Click aquí para guardar como PDF | 

Diagnóstico y manejo de todas sus manifestaciones clínicas | 18 FEB 18

Citomegalovirus congénito
Consenso sobre diagnóstico y manejo de la infección congénita por citomegalovirus
Autor: Suzanne E. Luck, Jantien W. Wieringa, Daniel Blázquez­Gamero y colaboradores The Pediatric Infectious Disease Journal • Volume 36, Number 12, December
2017

Página 1

IntraMed
Citomegalovirus congénito: consenso sobre diagnóstico y manejo Share

201
Cookie policy

Introducción

El citomegalovirus congénito (CMVc) es la infección congénita más común en el mundo desarrollado. La prevalencia
reportada varía entre cohortes pero es de aproximadamente 7 por 1000 nacimientos.1 Aproximadamente la mitad de los
lactantes infectados por citomegalovirus (CMV) con enfermedad clínicamente detectable al nacimiento están destinados
a tener alteraciones significativas en su desarrollo, y la infección por CMVc está implicada en aproximadamente el 25%
de los casos de hipoacusia neurosensorial (HNS) en niños.1,2 El metanálisis muestra que aunque las secuelas a largo
plazo, especialmente la HNS, son más comunes en aquellos con enfermedad clínicamente detectable al nacer, también
se encuentran en el 13% de aquellos sin características clínicas atribuibles a CMV en el examen inicial.1

A pesar del impacto significativo a largo plazo de la infección por CMVc, existe evidencia limitada sobre la cual basar
muchas decisiones terapéuticas en la práctica clínica. En una era de detección perinatal mejorada, los fetos y recién
nacidos son cada vez más evaluados para CMV después de la observación de alteraciones en la ecografía de rutina o
la serología materna.

Además, se han identificado neonatos congénitamente infectados con CMV pero "asintomáticos", después de la
detección de HNS a través de programas de screening auditivo para recién nacidos. Debido a un diagnóstico más
temprano, los neonatos que se presentan actualmente con cCMV difieren de aquellos incluidos principalmente en
ensayos de tratamiento reportados en la literatura.

Durantela conferencia de la Sociedad Europea de Enfermedades Infecciosas Pediátricas del 2015 se convocó a un
simposio para discutir el manejo actual del CMVc. Participaron clínicos de toda Europa, muchos de los cuales estaban
involucrados en la política para CMVc de su región/país.

Este artículo resume las discusiones en esta reunión junto a la evidencia obtenida. Se presenta una perspectiva
equilibrada de las áreas de controversia  y de consenso. Finalmente, donde falta evidencia, se hacen sugerencias para
futuros esfuerzos de investigación a fin de abordar las áreas de necesidad médica no cubiertas.

Los autores reconocen la necesidad de estudios sobre el manejo de lactantes con síntomas compatibles con CMVc
pero en quienes este diagnóstico no puede ser firmemente establecido, y de aquellos con síntomas de infección
postnatal por CMV; sin embargo, este artículo no aborda estos grupos.

Se ha utilizado el sistema de evaluación de evidencia GRADE aceptado internacionalmente para ilustrar los puntos
donde sea relevante.3

DEFINICIONES DE ENFERMEDAD SINTOMÁTICA

Clásicamente, la infección por CMVc es categorizada como "sintomática" o "asintomática" al  nacimiento. Sin embargo,
las diferentes definiciones y opiniones sobre qué constituye una infección por CMV "sintomática" hace que interpretar la
literatura sea un desafío. De hecho, algunos de los más grandes estudios de cohortes incluyen lactantes con HNS al
nacimiento en el grupo descripto como "asintomático", debido a que no se detectó una "enfermedad clínicamente
aparente" durante el examen del recién nacido.4

En los sistemas modernos de salud, donde el CMVc se detecta cada vez más a través de la detección de otras
enfermedades, junto con un mayor acceso a las investigaciones, como la resonancia magnética (RM), la dicotomía
tradicional entre enfermedad clínicamente "aparente" e "inaparente" se está volviendo menos significativa. La Tabla 1
resume las características clínicas aceptadas de la enfermedad por CMVc, con los síntomas detectables en el examen
del recién nacido enumerados por separado de aquellos detectables solo si se llevan a cabo investigaciones Page 1 / 12
enfermedades, junto con un mayor acceso a las investigaciones, como la resonancia magnética (RM), la dicotomía
tradicional entre enfermedad clínicamente "aparente" e "inaparente" se está volviendo menos significativa. La Tabla 1
resume las características clínicas aceptadas de la enfermedad por CMVc, con los síntomas detectables en el examen
del recién nacido enumerados por separado de aquellos detectables solo si se llevan a cabo investigaciones
específicas, por ejemplo, cuando ya se sospecha CMVc.5­8

• Consenso general dentro del grupo de expertos

El CMVc "sintomático" debe considerarse como una enfermedad "severa", "moderada" o
"leve"

1. Para fines de investigación y publicación, los recién nacidos identificados con enfermedad por CMVc después de un
examen clínico anormal al nacer (como microcefalia, niño pequeño para la edad gestacional (PEG), petequias
generalizadas, hepatoesplenomegalia) deben  ser diferenciados de los lactantes identificados a través de la detección o
investigación para otros trastornos, por ejemplo, aquellos testeados para CMV después de una infección materna
conocida/probable o un cribado de audición anormal del recién nacido. Esta diferenciación permite una evaluación más
precisa del valor pronóstico de las manifestaciones individuales de la enfermedad "sintomática" en los resultados a
largo plazo como ya se muestra en otras publicaciones.9

2. El CMVc "sintomático" debe considerarse como una enfermedad "severa", "moderada" o "leve".
a. La enfermedad "leve" incluye a aquellos con hallazgos clínicamente insignificantes o transitorios aislados (1 o 2 como
máximo), como petequias, hepatomegalia o esplenomegalia leve o alteraciones bioquímicas/hematológicas (como
trombocitopenia, anemia, leucopenia, hígado al borde del relieve, alteraciones enzimáticas o hiperbilirrubinemia
conjugada) o PEG (definido como peso para la edad gestacional <­2 desvios estándar) sin microcefalia.
b. La enfermedad "severa" incluye a aquellos con afectación del sistema nervioso central (SNC) (examen oftalmológico
o neurológico anormal, microcefalia o neuroimagen consistente con enfermedad por CMVc [como calcificaciones,
ventriculomegalia moderada a grave, quistes, cambios en la sustancia blanca, hipoplasia cerebral o cerebelosa,
displasia del hipocampo, alteraciones de la migración neuronal])10 o enfermedad con compromiso de vida.

La mayoría acordó que:

2b. La enfermedad "severa" también incluye lactantes con evidencia de enfermedad grave en un único órgano
(incluyendo aquellos con anomalías clínicamente significativas de las enzimas hepáticas ["insuficiencia hepática"] y
hepatoesplenomegalia marcada) o aquellos con compromiso multiorgánico significativo. Los niños con alteraciones 
transitorias o clínicamente insignificantes (es decir, los que no están "enfermos") que resuelven espontáneamente en
unas pocas semanas no se incluyen en este grupo, incluso si estas anomalías son múltiples.

2c.Existe otro grupo que puede ser considerado portador de una enfermedad "moderada". Este grupo es heterogéneo e
incluye, por ejemplo, aquellos con alteraciones bioquímicas/hematológicas persistentes (p. ej., más de 2 semanas de
duración) o más de 2 manifestaciones de enfermedad "leve" (como se menciona anteriormente). Por falta de evidencia,
el consenso completo no pudo alcanzar la forma de abordar a este grupo, y actualmente las decisiones de tratamiento
se hacen caso por caso. El desarrollo de un sistema de puntuación clínica validado para la severidad de la enfermedad
en la presentación y el riesgo de secuelas sería beneficioso tanto para el consejo a los padres como para informar las
decisiones de tratamiento.

3. Definir el compromiso del SNC
a. Sigue siendo incierto si algunos hallazgos inespecíficos detectados en el ultrasonido craneal (USCr) y en la RM
(particularmente la vasculopatía lentículo­estriatal [VLE] aislada) constituyen una enfermedad del SNC clínicamente
significativa. La VLE ha sido detectada en 0,4%­5,8% de todos los neonatos sometidos a ecografía, y solo el 5% ha
sido asociado con CMVc.11,12 Algunos han sugerido a la VLE aislada como un marcador de riesgo para HNS.11

Otros han hallado que solo las anomalías de neuroimagen más extensas son de valor pronóstico.13,14 La mayoría en
esta reunión no consideró a la VLE aislada como una notable manifestación de enfermedad en el SNC. Se sugiere que
las anormalidades neuro­radiológicas que no se sabe si están claramente asociadas con la enfermedad por CMV y los
resultados adversos se discutan con un neurorradiólogo con experiencia adecuada, particularmente, si los resultados de
estas discusiones pueden influir en las decisiones de tratamiento.

b. La fisiopatología exacta de la HNS no está clara, pero es probable que sea secundaria a la  infección y degradación
de estructuras sensoriales dentro del oído interno.15,16 Por lo tanto, se debate si la HNS aislada realmente debería
considerarse una manifestación de la infección a nivel del SNC y, como consecuencia, si tales niños deben ser
considerados comparables a aquellos con enfermedad del SNC incluidos en los ensayos clínicos publicados.

No hay estudios dirigidos a esta población específica, pero está en progreso un estudio de cohorte no aleatorizado para
observar los efectos del valganciclovir en la HNS aislada (clinicaltrials.gov NCT02005822). La mayoría de los expertos
en esta reunión  categorizarían a los lactantes con HNS aislada y confirmada en el grupo de "severa"/SNC porque la
HNS bilateral no solo está asociada con probable deterioro a largo plazo, sino que también fue incluida en los criterios
de reclutamiento en los únicos ensayos controlados aleatorios (ECA) sobre CMVc. Sin embargo, no se alcanzó Page 2 / 12
en esta reunión  categorizarían a los lactantes con HNS aislada y confirmada en el grupo de "severa"/SNC porque la
HNS bilateral no solo está asociada con probable deterioro a largo plazo, sino que también fue incluida en los criterios
de reclutamiento en los únicos ensayos controlados aleatorios (ECA) sobre CMVc. Sin embargo, no se alcanzó
consenso porque el espectro de la pérdida de audición es amplio, y el tratamiento de la HNS aislado no ha sido
evaluada en ningún ECA.

¿CUANDO DEBEN CONSIDERARSE LAS PRUEBAS PARA CMV CONGÉNITO?

Las indicaciones para la evaluación del CMVc se basan en la presencia de una o más de las características clínicas
observadas con mayor frecuencia (Tabla 2)17. Desafortunadamente, los valores predictivos para cada una de estas
características no están disponibles.

• El consenso general dentro de este grupo de expertos fue que debe considerarse la evaluación del CMVc
en:

1. Fetos con imágenes de ultrasonido/RM consistentes con enfermedad por CMVc (por prueba prenatal de líquido
amniótico apropiadamente temporizada).18 (Calidad C, Nivel 1)

2. Recién nacidos donde hay una historia materna de sospecha de infección primaria por CMV durante el embarazo. Si
se han llevado a cabo las pruebas prenatales de líquido amniótico, se sugiere que la infección por CMVc sea todavía
confirmada al nacimiento debido a que se han reportado tanto resultados falsos positivos como negativos.18 (Calidad C,
Nivel 1)

3. Recién nacidos con signos/síntomas consistentes con enfermedad por CMVc (ver Tabla 1; incluyendo aquellos con
hallazgos consistentes con CMVc en imágenes prenatales). (Calidad B, Fuerza 1)

4. Niños con HNS confirmada.16 Se necesita que se establezcan sistemas para garantizar que la evaluación del CMVc
ocurra, donde sea posible, en los primeros 21 días de vida porque la gota de sangre seca (GSS) no siempre está
fácilmente disponible para la prueba (ver a continuación). (Calidad B, Fuerza 1)

La mayoría acordó que:

Debe considerarse la evaluación de los bebés nacidos de madres que se sabe que son CMV
seropositivas al momento del establecimiento del embarazo

5. Los recién nacidos que son PEG no deben ser rutinariamente testeados. Estudios en recién nacidos PEG han
demostrado que la prevalencia de CMVc es de 0%­5,2%.19­22 Sin embargo, la mayoría de los estudios reportan una
prevalencia de 1,4%­1,8%, que no es significativamente más alta que la prevalencia de CMVc en la población general.
Por lo tanto, la evidencia es insuficiente para justificar el cribado de CMVc en todos los recién nacidos PEG de forma
aislada.

Ninguno de esos estudios distinguen entre PEG asimétrico (con circunferencia craneana normal) y PEG simétrico, pero
cuando se mencionó la circunferencia de la cabeza, la mayoría de los bebés PEG con CMVc tenía microcefalia
(circunferencia craneana <­2 desvíos estándar).21,22 Debido a esto, y al resultado de mal pronóstico de los niños con
CMVc y microcefalia, muchos presentes en esta reunión evalúan a los neonatos con PEG simétrico pero no a aquellos
con crecimiento cefálico preservado.14 (Calidad C, Fuerza 2)

6. Prematuridad. La evidencia de que los lactantes prematuros tienen una mayor incidencia de CMVc es limitada.20,23
La evaluación de los niños prematuros extremos (<28 semanas de edad gestacional) al nacer ayuda, sin embargo, a
diferenciar entre infección congénita y postnatal. Esto puede ser muy útil para guiar el manejo de estos niños que son
particularmente vulnerables a los síntomas de infección posnatal. Sin embargo, no se llegó a un consenso con respecto a
la práctica en esta área, siendo el costo entre otros un factor a considerar.24 (Calidad C, Fuerza 2)

7. Debe considerarse la evaluación de los bebés nacidos de madres que se sabe que son CMV seropositivas al
momento del establecimiento del embarazo. A pesar de que la infección materna no primaria por CMV es importante
cuando se considera la carga general de enfermedad por CMVc, evaluar a todos los niños nacidos de estas mujeres,
particularmente en poblaciones con alto nivel de seroprevalencia materna, es equivalente a la detección neonatal
universal.25,26

La identificación de mujeres con infección por CMV no primaria que están en el más alto riesgo de transmitir la infección
a su feto sigue siendo difícil. Por lo tanto, se acordó que la discusión del caso individual y la política local deberían dictar
la práctica en esta área. Es claramente necesario promover la investigación en este área.

DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO DE LA INFECCIÓN CONGÉNITA POR CMV

La evaluación del CMVc utilizando reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en la orina es altamente confiable: la
sensibilidad es del 100% y la especificidad del 99%.27 Una muestra de orina negativa en un neonato es por lo tanto
suficiente para excluir la infección y no es necesario repetir el muestreo. Después de 21 días, una orina positiva para Page 3 / 12
La evaluación del CMVc utilizando reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en la orina es altamente confiable: la
sensibilidad es del 100% y la especificidad del 99%.27 Una muestra de orina negativa en un neonato es por lo tanto
suficiente para excluir la infección y no es necesario repetir el muestreo. Después de 21 días, una orina positiva para
CMV podría ser debido a CMV adquirido postnatalmente, por ejemplo, a través del paso por el canal de parto o por la
leche materna. Como las técnicas de PCR para CMV son cada vez más sensibles, se recomienda la evaluación
temprana, antes de la edad de 14 días.27

La prueba de PCR de la saliva es una alternativa y es fácil de realizar. Las muestras deben tomarse inmediatamente
antes de la alimentación en recién nacidos amamantados, y confirmarse con la orina, ya que se han reportado
resultados falsos positivos.28­31

La evaluación por PCR de la GSS neonatal puede ser realizada retrospectivamente en un intento por diagnosticar el
CMVc después de los primeros 21 días de vida. La sensibilidad es de alrededor del 84% en el meta­análisis pero es
muy variable dependiendo de las técnicas de laboratorio utilizadas y de la población a ser testeada; una PCR de GSS
negativa no puede, por lo tanto, ser utilizada para excluir definitivamente un diagnóstico de CMVc.32

• El consenso general dentro de este grupo de expertos fue que:

1. La evaluación del CMVc se debe realizar utilizando una sola PCR de orina obtenida dentro de los 21 días posteriores
al nacimiento, pero idealmente dentro de los 14 días de nacimiento (Calidad B, Fuerza 1).

2. La prueba de PCR de saliva puede ser una alternativa, pero un resultado positivo debe ser confirmado usando la
orina (Calidad B, Fuerza 1).

3. Después de la edad de 21 días, la PCR del ADN del CMV de la GSS almacenada se puede utilizar para diagnosticar
CMVc retrospectivamente; la sensibilidad es relativamente baja, y una prueba negativa no puede ser utilizada para
excluir definitivamente un diagnóstico de CMVc (Calidad B, Fuerza 1).

INVESTIGACIONES RECOMENDADAS DESPUÉS DE CONFIRMAR UN DIAGNÓSTICO DE INFECCIÓN
CONGÉNITA POR CMV

Después de un diagnóstico virológico de infección por CMVc, se requieren investigaciones adicionales para evaluar el
alcance de la enfermedad y para ayudar con las discusiones sobre el pronóstico y el tratamiento.

• El consenso general dentro de este grupo de expertos fue que:

1. Las investigaciones que se detallan a continuación se llevan a cabo en cualquier lactante en quien se confirme el
diagnóstico de CMVc, buscando específicamente manifestaciones de la enfermedad (Tabla 1):

Hemograma completo, enzimas hepáticas, bilirrubina (conjugada)
Función renal (antes de iniciar el tratamiento)
USCr (Calidad A, Fuerza 1)
Evaluación audiológica (potenciales evocados del tallo cerebral; algunas pruebas de detección tales como las
otoemisiones acústicas no son suficientes para detectar la  pérdida de audición central en el CMVc). (Calidad A,
Fuerza 1)

2. Evaluación oftálmica. (Calidad A, Fuerza 1)
Si se considera la indicación de imágenes adicionales al USCr, entonces la RM es la modalidad de neuroimagen
preferida. La RM puede ser exitosamente realizada en recién nacidos sin la necesidad de sedación y es, además
altamente sensible y libre de riesgo de exposición radiológica, lo que acompaña a la tomografía computarizada.
(Calidad C, Fuerza 1)

3. La RM se debe realizar en bebés con hallazgos neurológicos clínicamente detectables o anormalidades en el USCr.

La mayoría acordó que:

4. La RM craneal se debería realizar en todo niño con CMVc y evidencia de enfermedad por CMV (ver Tabla 1). (Calidad
C, Fuerza 1)

5. La cuantificación de la PCR para CMV se debe realizar en sangre al inicio del estudio del paciente. Varios estudios
han asociado la ausencia de viremia por CMV con mejores resultados a largo plazo, y esto puede ser tranquilizador
cuando se evalúan bebés sin ninguna otra manifestación de enfermedad por CMVc.33­35 Sin embargo, la PCR para
CMV en sangre no debería ser utilizada para descartar la infección por CMVc porque, paradójicamente, la ausencia de
CMV en sangre ha sido descripta incluso en niños con enfermedad por CMVc severa.33,36 (Calidad C, Fuerza 2)

6. Examen del líquido cefalorraquídeo (LCR):  Ninguna evidencia actual respalda el examen del LCR como parte del
trabajo diagnóstico de rutina. Los estudios han demostrado ADN de CMV detectable en LCR, y biomarcadores
elevados tales como ß2­microglobulina sugieren un pobre pronóstico.13,37 Sin embargo, otros no han demostrado un
valor pronóstico adicional de las muestras de LCR obtenidas en el entorno clínico.37 A pesar de esta falta de evidencia,
Page 4 / 12
hay una opinión de la mayoría de que, aunque es una posible área de interés para futuras investigaciones, la punción
elevados tales como ß2­microglobulina sugieren un pobre pronóstico.13,37 Sin embargo, otros no han demostrado un
valor pronóstico adicional de las muestras de LCR obtenidas en el entorno clínico.37 A pesar de esta falta de evidencia,
hay una opinión de la mayoría de que, aunque es una posible área de interés para futuras investigaciones, la punción
lumbar no debe realizarse rutinariamente en bebés con infección por CMV (Calidad C, Fuerza 1).

Solo una minoría estuvo de acuerdo en que

7. La RM craneal se debe realizar en todos los niños infectados con CMV. Aunque no hay evidencia concluyente de que
realizar una RM proporciona información de pronóstico adicional al USCr en aquellos sin evidencia de enfermedad por
CMV al nacer, algunos argumentaron que es deseable realizar una RM en todos los lactantes infectados con CMVc
porque se podría identificar patología adicional en comparación con el USCr38­40 (Calidad D, Fuerza 2).

TRATAMIENTO       

No hay medicamentos antivirales actualmente licenciados para el tratamiento del CMVc. A pesar de que muchos
informes de casos y estudios de cohorte han informado sobre el tratamiento del CMVc, hay resultados de solo 2
ECAs.7,41­44 El primero de estos estudios evaluó el tratamiento endovenoso con ganciclovir durante 6 semanas en
neonatos (<1 mes de edad), con edad gestacional = 32 semanas y enfermedad clínicamente aparente al nacimiento y
con evidencia de enfermedad del SNC (incluyendo microcefalia, calcificación intracraneal, índices anormales de LCR
para la edad, déficit de audición y coriorretinitis).7 Se mostraron mejoras en los resultados de audición y desarrollo
neurológico, pero hubo una pérdida significativa de seguimiento.7,44

Un ensayo más reciente comparó el  tratamiento de 6 semanas a 6 meses con valganciclovir oral e incluyó bebés con
cualquier evidencia de enfermedad sintomática por CMVc (incluso sin compromiso del SNC).41 Sin embargo, pocos
bebés inscriptos tuvieron características clínicas aisladas, leves,  y ninguno en el grupo de tratamiento de 6 meses tuvo
HNS aislada.

Se mostró un modesto beneficio tanto en la audición a los 2 años como en el desarrollo neurológico con el curso de
tratamiento de 6 meses. El curso de tratamiento más prolongado mejoró la probabilidad de mejores resultados de la
audición, más notablemente en aquellos con afectación preexistente del SNC. Sin embargo, la mayor duración de la
terapia fue solo estadísticamente significativa para la audición de "oído total" a diferencia de la audición de "mejor oído"
(que es de mayor significado funcional) y solo una vez ajustada por el compromiso basal del SNC.

Dada la resolución natural de algunas características de la enfermedad por CMVc en cohortes publicadas, junto con la
aparición tardía de la pérdida de la audición y las fluctuaciones en la HNS reportadas en CMVc, es aún más difícil sacar
conclusiones con respecto al efecto del tratamiento en estudios no controlados.7,16,45

Los ensayos clínicos hasta la fecha no han  proporcionado buena evidencia sobre la cual basar las decisiones de
tratamiento para muchos de los niños que se presentan en la práctica clínica.

La Tabla 3 brinda orientación sobre a qué bebés se les debe ofrecer tratamiento después de discutir riesgos vs.
beneficios con la familia. Esta tabla y el texto asociado indican las áreas donde se alcanzó el consenso. Se enfocó
mucho el debate en el tratamiento de bebés con enfermedad por CMVc menos grave y si el beneficio adicional mínimo
que se muestra en el curso de 6 meses de tratamiento fue suficiente para justificar un curso de tratamiento tan
prolongado.

Aunque hallazgos clínicos como PEG y petequias se han mostrado en las cohortes históricas para predecir el riesgo de
HNS, análisis de datos más recientes indican que estos hallazgos aislados generalmente se asocian con resultados
libres de enfermedad en niños que se presentan sin otras manifestaciones de enfermedad sintomática.9,46 La opinión
sobre la gravedad, o el número o tipo de síntomas que justifican el tratamiento con antivirales permanece dividida, y por
lo tanto se recomienda fuertemente que los médicos discutan el inicio y la duración del tratamiento con un experto en
esta área.

El consenso general dentro de este grupo de expertos fue que:

El valganciclovir oral es ahora la droga de elección

1. Los lactantes con evidencia de enfermedad del SNC deben recibir tratamiento antiviral (Calidad A, Fuerza 1). El
tratamiento debe ser preferiblemente de 6 meses de duración (Calidad B, Fuerza 2).

2. Los niños sin hallazgos clínicos/de laboratorio consistentes con enfermedad por CMV no deberían recibir
tratamiento porque no existe evidencia para apoyar el tratamiento en este grupo (Calidad D, Fuerza 1 [no tratar]).

3. Los lactantes con evidencia de enfermedad con riesgo de vida o enfermedad grave de un solo órgano o con
compromiso multiorgánico deben recibir tratamiento. Aunque la evidencia es limitada, particularmente para
enfermedades que amenazan la vida, el consenso fue que el tratamiento debe ser considerado en este grupo (Calidad
B, Fuerza 1). No se alcanzó consenso con respecto a la duración del tratamiento en este grupo.

4. El valganciclovir oral es ahora la droga de elección. El ganciclovir intravenoso debería ser utilizado en bebés Page 5 / 12
enfermedades que amenazan la vida, el consenso fue que el tratamiento debe ser considerado en este grupo (Calidad
B, Fuerza 1). No se alcanzó consenso con respecto a la duración del tratamiento en este grupo.

4. El valganciclovir oral es ahora la droga de elección. El ganciclovir intravenoso debería ser utilizado en bebés
incapaces de tolerar la droga oral o cuando la absorción gastrointestinal es incierta (Calidad A, Fuerza 1).

La mayoría acordó que:

5. Los lactantes con enfermedad por CMVc "leve" (como se definió anteriormente) no deben recibir tratamiento. Ningún
estudio ha abordado claramente el tratamiento en este grupo. Por lo tanto, la mayoría de los presentes en esta reunión
no tratarían lactantes con 1 o 2 manifestaciones aisladas o transitorias, clínicamente insignificantes, de enfermedad
(calidad C, fuerza 2).

6. Lactantes con enfermedad por CMVc "moderada" (como se definió anteriormente). La evidencia para tratar bebés
con manifestaciones múltiples pero no severas de la enfermedad (incluyendo ictericia, hepatoesplenomegalia sin
enzimas hepáticas significativamente elevadas, PEG) es limitada. Por lo tanto, se recomienda que estas situaciones
sean discutidas caso por caso con un médico con experiencia en el manejo de bebés con CMVc (como un infectólogo
pediátrico) (Calidad B, Fuerza 2)

7. Tratamiento de la HNS aislada: La mayoría en esta reunión incluiría a la HNS al nacer en sus indicaciones de
tratamiento porque esto estaba en los criterios de inclusión para el tratamiento en ECAs previos. Además, el principal
beneficio del tratamiento es preservar la audición más que mejorar la audición una vez que el daño existe, con buenos
resultados informados en estudios observacionales (con posible sesgo).7,41,47 No hubo, sin embargo, consenso, y se
reconoce que ningún ECA ha abordado específicamente el efecto del tratamiento dirigido en este grupo de bebés que
usualmente son identificados a través de programas de detección auditiva para recién nacidos (Grado C, Fuerza 1).

8. Dosis y formulación del fármaco: Aunque el valganciclovir oral es ahora el tratamiento de primera línea en la
mayoría de los casos, es actualmente desconocido si el valganciclovir llega a las áreas objetivo tan eficazmente como el
ganciclovir o, de hecho, donde el medicamento debe ser dirigido (p. ej., SNC u oído interno) porque ningún estudio
comparó directamente los 2 medicamentos. En aquellos con enfermedad severa, particularmente si la absorción es
incierta, el ganciclovir intravenoso es, por lo tanto, preferido por algunos en las primeras etapas de tratamiento hasta que
la terapia oral pueda ser tolerada confiablemente (Calidad C, Fuerza 1).

9. Duración del tratamiento en casos sin compromiso del SNC: En aquellos bebés en quienes se toma la decisión de
dar tratamiento antiviral, la mayoría trataría por 6 meses. Sin embargo, no hubo consenso en este punto a la luz del
modesto beneficio que se muestra para cursos de tratamiento más largos en el único ECA (Calidad B, Fuerza 2).

10. Tratamiento de lactantes mayores de 28 días: El tratamiento de niños mayores no ha sido abordado en ningún ECA,
aunque es reconocido que el límite de 28 días tampoco está basado en la evidencia. Series de casos retrospectivas de
pequeños números de bebés tratados fuera del período de recién nacido han reportado buenos resultados.48,49 Los
niños con HNS detectada después de la prueba de audición neonatal a menudo no tienen un diagnóstico de CMVc
confirmado hasta estar fuera de la "Ventana de evidencia" de 1 mes para el tratamiento. No se llegó a un consenso
sobre cuán tarde podría ser aceptable comenzar el tratamiento en este escenario, o ante la eventualidad del deterioro de
la audición. Dos ECAs están actualmente evaluando el uso del tratamiento en niños mayores con CMVc e HNS 
(clinicaltrials.gov NCT01649869 y NCT02606266), lo que puede aclarar este debate. (Evidencia para tratar fuera del
período de recién nacido, Calidad D, Fuerza 2.)

EFECTOS SECUNDARIOS DEL TRATAMIENTO ANTIVIRAL

Gran parte del debate sobre el tratamiento de los bebés menos afectados se relaciona con los potenciales efectos
secundarios de los medicamentos antivirales actualmente disponibles.

La neutropenia significativa es frecuentemente observada durante el tratamiento antiviral en lactantes. Esto se informa
con menos frecuencia con valganciclovir que con ganciclovir (21% comparado con 65%).7,41,44,50 La neutropenia
generalmente ocurre durante el primer mes de tratamiento, sin aumento de la toxicidad observada después de 6
semanas en aquellos aleatorizados para recibir tratamiento de 6 meses en comparación con placebo en el único ECA
 evaluando esto.41

La administración oral de valganciclovir también elimina la carga de hospitalización y el riesgo de infecciones
nosocomiales y complicaciones de la vía central observadas durante el tratamiento con ganciclovir. Se reportó
hepatotoxicidad en hasta el 30% de los tratados con ganciclovir y trombocitopenia en una proporción similar.51 En el
estudio más reciente de tratamiento con valganciclovir, se observó función hepática alterada, pero esto no fue
clínicamente ni estadísticamente significativo cuando se comparó con placebo. En todos los estudios, los parámetros
hematológicos y bioquímicos anormales se resolvieron después de la discontinuación de la droga.

Los efectos secundarios a largo plazo no han sido evaluados en recién nacidos tratados con ganciclovir o valganciclovir.
Los estudios en animales plantean un riesgo teórico de gonadotoxicidad y carcinogenicidad.52,53 Aunque esto no ha
sido observado en humanos hasta la fecha, los padres deberían recibir asesoramiento sobre estos riesgos potenciales,
particularmente cuando se considera el tratamiento en aquellos grupos en los que el beneficio no ha sido claramente Page 6 / 12
Los estudios en animales plantean un riesgo teórico de gonadotoxicidad y carcinogenicidad.  Aunque esto no ha
sido observado en humanos hasta la fecha, los padres deberían recibir asesoramiento sobre estos riesgos potenciales,
particularmente cuando se considera el tratamiento en aquellos grupos en los que el beneficio no ha sido claramente
demostrado. No se han documentado efectos adversos a largo plazo en una pequeña cohorte de bebés tratados en los
primeros estudios neonatales y con seguimiento hasta la  pubertad (NCT00031421, datos no publicados).

MONITOREO DE LOS LACTANTES DURANTE EL TRATAMIENTO

Se ha propuesto una estrategia de monitoreo para bebés tratados por CMVc. Estas recomendaciones se basan en el
monitoreo de la seguridad y en datos obtenidos de los ECAs publicados.7,41 No hay datos para apoyar el control de la
terapia con drogas.54 El monitoreo de drogas terapéuticas puede, sin embargo, tener un papel cuando la toxicidad es
una preocupación (por ejemplo, en aquellos con problemas de función renal) o cuando hay preocupaciones sobre la
respuesta al tratamiento.

El consenso general dentro de este grupo de expertos fue que:

1. Donde se administra el tratamiento, los bebés deben tener una medición de peso regular y vigilancia de seguridad
para permitir el ajuste de la dosis de la medicación. (Calidad A, Fuerza 1)

2. Donde se administra el tratamiento, los padres deben ser totalmente aconsejados acerca de los posibles y conocidos
efectos secundarios del tratamiento con los antivirales actuales. (Calidad A, Fuerza 1 para los efectos secundarios a
corto plazo; para efectos a largo plazo, no hay estudios publicados)

3. Aunque existen riesgos teóricos de toxicidad con el tratamiento a largo plazo, no se han seguido cohortes grandes
que permitan que esto sea completamente evaluado en humanos tratados durante los primeros años de vida. Donde
sea posible, los niños que van a recibir tratamiento antiviral deberían, por lo tanto, ser ingresados en un registro para
participar de la farmacovigilancia en curso.

Solo una minoría estuvo de acuerdo en que:

1. Monitoreo de la carga viral: Algunos centros informan el control de la carga viral para ayudar a tomar decisiones con
respecto a la dosificación adecuada del fármaco y a la detección de resistencia potencial a los medicamentos; sin
embargo, la mayoría de los expertos en esta reunión no realizan esto rutinariamente. La duración del tratamiento no se
ve alterada por ningún parámetro viral, y el rebote del virus después de la interrupción del tratamiento está bien
documentado sin ninguna asociación demostrable con los resultados a largo plazo (Calidad D, Fuerza 2). Si se verifica
la carga viral luego de discontinuar el medicamento, se sugiere que los padres estén advertidos de la probabilidad de
que el virus sea detectable y que esto es de significado desconocido.

SEGUIMIENTO

La recomendación para el seguimiento audiológico se basa en los estudios de vigilancia a largo plazo de la HNS en el
CMVc.4,16  Se sugiere un seguimiento frecuente durante los primeros 2 años de vida porque este es el período de
mayor riesgo para el desarrollo de pérdida de audición asociada a CMVc y un período crítico para el desarrollo del
lenguaje.

La detección temprana de la HNS durante este período también es más probable que mejore los resultados a largo
plazo.55 Sin embargo, el monitoreo debe continuar en la primera infancia, porque el deterioro de la audición continúa a
través de la vida temprana55 (calidad B, fuerza 1).

El seguimiento del desarrollo neurológico es sugerido hasta 1 y 2 años de edad idealmente con evaluación formal del
neurodesarrollo. Sin embargo, esto no se realiza de manera rutinaria en todos los centros, y no hay beneficio basado en
la evidencia en este grupo particular, aunque  se coincide en que la detección temprana de deficiencias funcionales
generalmente es beneficiosa.

Se recomienda seguimiento oftalmológico anualmente al menos hasta que los niños puedan hablar en aquellos con
enfermedad clínicamente detectable al nacer, pero no en los que no, porque se ha observado deterioro en la visión en
este grupo (Calidad C, Fuerza 1).6

Las familias deberían recibir información sobre grupos de apoyo locales/nacionales donde estos existan. Donde los
grupos de CMVc para padres no son de fácil acceso, los padres de niños con pérdida de audición puede encontrar
apoyo en grupos para aquellos con discapacidad auditiva.

RECOMENDACIONES PARA FUTURAS INVESTIGACIONES PEDIÁTRICAS

1. Ensayos clínicos que aborDEN el tratamiento de aquellos con más manifestaciones "menores" de enfermedad/sin
enfermedad clínicamente detectable al nacer y de aquellos con HNS aislada.

2. Estudios clínicos de terapias prenatales para disminuir la transmisión de la infección y la  enfermedad por CMVc una
vez que se establece la infección.
Page 7 / 12
2. Estudios clínicos de terapias prenatales para disminuir la transmisión de la infección y la  enfermedad por CMVc una
vez que se establece la infección.

3. Las publicaciones relacionadas con CMVc deberían dejar en claro cómo los pacientes incluidos fueron identificados
(es decir, bebés que presentan "síntomas" detectados clínicamente vs. bebés "cribados" identificados a través de vías
de detección prenatal o posnatal existentes que incluyen programas de detección auditiva), o después de la
investigación adicional de anormalidades, como la trombocitopenia, halladas incidentalmente cuando se realiza un
muestreo de sangre para otras indicaciones.

4. Desarrollo de modelos de predicción clínica para categorizar mejor la gravedad de la enfermedad (SNC vs. no SNC y
bebés con hallazgos únicos vs. múltiples de la enfermedad) y sus resultados asociados para ayudar a la consejería de
padres.

5. Estudios de neuroimágenes, particularmente RM, y valor agregado con respecto a la predicción de alteraciones a
largo plazo en particular en aquellos sin enfermedad clínicamente detectable al nacimiento a través de estudios que
involucren cohortes de CMVc no seleccionadas.

6. Ensayos clínicos de duraciones de tratamiento alternativas y nuevas terapias contra el CMV cuando estén disponibles.

7. Biomarcadores. Parece poco probable que una duración predefinida del tratamiento sea similarmente beneficiosa en
bebés con variables manifestaciones clínicas de la enfermedad y probablemente carga viral y función inmune del
huésped también variables. El desarrollo de biomarcadores virológicos y del huésped para los resultados a largo plazo
mejoraría en gran medida el diseño de futuros ECAs y permitiría un mejor asesoramiento y una asignación de recursos
más precisa.

8. Todos los niños que reciben tratamiento deben ser incorporados en un registro para permitir la farmacovigilancia a
largo plazo de los efectos de la medicación antiviral.

9. Identificación de los factores de riesgo para la transmisión materna del virus, particularmente, en aquellas madres con
exposición previa conocida a CMV (CMV IgG seropositiva).

CONCLUSIONES

Como se dijo al principio, este artículo representa la opinión consensuada de un grupo de profesionales con un interés
particular en el CMVc. Resalta que gran parte de nuestra práctica se basa en datos limitados, pero identifica las áreas
donde no obstante hay consenso entre los expertos.

Las publicaciones recientes han demostrado una potencial costo­efectividad del cribado al nacimiento para CMVc,
aunque estos cálculos están limitados por las cuestiones planteadas en este artículo con respecto a la verdadera
cuantificación de los beneficios del tratamiento y la duración del tratamiento acordada en cierto grupos de
pacientes.56,57

Será un desafío abordar muchas de las preguntas de investigación planteadas a través de los ECAs, dados los recursos
significativos y las dificultades potenciales en el reclutamiento y en el seguimiento a largo plazo necesarios en tales
estudios cuando el tratamiento anecdóticamente se está ofreciendo más libremente. La recopilación de datos precisos
sobre las manifestaciones de la enfermedad y los resultados del tratamiento en diferentes grupos de pacientes junto con
los datos demográficos maternos pueden, sin embargo, informar sobre estrategias de tratamiento como se mostró
anteriormente de manera muy efectiva para el manejo de virus de inmunodeficiencia humanos pediátricos.

Esto requiere un enfoque unificado para las pruebas iniciales de diagnóstico, las definiciones de la sintomatología y el
seguimiento que actualmente está siendo abordado por una red de clínicos con un interés en esta área a través de
iniciativas nacionales y europeas como la Red Europea Pediátrica para el Tratamiento del SIDA ­ Enfermedades
infecciosas, la  Iniciativa Europea para el CMV Congénito, la Sociedad Europea de Enfermedades Infecciosas
Pediátricas y la Sociedad Europea de Virología Clínica.

También se debe reiterar que este artículo se centra en los aspectos postnatales del diagnóstico y el tratamiento. Hay
una necesidad simultánea y asociada de trabajo junto con obstetras y especialistas en medicina fetal para abordar
incertidumbres similares en aspectos del cuidado antenatal. Se espera que a través de tales colaboraciones, se hará un
progreso en la disminución de la infección y de la enfermedad en fetos, recién nacidos y subsecuentemente niños
mayores con CMVc.

(Ver Tablas más abajo)

Comentario:

El citomegalovirus es una de las infecciones congénitas más frecuentes a nivel mundial. Sus múltiples manifestaciones
clínicas y formas de presentación hacen que esta sea una enfermedad que requiera un enfoque de abordaje amplio. A
pesar del impacto significativo a corto y largo plazo de la infección por CMVc, existe evidencia limitada sobre la cual
basar muchas decisiones terapéuticas en la práctica clínica. Este consenso de expertos aporta una mirada útil sobre las
características clínicas de la enfermedad, su manejo terapéutico y su seguimiento a corto plazo, pero destaca la
importancia del abordaje multidisciplinario de la infección y del desarrollo de nuevos estudios que evalúen la eficacia delPage 8 / 12
pesar del impacto significativo a corto y largo plazo de la infección por CMVc, existe evidencia limitada sobre la cual
basar muchas decisiones terapéuticas en la práctica clínica. Este consenso de expertos aporta una mirada útil sobre las
características clínicas de la enfermedad, su manejo terapéutico y su seguimiento a corto plazo, pero destaca la
importancia del abordaje multidisciplinario de la infección y del desarrollo de nuevos estudios que evalúen la eficacia del
tratamiento y sus posibles efectos adversos y que hagan un seguimiento de los pacientes a largo plazo para observar
posibles secuelas.

Tabla 1. Posibles signos y síntomas en niños con CMV congénito
Signos/síntomas clínicamente detectables

Examen físico

Pequeño para la edad gestacional (peso al nacer <­2 DE para la edad gestacional)
Microcefalia (circunferencia de la cabeza <­2 DE para la edad gestacional)
Petequias o púrpura (generalmente se encuentran pocas horas después del nacimiento y persisten durante varias
semanas)
Exantema de muffin de arándano (hematopoyesis intradérmica)
Ictericia*
Hepatomegalia
Esplenomegalia
Signos neurológicos (letargo, hipotonía, convulsiones, reflejo de succión deficiente)

Anomalías detectadas de manera incidental o mediante una investigación/examen de especialista posterior

Resultados de laboratorio

Anemia
Trombocitopenia (ocurre en la primera semana pero las plaquetas a menudo aumentan espontáneamente después
de la segunda semana)
Leucopenia, neutropenia aislada
Enzimas hepáticas elevadas (ALT/AST)
Hiperbilirrubinemia conjugada
Fluido cerebroespinal
Índices anormales de líquido cefalorraquídeo, ADN de CMV positivo

Neuroimágenes

Calcificaciones, quistes periventriculares, dilatación ventricular, seudoquistes subependimarios, quistes
germinolíticos, anomalías de la sustancia blanca, atrofia cortical, trastornos de la migración, hipoplasia cerebelar,
vasculopatía lenticulostriatal.

Prueba de audición

Pérdida de audición neurosensorial uni o bilateralmente

Examen visual

Coriorretinitis, hemorragia retiniana, atrofia óptica, estrabismo, cataratas

*La ictericia asociada al CMV puede estar presente el primer día después del nacimiento y generalmente persiste por más tiempo que la ictericia
fisiológica.
ALT indica alanina aminotransferasa; AST, aspartato aminotransferasa; DE, desvíos estándar.

Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol

Referencias bibliográficas
1. Dollard SC, Grosse SD, Ross DS. New estimates of the prevalence of neurological and sensory

sequelae and mortality associated with congenital cytomegalovirus infection. Rev Med Virol. 2007;17:355–363.

2. Morton CC, Nance WE. Newborn hearing screening–a silent revolution. N Engl J Med. 2006; 354:2151–2164.

3. Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, et al.; GRADE Working Group. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ.
2008; 336:924–926.

4. Fowler KB, Dahle AJ, Boppana SB, et al. Newborn hearing screening: will children with hearing loss caused by congenital cytomegalovirus infection be missed? J Pediatr.
1999; 135:60–64.

5. Boppana SB, Pass RF, Britt WJ, et al. Symptomatic congenital cytomegalovirus infection: neonatal morbidity and mortality. Pediatr Infect Dis J. 1992;11:93–99.

6. Coats DK, Demmler GJ, Paysse EA, et al. Ophthalmologic findings in children with congenital cytomegalovirus infection. JAAPOS. 2000;4:110–116.

7. Kimberlin DW, Lin CY, Sánchez PJ, et al.; National Institute of Allergy and Infectious Diseases Collaborative Antiviral Study Group. Effect of ganciclovir therapy on hearing in
symptomatic congenital cytomegalovirus disease involving the central nervous system: a randomized, controlled trial. J Pediatr. 2003;143:16–25.

8. Nassetta L, Kimberlin D, Whitley R. Treatment of congenital cytomegalovirus infection: implications for future therapeutic strategies. J Antimicrob Chemother. 2009;63:862–Page 9 / 12
symptomatic congenital cytomegalovirus disease involving the central nervous system: a randomized, controlled trial. J Pediatr. 2003;143:16–25.

8. Nassetta L, Kimberlin D, Whitley R. Treatment of congenital cytomegalovirus infection: implications for future therapeutic strategies. J Antimicrob Chemother. 2009;63:862–
867.

9. Dreher AM, Arora N, Fowler KB, et al. Spectrum of disease and outcome in children with symptomatic congenital cytomegalovirus infection. J Pediatr. 2014;164:855–859.

10. Ancora G, Lanari M, Lazzarotto T, et al. Cranial ultrasound scanning and prediction of outcome in newborns with congenital cytomegalovirus infection. J Pediatr.
2007;150:157–161.

11. Amir J, Schwarz M, Levy I, et al. Is lenticulo striated vasculopathy a sign of central nervous system insult in infants with congenital CMV infection? Arch Dis Child. 2011;
96:846–850.

12. de Jong EP, Lopriore E, Vossen AC, et al. Is routine TORCH screening warranted in neonates with lenticulo striate vasculopathy? Neonatology. 2010;97:274–278.

13. Alarcon A, Martinez­Biarge M, Cabañas F, et al. Clinical, biochemical, and neuroimaging findings predict long­term neurodevelopmental outcome in symptomatic congenital
cytomegalovirus

infection. J Pediatr. 2013;163:828–34.e1.

14. Noyola DE, Demmler GJ, Nelson CT, et al.; Houston Congenital CMV Longitudinal Study Group. Early predictors of neurodevelopmental outcome in symptomatic congenital
cytomegalovirus

infection. J Pediatr. 2001;138:325–331.

15. Gabrielli L, Bonasoni MP, Santini D, et al. Human fetal inner ear involvement in congenital cytomegalovirus infection. Acta Neuropathol Commun. 2013;1:63.

16. Goderis J, De Leenheer E, Smets K, et al. Hearing loss and congenital CMV infection: a systematic review. Pediatrics. 2014;134:972–982.

17. Jones CA. Congenital cytomegalovirus infection. Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care. 2003;33:70–93.

18. Benoist G, Leruez­Ville M, Magny JF, et al. Management of pregnancies with confirmed cytomegalovirus fetal infection. Fetal Diagn Ther. 2013; 33:203–214.

19. Khan NA, Kazzi SN. Yield and costs of screening growth­retarded infants for torch infections. Am J Perinatol. 2000;17:131–135.

20. Lorenzoni F, Lunardi S, Liumbruno A, et al. Neonatal screening for congenital cytomegalovirus infection in preterm and small for gestational age infants. J Matern Fetal
Neonatal Med. 2014; 27:1589–1593.

21. van der Weiden S, de Jong EP, Te Pas AB, et al. Is routine TORCH screening and urine CMV culture warranted in small for gestational age neonates? Early Hum Dev.
2011; 87:103–107.

22. Vaudry W, Rosychuk RJ, Lee BE, et al. Congenital cytomegalovirus infection in high­risk Canadian infants: report of a pilot screening study. Can J Infect Dis Med
Microbiol. 2010; 21:e12–e19.

23. Turner KM, Lee HC, Boppana SB, et al. Incidence and impact of CMV infection in very low birth

weight infants. Pediatrics. 2014; 133:e609–e615.

24. Luck S, Sharland M. Postnatal cytomegalovirus: innocent bystander or hidden problem? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2009; 94(1): F58–F64.

25. de Vries JJ, van Zwet EW, Dekker FW, et al. The apparent paradox of maternal seropositivity as a risk factor for congenital cytomegalovirus infection: a population­based
prediction model. Rev Med Virol. 2013; 23:241–249.

26. Wang C, Zhang X, Bialek S, et al. Attribution of congenital cytomegalovirus infection to primary

versus non­primary maternal infection. Clin Infect Dis. 2011; 52:e11–e13.

27. de Vries JJ, van der Eijk AA, Wolthers KC, et al. Real­time PCR versus viral culture on urine as a gold standard in the diagnosis of congenital cytomegalovirus infection. J
ClinVirol. 2012; 53:167–170.

28. Boppana SB, Ross SA, Shimamura M, et al.; National Institute on Deafness and Other Communication Disorders CHIMES Study. Saliva polymerase­chain­reaction assay

for cytomegalovirus screening in newborns. N Engl J Med. 2011; 364:2111–2118.

29. Koyano S, Inoue N, Nagamori T, Moriuchi H, Azuma H. Newborn screening of congenital cytomegalovirus infection using saliva can be influenced by breastfeeding. Arch
Dis Child Fetal Neonatal Ed 2013; 98(2):F182.

30. Ross SA, Ahmed A, Palmer AL, et al.; National Institute on Deafness and Other Communication Disorders CHIMES Study. Detection of congenital cytomegalovirus infection
by real­time polymerase chain reaction analysis of saliva or urine specimens. J Infect Dis. 2014; 210:1415–1418.

31. Yamamoto AY, Mussi­Pinhata MM, Marin LJ, et al. Is saliva as reliable as urine for detection of cytomegalovirus DNA for neonatal screening of congenital CMV infection? J
Clin Virol. 2006; 36:228–230.

32. Wang L, Xu X, Zhang H, et al. Dried blood spots PCR assays to screen congenital cytomegalovirus infection: a meta­analysis. Virol J. 2015; 12:60.

Page 10 / 12
33. Bradford RD, Cloud G, Lakeman AD, et al.; National Institute of Allergy and Infectious Diseases Collaborative Antiviral Study Group. Detection of cytomegalovirus (CMV)
32. Wang L, Xu X, Zhang H, et al. Dried blood spots PCR assays to screen congenital cytomegalovirus infection: a meta­analysis. Virol J. 2015; 12:60.

33. Bradford RD, Cloud G, Lakeman AD, et al.; National Institute of Allergy and Infectious Diseases Collaborative Antiviral Study Group. Detection of cytomegalovirus (CMV)
DNA by polymerase chain reaction is associated with hearing loss in newborns with symptomatic congenital CMV infection involving the central nervous system. J Infect
Dis. 2005; 191:227–233.

34. Lanari M, Lazzarotto T, Venturi V, et al. Neonatal cytomegalovirus blood load and risk of sequelae in symptomatic and asymptomatic congenitally infected newborns.
Pediatrics. 2006;117:e76–e83.

35. Ross SA, Novak Z, Fowler KB, et al. Cytomegalovirus blood viral load and hearing loss in young children with congenital infection. Pediatr Infect Dis J. 2009; 28:588–592.

36. Luck SE, Emery VC, Atkinson C, et al. Compartmentalized dynamics of cytomegalovirus replication in treated congenital infection. J Clin Virol. 2016; 82:152–158.

37. Goycochea­Valdivia WA, Baquero­Artigao F, Del Rosal T, et al.; Spanish Registry of Infants with Congenital Cytomegalovirus Infection (REDICCMV) Study Group.
Cytomegalovirus DNA detection by polymerase chain reaction in cerebrospinal fluid of infants with congenital infection: associations with clinical evaluation at birth and
implications for follow­up. Clin Infect Dis. 2017; 64:1335–1342.

38. Capretti MG, Lanari M, Tani G, et al. Role of cerebral ultrasound and magnetic resonance imaging in newborns with congenital cytomegalovirus infection. Brain Dev. 2014;
36:203–211.

39. de Vries LS, Gunardi H, Barth PG, et al. The spectrum of cranial ultrasound and magnetic resonance imaging abnormalities in congenital cytomegalovirus infection.

Neuropediatrics. 2004; 35:113–119.

40. Manara R, Balao L, Baracchini C, et al. Brain magnetic resonance findings in symptomatic congenital cytomegalovirus infection. Pediatr Radiol. 2011; 41:962–970.

41. Kimberlin DW, Jester PM, Sánchez PJ, et al.; National Institute of Allergy and Infectious Diseases Collaborative Antiviral Study Group. Valganciclovir for symptomatic
congenital cytomegalovirus disease. N Engl J Med. 2015; 372:933–943.

42. Luck S, Sharland M, Griffiths P, et al. Advances in the antiviral therapy of herpes virus infection in children. Expert Rev Anti Infect Ther. 2006; 4:1005–1020.

43. Mareri A, Lasorella S, Iapadre G, et al. Anti­viral therapy for congenital cytomegalovirus infection: pharmacokinetics, efficacy and side effects. J Matern Fetal Neonatal
Med. 2016; 29:1657–1664.

44. Oliver SE, Cloud GA, Sánchez PJ, et al.; National Institute of Allergy, Infectious Diseases Collaborative Antiviral Study Group. Neurodevelopmental outcomes following

ganciclovir therapy in symptomatic congenital cytomegalovirus infections involving the central nervous system. J Clin Virol. 2009; 46(suppl 4): S22–S26.

45. Dahle AJ, Fowler KB, Wright JD, et al. Longitudinal investigation of hearing disorders in children with congenital cytomegalovirus. J Am Acad Audiol. 2000; 11:283–290.

46. Rivera LB, Boppana SB, Fowler KB, et al. Predictors of hearing loss in children with symptomatic congenital cytomegalovirus infection. Pediatrics. 2002;110:762–767.

47. Bilavsky E, Shahar­Nissan K, Pardo J, et al. Hearing outcome of infants with congenital cytomegalovirus and hearing impairment. Arch Dis Child. 2016; 101:433–438.

48. Amir J, Attias J, Pardo J. Treatment of late­onset hearing loss in infants with congenital cytomegalovirus infection. Clin Pediatr (Phila). 2014; 53:444–448.

49. del Rosal T, Baquero­Artigao F, Blázquez D, et al. Treatment of symptomatic congenital cytomegalovirus infection beyond the neonatal period. J Clin Virol. 2012; 55:72–

74.

50. Kimberlin DW, Acosta EP, Sánchez PJ, et al.; National Institute of Allergy and Infectious Diseases Collaborative Antiviral Study Group. Pharmacokinetic and
pharmacodynamic assessment

of oral valganciclovir in the treatment of symptomatic congenital cytomegalovirus disease. J Infect Dis. 2008;197:836–845.

51. Gwee A, Curtis N, Connell TG, et al. Ganciclovir for the treatment of congenital cytomegalovirus: what are the side effects? Pediatr Infect Dis J. 2014; 33:115.

52. Valcyte Safety Data.Available at https://www.gene.com/download/pdf/valcyte_prescribing.pdf. Accessed 13 March 2017.

53. Tomicic MT, Bey E, Wutzler P, et al. Comparative analysis of DNA breakage, chromosomal aberrations and apoptosis induced by the anti­herpes purine nucleoside
analogues aciclovir, ganciclovir and penciclovir. Mutat Res. 2002; 505:1–11.

54. Scott JC, Partovi N, Ensom MH. Ganciclovir in solid organ transplant recipients: is there a role for clinical pharmacokinetic monitoring? Ther Drug Monit. 2004; 26:68–77.

55. Davis A, Bamford J, Wilson I, et al. A critical review of the role of neonatal hearing screening in

the detection of congenital hearing impairment. Health Technol Assess. 1997; 1:i–iv, 1.

56. Gantt S, Dionne F, Kozak FK, et al. Coste ffectiveness of universal and targeted newborn screening for congenital cytomegalovirus infection. JAMA Pediatr.
2016;170:1173–1180.

57. Williams EJ, Gray J, Luck S, Atkinson C, Embleton ND, Kadambari S et al. First estimates of the potential cost and cost saving of protecting childhood hearing from damage
caused by congenital CMV infection. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2015; 100(6): F501–F506.

Page 11 / 12
Page 12 / 12