUTENT®. Other possible dermatologic effects may include dryness, thickness or
cracking of skin, blister or rash on the palms of the hands and soles of the feet. These events
were not cumulative, were typically reversible and generally did not result in treatment
discontinuation

Other commonly reported adverse events included fatigue, high blood pressure, bleeding,
swelling, mouth pain/irritation and taste disturbance.

Patients should be advised to inform their health care providers of all concomitant medications,
including over-the-counter medications and dietary supplements (see Drug Interactions).

Laboratorium Pengujian

CBCS dengan jumlah platelet dan serum kimia termasuk fosfat harus dilakukan pada awal setiap
siklus pengobatan untuk pasien yang menerima pengobatan dengan Sutent ® . Interaksi
Obat Co-administrasi Sutent ® dengan inhibitor yang kuat dari keluarga CYP3A4 (misalnya,

186

186

186

186

186

186

186

186
ketoconazole, itraconazole , klaritromisin, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir,
saquinavir, telithromycin, vorikonazol) dapat meningkatkan konsentrasi sunitinib. Jeruk juga
dapat meningkatkan konsentrasi plasma Sutent ® (lihat KLINIS FARMAKOLOGI). Co-
administrasi Sutent ® dengan induser dari keluarga CYP3A4 (misalnya, deksametason, fenitoin,
carbamazepine, rifampisin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital, Wort St John) dapat menurunkan
konsentrasi sunitinib (lihat KLINIS FARMAKOLOGI). Wort St John dapat menurunkan
konsentrasi plasma Sutent tak terduga. Pasien yang menerima Sutent ® seharusnya tidak
mengambil Wort St John bersamaan. Sutent ® modifikasi dosis dianjurkan pada pasien yang
menggunakan bersamaan CYP3A4 inhibitor atau induser (lihat DOSIS DAN
ADMINISTRASI). Carcinogenesis, Mutagenesis, Penurunan Fertilitas Meskipun studi
karsinogenisitas definitif dengan sunitinib belum dilakukan, karsinoma dan hiperplasia kelenjar
Brunner duodenum telah telah diamati pada dosis tertinggi yang diuji pada tikus transgenik
H2ras diberikan dosis 0, 10, 25, 75, atau 200 mg / kg / hari selama 28 hari.

Sunitinib tidak menyebabkan kerusakan genetik saat diuji dalam in vitro tes (mutasi bakteri
[Ames Assay], kelainan kromosom manusia limfosit) dan dalam tulang tikus uji in vivo sumsum
mikronukleus. Efek pada sistem reproduksi wanita diidentifikasi dalam dosis ulangan 3-bulan
monyet studi (2, 6, 12 mg / kg / hari), di mana ovarium perubahan (perkembangan folikel
menurun) yang dicatat di 12 mg / kg / hari (sekitar 5,1 kali AUC pada pasien diberikan dalam
DRD), sedangkan perubahan uterus (endometrium atrofi) dicatat pada ≥ 2 mg / kg / hari (sekitar
0,4 kali AUC pada pasien diberikan dalam DRD). Dengan penambahan atrofi vagina, efek uterus
dan ovarium yang direproduksi pada 6 mg / kg / hari dalam studi monyet 9 bulan (0,3, 1,5 dan 6
mg / kg / hari diberikan setiap hari selama 28 hari diikuti dengan istirahat 14 hari ; 6 mg / kg
dosis menghasilkan AUC berarti bahwa kira-kira 0,8 kali AUC pada pasien diberikan dalam
DRD). Tingkat tidak ada efek tidak teridentifikasi dalam studi 3 bulan; 1,5 mg / kg / hari
mewakili tingkat tidak berpengaruh pada monyet diberikan sunitinib selama 9 bulan. Meskipun
kesuburan tidak terpengaruh pada tikus, Sutent ® mungkin merusak kesuburan pada
manusia. Pada tikus betina, tidak ada efek kesuburan diamati pada dosis ≤ 5,0 mg / kg / [(0,5,
1,5, 5,0 mg / kg / hari) diberikan selama 21 hari sampai hari kehamilan 7; 5,0 mg / dosis kg
menghasilkan AUC yang kira-kira 5 kali AUC pada pasien diberikan itu] DRD, embryolethality
Namun signifikan diamati pada dosis mg / kg 5.0. Tidak ada efek reproduksi yang diamati pada
tikus jantan dosis (1, 3 atau 10 mg / kg / hari) selama 58 hari sebelum kawin dengan perempuan

187

187

187

187

187

187

187

187
yang tidak diobati. Kesuburan, kopulasi, indeks konsepsi, dan evaluasi sperma (morfologi,
konsentrasi, dan motilitas) tidak terpengaruh oleh sunitinib pada dosis ≤ 10 mg / kg / hari (dosis
10-mg/kg/day menghasilkan AUC berarti bahwa kira-kira 25,8 kali AUC pada pasien yang
diberikan DRD).

Kehamilan Kategori D: lihat PERINGATAN.

Keperawatan Ibu

Sunitinib dan / atau metabolitnya diekskresikan dalam air susu tikus. Dalam menyusui tikus
betina diberikan 15 mg / kg, sunitinib dan metabolitnya yang diekskresikan dalam air susu
ekstensif pada konsentrasi hingga 12 kali lipat lebih tinggi daripada dalam plasma. Hal ini tidak
diketahui apakah Sutent ® atau primer metabolit yang aktif diekskresikan dalam air susu
manusia. Karena obat biasanya diekskresikan dalam air susu manusia dan karena potensi untuk
reaksi samping serius pada bayi menyusui, perempuan harus menyarankan agar menyusui saat
mengambil Sutent ® . Gunakan Pediatric Keamanan dan kemanjuran Sutent ® pada pasien anak
belum diteliti di klinis percobaan.

Displasia Physeal diamati pada monyet cynomolgus dengan pertumbuhan piring terbuka dirawat
karena ≥ 3 bulan (3 bulan dosis 2, 6, 12 mg / kg / hari; 8 siklus dosis 0,3, 1,5, 6,0 mg / kg / hari)
dengan sunitinib pada dosis yang> 0,4 kali DRD berdasarkan pemaparan sistemik
(AUC). Dalam mengembangkan tikus diperlakukan terus menerus selama 3 bulan (1,5, 5,0 dan
15,0 mg / kg) atau 5 siklus (0,3, 1,5, dan 6,0 mg / kg / hari), kelainan tulang terdiri dari
penebalan tulang rawan epifisis tulang paha dan peningkatan fraktur tibia pada dosis ≥ 5 mg / kg
(kira-kira 10 kali DRD berdasarkan AUC). Selain itu,
karies gigi yang diamati pada tikus di> 5 mg / kg. Insiden dan keparahan dari displasia physeal
yang berhubungan dengan dosis dan reversibel pada penghentian pengobatan Namun temuan di
gigi tidak. Tingkat tidak ada efek tidak diamati pada monyet diperlakukan terus menerus selama
3 bulan, tapi 1,5 mg / kg / hari ketika diobati sebentar-sebentar selama 8 siklus. Pada tikus
tingkat tidak berpengaruh pada tulang adalah ≤ 2 mg / kg / hari. Gunakan Geriatric Dari 450
pasien dengan tumor solid dilaporkan dari studi klinis Sutent ® , 115 (25,6%) adalah 65 dan
lebih. Tidak ada perbedaan secara keseluruhan dalam keselamatan atau efektivitasnya
188

188

188

188

188

188

188

188
yang diamati antara pasien yang lebih muda dan lebih tua. PENGARUH KEMAMPUAN
UNTUK HARD DRIVE DAN PENGGUNAAN MESIN Tidak ada studi tentang efek pada
kemampuan untuk mengemudi atau mengoperasikan mesin telah dilakukan. Pasien harus
diberitahu bahwa mereka mungkin mengalami pusing selama pengobatan dengan sunitinib.

Reaksi MERUGIKAN

Ikhtisar

Empat ratus lima puluh (450) pasien dengan tumor padat termasuk 257 pasien (57%) dengan
GIST dan 169 pasien (38%) dengan sitokin-refraktori MRCC telah dirawat di 7 selesai non-
acak, open-label, lengan tunggal uji klinis dan 1 acak, double-blind, plasebo-terkontrol uji
klinis. Semua pasien menerima Sutent ® sekali sehari sebagai kapsul 50 mg oral pada Jadwal 4 /
2 (lihat STUDI KLINIS). Seratus dua (102) pasien menerima plasebo dalam plasebo-terkontrol,
acak, double-blind, uji klinis dilakukan pada pasien dengan GIST. Efek samping terjadi di GIST
dan studi MRCC dijelaskan di bawah ini. Adverse Event di GIST Studi Sebuah durasi Median
dibutakan pengobatan studi adalah dua siklus untuk pasien pada Sutent ® (rata-rata 3,0, kisaran
1-9) dan satu siklus (rata-rata 1,8, kisaran 1-6) untuk pasien pada plasebo. Dosis pengurangan
terjadi pada 23 pasien (11%) pada Sutent ® dan tidak ada pada plasebo. Interupsi Dosis terjadi
pada 59 pasien (29%) pada Sutent ® dan 31 pasien (30%) pada plasebo. Tingkat pengobatan-
muncul, non-fatal kejadian buruk yang mengakibatkan penghentian permanen 7% dan 6% di
Sutent ® dan kelompok plasebo, masing-masing. Sebagian besar perawatan-muncul efek
samping pada kedua kelompok penelitian adalah kelas 1 atau 2 tingkat keparahan. Grade 3 atau
4 perawatan-muncul peristiwa buruk yang dilaporkan pada 56% vs 51% pasien pada
Sutent ® dibandingkan dengan plasebo, masing-masing. Diare, hipertensi, perdarahan, mucositis,
kelainan kulit, dan rasa diubah lebih umum pada pasien yang menerima Sutent ® . Tabel 4
membandingkan kejadian yang umum (> 10%) perawatan-muncul peristiwa yang merugikan
bagi pasien yang menerima Sutent® dibandingkan dengan mereka pada plasebo. Tabel
4. Pengobatan-Muncul Adverse Event Dilaporkan dalam Sedikitnya 10% GIST pasien
189

189

189

189

189

189

189

189
yang menerima Sutent atau Placebo dalam Studi A *

GIST
Plasebo (n =
Sutent (n = 202)
102)
Acara yang Semua Kelas 3 / Semua Kelas
merugikan, n (%) Kelas 4a Kelas 3 / 4 b
Setiap 114 (56) 52 (51)
Konstitusional
Kelelahan 84 (42) 17 (8) 48 (47) 8 (8)
Demam 36 (18) 3 (2) 17 (17) 1 (1)
Gastrointestinal
Diare
81 (40) 9 (4) 27 (27) 0 (0)
Mual
63 (31) 3 (2) 33 (32) 5 (5)
Muscositis /
58 (29) 2 (1) 18 (18) 2 (2)
stomatitis
49 (24) 4 (2) 24 (24) 3 (3)
Muntah
41 (20) 0 (0) 14 (14) 2 (2)
Sembelit
67 (33) 22 (11) 39 (38) 12 (12)
Sakit perut c
Jantung
Hipertensi 31 (15) 9 (4) 11 (11) 0 (0)
Dermatologi
Ruam
Perubahan warna 28 (14) 2 (1) 9 (9) 0 (0)
kulit 61 (30) 0 (0) 23 (23) 0 (0)
Tangan-kaki 28 (14) 9 (4) 10 (10) 3 (3)
sindrom
Neurologi
190

190

190

190

190

190

190

190
 Perubahan rasa 42 (21) 0 (0) 12 (12) 0 (0)
Sakit kepala 26 (13) 3 (2) 23 (23) 0 (0)
Musculoskeletal
Arthralgia
24 (12) 2 (1) 16 (16) 0 (0)
Nyeri punggung
23 (11) 2 (1) 16 (16) 4 (4)
Mialgia / nyeri
28 (14) 1 (1) 9 (9) 1 (1)
tungkai
Pernafasan
Dispnea 20 (10) 0 (0) 19 (19) 3 (3)
Batuk 17 (8) 0 (0) 13 (13) 0 (0)
Metabolisme /
Nutrisi
67 (33) 1 (1) 30 (29) 5 (5)
Anorexia d
45 (22) 10 (5) 11 (11) 3 (3)
Kelemahan
Perdarahan /
perdarahan
Perdarahan, 37 (18) 14 (7) 17 (17) 9 (9)
semua situs
* Kriteria Toksisitas umum untuk Adverse Event (CTCAE), Versi 3.0 dengan Kelas 4 AE pada
pasien pada Sutent termasuk sakit perut (2%) dan perdarahan (2%). b Kelas 4 AE pada pasien
plasebo termasuk kelelahan (3%), mucositis (1%), muntah (1%), sakit perut (3%), nyeri
punggung (1%), dan nyeri tulang (1%). c Termasuk kuadran perut, lambung, hypochondrial,
perut, panggul, dan kanker- nyeri yang berhubungan dTermasuk nafsu makan berkurang

nyeri oral selain mucositis / stomatitis terjadi pada 12 pasien (6%) pada Sutent ®
berbanding 3 (3%) pada plasebo. Rambut perubahan warna terjadi pada 15 pasien (7%) pada
Sutent ®
vs 4 (4%) pada plasebo. Alopecia diamati pada 10 pasien (5%) pada Sutent ®
vs 2 (2%) pada plasebo. Tabel 5 memberikan umum ( ≥ 10%) perawatan-muncul kelainan
laboratorium. Tabel 5.Pengobatan Kelainan-Muncul Laboratorium ( ≥ 10%) dari studi A *

191

191

191

191

191

191

191

191
 Sutent (n = 202) Plasebo (n = 102)
Acara yang
Semua Kelas 3 / Semua Kelas 3 /
merugikan, n (%)
Kelas 4a Kelas 4 b
Setiap 68 (34) 22 (22)
Gastrointestial
AST / ALT 78 (39) 3 (2) 23 (23) 1 (1)
Alkalin fosfatase 48 (24) 7 (4) 21 (21) 4 (4)
Bilirubin total 32 (16) 2 (1) 8 (8) 0 (0)
Bilirubin langsung 20 (10) 0 (0) 4 (4) 0 (0)
Amilase 35 (17) 10 (5) 12 (12) 3 (3)
Lipase 50 (25) 20 (10) 17 (17) 7 (7)
Jantung
Penurunan LVEF 21 (10) 2 (1) 3 (3) 0 (0)
Ginjal / metabolik
Kreatinin 25 (12) 1 (1) 7 (7) 0 (0)
Hipokalemia 24 (12) 1 (1) 4 (4) 0 (0)
Hipernatremia 20 (10) 0 (0) 4 (4) 1 (1)
Asam urat 31 (15) 16 (8) 16 (16) 8 (8)
Hematologi
Neutropenia 107 (53) 20 (10) 4 (4) 0 (0)
Limfopenia 76 (38) 0 (0) 16 (16) 0 (0)
Anemia 52 (26) 6 (3) 22 (22) 2 (2)
Trombositopenia 76 (38) 10 (5) 4 (4) 0 (0)
* Kriteria Toksisitas umum untuk Adverse Event (CTCAE), Versi 3.0 dengan Kelas 4 AE pada
pasien Sutent termasuk alkaline phosphatase (1%), lipase (2%), kreatinin (1%),
hipokalemia (1%), neutropenia (2 %), anemia (2%), dan trombositopenia (1%). b Kelas 4 AE
pada pasien plasebo termasuk amilase (1%), lipase (1%), anemia (2%), dan trombositopenia
(1%).

Grade 3 atau 4 pengobatan-muncul kelainan laboratorium yang diamati di 68 (34%)

dibandingkan 22 (22%) pasien pada Sutent ® dan plasebo, masing-masing. Peningkatan tes
fungsi hati, enzim pankreas, dan kreatinin lebih umum pada pasien yang diobati dengan
Sutent ® dibandingkan plasebo. LVEF menurun dan myelosupresi juga lebih umum dengan
Sutent ®pengobatan. Pengobatan gangguan elektrolit-muncul dari semua jenis yang lebih umum
192

192

192

192

192

192

192

192
pada pasien Sutent ® dari pada plasebo, termasuk hiperkalemia (6% vs 4%), hipokalemia (12%
vs 4%), hipernatremia (10% vs 4%) , hiponatremia (6% vs 1%), dan hypophosphatemia (9% vs
0%). Tiga Sutent ® pasien (1,5%) memiliki kelas 3 hypophosphatemia. Hipotiroidisme diperoleh
tercatat pada 8 pasien (4%) pada Sutent ® vs 1 (1%) pada plasebo. Adverse Event di Studi
MRCC Data diuraikan di bawah ini mencerminkan paparan Sutent ® pada 169 pasien dengan
MRCC terdaftar dalam Studi 1 dan 2. Durasi median pengobatan adalah 5,5 bulan (kisaran: 0,8-
11,2) untuk studi 1 dan 7,7 bulan (kisaran: 0,2-16,1) untuk studi 2. Interupsi Dosis terjadi pada
48 pasien (45%) pada studi 1 dan 45 pasien (71%) pada studi 2; pengurangan takaran satu atau
lebih terjadi pada 23 pasien (22%) pada studi 1 dan 22 pasien (35%) pada studi 2 . Tabel 6
merangkum peristiwa buruk pengobatan muncul untuk setidaknya 10% dari semua pasien
dengan MRCC yang menerima setidaknya satu 50 mg dosis Sutent ® . Laboratorium hematologi
kelainan disajikan secara terpisah, pada Tabel 7. Tabel 6. Pengobatan-Muncul Adverse Event
Dilaporkan dalam Sedikitnya 10% dari MRCC Pasien Diobati dengan * Sutent

Acara yang MRCC (N = 169)

merugikan, n Semua
Grade 3 **
(%) Kelas
Setiap 169 (100) 123 (73)
Konstitusional
Kelelahan 125 (74) 19 (11)
Demam 26 (15) 2 (1)
Gastrointestinal
Diare 93 (55) 8 (5)
Mual 92 (54) 4 (2)
Mucositis / 90 (53) 7 (4)
stomatitis 77 (46) 1 (1)
Dispepsia 63 (37) 7 (4)
Muntah 57 (34) 1 (1)
Sembelit 34 (20) 5 (3)
Sakit perut 25 (15) 0 (0)
Glossodynia 24 (14) 0 (0)
Perut
193

193

193

193

193

193

193

193
kembung
Jantung
Hipertensi 48 (28) 10 (6)
Edema, perifer 28 (17) 1 (1)
Dermatologi
Ruam
Perubahan
64 (38) 1 (1)
warna kulit
55 (33) 0 (0)
Kulit kering
29 (17) 0 (0)
Perubahan
29 (17) 0 (0)
warna rambut
21 (12) 5 (3)
Tangan-kaki
20 (12) 0 (0)
sindrom
Alopecia
Neurologi
Perubahan
73 (43) 0 (0)
rasa
43 (25) 2 (1)
Sakit kepala
27 (16) 3 (2)
Pusing
Musculoskeletal
Arthralgia
Nyeri pada 48 (28) 2 (1)
tungkai 31 (18) 1 (1)
Nyeri 29 (17) 1 (1)
punggung 29 (17) 1 (1)
Mialgia
Pernafasan
Dispnea 47 (28) 8 (5)
Batuk 29 (17) 1 (1)
Metabolisme /
Nutrisi
53 (31) 1 (1)
Anoreksia
19 (11) 5 (3)
Dehidrasi
Perdarahan /
perdarahan
Perdarahan, 44 (26) 1 (1)
semua situs

194

194

194

194

194

194

194

194
* Kriteria Toksisitas umum untuk Adverse Event (CTCAE), Versi 3.0
** Tidak ada Kelas 4 kejadian buruk di antara peristiwa-peristiwa yang dilaporkan
dengan ≥ 10% insiden pada populasi MRCC.

Lain efek samping yang signifikan terjadi pada pasien yang menerima MRCC Sutent ®
disertakan perifer neuropati (10%), gangguan nafsu makan (9%), terik kulit
(7%), edema periorbital (7%) dan lakrimasi meningkat (6%). Tabel 7. Pengobatan-Muncul
kelas 3 dan 4 Hematologi Laboratorium * Kelainan dari Studi 1 dan 2

MRCC (N = 169)
Uji Total
Satuan Grade Kelas
Laboratorium (Grade
3 4
3 + 4)
Hematologi, n
(%) 54 (32) 4 (2) 58 (34)
9
Neutropenia 10 / L 21 (12) 1 (1) 22 (13)
Anemia g/L 9 (5) 3 (2) 12 (7)
Limfopenia 10 9 / L
33 (20) 2 (1) 35 (21)
10 9 / L
5 (3) 0 (0) 5 (3)
Trombositopenia 10 9 / L 12 (7) 0 (0) 12 (7)
Leukopenia
* Kriteria Toksisitas umum untuk Adverse Event (CTCAE), Versi 3.0

Umum perawatan-muncul kelas 3 dan 4 kelainan laboratorium kimia dalam

penelitian MRCC termasuk lipase meningkat (16%), amilase meningkat (5%),
hypophosphatemia (10%), dan hiperurisemia (10%). Kardiovaskular Lihat bagian
PENCEGAHAN untuk informasi tentang disfungsi ventrikel kiri.

Dua pasien dengan iskemia mengalami MRCC kelas 3 miokard, orang harus kelas 2 "toksisitas
kardiovaskular" dilaporkan sebagai peristiwa buruk dan satu pasien mengalami infark miokard
fatal saat pengobatan.

195

195

195

195

195

195

195

195
Data dari non-klinis ( in vitro dan in vivo penelitian) menunjukkan bahwa sunitinib memiliki
potensi untuk menghambat proses tindakan repolarisasi jantung potensial (misalnya,
perpanjangan interval QT). Dalam Studi GIST A, 23 pasien (11%) pada Sutent ® versus 12
(12%) pada plasebo telah mengamati perpanjangan QT yang lebih besar dari 20 milidetik dari
awal. Tidak ada perpanjangan, konsisten QTc klinis yang signifikan telah diamati dalam studi
klinis selesai. vena Acara thromboembolicEmpat pasien (2%) pada dua studi MRCC memiliki
efek tromboemboli vena dilaporkan, dua pasien dengan emboli paru-paru (keduanya Kelas 4)
dan dua pasien dengan mendalam trombosis vena (DVT) (keduanya kelas 3). Dosis gangguan
terjadi di salah satu kasus ini. Tujuh pasien (3%) pada Sutent ® dan tidak ada pada plasebo dalam
Studi GIST Sebuah kejadian tromboemboli vena mengalami, lima dari tujuh kelas 3 DVT, dan
dua orang kelas 1 atau 2. Empat dari tujuh pasien GIST menghentikan pengobatan setelah
pengamatan pertama dari DVT. Kejang Dalam studi klinis Sutent ® , kejang telah diamati pada
subyek dengan bukti radiologis metastasis otak. Selain itu, ada sudah jarang (<1%) subyek
menyajikan laporan dengan kejang dan bukti radiologis sindrom leukoencephalopathy reversibel
posterior (RPL). Tak satu pun dari mata pelajaran ini memiliki hasil yang fatal bagi acara
tersebut. Pasien dengan kejang dan tanda-tanda / gejala yang konsisten dengan RPL, seperti
hipertensi, sakit kepala, kewaspadaan berkurang, fungsi mental yang berubah, dan kehilangan
penglihatan, termasuk kebutaan kortikal harus dikontrol dengan manajemen medis termasuk
kontrol hipertensi. Penghentian sementara Sutent ®direkomendasikan; resolusi berikut,
pengobatan mungkin kembali pada kebijaksanaan dokter yang merawat.

Pasca-pemasaran Pengalaman

Reaksi samping yang berikut ini telah diidentifikasi selama pasca-persetujuan penggunaan
sunitinib. Karena reaksi-reaksi ini dilaporkan secara sukarela dari populasi ukuran tidak pasti,
tidak selalu mungkin untuk memperkirakan frekuensi andal atau membentuk sebuah hubungan
sebab akibat paparan obat. Darah dan gangguan sistem limfatik: Kasus langka
microangiopathy trombotik telah dilaporkan. Penghentian sementara sunitinib
direkomendasikan; resolusi berikut, pengobatan mungkin kembali pada kebijaksanaan dokter
yang merawat. Kelainan endokrin: Langka kasus hipertiroid, diikuti oleh hipotiroidisme
beberapa, telah dilaporkan dalam uji klinis dan melalui pos-pengalaman pemasaran (Lihat juga

196

196

196

196

196

196

196

196
TINDAKAN PENCEGAHAN bagian). gangguan sistem kekebalan: hipersensitif reaksi,
termasuk angioedema, telah dilaporkan.

Infeksi dan infestasi:

Kasus infeksi yang serius (dengan atau tanpa neutropenia), dalam beberapa kasus dengan hasil
fatal, telah dilaporkan.Musculoskeletal dan gangguan jaringan ikat: Langka kasus miopati
dan / atau rhabdomyolysis dengan atau tanpa gagal ginjal akut, telah dilaporkan . Sebagian besar
dari pasien memiliki faktor risiko pra-ada dan / atau menerima obat bersamaan diketahui terkait
dengan reaksi-reaksi yang merugikan. Pasien dengan tanda-tanda atau gejala toksisitas otot
harus dikelola sesuai praktik medis standar. gangguan sistem saraf: Rasa gangguan, termasuk
ageusia, telah dilaporkan. gangguan ginjal dan saluran kencing: Kasus proteinuria dan kasus
yang jarang terjadi sindrom nefrotik telah dilaporkan. Urine baseline direkomendasikan, dan
pasien harus dipantau untuk pengembangan atau memburuknya proteinuria. Keamanan
pengobatan sunitinib dilanjutkan pada pasien dengan moderat untuk proteinuria berat belum
sistematis dievaluasi. Hentikan sunitinib pada pasien dengan sindrom nefrotik.

Lainnya:
Pembentukan fistula : Kasus pembentukan fistula, kadang-kadang dikaitkan dengan nekrosis
tumor dan / atau regresi, dalam beberapa kasus dengan hasil fatal, telah dilaporkan.

197

197

197

197

197

197

197

197
Laboratorium Kelainan / Pengujian

Acara hematologi

grade 3 dan 4 neutropenia dilaporkan dalam 21 (13%) dan 1 (1%) pasien dengan MRCC, 19
(9%) dan 3 (2%) pasien dengan GIST pada Sutent ® , masing-masing. Dalam Studi A, satu
pasien masing-masing di Sutent ® dan kelompok plasebo memiliki febrile neutropenia. Grade 3
dan 4 trombositopenia dilaporkan dalam 5 (3%) dan 0 pasien dengan MRCC, 7 (4%) dan 1 (1%)
pasien dengan GIST pada Sutent ® , masing-masing. Pasien GIST Tidak menerima plasebo
mengalami baik neutropenia 3 atau kelas 4 atau trombositopenia. Tingkat pengurangan dosis dan
keterlambatan untuk kelainan hematologi adalah 4% dan 2% untuk neutropenia, 2% dan 0%
untuk anemia, dan 1% dan 1% untuk trombositopenia untuk pasien MRCC dan GIST, masing-
masing. Satu pasien MRCC dengan laporan peristiwa buruk Grade 4 trombositopenia
pengobatan dihentikan. Pasien yang menerima Sutent ® harus dipantau secara teratur untuk
myelosupresi.

Hipotiroidisme

Hipotiroidisme dilaporkan sebagai suatu peristiwa yang merugikan pada 7 pasien (4%) di dua
studi MRCC. Selain itu, peningkatan TSH dilaporkan pada 4 pasien (2%). Secara keseluruhan,
7% dari populasi MRCC memiliki bukti baik klinis atau laboratorium pengobatan-muncul
hipotiroidisme. Pengobatan-muncul hipotiroidisme diperoleh tercatat pada 8 pasien GIST (4%)
pada Sutent ® vs 1 (1%) pada plasebo. Pasien dengan gejala sugestif dari hipotiroidisme harus
memiliki pemantauan laboratorium fungsi tiroid dilakukan dan akan diperlakukan sesuai praktik
medis standar. Fungsi Pankreas Grade 3 dan 4 peningkatan serum lipase diamati dalam 23
(14%) dan 4 (2%), masing-masing, dari 169 pasien yang menerima Sutent ® untuk
MRCC. Grade 3 dan 4 peningkatan serum amilase yang diamati dalam 8 (5%) dan 1 (1%)
MRCC pasien, masing-masing.Peningkatan kadar lipase yang sementara dan umumnya tidak
disertai tanda atau gejala pankreatitis pada subyek dengan baik MRCC atau GIST. Pankreatitis
telah diamati jarang (<1%) pada pasien yang menerima Sutent ® untuk GIST atau MRCC. Jika
gejala pankreatitis yang hadir, pasien harus memiliki Sutent ® dihentikan dan diberikan
perawatan suportif yang tepat.overdosis Tidak overdosis Sutent ® dilaporkan dalam studi klinis
selesai. Dalam non-klinis studi mortalitas diamati berikut sesedikit 5 dosis harian 500 mg / kg
(3000 mg/m2) pada tikus. Pada dosis ini, tanda-tanda toksisitas termasuk koordinasi otot
terganggu, kepala getar, hypoactivity, debit mata, piloerection dan gangguan
pencernaan. Kematian dan tanda-tanda toksisitas yang serupa diamati pada dosis yang lebih

198

198

198

198

198

198

198

198
rendah bila diberikan untuk jangka waktu yang lebih lama. Pengobatan overdosis dengan
Sutent ® harus terdiri dari langkah-langkah pendukung umum. Tidak ada obat penawar khusus
untuk overdosis dengan Sutent ® . Jika diindikasikan, eliminasi obat diserap harus dicapai
dengan emesis atau lavage lambung.

DOSIS DAN ADMINISTRASI

Dosis yang dianjurkan Sutent ® untuk GIST dan maju RCC adalah salah satu 50 mg dosis oral
diambil sekali sehari, pada jadwal 4 minggu pengobatan diikuti 2 minggu off (Jadwal 4 / 2) akan
terdiri dari siklus lengkap 6 minggu. Sutent ® dapat diambil dengan atau tanpa makanan.

Modifikasi Dosis

Dosis peningkatan atau pengurangan 12,5 mg dianjurkan penambahan didasarkan pada individu
keselamatan dan tolerabilitas. kuat CYP3A4 inhibitor seperti ketokonazol dapat meningkatkan
Sutent ® konsentrasi plasma.Pemilihan suatu obat alternatif bersamaan dengan potensi enzim
tidak ada atau minimal penghambatan dianjurkan. Penurunan dosis untuk Sutent ® untuk
minimal 37,5 mg sehari harus dipertimbangkan jika Sutent ® harus bersama-diberikan dengan
inhibitor CYP3A4 yang kuat (lihat KLINIS FARMAKOLOGI dan PENCEGAHAN, Interaksi
Obat). CYP3A4 induser seperti rifampisin dapat menurunkan Sutent ® plasma
konsentrasi. Pemilihan suatu obat alternatif bersamaan dengan potensi enzim tidak ada atau
minimal induksi dianjurkan. Peningkatan dosis untuk Sutent ® maksimum 87,5 mg sehari harus
dipertimbangkan jika Sutent ® harus bersama-diberikan dengan induser CYP3A4. Jika dosis
meningkat, pasien harus dipantau secara hati-hati untuk toksisitas (lihat KLINIS
FARMAKOLOGI dan PENCEGAHAN, Interaksi Obat). Wort St John dapat menurunkan
Sutent ® konsentrasi plasma tak terduga. Pasien yang menerima Sutent ® seharusnya tidak
mengambil Wort St John bersamaan. Pemilihan obat alternatif bersamaan dengan tidak ada, atau
potensi minimal untuk menginduksi atau menghambat CYP3A4 dianjurkan.

199

199

199

199

199

199

199

199
Gunakan dalam pediatri : Keamanan dan kemanjuran sunitinib pada pasien anak belum
ditetapkan. Gunakan pada orang tua : Dosis penyesuaian tidak diperlukan pada pasien usia
lanjut. Sekitar 34% dari subyek dalam studi klinis sunitinib berusia 65 tahun atau lebih. Tidak
ada perbedaan signifikan dalam keselamatan atau efektifitas yang diamati antara pasien yang
lebih muda dan lebih tua. insufisiensi hati : Tidak diperlukan penyesuaian dosis ketika
administrasi sunitinib untuk pasien dengan (Kelas Child-Pugh A) ringan atau sedang (Child-
Pugh Kelas B) gangguan hati. Sunitinib tidak diteliti pada subyek dengan berat (Child-Pugh
Kelas C) kerusakan hati (Lihat bagian Properti Farmakokinetik). Insufisiensi ginjal : Tidak ada
studi klinis dilakukan pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal. Studi yang dilakukan pasien
dikeluarkan dengan kreatinin serum> 2,0 x ULN; dalam kisaran ini tidak ada penyesuaian dosis
yang direkomendasikan (lihat bagian Properti Farmakokinetik).

Kondisi Penyimpanan

Simpan dibawah 30 ° C. Perlu tempat yang kering. Pasokan Sutent ® 12,5 mg kapsul; botol @
30 kapsul HDPE; Reg.No: DKI0754200701A1 Sutent ® 25 mg kapsul; botol @ 30 kapsul
HDPE; Reg No: DKI0754200701B1 Sutent ® 50 mg kapsul; HDPE botol @ 30 kapsul;
Reg. Tidak: DKI0754200701C1 HARUS DENGAN RESEP DOKTER Diproduksi
oleh:Pfizer Italia Srl, Italia Diimpor oleh: PT Pfizer Indonesia PO Box 2706 Jakarta Indonesia

200

200

200

200

200

200

200

200
201

201

201

201

201

201

201

201
Tenormin ®
atenolol
Film-tablet dilapisi

Komposisi
Tablet yang mengandung 50 mg atau 100 mg atenolol Ph Eur. Terapi Indikasi

i. Hipertensi.

ii. Angina pektoris.

iii. Infark miokard. Akhir intervensi.

Posology dan metode administrasi

dosis harus selalu disesuaikan dengan kebutuhan individu pasien, dengan dosis awal serendah
mungkin. Berikut ini adalah pedoman. Dewasa Hipertensi Kebanyakan pasien merespon 50-100
mg sehari diberikan secara oral sebagai dosis harian tunggal. Efeknya akan sepenuhnya
didirikan setelah satu sampai dua minggu. Penurunan lebih lanjut dalam tekanan darah dapat
dicapai dengan menggabungkan Tenormin dengan agen antihipertensi yang lain. angina
pektoris Kebanyakan pasien dengan angina pektoris akan merespon 100 mg oral sekali atau 50
mg dua kali sehari. Hal ini tidak mungkin bahwa manfaat tambahan akan diperoleh dengan
meningkatkan dosis. intervensi Akhir setelah infark miokard akut Untuk pasien yang hadir
beberapa hari setelah menderita infark miokard akut dosis oral Tenormin (100 mg setiap hari)
dianjurkan untuk jangka panjang profilaksis infark miokard. Lansia persyaratan Dosis dapat
dikurangi, terutama pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal. Anak-anakTidak ada
pengalaman anak dengan Tenormin dan untuk alasan ini tidak dianjurkan untuk digunakan pada
anak-anak. Gagal Ginjal Sejak Tenormin diekskresikan melalui ginjal dosis harus dikurangi
dalam kasus-kasus gangguan berat fungsi ginjal. Tidak ada akumulasi yang signifikan dari
Tenormin terjadi pada pasien yang memiliki bersihan kreatinin lebih besar dari 35 mL/min/1.73
m 2 (kisaran normal adalah 100-150 m mL/min/1.73 2 ) . Untuk pasien dengan bersihan kreatinin
15-35 mL/min/1.73 m 2 (setara dengan kreatinin serum 300-600 mikromol / liter) dosis oral
harus Tenormin 50 mg sehari. Untuk pasien dengan bersihan kreatinin <15 mL/min/1.73
m 2 (setara dengan kreatinin serum> 600 mikromol / liter) dosis oral Tenormin harus dikurangi
sampai 50 mg pada hari alternatif. Pasien hemodialisis harus diberikan Tenormin 50 mg oral
setelah dialisis masing-masing;. Ini harus dilakukan di bawah pengawasan rumah sakit sebagai
202

202

202

202

202

202

202

202
jatuh ditandai tekanan darah dapat terjadi Kontraindikasi Tenormin, seperti beta-blocker
lainnya, tidak boleh digunakan pada pasien dengan salah satu berikut: hipersensitivitas terhadap
zat aktif, atau dari eksipien; bradikardia (<45bpm); syok kardiogenik, hipotensi, asidosis
metabolik, gangguan parah arteri perifer sirkulasi, kedua atau ketiga tingkat blok jantung; sick
sinus syndrome, feokromositoma yang tidak diobati; terkendali gagal jantung. peringatan dan
tindakan pencegahan khusus untuk digunakan Tenormin seperti beta blocker-lain:

 Tidak harus ditarik tiba-tiba. Dosis harus ditarik secara bertahap selama periode
7-14 hari, untuk memfasilitasi pengurangan dosis beta-blocker. Pasien harus diikuti
selama penarikan, terutama mereka dengan penyakit jantung iskemik.

 Ketika seorang pasien dijadwalkan untuk operasi, dan keputusan dibuat untuk
menghentikan terapi beta blocker, ini harus dilakukan setidaknya 24 jam sebelum
203

203

203

203

203

203

203

203
prosedur. Manfaat penilaian risiko dalam menghentikan blokade beta-harus dibuat untuk
setiap pasien. Jika perawatan dilanjutkan, anestesi dengan aktivitas inotropik negatif
sedikit harus dipilih untuk meminimalkan risiko depresi miokard. Pasien mungkin
dilindungi terhadap reaksi vagal dengan pemberian atropin intravena.

 Meskipun kontraindikasi pada gagal jantung tidak terkontrol

(lihat Kontraindikasi ), dapat digunakan pada pasien yang tanda-tanda gagal jantung
telah dikendalikan. Perhatian harus dilakukan pada pasien yang jantung cadangan adalah
miskin.

 Dapat meningkatkan jumlah dan durasi serangan angina pada pasien dengan
angina Prinzmetal itu karena terlindung alpha-reseptor vasokonstriksi arteri koroner
dimediasi. Tenormin adalah beta 1 -selektif beta-blocker, akibatnya, penggunaannya
dapat dipertimbangkan meskipun hati sepenuhnya harus dilakukan.

 Meskipun kontraindikasi pada gangguan sirkulasi perifer berat arteri

(lihat Kontraindikasi ), juga dapat memperburuk kurang parah gangguan peredaran darah
perifer arteri.

 Karena efek negatif pada waktu konduksi, hati-hati harus dilakukan jika
diberikan kepada pasien dengan blok jantung derajat pertama.

 Dapat menutupi gejala hipoglikemia, khususnya, takikardia.

 Dapat menutupi tanda-tanda tirotoksikosis.

 Akan mengurangi denyut jantung, sebagai akibat dari tindakan farmakologis

nya. Dalam kasus yang jarang ketika seorang pasien yang diobati mengembangkan
gejala, yang mungkin bisa dihubungkan dengan denyut jantung lambat dan denyut nadi
turun menjadi kurang dari 50-55bpm saat istirahat, dosis harus dikurangi.

 Dapat menyebabkan reaksi yang lebih parah pada berbagai alergen, ketika
diberikan kepada pasien dengan riwayat reaksi anafilaksis terhadap alergen
tersebut. Pasien tersebut mungkin tidak responsif terhadap dosis yang biasa adrenalin
digunakan untuk mengobati reaksi alergi.

 Dapat menyebabkan reaksi hipersensitivitas termasuk angioedema dan urtikaria

204

204

204

204

204

204

204

204
  Harus digunakan dengan hati-hati pada orang tua, dimulai dengan dosis lebih
rendah (lihat Posology dan metode administrasi ).

Karena Tenormin adalah diekskresikan melalui ginjal, dosis harus dikurangi pada pasien dengan
bersihan kreatinin di bawah 35ml/min/1.7m 2 .
Meskipun cardioselective (beta 1 ) beta-blocker mungkin memiliki efek kurang pada fungsi paru-
paru dibandingkan non-selektif beta- blocker, seperti halnya dengan semua, beta-blocker, ini
harus dihindari pada pasien dengan penyakit obstruktif saluran napas reversibel, kecuali jika ada
alasan klinis menarik untuk mereka gunakan. Mana alasan semacam itu ada, Tenormin dapat
digunakan dengan hati-hati. Kadang-kadang, beberapa peningkatan resistensi saluran udara
dapat terjadi pada pasien asma, namun, dan ini biasanya dapat dibalik dengan dosis yang umum
digunakan bronkodilator seperti salbutamol atau isoprenalin.
Seperti yang lain beta-blocker, pada pasien dengan feokromositoma, sebuah alpha-blocker harus
diberikan bersamaan.Interaksi Gabungan penggunaan beta-blocker dan calcium channel
blockers dengan negatif inotropik efek misalnya verapamil, diltiazem dapat menyebabkan
berlebihan dari efek ini terutama pada pasien dengan gangguan fungsi ventrikel dan / atau
konduksi sino-atrium atau ventrikel atrio- kelainan. Hal ini dapat mengakibatkan hipotensi berat,
bradikardia dan gagal jantung.Baik beta-blocker atau penghambat saluran kalsium harus
diberikan secara intravena dalam waktu 48 jam penghentian yang lain. Terapi Seiring dengan
dihydropyridines misalnya nifedipin, dapat meningkatkan risiko hipotensi, dan gagal jantung
dapat terjadi pada pasien dengan insufisiensi jantung laten. glikosida Digitalis , berkaitan dengan
beta-blocker, dapat meningkatkan atrio-ventr

icular conduction time.

Beta-blockers may exacerbate the rebound hypertension, which can follow the withdrawal of
clonidine. If the two drugs are co-administered, the beta-blocker should be withdrawn several
days before discontinuing clonidine. If replacing clonidine by beta-blocker therapy, the
introduction of beta-blockers should be delayed for several days after clonidine administration
has stopped (see also Prescribing Information for clonidine).
Class I anti-arrhythmic drugs (e.g. disopyramide) and amiodarone may have a potentiating effect
on atrial-conduction time and induce negative inotropic effect.
Concomitant use of sympathomimetic agents, e.g. adrenaline, may counteract the effect of beta-
blockers.
Concomitant use with insulin and oral antidiabetic drugs may lead to the intensification of the
blood sugar lowering effects of these drugs. Symptoms of hypoglycaemia, particularly

205

205

205

205

205

205

205

205
tachycardia, may be masked (see Special warnings and precautions for use).
Concomitant use of prostaglandin synthetase inhibiting drugs (e.g. ibuprofen, indomethacin),
may decrease the hypotensive effects of beta-blockers.
Caution must be exercised when using anaesthetic agents with TENORMIN. The anaesthetist
should be informed and the choice of anaesthetic should be an agent with as little negative
inotropic activity as possible. Use of beta-blockers with anaesthetic drugs may result in
attenuation of the reflex tachycardia and increase the risk of hypotension. Anaesthetic agents
causing myocardial depression are best avoided.

Pregnancy and lactation

TENORMIN crosses the placental barrier and appears in the cord blood. No studies have been
performed on the use of TENORMIN in the first trimester and the possibility of foetal injury
cannot be excluded. TENORMIN has been used under close supervision for the treatment of
hypertension in the third trimester. Administration of TENORMIN to pregnant women in the
management of mild to moderate hypertension has been associated with intra-uterine growth
retardation.
The use of TENORMIN in women who are, or may become, pregnant requires that the
anticipated benefit be weighed against the possible risks, particularly in the first and second
trimesters, since beta-blockers, in general, have been associated with a decrease in placental
perfusion which may result in intra-uterine deaths, immature and premature deliveries.
There is significant accumulation of TENORMIN in breast milk.
Neonates born to mothers who are receiving TENORMIN at parturition or breast-feeding may
be at risk for hypoglycemia and bradycardia.
Caution should be exercised when TENORMIN is administered during pregnancy or to a woman
who is breast-feeding.

Effect on ability to drive and use machines

Use is unlikely to result in any impairment of the ability of patients to drive or operate
machinery. However it should be taken into account that occasionally dizziness or fatigue may
occur.

Undesirable effects
Tenormin is well tolerated. In clinical studies, the undesired events reported are usually
attributable to the pharmacological actions of atenolol.

The following undesired events, listed by body system, have been reported with the following
frequencies: Very common (≥0%), common (1-9.9%), uncommon (0.1-0.9%), rare (0.01-
0.09%), very rare (<0.01%) including isolated reports.

206

206

206

206

206

206

206

206
Cardiac disorders:

Common: Bradycardia.
Rare: Heart failure deterioration, precipitation of heart block.

Vascular disorders:

Common: Cold extremities.

Rare: Postural hypotension which may be associated with syncope, intermittent claudication
may be increased if already present, in susceptible patients Raynaud's phenomenon.

Nervous system disorders:

Rare: Dizziness, headache, paraesthesia.

Psychiatric disorders:

Uncommon: Sleep disturbances of the type noted with other beta blockers.
Rare: Mood changes, nightmares, confusion, psychoses and hallucinations.

Gastrointestinal disorders:

Common: Gastrointestinal disturbances.

Rare: Dry mouth.

Investigations:

Uncommon: Elevations of transaminase levels.

Very rare: An increase in ANA (Antinuclear Antibodies) has been observed, however the clinical
relevance of this is not clear.

Hepatobiliary disorders:

Rare: Hepatic toxicity including intrahepatic cholestasis.

Blood and lymphatic system disorders:

Rare: Purpura, thrombocytopenia.

207

207

207

207

207

207

207

207
Skin and subcutaneous tissue disorders:

Rare: Alopecia, psoriasiform skin reactions, exacerbation of psoriasis, skin rashes.

Not Known: hypersensitivity reactions, including angioedema and urticaria.

Eye disorders:

Rare: Dry eyes, visual disturbances.

Reproductive system and breast disorders:

Rare: Impotence.

Respiratory, thoracic and mediastinal disorders:

Rare: Bronchospasm may occur in patients with bronchial asthma or a history of asthmatic
complaints.

General disorders and administration site conditions:

Common: Fatigue.

Discontinuance of the drug should be considered if, according to clinical judgement, the well-
being of the patient is adversely affected by any of the above reactions

Overdose
The symptoms of overdosage may include bradycardia, hypotension, acute cardiac insufficiency
and bronchospasm.
General treatment should include: close supervision, treatment in an intensive care ward, the use
of gastric lavage, activated charcoal and a laxative to prevent absorption of any drug still present
in the gastrointestinal tract, the use of plasma or plasma substitutes to treat hypotension and
shock. The use of haemodialysis or haemoperfusion may be considered.
Excessive bradycardia can be countered with atropine 1-2 mg intravenously and/or a cardiac
pacemaker. If necessary, this may be followed by a bolus dose of glucagon 10 mg intravenously.
If required, this may be repeated or followed by an intravenous infusion of glucagon 1-10
mg/hour depending on response. If no response to glucagon occurs or if glucagon is unavailable,
a beta-adrenoceptor stimulant such as dobutamine 2.5 to 10 micrograms/kg/minute by
intravenous infusion may be given. Dobutamine, because of its positive inotropic effect could
208

208

208

208

208

208

208

208
also be used to treat hypotension and acute cardiac insufficiency. It is likely that these doses
would be inadequate to reverse the cardiac effects of beta-blocker blockade if a large overdose
has been taken. The dose of dobutamine should therefore be increased if necessary to achieve
the required response according to the clinical condition of the patient.
Bronchospasm can usually be reversed by bronchodilators.

Pharmacodynamic properties
Betablocking agents, plain selective, CO7A B03.
Atenolol is a beta-blocker, which is beta1-selective (i.e. acts preferentially on beta1-adrenergic
receptors in the heart). Selectivity decreases with increasing dose.
Atenolol is without intrinsic sympathomimetic and membrane stabilising activities and as with
other beta-blockers, has negative inotropic effects (and is therefore contraindicated in
uncontrolled heart failure).
As with other beta-blockers, the mode of action of atenolol in the treatment of hypertension is
unclear.
It is probably the action of atenolol in reducing cardiac rate and contractility, which makes it
effective in eliminating or reducing the symptoms of patients with angina.
It is unlikely that any additional ancillary properties possessed by S (-) Atenolol, in comparison
with the racemic mixture, will give rise to different therapeutic effects.
TENORMIN is effective and well-tolerated in most ethnic populations although the response
may be less in black patients.
TENORMIN is effective for at least 24 hours after a single oral dose. The drug facilitates
compliance by its acceptability to patients and simplicity of dosing. The narrow dose range and
early patient response ensure that the effect of the drug in individual patients is quickly
demonstrated. TENORMIN is compatible with diuretics, other hypotensive agents and
antianginal agents (see Interactions). Since it acts preferentially on beta-receptors in the heart,
TENORMIN may, with care, be used successfully in the treatment of patients with respiratory
disease, who cannot tolerate non-selective beta-blockers.
Early intervention with TENORMIN in acute myocardial infarction reduces infarct size and
decreases morbidity and mortality. Fewer patients with a threatened infarction progress to frank
infarction; the incidence of ventricular arrhythmias is decreased and marked pain relief may
result in reduced need of opiate analgesics. Early mortality is decreased. TENORMIN is an
additional treatment to standard coronary care.

Pharmacokinetic properties
Absorption of atenolol following oral dosing is consistent but incomplete (approximately 40-
50%) with peak plasma concentrations occurring 2-4 hours after dosing. The atenolol blood
levels are consistent and subject to little variability. There is no significant hepatic metabolism of

209

209

209

209

209

209

209

209
atenolol and more than 90% of that absorbed reaches the systemic circulation unaltered. The
plasma half-life is about 6 hours but this may rise in severe renal impairment since the kidney is
the major route of elimination. Atenolol penetrates tissues poorly due to its low lipid solubility
and its concentration in brain tissue is low. Plasma protein binding is low (approximately 3%).

Shelf-life
Please refer to expiry date on the blister strip or outer carton.

Special precautions for storage

TENORMIN Tablets: Do not store above 25°C. Protect from light and moisture.

Pack Size
TENORMIN 50 is available in packs of 2 X 14 tablets Reg.No: DKL8108900110A1

HARUS DENGAN RESEP DOKTER

Date of revision of the text

as on date of approval

Manufactured by: PT Boehringer Ingelheim Indonesia, Bogor Indonesia.

Under license from AstraZeneca UK Limited for PT AstraZeneca Indonesia

TENORMIN is a trademark of the AstraZeneca group of companies.

© Astrazeneca 2008

CV.000-276-920.2.0

210

210

210

210

210

210

210

210
Cara Penggunaan
B. Melsungen Braun AG, 34209 Melsungen, Jerman Tetraspan 6% solusi untuk
infus Komposisi 1000 ml mengandung Zat aktif : Poli (O-2-hidroksietil) pati (HES) 60,0
g (substitusi molar: 0,42) (berat molekul rata-rata: 130.000 dalton) Natrium klorida 6,25
g Kalium klorida 0,30 g Kalsium klorida 0,37 g dihidrat Magnesium klorida 0,20 g
hexahydrate Natrium asetat trihidrat 3,27 g asam malat 0,67 g konsentrasi elektrolit : Natrium
140 mmol / l Kalium 4,0 mmol / l Kalsium 2,5 mmol / lMagnesium 1,0 mmol / l Chloride 118
mmol / l Asetat 24 mmol / l Malate 5,0 mmol / l pH: 5,6-6,4 osmolaritas Teoritis: 296 mOsmol /
l Asam titer: <2,0 mmol / l eksipien : Sodium hidroksida (untuk penyesuaian pH), Air untuk
Suntikan bentuk Farmasi Solusi untuk infus. pharmaco-kelompok terapi pengganti darah dan
fraksi protein plasma, ATC kode B05A A07Farmakologi Properti Properti
farmakodinamik Tetraspan 60 mg / ml adalah volume plasma pengganti koloid yang
mengandung pati hidroksietil 6% (HES) dalam larutan elektrolit balnced. Berat molekul rata-rata
adalah 130.000 Dalton dan substitusi molar adalah 0,42. Tetraspan 60 mg / ml iso-onkotik, yaitu
peningkatan volume plasma intravaskular setara dengan volume diinfus. Durasi efek volume
terutama didasarkan pada molar substitusi dan pada tingkat lebih rendah pada berat molekul
rata-rata. Hidrolisis intravaskular hasil HES polimer dalam siaran terus menerus dari molekul
yang lebih kecil yang pada gilirannya oncotically aktif sebelum mereka diekskresikan melalui
ginjal. Tetraspan 60 mg / ml dapat menurunkan hematokrit dan viskositas plasma. Dengan
administrasi isovolaemic, volume memperluas efek dipertahankan untuk setidaknya 6 jam. Pola
kation dalam komponen kristaloid Tetraspan 60 mg / ml disesuaikan dengan konsentrasi
elektrolit plasma fisiologis. Pola anion adalah kombinasi dari klorida, asetat dan malat, tujuan
yang adalah untuk meminimalkan risiko hyperchloraemia dan asidosis.Penambahan asetat dan
malat bukan anion laktat dimaksudkan untuk mengurangi risiko asidosis laktik. Pengalaman dari
pengobatan anak-anak Pengalaman dari pengobatan anak-anak terbatas. Jika Tetraspan 6%
digunakan pada anak-anak dosis harus individual, mengambil status hemodinamik dan penyakit
yang mendasari ke rekening. Tidak ada data farmakokinetik dari pengobatan anak-anak yang
tersedia. Properti farmakokinetik pati hidroksietil adalah campuran dari berbagai molekul
beberapa dengan berat molekul yang berbeda dan tingkat substitusi. Penghapusan tergantung
pada berat molekul dan derajat substitusi. Molekul yang lebih kecil dari ambang yang disebut
ginjal dieliminasi oleh filtrasi glomerulus. Molekul yang lebih besar yang terdegradasi oleh
alpha-amilase dan kemudian dihilangkan renally. Tingkat degradasi menurun dengan
meningkatnya derajat substitusi. Sekitar 50% dari dosis diberikan diekskresikan ke dalam urine
dalam waktu 24 jam. Setelah tunggal di-fusi dari 1000 izin Tetraspan ml 60 mg / ml, plasma 19
ml / menit dan AUC 58 mg xh / ml. Terminal paruh serum sekitar 12 jam.data keselamatan
praklinis Tidak ada studi toksikologi hewan telah dilakukan dengan Tetraspan 60 mg / ml. Studi

211

211

211

211

211

211

211

211
toksikologi diterbitkan dengan berat molekul rendah dan HES tersubstitusi rendah pada
umumnya tidak berbahaya mengungkapkan khusus untuk manusia. Mirip HES produk telah
dilaporkan menjadi non-genotoksik dalam tes standar. studi toksisitas reproduksi produk HES
menunjukkan blee vagina

212

212

212

212

212

212

212

212
Indications
Treatment of imminent or manifest hypovolaemia and shock.

Contraindications
– Hyperhydration states including pulmonary edema.
– Renal failure with oliguria or anuria.
– Intracranial bleeding.
– Hyperkalaemia.
– Severe hypernatremia or severe hyperchloremia.
– Hypersensitivity to hydroxyethyl starch or to any of the excipients.
– Severely impaired hepatic function.
– Congestive cardiac failure.

213

213

213

213

213

213

213

213
Special warnings and precautions for use
Volume overload from overdosage should always be avoided. Dosage should be carefully
adjusted, especially in patients with cardiac insufficiency.
Particular caution should be exercised in patients with renal impairment. The dose may need to
be adjusted.
Elderly patients with hypovolaemia should be thoroughly monitored, and the dosage should be
adapted, in order to avoid impairment of renal function.
Serum electrolytes, fluid balance, and kidney function should be monitored. Adequate fluid
intake must be ensured.
Patients with severe dehydration should first receive intravenous electrolyte solutions.
Particular caution should be exercised in patients with hepatic insufficiency and in those with
blood coagulation disorders particularly haemophilia and known or suspected v. Willebrand’s
disease.
To ensure correct blood typing, a blood sample should be taken prior to the administration of
Tetraspan.
Because of the possibility of allergic (anaphylactic/anaphylactoïd) reactions, appropriate
monitoring of patients is necessary, and a slow infusion rate should be initiated (See section
Undesirable effects).
Elevated serum alpha-amylase concentrations may be observed temporarily following
administration of HES solutions and must not be considered diagnostic of impaired pancreatic
function (See section Undesirable effects).

Pregnancy and lactation

No adequate data are available for Tetraspan from the treatment of pregnant women. Tetraspan
has not been tested in reproductive toxicology studies in animals, but studies of similar products
have revealed vaginal bleeding, embryotoxic and teratogenic effects after repeated treatment of
laboratory animals.
HES-related anaphylactic reactions in treated pregnant women may have harmful effects on the
fetus.
Tetraspan should be used in pregnant women only if the anticipated benefits outweigh the
potential risk to the fetus; this is especially to be considered when administration of Tetraspan in
the first three months of pregnancy is planned.
As it is not known whether the modified starch in Tetraspan is excreted in breast milk, caution
should be exercised when administering this product to breastfeeding mothers. Temporary
interruption of breastfeeding may be considered.

Interactions
No interactions with other drugs or nutritional products are known to date.

214

214

214

214

214

214

214

214
In the absence of compatibility studies, this medicinal product must not be mixed with other
medicinal products.

Dosage
The daily dose and infusion rate depend on the extent of blood loss, maintenance or restoration
of hemodynamic parameters.
The first 10 – 20 ml should be infused slowly and with careful patient monitoring so that a
possible anaphylactoid reaction can be detected as early as possible.
Maximum infusion rate:
The maximum infusion rate depends on the clinical situation. Patients in acute shock may be
administered up to 20 ml per kg of body weight per hour (equivalent to 0.33 ml/kg/min or 1.2 g
of hydroxyethyl starch per kg of body weight per hour).
In life-threatening situations, 500 ml may be administered by manual pressure infusion. Also see
“Method of administration and duration of therapy” below.
Maximum daily dose:
Up to 50 ml of Tetraspan per kg of body weight (equivalent to 3.0 g of hydroxyethyl starch per
kg of body weight). This is equivalent to 3,500 ml of Tetraspan for a 70-kg patient.
The safety and efficacy of Tetraspan in children have not been studied. Therefore, Tetraspan
should be used in children only after careful benefit/risk assessment, and with caution.
Treatment of children:
Limited clinical data on the use of low molecular and low substituted HES (HES 130/0.4) in
children is available. If Tetraspan is used in children the dose should be individualised, taking
the haemodynamic status and the underlying disease into account.
Method of administration and duration of therapy:
For intravenous use.
If administration is by rapid infusion under pressure, all air must be withdrawn from the plastic
container and infusion set prior to infusion, as otherwise there is a risk of producing air
embolism during infusion.
The duration of therapy depends on the duration and extent of hypovolemia, the hemodynamic
effects of the administered treatment, and the level of hemodilution.

Overdose
The greatest risk associated with an acute overdose is hypervolemia. In this case, the infusion
must be stopped immediately, and administration of diuretics be considered.

Undesirable effects
Adverse reactions have been ranked under headings of frequency using the following
convention:

215

215

215

215

215

215

215

215
Very common (>1/10), common (>1/100, <1/10), uncommon (>1/1,000, <1/100), rare
(>1/10,000, <1/1,000)
The most commonly reported adverse reactions are directly related to the therapeutic effects of
starch solutions and the doses administered, i.e., hemodilution resulting from expansion of the
intravascular space without concurrent administration of blood components. Dilution of
coagulation factors may also occur.
Hypersensitivity reactions, which are very rare, are not dose-dependent.

Blood and lymphatic system disorders

Very common:
Reduced hematocrit and decreased plasma protein concentrations as a result of hemodilution.
Common (dose-dependent):
Higher doses of hydroxyethyl starch cause dilution of coagulation factors and may thus affect
blood clotting. Bleeding time and aPTT may be increased and FVIII/vWF complex levels may
be reduced after administration of high doses. See 4.4 "Special warnings and special precautions
for use".

Immune system disorders

Rare:
Anaphylactic reactions of various intensities. For details see “Anaphylactic reactions” below.
General disorders and administration site conditions
Uncommon:
Repeated infusions of HES for many days, especially when high cumulative doses are reached,
usually lead to pruritus (itching) which responds very poorly to therapy. This pruritus may occur
many weeks after discontinuing the starch infusions and may persist for months. The likelihood
of this adverse effect has not been adequately studied for Tetraspan.

Investigations
Very common:
The infusion of hydroxyethyl starch produces elevated serum -amylase concentrations. This
effect is the result of the formation of an amylase complex of hydroxyethyl starch with delayed
renal and extrarenal elimination. It should not be misinterpreted as evidence of a pancreatic
disorder.

216

216

216

216

216

216

216

216
Anaphylactic reactions
Anaphylactic reactions of various intensities may occur after administration of hydroxyethyl
starch. All patients receiving starch infusions should therefore be closely monitored for
anaphylactic reactions. In case of an anaphylactic reaction, the infusion must be stopped
immediately and the usual emergency treatment instituted.
There are no tests to identify patients in whom an anaphylactic reaction is likely, nor can the
outcome and severity of such a reaction in a given patient be predicted.
Penggunaan profilaksis kortikosteroid belum terbukti efektif.
Catatan:
Pasien harus memberitahukan kepada dokter atau apoteker jika mereka melihat ada efek
samping tidak disebutkan dalam leaflet ini. kadaluarsa tanggal / Shelf kehidupan Produk tidak
harus digunakan di luar tanggal kadaluwarsa tertera pada label . Kehidupan rak produk yang
diharapkan adalah 3 tahun. Petunjuk untuk penyimpanan / penggunaan / penangananJangan
membekukan. Jangan simpan di atas 30 ° C. Untuk penggunaan tunggal saja. . Gunakan segera
setelah pembukaan pertama dan membuang produk yang tidak terpakai Gunakan hanya solusi
yang jelas, praktis bebas dari partikel, dari wadah utuh. Tanggal revisi
terakhir: 01,2010 Presentasi: Tetraspan 6%, 500 ml, Polyethylene Kontainer Reg No: DKI
1096900849A1

Harus DENGAN
resep Dokter

Diproduksi Oleh:
217

217

217

217

217

217

217

217
B. Braun Medical SA
Route de Sorge 9
1023 Crissier, Swiss
Diimpor oleh:
PT. B. Braun Medical Indonesia
Jakarta, Indonesia Informasi lebih lanjut infus Tekanan dari Ecoflac ditambah wadah
plastik: Jika ingin mengatur dengan infus yang cepat di bawah tekanan, udara harus ditarik dari
wadah plastik dan infus set sebelum infus. Untuk mengusir udara dari polyethlene yang Ecoflac
kontainer ditambah satu set memberikan vented atau jarum melampiaskan disaring harus
digunakan.

Petunjuk untuk Penanganan Ecoflac ditambah Kontainer

1. Gravitasi infus 2. Tekanan infus

- Masukkan infus set,
mengisi setengah dari
kamar menetes, mengisi
tabung infus menghindari
gelembung.
- ventilasi udara Tutup
set infus.
- Hubungkan tabung
infus untuk kanula /
kateter.
- Buka penjepit dan
mulai infus ventilasi udara
ditutup wit
- Masukkan infus set.
- Tahan kontainer tegak.
- Tinggalkan klem terbuka,
mengusir udara dari wadah dan
mengisi setengah dari ruang
menetes.
- Hidupkan wadah dan mengusir
udara dari perangkat infus.
- Tutup klem.

218

218

218

218

218

218

218

218
 - Tempatkan kontainer di
manset tekanan.
- Membangun tekanan.
- Buka penjepit dan mulai infus.

Petunjuk untuk Penanganan Container Ecobag

1. Persiapan wadah 5. Tekanan infus

- Periksa wadah dan - Masukkan infus set.
penutupan utuh. - Tahan kontainer tegak.
- Periksa - Tinggalkan rol penjepit
isi untuk kejelasan dan terbuka, mengusir udara dari
warna wadah dan mengisi setengah
- Buka wadah dengan dari ruang menetes.
memutar dari beralih yang - Hidupkan wadah dan
sesuai. mengusir udara dari infus
Situs infus Port dibuka set.
steril. - Tutup rol penjepit.
 pelabuhan Infus
 pelabuhan Aditif
2. Gravitasi infus - Tempatkan kontainer di
- Tutup ventilasi udara dan manset tekanan.
klem rol set infus. - Membangun tekanan.
- Masukkan infus set. - Buka rol penjepit dan
mulai infus.

- Isi setengah dari kamar

menetes.
- Isi tabung infus
menghindari gelembung.

219

219

219

219

219

219

219

219
- Hubungkan tabung infus
untuk kanula / kateter.
- Mulai infus,
meninggalkan lubang angin
ditutup.

220

220

220

220

220

220

220

220
AVAMYS TM Nasal Spray
Flutikason furoate

KUALITATIF DAN KUANTITATIF COMPOSISTION

AVAMYS Nasal Spray adalah suspensi, seragam putih terkandung dalam botol kaca kuning,
dilengkapi dengan metering (50 uL) atomising pompa semprot. Pack ini batin dimasukkan
dalam perangkat didominasi plastik off-putih dengan tuas samping digerakkan biru dan tutup
yang berisi stopper. Setiap semprotan suspensi memberikan sekitar 27,5 mikrogram flutikason
furoate micronised sebagai dosis mantan perangkat.

FARMASI FORMULIR
Semprot hidung, suspensi

KETERANGAN KLINIS
Indikasi
Dewasa, Remaja (12 tahun ke atas) dan anak-anak (6-11 tahun)
Avamys diindikasikan untuk pengobatan:
gejala rhinitis alergi.

Dosis dan Administrasi

AVAMYS Nasal Spray adalah untuk administrasi dengan rute intranasal saja. Untuk manfaat
terapeutik penuh penggunaan dijadwalkan secara teratur direkomendasikan. Onset aksi telah
diamati sedini 8 jam setelah pemberian awal. Mungkin diperlukan beberapa hari pengobatan
untuk mencapai manfaat maksimal, dan pasien harus diberitahu bahwa gejala mereka akan
meningkatkan dengan penggunaan biasa terus menerus. Lamanya pengobatan harus dibatasi
untuk periode yang sesuai dengan paparan alergi.

Populasi
Dewasa / remaja (12 tahun dan lebih tua)
Dosis awal yang disarankan adalah dua semprotan (27,5 mikrogram per semprot) pada masing-
masing lubang hidung sekali sehari (dosis total harian, 110 mikrogram). Setelah kontrol yang
memadai gejala tercapai, dosis pengurangan satu semprot di lubang hidung masing-masing satu
kali sehari (dosis total harian, 55 mikrogram) mungkin efektif untuk pemeliharaan. Dosis harus
dititrasi dengan dosis terendah di mana kontrol yang efektif gejala dipertahankan.

Anak-anak (6 sampai 11 tahun)

221

221

221

221

221

221

221

221
Dosis awal yang disarankan adalah salah satu semprot (27,5 mikrogram per semprot) pada
masing-masing lubang hidung sekali sehari (dosis total harian, 55 mikrogram). Pasien tidak
cukup menanggapi salah satu lubang hidung semprot di masing-masing satu kali sehari (dosis
total harian, 55 mikrogram) dapat menggunakan dua semprotan dalam lubang hidung masing-
masing satu kali sehari (dosis total harian, 110 mikrogram). Setelah kontrol yang memadai
gejala tercapai, dosis pengurangan satu semprot di lubang hidung masing-masing satu kali sehari
(dosis total harian, 55 mikrogram) dianjurkan.

Anak-anak (di bawah usia 6 tahun)

Pengalaman pada anak di bawah usia 6 tahun terbatas. Keamanan dan kemanjuran dalam
kelompok ini belum mapan.

Tua
Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan (lihat Farmakokinetik)

Gangguan ginjal
Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan (lihat Farmakokinetik)

Kerusakan Hati
Tidak ada penyesuaian dosis yang diperlukan pada pasien dengan ringan sampai sedang
gangguan hati. Tidak ada data pada pasien dengan kerusakan hati yang parah (lihat Peringatan
dan Tindakan Pencegahan, dan Farmakokinetik)

Perangkat intranasal harus dikocok sebelum digunakan. Perangkat ini prima dengan menekan
tombol pelepas kabut selama setidaknya enam actuations semprot (sampai kabut halus terlihat),
sementara memegang perangkat tegak. Re-priming (sekitar 6 semprotan kabut halus sampai
terlihat) hanya diperlukan jika tutup dibiarkan off untuk 5 hari atau perangkat intranasal tidak
digunakan selama 30 hari atau lebih. Perangkat harus dibersihkan setelah setiap penggunaan dan
topi diganti.

Kontraindikasi
AVAMYS Nasal Spray merupakan kontraindikasi pada pasien dengan hipersensitivitas terhadap
salah satu bahan.

Peringatan dan Tindakan Pencegahan

Flutikason furoate mengalami ekstensif pertama-pass metabolisme oleh enzim hati CYP3A4,
sehingga farmakokinetik flutikason furoate pada pasien dengan penyakit hati yang berat dapat
diubah (lihat Interaksi dan Farmakokinetik). Berdasarkan data dengan glukokortikoid lain yang

222

222

222

222

222

222

222

222
dimetabolisme oleh CYP3A4 pembantuan dengan ritonavir tidak dianjurkan karena risiko
potensial dari paparan sistemik meningkat menjadi flutikason furoate (lihat Interaksi dan
Farmakokinetik).

Efek sistemik kortikosteroid hidung dapat terjadi, terutama pada dosis tinggi diresepkan untuk
periode yang lama. Efek ini bervariasi antara pasien dan kortikosteroid yang
berbeda. Pengobatan dengan dosis yang lebih tinggi yang direkomendasikan kortikosteroid nasal
dapat menyebabkan supresi adrenal secara klinis signifikan. Jika ada bukti lebih tinggi dari dosis
yang dianjurkan digunakan, lalu tutup kortikosteroid sistemik tambahan harus dipertimbangkan
selama periode stres atau pembedahan elektif. 110 mikrogram flutikason furoate sekali sehari
tidak berhubungan dengan hipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA) sumbu penindasan pada orang
dewasa, remaja atau anak subyek. Namun dosis intranasal flutikason furoate harus dikurangi
dengan dosis terendah di mana kontrol yang efektif dari gejala rhinitis dipertahankan. Seperti
dengan semua kortikosteroid intranasal, beban total kortikosteroid sistemik harus
dipertimbangkan setiap kali bentuk-bentuk lain dari perawatan kortikosteroid yang diresepkan
secara bersamaan.
Retardasi pertumbuhan telah dilaporkan pada anak-anak menerima beberapa kortikosteroid nasal
pada dosis berlisensi. Disarankan bahwa tinggi dari anak yang menerima pengobatan jangka
panjang dengan kortikosteroid hidung secara teratur dimonitor. Jika pertumbuhan diperlambat,
terapi harus dikaji dengan tujuan mengurangi dosis kortikosteroid hidung jika mungkin, dengan
dosis terendah di mana kontrol yang efektif gejala dipertahankan.

Selain itu, pertimbangan harus diberikan untuk merujuk pasien ke spesialis anak. Jika ada alasan
untuk percaya bahwa fungsi adrenal terganggu, perawatan harus diambil ketika mentransfer
pasien dari pengobatan steroid sistemik untuk flutikason furoate.
Kortikosteroid inhalasi hidung dan dapat mengakibatkan pengembangan glaukoma dan / atau
katarak. Oleh karena itu pemantauan dekat diperlukan pada pasien dengan perubahan dalam
penglihatan atau dengan riwayat tekanan intraokular meningkat, glaukoma dan / atau katarak.
Avamys Nasal Spray mengandung benzalkonium klorida. Hal itu dapat menyebabkan iritasi
mukosa hidung.

Interaksi
Flutikason furoate dengan cepat dibersihkan oleh metabolisme lulus ekstensif pertama dimediasi
oleh sitokrom P450 3A4.Berdasarkan data dengan yang lain (flutikason propionat)
glukokortikoid, yang dimetabolisme oleh CYP3A4, pemberian bersamaan dengan ritonavir tidak
dianjurkan karena risiko paparan sistemik meningkat flutikason furoate. Perhatian dianjurkan
ketika co-mengelola flutikason furoate dengan inhibitor CYP3A4 poten sebagai peningkatan
paparan sistemik tidak dapat dikesampingkan.Dalam sebuah studi interaksi obat furoate

223

223

223

223

223

223

223

223
flutikason dengan ketokonazol CYP3A4 inhibitor poten ada subyek yang lebih dengan
konsentrasi terukur flutikason furoate plasma pada kelompok ketokonazol (6 dari 20 subyek)
dibandingkan dengan plasebo (1 dari 20 mata pelajaran). Peningkatan kecil dalam paparan tidak
menghasilkan perbedaan yang signifikan dalam 24-jam kortisol serum antara dua
kelompok. Induksi enzim dan data inhibisi menunjukkan bahwa tidak ada dasar teoritis untuk
mengantisipasi interaksi metabolik antara furoate flutikason dan metabolisme dimediasi
sitokrom P450 senyawa lain pada dosis intranasal yang relevan secara klinis.Oleh karena itu,
tidak ada studi klinis telah dilakukan untuk menyelidiki interaksi furoate flutikason pada obat
lain (lihat Peringatan dan Tindakan Pencegahan, dan Farmakokinetik).

Kehamilan dan Menyusui

Data yang memadai tidak tersedia tentang penggunaan AVAMYS Nasal Spray selama kehamilan
dan menyusui pada manusia.AVAMYS Nasal Spray harus digunakan pada kehamilan hanya jika
manfaat bagi outweight ibu potensi resiko terhadap janin.

Kesuburan
Tidak ada data pada manusia (lihat Informasi nonclinical, Toksikologi Reproduksi)

Kehamilan
Setelah pemberian intranasal dari flutikason furoate pada dosis maksimum yang disarankan
manusia (110 mcg / hari), plasma flutikason furoate konsentrasi yang biasanya non-kuantitatif
dan oleh karena itu potensi toksisitas reproduksi diharapkan akan sangat rendah (lihat Informasi
nonclinical, Toksikologi Reproduksi)

Laktasi
Ekskresi flutikason furoate ke dalam susu payudara manusia belum diteliti. Administrasi
flutikason furoate kepada perempuan yang menyusui harus dipertimbangkan hanya jika manfaat
diharapkan ibu lebih besar daripada risiko yang mungkin untuk anak.

Efek pada Kemampuan untuk Drive dan Penggunaan Mesin

Berdasarkan farmakologi flutikason furoate dan steroid diberikan intranasal lainnya, tidak ada
alasan untuk mengharapkan efek pada kemampuan mengendarai kendaraan atau
mengoperasikan mesin dengan AVAMYS Nasal Spray.

Efek Samping
Data dari uji klinis yang besar digunakan untuk menentukan frekuensi reaksi yang merugikan.
Konvensi berikut telah digunakan untuk klasifikasi frekuensi:
Sangat umum> 1 / 10

224

224

224

224

224

224

224

224
Umum> 1 / 100 dan <1 / 10
Jarang> 1 / 1000 dan <1 / 100
Langka> 1 / 10, 000 dan <1 / 1000
Sangat jarang <1 / 10, 000

Percobaan klinis data

Pernapasan, dada dan mediastinum gangguan
Sangat umum: Epistaksis
Pada orang dewasa dan remaja, kejadian epitaxis lebih tinggi pada penggunaan jangka panjang
(lebih dari 6 minggu) daripada penggunaan jangka pendek (sampai 6 minggu). Dalam studi klinis
pediatrik hingga durasi 12 minggu kejadian epitaxis adalah serupa di antara AVAMYS Semprot
hidung dan plasebo.
Umum: Nasal ulserasi

Efek sistemik kortikosteroid hidung dapat terjadi, terutama bila diresepkan pada dosis tinggi
untuk waktu lama.

Overdosis
Gejala dan Tanda
Dalam sebuah penelitian bioavailabilitas, dosis intranasal sampai 24 kali dosis harian yang
direkomendasikan dewasa diteliti selama tiga hari tanpa efek samping sistemik yang diamati
(lihat Farmakokinetik).

Pengobatan
Overdosis akut mungkin memerlukan terapi apapun selain pengamatan

Farmakologi PROPERTI
Mekanisme Aksi
Flutikason furoate merupakan kortikosteroid sintetik yang memiliki trifluorinated afinitas yang
sangat tinggi untuk reseptor glukokortikoid dan memiliki tindakan anti-inflamasi kuat.

Farmakokinetik
Penyerapan
Flutikason furoate mengalami ekstensif pertama-pass metabolisme dan penyerapan tidak
lengkap di hati dan usus sehingga eksposur sistemik diabaikan. Pemberian dosis intranasal dari
110 mikrogram sehari sekali biasanya tidak menghasilkan konsentrasi plasma terukur (<10 pg /
mL). Bioavailabilitas mutlak untuk flutikason furoate diberikan sebagai 880 mikrogram tiga kali
per hari (2.640 mikrogram dosis harian total) adalah 0,50%.
225

225

225

225

225

225

225

225
Distribusi
Protein plasma pengikatan flutikason furoate lebih besar dari 99%. Flutikason furoate
didistribusikan secara luas dengan volume distribusi pada kondisi-mapan, rata-rata, 608 L.

Metabolisme
Flutikason furoate cepat dibersihkan (plasma pembersihan total 58.7L / h) dari peredaran
sistemik terutama oleh metabolisme hati ke aktif 17 b- karboksilat metabolit (GW694301X),
oleh enzim sitokrom P450 CYP3A4. Rute utama dari metabolisme hidrolisis fungsi carbothioate
S-fluoromethyl untuk membentuk 17 b- metabolit asam karboksilat. In vivo penelitian telah
mengungkapkan tidak ada bukti pembelahan bagian furoate untuk membentuk flutikason.

Penghapusan
Penghapusan ini terutama melalui rute fekal setelah pemberian oral dan intravena menunjukkan
ekskresi flutikason furoate dan metabolitnya melalui empedu. Setelah pemberian intravena, fase
eliminasi paruh rata-rata 15,1 jam. Ekskresi urin menyumbang sekitar 1% dan 2% dari lisan dan
intravena dosis, masing-masing.

Khusus Pasien Populasi

Lansia: -
Hanya sejumlah kecil mata pelajaran lansia (n = 23/872; 2,6%) memberikan data
farmakokinetik. Tidak ada bukti untuk kejadian yang lebih tinggi dari subyek dengan
konsentrasi furoate flutikason diukur pada orang tua, bila dibandingkan dengan subyek yang
lebih muda.

Anak-anak: -
Flutikason furoate biasanya tidak dapat diukur (<10 pg / mL) dosis intranasal berikut dari 110
mikrogram sehari sekali. Diukur tingkat diamati pada <16% dari pasien anak-anak berikut dosis
intranasal dari 110 mikrogram sehari sekali dan hanya <7% dari pasien anak-anak berikut 55
mikrogram sehari sekali. Tidak ada bukti untuk kejadian yang lebih tinggi dari tingkat kuantitatif
furoate flutikason pada anak yang lebih muda (kurang dari usia 6 tahun).

Kerusakan ginjal: -
Flutikason furoate tidak terdeteksi dalam urin dari sukarelawan yang sehat setelah dosis
intranasal. Kurang dari 1% dosis yang berhubungan dengan materi diekskresikan dalam urin dan
karena gangguan ginjal tidak akan diharapkan untuk mempengaruhi farmakokinetik flutikason
furoate.

226

226

226

226

226

226

226

226
Kerusakan Hati: -
Sebuah studi dosis 400 mikrogram tunggal furoate flutikason lisan inhalasi pada pasien dengan
gangguan hati sedang mengakibatkan Cmaks meningkat (42%) dan AUC (0 - ∞) (172%) dan
penurunan (pada kelebihan 23%) sederhana dalam kortisol tingkat pada pasien dibandingkan
dengan subyek sehat. Dari penelitian ini rata-rata diperkirakan paparan untuk 110 mikrogram
flutikason furoate intranasal pada kerusakan hati pasien moderat tidak akan diharapkan untuk
menghasilkan penekanan kortisol. Oleh karena itu gangguan hati sedang tidak diperkirakan
menimbulkan efek klinis yang relevan untuk dosis dewasa normal. Tidak ada data pada pasien
dengan kerusakan hati yang parah. Eksposur flutikason furoate mungkin lebih meningkat pada
pasien tersebut.

Lain farmakokinetik: -
Flutikason furoate biasanya tidak dapat diukur (<10pg/mL) setelah dosis intranasal dari 110
mikrogram sehari sekali. Tingkat diukur hanya diamati pada <31% dari pasien berusia 12 tahun
ke atas dan dalam <16% dari pasien anak-anak berikut dosis intranasal dari 110 mikrogram
sehari sekali. Tidak ada bukti untuk jenis kelamin, usia (termasuk pediatri), atau ras
berhubungan dengan orang subyek dengan tingkat kuantitatif, bila dibandingkan dengan mereka
yang tidak.

Studi Klinis
Dewasa dan remaja Rinitis alergi musiman
Sekali sehari 110 mikrogram AVAMYS Nasal Spray menghasilkan peningkatan signifikan dalam
harian reflektif (bagaimana pasien merasa selama 12 jam sebelumnya) dan sesaat (bagaimana
pasien merasa pada saat penilaian) pra-dosis skor gejala total hidung (rTNSS dan iTNSS, terdiri
dari rinorea, hidung tersumbat, bersin dan gatal hidung) dan harian reflektif dan skor gejala
okular Total sesaat (rTOSS, terdiri dari gatal / terbakar, robek / penyiraman dan kemerahan pada
mata) dibandingkan dengan plasebo (lihat tabel di bawah). Peningkatan dalam gejala hidung dan
okular dipertahankan selama 24 jam penuh setelah pemberian sekali sehari.

Rhinitis alergi musiman: kunci endpoint primer dan sekunder

Endpoint primer: Endpoint sekunder:
Studi
Harian rTNSS Harian rTOSS
LS Rata-rata Nilai-P LS Rata-rata Nilai-P
Perbedaan (95% CI) Perbedaan (95% CI)
<0,001
FFR20001 -2.012 - -
(-2,58, -1.44)
0.003 0.008
FFR30003 -0.777 -0.546
(-1,28, -0,27) (-0,95, -0,14)
227

227

227

227

227

227

227

227
 <0,001 <0,001
FFR103184 -1.757 -0.741
(-2,28, -1,23) (-1,14, -0,34)
<0,001 0.004
FFR104861 -1.473 -0.600
(-2,01, -0,94) (-1,01, -0,19)
rTNSS = reflektif Total skor gejala hidung; rTOSS = skor gejala okular
Total refelctive; LS = Least persegi; LS berarti perbedaan = LS berarti
perubahan dari baseline di aktif - perubahan berarti LS dari baseline di
plasebo; CI = Interval Keyakinan

Distribusi persepsi pasien respon keseluruhan terhadap terapi (menggunakan skala 7-titik mulai
dari meningkat secara signifikan untuk secara signifikan lebih buruk) disukai AVAMYS Nasal
Spray 110 mikrogram atas plasebo, dengan perbedaan perlakuan yang signifikan secara
statistik. Onset aksi dialami sedini 8 jam setelah pemberian awal di dua studi. Peningkatan yang
signifikan dalam gejala diamati dalam 24 jam pertama di semua empat penelitian, dan terus
meningkatkan selama beberapa hari. Kualitas hidup pasien (sebagaimana dinilai oleh
rhinoconjunctivitis Kualitas Hidup Kuesioner-RQLQ), meningkat secara signifikan dari baseline
dengan AVAMYS Semprot hidung dibandingkan dengan plasebo. (Perbedaan Penting Minimum
dalam semua studi = perbaikan setidaknya -0,5 atas plasebo; perlakuan perbedaan -0,690, p
<0,001, 95% CI -0,84, -0,54).

Dewasa dan remaja Rinitis alergi Tahunan: -

AVAMYS Nasal Spray 110 mikrogram sehari sekali menghasilkan peningkatan signifikan dalam
rTNSS harian (LS berarti perbedaan = -0,706, p = 0,005, 95% CI -1,20, -0,21). Peningkatan
dalam gejala hidung dipertahankan selama 24 jam penuh setelah pemberian sekali
sehari. Distribusi persepsi pasien terhadap terapi respons secara keseluruhan juga meningkat
secara signifikan dibandingkan dengan plasebo.

Anak-anak: -
Para posology pediatrik berdasarkan penilaian data kemanjuran di penduduk rhinitis alergi pada
anak. Dalam studi rinitis alergi musiman pada anak-anak, AVAMYS Nasal Spray 110 mikrogram
lebih dari 2 minggu efektif pada primer (LS rTNSS harian rata-rata perbedaan = -0,616, p =
0,025, 95% CI -1,15, -0,08) dan semua titik akhir sekunder hidung, kecuali nilai reflektif
individu untuk rinorea dan hidung tersumbat. Tidak ada perbedaan signifikan yang diamati
antara 55 mikrogram AVAMYSSemprot hidung dan titik akhir plasebo. Dalam sebuah penelitian
alergi rhinitis abadi, AVAMYS Nasal Spray 55 mikrogram efektif pada rTNSS harian (LS berarti
perbedaan = -0,754, p = 0,003, 95% CI -1,24, -0,27). Meskipun ada kecenderungan perbaikan
dalam rTNSS dalam 100 mcg ini tidak mencapai signifikansi statistik (LS berarti perbedaan =
-0,452, p = 0,073, 95% CI -1,24, -0,04). Post-hoc analisis data efikasi lebih dari 6 dan 12
228

228

228

228

228

228

228

228
minggu dari studi ini, dan 6-minggu-sumbu HPA studi keamanan, mendukung kemanjuran
flutikason furoate semprot hidung 110 mikrogram sehari sekali. Sebuah studi 6-minggu yang
dinilai efek flutikason furoate semprot hidung 110 mikrogram sehari sekali pada fungsi adrenal
pada anak usia 2 sampai 11 tahun menunjukkan bahwa tidak ada efek signifikan pada 24-jam
profil kortisol serum, dibandingkan dengan plasebo. Hasil dari studi terkontrol plasebo
knemometry AVAMYS Semprot Nasal 110 mikrogram sehari sekali mengamati tidak ada efek
klinis yang relevan pada tingkat jangka pendek kaki pertumbuhan yang lebih rendah pada anak-
anak.

Pra-klinis Data Keselamatan

Karsinogenesis, mutagenesis
Tidak ada pengobatan terkait peningkatan insiden tumor dalam 2 tahun studi inhalasi pada tikus
dan tikus. Flutikason furoate tidak genotoksik in vitro atau in vivo.

Reproduksi toksikologi
Potensi toksisitas reproduksi dinilai pada hewan dengan pemberian inhalasi untuk memastikan
paparan sistemik tinggi untuk flutikason furoate. Tidak ada efek pada kinerja kawin atau
kesuburan tikus jantan atau betina. Pada tikus, perkembangan toksisitas terbatas pada
peningkatan insiden sternabrae tidak sempurna kaku dalam hubungan dengan berat badan janin
lebih rendah. Dosis tinggi pada kelinci yang diinduksi aborsi. Temuan ini paparan sistemik khas
berikut untuk kortikosteroid kuat.Tidak ada kelainan tulang atau visceral utama baik tikus atau
kelinci, dan tidak berpengaruh pada pengembangan pra-atau pasca-natal pada tikus.

Hewan toksikologi dan / atau farmakologi

Temuan dalam studi toksikologi umum yang serupa dengan yang diamati dengan glukokortikoid
lain dan tidak dianggap relevan secara klinis untuk menggunakan intranasal dari flutikason
furoate.

FARMASI KETERANGAN
Daftar eksipien
Glukosa anhidrat (juga dikenal sebagai Dextrose anhidrat)
Mikrokristalin Selulosa dan Sodium karboksimetilselulosa (juga dikenal sebagai Selulosa
dispersible)
Polisorbat 80
benzalkonium Klorida Solusi
Dinatrium Edetate (juga dikenal sebagai Edetate Dinatrium)
Air dimurnikan

229

229

229

229

229

229

229

229
Tidak kompatibel
Tidak ada

Shelf Hidup
Tanggal kadaluwarsa ditunjukkan pada kemasan

Perhatian khusus untuk penyimpanan

Simpan di bawah 30 ° C
Jangan lemari es atau bekukan

Sifat dan Isi Kontainer

AVAMYS Nasal Spray adalah suspensi obat yang terkandung dalam botol kaca dilengkapi
dengan pompa metering semprot, yang terbungkus dalam perangkat plastik off-putih dengan
tuas digerakkan sisi biru dan tutup. Berat isi dari produk komersial yang diusulkan cukup untuk
memberikan minimal 30 (paket sampel), 60 atau 120 semprotan setelah priming.
Tidak semua presentasi yang tersedia di setiap negara.

Petunjuk untuk Penggunaan / Penanganan

Setelah perangkat telah prima (sekitar 6 semprotan) semprot masing-masing memberikan 27,5
mikrogram zat aktif furoate flutikason. Re-priming hanya diperlukan jika tutup dibiarkan off
untuk 5 hari atau semprot hidung tidak digunakan selama 30 hari atau lebih.

1. The Nasal Spray

lihat gambar yang:
 Obat Anda datang dalam botol kaca di dalam casing plastik
 Sebuah jendela di samping casing memungkinkan Anda untuk melihat berapa
banyak obat yang tersisa
 Obat semprotan keluar dari nosel ketika tombol di samping adalah tegas ditekan
 Nozzle dilindungi oleh topi dilepas
Gambar a.

230

230

230

230

230

230

230

230
2. Pengujian Semprot hidung
Gambar b. Gambar c.

Pertama kali Anda menggunakan semprot hidung, Anda harus uji bahwa itu bekerja dengan
benar. Jika Anda telah meninggalkan topi off atau belum digunakan semprot untuk hampir
sebulan, tes lagi.
1. Dengan tutup pada, mengguncang semprot hidung
. 2 Lepaskan tutup dengan lembut meremas sisi tutup dengan ibu jari Anda dan jari telunjuk
dan menariknya langsung off -lihat gambar b.
. 3 Titik nosel menjauh dari Anda dan tegas tekan tombol pada sisi setidaknya 6 kali untuk
merilis penyemprotan halus ke udara - lihat gambar c
4. Semprotan hidung sekarang siap untuk digunakan

Jika Anda drop semprot , memeriksa kerusakan dan menguji lagi. Jika semprotan rusak, jika
menghasilkan apa-apa selain kabut halus (seperti jet cair), atau jika Anda merasa tidak nyaman
menggunakan semprotan: Kembali ke apoteker Anda.

231

231

231

231

231

231

231

231
3. Cara menggunakan Semprot hidung
Gambar d. Gambar e.

Meniup hidung Anda sebelum Anda menggunakan semprotan untuk membersihkan lubang
hidung Anda. Kocok semprotan lembut sebelum digunakan masing-masing.

1. Miringkan kepala Anda ke depan sedikit

. 2 Pegang semprot hidung tegak dan hati-hati menempatkan nozzle di salah satu lubang
hidung Anda - lihat gambar d.
3. P sendi akhir nosel ke arah luar dari hidung Anda , jauh dari punggungan tengah hidung
Anda. Ini membantu mendapatkan obat ke bagian kanan dari hidung Anda.
. 4 Ketika Anda bernapas melalui hidung Anda, tegas tekan tombol sekali untuk
menyemprotkan obat dalam hidung Anda - melihat e angka
Hati-hati untuk tidak mendapatkan semprot di mata Anda. Jika Anda melakukannya, bilas
mata Anda dengan air.
5. Ambil nosel keluar dan bernapas melalui mulut Anda
6. Ulangi 5 langkah sebelumnya untuk lubang hidung yang lain
7. Saya f dokter Anda telah memberitahu Anda untuk mengambil semprotan per lubang
hidung 2, ulangi semua langkah di atas 6.

4. Membersihkan Semprot hidung Anda

Gambar f. Gambar g.

232

232

232

232

232

232

232

232
1. Setelah setiap penggunaan , bersihkan nozel dan bagian dalam tutup - lihat angka f dan g
Jangan menggunakan air untuk melakukan hal ini, bersihkan dengan tisu yang bersih dan
kering
2. Selalu mengganti tutup setelah Anda selesai untuk mencegah debu

5. Jika Anda menggunakan terlalu banyak AVAMYS Nasal Spray

Bicaralah dengan dokter atau apoteker

6. Jika Anda lupa untuk menggunakan AVAMYS Nasal Spray

- Jika Anda melewatkan dosis, bawa ketika Anda mengingat
- Jika hampir waktu untuk dosis berikutnya, menunggu sampai saat itu. Jangan mengambil
dosis ganda.

Avamys adalah merek dagang dari grup perusahaan GlaxoSmithKline

Kotak, Botol semprot mengandung 30, Reg. No xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx

Kotak, Botol berisi 60 semprot, Reg. No xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx
Kotak, Botol semprot mengandung 120, Reg. No xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx

HARUS DENGAN RESEP DOKTER

Reg. No xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx

Diproduksi oleh
Operasi Glaxo UK Limited
Barnard Castle, Inggris

233

233

233

233

233

233

233

233
Diimpor oleh
PT. Glaxo Wellcome Indonesia
Jakarta, Indonesia

234

234

234

234

234

234

234

234
Farmadol ®
Parasetamol 10 mg / mL
Infusion SOLUSI

Komposisi
Ml masing-masing berisi:
Parasetamol 10 mg

Farmakologi
Sifat farmakodinamik

Mekanisme yang tepat dari sifat analgesik dan antipiretik parasetamol belum ditetapkan,
mungkin melibatkan tindakan pusat dan perifer.
Parasetamol IV memberikan onset nyeri dalam waktu 5 sampai 10 menit setelah dimulainya
administrasi. Efek analgesik puncak diperoleh dalam 1 jam dan durasi efek ini biasanya 4
sampai 6 jam.
Parasetamol IV mengurangi demam dalam waktu 30 menit setelah dimulainya administrasi
dengan durasi efek antipiretik dari 6 jam minimal.

Sifat farmakokinetik

Dewasa:
Penyerapan:
Parasetamol farmakokinetik linear setelah administrasi tunggal hingga 2 g dan setelah
pemberian berulang selama 24 jam.

Bioavailabilitas parasetamol berikut infus 1 g Parasetamol adalah serupa dengan yang diamati
berikut infus 2 g proparacetamol (mengandung 1 g parasetamol). Konsentrasi plasma maksimal
(Cmaks) dari parasetamol diamati pada akhir 15 infus intravena menit 500 mg dan 1 g
Parasetamol adalah sekitar 15 mg / ml dan 30 ug / ml masing-masing.

Distribusi:
Volume distribusi parasetamol adalah sekitar 1 L / kg.
Parasetamol tidak luas terikat pada protein plasma.
Setelah infus 2 g proparacetamol (setara dengan 1 g Parasetamol), konsentrasi yang signifikan
dari parasetamol (sekitar 1,5 pg / ml) diamati dalam cairan serebrospinal pada dan setelah infus
berikut 20 menit.
235

235

235

235

235

235

235

235
Metabolisme:
Parasetamol dimetabolisme terutama di hati berikut dua jalur hepatik utama: asam konjugasi
glucoronic dan konjugasi asam sulfat. Rute terakhir ini cepat saturable pada dosis yang melebihi
dosis terapi. Sebuah fraksi kecil (kurang dari 4%) dimetabolisme oleh sitokrom P450 untuk
intermediate reaktif (N-asetil imina benzoquinon) yang, dalam kondisi penggunaan normal,
dengan cepat didetoksifikasi oleh glutation tereduksi dan dieliminasi dalam urin setelah
konjugasi dengan sistein dan mercapturic asam. Namun, selama overdosis besar, jumlah ini
metabolit toksik meningkat.

Eliminasi:
Metabolit parasetamol terutama diekskresikan dalam urin. 90% dari dosis diekskresikan
diberikan dalam waktu 24 jam, terutama sebagai glukuronida (60-80%) dan (20-30%) sulfat
konjugat. Kurang dari 5% dihilangkan tidak berubah. Paruh plasma adalah 2,7 jam dan
pembersihan tubuh total adalah 18 L / jam

Neonatus, bayi dan anak-anak:

Parameter farmakokinetik parasetamol diamati pada bayi dan anak-anak serupa dengan yang
diamati pada orang dewasa, kecuali untuk paruh plasma yang sedikit lebih pendek (1,5-2 jam)
daripada dalam dewasa. Pada neonatus, plasma paruh lebih lama dari bayi yaitu sekitar 3,5 jam.
Neonatus, bayi dan anak-anak sampai 10 tahun konjugat sulfat mengekskresikan signifikan
kurang glucoronide dan lebih dari orang dewasa.

Khusus populasi:
Insufisiensi ginjal:
Dalam kasus gangguan ginjal berat (bersihan kreatinin 10-30 mL / menit), penghapusan
parasetamol sedikit tertunda, penghapusan paruh berkisar antara 2 sampai 5,3 jam. Untuk
konjugat glucoronide dan sulfat, laju eliminasi adalah 3 kali lebih lambat pada subyek dengan
gangguan ginjal parah dibandingkan dengan subyek sehat. Oleh karena itu ketika memberikan
parasetamol untuk pasien dengan gangguan ginjal berat (bersihan kreatinin ≤ 30 ml / menit),
interval minimum antara setiap administrasi harus ditingkatkan sampai 6 jam (lihat Posology
bagian, dan metode administrasi).

Lansia subject:
Farmakokinetik dan metabolisme parasetamol tidak dimodifikasi pada subyek lansia. Tidak ada
penyesuaian dosis diperlukan pada populasi ini.

Indikasi

236

236

236

236

236

236

236

236
Parasetamol IV diindikasikan untuk pengobatan jangka pendek nyeri sedang, terutama setelah
operasi, dan untuk pengobatan jangka pendek demam, ketika administrasi dengan rute intravena
klinis dibenarkan oleh kebutuhan mendesak untuk mengobati hipertermia rasa sakit dan / atau
bila rute lainnya administrasi tidak mungkin.

Dosis dan pemberian

Intravena menggunakan
Botol 100 ml dibatasi untuk orang dewasa, remaja dan anak-anak dengan berat lebih dari 33 kg
(sekitar 11 tahun).

Posology:
Remaja dan orang dewasa beratnya lebih dari 50 kg:
Parasetamol 1 g per administrasi, yaitu satu botol 100 ml, hingga empat kali sehari
Interval minimum antara setiap administrasi harus 4 jam.
Dosis harian maksimum tidak boleh melebihi 4 g.

Anak-anak dengan berat lebih dari 33 kg (sekitar 11 tahun), remaja dan orang dewasa dengan
berat kurang dari 50 kg:
Parasetamol 15 mg / kg per administrasi, yaitu 1,5 ml larutan per kg sampai empat kali sehari.
Interval minimum antara setiap administrasi harus 4 jam.
Dosis harian maksimum harus tidak melebihi 60 mg / kg (tanpa melebihi 3 g).

Metode administrasi
Solusi parasetamol diberikan sebagai infus intravena 15-menit.

Kewaspadaan
Peringatan
Disarankan bahwa pengobatan oral yang cocok digunakan sebagai analgesik secepat ini rute
administrasi adalah mungkin.

Untuk menghindari risiko overdosis, memeriksa bahwa tidak ada obat lain yang dikelola
mengandung parasetamol.

Dosis lebih tinggi daripada yang direkomendasikan memerlukan risiko kerusakan hati yang
sangat serius. Tanda-tanda klinis dan gejala kerusakan hati biasanya tidak terlihat sampai dua
hari, dan sampai maksimum 4-6 hari, setelah pemberian. Pengobatan dengan obat penawar harus
diberikan sesegera mungkin (Lihat bagian 4.9 Overdosis).

237

237

237

237

237

237

237

237
Perhatian untuk digunakan
Parasetamol harus digunakan dengan hati-hati dalam kasus-kasus:
- Insufisiensi hepatoseluler,
- Parah insufisiensi ginjal (bersihan kreatinin ≤ 30 ml / menit) (lihat bagian 4.2 posology dan
metode administrasi dan sifat farmakokinetik 5,2),
- Alkoholisme kronis,
- Malnutrisi kronis (cadangan glutation rendah hati),
- Dehidrasi

Kehamilan:
Pengalaman klinis administrasi intravena parasetamol terbatas. Namun, data epidemiologi dari
penggunaan terapi oral dosis parasetamol menunjukkan tidak ada efek yang tidak diinginkan
pada kehamilan atau pada kesehatan bayi janin / bayi baru lahir.

Data Calon pada kehamilan terkena overdosis tidak menunjukkan peningkatan resiko
malformasi.

Tidak ada studi reproduksi dengan bentuk intravena parasetamol telah dilakukan pada
hewan. Namun, penelitian dengan rute oral tidak menunjukkan kelainan atau efek foetotoxic.

Namun demikian, Farmadol hanya boleh digunakan selama kehamilan setelah penilaian
keuntungan-resiko yang cermat. Dalam kasus ini, posology direkomendasikan dan durasi harus
diperhatikan dengan ketat.

Laktasi:
Setelah pemberian oral, parasetamol diekskresikan ke dalam ASI dalam jumlah kecil. Tidak ada
efek yang tidak diinginkan pada bayi menyusui telah dilaporkan. Akibatnya, Farmadol dapat
digunakan dalam menyusui perempuan.

Kontraindikasi
Parasetamol merupakan kontraindikasi:
- Pada pasien dengan hipersensitivitas terhadap parasetamol atau hidroklorida propacetamol
(prodrug parasetamol) atau ke salah satu eksipien
- Dalam kasus insufisiensi hepatoseluler parah.

Interaksi obat
- Probenesid menyebabkan penurunan hampir 2 kali lipat dalam pembersihan parasetamol
dengan konjugasi dengan asam yang menghambat glucoronic. Penurunan parasetamol dengan

238

238

238

238

238

238

238

238
konjugasi dengan asam yang menghambat glucoronic. Penurunan dosis parasetamol harus
dipertimbangkan jika akan digunakan dipertimbangkan jika itu harus digunakan bersamaan
dengan probenesid.
- Salicylamide dapat memperpanjang ½ eliminasi t parasetamol
- Perhatian harus diambil dengan asupan seiring merangsang enzim-zat
- Penggunaan secara serentak dari parasetamol (4 g per hari selama paling sedikit 4 hari) dengan
antikoagulan oral dapat menyebabkan sedikit variasi nilai USD. Dalam hal ini, peningkatan
pemantauan nilai-nilai USD harus dilakukan selama arah kombinasi dan setelah penghentian
tersebut.

Overdosis
Ada risiko keracunan, terutama dalam mata pelajaran tua, pada anak-anak, pada pasien dengan
penyakit hati, dalam kasus-kasus alkoholisme kronis, pada pasien dengan malnutrisi kronis dan
pada pasien yang menerima induser enzim. Overdosis dapat berakibat fatal dalam kasus ini.

Gejala umumnya muncul dalam 24 jam pertama dan terdiri dari, mual, muntah, anoreksia, pucat
dan sakit perut.

Overdosis, 7,5 g atau lebih parasetamol dalam administrasi tunggal pada orang dewasa atau 140
mg / kg berat badan dalam administrasi tunggal pada anak-anak, menyebabkan sitolisis hati
mungkin untuk menginduksi nekrosis lengkap dan ireversibel, mengakibatkan insufisiensi
hepatoseluler, asidosis metabolik dan ensefalopati yang dapat menyebabkan koma dan
kematian.Secara bersamaan, peningkatan kadar transaminase hati (AST, ALT), dehidrogenase
laktat dan bilirubin diamati bersama-sama dengan tingkat penurunan protrombin yang mungkin
muncul 12 sampai 48 jam setelah pemberian.

Gejala klinis kerusakan hati biasanya terlihat awalnya setelah dua hari, dan mencapai maksimum
setelah 4 sampai 6 hari.

Tindakan darurat

Segera rawat inap

Sebelum memulai pengobatan, mengambil sampel darah untuk uji parasetamol plasma, sesegera
mungkin setelah overdosis.

Perawatan termasuk administrasi, N-asetilsistein penangkal (NAC) oleh iv atau oral, jika
memungkinkan sebelum 10 th jam.NAC dapat, bagaimanapun, memberikan beberapa derajat

239

239

239

239

239

239

239

239
perlindungan bahkan setelah 10 jam, tetapi dalam kasus ini pengobatan jangka panjang
diberikan.

Pengobatan simtomatik

Tes hati harus dilakukan pada awal pengobatan dan diulang setiap 24 jam. Dalam kebanyakan
kasus transaminase hati kembali normal dalam satu sampai dua minggu dengan pengembalian
penuh fungsi hati normal. Dalam kasus yang sangat parah, bagaimanapun, transplantion hati
mungkin diperlukan.

Efek yang tidak diinginkan

Seperti semua produk parasetamol, reaksi obat yang merugikan adalah jarang (> 1 / 10000, <1 /
1000) atau sangat jarang (1 <1 / 10000). Mereka digambarkan di bawah ini:

Langka Sangat jarang

Sistem organ
> 1 / 10000, <1 / 1000 <1 / 10000
Reaksi
Umum Rasa tidak enak
hipersensitivitas
Kardiovaskular Hipotensi
Peningkatan kadar
Hati
transaminase hati
Trombositopenia
Trombosit / darah Leukopenia,
Neutropenia

Kasus yang sangat jarang terjadi reaksi hipersensitivitas mulai dari ruam kulit yang sederhana
atau urtikaria shock anafilaksis telah dilaporkan dan memerlukan penghentian pengobatan.

Tidak kompatibel
Parasetamol iv tidak boleh dicampur dengan produk obat lainnya.

Penyimpanan
Simpan di bawah 30 ° C, tidak membeku.

Kehidupan rak
2 tahun

Presentasi
240

240

240

240

240

240

240

240
Dus, 1 botol @ 100 ml
Reg. No DKLxxxxxxxxx

HARUS DENGAN RESEP DOKTER

TENTANG RESEP MEDIS HANYA

Diproduksi Oleh:
PT. PRATAPA Nirmala
Tangerang - Indonesia

JANUMET ™
50/500, 50/850, Film Coated Tablet 50/1000 mg
(Sitagliptin - Metformin 50/500, 50/850, 50/1000 mg)

INDIKASI DAN PENGGUNAAN

JANUMET diindikasikan sebagai tambahan untuk diet dan olahraga untuk memperbaiki
kontrol glikemik pada orang dewasa pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 yang tidak cukup
dikendalikan pada metformin atau sitagliptin sendiri atau pada pasien yang sudah dirawat
dengan kombinasi sitagliptin dan metformin.

Penting Keterbatasan
Penggunaan
JANUMET tidak boleh digunakan pada pasien dengan diabetes tipe 1 atau untuk pengobatan
diabetes ketoasidosis.

DOSIS DAN ADMINISTRASI

Dosis yang direkomendasikan

Dosis terapi antihyperglycemic dengan JANUMET harus individual berdasarkan rejimen saat
ini pasien, efektivitas, dan tolerabilitas sementara tidak melebihi dosis maksimum harian yang
direkomendasikan 100 mg dan 2000 sitagliptin metformin mg.
JANUMET umumnya harus diberikan dua kali sehari dengan makanan, dengan eskalasi dosis
bertahap, untukmengurangi efek samping gastrointestinal (Gl) karena metformin.
Dosis awal JANUMET harus didasarkan pada rejimen saat pasien. JANUMET harus
diberikan dua kali sehari dengan makanan.
241

241

241

241

241

241

241

241
 Dosis berikut tersedia:
50 mg metformin hidroklorida sitagIiptin/500 mg
50 mg metformin hidroklorida sitagliptin/850 mg
50 mg metformin hidroklorida
sitagliptin/1000 mg.
Pasien yang tidak cukup terkontrol dengan monoterapi metformin
Untuk pasien tidak cukup terkontrol pada metformin saja, dosis awal biasa JANUMET harus
sama dengan 100 mg dosis total harian (50 mg dua kali sehari) dari sitagliptin ditambah dosis
metformin sudah diambil.
Pasien yang tidak cukup terkontrol dengan monoterapi sitagliptin
Untuk pasien tidak cukup terkontrol pada sitagliptin saja, dosis awal biasa JANUMET
adalah 50 mg metformin hidroklorida sitagliptin/500 mg dua kali sehari. Pasien dapat dititrasi
hingga 50 mg metformin hidroklorida sitagliptin/1000 mg dua kali sehari. Pasien yang
memakai monoterapi sitagliptin dosis disesuaikan untuk insufisiensi ginjal tidak harus dialihkan
ke JANUMET [lihat Kontraindikasi]. Pasien beralih dari sitagliptin co-dikelola dengan
metformin
Untuk pasien beralih dari rekan-administrated sitagliptin dengan metformin, JANUMET
dapat dimulai pada dosis sitagliptin dan metformin sudah diambil.
Tidak ada studi telah dilakukan secara khusus meneliti keamanan dan kemanjuran
JANUMET pada pasien yang sebelumnya diterapi dengan agen lainnya antihyperglycemic lisan
dan beralih ke JANUMET. Setiap perubahan dalam terapi diabetes tipe 2 harus dilakukan dengan
hati-hati dan tepat pemantauan sebagai perubahan dalam kontrol glikemik dapat terjadi .

KONTRAINDIKASI
JANUMET (sitagliptin / metformin HCl) merupakan kontraindikasi pada pasien dengan:
 Penyakit ginjal atau disfungsi ginjal, misalnya, seperti yang disarankan oleh
tingkat kreatinin serum > 1,5 mg / dL [jantan], > 1,4 mg / dL [betina] atau bersihan
kreatinin abnormal yang mungkin juga akibat dari kondisi seperti kolaps kardiovaskular
(syok), akut infark miokard, dan septikemia [lihat Peringatan dan Tindakan
Pencegahan].
 Akut atau kronis metabolik asidosis, termasuk diabetic ketoacidosis, dengan atau
tanpa koma.
 Hystory reaksi hipersensitivitas serius untuk JANUMET atau sitagiliptin (salah
satu komponen JANUMET) seperti anafilaksis atau angioedema (Lihat Peringatan
dan Tindakan Pencegahan dan Reaksi Merugikan)

JANUMET harus sementara dihentikan pada pasien yang menjalani studi

radiologis melibatkan administrasi intravaskular bahan kontras iodinasi, karena penggunaan
242

242

242

242

242

242

242

242
produk tersebut dapat mengakibatkan perubahan akut fungsi ginjal [lihat Peringatan dan
Tindakan Pencegahan].

PERINGATAN DAN PENCEGAHAN

Asidosis laktat
Metformin hidroklorida
Asidosis laktik adalah komplikasi, jarang, namun serius metabolik yang dapat terjadi
karena akumulasi selama pengobatan dengan metformin JANUMET, ketika itu terjadi,
berakibat fatal pada sekitar 50% dari kasus. Asidosis laktat juga dapat terjadi dalam
hubungan dengan sejumlah kondisi patofisiologis, termasuk diabetes mellitus, dan setiap
kali ada jaringan hipoperfusi signifikan dan hipoksemia. Asidosis laktik ditandai dengan
tingkat laktat darah tinggi (> 5 mmol / L), penurunan pH darah, gangguan elektrolit dengan
anion gap meningkat, dan peningkatan laktat / piruvat rasio. Ketika metformin terlibat
sebagai penyebab asidosis laktat, metformin kadar plasma> 5 ug / mL umumnya
ditemukan.
Kejadian asidosis laktik dilaporkan pada pasien yang menerima metformin hidroklorida
sangat rendah (sekitar 0,03 cases/1000 pasien-tahun, dengan sekitar 0,015 tahun yang fatal
cases/1000 pasien-). Dalam lebih dari 20.000 pasien-tahun paparan metformin pada uji
klinis, tidak ada laporan asidosis laktik. Kasus yang dilaporkan telah terjadi terutama pada
pasien diabetes dengan insufisiensi ginjal yang signifikan, termasuk penyakit ginjal
intrinsik dan hipoperfusi ginjal, sering dalam pengaturan beberapa masalah medis / bedah
bersamaan dan obat-obatan secara bersamaan beberapa. Pasien dengan gagal jantung
kongestif yang membutuhkan manajemen farmakologis, khususnya mereka dengan gagal
jantung kongestif akut tidak stabil atau yang beresiko hipoperfusi dan hipoksemia, akan
meningkatkan risiko asidosis laktik. Risiko asidosis laktik meningkat dengan tingkat
disfungsi ginjal dan usia pasien. Risiko asidosis laktat mungkin, karena itu, secara
signifikan menurun dengan teratur pemantauan fungsi ginjal pada pasien yang memakai
metformin dan dengan menggunakan dosis efektif minimum metformin. Secara khusus,
perawatan orang tua harus disertai dengan pemantauan yang teliti fungsi ginjal. Metformin
pengobatan tidak harus dimulai pada pasien > 80 tahun kecuali pengukuran klirens
kreatinin menunjukkan bahwa fungsi ginjal tidak dikurangi, karena ini pasien lebih rentan
untuk mengembangkan asidosis laktik. Selain itu, metformin harus segera dipotong di
hadapan setiap kondisi yang berhubungan dengan hipoksemia, dehidrasi, atau
sepsis. Karena gangguan fungsi hati dapat secara signifikan membatasi kemampuan untuk
menghapus laktat, metformin umumnya harus dihindari pada pasien dengan bukti klinis atau
laboratorium dari penyakit hati. Pasien harus diperingatkan untuk tidak berlebihan asupan
alkohol, baik akut atau kronis, ketika mengambil metformin, karena alkohol mempotensiasi
efek metformin hidroklorida pada metabolisme laktat. Selain itu, metformin harus
sementara dihentikan sebelum ada studi radiocontrast intravaskular dan untuk prosedur
bedah [lihat Peringatan dan Tindakan Pencegahan].

243

243

243

243

243

243

243

243
 Timbulnya asidosis laktat sering halus, dan disertai gejala nonspesifik hanya dengan seperti
malaise, mialgia, gangguan pernapasan, mengantuk meningkat, dan tidak spesifik tekanan
perut. Mungkin ada terkait hipotermia, hipotensi, dan tahan bradiaritmia dengan asidosis lebih
ditandai. Pasien dan dokter pasien harus menyadari pentingnya kemungkinan gejala tersebut dan
pasien harus diinstruksikan untuk memberitahu dokter segera jika terjadi [lihat Peringatan dan
Tindakan Pencegahan]. Metformin harus ditarik sampai situasi yang diklarifikasi. Serum
elektrolit, keton, glukosa darah, dan jika diindikasikan, pH darah, kadar laktat, dan tingkat darah
bahkan metformin mungkin berguna. Setelah pasien distabilkan pada setiap tingkat dosis
metformin, gejala gastrointestinal, yang umum selama inisiasi terapi, tampaknya tidak akan
narkoba. Kemudian terjadinya gejala gastrointestinal bisa be.due asidosis laktat atau penyakit
serius lainnya.
Tingkat plasma vena laktat puasa di atas batas atas normal, tetapi kurang dari 5 mmol / L
pada pasien yang memakai metformin tidak selalu menunjukkan asidosis laktat yang akan
datang dan dapat dijelaskan oleh mekanisme lain, seperti diabetes yang tidak terkontrol atau
obesitas, kuat aktivitas fisik, atau masalah teknis dalam penanganan sampel [lihat Peringatan dan
Tindakan Pencegahan].
Asidosis laktik harus dicurigai pada setiap pasien diabetes dengan asidosis metabolik
kurang bukti ketoasidosis (ketonuria dan ketonemia).
Asidosis laktik adalah keadaan darurat medis yang harus dirawat di rumah sakit. Pada
pasien dengan asidosis laktat yang mengambil metformin, obat harus dihentikan segera
dan langkah-langkah dukungan umum segera dilembagakan. Karena metformin
hidroklorida dialyzable (dengan izin hingga 170 ml / menit dalam kondisi hemodinamik
baik), hemodialisis prompt dianjurkan untuk mengoreksi asidosis dan menghapus
metformin akumulasi. Pengelolaan seperti ini sering mengakibatkan pembalikan cepat
gejala dan pemulihan[lihat Kontraindikasi; Peringatan dan Tindakan Pencegahan].
Gangguan hepatik Fungsi
Karena gangguan fungsi hati telah dikaitkan dengan beberapa kasus asidosis laktat,
JANUMET umumnya harus dihindari pada pasien dengan bukti klinis atau laboratorium dari
penyakit hati.
Penilaian Fungsi ginjal
Metformin dan sitagliptin diketahui secara substansial diekskresikan oleh
ginjal. Risiko akumulasi metformin dan asidosis laktat meningkat dengan tingkat
gangguan fungsi ginjal. Dengan demikian, pasien dengan kadar kreatinin serum di atas
batas atas normal untuk usia mereka seharusnya tidak menerima JANUMET. Pada orang
tua, JANUMET harus hati-hati dititrasi untuk menetapkan dosis minimum untuk efek
glikemik yang memadai, karena penuaan dapat dikaitkan dengan fungsi ginjal
berkurang. [lihat Peringatan dan Tindakan Pencegahan dan Penggunaan dalam
Populasi Tertentu]
Sebelum memulai terapi dengan JANUMET dan setidaknya setiap tahun sesudahnya, fungsi
ginjal harus dinilai dan diverifikasi seperti biasa. Pada pasien yang pengembangan disfungsi
ginjal diantisipasi, terutama pada pasien usia lanjut, fungsi ginjal harus dikaji lebih sering dan
JANUMET dihentikan jika bukti kerusakan ginjal hadir.
Tingkat vitamin B12

244

244

244

244

244

244

244

244
 Dalam uji klinis terkontrol metformin dari 29 durasi minggu, penurunan ke tingkat bawah
normal dari sebelumnya normal serum vitamin B 12 tingkat, tanpa manifestasi klinis, diamati
pada sekitar 7% pasien. Penurunan tersebut, mungkin karena gangguan dengan
B 12 penyerapan dari B 12 kompleks faktor intrinsik, adalah, bagaimanapun, sangat jarang terkait
dengan anemia dan tampaknya akan cepat reversibel dengan penghentian metformin atau
vitamin B 12suplementasi. Pengukuran parameter hematologi pada basis tahunan disarankan pada
pasien JANUMET dan setiap kelainan yang jelas harus tepat diselidiki dan dikelola. [Lihat
Reaksi samping]
Orang-orang tertentu (orang-orang dengan memadai B vitamin 12 asupan atau kalsium atau
penyerapan) tampaknya cenderung untuk berkembang di bawah normal Vitamin
B 12 tingkat. Pada pasien ini, rutin serum Vtamin B12 pengukuran pada dua sampai tiga tahun
mungkin berguna interval.
Alkohol Intake
Alkohol diketahui mempotensiasi efek metformin pada metabolisme laktat. Pasien, karena
itu, harus memperingatkan terhadap asupan alkohol yang berlebihan, akut atau kronis, saat
menerima JANUMET.
Prosedur Bedah
Penggunaan JANUMET harus dihentikan sementara untuk setiap prosedur operasi (kecuali
prosedur minor tidak terkait dengan asupan makanan dibatasi dan cairan) dan tidak boleh
restart sampai asupan oral pasien telah kembali dan fungsi ginjal telah dievaluasi seperti biasa.
Perubahan Status Klinis Pasien dengan Tipe 2 Diabetes Controiied Sebelumnya
Seorang pasien dengan diabetes tipe 2 yang sebelumnya dikontrol dengan baik pada
JANUMET yang mengembangkan kelainan laboratorium atau penyakit klinis (terutama samar dan
penyakit buruk didefinisikan) harusdievaluasi segera untuk bukti ketoasidosis atau asidosis
laktat. Evaluasi harus termasuk elektrolit serum dan keton, glukosa darah dan, jika diindikasikan,
pH darah, laktat, piruvat, dan metformin tingkat. Jika asidosis bentuk baik terjadi, JANUMET harus
dihentikan segera dan langkah-langkah korektif yang tepat dimulai.
Gunakan dengan Obat Diketahui Penyebab Hipoglikemia
Sitagliptin
Dalam uji klinis sitagliptin sebagai monoterapi dan sitagliptin sebagai bagian dari terapi kombinasi
dengan metformin atau pioglitazone, tingkat hipoglikemia dilaporkan dengan sitagliptin adalah serupa
dengan harga di pasien yang memakai plasebo. Penggunaan sitagliptin dalam kombinasi dengan obat-
obat diketahui menyebabkan hipoglikemia, seperti sulfonilurea atau insulin, belum cukup diteliti.
Metformin hidroklorida
Hipoglikemia tidak terjadi pada pasien yang menerima metformin saja di bawah biasa situasi
penggunaan, tetapi dapat terjadi ketika asupan kalori kekurangan, saat latihan berat tidak dikompensasi
oleh suplemen kalori, atau selama penggunaan bersamaan dengan lainnya agen penurun glukosa
(seperti sulfonilurea dan insulin ) atau etanol. Lansia, lemah, atau pasien malnutrisi, dan mereka dengan
245

245

245

245

245

245

245

245
insufisiensi adrenal atau pituitary atau intoksikasi alcohoi yangsangat rentan terhadap efek
hipoglikemik. Hipoglikemia mungkin sulit untuk mengenali di lansia, dan pada orang yang mengambil
obat β-adrenergik blocking.
Seiring Obat Mempengaruhi Fungsi ginjal atau Disposisi Metformin
Obat bersamaan (s) yang dapat mempengaruhi fungsi ginjal atau mengakibatkan hemodinamik
signifikanmengubah atau dapat mengganggu dengan disposisi metformin, seperti obat kationik
yang dieliminasi oleh sekresi tubular ginjal [lihat Interaksi Obat], harus digunakan dengan hati-hati.
Radiologis Studi dengan Intravascular Kontras lodinated Bahan
Studi kontras intravaskular dengan bahan iodinasi (misalnya, urogram intravena, kolangiografi
intravena, angiografi, dan computed tomography (CT) scan dengan kontras intravaskular bahan)
dapat mengakibatkan perubahan akut fungsi ginjal dan telah dikaitkan dengan asidosis laktik dalam
pasien yang menerima metformin [ lihat Kontraindikasi].Oleh karena itu, pada pasien yang setiap
penelitian seperti direncanakan, JANUMET harus sementara dihentikan padasaat atau sebelum prosedur,
dan ditahan selama 48 jam berikutnya untuk prosedur dan dihidupkan kembali hanya setelah fungsi
ginjal telah dievaluasi dan ditemukan normal.
Hipoksia Amerika
Kolaps kardiovaskular (shock) dari apapun penyebabnya, gagal jantung kongestif akut, akut infark
miokard dan kondisi lain ditandai dengan hipoksemia telah dikaitkan dengan asidosis laktat dan juga
dapat menyebabkan azotemia prerenal. Ketika peristiwa tersebut terjadi pada pasien pada terapi
JANUMET, obat harus segera dihentikan.
Hilangnya Pengendalian Glukosa Darah
Ketika seorang pasien stabil pada setiap rejimen diabetes terkena stres seperti demam,
trauma, infeksi, atau pembedahan, kehilangan kontrol glikemik sementara mungkin terjadi. Pada saat
seperti itu, mungkin diperlukan untuk menahan JANUMET dan sementara mengelola
insulin. JANUMET dapat dihidupkan kembali setelah episode akut teratasi.
Reaksi hipersensitivitas
Ada laporan pascapemasaran reaksi serius hipersensitivitas pada pasien yang diobati dengan
sitagliptin, salah satu komponen JANUMET Reaksi-reaksi termasuk anaphylaxis, angioedema,
dan kondisi kulit eksfoliatif termasuk sindrom Stevens-Johnson. Karena reaksi-reaksi ini dilaporkan
secara sukarela dari populasi ukuran tidak pasti, umumnya tidak mungkin untuk memperkirakan
frekuensi andal atau didirikan hubungan kausal paparan obat. Onset reaksi ini terjadi dalam 3 bulan
pertama setelah inisiasi pengobatan dengan sitagliptin, dengan melaporkan beberapa terjadi setelah dosis
pertama. Jika reaksi hipersensitivitas yang diduga menghentikan JANUMET menilai penyebab
potensial lainnya untuk acara, dan lembaga pengobatan alternatif diabetes.
Macrovascular hasil
Belum ada studi klinis mendirikan bukti pengurangan risiko makrovaskular dengan JANUMET
atau oral lainnya anti-diabetes obat.

246

246

246

246

246

246

246

246
ADV ERSE Reaksi

Cli nical Ujian Pengalaman

Insiden keseluruhan efek samping yang dilaporkan pada pasien yang menerima sitagliptin dan
metformin adalah serupa dengan yang dilaporkan dengan pasien yang menerima plasebo dan
metformin.
Dalam uji coba 24-minggu plasebo-terkontrol sitagliptin 100 mg diberikan sekali sehari
ditambahkan ke rejimen dua kali sehari metformin, tidak ada reaksi yang merugikan yang
dilaporkan terlepas dari penilaian penyidik casuality di >5% dari pasien dan lebih sering
dibandingkan pada pasien yang diberikan plasebo . Penghentian terapi akibat efek samping
klinis mirip dengan kelompok perlakuan plasebo (sitagliptin dan metformin, 1,9%; plasebo dan
metformin, 2,5%).
Insiden keseluruhan reaksi merugikan dari hypoglicemia pada pasien yang diobati dengan
sitagliptin dan metformin mirip dengan pasien yang diobati dengan plasebo dan metformin (100
mg sitagliptin dan metformin, 1,3%; plasebo dan metformin, 2,1%). Reaksi samping dari
hypoglicemia didasarkan pada semua laporan hipoglikemia; pengukuran glukosa bersamaan
tidak diperlukan. Insiden dipilih reaksi samping gastrointestinal pada pasien yang diobati dengan
sitagliptin dan metformin juga mirip dengan plasebo dan metformin: mual (sitagliptin dan
metformin, 1,3%; plasebo dan metformin, 0,8%), muntah (1,1%, 0,8%), sakit perut (2,2%,
3,8%), dan diare (2,4%, 2,5%).
Tidak ada perubahan klinis yang berarti dalam tanda-tanda vital atau EKG (termasuk dalam
interval QTc) diamati dengan kombinasi sitagliptin dan metformin.
Pengalaman samping yang paling umum dalam monoterapi sitagliptin dilaporkan terlepas dari
penilaian penyidik casuality di > 5% dari pasien dan plasebo lebih sering dibandingkan pada
pasien yang diberikan adalah nasopharyngitis.
Reaksi yang paling umum (> 5%) yang merugikan didirikan karena inisiasi terapi metformin
adalah diare, mual / muntah, perut kembung, ketidaknyamanan perut, gangguan pencernaan,
asthenia, dan sakit kepala.
Tes Laboratorium
Sitagliptin
Insiden reaksi samping laboratorium adalah serupa pada pasien yang diobati dengan
sitagliptin dan metformin (7,6%) dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan plasebo dan
metformin (8,7%). Dalam sebagian besar tapi tidak semua studi, peningkatan kecil dalam jumlah
sel darah putih (sekitar 200 sel / perbedaan microL di vs plasebo WBC; berarti dasar WBC
sekitar 6600 sel / microL) diamati karena peningkatan kecil dalam neutrofil. Perubahan dalam
parameter laboratorium tidak dianggap karena secara klinis relevan.
Metformin hidroklorida

247

247

247

247

247

247

247

247
 Dalam uji klinis terkontrol metformin dari 29 durasi minggu, penurunan ke tingkat bawah
normal dari sebelumnya normal serum vitamin B 12 tingkat, tanpa manifestasi klinis, diamati
pada sekitar 7% pasien. Penurunan tersebut, mungkin karena gangguan penyerapan B12 dari
B 12 -intrinsik faktor yang kompleks, Namun, sangat jarang berhubungan dengan anemia dan
tampaknya cepat reversibel dengan penghentian metformin atau vitamin
B 12suplementasi. ( Lihat Peringatan dan Tindakan Pencegahan ).

Posting Pemasaran Pengalaman

Reaksi-reaksi berikut yang merugikan tambahan telah diidentifikasi selama penggunaan pasca
persetujuan JANUMET atau sitagliptin, salah satu komponen JANUMET. Karena reaksi-reaksi
ini dilaporkan secara sukarela dari populasi ukuran tidak pasti., Umumnya tidak mungkin untuk
memperkirakan frekuensi andal atau membentuk sebuah hubungan sebab akibat paparan obat.
Reaksi hipersensitivitas, termasuk anafilaksis, angioedema, ruam, dan urtikaria, dan kondisi
kulit eksfoliatif termasuk sindrom Stevens-Johnson (lihat Peringatan dan Perhatian); infeksi
saluran pernafasan atas.

INTERAKSI OBAT

Obat kationik
Obat kationik (misalnya, amilorid, digoksin, morfin, prokainamid, quinidine, kina, ranitidin,
triamterene, trimethoprim, atau vankomisin) yang dieliminasi oleh sekresi tubular ginjal secara
teoritis memiliki potensi untuk interaksi dengan metformin dengan bersaing untuk umum sistem
transportasi tubulus ginjal. Interaksi tersebut antara metformin dan simetidin oral telah diamati
pada sukarelawan sehat normal di kedua metformin-simetidin studi tunggal dan multiple-dosis
obat interaksi, dengan peningkatan 60% di puncak plasma metformin dan konsentrasi seluruh
darah dan peningkatan 40% dalam plasma dan Seluruh darah metformin AUC. Tidak ada
perubahan pada paruh eliminasi dalam studi dosis tunggal. Metformin tidak berpengaruh pada
farmakokinetik simetidin. Meskipun interaksi seperti itu tetap teoritis (kecuali untuk simetidin),
pasien penyesuaian pemantauan dan dosis hati-hati JANUMET dan / atau obat mengganggu
direkomendasikan pada pasien yang mengambil obat kationik yang diekskresikan melalui sistem
sekresi tubulus proksimal ginjal.
Digoxin
Ada sedikit peningkatan di daerah di bawah kurva (AUC, 11%) dan berarti obat
puncak konsentrasi (C maks , 18%) dari digoksin dengan administrasi co-100 sitagliptin mg
selama 10 hari. Kenaikan ini dianggap tidak mungkin secara klinis bermakna. Digoxin,
sebagai obat kationik, memiliki potensi untuk bersaing dengan metformin untuk umum
sistem transportasi tubulus ginjal, sehingga mempengaruhi konsentrasi serum baik
metformin, digoksin atau keduanya. Pasien yang menerima digoksin harus dipantau
secara tepat. Tidak ada penyesuaian dosis digoksin atau JANUMET dianjurkan.
Glyburide

248

248

248

248

248

248

248

248
 Dalam studi interaksi dosis tunggal pada pasien diabetes tipe 2, co-pemberian
metformin dan glyburide tidak mengakibatkan perubahan apapun baik dalam
farmakokinetik metformin atau farmakodinamik. Penurunan glyburide AUC dan
C max yang diamati, tetapi sangat bervariasi. Sifat dosis tunggal dari studi ini dan
kurangnya korelasi antara kadar darah dan efek farmakodinamik glyburide membuat
signifikansi klinis dari interaksi ini tidak pasti.
Furosemide
Dosis tunggal, metformin-furosemid studi interaksi obat pada subyek sehat
menunjukkan bahwa parameter farmakokinetik dari kedua senyawa dipengaruhi oleh co-
administrasi. Furosemide meningkat metformin plasma dan darah C maks sebesar 22% dan
darah AUC sebesar 15%, tanpa signifikan perubahan klirens ginjal metformin. Ketika
diberikan dengan metformin, C maks dan AUC furosemide adalah 31% dan 12% lebih kecil,
masing-masing, dibandingkan ketika dikelola sendiri, dan terminal paruh mengalami
penurunan sebesar 32%, tanpa ada perubahan signifikan dalam klirens ginjal
furosemid. Tidak ada informasi yang tersedia tentang interaksi metformin dan furosemide
ketika co-dikelola kronis.
Nifedipine
Dosis tunggal, metformin-nifedipin interaksi obat studi pada sukarelawan sehat
normal menunjukkan bahwa co-pemberian nifedipin meningkat plasma metformin
C maks dan AUC oleh 20% dan 9%, masing-masing, dan meningkatkan jumlah
diekskresikan dalam urin. T max dan setengah-hidup tidak terpengaruh. Nifedipin muncul
untuk meningkatkan penyerapan metformin. Metformin memiliki efek minimal terhadap
nifedipin.
Penggunaan metformin dengan Obat Lain
Obat-obatan tertentu cenderung menghasilkan hiperglikemia dan dapat menyebabkan hilangnya
kontrol glikemik. Obat ini termasuk tiazid dan diuretik lain, kortikosteroid, fenotiazin, produk
tiroid, estrogen, kontrasepsi oral, fenitoin, asam nikotinat, simpatomimetik, saluran kalsium
memblokir obat-obatan, dan isoniazid. Ketika obat tersebut diberikan pada pasien yang
menerima JANUMET pasien harus erat diamati untuk mempertahankan kontrol glikemik yang
memadai.
Pada sukarelawan sehat, farmakokinetik metformin dan propranolol, dan metformin dan
ibuprofen tidak terpengaruh ketika co-diberikan dalam dosis tunggal studi interaksi.
Metformin ini diabaikan terikat pada protein plasma dan, oleh karena itu, kecil
kemungkinan untuk berinteraksi dengan protein tinggi-terikat obat-obatan seperti salisilat,
sulfonamida, kloramfenikol, dan probenesid, dibandingkan dengan sulfonilurea, yang
ekstensif terikat dengan protein serum.
PENGGUNAAN DALAM POPULASI KHUSUS
Kehamilan
JANUMET
Tidak ada studi yang memadai dan baik-terkontrol pada wanita hamil dengan
JANUMET atau komponen individu, sehingga keamanan JANUMET pada wanita hamil
249

249

249

249

249

249

249

249
tidak diketahui, JANUMET harus digunakan selama kehamilan hanya jika jelas
dibutuhkan.
Tidak ada penelitian pada hewan telah dilakukan dengan produk gabungan di JANUMET
untuk mengevaluasiefek pada reproduksi. Data berikut ini berdasarkan temuan dalam
penelitian dilakukan dengan sitagliptin atau metformin secara individual.
Sitagliptin
Reproduksi penelitian telah dilakukan pada tikus dan kelinci. Dosis sitagliptin sampai
125 mg / kg (sekitar 12 kali eksposur manusia pada dosis maksimum yang disarankan
manusia) tidak merusak kesuburan atau membahayakan janin. Ada, bagaimanapun, tidak
ada penelitian yang memadai dan baik dikendalikan dengan sitagliptin pada wanita hamil.
Sitagliptin diberikan kepada tikus betina hamil dan kelinci dari hari kehamilan 6 sampai
20 (organogenesis) tidak teratogenik pada dosis oral hingga 250 mg / kg (tikus) dan 125 mg /
kg (kelinci), atau sekitar 30 dan 20 kali pemaparan manusia di dosis maksimum yang
dianjurkan manusia (MRHD) 100 mg / hari berdasarkan perbandingan AUC. Dosis yang
lebih tinggi meningkatkan kejadian malformasi tulang rusuk dalam keturunan pada 1000
mg / kg, atau sekitar 100 kali pemaparan manusia di MRHD tersebut.
Sitagliptin diberikan kepada tikus betina dari hari ke hari kehamilan 6 laktasi 21
penurunan berat badan pada keturunan laki-laki dan perempuan pada 1000 mg / kg. Tidak
ada toksisitas fungsional atau perilaku yang diamati pada keturunan tikus.
Transfer plasenta sitagliptin diberikan kepada tikus hamil adalah sekitar 45% pada 2 jam
dan 80% pada 24 postdose jam. Transfer plasenta sitagliptin diberikan kepada hamil kelinci
adalah sekitar 66% pada 2 jam dan 30% pada 24 jam.
Metformin hidroklorida
Metformin tidak teratogenik pada tikus dan kelinci pada dosis hingga 600 mg /
kg /. Ini merupakan pemaparan tentang 2 dan 6 kali dosis harian maksimum yang dianjurkan
manusia 2.000 mg berdasarkan perbandingan luas permukaan tubuh tikus dan kelinci,
masing-masing. Penentuan konsentrasi janin menunjukkan penghalang plasenta parsial
dengan metformin.

Perawatan Ibu
Tidak ada studi pada hewan menyusui telah dilakukan dengan komponen
gabungan JANUMET. Dalam studi yang dilakukan dengan komponen individu, baik
sitagliptin dan metformin disekresikan dalam susu tikus menyusui. Hal ini tidak diketahui
apakah sitagliptin diekskresikan dalam manusia susu. Karena banyak obat diekskresikan
dalam air susu manusia, hati-hati harus dilakukan ketika JANUMET diberikan kepada
wanita menyusui.

Pediatric Gunakan
Keamanan dan efektivitas pada pasien anak JANUMET bawah 18 tahun
belum ditetapkan.

Geriatric Gunakan
JANUMET

250

250

250

250

250

250

250

250
Karena sitagliptin dan metformin secara substansial diekskresikan oleh ginjal, dan
karena penuaan dapat dikaitkan dengan fungsi ginjal berkurang, JANUMET harus digunakan
dengan hati-hati karena bertambah usia. Perawatan harus diambil dalam seleksi dosis dan harus
didasarkan pada pemantauan yang cermat dan teratur fungsi ginjal. [lihat Peringatan dan
Tindakan Pencegahan;. Farmakologi Klinis)]
Sitagliptin
Dari jumlah subjek (N = 3.884) di Tahap II dan III studi klinis sitagliptin, 725 pasien 65 tahun
ke atas, sedangkan 61 pasien 75 tahun ke atas. Tidak ada perbedaan secara keseluruhan dalam
keselamatan atau efektivitasnya diamati antara subjek 65 tahun dan mata pelajaran di atas dan
lebih muda. Sementara ini dan pengalaman klinis lainnya dilaporkan belum mengidentifikasi
perbedaan respon antara orang tua dan pasien yang lebih muda, sensitivitas yang lebih besar dari
beberapa individu yang lebih tua tidak dapat dikesampingkan. hidroklorida metformin
Studi klinis terkontrol metformin tidak termasuk jumlah yang cukup dari pasien usia lanjut
untuk menentukan apakah mereka merespon berbeda dari pasien yang lebih muda, meskipun
pengalaman klinis lainnya dilaporkan belum mengidentifikasi perbedaan respon antara pasien
tua dan muda. Metformin hanya boleh digunakan pada pasien dengan fungsi ginjal
normal. Pemberian dosis awal dan pemeliharaan metformin harus konservatif pada pasien
dengan usia lanjut, karena potensi penurunan fungsi ginjal pada populasi ini. Setiap penyesuaian
dosis harus didasarkan pada penilaian hati-hati, fungsi ginjal.. [Lihat Kontraindikasi;
Peringatan dan Tindakan Pencegahan, dan Klinik . Farmakologi]

Overdosis

Sitagliptin
Selama uji klinis terkontrol pada subyek sehat, dosis tunggal hingga 800 mg
sitagliptin diberikan. Maksimal berarti peningkatan sebesar 8,0 QTc
msec diamati dalam satu studi pada dosis 800 mg sitagliptin, efek berarti bahwa tidak dianggap
penting secara klinis[lihat Farmakologi klinis].
Tidak ada pengalaman dengan dosis di atas 800 mg pada manusia. Pada Tahap I dosis ganda
studi, tidak ada dosis terkait reaksi yang merugikan klinis
diamati dengan sitagliptin dengan dosis hingga 400 mg per hari untuk jangka waktu sampai 28
hari.
Dalam hal overdosis, adalah wajar untuk menerapkan langkah-langkah dukungan yang biasa,
misalnya,menghapus materi yang tidak diserap dari saluran pencernaan, mempekerjakan
pemantauan klinis (termasukmendapatkan elektrokardiogram), dan terapi suportif lembaga
seperti ditunjukkan oleh status klinis pasien.
Sitagliptin adalah sederhana dialyzable. Dalam studi klinis, sekitar 13,5% dari dosis
sedang dihapus selama 3 - 4 jam sesi hemodialisis. Hemodialisis berkepanjangan dapat
dipertimbangkan jika secara klinis sesuai. Hal ini tidak diketahui apakah sitagliptin adalah
dialyzable oleh dialisis peritoneal.

251

251

251

251

251

251

251

251
Metformin hidroklorida
Overdosis hidroklorida metformin telah terjadi, termasuk konsumsi jumlah lebih dari
50 gram. Hipoglikemia dilaporkan pada sekitar 10% kasus, tetapi tidak ada hubungan
kausal dengan metformin hidroklorida telah ditetapkan. Asidosis laktat telah dilaporkan
pada sekitar 32% kasus overdosis metformin [lihat Peringatan dan Tindakan
Pencegahan]. Metformin adalah dialyzable dengan clearance sampai 170 / menit mL
dalam kondisi hemodinamik baik. Oleh karena itu, hemodialisis mungkin berguna untuk
menghilangkan obat akumulasi dari pasien yang diduga overdosis metformin.

FARMAKOLOGI KLINIK
Mekanisme Aksi
JANUMET
JANUMET menggabungkan dua agen antihyperglycemic dengan mekanisme
komplementer tindakan untuk memperbaiki kontrol glikemik pada pasien dengan diabetes
tipe 2: sitagliptin, sebuah peptidase-4 dipeptidyl (DPP-4) inhibitor, dan hidroklorida
metformin, anggota kelas biguanide.
Sitagliptin
Sitagliptin adalah DPP-4 inhibitor, yang diyakini untuk mengerahkan tindakan pada pasien
dengan diabetes tipe 2 dengan memperlambat inaktivasi hormon incretin. Konsentrasi hormon
utuh aktif meningkat sitagliptin, sehingga meningkatkan dan memperpanjang aksi hormon
ini. Incretin hormon, termasuk glukagon-like peptide-1 (GLP-1) dan glukosa yang tergantung
insulinotropic polipeptida (GIP), yang dirilis oleh usus sepanjang hari, dan tingkat yang
meningkat sebagai respons terhadap makanan. Hormon ini cepat tidak aktif oleh enzim DPP-
4. Para incretins adalah bagian dari sistem endogen terlibat dalam regulasi fisiologis homeostasis
glukosa. Ketika darah konsentrasi glukosa normal atau meningkat, GLP-1 dan GIP
meningkatkan sintesis dan pelepasan insulin dari sel beta pankreas oleh jalur sinyal intraselular
yang melibatkan AMP siklik. GLP-1 juga menurunkan sekresi glukagon dari sel alfa pankreas,
menyebabkan produksi glukosa hepatik berkurang. Dengan meningkatkan dan memperpanjang
kadar incretin aktif, sitagliptin meningkatkan pelepasan insulin dan mengurangi tingkat
glukagon dalam sirkulasi secara glukosa-dependen.Sitagliptin menunjukkan selektivitas untuk
DPP-4 dan tidak menghambat DPP-8 atau DPP-9 aktivitas in vitro pada konsentrasi mendekati
orang-orang dari dosis terapeutik.
Metformin hidroklorida
Metformin adalah agen antihyperglycemic yang meningkatkan toleransi glukosa pada pasien
dengan diabetes tipe 2, menurunkan glukosa plasma kedua basal dan postprandial. Mekanisme
farmakologis kerjanya berbeda dari kelas-kelas lain dari agen antihyperglycemic
lisan. Metformin menurunkan produksi glukosa hepatik, mengurangi penyerapan glukosa usus,
dan meningkatkan sensitivitas insulin dengan meningkatkan ambilan glukosa perifer dan
252

252

252

252

252

252

252

252
pemanfaatan.Tidak seperti sulfonilurea, metformin tidak menghasilkan hipoglikemia baik pasien
dengan diabetes tipe 2 atau subjek normal (kecuali dalam keadaan khusus ' [lihat Peringatan
dan Tindakan Pencegahan]) dan tidak menyebabkan hiperinsulinemia. Dengan terapi
metformin, sekresi insulin tetap tidak berubah sementara tingkat insulin puasa dan hari-panjang
respon insulin plasma mungkin benar-benar menurun.

Farmakodinamik
Sitagliptin
Umum
Pada pasien dengan diabetes tipe 2, administrasi sitagliptin menyebabkan
penghambatan DPP-4 aktivitas enzim untuk jangka waktu 24-jam. Setelah beban
glukosa oral atau makan, ini penghambatan DPP-4 menghasilkan 2 - untuk 3-kali lipat
dalam tingkat sirkulasi aktif GLP-1 dan GIP, penurunan konsentrasi glukagon, dan
peningkatan respon pelepasan insulin untuk glukosa, sehingga C-peptida yang lebih
tinggi dan konsentrasi insulin. Kenaikan insulin dengan penurunan glukagon
adalah dikaitkan dengan konsentrasi yang lebih rendah glukosa puasa dan glukosa
perjalanan berkurang menyusul beban glukosa oral atau makan.
Sitagliptin dan metformin hidroklorida Co-administrasi
Dalam sebuah studi selama dua hari pada subyek sehat, sitagliptin saja meningkat aktif
GLP-1 konsentrasi,sedangkan metformin saja meningkat aktif dan total GLP-1 konsentrasi
untuk luasan yang sama. Co-administrasi sitagliptin dan metformin memiliki efek aditif
pada aktif GLP-1 konsentrasi. Sitagliptin, tetapi tidak metformin, peningkatan konsentrasi
GIP aktif. Tidak jelas apa temuan ini berarti bagi perubahan dalam kontrol glikemik pada
pasien dengan diabetes tipe 2.
Dalam studi dengan subyek sehat, sitagliptin tidak menurunkan glukosa darah atau
hipoglikemia menyebabkan.
Elektrofisiologi jantung
Dalam sebuah penelitian acak, plasebo-terkontrol crossover, 79 subyek sehat yang
diberikan satu dosis oral tunggal sitagliptin 100 mg, 800 mg sitagliptin (8 kali dosis yang
dianjurkan), dan plasebo. Pada dosis yang dianjurkan 100 mg, tidak ada efek pada interval
QTc diperoleh pada konsentrasi plasma puncak, atau pada waktu lain selama
penelitian. Setelah dosis 800 mg, peningkatan maksimal dalam plasebo-dikoreksi berarti
perubahan dalam QTc dari awal pada 3 jam adalah 8,0 msec postdose. Peningkatan ini tidak
dianggap signifikan secara klinis. Pada dosis 800 mg, konsentrasi puncak plasma sitagliptin
sekitar 11 kali lebih tinggi daripada konsentrasi puncak setelah dosis 100 mg.
Pada pasien dengan diabetes tipe 2 diberikan sitagliptin 100 mg (N = 81) atau 200 mg
sitagliptin (N = 63) sehari-hari, tidak ada perubahan yang berarti dalam interval QTc
berdasarkan data EKG yang diperoleh pada saat konsentrasi plasma puncak yang
diharapkan.

253

253

253

253

253

253

253

253
Farmakokinetik
JANUMET
Hasil dari studi bioekivalensi pada subyek sehat menunjukkan bahwa JANUMET
(sitagliptin / metformin HCI) 50 mg/500 mg dan 50 mg tablet kombinasi yang mg/1000
bioekuivalen untuk co-pemberian dosis sesuai sitagliptin (Januvia ™) dan metformin
hidroklorida sebagai tablet individu.
Penyerapan
Sitagliptin
Bioavailabilitas mutlak sitagliptin adalah sekitar 87%. Co-administrasi h igh lemak makan
dengan sitagliptin tidak berpengaruh pada farmakokinetik sitagliptin.
Metformin hidroklorida
Bioavailabilitas mutlak dari metformin hidroklorida 500 mg tablet diberikan dalam
kondisi puasa adalah sekitar 50-60%. Studi menggunakan dosis oral tunggal metformin
hidroklorida mg tablet 500-1500 mg, dan 850 mg sampai 2550 mg, menunjukkan bahwa
ada kekurangan proporsionalitas dosis dengan dosis meningkat, yang karena penyerapan
menurun daripada sebuah perubahan di eliminasi. Makanan menurunkan tingkat dan sedikit
penundaan penyerapan metformin, seperti yang ditunjukkan oleh sekitar rata-rata
konsentrasi puncak plasma 40% lebih rendah (C max ), sebuah wilayah 25% lebih rendah di
bawah kurva konsentrasi plasma terhadap waktu (AUC), dan 35 - menit perpanjangan waktu
untuk konsentrasi plasma puncak (T maks ) administrasi berikut satutablet 850-mg metformin
dengan makanan, dibandingkan dengan puasa tablet diberikan kekuatan yang
sama.Relevansi klinis dari penurunan ini tidak diketahui.
Distribusi
Sitagliptin
Volume rata-rata distribusi pada kondisi mapan setelah dosis 100 mg intravena
tunggal sitagliptin dengan subyek sehat adalah sekitar 198 liter. Fraksi sitagliptin reversibel
terikat pada protein plasma rendah (38%).
Metformin hidroklorida
Volume distribusi nyata (V / F) metformin berikut dosis oral tunggal tablet metformin
hidroklorida 850 mg rata-rata 654 ± 358 L. Metformin adalah diabaikan terikat
dengan protein plasma, berbeda dengan sulfonilurea, yang lebih dari 90% protein
terikat. Metformin partisi ke dalam eritrosit, kemungkinan besar sebagai fungsi waktu. Pada
dosis klinis biasa dan jadwal dosis tablet metformin hidroklorida, konsentrasi plasma
mapan metformin dicapai dalam waktu 24-48 jam dan umumnya <1 mcg / mL Selama uji
klinis terkontrol metformin, maksimum kadar plasma metformin tidak melebihi 5 mcg /
mL, bahkan pada dosis maksimum.
Metabolisme
Sitagliptin
Sekitar 79% dari sitagliptin diekskresikan tidak berubah dalam urin dengan metabolisme
menjadi jalur kecil eliminasi.
254

254

254

254

254

254

254

254
 Setelah [ 14 C] sitagliptin dosis oral, sekitar 16% dari radioaktivitas diekskresikan sebagai
metabolit dari sitagliptin. Enam metabolit dideteksi pada tingkat jejak dan tidak diharapkan
untuk berkontribusi pada plasma DPP-4 aktivitas penghambatan sitagliptin. In vitro studi
menunjukkan bahwa enzim utama yang bertanggung jawab untuk metabolisme terbatas
sitagliptin adalah CYP3A4, dengan kontribusi dari CYP2C8.
Metformin hidroklorida
Intravena dosis tunggal studi pada subjek normal menunjukkan bahwa metformin
diekskresikan tidak berubah dalam urin dan tidak mengalami metabolisme hati (tidak ada
metabolit telah diidentifikasi pada manusia) maupun ekskresi empedu.
Pengeluaran
Sitagliptin
Setelah pemberian oral [ 14 C] sitagliptin dosis untuk orang sehat, sekitar 100% dari
radioaktivitas diberikan tersingkir di feses (13%) atau urine (87%) dalam satu minggu
dosis. Terminal tampak t 1 / 2 setelah dosis 100 mg oral adalah sekitar 12,4 sitagliptin jam
dan klirens ginjal adalah sekitar 350 ml / menit.
Penghapusan sitagliptin terjadi terutama melalui ekskresi ginjal dan melibatkan sekresi
tubular aktif. Sitagliptin adalah substrat untuk transporter-3 anion manusia organik (hOAT-3),
yang mungkin terlibat dalam penghapusan ginjal sitagliptin. Relevansi klinis hOAT-3 di
transportasi sitagliptin belum ditetapkan. Sitagliptin juga merupakan substrat p-glikoprotein,
yang juga mungkin terlibat dalam menengahi penghapusan ginjal sitagliptin. Namun,
siklosporin, sebuahinhibitor glikoprotein-p, tidak mengurangi pembersihan ginjal sitagliptin.
Metformin hidroklorida
Klirens ginjal adalah sekitar 3,5 kali lebih besar dari bersihan kreatinin, yang menunjukkan
bahwa sekresi tubular adalah cara eliminasi utama metformin. Setelah pemberian oral; sekitar
90% dari obat diserap dihilangkan melalui rute ginjal dalam 24 jam pertama, dengan eliminasi
waktu paruh plasma sekitar 6,2 jam. Dalam darah, paruh eliminasi sekitar 17,6 jam,
menunjukkan bahwa massa eritrosit mungkin kompartemen distribusi.

Populasi Khusus

Insufisiensi ginjal
JANUMET
JANUMET tidak boleh digunakan pada pasien dengan insufisiensi ginjal [lihat
Kontraindikasi;Peringatan dan Tindakan Pencegahan]. Sitagliptin
Peningkatan sekitar 2-kali lipat dalam AUC plasma sitagliptin diamati pada pasien
dengan insufisiensi ginjal moderat, dan peningkatan sekitar 4 kali lipat diamati pada pasien
dengan insufisiensi ginjal berat termasuk pasien dengan ESRD pada hemodialisis,
dibandingkan normal subyek kontrol sehat .
Metformin hidroklorida
Pada pasien dengan fungsi ginjal menurun (berdasarkan bersihan kreatinin diukur),
plasma dan darah paruh metformin berkepanjangan dan klirens ginjal menurun
sebanding dengan penurunan bersihan kreatinin.
255

255

255

255

255

255

255

255
Hepatic
Insufficiency
Sitagliptin
Pada pasien dengan insufisiensi hepatik sedang (Child-Pugh skor 7 sampai 9), berarti
AUC dan C max dari sitagliptin meningkat sekitar 21% dan 13%, masing-masing,
dibandingkan dengan kontrol cocok sehat setelah pemberian dosis 100 mg tunggal
sitagliptin. Perbedaan-perbedaan ini tidak dianggap klinis bermakna.
Tidak ada pengalaman klinis pada pasien dengan insufisiensi hati berat (skor Child-
Pugh> 9).
Metformin hidroklorida
Tidak ada studi farmakokinetik metformin telah dilakukan pada pasien dengan
hati insufisiensi.

Jenis
kelamin
Sitaglipti
n
Jender tidak memiliki efek klinis yang bermakna pada farmakokinetik sitagliptin berdasarkan
analisis gabungan dari Tahap I data farmakokinetik dan pada analisis populasi farmakokinetik
tahap I dan II Tahap data.

Metformin hidroklorida
Parameter farmakokinetik metformin tidak berbeda secara signifikan antara subjek normal
dan pasien dengan diabetes tipe 2 ketika dianalisa menurut gender. Demikian pula, dalam studi
klinis terkontrol pada pasien dengan diabetes tipe 2, efek antihyperglycemic metformin
adalah sebanding pada pria dan wanita.

Geriatrik
Sitagliptin
Ketika efek usia pada fungsi ginjal diperhitungkan, usia saja tidak memiliki dampak klinis
yang berarti pada farmakokinetik sitagliptin berdasarkan analisis populasi
farmakokinetik. Subyek Lansia (65 sampai 80 tahun) memiliki konsentrasi plasma sekitar 19%
lebih tinggi dibandingkan dengan subyek sitagliptin muda.
Metformin hidroklorida
Data terbatas dari studi farmakokinetik terkendali metformin pada subyek tua yang
sehat menunjukkan bahwa pembersihan total plasma metformin menurun, kehidupan
setengah berkepanjangan, dan C maks meningkat, dibandingkan dengan subyek muda yang
sehat. Dari data tersebut, tampak bahwa perubahan farmakokinetik dengan metformin
penuaan terutama dicatat oleh perubahan fungsi ginjal (lihat Glucophage informasi
resep:KLINIS FARMAKOLOGI, Penduduk Khusus, Geriartrik).

256

256

256

256

256

256

256

256
 JANUMET pengobatan tidak harus dimulai irrpatients > 80 tahun kecuali pengukuran
klirens kreatinin menunjukkan bahwa fungsi ginjal tidak berkurang [lihat Peringatan dan
Tindakan Pencegahan].

Pediatric
Tidak ada studi dengan JANUMET telah dilakukan pada pasien anak.

Ras
Sitagliptin
Ras tidak memiliki efek klinis yang bermakna pada farmakokinetik sitagliptin
berdasarkan analisis gabungan dari data farmakokinetik tersedia, termasuk mata pelajaran putih,
Hispanik, kulit hitam, kelompok ras Asia, dan lainnya.
Metformin hidroklorida
Tidak ada studi parameter farmakokinetik metformin menurut ras telah
dilakukan. Dalam studi klinis terkontrol metformin pada pasien dengan diabetes tipe 2,
efek antihyperglycemic sebanding dalam putih (n = 249), kulit hitam (n = 51), dan
Hispanik (n = 24).

Body Mass Index

(BMI) sitagliptin
Indeks massa tubuh tidak memiliki efek klinis yang bermakna pada farmakokinetik
sitagliptin berdasarkan analisis gabungan dari Tahap I data farmakokinetik dan pada
analisis populasi farmakokinetik tahap I dan II Tahap data.
Interaksi Obat
Sitagliptin dan metformin hidroklorida
Co-administrasi dosis ganda sitagliptin (50 mg) dan metformin (1000 mg) diberikan dua
kali sehari tidak bermakna mengubah farmakokinetik baik sitagliptin atau metformin pada
pasien dengan diabetes tipe 2.
Studi interaksi farmakokinetik obat dengan JANUMET belum dilakukan, namun, studi
tersebut telah dilakukan dengan masing-masing komponen JANUMET (sitagliptin dan
metformin hidroklorida).

Sitagliptin
Dalam Vitro Penilaian Interaksi Obat
Sitagliptin bukanlah penghambat CYP, isozymes CYP3A4 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19
atau 2B6, dan bukan merupakan inducer CYP3A4. Sitagliptin adalah substrat p-
glikoprotein, 'tetapi tidak menghambat p-glikoprotein transportasi dimediasi
digoxin. Berdasarkan hasil ini, sitagliptin dianggap tidak menyebabkan interaksi dengan
obat lain yang memanfaatkan jalur ini.

257

257

257

257

257

257

257

257
 Sitagliptin tidak luas terikat pada protein plasma. Oleh karena itu, kecenderungan
sitagliptin untuk terlibat dalam klinis bermakna interaksi obat-obat dimediasi oleh protein
plasma mengikat perpindahan sangat rendah.
di Vivo Penilaian Interaksi Obat
Pengaruh sitagliptin pada Obat Lain
Dalam studi klinis, seperti dijelaskan di bawah, sitagliptin tidak bermakna mengubah
farmakokinetik metformin, glyburide, simvastatin, rosiglitazone, warfarin, atau kontrasepsi
oral, memberikan in vivo bukti kecenderungan rendah untuk menyebabkan interaksi obat
dengan substrat CYP3A4,, CYP2C8 CYP2C9 , dan organik kationik transporter (Oktober).
Digoxin: sitagliptin memiliki efek minimal pada farmakokinetik
digoksin. Setelah administrasi digoksin 0,25 mg bersamaan dengan 100 mg sehari selama 10
sitagliptin hari, AUC plasma digoksin meningkat sebesar 11%, dan plasma C maks 18%.
Sulfonilurea: dosis tunggal farmakokinetik glyburide, substrat CYP2C9, tidak
bermakna diubah pada subyek menerima beberapa dosis sitagliptin. Interaksi klinis
bermakna tidak akan diharapkan dengan sulfonilurea lainnya (misalnya, Glipizide,
tolbutamida, dan glimepiride) yang, seperti glyburide, terutama dieliminasi oleh
CYP2C9 [lihat Peringatan dan Tindakan Pencegahan].
Simvastatin: dosis tunggal farmakokinetik simvastatin, substrat CYP3A4,
tidak bermakna diubah pada subyek menerima dosis harian beberapa sitagliptin. Oleh karena
itu, sitagliptin bukan merupakan penghambat CYP3A4-dimediasi metabolisme.
Thiazolidinediones: dosis tunggal farmakokinetik rosiglitazone tidak bermakna diubah
pada subyek menerima dosis harian beberapa sitagliptin, menunjukkan sitagliptin yang
bukan penghambat CYP2C8-dimediasi metabolisme.
Warfarin: dosis harian Multiple sitagliptin tidak bermakna mengubah farmakokinetik,
sebagaimana dinilai dengan pengukuran S (-) atau R (+) warfarin enansiomer, atau
farmakodinamik (sebagaimana dinilai dengan pengukuran protrombin INR) dosis tunggal
warfarin. Karena S (-) warfarin terutama dimetabolisme oleh CYP2C9, data ini juga
mendukung kesimpulan bahwa sitagliptin tidak inhibitor CYP2C9.
Kontrasepsi Oral: Co-administrasi dengan sitagliptin tidak bermakna
mengubah kondisi mapan farmakokinetik norethindrone atau etinil
estradiol. Pengaruh Obat lain pada sitagliptin
Data klinis diuraikan di bawah ini menunjukkan sitagliptin yang tidak rentan terhadap
klinis bermakna interaksi oleh co-diberikan obat.
Siklosporin: Sebuah penelitian dilakukan untuk menilai efek siklosporin, inhibitor
poten p-glikoprotein, pada farmakokinetik sitagliptin. Co-administrasi dari 100 mg tunggal
lisan dosis sitagliptin dan dosis 600 mg oral siklosporin tunggal peningkatan AUC dan
C max dari sitagliptin sekitar 29% dan 68%, masing-masing. Perubahan sederhana dalam
farmakokinetik sitagliptin tidak dianggap klinis bermakna. Clearance ginjal sitagliptin juga
tidak bermakna diubah. Oleh karena itu, interaksi yang bermakna tidak akan diharapkan
dengan glikoprotein lainnya p-inhibitor. metformin hidroklorida [Lihat Interaksi Obat.]

Nonclinical TOKSIKOLOGI

258

258

258

258

258

258

258

258
Karsinogenesis, Mutagenesis, Penurunan Kesuburan
JANUMET
Tidak ada penelitian pada hewan telah dilakukan dengan produk gabungan di JANUMET
untuk mengevaluasikarsinogenesis, mutagenesis atau gangguan kesuburan. Data berikut ini
berdasarkan temuan dalam studi dengan sitagliptin dan metformin individual.
Sitagliptin
Sebuah studi karsinogenisitas dua tahun dilakukan pada tikus jantan dan betina diberi
dosis oral sitagliptin 50, 150, dan 500 mg / kg / hari. Ada peningkatan insiden hati
gabungan adenoma / karsinoma pada pria dan wanita dan karsinoma hati pada perempuan
pada 500 mg / kg. Dosis ini hasil dalam eksposur sekitar 60 kali pemaparan manusia di \
maksimum harian yang direkomendasikan dosis dewasa manusia (MRHD) 100 mg / hari
berdasarkan perbandingan AUC. Hati tumor tidak diamati pada 150 mg / kg, sekitar 20 kali
pemaparan manusia di MRHD tersebut. Sebuah studi karsinogenisitas dua tahun dilakukan
pada tikus jantan dan betina diberi dosis oral sitagliptin 50, 125, 250, dan 500 mg / kg /
hari. Tidak ada peningkatan kejadian tumor pada organ apapun hingga 500 mg / kg, sekitar
70 kali pemaparan manusia di MRHD tersebut. Sitagliptin tidak mutagenik atau clastogenic
dengan atau tanpa aktivasi metabolik dalam uji Ames Mutagenisitas bakteri, sebuah indung
telur hamster Cina (CHO) uji penyimpangan kromosom, sebuah in vitro assay Sitogenetika
dalam CHO, sebuah in vitro hepatosit tikus uji DNA elusi alkali, dan di vivo mikronukleus
uji.
Dalam penelitian kesuburan tikus dengan dosis gavage oral 125, 250, dan 1000 mg / kg,
laki-laki dirawatselama 4 minggu sebelum kawin, saat kawin, hingga terminasi dijadwalkan
(sekitar 8 minggu total), dan perempuan dirawat 2 minggu sebelum untuk kawin sepanjang
hari kehamilan 7. Tidak ada efek buruk pada fertilitas diamati pada 125 mg / kg (sekitar 12
kali paparan di MRHD 100 mg / hari berdasarkan perbandingan AUC). Pada dosis yang
lebih tinggi, nondose terkait peningkatan resorptions pada wanita yang diamati (sekitar 25
dan 100 kali paparan di MRHD berdasarkan perbandingan AUC).
Metformin hidroklorida
Studi jangka panjang karsinogenisitas telah dilakukan pada tikus (dosis durasi 104
minggu) dan tikus (dosis durasi 91 minggu) pada dosis sampai dengan dan termasuk 900
mg / kg / dan 1500 mg / kg / hari, masing-masing. Ini dosis keduanya kira-kira empat kali
maksimum yang direkomendasikan dosis harian 2000 mg manusia berdasarkan
perbandingan luas permukaan tubuh. Tidak ada bukti karsinogenisitas dengan metformin
ditemukan baik dalam tikus jantan atau betina. Demikian pula, tidak ada potensi
tumorigenic diamati dengan metformin pada tikus jantan. Ada, bagaimanapun,
sebuah peningkatan kejadian polip jinak uterus pada tikus betina stroma diobati dengan 900
mg / kg /.
Tidak ada bukti potensi mutagenik metformin dalam mengikuti in vitro tes: uji Ames
(S. typhimurium), gen mutasi uji (tikus sel limfoma), atau tes kromosom
penyimpangan (limfosit manusia). Hasil di in vivo tikus uji mikronukleus juga
negatif. Kesuburan tikus jantan atau betina tidak terpengaruh oleh metformin bila diberikan
pada dosis setinggi 600 mg / kg /, yang sekitar tiga kali dosis harian maksimum yang
dianjurkan manusia berdasarkan perbandingan luas permukaan tubuh.
259

259

259

259

259

259

259

259
 STUDI KLINIS
Belum ada studi efikasi klinis yang dilakukan dengan JANUMET, namun bioekivalensi
dari JANUMET dengan co-dikelola sitagliptin dan tablet metformin hidroklorida
ditunjukkan.
Sitagliptin Add-on Terapi Pasien Tidak Cukup Terkendali di Metformin Alone:
Sebanyak 701 pasien dengan diabetes tipe 2 berpartisipasi dalam studi 24-minggu, acak,
double-blind, plasebo-terkontrol yang dirancang untuk menilai efikasi sitagliptin dalam
kombinasi dengan metformin. Pasien sudah di metformin (N = 431) dengan dosis minimal
1500 mg per hari secara acak setelah menyelesaikan 2 minggu, single-blind placebo run-
pada periode. Pasien metformin dan agen lain antihyperglycemic (N = 229) dan pasien
tidak pada setiap agen antihyperglycemic (off terapi selama minimal 8 minggu, N = 41)
secara acak setelah run-pada periode sekitar 10 minggu pada metformin (pada dosis
minimal 1500 mg per hari) dimonoterapi. Pasien diacak untuk penambahan baik 100 mg
atau plasebo sitagliptin, diberikan sekali sehari.Pasien yang gagal untuk memenuhi tujuan
tertentu selama glikemik penelitian diobati dengan penyelamatan pioglitazone.
Dalam kombinasi dengan metformin, sitagliptin disediakan perbaikan yang signifikan
dalam A1C, FPG, dan 2-jam PPG dibandingkan dengan plasebo dengan metformin (Tabel
1). Penyelamatan terapi glikemik digunakan pada 5% pasien yang diobati dengan
sitagliptin 100 mg dan 14% pasien yang diobati dengan plasebo. Penurunan berat badan
yang serupa diamati untuk kedua kelompok pengobatan.

Tabel 1: Parameter Glikemik pada Kunjungan Terakhir (24-Pekan Studi) dari sitagliptin
di Add-on
Kombinasi Terapi dengan Metformin (†)

Sitagliptin 100 mg qd Placebo + Metformin

+Metformin
A1C (%) N = 453 N = 224
Baseline (rata-rata) 8.0 8.0
Perubahan dari baseline (disesuaikan -0.7 -0.0
berarti‡ )
Perbedaan dari plasebo + metformin -0,7 § (-0.8, -0,5)
(rata-rata disesuaikan ‡ ) (95% CI)

Pasien (%) mencapai A1C <7% 213 (47%) 41 (18%)

FPG (mg / dL) N = 454 N = 226
Baseline (rata-rata) 170 174
Perubahan dari baseline (rata-rata -17 9
260

260

260

260

260

260

260

260
disesuaikan) ‡
Perbedaan dari plasebo + metformin -25 § (-31, -20)
(disesuaikan berarti) (95% CI)
2-jam PPG (mg / dL) N = 387 N = 182
Baseline (rata-rata) 275 272
Perubahan dari baseline (rata-rata -62 -11
disesuaikan) ‡
Perbedaan dari plasebo + metformin -51 § (-61, -41)
(rata-rata disesuaikan) ‡ (95% CI)

†
Intent untuk Penduduk Diobati menggunakan pengamatan terakhir pada
penelitian sebelum terapi penyelamatan pioglitazone.
‡
kotak Least berarti disesuaikan untuk terapi antihyperglycemic sebelumnya
dan nilai dasar.
§
p <0,001 dibandingkan dengan plasebo + metformin.

CARA DISEDIAKAN / PENYIMPANAN DAN PENANGANAN

JANUMET 50/500 adalah cahaya merah muda, berbentuk kapsul tablet Film, dilapisi
dengan "575" debossed
di satu sisi.
Kotak, 2 blister @ 14 tablet - Reg. No: DKIxxxxxxxxxxAl
samping.
JANUMET 50/850 adalah tablet dilapisi merah muda, berbentuk kapsul, film dengan "515"
debossed pada satu
samping.
Kotak, 2 blister @ 14 tablet - Reg. No: DKIxxxxxxxxxxBI
JANUMET 50/1000 berwarna merah, berbentuk kapsul, tablet film yang dilapisi dengan
"577" debossed pada satu
samping.
Kotak, 2 blister @ 14 tablet - Reg. No: DKIxxxxxxxxxxCI

Penyimpanan

261

261

261

261

261

261

261

261
Simpan dibawah 30 ° C

Ha ru s DENGAN resep dokte r

Diproduksi Oleh:
Patheon Puerto Rico, Inc, USA
untuk:
MERCK & CO, INC ,. Whitehouse Station, NJ 08889, USA.

Dikemas dan Dirilis oleh:

Merck Sharp & Dohme Frosst Iberica, Spanyol

Diimpor oleh:
PT. Merck Sharp & Dohme Indonesia
Jakarta - Indonesia

262

262

262

262

262

262

262

262