Imunopatologie

Partic. Ap. Im pe diversele tipuri de infectie

Inf. B-vezi inflamatia acuta
Ap. Im.antibacteriana la o prima confrunctare cu prez. Ac. Antigen patogen este in relatie cu
structurile de suprafata ale bacteriei. Primele str. Non-self care intra in relatie cu ap. Imuna=str. De
supraf=> bacterii-clasif. In 4 categorii: gram +, gram -, mycobacterii, spirochete. Cele mai multe sunt
vulnerabile la fagocitoza=pct. Culminant al infl. Ac.. Gram – sunt mai curand vulnerabile la citotoxicitate
celulara si la actiunea efectorie a complementului.(mai sensibile la liza).

Mecanismele patogenice ale bacteriilor: 3 tipuri de pattern-uri:

1. B. nocive prin toxicitate, mai putin prin invazivitate: Str. Gr. A, Coryneb. Diphteriae,
Clostridium; ap. Imuna va avea la baza in primul rand productia de anticorpi(mediaza
alte mec. Efectorii, ac insisi nu sunt un mec. Efector). In acest caz anticorpii pot
neutraliza toxicitatea acestor molec toxice prin combinare cu ele.
2. Invazivitate+ toxicitate: Stf. Aureus. Ca mecanisme dominante in ap. Imuna: anticorpii
care pe de o parte neutralizeaza molec. Toxice si mediaza mecanisme efectorii/ participa
prin opsonizare la recunoasterea im. Nespecifica a patogenilor si in felul acesta langa
acest mecanism mediat de anticorpi(RIU), ac. B. vor fi atacate si de RIC.
3. B. nocive prin invazivitate, mai putin toxicitate: germeni cu habitat intracel. Mycob.
Leprae, tuberculosis. Habitat intracelular=>predomina RIC.

Un mecanism de ap. F. important impotriva b. este inflamatia acuta, inainte de ea prima linie de
aparare-bariere fiziologice(cel. de la interfata organism-mediu=cel. ep. Piele+mucoase; toate fen legate
de ac. Cel: descuamare, prod. De proteine care pot avea efecte antibacteriene defensine; mentinere
unui an. pH, temp; prod. Mucus; flora microbiana specifica an. Zone-produce an. Molec care tin departe
b. patog). Dupa depasirea primei linii de aparare, infl. Ac: corpuscul strain recunoscut imunologic
nespecific( rec. pt manoza, fucoza, TLR, rec. pt opsonine) de cel. combatatnte ale infl ac. (PMN,
macroface)- se activeaza pe parcurs, leaga corpusculul strain si il fagociteaza=mec. Efectoriu. Infl. Ac. F
interconectata, celelalte 2 mec. F. importante care participa: complementul, RIU, RIC-doar la an.
Categorii de b.

3 poli importanti: inflamatia ac, activare complement, RIC.

Complementul, cele 3 sisteme proteice plasmatice, incepe sa se activeze din primele momente,
in conditiile in care un ag. Patogen poate sa produca an. Molec. Sau cel. endoteliala este semnalizata de
prez. Unor molecule in tesut aproape de vasul respectiv. Cele 3 sisteme proteice plasmatice avtivate:
sistemul coagularii(fibrinogen-f. imp in inflamatie pt ca formeaza fibrina- filamentele de fibrina+
leucocitele migrate in focarul inflamator=bariera fibrino-leucocitara)., fibrinopeptizii care rezulta din
scindarea fibrinogenului au efecte chemotactice pt cel proinflamatorii( monocite), la contactul cu cel.
endoteliala printre primii factori care se activ. Cand celula e semnalizata= f. de contact=Hageman-f. imp
nu neparat in coagulare(doar calea extrinseca se desfasoara in vivo), activeaza plasminogenul, poate
activa complementul si sistemul kininelor.Daca e activat sistemul kininelor produsul final =bradikinina-
vasodilatator la niv. Focarului inflamator, favorizand staza, extravazarea proteinelor si migrarea cel.
proinflamatorii din vas. Complementul mai poate fi activat si pe cale alterna. Activarea complementului-
productie excesiva C3b=opsonina-partic. La recunoasterea imunologica nespecif. A ag. Patogen-
esentiala in inflam. Ac. si RIC(cel. prez. De ag realizeaza o rec. imunologica nespecifa a ag. Nativ
corpusculat in special prin opsonine), generare de anafilatoxine: C3a, C5a- f. chemotactici, promoveaza
inflamatia. Formarea MAC= mec. Efector pt RIU prin activarea complememtnului pe calea clasica

RIU in ap. Antibacteriana este f. importanta prin prod. Anticorpi. Roluri anticorpi:

 Diminuarea efectelor toxinelor-anticorpul leaga toxina si blocheaza act. Locala a toxinei;

legand toxina, neutralizeaza posibilitatea de atasare a toxinei la cel. tinta
 Pot interfera cu mobilitatea flagelilor(b. flagelate)-ac. se pot lega pe an. Prot expuse pe
supraf flagelilor-impiedica mobilitatea
 Opresc legarea b. la cel. ep (Ig A secretor-protectie mucoase)
 Act. Impotriva unor prot. Specifice b.: prot M(Str. Gr. A)
 Prin specificitatea si actiune, blocheaza anumite necesitati ale bacteriei-pot lega
componente chelatoare de fier, comp. implicate in preluarea nutrientilor, blocanti ai
unor mec. De transport/receptori b., act. Impotriva toxinelor, neutralizandu-le,
neutralizeaza enzime elib. De b/ factori litici elib. De b.
 Cele 2 mecanisme efectorii: decl. cascadei complementului pe cale clasica,
citotoxicitatea celulara ac-dependenta. Ac mediaza act. Cel NK(participa la imunit,
innascuta, recunosc nespecific, elib. Perforina, granzime, realiz. Citotoxicit. Cel. ac-
dependenta) si K.

Impotriva acestor mec. Im. Antibacteriene pe care gazda le are la dispozitie, bacteriilor au
dezvoltat mec. De protectie:

 Pot evita efectele activarii complementului: unele capsule bacteriene sunt slab
activatoare de complement pe calea alterna; unele capsule bacteriene ofera niste
lanturi lungi in str. LPZ-pot fixa C3b, dar lanturile fiind lungi C3b e suficient de departe
de mb. Cel. ai. Activarea caii alterne pana la urma nu poate duce la MAC eficient; prez.
Unor suprafete asa-zis netede ale b. in special gram -, care pot fixa C3b, se ajunge pana
la ultimele componente ale complementului, dar aceste suprafete netede se pot
debarsa de complexele C5-C6-C7, si atunci C9 nu are unde sa se fixeze; unele b. pot
exploata mecanismele fiziologice ale celulelor gazda de a bloca distrugerea prin
complement-b.sunt capabile de a folosi mec. Anticomplement ale cel. gazda: capsulele
bacteriene bogate in ac. sialic promoveaza interact. Cu factorii H si I si in felul acesta
confera o rezistenta la atasarea complementului pe mb. (Neisseria meningitidis, E.coli,
Str. De grup B); b. care au componente ce pot functiona ca acceptori de factori H,
 potentand disocierea complexelor C3b-b(Str. De gr. A); b. care au gena proteazei C5a
(Str. Gr. A)-scindeaza componenta C5.
 B. cu habitat intracelular:

mec. B. care evita fagocitoza-b. care pot secreta toxine/subst. care inhiba chemotaxismul, unele
b. prez. Capsule/alte structuri care inhiba atasarea lor la mb. fagocitului

b. care pot fi captate, dar o data inglobate, se ascund aici => evita digestia; b. care deja au putut
fi ingerate pot elibera factori care blocheaza mec. Microbicidare(prod. Molec. Care inhiba fuziunea
lizozom-fagozom-Mycob. Tuberculosis; Mycob, tuberculosis-poate inhiba pompele protonice-impiedica
acidifierea mediului din fagozom; alte b. pot interfera cu atacul radicalilor liberi de oxigen-secr. Catalaza-
stf.; alte b. in fagozom se pot inconjura de un glicolipid fenolic care inactiveaza si indeparteaza rad.
Liberi de oxigen-Mycob. Leprae); b. care elib. Molec ex. Lipoarabinomanan-blocheaza activ,
macrofagului de a raspunde la interferonul gamma-activeaza suplimentar macrofagul; In felul acesta,
aceste fagocite care ascund astfel de b. patogene au cateva potentiale nefaste: pe de o parte un astfel
de fagocit nu mai poate functiona ca APC, b. prezenta in interior poate ucide fagocitul si pana ucide
fagocitul poate fi transportata in diverse alte locatii si acolo unde a ucis fagocitul e eliberata si poate
infecta alte celule. Daca o astfel de b. scapa din fagozom si ajunge in citoplasma fagocitului, acolo se
poate si multiplica pt. ca in citoplasma fagocitului nu sunt mecanisme antimicrobiene.

Leziuni tisulare ale tesuturilor gazda daca avem de-a face cu o inf.b.

Acestea in cazul in care ap. Gazdei e mai putin eficienta se dat. In special eliberarii excesive de
citokine din cel. proinflam. Activate in focarul imunologic. Aceasta eliberare de citokine excesiva fiind
poate duce chiar la stare de soc=>soc septic(endotoxinic). Atat bacteriile G-, cat si G+ pot genera leziuni
tisulare extinse in cadrul unei astfel de stari de soc. Citokinele eliberate in exces pot favoriza reactii
febrile intense, colaps circulator, hipotensiune arteriala(maj. Au ef. Vasodilatator), CID(pt ca stimuleaza
endoteliile si produc disfunctie endoteliala), o diseminare a mecanismelor inflamatorii putand duce la
sindromul de disfunctie organica multipla (MODS). Citokinele: prezenta bacteriei cu toate molec de
supraf, cu faptul ca e opsonizata de C3b, de IgG, prezenta ei in tesut atrage cel proinflam(PMN apoi
macrofage)-recunosc si ligheaza bacteria, se activeaza in continuare si activate vor produce citokine care
vor activa noi celule proinflamatorii; unele citokine au efect chemotactic; cele mai imp. Citokine: TNF
alfa, IL-1 beta->vor activa excesiv cel. endoteliala si noi celule proinflamatorii, favorizand expresia de
molecule de adeziune, aderarea si activarea a noi celule proinflamatorii, la supraf cel. endot- favoriz.
Stim. Sistemului coagularii, cu favorizarea CID. =>leziuni tisulare. Ex. Reactia Schwarzman- leziune
tisulara dependentea de citokine, care survine in focare inflamatorii fara vreo participare semnificativa a
celulelor P. Experiment- 2 aspecte:

 Inj. sc. De germeni G- la animalul de experienta. A 2-a doza de G- inj. Iv. La 24 h dupa
prima inj. Cutanata=>dupa a doua inj. Se produce la niv. Focarului sc o reactie
caracterizata prin necroza hemoragica dpdv morfopat.
 Sanarei-a adaugat inca o faza: 2 inj. De Gram-, ambele iv. =>animalul intra in colaps-
caract. din cadrul starii de soc; pe langa colaps, s-a constata necroza cel putin la nivelul
 corticalei renale bilateral. Necroza e rezultatul unei inflamatii acute la nivelul unor
endotelii.

Substrat fiziopat. al reactiei Schwarzman: leziune tisulara mediata de citokine, intr-un focar in
prealabil pregatit, modificat si devenit in felul acesta inflamator. Practic, prima inj. Sc. Pregateste
focarul, inducand un proces inflamator si stimuland expresia de receptori pt. citokine.
Trigger=endotoxine; mediatori=TNF alfa, IL-1, Il-12, IFN-gamma.

Un alt fenomen legat de infectiile b=prezenta de superantigene-antigene care pot trece peste
procesele de prezentare si procesare, aceste componente b. neprocesate se leaga direct la regiunile
variabile ale lanturilor beta ale receptorilor antigenice de pe cel T(TCR), pot astfel sa activeze cel. T
direct, fara procesare si prezentare si in felul acesta pot activa simultan seturi largi de limfocite T(mai
multe clone; activare policlonala). Activare policlonala de la un singur superantigen=>elib. Masiva de
citokine si limfokine care pot produce astfel de disfunctii endoteliale si leziuni tisulare, care pot duce la
starea de soc si in acest caz avem de-a face cu sdr. De soc toxic prin toxine microbiene ( Stf, Str,
mycoplasmele).

Un alt mecanism posibil-proteinele de soc caloric-prezente in toate celulele, au diverse roluri:

asamblare, asezare, transport alte molecule. Se cheama asa pt. ca aceste proteine pot fi exprimate de
catre cel. eucariote si procariote in conditii de stress termic, expuse fiind la temp. inalte, dar chiar si in
alte conditii de stress. Sunt proteine inalt conservate in evolutie. Proteinele de soc caloric b. similare cu
cele umane. O data iesite din celula ele devin tinta antigenica. Din celulele gazdei vecine focarului
inflamator se elibereaza proteine de soc caloric. Putem sa le consideram ca niste antigene care au fost
sechestrate(erau tolerate) si acum sunt desechestrate(sunt antigene in adevaratul sens al cuvantului).

Ipoteza igienei in ceea ce priveste o reactie exagerata in cazuri de infectii b. O igiena excesiva,
vaccinari excesive, tratamente antibiotice abuzive duc la scaderea expunerii org. uman la b. patogenice.
Practic, SI nu-si mai realizeaza experientele de care are nevoie ca sa se maturizeze, sa se creeze memorie
imunologice. Poate fi perturbata balanta cel. T reglatorii-efectorii, TH 1-2=> posibil sa favorizam
formarea unor leziuni excesive in conditiile unei infectii, sau fenomene de autoimunitate(prin
imaturitate/deficienta a maturizarii cel. T reglatorii).

Ap.im. antivirala
Virusii-paraziti intracelulari, au nevoie de gazda pt sinteza proteinelor, f. diveriti prin
modalitatea de a infecta, de a ramane si a disemina boala in org. gazda.

Ex. Diversi virusi se folosesc de anumiti receptori de pe mb. Cel gazda: Influenza- rec. glicoforina
A- rec. care exista pe multe tipuri de cel; Virusul gastroenteritei transmisibile-rec. aminopeptidaza N-rec.
exprimat pe enterocit; rinovirus-rec. ICAM 1-exprimat pe multe tipuri de cel; Ebstein-Barr-prin CR tip 2-
exprimate pe cel. B; polio-rec. superfamilia de Ig exprimate pe mb. Neuronale; rujeola-rec. Glicoproteina
CD46-exprimata pe multe tipuri cel; herpes virus-CD46; HIV-CD4
 Porti de intrare: intepaturi de insecte, ace nesterile, mucoase. Uneori inainte de a se declansa
boala sau dupa ce au declansat un episod, persista in organism o perioada destul de lunga.

Posibilitati ap. Imuna antivirala:

 Virusul strabate barierele naturale de aparare=> mec. Imunitatii innascute. Nu neaparat

inflam. Ac, ci activarea cel. NK, macrofagelor si interventia interferonilor alfa, beta,
gamma. IFN alfa si beta produsi de cel infectata virala activeaza mec. Antivirale =>
confera rezistenta la infectia virala. Interferonii stimuleaza decodificarea unor proteine
cu act. Antivirala. Ex. codifica o proteinkinaza care inhiba fosforilarea unui factor care in
felul acesta blocheaza translatia proteinelor; mai codifica si o sintetaza(2,5
oligoadenilatsintetaza)-activeaza o endonucleaza latenta-degradeaza ARN viral; proteine
care inhiba transcriptia la unele ARN virusuri dar au efect mic pe ADN. Interferonii
gamma, alfa, beta cresc eficienta RI adaptativ prin stimularea expresiei molec. MHC I si
II. In final, interferonii cresc fen. De prezentabilitate antigenica. Toti interferonii-
activeaza macrofagele si cel. NK in calitatea lor de cel. efectorii ale RIC.
 RIU- elib. Ac importiva ag virale
 Paraziti intracelulari-RIC (cel mai eficient).

Rolul ac in ap. Im antivirala

 Ac pot pe de o parte sa blocheze legarea virusului la cel. gazda, din acest punct de
vedere cei mai importanti sunt IgA, Ig produse de limfocitele B1
 Pot bloca fuziunea anvelopei virale cu mb. Cel gazda (Ig A,G,M)
 Opsonizarea particulei virale si a cel. infectate daca expun pe mb. Antigene virale-e
favorizata fagocitarea partic. Virale ca atare si recunoasterea cel. infectate viral. In acest
sens, cele mai imp=Ig G,M. Aglutinarea particulelor virale(daca ac se fixeaza pe mb virale
pot favoriza aglutinarea)-cei mai imp-Ig M-pentameri.
 Activarea complementului pe calea clasica. Consecinte: formarea de noi molecule C3b-
folosite ca opsonine; formarea MAC.

RIC- cel mai eficient

Pt ca avem activitate antivirala directa prin secretia de interferoni (T helper 1 prod. IL-2 si IFN-
inhiba T helper2). Activarea cel. T citotoxice CD8 + = cel. efectorii pt distrugerea cel. infectate
viral. NK, macrofagele-distrug cel. infectate viral prin citotoxicitate ac-dependenta.

Chinetica infectiei virale

Infectia virala-viremie max. Z7. Intre timp in sg+ focar imunologic creste si nr. Cel NK- precoce,
oarecum in paralel cu viremia si scad in paralel cu ea pt ca intre timp se declanseaza RIU cu
producere de ac, dar maximul prod de ac e cam la 2S si productia de ac ramane mult timp(titrul
ramane mult timp la aceeasi valoare). Ac lucreaza in paralel cu RIC, care e declansat cam in
acelasi timp, max Z7, nr.+activ. Cel T citotoxice in special CD 8+. Observam ca daca viremia are
aceasta evolutie, cel mai eficient in ap. Im antivirala=RIC-paraziti intracelulari; RIU cu productia
de ac pare sa fie inutil, ac sunt foarte utili aici mediind toate procesele despre care am vorbit, de
ce nivelul e crescut cu RIC e deja finalizat? Pt ca ac ramanand la titruri destul de mari inca o
perioada de timp previn reinfectarea/extinderea infectiei.