CENTRUL DE CERCETĂRI PRIVIND INFORMAREA ASUPRA MEDICAMENTULUI

Trimestrul 1
Nr. 1 / An 9 (2018)

BULETIN DE FARMACOVIGILENŢĂ

Buletinul de Cuprins
Farmacovigilenţă
Noi măsuri de minimizare a riscului pentru evitarea expunerii la
2
valproat a femeilor însărcinate
apare trimestrial şi
constituie un EMA recomandă actualizarea măsurilor de prevenire a sarcinii pe
5
material informativ durata tratamentului cu retinoizi
şi educaţional în Claritromicina – risc potenţial de afectare cardiacă sau deces în cazul
domeniul 7
pacienţilor cu boală cardiacă
farmacovigilenţei.
Akynzeo® - netupitant și palonosetron 8
Prin acesta dorim să
venim în sprijinul
profesioniştilor din
domeniul sănătăţii,
având ca scop final
utilizarea raţională a Centrul de Cercetări privind Informarea asupra Medicamentului
medicamentelor în
interesul sănătăţii are ca obiectiv principal „promovarea utilizării raţionale a medicamentelor prin
pacienţilor. furnizarea informaţiei despre medicament, informaţie ştiinţifică, obiectivă, actualizată,
Buletinul de procesată şi evaluată corect”.
Farmacovigilenţă Acest obiectiv este realizat prin:
poate fi accesat on-  Publicarea şi diseminarea de informaţii din domeniul medicamentului în rândul
line la profesioniştilor din domeniul sănătăţii şi/sau a consumatorilor;
www.cim.umfcluj.ro  Elaborarea de răspunsuri la întrebările legate de medicamente, adresate de către
profesioniştii din domeniul sănătăţii, folosind o bază de date şi o sursă de referinţă de
înaltă calitate;
 Iniţierea şi desfăşurarea de programe educaţionale şi de cercetare în domeniul
farmacovigilenţei.
Page 2 B U L ET I N D E F A RM A C O V I G I L E N Ţ Ă N r . 1 / A n 9 (2 0 1 8 )

Noi măsuri de minimizare a riscului pentru evitarea

expunerii la valproat a femeilor însărcinate
Comitetul de Farmacovigilență pentru Evaluarea Riscului
(Pharmacovigilance Risk Assessment Committee - PRAC) din cadrul Agenției
Europene a Medicamentului (EMA) a emis, după o evaluare riguroasă a datelor
ce a durat aproape un an, noi recomandări pentru a evita expunerea copiilor in
CS II Dr. Andreea
utero la medicamentele ce conțin valproat, din cauza riscului de malformații și
Farcaş probleme de dezvoltare.
UMF Cluj-Napoca Medicamentele care conțin valproat sunt aprobate la nivel național în
UE, încă din anul 1967, pentru tratamentul epilepsiei, a tulburării bipolare și în
unele țări pentru prevenirea migrenei. Aceste medicamente au fost asociate cu
un risc considerabil de malformații și probleme de dezvoltare la copiii care sunt
expuși la valproat in utero. O revizuire anterioară a acestui risc, ce avut loc în
anul 2014, a fost urmată de recomandări pentru implementarea unor măsuri mai
stricte menite să informeze mai bine femeile cu privire la aceste riscuri, pentru a
reduce utilizarea medicamentului în timpul sarcinii și pentru a nu începe
tratamentul, cu excepția cazului în care alte opțiuni de tratament au fost
ineficiente sau nu au fost tolerate datorită reacțiilor adverse.
Revizuirea acestor riscuri a fost inițiată în urma rezultatelor unor studii
efectuate la copiii preșcolari expuși in utero la valproat ce au arătat că până la 30-
40% dintre aceștia prezintă întârziere în dezvoltarea lor timpurie, cum ar fi
întârziere în vorbire și/sau mers, au abilități intelectuale mai scăzute și
probleme de memorie1-5. Riscul malformațiilor congenitale este de aproximativ
10%. Cuantificarea inteligenței (IQ) măsurată într-un studiu efectuat pe copii de
6 ani cu un istoric de expunere la valproat in utero a fost în medie cu 7-10 puncte
mai scăzută decât cei expuși la alte antiepileptice6. Totodată, datele disponibile
arată că copiii expuși la valproat in utero au un risc crescut de tulburări
asemănătoare spectrului autist (aproximativ de trei ori) și autism (aproximativ
de cinci ori), comparativ cu populația generală de studiu. Date limitate
sugerează că copiii expuși la valproat in utero au o probabilitate mai crescută de
apariție a tulburării hiperkinetice cu deficit de atenție (ADHD)7-9.
Un review Cochrane publicat în noiembrie 2014, ce a evaluat 22 de studii
prospective de tip cohortă și datele din 6 registre, a susținut concluziile analizei
efectuate la nivel european de către EMA. Conform acestui review, copiii expuși
valproatului in utero au prezentat un risc crescut de tulburări de dezvoltare
neuro-comportamentală, comparativ cu populația generală din studiu, atât în
copilărie, cât și la vârsta școlară. Acest risc este doză dependent. Cu toate
acestea, pe baza datelor disponibile, nu a fost posibilă stabilirea unei doze prag
pentru care să nu existe risc de tulburări de dezvoltare10.
Page 3 B U L ET I N D E F A RM A C O V I G I L E N Ţ Ă N r . 1 / A n 9 (2 0 1 8 )

Actuala revizuire, inițiată în martie 2017, a fost lansată la solicitarea

autorității competente din Franța (ANSM) din cauza îngrijorării că măsurile de
minimizare a riscului propuse anterior nu au fost suficient de eficiente.
Astfel că, PRAC a examinat dovezile disponibile, consultând
profesioniștii din domeniul sănătății și pacienții, inclusiv femeile a căror copii au
fost afectați de utilizarea valproatului în timpul sarcinii, în cadrul mai multor
întâlniri cu experți și cu părțile interesate, familiile lor și printr-o audiere
publică, prima de această natură. Concluzia acestor întâlniri a fost că femeile nu
primeau mereu informațiile corecte și că au fost necesare măsuri suplimentare
pentru a evita utilizarea în timpul sarcinii. Cu toate acestea, a fost clar că pentru
unele femei, cum ar fi cele cu forme particulare de epilepsie, valproatul este
singura opțiune adecvată de tratament. Prin urmare, PRAC a considerat că
modul de utilizare a produselor ar trebui modificat, recomandând consolidarea
restricțiilor privind utilizarea medicamentelor cu valproat și introducerea de noi
măsuri pentru a oferi consiliere și informații adecvate pentru femeile afectate.
Măsurile propuse sunt următoarele:
 Pentru tratamentul tulburării bipolare și al migrenei:
 Medicamentele ce conțin valproat nu trebuie utilizate în timpul
sarcinii,
 În cazul femeilor la vârstă fertilă, medicamentele ce conțin valproat
pot fi utilizate doar în cazul în care există un program de prevenire a
sarcinii.
 Pentru tratamentul epilepsiei:
 Medicamentele ce conțin valproat nu trebuie utilizate în timpul
sarcinii. Cu toate acestea, pentru unele femei cu epilepsie, este
posibil să nu poată fi oprit tratamentul cu valproat, fiind necesară
continuarea terapiei (cu îngrijire medicală adecvată) în timpul
sarcinii,
 În cazul femeilor la vârstă fertilă, medicamentele ce conțin valproat
pot fi utilizate doar în cazul în care există un program de prevenire a
sarcinii.
PRAC a mai recomandat următoarele:
 ambalajul exterior al tuturor medicamentelor ce conțin valproat să
includă un avertisment vizual despre riscurile în timpul sarcinii și să
includă un simbol sau o pictogramă, în acest sens,
 un card de reamintire pentru pacient va trebui de asemenea să fie
atașat ambalajului exterior, iar farmacistul va trebui să discute cu
pacientele despre aceste riscuri, de fiecare dată când medicamentul
este eliberat,
 companiile care produc medicamente ce conțin valproat vor trebui
să furnizeze materiale educaționale actualizate sub formă de ghiduri
pentru profesioniștii din domeniul sănătății și pentru pacienți.
Page 4 B U L ET I N D E F A RM A C O V I G I L E N Ţ Ă N r . 1 / A n 9 (2 0 1 8 )

În ceea ce privește programul de prevenire a sarcinii, acesta implică

următoarele acțiuni:
 Evaluarea pacientelor cu privire la potențialul de a rămâne gravide și
implicarea acestora în evaluarea circumstanțelor individuale și
sprijinirea luării deciziilor în cunoștință de cauză,
 Test de sarcină înainte de începerea tratamentului și în timpul
tratamentului, după cum este necesar,
 Consilierea pacientelor cu privire la riscurile tratamentului cu
valproat, explicând necesitatea unei metode contraceptive eficiente
în timpul tratamentului,
 Revizuirea tratamentului cu valproat de către un medic specialist cel
puțin o dată pe an,
 Introducerea unui formular de recunoaștere a riscului, formular ce
va fi parcurs de către pacientă și medicul prescriptor de fiecare dată
când tratamentul va fi revizuit, pentru a confirma că au fost oferite și
înțelese sfaturile corespunzătoare.
Recomandările PRAC au fost trimise Grupul de Coordonare pentru
Procedurile de Recunoaştere Mutuală şi Descentralizată (Co-ordination Group for
Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human - CMDh), care va
adopta o poziție.

Referințe:

1. Meador K, Reynolds MW, Crean S, et al. Pregnancy outcomes in women with epilepsy: a
systematic review and meta-analysis of published pregnancy registries and cohorts. Epilepsy
Res 2008;81(1):1-13.
2. Meador KJ, Penovich P, Baker GA, et al. Antiepileptic drug use in women of childbearing
age. Epilepsy Behav 2009;15(3):339-43.
3. Bromley RL, Mawer G, Clayton-Smith J, et al. Autism spectrum disorders following in
utero exposure to antiepileptic drugs. Neurology 2008;71(23):1923-4.
4. Cummings C, Stewart M, Stevenson M, et al. Neurodevelopment of children exposed in
utero to lamotrigine, sodium valproate and carbamazepine. Arch Dis Child 2011 July;96
(7):643-7.
5. Thomas SV, Ajaykumar B, Sindhu K, et al. Motor and mental development of infants
exposed to antiepileptic drugs in utero. Epilepsy Behav 2008 Jul;13(1):229-36.
6. Meador KJ, Baker GA, Browning N, et al. Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive
outcomes at age 6 years (NEAD study): a prospective observational study. Lancet Neurol.
2013;12(3):244-52.
7. Christensen J, Grønborg TK, Sørensen MJ, et al. Prenatal valproate exposure and risk of
autism spectrum disorders and childhood autism. JAMA 2013 Apr 24;309(16):1696-1703.
8. Cohen MJ, Meador KJ, Browning N, et al. Fetal antiepileptic drug exposure: Adaptive and
emotional/behavioral functioning at age 6 years. Epilepsy Behav 2013;29(2):308-15.
9. Cohen MJ, Meador KJ, Browning N, et al. Fetal antiepileptic drug exposure: motor,
adaptive, and emotional/behavioral functioning at age 3 years. Epilepsy Behav 2011 Oct;22
(2):240-6.
10. Bromley R, Weston J, Adab N et al. Treatment for epilepsy in pregnancy: neurodevelop-
mental outcomes in the child. Cochrane Database Syst Rev. 2014, Issue 10
Page 5 B U L ET I N D E F A RM A C O V I G I L E N Ţ Ă N r . 1 / A n 9 (2 0 1 8 )

EMA recomandă actualizarea măsurilor de prevenire a

sarcinii pe durata tratamentului cu retinoizi
Retinoizii (adapalen, acitretin, isotretinoin, tazaroten și tretinoin)
reprezintă o clasă de medicamente care sunt administrate oral sau aplicate
cutanat pentru tratarea diferitelor afecțiuni ale pielii (forme ușoare și moderate
Farm. Drd. Noémi de acnee, psoriazis, eczemă), iar unii reprezentați (alitretinoin, bexaroten) sunt
utilizați pentru tratarea anumitor tipuri de cancer1.
Beátrix Bulik Comitetul de farmacovigilență pentru evaluarea riscului
UMF Cluj-Napoca (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee – PRAC) al Agenției Europene
a Medicamentului (European Medicines Agency – EMA) a inițiat evaluarea
informațiilor despre retinoizi în vederea armonizării Programului de prevenire a
sarcinii (PPS) care este adoptat de unele state membre ale UE și a analizat
dovezile existente legate de riscul de apariție a tulburărilor neuropsihiatrice. În
acest sens, PRAC a analizat datele din literatura de specialitate, raportările
reacțiilor adverse post-autorizare și a solicitat opiniile pacienților și
profesioniștilor din domeniul sănătății1,2.
Recomandările făcute de PRAC:
Prevenirea sarcinii
PRAC a confirmat potențialul efect toxic asupra fătului a tuturor
formelor orale cu retinoizi. Prin urmare, aceste medicamente sunt contraindicate
în timpul sarcinii. În plus, formele orale ce conțin retinoizi de tipul acitretin,
alitretinoin și isotretinoin nu se administrează femeilor de vârstă fertilă decât cu
respectarea condițiilor din PPS actualizat care cuprinde informații legate de:
 Evaluarea pacientelor referitor la probabilitatea unei sarcini
 Depistarea sarcinii prin solicitarea unui test de sarcină
 Utilizarea unei metode contraceptive eficace înainte, în timpul și
după tratament
 Asigurarea consilierii pacientelor prin completarea unei fișe
informative de către pacientă și medicul prescriptor
 Oferirea unor materiale educative medicilor și carduri de reamintire
pacientelor1,2.
PPS nu este obligatoriu pentru formele orale ale retinoizilor bexaroten și
tretinoina, întrucât acestea se administrează în tratamentul cancerului sub
supraveghere medicală strictă1,2.
În ceea ce privește utilizarea topică a retinoizilor, cantitatea absorbită
este extrem de mică fiind astfel puțin probabilă apariția efectelor toxice la făt. Cu
toate acestea, utilizarea excesivă a formelor de uz topic sau leziunile la nivelul
pielii pot favoriza absorbția retinoizilor. Așadar, ca măsură de precauție, PRAC
a recomandat ca nici formele topice ale retinoizilor să nu fie utilizate în timpul
sarcinii și la femeile care intenționează să rămână însărcinate1,2.
Page 6 B U L ET I N D E F A RM A C O V I G I L E N Ţ Ă N r . 1 / A n 9 (2 0 1 8 )

Riscul de apariție a tulburărilor neuropsihiatrice

Riscul posibil de apariție a tulburărilor neuropsihiatrice (depresie,
anxietate, modificări de dispoziție), asociat cu utilizarea medicamentelor cu
retinoizi a fost deja inclus în informațiile despre medicament pentru anumiți
retinozi administrați oral. Însă PRAC a observat că pacienții cu afecțiuni
cutanate severe pot fi mai vulnerabili la apariția de tulburări neuropsihiatrice
datorită naturii bolii însăși. Ca urmare, PRAC a recomandat includerea acestui
risc în informațiile de prescriere pentru toate formele orale care conțin retinoizi
și precizarea semnele și simptomele pe care trebuie să le cunoască pacienții și
aparținătorii acestora. Pe de altă parte, informațiile existente cu privire la riscul
de apariție a tulburărilor neuropsihiatrice pentru preparatele topice sunt
limitate și dovezile nu sugerează că aceștia produc tulburări neuropsihiatrice.
Prin urmare, nu sunt necesare atenționări suplimentare pentru formele de uz
topic care conțin retinoizi1,2.
Precomandările PRAC urmează să fie transmise Comitetului pentru
medicamente de uz uman (Committee for Medicinal Products for Human Use –
CHMP) și să se adopte o decizie în acest sens pentru medicamentele cu
retinoizi1.

Referințe

1. European Medicines Agency. PRAC recommends updating measures for pregnancy

prevention during retinoid use. 9 February 2018. Articol disponibil la adresa:

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/
Retinoids_31/
Recommendation_provided_by_Pharmacovigilance_Risk_Assessment_Committee/
WC500243544.pdf

2. Agenția Națională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale. Comunicat de

presă EMA referitor la recomandarea PRAC de actualizare a măsurilor de prevenire a
sarcinii pe parcursul tratamentului cu retinoizi. Articol disponibil la adresa:

https://www.anm.ro/_/COMUNICATE%20DE%20PRESA/Comunicat%20de%
20preasa%20EMA%20referitor%20la%20retinoizi_feb.2018.pdf
Page 7 B U L ET I N D E F A RM A C O V I G I L E N Ţ Ă N r . 1 / A n 9 (2 0 1 8 )

Claritromicina – risc potenţial de afectare cardiacă sau deces

în cazul pacienţilor cu boală cardiacă
Agenţia Medicamentului şi Alimentului din Statele Unite ale Americii
(Food and Drug Administration, FDA) a emis în data de 22 Februarie 2018 o
atenţionare de siguranţă cu privire la utilizarea claritromicinei şi recomandă
CS III Dr. Camelia precauţii înainte de prescrierea acestui antibiotic în cazul bolnavilor cu afecţiuni
cardiace1.
Bucşa Această atenţionare a fost publicată ca urmare a rezultatelor studiului
UMF Cluj-Napoca prospectiv, placebo controlat, CLARICOR2 care a evidenţiat o creştere
neaşteptată a numărului deceselor în rândul pacienţilor cu boală coronariană
care au urmat un tratament cu claritromicină timp de 2 săptămâni comparativ
cu placebo, după ce pacienţii au fost urmăriţi cel puţin 1 an. Studiul nu a găsit o
explicaţie clară pentru acest rezultat.
Alte 6 studii observaţionale au fost publicate până în prezent, din care 2
au arătat că, claritromicina prezintă risc de deces şi afectare cardiacă gravă pe
termen lung, în timp ce 4 studii nu au confirmat acest rezultat. Toate studiile au
prezentat limitări ale metodologiei, însă studiul CLARICOR a furnizat cele mai
puternice (clare) dovezi.
În consecinţă FDA a adăugat un avertisment nou în prospectul
medicamentului cu privire la riscul crescut de decese la pacienţii cu afecţiuni
cardiovasculare şi a sfătuit medicii să cântărească riscurile şi beneficiile
tratamentului cu claritromicină înainte de a o prescrie acestei categorii de
pacienţi.

Referinţe:

1. Clarithromycin (Biaxin): Drug Safety Communication - Potential Increased Risk of

Heart Problems or Death in Patients With Heart Disease disponibil la https://
www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/
SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm597862.htm
2. The CLARICOR Trial: Effect of Clarithromycin on Mortality and Morbidity in
Patients With Ischemic Heart Disease summary disponibil la https://
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00121550
Page 8 B U L ET I N D E F A RM A C O V I G I L E N Ţ Ă N r . 1 / A n 9 (2 0 1 8 )

Akynzeo® - netupitant și palonosetron

Akynzeo® este o combinație fixă de două substanțe active cu acțiune

antiemetică: netupitant (300 mg) și palonosetron (0,5 mg), condiționate sub
formă de capsule. Compania producătoare, Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd.,
a obținut autorizația de punere pe piață a produsului Akynzeo® în data de
Șef de lucrări Dr.
27.05.2015, prin procedură centralizată, valabilă la nivelul Uniunii Europene1.
Cristina Pop Akynzeo® este un medicament indicat la adulți pentru prevenirea
senzației de greață și a vomei induse de chimioterapia anticanceroasă cu efect
emetogen intens și moderat2.
Akynzeo® este monitorizat intensiv post-autorizare, pentru a se putea
detecta timpuriu eventuale probleme de siguranță care ar putea să apară la
utilizarea sa. Astfel, profesioniștii din domeniul medical, precum și pacienții,
sunt încurajați să raporteze orice eveniment advers suspectat în contextul
tratamentului cu Akynzeo®3.
Farmacodinamie
Mecanism de acțiune
Akynzeo® conține două substanțe active, netupitant și palonosetron, cu
efect antiemetic prin mecanisme de acțiune diferite. Netupitant este un
antagonist selectiv al receptorilor substanței P/neurokininei 1 umane (NK1).
Palonosetron este un antagonist cu afinitate crescută al receptorilor 5-HT3 ai
serotoninei2.
Terapia anticanceroasă (de exemplu cisplatina) este asociată cu greață și
vomă prin stimularea secreției de serotonină la nivelul celulelor enterocromafine
intestinale. Serotonina activează receptorii 5-HT3, declanșând reflexul de vomă.
Greața și voma cu declanșare tardivă au fost asociate cu activarea receptorilor
neurokininei 1 (NK1) de către substanța P2.
Eficacitatea și siguranța clinică
Eficacitatea și siguranța clinică a Akynzeo® au fost studiate în cadrul a
două studii clinice multicentrice, randomizate, dublu-orb, cu grupuri paralele,
controlate3, 4.
În primul studiu s-a evaluat efectul antiemetic al Akynzeo® în contextul
terapiei anticanceroase cu efect emetogen intens (highly emetogenic
chemotherapy, HEC), iar în cel de-al doilea studiu efectul Akynzeo® a fost
evaluat în contextul terapiei anticanceroase cu efect emetogen moderat
(moderately emetogenic chemotherapy, MEC). Dexametazona a fost
administrată tuturor pacienților, în ambele studii, ca tratament antiemetic
suplimentar. Studiile au inclus 679, respectiv 1455 de pacienți. Akynzeo® a fost
comparat în ambele studii cu palonosetron.
Page 9 B U L ET I N D E F A RM A C O V I G I L E N Ţ Ă N r . 1 / A n 9 (2 0 1 8 )

În studiul HEC, 90% dintre pacienții tratați cu Akynzeo® nu au

prezentat greață sau vomă în primele 5 zile de tratament cu cisplatină, în
comparație cu 77% în grupul tratat doar cu palonosetron4.
În studiul MEC, 88% dintre pacienții tratați cu Akynzeo® nu au
prezentat greață sau vomă în prima zi de tratament, în comparație cu 85% în
grupul tratat doar cu palonosetron. Din ziua 2 până în ziua 5, în grupul tratat cu
Akynzeo® 77% dintre pacienți nu au prezentat greață sau vomă, iar în grupul
tratat cu palonosetron, 70%4.
Planul de management al riscurilor
Acest plan detaliază măsurile recomandate pentru asigurarea unei
utilizări cât mai sigure a medicamentului Akynzeo®3.
Riscuri importante identificate
 Reacții grave de hipersensibilitate (reacții anafilactice, anafilactoide sau
șoc)
Se recomandă monitorizarea pacienților și identificarea semnelor și
simptomelor alergice.
 Constipație gravă
Monitorizarea simptomelor: balonare, durere abdominală intensă, etc.
Riscuri potențiale identificate
 Prelungirea intervalului QT
Alți reprezentanți din clasa setronilor (dolasetron, ondansetron) au fost
asociați cu prelungirea intervalului QT. Medicul curant trebuie să cunoască
istoricul medical al pacientului, mai precis dacă are afecțiuni cardiace sau dacă
ia medicamente care ar putea avea efecte adverse asupra activității cardiace.
 Creșterea nivelelor transaminazelor
Creșterea nivelelor transaminazelor sau ale bilirubinei la pacienți fără
afectare hepatică a putut fi observată în studiile clinice. O relație clară de
cauzalitate nu a fost încă stabilită.
 Evenimente convulsive
Evenimente convulsive au fost raportate la utilizarea reprezentanților
din clasa setronilor. În cazul produsului Akynzeo®, 0,2% din pacienți au
raportat astfel de evenimente. Datorită contextului medical în care se
administrează Akynzeo®, o relație clară de cauzalitate nu a fost încă stabilită.
 Sindrom serotoninergic
Sindromul serotoninergic a fost raportat la utilizarea unor reprezentanți
din clasa setronilor, însă nici un caz nu a fost raportat la utilizarea
palonosetronului. Cu toate acestea, medicul curant trebuie să monitorizeze
apariția simptomelor cum ar fi agitația, fasciculații musculare, transpirații
abundente și tulburări de ritm cardiac.
Page 10 B U L ET I N D E F A RM A C O V I G I L E N Ţ Ă N r . 1 / A n 9 (2 0 1 8 )

 Efecte teratogene
Siguranța medicamentului Akynzeo® nu a fost studiată la femeia
însărcinată. Studii preclinice au pus în evidență efecte toxice asupra funcției de
reproducere în cazul netupitantului, dar nu și în cazul palonosetronului. Astfel,
Akynzeo® este contraindicat în sarcină, iar pentru femeile aflate la vârsta fertilă
se recomandă efectuarea unui test de sarcină înaintea inițierii tratamentului,
pentru a se exclude sarcina.
 Interacțiuni cu inductori/inhibitori CYP3A4
Netupitant este metabolizat hepatic în principal pe calea CYP3A4.
Medicamentele care pot induce/inhiba această enzimă pot modifica siguranța și
eficacitatea medicamentului Akynzeo®. Este important ca medicul curant să fie
informat cu privire la toate medicamentele și suplimentele pe care le ia
pacientul, pentru a evita interacțiunile medicamentoase.
Interacțiuni cu alte medicamente metabolizate de CYP3A4
Deoarece netupitant are capacitatea de a inhiba CYP3A4, nivelele
plasmatice ale medicamentelor substrat pentru CYP3A4, administrate
concomintent, pot fi crescute. Astfel, se recomandă scăderea dozelor de
midazolam, eritromicină sau corticosteroizi, în cazul asocierii acestora cu
Akynzeo®.
Acumularea de fosfolipide la nivel celular
Efectul a fost pus în evidență în studii preclinice la administrarea
netupitantului. Relevanța clinică nu a fost încă stabilită.
Interacțiuni cu transportorul BCRP (breast cancer resistance protein,
proteina de rezistență la cancerul de sân)
Efectul inhibitor al netupitantului asupra BCRP a fost pus în evidență în
studii in vitro. Relevanța clinică a acestei interacțiuni nu a fost încă stabilită.
Interacțiuni cu UGT2B7 (enzimă de glucuronoconjugare)
Efectul inhibitor al netupitantului asupra UGT2B7 a fost pus în evidență
în studii in vitro. Relevanța clinică a acestei interacțiuni nu a fost încă stabilită.
Interacțiuni cu glicoproteina P (P-gp)
Efectul inhibitor al netupitantului asupra P-gp a fost pus în evidență în
studii in vitro. Relevanța clinică a acestei interacțiuni nu a fost încă stabilită.
Informații lipsă
În următoarele situații utilizarea Akynzeo® nu a fost suficient studiată.
 Sarcină și lactație : Akynzeo® este contraindicat la femeia însărcinată
și în timpul alăptării. Alăptarea poate fi continuată la o lună după
ultima doză de Akynzeo®.
 Fertilitate.
 Pacienții cu insuficiență hepatică: la această categorie de pacienți,
Akynzeo® trebuie utilizat cu precauție.
 Copii și adolescenți.
Page 11 B U L ET I N D E F A RM A C O V I G I L E N Ţ Ă N r . 1 / A n 9 (2 0 1 8 )

 Pacienții cu insuficiență renală hemodializați: la această categorie de

pacienți, utilizarea Akynzeo® trebuie evitată.
 Pacienții cu vârsta peste 75 de ani: la această categorie de pacienți,
Akynzeo® trebuie utilizat cu precauție.

Studii post-autorizare
Studiu in vivo privind interacțiunile
Scop: evaluarea duratei efectului inhibitor asupra CYP3A4 la mai mult
de 4 zile după administrarea Akynzeo®5.
Studiu in vitro
Scop: evaluarea potențialului netupitantului de a se comporta ca un
substrat pentru glicoproteina P într-un sistem de transport bi-direcțional5.

Referințe:
1. Akynzeo® informații despre produs: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?
curl=pages/medicines/human/medicines/003728/
human_med_001862.jsp&mid=WC0b01ac058001d124
2. Akynzeo®, rezumatul caracteristicilor produsului: http://www.ema.europa.eu/
docs/ro_RO/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003728/
WC500188432.pdf
3. Akynzeo®, planul de management al riscurilor: http://www.ema.europa.eu/docs/
en_GB/document_library/EPAR_-_Risk-management-plan_summary/
human/003728/WC500184708.pdf
4. Gralla RJ, Bosnjak SM, Hontsa A, Balser C, Rizzi G, Rossi G, Borroni ME, Jordan K. A
phase III study evaluating the safety and efficacy of NEPA, a fixed-dose combination of
netupitant and palonosetron, for prevention of chemotherapy-induced nausea and
vomiting over repeated cycles of chemotherapy. Ann Oncol. 2014;25(7):1333-9.
5. Natale JJ, Spinelli T, Calcagnile S, Lanzarotti C, Rossi G, Cox D, Kashef K. Drug-drug
interaction profile of components of a fixed combination of netupitant and
palonosetron: Review of clinical data. J Oncol Pharm Pract. 2016;22(3):485-95.
 Manifestări ştiinţifice
viitoare
15-16 Martie 2018— ISoP Mid Year Training Course , Canberra, Australia
21-24 Aprilie 2018—2018 Mid-Year ISPE Meeting, Toronto, Canada
22-26 August 2018- 34th International Conference on Pharmacoepidemiology & Therapeutic Risk Manage-
ment, Praga, Cehia

Link-uri utile

Agenţia Naţională a Medicamentului și a Dispozitivelor Medicale www.anm.ro

Ministerul Sănătăţii www.ms.ro
Agenţia Europeană a Medicamentului www.ema.europa.eu
European Network of Centres for Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance www.encepp.eu
Societatea Internaţională de Farmacovigilenţă www.isoponline.org
Societatea Internaţională de Farmacoepidemiologie www.pharmacoepi.org
Food and Drug Administration www.fda.gov

CENTRUL DE CERCETĂRI PRIVIND INFORMAREA ASUPRA

Echipa de redacţie
MEDICAMENTULUI

Redactor Şef Vă stă la dispoziţie cu informaţii obiective despre medicamente

Prof. Dr. Marius Bojiţă
Consiliul redacţional/ştiinţific
Prof. Dr. Cristina Mogoşan
Prof. Dr. Mariana Palage
Şef lucrări Dr. Oliviu Voştinaru
Echipa redacţională
CS II Dr. Andreea Farcaş
CS III Dr. Camelia Bucşa
Şef lucrări Dr. Cristina Pop
Şef lucrări Dr. Anamaria Cozma
Şef lucrări Dr. Cătălin Araniciu
Asist.Univ. Dr. Irina Cazacu
Asist. Univ. Dr. Sînziana Cetean
Asist. Univ. Drd. Anamaria Cristina
Farm. Drd. Noémi Beátrix Bulik
pe adresa de e-mail cim@umfcluj.ro sau la rubrica “Adresează
o întrebare” de pe site-ul CCIM www.cim.umfcluj.ro
Încurajează raportarea de reacţii adverse la rubrica
“Raportează o reacție adversă” pe site-ul CCIM
www.cim.umfcluj.ro
Str. Louis Pasteur Nr.6 / 400349 / Cluj-Napoca
Tel/fax: 0264 430368
e-mail: cim@umfcluj.ro
www.cim.umfcluj.ro

Editura Medicală
Buletin de Farmacovigilenţă (online) ISSN 2069-1270
Buletin de Farmacovigilenţă (print) ISSN 2069-1262