UNIVERSIDAD DEL CAUCA

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

Departamento de Pediatría

Unidad de Genética Humana

TALLER

ERRORES INNATOS

DEL METABOLISMO

X SEMESTRE

Doctora MARÍA AMPARO ACOSTA ARAGÓN

M.D., M.Sc. Genética Humana

Ph.D. Genética de Poblaciones Humanas y Genética Forense

Popayán 2018
 UNIVERSIDAD DEL CAUCA

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

Departamento de Pediatría

AREA: MEDICINA INTERNA PEDIÁTRICA – GENÉTICA CLÍNICA

TEMA: ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO

METODOLOGÍA: TALLER

DOCENTE: M.D. Ph.D. MARÍA AMPARO ACOSTA ARAGÓN

OBJETIVOS

1. Analizar las alteraciones que se observan en las rutas metabólicas en el

curso de determinadas enfermedades.
2. Identificar las consecuencias patológicas de los errores congénitos y los
métodos de diagnóstico empleados actualmente en estas enfermedades.
3. Discernir el patrón de herencia de una patología metabólica en un caso
clínico.

METODOLOGÍA

 Descripción de casos clínicos

 Preguntas relacionadas con aspectos bioquímicos de la ruta metabólica
alterada, clínica, tratamiento y aspectos genético-moleculares.

BIBLIOGRAFÍA

Textos Básicos

1) Tratado de Pediatría. Nelson.

2) Mc.Kusick V.A.: The morbid anatomy of the Human Genome.
3) Shiv V.E.: Laboratory Techniques for detection of hereditary metabolic
disorders.

Revistas

1) Trends in Pharmacological Sciences. Vol.26. No. 2 February (2005)

2) Journal compilation. Clinical and experimental Dermatology, 34: 178-182
(2008)
3) Pediatric Dermatology vol. 23 No,.3:362-265 (2006)
4) Journal Health Population Nutrition Aug 28(4): 413-415 (2010)
5) Amino Acids 42: 1765-1772 (2012)
6) Molecular Genetics and Metabolism 110: 241-247 (2013)
7) Health and Quality of Life Outcomes 11:54 (2013)
8) The Egyptian Journal of Medical Human Gentics 14: 293-298 (2013)
9) Health MED. Volume 6(29 (2012)
 INTRODUCCIÓN

Se entiende por error congénito el metabolismo, la aparición de un trastorno

Bioquímico, determinado por factores genéticos, en el cual la falta de una enzima
específica origina un bloqueo metabólico que puede tener consecuencias
clínicas.

El concepto error congénito como causa de enfermedad, fue sugerido

inicialmente por el médico inglés, Sir Archival Garrod, en 1902, poco después del
redescubrimiento de las leyes de Mendel.

Garrod observó que en la alcaptonuria y en otros trastornos parecidos, era como

si los enfermos no pudiesen efectuar una etapa metabólica específica. En el
caso de la alcaptonuria, esta etapa era la ruptura del anillo bencénico del
aminoácido tirosina. La incapacidad de realizar esta ruptura provoca la
excreción de un componente anormal dela orina, el ácido homogentísico o
alcaptona.

Garrod observó también que estos trastornos presentaban una evidente

distribución familiar: dos o más hermanos pueden estar afectados, aún cuando
los padres y otros familiares fuesen normales, y además observó que la
incidencia era mayor en hijo de padres consanguíneos.

Después de discutir este asunto con Bateson, un biólogo importante y uno de los
fundadores de la Genética, Garrod interpretó este tipo de distribución como el
que cabría esperar de acuerdo con la herencia mendeliana recesiva y descubrió
la alcaptonuria como el primer ejemplo de la herencia recesiva en el hombre.

El concepto de Garrod de que un error congénito del metabolismo era un defecto

enzimático de determinación genética que causaba la interrupción de la vía
metabólica en un punto específico se adelantó mucho a su tiempo. La primera
demostración efectiva de un defecto enzimático en un error congénito se obtuvo
muchos años después, en 1952, cuando Gerty Cori demostró que la enfermedad
de Von Gierke, un tipo de glicogenosis, se debía a la pérdida de actividad de la
enzima glucosa deshidrogenasa.

Se puede concluir entonces que las enfermedades hereditarias debidas a

desórdenes en los procesos metabólicos son consecuencia de la falta o
disminución de la actividad de una proteína.

El estudio de las enfermedades genéticas del metabolismo ha sido una fuente de

conocimiento no sólo para la clínica y la genética, sino también para la
bioquímica, dado que mediante el desarrollo de técnicas se han descubierto
nuevos pasos en las vías metabólicas y se han mejorado y profundizado en las
formas de diagnóstico tratamiento de estas enfermedades.

Actualmente se conocen unas 650 enfermedades genéticas del metabolismo

que han sido catalogadas como: autosómicas dominantes, recesivas y ligadas al
sexo. Aproximadamente en el 30% de ellas se ha demostrado una deficiencia
enzimática.

Las enzimopatías se manifiestan de maneras muy diversas, pero los signos

clínicos en muchas de ellas presentan similitud con otras enfermedades, de
modo que se hace necesario precisar la de eficiencia de la enzima involucrada
para el diagnóstico de la enfermedad.
El estudio de las fallas de las diferentes enzimas es de vital importancia para el
diagnóstico definitivo y una terapia adecuada.

En la mayoría de las enfermedades genéticas del metabolismo, no existe hasta

el momento un tratamiento totalmente efectivo, pues la terapia consistiría en
reemplazar el gen defectuoso antes de que se produzcan daños irreversibles en
el paciente. Pero con un diagnóstico y el tratamiento adecuado, se puede dar un
manejo que alivie al paciente de su sintomatología y prevenga en algunas de las
enfermedades, secuelas como el retardo mental o la muerte a muy temprana
edad.

OBJETIVOS

1. Analizar las desviaciones que se observan en las rutas metabólicas en el

curso de determinadas enfermedades.

2. Descubrir las consecuencias patológicas de los errores congénitos y los

métodos de diagnóstico empleados actualmente.

3. Discernir el patrón de herencia de una patología metabólica en un caso

clínico.

MATERIALES

Hojas cuadriculadas que cada estudiante deberá proveerse.

Descripción del caso

La enfermedad de Hartnup se denominó así por un niño de 12 años., E.

Hartnup que ingresó en un hospital de Londres con una erupción rojiza
descamativa y moderada ataxia cerebelosa. Su madre pensó que padecía
pelagra debido a que su hija mayor, que había presentado los mismos
síntomas, había sido diagnosticada previamente de tal enfermedad. El niño
no presentaba la acostumbrada forma de pelagra por deficiencia dietética,
pero se hallaron en su orina gran cantidad de aminoácidos libres. Cuando
otra hija presentó un ataque recurrente de ataxia, se observó también que su
orina contenía cantidades excesivas de aminoácidos. Otros dos hermanos
presentaban la misma aminoaciduria; sin embargo, otros cuatro eran
normales. Los padres eran asintomáticos, pero los antecedentes revelaron
que eran primos hermanos.

Preguntas de Bioquímica

1. Partiendo del hecho de que se trata de una enfermedad hereditaria, que

alteración podría producir las inusuales cantidades de aminoácidos
aromáticos y neutros observados en la orina?

R://La enfermedad de Hartnup es un trastorno autosómico recesivo en el

cual existe un defecto en el transporte de los amonoácidos neutrales
como alanina, serina, treonina, valina, leucina, isoleucina, tirosina,
 triptófano, entre otros, a nivel de la mucosa intestinal y los túbulos
renales, la mayoría de casos son asintomáticos, en los casos
sintomáticos aparece fotosensibilidad, rash parecido al de la pelagra,
ataxia y alteraciones psiquiátricas como irritabilidad, inestabilidad
emocional y depresión.. Esto se debe a anormalidades hereditarias en un
transportador de aminoácidos situado en la membrana apical de las
células. La proteína encargada normalmente del transporte de este tipo
de aminoácidos es la B0AT1, esta es codificada por el gen SLC6A19
localizado en el cromosoma 5p15.33, el cual se encuentra mutado en
esta patología, por lo tanto se produce déficit de la proteína antes
mencionada en los túbulos renales o en la mucosa intestinal llevando a
defectos en la absorción de los aminoácidos antes mencionados.

2. A partir de los datos previos, caracterice la enfermedad en cuanto a

dominancia y si está ligada al cromosoma X.

R://Trastorno autosómico recesivo, no ligado al X.

3. Cuál es la probabilidad de estos padres de tener hijos normales,

heterocigotos u homocigotos?

R://Al ser ambos padres portadores de la mutación, la probabilidad de

tener hijos completamente sanos es del 25%, heterocigotos o portadores
50% y homocigotos o enfermos 25%.

4. Cuál es la relación entre los elevados niveles de excreción urinaria de

aminoácidos aromáticos y los síntomas parecidos a la pelagra?

R://La pelagra es una enfermedad producida por déficit alimentario de

niacina (vitamina B3). A través de la vía de la quinurenina, la niacina es
sintetizada a partir del triptófano, por lo tanto en la enfermedad de
Hartnup, al producirse defectos en la absorción y reabsorción del
triptófano presente en la dieta, se producen alteraciones en la producción
hepatica de la vitamina B3, generando déficit de esta y síntomas
parecidos a la pelagra.
 5. Los síntomas de pelagra aparecen a veces en personas que
habitualmente consumen una dieta rica en maíz. Explique la causa.

R://A pesar de que el maíz es una fuente rica en niacina, en estos casos
esta ligada a moléculas de carbohidratos en forma de glucosidos por lo
cual se disminuye la biodisponibilidad de la niacina al no ser absorbible a
nivel intestinal.

6. La mayoría de pacientes con esta enfermedad mejoran con la edad. Es

sorprendente que esta enfermedad sea tan benévola, considerando que
la absorción del apòrte oral de un aminoácido esencial como la
fenilalanina sólo es el 25% de la normal. Por supuesto, la fenilalanina y
otros aminoácidos deben absorberse por otra vía o en otra forma.

Considerando la especialidad del defecto, como podrían absorberse

aminoácidos esenciales?

R://A pesar de que el principal mecanismo de absorción de los aminoácidos

neutros, el cual es dependiente de Na+, se encuentra alterado por la
mutacion del gen que lo codifica, existe otro tipo de transportador, este es
codificado por el gen SLC15A1, el cual es dependiente de H+ y es capaz de
absorber dipeptidos y tripeptidos, que una vez dentro de la celula, mediante
dipeptidasas y tripeptidasas son degradados a aminoácidos entre los cuales
se encuentran pequeñas proporciones de triptófano y otros aminoácidos
como fenilalanina, leucina, isoleucina, prolina y tirosina.

Jesse F. Gregory III. Nutritional Properties And Significance Of Vitamin

Glycosides. Annual Review of Nutrition 1998 18:1, 277-296.
Latham Michael. Nutricion humana en el mundo en desarrollo, Food and
Agriculture Organization of The United Nations. Roma, 2002
http://www.fao.org/docrep/006/w0073s/w0073s0l.htm

http://lpi.oregonstate.edu/es/mic

Camargo, S. M., Bockenhauer, D. & Kleta, R. Aminoacidurias: Clinical and

molecular aspects. Kidney international 73, 918–925.

Kraut JA, Sachs G. Hartnup disorder: unraveling the mystery. Trends Pharmacol
Sci 2005;26(2):53–5.

Flores Miranda, R. De la disrupción en el metabolismo del triptófano a la

complejidad clínica de la enfermedad de Hartnup. Rev Medicina e Investigación
2014;2(2):170-173.

Wilcken B, Yu JS, Brown DA. Natural history of Hartnup disease. Archives of

Disease in Childhood 1977;52:38-40.

Descripción del caso.

Un niño de seis meses comenzó con vómitos ocasionales y dejó de ganar

peso. A los 8 meses y medio fue reingresado al hospital. Las pruebas de
rutina y los exámenes de laboratorio fueron normales, pero después de una
semana, estaba adormecido, su temperatura ascendió hasta 39,4 grados
centígrados, su pulso estaba elevado y su hígado había aumentado de
tamaño. El electroencefalograma era claramente patológico. Como el
lactante no podía retener la leche que le era suministrada, se administró
glucosa por vía intravenosa. Mejoró rápidamente, saliendo del coma al cabo
de 24 horas. Los análisis de orina mostraron concentraciones anormalmente
altas de glutamina y uracilo, lo que sugirió la presencia de una elevada
concentración de amoníaco en sangre, posteriormente confirmada por el
laboratorio.

Preguntas de Bioquímica

1. La hiperamonemia hereditaria pude originarse por defectos en genes

para enzimas del ciclo de la urea? Que enzimas pueden estar
afectadas?.

Las enzimas que se pueden ver afectadas en las hiperamonemias son

cuatro:
Carbamoil fosfato sintetasa I: Es la primera enzima del ciclo de la urea,
se encarga de formar carbamoil fosfato a partir de amonio y iones
bicarbonato con energía de dos moléculas de ATP. Es una reacción
irreversible, usa iones de Mg como cofactor y es activada por N-
 acetilglutamato. Su déficit es conocido como hiperamonemia congénita
tipo I.

Ornitina transcarbamilasa: seguna enzima del ciclo, transfiere grupo

carbamoil del carbamoil fosfato a la ornitina produciendo citrulina. El
déficit de esta enzima se conoce como hiperamonemia congénita tipo II.

Arginosuccinato sintetasa: tercera reacción del ciclo, condensa el grupo

ureido de la citrulina con el grupo amino del aspartato. Su déficit es
llamado citrulinemia.

Arginosuccinico liasa: esta enzima esta encargada de la producción de

fumarato y arginina. Su déficit se denomina academia arginosuccinica.

2. Considerando los datos, que defecto enzimático presentaría este

paciente?

Las hiperamonemias congénitas tipo I y II pueden cursar con niveles

bajos de citrulina, ornitina y arginina, y altos de glutamina en plasma; sin
embargo la deficiencia de la enzima Ornitina transcarbamilasa, es decir,
la hiperamonemia congénita tipo II, se diferencia de la tipo I, porque se
presenta con niveles altos de acido orotico y uracil en la orina. Por lo
tanto teniendo en cuenta los datos del caso, el paciente probablemente
cursa con una hiperamonemia congénita de tipo II por deficiencia de la
ornitina transcarbamilasa.

3. Por qué esta elevada la concentración urinaria de glutamina?

A nivel cerebral, el NH4 que atraviesa la barrera hematoencefalica se

incorpora a la glutamina mediante la glutamina sintetasa, el exceso del
NH4 lleva a un aumento de la glutamina y de la actividad de la glutamina
sintetasa. Es importante resaltar que el aumento de las concentraciones
de glutamina genera una elevación de la osmolaridad intracelular, lo cual
causa edema y perdida de astrocitos, liberando citocinas
proinflamatorias; también se genera inhibición de la deshidrogenasa alfa
cetoglutarato llevando a una paralisis del ciclo de Krebs, luego debido a
la disminución de los astrocitos y la subsecuente disminución de
receptores de glutamato en estos, induce un aumento de las
concentraciones de este, con consecuencias como crisis convulsivas,
perdida de la autorregulación cerebral y desarrollo de edema cerebral e
hipertensión intracraneana. El exceso de glutamina finalmente pasa al
plasma y posteriormente es excretado por via renal.

4. Enuncie una explicación genética para el hecho de que esta enfermedad

sea generalmente letal en los varones pero no en las hembras afectadas.

La deficiencia de OTC se hereda ligada al cromosoma X, por lo tanto en

los varones el déficit enzimático es mas grave, mientras que en las
mujeres al producirse inactivación de uno de los cromosomas x, hará que
la actividad enzimática de la OTC no este tan disminuida o simplemente
no se afecte.
5. Este paciente fue tratado con los tratamientos disponibles en ese
momento. Se le suministró una dieta diaria con 1,5 gms de proteína/Kg
de peso corporal. Después de dos años con esta dieta, su talla y peso
fueron considerados normales para su edad. Cuál es el efecto de la dieta
en un niño en crecimiento en términos de balance de nitrógeno?

El manejo de la dieta hipoproteica (0.5 a 2 g de proteína por kg de peso)

en este tipo de patologías es esencial para mantener una tasa normal de
amonio, pero principalmente para garantizar un desarrollo físico e
intelectual a plenitud,

6. Cuál sería el tratamiento actual en un paciente similar?

Inicialmente en las descompensaciones agudas se requieren de medidas

de soporte vital según la gravedad del paciente, debe asegrarse la
permeabilidad de la via aérea y la ventilación/oxigenación adecuadas,
mantener una adecuada perfusión, tratar las convulsiones y el edema si
se presentan, manejar los desequilibrios acido básicos que puedan
presentarse. Luego de la estabilización debe evitarse el catabolismo
mediante un aporte adecuado de energía (40-60 kcal/kg/dia) con una
tasa metabolica de 7 a 10 mg/kg/min, también se debe iniciar, en caso de
ayuno prolongado, nutrición parenteral con soluciones de glucosa y
lípidos. Una vez estabilizado el paciente se procederá a tomar medidas
que favorezcan la eliminación de nitrógeno, entre los fármacos usados
para esto se encuentran:
- Benzoato de sodio: provee una via alterna de excreción renal de NH4,
se conjuga con glicina formando hipurato que se excreta por la orina
capturando un mol de nitrógeno por cada mol de benzoato
administrado.
- Fenilbutirato de sodio: prodroga que se convierte en fenilacetato de
sodio, este se una a la glutamina y forma fenilacetilglutamina que
elimina 2 moles de nitrógeno via urinaria por cada mol de fenilbutirato
administrado.
- Lactulosa: Acidifica el colon lo cual aumenta la osmolaridad y la
retención de agua en la luz del intestino grueso, además aumenta el
peristaltismo y acidifica el contenido del colon, esto ocaciona un
gradiente entre el pH del liquido extracelular y del lumen intestinal, lo
cual inhibe la absorción de amonio.
- Neomicina: El objetivo de su uso es esterilizar el colon, al hacer esto
las bacterias disminullen y se reduce la producción de NH4 y otras
sustancias nitrogenadas.
- Arginina: insdispensable para el buen funcionamieno del ciclo de la
urea.
- L carnitina: mejora el metabolismo energético celular facilitando el
transporte de acidos grasos a través de la membrana mitocondrial,
esto ayuda a reducir los niveles de lactato a nivel cerebral;modula
homeostasis de coenzima A intracelular.

Si no existe una buena respuesta a las medidas farmacológicas, se podrá

recurrir a procedimientos de remoción de amonio y otros metabolitos
tóxicos. Estos procedimientos son: exanguinotransfusion, diálisis
peritoneal, hemodiálisis, hemofiltracion.
 Por último, cuando el paciente ya esta en condiciones estables, requerirá
manejo con una dieta hiporpoteica para lograr estabilidad en los niveles
de amonio y un desarrollo físico e intelectual adecuado.

Arnold-Almaraz, K, Olivares-Sandoval, Z, Revilla-Estivill, NF, Ibarra-González, I,

Belmont-Martínez, L, Vela-Amieva, M. Tratamiento de la hiperamonemia en
pediatría. Acta Pediátrica de México [Internet]. 2005;26(6):313-324.

Martin-Hernández I. Una aproximación a los desórdenes hereditarios del ciclo de

la urea en el hombre. Rev Biomed 2005; 16:193-206.

Nogales A, Lopez K, Navarro D. Hiperamonemia en niños: clasificación y opciones

terapéuticas. Revista Gen 2013;67(1):11-15

Jiménez-Pérez M, Ibarra-González I, Fernández-Lainez C, Ruiz-García M, Vela-Amieva M.

Hiperamonemia en la edad pediátrica. Estudio de 72 casos. Acta Pediatr Mex
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Carrillo R, Noriega M, Sanchez R. Amonio e hiperamonemia. Su significado clínico. Rev

investigación médica sur, México 2008:15(3):209-213.

Descripción del caso.

La paciente es una niña de 2 semanas que dio positiva en una prueba de

fenilcetonemia realizada al abandonar el hospital tras su nacimiento. Se le
hizo volver para realizar pruebas adicionales. Se comprobó que tenía una
concentración de tirosina de 0,11 mM (2 mg/d). En la orina se hallaron ácidos
fenólicos y mediante la prueba de Cloruro Férrico se detectaron cetonas. Se
estableció un diagnóstico de fenilcetonuria clásica (PKU) y se prescribió a la
niña una dieta pobre en fenilalanina.

Preguntas de Bioquímica

1. Que reacción o reacciones enzimáticas son deficientes en un paciente

con fenilcetonuria?

2. Cuáles son las consecuencias fisiológicas de la PKU en las poblaciones

estudiadas?

3. Cuál es la incidencia de PKU en las poblaciones estudiadas?

4. Cuál es el tratamiento en los pacientes con PKU?

5. Describir la genética de este trastorno y sus variantes.

Descripción del caso

Llegó al hospital una niña de 6 años con problemas de visión. Se le encontró
una luxación posterior del cristalino izquierdo. Su madre indicó que el
nacimiento fue normal, pero que se retrasó en su desarrollo. No pudo gatear
hasta cumplir un año y no empezó a caminar hasta los dos años. También
tardó en aprender a hablar. Era una niña alta, con huesos finos; el examen
radiológico puso de manifiesto signos de osteoporosis en la parte baja del
fémur. Un hermano mayor había tenido síntomas parecidos, pero se le había
diagnosticado un síndrome de Marfan. La prueba de cianuro-nitroprusiato en
la orina de la paciente dio positiva, lo que indicaba que padecía
homocistinuria y no síndrome de Marfan. El diagnóstico pudo confirmarse
analizando los aminoácidos plasmáticos: se descubrió homocistina, un nivel
anormalmente alto de metionina y otros compuestos sulfurados derivados de
la homocisteìna. Se trató a la paciente con una dieta baja en metionina y con
un suplemento de ácido fólico y piridoxina.

Preguntas de Bioquímica

1. Cuál era el origen de la homocistina excretada en esta enfermedad?

2. Cuáles son algunas de las sustancias metabólicas formadas en las

reacciones enzimáticas que usan la S-adenosilmetionina como agente
metilante?

3. Cuáles son algunas de las causas de la homocistinuria en los seres

humanos?

4. Como podría comprobarse una posible deficiencia de la Cistationina Beta

Sintasa en esta paciente?

5. Explicar por qué la piridoxina es útil en el tratamiento de algunos

pacientes con homocistinuria?

6. Que efectos tendría en esta paciente una dieta baja en folato?

7. A qué se podría deber la homocistinuria en un lactante aparentemente

normal ( no en este caso), con anemia megaloblástica intensa y que sólo
haya sido alimentado al pecho por una madre estrictamente vegetariana?

8. Describir la genética de la Homocistinuria (deficiencia de cistationina Beta

Sintasa).
 BIBLIOGRAFIA

1. Monch E. ; Kneer J, ; Jakobs C.; Arnold M.; Diehl M.; Batzler J.:
Examination of urine metabolites in the newborn period an durin protein
loadin tests of 6 months of age. Eur. J. Pedriat., 1990; 149 suppl ! :
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2. Shih V. E.: Laboratory techniques for the detection of hereditary metabolic

disorders 1982; reprint edition.

3. Thomas G.H.; Howell R.R. : Selected screening test for genetic metabolic
diseases. Year book Medical Publishers, Chicago, 1972

4. Martin D.W.; Rodwell V.W; Mayes P.A. ; Granner D.K. : Bioquímica de

Harper, 1986, 10 de., El Manual Moderno, México D.F.

5. Mckusick V.A. : The morbid anatomy of the Human genome, part second,
Medicine, 1987, vol 66 · 1.

6. Mckusick V.A. : The morbid anatomy of the Human genome, part Third.
Medicine, 1987,