PAPEL DEL TEJIDO ADIPOSO BLANCO, MARRON Y PERIVASCULAR EN

LAS COMPLICACIONES VASCULARES ASOCIADAS A LA OBESIDAD

OBESIDAD: Enfermedad crónica de origen multifactorial.

Normal: 20-24,9
Aumentado en los países desarrollados en la últimas década,
actualmente una epidemia mundial. Obesidad Leve:
La OMS considera a las personas obesas con índice de masa Chico: 25-29,9 kg/m2
corporal superior a 30kg/m².
Chica: 24-28,9
2015 -> 2300 millones sobrepeso de adultos
700 millones de obesos Obesidad Severa
-Aumento de la obesidad infantil
2010-> 40 millones chicos de 5 años con sobrepeso Chico: 30-40 kg/m2
-La obesidad problema de salud pública por el riesgo a desarrollar
Chica:29-37
patologías como la diabetes tipo2, hígado graso, aterosclerosis,
enfermedad cardiovascular, enfermedades óseas y algunos tipos Obesidad Mórbida
de canceres digestivos.
Ocurre como resultado de la resistencia de insulina inducida por Chico: Mayor de 40
la obesidad.
Chica: Mayor de 37
La obesidad se acompaña del riesgo cardiovascular además de
otros factores como la dislipemia, hipertensión,
insulinorresistencia y diabetes todos ellos estos ligados al exceso del tejido
adiposo y más por la distribución corporal del mismo.
La distribución de la grasa del obeso está relacionada con la morbimortalidad
cardiovascular a través del síndrome metabólico aterogénico. O

Una de la alteraciones metabólicas de la obesidad es la dislipemia es altamente

aterogenica. Su patrón fenotípico es la hipertrigliceridemia preprandial, la
hiperlipidemia no HDL, postprandial, aumento real de la producción de
partículas densas y pequeñas de LDL, y su baja producción de colesterol HDL.
1) Tejido adiposo blanco (WAT)
Mamíferos: tejido adiposo compuesto por
2) Tejido adiposo marrón o pardo (BAT)

Ambos presentan diferencias entre su morfología, distribución, genes y función.

El BAT podría afectar al metabolismo del organismo y alterar la sensibilidad a la

insulina y modifica la susceptibilidad a desarrollar obesidad.

PAPEL DEL TEJIDO ADIPOSO BLANCO EN LA OBESIDAD Y SUS

COMPLICACIONES METABOLICAS Y VASCULARES ASOCIADAS

MORFOLOGIA Y DISTRIBUCION DEL WAT. IMPLICACION EN EL RIESGO

CARDIOVASCULAR
El adipocito del WAT: - Forma variable aunque es esférica de tamaño 25-200um
-Núcleo periférico y plano
-Citoplasma delgado contiene única gota lipídica grande ocupa 90%volumen
-Mitocondrias escasas
-Retículo endoplasmatico liso y rugoso pequeño
Se compone de adipocitos que están unidos a tejido conectivo laxo y q este
vascularizado e inervado.

-Contiene macrófagos, leucocitos, fibroblastos, adipocitos a células progenitoras y

células endoteliales.
Todos ellos dan cuenta a la gran variedad de proteínas secretadas por WAT
bajo condiciones variables.

-Distribuido a lo largo de organismo con diferentes compartimientos que varían

en cuanto al tamaño celular del adipocito.
-Humanos: 2 depósitos principales 1°Deposito subcutáneo (Localiza debajo de la piel)
1*Mesentérico
2°Depósito visceral
2*Omental
1* Se encuentra envolviendo el intestino
2* Se extiende desde la parte inferior del estómago, recubriendo el abdomen, y se
emplea en estudio de grasa visceral.

Tanto 1° y 2° tienen diferencias anatómicas, celulares y moleculares por ejemplo

la irrigación de ambos es diferente. Los niveles de ARNm de leptina es mas en el
1° que en el 2°
Son diferentes en la capacidad de movilización de ácidos grasos, 2* es más
sensible a los efectos lipoliticos de catecolaminas y menos sensible a efectos
antilipoliticos de la insulina. (MAYOR CAPACIDAD DE MOVILIZACION ACIDOS
GRASOS 1°)

OBESIDAD PERIFERICA-> Acumulación de tejido adiposo subcutáneo

(+frecuente en mujeres) NO hay riesgo de patologías
OBESIDAD CENTRAL O ABDOMINAL -> Acumulación de tejido adiposo visceral
(+frecuente en varones) / Asociado a estudios epidemiológicos con mayor riesgo
de sufrir enfermedades como diabetes tipo2, resistencia a la insulina,
hipertensión, aumentando el riesgo cardiovascular.

EL WAT COMO RESERVORIO DE ENERGIA

El WAT es un órgano con mayor reservorio energético del organismo. La energía

almacenada en adipocitos en forma de triglicéridos.
Principal fuente de triglicéridos: quilomicrones y proteínas muy bajas en
densidad circulantes.
Humanos-> Almacenamiento de ácidos grasos del tejido adiposo depende de la
liberación de los mimos desde las lipoproteínas por acción de la lipoproteína
lipasa (LPL), esta enzima estaría implicada en las alteraciones lipídicas de la
obesidad. Su actividad aumenta en el periodo pospandrial e inhibe en el ayuno e
incrementada en el tejido adiposo de humanos y de animales de experimentación
obesos. Capacidad de respuesta de LPL a la insulina y alimentación en pacientes
obesos está baja.

Otro proceso metabolico q se produce en el T.Adip. es la lipolisis donde los

trigliceridos almacenados son hidrolizados a acidos grasos y glicerol. Es
controlado por la lipasa sensible a hormonas (HSL). <- Intensa regulación. Otra
hormona de la lipolisis es INSULINA que induce a la activación de PI3K y
fosfodiesterasa III que produce la inactivación de AMPc.

EL WAT COMO ÓRGANO ENDOCRINO

El WAT es un órgano secretor de ciertas moléculas que tienen acción endocrina,

paracrina, y autocrina. Algunas moléculas secretadas están implicadas en
regulación del peso corporal ( leptina, adiponectina), en la respuesta inflamatoria
de una situación de obesidad (TNF- , IL-6 e IL-1β), en la función vascular (Ang II
y PAI-1) o reproductora (estrógeno, etc)

Leptina-> hormona secretada por adipocitos || función regulación del peso

corporal a través de efectos centrales como el apetito y efectos periféricos como el
gasto energético. La concentración de leptina circulante baja en ayuno o
restricción calórica y sube en respuesta a la ingesta de glucosa.

Adiponectina( Acrp30/AdipoQ) ->hormona secretada por adipocitos|| Es un

adipocitoquina q regula el metabolismo energético del organismo y estimula la
oxidación de ácidos grasos , reduce los triglicéridos plasmáticos y mejora el
metabolismo de la glucosa mediante un aumento de sensibilidad a la insulina.

Nueva molécula la Resistina, secretadas por adipocitos maduros y podría ser el

nexo entre la obesidad y el desarrollo de resistencia a la insulina. Podría ejercer
una respuesta inflamatoria a su mayoritaria expresión en células mononucleares.

Los niveles de TNF- en el adipocito está relacionado con el tamaño de los

depósitos adiposos. Puede tener 2 receptores: p60 TNFR (TNF-R1) y p80 TNFR
(TNF-R2). La primera está relacionada con IMC y el tamaño de los adipocito y la
segunda a la concentración circulante de insulina y triglicéridos.

El angiotensinogeno y el inhibidor del activador del plasminogeno (PAI-1) son

moléculas secretadas también por adipocitos y la expresión génica sube en
situaciones de obesidad teniendo un efecto fatal sobre la función vascular. Otro
componente del sistema renina-angiotensina que también tiene el adipocito es la
angiostensina II y regula la adiposidad debido acciones lipogenicas. EL PAI-1
mayor producción en la grasa visceral.

PAPEL DEL WAT EN LA INFLAMACION GENERADA EN LA OBESIDAD Y EN LAS

ALTERACIONES VASCULARES ASOCIADAS

Obesidad asociada a resistencia a insulina, tanto el exceso de dieta como la

propia obesidad produce acumulación de lípidos en adipocitos, iniciándose un
estrés en la célula, y la activación de la vías de JNK y del factor nuclear de
transcripción kB (NF-Kb).

Estas vías de señalización inflamatoria regulan la fosforilacion de proteínas y

distintos eventos celulares transcripcionales q conducen aumento del adipocito
en la producción de moléculas proinflamatorias, incluidas TNF- , IL-6, leptina y
resistina, de quimioquinas (proteína quimioatractante de monocitos) y otros
proaterogenicos ( PAI-1).

Linfocitos T podrían desempeñar un papel en la producción de citoquinas

proinflamatorias y reclutamiento de macrófagos al tejido adiposo en obesos.

Las células T circulan en todo el organismo infiltran los tejidos periféricos en

respuesta a las señales de quimioquinas y citoquinas.

La expansión de grasa, la microcirculación podría desempeñar un papel en la

inflamación del tejido adiposo. Las células endoteliales del tejido adiposo podrían
aumentar la expresión de proteínas de adhesión como ICAM-1 , VCAM-1, E-
selectina o P-selectina en respuesta al aumento de adiposidad y favorece
adhesión de células inflamatorias como linfocitos T y monocitos.

El aumento de adiposidad no solo activa la respuesta inflamatoria del adipocito

también de la vía portal en el hígado. Acumulación lipídica en hepatocitos o
esteatosis podría inducir una respuesta inflamatoria subaguda a la acumulación
lipídica en el adipocito. Las moléculas proinflamatorias producidas en la grasa
abdominal a través de la circulación portal podrían ser responsables del inicio de
la inflamación hepática.

Las citoquinas proinflamatorias participan en el desarrollo de la resistencia de la

insulina y activan a los macrofados hepático residentes LLAMADAS CELULAS
KUPFFER.

El hígado esta densamente poblado por células Kupffer q representan el 5% del

total de células. En la obesidad el aumento de la adiposidad no aumenta el
número de células Kupffer sino su activación.

PAPEL DEL TEJIDO ADIPOSO MARRON EN LA OBESIDAD Y SUS

COMPLICACIONES METABOLICAS Y VASCULARES ASOCIADAS
MORFOLOGIA Y DISTRIBUCION DEL BAT

El BAT está formado por adipocitos marones y células progenitoras de adipocitos.

- Tiene forma poligonal
- Núcleo oval y centrado
- Citoplasma grande que contiene múltiples y pequeñas gotas lipídicas.
- Posee gran número de mitocondrias
- Retículo endoplasmatico poco desarrollado
- Se encuentra altamente vascularizado e inervado

Se pensó q el BAT estaba presente en seres humanos solo durante el periodo

neonatal. Se ha demostrado q los adultos conservan algunos depósitos
metabólicamente activos de BAT que responden al frio y activación simpática del
sistema nervioso. Dichos depósitos son UCP-1 positivo y son detectados por
tomografía por emisión de positrones.

En humanos el BAT está localizado en depósitos de la región cervical,

supraclavicular, paravertebral, mediastinal, para-aortica y suprarrenal. También
localizado en pequeños grupos de adipocitos marrones en el interior del musculo
esquelético en adultos humanos.

Se ha demostrado que los adipocitos marrones encontrados en el interior de otros

depositos de WAT no son derivados del linaje myf5, como son los clásicos
adipocitos marrones del tejido interescapular de los roedores y se denominan
CELULAS BEIGE. Dichas células son positivas para UCP-1, alta capacidad
respiratoria, con características del WAT Y BAT y alta sensibilidad a la hormona
polipeptidica irisina. La irisina secretada por el musculo esquelético incrementa
con el ejercicio, induce la “MARRONIZACION” del WATSUBCUTANEO. Esta
proteína tiene poco efecto en los clásicos adipocitos marrones aislados del
depósito interescapular.
LA RELACION DE BAT CON LA OBESIDAD Y SUS COMPLICACIONES
VASCULARES Y METABOLICAS.

La activación del BAT reduce la adiposidad y protege al ratón de la obesidad

inducida por la dieta rica en grasas.
La cantidad de BAT esta inversamente relacionada con el índice de masa corporal
en humanos, especialmente personas de avanzada edad.
El BAT proteger frente a múltiples enfermedades relacionada con el
envejecimiento. Individuos con depósitos de BAT más pequeños son más aptos a
acumular WAT y aumentar su peso corporal y mayor riesgo de desarrollar
enfermedades metabólicas y vasculares.

EL BAT Y LA TERMOGENESIS
Una de las principales funciones del BAT es la activación de la termogénesis a
través de la activación de la proteína desacoplante (UCP-1), generando calor de
los ácidos graso.

Se utiliza en 1er lugar, los lípidos almacenados como sustrato para generar calor.
Esta fase temprana de la termogénesis corresponde la liberación de norepinefrina
del sistema nervioso simpático activando la liberación de ácidos grasos de las
gotas de triglicéridos. Los ácidos grasos remanentes son importados a la
mitocondria y realiza termogénesis con la disipación de energía en forma de calor
debido a la acción de UCP-1.

El BAT es un pequeño porcentaje del total del peso corporal, para mantener una
termogénesis sostenida se importa y quema triglicéridos circulantes.

EL BAT Y EL METABOLISMO LIPIDCO Y GLUCIDICO

1er lugar, el BAT podría estar implicado en la eliminación de triglicéridos. Así las
lipoproteínas ricas en triglicéridos transportan lípidos en la circulación, una
porción de ácidos grados puede ser liberada por la LPL. El WAT y el músculo
esquelético captan ácidos grasos, mientras las partículas remanentes ricas en
colesterol son eliminadas por el hígado.

Los niveles elevados de triglicéridos y partículas remanentes ricas en colesterol

son factores de riesgo en desarrollar enfermedades cardiovasculares.

El aumento de actividad del BAT por exposiciones cortas al frio controlan el

metabolismo de las TRLs en ratón, regulando la eliminación de lipoproteínas y
exceso de lípidos circulantes y disminuyendo los niveles de triglicéridos y
aumentando los niveles de HDL.

Humanos la activación de BAT por exponerse al frio incrementa su metabolismo

oxidativo, reduciendo los triglicéridos y contribuyendo al gasto energético.

La activación de BAT sería capaz de corregir la hiperlipidemias y mejorar los

efectos fatales de la obesidad y la dislipidemia pueden resistencia a la insulina o
el proceso aterogenico.

El tejido adiposo epicardico, podría ser un depósito de BAT activo y modificar los
niveles de lípidos circulantes alterados, aumentando niveles de HDL y
disminuyendo niveles de triglicéridos.

El BAT, podría regular el metabolismo glucidico, porque tiene alta captación de

glucosa debido a la intensa combustión de glucosa en la mitocondria, más que
por acción de la insulina. La mitocondria del BAT utiliza el piruvato para la
combustión siempre que UCP-1 este activo por los ácidos grasos.

EL BAT COMO ORGANO ENDOCRINO

Secreta distinas citoquinas, hormonas y otros factores como TNF- , adiponectina
y leptina. Hay moléculas especiales secretados las llamadas “BAToquinas”
(ADIPOQUINAS DERIVADOS DE BAT). Muchas de esas incluidas el factor de
crecimiento fibroblastico(FGF21) son requeridas en la adaptación al frio y
estimulación adrenérgica. Otras proteínas secretados por el BAT como
adipsina,FGF2, IGF1, prostaglandinas y la adenosinam, tienen funciones
autocrinas.

El BAT secreta factores como IL-6 y factores neurotroficos, como el BDNF y el

factor de crecimiento nervioso (NGF).Otros factores paracrinas además de los
neurotroficos, sintetizados por el BAT son el factor del crecimiento endotelial
vascular (VEGF, el angiotensinogeno y el óxido nítrico.

La expresión de VEGF y sus receptores FLK-1 Y FLK-4, alta proliferación y

madurez de adipocitos marrones, alto nivel de vascularización.

El BAT no acumula tanto infiltrado de macrófagos. Se debe a que el BAT tiene

mayor número de mitocondrias que metabolizan ácidos grasos a través de β-
oxidación. Datos recientes dicen que los macrófagos del BAT no tiene el mismo
perfil de expresión de citoquinas y quimioquinas que los macrófagos de WAT.

PAPEL DEL TEJIDO ADIPOSO PERIVASCULAR EN LA OBESIDAD Y SUS

COMPLICACIONES METABOLICAS Y VASCULARES ASOCIADAS

MORFOLOGIA Y DISTRIBUCION DEL PVAT

Se encuentra rodeando la arteria coronaria( o tejido adiposo epicardico), la aorta
(tejido adiposo periaortico) y otros vasos sistémicos como el lecho
microcirculatorio de las mesentéricas, musculo, riñón y tejido adiposo a
excepción de la circulación cerebral. Se una al exterior de la capa adventicia sin
ninguna estructura laminar o barrera organizada que separe a las dos.

PVAT puede tener + o – características de WAT O BAT.

PVAT de la arteria abdominal sería prácticamente WAT, el PAVT de las arterias

coronarias humanas un fenotipo intermedio entre WAT y BAT. El PVAT de la
arteria aortica torácica similar al BAT. La vascularización y la inervación del
PAVT varían de forma con la localización y explicar distintas características
funcionales de PVAT.

PAPEL DE PVAT EN LA OBESIDAD Y EN LAS COMPLICACIONES VASCULARES

ASOCIADAS
El PVAT está constituido por adipocitos, fibroblastos, células madres, células que
penetran el vaso vasorum y células inflamatorias infiltradas como macrófagos y
linfocitos T.
El PVAT se extiende desde la capa adventicia es un modulador clave de la función
vascular tanto en sujetos y animales delgados de experimentación. En una
situación de obesidad, el PVAT aumenta su tamaño, creando un entorno de
hipoxia para disminuir la producción de adiponectina que tiene efectos
protectores frente a la aterogenesis. En la obesidad como en el síndrome
metabolico PVAT pierde su capacidad vasorreguladora hay una menor liberación
de adipoquinas vasodilatoras y liberan factores que promueven la
vasoconstricción.
El PVAT tiene propiedades anticontractiles. El aumento de PVAT está relacionado
con la cantidad de tejido adiposo intra-abdominal. Los macrofagos no afectan a la
expansión del PVAT, producen citoquinas que alteran la secreción de adipoquinas
de dicho tejido. La producción de leptina, de citoquinas y quimioquinas
proinflamatorias además de especies libres de oxxigeno y acidos grasos no
esterificados aumenta el PVAT de pacientes obesos y animales de
experimentación obesos.

Las propiedades inflamatorias del tejido adiposo epicardico son independientes de

la obesidad. El PVAT está alrededor de la arteria aorta torácica es muy similar a
BAT son más resistentes a la inflamación inducida por dieta rica en grasas en un
modelo murino. Seria bueni comprobar si el PVAT en paciente obesos con y sin
enfermedad cardiovascular tiene una morfología y un perfil genético parecido al
BAT como ocurre en modelos murinos. Asi podría resultar la activación del
fenotipo BAT en el tejido PVAT con el fin de prevenir enfermedades vasculares
asociadas a obesidad como hipertensión y la aterogenesis.

NUEVAS PERSPECTIVAS EN EL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD

La primera indicación será el ejercicio físico de manera regular y con cargas

adecuadas a la condición física de cada paciente obeso.

Restricción Calórica (RC) es una dieta que reduce la ingesta de calorías que
aumenta la esperanza de vida y reduce el riesgo de desarrollar diabetes,
enfermedad cardiovascular, desordenes degenerativos y algunos tipos de cáncer.

Los 2 mecanismos implicados a efectos “anti-envejecimiento” y “anti-obesidad”

1. Menor producción de radicales libres mitocondriales

2. Aumento de producción de proteínas resistentes al estrés celular

Un balance energético mantenido durante varios meses, da un aumento del gasto

energético resulta la disminución de la adiposidad. Esta reducción produce grasa
visceral, posee receptores y actividad lipolitica mayor q el tejido adiposo de otras
regiones. Personas con estado físico tiene la lipolisis en reposo mayor que los
inactivos.

Lo que mejora el ejercicio físico en pacientes obesos es el perfil lipídico. Ya q en

1er lugar eleva las HDL y disminuye el cociente LDL/HDL y el riesgo
cardiovascular. El ejercicio aumenta el tamaño de partículas de LDL y HDL
resultando un perfil lipídico menos aterogenico que las partículas pequeñas de
LDL y HDL, propias de pacientes obesos. El ejercicio regular disminuye los
niveles de triglicéridos en individuos con valores inicialmente altos y una mejora
en la sensibilidad a la insulina.
El ejercicio físico produce adaptaciones metabólicas que traen resultados buenos
para el tratamiento de la obesidad. Produce un aumento del potencial oxidativos,
favorece q metabolicen más lípidos e hidratos de carbono de forma aeróbica
produciendo adaptaciones periféricas. En conclusión, el ejercicio físico, normaliza
perfil metabólico y permite la disminución de la morbimortalidad.

Para combatir la obesidad y evitar las complicaciones metabólicas y vasculares

hay que avanzar en el conocimiento del BAT y su prometedor potencial
terapéutico.

La respuesta adaptativa del BAT a un estrés a través de la activación simpática

aumenta la proliferación y diferencia las células progenitoras de adipocitos
marrones , incrementar la masa mitocondrial y la expresión de UCP-1 en BAT.
Todo esto, junto la estimulación de BAT en depósitos de WAT o en musculo
esquelético aumenta el gasto energético y reduce el estrés oxidativo y la
adiposidad visceral y una mayor resistencia a desarrollar obesidad y
enfermedades metabólicas y vasculares.

Se ha identificado en depósitos de BAT en humanos están compuesto por

adipocitos beige, esto podría abrir nuevas vías de investigación para determinar si
este tipo de células tiene cierto potencial terapéutico.

La capacidad del BAT en el gasto energético y los efectos sobre el metabolismo

lipidico y glucidico , así como su potencial resistencia a la inflamación junto con
el PVAT; las nuevas perspectivas de tratamiento de obesidad podría ser nuevos
fármacos o distintos regímenes o terapias que incrementen la cantidad y función
del BAT no solo para luchar contra la obesidad sino también prevenir la diabetes
tipo2 y otros desordenes metabólicos y vasculares.