ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA
12) FÁRMACOS ANTIDEPRESSIVOS
Os distúrbios afetivos caracterizam-se mais por alterações
do humor (depressão ou mania) do que por distúrbios do
pensamento. A depressão constitui a manifestação mais comum,
podendo variar de uma condição muito discreta, formando uma
fronteira com a normalidade, até a depressão grave – algumas
vezes denominada depressão psicótica – acompanhada de
alucinações e delírios.
Os sintomas da depressão incluem componentes
emocionais e biológicos:
- sintomas emocionais: aflição, apatia e pessimismo, baixa auto-
estima, sentimento de culpa, inadequação e feiúra, indecisão e
perda da motivação; incapacidade de vivenciar o prazer.
- sintomas biológicos: retardo do pensamento e da ação, perda
da libido, distúrbio do sono e perda do apetite.
A mania é, na maioria dos aspectos, exatamente o
oposto, com exuberância excessiva, entusiasmo e autoconfiança,
acompanhados de ações impulsivas. Esses sinais estão
geralmente combinados com irritabilidade, impaciência e
agressividade, e, algumas vezes, com delírios de grandeza do
tipo napoleônico.
Existem dois tipos distintos de síndrome depressiva: a
depressão unipolar, em que as flutuações do humor ocorrem
sempre na mesma direção, e o distúrbio afetivo bipolar, em que
a depressão alterna com a mania.
A principal teoria bioquímica da depressão é a hipótese
da monoamina, que estabelece ser a depressão causada por um
déficit funcional dos transmissores das monoaminas
(noradrenalina e/ou 5-HT) em certos locais do cérebro, ao passo
que a mania resulta de um excesso funcional. Apesar de a
hipótese da monoamina em sua forma mais simples não ser
mais sustentável como explicação para a depressão, a
manipulação farmacológica da transmissão de monoaminas
continua sendo a abordagem terapêutica mais bem sucedida.
O aumento de neurotransmissores na fenda sináptica se
dá através do bloqueio da recaptação da NE e da 5HT no
neurônio pré-sináptico ou ainda, através da inibição da
Monoaminaoxidase (MAO) que é a enzima responsável pela
inativação destes neurotransmissores. Será, portanto, nos
sistemas noradrenérgico e serotoninérgico do Sistema
Límbico o local de ação das drogas antidepressivas empregadas
na terapia dos transtornos da afetividade.
Os fármacos antidepressivos são classificados nas
seguintes categorias:
- antidepressivos tricíclicos (TCA): imipramina e amitriptilina.
Trata-se de inibidores não seletivos da captação de monoaminas
(noradrenalina e serotonina);
- inibidores seletivos da captação de 5-HT: fluoxetina,
fluvoxamina, paroxetina, sertralina;
- inibidores da MAO: fenelzina, tranilcipromina – que não são
seletivos para MAO-A/MAO-B; clorgilina e moclobemida, que
são MAO-A seletivos.
- antidepressivos atípicos: nomifensiva, maprotilina, mianserina,
bupropiona e trazodona.
a) Antidepressivos tricíclicos (imipramina, desipramina,
clomipramina, amitriptilina, nortriptilina, protriptilina):
O principal efeito do TCA consiste em bloquear a recaptação de
aminas (noradrenalina e/ou 5-HT) pelas terminações nervosas
1 Marcelo A. Cabral
pré-sinápticas através de sua competição pelo sítio de ligação da
proteína transportadora. Foi sugerido que a melhora dos
sintomas emocionais reflete principalmente uma potencialização
da transmissão mediada pela 5-HT, e o alívio dos sintomas
biológicos resulta da facilitação da transmissão noradrenérgica.
Parece haver também, com o uso prolongado dos ADT, uma
diminuição do número de receptores pré-sinápticos do tipo
Alfa-2, cuja estimulação do tipo feedback inibiria a liberação de
NE
Os TCA produzem acentuada potencialização dos
efeitos do álcool por motivos que ainda não estão bem
esclarecidos, podendo ocorrer a morte devido depressão
respiratória. Os TCA também interagem com vários agentes
anti-hipertensivos tendo conseqüências potencialmente
perigosas, razão pela qual sua administração a pacientes
hipertensos exige rigorosa monitorização. Além disso, não
devem ser administrados junto com IMAO.
Os ADT são potentes anticolinérgicos e por esta
característica seus efeitos colaterais são explicados.
Efeitos colaterais importantes: sedação (bloqueio H1);
hipotensão postural (bloqueio dos receptores alfa-adrenérgicos),
boca seca, visão turva, constipação (bloqueio muscarínico).
b) inibidores seletivos da captação de 5-HT (fluoxetina,
fluvoxamina, paroxemina, sertralina, citalopram):
As drogas desse tipo (denominadas SSRI – inibidores seletivos
da recaptação de serotonina) incluem a fluxetina, a
fluvoxamina, a paroxetina e a sertralina. Na atualidade a
fluoxetina é o agente antidepressivo mais prescrito. Além de
exibir seletividade para a captação de 5-HT em relação a
captação de noradrenalina, tem menos tendência a causar efeitos
colaterais anticolinérgicos em comparação com os TCA e são
menos perigosos em superdosagem. O efeito antidepressivo dos
ISRS parece ser conseqüência do bloqueio seletivo da
recaptação da serotonina (5-HT).
Os efeitos colaterais comuns consistem em náuseas,
anorexia, insônia, perda da libido e falta de orgasmo. Pode
ocorrer uma perigosa “reação da serotonina” (hipertermia,
rigidez muscular, colapso cardiovascular) se forem
administrados com IMAO
c) Inibidores da MAO (fenelzina, tranilcipromina, iproniazida,
pargilina, clorgilina, selegilina, moclobemida):
A monoamina oxidase, juntamente com a catecol-O-
metil transferase, são as principais enzimas de degradação das
catecolaminas.
No interior dos neurônios simpáticos, a MAO controla
o conteúdo de dopamina e noradrenalina, e a reserva liberável
de noradrenalina aumenta quando a enzima é inibida.
O principal efeito dos IMAO consiste em aumentar as
concentrações citoplasmáticas das monoaminas (5-HT,
noradrenalina e dopamina) nas terminações nervosas
(principalmente do cérebro), sem afetar acentuadamente as
reservas vesiculares que formam o reservatório passível de
liberação com a estimulação nervosa. Nos seres humanos
normais, os IMAO causam aumento imediato da atividade
motora, e verifica-se o aparecimento de euforia e de excitação
no decorrer de poucos dias. Isto se opõe à ação dos TCA, que só
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causam sedação e confusão quando administrados a indivíduos

sem depressão.
A ação desses medicamentos é de longa duração
(semanas), em virtude da inibição irreversível da MAO. A
moclobemida possui curta duração.
Os principais efeitos colaterais são a hipotensão
postural (bloqueio simpático), efeitos semelhantes ao da
atropina, aumento do peso corporal, estimulação do SNC,
causando inquietação, insônia, lesão hepática (rara). A
superdosagem aguda causa estimulação do SNC, e algumas
vezes convulsões.
Pode ocorrer uma resposta hipertensiva grave a
alimentos contendo tiramina (Reação do queijo) A tiramina é
normalmente metabolizada pela MAO localizada no trato
gastrintestinal e no fígado. Em pacientes que fazem uso dos
inibidores da MAO, a tiramina é absorvida no intestino,
transportada pelo sangue e captada por neurônios simpáticos,
onde é transportada até as vesículas sinápticas pelo VMAT
(transportador vesicular de monoaminas – transporta
noradrenalina citosólica para o interior das vesículas). Através
desse mecanismo, um estímulo agudo com grandes quantidades
de tiramina (como acontece na ingestão de queijos e vinhos)
pode provocar deslocamento agudo da noradrenalina vesicular e
liberação não vesicular maciça de noardrenalina das
terminações nervosas, através de reversão do NET
(transportador de noradrenalina – transporta, normalmente,
noradrenalina da sinápse para o meio intracelular).
Os IMAO não devem ser administrados juntamente
com os TCA e SSRI.
d) Antidepressivos atípicos (nomifensina e maprotilina,
mianserina, trazodona e bupropiona):
Esses fármacos são heterogêneos. Não possuem um
mecanismo de ação em comum. Alguns são bloqueadores fracos
da captação de monoamina, ao passo que outros atuam através
de mecanismos desconhecidos. A maioria é de ação bastante
curta. Os efeitos indesejáveis e a toxidade aguda variam, mas
são menores do que a dos TCA.

Referências Bibliográficas

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2 Marcelo A. Cabral