ORTOMIXOVIRUS

EL VIRUS DE LA GRIPE
BENEMÉRITA UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE PUEBLA

Facultad de medicina
Departamento de Inmunología
ORTOMIXOVIRUS, EL VIRUS DE LA GRIPE

SOBRE LA GRIPE A Y B
 UNA DE LAS INFECCIONES VÍRICAS MÁS PREVALENTES

 OCASIONÓ LA PANDEMIA DE GRIPE ESPAÑOLA EN 1918-1919. MUERIERON ENTRE 20 A 40

MILLONES DE PERSONAS A NIVEL MUNDIAL. (H1N1)

 CULPABLE DE BROTE DE GRIPE AVIAR EN HONG KONG EN 1997 (H3N2) Y LA PANDEMIA DE 2009
(H1N1).

 GRUPO DE MALESTARES QUE AFECTAN LA VÍA RESPIRATORIA Y OTROS SÍNTOMAS COMO FIEBRE,
MALESTAR, CEFALEA Y MIALGIAS.

 VIRUS DE LA INFLUENZA A ES MÁS PERJUDICIAL, ES EL CAUSANTE DE LOS BROTES MÁS

CONOCIDOS DE MUERTES HUMANAS.

H1N1: gripe
española 1918 y
gripe porcina
2009
H2N2: gripe
asiática 1957
H3N2: gripe
Hong Kong 1968
H5N1: gripe
aviar 2004

EPIDEMIOLOGÍA
 CLASIFICACIÓN DE CEPAS DEL VIRUS DE LA GRIPE A DE ACUERDO CON DIFERENTES
CARACTERÍSTICAS:

O TIPO (A)

O LUGAR DEL PRIMER AISLAMIENTO

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O FECHA DEL PRIMER AISLAMIENTO

O ANTÍGENO (HA Y NA)

 UN EJEMPLO DE ESTA CLASIFICACIÓN ES A/BANGKOK/1/79(H3N2)

O VIRUS DE GRIPE A, AISLADO EN BANGKOK, EN ENERO DE 1979 CON ANTÍGENOS HA (H3) Y

NA (N2)

 CAMBIOS ANTIGÉNICOS CAUSAN LA MUTACIÓN DE LOS GENES HA Y NA. ESTOS CAMBIOS SUCEDEN
CADA 2 A 3 AÑOS

O LOS CAMBIOS SE DEBEN A LA REORGANIZACIÓN DEL GENOMA DEL VIRUS (VIRUS A)

O ESTOS CAMBIOS EVITAN LA FORMACIÓN DE PROTECCIÓN INMUNE

 MAYOR CANTIDAD DE BROTES DURANTE INVIERNO, PERMANECE EN UNA COMUNIDAD DE 4 A 6

SEMANAS

 CONTAGIO POR MEDIO DE GOTITAS EXPULSADAS AL HABLAR, RESPIRAR O TOSER O CON MANOS
INFECTADAS

 LA POBLACIÓN MÁS VULNERABLE SON LOS NIÑOS, PERSONAS INMUNODEPRIMIDAS, MUJERES

EMBARAZADAS, ANCIANOS Y GENTE CON PROBLEMAS CARDIACOS Y PULMONARES.

 MÁS DEL 90% DE LAS MUERTES SE DAN EN PACIENTES MAYORES DE 65 AÑOS (EN PAÍSES
INDUSTRIALIZADOS)

 CAUSANTE DEL 99% DE MUERTES EN MENORES DE 5 AÑOS EN PAÍSES EN DESARROLLO

 EPIDEMIAS ANUALES CAUSAN EN TODO EL MUNDO UNOS 3 A 5 MILLONES DE CASOS DE

ENFERMEDAD GRAVE Y UNAS 250 000 A 500 000 MUERTES.

 SE DEBE MANTENER VIGILANCIA EN LA POBLACIÓN ANIMAL POR LA EXISTENCIA DE CEPAS

ANIMALES RECOMBINANTES DE VIRUS DE GRIPE A

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SOBRE EL VIRUS:
 PLEOMORFOS, ESFÉRICOS O TUBULARES

 ENVOLTURA CON HEMAGLUTININA Y

NEURAMINIDASA Y PROTEINA DE MEMBRANA

 GENOMA DE ARN SEGMENTADO (O SEGMENTOS

EN VIRUS DE GRIPE A Y B) DE SENTIDO NEGATIVO

GENOMA INFLUENZA A
Proteína polimerasa B1 (PB1), proteína Desarrollo de
polimerasa B2 (PB2), proteína nuevas cepas
polimerasa A (PA), hemaglutinina (HA), por
proteína de nucleocápside (NP), reordenamien
neuraminidasa (NA), proteína matriz to o mutación
(M1,M2), proteínas no estructurales
(NS1, NS2)

Papel de hemaglutinina
Papel de neuraminidasa
 Unión vírica a ácido siálico de
receptores de superficie celular epitelial
 Fusión de envoltura a la membrana  Separa ácido siálico de
celular en pH ácido glucoproteínas
 Desencadena respuesta protectora de o Impide agrupamiento,
anticuerpos neutralizantes facilita liberación del virus
de las células infectadas

Papel de NS1
Papel de NS2
 Favorece replicación viral antes de ser
detectado por sistema inmune
 Acelera producción viral
 Evita liberación citoquinas
 Transporte de moléculas
proinflamatorias
virales recién sintetizadas

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Entrada de virus por contacto o por vía aérea. Virus se fija a superficie celular por medio de
hemaglutinina (antígeno viral). Fusión de envoltura y membrana celular. Las células blanco
son las del epitelio columnar del tracto respiratorio. Penetra células epiteliales de
nasofaringe. Se une y destruye células secretoras de mucosidad, células ciliadas y células
epiteliales
Liberación de genoma viral en citoplasma celular. Síntesis de ARN viral, producción de
partículas virales nuevas. Afecta vías de aparato respiratorio superior. Si se extiende a
vías respiratorias inferiores puede provocar descamación grave de epitelio bronquial o
alveolar.

PATOGENIA
INMUNIDAD INNATA
 Barreras físicas
o Mucosas, pH estomacal, enzimas colagenasa, hialuronidasa y tripsina

Colagenasa: rompe enlaces

peptídicos de colágenos,
activa TNF-alpha

Hialuronidasa: degrada
ácido hialurónico,
destrucción matriz
extracelular

Tripsina: degrada
proteínas, forma péptidos
de menor tamaño

 Activación de inmunidad en pulmón por virus reconocido por TLR8

 Destrucción de virus por macrófagos y CD
 Liberación de IL-1, TNF-alpha, IL-6, IFN, IL-8, proteína inflamatoria de macrófagos (MIP-1)
o Responsables de síntomas seudogripales
 Células infectadas llaman a linfocitos CD4+ por medio de citocinas quimiotácticas.
 Hemaglutinina y neuraminidasa funcionan como pirógenos
 Citocinas proinflamatorias

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Pirógenos: cualquier agente

productor de fiebre: Citocinas proinflamatorias: IL-1, IL-
HEMAGLUTININA,
2, IL-6, IL-8
NEURAMINIDASA, IL-1 (principal
pirógeno endógeno)

 Respuesta innata busca frenar replicación viral

o Importancia de células epiteliales pulmonares: sitio donde se movilizan células del
sistema inmune: citocinas proinflamatorias y quimiocinas.
 Monocitos, macrófagos, CD y células NK detectan al patógeno mediante receptores tipo
TLR, NLR y RLR
o Reconocimiento de moléculas de ARN monocatenario de ortomixovirus por parte
de TLR7, TLR8, RIG-1 y NALP-3
 TLR’s estimulan producción de IFN tipo I (Alpha y beta)
 IFN estimula actividad células NK

Macrófagos: efectores y
reguladores de inflamación,
Citocinas proinflamatorias y
reconocimiento y
quimiocinas: activación de
destrucción de patógenos
endotelio, extravasación de
neutrófilos y monocitos

 Activación del complemento por la vía clásica y la alternativa (C3b y C3a)

o Lisis, facilitar fagocitosis, quimiotaxis e inflamación

INMUNIDAD ADAPTATIVA
 Detección de antígenos virales exógenos por células presentadoras de antígeno, por MHC
I o II
o Antígenos: péptidos HA, proteínas de nucleocápside (NP, PB2) y proteína M1
 Mediada por anticuerpos anti-HA
o Neutralización de virus, evitan unión de hemaglutinina a ácido siálico
o Marcan al virus (opsonización)
 Anticuerpos anti-NA
o Reducen liberación de virus de células infectadas
 Mediada por linfocitos T:
o CD8+ (citotóxicos)
o CD4+ (cooperadores, Th 1 o Th2)
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 Linfocitos T favorecen inflamación y daño tisular

 Linfocitos T CD4+ en específico Th1, producción de IL-10 y citocinas proinflamatorias

Citocinas proinflamatorias:
IL-2, IL-12, TNF

 Se necesita de células presentadoras de antígeno (macrófagos y CD)

o Después de fagocitarlo migran a ganglios linfáticos, activan linfocitos T vírgenes
o Degradación de virus, formación de péptidos para presentarse al MHC II
 MHC II los lleva a superficie celular, reconocidos por linfocitos T específicos
 Linfocitos T se activan, proliferan y se van de ganglios linfáticos a pulmones
para la destrucción de células infectadas
 Respuesta citotóxica es más efectiva contra infecciones virales
o Th1 secretan IL-2 e IFN-gamma
 Proliferación linfocitos T CD8+
 Se van a sitio de infección, reconocen células infectadas en péptidos
reconocidos por MHC I, las eliminan por liberación de perforina y
granzima B
o Th2 secretan IL-4 e IL-5
 Activación linfocitos B
 Se vuelve célula plasmática, fabricación de anticuerpos
o Respuesta primaria: IgM de baja afinidad
o Células B de memoria, formación de anticuerpos de mayor
afinidad IgM, IgA, IgE
 Unión de anticuerpos a epítopos favorece neutralización de virus
o Anti-HA neutralizan virus, previenen que inicie infección
 Bloqueo de fijación a célula huésped
o Anti-NA retardan diseminación de virus
o IgG persiste por más tiempo que IgA, se ve más involucrada en inmunidad a largo
plazo
 Importantes contra reinfección
 La sobreactivación de células T reguladoras puede inducir una respuesta de tolerancia a
la infección
 Reparación de tejido dañado inicia en un plazo de 3-5 días desde la aparición de síntomas
(hasta un mes en ancianos)

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CUADRO CLÍNICO

Periodo de incubación de 1 a 4 días

(síndrome gripal por acción de
interferón)

Dolores
musculares, Abundante Pérdida de
Fiebre alta Tos seca secreción Cefalea
articulares y apetito
de garganta nasal

Persiste por 3 a 8 días,

En menores de 3 años provoca
recuperación en 7 a 10 días
bronquiolitis,
laringotraqueobronquitis, otitis
media, vómitos y dolor abdominal

COMPLICACIONES

 Infecciones sinusales y del oído

 Infecciones secundarias bilaterales por: streptococcus pneumoniae,
haemophilus influenzae o staphylococcus aureus
 Miocarditis
 Encefalitis (Síndrome de Reye)
 Miositis
 Insuficiencia multiorgánica
 Sepsis

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ASPECTOS DEL SISTEMA INMUNE QUE FAVORECEN

GRAVEDAD DE INFECCIÓN
 Hiperrespuesta inflamatoria
o Liberación de citocinas proinflamatorias
 Hiperreactividad bronquial, obstrucción de vías aéreas
 Menor difusión de gases
 Proceso inflamatorio, pérdida de células ciliadas
 Llegada de neutrófilos
o Degranulación, incremento de citocinas y quimiocinas
 Inflamación crónica, daño tisular
 Inducción ineficiente de IFN
o Proteína NS1 es antagonista de la respuesta del IFN Alpha, secuestra ARN viral
para evitar ser detectado por célula huésped y así evitar que se secrete IFN
Alpha y se active el sistema inmune

DIAGNÓSTICO
 Se basa en los síntomas, la estación y la presencia del virus en la comunidad.
 Diagnóstico por laboratorio:
o Cultivo celular (detecta presencia o ausencia de virus)
o Hemadsorción sobre células infectadas (detecta hemaglutinina sobre superficie
celular)
o Hemaglutinación (virus en secreciones)
o Inhibición de hemaglutinación (tipo y cepa del virus de la gripe o especificidad
de anticuerpos)

ASPECTOS DE RESPUESTA INMUNE QUE FAVORECEN

o Inhibición de hemadsorción con anticuerpos (identifica tipo y cepa del virus)
o Inmunofluorescencia, ELISA (antígenos del virus en secreciones respiratorias)

GRAVEDAD DE INFECCIÓN VIRAL

o RT-PCR

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TRATAMIENTO
 Amantadina, rimantadina
o Inhiben fase del proceso de pérdida de envoltura del virus
o Atacan proteína M2
 Zanamivir y oseltamivir
o Inhiben virus gripe A y B e inhibidores enzimáticos de neuraminidasa
 Sin esa enzima, la hemaglutinina se une a ácido siálico de otras
glucoproteínas, se impide liberación del virus

PRONÓSTICO
 Depende de la gravedad de la infección y de si se trata de un paciente de riesgo
(embarazadas, inmunosuprimido, ancianos, niños)
 La mayoría de las personas infectadas se recuperan en una o dos semanas
 Pronóstico desfavorable si se llega a presentar alguna de las complicaciones
(neumonía, bronquitis, etc.)
 Mortalidad de 1-4%

PROFILAXIS
 Vacunación
o Importante para personas en mayor riesgo, de acuerdo con la OMS:
 Mujeres embarazadas
 Niños de 6 meses a 5 años
 Ancianos mayores de 65 años
 Personas con enfermedades crónicas
 Trabajadores de la salud
o Sistema Mundial OMS de Vigilancia y Respuesta a la Gripe (GISRS) recomienda
la actualización de la composición de la vacuna cada 2 años, esto por las
mutaciones del virus

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