Eritroblastosis fetal

La primera descripción sobre este proceso data de 1609, en Francia, cuando una partera
informó sobre el nacimiento de unos gemelos, un varón y una niña. Esta última estaba
tumefacta (hidropesía) y murió rápidamente. El niño, por su parte, cursó con ictericia,
que aumentó progresivamente, y falleció días después.

En épocas pasadas, cuando se desconocía el origen y manejo de este padecimiento,

entre 9 y 10% de los fetos de madres Rh negativas presentaban el padecimiento, con una
mor- talidad en los recién nacidos hasta de 15%.

En la actualidad, afecta a 2 de cada 1 000 recién nacidos, y presenta una mortalidad de

2%. Lo anterior es debido al uso de profilaxis.

Sistema RH

Aunque antígenos de otros sistemas de grupos sanguíneos pueden causar

isoinmunización y eritroblastosis, el sistema Rh es la causa más común.

El sistema Rh está constituido por una serie de antígenos presentes en la superficie del
eritrocito. Los más significativos son los D, E, C, c, e y Du. De todos ellos, el D es el
más importante y la causa más frecuente.

A las personas con antígeno D (85% de la población) se les denomina Rh positivas

(Rh+); a las que carecen de él, Rh negativas (Rh–)

Los individuos Rh+ con genotipo DD son homocigotos y, por tanto, todos sus
descendientes van a ser Rh+. Por otra par- te, las personas con genotipo Dd
(heterocigotas) transmitirán el factor D a 50% de sus hijos, que serán Rh+, y el factor d
al 50% restante, que serán Rh–. Casi 40% de los individuos Rh positivos son
heterocigotos.

Existe un alelo del antígeno D, llamado Du, que se caracteriza por reaccionar sólo con
algunos sueros antiD.3

El término incompatibilidad Rh se refiere a dos personas con distintos factores Rh; el de

isoinmunización Rh contempla

un proceso o una enfermedad de carácter activo, en que por una incompatibilidad tras el
estímulo antihigiénico, el sistema inmunológico dará comienzo a la formación de
anticuerpos específicos.

En la paciente embarazada, su sistema inmune responde con la producción de

anticuerpos ante el paso de hematíes fe- tales (funcionando como estímulo
antihigiénico) a su torrente circulatorio.

El problema de una posible eritroblastosis se presenta con un padre Rh+, una madre
Rh– y un feto Rh+. La incompatibilidad entre los factores Rh materno y fetal
posibilitaría el desarrollo de la enfermedad.
La incidencia de la incompatibilidad Rh se aproxima a 10% de todos los embarazos. La
isoinmunización anti D se presenta en 0.15 a 0.4% de los nacimientos.

En la embarazada, la isoinmunización al factor Rh de la sangre humana puede producir

hemólisis, que afecta tanto al feto como al recién nacido, denominándosele
eritroblastosis fetal o enfermedad hemolítica perinatal (EHP).

Patogenia

La paciente Rh– con exposición al antígeno D desarrolla dos tipos de respuesta:

I. Respuesta inmune primaria. En la primera gestación, los hematíes fetales pasan a la

madre durante el embarazo en 20 a 30% de los casos, y durante el parto en 70 a 80%. La
sensibilización materna se produce con 0.5 a 1.5 ml de sangre fetal, generando la
formación de una escasa cantidad de anticuerpos tipo IgM (peso molecular de 900 000);
como son macroglobulinas, no pasan la barrera placenta- ria; esta respuesta también se
caracteriza por ser de lenta presentación, apareciendo alrededor de los 6 meses pos-
parto. Debido a esto, la EHP es muy rara en el primer embarazo (0.4 a 0.2%).

II. Respuesta inmune secundaria. En un segundo embarazo, con inmunización previa

y tras nueva exposición al mismo antígeno, se producen anticuerpos del tipo IgG (peso
molecular de 160 000); como son microglobulinas, atraviesan fácilmente la barrera
placentaria y generan destrucción progresiva de los eritrocitos fetales. Se caracteriza por
ser una respuesta muy rápida y fuerte.

Fisiopatología de la EHP

La anemia producida por el paso de inmunoglobulina IgG al feto, con la hemólisis

resultante, produce anemia progresiva. No suele manifestarse antes de las 20 semanas
de embarazo; sin embargo, una vez presente, va agravándose conforme avanza la
gestación.

Mecanismos de hemólisis

A continuación se enumeran los mecanismos de la hemólisis:

I. Alteraciones en la permeabilidad de la membrana eritrocitaria.

II. Eritrofagocitosis.

III. Fragmentacióndeeritrocitos.

Por lo anterior, se pone en marcha la adaptación fetal a este hecho, aumentando la

eritropoyesis medular y extramedular (hepática y esplénica), desarrollando espleno y
hepatomegalia; en este último, la infiltración del tejido eritropoyético lleva a un
compromiso circulatorio importante y al desarrollo de hipertensión portal derivada de la
compresión parenquimatosa vascular.
Esta afectación hepática favorece la alteración en el metabolismo de este órgano, lo que
condiciona la disminución de los factores de coagulación y de la producción de
albúmina. Así se provoca la aparición de edema fetal generalizado, ascitis y derrames
pericárdicos y pleurales. A su vez, la hipertensión portal produce hipertensión de la vena
umbilical, con edema e hiperplasia placentaria resultante.

La anemia fetal grave provoca hipoxia tisular, que lesiona la pared capilar y facilita la
extravasación de líquidos y proteínas. Esto, aunado a la disminución de la presión
oncótica intravascular, contribuye a la formación de edemas.

Si el proceso continúa sin tratamiento, se produce final- mente falla cardiaca fetal por
insuficiencia congestiva. Esto, junto con la hipoxia y acidosis, conduce a la muerte fetal
o neonatal.

En pocas ocasiones, algunos fetos no desarrollan esta forma hidrópica, aun con anemia
severa. No existe una explicación razonable que aclare este comportamiento

Kernícterus

Cuando hay hemólisis se libera hemoglobina, que se divide en un grupo globina y otro
hem, que es neurotóxico; más adelante, este último grupo es convertido en bilirrubina
indirecta, que también es neurotóxica (soluble en lípidos). Los niveles de ésta aumentan
de manera importante, y resulta imposible metabolizarla de forma adecuada. Esto se
debe a la inmadurez hepática, y a la proteína de transporte Y y la enzima glucuronil
transferasa, que impiden su transformación en bilirrubina directa (soluble en agua y no
tóxica). Por último, los niveles altos de bilirrubina indirecta condicionan que ésta se
difunda hacia tejidos con lípidos, depositándose, entre otros, en piel y membrana
neuronal, provocando tumefacción y redondea- miento de las mitocondrias, además de
muerte celular; también adquiere color amarillo.

El niño con kernícterus desarrolla ictericia severa, disfunción cerebral (a 3 o 5 días),

letargo e hipotonía, con opistótonos y cuello hiperextendido, mala succión, desaparición
de los reflejos de Moro y de prensión. Puede haber convulsiones, apnea y muerte. Un
10% de niños con kernícterus logra sobre- vivir, con secuelas serias como sordera,
parálisis cerebral coreoatetósica con espasticidad severa, retardo intelectual e in-
capacidad neuromuscular.

Diagnóstico

Debe abordar la alteración hemolítica, además del estado de salud y el compromiso fetal
derivado de ésta:

• Historia clínica completa, que debe ser detallada en cuanto al historial obstétrico,
poniendo especial atención en abortos, partos prematuros, fetos afectados por la en-
fermedad, óbitos y mortalidad o morbilidad neonatal.

• Estudio hematológico. Con paciente Rh–, investigar la presencia de factor Du,

genotipo Rh y búsqueda de anti- cuerpos irregulares (Coombs indirecto), repitiendo este
último a las 20, 24 y 28 semanas. Además del genotipo Rh de la pareja. En cuanto a la
prueba de Coombs indirecta, los títulos positivos menores de 1/16 se consideran
afectaciones leves; los que son mayores, graves. Existen discrepancias entre estos
valores y el grado de daño fetal. Ante esta situación se realiza ELAT (técnica de
antiglobulina parecida a la enzima), que cuantifica los anticuerpos IgG detectados por el
examen de Coombs indirecto, estableciendo con certeza la gravedad del proceso. Si se
obtienen valores inferiores de 0.5 a 0.8 mcg/ml, se trata de isoinmunización leve a
moderada, entre 0.5 y 0.4 mcg/ml se habla de grave, por arriba de 4 mcg/ml es severa.

• Ultrasonografía. Se debe establecer la edad gestacional, descartar la presencia de

malformaciones congénitas y buscar intencionalmente signos ecográficos relacionados
con la enfermedad como doble halo cefálico, cardiomegalia, derrame pericárdico o
ambos, hepatoesplenomegalia, ascitis, hidrocefalia y anasarca.

Clasificación de la severidad de la eritroblastosis.

De acuerdo con el resultado obtenido, se debe valorar la serie de acciones a realizar,

tomando en consideración la zona de Liley, la edad gestacional (madurez pulmonar
fetal) y el manejo intra o extrauterino posible, además de los recursos disponibles.

• Registro cardiotocográfico. Es un examen biofísico que sirve para detectar el estado

de salud fetal, que se realiza con una periodicidad acorde con el estado de afectación
fetal. Constituyen datos de alarma y de afectación fetal grave los siguientes:
disminución de la variabilidad latido a latido, desaceleraciones tardías y, sobre todo,
patrón de tipo sinusoidal; algunos autores toman éste como signo pre- mortem en fetos
afectados de madres isoinmunizadas.

• Funiculocentesis. Es técnicamente difícil de realizar. En la actualidad, constituye la

técnica más fiable y recomendable para el diagnóstico de la situación fetal, porque
permite establecer el estado hematológico y bioquímico; entre los parámetros más
importantes a evaluar están la hemoglobina, el hematócrito y la eritropoyetina (tanto
antes como después de la transfusión fetal intrauterina).4-7

En cuanto a la aplicación práctica de los métodos diagnósticos ya comentados, se

plantean dos posibilidades:

I. Pacientes Rh negativas no sensibilizadas. En la visita inicial se debe efectuar el

examen de Coombs indirecto, repitiéndose en las semanas 20, 24 y 28 de embarazo.
Ante resultados negativos, se aplicará una ampolleta de inmunoglobulina antiD. Ya en el
momento del parto, se debe realizar en el feto determinación de grupo sanguíneo y Rh,
además del factor Du y Coombs directo. En caso de Rh negativo y demás exámenes
dentro de parámetros normales, no se amerita ningún manejo especial.

Leve

45 a 50%

20 a 25% 8 a 10% 12 a 15%

No requiere tratamiento, no hay anemia Bilirrubina indirecta entre 16 y 20 mg/100 ml

Severa. Puede haber hidropesía fetal in utero Antes de la semana 33 de embarazo Después de
la semana 33 de embarazo

Moderada. Puede no haber

hidropesía fetal Anemia moderada
25 a 30%
Ictericia severa y riesgo de
kernícterus

son polihidramnios, placentosis y aumento de volumen en el cordón umbilical. Se

realiza cada 20 a 30 días, en casos de afectación moderada, y cada 10 días en afecta-
ción grave. Por flujometría Doppler se puede detectar aumento en la velocidad del flujo
en la aorta torácica descendente y en la carótida primitiva, asociado a anemia fetal, y
como consecuencia del aumento del gasto cardiaco. También aumenta el flujo venoso
umbilical.

• Amniocentesis. Se efectúa para evaluar mediante espectrofotometría la cantidad de

bilirrubina indirecta existen- te en el líquido amniótico, determinando el pico o la den-
sidad óptica a las 450 mu de longitud de onda. Más adelante, este resultado se traslada a
la gráfica de Liley, que lo relaciona con las semanas de gestación, estable- ciendo así el
grado o la gravedad de la isoinmunización.

Cuanto más alto sea el valor obtenido del delta 450 mu, más grave será la situación. Las
zonas I, II y III de Liley corresponden, a los casos de: no afectación a afectación ligera,
afectación moderada a grave y afectación grave, respectivamente.

En caso de Rh positivo y Coombs directo con títulos > 1/16, se debe efectuar la prueba
de Kleihauer Betke, que permite reconocer y cuantificar la cantidad de hemorragia
fetomaterna, determinando la cantidad de inmunoglobulina anti-D que se habrá de
aplicar (300 μs con 1 a 25 ml, 600 μg con 26 a 50 ml y 900 μg con 51 a 75 ml),
debiendo aplicarse en las primeras 72 horas después del parto.

II. Pacientes RH negativas sensibilizadas. En la primera visita se realizan los tres

primeros puntos diagnósticos ya comentados, debiendo efectuar determinación de la
concentración de anti-D en cada visita posterior, empezando lo antes posible (10 a 12
semanas). Se repite esto cada 4 semanas, acompañado del seguimiento con base en USG
y cardiotocografía, dependiendo de la afectación fetal y la edad gestacional. Tiene la
importante aplicación de establecer la gravedad de la enfermedad.

Repercusión perinatal

El feto con esta problemática, además de nacer prematura- mente, tiene una más alta
incidencia de síndrome disneico, además de estar pálido, asfíctico y edematoso.
Requiere vigilancia respiratoria, control de la volemia, de la hipoalbuminemia, muestras
sanguíneas para cuantificación de gases y pH, proteínas totales, hematócrito,
hemoglobina y bilirrubina.7,8

No es poco frecuente que los recién nacidos requieran exanguinotransfusión inmediata,

en la forma grave.7
Tratamiento en paciente isoinmunizada

Depende de la gravedad de la enfermedad:

I. Padecimiento degrado leve a moderado. (Coombsindi- recto < 1/16, ELAT < 0.5 a
0.8 mcg/ml, delta de 450 mu en zona I o IIB de Liley.) Conducta expectante basada en
vigilancia periódica, con determinaciones hematológicas, revisiones ultrasonográficas y
registros cardiotocográficos cada 3 a 4 semanas, hasta el parto. En general se debe pro-
curar una conducta conservadora, logrando así que el parto se realice lo más cercano al
término del embarazo.

II. Padecimientos grave y severo. (Coombs > 1/16, ELAT > 0.8 mcg/ml o delta de 450
mu en zona IIA o III de Liley, funiculocentesis con anemia severa e
hiperbilirrubinemia.) Se realiza una transfusión fetal intrauterina a través del cordón
umbilical, en asa libre o con abordaje intrahepático. Se puede efectuar a partir de las 24
semanas de gestación. Ya canalizada la vena umbilical por USG, se transfunde sangre O
Rh–. Si el embarazo es de 24 semanas, se aplican 40 ml, añadiendo 10 ml por cada
semana más, a una velocidad de 1 ml por minuto. El abordaje en placenta corporal
anterior es técnicamente más fácil. La repetición de este proceso depende de las
necesidades fe- tales. Debido a que es una técnica invasiva, con posibles dificultades o
riesgos, se debe limitar su práctica, cuando no sea necesaria.

Indicaciones para realizar una transfusión fetal intrauterina

• Feto con anemia grave e hidrópico.

• Paciente no candidata para plasmaféresis o aplicación de inmunoglobulina

intravenosa a altas dosis, con embarazo mayor a 28 semanas.

• Paciente en que, aun con la aplicación de plasmaféresis o inmunoglobulina

intravenosa a altas dosis, el feto no me- jore su condición y acabe desarrollando anemia
severa, con o sin edema generalizado.7,8

• Altas dosis de inmunoglobulina intravenosa y plasmaféresis. Existen otras opciones,

además de la TFI, como la plasmafére- sis, con resultados alentadores en
isoinmunización grave, pero no en casos de eritroblastosis fetal, en que se debe efectuar
TFI.8 Cada ciclo consta de dos plasmaféresis de 2 000 ml reali- zadas en un intervalo de
48 horas (días 1 y 3), seguida por la administración durante dos días consecutivos (días
3 y 4) de inmunoglobulina intravenosa, a dosis de 0.8 g/kg + 20 g cada día. Los ciclos
se repiten cada 3 semanas.7,8 Su aplicación se mantiene siempre que la concentración
de anti-D sea superior a 0.8 mcg/ml o 4 UI. Se efectúan con- troles fetales con USG y
registro cardiotocográfico en etapas pre y postratamiento.

En todos los casos, se determinan previamente en la madre los valores de hematócrito,

hemoglobina, transaminasas, bilirrubina, lactato deshidrogenasa (LDH), albúmina, IgA,
IgG e IgGM en sangre, densidad, sedimento y proteinuria en orina. Al principio, el
tratamiento depende de:

I. Comienzo a las 12 a 14 semanas. Antecedentes de muerte fetal, feto hidrópico o

nacimiento previo de producto antes de las 32 semanas de embarazo.
II. Comienzo a las 20 a 22 semanas. Antecedentes de muerte fetal, feto hidrópico, TFI
o parto entre las 32 y 37 semanas de embarazo.

III. Comienzo a las 26 a 28 semanas. Antecedente de recién nacido a término que

requirió TFI o exanguino transfusion.

Después de la semana 28, el inicio de este manejo es excepcional, pero no está

contraindicado. No debe iniciarse después de las 34 semanas. En estos casos se debe
realizar la extracción fetal, de ser necesaria.

En el recién nacido se continúa el manejo con inmunoglobulina a dosis de 1 g/kg en el

primer día de vida y 0.5 g/kg en los días 2, 3 y 4. Con hemoglobina inferior a 12 g/ml y
con bilirrubina en sangre de cordón mayor a 6 mcg/ml, antes de comenzar con
inmunoglobulina se procede a exanguinotransfusión, con hematócrito de 60 a 65%.

Uno de los inconvenientes más importantes de este tratamiento es el costo económico,

que es muy alto.

Conducta obstétrica

La resolución del embarazo y la vía de interrupción dependen del estado fetal y la edad
gestacional, preferentemente arriba de las 34 semanas.

Con el antecedente de manejo con plasmaféresis debe procurarse el nacimiento

posterior a las 37 semanas.

Con manejo a base de TFI, el nacimiento suele anticipar- se por motivos técnicos, para
evitar una nueva transfusión que implica un nuevo riesgo fetal.

De ser necesaria, es muy útil la aplicación de inductores de madurez pulmonar y

neuroprotección fetal, para mejorar el pronóstico de este último, disminuyendo el
síndrome disneico y la hemorragia intraventricular.

Es de vital importancia la aplicación y la utilidad de USG y registro cardiotocográfico

dentro del seguimiento, para evaluar el estado fetal y decidir la continuidad o
interrupción del embarazo.

Para el manejo de estos casos, es recomendable contar con personal médico altamente
especializado y capacitado, integrado por médicos maternofetales, hematólogos y
neonatólogos, considerando a los centros que cuentan con estos recursos como centros
de referencia.

Profilaxis de la isoinmunización Rh

Contribuye en gran medida a disminuir la incidencia de la enfermedad.

Se recomienda el empleo sistemático de inmunoglobulina anti-D en las siguientes

situaciones:

I. Durante el embarazo:
1. A todas las pacientes Rh negativas no sensibilizadas, posterior a aborto, gestación
intrauterina o enfermedad trofoblástica gestacional.

2. Ante cualquier procedimiento quirúrgico en el nivel del útero, en el embarazo en

paciente Rh– no sensibilizada (amniocentesis, biopsia de vellosidades coriónicas,
cerclaje, etcétera).

3. Paciente primigesta Rh–, Du negativa y con prueba de Coombs indirecta negativa en

la semana 28 de embarazo.

Por lo general, se utilizan 300 mcg por vía intramuscular. En casos de sospecha de
mayor hemorragia fetomaterna se aplica mayor dosis, utilizando la vía endovenosa.

II. En el posparto:

En paciente Rh– no sensibilizada, con recién nacido Rh+, se aplican 300 mcg
intramuscular, dentro de las siguientes 72 horas posteriores al nacimiento. En
situaciones que incluyen he- morragia fetomaterna importante, la dosis dependerá del
resultado de la prueba de Kleihauer-Betke.

La profilaxis ejerce un efecto adecuado en 96% de los casos; sin embargo, puede haber
fallas en los resultados:

• Cuando la sensibilización se inicia en el embarazo, aun- que durante éste no se

detecten anticuerpos.

• Con aplicación de inmunoglobulina anti-D en menor do- sis a la requerida, de acuerdo

con la hemorragia fetomaterna.

La profilaxis aplicada posterior al nacimiento, con dosis de 300 mcg, presenta 0.85% de
13