Francisco Zaragozá García | Cristina Zaragozá Arnáez | Lucinda Villaescusa Castillo

Mecanismos de acción
3 de los fármacos
Francisco Zaragozá García
Cristina Zaragozá Arnáez
Lucinda Villaescusa Castillo

1. Introducción 4. La inmunoterapia como estrategia

1.1. Objetivos antitumoral
2. Acción y efecto farmacológicos 5. Resumen final
3. Mecanismos generales de acción 6. Bibliografía
de los fármacos
7. Páginas web de interés
3.1. Fármacos de acción inespecífica
3.2. Fármacos de acción específica
3.2.1. Tipos de dianas farmacológicas

71
SIGLARIO
Ach: Acetilcolina NGF: Factor de crecimiento nervioso
AMPc: AMP cíclico NMDA: N-metil-D-aspartato
BDNF: Factor neurotrófico derivado del cerebro NO: Óxido nítrico
CDR: Curva dosis-respuesta PCSK9: Proproteína convertasa subtilisina/kexin de tipo 9
CTLA-4: Cytotoxic T lymphocyte associate antigen-4 PD-1: Programmed death receptor
DAG: Diacilglicerol PDE: Fosfodiesterasa
DE50: Dosis efectiva 50 PDGF: Factor de crecimiento derivado de plaquetas
ECA: Enzima convertidora de angiotensina PKA: Proteína cinasa A
EGF: Epidermal growth factor (factor de crecimiento epidérmico) PKC: Proteína cinasa C
Emáx: Efecto máximo de un fármaco PKG: Proteína cinasa dependiente de GMPc
FGF: Factor de crecimiento de fibroblastos PLA2: Fosfolipasa A2
GABA: Ácido gamma amino-butírico PLC: Fosfolipasa C
GDP: Guanosina difosfato PP: Proteínas fosfatasas
GTP: Guanosina trifosfato RAPG: Receptores acoplados a proteínas G
HMG CoA reductasa: Hidroximetilglutaril coenzima A reductasa RGC: Receptores con actividad guanilil ciclasa
IP3: Inositoltrifosfato RTK: Receptores con actividad tirosina cinasa
MAO: Monoamino oxidasa SERT: Serotonin transporter (transportador de serotonina)
MAP cinasas: Mitogen-activated protein kinases SGLT2: Sodium-glucose co-transport (cotransportador Na+/Glu)
NA: Noradrenalina STAT: Signal transducer and activator of transcription
NET: Norepinephrine transporter (transportador de noradrenalina)

Este capítulo debe ser referenciado como: Zaragozá García F, Zaragozá Arnáez C, Villaescusa Castillo L. Mecanismos de acción de los fármacos.
En: Fundamentos del medicamento. Madrid: Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos; 2016. p. 71-98.

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 Francisco Zaragozá García | Cristina Zaragozá Arnáez | Lucinda Villaescusa Castillo
1. Introducción
La utilización de los fármacos exige el mejor conoci-
miento posible de los mismos. Esto es algo evidente;
sin embargo, en ocasiones el conocimiento de su me-
canismo de acción es visto por el profesional médico
como algo puramente teórico, dado que lo que ver-
daderamente le interesa son los efectos que producen
los fármacos. Ciertamente esto es importante, pero
conocer el mecanismo de acción de los fármacos no
lo es menos, ya que es fundamental para poder com-
prender su auténtica función en el organismo y todo
lo que se puede esperar una vez que ha sido adminis-
trado. El estudio del mecanismo de acción de los fár-
macos ofrece la posibilidad de conocer las acciones y
los efectos de los mismos, proporcionando unos cri-
terios de juicio sólidos a la hora de valorar y/o selec-
cionar un tratamiento.
La farmacodinamia es, por tanto, la base para el
empleo racional del medicamento, ya que su estudio
nos permite identificar y caracterizar en términos mo-
leculares la diana del fármaco en el organismo, así
como los cambios bioquímicos y fisiológicos que ge-
neran los correspondientes efectos farmacológicos.
El conocimiento de su mecanismo de acción, rela-
cionado estrechamente con su estructura química, per-
mite conocer importantes datos sobre su eficacia, su
perfil de efectos adversos y las posibles interacciones
a las que puede dar lugar. Todo ello de una manera ra-
cional. Pero, además, el estudio del mecanismo de ac-
ción de los fármacos sirve al investigador para el di-
seño de nuevos medicamentos, teniendo en cuenta la
relación existente entre la estructura química y la acti-
vidad farmacológica.
Asimismo, identificar la secuencia completa de
acontecimientos que conducen al efecto final de un
nuevo producto es una cuestión fundamental a la hora
de solicitar su aprobación por las autoridades regula-
doras y, por tanto, supone un paso previo a su utiliza-
ción en clínica.
En este capítulo se aborda el estudio de los distin-
tos mecanismos generales a través de los cuales los
fármacos ejercen sus efectos. Se incluyen ejemplos de
fármacos cuyo mecanismo de acción es inespecífico
por actuar, en función de sus propiedades fisicoquí-
micas, sobre estructuras no precisas del organismo y
de fármacos con mecanismo de acción específico que
deben sus efectos a su unión a sitios de fijación con-
cretos o dianas farmacológicas. Asimismo, se inclu-
yen fármacos cuyo mecanismo de acción se basa en
la ­modificación de determinados factores de riesgo,
como es el caso de los anticuerpos monoclonales. Y
en relación con los anticuerpos monoclonales, no po-
demos dejar de comentar el novedoso mecanismo de
acción de algunos de ellos, que han sido autorizados
recientemente, y que suponen un cambio de paradig-
ma en el tratamiento de enfermedades neoplásicas por
estimular el sistema inmunitario del propio paciente
para favorecer una respuesta efectiva frente al tumor.
1.1. Objetivos
•  Conocer los aspectos fundamentales del meca-
nismo de acción de los fármacos con el fin de propor-
cionar criterios de juicio sólidos a la hora de valorar
y/o seleccionar un tratamiento.
•  Comprender la importancia del mecanismo de
acción de los fármacos a la hora de planificar el di-
seño de nuevas moléculas, teniendo en cuenta la re-
lación estructura química-actividad farmacológica.
•  Conocer los mecanismos generales de acción
de los fármacos comercializados actualmente, así
como los nuevos avances en inmunoterapia que han
llevado al descubrimiento de fármacos innovadores
en el tratamiento del cáncer.
2. Acción y efecto farmacológicos
Si bien en ocasiones hablamos indistintamente de
acción farmacológica y efecto farmacológico, es
conveniente aclarar las diferencias que existen en-
tre ambos términos. La acción farmacológica se de-
fine como la modificación de una función orgánica
inducida por un fármaco. Los fármacos son capa-
ces de modificar funciones fisiológicas concretas,
estimulando o inhibiendo procesos bioquímicos y
fisiológicos que tienen lugar en el organismo. Sin
embargo, cuando hablamos de efecto farmacológi-
co nos referimos a la consecuencia de dicha acción,
que puede ser apreciada por los sentidos del obser-
vador o mediante los instrumentos apropiados. Las
dihidropiridinas, por ejemplo, inhiben el flujo de
entrada de Ca2+ a través de los canales de tipo L (ac-
ción farmacológica), por lo que producen una va-
sodilatación periférica potente y, en consecuencia,
una disminución de la presión arterial (efecto far-
macológico o respuesta apreciable por el observa-
dor) (Figura 1).
73
03 I MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS

Pero ¿cómo pode-

mos medir el efecto
Ca 2+ Nifedipino
farmacológico? Aun-
que la unión al receptor Medio extracelular
puede medirse directa-
mente, generalmente
lo que suele interesar Membrana plasmática
es la respuesta bioló-
gica, como puede ser
Citoplasma
el aumento de la pre-
sión arterial, la con-
tracción o relajación de
una tira de músculo en
un baño de órganos o la
activación de una enzi- Vasodilatación periférica Acción farmacológica
ma; esto se suele repre-
sentar gráficamente en
forma de una curva de Reducción de la presión arterial Efecto farmacológico
dosis-respuesta (CDR)
(Figura 2). Figura 1.  Ejemplo de acción y efecto farmacológicos.
El efecto farmaco-
lógico puede medirse
estudiando la relación entre la magnitud de la res- 3. Mecanismos generales
puesta y la dosis administrada. Es decir, existe una de acción de los fármacos
relación directa entre la concentración o dosis de un
fármaco y la magnitud de su efecto biológico. Estas Los efectos de casi todos los fármacos son conse-
curvas nos permiten calcular la respuesta máxima cuencia de su interacción con componentes macro-
que puede producir el fármaco (Emáx) y la dosis ne- moleculares del organismo; dichas interacciones
cesaria para originar la mitad de la respuesta máxi- inician los cambios bioquímicos y fisiológicos que
ma (DE50), unos parámetros que resultan muy útiles caracterizan el efecto del fármaco.
para comparar la potencia de diferentes fármacos Para que un fármaco estimule o inhiba los procesos
con efectos cualitativamente similares. La pendien- celulares en el órgano o tejido diana, debe asociarse a
te de la curva indica el nivel de variación de dosis
para modificar el grado de respuesta. La Emáx pue-
de considerarse como un indicador de la eficacia Indicador
de eficacia
del fármaco. Cada uno de los múltiples efectos que
tiene normalmente un fármaco puede representar- Emáx
se con una CDR.

Emáx /2

IDEAS CLAVE Indicador

Efecto

de potencia

• Fármaco es toda sustancia capaz de modificar una función

biológica en el organismo.
• La acción farmacológica es la modificación de una función DE50
0,2 2 20
orgánica inducida por un fármaco.
• El efecto farmacológico es la consecuencia de la acción log (dosis)
farmacológica, que puede ser apreciada por los sentidos
del observador o mediante los instrumentos apropiados. Figura 2.  Medida del efecto farmacológico. Curva dosis-respuesta.
DE50: dosis efectiva 50; Emáx: efecto máximo de un fármaco.

74
 Francisco Zaragozá García | Cristina Zaragozá Arnáez | Lucinda Villaescusa Castillo

e­specífica en la función celular, se denominan de

IDEAS CLAVE
forma general receptores farmacológicos, y son si-
tios de fijación específica. Según se fijen sobre uno
• Los fármacos de acción inespecífica basan sus efectos u otro lugar, hablamos de fármacos de acción inespe-
en sus características físicas (adsorbentes, protectores,
cífica y fármacos de acción específica.
incrementadores de masa, etc.) o químicas (solubilidad,
carácter ácido-base, capacidad para formar quelatos,
potencial redox, etc.).
• Los fármacos de acción específica poseen unos requisitos 3.1. Fármacos de acción inespecífica
químicos y una estereoquímica concreta que les permite
interaccionar con componentes macromoleculares Los fármacos de acción inespecífica carecen de una
determinados del organismo (sitios de fijación o dianas relación estructura-actividad definida y, por tanto,
farmacológicas). no interactúan con dianas determinadas, sino que
deben sus efectos a la capacidad que poseen para
alterar propiedades fisicoquímicas del entorno en el
moléculas celulares con las cuales pueda generar enla- que se encuentran (modificación de la osmolaridad,
ces químicos, casi siempre de tipo reversible. Es decir, del pH de líquidos corporales, capacidad para for-
debe unirse a lugares concretos y específicos del orga- mar quelatos, etc.), provocando así la modificación
nismo (o sobre el agente causal, en el caso de antibió- de una función biológica (Tabla 1).
ticos y algunos quimioterápicos). La mayoría de los fármacos de acción inespecífi-
Teóricamente, en el organismo existen innumera- ca pueden incluirse dentro de los siguientes grupos:
bles moléculas con radicales capaces de asociarse al a)  Agentes quelantes. El fármaco forma una es-
fármaco y formar un complejo, pero la mayoría de tructura en anillo con un ión metálico o con otra es-
estas asociaciones no originan respuesta celular al- tructura, impidiendo que éstos expresen sus reaccio-
guna porque la molécula aceptora no es modificada nes químicas normales. Ejemplos de este grupo son
por la molécula del fármaco, de forma que pueda re- la penicilamina y la desferrioxamina o deferoxami-
percutir sobre el resto de la célula. Se trata de sitios na. La penicilamina es un agente quelante de cobre
de fijación inespecífica. utilizado en el tratamiento de la enfermedad de Wil-
Pero el fármaco se une también a otro tipo de mo- son; la deferoxamina forma complejos con iones tri-
léculas que, una vez modificadas por él, originan cam- valentes de hierro y aluminio. Los complejos for-
bios fundamentales en la actividad de la célula, ya sea mados se excretan totalmente, reduciéndose así los
estimulación o inhibición. Los fármacos modifican depósitos patológicos en los órganos.
selectivamente los pro-
cesos fisiológicos al ac-
TABLA 1. FÁRMACOS DE ACCIÓN INESPECÍFICA
tuar sobre las enzimas, el
ADN, los neurotransmi- ACCIÓN INESPECÍFICA FÁRMACO USO TERAPÉUTICO
sores y otros mediadores
Penicilamina Enfermedad de Wilson
químicos o componentes
Quelantes Hemocromatosis o sobrecarga
de los procesos de seña- Deferoxamina
de hierro
lización, como los re-
Colestiramina, colestipol Hipolipemiantes
ceptores. El efecto total
Ácidos y bases Ácido acetohidroxicinámico Diurético
depende de si un fárma-
Protamina Antagonista de heparina
co favorece o reduce la
actividad endógena. Lactulosa, lactitiol Laxantes
Osmóticos o incrementadores de masa
Las moléculas con Mucílagos Laxantes
las que los fármacos Oxidantes KMnO4, H2O2 Antisépticos
son capaces de inte- Precipitantes de proteínas Taninos Astringentes
ractuar selectivamen- Dimeticona Antiflatulentos
te, generándose como Tensioactivos
Jabones Antisépticos y desinfectantes
consecuencia una mo-
Radionúclidos I, Y
131 90
Antitumorales
dificación constante y

75
03 I MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS
EJEMPLO
La deferoxamina (Desferin®) es un agente quelante que
forma complejos con iones trivalentes de hierro y aluminio, con
una notable menor afinidad hacia los iones divalentes (calcio,
magnesio, etc.). El fármaco es capaz de quelar al hierro,
tanto en su forma libre (NTBI/LPI) como en algunas de sus
formas ligadas (ferritina y hemosiderina, pero no el ligado a la
transferrina o al de la hemoglobina, ni al de otras sustancias
que contengan un grupo hemo) y forma el complejo
ferrioxamina, mientras que con el aluminio fijado a los tejidos
forma el complejo aluminoxamina. Ambos complejos se
excretan totalmente por orina y heces, favoreciendo así la
eliminación de hierro y aluminio, y reduciendo los depósitos
patológicos de ambos metales en los órganos. Oficialmente,
el medicamento está indicado en el tratamiento de la
hemocromatosis, de la hemosiderosis y en la intoxicación
por hierro. Adicionalmente, está indicado en el diagnóstico y
tratamiento de la sobrecarga por hierro o por aluminio.
b)  Agentes osmóticos e incrementadores de
masa. Son fármacos que, debido a sus propiedades
osmóticas, poseen capacidad para retener agua. En
este grupo se incluyen laxantes salinos, mucílagos
con efecto laxante, diuréticos osmóticos o los susti-
tutos de proteínas plasmáticas.
c)  Ácidos y bases. Aquí se incluyen antiácidos,
resinas aniónicas (colestiramina y colestipol), diu-
réticos acidificantes (ácido acetohidroxicinámico),
protamina (antagonista de heparina), etc.
d)  Oxidantes o reductores. Integrantes de este
grupo son ciertos desinfectantes y antisépticos, algu-
nos contraceptivos, azul de metileno, etc.
e)  Precipitantes de proteínas. Generalmente,
se emplean como astringentes o hemostáticos. Por
ejemplo, ácido tánico, nitrato de plata y cloruro fé-
rrico.
f)  Agentes que crean barreras físicas o sustan-
cias emolientes. Agentes oleosos, gomas, mucíla-
gos, etc.
g)  Sustancias adsorbentes. Son sustancias fina-
mente divididas, con gran superficie, como el caolín
o el carbón activado.
h)  Agentes tensioactivos. Son fármacos que se
unen a algunos componentes de la membrana y modi-
fican la tensión superficial, rompiendo la membrana.
Entre ellos se incluyen los jabones y ciertos antisép-
ticos, antifúngicos y desinfectantes, que se unen a los
esteroles de las membranas de los microorganismos.
También se incluyen aquí fármacos ­antiflatulentos,
76
que actúan reduciendo la tensión superficial de las
burbujas de gas, facilitando su disgregación.
i)  Radionúclidos y radiopacos. Son sustancias
que emiten y absorben radiaciones ionizantes y ra-
yos X, respectivamente. El isótopo radiactivo (radio-
nucleido o radionúclido) forma parte de los radiofár-
macos, a los que aporta la emisión de radiación que
servirá para el diagnóstico o tratamiento según los ca-
sos. Algunos radioisótopos están unidos a fármacos
altamente específicos, como los anticuerpos mono-
clonales. La conjugación de anticuerpos monoclona-
les con isótopos radiactivos tiene su aplicación más
clara en el tratamiento del cáncer. Mediante el reco-
nocimiento que realiza el anticuerpo específico sobre
las células tumorales en cuestión, se intenta hacer lle-
gar de forma selectiva la dosis de radiación terapéuti-
ca adecuada para su destrucción. La conjugación con
anticuerpos monoclonales convierte al radiofármaco
en un fármaco de acción específica. Los radioisótopos
conjugados con anticuerpos monoclonales comer-
cializados actualmente son yodo 131 (131I) e itrio 90
(90Y), que forman parte de los radiofármacos tositu-
momab e ibritumomab tiuxetán 90Y, respectivamente.
En ocasiones, también se incluyen dentro del gru-
po de fármacos de acción inespecífica –como cajón
de sastre– aquellos de los que se desconoce su meca-
nismo de acción.
3.2. Fármacos de acción específica
La intensidad de acción y la gran especificidad quí-
mica y estereoquímica que presentan la mayoría de
los fármacos obligaron a admitir que, ciertamente,
sus moléculas interaccionan con determinados com-
ponentes macromoleculares del organismo, denomi-
nados receptores o, de forma más general, lugares
diana. Dichas interacciones, ya sea de forma direc-
ta o a través de segundos mensajeros, provocan al-
teraciones del sustrato celular, y con ello inician los
cambios bioquímicos y fisiológicos que caracterizan
la respuesta al fármaco. Para que esta interacción se
produzca, las moléculas del fármaco deben estar su-
ficientemente próximas a las estructuras celulares es-
pecíficas con el fin de que la función de éstas se vea
alterada. De ahí la importancia de la distribución se-
lectiva del fármaco en el organismo (vectorización)
con el fin de conseguir el efecto deseado.
Con fines didácticos, podemos considerar cua-
tro clases de proteínas reguladoras que actúan como
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d­ianas farmacológicas primarias: enzimas, molécu-
las transportadoras, canales iónicos y receptores pro-
piamente dichos. En muchas ocasiones no resulta cla-
ra la diferencia entre algunos de estos lugares diana,
pero con esta clasificación perseguimos diferenciar la
unión del fármaco a una proteína específica para dicha
unión (receptores), de la que se produce con macro-
moléculas celulares que poseen otras funciones deter-
minadas (canales iónicos, moléculas transportadoras
y enzimas).
Junto a estos grupos se conocen otros tipos de dia-
nas, que en unos casos son proteínas estructurales,
como la tubulina (diana de la colchicina), y en otros
son proteínas intracelulares, como las inmunofilinas,
que son diana para diversos inmunosupresores como
la ciclosporina. También debemos considerar que en-
tre los lugares de acción de agentes quimioterápicos
se encuentran el ADN y algunos constituyentes de la
pared celular de microorganismos, así como antíge-
nos expresados en la superficie de células neoplási-
cas (Tabla 2).
Habitualmente, la interacción entre un fármaco y
su diana es de carácter reversible, ya que los enlaces
que se forman entre los grupos activos del fármaco y
los sitios específicos de la molécula receptora, en la
mayoría de los casos, son débiles. El tipo de enlace
más frecuente es el iónico, aunque puede estar refor-
zado con enlaces de fuerzas de Van der Waals, puen-
tes de hidrógeno o interacciones hidrófobas. En otras
ocasiones, como en el caso de los fármacos alquilan-
tes, se pueden formar enlaces de tipo covalente que
originan una interacción irreversible.
3.2.1. Tipos de dianas farmacológicas
3.2.1.1. Enzimas
Muchos fármacos tienen como diana farmacológica
a las enzimas. Las enzimas son dianas farmacológi-
cas en el organismo vivo, tanto del huésped como de
los agentes patógenos que lo parasitan. Son molécu-
las de naturaleza proteica que actúan como cataliza-
dores biológicos. La región específica con capacidad
para unirse a su sustrato se denomina sitio activo, y
es el lugar en el que aparece alguna alteración fisi-
coquímica o conformacional que facilita la transfor-
mación del sustrato en productos. Una vez ocurrida
la reacción, la enzima se libera del sustrato sin sufrir
ninguna modificación y recupera su capacidad para
actuar de nuevo. Normalmente, las enzimas poseen
TABLA 2. DIANAS FARMACOLÓGICAS
• Enzimas
• Moléculas transportadoras
• Canales iónicos
• Receptores propiamente dichos
• Otras dianas
- Tubulina
- Inmunofilinas
- ADN
- Constituyentes de la pared celular de microorganismos
- Antígenos tumorales
una alta especificidad por sus sustratos, y en muchos
casos esta selectividad es casi absoluta para una mo-
lécula. Sin embargo, en otras ocasiones la selectivi-
dad se refiere a grupos funcionales o enlaces quími-
cos, de modo que una enzima puede actuar sobre los
diferentes sustratos que tengan esos sustituyentes o
enlaces. Así, por ejemplo, muchas esterasas catali-
zan la hidrólisis de diferentes moléculas que tengan
un enlace éster en su estructura, y las peptidasas pue-
den romper los enlaces peptídicos de diferentes mo-
léculas.
Los fármacos pueden actuar en relación con las
enzimas jugando distintos papeles (Figura 3). La ma-
yor parte de los fármacos que actúan sobre enzimas
lo hacen inhibiendo su actividad, de manera que pue-
de conseguirse una respuesta clínicamente útil. En
general, este mecanismo es llevado a cabo por fárma-
cos que, actuando como análogos estructurales del
sustrato o mediante otros mecanismos, se unen a la
enzima, inhibiendo de forma competitiva su activi-
dad catalítica. El caso más evidente y frecuente es el
de aquellos fármacos capaces de inhibir una enzima
que participa en la síntesis de una molécula con de-
terminada actividad biológica, de modo que la inhi-
bición de esta enzima conllevará la reducción de di-
cho efecto. En definitiva, en lugar de bloquear los
receptores sobre los que actúa, se hacen disminuir
los niveles del agonista endógeno. La inhibición en-
zimática produce acumulación del sustrato o dismi-
nución de los metabolitos.
En la Tabla 3 se muestran algunos ejemplos de fár-
macos que actúan como inhibidores enzimáticos. No
siempre resulta fácil encontrar un inhibidor selecti-
vo, ya que muchas enzimas comparten una similitud
estructural, por lo que puede producirse la inhibición
de sistemas biológicos diferentes.
Algunos fármacos actúan como inhibidores selec-
tivos de enzimas ligadas a factores de c­ recimiento.
77
03 I MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS

Al unirse a dichos recep-

Generación del
fármaco activo } Profármaco Inhibidor
} Acumulación del sustrato
Disminución de los productostores desencadena que
Pérdida de efecto farmacológico
éstos se dirijan a los li-
Sustrato de profármacos
sosomas, con la consi-
guiente degradación. Di-
Producto anómalo
Alteración de la vía Falso sustrato
chos receptores, por lo
metabólica tanto, no estarán dispo-
nibles para captar más
Enzima
colesterol. Al inhibir di-
Inductor cha molécula, los cita-
Productos dos anticuerpos reducen
la degradación de los re-
↑ la actividad catalítica
↑ la concentración de producto ceptores, por lo que hay
↓ eficacia de los fármacos más capacidad para cap-
sustrato
Riesgo de toxicidad en
tar colesterol LDL y dis-
profármacos sustrato minuir sus niveles.
En otras ocasiones,
Figura 3.  Enzimas como dianas farmacológicas. Acción de los fármacos en relación con las enzimas, y sus el fármaco es capaz de
consecuencias. producir una modifica-
ción enzimática que au-
menta la actividad cata-
Es el caso de los -inib, como gefitinib y erlotinib, lítica de la enzima. La inducción enzimática es el
que inhiben de manera selectiva la tirosina cinasa del fenómeno menos frecuente desde el punto de vista
EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmi- terapéutico. Un ejemplo lo constituyen el óxido ní-
co), inhibiendo como consecuencia la proliferación trico y sus donadores, que interactúan con la enzima
de la célula tumoral, el bloqueo de la apoptosis, el guanililciclasa, causando un aumento en la produc-
aumento de la producción de factores angiogénicos y ción de GMPc a partir de GTP por interacción con el
la formación de metástasis (Figura 4). grupo hemo de la enzima.
También se incluyen en este grupo los nuevos anti- Por otra parte, algunos fármacos tienen importan-
cuerpos monoclonales hipocolesterolemiantes inhibi- cia como inductores del metabolismo de otros fár-
dores de la PCSK9, evolocumab y alirocumab. La pro- macos, lo que suele traducirse en efectos adversos.
teína PCSK9 está implicada en la degradación de los Ejemplos de inductores enzimáticos son la fenitoína,
receptores de lipoproteínas de baja densidad (LDL). el fenobarbital, la carbamazepina y la rifampicina.

TABLA 3. FÁRMACOS INHIBIDORES ENZIMÁTICOS

FÁRMACO ENZIMA ACCIÓN FARMACOLÓGICA

Neostigmina Acetilcolinesterasa Parasimpaticomimético, anticolinesterásico
Analgésico, antitérmico, antiinflamatorio,
Ácido acetilsalicílico Ciclooxigenasa
antiagregante plaquetario
Alopurinol Xantina oxidasa Antigotoso
Captopril, enalapril, lisinopril… Enzima convertidora de angiotensina (ECA) Antihipertensivos
Lovastatina, simvastatina… Hidroximetilglutaril coenzima A reductasa (HMG CoA reductasa) Hipolipemiantes
Iproniazida MAO A Antidepresivo
Selegilina MAO B Antiparkinsoniano
Trimetoprim Dihidrofolato reductasa Antibacteriano
Citarabina ADN polimerasa Antineoplásico
Gefitinib, erlotinib… Tirosina cinasas (TK) Antineoplásicos
Evolocumab, alirocumab Proproteína convertasa subtilisina/kexin tipo 9 (PCSK9) Hipocolesterolemiante

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3.2.1.2. Moléculas
Ligando (EGF) transportadoras
Las membranas celula-
EGFR res separan dos compar-
timentos, intracelular y
extracelular, de diferen-
te composición. Puesto
que la membrana celu-
Autofosforilación lar es esencialmente im-
TK TK P TK TK P
permeable al agua y a la
Citoplasma
mayor parte de las mo-
Erlotinib
léculas hidrosolubles,
Activación de la cascada como son los iones (H+,
de transducción Na+, K+, Ca2+, etc.), la
glucosa, los aminoáci-
↑ Proliferación celular ↓ Apoptosis ↑ Metástasis ↑ Angiogénesis
dos y los nucleótidos,
se necesitan proteínas
Figura 4.  Mecanismo de acción de los inhibidores de tirosina cinasas ligadas al factor de crecimiento epidérmico. situadas en la membra-
EGF: factor de crecimiento epidérmico; EGFR: receptor de factor de crecimiento epidérmico; TK: tirosina cinasas. na para transportarlas.
Estas proteínas sólo son
capaces de fijar un nú-
El fármaco también puede actuar como un fal- mero limitado de moléculas, tras lo cual cambian su
so sustrato de la enzima, de forma que la molécu- conformación, permitiendo el paso de estas sustan-
la se modifica químicamente por la acción de la en- cias al polo opuesto de la membrana (Figura 5). Cada
zima y se origina un producto anormal, que altera tipo de célula del organismo dispone de las proteínas
la vía metabólica habitual. Éste es el caso de algu- transportadoras necesarias para realizar los intercam-
nos antitumorales, cuyos productos en el organis- bios iónicos y metabólicos.
mo son sustratos anormales que inhiben la activi- Existen dos sistemas fundamentales de transporte:
dad de las enzimas involucradas en la síntesis de el transporte activo primario y los procesos de trans-
proteínas y ácidos nucleicos. Un ejemplo es el fluo- porte secundario.
rouracilo, un antineoplásico que sustituye al uracilo El transporte activo primario se realiza median-
como producto intermedio en la biosíntesis de pu- te bombas que requieren el aporte de energía, pro-
rinas, pero que no se puede convertir en timidilato, porcionada fundamentalmente a partir de la hidró-
con lo que bloquea la síntesis de ADN e impide la lisis de ATP (Figura 6). Estas bombas son enzimas
división celular. transmembrana que se conocen como ATPasas, de
Por otra parte, ciertos fármacos (profármacos) las cuales existen diferentes tipos que se localizan
requieren una degradación enzimática para pasar a en membranas tanto extracelulares como intracelu-
su forma activa y, en estos casos, la inhibición enzi- lares (Tabla 5).
mática conduciría a la pérdida de eficacia farmacoló-
gica (Tabla 4).
TABLA 4. PROFÁRMACOS
PROFÁRMACO FÁRMACO ACTIVO
Enalapril Enalaprilato
IDEAS CLAVE
Cortisona Hidrocortisona

Prednisona Prednisolona
Los fármacos pueden actuar frente a las enzimas de
diferentes formas: análogos estructurales del sustrato Azatioprina Mercaptopurina
(inhibición o inducción enzimática), falsos sustratos o Ciclofosfamida Mostaza de fosforamida
profármacos.
Oseltamivir Oseltamivir carboxilato

79
03 I MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS

aminoácidos al interior
Sustancia a de las células o de im-
transportar
portantes neurotransmi-
A) Fijación de sores, como la noradre-
la sustancia a nalina, la dopamina, la
transportar
serotonina o el GABA,
entre otros, siguiendo
Bicapa lípidica un sistema de ahorro fi-
siológico (Figura 7).
Dos sistemas de an-
B) Cambio titransporte de especial
Proteína
transportadora
conformacional relevancia son los inter-
que facilita el paso
de sustancias
Sustancia cambiadores de Na+/
transportada
Ca2+ y de Na+/H+. El an-
titransporte Na+/Ca2+ se
Figura 5.  Modo de acción de las moléculas transportadoras. lleva a cabo práctica-
mente en todos los tipos
celulares y permite, por
Los gradientes iónicos generados por el transporte ejemplo, la restauración de los gradientes iónicos que
activo primario representan un almacén de energía, ya permiten la contracción rítmica del corazón. El inter-
que un ión en exceso a un lado de la membrana tende- cambio Na+/H+ se produce en varios tejidos; ejemplo
rá a acceder al lado contrario. De esta forma, los siste- importante es el que existe en la membrana apical del
mas de transporte secundario utilizan la fuerza motriz túbulo proximal renal, que permite, en la luz tubular,
generada por dichos gradientes para la translocación la transformación del bicarbonato en CO2.
de determinados solutos en contra de su gradiente. Si Las proteínas transportadoras poseen un lugar
un transportador traslada dos sustancias en el mismo de reconocimiento que las hace específicas para
sentido, se habla de cotransporte; y cuando lo son en una determinada especie de moléculas permeables,
sentido contrario, de antitransporte. por lo que estos lugares de reconocimiento pueden
Existen importantes sistemas de cotransporte, im- ser dianas para los fármacos bloqueantes del siste-
pulsados por los gradientes de Na+ o de H+. Entre ma transportador o de recaptación de determinados
ellos se encuentran los transportadores de glucosa y ­neurotransmisores. El efecto farmacológico consiste,

TABLA 5. P
 ROTEÍNAS IMPLICADAS EN LOS PROCESOS DE TRANSPORTE ACTIVO
LOCALIZACIÓN
GRUPO EJEMPLO FUNCIÓN
Y SUSTRATOS
• Generación de potencial de membrana de células excitables (músculo
cardiaco)
ATPasa Na /K+ +

Membrana plasmática y • Interviene en el movimiento iónico en distintas celulas endoteliales y

ATPasas de tipo P retículo endoplasmático epiteliales (túbulo renal epitelio intestinal, etc.)
Iones ATPasa H+/K+ Formación del ácido gástrico
Bombea el calcio del citosol al interior del retículo endoplasmático o al
ATPasa Ca 2+
exterior celular
Membranas
Acidificación del espacio interno de organelas del sistema vacuolar
ATPasas de tipo V citoplasmáticas
(implicadas en endocitosis y exocitosis)
Protones
Glicoproteína P Expulsión de xenobióticos del interior celular
Membrana plasmática MDR3 Transporta cationes orgánicos y fosfolípidos
ATPasas de tipo ABC Iones y compuestos
(ATP-Binding Casette) Subfamilia MRP
orgánicos Su sobreexpresión condiciona la falta de respuesta a la terapia de algunos
(Multidrug resistance-
procesos oncológicos
associated protein)

80
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para conseguir distintos efectos farmacológicos. Pue-

IDEAS CLAVE
• Existen dos sistemas fundamentales de transporte: el
transporte activo primario, llevado a cabo por ATPasas, y los
procesos de transporte secundario.
• El transporte activo primario se realiza mediante bombas
que requieren el aporte de energía, proporcionada
fundamentalmente a partir de la hidrólisis de ATP.
• Los sistemas de transporte secundario utilizan la fuerza
motriz generada por gradientes producidos por el transporte
primario, para la translocación de determinados solutos en
contra de su gradiente.
– Si el transportador permite el intercambio de dos
sustancias, hablamos de antitransporte. Dos sistemas
de antitransporte de especial relevancia son los
intercambiadores de Na+/Ca2+ y de Na+/H+.
– Si el transportador traslada ambas sustancias en
el mismo sentido, hablamos de cotransporte. El
transportador SGLT, por ejemplo, permite la reabsorción
de glucosa a nivel renal mediante el cotransporte
facilitado Na+/glucosa al interior celular.
por tanto, en dificultar procesos de transporte activo
a través de membranas biológicas.
Existen muchos ejemplos de interacción de fár-
macos con moléculas transportadoras. Las ATPasas
son dianas de varios fármacos; así, la Na+/K+-ATPasa
es inhibida por los glucósidos cardiacos, y la H+/K+-
ATPasa, o bomba de protones, es la diana de antiul-
cerosos como el omeprazol. Entre los fármacos que
interaccionan con sis-
temas de transporte se-
cundario podemos citar
Gradiente de
algunos diuréticos que concentración de Na +
de producirse como consecuencia de un bloqueo físico
del canal, como es el caso de los anestésicos locales,
que actúan sobre el canal de Na+ voltaje-dependien-
te, o el diurético amilorida, que bloquea la entrada de
Na+ en las células del túbulo renal. Sin embargo, al-
gunos fármacos influyen sobre la función del canal al
unirse a ligandos accesorios a las proteínas del canal,
como las sulfonilureas en los canales de K+ de las cé-
lulas β-pancreáticas y las dihidropiridinas en los cana-
les de Ca2+.
Los canales iónicos son estructuras que atraviesan
la membrana plasmática a modo de poros y que per-
miten el flujo rápido y selectivo de determinados iones
a favor de un gradiente químico y eléctrico (Figura 8).
De esta manera, desempeñan un papel fundamental en
la fisiología celular, ya que sus señales alteran el po-
tencial de membrana o la ­composición iónica intra­
celular. La velocidad y la dirección del movimiento
iónico a través del poro dependen del gradiente elec-
troquímico para el ión en cuestión, que a su vez depen-
de de la concentración del mismo a uno y otro lado de
la membrana, así como del potencial de acción.
Los canales iónicos se caracterizan por su selecti-
vidad por determinados iones, que depende del tama-
ño del poro y de las características de su revestimien-
to; por sus propiedades de apertura-cierre, es decir,
los mecanismos que controlan la transición entre los
estados de abierto y cerrado del canal, y por su arqui-
tectura molecular.

actúan inhibiendo el co- Glu K+ 3 Na+

transportador Na+/K+/ 3 Na+
ATPasa Intercambiador
Cl– del asa de Henle; y Extracelular SGLT Na+/K+ Na+/Ca2+
de manera similar, algu-
nos antidepresivos inhi-
ben los transportadores
de monoaminas SERT y
NET (Tabla 6).
Intracelular
Glu ATP
ADP + Pi
3.2.1.3. Canales 2K +
2 Ca+
iónicos
La modulación de cana- Figura 6.  Ejemplo de transporte activo primario (la ATPasa Na+-K+ dependiente) y de transporte secundario
les iónicos en la célula (el transportador de glucosa dependiente de Na+). Mientras que el transporte primario exige un gasto de
constituye un i­ mportante energía, el secundario aprovecha el gradiente químico generado por el primero para movilizar otro sustrato.
mecanismo de acción SGLT: sodium glucose transporter; Glu: glucosa.

81
03 I MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS

es la única circunstancia
que en un momento de-
terminado condiciona el
Luz tubular
paso de su ión específi-
GLUT2 co, pero frecuentemente
los canales están cerra-
dos y se abren o se acti-
Glomérulo van en respuesta a seña-
les específicas, entre las
Túbulo proximal Glucosa que se encuentran:
•  Despolarización
Na+/glucosa o modificación del po-
SGLT2 tencial transmembra-
Na +
na (canales iónicos de-
Capilar pendientes de voltaje).
Epitelio tubular peritubular •  Activación de li-
gandos extracelulares,
que interactúan con do-
Dapagliflozina
Empagliflozina minios específicos de la
molécula que confor-
ma el canal, la cual se
Figura 7.  Cotransportador Na+/Glu renal. Dapagliflozina y empagliflozina inhiben dicho sistema de comporta como auténti-
cotransporte, produciendo un aumento de la excreción renal de glucosa y una reducción de los valores co transportador (cana-
plasmáticos de glucosa. les iónicos controlados
por ligandos o recepto-
res ionotrópicos).
Generalmente, los canales muestran selectividad • Elementos intracelulares generados previa-
por cationes o aniones. Los canales catiónicos pue- mente por la acción de ligandos sobre sus recepto-
den ser selectivos para Na , Ca o K o no ser selec-
+ 2+ +
res o por el propio metabolismo de la célula, como es
tivos y dejar pasar los tres iones. Los canales anióni- el caso de los segundos mensajeros, subunidades de
cos son fundamentalmente permeables a Cl–, aunque proteínas G, ATP, etc.
también existen otros tipos. •  Fuerzas mecánicas que tensionan o distienden
Los canales se pueden clasificar en función del ión la molécula que conforma el canal.
para el que muestran permeabilidad selectiva, o bien en Por tanto, en función del tipo de señal que los ac-
función de las circunstancias que provocan la apertura tiva, existen dos grandes familias de canales iónicos:
del canal. Un canal puede estar abierto de forma per- dependientes de voltaje y controlados por ligandos
manente, de manera que el gradiente electroquímico (Figura 9). Estos últimos los estudiaremos más ade-
lante como receptores ionotrópicos.
La mayoría de los canales dependientes de volta-
TABLA 6. INHIBIDORES DE MOLÉCULAS
je se abren cuando la membrana se despolariza (para
TRANSPORTADORAS algunos canales de K+, la conductividad depende
INHIBIDORES MOLÉCULAS TRANSPORTADORAS
Digoxina Na+/K+-ATPasa
Omeprazol H+/K+-ATPasa IDEAS CLAVE
Reboxetina Sistema de recaptación de noradrenalina
Fluoxetina Sistema de recaptación de serotonina
El efecto de los fármacos que actúan sobre moléculas
Antidepresivos Sistemas de recaptación de monoaminas SERT y NET transportadoras consiste, generalmente, en dificultar
Dapagliflozina Cotransportador Na+/Glu (SGLT2) procesos de transporte activo a través de membranas
NET: transportador de noradrenalina; SERT: transportador de serotonina; biológicas.
SGLT2: sodium-glucose co-transport

82
 Francisco Zaragozá García | Cristina Zaragozá Arnáez | Lucinda Villaescusa Castillo

t­ambién de la unión de nucleótidos cíclicos). Cons-

IDEAS CLAVE
tituyen un grupo muy importante, ya que son la base
del mecanismo de excitabilidad de las membranas.
Los más importantes de este grupo son los canales Características de los canales iónicos
• Selectividad (depende del tamaño del poro y del
selectivos para Na+, K+ o Ca2+. Sirven para propagar revestimiento).
potenciales de acción en células eléctricamente ex- • Propiedades de apertura-cierre.
citables, al tiempo que regulan el potencial de mem- • Arquitectura molecular.
brana y los cambios transitorios en la concentración
de Ca2+ intracelular de casi todas las células.
Existe gran similitud estructural entre estos cana- lesiones, debido a su capacidad para disminuir la hi-
les. Los canales de Na+, Ca2+ y K+ dependientes de perexcitabilidad subyacente.
voltaje tienen una construcción similar. Todos ellos Los canales de Ca2+ dependientes de voltaje se en-
están formados por varias subunidades que constitu- cuentran en membranas celulares e intracelulares de
yen una estructura transmembrana con simetría cuá- múltiples tejidos. Se han identificado diferentes sub-
druple atravesada por un poro acuoso. En general, en tipos con ubicación y características diferentes. Estos
su boca externa presenta el diámetro más estrecho, y canales son la vía de entrada de Ca2+ más importan-
funciona así como un filtro de selectividad. La par- te en las células excitables (células musculares, neu-
te interior es más ancha y se estrecha de nuevo en su ronas y glándulas neuroendocrinas). Cuando la célu-
cara citoplasmática. Los extremos carboxilo y amino la es excitada, al alcanzarse determinado potencial
terminales son intracelulares. de membrana se activa la apertura del canal que per-
Para que la proteína pueda responder a las alte- mite el flujo selectivo de iones Ca2+ a través del poro,
raciones del potencial de membrana, debe contener provocando un aumento considerable de la concen-
dentro de su campo eléctrico (es decir, dentro de la tración de Ca2+ libre intracelular debido a la entrada
membrana) unos residuos de aminoácidos que estén del medio extracelular y/o de su liberación de depó-
cargados o que se comporten como un dipolo. Esta sitos intracelulares, iniciándose una variedad de pro-
región es el sensor de voltaje; cuando el potencial cesos intracelulares.
cambia, el campo eléc-
trico crea una fuerza en
el sensor que le obli-
Subunidades
ga a modificar física-
proteicas del canal
mente su disposición y
abrir el canal. En la Fi-
Cara
gura 10 se muestra una externa
representación esque-
mática del canal de Na+
dependiente de voltaje.
Los canales de Na+
son críticos para la ex-
citabilidad eléctrica de Membrana
las neuronas sensoria- Cara
plasmática interna
les y desempeñan un
papel muy importan-
Canal Canal
te en la sensación dolo-
abierto cerrado
rosa. Por esta razón, los Iones
fármacos bloqueantes
de los canales de Na+ Bloqueantes Permeabilidad bloqueada
se estudian en el trata-
miento del dolor neu- Moduladores Aumentan o disminuyen la probabilidad de apertura
ropático asociado a al-
gunas enfermedades o Figura 8.  Esquema básico de los canales iónicos y posibles efectos de los fármacos sobre los mismos.

83
03 I MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS

ejemplo) como no exci-

A) Canal regulado por ligando tables (células epitelia-
Ión les, eritrocitos).
Ligando
Los canales de Cl–
tienen un importante
efecto sobre el meca-
nismo de la transmisión
Canal cerrado Canal abierto sináptica, ya que ate-
núan el efecto excitador
Gradiente de otros canales. De-
electroquímico B) Canal regulado por voltaje terminados neurotrans-
Membrana Ión misores neuroinhibido-
Membrana –
polarizada
despolarizada – res, como el GABA o la
+ + + ++ + + + + + + – – – – – – – – – –
glicina, actúan activan-
do canales de Cl– en la
membrana neuronal.
– – – – – – – – – – – + + + ++ ++ + + +
Canal cerrado Canal abierto
3.2.1.4. Receptores
Figura 9.  Clasificación de los canales iónicos en función del estímulo que provoca su apertura. Los receptores de super-
ficie celular son proteí-
nas integrales de mem-
Los canales L (Figura 11) intervienen en la des- brana y, como tales, constan de tres dominios básicos:
polarización y contracción de la fibra muscular dominio extracelular o zona de unión al ligando, do-
lisa y de los miocitos cardiacos, y los de tipo N, P minio transmembrana y dominio intracelular o cito-
y Q se asocian con la liberación de neurotransmi- plasmático, que es la zona efectora o de señalización.
sores neuronales. Los receptores son los auténticos ­sensores del sistema
Los canales de K+ presentan también una distribu-
ción tisular muy amplia. Son además muy versátiles,
por lo que su clasificación no es sencilla (como ya he-
mos mencionado, existen canales de K+ voltaje-depen-
III
dientes que precisan de la unión de nucleótidos cícli- Sensor de voltaje
cos para su activación). Su misión esencial es permitir
Filtro de
la entrada masiva de K+ induciendo la hiperpolariza- selectividad
ción de la membrana, tanto en células excitables (neu-
II
ronas, miocitos cardiacos o c­ élulas β-pancreáticas, por IV
Compuerta
de activación

IDEAS CLAVE

• Las señales específicas que provocan la activación o

apertura de los canales iónicos son: despolarización de la
membrana, activación de ligandos extracelulares, elementos
intracelulares (segundos mensajeros, subunidades de
proteínas G, ATP, etc.) o fuerzas mecánicas.
Compuerta
• Los canales iónicos se clasifican en función del tipo de de inactivación (abierta)
I
estímulo que los activa en dependientes de voltaje y
controlados por ligandos (receptores ionotrópicos), o bien en
función del tipo de iones que dejan pasar (Na+, K+, Ca2+, Cl–). Figura 10.  Representación esquemática de un canal de Na+. I-IV: dominios
transmembrana del canal, cada uno de los cuales incluye 6 hélices.

84
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Medio extracelular
Membrana
plasmática
Citoplasma
Figura 11.  Representación esquemática de un canal de Ca2+  
voltaje-dependiente. Los cuatro dominios transmembrana de la subunidad a1,
constituyen el poro iónico del canal. Esta subunidad determina las propiedades
funcionales del canal y define su tipo (L, T, N, R, P/Q), y las subunidades
auxiliares (a2, g, δ, β) modulan las características propias de cada canal.  
La subunidad a1 del canal de tipo L es la diana de los calcioantagonistas.
de comunicaciones químicas que coordinan la función
de todas las células del organismo. Integran informa-
ción extracelular y amplifican las señales bioquími-
cas, coordinando las señales de múltiples ligandos.
Este efecto amplificador es consecuencia de su vin-
culación con distintas vías de señalización intracelula-
res, que se encuentran a su vez interrelacionadas entre
sí (pueden compartir segundos mensajeros, enzimas,
etc.), de forma que la respuesta celular es el resulta-
do de la integración de estas vías y de la acción de sus
mediadores.
Muchos fármacos actúan como agonistas o anta-
gonistas de receptores para ligandos endógenos ya
conocidos, siendo éste el grupo más numeroso de
sustancias útiles en terapéutica.
Cuando una molécula del fármaco ocupa un re-
ceptor, puede activar o no dicho receptor. Los dos re-
quisitos básicos de un receptor farmacológico son la
elevada afinidad por su fármaco (o ligando), con el
que se fija aunque éste se encuentre en una concen-
tración muy pequeña, y la especificidad, gracias a
la cual puede distinguir una molécula de otra, aun
cuando sean parecidas. Es decir, un receptor farma-
IDEAS CLAVE
• Los canales de Na+ dependientes de voltaje son críticos
para la excitabilidad eléctrica de las neuronas sensoriales
y desempeñan un papel muy importante en la sensación
dolorosa.
• Los canales de Ca2+ dependientes de voltaje se encuentran
en membranas celulares e intracelulares de múltiples
tejidos. Son la vía de entrada de Ca2+ más importante en
las células excitables (células musculares, neuronas y
glándulas neuroendocrinas).
• La misión esencial de los canales de K+ dependientes
de voltaje es permitir la entrada masiva de K+ induciendo
la hiperpolarización de la membrana, tanto en células
excitables (neuronas, miocitos cardiacos o células
β-pancreáticas, por ejemplo) como no excitables
(células epiteliales, eritrocitos).
• Los canales de Cl– tienen un importante efecto sobre el
mecanismo de la transmisión sináptica, ya que atenúan el
efecto excitador de otros canales.
NOTA
Se han descrito diversas enfermedades congénitas asociadas
a la presencia de mutaciones en los genes que codifican las
subunidades de los canales iónicos. Son enfermedades de
los canales iónicos o canalopatías, patologías asociadas a
un mal funcionamiento de los canales iónicos. Hoy se sabe
que las mutaciones de los canales de Ca2+, Na+, K+ y Cl– son
responsables de cuadros de epilepsia, ataxia, degeneración
neuronal, hipertermia maligna, arritmias o hipoglucemia.
El conocimiento de estas canalopatías es relevante para
establecer su pronóstico y su tratamiento farmacológico.
Pero, por otra parte, las canalopatías representan un modelo
clínico-experimental excelente para estudiar el mecanismo
de acción de los fármacos y para diseñar nuevas estrategias
terapéuticas específicas, “a la carta”, basadas en las
consecuencias de la mutación (aumento o disminución de
función) responsable de la enfermedad.
cológico debe interactuar con afinidad y especifici-
dad, y el complejo químico fármaco-receptor resul-
tante de la unión de ambos genera una modificación
en la dinámica celular.
En otras palabras, el mero hecho de que un fár-
maco interactúe específicamente y con elevada afini-
dad con un receptor no es motivo suficiente para que,
de dicha interacción, surja una acción farmacológi-
ca. Para que ello ocurra es preciso que el fármaco po-
sea la capacidad de modificar la molécula r­eceptora
85
03 I MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS
NOTA
Los receptores son las primeras moléculas de una célula,
situadas en su interior o en su superficie, que responden
a mediadores (un neurotransmisor, una hormona u otra
molécula –endógena o exógena–), que transmiten mensajes,
vía transducción, de la molécula a la maquinaria celular.
Los receptores aseguran la fidelidad de la comunicación
intercelular al responder sólo a una molécula determinada
o a moléculas con estructuras químicas estrechamente
relacionadas. El organismo posee muchos tipos diferentes
de receptores para mantener las diferentes vías de
comunicación. De hecho, una célula humana en concreto
puede expresar uno o varios tipos de receptores, en una
cantidad que depende de la edad, el estado fisiopatológico,
etc., pudiendo regularse mediante varios ligandos y mediante
interacción entre diferentes tipos de receptores, lo que
permite posibilidades de respuesta variadas y sofisticadas.
en la forma necesaria a fin de que se desencadene un
efecto. Por tanto, la eficacia (actividad intrínseca)
de un fármaco es la capacidad de éste para, a partir
de la interacción con el receptor, modificar diversos
procesos de transducción de respuesta celular y ge-
nerar una respuesta biológica. Es decir, por activa-
ción entendemos que la molécula unida altera el re-
ceptor de tal modo que induce una respuesta tisular.
El fármaco que presenta esta característica se deno-
mina agonista, y el que no la presenta, es decir, el
que se une al receptor pero no lo activa, antagonis-
ta (Figura 12). También existen fármacos parcialmen-
te eficaces como agonistas, que reciben el nombre de
agonistas parciales. Se dice entonces que poseen ni-
veles intermedios de eficacia, es decir, que la res-
puesta en el tejido diana es inferior a la máxima, in-
cluso cuando todos los receptores están ocupados.
Solemos pensar que los receptores sólo se ac-
tivan cuando se unen a una molécula agonista; sin
embargo, existen casos en los que se observa una
activación apreciable, aunque no haya ningún ligan-
do presente, como ocurre con los receptores de ben-
zodiazepinas, cannabinoides, dopamina y algunos
otros mediadores. Por otra parte, los receptores su-
fren mutaciones que provocan una activación signi-
ficativa sin la presencia de ligandos. Esto es lo que
se conoce como activación constitutiva (Figura 13).
Puede ocurrir que un ligando reduzca el nivel de ac-
tivación constitutiva; estos fármacos reciben el nom-
bre de agonistas inversos. Los agonistas inversos
86
IDEAS CLAVE
P ara que la interacción entre un fármaco y su receptor
genere la modificación de una función biológica, deben
cumplirse una serie de requisitos fundamentales: afinidad
por el fármaco, especificidad, gracias a la cual puede
distinguir una molécula de otra, y actividad intrínseca o
eficacia, que es la capacidad del fármaco para activar el
receptor, modificar diversos procesos de transducción y
generar una respuesta biológica.
se suelen considerar fármacos con una eficacia ne-
gativa, para diferenciarlos de los agonistas (con efi-
cacia positiva) y de los antagonistas (eficacia nula).
La actividad agonista inversa justifica, por ejemplo,
los efectos paradójicos de algunos fármacos, como
las benzodiazepinas, que al disminuir el flujo de Cl–
a través del receptor GABAA más bien provocan an-
siedad, en vez de reducirla.
Dependiendo de la actividad constitutiva de un
sistema receptorial en un tejido, el efecto de un ago-
nista inverso será más o menos significativo o se
comportará aparentemente como un antagonista.
Los receptores son estructuras proteicas y, por
tanto, son sintetizados, ubicados en su localización
habitual en la célula, degradados y reemplazados
periódicamente. Tanto la presencia de un receptor,
como la densidad receptorial en su ubicación, su afi-
nidad por el ligando o su capacidad de respuesta tras
la unión al mismo deben estar controladas para evitar
que la célula se vea sometida a un estímulo continua-
do o excesivo, protegiendo su integridad.
Ocupación Activación
(afinidad) (eficacia)
Fármaco A
(agonista)
Respuesta
Receptor
ARi AR*
Fármaco B
(antagonista) Ausencia de
respuesta
Receptor BRi
Figura 12.  Diferencia entre ocupación y activación del receptor.  
ARi: complejo fármaco A-receptor inactivo; AR*: complejo  
fármaco A-receptor activado.
 Francisco Zaragozá García | Cristina Zaragozá Arnáez | Lucinda Villaescusa Castillo

d­ etalladamente a con-
Activación tinuación–, una serie
Receptor constitutiva de pasos que permiten
Ri R* vincular la unión de
Afinidad un agonista al receptor
con la transmisión de
una señal a la célula en
Antagonista la que éste se encuen-
Agonista Agonista
tra o entre comparti-
inverso
mentos de una misma
célula (Figura 14).
Ausencia de
respuesta En definitiva, tras la
fase de reconocimien-
Ri R* Potencia la to, que va seguida de la
Disminuye la
respuesta constitutiva respuesta constitutiva interacción específica
entre el ligando (endó-
Ri R* Ri R* geno o exógeno) y el
receptor, se producen
Figura 13.  Estados de actividad del receptor. Efecto de agonistas y antagonistas sobre los estados receptoriales. determinadas modifi-
Ri: receptor inactivo; R*: receptor activado. caciones celulares y
moleculares desenca-
denadas por esta aso-
Se puede observar desensibilización o hipersensi- ciación, dando lugar a la respuesta funcional, es decir,
bilidad de los receptores. La densidad de receptores un efecto observable como consecuencia de la modifi-
puede regularse a la baja (down regulation) o al alza cación de eventos bioquímicos (Figura 15).
(up regulation). La densidad de la población recepto-
rial puede modificarse por incremento o disminución
de la síntesis, por la velocidad de endocitosis de los IDEAS CLAVE
receptores (que puede ser mayor en presencia de li-
gando, como es el caso de los receptores con activi-
dad tirosina cinasa) o por disminución o incremento Acciones de los fármacos sobre los receptores
• Agonismo: elevada eficacia, respuesta máxima.
de su degradación. El efecto sostenido de un agonis-
• Antagonismo: eficacia nula, ausencia de respuesta.
ta puede originar desensibilización del receptor, que • Agonismo parcial: eficacia intermedia, respuesta inferior a
puede producirse de forma rápida (tolerancia aguda o la máxima.
taquifilaxia) o bien de forma lenta (tolerancia cróni- • Agonismo inverso: disminución de la activación constitutiva.
ca). Se habla de desensibilización homóloga cuando
implica únicamente al receptor (ya sea porque dismi-
nuya la afinidad del ligando por el mismo, disminuya
la densidad de receptores o se inhiba el acoplamien- Acción Apertura o cierre de
to entre el receptor activado y los elementos de trans- directa un canal iónico
Fármaco
ducción); y de desensibilización heteróloga cuando
Receptor
afecta tanto al receptor como a elementos postrecep-
Mecanismos de
toriales, que al ser comunes a otros receptores van a transducción Acción
indirecta
conducir a pérdida de eficacia no sólo de los agonis- (segundos mensajeros)

tas de este receptor, sino también de los de otros.

Un ligando endógeno o un fármaco agonista que - Activación/inhibición de una enzima
- Modulación de un canal iónico
se unen a su receptor pueden ejercer una acción di- - Transcripción ADN
recta (por ejemplo, inducir la apertura de un canal ió-
nico) o actuar de forma indirecta mediante diferen- Figura 14.  Mecanismos de acción de los fármacos de acción
tes mecanismos de transducción –que veremos más específica.

87
03 I MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS
NOTA
Algunas patologías se asocian con alteraciones en la
cantidad o las propiedades de los receptores. Estas
alteraciones pueden ser:
• Primarias: cuando la patología es consecuencia de:
– Alteración en el propio receptor:
- Por mutaciones que dan lugar a receptores alterados.
Por ejemplo, en el adenoma tiroideo hiperfuncionante se
produce un receptor con mayor actividad constitutiva.
- Por inactivación del receptor. Por ejemplo, un tipo
infrecuente de diabetes está relacionado con la
presencia de anticuerpos frente al receptor de insulina.
– Alteración en los sistemas efectores: por ejemplo, se
observan mutaciones de la proteína G en distintas
neoplasias endocrinas.
• Secundarias:
– Al inducirse una respuesta reguladora ante una situación
fisiopatológica. Por ejemplo, la estimulación simpática
sostenida que se observa en la insuficiencia cardiaca
induce la regulación a la baja de los receptores beta
cardiacos, disminuyendo así su densidad.
– Por alteración de las poblaciones celulares en que se
encuentran. Por ejemplo, en procesos neurodegenerativos
la alteración celular puede dar lugar a la pérdida de
receptores para algunos neurotransmisores.
La señalización mediada por receptores trans-
membrana juega un importante papel tanto en situa-
ciones fisiológicas como patológicas. Recientes y
significativos avances en la comprensión de los me-
canismos moleculares que vinculan la unión del li-
gando al receptor con la activación de éste revelan
sorprendentes similitudes en los principios mecani-
cistas básicos de la función de numerosos receptores
de la superficie celular.
Debido al papel crucial que ejerce la señalización
mediada por los receptores en procesos bioquímicos
fisiológicos y patológicos, es necesario asumir que
comprender los mecanismos moleculares subyacen-
tes y conocer los métodos para modular la respues-
ta celular a través del control de la transducción de
señales transmembrana puede contribuir de manera
significativa a la mejora de terapias ya existentes y al
diseño de nuevas estrategias terapéuticas en diversas
patologías, abriendo nuevas vías al diseño y desarro-
llo de fármacos.
Como ya se ha dicho anteriormente, desde el
punto de vista estructural, los receptores son macro-
moléculas de naturaleza proteica asociadas a ­veces
88
Agonista Antagonista
Reconocimiento Reconocimiento
Cambio conformacional activo Cambio conformacional inactivo
Transducción de la señal Transducción de la señal
Acción Acción
RESPUESTA RESPUESTA
Figura 15.  Mecanismos de transducción: reconocimiento,
transducción y respuesta funcional.
IDEAS CLAVE
Los receptores asociados a canales iónicos o ionotrópicos
están implicados en la transmisión sináptica rápida. Son
proteínas oligoméricas constituidas por varios segmentos
transmembrana dispuestos alrededor de un poro acuoso
central. La fijación del ligando y la apertura del canal tienen
lugar en milisegundos. Ejemplos: receptor nicotínico de
acetilcolina, GABAA, NMDA y 5-HT3.
a ­radicales lipídicos o hidrocarbonados, que se en-
cuentran localizados en la membrana externa de las
células, en el citoplasma o en el núcleo celular. La
clasificación de los receptores suele hacerse en fun-
ción de su estructura y del mecanismo de transduc-
ción implicado.
•  Receptores ionotrópicos o canales iónicos
regulados por ligandos. Se trata de receptores de
membrana acoplados directamente a un canal iónico,
responsables de la actividad de los neurotransmiso-
res rápidos, como el receptor nicotínico de acetilcoli-
na (Figura 16), el receptor GABAA y los receptores de
glutamato para NMDA (N-metil-D-aspartato).
Todos los integrantes de este grupo poseen una
estructura similar. Están formados por varias subu-
nidades transmembrana, generalmente cuatro, pare-
cidas o idénticas entre sí, que se organizan como una
formación oligomérica de subunidades independien-
tes, con seis hélices transmembrana, que rodean a un
poro central, de tal manera que el receptor forma par-
te de la estructura del canal.
La respuesta de estos receptores se obtiene en
milisegundos, lo que significa que el acoplamiento
 Francisco Zaragozá García | Cristina Zaragozá Arnáez | Lucinda Villaescusa Castillo

entre el canal y el re-

ceptor es directo. En
general, la unión del li-
gando al receptor tiene
lugar en una de las sub­
unidades transmem- Acetilcolina
brana, originándose un
cambio en la confor-
mación que provoca un
aumento de la permea-
bilidad de iones (Na+, Sitio de
K+, Ca2+ y Cl–). Como unión Na +
consecuencia de ello,
se induce una corriente
interna que despolariza
la célula y aumenta la
probabilidad de gene-
rar un potencial de ac-
ción (Figura 17). inactivo cerrado abierto
“puerta” Na +
• Receptores aco-
plados a proteínas G Figura 16.  Receptor nicotínico de acetilcolina.
(RAPG), también lla-
mados receptores me-
tabotrópicos. Están Iones N Zona de fijación
constituidos por una
única cadena polipep- C
tídica, con un extremo
amino terminal extra-
celular, un carboxilo
terminal intracelular y Hiperpolarización ×4o5

siete segmentos hidro- Despolarización

fóbicos que atraviesan

la membrana plasmáti-
ca. En el extremo car- Efectos celulares
boxilo se encuentra la
parte del receptor que Escala de tiempo: ms
reconoce y se asocia Ejemplo: receptor Revestimiento del canal
a la proteína G (Figu- nicotínico de acetilcolina
ra 18).
Las proteínas G son
una amplia familia de Figura 17.  Representación esquemática de un receptor acoplado a un canal iónico.
proteínas que aparecen
asociadas a la mem-
brana en su cara interna, y que actúan como media- Como consecuencia de la distribución variable de
dores y amplificadores. Deben su nombre a la capa- estas proteínas en las células, y dependiendo de la na-
cidad que poseen para fijar nucleótidos de guanina, turaleza de las mismas, las consecuencias de su acti-
guanosina trifosfato (GTP) y guanosina difosfato vidad son múltiples. En estado de reposo, las proteí-
(GDP), además de poseer una actividad GTPasa in- nas G son heterotrímeros αβγ; la subunidad α lleva
trínseca. Estos nucleótidos son los responsables de unida una molécula de GDP. Sin embargo, la llegada
la transmisión de la señal a los sistemas efectores. de un neurotransmisor y la posterior activación de un

89
03 I MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS
Iones
Zona de fijación
E G
E ción de proteínas es-
N
Cambio de os
2 mensajeros
excitabilidad
Liberación Fosforilación
Otros
2+
de Ca de proteínas
Zona de
Efectos celulares acoplamiento
de proteínas
Escala de tiempo: s
Ejemplo: receptor
muscarínico de Ach
Figura 18.  Receptores acoplados a proteínas G. Esquema de su estructura y mecanismo de transducción de
señales. Ach: acetilcolina; E: enzima; G: proteína G.
­receptor metabotrópico RAPG provocan que éste se
asocie a la subunidad α de la proteína G. Esto altera la
conformación de la subunidad α y conduce al despla-
zamiento y sustitución del GDP por el GTP unido a la
subunidad α. Seguidamente, se produce la s­ eparación
de las subunidades βγ desde la proteína G y, finalmen-
te, la liberación de la unión receptor-proteína G. Este
proceso genera una subunidad α unida a GTP y una
subunidad βγ libre, en las que ambas partes pueden
regular la actividad funcional de proteínas efectoras
dentro de la célula (Figura 19).
El estado de reposo se recupera cuando el neuro-
transmisor es liberado desde el receptor y cuando la
actividad enzimática de la GTPasa hidroliza al GTP
en GDP. Por último, se produce la reasociación de la
subunidad α con las subunidades βγ para restaurar el
heterotrímero original, que es la proteína G.
Los distintos RAPG pueden acoplarse a uno o va-
rios tipos de proteínas G, que van a interactuar a su vez
de forma específica (activando o inhibiendo) con uno
o varios sistemas efectores. Se han identificado, ade-
más, proteínas reguladoras de la señalización de las
proteínas G. Este complejo sistema de señalización
permite tanto respuestas a corto plazo (por ejemplo, la
activación de canales iónicos) como a largo plazo (si
afectan a factores de transcripción que modifican en el
núcleo el patrón de expresión génica), dependiendo de
las vías de transducción implicadas.
90
La activación de los
RAPG se traduce en de-
finitiva en la fosforila-
pecíficas (dependiendo
del RAPG y el tipo de
proteína G a que se una
pueden fosforilarse muy
diferentes proteínas en
cuanto a su estructura,
función y ubicación),
dando lugar, por tanto,
C a un amplio abanico de
efectos celulares. La in-
tervención de proteínas
fosfatasas (PP) puede
revertir el efecto de la
activación del sistema.
Los principales sis-
temas efectores vincu-
lados a las proteínas G
son la enzima adenila-
to ciclasa, el sistema fosfoinosítico, la fosfolipasa C
(PLC) y la regulación de ciertos canales iónicos.
La adenilato ciclasa cataliza la formación de
AMPc como segundo mensajero fundamental en la
célula, que se encarga de fosforilar restos de serina y
treonina. Su acción está regulada, además, por Ca2+ y
proteína cinasas. El AMPc activa una proteína cina-
sa dependiente de AMPc (PKA), capaz de fosforilar
un nutrido grupo de proteínas, entre las que podemos
encontrar tanto enzimas (que se activan o inactivan)
como proteínas estructurales (que verán modificada
funcionalmente su actividad). La acción del AMPc
concluye por la acción de la fosfodiesterasa (PDE).
El sistema fosfoinosítico conlleva la formación de
diacilglicerol (DAG) e inositoltrifosfato (IP3) como
segundos mensajeros, a partir de fosfolípidos de
membrana, mediante la actividad de la ­fosfolipasa C
IDEAS CLAVE
Los receptores acoplados a proteínas G constan de siete
segmentos transmembrana. La unión del ligando inicia su
activación y la transducción de señales se realiza mediante
proteínas G o fijadoras de nucleótidos de guanina. Existen
diversos sistemas efectores: adenililciclasa, fosfolipasas y
canales iónicos, entre otros.
 Francisco Zaragozá García | Cristina Zaragozá Arnáez | Lucinda Villaescusa Castillo

(PLC). El IP3 es el en-

cargado de liberar io- N
nes Ca2+ de sus depó-
sitos intracelulares.
Mientras, el DAG va
a favorecer la activa- R R
ción de la proteína ci-
nasa C (PKC), que se g
b b g
transfiere a la membra-
na en respuesta a la en- a a
trada de Ca2+, y que va GDP GDP
a fosforilar residuos se-
rina y treonina en nu- N GDP
merosas proteínas in-
tracelulares. Entre los N
GTP
sustratos que pueden Pi
ser fosforilados por la
PKC encontramos ca-
nales iónicos, recepto- R
res, enzimas (por ejem-
plo, la fosfolipasa D)
e incluso factores de b g a
transcripción en el nú-
GTP Activación de
cleo celular, activando
proteínas efectoras
la transcripción génica.
El DAG puede con-
vertirse en sustrato de
la fosfolipasa D, dando Figura 19.  Modo de actuación de los receptores metabotrópicos. N: neurotransmisor; R: receptor acoplado a
lugar a ácido fosfatídi- proteína G.
co, o bien de la fosfo-
lipasa A2 (PLA2), que
cataliza la hidrólisis de fosfolípidos por la que se li- mecanismo de acción totalmente diferente a los dos
bera el ácido araquidónico, que dará lugar a los eico- tipos anteriores (Figura 20). Estos receptores de mem-
sanoides. brana están constituidos por un dominio de unión a
La regulación de canales iónicos no implica nin- ligando extracelular, una sola hélice transmembrana
gún segundo mensajero, ya que la proteína G interac- y un dominio efector. La interacción con el ligando
ciona directamente con el canal. En este sentido, la ac- induce una modificación necesaria para que el do-
tivación de RAPG (por ejemplo, receptores opioides, minio efector intracelular ejerza su acción sobre el
GABAB o adrenérgicos α2) y la consiguiente libera- correspondiente sustrato. Dentro de este tipo de re-
ción de la subunidad βγ inducen la activación y aper- ceptores encontraremos receptores con actividad
tura de los canales GIRK, canales rectificadores de la guanilil ciclasa y tirosina cinasa, así como proteína
entrada de K+ regulados por proteína G. La subunidad fosfatasa o serina/treonina cinasa.
βγ puede reducir la probabilidad de apertura de distin- La investigación sobre el papel del GMPc como
tos canales de Ca2+ en respuesta a la despolarización, segundo mensajero condujo a la identificación de
mientras que la subunidad α puede activar los canales dos tipos de guanilil ciclasa (hormona que sintetiza
de Ca2+ de tipo L y otros canales de Ca2+. GMPc) en las células: una guanilil ciclasa soluble,
En la Tabla 7 se muestran algunos ejemplos de que se encuentra en el citoplasma y es activada por
RAPG con sus agonistas y antagonistas. el óxido nítrico (NO) e indirectamente por aquellas
•  Receptores ligados a cinasas (receptores con sustancias que favorecen la formación de este últi-
actividad enzimática). Poseen una estructura y un mo (glutamato, acetilcolina, sustancia P, histamina o

91
03 I MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS

TABLA 7. E
 JEMPLOS DE RECEPTORES El GMPc actúa como segundo mensajero sobre
ACOPLADOS A PROTEÍNAS G (RAPG). proteína cinasas específicas (PKG –proteína cinasas
AGONISTAS Y ANTAGONISTAS dependientes de GMPc–) en distintos órganos, que
RAPG AGONISTAS ANTAGONISTAS van a fosforilar múltiples proteínas modificando su
Atropina, tiotropio, función, o directamente sobre canales iónicos (por
Muscarínico Acetilcolina, pilocarpina
tropicamida, solifenacina ejemplo, en los bastones de la retina), donde favorece
α-adrenérgico Noradrenalina, adrenalina Prazosina, tamsulosina
la apertura de los canales catiónicos. Los receptores
RGC se encuentran en las células endoteliales, epite-
Noradrenalina, adrenalina, Propranolol, atenolol, liales (bronquiales, vasculares e intestinales), conos,
β-adrenérgico
salbutamol, mirabegron carvedilol
bastones y células cerebelosas.
H1-histamina Histamina Loratadina, ebastina Los receptores con actividad tirosina cinasa
(RTK) son la diana de ligandos endógenos como fac-
H2-histamina Histamina Cimetidina, ranitidina
tores de crecimiento (el factor de crecimiento epi-
LT1-leucotrienos Leucotrieno E4 Montelukast dérmico –EGF–, el factor de crecimiento nervioso
–NGF–, el factor de crecimiento derivado de plaque-
5-HT2 Serotonina Ketanserina, risperidona
tas –PDGF–, el factor neurotrófico derivado del cere-
D2 dopaminérgico Dopamina Clorpromazina bro –BDNF– o el factor de crecimiento de fibroblas-
tos –FGF–) y hormonas (insulina). La activación de
AT-1 Angiotensina Losartán
estos receptores conduce, tras una cascada de reac-
ciones, a la activación de la vía de señalización de las
MAP cinasas (mitogen-activated protein kinases),
bradicinina); y otra asociada a la membrana plasmá- una familia de serina/treonina proteína cinasas impli-
tica, que se comporta como receptor. cada en la regulación de la proliferación, la diferen-
Los receptores con actividad guanilil ciclasa ciación, el metabolismo y la supervivencia celular.
(RGC) fijan diversos péptidos (por ejemplo, el pép- La señal producida por la unión del ligando al RTK
tido natriurético atrial y el cerebral, y que responden se transmite al interior y provoca la activación del do-
igualmente a enterotoxinas de Escherichia coli), y su minio efector. Normalmente se produce la dimeriza-
activación da lugar a la formación de GMPc. ción del receptor, lo que permite la autofosforilación de
residuos de tirosina. Es-
tos residuos fosforilados
R/E son diana de numerosas
N
proteínas intracelulares,
Zona de fijación con una secuencia bas-
tante conservada. El re-
sultado es un mecanismo
Fosforiliación de cascada de cinasas
de proteínas (desde la activación de la
proteína Ras, que se fija
a Raf, una serina/treo-
nina cinasa que fosfori-
Zona catalítica la a su vez a la cinasa de
Efectos celulares MAP cinasas, que acti-
va finalmente a las MAP
cinasas) que conduce a
la amplificación de los
Escala de tiempo: minutos efectos mediados por el
Ejemplo: receptor de insulina
receptor. Las MAP cina-
sas regulan la actividad
Figura 20.  Receptores acoplados a cinasas. Esquema de su estructura y mecanismo de transducción de de numerosos f­actores
señales. R/E: complejo receptor-enzima de transcripción.

92
 Francisco Zaragozá García | Cristina Zaragozá Arnáez | Lucinda Villaescusa Castillo

IDEAS CLAVE IDEAS CLAVE

Los receptores con actividad enzimática poseen un solo
segmento transmembrana y un dominio efector con actividad
tirosina cinasa, proteína fosfatasa o serina/treonina cinasa.
El grupo de receptores con actividad tirosina cinasa incluye
receptores de factores de crecimiento, el receptor de insulina
y receptores de citocinas, entre otros.
Los receptores nucleares son receptores de localización
intracelular. Sus ligandos son moléculas liposolubles, como
hormonas tiroideas, retinoides, hormonas esteroídicas
y vitamina D. Su activación provoca la regulación de
fenómenos de expresión génica.

unión de un ligando induce la dimerización del re-

El desarrollo de la biología molecular está per- ceptor que se fija a secuencias específicas del ADN
mitiendo la obtención de medicamentos análogos de (elemento de respuesta hormonal). Con ello incre-
estos ligandos, o bien de anticuerpos capaces de in- menta la actividad de la ARN-polimerasa y la pro-
teraccionar con los receptores bloqueándolos. Como ducción de ARN-mensajeros específicos (Figura 22).
ejemplo podemos citar el caso de cetuximab, un anti- En general, funcionan como reguladores de la
cuerpo monoclonal antagonista del receptor del fac- transcripción; los efectos de su activación se produ-
tor de crecimiento epidérmico (EGFR), que se utiliza cen, por tanto, como consecuencia de la síntesis pro-
en combinación con irinotecán en el tratamiento del teica alterada, de manera que al principio son lentos.
cáncer de colon metastásico, que expresa el EGFR La regulación de la transcripción génica mediante este
(Figura 21). mecanismo puede producir efectos a largo plazo.
Existen también receptores que no poseen activi-
dad enzimática intrínseca, pero que al ser activados
son capaces de interaccionar con proteínas que sí la 4. La inmunoterapia como
poseen. Por ejemplo, algunos receptores de citocinas estrategia antitumoral
acoplados a la vía de señalización JAK/STAT. JAK es
una tirosina cinasa que se activa y fosforila al recep- Tradicionalmente, el tratamiento oncológico ha con-
tor activado por la citocina. El receptor fosoforilado sistido en la administración de fármacos que atacan
atrae a un elemento STAT (signal transducer and ac-
tivator of transcription), que se fosforila a su vez y se
internaliza al núcleo, uniéndose a una secuencia pro-
motora del ADN (que controla la expresión de otras Cetuximab
secuencias). De esta forma, la activación de este tipo
Dímero
de receptores va a afectar a funciones básicas como activo EGFR
el crecimiento, la diferenciación o la muerte celular. Dominio de
unión al ligando
•  Receptores nucleares. Se conocen con el
nombre de nucleares, aunque la mayoría de ellos se Dominio
transmembrana
encuentran en el citosol, y no en la membrana nu-
clear. Son un conjunto de proteínas globulares que Dominio efector
actúan como factores de transcripción celulares. En tirosina cinasa
este grupo se incluyen los receptores para hormonas
esteroídicas, hormonas tiroideas, corticoides, la vi-
tamina D y los retinoides, ya que se trata de sustan-
cias lipófilas que difunden con facilidad a través de
Proliferación Angiogénesis
la membrana celular y se unen a sus receptores res-
pectivos en el citoplasma. Invasión Metástasis
Poseen una estructura proteica monomérica con Inhibición de
la apoptosis
un dominio N-terminal variable para los diferentes
factores, un dominio de unión al ADN, que contie-
ne una estructura denominada dedos de zinc (Zn) y Figura 21.  Mecanismo de acción de cetuximab. EGFR: receptor del
un dominio C-terminal al que se fija el ligando. La factor de crecimiento epidérmico.

93
03 I MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS

a mejorar la actividad
de las células inmunes
C efectoras.
Dominio de
fijación al El uso de anticuer-
ligando pos monoclonales fren-
te a antígenos especí-
Dominio de ficos tumorales podría
fijación al ADN
Síntesis facilitar a los fármacos
de ARNm
citotóxicos con afini-
Dominio
Núcleo
N-terminal
dad por estos anticuer-
pos el acceso selectivo
N al tumor.
Síntesis Por otra parte, se
de proteínas
han ido describiendo
Escala de tiempo: horas los puntos de control
Ejemplo: receptores de estrógenos inmunológico, tanto
Efectos celulares activadores como inhi-
bidores. Conocemos las
Figura 22.  Receptores nucleares. Esquema de su estructura. diferentes señales acti-
vadoras de la respuesta
inmune, pero también
de forma directa a las células tumorales, las cuales diferentes vías de regulación negativa que permiten
acaban evadiendo el sistema inmune y sobrevivien- limitar, en condiciones fisiológicas, la activación del
do a los tratamientos. Desde finales del siglo XIX sistema, y están implicadas la tolerancia y el control
se han realizado intentos para abordar el tratamien- de la autoinmunidad, pero que pueden ser “utiliza-
to del cáncer con maniobras inmunológicas. A lo lar- das” por las células tumorales para evitar ser ataca-
go del siglo XX se han estudiado muchas otras for- das. Las células tumorales expresan antígenos que
mas de inmunoterapia con vacunas, citocinas, etc. pueden ser reconocidos eficientemente por el siste-
Sin embargo, en la mayor parte de las ocasiones, los ma inmune; sin embargo, los tumores generan un mi-
resultados han sido decepcionantes, con escasa apli- croambiente mediante la liberación de factores so-
cabilidad clínica y con un beneficio prácticamente lubles y expresión de moléculas de superficie que
inexistente. potencian estas vías inhibitorias fisiológicas, que se
Posteriormente, y a lo largo de varias décadas, los sobreexpresan en el microambiente tumoral y dismi-
grandes avances en el campo de la inmunología y la nuyen la respuesta citotóxica de las células T contra
oncología están permitiendo dilucidar el mecanismo antígenos tumorales. Estos puntos de control inmu-
biológico que emplean algunas células neoplásicas nológico incluyen el CTLA-4 (cytotoxic T lympho-
para escapar del sistema inmunológico, permitien-
do su supervivencia y crecimiento. En los últimos
años se ha avanzado mucho en la comprensión de es- ASPECTOS HISTÓRICOS
tos mecanismos, lo que ha permitido el desarrollo de
nuevos fármacos biotecnológicos que, utilizando la La idea de combatir el cáncer con inmunoterapia no es
compleja red celular del sistema inmune, se dirigen nueva. Ya en 1898, el Dr. Coley consiguió aumentar la
de manera específica y destruyen las células cancero- esperanza de vida de algunos pacientes con sarcoma de
sas. Estos fármacos de origen biológico forman par- tejidos blandos inyectándoles estreptococos para producir
te de la inmunoterapia. una infección que despertase al sistema inmunológico y lo
empujase a luchar. Coley alcanzó con su método una tasa
Las últimas investigaciones se han centrado prin-
de éxito del 10%. Los resultados fueron muy variables y los
cipalmente en el descubrimiento de antígenos tumo- efectos secundarios considerables. Con el desarrollo de la
rales que podrían conferir especificidad a las células radioterapia y los avances en la quimioterapia, la toxina de
inmunes para detectar y destruir las células cancero- Coley fue perdiendo interés.
sas, así como sobre los mecanismos que conducen

94
 Francisco Zaragozá García | Cristina Zaragozá Arnáez | Lucinda Villaescusa Castillo
NOTA
La activación de las células T cooperadoras (T CD4+ o Th)
depende de la habilidad del receptor de dichas células (TCR)
para reconocer péptidos antigénicos expresados sobre el
complejo principal de histocompatibilidad en la superficie
de las células dendríticas. La unión antígeno-TCR se ve
favorecida por la unión de la proteína CD28 del linfocito,
con proteínas de la familia B7 (CD80 y CD86) de la célula
dendrítica, con una función que, más allá de la adhesión,
proporciona señales coactivadoras. Pero la activación de la
célula facilita la expresión en la superficie del linfocito de
una variante de CD28, el CTLA-4, que se une a las proteínas
B7 con mayor afinidad que éste, pero son incapaces de
generar esa señal coestimuladora. Se inhibe de esta forma
la activación de la célula Th, disminuyendo la liberación
de citocinas que facilitan la activación de las células T
citotóxicas (T CD8+) o Tc).
En cuanto a los linfocitos T citotóxicos (T CD8+ o Tc), la
activación del TCR al reconocer un antígeno desencadena
la activación de la célula. La proteína PD-1, también
perteneciente a la familia CD28, se expresa en diferentes
células inmunes (T, B, monocitos, NK, etc.). Esta proteína
tiene dos ligandos: PD-L2, que se expresa sólo en
macrófagos y células dendríticas, y PD-L1, presente en
células T y B en reposo, macrófagos, células dendríticas
y endoteliales. La unión de PD-1 con sus ligandos induce
su expresión en células activadas y limita la actividad de
las células Tc. Algunos tumores presentan una elevada
expresión de PD-L1, lo que les permite inducir esta vía
inmunorreguladora a su favor.
cyte associate antigen-4) y la PD-1 (programmed
cell death protein-1) (Figura 23).
La estrategia antitumoral consiste, por tanto, en
bloquear las señales inhibitorias sobre el sistema in-
mune inducidas por el tumor. Por lo tanto, el bloqueo
de CTLA-4 y PD-1, o su ligando PD-L1, representa
un importante mecanismo para favorecer la estimu-
lación de las células T y potenciar su respuesta con-
tra las células tumorales.
En la actualidad, la inmunoterapia, combinada
con otros tratamientos, representa un novedoso me-
canismo de acción que puede suponer un cambio
en la historia natural de determinados tipos de tu-
mores.
Un ejemplo lo constituye ipilimumab, un anti-
cuerpo monoclonal humano de tipo IgG1k dirigi-
do frente a CTLA-4, que promueve la activación y
proliferación de los linfocitos T, así como su infiltra-
ción en los tumores. Se trata por tanto de un f­ ármaco
a­ ntitumoral, cuyo efecto está mediado por una esti-
mulación de la respuesta inmunitaria.
Más recientemente, se ha investigado la implica-
ción de PD-1 y su ligando PD-L1 en el pronóstico de
pacientes con cáncer. Una elevada expresión de PD-
L1 en células tumorales se correlaciona con un mal
pronóstico en estos pacientes, por lo que el bloqueo
de la interacción entre el receptor PD-1 y PD-L1 pro-
porciona una importante respuesta antitumoral. Pem-
brolizumab ha sido autorizado para el tratamiento de
pacientes con melanoma irresecable o metastásico,
refractario al tratamiento con ipilimumab, ya que
bloquea el receptor PD-1 del linfocito, evitando así
la inactivación de éste.
También ha sido aprobado por la FDA nivolumab,
otro anticuerpo monoclonal anti-PD-1 indicado en el
tratamiento de cáncer de pulmón de células escamo-
sas, que ha demostrado resultados eficaces en otros
tipos de tumores (renal y melanoma).
La posibilidad de sustituir la quimioterapia por
fármacos que estimulen el sistema inmunológico del
propio organismo para combatir los tumores se ins-
tala como una nueva esperanza. Estamos, por tanto,
ante uno de los principales avances de los últimos
tiempos en el tratamiento contra el cáncer, la inmu-
noterapia, un cambio importante en la estrategia de
abordaje de esta patología.
5. Resumen final
El conocimiento del mecanismo de acción de los fár-
macos, objeto de estudio de la farmacodinamia, nos
aporta importantes datos sobre su eficacia, su perfil
de efectos adversos y las posibles interacciones a las
que puede dar lugar.
Los efectos de casi todos los fármacos son conse-
cuencia de su interacción con componentes macromo-
leculares del organismo; dichas interacciones inician
los cambios bioquímicos y fisiológicos que caracteri-
zan el efecto del fármaco.
En líneas generales, podemos clasificar los me-
canismos de la acción farmacológica en dos grupos:
específicos e inespecíficos. Los fármacos de acción
inespecífica basan sus efectos en sus características
físicas (adsorbentes, protectores, incrementadores
de masa, etc.) o químicas (solubilidad, carácter áci-
do-base, capacidad para formar quelatos, potencial
redox, etc.). Los fármacos de acción específica po-
seen unos requisitos químicos y una estereoquímica
95
03 I MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS

p­ermiten el flujo rápi-

A) Célula Célula Inhibidor Bloqueo de la
do y selectivo de deter-
presentadora de de CTLA- 4 señal inhibidora
presentadora de
Señal inhibidora
antígeno de la célula T antígeno
de la célula T minados iones a favor
B7
CTLA-4
B7 CTLA-4 de un gradiente quími-
MHC MHC co y eléctrico. Se carac-
TCR TCR
Antígeno Célula T Antígeno Célula T terizan por poseer una
(CD4+) (CD4+) gran selectividad, deter-
B7
CD28 B7
CD28 minadas propiedades de
Señal Señal apertura-cierre del canal
coactivadora de coactivadora de
la célula T la célula T y una arquitectura mole-
cular determinada. Los
B) TCR Antígeno
Señal activadora
de la célula T
MHC canales iónicos se clasi-
TCR
Antígeno Célula T Célula fican en función del tipo
MHC (CD8+) tumoral de estímulo que los ac-
Célula T Célula PD-1 tiva en dependientes de
(CD8+) tumoral
voltaje y controlados
PD-1
Inhibidor PD-L1 por ligandos (receptores
PD- 1
Alternativas de Inhibidor ionotrópicos), o bien en
Atenuación de la PD-L1 bloqueo de la PD- L1 función del tipo de iones
señal del TCR señal inhibidora
de la célula T que dejan pasar (Na+,
K+, Ca2+, Cl–). Los ca-
Figura 23.  Activación de las células T e intervención sobre los puntos de control inmunológico.   nales de Na+ dependien-
A) Activación de la células T (CD4+) cooperadoras (Th) por la célula presentadora de antígeno. El bloqueo de tes de voltaje son críti-
CTLA-4 mediante un anticuerpo monoclonal impide su acción inhibidora y aumenta la disponibilidad de B7 cos para la excitabilidad
para unirse a CD28, potenciando la señal activadora.   eléctrica de las neuronas
B) Activación de la célula T (CD8+) citotóxica (Tc). Los inhibidores de PD-1 y PD-L1 pueden evitar la unión de sensoriales, y desempe-
la célula tumoral a PD-1, permitiendo así que la célula T siga activada para atacar a la célula tumoral. ñan un papel muy im-
portante en la sensación
dolorosa. Los canales de
­concreta que les permite interaccionar con componen- Ca2+ dependientes de voltaje son la vía de entrada de
tes ­macromoleculares determinados del organismo Ca2+ más importante en las células excitables (célu-
(sitios de fijación o dianas farmacológicas). las musculares, neuronas y glándulas neuroendocri-
Podemos considerar cuatro clases de dianas far- nas). La misión esencial de los canales de K+ depen-
macológicas primarias: enzimas, moléculas trans- dientes de voltaje es permitir la entrada masiva de K+,
portadoras, canales iónicos y receptores propiamente induciendo la hiperpolarización de la membrana, tan-
dichos. Los fármacos pueden actuar en relación con to en células excitables (neuronas, miocitos cardiacos
las enzimas, jugando distintos papeles: análogos es- o células β-pancreáticas, por ejemplo) como no exci-
tructurales del sustrato (inhibición o inducción enzi- tables (células epiteliales, eritrocitos). Los canales de
mática), falsos sustratos o profármacos; pero la ma-
yoría de ellos actúan como inhibidores enzimáticos,
obteniendo una respuesta clínicamente útil. IDEAS CLAVE
En relación con las proteínas transportadoras, és-
tas poseen un lugar de reconocimiento que las hace es- La inmunoterapia como estrategia antitumoral se ha
pecíficas para una determinada especie de moléculas presentado bajo una doble orientación:
permeables, por lo que estos lugares de reconocimien- • Estimular la respuesta del sistema inmunitario.
to pueden ser dianas para diferentes fármacos, cuyo • Bloquear las señales inhibitorias sobre el sistema
inmunitario que potencian el tumor.
efecto generalmente consiste en dificultar procesos de En este sentido, el bloqueo de CTLA-4 y PD-1 representa un
transporte activo a través de membranas biológicas. importante mecanismo para favorecer la estimulación de las
Los canales iónicos son estructuras que atravie- células T y potenciar su respuesta contra las células tumorales.
san la membrana plasmática a modo de poros y que

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 Francisco Zaragozá García | Cristina Zaragozá Arnáez | Lucinda Villaescusa Castillo
Cl– tienen un importante efecto sobre el mecanismo de
la transmisión sináptica, ya que atenúan el efecto exci-
tador de otros canales.
Los receptores son las primeras moléculas de una
célula, situadas en su interior o en su superficie, que
responden a mediadores (un neurotransmisor, una
hormona u otra molécula –endógena o exógena–), que
transmiten mensajes vía transducción de la molécula a
la maquinaria celular. Son los auténticos sensores del
sistema de comunicaciones químicas que coordinan la
función de todas las células del organismo. Integran
información extracelular y amplifican las señales bio-
químicas, coordinando las señales de múltiples ligan-
dos. Los fármacos pueden actuar sobre los receptores
de diferentes formas: como agonistas, con elevada efi-
cacia, respuesta máxima; como antagonistas, con efi-
cacia nula, ausencia de respuesta; como agonistas par-
ciales, con eficacia intermedia, respuesta inferior a la
máxima; y como agonistas inversos, que disminuyen
la activación constitutiva del receptor.
Los receptores asociados a canales iónicos o iono-
trópicos están implicados en la transmisión sináptica
rápida. Entre ellos se encuentran el receptor nicotínico
de acetilcolina, GABAA, NMDA y 5-HT3.
Los receptores acoplados a proteínas G constan de
siete segmentos transmembrana. La unión del ligando
  6. Bibliografía
Álamo C, Zaragozá F, Ibarra M. Mecanismos generales de acción
de los fármacos. En: Hernández, Moreno, Zaragozá, Porras. Tra-
tado de Medicina Farmacéutica. Madrid: Editorial Médica Pana-
mericana; 2010. p. 53-62.
Mahoney KM, Freeman GJ, McDermott DF. The Next Immune-
Checkpoint Inhibitors: PD-1/PD-L1 Blockade in Melanoma. Clin
Ther. 2015; 37 (4): 764-82.
Rudd CE. Disabled receptor signaling and new primary immunodefi-
ciency disorders. N Engl J Med. 2006; 354: 1874-7.
  7. Páginas web de interés
European Medicines Agency (EMA). http://www.ema.europa.eu/ema/
Food and Drug Administration (FDA). http://www.fda.gov/
Portalfarma. http://www.portalfarma.com/Paginas/default.aspx
Inmunología en línea. http://inmunologiaenlinea.es/index.php/03mmm-6
inicia su activación y la transducción de señales se rea-
liza mediante proteínas G o fijadoras de nucleótidos
de guanina. Existen diversos sistemas efectores: ade-
nililciclasa, fosfolipasas y canales iónicos, entre otros.
Los receptores con actividad enzimática poseen un
solo segmento transmembrana y un dominio efector
con actividad tirosina cinasa, proteína fosfatasa o se-
rina/treonina cinasa. El grupo de receptores con acti-
vidad tirosina cinasa incluye receptores de factores de
crecimiento, el receptor de insulina y receptores de ci-
tocinas, entre otros.
Los receptores nucleares son receptores de locali-
zación intracelular. Entre sus ligandos se encuentran
retinoides, hormonas esteroídicas y la vitamina D, y
su activación provoca la regulación de fenómenos de
expresión génica.
Por último, y aunque forma parte de otro capítulo
de este curso, conviene mencionar brevemente la nue-
va estrategia antitumoral en la que se basa la inmuno-
terapia contra el cáncer, y que consiste en bloquear las
señales inhibitorias que ejerce el tumor sobre el sis-
tema inmune, mediante la utilización de anticuerpos
monoclonales. En este sentido, el bloqueo de CTLA-4
y PD-1 representa un importante mecanismo para fa-
vorecer la estimulación de las células T y potenciar la
respuesta contra las células tumorales.
Sigalov AB (ed.). Multichain Immune Recognition Receptor Signa-
ling: From Spatiotemporal Organization to Human Disease. New
York: Springer-Verlag; 2008.
Sigalov AB. I. Transmembrane signaling. The SCHOOL of nature.
2010. www.tandfonline.com
Sunshine I, Taube JM. PD-1/PD-L1 inhibitors. Curr Opin Pharma-
col. 2015; 23: 32-8.
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