OBJETIVOS

1. Conocer las metodologías empleadas para el diseño de formas

farmacéuticas de liberación modificada

2. Conocer ejemplos de materias primas empleadas para fabricar dichos

FORMAS FARMACÉUTICAS ORALES DE sistemas terapéuticos

LIBERACIÓN MODIFICADA 3. Reconocer las características del funcionamiento de cada sistema así
como sus ventajas y limitaciones

4. Conocer las características de los sistemas de administración de

medicamentos basados en nanopartículas
Profesor: QF. José Manuel Delgado Pérez
Mail: jdelgado@unab.cl
5. Comprender las estrategias empleadas para la fabricación de las
nanopartículas

CONCEPTO VENTAJAS

Real farmacopea española: Mejor aceptación por parte del paciente

Son aquéllos sistemas en los que la velocidad y/o el lugar de •Ampliación del intervalo de dosificación, disminuir el
número de dosis
liberación del o los principios activos es diferente del de la
•Minimiza los efectos secundarios locales y sistémicos
forma farmacéutica de liberación convencional,
administrada por la misma vía.  Mejora la eficacia del tratamiento
• Mejor control terapéutico por reducción de fluctuaciones plasmáticas
• Puede mejorar la biodisponibilidad. Ej: Evitar la biodegradación del
fármaco

Ventajas económicas
• Considerando costos generales, control de efec. adversos, etc.

Objetivo: Optimizar la seguridad, eficacia y conveniencia de terapias

farmacológicas tanto nuevas como ya existentes.
 ¿Cuál es la más
conveniente?
DESAFÍOS CLASIFICACIÓN
Fármacos poco solubles o poco permeables: Liberación lenta intrínseca
Formas de liberación acelerada
y baja biodisponibilidad.
Fármacos de baja potencia: Tamaño excesivo por dosis Velocidad de liberación del fármaco es más rápida que la de una
forma de liberación convencional
 P.A de muy corta o extensa vida
media: Eliminación muy rápida o Formas de liberación retardada
acción sostenida intrínsecamente
(>8hrs). Liberación del fármaco se encuentra retardada en el organismo
 Extenso metabolismo de primer paso mediante un método de fabricación apropiado.
y baja biodisponibilidad. Formas de liberación extendida o prolongada
 Estrecho índice terapéutico: Riesgo Permite liberar el fármaco durante un período extendido en relación a
de alcanzar Cp elevadas Vaciado de la
dosis la convencional.
 Riesgo asociado al vaciado de la Formas de liberación sostenida
dosis: Descarga por ineficiencia del Permite liberar el fármaco durante un período de tiempo prolongado
sistema
El término liberación controlada se refiere a que el sistema es capaz de
Disponible en: <http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0717-
97072011000100011&lng=es&nrm=iso>.
97072011000100011
ISSN 0717-9707. doi: 10.4067/S0717- proporcionar algún tipo de control terapéutico, ya sea en el sitio o el
tiempo de liberación.

FACTORES QUE CONDICIONAN EL

CLASIFICACIÓN DISEÑO
Propios del sitio de administración: Irrigación sanguínea, área de
absorción, pH, etc.

Propios del PA: Propiedades fisicoquímicas, solubilidad,

biodisponibilidad, potencia, permeabilidad, etc.

Propios de la forma farmacéutica: Excipientes disponibles y su

compatibilidad con el PA, mecanismo de liberación, etc.

Propios del paciente: Patologías, estado de la vía de administración,

genética, edad, etc.

También se deberá considerar el sitio de acción al que deberá acceder el

fármaco, los costos asociados y la factibilidad de fabricación.
FACTORES ACTIVADORES TIPOS DE SISTEMAS
Ejemplos de factores que podrían
 Sistemas monolíticos: El PA y los excipientes forman matrices que pueden
propiciar la liberación del PA: ser homogéneas o porosas .
 Presión osmótica  Sistemas de reservorio: Presentan una cámara o receptáculo que contiene al
PA.
 Presión hidrodinámica
 Sistemas de administración dirigidos a zonas concretas del tubo digestivo
 Activados mecánicamente ( retención gástrica y colónicos)
 Activados por pH
 Activados por iones
 Activados por hidrólisis
 Estímulos bioquímicos

SISTEMAS MONOLÍTICOS
COMPONENTES (MATRICES)

Ejemplos:
Matrices
 Uno o más principios activos.
 Agentes formadores de matrices o controladores de la liberación.
 Revestimientos suplementarios que retardan aún más la liberación Sistema en el cuál el p.a se encuentra
o proveen una capa adicional con una función determinada. repartido en una matriz, que dificulta el
Ejemplo: Liberación bifásica. acceso del ½ de disolución al interior de
 Sulubilizantes, formadores de canales, modificadores del pH. esta misma y a su vez dificulta la
 Lubricantes o favorecedores del flujo necesarios en la fabricación. difusión hacia el exterior de las
moléculas del pa.

Lipídicas Inertes Hidrófilas

SISTEMAS DE MATRIZ SISTEMAS DE MATRIZ
HIDROFÍLICA HIDROFÍLICA

Ejemplos En estos sistemas se incluyen además los modificadores de matriz

que potencian la difusión y liberación del fármaco y otras sustancias
 Hidroximetilcelulosa. que pueden mejorar la solubilidad del fármaco:
 Carboximetilcelulosa sódica
 Hidroxipropilcelulosa Ejemplos:
 Hidroxipropilmetilcelulosa
 Alginatos Azúcares
Polioles
 Goma Xantán
Sales solubles
 Combinación de goma Xantán /
Surfactantes
goma algarrobo Carbopol: polímeros
 Carbopol reticulados del ácido
 Gelatina acrílico

LIBERACIÓN DEL P.A EN LIBERACIÓN DEL P.A EN

MATRICES HIDROFÍLICAS MATRICES HIDROFÍLICAS
Fármaco Polímero La capa gel se
1. Desorción de la superficie “soluble” hidrófilo se convierte en una
2. Difusión a través de la matriz superficial se hidrata y barrera frente al
disuelve forma una paso del agua y
3. Difusión a través de la pared dando efecto capa de gel del fármaco
explosivo externa
4. Erosión de la matriz (Hidrólisis o degradación enzimática)
• En superficie Tras la erosión, la El fármaco “soluble” se
libera mediante
• Completa superficie se
difusión a través de la
hidrata y forma una
5. Proceso combinado de erosión-difusión nueva capa de gel capa de gel
El fármaco “insoluble”
se libera mediante
erosión y se suspende
en el ½
LIBERACIÓN DEL P.A EN
MATRICES HIDROFÍLICAS SISTEMAS DE MATRIZ LIPÍDICA

EJEMPLO DE FORMULACIÓN
 P.A
 Formador de matriz de cera (20- 40 % formulación)
 Agente formador de canales ( 20- 30% formulación)
 Solubilizantes y modificadores de pH
 Antiadherentes / deslizantes
 Lubricantes

SISTEMAS DE MATRIZ LIPÍDICA SISTEMAS DE MATRIZ LIPÍDICA

Formador de matriz de cera
Agentes formador de canales
Materiales hidrófobos sólidos a temperatura ambiente y no se
funden a temperatura corporal. Deben ser solubles en los fluidos del tubo digestivo y escurrirse
hacia fuera de la formulación, dejando unos tubos capilares
Ejemplos: tortuosos a través de los cuales pueda difundir el fármaco
 Aceites vegetales hidrogenados disuelto para ser liberado
 Aceite de semilla de algodón
Ejemplos:
 Aceite de soja
 El mismo p.a
 Cera microcristalinas
 Cera de carnauba Otros sólidos hidrosolubles:
Copernicia cerifera
 Alcohol cetílico  NaCl
 Monoestearato de PEG y PEG de alto PM  Azúcares
 Polioles
LIBERACIÓN DEL P.A EN
MATRICES HIDROFÓBICAS
Matrices lipídicas y matrices de polímeros insolubles
(inertes)
Aquellos sistemas con el p.a. disperso en
una matriz insoluble y en donde el
fármaco se libera por difusión hacia los
canales donde el solvente penetra y
disuelve el p.a.
Este tipo de matriz NO es adecuada para
la liberación de compuestos insolubles o
de baja solubilidad acuosa
SISTEMA DE MATRIZ DE POLÍMEROS
INSOLUBLES
La matriz permanece intacta durante el transito GI y es
eliminada por las heces
La adición de excipientes a la matriz influye sobre la
liberación del fármaco. En general se utilizan excipientes
que favorezcan la humectación de la matriz (hidrosolubles).
El tamaño de partícula p.a. es importante y favorece la
velocidad de liberación.
SISTEMA DE MATRIZ DE POLÍMEROS
INSOLUBLES
El fármaco está incrustado en un polímero inerte insoluble en
el líquido gastrointestinal.
Este polímero tiene una red de capilares por donde el P.A
hidrosoluble se disuelve con el agua del medio y
posteriormente difunde.
SISTEMAS DE RESERVORIO
Los sistemas de administración controlados por membranas
funcionan como sigue:
Elemento controlador  Membrana a través de la cuál
difunde el fármaco
La membrana debe hacerse permeable para que el fármaco
difunda (Hidratación o solubilización fármaco)
 SISTEMA DE BOMBA SISTEMAS DIRIGIDOS A ZONAS
OSMÓTICA (OROS) CONCRETAS DEL TUBO DIGESTIVO

SISTEMAS DE RETENCIÓN GÁSTRICA: FLOTANTES,

MUCOADHESIVOS Y DE RETENCIÓN PILÓRICA POR TAMAÑO.
Núcleo osmótico, separado del P.A.
Membrana semipermeable Objetivo: Prolongar el tiempo de residencia de la forma farmacéutica
Orificio por donde ocurre la liberación en el estómago

Son empleados en fármacos con ventana de absorción en el intestino

proximal con el objetivo de aumentar su biodisponibilidad

SISTEMAS DE RETENCIÓN SISTEMAS DE RETENCIÓN

GÁSTRICA GÁSTRICA
Ejemplos de excipientes
SISTEMAS FLOTANTES empleados:
BIOADHESIVOS
 Carboximetilcelulosa
Ejemplos de excipientes
 Ácido hialurónico
empleados:
 Carbopol
Formación de un gel en la periferia  Chitosán
del sistema que permite que el sistema  Derivados celulósicos Interacción de una superficie
flote en el estómago debido a su baja  Chitosán biológica con un polímero natural o
densidad en H2O  Alginatos sintético  adhesión a mucosas.

Polímeros con grupos hidrófilos

Ej: Agentes formadores de capaces de formar puentes de
CO2 hidrogeno
También se pueden emplear sistemas con tamaños superiores al orificio pilórico,
los que luego de liberar el fármaco deben degradarse propiciando su eliminación.
 RECUBRIMIENTOS
GASTRO-RESISTENTES OTROS
EMPLEO
P.A que causen Irritación gástrica GOMAS DE MASCAR MEDICAMENTOSAS
P.A que se degradan en medio ácido o por acción de enzimas
estomacales Contienen uno o más P.A que se liberan al masticar.
Se emplean excipientes que no son solubles a pH ácido a recubrimientos
que se disuelven en un tiempo mayor al de residencia estomacal. USOS

Ejemplos de excipientes empleados:  Tratamiento local de enfermedades bucales

 Liberación sistémica tras absorción a través mucosa bucal o del
Acetoftalato de celulosa (CAP)
TGI
Ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HP50)
Polímeros de ésteres del ácido acrílico y metacrílico (Eudragit)

Pueden ser comprimidos con una cubierta gastroresistente, cápsulas entéricas o

cápsulas llenas con gránulos de recubrimiento entérico.

FUENTES DE VARIABILIDAD
La cinética de liberación desde los sistemas estudiados puede variar
en relación a los siguientes factores:
DISEÑO DE FORMULACIONES DE LIBERACION
 Tiempo de tránsito gastrointestinal
 Intensidad del peristaltismo
CONTROLADA PARA ADMINISTRACION
 Volumen de los fluidos PARENTERAL
 Presencia de alimentos
 Patologías del TGI
 Secreciones enzimáticas
 Otros
ADMINISTRACIÓN PARENTERAL ADMINISTRACIÓN PARENTERAL
La absorción de los P.A desde el sitio de administración puede representarse
Mecanismos de absorción por la siguiente ecuación:
Representa la difusión
global (a través de la
membrana y por poros)
Difusión pasiva a través del endotelio
dXa/dt: Velocidad de desaparición del fármaco desde el depósito parenteral
Filtración por medio de poros D y D´: Coeficientes de difusión lipídico y acuoso
P : Coeficiente de reparto lípido/ agua
Constantes para
Va : Volumen del depósito parenteral
El principio activo deberá estar disuelto en el líquido intersticial y una técnica y
entrar en contacto con los capilares por lo que la superficie útil para η : Viscosidad del medio fármaco dado
la absorción tendrá una gran influencia en la velocidad de este S y L : Superficie y espesor de la membrana
proceso y podrá variarse según la formulación y la zona anatómica S´ y L´ : Superficie y longitud de los poros
elegida para la inyección Xa : Cantidad de fármaco presente en el depósito parenteral a un tiempo dado

ADMINISTRACIÓN PARENTERAL ADMINISTRACIÓN PARENTERAL

Tarea Preparados de liberación retardada o controlada.
En base a los parámetros incluidos en la ecuación anterior: ¿Qué
factores favorecen y cuáles se oponen al aumento de la velocidad de Cuándo es necesario?
absorción?
En medicamentos con un corto t
¿Qué sucede al coadministrar con el medicamento, cierta cantidad de ½ dado su rápida eliminación
la enzima hialorunidasa?
Cuando se administran
medicamentos de uso crónico
¿Qué debería esperar si se adicionan al vehículo sustancias con destinados a suplir la acción de un
actividad vasoconstrictora como la adrenalina? órgano (Ej. Insulina)

JUSTIFIQUE SU RAZONAMIENTO EN CADA CASO

Resultado: Mejora la calidad de vida, disminuyendo las molestias al paciente y

logrando una mayor adherencia al tratamiento
 ADMINISTRACIÓN PARENTERAL ADMINISTRACIÓN PARENTERAL
Preparados de liberación retardada o controlada. Preparados de liberación retardada o controlada.
La velocidad de absorción depende del paso más lento involucrado
Cómo lograrlo? en este proceso, en base a esto podemos limitar la liberación o sesión
del p.a desde la forma farmacéutica para lograr un efecto más
prolongado
Controlando al velocidad de PARTÍCULAS FÁRMACO ELIMINACIÓN
DISOLUCIÓN
absorción del P.A SÓLIDAS DEL DISUELTO EN
FÁRMACO EL VEHÍCULO
Limitando la velocidad de TEJIDO

DIFUSIÓN
eliminación DIANA

Dado la dificultad para limitar los procesos

fisiológicos de excreción, se emplean estrategias
biofarmacéuticas que limitan la sesión del P.A FÁRMACO EN FÁRMACO EN
FLUIDOS ABSORCIÓN CIRCULACIÓN
desde el depósito (sitio de administración) TISULARES SISTÉMICA

ADMINISTRACIÓN PARENTERAL ADMINISTRACIÓN PARENTERAL

Preparados de liberación retardada o controlada. Preparados de liberación retardada o controlada.
Con este tipo de presentaciones se persigue el objetivo de mantener los
niveles plasmáticos del fármaco durante el período de tratamiento. Cuando 1. Formulaciones controladas por la disolución
la velocidad de entrega (liberación) del fármaco está representada por una
contante de orden cero (velocidad constante), suponiendo que la eliminación, ¿De qué depende la velocidad de disolución?
seguirá una cinética de orden 1 (velocidad proporcional a la dosis) como en
la mayoría de los casos: Capa de difusión
Deposito en
el sitio de
administración Sólido
FÁRMACO
EN EL
CUERPO
S : Superficie de las partículas en contacto Solución
con el medio
D : Coeficiente de difusión
Cpss alcanzada no dependerá de la Cs : Concentración de saturación
dosis administrada FÁRMACO h: Espesor de la capa de difusión
ELIMINADO
ADMINISTRACIÓN PARENTERAL ADMINISTRACIÓN PARENTERAL
Preparados de liberación retardada o controlada. Preparados de liberación retardada o controlada.
1.1 Formación de derivados poco solubles en agua. 1.2 Suspensiones de macrocristales
Aplicado fundamentalmente a fármacos solubles en agua por sus
Se basa en el hecho de que los cristales más grandes se disuelven más
características ácidas o básicas. Se pueden formar derivados menos solubles
lentamente que los pequeños dado la menor superficie de contacto soluto
que representan formas de liberación retardada.
– solvente. Ej. Isobutirato de testosterona, vía intramuscular.
Ej:
Limitante: Partículas con diámetros superiores a 40 µm son dolorosas y
Preparado comercial. Insulina Inicio. Acción (h) Duración. Acción (h) poco estables.
Insulina USP 0,5 - 1 4–8
Complejo Insul-Zn (Ej.lenta) 1 – 1,5 24
1.3 Uso de Polimorfos
Insul-Zn-Protamina 4-8 36 Inconveniente
Muy pocas veces la liberación sigue una cinética de orden cero.

ADMINISTRACIÓN PARENTERAL ADMINISTRACIÓN PARENTERAL

Preparados de liberación retardada o controlada.
2. Formulaciones controladas por adsorción
Adsorción del fármaco en moléculas con capacidad adsorbente.
La capacidad de retensión depende del sustrato elegido y del tamaño de
partícula de este.
Ej: Antígenos adsorbidos a geles de Hidróxido de aluminio
( Vacunas)
Preparados de liberación retardada o controlada.
3. Formulaciones controladas por difusión
3.1 Controladas por difusión en membrana
Depósito de partículas sólidas o suspensiones
cubiertos de una membrana con permeabilidad
específica.
La liberación sigue una cinética de orden cero que
puede controlarse programando la difusibilidad y el
espesor de la membrana.
Ej. Implantes subcutáneos de Levonorgestrel en
membranas de silicona.
ADMINISTRACIÓN PARENTERAL ADMINISTRACIÓN PARENTERAL
Preparados de liberación retardada o controlada. Preparados de liberación retardada o controlada.

3.2 Controladas por difusión en matriz 3.3 Formulaciones controladas por biodegradación
Microcápsulas, microesferas,
El depósito del fármaco se prepara por dispersión homogénea en una matriz nanopartículas o sólidos implantables,
polimérica ( Ej. Polímeros de Etilenglicol o Metacrilato) constituidos por polímeros
biodegradables como los de ácido
poliláctico, o poliglicólico.
La liberación puede ser controlada por la variación de la dosis, la La sesión del fármaco se produce por
difusibilidad o solubilidad del fármaco en el sistema. degradación hidrolítica de la matriz.

Modulando la composición del polímero se pueden lograr diferentes

velocidades de sesión.

ADMINISTRACIÓN PARENTERAL
Preparados de liberación retardada o controlada.
4. Formulaciones controladas por reparto
SISTEMAS BASADOS EN
Para enlentecer la sesión del p.a, se utilizan solventes grasos. La difusión se
produce siguiendo las leyes del equilibrio y el reparto.
NANOPARTÍCULAS
Método limitado para fármacos lipofílicos.

5. Formulaciones controladas por formación de profármacos

Profármacos biodegradables, comúnmente ésteres más lipofílicos que se

liberan lentamente desde el depósito y una vez en el medio tisular son
biotransformación por enzimas generando el compuesto activo.
 CONCEPTO EMPLEO

Las nanopartículas
pueden ser fabricadas
empleando diferentes
materiales y
presentadas en variadas
formas. Se emplean
actualmente en diversas
áreas

Partículas microscópicas con un tamaño en el orden de los nanómetros (10–

http://bit.ly/MiSKGi
100nm). Permiten mejorar las características biofarmacéuticas,
fermacocinéticas y farmacodinámicas de los principios activos. Nano = 10-9 m.

MATERIALES EMPLEADOS EN SU
EMPLEO FABRICACIÓN
-Comúnmente se emplean polímeros que pueden ser:
En el área farmacéutica, el empleo de nanopartículas ha permitido:
Naturales (Ej: Proteínas como la albúmina, polisacáridos, quitosano,
-Facilitar la entrega oral de principios activos mejorando su biodisponibilidad gelatina.
(Ej: péptidos y proteínas por vía oral).
Sintéticos (polialquilcianoacrilatos(PACA), PVP, derivados de celulosa,
-Mejorar el perfil de liberación logrando cinéticas estables en tiempos
polímeros de los ácidos láctico y glicólico (PLGA), polihidroxibutirato-
prolongados, lo que se traduce en una menor variabilidad, disminución de la
frecuencia de administración y optimización de los resultados terapéuticos. valerato (PHBV), entre otros.

-Direccionar las terapias minimizando los efectos adversos. Materiales inorgánicos: Carbono, oro, otros metales que les confieren
magnetismo.
-Prolongar la vida media (Ej: genes, proteínas)

-Mejorar la estabilidad de las drogas.

CARACTERÍSTICAS DE LAS CARACTERÍSTICAS DE LAS
NANOPARTÍCULAS NANOPARTÍCULAS
Limitaciones:
Idealmente deben ser:
- Agregación entre partículas.
-Libre de impurezas tóxicas
- Posibilidad de “Burst release” o liberación explosiva.
-De fácil almacenamiento
-Carga limitada de fármaco (se puede mejorar agregando
-Estériles compuestos que mejoren la solubilidad de los medicamentos Ej:
ciclodextrinas). Depende de la afinidad droga-matríz.
-Estables bajo las condiciones de almacenamiento
-Fagocitosis por el sistema retículo endotelial. Se puede evitar
-Biodegradables proporcionando una cubierta de surfactantes y/o PEG.

-No antigénicas

OTROS TIPOS DE CARRIERS DE

TIPOS DE NANOPARTICULAS ESCALA NANOMÉTRICA
• Liposomas: Vesículas esféricas con una membrana compuesta de una
• Nanocápsulas: El principio activo se encuentra en una cavidad
bicapa lipídica. Permiten:
rodeada por una membrana polimérica.
Proteger al PA de la degradación.
Entregar tanto drogas hidrofílicas como lipofílicas.
Orientar la terapia al sitio de acción . Ej: colocando anticuerpos en la bicapa
• Nanoesferas: El principio activo se encuantra uniformemente disperso
lipídica.
en el sistema polimérico.
Sin embargo, son poco estables una vez administrados lo que puede provocar
una descarga de la droga. La estabilidad puede mejorarse con compuestos
anfipáticos . Ej: PEG.
Existen varios medicamentos aprobados basados en liposomas.
Ej: Antineoplásicos, antiinfecciosos.
Proyecciones: Aplicación en terapias génicas.
OTROS TIPOS DE CARRIERS DE EJEMPLOS DE MÉTODOS DE
ESCALA NANOMÉTRICA OBTENCIÓN
• Dendrímeros: Son estructuras poliméricas muy ramificadas. Se emplean
para:

- Administración de vacunas

- Administración de agentes de contraste

Evaporación del solvente
- Terapia génica

Precipitación

DISPERSIÓN DE POLÍMERO
MÉTODO DE POLIMERIZACIÓN
PREFORMADO

El tamaño de las nanopartículas estará determinado por:

Polimerización:

- Tipo y concentración de estabilizador -Los monómeros se polimerizan para formar nanopartículas en la

suspensión acuosa.

- Velocidad de homogenización (Para obtener un pequeño

- La incorporación de PAs se logra mediante difusión o adsorción antes
tamaño se emplea una alta velocidad de mezclado). o después de la polimerización.

- Tipo y concentración de los polímeros - El tamaño de partícula dependerá de la concentración de surfactante y

estabilizante, así como de la velocidad de agitación.
 MÉTODOS DE
EMPLEO DE FLUIDOS SUPERCRÍTICOS. CARACTERIZACIÓN
-Determinación del tamaño de partícula, superficie, forma y
• Los métodos convencionales, requieren solventes orgánicos, lo que
homogeneidad de los preparados. Microscopía, zetasizer.
significa un riesgo ambiental)
• Fluidos supercríticos presentan una alternativa por ser ambientalmente
-Determinación del potencial z. zetasizer. Un potencial
seguros.
mayor a + 30 mv se requiere para evitar la agregación. Un
• Fluido supercrítico es un disolvente a una T° por encima de su T° crítica,
valor positivo mejora la penetrabilidad en SNC.
uno de los más usados es el CO2.

-Perfiles de liberación. Sistemas de diálisis.

-Carga de la droga por cuantificación.

-Penetarción tisular. Estudios de permeación.

-Estabilidad y esterilidad.

MUCHAS GRACIAS