Sunteți pe pagina 1din 26

HIPOFIZA

Mădălina Mușat

Hipofiza sau glanda pituitară este considerată glanda dispecer a sistemului endocrin, deoarece
împreună cu hipotalamusul endocrin realizează coordonarea activităţii celorlalte glande endocrine.
Hipofiza este alcătuită din două unităţi anatomo-funcţionale: adenohipofiza (sau lobul anterior,
compus din pars distalis, lobul intermediar și pars tuberalis), şi neurohipofiza (alcătuită din eminenţa
mediană, infundibulul sau tractul neuro-hipofizar şi procesul infundibular sau lobul posterior).

Embriologie
Adenohipofiza are origine ectodermală şi se dezvoltă ca o evaginare a orofarinx-ului (punga
lui Rathke) din care sub acțiunea secvențială a diferiților factori de transcriptie se diferențiază
celulele adenohipofizare: somatotrofe, lactotrofe și tireotrofe sub acțiunea Prop-1 și Pit-1;
dezvoltarea celulelor gonadotrofe este dependentă atât de Prop-1 cât și de factorul steroidogenic SF-1
și DAX1, iar pentru dezvoltarea celulelor corticotrofe este esențial T-Pit. Mutații sau disfuncții ale
acestor factori în perioada embrionară duc la deficite selective sau combinate ale hormonilor
adenohipofizari sau la hipoplazie pituitară. Porțiunea din punga lui Rathke adiacentă neurohipofizei
generează la unele specii o unitate distinctă, numită lob intermediar. La om lobul intermediar
hipofizar este rudimentar, format din mici chisturi delimitate de celule corticotrofe.
Vestigiile pungii lui Rathke pot persista sub osul sfenoid - hipofiza faringiană - care conţine
celule cu potenţial secretor şi generator de adenoame sau se pot constitui sub forma unor zone
chistice intrahipofizare.
Neurohipofiza are origine neuroectodermală. Se formează dintr-o evaginare a planşeului
ventriculului 3 și conţine în principal terminaţiile axonilor neuronilor hipotalamici din nucleii
supraoptic și paraventricular. Neurohipofiza depozitează şi eliberează neurohormonii hipotalamici
antidiuretic (ADH sau vasopresina) și ocitocina.

Anatomie
Hipofiza este un organ ovalar, cu dimensiuni de aproximativ 13 mm transversal, 9 mm
anteroposterior și 6 mm vertical care cresc în sarcina și la pubertate. Are o greutate de aproximativ
600 mg şi este constituită din lobul anterior și lobul posterior. Este situată la baza craniului în fosa
pituitară (şaua turcească) a osului sfenoid, tapetată de dura mater. În porțiunea superioară a fosei
pituitare dura mater se reflectă pe tija pituitară care o străbate, generând diaphragma sellae, cu rolul
de a împiedica hernierea membranei arahnoide și pătrunderea LCR în fosa pituitară.
Lateral de șaua turcică sunt situate sinusurile cavernoase prin care trec arterele carotide
interne şi nervii cranieni III, IV, VI şi ramurile oftalmică și maxilară din nervul V. Pereții anterior și
inferior ai şeii turceşti separă hipofiza de sinusul sfenoid, putând fi erodați de procesele tumorale
pituitare. Chiasma optică se află la 85% din indivizi superior de hipofiză, direct pe diafragmul sellar
și anterior de tija hipofizară. Extensia suprasellară a tumorilor hipofizare poate afecta chiasma
producând amputări ale câmpului vizual.
Hipofiza este conectată cu hipotalamusul prin tija hipofizară constituită din vasele sistemului
port hipotalamo-hipofizar, tractul hipotalamo-neurohipofizar (terminaţii nervoase care ajung în lobul
posterior) şi ţesut conjunctiv de susţinere.

Vascularizaţie
Arterele hipofizare superioare cu originea în carotidele interne formează sistemul port
hipotalamo-hipofizar care asigură 80-90% din fluxul sangvin al lobului anterior. Hormonii
hipotalamici ajung în infundibul unde pătrund prin epiteliul fenestrat în capilarele sistemului port.
Capilarele confluează formând vasele portale lungi care străbat tija hipofizară şi se capilarizează apoi
din nou la nivelul pars distalis a lobului anterior. În acest fel este asigurat transferul eficient al
11
peptidelor hipotalamice care reglează funcția celulelor adenohipofizare. Vasele portale scurte au
originea în lobul posterior și asigură o conexiune directă între lobul anterior şi cel posterior al
hipofizei. Drenajul venos se face prin sinusul pietros superior şi inferior în vena jugulară. Arterele
hipofizare inferioare asigură în principal vascularizaţia neurohipofizei.

Inervaţia
În timp ce neurohipofiza este bogat inervată prin tracturile supraoptico-hipofizar și tubero-
hipofizar care transportă neurohormonii ADH și ocitocina în lobul posterior, adenohipofiza primeşte
câteva fibre parasimpatice care sunt situate de-a lungul vaselor fără a avea un rol major în reglarea
funcţiei endocrine.

Histologie
Adenohipofiza este compusă din acini conţinând celule specializate în secreţia hormonală.
Diferenţierea specifică a diferitelor tipuri de celule secretorii depinde de intervenţia în viaţa
embrionară a unor factori de transcripţie care stimulează expresia diferenţiată a genelor ce codifică
hormoni.
Clasificarea celulelor hipofizare se face pe baza criteriilor de tinctorialitate clasică (în funcţie
de aspectul în coloraţia standard hematoxilina eozina H-E) sau pe criterii imunocitochimice (cea mai
practică, bazată pe identificarea produsului de secreţie). S-au descris astfel:
- Celule somatotrofe, care secretă hormon de creștere (GH), sunt acidofile în coloraţia standard
cu H-E şi reprezintă aproximativ 50% din populaţia celulară hipofizară. Sunt localizate în
aripile laterale ale adenohipofizei, și se diferenţiază din celule stem a liniei somatotrofe ce
exprimă factorul de transcripţie Pit-1.
- Celulele lactotrofe secretă prolactina (PRL), sunt acidofile, răspândite în toată masa glandulară
şi reprezintă 9% din celulele adenohipofizare la bărbat sau femeia nulipară şi până la 30% din
populaţia celulară la femeile multipare. Proliferarea acestor celule în timpul sarcinii sub
acţiunea estrogenilor este răspunzătoare de creşterea volumului hipofizei în sarcină.
- Celulele somatomamotrofe sunt similare celor somatotrofe, dar secretă atât GH cât şi PRL.
Aceste celule exprimă atât Pit-1 cât şi receptorul estrogen (ER)α, ceea ce le permite
diferenţierea spre secreţie de PRL si GH. Din ele printr-un factor represor al GH se vor
diferenţia celulele lactotrofe.
- Celulele tireotrofe: secretă hormonul tireotrop (TSH), hormon glicoproteic, ceea ce le face
bazofile și PAS pozitive. Reprezintă în mod normal sub 10% din celulele adenohipofizei, dar se
hipertrofiază intens în caz de insuficienţă tiroidiană primară. Pentru diferenţirea lor din celulele
somatomamotrofe sunt necesari factorii de transcripţie TEF, GATA-2 și represorul secreţiei de
GH.
- Celulele corticotrofe secretă proopiomelanocortină (POMC), precursor al hormonului
corticotrop (ACTH) și al peptidelor înrudite (α-MSH, β-lipotropină/ LPH, β-endorfine). Din
punct de vedere embriologic provin din lobul intermediar hipofizar şi se găsesc în aria centrală a
lobului anterior reprezentând 15-20% din celulele adenohipofizare; sunt celule bazofile. Pentru
diferenţierea acestor celule din celulele stem ale pungii lui Rathke sunt necesari factorii de
transcripţie Tpit, Ptx, și proteinele CUTE.
- Celulele gonadotrofe secretă cei doi hormoni gonadotropi: foliculostimulant FSH şi luteinizant
LH. Sunt celule bazofile şi reprezintă aprox. 10% din celulele hipofizare; Diferenţierea lor din
celulele stem ale pungii lui Rathke este dependentă de factorii de transcripţie SF-1 și GATA-2.
- Alte tipuri celulare: celulele foliculare sunt considerate a fi degenerate din celulele secretante de
hormoni și formează mici foliculi; celulele foliculostelate sunt celule de susţinere ce înconjoară
acinii glandei normale. Se recunosc prin imunoreactivitate pozitivă pentru S100. Acestea sunt
celule cromofobe în tehnica clasică de colorare, şi au fost denumite „celule nule”.

12
Hormonologia
Hormonii secretaţi de adenohipofiză sunt:
- Hormoni peptidici: hormonul de creştere (GH) şi prolactina (PRL), derivaţii de
proopiomelanocortină (POMC): hormonul corticotrop - ACTH, lipotrop - LPH,
melanocitostimulator – MSH şi endorfine.
- Hormonii glicoproteici: gonadotropi (LH si FSH) şi tireotrop (TSH).
GH, PRL şi somatotropul corionic sau lactogenul placentar uman (CSH1/ hPL) sunt hormoni
înrudiţi care conţin în structura lor secvenţe de aminoacizi identice. GH si PRL îşi exercită acţiunile
prin intermediul unor receptori membranari specifici din familia receptorilor pentru citokine.
Hormonul de creştere (GH) uman este un peptid cu 191 de aminoacizi. Circulă în plasmă sub
forma mai multor izoforme cu greutate moleculară diferită, rezultate din transcripţia alternativă a
genei GH 1 de pe cromozomul 17. GH acţionează prin intermediul receptorului de membrană GHR.
Efectele GH sunt metabolice şi de stimulare a creşterii lineare. O parte din efectele sale metabolice
care susţin procesul de creştere sunt mediate de factori de creştere “insulin-like”, o familie de
oligopeptide asemănătoare cu proinsulina ca secvenţă de aminoacizi, cu afinitate slabă pentru
receptorul insulinic. Dintre acestea, cel mai important este IGF-1 sau somatomedina C, sintetizată în
ficat şi la nivelul ţesuturilor periferice ca răspuns la acţiunea GH-ului.
Acţiunile metabolice ale GH-ului sunt:
- stimularea sintezei proteice.
- mobilizarea grăsimilor din depozite în scopul furnizării energiei necesare sintezei proteice.
- creşterea rezistenţei periferice la insulină printr-un efect de postreceptor (efect
hiperglicemiant).
- retenţie hidrosalină.
- stimulează α-hidroxilarea renală a vitaminei D (efect hipercalcemiant slab).
Acţiunile GH-ului mediate de IGF-1 sunt în principal acţiuni de stimulare a creşterii.
GH circulă în plasmă aprox. 50% sub forma legată de proteine specifice de transport
(GHBPs) care reprezintă o un fragment circulant din GHR și 50% sub formă liberă. GH are un timp
de înjumătăţire de 20-50 de minute și o secreție pulsatilă. Pentru aprecierea secreţiei de GH nu este
utilă o singură dozare plasmatică, ci efectuarea unei medii a 5–6 dozări pe parcursul aceleiaşi zile
(curba de GH).
IGF 1 are un timp de înjumătăţire mai lung, are o concentraţie mai stabilă și poate fi utilizat
ca marker al activității biologice a hormonului de creştere.

Reglarea secreţiei de GH
Secreţia GH este pulsatilă observându-se creşteri ale valorii plasmatice la fiecare 2-4 ore, în
rest nivelul GH fiind foarte scăzut/ nedetectabil (2). Acest ritm ultradian este rezultatul interacţiunii
dintre doi neurohormoni hipotalamici: somatoliberina (growth hormone releasing hormone/ GHRH)
și somatostatina. GHRH stimulează sinteza și secreţia de GH (Fig. 1) prin intermediul receptorului
sau cuplat cu proteina G, ce utilizează AMPc pentru stimularea celulelor somatotrofe. Administrarea
de GHRH la indivizi sănătoşi este urmată de creşterea secreției de GH care atinge nivelul maxim în
30 min. şi se menţine 60-120 de min (testul la GHRH).
Somatostatina inhibă atât secreția bazală de GH, cât și cea stimulată de GHRH sau de
Ghrelină. Somatostatina este esențială pentru pulsatilitatea secreţiei de GH. Secreţia de somatostatină
este stimulată de creşterea concentraţiilor serice de GH si IGF-1, dar și de GHRH. Analogi sintetici ai
somatostatinei sunt folosiţi în tratamentul tumorilor secretante de GH.
Ghrelina, un hormon secretat primar în stomac, dar și în nucleul arcuat al hipotalamusului
este cel mai puternic secretagog al hormonului de creştere uman. Efectul de stimulare a GH pare să
fie atât unul direct prin intermediul receptorilor de ghrelină de pe celula somatotrofă, cât și indirect,
prin declanşarea secreţiei de GHRH. Mai mult decat atât, nivelul plasmatic de ghrelină scade ca
urmare a eliberării de GH, ceea ce indică o ansă de feedback gastro-hipofizar. În afara efectului de
stimulare asupra GH, ghrelina are și efect de stimulare a apetitului, a secreţiei de insulină şi a
eliberarii de ACTH si PRL. O serie de alţi factori neurologici și metabolici sunt de asemenea
13
implicaţi în reglarea secreţiei GH (vezi Tabel 1).

Tabel 1. Reglarea secreției de GH


după Endocrinologie clinică D. Grigorie, 2008
Factori Stimulatori Inhibitori
NEUROGENI  Somnul (fazele III, IV cu Somnul (REM)
maximum de secreție la Deprivarea emoţională
aprox. 3-4 ore de la instalareaAgonişti betaadrenergici
somnului)
 Stres-ul (intervenții
chirurgicale, traume, efort
fizic intens, sepsis)
 Agoniști α-adrenergici
 Antagoniști β-adrenergici
 Agoniști dopaminergici
METABOLICI  Hipoglicemia
 Scăderea concentraţiei Hiperglicemia
plasmatice de AG liberi Creşterea concentraţiei
 Aminoacizii (L-Arg) plasmatice de AG liberi
 Malnutriţia/ Anorexia Obezitatea

HORMONALI GHRH Somatostatina


Ghrelina IGF I
Estrogeni Deficitul/ excesul de hormoni
Glucagon tiroidieni
Glucocorticoizi efect acut Glucocorticoizi în exces
cronic
Calcitonina

Secreția de GH crește la pubertate și scade la vârstnic, la vârsta mijlocie fiind la nivel de 15%
față de pubertate.
Prolactina, polipeptid cu 198 de aminoacizi și structură similară cu GH în proporţie de 16%
este sintetizată și secretată de celulele lactotrofe hipofizare. Acţiunile prolactinei se exercită în
principal la nivelul ţesutului mamar: alături de estrogeni, progesteron, hPL, insulina, cortizol și
hormoni tiroidieni, PRL stimulează dezvoltarea sânului în timpul sarcinii; iniţiază lactaţia
postpartum, care apoi este menţinută reflex, prin alăptare.
Prolactina are receptori membranari și în alte țesuturi, însă rolul fiziologic la aceste niveluri
este puţin cunoscut.
Excesul secreţiei de prolactină, atât cel fiziologic din sarcină cât și cel patologic, inhibă axa
hipotalamo-hipofizo-gonadală, atât prin inhibiţia directă a secreţiei pulsatile a GnRH la nivelul
hipotalamusului, cât și prin efect direct inhibitor al PRL asupra celulelor gonadotrofe hipofizare, dar
și prin blocarea efectului gonadotropilor la nivel gonadal. Nivelul seric bazal al prolactinei este de
aprox. 10-25 ng/ ml la femei și 10-20 ng/ ml la bărbați.

14
Fig. 1 Reglarea secreției hormonilor hipofizari. HT - hipotalamus, HF - hipofiza, GH - hormon
de creștere (growth hormone), IGF1 - factor de creștere asemănător insulinei (insulin-like
growth factor), STS - somatostatina, GHRH- hormonul eliberator al GH, PRL-prolactina, DP -
dopamina, TRH - tireoliberina, ACTH - hormon adrenocorticotrop, CRH -corticoliberina,
DHEAS - dehidroepiandrosteron sulfat, TSH - hormonul tireotrop, T3 - triiodotironina; T4 -
tiroxina, FSH - hormonul foliculostimulant, LH - hormonul luteinizant, GnRH -
gonadoliberina, E 2- estradiol

Reglarea secreţiei
Prolactina are un ritm de secreţie ultradian, înregistrând în jur de 14 pulsuri în 24 ore.
Prolactina este unică între hormonii adenohipofizei prin faptul că se află predominant sub control
inhibitor hipotalamic prin dopamina secretată în sistemul tubero-infundibular. Dopamina ajunge la
celulele lactotrofe prin sistemul port hipotalamo-hipofizar și inhibă secreţia de PRL prin legare de
receptorii D2 de pe lactotrofele hipofizare. Substanţele care blochează receptorii dopaminergici
stimulează eliberarea de prolactină. GABA este un alt inhibitor al secreţiei de prolactină.
Factorii care stimulează eliberarea de PRL sunt: TRH, VIP și serotonina, rolul lor fiziologic la
om nefiind bine cunoscut. Estrogenii cresc exprimarea genei PRL, fiind răspunzători de creşterea
prolactinemiei în timpul sarcinii.
Suptul în postpartum, stimularea mameloanelor și iritaţia peretelui toracic cresc secreţia de
prolactină la femei, iar stress-ul reprezintă un stimul al PRL atât la femei cât și la bărbaţi. Secreţia de
PRL este de asemenea crescută în timpul somnului și al actului sexual.
Întreruperea legăturii dintre hipotalamus și adenohipofiză (sd. de izolare hipofizară), produce
hiperprolactinemie. De asemenea, administrarea unor agenți farmacologici care interferă cu sinteza
dopaminei: fenotiazine (domperidom), butirofenone (haloperidol), benzamide (metoclopramid,
sulpirid, domperidon), opiacee, antidepresive. Deficitul de hormoni tiroidieni induce stimularea
secreției de PRL via TRH, iar administrarea estrogenilor stimulează direct sinteza de PRL.
Hormonul corticotrop (ACTH). ACTH-ul este sintetizat în celulele corticotrofe ca parte a unei
molecule-precursor, proopiomelanocortina (POMC), care este clivat enzimatic în beta lipotropină (b-
LPH 91 de aminoacizi) și ACTH (39 de aminoacizi). În rudimentul lobulului intermediar la om
ACTH-ul este clivat în α-MSH (aac.1-13) și CLIP (aac.18-39), iar β-LPH este clivat în γ-LPH și β-
endorfine.
Acţiunile ACTH-ului: ACTH stimulează sinteza și secreţia de cortizol de la nivelul cortexului
adrenal, iar stimularea cronică cu ACTH induce hipertrofia corticosuprarenalei. ACTH acționează
prin intermediul receptorului său cunoscut sub numele de receptorul pentru melanocortina 2, din
familia receptorilor cuplați cu proteina G, care stimulează steroidogeneza adrenală. De asemenea,
ACTH, prin intermediul MSH realizează și pigmentarea tegumentelor.
Reglarea secreţiei de ACTH are următoarele caracteristici:
- Ritm circadian dependent atât de ritmul somn-veghe cât și de ciclul luminii cu un vârf al
secreţiei între 6 și 9 a.m. după care secreţia scade până la minim la orele 23-2, în timpul
15
somnului. Ritmul circadian este mediat de către nucleul suprachiasmatic prin generarea de
proteine periodice (PER1-3, CLOCK/ BMAL1 și CRYPTOCHROME) ca răspuns la stimulul
luminos transmis de tractul retinohipotalamic. Ritmul circadian de secreţie a ACTH/ cortizol
suferă perturbări la persoanele care lucrează în schimburi de noapte sau călătoresc frecvent
între zone cu fus orar foarte diferit.
- Ritm ultradian cu vârfuri corespunzătoare de cortizol, stimulate de efort fizic, hipoglicemie,
ADH.
- Este stimulată de stres (inclusiv de puncţia venoasă), prin intermediul CRH și ADH.
- Controlul multihormonal al secreţiei.
CRH stimulează secreţia pulsatilă de ACTH și sinteza POMC. Arginin vasopresina (AVP sau
ADH) este un stimulator slab, dar potenţează acţiunile CRH-ului. GHRH și Ghrelina stimulează
eliberarea de ACTH ca răspuns la hipoglicemia indusă. O serie de alți hormoni au fost implicaţi în
reglarea secreţiei de ACTH: catecolamine, angiotensina II, serotonina, oxitocina, peptidul atrial
natriuretic (ANP), colecistokinina, VIP.
Cortizolul și glucocorticoizii sintetici inhibă transcripţia genei POMC. Citokine
proinflamatorii ca Leukaemia Inhibitory Factor (LIF), interleukine (IL-1, IL6 și IL-2) stimulează
transcripţia genei POMC, sinergic cu CRH. Probabil ca acesta reprezintă o cale de feedback între
sistemul imunitar și axa hipofizo- CSR. Opiaceele și peptidele opioide endogene reprimă eliberarea
de ACTH.
- Sistemul endocanabinoid reprimă secreţia bazală și stimulată a ACTH.
Hormonii glicoproteici ai adenohipofizei sunt hormonul tireotrop (TSH) și gonadotropii: LH
(hormon luteinizant) şi FSH (hormonul foliculostimulant). Acești hormoni sunt alcătuiţi din două
subunităţi proteice, alfa şi beta, legate printr-o legătură necovalentă. Subunitatea alfa are structură
identică în toți hormonii glicoproteici (TSH, FSH, LH, și hCG); subunitatea beta diferă la fiecare
hormon, conferindu-le specificitatea biologică. Subunităţile peptidice sunt codate de gene diferite și
sintetizate separat, apoi unite; astfel, în circulaţie este secretată molecula intactă a hormonului și un
mic procent de subunităţi libere. Dintre subunităţile libere, în circulaţie predomină subunitatea alfa,
peptidul subunităţii beta fiind practic nedetectabil cu metodele disponibile, ceea ce a sugerat rolul de
etapă limitatoare al sintezei subunității beta.
TSH are o subunitate beta de 110 aminoacizi și 18 kD.
Acţiunile TSH-ului: sunt mediate de legarea subunitaţii beta de TSHR, receptorul membranar
cuplat cu proteina G specifică de la nivelul celulei tiroidiene. Efectele acestei stimulări sunt
reprezentate de:
- creşterea producţiei de AMPc și activarea fosfolipazei C.
- stimularea captării iodului din circulaţia sanguină în celulele foliculare tiroidiene împotriva
gradientului de concentrație.
- creşterea activităţii tiroperoxidazei cu stimularea iodinării tiroglobulinei.
- stimularea hidrolizei tiroglobulinei cu eliberarea consecutivă de hormoni tiroidieni;
- creşterea volumului și vascularizaţiei glandei tiroide prin stimularea sintezei ARNm și
proteinelor.

Reglarea secreţiei.
- Secreţia hipofizară de TSH este stimulată de hipotalamus prin TRH și inhibată de somatostatina
și dopamina. Somatostatina amplifică efectul inhibitor al hormonilor tiroidieni asupra celulelor
tirotrofe. Analogii de somatostatină ca octreotidul acetat este prin urmare folosit în tratamentul
adenoamelor secretante de TSH. De asemenea, agoniştii dopaminergici ca bromocriptina inhibă
secreţia de TSH iar antagoniştii dopaminergici ca metoclopramidul stimulează secreţia de TSH, la
indivizi sănătoşi. Bromocriptina s-a dovedit utilă în tratamentul unor cazuri de adenom secretant
de TSH.
- Hormonii tiroidieni reglează prin feedback negativ secreția de TSH. Astfel că în prezența
excesului de hormoni tiroidieni TSH-ul va fi supresat, și invers, la niveluri scăzute ale hormonilor
tiroidieni TSH plasmatic sunt crescute.
16
- Glucocorticoizii în exces afectează sensibilitatea hipofizei la acţiunea TRH-ului, scăzând secreţia
de TSH. Estrogenii cresc sensibilitatea celulelor tirotrofe la TRH: femeile au un răspuns al TSH-
ului la TRH mai mare dacât bărbaţii.
Gonadotropinele: LH și FSH sunt hormoni glicoproteici care stimulează funcţiile gonadelor,
atât pe cea endocrină cât şi gametogeneza.
Acţiunile gonadotropinelor hipofizare sunt mediate de legarea de receptori membranari
cuplați cu proteine G de la nivelul ovarelor și testiculelor.
În testicul, FSH-ul inițiază spermatogeneza prin stimularea secreţia de factor anti-mullerian
și androgen binding globulin de la nivelul celulelor Sertoli și LH-ul stimulează secreţia de testosteron
de la nivelul celulelor Leydig și menţine spermatogeneza.
În ovar, FSH-ul stimulează dezvoltarea foliculară, dar și secreţia de estrogeni. LH-ul
stimulează secreţia ovariană de precursori ai estrogenilor și progesteron, iar la mijlocul ciclului
menstrual vârful secretor al LH determină ovulaţia.
Nivelul plasmatic bazal al FSH și LH variază cu vârsta: este scăzut înainte de pubertate
printr-un factor inhibitor hipotalamic și crescut la femeile în postmenopauză din cauza deficitului
hormonilor ovarieni.
În timpul ciclului menstrual valorile serice ale FSH și LH variază. FSH-ul creşte lent în prima
parte a fazei foliculare, are un maxim în momentul ovulaţiei, concordant cu vârful de LH și scade în
faza luteală. În faza foliculară, LH creşte lent până la jumătatea ciclului când are loc o creştere
bruscă, stimulată de estradiol, atingând un nivel de vârf care declanşează ovulaţia; nivelul plasmatic
scade apoi în faza luteală.
Reglarea secreţiei de gonadotropi este dependentă de eliberarea pulsatilă a GnRH
hipotalamic. Caracterul pulsatil al secreţiei de GnRH este esențial pentru secreţia de gonadotropine
hipofizare: infuzia continuă cu GnRH duce în timp la abolirea secreţiei de LH și FSH prin fenomen
de “down regulation”.
Steroizii sexuali circulanţi exercită influenţe asupra secreţiei de GnRH și LH/ FSH atât prin
mecanism de feedback negativ cât și prin feedback pozitiv.
- Feedback-ul pozitiv: este o particularitate întâlnită doar la femei, la mijlocul ciclului menstrual,
când acumularea de estrogeni peste o anumită concentraţie stimulează secreţia de gonadotropi
preovulator.
- Feedback-ul negativ: steroizii sexuali inhibă secreţia de gonadotrofine. În faza foliculară precoce,
dar și în faza luteală a ciclului menstrual, estrogenii și respectiv progesteronul exercită un
feedback negativ asupra gonadotropilor. Acelaşi efect îl exercită și testosteronul. În afara
steroizilor sexuali, mai există însă un inhibitor puternic al secreţiei de FSH: inhibina. Inhibina
este un polipeptid secretat de celulele Sertoli, respectiv celulele granuloase ovariene care exercită
un puternic efect de feedback negativ asupra secreţiei de FSH.

Imagistica
Rezonanţa magnetică nucleară este standardul de aur în imagistica glandei hipofize. În
imagini T1 ponderate fără substanţă de contrast adenohipofiza are intensitate similară cu a substanţei
albe corticale, iar în contrast cu aceasta, neurohipofiza apare alb strălucitor (datorită granulelor
neurosecretorii și fosfolipidelor) (Fig. 2 a,b).
După administrare de substanţă de contrast (gadolinium) se observă semnal intens la nivelul
hipofizei și al tijei pituitare. Hipofiza normală apare omogenă, cu conturul superior plan sau uşor
concav. Prezenţa tumorilor hipofizare este semnalată de hipointensitate a semnalului, asimetria
glandei sau a tijei. De asemenea, se pot aprecia extensia/ invazia sinusurilor cavernoase sau chiasmei
optice. (Fig. 2c).

17
Fig. 2 a,b Aspectul normal al hipofizei la examinarea RMN; c. Aspect CT de macroadenom
hipofizar cu extensie supraselară și paraselară (a,b din colecția dr. D. Hortopan; c din colecția
dr. A. Dumitrașcu)

Tomografia computerizată poate aduce informaţii suplimentare privind calcificările tumorale


(ca în craniofaringiom), evidenţiază eroziuni osoase sau hiperostoza asociată meningioamelor.
Radiografia de craniu profil centrată pe șaua turcească permite doar evaluarea indirectă a
mărimii și extensiei unui proces expansiv hipofizar, prin modificarea reperelor osoase ale fosei
pituitare. Nu poate furniza nicio informație despre conținutul sellar.
Patologia hipofizară cea mai frecventă la adulţi este reprezentată de tumorile hipofizare (10-
15% din tumorile intracraniene). Incidenţa anuală a acestora este de circa 2 cazuri noi la 100 000 de
locuitori. La copii, patologia hipotalamo-hipofizară se datorează mai cu seamă craniofaringioamelor
și altor tumori hipotalamice.
Studiile de necropsie arată o frecvenţă a leziunilor hipofizare mici, sub 6 mm până la 11% din
cazuri la care nu se bănuia o boală hipofizară în timpul vieţii.
Tumorile hipofizare sunt în marea majoritate a cazurilor adenoame, adenocarcinoamele
hipofizare fiind mai degrabă o excepţie, și sunt clasificate astfel doar în prezenţa metastazelor în
afara SNC.
Cele mai frecvente tumori hipofizare secretante sunt prolactinoamele (30%), urmate de
somatotropinoame (20%), corticotropinoame (10%), tireotropinoame, gonadotropinoamele fiind
extrem de rare. Adenoamele clinic nesecretante - sunt reprezentate de fapt de o diversitate
imunohistochimică: adenoame care secretă gonadotrofine, subunitaţi alfa, ori GH sau ACTH, fără
efect biologic sau adenoame nule.
Din perspectiva mărimii deosebim:
- Microadenoame cu diametrul < 1 cm, au în general manifestări clinice legate de hipersecreţia
endocrină și nu produc insuficiența hipofizară multiplă sau sindrom compresiv tumoral.
- Macroadenoamele au diametrul > 1 cm și dacă se extind în afara limitelor şeii turceşti produc
modificări sellare și tulburări de câmp vizual, precum şi grade variate de insuficienţe
hormonale, direct proporţionale cu dimensiunile tumorii.

Etiopatogenie
Adenoamele hipofizare sunt în majoritatea lor apariții sporadice, care se dezvoltă dintr-un
singur tip celular. Studiile genetice au arătat ca majoritatea adenoamelor sunt monoclonale, rezultate
din dobândirea unor mutații noi în celulele de origine, care se dezvoltă preferențial. În ciuda
cercetării extensive, nu s-a identificat încă o mutație singulară sau un unic defect molecular care să
fie responsabil de geneză tumorală hipofizară sau să servească drept factor predictiv pentru evoluţia
tumorală ori pentru terapie genică.
Unele gene nou izolate din tumorile hipofizare par să aibe un rol patogenic:
- PTTG (pituitary tumor transforming gene), oncogenă cu expresie crescută în unele dintre
aceste tumori, codifică securina umană ubicuitar implicată în reglarea ciclului celular.

18
- PTAG (pituitary tumor apoptosis gene), gena supresor are expresie deficitară într-o proporţie
din adenoamele hipofizare.
- mutaţie punctiformă în subunitatea alfa a proteinei Gs, având drept consecință activarea
autonomă a creşterii și funcţiei celulelor somatotrofe a fost identificată la 30-40% din cazurile
de adenoame secretante de GH și într-o proporţie mai mică în alte tipuri tumorale.
- Pierderea heterozigozității la nivelul cromozomului 11q13 și 11q9 a fost demonstrată la
aproximativ 20% din tumorile hipofizare secretante de GH, PRL, ACTH, mai ales la cele cu
agregare familială.
În afara unei mutații punctiforme din celulele de origine, există tot mai multe dovezi ale
implicării unor factori de creștere care stimulează mitoza celulelor hipofizare (Tabel 2).

Tabel 2. Factori etiopatogenici implicaţi în tumorigeneza hipofizară după Grigorie 2008


Proteine reglatoare ale ciclului celular: PTTG, p18, p16, p27, nm23, Rb, ciclina D, ciclina E
Proteine apoptotice: PTAG, p53
Factori de creştere și receptori ai lor: FGF-2, ptd-FGFR4, VEGF, EGF, ERBB2, NGF&
p75NGFR, TGF/ ß, IL6
Transductori de semnal: proteine G (Gs, Gi2), CREB, RAS, protein kinaze (PRKAR1A, PKB,
PKC)
Dereglări ale feedback-ului de secreţie hormonală: CRH-R, ACTH-R, 11betaHSD2, GHRH,
GHS-R,GH-R, IGF1-R, ER, PRL-R, D2R
Gene supresor tumorale: MEN 1, MEG3, DICER1

Majoritatea adenoamelor hipofizare sunt sporadice și doar o minoritate au un caracter


ereditar.
La cele din urmă etiopatogenia tumorilor hipofizare este certă sunt sindroamele familiale de
neoplazii endocrine multiple:
- Sindromul MEN1 (multiple endocrine neoplasia 1) are o incidența de 0.25%, transmitere
autozomal dominantă și se datorează unor mutaţii germinale inactivatoare la nivelul genei
supresoare tumorale MENI (11q13) care predispune la apariţia de adenoame paratiroidiene,
insulare pancreatice și hipofizare la 40% din aceşti pacienţi, din care cel mai frecvent tip este
prolactinomul.
- Sindromul MEN4 are fenotip similar cu MEN1, dar defectul genetic este pe cromozomul
12p13 în gena CDKNIB care codifică o proteină reglatoare a progresiei ciclului celular, p27.
- Sindromul Carney (tumori endocrine: testiculare, suprarenale sau hipofizare, hiperpigmentare
cutanată punctată, mixoame) asociază mai frecvent acromegalie și se datorează unor mutaţii
la nivelul genei PRKAR1A codante a regiunii reglatorii a proteinkinazei A generatoare de
funcţie kinazică constitutiv activă.
- Adenoamele hipofizare familiale izolate (FIPA) recunosc pierderea heterozigozităţii la nivelul
11q13. Recent, în această zonă de interes a fost descrisă gena AIP (aryl-hydrocarbon receptor
interacting protein) ale cărei mutaţii au fost demonstrate la circa 15-20% din pacienţii cu
tumori hipofizare familiale izolate.
- Sindromul McCune Albright (displazie osoasă poliostotică, hiperpigmentare cutanată
localizată, adenoame somatotrope, corticosuprarenale și autonomie funcţională ovariană) se
datorează inactivării activitaţii GTP-azice a Gsα, cu producţie constitutiv activă de AMPc.

Clinica tumorilor hipofizare


Se exprimă prin:
- Semne legate de masa tumorală
- Semne specifice unui exces hormonal
- Semne ale unor insuficienţe hormonale cauzate de compresia țesutului hipofizar normal
peritumoral sau a tijei pituitare

19
Sindromul tumoral
- Cefaleea frontală/retroorbitală/parietală, uneori cu caracter migrenos este relativ frecventă și
este datorată tensionării durei mater care acoperă în partea superioară şaua turcă sau, mai rar,
hidrocefaliei.
- Sindromul optochiasmatic constă în reducerea câmpului vizual. Modificarea specifică dată de
adenoamele hipofizare este hemianopsia bitemporală. Aceasta poate debuta cu amputarea mai
discretă a cadranelor temporale dinspre superior spre inferior, afectând iniţial percepţia
luminii roşii. Uneori pacienții se pot prezenta cu scotoame sau pierderea vederii la unul dintre
ochi. Orice modificare de câmp vizual sau acuitate vizuală nejustificată de alte cauze, necesită
o explorare neurooftalmologică și neuroradiologică (CT, RMN) pentru evidenţierea unui
posibil adenom hipofizar.
- Invazia sinusului cavernos în tumorile hipofizare extinse paraselar poate duce la pareza
nervilor cranieni III, IV și VI cu ptoza palpebrală și diplopie, sau afectarea lobului temporal și
epilepsie temporală.
- Extensia inferioară a tumorii în sinusul sfenoid creează o soluţie de continuitate cu spaţiul
subarahnoidian, care va duce la rinoree cu LCR manifestată în mod specific la flexia capului
și trunchiului.
- Compresia structurilor hipotalamice generate de extensia unei tumori hipofizare gigante se
întâlnește rar, de obicei manifestându-se prin diabet insipid sau obezitate hipotalamică. Mai
rar, în alte tipuri de tumori selare pot apare tulburări de termoreglare, tulburări ale apetitului
sau mecanismului setei, tulburări de somn, de comportament, disfuncții vegetative.
- Extensia unei tumori selare în masa cerebrală poate fi însoțită de afectarea lobului frontal
(anosmie, tulburări de personalitate) ori a altor centrii nervoși (demență, psihoză, crize
epileptice gelastice). Aceste manifestări nu sunt în general prezente în tumorile benigne
adenohipofizare.
- Compresia ţesutului hipofizar sănătos şi asocierea insuficienţei hipofizare, cu pierderea
graduală a liniilor hipofizare.
- Compresia la nivelul tijei hipofizare cu insuficienţă panhipofizară, diabet insipid şi
hiperprolactinemie funcţională.
- Modificările radiologice ale şeii turceşti. Lărgirea diametrelor şeii turceşti, eroziuni ale
pereţilor acesteia sau dezorganizarea completă a reperelor osoase ale bazei craniului se
întâlnesc în adenoamele invazive localizat sau difuz.
Evaluarea sindromului tumoral hipofizar se face prin investigaţii imagistice (RMN, CT,
radiografie şa turcească) și examen oftalmologic (câmp vizual, acuitate vizuală, ex. fund de ochi).

Hiperfuncţia hipofizară
Secreția excesivă a unuia dintre hormonii adenohipofizari se întâlnește în 60-70% din
tumorile hipofizare și se manifestă prin semne specifice hiperprolactinemiei sau hipersecreţiei de
GH/ACTH/TSH sau gonadotropi.

Insuficienţa adenohipofizară totală sau parţială poate coexista cu tumori hipofizare


funcţionale sau nefuncţionale sau poate avea o etiologie distinctă de cea tumorală.
Diagnosticul pozitiv:
- clinica sindromului de hipersecreţie
- teste paraclinice pentru evaluarea hormonală
- imagistica hipotalamo-hipofizară
- imunohistochimia tumorii.

Diagnosticul diferenţial
- alte cauze de modificări selare (constituţionale, empty sella, anevrism), (Tabel 3)
20
- al sindromului de hipersecreţie
- al insuficienţei hipofizare.
Tabel 3. Procese înlocuitoare de spaţiu localizate în şaua turcică sau paraselar
Tumori
Adenoame hipofizare funcţionale/ nefuncţionale
Craniofaringiom
Cordom
Meningiom
Sarcom
Gliom
Germinom
Schvannom
Metastaze
Defecte congenitale
Gangliocitom
Hamartom hipotalamic
Hipofiza ectopică
Chisturi: Rathke, arahnoide, epidermoide/ dermoide
Varia
Anevrisme
Hipofizita
Sarcoidoza
Histiocitoza
Granuloame cu celule gigante
Infecții

Tratament
Obiectivele tratamentului sunt
- corectarea hipersecreţiei
- prezervarea funcţiei normale hipofizare
- înlăturarea sau supresia dezvoltării adenomului hipofizar.
Mijloace:
1. Tratamentul chirurgical este tratamentul de primă intenţie în cazul adenoamelor hipofizare
funcţionale, cu excepţia prolactinoamelor, abordul transsfenoidal fiind procedura de elecție. Abordul
transfrontal este folosit mai rar, mai ales în cazul tumorilor cu extensie extrasellară.
Adenoamele sunt rezecate selectiv, ţesutul normal fiind identificat și conservat. Rata de
succes este de 90% pentru microadenoame în centrele neurochirurgicale cu experiență.
Complicaţiile majore apar în 5% din cazuri: rinoree cu LCR, meningită, hemoragii
postoperatorii, amputarea campului vizual. Diabetul insipid tranzitoriu poate apare între ziua 2-14
post operator la 15% din cazuri. La 10% din cazuri apare SIADH cu hiponatremie simptomatică între
ziua 5-14 post operator. Hipopituitarismul post operator se întâlnește rar la microadenoame, dar
atinge o frecvenţă de 5-10% la macroadenoame.
2. Radioterapia hipofizei este în prezent terapie de rezervă adresată tumorilor recurente după
chirurgie sau celor care nu răspund la terapia medicamentoasă.
- Radioterapia convenţională cu raze X nu se mai utilizează în prezent
- Radioterapia cu surse de energie înaltă (accelerator linear) doza totală de iradiere 45-50Gy (1.8 Gy/
ședință). Prezintă avantajul localizării mai bune, și instalarea mai rapidă a răspunsului (2 ani).
Incidenţa hipopituitarismului atinge 50-60% la 5-10 ani. Efecte adverse acute: greaţă, stare
generală de rău, otită medie seroasă; cronice: hipopituitarism, leziuni ale nervilor optici,
comiţialitate, posibilitatea apariţiei unor tumori secundare, radionecroza ţesutului cerebral.
- Gamma-knife - radiaţie gamma (60Co) ghidată stereotactic prin CT: foloseşte o energie foarte mare
21
concentrată pe o arie limitată. Are localizare foarte precisă, permiţând iradierea tumorilor hipofizare
cu minima iradiere a structurilor înconjurătoare.
3. Tratamentul farmacologic este individualizat în funcţie de tipul adenomului
Urmărirea după tratament:
La 4-6 săptămâni după intervenţia chirurgicală pacienţii vor fi evaluaţi:
- Reevaluarea sindromului de hipersecreţie (dozare de PRL, GH în OGTT, IGF 1, Cortizol liber
urinar și teste de supresie)
- Reevaluarea funcţiei hipofizare pe liniile gonadică, tiroidiană și suprarenală
- Reevaluarea anuală pentru recidive (atât în cazul intervenţiei chirurgicale cât și în cazul
radioterapiei).
Evoluţia naturală a adenoamelor hipofizare este lentă, insidioasă, grevată de complicaţii, rar
existând posibilitatea remisiei spontane prin necroza adenomului. Uneori infarctizarea adenoamelor
poate îmbrăca un tablou clinic acut (vezi urgenţe).

Hiperprolactinemia
Este cea mai frecventă hipersecreție hormonală hipofizară. Poate fi de origine tumorală
(prolactinom) sau reactivă, indusă de diverși stimuli ai lactotrofelor normale.
Prolactinomul este cea mai frecventă tumoră funcţională hipofizară și se dezvoltă din celulele
lactotrofe. Poate apărea sporadic sau în 20% din cazurile cu MEN1.
Clinica hiperprolactinemiei variază în funcţie de vârstă și sex, durata hiperprolactinemiei și
dimensiunile tumorii (când aceasta există).
Hipogonadismul indus de excesul de PRL poate îmbrăca aspecte diferite în funcţie de vârsta
de instalare:
- Pubertate intârziată la adolescent
- Sdr. amenoree secundară - galactoree- infertilitate la femeia matură
- Tulburări de dinamică sexuală și infertilitate la bărbatul adult
Femeile la menopauză și bărbații cu prolactinom au de obicei sindrom tumoral în momentul
diagnosticului cu cefalee și hemianopsie bitemporală, aceste manifestări fiind dependente de
dimensiunile tumorii care variază de la micro- la macroadenoame.

Forme clinice de prezentare


La femei amenoreea, oligomenoreea, anovulaţia sau infertilitatea există în 90% din cazuri.
Galactoreea se întâlneşte la un procent variabil, între 30-80%. Osteoporoza sexoidoprivă poate fi în
mod variabil prezentă.
Bărbaţii sunt diagnosticaţi mai frecvent cu macroprolactinoame și au în momentul
diagnosticului manifestările sindromului tumoral și al insuficienţei hipofizare pluritrope pe lângă
hipogonadism. Anamnestic se dezvăluie prezenţa de mulţi ani a hipogonadismului manifestat prin
scăderea libidoului și a potenţei, infertilitate, scăderea ritmului de creştere a părului facial. Reducerea
testosteronului plasmatic la nivele prepubertale în timp îndelungat poate de asemenea induce
scăderea densităţii minerale osoase/ osteoporoză.
Evoluția prolactinoamelor este lentă, existând date care susţin faptul că cele mai multe
microadenoame nu progresează spre macroadenoame.
Diagnosticul pozitiv este pus pe:
- Clinica hiperprolactinemiei
- Paraclinic: dozarea bazală de PRL. Hiperprolactinemia asimptomatică descoperită întâmplător
trebuie diferențiată de macroprolactinemie precum și de cauze iatrogene. Rezultate fals pozitive
ale dozării de prolactină se pot datora formelor polimere în care PRL circulă legată de IgG
(macroprolactinemia). Precipitarea prealabilă a serului cu polietilenglicol înlătură aceste forme. O
valoare a prolactinei de peste 150 ng/ ml este sugestivă pentru un adenom hipofizar. Totuşi
această valoare nu reprezintă un criteriu obligatoriu, întrucât microprolactinoamele se pot
manifesta cu orice nivel de hiperprolactinemie. În prezenţa unui macroadenom hipofizar o
valoare a prolactinei de peste 200 ng/ ml este diagnostică pentru prolactinom. Valori între 150 și
22
200 ng/ ml pot fi prezente atât în prolactinoame cât și în adenoame hipofizare nesecretatante care
comprimă tija pituitară. Atunci când există o discrepanţă importantă între o valoare uşor crescută
a prolactinei în prezenţa unui macroadenom hipofizar e necesară redozarea prolactinei după
diluţia serului. Rezultate fals negative pot apărea la concentraţii foarte mari ale prolactinei de
peste 1000 ng/ ml din cauza saturării situsurilor de legare ale anticorpilor diagnostici (efect
hook).
De asemenea util în diferenţierea celor două tipuri de adenoame este un test terapeutic cu
agonişti dopaminergici. În cazul unui prolactinom, tratamentul ar scădea volumul tumoral la 6-12
saptămâni. În absenţa reducerii masei tumorale, diagnosticul cel mai probabil va fi de adenom
nesecretant și indicaţia terapeutică va fi una chirurgicală.
- Evaluarea statusului GH-IGF1 este importantă la pacienţii cu hiperprolactinemie pentru
eventualitatea unei tumori secretante de GH și PRL, având în vedere că 50% dintre pacienţii cu
acromegalie au și hiperprolactinemie.
- Evaluarea neuro-oftalmologică.
- Imagistică: IRM/ CT hipofizar
- Imunohistochimia tumorii pozitivă pentru PRL se obţine doar postoperator în rarele cazuri ale
prolactinoamelor rezistente la tratamentul medical.
Diagnosticul diferenţial al prolactinomului se face cu alte cauze de HPRL (Tabel 4)

Tabel 4. Cauze de hiperprolactinemie după Grigorie 2008


Fiziologice
Somn
Exercițiu fizic
Stres psihic
Act sexual
Sarcină
Lactația
Afecţiuni hipotalamice:
Tumori (metastaze, craniofaringioame, germinoame, chisturi, glioame, hamartoame)
Boli infiltrative ca sarcoidoza, tuberculoza, histiocitoza X, granulomatoze
Pseudotumor cerebri
Iradiere craniană
Afecţiuni hipofizare:
Prolactinom
Acromegalie
Boala Cushing
Adenoamele nesecretante/ secretante de gonadotropi, Hipofizita limfocitară
Secţionarea tijei hipofizare
Alte afecţiuni cu compresia tijei hipofizare
sd. empty sella
alte tumori: metastaze intraselare, meningioame, germinoamele intraselare
boli infiltrative
Medicamente:
Antagonişti dopaminergici (neuroleptice, medicație psihotropă, inclusiv antidepresive,
metoclopramid)
Antihipertensive (metildopa, rezerpina, verapamil, labetalol)
Estrogenii
Opiaceele: apomorfină, heroină, metadonă, morfină
Cimetidină
Anticonvulsivante (fenitoina)
Anestezice
Agoniști colinergici
23
Alte situații patologice:
Hipotiroidismul primar
Insuficienţa renală cronică
Ciroza hepatică
Leziuni ale peretelui toracic, herpes zoster, etc.
Sindromul ovarelor polichistice
Crize epileptice
Macroprolactinemia

Tratament
În cazul microprolactinoamelor la care nu se ţinteste revenirea fertilității, tratamentul nu este
obligatoriu, deoarece acestea arareori progresează spre macroadenoame. Totusi prevenția/ terapia
osteoporozei sexoidoprive este necesară.
În cazul macroprolactinoamelor, obiectivele terapeutice sunt:
- Corectarea hiperprolactinemiei
- Normalizarea funcţiei gonadale
- Înlăturarea sau reducerea adenomului hipofizar
Tratamentul de primă alegere în prolactinoamele simptomatice este cel cu agonişti
dopaminergici care reuşesc să realizeze normalizarea PRL la 68%, reducerea dimensiunilor tumorale
la proporţie de 62% din pacienţi, rezoluţia defectelor de câmp vizual la 67%, reversibilitatea
menstruaţiei la 78%, revenirea fertilităţii la 53%, îmbunătăţirea funcţiei sexuale la 67%, dispariţia
galactoreei la 86%.
Pentru cazurile rezistente la agonişti dopaminergici se indică terapia chirurgicală, radioterapia
sau terapia oncologică.

A. Tratamentul medical
Agoniştii dopaminergici acţionează prin legarea de receptorii D 2 de pe membrana celulelor
lactotrofe, ceea ce inhibă sinteza și secreţia PRL precum și proliferarea celulelor lactotrofe.
Aproximativ 20% din pacienți sunt rezistenți la tratamentul cu agoniști dopaminergici, mai ales
bărbați. În general tratamentul trebuie iniţiat cu doze mici, după mese, și crescut progresiv până la
doza optimă. Scăderea PRL serice este rapidă și efectele clinice sunt vizibile în câteva săptămâni.
După 2 ani de tratament, la 10-15% din microprolactinoame, se pot observa normoprolactinemii
persistente și menstre ovulatorii după întreruperea tratamentului, care în acest caz poate fi oprit.
Efectele secundare ale agoniștilor dopaminergici cele mai frecvente sunt: constipaţie, dureri
abdominale, greaţă, vomă, hipotensiune ortostatică, vertij și congestie nazală. Rareori sunt severe și
determină întreruperea tratamentului: halucinaţii, fibroză pleurală, aritmii cardiace, leucopenie,
trombocitopenie.
Există mai multe categorii de agonişti dopaminergici. Cei mai utilizaţi astăzi sunt derivaţii de
ergot, bromocriptina și cabergolina, și agonistul non-ergot quinagolid.
Bromocriptina este un alcaloid semisintetic derivat de ergotamină. Se administrează zilnic, în
una sau două prize, între 2.5 mg – 20 mg, determină o reducere promptă a nivelului seric al PRL până
la normalizare, urmată de reinstalarea menstrelor ovulatorii și dispariţia galactoreei după 1-3 luni de
tratament. La bărbaţi, libidoul, potenţa și spermograma sunt restabilite prompt în majoritatea
cazurilor. Reducerea volumului tumoral se realizează în 70-90% din cazuri.
Cabergolina este un derivat natural de ergot, cu acţiune lungă. Este de obicei administrată în
doză de 0,25-1 mg de două ori pe săptămână, care poate fi crescută până la 4-8 mg/ săptămână în
cazurile mai puțin sensibile. Are eficacitate superioară bromocriptinei și reacţiile adverse sunt mult
mai puțin frecvente și mai puțin severe. Studiile asupra pacienților cu boala Parkinson în tratament cu
cabergolina în doze>3 mg/ săptămână au identificat un risc crescut de insuficiență tricuspitdiană, de
aceea dozele mari de agonişti dopaminergici pe termen lung necesită supraveghere ecocardiografică.
Aceasta nu pare să fie prezentă în majoritatea cazurilor în tratamentul prolactinoamelor unde dozele
24
folosite sunt reduse.
Quinagolidul, un compus non-ergot, este eficace la doze de 0,15-0,75 mg/ zi. Are eficacitate
similară bromocriptinei, dar cu reacţii adverse mai reduse.
B. Tratamentul chirurgical
Are indicație în prolactinoamele rezistente la agonişti dopaminergici sau în prezența
compresiei optochiasmatice ce nu se ameliorează după tratamentul medical, ori în cazul efectelor
secundare severe la agoniști dopaminergici. Hiperprolactinemia se ameliorează la 70% din
microprolactinoamele operate, dar la doar 30% din macroprolactinoame.
Un procent variabil între 7 și 50% din prolactinoamele rezecate chirurgical recidivează.

C. Radioterapia hipofizară - este în general limitată la o minoritate de pacienţi cu


macroadenoame rezistente sau maligne. Normalizarea prolactinei apare la o treime din pacienţi, iar
controlul creşterii tumorale poate necesita până la 20 ani după terapie.

Prolactinomul și sarcina
Consilierea femeilor de vârstă fertilă în privința restabilirii fertilității ar trebui efectuată încă
de la inițierea terapiei în prolactinom. După o terapie eficientă rata fertilității crește la 37-81%.
Pentru evitarea expunerii fătului la agoniști dopaminergici, se recomandă contracepție mecanică timp
de cel puțin 3 cicluri menstruale. Deşi agoniştii dopaminergici nu au fost demonstraţi că ar avea efect
teratogen sau advers asupra evoluţiei sarcinii, având în vedere că traversează placenta, se opreşte
adminstrarea de agonişti dopaminergici în momentul diagnosticului sarcinii. Riscul expansiunii
tumorale este mai mic de 5% în microprolactinoame, dar este semnificativ mai mare 15-30% în
macroadenoame care nu au avut rezecţie chirurgicală sau radioterapie anterior sarcinii.
Pe toată durata sarcinii este necesară monitorizarea clinică, iar dacă apar cefalee și
redurecerea câmpului vizual, se vor efectua campimetrie computerizată și RMN hipofizar fără
substanță de contrast. În situaţia unei creşteri tumorale semnificative se poate opta între reinstituirea
terapiei cu agonist dopaminergic, naştere prematură sau întrerupere de sarcină, în funcţie de vârsta
sarcinii la momentrul evoluţiei tumorale.

Acromegalia și gigantismul
Acromegalia este o boala rară, având o prevalenţă de 6 cazuri la 100.000 și o incidenţă anuală
de 3-4 cazuri noi la 1 milion. Tabloul clinic este consecinţa excesului de GH care produce consecutiv
creşterea IGF-I. Apariţia acestui exces înaintea finalizării procesului de creştere staturală va da
naştere la gigantism, iar după închiderea cartilajelor de creştere va rezulta în mărirea extremităţilor -
acromegalie. Pe lângă modificarile scheletice, excesul de GH produce tulburări metabolice și
viscerale cu un impact major asupra morbidităţii și mortalităţii pacienţilor.

Etiologie
Acromegalia și gigantismul sunt aproape întotdeauna consecinţa unor adenoame hipofizare
secretante de GH și doar rareori datorate hiperplaziei somatotrofe netumorale.
1. Adenoame hipofizare: somatotropinom pur, adenom mamosomatotrop sau mixte însumează peste
99% din cazuri. Sunt cel mai adesea sporadice, şi doar în 5% din cazuri asociate cu sindroame
familiale: MEN1, sdr. Carney sau FIPA. Rareori adenomul hipofizar poate fi localizat ectopic:
sfenoidal sau în sinusurile parafaringiene.
2. Tumori secretante de GHRH- ectopic (sunt rare și induc hiperplazie somatotrofă netumorală).
Dintre acestea:
-mai mult de jumătate sunt tumori carcinoide neuroendocrine (bronșice, gastrointestinale/
pancreatice)
- 21% sunt tumori de insule pancreatice
- 7% sunt carcinoame pulmonare cu celule mici
- 3% sunt adenoame adrenale, carcinom medular tiroidian, feocromocitom
- hamartom, ganglioneurom hipotalamic, coristom (rare)

25
3. Secreţia ectopică de GH (din tumori ale pancreasului endocrin sau limfoame) este foarte rară.
Adenoamele secretante de GH sunt de obicei macroadenoame în momentul diagnosticului şi
foarte puţine (20%) sunt diagnosticate ca microadenoame. Din punct de vedere imunohistochimic se
deosebesc: somatotropinoame cu granule dense și cu granule rare, acestea din urmă având un
comportament mai agresiv (invazive, recidivante), iar aproximativ 25% secretă atât GH cât și PRL:
somatomamotropinoame, adenoame cu originea în celule stem acidofile sau tumori mixte
plurihormonale, secretante de GH, ACTH, TSH sau subunități alfa.

Patogenie
40% dintre adenoamele sporadice secretante de GH prezintă o mutaţie la nivelul proteinei G S
cu creşterea consecutivă a AMPc. În formele de acromegalie familiale, rare, se cunosc mutaţii ale
genelor: MEN1 (sdr. MEN1), CDKNIB (MEN4), PRKAR1A (sdr. Carney), AIP (acromegalia
familială izolată) SDHD (acromegalie și paraganglioame familiale).

Fiziopatologie
Acromegalia e caracterizată de o secreție autonomă de GH cu dinamică anormală: nu
răspunde la elementele de feedback negativ fiziologic (hiperglicemie, IGF1 plasmatic).
Administrarea de TRH și GnRH produc eliberare de GH, ceea ce nu se întâmplă normal.
Hipersecreţia de GH stimulează producţia de IGF-I cu creşterea nivelului său plasmatic.
Excesul de IGF-I promovează creşterea și proliferarea (sinteza proteică, ADN, ARN) cu deformarea
caracteristică a oaselor, cartilajelor și ţesuturilor moi, totodată cu visceromegalie. Acţiunile directe
ale GH asupra metabolismelor intermediare produc perturbări ale acestora (hiperglicemie,
hipertrigliceridemie, hipercalcemie), la randul lor generatoare de complicații: diabet zaharat,
ateroscleroză, boala cardiacă ischemică, litiaza renala.

Clinica
În formele sporadice vârsta la debutul bolii este in jurul a 40 ani, iar evoluţia până la
diagnostic e de 5-10 ani. In formele familiale vârsta medie la debut este de 25 de ani. Incidenţa pe
sexe este aproximativ egală. Manifestările clinice din acromegalie, sunt cuprise in Tabel 5.

Tabel 5. Manifestări clinice în acromegalie după Grigorie 2008


Tegumente Groase, „cărnoase”, hiperhidroza, seboree,
pliuri tegumentare ingroşate, acantosis
nigricans
Musculoscheletal Lăţirea extremităţilor, artralgii, artroze,
cifoză, malocluzie dentară, deformari
toracice, exostoze, miopatie proximală
Respirator Apnee de somn
Cardiovascular HTA, cardiomiopatie, HVS, boala cardiacă
ischemică
Digestiv Macroglosie, macrocheilie, hepato-
splenomegalie, polipi colonici
Renal Litiază renală
Reproductiv Impotentă, amenoree, infertilitate
Neurologic Sdr.de canal carpian
Endocrin Guşă, galactoree, hipopituitarism
Metabolic Diabet zaharat sau toleranţă alterată la
glucoză
Hipertrigliceridemie
Hipercalcemie/hipercalciurie
Sdr. compresiv tumoral Cefalee
Defecte de câmp vizual
26
Pareze de nervi cranieni
Deformarea peretilor seii turcice

Simptomatologia se instalează insidios, nespecific: cefalee, astenie fizica pana la letargie,


poliartralgii, acroparestezii, sdr. de canal carpian, scăderea libidoului, oligo-amenoree. Uneori boala
evoluează nediagnosticată până in momentul apariţiei complicaţiilor. In momentul diagnosticului,
majoritatea pacienţilor au manifestări clinice determinate de masa tumorală, hipofuncţia hipofizară si
excesul de GH. Cele mai frecvente manifestări clinice sunt datorate excesului de GH. Afectarea
ţesuturilor moi produce modificări fizionomice (faciesul acromegalic): bose frontale proeminente,
largirea piramidei nazale, prognatism mandibular, macrocheilie, astfel încât pacienţii ajung în timp să
semene „mai mult între ei decat cu propria familie” (Fig. 3).

Fig. 3 Evolutia aspectului facial in acromegalie (colectia dr. M. Mușat)

Complicaţii
Dacă excesul de GH nu este controlat terapeutic, speranța de viață a pacienților se reduce cu
circa 10 ani. Mortalitatea creşte de 3 ori în acromegalia netratată prin complicațiile cardiovasculare și
cerebrovasculare, boli respiratorii si neoplasme.
Complicaţii cardiovasculare:
- Hipertensiune arteriala secundara
- Boala cardiaca ischemica
- Cardiomiopatie hipertrofica, cu disfunctie diastolica
- Aritmii, insuficiente valvulare
- Insuficientă cardiacă
- Boli cerebro-vasculare
Complicaţiii endocrino-metabolice:
- Rezistenţa la insulină cu scăderea toleranţei la glucoză;
- Diabet zaharat secundar apare la 25% din pacienti
- Hipertrigliceridemie
- Hipogonadism hipogonadotrop
- Insuficienta tiroidiana si corticotropa se intalnesc mai rar
- Asocieri MEN 1: hiperparatiroidism, tumori pancreatice
Complicaţii respiratorii:
- Sindromul apneei de somn obstructivă si centrală apare la 60% din pacienti.
Complicaţii ale metabolismul calcic si osos:
- Hipercalcemie prin creştere a absorbţiei calciului si a eliminarii lui urinare ca urmare a
stimularii 1-hidroxilazei renale cu creşterea consecutivă a calcitriolului.
- Artropatii cu pirofosfat datorate creşterii reabsorbţiei tubulare a fosfaţilor.
27
- Artropatii degenerative
- Discopatii calcificate
Complicaţii neuromusculare
- Miopatie;
- Compresia rădăcinilor nervilor spinali cu sd. amiotrofic consecutiv, sd. tunel carpian
Polipoză colonică si neoplazii digestive. S-a raportat o incidentă crescută a polipilor si
neoplaziilor colonice la pacientii cu acromegalie dar legătura cauzală nu a fost bine stabilită.
Urmărirea colonoscopică a acestor pacienţi trebuie incepută la vârsta de 40 ani.

Laborator
- glicemie crescută a jeun/ postprandial
- insulina crescută
- fosfor crescut
- posibil hipercalcemie cu calciurie crescută.
Diagnosticul hormonal se bazează pe testul de supresie a GH la hiperglicemia provocată de
administrarea a 75g glucoză: la normal hiperglicemia supresează secreţia de GH <1 ng/ ml, supresie
care nu se produce in acromegalie. Cu metode mai sensibile de dozare (IRMA), pragul supresiei
normale a GH a fost coborat la 0.4ng/ ml.
Profilul de GH pe 24 de ore (5 probe in 12 ore) poate înlocui testul de supresie la pacienţii
diabetici. O medie a valorilor de GH peste 2,5 ng/ ml este definitorie pentru acromegalia activă.
Dozarea IGF-I plasmatic, cu valori crescute pentru varsta si sex, are valoare de confirmare.
Dozarea GH bazal sub 0,4 ng/ml in prezenţa IGF1 normal exclude acromegalia.
Rareori este necesara dozarea de GHRH, doar atunci cand nu se evidentiaza imagistic adenom
hipofizar.

Imagistica
- RMN/ CT hipofizar cu substanţă de contrast evidenţiază tumora (cel mai adesea
macroadenom) şi descrie raporturile anatomice cu ţesuturile învecinate.
Diagnosticul imunohistochimic confirmă caracterul secretant al tumorii pozitivă pentru GH
sau GH si PRL.
Radiografiile osoase (craniu, membre, coloana) pot evidentia modificarile generate de
hipertrofia osoasă: prognatismul, lărgirea sinusurilor frontale si maxilare, hiperostoză frontală,
deformarea in mănunchi a vârfurilor falangelor, modificări chistice ale oaselor distale carpiene,
precum si consecinte ale prezentei unui macroadenom hipofizar: lărgirea seii turcice, eroziuni ale
peretilor ososi ai acesteia.

Diagnostic diferenţial
Diagnosticul diferenţial constă in diagnosticul formei etiopatogenice.
Secreţia ectopică de GH sau GHRH se întâlneşte foarte rar si este este suspectată atunci când
nu se poate demonstra imagistic un adenom hipofizar sau histologia hipofizară evidenţiază
hiperplazie in absenţa unui adenom. Dozarea de GHRH împreună cu imagistica toraco-abdominală
pot identifica drept cauză secreţia ectopică dintr-o tumoră pulmonară sau pancreatic.

Tratament
Este obligatoriu prin natura complicaţiilor bolii.
Obiective:
- indepărtarea tumorii/oprirea cresterii tumorale;
- controlul secreţiei de GH;
- menţinerea funcţiei hipofizare normale
- scăderea incidenţei complicaţiilor si a mortalitatii
Criteriile de apreciere a răspunsului optim la terapie au evoluat continuu, deoarece valorile
GH considerate normale in trecut s-au dovedit a fi asociate cu cresterea mortalitatii la pacienti cu
28
acromegalie.
În prezent criteriu de control al bolii este IGF1 normal pentru vârsta si sex si GH mai mic de 1
ng/ ml dintr-o probă oarecare sau GH< 0.4 ng/ ml la testul de supresie în hiperglicemie provocată.
Atunci când există discrepanţe între IGF1 si GH, o valoare medie a unei curbe de GH obţinută la 4-5
determinări în cursul a 24 de ore mai mică de 2.5 ng/ ml este considerată normală.
Tratamentul chirurgical transsfenoidal este de primă alegere atunci când tumora este
rezecabilă și există un neurochirurg experimentat. Rata vindecării variază foarte mult în funcţie de
experienţa centrelor, fiind între 40-90% pentru microadenoame, respectiv sub 50% pentru
macroadenoame.
Abordul transfrontal este necesar în unele cazuri de macroadenoame cu extensie extraselară si
are o rată de succes mai mică cu mai multe efecte adverse. Chiar după un inițial succes terapeutic,
recurenţa bolii poate apărea la 30% din pacienți.
Tratament medical este de a 2a intenţie după chirurgie, dar poate fi si de primă intenţie,
atunci când pacientul refuză intervenţia sau prezintă contraindicaţii operatorii.

Analogii de somatostatină
Octreotid - acetat, analog al somatostatinei cu timp de injumatatire lung scade nivelul GH şi
IGF-I la 70% din cazuri, până la normalizare la 25% la pacienţii naivi. S-a raportat si reducerea
volumului tumoral în grade variabile la 80% dintre pacienţi, efect care devine aparent după primele 3
luni de tratament.
Dozele de octreotid sunt cuprinse între 50-200μg x 3/ zi cu maxim pana la 1500 mcg/ zi la
administrarea s.c. utilizată în trecut. În prezent se utilizează preparatul depot octreotid-LAR 10-40
mg i.m. o dată la 4 săptămâni.
Indicaţiile sale sunt reprezentate de tratamentul pacienţilor cu tumori nerezecabile sau cu
răspuns incomplet la tratamentul chirurgical, sau postradioterapie în perioada până la instalarea
efectelor. După radioterapia hipofizară tratamentul cu analogi de somatostatină va fi întrerupt anual
pentru reevaluarea efectelor radioterapiei.
Tratamentul este scump, şi administrat cronic prezintă reactii adverse ca litiaza biliară, alterarea
tranzitului intestinal, uneori agravarea diabetului zaharat.
Lanreotid SR este un alt derivat de somatostatină ce se administrează în doze de 30 mg i.m. la
fiecare 7/10/14 zile sau în forma s.c. Lanreotid Autogel 60-120 mg la 4 săptămâni.
Pasireotid/ (SOM23) analog de somatostatină cu afinitate pentru o gamă mai largă de
receptori somatostatinergici a demonstrat in studii clinice superioritatea faţă de octreotid/ lanreotid în
acromegalie.
Agoniştii dopaminergici sunt mai puţin eficace in acromegalie decât in prolactinoame, dar
pot fi utilizaţi mai cu seamă la pacienţi cu IGF1 sub dublul normalului sau in prezenţa unei tumori
cu secreţie mixtă de GH si PRL in asociere cu analogi de somatostatin. Dozele sunt cuprinse între 10-
60 mg/ zi de bromocriptină, respectiv 1.5-3.5 mg de cabergolină săptămânal, aceasta din urmă fiind
mai eficientă.
Antagoniştii de receptor pentru GH (pegvisomant) blochează legarea GH de receptorii
periferici si ii antagonizează actiunea, normalizand valorile de IGF1 la 90% din cazuri, dar nu scad
secretia tumorala de GH. Au indicaţie terapeutică în formele rezistente la agoniştii de somatostatină.
Necesită prudenţă in monitorizarea funcţiei hepatice si a tumorii restante, întrucât s-au constatat
cazuri de creştere a volumului tumoral hipofizar. Se poate utiliza și în combinație cu analogii de
somatostatină.
Radioterapia clasică sau astereotactică este considerată tratament adjuvant în acromegalie.
Instalarea efectului terapeutic este lentă (>2 ani) cu scăderea graduală a secreţiei de GH până la 10
ani postradioterapie, iar incidenţa hipopituitarismului este apreciabilă după 10 ani.
Radioterapia stereotactică (gammaknife sau ciberknife) este mai rapid eficace (1-2 ani) dar nu
are proba timpului suficient de îndelungată pentru aprecierea efectelor secundare la distantă.
Răspunsul la tratament se apreciază prin reducerea cefaleei, a ţesuturilor moi, a
hipersudoraţiei, a intolerantţei la căldură si ameliorarea/ dispariţia apneei de somn. Metabolic se

29
ameliorează toleranţa la glucoză, hiperinsulinemia și hipercalcemia. Prognosticul este marcat de
eficiența tratamentului, demonstrându-se reducerea mortalității la nivelul celei din populația generală
la pacienții vindecați. Controlul evoluţiei spre complicaţii se obţine printr-un diagnostic cat mai
precoce, urmat de tratamentul eficient atât al acromegaliei cât și al comorbidităţilor asociate.
Adenoame secretante de ACTH pot fi silenţioase clinic, dar cel mai adesea sunt cauza bolii
Cushing, care va fi discutată in capitolul Corticosuprarenala.
Adenoame secretante de TSH sunt foarte rare. Se manifesta clinic prin hipertiroidism cu
guşă în prezența unui TSH crescut, asociind variabil sindrom compresiv tumoral hipofizar și
hipopituitarism. Pot co-secreta și GH sau prolactină, dar clinica determinată de hiperprolactinemie
sau acromegalie nu este dominantă.
Diagnostic:
- hipertiroidism clinic manifest
- fT4 si TSH crescute
- creşterea raportului subunităţii alfa/ TSH>1
- RMN/ CT hipofizar
Diagnostic diferenţial
- insuficienţa tiroidiană primară cu hiperplazie hipofizara reactiva la stimulare prin TRH.
- sd. de rezistenţă hipofizara la h. tiroidieni (test la TRH)
Tratamentul este chirurgical în principal, dar rezecţia completă este rareori posibilă, deoarece
majoritatea acestor adenoame sunt mari si invazive. La 66% din pacientidupa chirurgie se
normalizeaza valorile hormonilor tiroidieni. La restul normalizarea TSH-ului se obtine după
tratamentul cu octreotid acetat cu ameliorarea simultana a tulburarilor de camp vizual si reducerea
adenomului hipofizar la 50% dintre pacienti.
Iradierea postoperatorie este de asemenea folosită pentru tratamentul tumorilor reziduale.
Daca hipertiroidismul persistă, este necesar tratamentul cu antitiroidiene de sinteza ablativ tiroidian
cu I131 sau tiroidectomia.
Adenoamele secretante de gonadotropi se prezintă cel mai adesea sub formă de adenoame
clinic nesecretante, cu manifestări de tip sd. compresiv tumoral şi insuficienţă hipofizară, fiind
imunohistochimic pozitive pentru subunitaţi alfa şi beta ale gonadotropilor. Rareori adenoame
secretante de FSH pot genera fenomene de hiperstimulare ovariana sau macroorhitism la bărbaţi.
Paraclinic, se detecteaza ocazional FSH crescut în plasmă, subunități alfa și beta FSH, rar beta LH.
Testul la TRH stimulează nivelul gonadotropinelor și subunităților alfa secretate aberant. Tratamentul
este chirurgical (vezi adenoamele clinic nesecretante).
Adenoamele clinic nesecretante se manifestă în principal prin sindrom tumoral și
insuficienţă hipofizară, fiind adesea macroadenoame.
Investigațiile de laborator în tumorile nesecretante se efectuează în scopul diagnosticului
diferential al tipului tumoral si pentru identificarea hipopituitarismului. Valorile normale ale IGF1
exclud secretia aberanta de GH, valori ale PRL <100 ng/ ml fac improbabil un prolactinom, iar boala
Cushing se poate exclude printr-un test de supresie la dexametazona 1 mg overnight.
Imunohistochimic, aceste adenoame produc mici cantitaţi de hormoni de obicei glicoproteici
sau subunităţi alfa care nu determină manifestări clinice specifice.
Tratamentul este in principal chirurgical si are o rată de succes similară oricărui
macroadenom. Desi cel mai adesea nu se reuseste excizia completa a adenomului, la 70% din cazuri
se amelioreaza campul vizual si hipopituitarismul prezent preoperator. Chiar dupa o rezectie
completa, la 15% din cazuri apar recidive la 5-6 ani postoperator. Utilizarea radioterapiei
postoperatorii in macroadenoamele hipofizare nesecretante este controversată. La ora actuală
radioterapia este rezervată cazurilor cu resturi tumorale postoperatorii care cresc progresiv, pentru
evitarea riscului semnificativ de hipopituitarism ca şi al efectelor secundare legate de deteriorarea
vizuală si de apariţie a unei malignităţi secundare postradioterapie.
Tratamentul cu agonisti dopaminergici are eficacitate redusa la mai putin de 10% din pacienti.
Incidentaloamele hipofizare sunt tumori obişnuit benigne, detectate intâmplător, in cadrul
unor explorări imagistice craniocerebrale si de obicei nu afecteaza funcţia hipofizara. Studii

30
necroptice au aratat ca 10-20% dintre persoanele decedate fără suspiciune de tumoră hipofizară pot
avea astfel de tumori. Clinic, pacientii sunt asimptomatici, iar examenul clinic si laborator se cere
pentru a exclude hipersecreţie/insuficienţă hormonală la debut (ex. Cushing sau acromegalie).
Investigaţiile paraclinice includ: dozare de PRL, IGF1, cortizol liber urinar, teste funcţionale
tiroidiene, o evaluare neurooftalmologică şi repetarea RMN/TC hipofizar la 6 luni, 1, 2 si 5 ani.
Carcinoamele hipofizare sunt tumori foarte rare care se definesc ca maligne doar in prezenţa
metastazelor la distanţă sau in sistemul nervos central. Carcinoamele hipofizare se prezintă iniţial ca
macroadenoame invazive, recurente, care ulterior metastazează la nivel hepatic, ganglionar,
pulmonar, osos si mai rar cerebro-spinal. O treime din acestea secretă PRL sau sunt clinic
nefuncţionale, si mai putin de o treime sunt secretante de ACTH, iar circa 2% produc GH.
Craniofaringioamele sunt tumori disembrioplazice cu originea in resturi celulare epiteliale
ale pungii lui Rathke. Pot fi localizate intra- sau supraselar si prezinta invazie locala. Caracteristic
asociază calcificări si chisturi, ceea ce le confera un aspect caracteristic la ex. radiologic/ CT. In
peste 50% din cazuri diagnosticul se pune in copilărie sau adolescenta, modul de prezentare fiind cu
cefalee, varsaturi, hidrocefalie, tulburări de creştere, pubertate întârziată. Circa 90% din pacienti
prezinta hipopituitarism, jumatate dintre copii avand retard de crestere, iar 10% prezinta si diabet
insipid central. Tratamentul constă în rezectia chirurgicală a tumorii care este foarte aderenta de
tesuturile inconjuratoare şi de obicei nu poate fi rezectata complet, ceea ce face necesara asocierea
radioterapiei pentru tumora reziduala. Deşi tumori benigne, recidivează frecvent, la 75% din cazuri in
absenta radioterapiei. Aceasta din urma imbunatateste supravietuirea la 10 ani pana la 70-90%, cu
riscul unor tumori maligne cerebrale secundare. Tratamentul medical de substitutie al insuficientei
hipofizare este necesar toata viata in majoritatea cazurilor.

Insuficienţa hipofizară
Hipopituitarismul reprezinta diminuarea in grade variabile a unuia sau mai multor hormoni
hipofizari. Poate fi congenital sau dobandit in urma unei afectiuni adenohipofizare/hipotalamice.
Panhipopituitarismul (insuficienţa hipofizară totală) se instalează insidios prin pierderea
progresivă a secreţiei hormonale într-o cronologie specifică: GH, gonadotropii, TSH, ACTH. Se
manifestă clinic la o reducere a funcţiei hipofizare cu 75%.
Etiologie:
- Defecte congenitale: mutatii ale factorilor de transcriptie, hipo-/ aplazia hipofizara, displazia
septo-optica, sdr. „empty sella” primar, afectiuni hipotalamice congenitale (sdr. Prader Willi, sdr.
Kallman, sdr. Laurence – Moon-Biedel), tumori congenitale de SNC, encefalocel.
- Afectiuni vasculare: infarctul hipofizar apare in context tumoral, al utilizării de anticoagulante
sau consecutiv hipovolemiei ori tulburărilor de coagulare legate de o complicaţie hemoragică in
sarcină (Sd. Sheehan). Poate avea manifestări acute mai ales in cazul unui infarct tumoral cu
apariţia comei hipofizare. Alte cauze vasculare: vasculite, siclemie.
- Invazivă: macroadenoame hipofizare craniofaringioame, tumori paraselare, chist Rathke,
limfoame si leucemii, metastaze hipofizare.
- Iatrogen: insuficienţa hipofizară este o complicaţie cronică relativ frecventă a terapiei
chirurgicale, dar mai ales radioterapiei adenoamelor hipofizare.
- Boli infiltrative ce interesează tija pituitară: sarcoidoza, hemocromatoza, histiocitoza X.
- Autoimună: hipofizita limfocitară apare mai ales la femei in sarcină si se asociază (50%) cu alte
afecţiuni endocrine autoimune. Poate da deficit izolat de ACTH, PRL.
- Traumatisme craniocerebrale.
- Infecţii: tuberculoză, sifilis, pneumocystis carinii, micoze(histoplasmoza), parazitoze
(toxoplasmoza).
- Izolată: această categorie include deficite izolate ale hormonilor hipofizari. Poate avea cauze
genetice sau idiopatice.
Patogenie si clinică
Deficitul de GH la nou-născut se manifestă prin hipoglicemie agravată de coexistenţa altor
deficite hipofizare. Deficitul instalat in copilarie se manifestă prin nanism armonic (Fig. 4). Deficitul
31
de GH la adulţi este un concept clinic conturat in ultimele trei decenii care include: modificări ale
compoziţiei corporale cu: creşterea masei de ţesut gras cu dispoziţie centripetă, scăderea masei
musculare si a raportului ţesut muscular/ adipos, tulburări metabolice cu risc cardiovascular crescut,
masă osoasă scăzută cu risc de fracturi, tulburări afective cu scăderea consecutivă a tonusului psihic
si calităţii vieţii si mortalitate sporita.
- deficitul de gonadotropi instalat in perioada copilăriei va genera pubertate întârziată (Fig. 5), iar
dacă apare postpubertar se manifesta cu oligo-amenoree, infertilitate, scăderea libidoului,
dispareunie si osteopenie la femei, respectiv scăderea libidoului si disfuncţie erectilă la bărbaţi.
Menţinerea hipogonadismului timp îndelungat poate de asemenea produce osteopenie/
osteoporoză, si regresia caracterelor sexuale secundare la barbat.

Fig. 4 Nanism hipofizar si hipogonadism hipogonadotrop asociat cu hipoplazie hipofizara si


incisiv central unic (din colecția dr. M. Mușat)

- Deficitul de TSH induce hipotiroidismul secundar, rareori izolat, intâlnindu-se de obicei in cadrul
panhipopituitarismului. Este caracterizat de absenţa guşii, intoleranţă la frig, astenie, constipaţie,
creştere moderată in greutate, tegumente uscate, palme carotenice, bradicardie, bradipsihie si alte
semne de deficit al hormonilor tiroidieni. Daca se instaleaza la copil se asociaza cu deficit
statural.
- Deficitul de ACTH induce insuficienţa CSR secundara cu prezervarea secretiei de
mineralocorticoizi. Apare cel mai frecvent in cadrul panhipopituitarismului, rareori fiind o
manifestare izolată de insuficienţă hipofizară. Tabloul clinic este dominat de deficitul de
glucocorticoizi: astenie, anorexie, greaţă, varsături, scădere ponderală. Paloarea tegumentelor
exprima deficitul de ACTH si MSH. Deficitul sever de cortizol poate duce la hipoglicemie
severă, mai ales in absenţa GH. Deficitul de androgeni de origine CSR asociat se exprima la
femei prin regresia părului axilar şi pubian si diminuatrea libidoului.
- Deficitul de PRL se obiectivează prin agalactia postpartum.
Teste de laborator:
- Hemoleucograma poate evidentia anemie anemie in deficitul sever de hormoni tiroidieni,
androgeni si cortizol.
- Hipoglicemia exprima un deficit plurihormonal (GH, ACTH/ cortizol, TSH/ h. tiroidieni).
- hiponatremie poate apare ca urmare a hipotiroidismului asociat hipocortizolismului.
- Testele hormonale bazale evidentiaza: IGF1 scăzut; FSH, LH scăzute sau inadecvat normale la
32
femeile cu amenoree (estradiol scăzut), respectiv la bărbaţi cu testosteron prăbuşit; TSH scăzut
sau inadecvat normal pentru fT4 scăzut; Cortizol plasmatic matinal scazut; PRL poate fi
variabilă.
Teste hormonale dinamice
- Teste de stimulare la insulină (ITT) permite aprecierea rezervei de GH si ACTH la stimuli
fiziologici precum hipoglicemia indusă de insulină. Este contraindicat la cei cu epilepsie sau
boala coronariana activa.
- Testul la glucagon stimulează direct secreţia de GH si poate fi o alternativă a testului la insulină
când acesta e contraindicat.
- Testul de stimulare scurtă la ACTH sintetic (250 mcg) evaluează reacţia rapidă a CSR la
stimularea prin analog de ACTH sintetic, având în vedere că deficitul de ACTH de scurtă durată
nu afectează răspunsul adrenal la stimularea cu agonist de receptor al ACTH.
- Testul de stimulare cu GHRH + arginină poate fi o alternativă la testul la insulină pentru
aprecierea rezervei de GH.
- Testul la GnRH pentru aprecierea rezervei hipofizare de FSH/ LH nu aduce informaţii
suplimentare faţă de testele bazale, având aplicabilitate redusă in practica clinică.
Investigaţii etiologice
- Dozarea enzimei de conversie a angiotensinei in ser si LCR (neurosarcoidoză), feritina serica
(hemocromatoză), teste bacteriologice în leziuni hipotalamo-hipofizare infiltrative.
- RMN hipofizar.
- Biopsia hipofizară este necesară ocazional, cand se suspectează hipofizita limfocitară.
Tratament
Pentru tratamentul de substituţie al insuficienţei hipofizare se folosesc hormonii glandelor
ţintă, nu hormonii tropi hipofizari. Excepţia de această regulă este tratamentul cu GH si tratamentul
cu gonadotropi pentru infertilitate. Cronologia substituţiei este inversă cu cea a instalării deficitelor:
se corectează iniţial insuficienţa CSR, apoi cea tiroidiană, deficitul de GH la copil, apoi deficitul de
hormoni sexuali, iar deficitul de GH la adulţi se tratează doar dacă intruneşte scoruri de severitate
importantă, atunci când este dublat de o patologie hipofizară majoră şi după substituirea celorlalte
linii hormonale. Nu se substituie in practica curentă deficitul de PRL.
Se administrează:
- Hidrocortizon p.o. in doze de 15-25 mg/ zi repartizat in 2 sau 3 prize cu ultima doză înainte de
ora 18 (10). Substituţia glucocorticoidă se poate face şi cu prednison in doză de 5 mg/ zi a.m. Se
preferă doza minimă necesară de glucocorticoid care se creşte de 2-3 ori în situaţii de stress acut
(boala acută febrilă, intervenţii invazive, etc.) cu revenire progresivă la doza bazală; în caz de
vărsături sau diaree se indică terapie parenterală cu hidrocortizon hemisuccinat (HHC) 100 mg
i.m. În intervenţii chirurgicale cu anestezie generală se impune terapia parenterală cu 50-100 mg
HHC la fiecare 6 ore timp de 72 ore in intervenţii majore sau 24 ore în intervenţii minore.
Monitorizarea terapiei se face clinic, și în cazul administrării de hidrocortizon, obiectivele sunt
menţinerea unor nivele normale de cortizol liber urinar, respectiv curba de cortizol plasmatic
obţinută prin dozări seriate în mai multe momente ale zilei.
- Substituţia tiroidiană se face cu levothyroxina sodica 0.075-0.15 mg/ zi (o singură priză
matinală). Monitorizarea este clinică și prin dozarea fT4 şi fT3.
- Substituţia hormonilor sexuali la bărbaţi se face cu esteri de testosteron administraţi injectabil
(ex: testosteron undecanoat injectabil 1000mg la 3 luni) sau administrare zilnică de testosteron
transdermal (gel/ plasture) in doze de 2.5/5/10 g/zi. Spermatogeneza poate fi restabilită prin
tratament cu gonadotropine umane recombinante sau hCG şi hMG sau numai cu hCG dacă
hipogonadismul este recent instalat. Pompa cu infuzie pulsatilă de GnRH poate de asemenea fi
utilă.
- La femei administrarea de estrogeni (estradiol micronizat 1-2 mg/ zi sau etinilestradiol în
preparate estro-progestative sau estradiol transdermic) trebuie insoţită de administrarea ciclică
sau continuă de progestative (medroxiprogesteron acetat/cyproteron
acetat/drospirenona/didrogesteron, s.a) cel puțin 10 zile pe lună pentru prevenirea hiperplaziei
33
endometriale. În prezent sunt disponibile o serie de preparate comerciale special destinate acestui
scop. Substituţia androgenică la femei ar putea aduce beneficii asupra restabilirii libidoului
diminuat la aceste paciente. Siguranţa pe termen lung a terapiei cu testosteron în doze mici sau
DHEA-S la femei nu a fost încă stabilită.
Inducerea ovulaţiei nu se face de rutină, ci se adresează doar femeilor ce doresc sa obţină o
sarcină. La pacientele cu insuficienţă gonadotropă de origine hipotalamică clomifen citratul poate
induce eliberarea de gonadotropine pentru stimularea ovulaţiei. Pompa cu infuzie pulsatilă de GnRH
are acelaşi efect. Administrarea combinată de FSH (recombinant sau hMG) si LH (hCG) poate fi
folosită pentru inducerea ovulaţiei la femeile cu insuficienţă hipofizară. Tratamentul este scump, iar
riscul sarcinilor multiple este crescut.
- tratamentul diabetului insipid (cand acesta co-există) se face cu desmopresină.
- Tratmentul cu GH uman recombinant (somatropina) se administrază copiiilor în scopul
recuperării creşterii liniare şi adulţilor cu deficit foarte sever de GH pentru îmbunătăţirea
compoziţiei corporale si a calitaţii vieţii (18). Monitorizarea terapiei se face prin
măsurarea vitezei de creştere la copii si a IGF1 atât la copii cât şi la adulţi. Dozele de
somatropină la copii sunt mai mari 25-50mcg/kg/zi, decat la adulţi (200-600 mcg/ zi)
(18), fiind titrate cu ajutorul valorilor plasmatice ale IGF1. Reacţiile adverse ale
tratamentului cu GH includ: parestezii, edeme, aritmii, intoleranţă la glucoză şi diabet
zaharat. Se va monitoriza atent glicemia.
Contraindicaţii ale terapiei cu GH: malignităţi, tumori benigne cu progresie recentă,
hipertensiunea intracraniană, retinopatia diabetică, apneea de somn.

Măsuri de siguranţă
Pacienţii cu insuficienţă hipofizară trebuie sa poarte permanent asupra lor un card cu
menţiunea insuficienţei corticosuprarenale şi/ sau a diabetului insipid şi indicaţii terapeutice. De
asemeni să aibe la domiciliu HHC pentru administrare injectabilă la nevoie.

Hipofizita limfocitară
Este o afecţiune inflamatorie autoimună rară ce apare mai ales la femei în primul an
postpartum. Se poate asocia cu alte boli autoimune ca tiroidita limfocitară cronică sau anemia
Biermer. Se manifestă prin sdr. compresiv tumoral (cefalee si tulburari de câmp vizual), insuficienta
hipofizara tranzitorie sau permanenta, mai ales manifestata pe liniile cortico- şi tireotrofă şi mai rar
gonado- şi somatotrofă (invers decât în etiologia tumorală a insuficienţei hipofizare). Foarte rar se
poate manifesta insuficiența hipofizara izolata, a unui singur hormon. Paraclinic: VSH crescut, teste
hormonale revelatoare de hipopituitarism, hiperprolactinemie moderată. Imagistic, pe RMN, leziunea
nu poate fi diferențiată de un macroadenom hipofizar. Biopsia leziunii este necesară pentru
diagnostic diferenţial atunci cand prezentarea nu este tipică. Histologic se constată infiltrat
limfoplasmocitar cu variabile grade de distrugere a parenchimului glandular şi fibroză.
Tratamentul este cel substitutiv al hipopituitarismului si corticoterapie antiinflamatorie.
Chirurgia hipofizară în scop decompresiv este rezervata cazurilor cu compresie optochiasmatică.
Sindromul de şa turcică goală (empy sella syndrome)
- Sd. „empty sella” primar este consecinţa relaxarii diafragmului sellar care permite
pătrunderea LCR în interiorul şeii turceşti. Modificări ale şeii turceşti se datorează
presiunii exercitate de LCR care duce și la aplatizarea hipofizei pe planşeul selar.
- Sd. “empty sella” secundar unui adenom hipofizar infarctizat sau radiotratat sau
postoperator, după infarct hipofizar sau hipofizita limfocitara, situatii in care se asociază
cu insuficienţa hipofizară.
Diagnosticul este sugerat de CT şi confirmat de RMN în ambele cazuri.

Bibliografie

1. Asa SL, Ezzat S. Molecular determinants of pituitary cytodifferentiation. Pituitary 1999; 1(3-
34
4):159-168.
2. Tannenbaum GS, Martin JB. Evidence for an endogenous ultradian rhythm governing growth
hormone secretion in the rat. Endocrinology 1976; 98(3):562-570.
3. Kojima M, Hosoda H, Date Y, Nakazato M, Matsuo H, Kangawa K. Ghrelin is a growth-hormone-
releasing acylated peptide from stomach. Nature 1999; 402(6762):656-660.
4. Muccioli G, Tschop M, Papotti M, Deghenghi R, Heiman M, Ghigo E. Neuroendocrine and
peripheral activities of ghrelin: implications in metabolism and obesity. Eur J Pharmacol 2002;
440(2-3):235-254.
5. Grigorie D, Musat M. HIPOFIZA. In: Grigorie D, editor. Endocrinologie Clinica. Bucuresti:
Editura Universitara Carol Davila, 2008: 33-71.
6. Melmed S, Jameson J. Afectiunile adenohipofizei si ale hipotalamusului. In: Longo DL, Kasper
DL, Jameson JL, FAuci AS, Hauser SL, oscalzo J, editors. Harrison Endocrinologie. Bucuresti: ALL,
2014: 16-49.
7. Dunlap JC. Molecular bases for circadian clocks. Cell 1999; 96(2):271-290.
8. Ray DW, Ren SG, Melmed S. Leukemia inhibitory factor regulates proopiomelanocortin
transcription. Ann N Y Acad Sci 1998; 840:162-173.
9. Cota D, Steiner MA, Marsicano G et al. Requirement of cannabinoid receptor type 1 for the basal
modulation of hypothalamic-pituitary-adrenal axis function. Endocrinology 2007; 148(4):1574-1581.
10. Tahir A, Chahal HS, Korbonits M. Molecular genetics of the aip gene in familial pituitary
tumorigenesis. Prog Brain Res 2010; 182:229-253.
11. Javosky BR ADFJ. Hypothalamus and Pituitary Gland. In: Gardner D SD, editor. Greenspan's
Basic and Clinical Endocrinology. Mc Graw Hill Companies, 2011: 65-114.
12. Brada M, Jankowska P. Radiotherapy for pituitary adenomas. Endocrinol Metab Clin North Am
2008; 37(1):263-75, xi.
13. Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR et al. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia:
an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96(2):273-288.
14. Gillam MP, Molitch ME, Lombardi G, Colao A. Advances in the treatment of prolactinomas.
Endocr Rev 2006; 27(5):485-534.
15. Giustina A, Chanson P, Bronstein MD et al. A consensus on criteria for cure of acromegaly. J
Clin Endocrinol Metab 2010; 95(7):3141-3148.
16. Giustina A, Chanson P, Kleinberg D et al. Expert consensus document: A consensus on the
medical treatment of acromegaly. Nat Rev Endocrinol 2014; 10(4):243-248.
17. Colao A, Bronstein MD, Freda P et al. Pasireotide versus octreotide in acromegaly: a head-to-
head superiority study. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99(3):791-799.
18. Turner HE, Wass JA. GH Replacement Therapy in Adults. In: Turner HE, Wass JA, editors.
Oxford Handbook of Endocrinology and Diabetes. Oxford: Oxford: Oxford University Press, 2009:
108-113.
19. Turner HE, Wass JA. Growth and Stature. In: Turner HE, Wass JA, editors. Oxford Handbook
of Endocrinology and Diabetes. Oxford: Oxford University Press, 2009: 532-549.

35
36