MECANISMUL

Na

SN SIMPATIC

DISFUNCȚIA
ENDOTELIALĂ

FIZIOPATOLOGIA
HIPERTENSIUNII ARTERIALE (HTA)
 HTA

Din punct de vedere Diagnostic: (Societatea Europeană de Cardiologie)

- HTA este creşterea constantă a valorilor TA sistolice > 140 mmHg şi/
sau a valorilor TA diastolice > 90 mmHg

Din punct de vedere Fiziopatologic:

- HTA reprezinta modificarea echilibrului hemodinamic la un nivel superior
fata de cel normal prin cresterea presiunii exercitate de sânge asupra
pereților vasculari, mărirea postsarcinii, remodelare cardiacă si vasculară
precum și instalarea unui deficit al fluxului sanguin tisular cu repercusiuni
specifice asupra organelor țintă.

CUPRINS
blood pressure above which
treatment does more good than
harm” (Mayet J, Hughes A.
Heart 2003;89:1104–1109 )
Notiuni de hemodinamica:
Fluxul sanguin normal
Rezistenta periferica
Mecanisme fiziologice de reglare a variatiilor
TA
Autoreglarea endoteliului vascular
Reglarea nervoasă
Reglarea umorală
Clasificarea HTA
Fiziopatologia HTA esentiale:
Metabolismul Na+ si rolul sistemului
renina angiotensina aldosteron (SRAA)
Rolul sistemului nervos simpatic (SNS)
Rolul factorilor genetici
Alterarea functionalității peretelui vascular
Alterări functionale induse de factori de
mediu
Boala hipertensiva:
Remodelarea vasculară
Remodelarea cardiacă
NOTIUNI DE HEMODINAMICA
FLUXUL SANGUIN NORMAL SI GENERAREA REZISTENTEI
PERIFERICE
 Din perspectiva hemodinamica, sistemul circulator este alcatuit din
1. Cord – functie de
POMPA

Imprima forta motrice a

fluxului si presiunii in 2. Circuitul arterial de distributie cu
interiorul sistemului PRESIUNE RIDICATA (10% din volumul
sanguin):
4. Circuitul venos de - Arterele elastice (aorta si ramurile sale
captare si intoarcere de principale) au functia de transport.
JOASA PRESIUNE –
contine 65% din volumul
sanguin COMPLIANTA
SI UNDA
REFLECTATA

Obs. In circulatia - Arterele musculare si arteriolele au în

sistemica se gaseste
80% din volumul sanguin
total, restul fiind impartit
între cord (8%) și
circulația pulmonară
(12%).
primul rand functie de distributie
3. Vase de schimb: capilarele:
contin 5% din volumul sanguin REZISTENTA
VASCULARA
PERIFERICA
 TENSIUNEA PARIETALA
Tensiunea peretelui arterial (T) = tensiunea dezvoltată în interiorul peretilor
vasculari, ca urmare a forței exercitate de coloana de sânge asupra acestora.

Legea Laplace: T = r x p

unde r = raza
p = presiunea exercitata de fluidul care trece prin vas

Aceasta lege are 2 consecinte importante:

- Intre presiunea exercitata de coloana de sange si
tensiunea dezvoltata in peretele vascular exista o
relatie de proportionalitate; proportionalitatea ar fi
liniara daca nu ar exista variatii ale elasticitatii
vasculare si ale presiunii extra-vasculare
- Cresterea razei vasului determină cresterea
proportionala a tensiunii exercitate asupra peretilor,
daca presiunea intravasculara se mentine constanta.
- Consecinta: arterele mari au nevoie de o
structura de perete mai groasă pentru a face
față acestei presiuni.
 COMPARATIE INTRE TENSIUNEA PARIETALA SI CONTINUTUL IN
TESUT ELASTIC AL DIFERITELOR VASE SANGUINE

PRESIUNEA
TENSIUNEA
MEDIE CONTINUT IN
RAZA PARIETALA
TRANSMURALA TESUT ELASTIC
(dynne/cm)
(mmHg)
Aorta 95 1.13 cm 140,000 ++++
Artere mici 90 0.5 cm 60,000 +++
Arteriole 60 15 μm 1200 +
Capilare 25 3 μm 10 0
Venule 15 10 μm 20 0
Vene 12 >0.02 cm 320 +
Vena cava 10 1.38 cm 18,000 ++
Boron and Boulpaep
Medical Physiology © 2006 Elsevier
 MODIFICARI ALE SISTEMULUI CIRCULATOR CE GENEREAZA
PRESIUNEA ARTERIALA

- Doar 1/3 din volumul bataie se deplasează din artere spre capilare in timpul sistolei. Restul
volumului bataie ramane in artere in sistola, destinzandu-le si menținând astfel presiunea
arteriala.

- La finalul contracției ventriculare, peretii arteriali întinsi suferă un recul pasiv; de aceea,
sângele continua sa fie impins in arteriole și în
diastolă.

- Pe măsură ce sângele părăsește arterele, volumul

arterial și presiunea arterială scad usor; următoarea
contracție ventriculara se produce când există încă
suficient sânge în interiorul sistemului arterial pentru
a le menține destinse, chiar dacă destinderea este la
un nivel inferior celei din sistola (e parțială).
- De aceea, presiunea arteriala nu scade la
nivelul zero.

Widmayer – Human physiology, 9th edition, p.403

 PRESIUNEA ARTERIALA
COMPONENTE

Datorita ritmicitatii contractiei cordului si a proprietatilor elastice ale vaselor

sanguine, presiunea arteriala implica:
- Un component stabil, presiunea arteriala medie (PAM), dependenta de
rezistenta arterelor mici si arteriolelor
- Un component pulsatil, presiunea pulsului, dependenta de rigiditatea arterelor si
de sincronizarea (timing) undelor reflectate. Componenta pulsatilă reprezintă
oscilatia in jurul presiunii medii, între valoarea sistolică și cea diastolică.

- PAM nu este media aritmetică a TA sistolice (TAS) si TA diastolice (TAD),

deoarece diastola durează de doua ori mai mult decat sistola.

De aceea se aproximează de obicei prin formula:

PAM = TAD + 1/3 (TAS-TAD)

 PAM în diferite zone ale arborelui circulator

Arterele sistemice mari 95

Arteriole sistemice 60

Capilare sistemice 25 (intre 35-15)

Venule sistemice 15

Vene sistemice 15-3

Arterele pulmonare 15

Capilarele pulmonare 10
Boron and Boulpaep
Medical Physiology ©
2006 Elsevier
Venele pulmonare 5

Datoritâ greutății sângelui, se înregistrează o crestere cu 0.77 mmHg a presiunii in ortostatism

atat in vene cat si in artere pentru fiecare cm situat sub nivelul cordului si o scădere cu 0.77
mmHg pentru fiecare cm situat deasupra acestui nivel.
Dacă PAM la nivelul cordului este 100 mmHg, in ortostatism presiunea la nivelul membrului
inferior este de 180 mmHg iar la nivelul capului de 62 mmHg.
 DEFINITII
In contextul bolii denumite HIPERTENSIUNE ARTERIALA, termenii de tensiune
arteriala si presiune arteriala sunt sinonimi. Rareori in literatura medicala termenul de
hipertensiune este înlocuit cu cel de hiperpresiune arteriala, care, din punct de
vedere semantic, ar fi cel mai corect, dacă considerăm ca elementul declanșator al
acestei afecțiuni este creșterea patologica a valorii presiunii fluidului circulant din
vasele sanguine.

In sens foarte strict, tensiunea se refera la tensiunea de perete, care insa nu se masoara
in practica curenta.

Din punct de vedere hemodinamic, presiunea arteriala reprezinta forta exercitata de

curgerea pulsatila a sangelui la nivelul peretilor arteriali.

Fiziologic, presiunea arteriala este factorul prin care se realizeaza perfuzia normala a
tesuturilor.

TA sistolica (TAS) reprezinta valoarea maxima a presiunii arteriale atinsa in timpul

sistolei ventriculare iar TA diastolica (TAD), valoarea minima a presiunii arteriale
corespunzatoare diastolei ventriculare.
 NOTIUNI DE HEMODINAMICA
FLUXUL SANGUIN NORMAL

Fluxul sanguin este datorat diferentei de presiune stabilita de contractia cardiacă,

după urmatoarea relație:
∆P = F × R
unde
∆P = diferenta de presiune F = fluxul, R = rezistenta

Pentru sistemul cardio-vascular aceasta relație devine:

DC = (PAM – PAD ) / RVP

unde
PAM = presiunea arteriala medie PAD = pres în AD (aprox 0)
DC = debitul cardiac (volumul bataie × frecventa cardiaca),
RVP = rezistenta vasculara periferică totală

Din aceasta relație rezultă ca PAM crește prin creșterea DC sau a RVP.
 FLUXUL SANGUIN NORMAL
LEGEA POISEUILLE HAGEN

Fluxul intravascular este determinat de:

– Diferenta de presiune între capetele vasului
– Raza vasului
– Vâscozitatea sângelui

F = (PA-PB) x (p/8) x (1/h) x (r4/L)

Unde: F = fluxul
PA-PB = ∆P diferenta de presiune intre capetele vasului
h = vâscozitatea r = raza L = lungimea

∆P = F × R R = (8 x h x L)/(p x r4 )

Datorită faptului că fluxul variază direct iar rezistenta variază invers în raport cu raza la
puterea a 4-a, o foarte mică modificare a diametrului arteriolelor determină modificări mari
ale presiunii arteriale prin modificarea rezistentei.
De ex. daca raza vasului crește de 2 ori, rezistența scade la 6% din valoarea ei inițială.

Vâscozitatea influențează fluxul intravascular, dar numai în condițiile unor abateri foarte mari
de la normal (ex.: Policitemie sau Anemie severă, gamapatiile monoclonale )
 DEPENDENTA PRESIUNII DE FLUX

- Scăderea cea mai mare de presiune (∆P/∆x) nu apare la nivelul capilarelor care au
diametrele cele mai mici, ci în arteriolele precapilare, deoarece:
- Rezistența agregată a vaselor de același tip depinde nu numai de raza medie, ci și
de numărul de vase in paralel.
- Cu cât sunt mai multe vase in paralel, cu atât rezistența agregată scade.
- Desi rezistența unui capilar este mai mare (datorită razei mai mici) decât cea a
unei singure arteriole, capilarele sunt în număr mult mai mare decat arteriolele.
→ rezistența agregată este mai mare în arteriole
→ scăderea cea mai marcată a ∆P este la nivelul arteriolelor
precapilare

In aprecierea rezistenței agregate se consideră sistemul vascular în ansamblul lui, fărăr a se

ține cont de particularitățile circulatorii din anumite teritorii vasculare sau de modificările
fiziopatologice ce apar în anumite circumstanțe ( de ex în șoc, când apare o redistribuție a
circulației)
 REZISTENTA PERIFERICA
Rezistenta vasculara reprezinta forta care se opune curgerii sangelui in vas.
Rezistenta periferica totala (RPT) este influențată de

CALIBRUL ARTERIOLELOR VÂSCOZITATEA SANGUINĂ

Influentat de:
- Structura și grosimea peretelui vascular
- Mecanismul de autoreglare
- Mecanismul nervos declansat de:
- Sistemul baroreceptorilor de
presiune inalta din sinusul carotidian
si arcul aortic
- Sistemul baroreceptorilor de
presiune joasa din atrii si venele mari
- Chemoreceptorii
- Mecanismul umoral de control al
tonusului vascular
Influentata de:
- Numărul de elemente figurate din sânge :
- In policitemii, vâscozitatea sângelui
poate creste de 3 ori > val. normală
- In anemii severe , scade vâscozitatea
sângelui → crește DC → crește TAS
→ scade RPT → scadeTAD
– Compozitia plasmei (concentrația si tipul
proteinelor) nu determină (ca factor unic)
cresterea TA pt ca vâscozitatea plasmei e
mult mai mică decât cea a a sângelui total
(vâscozitatea plasmei e de 1.5 ori > decât a
apei, în timp ce vâscozitatea sângelui total
e de 3 ori mai mare).
- în hiperproteinemiile importante însă
(de ex. în gamapatiile monoclonale)
vâscozitatea sangelui poate influența
RTP.
MECANISME DE COMPENSARE A VARIATIILOR TENSIUNII ARTERIALE
AUTOREGLAREA
REGLAREA NERVOASA
REGLAREA UMORALA
 REGLAREA TENSIUNII ARTERIALE
Reglarea TA se realizează prin mecanisme ce acționează asupra:
- Debitului cardiac (DC):
- Factori miocardici: FC și contractilitate
- Volemia: conținutul de Na+, nivelul mineralocorticoizilor, ADH și al peptidelor natriuretice

- Rezistenței periferice (RVP):

- Generali:
- Factori neurogeni: raportul stimulării a-adrenegerice/b-adrenergice (influența baroreceptorilor
și a activării SNC)/stimulare parasimpatică
- Factori umorali: ATII, CA,TbxA2, LT, Endothelina, PG, kinine, NO
- Locali:
- Mecanismele de autoreglare

Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, 9th edition, 2015, pg 488
 MECANISMUL DE AUTOREGLARE

RVP depinde de tonusul musculaturii netede arteriolare, care este modulat de

Autoreglarea tonusului vascular = mecanismul fiziologic reglator care realizeaza adaptarea
perfuziei la necesitatile metabolice tisulare, in ciuda variatților PAM (intre 60 – 180 mmHg).
Are 3 componente: miogenică, metabolică si endotelială
Componenta miogenică: Răspunsul miogenic al fibrelor musculare netede din peretele vascular la
întindere (independent de inervatie): presiunea intravasculara ↓ → ↓ scade fluxul
→ ↓ gradul de întindere a fibrele musculare netede vasculare → relaxare fibrelor musculare →
crește fluxul arteriolar

Componenta metabolică:
Scăderea fluxului tisular sau
creșterea metabolismului local
→ metabolitii
vasodilatatori (lactat,
adenozina, K+) actionează
local un timp mai
îndelungat → ↓ rezistența
locală
→ perfuzia tinde să
crească (hiperemia
activă).
Widmayer – Human physiology, 9th edition, p.406
 MECANISMUL DE AUTOREGLARE
COMPONENTA ENDOTELIALĂ

Endoteliul normal reglează homeostazia vasculară prin şase funcţii majore:

- modularea permeabilităţii vasculare
- modularea tonusului vasomotor
- modularea homeostaziei coagulării
- reglarea inflamaţiei şi imunităţii
- reglarea creşterii celulare
- oxidarea LDL-colesterol

Asupra peretele vascular actionează 3 forțe mecanice:

– Forța de forfecare paralelă cu peretele vascular (stresului parietal = shear stres) –
este factorul care influenteaza în special celulele endoteliale: în condiții normale, de
curgere laminară a sângelui, forța de forfecare contribuie la predominența factorilor
vasodilatatori
– Forța perpendiculară pe peretele vascular datorata presiunii sangelui – influenteaza
gradul de distensie al structurii vasculare (toate structurile parietale)
– Forta de întindere ciclică a fluxului pulsatil – influențează în special fibrele musculare
netede vasculare
 REGLAREA TA PRIN INTERMEDIUL BARORECEPTORILOR

Baroreceptorii fac parte dintr-un sistem de feedback ce este inițiat de receptori sensibili la:
Variatia de întindere
Variatia de presiune medie
Amplitudinea variatiei de presiune.

1. Baroreceptorii de presiune înaltă sunt situați în

sinusul carotidian (inervați de n. IX) și în arcului
aortic (inervați de nX). La un individ normal,
creșterea TA → distensie pereți vasculari →
stimularea nIX sau a nX → impuls transmis la
nucleul tractului solitar → influența tonică inhibitorie
asupra centrilor simpatici bulbari → predominantă
parasimpatică → restabilirea TA (reflexe
predominant depresoare, pot însă interveni și în
scăderile de TA)
2. Baroreceptorii de presiune joasă (localizați în pereții
atriali (AS și AD), la vărsarea venelor cave (superioară
sau inferioară) și în vasele pulmonare. Răspund la
variația de distensie vasculară (sau atrială).
Scăderea volemiei → creșterea tonusului simpatic
http://medicine.creighton.edu/medschool/m1coursew
→ eliberarea de renină + vasoconstricție → are/lectures/Adickes/M-1BARO.htm
restabilirea lentă a TA
 MECANISME NEURALE
REFLEXELE CHEMORECEPTOARE

Chemoreceptorii arteriali din sinusul arterial și crosa aortei, vase pulmonare sunt
stimulați de hipoxemie, hipercapnie, acidoză
→ scad tonusul parasimpatic central → reflexe presoare

Factori declansatori:
Chemoreceptorii arteriali
hipoxemia
din sinusul carotidian si
hipercapnia
crosa aortei
acidoza

Vasoconstrictie
generalizata

Desi rolul principal al acestora este legat de reglarea ventilatiei, aceste reflexe pot agrava o
hipertensiune existenta:
- Prin actiunea la nivel sistemic la pacientii cu apnee in somn sau
- Prin actiunea la nivel pulmonar la pacientii cu bronhopneumopatie obstructiva cronica)
 REGLAREA UMORALA

Este dependentă în mare masură de Reglarea umorală sistemică are o

modificările de volum și osmolalitate. contribuție importanta la reglarea pe
termen lung si de durata a TA.
De exemplu, inhibarea sintezei de
- Hormoni cu efect presor: renină sau ADH → scăderea volemiei
→ menține TA la un nivel scăzut.
- Sistemul renina – angiotensina –aldosteron
(SRAA)
- Arginin vasopresina (ADH)
Scăderea reninei si ADH
- Catecolaminele
- Endotelinele (ETs)

Crește excreția de Na+ si H2O

- Hormoni cu efect depresor:
- Peptidele natriuretice
- Sistemul Kinin–kallikreina Scade volemia
- Prostaglandine (PGI2, prostaciclina)
- Oxidul nitric
Scade TA
HIPERTENSIUNEA ARTERIALA
CLASIFICARE
 Relație directă DC
Sistolică (TAS) Viteza de ejectie

FACTORII
DETERMINANTI AI TA Relație inversă Elasticitatea aortei

Rezistența vasculară
Diastolică (TAD) Relație directa
periferică (RVP)
Factorii patogenici pot actiona:
- asupra unei singure componente a TA:
- TAS a adultului tânar secundară cresterii activitatii b-adrenergice
→ creste DC și rigiditatea aortei
- TAS a vârstnicului: Acumularea de colagen în pereții aortei cu scaderea raportului
colagen/elastină → rigiditatea peretelui aortei → întoarcere mai rapidă a undei reflectate
a pulsului din periferie → creștere a TAS în aortă → crește presiunea pulsului (diferența
între TAS și TAD)
- TAD a vârstei medii: secundară creșterii rezistenței sistemice (DC este normal).
Creșterea rezistenței sistemice se explică prin creșterea stimulării neuronale și
expansiune volemică, cu intervenția autoreglarii.
- asupra ambelor componente ale TA:
- TAS crește constant la adult, în timp ce TAD crește până în jurul vârstei medii (aprox 55
ani, după care tinde să se mențină constantă).
TAD diastolică a vârstei medii: cresterea rezistentei periferice peste care se suprapune
evoluția legată de vârstă (rigidizarea aortei) cu instalarea TAS.
 CLASIFICAREA HTA
HTA esentiala
- Reprezinta peste 95% din cazurile de
HTA
- Boala cu etiologie plurifactorială,
complexă:
- este influentata de factori mutipli
genetici si de mediu.
- Nu exista o interventie terapeutică
specifică care sa vindece boala
(tratament exclusiv simptomatic)
Nota: Frecvent termenii “complex”,
“multifactorial” si “poligenic” sunt folositi ca
sinonime.
HTA secundara
- Reprezintă aprox. 5% din cazurile de HTA
- Boala cu etiologie cunoscută:
- Renală
- Endocrină
- Cardio-vasculară
- Cerebrală
- Sdr de apnee in somn
- Reactie secundară la medicamente
- Tratamentul este atât simptomatic
(scăderea valorilor TA) cât și etiologic (al
bolii de bază)
Inlaturarea factorului etiologic poate
normaliza valorile TA
 HTA SECUNDARĂ

- HTA de origine renală:

- Renoparenchimatoasă: glomerulonefrite, rinichiul polichistic
- Renovasculară: displazia de a.renala, ATS, stenoza de a. R
- Reno-obstructivă: obstrucție uretrală sau vezicală
- HTA de origine endocrină:
- Feocromocitom
- HTA prin exces de mineralocorticoizi independent de renina:
- Hiperaldosteronism primar , Hiperplazia adrenala congenitala, sdr Liddle, HTA exacerbata de
sarcina
- Hipercorticism
- Hipo sau hipertiroidism, Hiperparatiroidism
- Reninom
- Acromegalia
- HTA de cauză cardiovasculară:
- Coarctaţia de aortă
- Insuficienţa aortică
- HTA de origine cerebrală: tumori cerebrale, AVC
- HTA din sdr de apnee in somn
- HTA prin exces de eritropoetină (exogenă sau endogenă)
- HTA iatrogenă (medicamentoasă)
PATOGENIA HIPERTENSIUNII ARTERIALE PRIMARE (ESENTIALE)
MECANISME FIZIOPATOLOGICE
 TEORIA MOZAICULUI (I.Page)

HTA esentiala reprezinta 95% din cazurile de HTA, fiind prin excelenta o boala plurifactoriala

Teoria Mozaicului propune o etiopatogenie multifactorială pentru HTA, în care factorii genetici,
de mediu, de constituție anatomică, adaptativi, nervosi, endocrini, umorali și forțele
hemodinamice interrelationează în generarea bolii.

Conform teoriei lui Page:

- Factori genetici determina modul general de
reactie a organismului (ex: sensibilitatea la
sare).
- Factori de mediu: aport de sare, metale, stresul.
- Factori anatomici: coarctatia de aorta, atrezia si
anevrismul de a. renala.
- Modificarile adaptative: reglarea functionarii
pompelor membranare de Na+ si Ca++ .
- Factorii nervosi: periferici si centrali
- Factorii endocrini: CA, ALDO, etc.
- Factori umorali: substanțe vasomotorii locale.
David G. Harrison: The Mosaic Theory Revisited: Common
- Factorii hemodinamici: reglarea volemiei, a David G. Harrison
Molecular
Mechanisms
, The Mosaic
Mechanisms Theory Revisited:
Coordinating Diverse Common
Organ Molecular
and Cellular
Coordinating Diverse Organ and Cellular Events in
Events in Hypertension
vâscozității, DC și a presiunii intrarenale. Hypertension, J Am Soc Hypertens. 2013 January ; 7(1): 68–74.
PRINCIPALELE MECANISME FIZIOPATOLOGICE IMPLICATE IN GENEZA HTA

1. Alterarea metabolismului Na+ și a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

2. Activarea predominantă a sistemului nervos simpatic (SNS)
3. Determinismul genetic al HTA
4. Alterarea funcționalitatii peretelui arterial
5. Alterari metabolice induse de factorii de mediu

AME apparent mineralocorticoid

excess;
CNS central nervous system;
GRA glucocorticoid-remediable
aldosteronism.

Pathogenesis of Hypertension Suzanne Oparil, M. Amin Zaman, and David A. Calhoun

 MECANISMUL
Na

SN SIMPATIC

DISFUNCȚIA
ENDOTELIALĂ

PRINCIPALELE MECANISME FIZIOPATOLOGICE IMPLICATE IN

PATOGENIA HTA

1. ALTERAREA METABOLISMULUI Na+ ȘI A SRAA

 METABOLISMUL Na+
MODELUL GUYTON COLEMAN

- Teoria clasica (MODELUL GUYTON COLEMAN) sustine că, la persoanele sensibile la sare,
creșterea TA → crește presiunea de perfuzie renală → natriureza de presiune →
rebalansează echilibrul aport – excreție de sare și previne o creștere susținută a Na+ și a
volumului plasmatic, atât în circumstanțe acute cât și în circumstanțe cronice.

In mod normal: Echilibrul aport - eliminare Na+ este atins la intersectia între curbele de presiune
acuta – natriureza (PNC) si nivelul excreției de sare ce corespunde aportului.

- A, cu o PNC fixa, echilibrul celor 3 nivele de aport de sare (1 × normal, 4 × normal si 0.2 ×
normal) va fi atins la punctele A, B si respectiv C.

- B, Aport crescut de Na+ → ușoară crestere a volemiei și a presiunii arteriale → crestere DC →

creste aport de O2 tisular (peste necesar) → pantă abruptă și deplasată la stânga a curbei
aport/excreție/presiune arterială
(PNC)

- C: aport scăzut de sare → curbă

PNC aplatizată, deplasată la
dreapta

Experimental Physiology :94:4: 382-388, 2009 DOI: 10.1113/expphysiol.2008.043299

 METABOLISMUL Na+
MODELUL GUYTON COLEMAN

Unind punctele de intersectie (B′, A si C′) rezultă curba curba funcției cronice de excreție renală
a Na+ la individul normal. Această modularea PNC în timpul creșterii sau scăderii aportului de
sare permite organismului să obțină o balanță a Na+ cu modificări minime ale TA.

Modelul patogenic se bazează pe teoria autoreglarii întregului sistem cardio-vascular: HTA se

instalează în momentul în care mecanismul compensator este depășit și balanța aport-excreție
se stabilește la un nivel superior al presiunii de perfuzie renala.

Prin menținerea unui aport crescut de Na+ pe o perioadă lungă de timp → vasoconstrictie prin
intervenția mecanismului de autoreglare a fluxului → creste RVP, care se reajustează la un nivel
mai ridicat la volemiei

La indivizii foarte sensibili la sare

acest mecanism disfuncțional se
poate instala mai precoce.

Experimental Physiology :94:4: 382-388, 2009 DOI: 10.1113/expphysiol.2008.043299

 METABOLISMUL Na+
MODELUL GUYTON COLEMAN

Modelul consideră că toate formele de HTA esențiala sunt generate de o disfuncție renală,
care se concretizeaza printr-o deplasare primara a curbei de excretie renala a Na+
dependenta de presiunea sanguina medie (PAM) → cresterea volemiei (BV).

Interventia mecanismului de autoreglare hemodinamică a întregului sistem circulator crește

initial DC.
In timp, cresterea repetata a volemiei → vasoconstrictia repetata → cresterea RTP →
resetarea la un nivel mai înalt a punctului de echilibru presiune/natriureză → HTA.
Creșterea DC → hiperperfuzie tisulara
→ vasoconstrictie
→ scăderea fluxului tisular

Deoarece apare resetarea punctului de echilibru

aport – presiune - excretie de Na+, pacienții cu HTA
au nevoie de un timp mai lung pentru eliminarea
excesului de Na+ alimentar → nicturia

Deși modelul ia în considerare și capacitanță

vasculară, rolul SNS este limitat la reflexul
baroreceptor, acesta reprezentând cea mai mare
limitare a acestui model patogenic al HTA.
Osborne et all. Exp Physiol. 2009; 94(4): 389–396.
 ROLUL SRAA IN PATOGENIA HTA
Clasificarea HTA in functie de nivelul reninei serice
HTA CU RENINA
SCĂZUTĂ (15% din pacienti)
- Retenție renală prea mare de Na+ (și apă)
raportată la nivelul reninemiei → ALDO
relativ ridicat fată de nivelul reninemiei →
hipervolemie → vasoconstricție “umedă”
(prin mecanism de autoreglare)
- Mecanisme probabile:
- Perfuzia crescută a aparatului
juxtaglomerular inhibă eliberarea de
renina
- Activitate ATII locala crescută
- Răspuns exagerat de sinteza de
ALDO la stimularea prin ATII.
- Nu raspunde la restrictia de sare
(HTA este intens Na+- sensibilă)
- Răspunde mai bine la diuretice decat la
inhibitori de enzima de conversie.
HTA CU RENINA
NORMALĂ/CRESCUTĂ
- Secreție renală prea mare de renină
raportată la natremie și volemie
→ crește ATII → stimulare receptori
AT1→ vasoconstricție “uscată”
- Mecanisme probabile:
- Scăderea aportului de sare nu
determina modificările anticipate
(scăderea nivelului reninei) si a
raspunsului vascular la ATII
- Polimorfism genetic favorabil sintezei
de renină la concentrații mai mici de
Na+
- Pacienții sunt denumiti si “non-modulatori”
(nu își modifică nivelul de renină în funcție de
nivelul natremiei și/sau al volemiei)
- Răspunde la IEC și mai puțin la diuretice
 Clasificarea HTA in functie de nivelul reninei serice

Pacienții cu HTA mențin valori ridicate ale TA prin:

- Secreție renală prea mare de renină raportată la natremie și volemie (HTA cu renină crescută) → crește
ATII → stimulare receptori AT1 → vasoconstricție “uscată”
Sau
- prin retenție renală prea mare de Na+ (și apă) raportată la nivel lor de renină (HTA cu renină normală) →
hipervolemie → vasoconstricție “umedă” (prin mecanism de autoreglare)

Efect fiziopatologic comun: creșterea RTP.

Renina crescută Renina scăzută

RVP crescută crescută

volum plasmatic scăzut crescut

hematocrit crescut scăzut

uree crescută scăzută

vâscozitate sanguină crescută scăzută

perfuzie tisulară scăzută crescută

hipotensiune posturală frecventă rară

răspunde favorabil la inhibitori de enzima de conversie diuretice

Journal, Indian Academy of Clinical Medicine Vol. 2, No. 3 July-September 2001
 ROLUL ALDOSTERONULUI IN PATOGENIA HTA
Aldosteronismul primar, secundar si tertiar

- Hiperaldosteronismul PRIMAR (10% din cazurile de HTA) reprezinta o sinteza in

exces de ALDO în absenta reglatorului lui fiziologic (renina- AT II):
- Apare în: Sdr. Conn, Hiperplazia adrenaliana idiopatica bilaterala
- evidentiata prin raportul ALDO/renina crescut (face parte din grupul HTA cu renina
scazuta)

- Hiperaldosteronismul SECUNDAR apare prin:

- scăderea volemiei – nu se insotește de HTA, creșterea de ALDO fiind un mecanism
compensator
- alterarea perfuziei renale
- stimularea b-adrenergice a zonei juxtaglomerulare,
- excesul de K+ → stimulare directă a SR

- Hiperaldosteronimsul TERTIAR apare prin:

- stimulare sustinută și prelungită a glandei SR de către AT II (este cauza principală a
HTA reno-vasculare).
 PEPTIDELE NATRIURETICE
Reprezinta principalii factori responsabili de contracararea efectelor sistemului RAA
→ diureza cu natriureză și scăderea TA

Peptidul natriuretic atrial (ANP, „atrial natriuretic peptide”) este secretat la nivelul
atriului drept în condițiile creșterii presiunii de umplere a acestuia → inhibă
eliberarea de ADH
→ diureză → hipovolemie → scăderea TA
Peptidul natriuretic derivat din creier (BNP, „brain natriuretic peptide”) este eliberat
la nivelul cardiomiocitelor ventriculare
→ determina natriureza și diureza.
Este considerat în prezent un marker diagnostic și terapeutic al IC.

Peptidul natriuretic de tip C este eliberat la nivelul endoteliului vascular si

determină vasodilatatie.

Desi acționează ca un mecanism compensator pentru a reduce pre si post sarcina,

cresterea BNP endogen e insuficinet pentru a compensa supraîncărcarea de
presiune și volum în HTA.
 MECANISMUL
Na

SN SIMPATIC

DISFUNCȚIA
ENDOTELIALĂ

PRINCIPALELE MECANISME FIZIOPATOLOGICE IMPLICATE IN

PATOGENIA HTA

2. ACTIVAREA PREDOMINANTĂ A SISTEMULUI NERVOS SIMPATIC

 EFECTELE PERIFERICE ALE MEDIATORILOR SIMPATICI ASUPRA TA

ADRENALINA:
- Creste FC, inotropismul (efect b1) → creste DC TA
(mmHg)
- Vasoconstrictie in majoritatea art. si venelor sistemice
(adrenoR postjonctionali a1 si a2)
- Vasodilatatie în mm. si ficat la concentrații mici (β2-
adrenoceptor); vasoconstrictie la concentratii mari
(mediat α1).
- Efectul global la doze mici-moderate: FC
creste DC și redistribuie debitul înspre mm. si ficat
→ modificare redusă a PAM.
- La doze mari crește TA (la nivel vascular apare doar
efectul α1).
TA
NORADRENALINA: (mmHg)

- Creste FC si inotropism ( efect 1)

- Vasoconstrictie în majoritatea art. si venelor sistemice
(adrenoR postjonctionali a1 si a2)
→ Efectul global este de crestere DC si RPT
→ cresterea TA.
FC
- FC crescuta nu este de durată, fiind contracarată de
stimularea baroreceptorilor care, prin intermediul n.X,
restabilesc FC.
http://cvphysiology.com/Blood%20Pressure/BP018.htm
 Reprezentarea schematica a diferentelor între conceptul vechi și cel actual
privind relația dintre activitatea SN simpatic (ASNS) si bolile cardio-vasculare

În prezent se consideră ca
stimularea simpatică este
diferențiată în funcție de
regiune/organ, astfel încât
apar “semnături simpatice”
diferite în funcție de
afecțiunea cardio-
vasculară.

În HTA, tonusul simpatic

este crescut la nivel
central, renal și în
terminațiile nervoase de
la nivelul plexului lombar.

Osborn J W , and Kuroki M T Hypertension. 2012;59:545-

547 CSNA – ASNS
cardiac; SSNA – ASNS splanchnica;
RSNA – ASNS renal, LSNA – ASNS lombar.
Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved.
 MECANISME NEUROGENE CENTRALE
- Creșterea stimulării simpatice la nivel central prin:
- Creșterea de Na+ în LCR → stimularea organului subfornical din aria hipotalamică →
activarea căilor simpato-excitatorii → Creșterea ATII la nivel central:
→ Activarea neuronilor excitatori pontini → creșterea tonusul simpatic periferic
→ Eliberarea de ADH din sistemul hipotalamo-hipofizar
→ Inhibiția sinaptică a baroreflexelor la nivelul tractului solitar
→ Răspunsul rapid de sinteză de ouabaină (EO) la nivel central → crește EO
plasmatica → inhiba ATP-azei Na+/K+ → scade activitatea schimbatorului Na+/Ca2+ în
miocitele arteriale și în celulele endoteliale → favorizarea retentiei de Ca2+ în celula
musculară netedă → creste RTP.

Răspunsul lent (la stimularea de durată): activează

sinteza cronică de EO, ATII și Aldosteron la nivel ATII, ALDO

central → activează căile simpatomimetice excitatorii

hipotalamice:
→ creșterea tonusul simpatic periferic
→ dezactivarea input-ului neuronal inhibitor
periferic cu originea la nivelul
baroreceptorilor
→ activarea căilor excitatorii
(chemoreceptori, aferente renale) Am J Physiol Heart Circ Physiol 302: H1031–H1049, 2012.
 MECANISME NEUROGENE
DISFUNCȚIA BARORECEPTORILOR
In HTA, baroreceptorii își pierd capacitatea de reglare a TA (funcția de mecanism compensator).
Fenomenul se produce prin:
- Lezarea directă a receptorilor datorită expunerii prelungite la presiuni ridicate
- Alterarea cuplării receptorilor cu peretele vascular
- Scăderea distensibilității peretelui vascular în care sunt
localizați baroreceptorii.
- Inițial, chiar în condițiile unei HTA ușoare, dispare
controlul asupra nodului sino-atrial (frecvenței
cardiace) și ulterior dispare și controlul reflex al RVP
și al TA.

- Dispariția totala a reflexelor baroreceptorilor prin

distrucția receptorilor postiradiere sau în tumori de
glomus carotidian determină → HTA foarte labilă

- La vârstnici disfuncția parțială a baroreceptorilor

→ hipotensiune ortostatică + HTA în clinostatism +
hipotensiune postprandială (mai ales după mese
bogate în carbohidrați) http://classes.midlandstech.edu/carterp/Courses/bio211/chap19/c
hap19.html
 MECANISME NEUROGENE

- Obezitatea → activare reflexă simpatică (pentru accelerarea lipolizei)

In mod nrmal, catecolaminele activează adenilatciclaza → cresc AMPc → activează
proteinkinaza A → activează triacilglicerol lipaza → lipoliză
La obezi, se constată un nivel bazal maximal de impulsuri simpatice.

Reflexul adipos aferent: cresterea tesutului adipos → crește eliberrarea de capsaicină

bradikinină, adenozină și leptină din țesutul adipos → crește activitatea terminațiilor
nervoase aferente țesutului adipos → activează receptorii glutaminergici din nc
paraventricular → crește tonusul simpatic
inclusiv la nivel renal → crește PAM și TA.
Experimental, dieta bogată in grasimi:
- creste tonusul simpatic
- atenuează baroreflexul arterial,
- crește activitatea plexurilor simpatice
lombare

RVLM, rostral ventrolateral medulla; IML, nucleul

intermediolateral din măduva spinării : WAT = țesut
Xiong XQ1, Chen WW, Zhu GQ. Adipose afferent reflex: sympathetic activation and
adipos alb; AAR = reflexul adipos aferent obesity hypertension. Acta Physiol (Oxf). 2014 Mar;210(3):468-78
 MECANISME NEUROGENE

- Obstructive sleep apneea (sindromul de apnee în somn):

SAS se caracterizeaza prin episoade recurente de oprire a fluxului de aer în căile respiratorii
secundare colabării căilor respiratorii superioare în timpul somnului, colabare ce antrenează o
scădere a saturației în oxigen.

- desaturare în perioadele de apnee

→ activare chemoreceptori →
creșterea nivelului catecolaminelor
→ HTA nocturnă
→ resetarea reflexului presor
inițiat de chemoreceptori

- prin resetarea reflexului presor,

normoxemia din timpul zilei e
interpretată greșit tot ca hipoxemie
→ susținerea tonusului
simpatic diurn → HTA diurnă

Obstructive sleep apnoea and its vascular consequences. Lancet 2009; 373: 82-93
 MECANISME NEURONALE PERIFERICE

- Deficit de preluare si stocare a norepinefrinei → mentine un nivel circulant crescut al

norepinefrinei

- Facilitarea eliberării de noradrenalina din terminatiile nervoase mediată de nivelul

crescut de ATII (ATII și mediatorii simpatici se potențează reciproc).

- Efectele stimulării simpatice determină :

- creșterea nivelului de ATII prin:
- Stimularea sintezei de renină (prin activarea receptorilor b)
- Scăderea fluxului renal (prin activarea receptorilor a )
- Creșterea retenției de Na+ și a volemiei
- Creșterea DC prin:
- Creșterea întoarcerii venoase → crește volumul telediastolic ( vol dy)
- Creșterea frecvenței cardiace (FC)
- Creșterea rezistenței periferice prin:
- Acțiunea noradrenalinei asupra receptorilor a1 → hipertrofia fibrelor
musculare vasculare → crește tonus vascular
 ACTIVITATEA SIMPATICA CRESCUTA
COMPONENTA PERIFERICĂ

RINICHI VENE CORD ARTERE

b-receptori a-receptori b1-receptori a-receptori

Cresc tonus Creste FC Scade raza

renina
venos arteriolara

AT II Intoarcere Vol.
Vol Dy
venoasa bataie
Retentie de Na+

Crestere vol Crestere Debit Crestere

sanguin cardiac RTP

CREȘTERE TA
 METABOLISMUL Na+ -
INTERRELATIA MODELULUI GUYTON CU MECANISMUL NERVOS
APORTUL EXCESIV DE NA+

Alterare capacitate Resetare Crestere Defect/ inhibitie

renala de eliminare baroreceptori la permeabilitate pompa Na/K
a excesului un nivel superior membr pt Na+

Alterarea transportului Scăderea preluarii

membranar de Na+ sinaptice a
noradrenalinei
Creste Ca2+ in Activarea schimb
miocitele arteriale Na+/Ca2+
Scăderea pragului de
excitabilitate simpatica

Răspuns vasoconstrictor crescut Predominanța SNS

REMODELARE ARTERIALA: MODIFICARE

EUTROFICA INSPRE INTERIOR
Dupa Manualul MERCK- Editia XVII a- capitol 201
 MECANISMUL
Na

SN SIMPATIC

DISFUNCȚIA
ENDOTELIALĂ

PRINCIPALELE MECANISME FIZIOPATOLOGICE IMPLICATE IN

PATOGENIA HTA

3. ROLUL FACTORILOR GENETICI

HTA ESENTIALA – IMPLICAREA GENOMULUI

HIPERTENSIUNEA ESENTIALA este considerată o boala cu determinism

genetic deoarece:
- 70-88% din hipertensivi au un istoric familial de HTA
- exista o concordanță a valorilor tensionale la gemenii monozigoti
(comparativ cu cei heterozigoti)

Boala poligenică: afecțiune care apare datorită efectelor combinate ale

unui numar mare de variații genetice prezente simultan la indivizii
bolnavi.
- Boala are o agregare familială, dar nu segregă mendelian
- Boala poate apare și sporadic

Heterogenitate genetică: existenta unei mari variabilitati genetice în

populatie, dar în care fiecare caz este determinat de o singura variantă
(sau de puține variante).
 HTA ESENTIALA – IMPLICAREA GENOMULUI
POLIMORFISMELE

- Polimorfism genic: variatia naturala a unei gene, secvente de ADN sau cromozom care
NU are un efect advers unic asupra individului respectiv si care apare cu frecventa relativ
mare in populatia generala.

- Polimorfismul implică una sau mai multe variante ale une secvente particulare de ADN.
Cel mai frecvent tip este variatia unei singure perechi de baze, SNP = single nucleotide
polymorphism. SNP-uri apar in mod normal in secventa de ADN, cu o frecventa medie
de unul la fiecare 300 nucleotide, ceea ce reprezinta aproape 10 milioane de SNP-uri in
genomul uman. Pentru a fi incluse in categoria de SNP, cele 2 sau mai multe versiuni
diferite trebuie să se regaseasca, fiecare în parte, la cel putin 1% din populatie.

- De cele mai multe ori sunt situate in zonele intergenice. Pot folosi ca markeri biologici ai
riscului de imbolnavire, ai susceptibilitatii la actiunea factorilor de mediu sau ai
raspunsului la tratament .
 HTA ESENTIALA – IMPLICAREA GENOMULUI
POLIMORFISMELE

POLIMORFISM – DETERMINA RISCUL

Frecventa în populatie a variantelor este >1%
Clasificare:
- SNP legate sau SNP-uri indicative – cele mai frecvente,
situate în regiunile intergenice, nu afecteaza funcția de
sinteza a proteinelor. Pot afecta riscul de apariție a unei boli
sau metabolizarea medicamentelor.
- Determinante: SNPs afecteaza funcția proteinelor. Pot fi:
– SNP codante: localizate in regiunea codanta a genelor ,
modifica calitatea proteinei produse
– SNP Non-codante, localizate in regiunile de reglare,
modifică cantitatea de proteina produsa

MUTATIA - DETERMINĂ BOALĂ

Nici o boală genetică cunoscută nu are o frecventa > 1%
Modificarea genetica este situată în regiunea codantă sau in
regiunile reglatoare ale genelor
http://learn.genetics.utah.edu/content/pharma/sn
ips/
 BOLI MONOGENICE CU INFLUENTA ASUPRA NEFRONULUI
DISTAL ASOCIATE CU HTA

(A) Mutatie ce modifica specificitatea MCR (receptorului mineralocorticoid) si duce la HTA

exacerbata in sarcina (prin actiunea progesteronului, care este la un nivel crescut).

(B) Deficitul de 11β-hidroxisteroid dehidrogenaza-2 (11β-HSD-2) — mostenit (AME) sau

dobandit (licorice = “lemn dulce”) determină nivele crescute de cortisol, stimularea MCR si
HTA.

(C) Sdr. Liddle. Mutatii în subunitățile β- sau γ

ale ENaC care previn legarea ENaC de
Nedd4 (proces obligatoriu pentru inițierea
mecanismului de degradare proteazomic) →
expresia constitutiva a canalelor de Na+
→ expansiune de volum si HTA.

(D) Sdr. Gordon. Mutațiile în WNK determină:

- (Da) crestere a activitatii NCCT in DCT,
reabsorbtia Na+ si Cl- cu expansiune
volemica si HTA.
- (Db) inhibarea activitatii ROMK in CCT si
hiperkalemie.
www.nature.com/clinicalpractice/neph
AME, apparent mineralocorticoid excess; CCT, cortical collecting
tubule; DCT, distal convoluted tubule; ENaC, amiloride-sensitive
sodium channel; MCR, mineralocorticoid receptor; NCCT, Na–Cl
co-transporter; PT, proximal tubule; ROMK, renal outer medullary
potassium channel; WNK, serine–threonine kinase.
 MECANISMUL
Na

SN SIMPATIC

DISFUNCȚIA
ENDOTELIALĂ

PRINCIPALELE MECANISME FIZIOPATOLOGICE IMPLICATE IN

PATOGENIA HTA

4. ALTERAREA FUNCȚIONALITĂȚII PERETELUI ARTERIAL

 ALTERAREA FUNCTIONALITATII PERETELUI ARTERIAL

- Alterarea funcționalității peretelui arterial este consecința modificărilor:

- Conținutului în colagen a arterelor mari

→ Rigiditatea vaselor mari → creșterea TAS

- Inflamatorii și structurale a pereților vaselor periferice

Exacerbarea răspunsului vasoconstrictor:
Modificarea canalelor de calciu
Efectul ATII
Efectul proteinei C
Efectul stresului de forfecare creșterea rezistenței
periferice
Reducerea răspunsului vasodilatator:
Scăderea oxidului nitric
Scăderea activității factorul de creșterea TAD
hiperpolarizare dependent de endoteliu
 UNDA PULSULUI ARTERIAL

Sistola generează o undă care se propagă anterograd ( cu o

viteză de ∼10 m/s, de 10 ori mai mare decât vitea fluxului de
Sânge). Această undă este reflectată la nivelul arterelor medii și
mici, generând o undă retrogradă. Societatea Română de Cardiologie, Progrese in
cardiologie, vol II, 2007 pg 26

In mod normal presiunea variază între 120 mmHg si 80 mmHg, amplitudinea pulsului fiind de 40
mmHg. Unda reflectată ajunge în aortă după închiderea valvelor aortice (nu influențează TAS)
dar contribuie la creșterea nivelului TAD, fiind principalul mecanism de menținere a tensiunii
coronariene în diastolă.
Amplitudinea pulsului este influențată de:

- VOLUMUL SISTOLIC CARDIAC:

- Creșterea volumului de sange → crește pres sy → crește distensia arteriala în sy si
deci reculul în dy cu scăderea pres dy → amplitudine > a pulsului

- COMPLIANȚA (distensibilitatea) PERETELUI ARTERIAL:

scăderea complianței → propagare rapidă (crește de la 5 m/s până la cca 20 m/s)
→ întoarcere precoce a undei retrograde din periferie către aortă → ajunge la
aortă în timpul ejecţiei ventriculului stâng → adăugă un surplus de presiune →
crește TAS cu scăderea TAD → scade perfuzia coronarienă

- CARACTERUL EJECTIEI SANGELUI în sistolă

 ALTERAREA FUNCTIONALITATII PERETELUI ARTERIAL
RIGIDITATEA ARTERELOR MARI

In sistolă, peretele aortei se dilată → elasticitatea îi permite să înmagazineze o parte din

volumul - bătăie şi să atenueze concomitent amplitudinea şi viteza undei de puls.

Impedanţă mecanică a unei structuri reprezintă viteza cu care acea structură se deformează la
aplicarea unei forţe.

Scăderea impedanței mecanice (comparativ cu cea a arterelor elastice) apare la nivelul:

- arterelor musculare mai puțin deformabile
decât arterele mari (elastice)
- punctelor de ramificare
- ariilor de turbulenţă
- ariilor de modificare a diametrului

Scăderea impedanței mecanice în aceste zone

→ creșterea vitezei undei de puls
→ reflectarea mai precoce (înainte de
inițierea dy) a undei retrograde → creșterea TAS
 ALTERAREA FUNCTIONALITATII PERETELUI ARTERIAL
RIGIDITATEA ARTERELOR MARI

Modificarea morfologiei pulsațiilor presionale:

- I.Ao.: prin refluarea sângelui în VS în ultima parte a sy

și în dy, pres dy poate să scadă până aproape de
zero.

- Sten. Ao.: scade volumul expulzat în sy, amplitudinea

pulsatiilor scade

- Persistenta de canal arterial: până la ½ din volumul sy

este deviat în canalul arterial, pres dy scade foarte
mult
Guyton, Textbook of Medical Physiology

- Ateroscleroză:
- stresul indus de expansiunea sistolică →
destructurarea fibrelor de elastină și înlocuirea lor
cu fibre de colagen
- glicarea încrucişată nonenzimatică a colagenului
cu apariţie de AGEs (advanced glycation end
products) în diabet sau în boala renală cronică
- depunerea de Ca+2 la nivelul plăcilor de aterom
- reorganizarea matricei celulare a peretelui arterial
 ALTERAREA FUNCTIONALITATII PERETELUI ARTERIAL
RIGIDITATEA ARTERELOR MARI – MODIFICĂRI LEGATE DE VÂRSTĂ

Curba presiune volum

Se deplaseaza progresiv spre volume mai mari reflectand o crestere de diametru.

Complianta aortei scade datorita aterosclerozei:

- In timpul ejecției ventriculare, o creștere normală a volumului intra-aortic (∆V) determină o
presiune a pulsului (∆P) în aorta mai mare decat la tineri.

- Presiunea arteriala creste frecvent la vârstnici, de aceea

se opereaza pe panta mai putin inclinata a curbei volum -
presiune, unde complianța este mai mică decât la
presiuni mai mici.
 ALTERAREA FUNCTIONALITATII PERETELUI ARTERIAL
RIGIDITATEA ARTERELOR MARI – MODIFICĂRI LEGATE DE VÂRSTĂ

Curba raza - tensiune de perete

Fibroza difuză a pereților vasculari si creșterea cantității de colagen

→ La același grad de întindere se recrutează un număr mai mare de fibre de colagen
→ curba deplasată mai sus (mai abruptă) la valori mai mici ale razelor

→ Creșterea gradului de întrepătrundere a fibrelor de

colagen cu celelalte structuri ale peretelui vascular
→ creșteri modeste ale razei → tensiune
crescută în pereții vasculari cu fibre rigide de
colagen.

Boron and Boulpaep

Medical Physiology © 2006 Elsevier
 ALTERAREA FUNCTIONALITATII PERETELUI ARTERIAL
DISFUNCȚIA ENDOTELIALĂ

Modificările inflamatoriii și structurale ale peretilor vaselor periferice → exacerbarea

raspunsului vasoconstrictor → creșterea rezistenței periferice → creșterea TAD

Reactivitatea fibrei musculare netede din peretele arterial este dependentă de factori
modulatori:
- directi:
- Factori care induc depolarizarea si contractia, prin intermediul canalelor voltaj
sensibile
- Factori ce actioneaza prin alterarea caii oxidului nitric
- Factorul de hiperpolarizare dependent de endoteliu
- indirecti:
- stresului parietal (forța de forfecare) exercitat asupra celulei endoteliale
 CONTRACTIA FIBRELOR MUSCULARE NETEDE VASCULARE

http://www.cvphysiology.com/Blood%20Pressure/BP026.htm

Etapele procesului de contractie a fibrei Etapele procesului de relaxare a fibrei netede

netede vasculare :
- Pătrunderea Ca în celula si/sau
- Ieșirea Ca din reticulul sarcoplasmatic
- Legarea Ca de calmodulina
- Activarea miozin kinazei lantului usor
(MLCK) cu fosforilarea capatului lantului
usor al miozinei (consum de ATP)
- Cuplarea miozinei de actina (cross bridge)
vasculare:
- Scăderea concentrației de Ca intracelular
- Creșterea AMPc cu inhibarea MLCK
- Activarea fosfatazei ce defosforilează
lanțul ușor (MLCP) de către:
- GMPc sau
- Activarea Rho kinazei
- Decuplarea miozinei de actină
 ALTERAREA FUNCTIONALITATII PERETELUI ARTERIAL
DISFUNCȚIA ENDOTELIALĂ
MODIFICAREA CANALELOR DE CALCIU

- In fibra musculară netedă arterială, curentii L-type Ca2+ (LTCC) sunt produsi de canale
formate din unitati Cav1.2 a1 (formatoare de pori) si din subunitati accessorii β si α2δ-1.
Subunitatile accesorii regleaza expresia dependenta de voltaj si asigura transportul
subunitatii formatoare de por spre membrana celulara.
Deschiderea unui singur cluster de canale Cav1.2 a1 produce cresterea locala
intracelulara a Ca2+ numită “scânteie de Ca2+ (“Ca2+ sparklets”).

- In HTA, activitatea canalelor Cav1.2 a1 (si, implicit, a “scânteilor de Ca2+) în miocitele

vasculare este crescută prin:
- Exprimarea în exces a subunitatii formatoare de pori
- Activitatea excesivă a subunitatii accesorii α2δ-1 →
creste traficul canalelor Cav1.2 a1 din interiorul
celulei spre sarcolema fibrelor musculare netede.
- Creșterea activității proteinkinazei dependentă de
AMPc (PKCα) care contribuie la menținerea
deschisă a canalelor o perioadă mai lungă de timp.
Efectul global este de creștere a tonusului vascular periferic
și a RPT → creșterea TAD J Mol Cell Cardiol. 2009 October ; 47(4): 436–444.
 ALTERAREA FUNCTIONALITĂȚII PERETELUI ARTERIAL
DISFUNCȚIA ENDOTELIALĂ
OXIDUL NITRIC

NO este format în celulele endoteliale, din O2 și L-arginina sub acțiunea eNOS (NO sintetaza
endotelială).
eNOS este o monooxigenază care incorporează un atom de O– din molecula de O2 în L-arginina
îi reduce celălalt atom la o molecula de H2O;

Reacția necesită un electron donat de tetrahidrobiopterina (BH4).

In deficitul de BH4, transferul electronului din domeniul reductor al NOS la hem nu se mai
cupleaza de L-arginina și, în loc de NO, se produce superoxid.

eNOS e sintetizată constitutiv, sub formă

inactivă, fiind legată de membrana celulară.

Acțiune:

NO difuzează în celulele musculare vasculare

→ stimulează guanil ciclaza solubilă → crește
GMPc → relaxare musculară.

Lerman A , and Zeiher A M Circulation. 2005;111:363-368

 ALTERAREA FUNCTIONALITATII PERETELUI ARTERIAL
DISFUNCȚIA ENDOTELIALĂ
ALTERAREA CĂII OXIDULUI NITRIC

Acetilcolina, bradikinina, histamina, acidul arahidonic, complexul Ca-calmodulină precum și

stresul parietal transformă eNOS sintetizată constitutiv în forma activă.

eNOS inductibilă are o expresie crescută în prezența VEGF (vascular endothelial growth factor),
insulinei sau a bFGF (basic fibroblast growth factor).

eNOS scade prin consum excesiv în prezența hipoxiei, a

stresului oxidativ (producere de ROS) si a LDL oxidat.
Enzimele activate in hipoxie cresc productia de radicali liberi
de O2 (O2.−) :
- lantul de transportatori de electroni mitocondriali,
- NAD(P)H oxidaza (activată și de ATII)
- xantin oxidaza (XO) → hiperuricemie
- eNOS (datorita deficitului de BH4 - prin oxidarea ei la
BH2 - se generează O2.-)

Excesul de O2.− inactivează NO prin formarea de peroxinitrit

(ONOO−). ONOO− :
- scade vasodilatația dependentă de endoteliu (prin
blocarea cuplarii eNOS de substratul său fiziologic) H2B, dihidrobiopterina. H4B- tetra hidrobiopterin XD,
xantin-dehidrogenaza; SOD, superoxid dismutaza
- mediază peroxidarea lipidelor si inhibă actiunea eNOS
Szocs, Gen. Physiol. Biophys. (2004), 23, 265—295
asupra L-argininei.
 ALTERAREA FUNCTIONALITATII PERETELUI ARTERIAL
DISFUNCȚIA ENDOTELIALĂ
FACTORUL DE HIPERPOLARIZARE DEPENDENT DE ENDOTELIU

Fenomenul factorului de hiperpolarizare dependent din

endoteliu (EDHF) explică corelația între concentrația
intracelulară de Ca2+ {[Ca2+]i} si hiperpolarizarea membranei
celulelor endoteliale transmisă fibrelor musculare netede din
pereții vasculari.

Implică acțiunea coordonată a mai multor factori:

- Canalele de K+, în special a celor dependente de
concentrația Ca2+ intracelular ( [Ca2+]i ) care
hiperpolarizează membrana după creșterea [Ca2+]i

- Existența joncțiunilor gap mio-endoteliale prin care

hiperpolarizare celulei endoteliale este transmisă
celulor musculare vasculare

- Acizii epoxi-eicosatrienoici (EETs) care acționează

ca mesageri secunzi, crescând activitatea canalelor
ionice și facilitând cuplarea joncțiunilor gap

TRENDS in Pharmacological Sciences Vol.23 No.8, 2002

 ALTERAREA FUNCTIONALITATII PERETELUI ARTERIAL
DISFUNCȚIA ENDOTELIALĂ
ALTERAREA FACTORILOR DE RELAXARE
FACTORUL DE HIPERPOLARIZARE DEPENDENT DE ENDOTELIU

– Hiperpolarizarea celulelor endoteliale ce urmeaza activarii KCa poate fi transmisă de-a lungul
monostratului de celule endoteliale sau către celulele musculare netede prin jonctiunile gap.
În sistemul arterial, contribuția EDHF la vasodilatația mediată de endoteliu crește pe măsură
ce diametrul vascular scade (contribuția la dilatarea aortei e minimă).
In contrast, contribuția sistemului NO la vasodilatație scade pe măsură ce scade diametrul
vascular.
In HTA și în ATS
modificarea de structură a
peretelui vascular
micșorează transferul prin
joncțiunile gap.

In HTA, fenomenul EDHF

(răspunsul hiperpolarizant
endotelial la agoniști ca
acetilcolină, bradikinină)
este redus.
 ALTERAREA FUNCTIONALITATII PERETELUI ARTERIAL
DISFUNCȚIA ENDOTELIALĂ
ROLUL ANGIOTENSINEI II SI ENDOTELINEI 1

AT II moduleza eliberarea de citokine si de factori de

transcriptie pro-inflamatori cum sunt NF-kB, care reglează
expresia moleculelor de adeziune (VCAM-1 and ICAM-1) si
determină:
→ inflamatia peretelui vascular,
→ depunerea de matrice extracelulară si
→ hipertrofie si/sau hiperplazie a fibrei musculare
netede vasculare.

ATII stimuleaza NAD(P)H oxidaza, una din sursele majore de

ROS în celulele endoteliale, în fibrele musculare netede
vasculare și în fibroblasti → reduce disponibilului de NO →
altereaza relaxarea endotelială vasculară si crește răspunsul
vascular contractil.

Endothelina 1, în prezenta AT II, eliberează IL-6 (produsă prin

activarea NF-kB) și activează NAD(P)H oxidaza în fibra
musculară netedă vasculară→ scade nivelul eNOS inductibile.
Savoia & Schiffrin: Current Opinion in Nephrology
and Hypertension 2006, 15:152–158
 ALTERAREA FUNCTIONALITATII PERETELUI ARTERIAL
DISFUNCȚIA ENDOTELIALĂ
MODIFICAREA INFLAMATORIE A PERETELUI VASCULAR
ROLUL PROTEINEI C REACTIVE (CRP)

CRP este un pentamer de 115-kDa exprimat aproape exclusiv de hepatocite în răspunsul

inflamator de fază acută.

- marker inflamator al riscului crescut de boala

cardiovasculara,
- evidentiata prin imunohistochimie in placile de ATS
impreuna cu fractiuni ale complementului.
- este implicată in formarea celulelor
spumoase.
- promoveaza chemotaxia monocitelor si
facilitează preluarea LDL de către
macrofage.

In fibrele musculare netede vasculare, CRP:

- creste numarul receptorilor tip AT1 si formarea de
ROS mediata de acestia
- activeaza protein kinazele (p38 si c-jun N-terminal
kinaza (JNK) → produce superoxid din NAD(P)H
oxidaza
→ inhibă dilatarea arterială indusă de NO
C. Savoia and E. L. Schiffrin, Inflammation in hypertension
 ALTERAREA FUNCTIONALITATII PERETELUI ARTERIAL
DISFUNCȚIA ENDOTELIALĂ
MODIFICAREA INFLAMATORIE A PERETELUI VASCULAR
ROLUL PROTEINEI C REACTIVE (CRP)

CRP este un pentamer de 115-kDa exprimat aproape

exclusiv de hepatocite în răspunsul inflamator de fază
acută.

In celulele endoteliale CRP facilitează eliberarea:

- facilitează eliberarea PAI-1

→ cu efect procoagulant

- facilitează eliberarea endotelinei-1

→ cu efect vasoconstrictor

- creste exprimarea moleculelor de adeziune

→ cu efect proaterogen

- reduce disponibilitatea NO → efect vasoconstrictor

C. Savoia and E. L. Schiffrin, Inflammation in hypertension

 MECANISMUL
Na

SN SIMPATIC

DISFUNCȚIA
ENDOTELIALĂ

PRINCIPALELE MECANISME FIZIOPATOLOGICE IMPLICATE IN

PATOGENIA HTA

5. IMPLICAREA FACTORILOR DE MEDIU

 FACTORII DE RISC HIPERTENSINOGENI

Principalii factorii de mediu implicati in patogenia HTA:

Factori socio-comportamentali:
1. Aport alimentar inadecvat:
- consum crescut de sare
- consum de alcool in doze mari
- consum scazut de Ca, Mg, K
2. Sedentarismul
3. Stres-ul

Factori metabolici:
1. obezitatea asociata sau nu cu
insulino-rezistenta (hiperinsulinismul)
1. intoleranta la glucoza/diabetul zaharat
2. dislipidemia (hipercolesterolemia)

MERCK- Editia XVII a- capitolul 201 Suzanne Oparil: Essential Hypertension: Part I: Definition and Etiology, Print
ISSN: 0009-7322. Online ISSN: 1524-4539
Copyright © 2000 American Heart Association
 MECANISMUL
Na

SN SIMPATIC

DISFUNCȚIA
ENDOTELIALĂ

HTA ESENȚIALĂ – O BOALĂ MULTIFACTORIALĂ

 HTA – BOALA MULTIFACTORIALA
- Modificările datorate factorilor de mediu influențează starea inflamatorie și pro-coagulantă
a sistemului circulator.

- Ele devin manifeste mai rapid sau mai lent, evoluează într-un ritm mai accelerat sau mai
încetinit în funcție de constelația de polimorfisme ale individului respectiv, de starea
functionala renala, de existența simultană a altor factori pro-inflamatori, hormonali,
precum și de activitatea integratoare a SNC.

- Modificările de tip inflamator și pro-coagulant, care reprezintă – împreună cu

disfuncționalitatea metabolismului lipidic – premiza fenomenului de ateroscleroza se
regăsesc și în unele forme de HTA secundară (ex.: apneea în somn, hipotiroidie,
feocromocitom, etc).

- Odata inițiate, fenomenele pro-inflamatorii și pro-coagulante vor determina

permanentizarea HTA prin remodelare vasculară și remodelare cardiacă.
 RELATIA CITOKINE – COORDONARE SIMPATICA CENTRALA

Nr de molec de adeziune
Citokine circulante
(TNF-α si IL-1β
- IL 10 jonctionala in NTS sau a IL6

Activitatea COX-2 in
Mcf perivasculare BHE Acumulare leucocite in Activare agregare Sinteza
microcirculatie in NTS plachete citokine

Sinteza PG E2
transvazare

Stimulare nrn. NPV Modif inflamatorii

in NTS

Eliberare ACTH Activare SNS Alterare fct baroreflex

COX-2=ciclooxigenaza-2
BHE = barieră hemato-encefalică
PVN = nucleului paraventricular
NTS = nucleul tractului solitar
 ANGIOTENSINA II
efecte sistemice - hemodinamice

Actiune umorală Acțiune la nivel vascular Actiune la nivelul SN

Stim sinteza Arterioloconstr Scade cantitatea de Crește tonus

ALDO generalizata (RAT1) NO disponibil simpatic în SNC

Creste reabs Arterioloconstr Creste TA pe Disfuncție Creste elib Nadr in

Na+ in TCD renala termen scurt endotelială termin. periferice

Retenție Creste reabs Na+ Persistenta stim. Arterioloconstr

de Na in TCP

Creste osm.
plasmei
Creste volemia Creste RPT
Stimulează setea Crește aportul de apă

Stim sinteza ADH Crește rentenția de apă

HTA
 INTEGRAREA ACȚIUNII ANGIOTENSINEI CU A CITOKINELOR
INFLAMATORII LA NIVEL CENTRAL
La nivelul SNC se integreaza activarea ATII (in mare masura dependentă de aportul de Na) cu
cea a citokinelor inflamatorii → efectul global este reprezentat de activarea componentei
simpatice centrale astfel:
Receptorii AT1 in SFO/OVLT (din regiunea antero-ventrala a ventriculului 3) sunt activati de
cresterea ATII plasmatica → semnalului se transmite PVN (nc paraventricular)
→ activeaza microgliile → creste generarea de ROS si citokine si scade NO →
creste activitatea neuronala directa si indirecta de reglare a functionarii canalelor
ionice.

AT II generata in PVN poate activa receptorii AT1

neuronali cu creșterea activității simpatice
→ proliferarea celulelor pro- inflamatorii medulare →
inflamatie si scaderea EPC (endothelial progenitor
cells) → reparare vasculara deficitara.

Stimularea receptorilor AT1 in vasele cerebrale întrerupe

integritatea BHE → permit intrarea celulelor inflamatorii in
parechimul cerebral → contribuie la activarea microgliala
si inflamatie in PVN.

Zubcevic et all Hypertension. 2011 57(6): 1026–1033

CONSECINȚELE BOLII HIPERTENSIVE
 EFECTE ASUPRA ORGANELOR ȚINTĂ

- Odata inițiate, fenomenele pro-inflamatorii și pro-coagulante determină permanentizarea

HTA prin remodelare vasculară și remodelare cardiacă.

- Hipertrofia și remodelarea cardiacă → insuficiență cardiacă

- Remodelare vasculară
→ Agravarea ATS → leziuni ischemice
și/sau trombotice
→ Infarcte miocardice
→ Insuficiență renală
→ Retinopatie
→ Accidente vasculare cerebrale
→ Hemoragii cerebrale
 REMODELAREA CARDIACĂ

Structuri afectate Mecanismul responsabil Consecinte

Fibrele miocardice Cresterea lucrului mecanic HVS Ischemie miocardica

Arterele coronare Reducerea fluxului sanguin Insuficienta cardiaca stânga
coronarian Ischemie miocardia cronica
ATS accelerata Infarct miocardic
Moarte subita
 EVOLUTIA DE LA HTA LA INSUFICIENTA CARDIACA

Evolutia bolii hipertensive catre insuficienta cardiaca se poate face pe mai multe cai, fiind
diferita in functie de prezenta sau nu a altor factori agravanti.

1. HVS concentrica este consecinta directa a creșterii TA

2. IC dy poate să apare direct sau
3. Este secundara unui IMA
4. De obicei, evolutia de la HVS
concentrica la IC dy se face secundar
unui IMA
5. Dar poate să apară și în absența
acestuia
6. Pacientii cu HVS concentrică pot
prezenta dispnee în prezenta unei FE
normală
7. Pacienții cu dilatație miocardică
dezvoltă IC cu FE scăzută

Drazner M H Circulation. 2011;123:327-334

 AHA/ACCF/HRS Recommendations for the Standardization and
Interpretation of the Electrocardiogram
J Am Coll Cardiol. 2009;53(11):992-1002. doi:10.1016/j.jacc.2008.12.015

HVS poate fi exprimata pe ECG prin alterarea amplitudinii, modificare fazei terminale, axei si a
duratei QRS. Criteriile de amplitudine sunt cel mai greu de standardizat;
In tabelul reprezintă
standardizarea
recomandată de
Societatea
Americană de
Cardiologie
 REMODELAREA VASCULARĂ

Arterele mici și medii: CREȘTEREA GROSIMII MEDIEI.

Vasoconstricția inițiază remodelarea arterelor mici pentru a normaliza stresul parietal.
Celulele musculare netede se rearanjează între ele în jurul unui diametru al lumenului
mai mic (remodarea spre interior, eutrofică).
Raportul medie/lumen crește dar diametrul transversal total al vasului rămâne
constant → crește rezistența periferică → crește TAD.

Arterele mari: HIPERTROFIE MUSCULARĂ → crește grosimea mediei și raportul

medie/lumen → crește diamentrul transvers al vaselor mari și se acumulează un exces de
extracelulară (colagen, TGF-b)
matrice
→ crește rigiditatea arterelor
mari → crește TAS

Brauwald’s Heart disease, 9th edition Elsevier Saunders, 2012

 RELATIA BILATERALA HTA-ATEROSCLEROZA

1. ATS favorizeaza aparitia/permananetizarea HTA

ATS → creste rigiditatea peretelui vascular → creste RTP → contribuie la aparitia HTA.

2. HTA favorizeaza aparitia/dezvoltarea ATS

HTA → modificări endoteliale și de flux → scăderea stresului parietal (< 5 dynes/cm2).
La acest nivel al stresului parietal scad functiile normale ale peretelui vascular: sinteza de oxid
nitric sintetaza (eNOS), vasodilatatia si repararea endoteliala.

In ATS, endoteliul care mărgineste

plăcile aterosclerotice prezintă o
scădere a expresiei eNOS, care se
corelează cu dezvoltarea acestor
placi în regiuni cu flux modificat, în
care vasorelaxarea este deficitară.

Kristopher S Cunningham and Avrum I Gotlieb, The role of shear stress in the pathogenesis of atherosclerosis, aboratory Investigation (2005) 85, 9–23
 ANGIOTENSINA II
efecte locale – remodelarea cardio-vasculara

factor de crestere la nivelul creste expresia endoteliala creste aderarea si

inimii si vaselor a moleculelor de adeziune agregarea plachetare

efect mitogen cu stimularea AGRAVAREA DISFUNCTIEI EFECT

hiperplaziei si hipertrofiei celulare ENDOTELIALE PROTROMBOTIC

1.hipertrofia cardiomiocitelor
2. proliferarea fibroblastilor cu
sinteza de colagen
3. proliferarea celulelor musculare Permanentizarea
netede vasculare HTA

REMODELARE CARDIOVASCULARA