Sunteți pe pagina 1din 22

60.

Cancerul prostatei

- epidemiologie
- istorie naturală
- clasificare TNM si histopatologica,
- simptomatologie,
- diagnostic
- evoluţie
- indicaţie terapeutică
- principalele asocieri de chimioterapie

EPIDEMIOLOGIE
Cancerul de prostată (CP) reprezintă una din cele mai frecvente neoplazii în ţările cu speranţă
de viaţă crescută, riscul crescând progresiv cu vârsta. Incidenţa CP în Uniunea Europeană este
de 65/100.000 locuitori/an, iar mortalitatea de 26/100.000 locuitori/an. CP este al doilea
cancer masculin după cel bronho-pulmonar. În 2004, s-au înregistrat 237.800 cazuri de CP în
Europa, iar mortalitatea prin CP a fost de 84.064 cazuri/an (a patra cauză de deces prin cancer
la bărbat după CBP, CCR, tumorile sferei ORL) [1,2].
Vârsta medie la diagnostic este de 71 ani. La pacienţii decedaţi prin alte cauze, un CP
localizat a fost descoperit la autopsie la 8% dintre bărbaţii cu vârste cuprinse între 20-29 ani
şi la 83% dintre cei în categoria 70-79 ani [3].
Screening-ul bărbaţilor sănătoşi utilizând antigenul prostatic specific (PSA) creşte incidenţa
CP şi conduce la supradiagnostic. Efectul screening-ului asupra mortalităţii prin CP nu este
cunoscut [21].
ETIOLOGIE
Factorii de risc pentru CP sunt:
• Vârsta înaintată
• Istoricul familial (riscul creşte de 2 ori la persoanele cu rude de gradul I cu CP)
• Rasa (în S.U.A., incidenţa la negri > albi > asiatici)
• Localizare geografică (incidenţă redusă în Asia, crescută în Scandinavia şi S.U.A)
• Alimentaţia (consumul crescut de grăsimi animale) – posibil, dar nu definitiv [4].
Chemoprevenţia cu finasterid (inhibitor de 5-α-reductază tip II) poate preveni CP cu
grad scăzut sau mediu, dar creşte incidenţa CP de grad crescut [5].
HISTOLOGIE
Adenocarcinoamele reprezintă marea majoritate (95%) a neoplasmelor prostatice. 70% din
adenocarcinoamele prostatice apar în zona periferică, 20% în cea tranziţională şi 10% în zona
centrală. Alte tipuri celulare rare de CP includ: adenocarcinoame ductale (în majoritatea
ductelor, se proiectează în uretră), carcinoame tranziţionale (în interiorul ductelor, cu extensie
minimă la acini), sarcoame şi carcinoame cu celule mici [3,4].
DIAGNOSTIC
Pacientul cu boală localizată sau local avansată poate fi asimptomatic, sau poate prezenta
simptome similare cu cele determinate de hipertrofia prostatică benignă (HPB, adenom de
prostată).
CP se poate prezenta clinic sub 4 forme:
• CP latent – neoplazie diagnosticată fortuit, prin biopsie
• CP incidental – neoplazie diagnosticată anatomopatologic, prin examinarea ţesutului
prostatic excizat chirurgical
− CP clinic manifest – simptome şi semne prezente; depistare la examenul rectal
• CP ocult – manifestări legate de prezenţa metastazelor (aproape în exclusivitate osoase),
fără evidenţierea tumorii prostatice.
Elementele esenţiale pentru diagnosticul CP sunt:
• tuşeul rectal pozitiv
• creşterea valorilor antigenului specific prostatic (PSA)
• histologie pozitivă la biopsia prostatică
• simptomatologie de tract urinar jos (disurie, polakiurie) [4].

STADIALIZARE
:
Diagnosticul precoce (screening-ul) al CP, la bărbatul asimptomatic se va realiza
prin: evaluarea periodică a PSA, examinarea rectală digitală a prostatei (ERD) şi/sau
examinarea ecografică endorectală. Nu există nici o dovadă că screening-ul în CP
influenţează mortalitatea.
Valorile serice ale PSA trebuie evaluate la pacienţii care se prezintă cu simptome
urinare. Dacă valorile serice totale ale PSA sunt de 0-2 µg/l, probabilitatea de a avea
CP este de 1%; dacă PSA este > 10 µg/l, probabilitatea de CP este de 50%.
Evaluarea de rutină a CP va include: hemoleucograma, fosfataza alcalină, creatinina
şi dozarea PSA. Examinarea clinică se va face prin tuşeu rectal. Examinările
imagistice vor include examinarea echografică (pentru aprecierea mărimii, formei,
structurii glandulare şi posibilei invazii a capsulei şi/sau a veziculelor seminale) şi
radiografia toracică standard.
Diagnosticul patologic se va efectua din probele de ţesut prostatic obţinute prin
biopsie pe ac, echoghidată. Anatomo-patologul trebuie să raporteze grading-ul
tumoral utilizând fie scala OMS, fie clasificarea Gleason.
Invazia ganglionilor pelvini poate fi apreciată prin biopsie ganglionară laparoscopică
sau prin chirurgie deschisă dacă explorările radiologice nu sunt disponibile.
Scintigrafia osoasă trebuie efectuată dacă este suspectată prezenţa metastazelor
osoase, dacă tumora este slab diferenţiată sau dacă valorile PSA sunt > 10 µg/l. Se va
utiliza sistemul de stadizare TNM al AJCC/UICC, ediţia a 6-a [6].

TABEL 9. Clasificarea stadială TNM AJCC/UICC 2002 a CP [6]

T (tumora primară)
Tx tumora primară nu poate fi evaluată
To fără evidenţa tumorii primare
Tis carcinom in situ (prostatic in situ neoplasia, PIN)
T1tumoră clinic inaparentă, nepalpabilă sau neidentificabilă imagistic
T1a tumoră incidentală, formaţiune < 5% din volumul biopsiat
T1b tumoră incidentală, formaţiune > 5% din volumul biopsiat
T1c tumoră identificată prin puncţiebiopsie (creşteri ale valorilor PSA, etc.)
T2 tumoră limitată la prostată
T2a tumoră invadând ½ dintr-un singur lob sau mai puţin
T2b tumoră invadând mai mult de ½ dintr-un singur lob
T2c tumoră invadând ambii lobi
T3 tumoră cu invazie depăşind capsula prostatei
T3a extensie extracapsulară
T3b afectarea veziculelor seminale (s)
T4 tumoră fixată sau invadând structurile adiacente: colul vezicii urinare, sfincterul
extern al
rectului, muşchii ridicători anali, peretele pelvin

N (adenopatiile loco-regionale) – ganglionii pelvini de sub bifurcaţia arterelor iliace


comune
Nx adenopatiile regionale nu pot fi evaluate
No adenopatii regionale absente
N1 adenopatii regionale prezente

M (metastazele la distanţă)
Mx metastazele la distanţă nu pot fi evaluate
Mo metastaze la distanţă absente
M1 metastaze la distanţă prezente
M1a metastaze în ganglionii limfatici non-regionali
M1b metastaze osoase
M1c metastaze în alte sedii

pTNM Clasificarea histologică


Categoriile pT, pN şi pM corespund categoriilor clinice T, N, M.
Nu există o categorie pT1, datorită insuficienţei ţesutului prelevat.

Grading histologic
Gx gradul histologic nu poate fi evaluat
G1 bine diferenţiat (Gleason 2-4)
G2 moderat diferenţiat (Gleason 5-6)
G3-4 slab diferenţiat (Gleason 7-10)
Scorul Gleason este preconizat ca sistem de grading de preferinţă; utilizarea
termenilor „clasici” (bine diferenţiat, moderat diferenţiat şi puţin diferenţiat) nu se
recomandă.

Gruparea pe stadii Tis-1a No Mo G1


Stadiul I
Stadiul II T1a No Mo G2-4
T1b-c No Mo orice G
T2 No Mo orice G
Stadiul III T3 No Mo orice G
Stadiul IV T4 No Mo orice G
orice T N1 Mo orice G
orice T orice N M1 orice G

Stadializarea TNM este completată de gradingul tumoral şi de valorile PSA. Valori ale PSA
de 10 ng/ml constituie pragul între benign şi malign, valori mai mari indicând de multe ori
prezenţa bolii metastatice.
PROGNOSTIC
Factorii prognostici la momentul diagnosticului CP sunt:
• Vârsta
• Stadiul bolii, gradul de diferenţiere tumorală (scorul Gleason)
• Nivelul PSA, nivelul fosfatazei acide serice [2,3,4].
• Ploidia ADN (diploidia este benefică în stadiile III şi IV)
Sunt identificate 3 grupe de risc:
• risc scăzut: pacienţii cu T1-T2a, PSA < 10 ng/ml şi scor Gleason < 7 (interval liber de boală
la 5 ani de 70-90%)
• risc intermediar: pacienţi cu T2b-T3a, PSA = 10-20 ng/ml şi scor Gleason = 7 (interval
liber de boală la 5 ani de 50-70%)
• risc crescut: pacienţi cu T3b, PSA > 20 ng/ml şi scor Gleason > 7 (interval liber de boală la
5 ani de 50%) [5].
PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
• Prostatectomia pe cale retropelvină, asociată cu limfadenectomia pelvină, este preferată de
mulţi chirurgi.
• Abordul suprapelvin constă din limfadenectomie de stadializare şi prostato-veziculectomie.
• Disecţia ganglionilor pelvini nu este necesară la pacienţii cu tumori T1c ale căror nivele de
PSA sunt < 10 ng/ml, cu un scor Gleason < 7.
• Formula de apreciere a riscului de pozitivitate a ganglionilor pelvini este [8]:

% ganglioni pelvini pozitivi = 2/3 x PSA + (scor Gleason 5-6) x 10

Deşi utilizată larg în tratamentul CP localizate, prostatectomia radicală rămâne controversată


în ceea ce priveşte beneficiul de supravieţuire. Se înregistrează reduceri cu 26% ale
mortalităţii generale, cu 44% ale mortalităţii specifice prin CP, cu 40% ale riscului de boală
metastatică şi cu 67% ale riscului de progresie locală la pacientul cu prostatectomie radicală
comparativ cu monitorizarea activă (watchful waiting), dar acest beneficiu a fost observat
numai la pacienţii cu vârste < 65 ani [7].
Complicaţiile chirurgiei includ: mortalitate perioperatorie (2%), impotenţă (35-60%), stricturi
uretrale, incontinenţă urinară (> 30%) şi pentru materii fecale (10-20%) [2,9].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia
• Radioterapia (RT) externă este utilizată pentru tratamentul formelor localizate de CP (T1,
T2 şi chiar T3).
• Pacienţii cu tumori pT3 sau cu margini chirurgicale pozitive trebuie să primească RT
adjuvantă.
RTE determină rezultate comparabile cu prostatectomia radicală în termenii supravieţuirii la
5-10 ani. Controlul local al tumorii este obţinut în 80-90% din cazuri. Recidivele survin
local în 10% din cazuri, la distanţă în 50-65% din cazuri şi ambele în 25-30% din cazuri.
Se utilizează o tehnică de iradiere pe 4 câmpuri care protejează structurile normale. RTE
curentă standard utilizează doze totale (DT) de 70 Gy în 7-8 săptămâni.
• RT externă conformaţională creează o prezentare tridimensională a structurilor ţintă ce
permite o structurare ţintită a unui volum destinat unor doze de iradiere crescute faţă de RT
clasică (DT ≤ 80 Gy) [2,9].
Rezultatele preliminarii ale utilizării RT conformaţionale indică o reducere a morbidităţii
acute şi precoce.
103 125
• Brahiterapia interstiţială cu palladium ( Pa) sau iod radioactiv ( I) este utilizată la
pacienţii cu tumori T1-2, PSA < 10 ng/ml, scor Gleason < 6, ca:
− boost după RTE, prin metodele de afterloading (implante de iridium pe cale perineală);
125 103
− terapie unică, doză crescută locală via implante de I sau Pa în prostata lăsată pe loc.
• Radioterapia cu scop paliativ (simptomatic), DT 20-30 Gy, în special pe segmentele osoase
cu metastaze dureroase, fracturi patologice sau semne de compresiune.
Supravieţuirea la 10 ani după radioterapia cu intenţie curativă în CP este în funcţie de
stadiul bolii: T1 – 79%, T2 – 66%, T3 – 55% şi T4 – 22% [8]. Complicaţiile radioterapiei
pot fi:
• acute (în cursul tratamentului): cistite, proctite, enterite şi astenie.
• pe termen lung: impotenţă, incontinenţă (3%), motilitate intestinală crescută (10%) şi
stricturi uretrale (RT trebuie amânată 4 săptămâni după rezecţia transuretrală a prostatei –
TUR-P) [9].
Tratamentul sistemic: Hormonoterapia
Deoarece CP este o tumoră dependentă de androgeni chiar şi în stadiile iniţiale,
hormonoterapia precoce reprezintă tratamentul de elecţie în toate stadiile de boală.
Iniţial, hormonoterapia (HT) a fost medicaţia stadiilor avansate de CP, când pacientul
dezvoltă metastaze detectabile clinic sau radiografic.
ctual, datele disponibile sugerează că hormonoterapia administrată imediat la pacientul
presimptomatic ameliorează calitatea vieţii şi prelungeşte supravieţurea. Hormonoterapia
imediată la pacienţii cu CP metastatic ameliorează supravieţuirea cu 3-4 luni, dar cu
preţul unei toxicităţi secundare mai pronunţate.
A fost identificat un beneficiu de supravieţuire de 3-4 luni şi la pacienţii cu CP non-metastatic
(7% în metanalize) atunci când hormonoterapia a fost administrată precoce, vs. tratamentul
tardiv [5,9].
Privarea de androgeni
► Orhiectomia bilaterală
• Castrarea chirurgicală reprezintă „standardul de aur” pentru reducerea nivelului de
testosteron circulant.
► Analogii de hormoni gonadotropinici hipofizari (analogii LH-RH)
® ®
• Leuprolid acetat (Lucrin 7,5 mg S.C. lunar), goserelin acetat (Zoladex 3.6 mg S.C.
®
lunar) sau triptorelin (Diphereline 3.75 mg lunar I.M.) reglează eliberarea hormonului
luteinizant (LH) şi determină castrarea chimică.
• Aceşti agenţi menajează pacientul de traumatismul psihic al castrării chirurgicale, dar
reprezintă o medicaţie cu un preţ de cost crescut, cu administrare permanentă [2].
► Blocarea receptorului de testosteron
Antiandrogenii (steroidieni/ nesteroidieni) blochează intrarea dihidrotestosteronului (DHT),
metabolit al testosteronului, în nucleul celular prostatic.
®
• Antiandrogenii steroidieni, dintre care mai cunoscuţi sunt megestrol acetat (Megace ),
® ®
ciproteron acetat (Androcur ) şi bicalutamid (Casodex ), au acţiune predominant
®
antiandrogenică şi variabil progestinică şi glucocorticoidă. Mai frecvent utilizat, Androcur
4-6 capsule de câte 50 mg/zi a determinat în studii comparative o acţiune terapeutică
echivalentă cu orhiectomia şi estrogenii [10].
• Antiandrogenii nesteroidieni cuprind antiandrogenii „puri” (fără acţiune gonadică, ce
acţionează mai mult periferic decât testicular şi suprarenal), cum ar fi flutamid şi nilutamid.
®
Flutamid (250 mg x 3/zi) prezintă o eficacitate identică cu dietilstilbestrol (DES) –
răspuns terapeutic 80%, cu avantajul unei toxicităţi mai reduse (conservarea libidoului).
®
Nilutamid (Anandron ) (50 mg x 3/zi) este un antiandrogen nesteroidian cu proprietăţi
similare cu flutamida [10].
► Blocajul androgenic total (BAT)
La pacienţii trataţi prin castrare chirurgicală sau inhibitori de LHRH, asocierea
unui antiandrogen poate determina răspunsuri la 30-40% din cazuri.
• BAT prin orhiectomie (sau analogi de GnRH) plus ciproteron acetat 2 tb x 2/zi (sau
flutamid 1 cp x 3/zi) nu este probat ca tratament de linia I, dar este rezonabil ca terapie de
linia a doua la pacienţii cu simptome minime de boală şi status de performanţă bun. Meta-
analizele actuale au demonstrat că BAT nu este mai eficace decât castrarea chirurgicală sau
medicală.
Blocajul androgenic total nu este recomandat ca tratament standard în CP
metastatice: nu creşte supravieţuirea, dar creşte costurile !
Castrarea hormonală are efecte secundare importante: impotenţă, scăderea libidoului, bufeuri,
osteoporoză, astenie musculară, ginecomastie, diaree, tromboembolism [10].
Estrogenii
Alături de orhiectomie, estrogenii au reprezentat tratamentul de elecţie în CP metastatic.
Principalul mecanism de acţiune este blocarea secreţiei hipofizare de LH şi reducerea
consecutivă a producţiei de testosteron din celulele Leydig testiculare, prin inhibarea secreţiei
de 5-α-reductază şi scăderea cu 30% a sintezei androgenilor suprarenali.
• Dietilstilbestrol (DES) 1-3 mg/zi este uşor de administrat, relativ ieftin, şi determină
scăderea nivelelor serice de testosteron în decurs de 1-2 săptămâni.
− În unele situaţii de urgenţă, când se intenţionează scăderea rapidă a valorilor
testosteronului seric (dureri osoase severe, simptome de compresiune medulară), se
poate recurge la DES difosfat 1 mg/zi I.V. sau P.O. 1-3 mg/zi, 2-4 săptămâni.
− DES asociază, numai la doze medii/mari, toxicitate cardiovasculară (edeme, insuficienţă
cardiacă, infarct miocardic, tromboembolism, flebite); ginecomastia este frecventă.
® ®
• Estramustin (Emcyt , Estracyt ) – produs combinat, care asociază un agent alkilant şi
estradiol – este utilizat în prezent mai mult duăpă eşecul altor terapii hormonale.
® ®
• Clortrianisen (Clanisen , Tace ) – estrogen de sinteză – administrat continuu în doze de
24-48 mg/zi (1-2 cp/zi), a fost terapia de elecţie înaintea apariţiei antiandrogenilor; efectele
secundare reduse preţul de cost mic îl fac în continuare accesibil.
Utilizarea estrogenilor a căzut în desuetudine datorită profilului efectelor secundare
(frecvenţa crescută a complicaţiilor cardio-vasculare, fenomenelor tromboembolice,
tulburărilor gastro-intestinale şi, ocazional, retenţie lichidiană) şi mortalităţii ridicate, mai ales
la pacienţii cu predispoziţie la boli cardio-vasculare [11].
Progestinele (progestativele)
® ®
• Agenţii progestativi (medroxiprogesteron acetat: Provera , DepoProvera 1 g/zi P.O.,
®
megestrol acetat: Megace ) inhibă eliberarea de LH din hipofiză şi scad capacitatea de
legare a DHT de receptorul pentru androgeni.
Rolul agenţilor progestinici în CP este limitat, datorită rezultatelor inferioare.

TABEL 10. Rezultatele hormonoterapiei ablative în CP avansate [8]

Orhiectomie = Analog LHRH


DES (1 mg x 2/zi) = Analog LHRH
DES (1 mg x 2/zi) < Estramustin
Megestrol acetat < DES (1 mg x 2/zi)
Antiandrogen < DES (1 mg x 2/zi)
Analog LHRH + Antiandrogen > Orhiectomie sau Analog LHRH
Orhiectomie + Antiandrogen = Orhiectomie

DES, dietilstilbestrol; LHRH, luteinizing hormone releasing hormone; =, echivalent; <,


inferior; >, superior
Terapia de linia a doua
După eşecul primei linii de tratament hormonal, indicaţia celei de-a doua linii de
hormonoterapie sau a chimioterapiei va fi stabilită numai pe baza simptomelor
clinice şi nu pe baza măsurării valorilor PSA !
Odată ce CP „scapă” controlului mijloacelor hormonale de primă intenţie, pacientul prezintă o
durată medie de supravieţuire de circa 9-12 luni, în funcţie de tratamentul secundar aplicat.
Există un număr de modalităţi terapeutice paliative care pot fi utilizate în cazul progresiei
bolii după HT ablativă: manipularea hormonală secundară, chimioterapia citotoxică,
radioterapia externă, terapiile izotopice şi bisfosfonaţii.
• Prima modalitate de abord terapeutic a unui pacient cu CP care a devenit refractar la ablaţia
hormonală este de obicei o a doua manevră hormonală: administrarea unui antiandrogen /
prednisolon 5 mg/zi (determină supresia glandei corticosuprarenale, care continuă să
sintetizeze nivele reduse de androgeni după orhie4ctomie). O altă manevră eficace, dar mai
toxică, este utilizarea de estrogeni [12].
2
• Estramustin (400-600 mg/zi P.O. utilizat singur, sau 280 mg/m /zi P.O. în asociaţie cu alţi
agenţi, în 2 prize zilnic, zilele 1-5, la fiecare 3 săptămâni este o combinaţie de estradiol
legat la un radical nitrogen muştar la C17 şi funcţionează atât ca estrogen, cât şi ca inhibitor
al fusului mitotic şi al genei MDR1. Răspunsurile cu acest medicament sunt evaluate la
80% la cei netrataţi anterior şi de 20% la cei hormonorezistenţi. Este cotat cu activitate
modestă dar este asociat cu toxicitate semnificativă gastro-intestinală.
® 2
• Mitoxantron (Novantron ) în doză de 12 mg/m asociat cu prednison determină rezultate
superioare faţă de prednison singur în termenii combaterii durerii, dar nu şi ai răspunsului
valorilor PSA sau supravieţuirii [12].
• Taxanii (în special docetaxel) prezintă activitate în CP.
• La pacienţii trataţi anterior prin BAT, sistarea administrării flutamidei poate determina
remisiuni parţiale în 29% din cazuri, cu o durată medie de 2-6 luni (efectul iniţial antagonist
devine agonist) [13].
®
• Ketoconazol (Nizoral ), derivat imidazolic cu acţiune antimitotică în doze mari, provoacă
inhibarea complexului CYP450 ce intervine în funcţionarea sistemelor enzimatice ale
steroidogenezei şi modularea metabolismului acidului retinoic. Ketoconazol P.O. 200 mg x
3/zi, apoi 400 mg x 3/zi + hidrocortizon 20 mg P.O. x 2/zi determină rate de răspuns (RR)
de 35-50%. Efectele secundare ale ketoconazol sunt: intoleranţă gastro-intestinală,
uscăciunea pielii şi creşterea transaminazelor hepatice, tulburări trofice unghii, insuficienţă
suprarenală [8,14].
®
• Bicalutamid (Casodex ) 150 mg/zi simultan cu orhiectomia sau analogii LH-RH, se
recomandă în CP avansate. Prezintă un profil farmacologic mai favorabil, dar este
semnificativ mai scump. Reacţiile adverse pot fi: bufeuri, prurit, mastodinie, diaree, greţuri,
vărsături şi diaree.
• Aminoglutetimid 250 mg x 2/zi (asociat cu hidrocortizon 20 mg/zi P.O. x 2/zi) este un
anticonvulsivant ce s-a dovedit eficace în blocajul transformării colesterolului în
pregnenolon. Pacienţii pretrataţi hormonal pot beneficia de aminoglutetimid, remisiunile
obiective fiind totuşi rare (< 20%). Efectele secundare sunt: tulburări digestive,
hipotensiune ortostatică, astenie, ataxie, hipotiroidism, edeme periferice, stări depresive,
rash cutanat şi perturbări ale funcţiei hepatice [8,15].
• Prednison 10-20 mg/zi a demonstrat o ameliorare simptomatică şi remisiuni în 20% din
cazuri (reducerea valorilor PSA la pacienţii hormonorezistenţi) [8,10].
Chiar după sistarea anti-andogenilor, unii pacienţi pot prezenta beneficii prin schimbarea
claselor de antiandrogeni sau iniţierea tratamentului cu aminoglutetimid, ketoconazol
sau glucocorticoizi, un eventual răspuns trebuind aşteptat după o lună.
Tratamentul sistemic: Chimioterapia
Cancerul de prostată a fost iniţial recunoscut ca neresponsiv la chimioterapie (CHT), paliaţia
bolii simptomatice rămânând scopul principal al CHT [11,12].
Monochimioterapia
Un număr mare de citostatice au fost testate de-a lungul timpului în diverse studii. Cel
mai frecvent au fost utilizate în monoterapie cisplatin, ciclofosfamid, 5-FU, metotrexat, şi
respectiv docetaxel, paclitaxel, epirubicin, vinorelbin dintre noii agenţi [2,10].
Polichimioterapia
În practica curentă se recomandă regimurile [8]:

Mitoxantron 12 mg/m² (DT cumulativă 140 mg/m2) I.V. ziua 1


Prednison 5 mg x 2 /zi P.O. zilele 1-14
Se repetă la fiecare 3 săptămâni.
RR 33%
Ameliorează calitatea vieţii, dar nu şi supravieţuirea fără semne de boală (DFS) sau
supravieţuirea generală (2 studii randomizate vs. steroizii singuri).

Docetaxel 80-100 mg/m² I.V. ziua 1


Prednison 5 mg x 2/zi P.O. zilele 1-14
Se repetă la fiecare 3 săptămâni.
Toxicitate de grad III-IV: leucopenie (32%), infecţii (5.7%), anemie (4.9%), astenie
(4.5%).
Supraveţuirea vs. mitoxantron/ prednison creşte de la 16.5 luni la 18.9 luni, reducând
ricul de deces cu 24%.
2
Docetaxel 60 mg/m I.V. ziua 1
2
Estramustin 280 mg/m P.O. ziua 1
Se repetă la fiecare 3 săptămâni.
RR 50%

Estramustin 280 mg/m2 x 2/zi P.O. ziua 1


2
Paclitaxel 120 mg/m I.V. (perfuzie 96h) ziua 2 sau
2
Docetaxel 70 mg/m I.V. (perfuzie 1h) ziua 2
Se repetă la fiecare 3 săptămâni.
RR 65% (rezultate similare)

Estramustin 15 mg/kg/zi x 2/zi P.O. zilele 1-21


2
Etoposid 50 mg/m /zi P.O. zilele 1-21
Se repetă la fiecare 4 săptămâni.
Tratamentul sistemic: Noi agenţi
• Sunt reprezentaţi de epotilone, o nouă clasă de stabilizatori ai microtubulilor fusului de
diviziune care prezintă rezultate promiţătoare pe liniile de cultură celulară de CP, inclusiv
pe liniile androgen-rezistente [20].
Un studiu randomizat cu un analog semisintetic de epotilone, cu sau fără estramustin, este în
curs de evaluare, cu rezultate preliminare încurajatoare [19].
Concluzii practice
• Iniţial s-a considerat că CHT prezintă un efect minim în CP hormonorefractar.
− 1990 – asocierea mitoxantron cu prednison ameliorează calitatea vieţii, comparativ cu
steroizii singuri, dar nu şi supravieţuirea.
− 2004 – asocierea docetaxel cu prednison induce beneficii de supravieţuire, determinând
de asemenea un mai bun control al durerii şi scăderea PSA la un procent crescut de
pacienţi.
• Tratamentul de linia a doua la pacienţii cu CP hormonorefractar nu este foarte clar.
Mitoxantron poate induce răspunsuri la 6-15% din pacienţii în eşec la docetaxel, iar
docetaxel poate determina RR de 44-85% după eşecul mitoxantron.
• Alte chimioterapice (satraplatin, inhibitorii de microtubuli) prezintă o oarecare activitate în
CP hormonorefractare, dar locul acestora rămâne de precizat [19,20].
EVALUAREA RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT
Este adesea dificilă în CP, deoarece numeroşi pacienţi nu prezintă leziuni măsurabile.
• Valorile PSA şi PAP sunt adesea crescute putând fi urmărite ca marker de răspuns.
• Scintigrafia osoasă este dificil de interpretat, deoarece zonele hiperfixatoare pot reflecta fie
prezenţa bolii, fie reacţia osului ca răspuns la progresia tumorii.

TABEL 11. Criterii de răspuns în CP (National Prostatic Cancer Project şi EORTC)

Răspuns complet (RC)


- NCPC:Dispariţia completă a tuturor leziunilor, absenţa noilor leziuni
Antigen specific prostatic (PSA) şi fosfataza acidă prostatică (PAP) cu valori
normale
Recalcificarea leziunilor osteolitice
Normalizarea funcţiei hepatice şi dispariţia hepatomegaliei dacă aceasta a fost
prezentă
Greutate corporală stabilă, absenţa
simptomelor Status de performanţă normal
- EORTC: Nu specifică

Răspuns parţial (RP)


- NCPC (una dintre următoarele condiţii):
Recalcifierea a ≥ 1 leziuni osteolitice
Reducerea cu > 50% a regiunii patologice la scintigrafia osoasă
Diminuarea cu 50% a cel puţin unei leziuni măsurabile
Diminuarea cu > 50% a hepatomegaliei
Absenţa noilor leziuni
Normalizarea PSA şi PAP
Greutatea corporală şi statusul de performanţă stabile
- EORTC (absenţa progresiei şi una din următoarele condiţii): Scintigrafie
osoasă normală şi recalcificarea leziunilor osteolitice
Diminuarea cu 50% a tumorii primitive
Normalizarea PAP şi PSA dacă acestea erau iniţial crescute

Boală stabilă (BS)


- NCPC (toate condiţiile următoare):
Nici o leziune nouă sau creşterea < 25% a leziunilor existente
Diminuarea valorilor PAP
Absenţa creşterii leziunilor osoase
Hepatomegalia (dacă este prezentă) nu înregistrează o creştere > 30%
Status de performanţă şi greutate corporală fără variaţii
- EORTC: Nu specifică

Boală progresivă (BP)


- NCPC (una dintre următoarele condiţii):
Scădere ponderală sau a statusului de performanţă cu > 10%
Apariţia de noi leziuni
Creşterea cu > 25% a leziunilor prezente
Apariţia anemiei şi a ureterohidronefrozei (obstrucţie urinară), dacă nu erau
prezente
- EORTC (una dintre următoarele condiţii): Apariţia
de noi leziuni osoase sau viscerale
Creşterea cu > 25% a leziunilor existente
Creşterea cu > 50% a tumorii primare

STRATEGIE TERAPEUTICĂ
Strategia abordării terapeutice a CP prezintă în continuare multe aspecte controversate.
Concepţia europeană este reflectată de recomandările de terapie ale European Society of
Medical Oncology (ESMO) şi ghidul European Association of Urology (EAU) [7,16].
CP localizat (T1-4, No, Mo)
Nu există un consens general asupra terapiei optime în CP localizat. Dacă stadializarea este
corectă, supravieţuirea la 10 ani va fi de 90-94%, cu toate mijloacele de tratament.
• Decizia de tratament trebuie bazată pe stadiul clinic şi clasificarea histo-patologică, precum
şi pe vârsta pacienţilor, condiţia fizică generală şi comorbidităţile existente.
• În CP localizat, cu risc scăzut, tehnicile chirurgicale şi radioterapice diferite determină
rezultate asemănătoare dar efectele toxice sunt diferite.
Tratamentul tumorilor T1a
• Urmărirea fără tratament (supraveghere „armată”, watchful waiting) este tratamentul
standard la pacienţi cu:
− tumori bine/moderat diferenţiate
− simptome minime/absente
− speranţă de viaţă < 10 ani
La pacienţii cu speranţă de viaţă > 10 ani se recomandă restadializarea prin
echografie transrectală şi biopsie (grad de recomandare B).
• Prostatectomia radicală (± limfadenectomie pelvină) este opţională la pacienţi tineri, cu
speranţă de viaţă lungă, în special cu tumori G3 (grad de recomandare B).
• Radioterapia este opţională la pacienţii tineri, mai ales în tumorile slab diferenţiate.
În rezecţia transuretrală a prostatei (TUR-P) se înregistrează o incidenţă mai crescută a
complicaţiilor, mai ales pentru RT interstiţială (brahiterapie) (grad de recomandare B).
Tratamentul tumorilor T1b-T2b
• Watchful waiting se poate recomanda la pacienţii:
− asimptomatici sau cu simptome minime
− cu tumori bine diferenţiate (G1)
− cu speranţă de viaţă < 10 ani
− care nu acceptă complicaţiile unui tratament mai agresiv (grad de recomandare B)
• Prostatectomia radicală (± limfadenectomie pelvină) este tratamentul standard la pacienţii
tineri cu speranţă de viaţă > 10 ani, care acceptă complicaţiile tratamentului (grad de
recomandare A). Determină reducerea mortalităţii specifice faţă de watchful waiting (4.6%
vs. 8.9%), dar nici o diferenţă în supravieţuirea generală.
• Radioterapia (RT) se recomandă la pacienţii:
− cu o speranţă de viaţă < 10 ani, care acceptă complicaţiile tratamentului
− cu tumori slab diferenţiate (se recomandă tratament multimodal)
− cu complicaţii la chirurgie
− cu stare generală deteriorată (grad de recomandare B)
• Hormonoterapia (HT) se poate administra la pacienţi simptomatici, care necesită paliaţie şi
care nu pot suporta tratamentul curativ (grad de recomandare C)
Androgenii determină rezultate mai puţin bune decât watchful waiting şi nu sunt recomandaţi
(grad de recomandare A).
• Tratamentul combinat poate consta din:
− terapie neoadjuvantă + prostatectomie radicală: nu determină un beneficiu cert (grad
de recomandare A).
− terapie neoadjuvantă + radioterapie: control local mai bun (grad de recomandare B)
− HT (2-3 ani) + RT: superioară radioterapiei singure pentru tumorile slab diferenţiate
(grad de recomandare A).
Tratamentul tumorilor T3-T4
• Urmărirea fără tratament este considerată adecvată la pacienţii:
− asimptomatici
− cu tumori bine şi moderat diferenţiate
− cu speranţa de viaţă < 10 ani (grad de recomandare C)
• Prostatectomia radicală este opţională la pacienţi selectaţi, cu T3a şi speranţă de viaţă > 10
ani (grad de recomadare C).
• Radioterapia, în doze totale > 66-70 Gy (1.8-2.0 Gy/fracţie, 6-7 săptămâni), pare să
determine beneficii la pacienţii cu T3 şi speranţă de viaţă > 10 ani.
• Se recomandă asocierea concomitentă a hormonoterapiei (grad de recomandare A).
Supresia andogenică practicată înaintea, în timpul, sau după radioterapia externă (RTE)
reduce progresia tumorală, ameliorează controlul local şi supravieţuirea generală în CP de risc
crescut sau local avansat (T2-T4). Nu sunt disponibile suficiente date pentru a face o
recomandare bazată pe evidenţe, dar în studiile clinice durata hormonoterapiei este de la 3
luni la 4 ani.
Ginecomastia dureroasă poate fi tratată prin RTE mamară (DT 8-15 Gy în 1-3 fracţii)
administrată în 1-2 săptămâni înaintea iniţieriiterapiei androgenice.
• Hormonoterapia determină rezultate mai bune decât urmărirea fără tratament la pacienţii
simptomatici, cu status funcţional depreciat, cu tumori extensive şi nivele crescute ale PSA
(< 25 ng/ml) (grad de recomandare A).
• Tratamentul combinat poate consta din:
− radioterapie + HT: rezultate mai bune decât RT singură (grad de recomandare A).
− tratament neoadjuvant + prostatectomie radicală: nu a indus un avantaj demonstrat
(grad de recomandare B).
CP cu ganglioni pozitivi (N+, Mo)
• Watchful waiting este o opţiune posibilă la pacientul asimptomatic, mobilizabil, dar poate
avea un efect negativ asupra supravieţuirii (grad de recomandare C)
• Hormonoterapia reprezintă standardul terapeutic (grad de recomandare A)
• Prostatectomia radicală nu este o opţiune standard (grad de recomandare C)
• Radioterapia nu este o opţiune standard (grad de recomandare C)
• Tratamentul combinat – nu există o opţiune standard (grad de recomandare B)
CP metastatic (M1)
• Watchful waiting nu este o opţiune standard; poate determina reducerea supravieţuirii sau
complicaţii mai numeroase faţă de HT imediată (grad de recomandare B)
• Hormonoterapia este terapia standard; nu se va temporiza la pacientul simptomatic (grad de
recomandare A)
Linia I de tratament hormonal este reprezentată de privarea androgenică, prin castrare
chirurgicală (orhiectomie) sau medicală (analogi de LH-RH). Castrarea medicală trebuie
asociată cu administrarea unui antiandrogen (blocajul androgenic total, BAT) timp de 4
săptămâni. Nu există argumente că prelungirea BAT peste acest interval ar determina un
beneficiu suplimentar.
În linia II de tratament hormonal există mai multe opţiuni, printre care antiandrogenii
(ciproteron acetat, flutamid, bicalutamid, nilutamid), corticosteroizii şi progestinele.
Tratamentul bolii hormonorezistente se va face cu corticosteroizi, chimioterapie, radioterapie
externă, radioizotopi, antiinflamatorii, opioide şi bisfosfonaţi.
• Chimioterapia (docetaxel, mitoxantron, estramustină) asociată cu prednison poate palia
durerea, dar prezintă un efect modest asupra supravieţuirii [13].
• Tratamentul antalgic (medicaţie antiinflamatorie, opioide) este extrem de important. Paliaţia
durerii osoase se poate efectua cu radioterapie externă sau radioizotopi.
• Prostatectomia radicală nu se recomandă (grad de recomandare C)
• Radioterapia nu se recomandă (grad de recomandare C)
• Tratamentul combinat – nu există opţiuni standard (grad de recomandare C).

TABEL 12. Strategii terapeutice în CP (recomandări ESMO 2005) [5]

- Watchful waiting T1-2NoMo, speranţă de viaţă <10 ani, Gleason 2-4,


simptomatologie
absentă sau minimă
- Prostatectomia radicală + T1b-2NoMo, speranţă de viaţă > 10 ani, Gleason 2-10

limfadenectomia pelvină
- Brahiterapia prostatică T1b-2NoMo, speranţă de viaţă > 10 ani, Gleason < 6, PSA
<15 µg/l
- Radioterapia externă T1b-4, Gleason 10
- Terapia antiandrogenică T1-3NoMo, Gleason 2-10.
CP recidivat după terapiile cu intenţie curativă
Se vor întreprinde investigaţii pentru evaluarea probabilităţii recidivei locale singure şi/sau a
metastazelor la distanţă.
Factori sugestivi pentru posibilitatea existenţei unei recidive la distanţă sunt:
• tumorile slab diferenţiate
• creşterea precoce sau rapidă a valorilor PSA
Tratamentul poate fi ghidat în funcţie de sediul recidivei, starea generală a pacientului şi
preferinţele personale. Studiile imagistice prezintă o valoare limitată, numai la pacienţii cu
valori ale PSA crescute precoce [14].

Recidiva locală după prostatectomia radicală


„Pacienţii sunt candidaţi pentru radioterapia „de salvare”. RT poate fi administrată
până la doze totale de cel puţin 64 Gy, preferabil înainte ca valorile PSA să crească
peste 1.5 ng/ml. La ceilalţi pacienţi cea mai bună ofertă o reprezintă monitorizarea
activă (watchful waiting) cu introducerea terapiei hormonale (grad de recomandare B).
Recidiva locală după radioterapie
La pacienţi selectaţi poate fi propusă prostatectomia radicală (sau alte eforturi
curative), cu condiţia asumării de către aceştia a riscului foarte crescut de complicaţii.
La ceilalţi pacienţi, cel mai bun tratament este monitorizarea activă (watchful waiting)
cu hormonoterapia administrată ulterior (grad de recomandare C).
Recidiva la distanţă ± recidivă locală
Sunt disponibile unele date care susţin că administrarea precoce a hormonoterapiei
oferă un beneficiu în termenii amânării progresiei, în comparaţie cu hormonoterapia
tardivă; rezultatele sunt însă contradictorii.
Terapiile locale nu sunt recomandate, cu excepţia existenţei unor raţiuni paliative
(grad de recomandare B).
Hormonoterapia de linia a doua
Se recomandă sistarea terapiei odată ce creşterea valorilor PSA este documentată
(grad de recomandare B).
După 4-6 săptămâni după întreruperea hormonoterapiei cu flutamid sau bicalutamid
efectele clinice vor deveni aparente (grad de recomandare B).
Nu există recomandări clare pentru manipularea hormonală de linia a doua deoarece
datele studiilor clinice randomizate sunt limitate (grad de recomandare C).
La pacienţii în eşec după hormonoterapie, asocierea anti-androgenilor, sistarea unui
anti-androgen, utilizarea inhibitorilor de aromatază, a hormonilor steroidieni sau
estrogeni determină răspunsuri ale valorilor PSA în 10-15% din cazuri. Eventual, se
va continua tratamentul cu un agonist de LH-RH pentru a controla subpopulaţia
celulară hormonosensibilă.
Formele hormonorezistente
La pacienţii care nu prezintă decât valori crescute ale PSA, trebuie documentate două
creşteri consecutive peste nivelul prealabil pentru a se putea recomanda iniţierea
chimioterapiei (CHT) (grad de recomandare B).
Pentru a asigura interpretarea corectă a eficacităţii terapiei, valorile preterapeutice ale
PSA trebuie să fie > 5 ng/ml (grad de recomandare B).
Fiecare pacient trebuie să fie informat asupra potenţialelor beneficii, dar şi asupra
efectelor secundare ale chimioterapiei (grad de recomandare C).
Monoterapia cu docetaxel 75 mg/m2 I.V. la fiecare 3 săptămâni a demonstrat un
beneficiu semnificativ de supravieţuire (grad de recomandare A).
La pacienţii cu metastaze osoase simptomatice, chimioterapia cu docetaxel sau
mitoxantron asociată cu administrarea de prednison sau hidrocortizon sunt opţiuni
terapeutice viabile (grad de recomandare A).
Bisfosfonaţii vor fi recomandaţi pacienţilor cu metastaze scheletice (în special, acidul
zolendronic – cel mai studiat – scade rata complicaţiilor osoase comparativ cu
placebo) (grad de recomandare A).
Nu există date care să susţină utilizarea bisfosfonaţilor în scop preventiv.
Tratamentul paliativ cu radionuclizi/ RT externă şi utilizarea analgezicelor vor fi
luate în considerare cât mai precoce în tratamentul metastazelor osoase dureroase
(grad de recomandare B)” [5,16].

Boala localizată (T1-2 No Mo/x)


Nu există un consens general asupra celui mai bun tratament.
„Pacienţii trebuie informaţi despre beneficiile şi efectele secundare adverse
potenţiale.
Pentru pacienţii cu risc scăzut (T1-2a, scor Gleason < 6, PSA < 10 mg/l), opţiunile
terapeutice includ: prostatectomia radicală, radioterapia (RT) externă, brahiterapia cu
implante permanente şi supravegherea activă cu intervenţie selectivă amânată.
Într-un singur studiu randomizat, prostatectomia radicală ameliorează
supravieţuirea la 10 ani (73% vs. 68%) în comparaţie cu expectativa supravegheată
(watchful waiting) crescând în schimb rata disfuncţiilor erectile cu 35% (80% vs. 45%)
şi incontinenţa urinară cu 28% (49% vs. 21%), dar aceste rezultate nu pot fi
generalizate la toate cancerele depistate prin screening.
La pacienţii low-risk, supravegherea activă cu intervenţie selectivă amânată obţine o
supravieţuire specifică de boală de 99% la 8 ani.
Radioterapia externă conformaţională trebuie administrată în doză totală de
minimum 70 Gy în fracţii de 2.0 Gy sau echivalent (II,B).
În serii non-randomizate, brahiterapia cu implante permanente determină rezultate
pe termen lung similare cu prostatectomia radicală, cu morbiditate urinară şi
disfuncţii erectile mai reduse.
După prostatectomia radicală trebuie monitorizate valorile PSA, iar în caz de
recidivă se recurge la radioterapia de salvare pe patul prostatic.
Radioterapia adjuvantă imediat după prostatectomia radicală nu a demonstrat
ameliorarea supravieţuirii sau amânarea apariţiei metastazelor.
Boala local avansată (T3-4 No/x Mo/x)
Hormonoterapia (HT) pe termen lung (supresie androgenică sau monoterapie cu
bicalutamid) reprezintă tratamentul standard. Durata optimă a HT nu este
cunoscută.
Pacienţii care primesc RT externă trebuie să primească supresie androgenică cu
agonişti de LH-RH îninte, în timpul şi după RT (I,A).
Pacienţii care urmează monoterapie cu bicalutamid pe termen lung trebuie să
primească RT mamară (1 x 8-10 Gy) pentru a preveni ginecomastia (I,A).
Boala metastatică şi/sau refractară
Supresia androgenică (orhiectomia bilaterală sau agoniştii de LH-RH) reprezintă
tratamentul de primă linie.
Terapia anti-androgenică de durată scurtă trebuie utilizată pentru a preveni
fenomenul flare la debutul terapiei cu agonişti de LH-RH.
Pacienţii cu boală refractară după castrare trebuie să continue supresia androgenică
şi să primească HT de linia II (antiandrogeni, corticosteroizi), şi apoi de linia III
(estrogeni).
Chimioterapia cu docetaxel în administrare la 3 săptămâni va fi luată în considerare
în boala refractară după castrare (II,A).
Pacienţii cu metastaze osoase durereoase după castrare vor fi trataţi cu RT paliativă
(1 x 8 Gy sau 10 x 3 Gy au eficienţă egală în paliaţia durerii) sau radioizotopi ( 89Sr)
(II,A).
Terapia cu bisfosfonaţi I.V. (ex. pamidronat) se va utiliza la pacienţii cu durere osoasă
rezistentă la radioterapia paliativă şi analgezicele convenţionale (II,A)” [21].

Recomandări practice de tratament pentru pacienţii care se prezintă cu boală avansată:


• Este necesară castrarea chirurgicală sau chimică (analogi LHRH, numai în cazurile de refuz
motivat al orhiectomiei); aceste manevre nu au demonstrat un rol evident în creşterea
supravieţuirii, dar ameliorarea calităţii vieţii este certă.
• Este în general acceptat că HT trebuie iniţiată precoce. Deşi această atitudine nu a
demonstrat avantaje clare, este motivată de prelungirea supravieţuirii sau prevenirea
consecinţelor bolii avansate în situaţia dovezii clare a progresiei bolii [5,17].
• La pacienţii cu boală metastatică osoasă minimă (definită uzual ca < 5 leziuni) şi simptome
clinice minore se poate discuta BATprin asocierea la orhiectomie de flutamid (750 mg/zi),
bicalutamid (50 mg/zi), sau nilutamid (150 mg/zi). Numai în anumite situaţii se poate
recomanda goserelin (3.6 mg S.C. x 1/lună) sau triptorelin (3.75 mg I.M. x 1/ lună) asociat
cu flutamid sau bicalutamid în dozele menţionate.
• Pacienţii cu boală metastatică osoasă extinsă (> 5 sedii lezionale) sau cu alte localizări
metastatice parenchimatoase trebuie trataţi prin orhiectomie singură [18].
• Dacă orhiectomia a fost deja efectuată, se instituie tratamentul cu un antiandrogen
(flutamid, ciproteron, bicalutamid sau ketoconazol 1200 mg/zi), preferabil la interval de 1
lună de la efectuarea orhiectomiei. Monoterapia cu bicalutamid ar determina în aceste
situaţii o conservare pe termen mai lung a calităţii vieţii, funcţiilor sociale, emoţionale şi a
vitalităţii pacienţilor cu CP în stadii avansate.
Tratamentul urgenţelor medicale în CP
• Cel mai important simptom, care trebuie urgent tratat în CP, rămâne durerea.
Tratamentul antalgic se va institui urmând recomandările OMS, asociind medicaţia
antiinflamatorie cu cea adjuvantă şi ulterior cu opioizi.
• Datorită predilecţiei de metastazare vertebrale, pot fi frecvent prezente fenomene de
prăbuşire de corpi vertebrali şi compresiune medulară.
Pacienţii cu compresiune medulară se prezintă cu simptome minime (dureri minime sau
durere de tip sciatic). Parestezii şi perturbări ale senzoriului pot apare frecvent, dar sunt
obişnuit discrete. Pierderea controlului sfincterelor anal şi urinar, ca şi a funcţiei motorii, sunt
semne tardive. Compresiunea spinală trebuie să fie documentată imagistic (examen IRM, CT,
mielografie).
Tratamentul cu corticoizi (dexametazonă 4-6 mg x 3-4/zi) trebuie instituit rapid, pentru
prevenirea paraliziei, şi poate fi sistat dacă nu se confirmă compresiunea medulară. Se
va iniţia de urgenţă RT (DT 30Gy/10 fracţii) (vezi capitolul „Urgenţe oncologice”) [18].
URMĂRIRE
După prostatectomia radicală curativă, valorile serice ale PSA scad sub nivelul
detectabil în decurs de 2 luni de la intervenţie. După radioterapia externă curativă,
valorile PSA pot atinge 1 µg/l în interval de 16 luni (II,B).
Prima vizită de control a pacientului după tratamentul radical se recomandă a se
efectua la trei luni; ulterior se recomandă vizite anuale.
Pe lângă evaluarea valorilor PSA, se va practica examinarea digitală rectală a
prostatei şi evaluarea oricărui simptom (în special cele în relaţie cu tratamentul).
Nu se pot face recomandări cu privire la momentul iniţierii celei de-a doua linii de
tratament la pacienţii asimptomatici cu recidiva valorilor PSA [7].

Ghidul EAU de urmărire după tratamentul loco-regional cu intenţie curativă


„La pacienţii asimptomatici se recomandă ca urmărirea periodică postterapeutică să
fie efectuată prin anamneza simptomelor în relaţie cu boala, evaluarea valorilor PSA
şi tuşeu rectal (examinare digitală rectală), la intervale de 3, 6 şi 12 luni după
încheierea tratamentului, ulterior la fiecare 6 luni până la 3 ani, şi mai târziu anual
(grad de recomandare B).
După prostatectomia radicală, valori ale PSA mai mari de 0.2 ng/ml pot fi asociate cu
restanţa sau recidiva tumorală (grad de recomandare B).
După radioterapie, creşterea în dinamică a valorilor PSA, mai degrabă decât un
anumit prag specific, este cel mai probabil semn de boală persistentă sau de recidivă
(grad de recomandare B).
Atât un nodul prostatic decoperit la tuşeu, cât şi creşterea valorilor PSA pot fi
semnele recidivei locale (grad de recomandare B).
Depistarea recidivei locale prin echografie endoscopică transrectală prostatică (trans-
rectal ultrasound, TRUS) şi biopsie nu sunt necesare înaintea terapiei de linia a doua
(grad de recomandare B).
Progresia loco-regională a bolii şi metastazele pot fi detectate prin examene CT/IRM
pelvine sau scintigrafie osoasă. La pacientul asimptomatic, aceste explorări pot fi
omise dacă valorile PSA sunt mai reduse de 30 ng/ml, dar datele cu privire la acest
subiect nu sunt numeroase (grad de recomandare C).
Scintigrafia osoasă şi alte explorări imagistice nu sunt recomandate de rutină la
pacientul asimptomatic. Dacă pacientul prezintă dureri osoase se va recomanda
scintigrafia osoasă fără a se ţine cont de valorile PSA (grad de recomandare B).” [16]
Ghidul EAU de urmărire după tratamentul hormonal
„Pacientul trebuie evaluat la interval de 3 şi 6 luni după debutul tratamentului.
Bilanţul minim va cuprinde determinarea valorilor PSA, examinarea prostatică
rectală şi istoricul simptomatologiei, pentru a evalua răspunsul la tratament şi
efectele secundare ale tratamentului administrat (grad de recomandare B). Urmărirea
trebuie individualizată în funcţie de simptome, factorii prognostici şi tratamentul
administrat (grad de recomandare C).
La pacienţii cu stadii Mo cu răspuns bun la tratament, urmărirea se va realiza la
fiecare 6 luni şi va include cel puţin istoricul specific bolii, examinarea prostatică
rectală şi evaluarea valorilor PSA (grad de recomandare C).
La pacienţii cu stadiul M1 cu răspuns bun la tratament, urmărirea ulterioară se va
face la fiecare 3-6 luni.
Bilanţul minim la ficare vizită va include un istoric al simptomelor specifice de boală,
examenul prostatic rectal şi determinarea valorilor PSA, frecvent şi valorile
hemoglobinei, creatininei serice şi fosfatazei alcaline (grad de recomandare C).
Dacă boala progresează sau dacă pacientul nu răspunde la tratamentul administrat,
ritmul de urmărire necesită individualizat (grad de recomandare C).
Explorările imagistice nu sunt recomandate la pacienţii cu boală stabilă (grad de
recomandare B)” [16].

Bibliografie
1. Vesa V, Kataja VV. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment
and follow-up of prostate cancer. ESMO Guidelines Task Force, 2002.
2. Sher HI, Leibel SA. Cancer of the prostate. In: DeVita VT Jr, Helman S, Rosenberg SA,
eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lipincott Williams &
Wilkins, 2005:1192-1269.
3. Zisman A, Belldegrun AS, Figlin RA. Urinary tract cancers - prostate cancer. In: Cascato
DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins,
2005:309-319.
4. Bono AV, Bonadonna G. Neoplasie dell’apparecchio genitale maschile. In: Bonadonna G,
Robustelli dela Cuna B., Valagusa P, eds. Medicina oncologica. 7ma ed. Milano: Masson,
2003:1049-1063.
5. Schrijvers D. Prostate cancer. Report at EIS-ESMO International Symposium, Antwerp
2006.
6. American Joint Committee on Cancer. Prostate. În: AJCC Cancer Staging Manual. 6th ed.
New York: Springer, 2002:337- 347.
7. Kataja VV, Bercgk J. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment
and follow-up of prostate cancer. Ann Oncol 2005;16 (suppl.1): i34-i36.
8. Guley JL, Dahut WL. Prostate cancer. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley CJ, eds. Bethesda
Handbook of clinical oncology. 2th ed. Philadelphia: Lippincott Williamd and Wilkins,
2005:185-201
9. Horowich A. Prostate cancer management. Ann Oncol 2004;15(suppl.4):iv307/iv312.
10. Whittington R, Vaughn DJ. Prostate cancer. In: Chang AE, ed. Oncology - an
evidencebased approach. New York: Springer, 2006:826-843.
11.Kataja VV, Horwich A. ESMO Minimum clinical recommendations: Prostate cancer.
Program and Abstracts of the 27th Congress of the European Society of Medical Oncology,
2002.
12. Miron L. Cancerul de prostată. In: Bild E, Miron L, eds. Terapia cancerului – ghid
practic. Iaşi: Editura Tehnopres, 2003:288-289.
13. Saxman SB, Nichols CR. Urologic male genital malignancies. In: Skeel RT, ed.
Handbook of cancer chemotherapy. 6th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins,
2003:333-337.
14. Pienta KJ, Sandler H, Hollenbeck BK, et al. Prostate cancer. In: Pazdur R, eds. Cancer
management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York, CMP Oncology 2004: 363-
382.
15. Nelson WG, Carter HB, DeWesse LT, et al. Prostate cancer. In: Abeloff MD, ed.
Clinical oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:2085-2148.
16. Aus G, Abbou C, Bolla M, et al. European Association of Urology - Guidelines on
prostate cancer (updated March 2005). Eur Urol 2001;40(2):97-101.
17. Sher HI, Isaacs TJ, Zelefsky MJ. Prostate cancer. In: Abeloff MD, Armitage JO, eds.
Clinical oncology. 2nd ed. New York: Churchill Livingstone, 2000:1823-1874.
18. Beer TM. Advances in systemic therapy for prostate cancer: chemotherapy for
androgen-independent prostate cancer. In: Perry MC, ed. American Society of Clinical
Oncology Educational Book. New Orleans: American Society of Clinical Oncology 2004:
225-232.
19. William K. Neoadjuvant and adjuvant systemic therapy in high-risk localized prostate
cancer. In: Perry MC, ed. American Society of Clinical Oncology Educational Book. New
Orleans: American Society of Clinical Oncology 2004:243-249.
20. Di Paola RS. Future directions of systemic therapy for prostate cancer. In: Perry MC,
ed. American Society of Clinical Oncology Educational Book. New Orleans: American
Society of Clinical Oncology 2004:233- 243.
21. Horowitch A, Parker C. Prostate cancer: ESMO Clinical recommendations for
diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii36-ii37.
Cancerul de prostată

Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi


monitorizare

1 1 2
A. Horwich , C. Parker & V. Kataja
Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice
1
Department of Clinical Oncology, Royal Marsden Hospital, Sutton, UK;
2
Department of Oncology, Vaasa Central Hospital, Vaasa and Kuopio University, Kuopio, Finland

*Corespondenţa se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-
Lugano, Switzerland;
E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org

Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Februarie 2002, ultima actualizare Octombrie 2008. Această
publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior–Ann Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii45–ii46.

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv77–iv78, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp135

Incidenţă şi mortalitate

Incidenţa anuală a cancerului de prostată în Uniunea Europeană (UE) este


78.9/100.000 bărbaţi. Este cel mai frecvent cancer la bărbaţi. În UE mortalitatea anuală este
30.6/100.000 bărbaţi. Deşi incidenţa şi supravieţuirea variază larg între diferitele state ale UE,
ratele de mortalitate sunt similare.
Formele subclinice de cancer prostatic sunt frecvente la bărbaţii > 50 ani. Screeningul
bărbaţilor sănătoşi prin dozarea antigenului specific prostatic (PSA) conduce la
supradiagnosticare şi la creşterea incidenţei. Conform rezultatelor a două studii randomizate
publicate recent, efectul screeningului şi al tratamentului precoce asupra mortalităţii rămâne
controversat, astfel încât la momentul actual implementarea screeningului populaţional nu
poate fi susţinută.

Diagnostic

La pacienţii în cazul cărora există suspiciunea de cancer prostatic ar trebui dozat PSA-
ul seric şi efectuat un tuşeu rectal (TR).
Decizia de biopsiere prostatică trebuie luată în funcţie de nivelul PSA, rezultatele TR,
dimensiunile prostatei, etnie, vârstă, comorbidităţi, dorinţele pacientului şi eventual rezultatele
obţinute la biopsii anterioare. Biopsia prostatică ar trebui efectuată sub ghidaj ecografic
transrectal şi ar trebui prelevate cel puţin opt mostre tisulare. În buletinul histopatologic trebuie
precizată extensia afectării şi scorul Gleason pentru fiecare mostră analizată.

Stadializare şi evaluarea riscului

Ar trebui evaluate starea generală de sănătate şi comorbidităţile pacientului. Stadiul T se


determină prin TR. Pentru cancerul prostatic aparent localizat ar trebui precizat nivelul de risc,
unde risc redus înseamnă prezenţa concomitentă a T1/2a, scorului Gleason < 7 şi valorii
PSA < 10, în timp ce risc înalt înseamnă prezenţa a cel puţin unul din următorii factori de risc:
T3/4, scor Gleason > 7, valoare PSA > 20.

Tratament

Tratamentul bolii localizate (T1-2 N0/X M0/X)

Nu există un consens general în ceea ce priveşte cel mai bun tratament. Pacienţii
trebuie informaţii de beneficiile şi reacţiile adverse potenţiale asociate cu fiecare variantă
terapeutică.
Pentru cazurile cu risc redus opţiunile terapeutice includ prostatectomie radicală,
iradiere externă, brahiterapie prin montarea de implanturi permanente şi supraveghere activă
urmată de intervenţie ulterioară la momentul adecvat. Opţiunile de tratament paliativ includ
monitorizarea activă şi tratamentul antihormonal.
Supravieţuirea specifică pentru cancerul prostatic în cazul formelor de boală cu risc
redus tratate numai prin monitorizare activă este 99% la 8 ani [III, B].
Până în prezent au fost raportate rezultatele unui singur studiu clinic randomizat, care
a arătat că prostatectomia creşte supravieţuirea la 10 ani cu 5% comparativ cu monitorizarea
activă (73% vs 68%, p = 0,04) [II], dar aceste rezultate nu sunt generalizabile pentru cazurile
de cancer prostatic identificate prin screening.
La pacienţii înrolaţi în acest studiu prostatectomia radicală a crescut rata disfuncţiei
erectile cu 35% (80% vs 45%) şi a incontinenţei urinare cu 28% (49% vs 21%) [II], dar aceste
rezultate nu pot fi generalizate şi pentru centrele chirurgicale specializate.
Iradierea externă ar trebui administrată folosind tehnici conformaţionale, preferabil
sub ghidaj imagistic, doza ţintă minimă fiind 74 Gy în fracţii a câte 2 Gy, sau o doză
echivalentă [II, B].
Studii prospective nerandomizate au arătat că brahiterapia prin montarea de implanturi
permanente conduce la supravieţuire pe termen lung similară cea oferită de prostatectomia
radicală, însă cu incidenţă mai mică a incontinenţei urinare şi a disfuncţiei erectile [III, B].
După prostatectomie radicală pacienţii ar trebui monitorizaţi folosind un test cu
sensibilitate înaltă pentru dozarea PSA, iar în caz de creştere a acestui marker se recomandă
iradierea de salvare a regiunii prostatice [III, B].
Comparativ cu radioterapia de salvare administrată în cazul creşterii PSA, nu s-a
dovedit că radioterapia adjuvantă administrată imediat după prostatectomia radicală conduce
la creşterea supravieţuirii sau a intervalului liber de boală.

Tratamentul bolii local-avansate (T3-4 N0/X M0/X)

Standardul este tratamentul antihormonal pe termen lung (supresie androgenică sau


monoterapie cu bicalutamidă).
La pacienţii care trataţi prin iradiere externă ar trebui realizată supresia androgenică cu
un agonist al hormonului eliberator de hormon luteinizant (agonist LHRH) atât înainte şi în
timpul radioterapiei, cât şi după radioterapie timp de cel puţin 6 luni [II, A]. Nu se cunoaşte
durata optimă a tratamentului antihormonal.
Pacienţilor trataţi pe termen lung cu bicalutamidă monoterapie ar trebui să li se ofere
posibilitatea de iradiere a mugurilor mamari (o doză de 8-10 Gy într-o singură fracţie), pentru
a preveni ginecomastia dureroasă [II, A].
Tratamentul bolii metastatice

Prima linie terapeutică ar trebui să fie supresia androgenică prin orhiectomie bilaterală
sau administrarea unui agonist LHRH [I, A]. Pentru a preveni acutizarea bolii la începutul
administrării agonistului de LHRH ar trebui efectuat o tratament de scurtă durată cu
antiandrogeni.
La pacienţii cu boală refractară la castrare supresia androgenică ar trebui continuată.
De asemenea, în aceste situaţii ar trebui administrat tratament de linia a doua (ex.
antiandrogeni), a treia (ex. corticosteroizi) şi pentru linia a patra ar trebui luat în considerare
tratamentul hormonal (ex. estrogen). În formele simptomatice de boală rezistentă la castrare
poate fi avută în vedere chimioterapia cu docetaxel administrat la intervale de 3 săptămâni [II,
A].
Metastazele osoase dureroase prezente la pacienţii cu boală rezistentă la castrare pot fi
tratate prin iradiere externă (o doză unică de 8 Gy este la fel de eficace ca şi regimurile
multifracţionate) [II, A].
La pacienţii cu metastaze osoase dureroase în caz de boală rezistentă la castrare ar
trebui luat în considerare tratamentul cu stronţiu 89 [II, A]. Durerea osoasă rezistentă la
radioterapie paliativă şi la analgezice convenţionale se tratează prin administrarea
intravenoasă de bifosfonaţi [III, B]. La bărbaţii cu cancer prostatic rezistent la castrare, cu
metastaze vertebrale şi dureri de spate, se recomandă efectuarea IRM de coloană vertebrală
pentru a detecta comprimarea subclinică a măduvei spinării [III].
Pacienţii cu boală refractară trebuie trataţi în colaborare cu centre specializate în
îngrijiri paliative.

Bibliografie

1. Schro¨ der FH, Hugosson J, Roobol MJ et al. Screening and prostate-cancer mortality in a randomized
European study. N Engl J Med 2009; 13: 360.

2. Andriole GL, Grupp RL III, Buys SS et al. Mortality results from a randomized prostate-cancer screening
trial. N Engl J Med 2009; 13: 360.

3. Thompson IM et al. Assessing prostate cancer risk: results from the Prostate Cancer Prevention Trial. J Natl
Cancer Inst 2006; 98: 529–534.

4. Gleave ME, Coupland D, Drachenberg D et al. Ability of serum prostate-specific antigen levels to predict
normal bone scans in patients with newly diagnosed prostate cancer. Urology 1996; 47: 708–712.

5. O’Sullivan J et al. Broadening the criteria for avoiding staging bone scans in prostate cancer: a retrospective
study of patients at the Royal Marsden Hospital. BJU Int 2003; 92: 685–689.

6. Partin AW et al. Contemporary update of prostate cancer staging nomograms (Partin Tables) for the new
millennium. Urology 2001; 58: 843–848.

7. Lu Yao GL, Yao SL. Population-based study of long-term survival in patients with clinically localised
prostate cancer. Lancet 1997; 349: 906–910.

8. Bill-Axelson A et al. Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med
2005; 352: 1977–1984.

9. Steineck G. Quality of life after radical prostatectomy or watchful waiting. N Engl J Med 2002; 347: 790–796.
10. Klotz L. Active surveillance with selective delayed intervention: using natural history to guide treatment in
good risk prostate cancer. J Urol 2004; 172(5 Pt 2): S48–S51.

11. Dearnaley DP et al. Phase III pilot study of dose escalation using conformal radiotherapy in prostate cancer:
PSA control and side effects. Br J Cancer 2005; 92: 488–498.

12. Dearnaley DP et al. Escalated dose versus standard dose conformal radiotherapy in prostate cancer: first
results from the MRC RT01 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2007; 8: 475–487.

13. Bolla M et al. Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy: a randomised controlled trial (EORTC
trial 22911). Lancet 2005; 366: 572–578.

14. Lawton CA, Winter K, Murray K et al. Updated results of the phase III Radiation Therapy Oncology Group
(RTOG) trial 85–31 evaluating the potential benefit of androgen suppression following standard radiation
therapy for unfavourable prognosis carcinoma of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 49: 937–946.

15. Pilepich MV, Winter K, John MJ et al. Phase III Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) trial 86–10 of
androgen deprivation adjunct to definitive radiotherapy in locally advanced carcinoma of the prostate. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 2001; 50: 1243–1252.

16. D’Amico et al. 6-Month androgen suppression plus radiation therapy vs radiation therapy alone for patients
with clinically localized prostate cancer: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292: 821–827.

17. Denham JW et al. Short-term androgen deprivation and radiotherapy for locally advanced prostate cancer:
results from the Trans-Tasman Radiation Oncology Group 96.01 randomised controlled trial. Lancet Oncol
2005; 6: 841–850.

18. Widmark A et al. Does prophylactic breast irradiation prevent antiandrogeninduced gynecomastia?
Evaluation of 253 patients in the randomized Scandinavian trial SPCG-7/SFUO-3. Urology 2003; 61: 145–151.

19. Tannock IF, de Witt R, Berry WR et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for
advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351: 1502–1512.

20. Petrylak DP, Tangen C, Hussain M et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and
prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351: 1513–1520.

21. Porter AT et al. Results of a randomized phase-III trial to evaluate the efficacy of strontium-89 adjuvant to
local field external beam irradiation in the management of endocrine resistant metastatic prostate cancer. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 1993; 25: 805–813.

22. Quilty P et al. A comparison of the palliative effects of strontium-89 and external beam radiotherapy in
metastatic prostate cancer. Radiother Oncol 1994; 31: 33–40.

23. Saad F et al. Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients
with metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 879–882.

24. Autier et al. Cancer survival statistics should be viewed with caution. Lancet Oncol 2007; 8: 1050–1052.