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INDICE
IN ETA' PEDIATRICA
Questo è un protocollo di ricerca clinica aperto alle istituzioni A.I.E.O.P. che abbiano formalmente
richiesto di aderirvi e a che abbiano ricevuto la formale approvazione da parte del Comitato Scientifico
AIEOP Protocolli LLA. Nella sua applicazione devono essere seguite le norme, le precauzioni e le misure
profilattiche previste dal medesimo protocollo.
La responsabilità della ricerca clinica e dei possibili effetti dei singoli trattamenti investe esclusivamente
le istituzioni nelle quali i pazienti sono trattati.
L'uso dei dati relativi a questo protocollo o l'introduzione di modifiche a scopo di studio andranno sempre
autorizzati dal responsabile del protocollo.
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000
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ATTENZI ONE
( I NVI ARE L'APPOSI TA SCHEDA "EVENTO AVVERSO" PREFERI BI LMENTE VI A FAX ( 039.2301646)
OPPURE MEDI ANTE POSTA ELETTRONI CA ALL'I NDI RI ZZO E-MAIL gmasera@libero.it OPPURE
masera@xquasar.it)
* DECESSO I N I NDUZI ONE O I N REMI SSI ONE COMPLETA, EPI SODI DI TOSSI CI TA' I MPORTANTE O
COMPLICANZE GRAVI
**ANCHE SENZA CHE SI ANO DI SPONI BI LI I NFORMAZI ONI PRECI SE SULL'EZI OPATOGENESI
DELL'EVENTO STESSO
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000
INDICE
RINGRAZIAMENTI
La realizzazione di questo studio è stata resa possibile grazie al contributo del progetto
finalizzato ACRO CNR n. 93.02200.PF39, all'AI RC e all'aiuto del Comitato M.L. Verga ( Monza),
della Fondazione M. Tettamanti (Monza), della Fondazione CARIPLO (Milano), della Fondazione
"Città della Speranza" (Padova) e dell'AGEOP-Ricerca (Bologna).
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A partire dalla metà degli anni ‘70 la terapia della LLA è stata caratterizzata da un rilevante
contributo del gruppo BFM, guidato da H. Riehm, che ha ottenuto risultati particolarmente
favorevoli grazie alla applicazione di una terapia intensiva, impostata in modo particolare sulla
fase definita di “reinduzione”.
Questa era costituita dalla somministrazione di 7 farmaci somministrati dopo circa 5 mesi dal
conseguimento della remissione completa. Tale modalità, ritenuta fino ad allora eccessivamente
intensiva (e a rischio di elevata tossicità) si è andata affermando negli anni successivi in molti
paesi, compresi gli Stati Uniti. Il gruppo CCG ha riconfermato attraverso vari studi randomizzati
condotti negli ultimi anni la efficacia di tale strategia, ottenendo risultati molto validi (ripetendo
anche due volte tale reinduzione).
In Italia tale strategia è stata applicata a partire dal protocollo AIEOP LLA 88 e nei successivi
protocolli AIEOP LLA 91 e AIEOP LLA 95.
Questi sono in sintesi, i risultati più significativi ottenuti nei diversi studi AIEOP:
AI EOP LLA 88: miglioramento dell’EFS rispetto al precedente protocollo AIEOP LLA 82 con
dimostrazione della efficacia di un trattamento prolungato con MTX I.T. (senza radioterapia)
nella fascia MR nel ridurre l’incidenza di recidive isolate al SNC.
AI EOP LLA 91: Nei due studi randomizzati condotti sulla efficacia delle alte dosi di
Asparaginasi (somministrate secondo le modalità proposte dal Dana Farber Cancer Institute di
Boston) sia nei gruppi MR che SR (su quest’ultimo gruppo i risultati non sono ancora conclusivi)
si sono osservati solo lievi miglioramenti nel braccio con il trattamento sperimentale. Si è
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AI EOP LLA 95: Nel gruppo SR è stata effettuata una riduzione della terapia in una percentuale
di pazienti (9%) particolarmente selezionata; i risultati hanno mostrato un EFS lievemente
inferiore all’atteso, costituendo una conferma sulla difficoltà a ridurre la terapia anche in casi
molto selezionati.
Nel gruppo MR si è attuato uno studio randomizzato volto a valutare la efficacia di
somministrazioni cicliche di Vincristina + Desametazone ogni 10 settimane. Tale studio è stato
condotto con la metodologia della meta-analisi prospettica con la partecipazione dei seguenti
paesi: Germania, Austria, Svizzera, Ungheria, Repubblica Ceca, Cile, Argentina. Lo studio è in
fase di conclusione ma non è ancora effettuabile l’analisi finale.
Nel gruppo HR si è somministrato, oltre al protocollo I per intero e tre blocchi di chemioterapia
intensiva, due volte il protocollo II e la radioterapia craniale (1800 cGy). I risultati ottenuti sono
stati particolarmente soddisfacenti quando confrontati con quelli del protocollo AIEOP LLA 91
(soprattutto nelle LLA-T).
Negli anni la collaborazione del gruppo italiano con i vari gruppi cooperativi internazionali si è
fatta progressivamente più intensa nell’ambito del gruppo International BFM Study Group (di cui
è Chairman dal 1993 il coordinatore del gruppo italiano AIEOP LLA e in cui operano attivamente
numerosi pediatri ematologi italiani).
A partire del 1996 è stato effettuato un notevole sforzo in vari laboratori europei
dell’International BFM Study Group allo scopo di ottenere la standardizzazione delle tecniche di
studio della malattia residua minima (MRM) con metodiche di biologia molecolare (PCR). Tale
ricerca è stato oggetto di una apprezzata pubblicazione su “The Lancet” nel 1998 ed ha aperto
la strada alla possibilità di applicazione della valutazione della MRM nel prossimo protocollo.
Come detto, l’impegno profuso nei vari laboratori dei paesi partecipanti, in termini di risorse ed
energie, è stato notevole. In Italia, in particolare, i laboratori della Clinica Pediatrica di Padova
(Basso) e di Monza (Biondi), hanno condotto un lavoro eccellente nel mettere a punto la
strategia e nel realizzare la fase pilota, che si è conclusa in modo positivo.
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Va precisato che nello studio AIEOP LLA 2000 è previsto il reclutamento di tutti i casi di LLA
diagnosticati in Italia e che, a livello internazionale, è in assoluto il primo studio cooperativo che
si propone di applicare lo studio della MRM su scala nazionale.
Per quanto riguarda più nei dettagli i quesiti oggetto di studi randomizzati:
1.Verrà eseguito uno studio sulla efficacia del Prednisone (PDN) versus Desametazone (DXM)
nella terapia di induzione di un protocollo BFM. Vari studi hanno dimostrato una maggior
efficacia del DXM, per altro in un contesto di terapie differenti. Nelle fasce SR ed MR la dose
cumulativa di DXM prevista non è così elevata da far prevedere un'incidenza di complicanze
particolarmente elevate. Nella fascia HR verrà utilizzata una dose cumulativa più elevata di DXM.
In questo studio sarà quindi effettuato un attento monitoraggio della tossicità, sia nella fase
iniziale (disturbi transitori del comportamento e dell’umore) che a distanza per la possibilità di
un rischio aumentato di necrosi avascolare asettica nei bambini di età superiore a 10 anni. E'
pertanto previsto che nei pazienti di età > 10 anni il DXM venga somministrato nella fase di
doppia reinduzione (2 protocolli II) a settimane alterne (DXM nella 1a e 3a settimana), in
analogia a quanto eseguito dal gruppo CCG. Tale modalità di somministrazione ha consentito di
ridurre sensibilmente l'incidenza di tale complicanza.
2. Nelle tre fasce di rischio verrà applicato in modo randomizzato un protocollo III modificato
(include una dose di Ciclofosfamide di 500 mg/ mq) che, rispetto al protocollo II, prevede una
minor intensità (due dosi di Vincristina ed Adriamicina anziché 4, una settimana in meno di
DXM). In particolare:
Nella fascia SR si confronterà l’uso di un protocollo III vs un protocollo II, ritenendo che da
questo studio di equivalenza si possa dimostrare una efficacia invariata pur con una lieve
riduzione della intensità della terapia.
Nella fascia MR si valuterà l’efficacia di un protocollo II vs due protocolli III, avendo come
riferimento i risultati del CCG con reinduzioni ripetute.
Nella fascia HR verrà eseguito uno studio randomizzato tra 3 protocolli III vs due protocolli II
(nel protocollo BFM in questa fascia di rischio lo studio sarà tra 3 blocchi + 1 protocollo II vs 2
protocolli II); l'uso di 2 protocolli II nello studio AIEOP LLA 95 ha dato risultati soddisfacenti,
sovrapponibili a quelli ottenuti dal gruppo BFM nello stesso periodo.
3. Come peraltro già effettuato con successo nello studio AIEOP LLA 91, la profilassi sul SNC
verrà effettuata con radioterapia craniale solo in una quota estremamente ridotta di pazienti
(soltanto i pazienti HR o T-LLA con GB = 100.000/ mmc o con SNC malattia all’esordio); in tutti
gli altri pazienti verrà utilizzata la somministrazione prolungata del solo MTX IT e non più con
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Questo studio è stato approvato dai Comitati Scientifici per i protocolli delle LLA sia italiani
(AIEOP) che tedeschi (BFM). Inoltre tale programma è stato presentato e discusso nell'ambito
dell'International BFM Study Group recentemente tenutosi a Groningen (Olanda). Si prevede
che lo studio abbia nei paesi partecipanti un reclutamento di 5 anni per un totale di circa 4000
casi.
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Dall’aprile 1988 l’impostazione dei protocolli terapeutici AIEOP-LLA, fino a quel momento allestiti
sulla scorta dell’esperienza nordamericana specie del gruppo CCSG, è stata modificata per
seguire la filosofia introdotta dal gruppo tedesco BFM. In particolare si è scelto di introdurre in
Italia, seppure con le dovute cautele e gradualità, un programma intensivo derivato dal
protocollo BFM-ALL 86.
Studio AIEOP-LLA 88
In questo studio, i criteri di stratificazione riflettevano quelli della valutazione del volume
tumorale calcolato secondo l’indice di rischio BFM. Il nostro gruppo ha ritenuto di apportare,
come modifica maggiore, una riduzione della proporzione di pazienti esposti alla radioterapia
profilattica dell’encefalo (RTC); questa modifica è stata effettuata nelle fascia di pazienti a rischio
intermedio, attraverso la sua sostituzione con l’uso prolungato della chemioterapia intratecale
con methotrexate. Questo studio ha fornito risultati apprezzabili, innanzitutto perché ha
testimoniato la capacità del gruppo AIEOP di passare a regimi terapeutici certamente più
impegnativi senza peraltro causare eccessi di mortalità o tossicità severa. I risultati a lungo
termine di questo studio confermano, con una EFS a 6 anni pari al 66% (ES 2.4), un
miglioramento di oltre il 10% rispetto ai risultati ottenuti dallo studio precedente AIEOP LLA 82,
che si attestava non oltre il 50%. I risultati dello studio possono oggi essere considerati
soddisfacenti ma offrono alcuni spunti di riflessione, ed in particolare:
rischio non alto. Dal confronto con la fascia di basso rischio, che nonostante le medesime alte
dosi di MTX per via sistemica, ma in assenza di chemioterapia intratecale, ha sviluppato una
incidenza di meningosi più elevata, viene ulteriormente rinforzato il ruolo della chemioterapia
intratecale prolungata. Sulla scorta di questo dato, nei successivi studi AIEOP (91 e 95) la
radioterapia ha potuto essere definitivamente abbandonata nella fascia di rischio intermedio e
limitata alla fascia di rischio più elevata che si è progressivamente ridotta fino al 10%.
Studio AIEOP-LLA 91
Nel Marzo 1991 l’AIEOP ha iniziato questo nuovo studio che introduce alcune modifiche
significative rispetto al precedente studio 88. I risultati dello studio AIEOP LLA 91 sono da
considerare apprezzabili, con una EFS a 7 anni pari al 68.6% (ES 1.5), che conferma un lieve
miglioramento di circa il 2% rispetto ai risultati ottenuti dallo studio precedente AIEOP-LLA 88.
Rischio Standard
1. Impiego della risposta alla prefase cortisonica come fattore prognostico rilevante ai fini
della stratificazione; i pazienti con risposta insufficiente (PPR) venivano stratificati nella
fascia ad alto rischio, allo scopo di ottenere una migliore selezione della popolazione a
basso rischio.
2. Riduzione della intensità terapeutica nella fascia a basso rischio; questo intento si è
realizzato attraverso la omissione della seconda fase della induzione (protocollo Ib) e la
riduzione della dose di HD-MTX da 5 a 2 g/ m2. La EFS a 7 anni è stata del 80.2% (3.1);
questo dato è comparabile a quello ottenuto nel precedente studio 88. Le recidive, quasi
tutte midollari, sono comparse con un picco rilevante nel semestre successivo alla
sospensione del trattamento, seguito poi da alcuni eventi che ritardano il raggiungimento
di un plateau ad oltre il 5° anno dalla diagnosi. Al contrario le recidive SNC, che erano
state un problema di rilievo nel precedente studio 88, sono ridotte all’1% in questo
studio, nonostante la riduzione della dose di HD-MTX da 5 a 2 g/ m2; in questo senso
potrebbero avere influito favorevolmente la introduzione delle rachicentesi medicate con
TIT. All’interno di questo gruppo si evidenzia il valore prognostico sfavorevole del sesso
maschile e della età compresa tra 10 e 14 anni, che hanno un rischio aumentato
rispettivamente di due e tre volte. Complessivamente i risultati in questa fascia di rischio
suggeriscono la attuale incapacità di selezionare pazienti a prognosi realmente migliore e
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quindi raccomandano ulteriore cautela nel caso di riduzioni della intensità del
trattamento.
3. Studio randomizzato del valore della esposizione protratta ad alte dosi di L-
asparaginasi (25.000 UI/ m2 per 20 dosi settimanali) che iniziava con la fase di
mantenimento. Ad oggi i risultati dello studio, condotto in cooperazione coi gruppi
ungherese ed olandese, non mostrano un vantaggio significativo nel gruppo che ha
ricevuto asparaginasi ad alte dosi [ HD-ASP+ : EFS a 7 anni 81.5% (5.4)] nei confronti del
gruppo HD-ASP- [80.6% (3.7)].
Rischio Intermedio
In questo gruppo la EFS a 7 anni è stata del 70% (2.6); causa principale degli insuccessi
le recidive midollari, mentre le recidive SNC si confermano inferiori al 2%. Si conferma
quindi la non necessità della CRT nei pazienti a rischio intermedio con la sola eccezione
dei pazienti con LLA-T che esordiscono con conte assai elevate (> 100.000/ mm3). La
omologa coorte di LLA-T con GB> 100.00/ mmc trattata nel protocollo BFM-ALL 90 con
chemioterapia simile e radioterapia ha mostrato una prognosi chiaramente migliore.
Studio randomizzato del valore della esposizione protratta ad alte dosi di L-
asparaginasi (25.000 UI/ m2 per 20 dosi settimanali) che iniziava con la fase di
reinduzione. Ad oggi i risultati dello studio, non mostrano un vantaggio significativo nel
gruppo che ha ricevuto asparaginasi ad alte dosi [ HD-ASP+ : EFS a 7 anni 86.7% (3.1)]
nei confronti del gruppo HD-ASP- [ 79.2% (3.1)] . Questi dati hanno suggerito di non
mantenere nello studio attuale l’uso delle alte dosi di asparaginasi.
Rischio Alto
I ntensificazione del trattamento nei pazienti a rischio elevato mediante l’introduzione di
chemioterapia a blocchi contenenti farmaci potenzialmente non cross-resistenti usati a dosi
elevate per 9 esposizioni cicliche ad intervalli di 3-4 settimane, sulla scorta della esperienza
maturata negli studi BFM-ALL REZ per pazienti in recidiva; la stessa terapia è stata introdotta
nel trattamento di prima linea anche nello studio BFM-ALL 90. In questo gruppo si registra
forse il risultato meno soddisfacente dello studio. Infatti, a fronte di una gravoso impegno
terapeutico dovuto alla ricorrenza della tossicità connessa all’uso della terapia a blocchi
ripetuta per 9 volte, non si è ottenuto un miglior controllo della malattia. Al contrario, specie
nella fase iniziale dell’arruolamento, la frequenza e la severità delle complicanze connesse
con il trattamento ha portato ad un eccesso di mortalità in remissione, fino al 18% nei
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pazienti arruolati entro i primi 13 mesi, poi ridotto al 6% nella successiva fase di
arruolamento. Sulla base di questi dati si è deciso di abbandonare nel successivo studio
AIEOP LLA 95, la filosofia della chemioterapia a blocchi per il trattamento iniziale della LLA
ad alto rischio.
Trapianto di midollo osseo : Lo studio AIEOP LLA 91 non esprimeva raccomandazioni
particolarmente forti sull’uso del trapianto di midollo osseo (TMO) nel contesto del
trattamento di prima linea della LLA. Complessivamente 29 pazienti ad alto rischio sono stati
sottoposti a TMO in questo studio, di cui 3 da donatore alternativo. Di questi 16 rimangono
in remissione completa, mentre i rimanenti, tra cui i tre casi di TMO da donatore alternativo
ed anche uno dei due pazienti sottoposti a TMO eleggibili al rischio intermedio, hanno avuto
un esito sfavorevole.
Studio AIEOP-LLA 95
Sulla scorta delle esperienze degli studio 88 e 91, nel 1995 il gruppo ha avviato uno studio che
aveva come obbiettivi principali:
1. Rischio Standard– Riduzione della intensità terapeutica in base alla migliore selezione dei
pazienti ottenuta anche con l’uso della analisi del DNA Index. Dati del POG hanno suggerito
da molti anni che pazienti con iperdiploidia sono trattabili con terapia a intensità limitata. A
questo scopo l’AIEOP ha reso eleggibili per la fascia di SR solo pazienti che oltre ad una
bassa conta di blasti ed una età “centrale”, mostravano anche un DNA Index = 1.16. Per
questi pazienti si è ritenuto di potere prevedere una terapia meno intensa in induzione con
omissione delle antracicline nella fase Ia e della intera fase Ib. Questa ipotesi non è stata
confortata dai risultati della terapia in quanto in questi pazienti la EFS a 3 anni (87.6, SE
6.4%) non consente di ritenere il risultato soddisfacente in una coorte così selezionata di
pazienti.
Rischio intermedio – In questa fascia di rischio stratificata in base alla risposta al cortisone
e alla assenza delle principali traslocazioni (4;11 e 9,22), si è previsto di studiare il ruolo
della intensificazione tardiva “a pulses” (vincristina + desametazone) durante la fase di
mantenimento. Questo studio è stato condotto in cooperazione con il gruppo BFM;
successivamente si sono associati altri gruppi europei e americani, il che ha permesso di
raggiungere il numero di pazienti considerati indispensabili per la significatività dello studio.
La analisi ad interim non ha mostrato risultati tali da portare alla interruzione anticipata dello
studio che si concluderà nel 2000 adesso come previsto. Complessivamente la coorte a
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rischio intermedio ha ottenuto una EFS del 80.7 (2.3) a 3 anni, che è da considerare
lusinghiero.
Rischio alto – In questa fascia di rischio una popolazione selezionata assai sfavorevolmente
(in base a PPR, mancata remissione alla terapia di induzione, presenza di traslocazioni
sfavorevoli), è stata trattata in maniera del tutto innovativa. Seguendo le indicazioni derivanti
dalla esperienza del CCG con l’uso ripetuto della intensificazione con protocollo II ripetuto, si
è adottato uno schema BFM tradizionale (protocollo I, protocollo M, protocollo II) con
l’inserimento di un secondo protocollo II prima della fase di mantenimento; la radioterapia
craniale è stata mantenuta solo in questa sottopopolazione di pazienti a prognosi assai
sfavorevole, mentre è stata omessa in tutti gli altri. I risultati a breve termine di questo
gruppo di pazienti ha mostrato un netto miglioramento della prognosi con una EFS a 3 anni
del 55.5% (5.5) che certamente permette di affermare che, rispetto allo studio precedente
91, numerose recidive non si sono verificate; per quanto sia necessario ancora del tempo per
potere escludere che tali recidive non siano state per ora solo ritardate, sembra lecito
prevedere che i risultati finali in questo gruppo di pazienti rappresenteranno un
miglioramento rispetto al passato. I sottogruppi di pazienti che maggiormente si sono
avvantaggiati della modifica di terapia sembrerebbero essere i pazienti HR con solamente
una PPR. Questo dato di un migliore controllo della malattia in pazienti con clearance iniziale
modesta hanno fornito il razionale per l’impiego di questa chemioterapia nella fascia HR dello
studio 2000.
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000
Lo studio 2000 nasce sulla scorta della esperienza cooperativa fatta dall’AIEOP nello studio 95,
in cui si è dimostrata la fattibilità della cooperazione internazionale per uno studio randomizzato
prospettico. Su questa base si ipotizza di verificare la ipotesi generata dallo studio europeo sulla
Malattia Residua Minima (MRM) condotta dal gruppo BFM (MRM-BFM) che suggerisce la
possibilità di modificare la chemioterapia sia nel senso di una riduzione che di una
intensificazione del trattamento in fasce di pazienti identificate non più solo sulla base delle
caratteristiche alla diagnosi, ma anche sulla base della valutazione della risposta alla terapia di
induzione misurata con metodiche molecolari. Nel frattempo si ritiene di incorporare alcune
modifiche allo schema di terapia (quale per esempio la introduzione del desametazone nella fase
di induzione) che per la loro rilevanza meritano una valutazione randomizzata. A questo
proposito verranno attivati specifici progetti di studio collaterali al protocollo 2000 aventi
l'obiettivo di studiare fenomeni biologici e clinici connessi con aspetti specifici del protocollo (p.e.
coagulopatia e trombosi in corso di L-ASP, necrosi avascolare ossea, studio neuropsicologico
sugli effetti comportamentali degli steroidi etc.). In particolare lo studio poggia su alcuni
concetti:
Stratificazione a mezzo MRM – Si intende valutare se una stratificazione dei pazienti basata
essenzialmente sulla determinazione della MRM, con un impianto che deriva largamente dai
risultati dello studio cooperativo MRM BFM su pazienti trattati nel contesto dei protocolli della
generazione 90-91, permetta di migliorare complessivamente la prognosi della LLA, ottenendo
inoltre una migliore personalizzazione della terapia, sia nel senso di una minore intensità per
pazienti a prognosi migliore, che una maggiore intensità per pazienti a più alto rischio (HR) di
recidiva di malattia. Globalmente questa strategia dovrebbe permettere un miglioramento di
circa il 4-5% (valutato sull'intera popolazione in studio).
giorni; a questo scopo verrà anticipato l’inizio della terapia con asparaginasi a dosi standard. Si
prevede che questo possa permettere una più rapida citolisi e quindi una migliore qualità di
remissione alla fine della terapia di induzione.
Studio randomizzato sulla efficacia della introduzione del DXM nel protocollo Ia
Per quanto sia nozione comune che gli steroidi rappresentano un caposaldo nella terapia della
LLA specie nella fase di induzione, la disponibilità di tipi diversi di steroide solleva il problema
del loro uso differenziale. L'uso dei farmaci steroidei nella LLA data ormai da oltre 50 anni. Ciò
nonostante, a tutt'oggi non è ancora noto quali siano i prodotti steroidei più efficaci, né quali
siano i dosaggi ottimali. Le incertezze a questo proposito derivano essenzialmente dalla
complessità della farmacocinetica e del meccanismo d'azione dei farmaci steroidei nella LLA.
Nel trattamento della LLA sono stati impiegati in differenti protocolli l'idrocortisone (o il
profarmaco cortisone che si trasforma in idrocortisone), il prednisolone (o il profarmaco
prednisone che si trasforma in prednisolone), il metilprednisolone, il desametazone, e
recentemente il cortivazolo.
La farmacocinetica di questi farmaci è assai complessa perché è influenzata da vari fattori come
l'assorbimento intestinale, la frazione di farmaco plasmatica libera (non legata alla cortisol
binding protein), alla interconversione reversibile di metaboliti, ed al metabolismo epatico che a
sua volta può essere condizionato da induttori enzimatici o dagli inibitori dell'ossidasi.
L'attività antileucemica dei farmaci steroidei dipende dalla frazione libera, dai recettori
citoplasmatici e dalla conseguente alterazione della espressione di geni (linfochine essenziali) o
di oncogeni che possono causare la lisi cellulare tramite l'arresto cellulare o l'apoptosi.
Usati da soli i farmaci steroidei possono indurre la RC in circa il 50% delle LLAin età pediatrica;
in associazione con la VCR la RC si ottiene nel 90% dei casi (con la sola VCR nel 70%).
Il farmaco steroideo più usato nell'Induzione è il Prednisone (profarmaco) che viene convertito
nel suo metabolita attivo Prednisolone). Studi non conclusivi hanno tuttavia fornito informazioni
che sono suggestive per una maggior efficacia del Desametazone rispetto al Prednisone.
In uno studio randomizzato del CALGB del 1971, nella terapia di Induzione della RC è stato
somministrato DXM alla dose di 6 mg/ mq (231 pazienti) versus PDN alla dose di 40 mg/ mq (262
pazienti); in queso studio non si è osservata differenza per il tasso di RC, né per l'incidenza delle
ricadute midollari, mentre si è osservata una netta riduzione delle ricadute isolate al SNC; data
l'inferiorità dei risultati globali questi dati sono tuttavia di difficile confronto con quelli ottenuti
con le terapie intensive applicate attualmente.
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La maggior effiacia del DXM viene suggerita anche dall'impatto sui risultati globali della strtegia
terapeutica degli Studi BFM, nei quali l'introduzione della Reinduzione con il Protocollo II, che
utilizza come steroide il DXM alla dose di 10 mg/ mq ha permesso di aumentare dal 50 al 70%
l'EFS già nello Studio BFM ALL-76. Questa informazione trova conferma peraltro anche nelle
esperienze più recenti del CCG e anche dell'AIEOP che utilizzano la doppia Reinduzione
soprattutto nei pazienti ad alto rischio di ricaduta.
Interessante è a questo proposito anche l'esperienza del DCLSG, che con lo Studio ALL-6, che
utlizza una strategia terapeutica relativamente poco intensa, ma largamente bassata sull'uso
massivo e protratto di DXM somministrato alla dose di 6 mg/ mq, si è ottenuto un EFS a lungo
termine dell'80% nei pazienti a rischio "non alto" (circa il 70% del totale).
Più recentemente il Gruppo CCG nello Studio randomizzato 1922 ha dimostrato che l'impiego del
DXM alla dose di 6 mg/ mq versus PDN alla dose di 40 mq/ mq nei pazienti a rischio "non-alto"
permette di ridurre l'incidenza delle ricadute sia midollari che isolate al SNC.
Aspetti ancora poco noti riguardano le differenze degli effetti tossici tra questi trattamenti. Un
lavoro pubblicato recentemente da parte del Dana Farber Cancer Institute di Boston (DFCI,
USA), ha riportato un aumento della mortalità in Induzione da cause infettive associate all'uso
del Desametazone in una esperienza molto limitata (38 pazienti) condotta nel 1991 nell'ambito
delle istituzione aderenti agli studi del DFCI (Hurwitz CA et al, Cancer 88 (8):1964-9, 2000).
Questa esperienza non trova peraltro conferma nei dati riportati sull'uso del DXM degli altri studi
cooperativi conclusi o in corso da parte di importanti gruppi quali DCLSG, CCG, CLCG-EORTC ed
UKALL. Il Gruppo BFM ha inoltre condotto uno studio pilota sull'uso del DXM, prima di avviare lo
studio effettivo 2000, che, negli oltre 60 casi studiati, non ha evidenziato invece un eccesso di
tossicità acuta rispetto a quanto osservato nei pazienti trattati con PDN, suggerendo quindi la
fattibilità di questa modifica.
E' possibile che l'uso del Desametazone al posto del Prednisone sia associato inoltre ad una
aumentata incidenza di altre complicanze quali l'obesità, deficit di statura, diabete e osteonecrosi
asettica dell'osso. Quest'ultima complicanza è potenzialmente grave ed invalidante quando si
verifichi a carico di una articolazione maggiore (quali ginocchio ed anca) e può anche richiedere
interventi di chirurgia maggiore con impianti di protesi. I casi segnalati nel protocollo AIEOP LLA
95 sono circa lo 0.5%. Nei pazienti di età>10 anni e trattati con lo schema ad HR (protocollo I, 3
blocchi, doppio protocollo II, mantenimento con pulses di VCR/PDN) l'incidenza di osteonecrosi è
stata più elevata, soprattutto nei pazienti di sesso femminile (3/ 11) rispetto a quelli di sesso
maschile (1/ 25).Si segnala che negli ultimi anni il gruppo CCG ha riscontrato un'incidenza molto
elevata di osteonecrosi asettica dell'osso (fino al 30% nel gruppo ristretto di pazienti di sesso
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000
femminile e con età superiore ai 10 anni) trattati con schemi che utilizzano il Desametazone a
dosi giornaliere inferiori a quelle del nostro protocollo, ma con un dosaggio cumulativo
nettamente superiore (di circa 4 volte) rispetto a quello previsto nel protocollo AIEOP LLA 2000
per i pazienti a non alto rischio (che costituiscono oltre l'80% dell'intera casistica). Non sono
peraltro noti dati che indichino un rischio aumentato nei protocolli che utilizzano dosaggi
cumulativi di Desametazone previsti negli schemi terapeutici per i pazienti non ad alto rischio dei
protocolli AIEOP LLA 2000. Per quanto riguarda invece la restante quota di pazienti (quelli ad
alto rischio, che hanno peraltro una prognosi molto meno favorevole rispetto alle altre categorie
di pazienti) nei quali saranno utilizzate dosi di Desametazone molto più elevate, sono state
introdotte delle modifiche al trattamento (che sono specificate sotto nella parte riservata allo
studio randomizzato dell'alto rischio) che hanno l'obbiettivo di minimizzare i rischi di tossicità
sopra descritte. Questo rischio è stato peraltro ritenuto compensato, dai Comitati Scientifici dei
gruppi AIEOP (Italia) e BFM (Austria, Svizzera e Germania) che hanno lavorato insieme in questi
anni, dal potenziale beneficio terapeutico che potrà derivare a questi pazienti dall'uso intensivo
del Desametazone.
Un altro aspetto critico riguarda la definizione di dosi-equivalenti per attività antileucemica tra
PDN e DXM. Nella terapia convenzionale (non antileucemica) si usa solitamente un rapporto di
10:1, anche se viene stimato che che ci sia un rapporto di attività antinfiammatoria di 6:1. E'
peraltro noto che che il DXM rispetto al PDN ha una frazione plasmatica libera del 30% vs 10%,
un'emivita plasmatica di 4 hr vs 2,5 hr e un'attività biologica di 48 vs 24 hr.
Negli Studi randomizzati citati sopra per il trattamento della LLA si è utilizzato un rapporto di 6:1.
Gli studi relativi all'attività "in vitro" con MTT assay indicano un rapporto = > 16:1, mentre quelli
che utilizzano colture cellulari su stroma midollare indicano un rapporto di 5,5:1.
Nell'insieme questi dati indicano che, se si vuole sfruttare un'ipotetica maggiore efficacia del
DXM vs PDN, si deve mantenere un rapporto di 6:1
Per queste considerazioni, per lo studio cooperativo AIEOP-BFM è stato deciso di condurre lo
studio randomizzato DXM vs PDN nella terapia di Induzione della RC mantenedo un rapprto di
6:1, monitorando peraltro attentamentegli effetti collaterali per intervenire tempestivamente con
modifiche al protocollo qualora emergessero dati di tossicità non accettabili.
La scelta di una dose elevata di desametazone è confortata dalla esperienza diffusa che il
gruppo ha nell’uso di questa dose durante il protocollo II nella fase di reinduzione. Peraltro la
massima vigilanza sarà esercitata allo scopo di verificare eventuali variazioni nel decorso clinico
dei pazienti durante la fase di induzione così modificata. E’ stato considerato che nella metà dei
pazienti che verrà esposta al desametazone in fase di induzione i risultati della determinazione
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000
della MRM potrebbero essere modificati rispetto ai quanto osservato nello studio BFM MRM e
comunque la presenza del braccio di controllo “prednisone” permetterà di valutare
correttamente le variazioni osservate. Studi ad hoc vengono attivati in questo senso per la
valutazione di questi risultati.
Studio randomizzato sulla riduzione mirata della intensità della terapia post-
remissionale (protocollo II vs protocollo III) nei pazienti a SR
La identificazione biologica della risposta alla terapia mediante MRM dovrebbe consentire di
identificare in maniera assai più precisa una coorte di pazienti a SR per avere dimostrato una
clearance particolarmente rapida dei blasti leucemici. In questo gruppo a “SR biologico”
valuteremo in modo randomizzato attraverso uno studio di equivalenza, se sia possibile ridurre
la tossicità acuta e tardiva senza aumentare il rischio di recidiva. La riduzione di terapia verrà
effettuata nella fase di Reinduzione attraverso l’uso di un protocollo III al posto di un protocollo
II; questo comporta una riduzione del 50% nella dose di antracicline e della ciclofosfamide e di
circa 1/ 3 di quella del desametazone, con un minore rischio infettivo per la minore durata della
citopenia, una minore tossicità metabolica (con possibile riduzione di iperglicemia, sovrappeso,
turbe psicologiche e rischio di necrosi avascolare del tessuto osseo) ed una riduzione del rischio
di cardiotossicità tardiva.
Protocolli II. In questo gruppo di pazienti la valutazione dei pazienti a "più alto rischio”, per i
quali venga indicata l'utilità di un trapianto di midollo osseo allogenico, verrà effettuata sia
attraverso strumenti di valutazione noti (resistenza all'induzione, resistenza alla monoterapia
steroidea iniziale con l'aggiunta di altri fattori noti, anomalie citogenetiche) sia attraverso la
valutazione della MRM.
In questo gruppo di pazienti ad HR è stato ritenuto opportuno effettuare la prevista
randomizzazione subito dopo la fine della fase IB per i pazienti ad HR a seguito di PPR,
resistenza alla fase IA o t(9;22) o (4;11), mentre per i pazienti ad HR provenienti dalla fascia
MR a seguito dei dati della MRM, subito dopo il conseguimento di questi stessi dati. Inoltre i
pazienti randomizzati per il braccio HR1 effettueranno in sequenza i blocchi 3, 2 e 1 e
successivamente i 3 protocolli III mentre i pazienti randomizzati per il braccio HR2 eseguiranno
in sequenza i blocchi 1, 2 e 3 e successivamente i 2 protocolli II. Questa strategia permetterà di
randomizzare i pazienti per il quesito previsto (3 protocolli III vs 2 protocolli II) prima che il
centro decida di avviare il paziente ad una procedura trapiantologica. In quest'ultimo caso infatti
il centro non randomizzerebbe il paziente in quanto, essendo destinato ad essere trapiantato,
non contribuirebbe alla risposta del quesito chemioterapico randomizzato. L'anticipo della
randomizzazione permetterà così di disporre di 2 gruppi di pazienti più numerosi rispetto a quelli
che si formerebbero quindi con una randomizzazione più tardiva; i pazienti sottoposti a
trapianto verranno successivamente censorizzati al momento dell'analisi. La decisione di
utilizzare in un gruppo (HR1) la sequenza di blocchi 3, 2 e 1 e in un altro (HR2) la sequenza
opposta attiene essenzialmente alla volontà di creare, dopo la randomizzazione, due gruppi di
pazienti che eseguano realmente due trattamenti diversi. Tale strategia offrirà inoltre
l'opportunità di studiare, attraverso la MRM, quale sequenza possa essere più efficace nel
ridurre ulteriormente la MRM.
Rischio di tossicità scheletrica - L’uso randomizzato di tre protocolli II invece dei due
protocolli II permette anche un maggiore frazionamento della esposizione al desametazone, il
che potrebbe permettere di abbattere il rischio di necrosi asettica del tessuto osseo, che si
ritiene possa essere maggiore, a parità di dose totale, in caso di esposizione protratta
continuativa; a questo scopo si è prevista nello studio 2000 una modifica dello schema di
trattamento per cui nel contesto del protocollo II per le/ gli adolescenti la esposizione al
desametazone, che in ciascun protocollo II sarebbe di 3 settimane continuative, verrà effettuata
in maniera intermittente (una settimana sì ed una no). Si è già previsto nel contesto dello studio
2000 uno studio prospettico della incidenza della necrosi asettica del tessuto osseo.
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000
Nel protocollo BFM il random prevederà un uso altrettanto intenso del DXM essendo il braccio di
controllo quello con 3 blocchi + 1 protocollo II (vs 3 protocolli III).
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000
I ntroduzione
Nel corso dello studio AIEOP-LLA 91 è stato valutato prospetticamente il significato clinico della
MRM nei pazienti affetti da LLA. Solo un numero limitato di centri AIEOP ha aderito a tale studio
(Monza, Padova, Torino, Pavia, Napoli I e Pisa) poiché tale protocollo prevedeva l’esecuzione di
un numero aggiuntivo di aspirati midollari. L’adesione allo studio non era vincolante per la
partecipazione al protocollo terapeutico. Il numero dei pazienti analizzati è stato inferiore a
quello dei pazienti arruolati in ciascuno dei centri partecipanti principalmente per problemi
logistici (qualità del materiale alla diagnosi, qualità del follow-up, complessità delle indagini
molecolari etc). Come è noto lo studio è stato condotto in collaborazione con il gruppo
cooperativo tedesco-BFM e con quello olandese-DCLSG. Si consideri che nei quattro paesi che
hanno partecipato allo studio, è stato raccolto il materiale alla diagnosi e durante il follow-up in
625 pazienti affetti da LLA (nel periodo di reclutamento dello studio Marzo 1991 - Maggio 1995).
Tale numero corrisponde ad una quota discretamente elevata del numero totale dei pazienti
arruolati nei diversi Paesi ai rispettivi protocolli terapeutici (AIEOP LLA 91; ALL-BFM 90; ALL8 -
DCLSG). Nonostante tali limitazioni lo studio eseguito (e pubblicato alla fine del 1998),
rappresenta tuttora lo studio più esteso sul significato della MRM nella LLA del bambino ed è
considerato l’evidenza più forte per il disegno di studi clinici che testino la rilevanza di una
stratificazione dei pazienti in base al dato della MRM e opzioni terapeutiche in grado di migliorare
ulteriormente l’outcome dei bambini con LLA.
Mediante analisi dei riarrangiamenti dei geni delle Immunoglobuline, catena pesante (IgH) e
leggera (Igk) e dei recettori T per l’antigene (TcR), è possibile identificare sequenze specifiche di
ogni clone corrispondenti alle regioni di giunzione N delle diverse ricombinazioni. Mediante
oligonucleotidi complementari a tali sequenze , è possibile dimostrare la presenza di DNA della
leucemia in esperimenti di diluizione con DNA normale , con sensibilità di 10-4 al 10-5 (e in alcuni
casi fino a 10-6). Nello studio eseguito in 242 casi in cui erano disponibili almeno due marcatori
ed un adeguato campionamento nel follow-up, è stato possibile dimostrare una significativa
correlazione tra la presenza di MRM e un diverso rischio di ricaduta. In particolare due punti del
follow-up, cioè il giorno 33 (punto 1) e il giorno 78 (punto 2) del Protocollo I si sono rivelati
quelli più significativi nell’identificare pazienti a diverso rischio di ricaduta, indipendentemente dai
parametri biologici e clinici fino ad ora utilizzati per la stratificazione dei pazienti. L’analisi
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000
multivariata di diversi parametri, ha indicato che la MRM è l’unico fattore di rischio indipendente,
accanto alla risposta al Prednisone. Nella Fig.1 sono riportate le curve di sopravvivenza libera da
ricadute nel gruppo di pazienti in cui erano disponibili i dati di MRM relativi ai punti 1 e 2.
Figura 1: Analisi della sopravvivenza libera da eventi (EFS) in 129 pazienti in relazione al dato di
MRM del giorno 33 della fase IA (punto 1) e del giorno 78 della fase IB (punto 2)
Più di recente per ottenere ulteriori informazioni sul valore predittivo della MRM in sottogruppi di
pazienti definiti per un diverso rischio di ricaduta, in base alle caratteristiche cliniche e biologiche
utilizzate nei protocolli (AIEOP LLA 91; ALL-BFM 90; ALL8-DCLSG), è stato eseguito uno studio
caso-controllo in 29 casi di LLA a MR. Tale sottogruppo di pazienti rappresenta quello in cui più
frequentemente si verificano ricadute che non sono identificabili alla diagnosi. I casi inclusi nello
studio sono stati selezionati per omogeneità di parametri clinici e biologici all’esordio (conta dei
GB, sesso, età, tempo di persistenza della prima completa remissione ecc.) in modo da poter
valutare l’impatto della singola variabile-MRM, nello studio caso-controllo. I pazienti MRM HR
presentano una frequenza di ricadute significativamente più elevata (p= 0.003) rispetto ad ogni
categoria di pazienti, con una stima di incremento di circa sette volte della probabilità di tale
evento a confronto con i pazienti definiti a SR rispetto al dato MRM. Lo studio sembra supportare
ulteriormente il valore predittivo del dato MRM anche quando valutato all’interno di sottogruppi
apparentemente omogenei per caratteristiche cliniche e biologiche all’esordio.
Almeno 2 marker specifici del clone leucemico con una sensibilità di = 10-4, identificati alla
diagnosi utilizzando un campione di midollo osseo ( il sangue periferico sarà utilizzabile sono
nel caso in cui i blasti siano almeno l’80%); è stato determinato che devono essere
disponibile almeno 25 milioni di cellule del campione dell’esordio, per poter identificare e
valutare la sensibilità della sonda specifica del paziente;
Sufficiente materiale, per entrambi i punti previsti per l’analisi (punto 1 = giorno 33, fine
fase IA e punto 2 = giorno 78 = fine fase IB). Sono necessarie almeno 5 milioni di cellule
mononucleate isolate dal campione di midollo, per estrarre sufficiente DNA per lo studio
della MRM in ognuno dei punti sopra descritti.
Se il paziente non è stratificabile in base alla MRM e non è ad HR in base alla risposta al PDN,
alla risposta alla fase IA e alla diagnosi molecolare (BCR/ ABL, MLL/ AF4), verrà trattato con il
protocollo MR, verrà randomizzato e valutato a a parte.
In alcune situazioni particolari (disponibilità di un solo marker, sensibilità di almeno 10-5;
disponibilità solo del punto 2, i pazienti potranno essere stratificati in base al risultato della MRM,
pur non avendo tutte le informazioni. Questi pazienti verranno regolarmente inclusi nello studio,
randomizzati e valutati.
Accertamento della MRM mediante amplificazione dei geni di fusione generati dalle
traslocazioni t(9;22), t(4;11) e t(12;21)
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000
Come precedentemente indicato tutti i pazienti verranno sottoposti, alla diagnosi, allo screening
molecolare mediante RT-PCR delle traslocazioni t(9;22), t(4;11). Sarà inoltre eseguita la RT-PCR
anche della t(12;21). L’identificazione dei primi due trascritti, determina l’attribuzione del
paziente al gruppo HR. Non si prevede l’utilizzo dell’informazione relativa alla presenza della
t(12;21) come parametro di rischio. Si prevede di eseguire il confronto tra le due diverse
metodologie (analisi di un marcatore clone-specifico e del gene di fusione) per valutare la MRM
nei gruppi di pazienti con t(9;22) e t(4;11). Tale indagine verrà eseguita sui campioni come
previsto nei punti precedenti. Il metodo utilizzato per l’analisi mediante RT-PCR delle
traslocazioni, i primers e le condizioni di amplificazioni sono quelle suggerite dal report del
Biomed 1 sulla standardizzazione delle tecniche di indagine molecolari per lo studio della MRD
nelle leucemie.
selezione delle due sonde che mostrino un livello di sensibilità uguale o superiore a 10-4;
analisi della MRM nel DNA estratto dai campioni dei punti 1 e 2.
Diagnostica e organizzazione
L’ottenimento del materiale in tempi e quantità adeguati assume un significato decisivo nello
studio AIEOP LLA 2000, poiché la definizione del trattamento non dipende solo dalle
caratteristiche clinico-biologiche alla diagnosi (BCR/ ABL ed MLL/ F4), ma dalla valutazione
accurata ed individuale della risposta al trattamento:
Giorno 8: risposta al Prednisone (sangue periferico);
Giorno 33: valutazione morfologica dell’aspirato midollare;
Giorno 33: MRM (punto 1);
Giorno 78: MRM (punto 2).
Queste quattro valutazioni, da effettuarsi nel corso del trattamento, sono quindi essenziali per
ogni paziente. Tutte le altre indagini oltre a quelle sopra descritte e relative a punti di follow-up
di valutazione della MRM, sono considerarsi aggiuntivi e parte di protocolli particolari di studio.
Si ricorda che i midolli effettuati al 15° giorno, dopo il primo blocco (1 o 3 a seconda del braccio
di randomizzazione) dell'HR, all’inizio della reinduzione, dello stop-terapia, alla recidiva e prima
del condizionamento pre-TMO dovranno essere centralizzati. Non è prevista la restituzione
dell’informazione al centro periferico in quanto queste analisi hanno solo intento di ricerca.
ATTENZI ONE: L’aspirato midollare del giorno + 33 dovrà sempre essere effettuato ( e
centralizzato) esattamente al giorno previsto anche se la situazione ematologica
non è soddisfacente.
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000
Il trapianto allogenico di cellule staminali è ammesso solo per certi sottogruppi del gruppo HR.
In linea di principio verranno mantenuti i criteri stabiliti nel precedente studio AIEOP LLA 95 ma,
sulla base dell’accertamento della MRM, ne verranno aggiunti altri. Saranno considerati eleggibili
al TMO allogenico i pazienti ad HR che rispettino i seguenti criteri:
NB: I pazienti del protocollo AI EOP LLA 2000 considerati eleggibili al TMO da
MRM al punto 2: MRM 10-2 (9/9 pazienti sono ricaduti nello studio MRM AIEOP/BFM).
* NB: Questi criteri potrebbero essere modificati nel corso dello studio sulla base
della acquisizione di nuove evidenze derivanti dall’analisi dei dati degli studi AIEOP
e BFM LLA 95 in corso al momento della stesura del protocollo AIEOP LLA 2000.
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000
CASI PARTICOLARI
(V. Conter, C. Rizzari)
PRETRATTAMENTO:
Non sono eleggibili al protocollo AIEOP LLA 2000 i pazienti pretrattati con farmaci antiblastici e
quelli pretrattati con cortisone ad una dose equivalente = 1 mg/ Kg/ die per un periodo = 14
giorni entro 30 giorni dalla diagnosi.
In caso di difficoltà di attribuzione alla fascia di rischio è necessario consultare il responsabile del
protocollo.
RESISTENZA AL TRATTAMENTO:
I pazienti dei protocolli SR e MR che presentano una quota blastica midollare > 5% al g. 33
vengono definiti resistenti alla fase I a e, secondo i criteri di eleggibilità, passano al
protocollo HR. Se dopo la fase Ib la quota blastica midollare fosse < 5% (RC) vengono definiti
"Late Responders", mentre se la quota blastica midollare fosse > 5% vengono definiti
resistenti al protocollo I (Ia+ Ib) e proseguono con i tre blocchi. Alla fine dei blocchi verrà
eseguita una rivalutazione dell'aspirato midollare. In caso di ottenimento della RC i pazienti
vengono definiti "Late Responders" e proseguiranno il trattamento invariato. In caso di quota
blastica midollare ancora > 5% i pazienti verranno definiti resistenti al trattamento ed
usciranno definitivamente dal protocollo.
DIFFICOLTA' DI INQUADRAMENTO:
I casi che presentassero aspetti particolari non contemplati nella stesura del protocollo o
elementi di difficoltà per la eleggibilità e/ o stratificazione devono essere discussi con il
coordinatore del protocollo.
N.B. E' necessario che in tutti i casi di resistenza alla prefase steroidea ed alla fase
I a il dato venga confermato centralmente inviando il materiale al laboratorio di
riferimento (Padova) e chiedendo una valutazione con procedura d'urgenza.
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000
REGISTRAZIONE
Sono eleggibili allo studio tutti i pazienti con LLA non-B ed:
- età > 1 anno (i.e. >365 giorni) e < 18 anni (fino a 17 anni e 364 giorni).
(N.B. I pazienti di età < 1 anno sono eleggibili al protocollo Interfant 99)
CRITERI DI ESCLUSIONE
Si ricorda che, comunque, TUTTI i pazienti con LLA di nuova diagnosi visti nei centri AIEOP
devono essere registrati.
Per qualunque tipo di problema si raccomanda di contattare il responsabile del
protocollo: Prof. G. Masera, Tel. 039/2333513 Fax 039/2301646
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000
CRITERI DI STRATIFICAZIONE
La stratificazione per lo studio AIEOP LLA 2000 è basata esclusivamente sulla valutazione della
risposta in vivo alla terapia delle fasi più precoci, associando ai dati della risposta iniziale allo
steroide e della fase IA quello della MRM, valutata nei punti 1 e 2 e quelli sulla identificazione
alla diagnosi delle t(9;22) e (4;11).
In particolare verranno valutati:
Risposta al Prednisone: riduzione dei blasti nel sangue periferico dopo 7 giorni di prefase
con Prednisone e una dose di MTX intratecale al giorno 1. Si considera il giorno della prima
dose di Prednisone come giorno 1. I pazienti con 1000 blasti/ l nel sangue periferico
(“Prednisone Poor response” = PPR) saranno direttamente arruolati nel gruppo HR.
I pazienti con Ph+ ALL (identificati mediante valutazione molecolare del trascritto BCR/ ABL o
mediante identificazione citogenetica o per FISH della t(9;22) o con traslocazione
t(4;11)(q21;q23)(identificati mediante indagine molecolare del trascritto MLL/ AF4 o
mediante indagine citogenetica o per FISH) saranno inseriti nel gruppo HR
indipendentemente dalla risposta alla terapia.
I pazienti per i quali la determinazione della MRM non sia stata possibile (per assenza di
materiale adeguato alla diagnosi o durante il follow-up, o per mancanza dei requisiti richiesti
dalla indagine MRM- si veda oltre) non sono eleggibili allo SR. In assenza di caratteristiche
di HR, i pazienti verranno arruolati nel protocollo MR, regolarmente randomizzati ma valutati
a parte.
Adeguata risposta alla prefase di trattamento (di 7 giorni) con Prednisone (e con MTX
intratecale al giorno 1): < 1000 cellule leucemiche per l di sangue periferico al giorno 8
(Prednisone Good Response, PGR).
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000
MRM negativa al giorno 33 (punto 1) e al giorno 78 (punto 2), valutata con almeno due
marker con una sensibilità di almeno 10-4. Nel caso in cui le sonde avessero una sensibilità
maggiore (10-5/6), si richiede anche in questo caso la negatività ad entrambi i punti 1 e 2
N.B. Risultano quindi eleggibili allo studio SR anche i pazienti con immunofenotipo T, o con
malattia SNC o testicolare all’esordio. Questa precisazione viene fatta in quanto nell’ultimo
studio AIEOP LLA 95 queste categorie di pazienti, a causa della riduzione dell’intensità del
trattamento previsto nella fascia a SR, non erano eleggibili al protocollo SR 9501.
Va inoltre ribadito che i soggetti che non avranno disponibile il dato della MRM non saranno
eleggibili alla fascia SR.
Adeguata risposta alla prefase di trattamento (di 7 giorni) con Prednisone (e con MTX
intratecale al giorno 1): < 1000 cellule leucemiche per l di sangue periferico al giorno 8
(PGR)
non avesse criteri per la fascia HR si prevede l' arruolamento nel protocollo MR, la
randomizzazione ma una valutazione a parte.
Inadeguata risposta alla prefase di trattamento (7 giorni) col Prednisone (e con MTX
intratecale al giorno 1): 1000 cellule leucemiche per l di sangue periferico al giorno 8
(PPR): oppure
la sua eleggibilità o la fascia di rischio di appartenenza, il paziente non verrà randomizzato. Per i
pazienti con dato di MRM non noto si prevede il trattamento nella fascia MR (a meno che non
sia ad HR per altri criteri) e la randomizzazione (su liste separate)
Possono essere randomizzati anche i casi non precedentemente randomizzati per PDN vs DXM.
Sia nel caso di randomizzazione effettuata o non effettuabile, le informazioni registrate sono
acquisite automaticamente nella banca dati AIEOP LLA.
La randomizzazione avviene attraverso una chiamata telefonica al centro operativo (CO)
AIEOP/ FONOP (tel. 051.6364667) dal Lunedì al Venerdì (esclusi Sabato e festivi) tra le ore 9:00
e le ore 16:00.
eccezione la scheda Evento Avverso (Mod. 21.30) che va inviata per fax al Responsabile del
Protocollo (Prof. G. Masera, Clinica Pediatrica, Monza, fax. 039.2301646).
2. Qualsiasi chiarimento inerente la raccolta dati potrà essere richiesto al Centro Operativo
AIEOP/FONOP
c/o Centro Interdipartimentale di Ricerche sul Cancro “G.Prodi”
Padiglione 23
Via Massarenti, 9 – 40138 BOLOGNA
Tel: 051-6364667 - dal lunedì al venerdì (esclusi sabato e festivi), dalle ore 9:00 alle ore
16:00
Fax: 051.345759
E-mail: fonop2@med.unibo.it
3. Un ulteriore controllo dati verrà eseguito annualmente in sede di analisi dal Centro
Operativo e di Ricerca Statistica (CORS) di Monza. I centri riceveranno dal CORS eventuali
richieste di controlli dopo l'aggiornamento del follow-up, che serviranno per la compilazione
annuale del resoconto.
Considerazioni etiche
Al momento della diagnosi, il clinico è tenuto a illustrare a chi di competenza (genitori, tutori,
ecc.) il disegno ed il corso del protocollo, chiedendo il consenso ad includere il paziente nello
studio stesso.
Il diritto del paziente, o di chi ne fa le veci, di rifiutare, anche senza darne le ragioni, il proprio
consenso a partecipare allo studio, va rispettato.
Dopo che il paziente entra nello studio AIEOP LLA 2000, il clinico può non effettuare il
trattamento assegnato se ciò è ritenuto indispensabile per salvaguardare la salute del paziente
ma deve riportare e documentare le ragioni di tale scelta. Allo stesso modo, il paziente o chi per
esso può chiedere di interrompere il trattamento specificato dal protocollo in ogni momento dello
studio, anche senza darne spiegazioni, se non lo ritiene necessario.
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000
ANALISI STATISTICA
(M.G. Valsecchi, D. Silvestri)
Stima ed inferenza
Le curve di DFS, EFS e di sopravvivenza saranno stimate con il metodo di Kaplan-Meier. Per
quanto riguarda il rischio standard, l’ipotesi sull’equivalenza della nuova strategia terapeutica
(basata sul protocollo III) rispetto alla vecchia (protocollo II) sarà saggiata calcolando intervalli
di confidenza unilaterali per la DFS a 4 anni dalla randomizzazione. Il nuovo trattamento sarà
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000
considerato equivalente allo standard se la DFS del gruppo sperimentale non sarà inferiore di più
del 4% rispetto a quella del gruppo di controllo. Se l’intervallo di confidenza dovesse giacere
completamente nella citata banda di equivalenza, l’ipotesi nulla H0: <4% sarà rifiutata.
Le DFS, l’EFS e la sopravvivenza dei soggetti appartenenti ai gruppi di trattamento randomizzati
nei gruppi MR e AR saranno confrontate usando il log-rank test (a due code), sotto l’ipotesi di
indipendenza dei due random. Il test sarà stratificato per gruppo (AIEOP e BFM) e sarà saggiata
l’eterogeneità degli odds ratio nei due gruppi. L’analisi dello studio fattoriale includerà anche la
valutazione dell’interazione tra i trattamenti definiti dalle due randomizzazione successive.
Questo tipo di analisi sarà generalizzata applicando un modello di Cox, se ritenuto appropriato,
in cui si aggiusterà la stima dell’effetto del trattamento per fattori prognostici rilevanti ed altri
fattori potenzialmente confondenti, oltre al gruppo, e si considereranno le interazioni tra
trattamento e gruppo
Il confronto della probabilità di successo del PDN e DXM nell’indurre una risposta MRD non
positiva sarà basato sul test per il confronto di proporzioni e sarà generalizzato applicando la
funzione logistica, che permette l’aggiustamento per fattori prognostici. In presenza di
eterogeneità significativa, l’analisi sarà eseguita con gli stessi metodi ma sarà finalizzata allo
studio dei risultati del singolo gruppo e delle ragioni delle differenze.
L’analisi dei risultati in particolari sottogruppi di pazienti precedentemente identificati sulla base
di alcune caratteristiche (p.e. immunofenotipo T, ecc.) sarà eseguita con gli stessi metodi.
L’analisi di ulteriori ipotesi, che dovessero emergere nel corso dello studio saranno condotte in
modo esplorativo e descrittivo.
Analisi ad interim
I risultati dello studio saranno seguiti attraverso una serie di analisi ad interim. L’obiettivo è di
evitare il prolungamento dello studio quando si evidenziasse una chiara superiorità di uno dei
due trattamenti randomizzati. Le analisi ad interim sono previste ad intervalli regolari di tempo
dopo la randomizzazione, rispettivamente a 2, 3 e 4 anni dall’inizio della randomizzazione (da
concordare con il gruppo BFM). Il calcolo dei livelli di significatività relativi ai test intermedi sarà
basato sulla procedura di O’Brien e Fleming. L’analisi finale è prevista a 2 anni dalla fine della
randomizzazione.
Al fine di garantire una corretta esecuzione dello studio, i risultati delle analisi ad interim non
saranno resi pubblici durante la fase di reclutamento, sempre che il Comitato Scientifico decida
altrimenti in relazione al verificarsi di un risultato di particolare interesse.
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000
75% 2970
2240
(in ogni cella, il numero totale di pazienti nei due bracci, con =0.05 e potenza del 90% o 80% -
seconda riga – test a due code).
Quindi lo studio potrà mettere in evidenza, con una buona potenza (> 90%) una differenza tra
l’EFS del 5% (o più) a 4 anni tra le due braccia di randomizzazione.
2. Percentuale di pazienti che sono attribuibili al basso o medio rischio, secondo il dato MRM:
DXM
88% 90%
83% 2060 980
PDN 1540 740
85% 5440 1800
4070 1370
(in ogni cella, il numero totale di pazienti nei due bracci, con =0.05 e potenza del 90% o 80% -
seconda riga -).
Si può qui valutare, con buona potenza, una differenza del 5% o più nella percentuale di pazienti
che non hanno MRM tale da portarli al gruppo HR.
3. Un altro aspetto che sarà valutato per garantire la fattibilità dello studio randomizzato e la
sicurezza dei pazienti è la mortalità in induzione.
E’ necessario applicare delle regole di stop che garantiscano la sorveglianza della tossicità in
induzione; queste regole sono fissate sulla base di un livello di mortalità in induzione
“accettabile” ( 1%) nella comune pratica clinica ed una soglia di allarme ( 3%) e valgono per il
monitoraggio della mortalità in ciascuna delle due braccia di trattamento (PDN o DXM).
L’applicazione di queste regole consente al comitato responsabile dello studio di valutare
l’eventuale interruzione della prima randomizzazione qualora la mortalità superi la soglia di
allarme.
La tabella che segue riassume, all’accumularsi dei dati sui primi 200 pazienti trattati con ciascuna
delle due modalità di trattamento (PDN o DXM) il minimo numero di eventi che richiede
un’attenta valutazione, poiché potrebbe portare, con probabilità a posteriori maggiore del 90%,
ad una mortalità in induzione 3%, se lo studio continuasse.
Il metodo applicato è una estensione di quello di Metha e Caine (1984), presentato da Mariani e
Marubini (1996)
4. La stessa metodologia del punto 3 è stata applicata per sviluppare delle regole per il
monitoraggio dell’incidenza delle osteonecrosi nelle adolescenti di età maggiore di 10 anni.
Queste costituiscono il 10% circa della popolazione pediatrica con LLA. Nei primi 200 pazienti
trattati con ciascuna delle due modalità si osserverebbero quindi 20 bambine 10 anni. Da
dati relativi al protocollo recente, l’incidenza attesa è del 5% a un anno o più dalla diagnosi.
Un aumento di detta incidenza oltre l’8% può verificarsi, con probabilità superiore al 90%, se
si osservassero 3 osteonecrosi nei primi 15-20 pazienti.
prot. III
3% 4%
prot II 95% 2083 1219
98% 1029 626
In conclusione, con le “baseline” DFS definite sopra, occorrono 1220 pazienti randomizzati
(come evidenziato nella tabella, cella in grigio) per verificare l'equivalenza ( < 4%) tra il
protocollo II e il protocollo III, con una potenza del 90%.
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000
Si noti che la domanda relativa al confronto PDN vs DXM non è di primaria importanza in
questa fascia di rischio. Tuttavia, con un campione di 1220 pazienti si calcola sia possibile
mettere in evidenza una differenza del 3% tra PDN e DXM, con una potenza dell’80%.
differenza
attesa
6% 8%
75% 2670 1320
“baseline”: 2010 962
PDN+prot. II 80% 2170 1190
1595 890
Occorrono quindi 1320 pazienti randomizzati (come mostrato dalla tabella, cella in grigio) per
mettere in evidenza una differenza dell’8% in entrambe le randomizzazioni (sotto l’ipotesi di non
interazione tra il primo e il secondo random), con una potenza del 90% e una DFS “baseline” del
75%.
differenza attesa
8% 10%
35% 1570 1020
“baseline”: 1160 770
PDN+prot. II 40% 1630 1170
(o +blocchi) 1200 862
Occorrono quindi 770 pazienti randomizzati (come mostrato dalla tabella, nella cella in grigio)
per mettere in evidenza una differenza del 10% in entrambe le randomizzazioni (sotto l’ipotesi di
non interazione tra il primo e il secondo random), con una potenza dell’80% e una DFS
“baseline” del 35%.
Si tenga presente che randomizzare 770 pazienti vuol dire reclutare circa 900 pazienti con
caratteristiche di alto rischio, poiché bisogna tener conto degli eventi che avvengono prima del
secondo random e dei pazienti fuori studio perché sottoposti a trapianto di midollo. In
particolare, questo studio assume come trattamento standard due differenti tipi di trattamento
nell’AIEOP e nel BFM (che sembrano comunque, nei protocolli in corso, dare risultati
sovrapponibili).
Randomizzazione
La randomizzazione sarà condotta centralmente da ognuno dei due gruppi, nei propri centri
collaboranti, con modalità comuni definite in base al disegno dello studio.
schede. Tuttavia i due gruppi AIEOP e BFM raccoglieranno le stesse variabili per quanto
riguarda i dati che sono fondamentali per la valutazione comune dei risultati. Un archivio dati
integrato dei due gruppi sarà creato includendo ogni soggetto registrato nello studio con i suoi
dati individuali su: caratteristiche paziente/ malattia all’esordio, eleggibilità allo studio, fattori
prognostici, randomizzazione, eventi avversi e follow-up.
Ogni gruppo procederà al controllo ed all’aggiornamento dei propri dati secondo le modalità
usualmente praticate. Ogni gruppo sarà responsabile della qualità dei propri dati.
L’analisi statistica prevista per il presente protocollo è stata concordata col gruppo collaborante.
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000
DIRETTIVE DIAGNOSTICHE
(G. Basso)
Il nuovo protocollo LLA 2000 si basa su una doppia stratificazione dei pazienti: inizialmente
vengono considerati criteri clinici, genetici ed immunofenotipici mentre in un secondo momento
viene utilizzata la risposta alla terapia valutata mediante lo studio della malattia residua minima
(MRD) valutata mediante il riarrangiamemto dei geni del recettore della cellula T (TCR) o delle
immunoglobuline (JH). Per questo motivo oltre alla valutazione iniziale vengono richieste
valutazioni in itinere (durante il follow-up) e sono state introdotte, oltre alle consuete indagini
diagnostiche, che restano fondamentali per la diagnosi di LLA, le indagini molecolari di MRD. La
diagnosi della malattia deve essere fatta prima dell’inizio della terapia e il materiale biologico
deve essere valutato, se possibile, prima di qualunque manovra terapeutica.
Le procedure fondamentali per arrivare ad una adeguata diagnosi e per l’inclusione del paziente
nel protocollo terapeutico sono le seguenti :
1. ESAME CITOMORFOLOGICO DEL MIDOLLO OSSEO
2. ESAME CITOMORFOLOGICO DEL SANGUE PERIFERICO
3. ESAME CITOMORFOLOGICO DEL LIQUOR
4. CITOCHIMICA SU MIDOLLO OSSEO
5. TIPIZZAZIONE IMMUNOFENOTIPICA DELLE CELLULE BLASTICHE
6. CARATTERIZZAZIONE GENOTIPICA DEL MIDOLLO OSSEO
CITOMORFOLOGIA
La valutazione citomorfologica dei blasti deve essere eseguita su adeguati strisci di aspirato
midollare, colorati secondo il metodo di May-Grünwald-Giemsa (MGG). Lo studio deve essere
eseguito su un totale di almeno 400 cellule, possibilmente in una zona dello striscio in cui la
morfologia eritrocitaria sia ben conservata. L’esame morfologico del midollo è l’esame
fondamentale che permette la diagnosi di leucemia acuta.
CITOCHIMICA
Associato all’esame cito-morfologico dovranno essere sempre eseguite le seguenti analisi
citochimiche e dovranno avere i seguenti risultati :
MIELOPEROSSIDASI (MPO): < 3% dei blasti (valutazione di almeno 400 blasti in una
valutabile zona dello striscio)
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000
ESTERASI ASPECIFICA (ANAE): assenza di positività intensa e diffusa sulle cellule blastiche
(monocita like).
La positività > al 3% della MPO o la positività dell’ANAE sono un fattore indiscutibile di AML
indipendentemente dai risultati di tutte le altre indagini, rendendo il paziente non eleggibile per il
protocollo LLA. Potrebbero coesistere anche 2 forme leucemiche, una linfoide MPO negativa e
una non linfoide MPO positiva in uno stesso paziente (leucemie acute biclonali). Queste forme
potrebbero anche beneficiare di un trattamento LLA like, ma devono essere valutate
separatamente dalle LLA .
TIPIZZAZIONE IMMUNOFENOTIPICA
La immunofenotipizzazione dovrebbe essere sempre eseguita su sangue midollare, raccolto in
sodio citrato, utilizzando una tecnica di analisi multi-parametrica, che permetta di eseguire
l’indagine esclusivamente sulle cellule blastiche. Questa modalità di analisi permette di evitare
l’uso di un cut-off nella determinazione della positività o negatività dei blasti per un qualsiasi
antigene, inoltre utilizzando questo tipo di indagine possiamo valutare esattamente la
percentuale di blasti nel prelievo. Utilizzando questa metodologia la percentuale di marcatori
anomali diminuisce in modo rilevante, ascrivendo questo tipo di espressione ad un “bias”
metodologico. L’indagine immunofenotipica deve permettere di identificare l’appartenenza alla
linea B o T. In caso di cellule di origine B è necessario valutare la presenza del CD10 ed
escludere la diagnosi di B matura. In caso di cellule di origine T è necessario escludere che non
siano cellule T “normali “ dovute ad un problema tecnico legato alla non idoneità del prelievo
analizzato. Lo studio dei marcatori mieloidi nelle LLA ha perso qualunque valore prognostico ad
eccezione dei pazienti inferiori all’anno (peraltro esclusi dal protocollo LLA 2000); dovrebbero
comunque essere testati almeno i più comuni per escludere la diagnosi di leucemia acuta M0.
Marcatori immunologici obbligatori
CD45
CD19
CD10
HLA-DR
SmIg se positive( e )
CD7
CD3 (se negativo e CD7 + , cyCD3)
CD13
CD33
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CD65
CD34
TdT
CARATTERIZZAZIONE CITOGENETICA
La leucemia è una malattia genetica, come dimostrato dall’alta percentuale di anomalie
identificate nei pazienti affetti da LA. Attualmente solamente il 30% circa di queste anomalie
sono identificabili con le consuete tecniche di biologia molecolare [ t (12;21) = 20%, t (1;19)=
5%,11q23= 2% ,t (9;22)= 2%] . L’analisi citogenetica classica è stata la base per identificare e
caratterizzare le lesioni genetiche e svolge ancora un ruolo rilevante, soprattutto in quelle lesioni,
che per la loro natura, non si prestano ad una identificazione mediante tecniche di PCR. Restano
ancora importanti nella identificazioni di altre anomalie e di anomalie aggiuntive, che potrebbero
svolgere un ruolo rilevante nella biologia della LA. Le importanti informazioni che si potrebbero
ottenere contrastano con l’esiguità del materiale biologico disponibile per la diagnosi di LLA e
con la non altissima possibilità di riuscita del cariotipo classico (30-40% negli studi centralizzati
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000
europei). Tutto questo indica che l’esame citogenetico deve essere incluso tra gli esami a bassa
priorità , cioè da effettuare solo quando non esistono problemi legati alla quantità di materiale.
Le 2 alterazioni più rilevanti da un punto di vista prognostico nelle LLA sono la t(4;11) e la
t(9;22); infatti solamente la presenza di una di queste 2 anomalie modifica l’approccio
terapeutico indirizzandolo verso un protocollo ad alto rischio. La citogenetica convenzionale non
è la metodica in grado di dare, negli studi cooperativi, la certezza di identificare queste 2
traslocazioni, mentre le metodiche molecolari sono quelle che assicurano la maggior percentuale
di successi .
Con l’avvio del nuovo protocollo continueranno ad essere studiate mediante RT-PCR tutte le
leucemie all’esordio, con l’opzione di utilizzare la metodica della FISH tutti quei casi in cui non
sarà disponibile per la quantità o per la qualità del RNA.
DNA INDEX
Lo studio del DNA index mediante citometria a flusso è stato effettuato in oltre il 95 % dei
pazienti nei protocolli dell’ultima generazione (95). L’estrema facilità di ottenere questa
informazione per il basso numero di cellule richieste, rende difficile rinunciare a questa indagine,
che permette di identificare alcuni gruppi particolari di LLA, come la forma a cellule B (alta fase
S) e forme di LLA non-B ad alto rischio come quelle con DI = 1.6 o le ipodiploidi .
La rachicentesi diagnostica deve essere effettuata prima dell'inizio della terapia, previa infusione
di concentrati piastrinici ove necessario.
La diagnosi di interessamento primitivo del SNC deve essere posta nelle seguenti situazioni:
presenza di GB liquorali > 5/ mmc con blasti al citocentrifugato indipendentemente dalla loro
percentuale
deficit dei nervi cranici anche con liquor ed esami strumentali effettuati negativi
presenza di localizzazione al tessuto cerebrale anche con liquor negativo.
La contaminazione con sangue, anche se in piccole quantità e specialmente in caso di
iperleucocitosi, rende quasi sempre impossibile la certezza diagnostica di interessamento SNC.
In caso di fuoriuscita di liquor ematico alla prima rachicentesi diagnostica si consiglia di:
1) non eseguire la somministrazione di MTX IT prevista.
2) a) ripetere subito la rachicentesi in sede diversa
oppure
b) ripetere la rachicentesi il giorno successivo.
Qualora la seconda rachicentesi diagnostica venga eseguita il giorno successivo, rimandare di un
giorno la somministrazione di cortisonici, ad eccezione dei pazienti che presentino GB =
100.000/mmc.
Qualora il numero di GB nel liquor lo renda possibile, dovrà essere effettuato lo studio
immunofenotipico e/ o molecolare dei blasti. Il campione di liquor dovrà essere diluito in terreno
con aggiunta di siero fetale o albumina bovina (per preservare le cellule) ed eventualmente
centralizzato), congelamento di cellule.
*************************************************************************
N.B. Tutti i campioni inviati dovranno essere in sodio citrato, anche quelli per l'esame
citogenetico.
*************************************************************************
ALLA DIAGNOSI
2 x 2 ml di aspirato midollare in sodio citrato in provetta sterile o in siringa. Il contenuto non
dovrebbe essere ottenuto dallo stesso prelievo ma sarebbe opportuno che fosse ottenuto da 2
punti vicini con 2 diversi prelievi.
5 strisci di sangue midollare di cui uno colorato con MGG
5 strisci di sangue periferico di cui uno colorato con MGG
2 citocentrifugati di cui 1 colorato con MGG in caso di SNC malattia
4 ml di sangue periferico in sodio citrato
in caso di richiesta di esecuzione anche dell’indagine citogenetica dovrà essere inviato anche
1 ml di aspirato midollare in sodio citrato
MI DOLLO GG. + 15, DOPO I L BLOCCO I NZI ALE DELL'HR, I NI ZI O REI NDUZI ONE
(SETT. 22), STOP TERAPIA E PRE-TMO
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000
Ogni midollo di controllo eseguito ed inviato a Padova per qualsiasi tipo di valutazione richiesta,
compresa la sospetta recidiva midollare il materiale dovrà sempre includere
3 strisci di sangue midollare di cui uno colorato con MGG
2 ml di sangue midollare in sodio citrato
3 strisci di sangue periferico di cui uno colorato con MGG
4 ml di sangue periferico in sodio citrato
RECIDIVA MIDOLLARE
In caso di sospetta recidiva dovranno essere eseguiti tutti gli esami previsti all’esordio, allo scopo
di valutare nella maniera più completa possibile le cellule sospette, utilizzando quindi tutti i
marcatori disponibili (compresi quelli immunologici e molecolari) che potrebbero risultare decisivi
nella scelta delle future opzioni terapeutiche. La diagnosi di recidiva o resistenza dovrà essere
sempre confermata centralmente. Per il materiale da inviare vedi il punto precedente.
RECIDIVA SNC
2 citocentrifugati di cui 1 colorato con MGG
in caso di alto numero di cellule un prelievo 2-3ml di liquor in sodio citrato diluito in 1-2 ml di
terreno con FCS o BSA.
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000
DEFINIZIONI
LEUCEMI A LI NFOBLASTI CA ACUTA: presenza di almeno il 25% di blasti di origine
linfoide nell’aspirato midollare
LOCALI ZZAZI ONE AL MEDI ASTI NO: massa mediastinica > 1/ 3 del diametro toracico a
livello di D5 (Mediastino/Torace > 0.33).
LOCALI ZZAZI ONE AL SNC: presenza di GB liquorali > 5/ mmc (con blasti nel
citocentrifugato liquorale) o di deficit di nervi cranici o di localizzazione al tessuto
cerebrale.
LOCALI ZZAZI ONE TESTI COLARE: aumento volumetrico uni- o bilaterale dei testicoli >
2DS valutato con orchidometro di Prader con caratteristiche cliniche di infiltrato leucemico.
RESI STENZA ALLA PRE-FASE STEROI DEA: presenza di oltre 1000 blasti/ mmc nel
sangue periferico al giorno + 8; la valutazione deve essere eseguita rapportando la
pecentuale di blasti valutata sullo striscio colorato con MGG alla conta assoluta dei GB
ottenuta mediante valutazione automatica dell’ emocromo. Nei casi in cui si ipotizzi una
resistenza alla pre-fase, questa deve essere sempre verificata dal Laboratorio di Padova,
dove deve essere centralizzato il materiale secondo le norme precedentemente descritte. Il
materiale biologico dovrà essere accompagnato dai risultati dell’esame emocromocitometrico
o, in alternativa, dal numero totale dei GB.
VALUTAZI ONE DEL MI DOLLO AL G + 15: questa valutazione è risultata talora utile nella
valutazione della prognosi; risulta quindi ovvio eseguire una valutazione completa e stoccare
eventualmente del materiale biologico.
RESI STENZA ALLA FASE I A: presenza di = 5% di blasti nell'aspirato midollare del giorno
+33 (fase Ia).
RESI STENZA AL PROTOCOLLO I : presenza di = 5% di blasti nell'aspirato midollare del
giorno + 78 (Ia+ Ib, protocollo I) nei pazienti con = 5% di blasti nell'aspirato midollare del
giorno +33 (Resistenti alla fase IA).
RESISTENZA AL TRATTAMENTO: presenza di = 5% di blasti nell'aspirato midollare dopo i
3 blocchi nei pazienti resistenti al protocollo I.
LATE RESPONSE: presenza di < 5% di blasti midollari dopo la fase Ib o dopo i 3 blocchi
del protocollo HR nei pazienti resistenti all'IA.
REMI SSI ONE COMPLETA: assenza di ogni segno di malattia e presenza di < 5% di blasti
nell'aspirato midollare (con cellularità normale) del giorno + 33 della fase Ia nei protocolli SR,
MR o HR o nei late responders dopo la fase Ib o i 3 blocchi del protocollo HR.
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000
CRITERI DI DOSAGGIO
Le singole dosi dei farmaci vanno sempre calcolate in base alla superficie corporea del paziente.
La superficie corporea deve essere misurata all'inizio di ogni fase di trattamento e ogni 10
settimane durante il mantenimento.
Per il dosaggio della terapia intratecale e della RTC, stabilito in base all'età del paziente, deve
essere sempre valutata l'età del soggetto al momento della esecuzione della misura terapeutica.
COMPLICANZE, TOSSICITA'
In caso di tossicità o complicanze gravi o impreviste contattare il responsabile del protocollo ed
inviare la apposita scheda “Evento avverso”.
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000
PROTOCOLLO I (INDUZIONE):
PRE-FASE
Questa fase inizia subito dopo il completamento delle procedure diagnostiche iniziali e
dell'aspirato midollare del g. 1.
Si consiglia di somministrare allopurinolo (10 mg/ kg/ die diviso in tre dosi p.o.) e di idratare
con alcalinizzazione. In caso di iperleucocitosi importante (GB 50.000/ mmc) o masse
particolarmente voluminose si consiglia di utilizzare Urato-ossidasi e.v. in tre dosi giornaliere
fino a riduzione delle masse e dei leucociti (vedi capitolo: Terapia di Supporto).
MTX I.T.
Al g.1 si somministra MTX per via intratecale ad un dosaggio dipendente dall'età del paziente:
NB: In caso di cospicuo aumento della conta dei blasti periferici durante i primi sette giorni di
monoterapia steroidea, valutare l'opportunità di passare il paziente al protocollo HR ed eseguire
anticipatamente la 1a VCR e DNM. .
Al termine della pre-fase corticosteroidea deve essere valutata la risposta ottenuta, in termini di
conta assoluta dei blasti circolanti/mmc.
******************************************************************
N.B.SE LA CONTA ASSOLUTA DEI BLASTI NEL SANGUE PERIFERICO AL GIORNO 8 E'
1000/mmc IL PAZIENTE PASSA AL PROTOCOLLO AD ALTO RISCHIO (HR)
******************************************************************
FASE Ia
VINCRISTINA (VCR): 1.5 mg/mq/dose e.v. (dose massima 2.5 mg/ dose) i giorni 8, 15, 22 e
29.
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DAUNOBLASTINA (DNM) : 30 mg/ mq/ dose e.v. lenta di almeno 15 minuti (nei pazienti con
catetere atriale somministrare in 6 ore) nei giorni 8, 15, 22 e 29.
L-ASPARAGINASI (L-ASP) da E. coli (medac o kidrolase): 5.000 UI/mq/dose i.m. dal giorno 12
ogni tre giorni per un totale di 8 dosi (giorni 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30 e 33).
Nel caso in cui venga somministrato il prodotto da Erwinia C. il dosaggio sarà aumentato a
10.000 UI/mq mentre resteranno invariate le modalità e i tempi.
*************************************************************************
N.B. I PAZIENTI CHE AL GIORNO 33 PRESENTANO UN ASPIRATO MIDOLLARE CON BLASTI
5% PASSANO AL PROTOCOLLO AD ALTO RISCHIO (HR).
*************************************************************************
N.B. I PAZIENTI PER I QUALI SI EVIDENZIASSERO CRITERI DI ELEGGIBILITA’ AL TMO IN
1a RC DOVRANNO ESSERE SUBITO TIPIZZATI INSIEME AI FRATELLI PER VERIFICARE LA
COMPATIBILITA’ HLA. QUESTO DATO ANDRA’ RIPORTATO NELLA SCHEDA DI RACCOLTA
DATI DELLA FASE IB O DI CONSOLIDAMENTO.
*************************************************************************
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000
FASE IB
E' inoltre opportuno instaurare durante entrambe le somministrazioni di CPM una adeguata
terapia antiemetica.
L'infusione di CPM deve essere iniziata in presenza di PS urinario 1005.
6-MERCAPTOPURINA (6-MP): 60 mg/ mq/ die p.o. in dose unica giornaliera sempre alla stessa
ora, a stomaco vuoto, preferibilmente nel tardo pomeriggio, dal giorno 36 al giorno 63 (totale 28
giorni)
CI TOSI NA ARABI NOSI DE (ARA-C): 75 mg/ mq/ die s.c. o e.v. in dose unica i giorni 38-41, 45-
48, 52-55, 59-62 (quattro cicli di quattro giorni ciascuno).
Iniziare ogni ciclo in presenza di: PMN > 200/ mmc e piastrine > 50.000/ mmc. Ogni singolo ciclo,
una volta iniziato, NON dovrebbe mai essere interrotto tranne che per febbre in neutropenia.
Valutare con attenzione la febbre ed i segni e sintomi associati in quanto lo stesso farmaco può
dare alterazione termica.
*************************************************************************
N.B.E' PREVI STO UN ASPI RATO MI DOLLARE AL GI ORNO 78 ( FI NE FASE I b) . NEL CASO I N
CUI LA QUOTA BLASTI CA FOSSE 5% I L PAZI ENTE VA CONSI DERATO RESI STENTE AL
PROTOCOLLO I E PROSEGUE CON I BLOCCHI
*************************************************************************
N.B. I PAZI ENTI PER I QUALI SI EVI DENZI ASSERO CRI TERI DI ELEGGI BI LI TA’ AL TMO I N
1a RC DOVRANNO ESSERE SUBI TO TI PI ZZATI I NSI EME AI FRATELLI PER VERI FI CARE LA
COMPATI BI LI TA’ HLA. QUESTO DATO ANDRA’ RI PORTATO NELLA SCHEDA DI RACCOLTA
DATI DELLA FASE IB O DI CONSOLIDAMENTO.
*************************************************************************
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PROTOCOLLO M
PROGRAMMA TERAPEUTICO
Il consolidamento inizia lo stesso giorno dell'aspirato midollare del giorno 78 (fine fase IB) se le
condizioni del paziente sono soddisfacenti, i valori ematologici al di sopra della soglia critica
(PMN >500/mmc e piastrine >50.000/mmc) ed è stata conseguita la RC.
Nei soggetti trattati nelle fasce a SR e MR che saranno shiftati al protocollo HR a causa del dato
della MRM del g+78 si può presumere che tale dato sia disponibile dopo aver effettuato 1-2 cicli
di HD-MTX del protocollo M prima di iniziare il blocco 1. In tal caso bisognerà inviare sia la
scheda di raccolta dati del protocollo M che dei blocchi segnalando tale situazione.
Il consolidamento consiste in quattro somministrazioni di MTX ad alte dosi, associato a
citrovorum factor, Methotrexate IT ed a 6-mercaptopurina.
N.B. NEI SOGGETTI CON SINDROME DI DOWN IL 1° CICLO VERRA' ESEGUITO ALLA DOSE DI 1
GR/ MQ. IN CASO DI TOSSICITA' ACCETTABILE I CICLI SUCCESSIVI POTRANNO ESSERE
SOMMINISTRATI A LLA DOSE DI 2 GR/MQ.
CITROVORUM FACTOR (CF, Forma levogira): 7,5 mg/mq e.v. 42 e 48 ore dopo l'inizio del HD-
MTX.
Dalla 54a ora il CF viene somministrato ogni 6 ore solo in caso di livelli serici elevati di MTX a
48h ( 0.5 µmol/l), e, in tal caso, fino a valori di MTXemia 0.25 µmol/l.
METHOTREXATE ALTE DOSI (HD-MTX): 5 g/ mq/ dose e.v. in 24 ore (1/ 10 della dose totale
nella prima mezz'ora, i rimanenti 9/ 10 in infusione continua nelle successive 23 ore e mezza ) i
giorni 8, 22, 36 e 50 del consolidamento.
Per le modalità d'infusione vedi lo schema allegato al protocollo.
CI TROVORUM FACTOR (CF, Forma levogira): 7,5 mg/ mq e.v. 42, 48 e 54 ore dopo l'inizio
dell'HD-MTX.Dalla 60a ora il CF viene somministrato ogni 6 ore solo in caso di livelli serici elevati
di MTX ( 0.5 µmol/ l) alle 48° ora, e in tal caso fino a valori < 0.25 µmol/ l, come indicato dal
nomogramma.
.
Lo schema posologico indicato corrisponde alla 'rescue' standard. I n caso di livelli serici di
MTX elevati, modulare dosi e durata della somministrazione del CF in base al
nomogramma .
PROTOCOLLO II
PROGRAMMA TERAPEUTICO
L'inizio della reinduzione è previsto dopo 14 giorni dal termine della 6-mercaptopurina della fase
di consolidamento oppure, nei pazienti ad HR, alla ripresa dei valori ematologici dopo la terapia a
blocchi . Al giorno 1 è previsto un aspirato midollare di controllo. I pazienti M3 escono dallo
studio (vedi definizione di ricaduta midollare).
Lo schema è composto da due fasi dette fase IIa e fase IIB. Per l'inizio di questa fase è
necessaria la presenza di una sufficiente rigenerazione midollare, ovvero PMN> 500/ mmc e
piastrine >50.000/mmc.
*************************************************************************
N.B Nei pazienti SR e MR prima di iniziare il trattamento del 1° protocollo I I ricordarsi di
effettuare la prevista randomizzazione. I pazienti ad HR dovranno invece essere
randomizzati prima della terapia a blocchi ( per le modalità di randomizzazione vedi la
specifica sezione del protocollo).
*************************************************************************
N.B. E' raccomandabile l'uso in questa fase ed in quella successiva ( fase I A) di inibitori ( anti
H2) della secrezione gastrica ( per la prevenzione dei disturbi gastrici) e di clorpromazina ( in
caso di disturbi del comportamento) (vedi terapia di supporto)
*************************************************************************
Fase IIa
DESAMETAZONE (DXM) : 10 mg/ mq/ die per os in tre dosi giornaliere per 21 giorni, dal giorno
1 al giorno 21, poi scalare:
5 mg/mq/die i giorni 22, 23 e 24
2.5 mg/mq/die i giorni 25, 26 e 27
1.25 mg/mq/die i giorni 28, 29 e 30.
N.B. Per i pazienti di età> 10 anni ed appartenenti alla fascia ad HR è previsto che il
Desametazone venga somministrato con un intervallo di una settimana tra la 1a e la
3a ( cioè verrà sospeso dal giorno 8 al giorno 14) e non verrà scalato a partire dal
giorno 22.
VINCRISTINA (VCR) : 1.5 mg/mq/dose (max 2.0 mg) e.v. nei giorni 8, 15, 22 e 29.
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000
ADRIAMICINA (ADM): 30 mg/ mq/ dose e.v. di almeno 15 minuti (nei pazienti con catetere
atriale somministrare in 6 ore) nei giorni 8, 15, 22 e 29.
N.B. Nei soggetti trattati nel protocollo HR la dose dell’ADR sarà di 25mg/ mq e non
di 30 mg/mq allo scopo di ridurre la dose cumulativa totale di antracicline
L-ASPARAGINASI (L-ASP) da E. Coli (medac o kidrolase): 10.000 UI/ mq/ dose i.m. i giorni 8,
11, 15 e 18.
Nel caso in cui venga usato il prodotto da Erwinia C. bisognerà prevedere le seguenti modalità:
20.000 UI/mq/dose x 9 volte per via i.m. i giorni 8, 10, 12, 15, 17, 19, 22, 24 e 26.
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000
Fase IIb
Questa fase inizia il giorno 36 della reinduzione. Per l'inizio di questa fase è necessaria la
presenza di una sufficiente rigenerazione midollare, ovvero PMN > 500/ mmc e piastrine
>50.000/mmc.
6-THIOGUANINA (6-TG): 60 mg/ mq/ die p.o. in dose unica a stomaco vuoto sempre alla
stessa ora (possibilmente serale) dal giorno 36 al giorno 49 (totale 14 giorni).
CI TOSI NA ARABI NOSI DE (ARA-C): 75 mg/ mq/ die s.c. o e.v. in dose unica i giorni 38-41 e
45-48 (due cicli di quattro giorni ciascuno).
PROTOCOLLO III
PROGRAMMA TERAPEUTICO
L'inizio della reinduzione è previsto dopo 14 giorni dal termine della 6-mercaptopurina della fase
di consolidamento oppure, nei pazienti ad HR, alla ripresa dei valori ematologici dopo la terapia a
blocchi. Al giorno 1 è previsto un aspirato midollare di controllo. I pazienti M3 escono dallo
studio (vedi definizione di ricaduta midollare).
Lo schema è composto da due fasi dette fase IIIa e fase IIIb.Per l'inizio di questa fase è
necessaria la presenza di una sufficiente rigenerazione midollare, ovvero PMN> 500/ mmc e
piastrine >50.000/mmc.
*************************************************************************
N.B Nei pazienti SR e MR prima di iniziare il trattamento del 1° protocollo I I I ricordarsi di
effettuare la prevista randomizzazione. I pazienti ad HR dovranno invece essere
randomizzati prima della terapia a blocchi ( per le modalità di randomizzazione vedi la
specifica sezione del protocollo).
*************************************************************************
N.B. E' raccomandabile l'uso in questa fase ed in quella successiva ( fase I A) di inibitori ( anti
H2) della secrezione gastrica ( per la prevenzione dei disturbi gastrici) e di clorpromazina ( in
caso di disturbi del comportamento) (vedi terapia di supporto)
*************************************************************************
Fase IIIa
Per l'inizio di questa fase è necessaria la presenza di una sufficiente rigenerazione midollare,
ovvero PMN>500/mmc e piastrine >50.000/mmc.
DESAMETAZONE (DXM) : 10 mg/mq/die per os in tre dosi giornaliere dal giorno 1 al giorno 14,
poi scalare dimezzando ogni 3 gg:
5 mg/mq/die i giorni 15, 16 e 17.
2.5 mg/mq/die i giorni 18, 19 e 20.
1.25 mg/mq/die i giorni 21, 22 e 23.
VINCRISTINA (VCR) : 1.5 mg/mq/dose (max 2.0 mg) e.v. nei giorni 1 e 8.
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000
ADRIAMICINA (ADR): 30 mg/ mq/ dose e.v. in almeno 15 minuti nei giorni 1 e 8. Nei soggetti
con catetere atriale somministrare in 6 ore)
Fase IIIb
Questa fase inizia il giorno 15 della reinduzione. Per l'inizio di questa fase è necessaria la
presenza di una sufficiente rigenerazione midollare, ovvero PMN > 500/ mmc e piastrine
>50.000/mmc.
E' opportuno instaurare durante la somministrazione di CPM una adeguata terapia antiemetica.
Iniziare l'infusione di CPM in presenza di PS urinario 1005.
6-THIOGUANINA (6-TG): 60 mg/ mq/ die p.o. in dose unica a stomaco vuoto sempre alla
stessa ora (possibilmente serale) dal giorno 15 al giorno 28 (totale 14 giorni).
CI TOSI NA ARABI NOSI DE (ARA-C): 75 mg/ mq/ die s.c. o e.v. in dose unica i giorni 16-19 e
23-26 (due cicli di quattro giorni ciascuno).
BLOCCHI
PROGRAMMA TERAPEUTICO
BLOCCO 1
Il Blocco 1 inizierà per i soggetti randomizzati nel braccio HR2 lo stesso giorno dell'esecuzione
dell'aspirato midollare della fine della fase Ib. Nei soggetti randomizzati nel braccio HR1 il blocco
1 inizierà alla ripresa dei valori ematologici dopo il blocco 2. Nei soggetti trattati nelle fasce a SR
e MR che saranno trattati con il protocollo HR (e randomizzati per il braccio HR2) a causa del
dato della MRM del g+ 78 si può presumere che tale dato sia disponibile dopo aver effettuato 1-
2 cicli di HD-MTX del protocollo M prima di iniziare il blocco 1. In tal caso bisognerà inviare sia la
scheda di raccolta dati del protocollo M che dei blocchi segnalando tale situazione.
Di solito a questo punto i pazienti sono in buone condizioni generali, con conte periferiche di
leucociti e piastrine entro limiti di sicurezza ed in grado di affrontare senza particolari problemi la
nuova fase terapeutica. L'inizio del Blocco 1 sarà rinviato solo nel caso che il paziente presenti
un processo infettivo grave in atto (FUO in aplasia, setticemia, polmonite, ecc.) o inadeguate
conte periferiche .
L'I NTERVALLO PREVI STO TRA L'I NI ZI O DI UN BLOCCO E L'I NI ZI O DEL SUCCESSI VO
SARA' DI 21 GIORNI.
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000
Per iniziare il blocco i pazienti devono essere in buone condizioni generali, con conte periferiche
di leucociti e piastrine entro limiti di sicurezza ed in grado di affrontare senza particolari problemi
la nuova fase terapeutica.
Condizioni per iniziare il blocco sono: Neutrofili 500/mmc / Piastrine 50.000/mmc
DESAMETAZONE (DXM): 20 mg/ mq/ die p.o. o e.v. in tre dosi giornaliere dal giorno 1 al giorno
5 compreso da sospendere senza scalare.
METHOTREXATE ALTE DOSI (HD-MTX): 5 g/ mq/ dose e.v. in 24 ore (1/ 10 della dose totale
nella prima mezz'ora, i rimanenti 9/ 10 in infusione continua nelle successive 23 e 1/ 2 ore) il
giorno 1.
Per le modalità d'infusione vedi lo schema allegato al protocollo.
N.B. NEI SOGGETTI CON SINDROME DI DOWN IL 1° BLOCCO VERRA' ESEGUITO CON HD MTX
ALLA DOSE DI 1 GR/ MQ. IN CASO DI TOSSICITA' ACCETTABILE IL BLOCCO SUCCESSIVO
POTRA' ESSERE SOMMINISTRATO A LLA DOSE DI 2 GR/MQ
CI TROVORUM FACTOR (CF, Forma levogira): 7.5 mg/ mq a 42, 48, e 54 ore dopo l'inizio dell'
HD-MTX.
Dalla 60a ora il CF viene somministrato solo in caso di livelli serici elevati di MTX a 48h ( 0.5
µmol/ l) ogni 6 ore allo stesso dosaggio e in tal caso fino a valori plasmatici 0.25 µmol/ l, come
indicato nel nomogramma.
Lo schema posologico indicato corrisponde alla 'rescue' standard. I n caso di livelli serici di
MTX elevati, modulare dosi e durata della somministrazione del CF in base al
nomogramma .
ARA-C ALTE DOSI (HD-ARA-C): 2 gr/mq/ev in infusione di 3 ore ogni 12 ore il giorno 5.
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000
L-ASPARAGI NASI ALTE DOSI (HD-L-ASI): se da E. Coli (medac o kidrolase) 10.000 UI/ mq ;
se da Erwinia C. 25.000 UI/mq da effettuarsi i.m. tre ore dopo la fine dell'infusione della seconda
dose di HD-ARA-C.
CICLOFOSFAMIDE (CPM): 200 mg/ mq e.v. in 1 ora ogni 12 ore per 5 volte dal giorno 2 al
giorno 4. (Iniziare subito dopo il termine dell'infusione di HD-MTX).
MESNA 70 mg/mq all'ora 0, 4 e 8 dall'inizio della CPM.
METHOTREXATE I NTRATECALE: il giorno 1 due ore dopo l'inizio della HDMTX. Dosi secondo
l’età:
ETA' MTX Volume consigliato
di diluizione
1 anno <2 anni 8 mg 4 ml
2 anni <3 anni 10 mg 5 ml
3 anni 12 mg 6 ml
G-CSF: I pazienti riceveranno il G-CSF per iniezione sottocutanea alla dose di 5 µg/ kg/ die
(unica somministrazione giornaliera). La somministrazione di G-CSF inizierà 5 giorni dopo la fine
della chemioterapia del blocco e continuerà fino al raggiungimento di un numero assoluto di
neutrofili di 10x109/l o di globuli bianchi totali maggiore di 20x109/l
BLOCCO 2
Per iniziare il blocco i pazienti devono essere in buone condizioni generali, con conte periferiche
di leucociti e piastrine entro limiti di sicurezza ed in grado di affrontare senza particolari problemi
la nuova fase terapeutica. Condizioni per iniziare il blocco sono: Neutrofili > 500/ mm/ Piastrine
50.000/mmc
DESAMETAZONE (DXM): 20 mg/ mq/ die p.o. o e.v. in tre dosi giornaliere dal giorno 1 al giorno
5 compreso.
METHOTREXATE ALTE DOSI (HD-MTX): 5 g/ mq/ dose e.v. in 24 ore (1/ 10 della dose totale
nella prima mezz'ora, i rimanenti 9/ 10 in infusione continua nelle successive 23 e 1/ 2 ore) il
giorno 1.
Per le modalità d'infusione vedi lo schema allegato al protocollo.
N.B. Pazienti con Sindrome di Down: max 2 gr/mq
CITROVORUM FACTOR (CF, Forma levogira): 7,5 mg/mq e.v. a 42, 48 e 54 ore dopo
l'inizio dell' HD-MTX.
Dalla 60a ora il CF viene somministrato solo in caso di livelli serici elevati di MTX a 48h ( 0.5
µmol/ l) ogni 6 ore allo stesso dosaggio e in tal caso fino a valori plasmatici 0.25 µmol/l di MTX
come indicato nel nomogramma.
Lo schema posologico indicato corrisponde alla 'rescue' standard. I n caso di livelli serici di
MTX elevati, modulare dosi e durata della somministrazione del CF in base al
nomogramma .
IFOSFAMIDE (IFO): 800 mg/ mq e.v. ogni 12 ore per 5 volte in infusione di 1h dal giorno 2 al
giorno 4. (Iniziare subito dopo il termine dell'infusione di HD-MTX). MESNA 300 mg/mq all'ora 0,
4 e 8 dall'inizio dell'infusione dell'IFO
L-ASPARAGI NASI ALTE DOSI (HDASP): se da E. Coli (medac o kidrolase) 10.000 UI/ mq ; se
da Erwinia C. 25.000 UI/mq da effettuarsi i.m. il giorno 5.
METHOTREXATE I NTRATECALE: il giorno 1 due ore dopo l'inizio della HDMTX. Dosi secondo
l’età:
G-CSF: I pazienti riceveranno il G-CSF per iniezione sottocutanea alla dose di 5 µg/ kg/ die
(unica somministrazione giornaliera).La somministrazione di G-CSF inizierà 5 giorni dopo la fine
della chemioterapia del blocco e continuerà fino al raggiungimento di un numero assoluto di
neutrofili di 10x109/l o di globuli bianchi totali maggiore di 20x109/l
BLOCCO 3
Il Blocco 3 inizierà per i soggetti randomizzati nel braccio HR1 lo stesso giorno dell'esecuzione
dell'aspirato midollare della fine della fase Ib. Nei soggetti randomizzati nel braccio HR2 il blocco
3 inizierà alla ripresa dei valori ematologici dopo il blocco 2. Nei soggetti trattati nelle fasce a SR
e MR che saranno trattati con il protocollo HR (e randomizzati per il braccio HR1) a causa del
dato della MRM del g+ 78 si può presumere che tale dato sia disponibile dopo aver effettuato 1-
2 cicli di HD-MTX del protocollo M prima di iniziare il blocco 1. In tal caso bisognerà inviare sia la
scheda di raccolta dati del protocollo M che dei blocchi segnalando tale situazione.
Per iniziare il blocco i pazienti devono essere in buone condizioni generali, con conte periferiche
di leucociti e piastrine entro limiti di sicurezza ed in grado di affrontare senza particolari problemi
la nuova fase terapeutica. Condizioni per iniziare il blocco sono: Neutrofili 500/ mmc e Piastrine
50.000/mmc
DESAMETAZONE (DXM): 20 mg/ mq/ die p.o. o e.v. in tre dosi giornaliere dal giorno 1 al giorno
5 compreso.
ARA-C AD ALTE DOSI (HD-ARA-C): 2 gr/ mq in infusione di 3h, ogni 12 ore per 4
somministrazioni il giorno 1 e 2.
VP-16: 100 mg/ mq in infusione venosa di 1h ogni 12 ore per 5 volte nei giorni 3, 4 e 5 del
blocco. Infondere in un'ora per evitare episodi ipotensivi.
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000
L-ASPARAGI NASI ALTE DOSI (HD-L-ASI): se da E. Coli (medac o kidrolase) 10.000 UI/ mq ;
se da Erwinia C. 25.000 UI/mq da effettuarsi i.m. il giorno 5.
*************************************************************************
N.B. PER I PAZI ENTI NON I N REMI SSI ONE SI A DOPO LA FASE I A CHE DOPO LA FASE I b
L'ASPI RATO MI DOLLARE ALLA FI NE DEI 3 BLOCCHI SERVE PER I L DEFI NI TI VO
INQUADRAMENTO DELLA RISPOSTA AL TRATTAMENTO:
BLASTI <5%: --> LATE RESPONDER.
BLASTI 5%: --> RESI STENTE AL TRATTAMENTO. QUESTI PAZI ENTI ESCONO QUI NDI DAL
PROTOCOLLO DI STUDIO.
PER GLI ALTRI PAZI ENTI CHE AVESSERO GI A' OTTENUTO LA RC DOPO LA FASE I a o I b
L'ASPIRATO MIDOLLARE SERVE ESCLUSIVAMENTE PER VALUTARE UN'EVENTUALE RECIDIVA
(BLASTI 25% )
*************************************************************************
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000
MANTENIMENTO AD INTERIM
PROGRAMMA TERAPEUTICO
Nel programma terapeutico dei gruppi terapeutici MR ed HR sono previsti degli intervalli tra la
somministrazione ripetuta del protocollo II (HR-2) o III (MR-1 ed HR-1). Queste fasi
“interlocutorie” sono definite di “mantenimento ad interim” e consistono della somministrazione
di 6-MP e di MTX p.o. e per i pazienti eleggibili, di radioterapia craniale e di MTX IT. Tra il
termine del protocollo II o III precedenti e l'inizio di questa fase è previsto un intervallo di 2
settimane. Non è prevista l'esecuzione di un aspirato midollare di controllo.
*************************************************************************
N.B. I l mantenimento ad interim inizierà dopo 2 settimane di riposo dalla fine della fase
precedente ed avrà una durata di 3 mesi per i pazienti a MR ( cioè nell'intervallo tra i due
protocolli I I I ) , mentre avrà la durata di 6 settimane nei pazienti HR ( cioè nell'intervallo tra i
tre protocolli III o tra i due protocolli II).
*************************************************************************
6-MERCAPTOPURINA (6-MP): 50 mg/ mq/ die p.o. in dose unica giornaliera, a stomaco vuoto,
sempre alla stessa ora, possibilmente serale.
METHOTREXATE (MTX): 20 mg/ mq p.o. una volta alla settimana i giorni 8, 15, 22, 29, 36 e
43 delle previste 6 settimane di terapia nei pazienti ad HR. Per i pazienti a MR la fase durerà 12
settimane.
N.B.: E' possibile iniziare i due farmaci a dose ridotta a seconda della tolleranza del singolo
paziente.
RADIOTERAPIA CRANIALE
La 1a fase di Mantenimento ad Interim dei gruppi terapeutici MR-1, HR-1 e HR-2 viene utilizzata
per la somministrazione, dal g.8 al g.22 della fase stessa, della Radioterapia Craniale nei soggetti
eleggibili per tale procedura. Per le dosi e le modalità di somministrazione di tale procedura vedi
la specifica sezione del protocollo.
METHOTREXATE INTRATECALE
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000
Per i soggetti sottoposti a Radioterapia Craniale sono previste due sole rachicentesi con
MTX (ad un dosaggio dipendente dall'età del paziente come specificato oltre) nel corso della
somministrazione della radioterapia craniale stessa e cioè al g.15 e 22. Per le dosi e le modalità
di somministrazione di tale procedura vedi la specifica sezione del protocollo.
Tali soggetti NON verranno quindi più sottoposti a MTX per via intratecale nelle fasi
successive alla RTC stessa e durante la terapia di mantenimento.
<1.000 0%
1.000-2000 50%
2000-3000 100%
>3.000 si aumenta la dose in modo da tenere
la conta leucocitaria fra 2000 e 3000
Neutrofili < 500/mmc 0%
Linfociti <300/mmc 50%
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000
MANTENIMENTO
PROGRAMMA TERAPEUTICO
6-MERCAPTOPURINA (6-MP): 50 mg/ mq/ die p.o. in dose unica giornaliera, a stomaco vuoto,
sempre alla stessa ora, possibilmente serale.
RADIOTERAPIA CRANIALE
Nel corso del primo mese della fase di Mantenimento dei protocolli SR-1, SR-2 ed MR-2 viene
somministrata la Radioterapia Craniale nei soggetti eleggibili per tale procedura. Tale procedura
viene effettuata dal giorno 8 al giorno 22 delle prime 4 settimane di mantenimento. Per le dosi e
le modalità di somministrazione di tale procedura vedi la specifica sezione del protocollo.
METHOTREXATE I.T.
Per i soggetti sottoposti a Radioterapia Craniale sono previste due sole rachicentesi con
MTX (ad un dosaggio dipendente dall'età del paziente come specificato oltre) nel corso della
somministrazione della radioterapia craniale stessa e cioè al g.15 e 22 delle prime quattro
settimane di Mantenimento. Per le dosi e le modalità di somministrazione di tale procedura vedi
la specifica sezione del protocollo.
Per i soggetti NON sottoposti a Radioterapia Craniale il MTX per via intratecale verrà
somministrato ogni 8 settimane del Mantenimento ad un dosaggio dipendente dall'età del
paziente:
<1.000 0%
1.000-2000 50%
2000-3000 100%
>3.000 si aumenta la dose in modo da tenere
la conta leucocitaria fra 2000 e 3000
Neutrofili < 500/mmc 0%
Linfociti <300/mmc 50%
DIRETTIVE RADIOTERAPICHE
Queste direttive sono state redatte sulla base delle indicazioni del Dr. G. Sotti della radioterapia
di Padova già presenti nei precedenti protocolli AIEOP LLA.
La RTC è prevista per tutti i pazienti trattati con il protocollo AR o per quelli trattati con il
protocollo SR o MR con presenza di SNC malattia all'esordio o con LLA-T + GB 100.000/mmc
all'esordio.
Protocollo SR: l'inizio della RTC coincide con l'inizio della fase di Mantenimento per entrambi
i bracci di randomizzazione.
Protoocollo MR: l'inizio della RTC coincide con l'inizio della fase di Mantenimento ad interim
nel braccio MR-1 e con l'inizio della fase di Mantenimento nel braccio MR-2.
Protocollo HR: l'inizio della RTC coincide con l'inizio della 1a fase di Mantenimento ad
interim sia nel braccio HR-1 che HR-2.
La RTC può essere iniziata solamente con valori ematologici adeguati: PMN > 500/ mmc e
piastrine > 50.000/mmc.
Sono consigliate frazioni quotidiane di 1.4 - 1.7 Gy, in 4-5 sedute per settimana fino al
raggiungimento della dose totale prevista per il paziente. Nei bambini inferiori ai 2 anni di età si
consiglia l'utilizzo delle frazioni più basse (1.4 Gy).
CAMPI DI IRRADIAZIONE
Il campo di irradiazione deve comprendere l'intera volta cranica, l'intero encefalo, la base cranica
con i nervi in essa decorrenti ed il peduncolo cerebrale fino a livello di C2 ed includere gli spazi
subaracnoidei ed i nervi ottici.
Nei pazienti con interessamento SNC in atto, il campo di irradiazione dovrà comprendere la parte
posteriore del bulbo oculare.
Il limite superiore del campo deborderà di 1 cm oltre lo scalpo. Il limite inferiore sarà 0.5 cm al
di sotto della base cranica, estendendosi posteriormente fino a C2.
La metà anteriore del bulbo oculare e le ossa del massicco facciale non pertinenti saranno
protette con blocchi di piombo con uno spessore di almeno 5 HVL per evitare l'insorgenza di
cataratta: la schermatura non deve estendersi posteriormente al canto laterale o superiormente
nella fossa cranica anteriore.
Verranno impiegati due campi contrapposti latero-laterali di uguale peso.
RADIOTERAPIA DI EMERGENZA
L'uso della radioterapia di emergenza è previsto nei pazienti che presentino all'esordio una grave
sindrome da compressione mediastinica o addominale o leucostasi cerebrale (vedi oltre), non
immediatamente risolvibili altrimenti.
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000
SINDROME MEDIASTINICA
CAMPO DI IRRADIAZIONE: comprenderà la massa mediastinica visibile alla Rx e/ o alla TAC, con
un margine di 1 cm su tessuto sano. In caso di concomitante interessamento delle stazioni
linfatiche sopraclavicolari, queste verranno irradiate in contiguità con il campo di irradiazione
mediastinico. Sono consigliati campi di irradazione contrapposti antero-posteriori di egual peso,
possibilmente sagomati individualmente. Il volume del mediastino sarà controllato in scopia ogni
2 giorni ed eventualmente si procederà ad una riduzione dei campi di irradiazione.
DOSE E FRAZIONAMENTO: la dose per frazione sarà compresa fra i 150 e 200 cGy in rapporto
all'ampiezza del campo. In caso di risposta moderata o di sintomatologia particolarmente grave,
sono consigliate due sedute giornaliere di 150 cGy con un intervallo di almeno 4 ore.La dose
massima complessiva non sarà superiore a 30 Gy.
NB: Monitorare strettamente la situazione polmonare e cardiaca.
COMPRESSIONE ADDOMINALE
La radioterapia d'emergenza è prevista in caso di:
o occlusione intestinale;
o adenopatie pelviche che producano edema agli arti inferiori e che non rispondano entro 72 ore
alla chemioterapia iniziale (valutazione clinica ed eventualmente ecografica).
CAMPO DI IRRADIAZIONE: non è consigliabile di principio un trattamento esteso tipo "bagno
addominale". I campi di irradiazione saranno limitati alle masse palpabili o visualizzate alla TAC,
con un margine di 1 cm sul tessuto sano. Verranno utilizzati campi sagomati individualmente,
anteriori e posteriori. Particolare cura verrà posta per schermare il più possibile le ossa del
bacino e per evitare l'irradiazione asimmetrica dei corpi vertebrali. Consigliabile controllare ogni
due giorni, l'eventuale diminuzione del volume delle masse irradiate con conseguente riduzione
dei campi d'irradiazione.
N.B.: Per i pazienti di sesso femminile valutare l'opportunità di ovariopessi.
DOSE E FRAZIONAMENTO: la dose per frazione sarà compresa fra 150 e 180 cGy in rapporto
all'ampiezza del volume irradiato.
La dose massima complessiva non supererà i 20 Gy.
LEUCOSTASI CEREBRALE
CAMPO DI IRRADIAZIONE: comprenderà tutto l'encefalo e la base cranica con un margine di
almeno 0,5 cm. Si utilizzeranno due campi di entrata contrapposti latero-laterali.
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000
DOSI E FRAZIONAMENTO: sono consigliate tre sedute di 100, 150 e 200 cGy ciascuna in 3
giorni consecutivi, per una dose complessiva di 450 cGy.
In caso di impossibilità ad eseguire la radioterapia di urgenza, procedere ad
exsanguinotrasfusione o, nei pazienti >10 kg di peso, a leucaferesi.
La radioterapia per leucostasi non modifica l'esecuzione dell'eventuale successiva profilassi o
terapia radiante SNC.
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000
TERAPIA DI SUPPORTO
N.B. In questo capitolo vengono suggerite alcune norme di comportamento clinico nella
gestione della terapia di supporto che, per ovvi motivi, hanno valore puramente indicativo, non
essendo possibile prevedere tutte le situazioni e le peculiarità individuali che si incontrano nella
gestione clinica quotidiana dei pazienti affetti da LLA. La scelta della terapia di supporto ottimale
per i singoli pazienti è pertanto responsabilità del medico curante del centro di appartenenza.
Nel caso si presenti una situazione non prevista o non facilmente risolvibile, il Centro che cura il
bambino potrà prendere contatto con il Responsabile del protocollo al fine di discutere e, ove
possibile, di risolvere il problema.
TRASFUSIONE DI EMOCOMPONENTI
Per ovvie ragioni la trasfusione di emocomponenti va praticata solo se effettivamente necessaria.
Trasfusione di emazie: Il valore di Hb va tenuto in linea di massima = 8 g/dl , quindi il bambino
dovrebbe essere trasfuso con emazie concentrate tutte le volte che il valore della Hb si abbassa
oltre questo valore. La decisione di praticare un'emotrasfusione deve tuttavia tenere in debito
conto sia delle condizioni del paziente che della situazione emopoietica e, ove ritenuto possibile,
evitata. Pertanto, pazienti che siano in buone condizioni generali e in fase di ripresa
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000
ematologica possono non avere bisogno di trasfusioni di emazie anche in presenza di valori di Hb
< 8 g/dl.
Se possibile è preferibile usare emazie filtrate e/o irradiate (con 20 Gy).
Concentrati di piastrine: Somministrare in caso di manifestazioni emorragiche gravi,
indipendentemente dalla conta piastrinica, ed in caso di manifestazioni emorragiche lievi
(petecchie, epistassi, gengivorragia, ecc.) quando la conta è inferiore a 10.000/ ml; anche i
concentrati di piastrine andrebbero, se possibile, irradiati con le stesse modalità delle emazie.
Evitare di trasfondere con emazie e concentrati piastrinici pazienti gravemente iperleucocitosici
se non vi è immediato pericolo di vita.
COMPLICANZE INFETTIVE
Decontaminazione intestinale
Questa misura preventiva risulta normalmente di difficile applicazione per la cattiva accettazione
da parte del paziente. Nel caso si decidesse di effettuarla si consiglia di eseguirla durante le fasi
di terapia intensiva seguite da leucopenia severa e prolungata.
I farmaci consigliati per la decontaminazione intestinale sono:
• NEOMICINA: 50 mg/kg/die divisa in 4 somministrazioni per os
• COLISTINA: 150.000 U/kg/die divisa in 4 somministrazioni per os.
Durante tutte le fasi di terapia intensiva evitare la somministrazione di alimenti crudi. Vanno
sempre evitate le verdure crude e la frutta non sbucciabile per la frequente presenza di spore
micotiche.
oppure
5 mg/ Kg/ die in due dosi (massimo 160 mg di Trimetoprim due volte al giorno) due volte la
settimana
Varicella-Zoster
Se durante il trattamento il bambino è esposto a varicella o a Herpes Zoster senza aver
sicuramente contratto in precedenza l'infezione, deve ricevere entro 72-96 h dal contatto:
• Ig IPERIMMUNI ANTI-VARICELLA: 125 UI (1 ml di Uman-V-ZIG corrisponde a 50 UI) ogni 10
Kg di peso corporeo per via i.m. (max 625 UI).
La somministrazione va effettuata anche nei pazienti con anamnesi incerta per varicella.
Colture di controllo
Durante tutte le fasi di terapia intensiva si consiglia l'esecuzione una volta alla settimana delle
seguenti colture allo scopo di verificare l'eventuale colonizzazione del paziente e l'efficacia della
decontaminazione:
- coprocoltura
- tamponi: faringeo e nasale (da entrambi le narici con due tamponi diversi)
Nefropatia da urati
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000
Per diminuire la produzione di acido urico si raccomanda di seguire questo schema base fin dal
momento della diagnosi:
• ALLOPURINOLO: 10 mg/kg/die in 3 dosi per os
• IDRATAZIONE: Glucosata 5% 3000 ml/ mq (con KCl 90 mEq/ mq ed NaHCO3 100 mEq/ mq
per mantenere le urine con un pH >7).
Nel caso di contrazione della diuresi o difficoltà all'eliminazione del carico idrico suddetto si
consiglia l'uso di:
• FUROSEMIDE: 1-2 mg/kg/ev
In caso di iperleucocitosi molto grave (> 100.000/ ml), valori di acido urico plasmatico > 6 mg/ dl
o segni di danno renale, si consiglia l'uso dell'enzima:
• URATO-OSSIDASI: 500-1000 unità tre volte al giorno e.v..
Nefropatia da methotrexate
Sol. Fis. 1000 ml/mq + Sol. Gluc. 5% 2000 ml/mq + NaHCO3 100 mEq/mq + KCl 90 mEq/mq
• FUROSEMIDE: 1-2 mg/kg/ev (o più se necessario)
Queste misure devono essere effettuate durante e fino ad almeno 48h dopo la somministrazione
del MTX. Inoltre è necessario controllare il bilancio idrico ogni 6 ore e gli elettroliti plasmatici
quotidianamente.
NB: In caso di livelli estremamente elevati di MTX ed in presenza di insufficienza renale si deve
valutare la possibilità di usare l'enzima CARBOSSIPEPTIDASI che essendo in grado di
distruggere la molecola del farmaco riesce ad impedire il verificarsi di ulteriori danni. Visto che
questo farmaco non é in commercio in Italia , in caso di necessità contattare il coordinatore del
protocollo.
Cistite da ciclofosfamide
Il MESNA, una volta instauratasi la cistite, non è ritenuto utile.
• IDRATAZIONE: Glucosata 5% 3000 ml/m2 con NaCl e KCl. Mantenere il PS urinario = 1005.
• FUROSEMIDE: 1-2 mg/kg
COMPLICANZE INTESTINALI
Prevenzione dell'ileo
Nelle fasi terapeutiche in cui si prevede l'uso di vincristina sarà utile somministrare con
regolarità:
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000
• LATTULOSIO (se possibile, prodotti non contenenti saccarosio); la dose dipende dal prodotto
commerciale utilizzato.
Nel caso si instauri, malgrado il lattulosio, una stipsi, prima che diventi pericolosa si consiglia
l'uso di clisteri evacuativi (in pratica dopo 3-4 giorni di alvo chiuso).
Diarrea
Una diarrea secondaria ad insufficenza pancreatica può comparire, raramente, durante la terapia
con L-asparaginasi. Tuttavia va sempre tenuta presente la possibilità di una colite
pseudomembranosa o di una infezione intestinale da funghi in assenza di febbre.
Andranno quindi effettuate le indagini colturali adeguate per la ricerca di funghi e del Clostridium
difficile nelle feci.
In caso di isolamento del Clostridium Difficile sarà necessario iniziare terapia con:
• VANCOMICINA: 40 mg/ kg/ die divisa in 4 somministrazioni. Somministrare per os le fiale in
commercio.
Se si isoleranno funghi ed il paziente non è in profilassi, somministrare:
• AMFOTERICINA-B: 50 mg/kg/die divisa in 4 somministrazioni per os.
• CLORPROMAZINA 1.5 - 3.0 mg/Kg/die per os (Med Ped Oncol 34: 276-277, 2000)
Nel caso venga isolato un germe diverso dallo stafilococco e resistente all'oxacillina, questa
dovrà essere sostituita con un antibiotico sicuramente efficace in base all'antibiogramma e, se
disponibile, alla MIC.
Nel caso si isoli uno stafilococco meticillino-resistente o in ogni caso non responsivo alla terapia
in atto, si consiglia di sostituire l'oxacillina con:
• VANCOMICINA: 40 mg/kg/die divisa il 4 somministrazioni e.v.
oppure
• TEICOPLANINA: 10 mg/ kg/ die e.v. in singola dose giornaliera (solo il primo giorno prevedere
la somministrazione di 10 mg/kg a 0,12 e 24h)
Un caso particolare è rappresentato dall'ascesso perianale o rettale che spesso non è dovuto allo
stafilococco, ma a Gram negativi; in tal caso effettuare lo svuotamento chirurgico dell'ascesso
mettendo a coltura il materiale infetto ed iniziare trattamento parenterale come per una forma
sistemica (v. oltre) sino ad isolamento del germe e disponibilità dell'antibiogramma.
N.B. una localizzazione cutanea infetta puo essere anche la spia di un'infezione sitemica da
funghi o da pseudomonas. Prevedere quindi sempre questa eventualità ed allargare lo spettro
antibiotico.
Nel caso il paziente si presenti con neutrofili <500/ml e temperatura febbrile (>38.5°C rettali) va
considerato come se fosse affetto da setticemia da germi Gram-negativi ed ad alto rischio di
morte.
Si raccomanda di conseguenza di:
• sospendere la terapia antiblastica,
• effettuare immediatamente colture da sangue, urine, feci, gola, naso e da qualsiasi luogo
potenzialmente infetto e da essudati e trasudati eventualmente presenti e di effettuare un
esame radiografico del torace.
• Subito dopo iniziare una terapia antibiotica sistemica ad ampio spettro soprattutto sui Gram-
negativi.
Si consiglia la seguente associazione antibiotica:
• Aminoglicoside (p.e. Amikacina 20 mg/ kg/ die in singola dose e.v., effetuare i dosaggi
plasmatici)
associare:
• Cefalosporina di 3a generazione (p.e. Ceftazidime 100 mg/kg/die diviso in 3 dosi e.v.)
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000
In caso di mancata risposta e di mancato isolamento del germe, dopo 72-96 ore si potrà
considerare l'opportunità di aggiungere un antibiotico attivo sugli stafilococchi, che negli ultimi
anni sono tornati a rappresentare un' importante causa di infezione in questi pazienti.
Come antistafilococcico si consiglia:
• VANCOMICINA : 40 mg/kg/die in 4 dosi e.v.
oppure
• TEICOPLANINA: 10 mg/ kg/ die e.v. in singola dose giornaliera (solo il primo giorno
somministrare 10 mg/kg dose a 0, 12 e 24 ore).
Effettuare i dosaggi plamatici dell'aminoglicoside e della vancomicina.
Ovviamente, in caso di mancata risposta e con isolamento del germe in causa, il trattamento
antibiotico andrà modificato utilizzando i farmaci ritenuti efficaci in base all'antibiogramma.
N.B. Il trattamento antibiotico non dovrà essere inferiore a 7 giorni in caso di risposta positiva e,
di norma, dovrà proseguire per 4-5 giorni dopo lo sfebbramento.
In un paziente persistentemente neutropenico e febbrile dopo 7-10 giorni di terapia antibiotica,
oppure in cui compaiano infiltrati polmonari malgrado il trattamento antibiotico, è ragionevole
pensare ad una infezione da funghi.
In tal caso l'eventuale profilassi antifungina già iniziata per os andrà sospesa ed iniziata terapia
sistemica con:
• AMFOTERICINA-B: dose iniziale 0.25 mg/kg e.v.; dose piena di trattamento 0.75-1 mg/kg.
Il trattamento antifungino dovrà essere proseguito per almeno due settimane se non si isola il
fungo e per 4-6 settimane se l'infezione fungina è evidente e grave (micetoma polmonare,
fungemia).
Nel caso di sospetto di infezione localizzata da funghi (disfagia, stomatite, diarrea di origine
sconosciuta) è indicato il trattamento locale con amfotericina-B o nistatina.
Tuttavia in alcuni casi la colonizzazione o l'infezione si dimostra difficile da trattare; in questi casi
si consiglia:
• KETOCONAZOLO: 10 mg/kg/die in una o due dosi per os
oppure
Nel caso di infezione micotica di questo tipo, sia dimostrata che sospetta, sospendere la
eventuale profilassi antifungina già iniziata per os ed iniziare subito terapia con:
• AMFOTERICINA-B: dose iniziale 0.25 mg/kg/die e.v.
dose di trattamento 0.75-1 mg/kg/die e.v.
Infondere in 4-6 ore; la dose finale va raggiunta in 4 giorni (1°giorno= 0.25 mg/ kg,
2°giorno=0.50 mg/kg, 3°giorno=0.75 mg/kg, 4°giorno=1 mg/kg).
In alcuni casi di difficile trattamento l'amfotericina-B può eccezionalmente essere elevata fino a
1.5 mg/kg/die.
N.B. Sebbene le reazioni idiosincrasiche gravi e pericolose siano eccezionali, si consiglia prima di
iniziare l'amfotericina-B di somministrare in due ore una dose test di 0.025 mg/ kg ev; se non vi
sarà reazione pericolosa (ipotensione, shock, anafilassi) iniziare subito dopo il trattamento come
specificato sopra.
Il trattamento antifungino dovrà essere proseguito per 4-6 settimane se l'infezione fungina è
evidente e grave (micetoma polmonare, fungemia).
L'effetto collaterale più imponente dell'amfotericina-B è una tubulopatia con grave perdita di sali
(soprattutto potassio). Si consiglia di prevedere sin dall'inizio del trattamento una
supplementazione e.v. di potassio (iniziando con 2 mEq/ kg/ die, aumentando eventualmente il
dosaggio al fine di mantenere valori plasmatici > 3 mEq/ l). In questi casi si consiglia anche un
controllo periodico dell'ECG e l'inserzione, se possibile, di una catetere venoso centrale.
Controllare attentamente la funzionalità renale con creatininemia e clearance della creatinina.
I brividi e le puntate febbrili sotto farmaco, sono da considerarsi "normali" durante l'uso
dell'amfotericina-B e non devono indurre a sospendere il farmaco; eventualmente può essere
rallentato e si può trattare il bambino con idrocortisone (10 mg/ kg/ dose e.v.). Di solito dopo 3-4
giorni questi effetti collaterali si riducono notevolmente.
Se il farmaco viene infuso in una vena periferica si consiglia di aggiungere al flacone 100 UI di
eparina come profilassi delle tromboflebiti.
• ACYCLOVIR: 20 mg/Kg/dose (max 800 mg/dose) per os 4 volte al giorno per 7 giorni.
In caso di varicella non complicata si consiglia sospensione della terapia antiblastica e terapia
con:
• ACYCLOVIR: 20 mg/Kg/dose (max 800 mg/dose) per os 4 volte al giorno per 7 giorni.
PROBLEMI PARTICOLARI
Alla sospensione degli steroidi si può verificare l'insorgenza di una febbre di solito di grado
modesto. In questo caso, dopo aver escluso la presenza di un processo infettivo, può risultare
utile la somministrazione per qualche giorno di dosi basse di DESAMETAZONE (0.05 mg/ kg/ die)
o PREDNISOLONE (0.5 mg/kg/die).
CEFALEA DA RADIOTERAPIA
All'inizio della terapia radiante cranica si può verificare un modesto aumento della pressione
intracranica che può dare cefalea. In questi casi la somministrazione di DESAMETAZONE al
dosaggio iniziale di 10 mg/ mq/ die di solito controlla la sintomatologia (la dose potrà essere
aumentata in caso di edema cerebrale importante, dopo consulto coi propri neurologi).
Lo stesso approccio si può tenere in caso di letargia post-radiazioni, se lo si riterrà necessario.
TERAPIA ANTIEMETICA
Ogni centro ha una propria esperienza ed una propria linea di condotta sul trattamento
antiemetico.
Si raccomanda peraltro di non aspettare l'insorgenza del vomito per iniziare il trattamento, ma se
la terapia antiblastica è notoriamente emetica di iniziare il trattamento prima (6-12 ore), usando
uno o più dei seguenti farmaci.
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• PROCLORPERAZINA: fino a 5 anni: 2.5 mg ogni 6 ore p.o. o rettale, dopo i 5 anni: 5 mg ogni 6
ore
•DIAZEPAM: 0.1 mg/kg p.o. due ore prima della chemioterapia
• METOCLOPRAMIDE: 1-1.5 mg/ kg e.v. in 50 ml di fisiologica da infondere 30' prima dell'inizio
della chemioterapia
•DESAMETAZONE: 10 mg/mq e.v. in 5' prima dell'inizio della chemioterapia.
• ONDANSETRON: dose carico e.v. di 5 mg/ mq 15' prima dell'inizio dell'antiblastico; a seguire 4
mg/mq ogni 8 ore per os.
• TROPISETRON: Bambini di peso < 30 kg: 5 mg/ mq/ die e.v. o p.o. in unica somministrazione
giornaliera. Bambini di peso > 30 kg: 5 mg/die e.v. o p.o. in unica somministrazione giornaliera.
Di solito l'uso della proclorperazina è sufficiente a controllare il vomito e gli altri farmaci
andrebbero usati solo in casi gravi o di difficile trattamento.
Questa è una condizione che si può riscontrare nel corso del trattamento con VCR o in caso di
meningosi.
Il più delle volte si presenta in forma asintomatica e viene solitamente diagnosticata in seguito a
valori inaspettatamente bassi di Na plasmatico.
Di solito viene definita da:
- iponatriemia e ipocloremia;
- ipo-osmolarità plasmatica (<270 mOsm/l);
- osmolarità urinaria > osmolarità plasmatica;
- assenza di disidratazione o deplezione del volume circolante;
- natriuresi continua ed importante;
- funzionalità renale nella norma.
Il quadro diventa sintomatico quando i valori plasmatici di sodio scendono sotto i 120 mEq/ l. In
questo caso vi è all'inizio perdita di appetito, seguita da nausea, vomito, irritabilità, cambio di
personalità e confusione. Se i valori plasmatici di Na continuano a scendere (soprattutto se <110
mEq/l) compaiono sintomi neurologici come stupor e crisi convulsive.
Ovviamente si consiglia di iniziare il trattamento prima di raggiungere questi valori cercando di
mantenere i valori di Na plasmatico > 130 mEq/l; per questo si consiglia:
-Restrizione dei fluidi (500-1000 ml/ mq/ die) mantenenendo tuttavia un'abbondante
somministrazione di Na per bilanciare la continua perdita urinaria.
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A) Sindrome mediastinica
Si raccomanda il monitoraggio della situazione polmonare e cardiaca (ECG, ecocardiogramma)
nei pazienti sottoposti a radioterapia del mediastino.
Per le modalità tecniche di irradiazione e le dosi vedi il relativo paragrafo.
B) Compressione addominale
E' indicato il trattamento radiante di "emergenza" in caso di:
1) occlusione intestinale;
2) voluminose adenopatie pelviche che causano edema agli arti inferiori a che non rispondono
entro 72 ore alla chemioterapia iniziale (valutazione clinica ed ecografica).
Per le modalità tecniche di irradiazione e le dosi vedi il relativo paragrafo.
LEUCOSTASI CEREBRALE
Si consiglia di seguire le seguenti indicazioni come misura preventiva degli incidenti cerebro-
vascolari da leucostasi nei casi di grave iperleucocitosi:
iniziare sempre il prednisone alle dosi previste dal protocollo per gli stati di iperleucocitosi;
evitare trasfusioni di emazie cercando di non superare una Hb di 8 g/dl;
evitare di infondere concentrati piastrinici se non strettamente necessario;
infondere plasma fresco solo in caso di dimostrato consumo di fattori della coagulazione.
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DESAMETAZONE (DMZ, Decadron - Merck Sharp & Dohme cp da 0.5 o 0.75 mg; Decofluor -
Salfa cp 0.5 mg; Dekacort - Farber Ref cp 0.5 mg; Desacortone - Neopharmed cp 0.5 mg;
Desalark - Farmacologico Mil cp 0.5 - 0.75 mg; Desametasone - Gal. Form. Naz. cp 0.5 mg;
Deseronil - Sca cp 0.75 mg; Firmalone - Firma cp 0.75 mg).
Conservazione: temperatura ambiente.
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possono aumentare gli effetti tossici della IFO per diminuita escrezione renale; antidiabetici orali:
IFO potenzia l'abbassamento della glicemia.
Sovradosaggio: possibile danno cardiaco (scompenso cardiaco congestizio); alterazioni della
escrezione urinaria con iponatriemia e ritenzione idrica. Non vi sono antidoti. Teoricamente il
farmaco è dializzabile.
Stabilità: 1 anno
Via di somministrazione: orale. L'assorbimento è variabile, si consiglia la somministrazione a
stomaco vuoto.
Effetti collaterali: depressione midollare, ulcere cavo orale, nausea, vomito, epatotossicità (rara).
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Versione finale 3 Luglio 2000
AIEOP LLA 2000
AIEOP LLA 2000
Punti Malattia Residua Minima (MRM)
(g +15) (1) (2) (pre 2° bl) (sett.22) (ogni 8 settimane) (Stop Tx)
RTC*
SR-1
III MANT
SR:
no criteri HR R2 (ogni 8 settimane)
MRM neg ai RTC*
punti 1+2.
II MANT
SR-2
(ogni 8 settimane)
MR-1 RTC*
//
IA-DXM MR:
III interim
III MANT
(3 mesi) //
R1 IB HD-MTX no criteri HR
R2
MRM pos al RTC* (ogni 8 settimane)
IA-PDN punto 2 <10
-3
//
HR: II MANT
//
MRM pos al MR-2
-
punto 2 ¡Ã 10
HR:
PPR
HR-1
RTC*
t(9;22) //
t(4;11) Bl Bl Bl III interim
(6 sett.)
III interim
(6 sett.)
III MANT
//
Res g+33 3 G-CSF 2 G-CSF 1 G-CSF
R2
RTC*
//
Bl Bl Bl II interim II MANT
HR-2
1 G-CSF 2 G-CSF 3 G-CSF (6 sett.) //
0 10 12 22 52 104
Sett.
Aspirati midollari per la stratificazione con MRM
RTC* = 18 Gy (per T-ALL > 100.000 GB all’esordio e per HR)
Aspirati midollari di controllo: g +15, prima del 2° blocco, 24 Gy (per SNC pos.). Ricordarsi IT-MTX durante RTC
sett. 22, allo Stop terapia, alla recidiva e prima del TMO. N.B. = Pazienti irradiati: NO IT-MTX nelle fasi successive
IT-MTX
AIEOP LLA 2000
……………………………………………………………..……………
Facendo seguito alle informazioni ricevute nei giorni scorsi dai medici del reparto e a
completamento di quanto delineato nel documento (allegato a questo modulo di consenso
informato) intitolato "Caro genitore, devi sapere…" che illustra in dettaglio le caratteristiche
relative al protocollo di terapia, il giorno …………… dalle ore …………… alle ore
………..…… abbiamo avuto un colloquio informativo
presso (precisare il luogo dove si è tenuto l'incontro) : …………………………………………..
……………………..………………………………………………………………………………
……………………..………………………………………………………………………………
con (precisare i nomi ed i ruoli dei partecipanti) : …………………..…………………………..
……………………………………………………………………………………………………..
……………………………………………………………………………………………………..
avente lo scopo di illustrare il programma terapeutico previsto per nostro figlio cui è stata posta
la diagnosi di Leucemia Linfoblastica Acuta (LLA).
Nel corso di questo incontro ci sono state fornite le informazioni relative al programma
terapeutico e alle sue principali caratteristiche (probabilità di successo, tipo di farmaci da
utilizzare, possibili rischi e complicanze connessi al trattamento). Ci è stato spiegato che il
trattamento proposto per nostro figlio é oggi considerato in grado di assicurare la migliore
qualità dei risultati.
Ci è stato spiegato che questo tipo di trattamento viene applicato in tutti i centri italiani di cura
della LLA nonché in Germania, Austria e Svizzera. Questo protocollo di studio è stato infatti
approvato dai Comitati Scientifici dei rispettivi paesi partecipanti e da parte del Comitato Etico
dell'Ospedale di Monza. Abbiamo ricevuto informazioni che questo protocollo si propone non
solo di offrire la migliore qualità di cure oggi disponibili ma anche di rispondere, grazie allo
sforzo comune dei paesi partecipanti, ad alcuni rilevanti quesiti che dovrebbero permettere di
migliorare le conoscenze nel campo delle LLA dell'età pediatrica.
In particolare ci è stato spiegato che per rispondere in maniera scientificamente valida a tali
quesiti verrà applicata la metodologia della randomizzazione. I bambini affetti da LLA verranno
divisi in due gruppi, aventi caratteristiche omogenee, nei quali verranno applicate due modalità
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di trattamento lievemente differenti allo scopo di comprendere quale delle due offra le migliori
possibilità di cura con il minor disagio possibile. Ci è stato precisato che entrambe le modalità
offrono possibilità di successo ritenute sovrapponibili ed ottimali rispetto a quanto previsto per
la cura delle LLA. Abbiamo avuto inoltre modo di conoscere, attraverso la descrizione fatta nel
documento allegato, i dettagli relativi alle due randomizzazioni previste in questo studio,
comprendendone le caratteristiche, le finalità ed i possibili rischi e benefici.
Il consenso alla partecipazione a questo programma di studio è libero; un rifiuto o la decisione
di revocare il consenso non avrà alcuna ripercussione sulla assistenza medica né provocherà
alcun atteggiamento negativo da parte dei medici curanti. Ci è stato inoltre precisato che, se lo
desidereremo, avremo modo di approfondire ulteriormente, nel corso del trattamento, le
caratteristiche di questo studio ed i termini del consenso.
Siamo consapevoli che al nostro bambino verranno fornite alcune essenziali informazioni
relative alla diagnosi ed al trattamento della malattia che saranno ritenute adeguate al suo
desiderio ed alla sua capacità di comprendere.
Sulla base delle informazioni ricevute esprimiamo l'adesione al protocollo di cura nella sua
globalità inclusi le previste randomizzazioni.
Data ………………………….
N.B. I dati personali acquisiti attraverso la partecipazione a questo studio verranno tutelati secondo le
modalità previste dalla legge 675/96.
AIEOP LLA 2000 AIEOP LLA 2000
Registrazione Prima
Diagnosi con Mod. 1.01 Randomizzazione
(entro g.+8)
LEGENDA
risposta SR Rischio Standard
PDN MR Rischio Intermedio
HR Rischio Alto
poor responder good responder
PDN Prednisone
t(4,11)
positivo non positivo
HR
BM
fine Ia
Tabella MRM
Punto 1 Punto 2 blasti 5% blasti <5%
SR neg neg
HR
HR irrilevante pos 10-3
MRM
MR tutti gli altri
N.B. L’assegnazione alla fascia di
vedi tabella MRM
rischio secondo i risultati della MRM
verrà effettuata dal laboratorio
centrale e comunicata direttamente al HR MR SR
centro AIEOP dove è stata posta la
diagnosi.
*
Seconda Seconda
Randomizzazione Randomizzazione
(settimana 12-14) (settimana 20-21)
*. Verranno randomizzati secondo una lista separata i pazienti a MR per i quali il dato
sulla MRM al punto 2 avesse valore non noto oppure negativo ma determinato con un solo
marcatore con sensibilità 10-3.
AIEOP LLA 2000
CENTRO INVIANTE
………………………………………
PAZIENTE COGNOME ……………………………………… NOME ………………………………
DATA DI NASCITA ……………………………………… DATA DEL PRELIEVO ………………
FASE DI MALATTIA
ESORDIO
CONTROLLO gg +8 15 33 78 altro ……………………..
STATO DI MALATTIA
MATERIALE INVIATO
FAX ………………………………….
e-mail ………………………………...
La quantità di Na citrato per ciascun campione è di 0,5 ml (si raccomanda di agitare bene il campione)
Si prega di compilare nel modo più esauriente possibile il modulo di invio dei campioni per evitare possibili errori,
indagini non pertinenti. Se lo spazio non fosse adeguato per fornire adeguate informazioni sul campione inviato
utilizzare il retro del modulo.
Versione finale 3 Luglio 2000 AIEOP LLA 2000