Universidad de Ciencia y Tecnología Descartes

Diagnóstico inteligente en pacientes pediátricos con

leucemia linfoblástica aguda para predicción de
intoxicación por metotrexato

Doctorado en Desarrollo Tecnológico

Reporte de Investigación de Seminario de Tesis II:

Instructor de la Materia: Dr. Juan Carlos López Pimentel

Autor: MTI. Jorge Iván Bermúdez Rodríguez

Drector(es): Dr. Alejandro Medina Santiago

Dr. Nestor Rodolfo García Chong

Tuxtla Gutiérrez, Chiapas, México Agosto de 2017

Índice de Contenido

1 Introducción 2
1.1 Antecedentes del Problema . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
1.2 Planteamiento del Problema . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
1.3 Hipótesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
1.4 Objetivos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
1.4.1 Objetivos Generales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
1.4.2 Objetivos Específicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
1.5 Justificación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

2 Leucemia Linfoblástica Aguda 6

2.1 Antecedentes de la LLA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
2.2 Generalidades de la Leucemia Linfoblástica Aguda . . . . . . . . . . . . . . . 7
2.3 Evolución de una Célula Sanguínea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
2.4 Clasificación de la LLA infantil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
2.5 Pruebas Clínicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
2.6 Células Sanguíneas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
2.7 Clasificación de la LLA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
2.8 El metotrexato . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
2.9 Efectos adversos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
2.10 Neurotoxicidad aguda . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
2.11 Mucositis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
2.12 Prevención y tratamiento de la toxicidad por MTX . . . . . . . . . . . . . . 16
2.13 Android . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
2.14 Historia de Android . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
2.15 Características de Android. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
2.16 versiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
2.17 Usos del SO Android . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
2.18 Desarrollo de software basado en Android . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
2.19 Aplicaciones desarrolladas en Android . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
2.20 Android Studio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
2.21 Inteligencia Artificial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
2.22 Red Neuronal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
2.23 Red Backpropagation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

3 Trabajos Relacionado 25
3.1 Trabajos que se han realizado sobre el tema . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
3.2 Línea del tiempo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

i
4 Metodología 29
4.1 Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
4.2 Propuesta Metodológica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
4.3 Identificar el Problema . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
4.4 Determinar los requerimientos necesarios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
4.5 Análisis de las necesidades . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
4.6 Diseño del sistema . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
4.7 Desarrollo y documentación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
4.8 Pruebas y mantenimiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

5 Pruebas y Resultados 40
5.1 Resultados esperados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

6 Conclusiones 42

ii
Lista de Figuras

2.1 Evolución de una célula sanguínea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

2.2 Aspirado de médula ósea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
2.3 Perceptrón, modelo simple de una Neurona . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
2.4 Capas típicas de una red neuronal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
2.5 Clasificación de las redes neuronales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

3.1 Linea del tiempo de los trabajos relacionados con el tema. . . . . . . . . . . 28

4.1 Ciclo de vida de un sistema de información según Kendall[9]. . . . . . . . . . 30

4.2 Propuesta metodología, tomando como referenciad la metodología de Kendall[9]. 31
4.3 Arbol del problema resultante . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
4.4 Diseño de laActivity Registro de Ingreso y Datos clínicos del paciente . . . . 34
4.5 Diseño de la Activity Datos familiares y Valor nutricional del paciente . . . . 34
4.6 Diseño de la Activity Localización de infecciones y Análisis de Sangre . . . . 35
4.7 Diseño de la Activity Clasificación Morfológica y de Riesgo de la LLA . . . . 35
4.8 Portada de la Aplicación móvil Sistema inteligente para predicción en el sum-
inistro de metotrexato en pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda. 37
4.9 Formulario de registro del paciente con LLA . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

5.1 Cronograma de Actividades . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

iii
Lista de Tablas

2.1 Características de L1, L2, L3. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

2.2 Grados de mucositis según la clasificación de la OMS. . . . . . . . . . . . . . 16
2.3 Modificaciones de la dosis del MTX según la función renal y hepática. . . . . 16

iv
Resumen

La Leucemia Linfoblástica Aguda es uno de los padecimientos que sufren los niños menores a
15 años, sin embargo el tratamiento para esta enfermedad ha presentado avances sustanciales,
y el concepto de LLA en niños ha cambiado para mejora de la población de niños que padece
esta enfermedad.
El uso de algoritmos computacionales como apoyo en el tratamiento de este tipo de
enfermedades genera un avance en la ciencia puesto que la medicina no debe estar separa de
la tecnología.
Las redes neuronales artificiales son modelos de procesamiento de información computa-
cionales, inspirados en el funcionamiento del cerebro; éstas han brindado una alternativa
para aquellos problemas, en los cuales los métodos tradicionales no han tenido los resultados
deseados.
Debido a su constitución, las redes neuronales presentan un gran número de características
como la capacidad de aprender en base a la experiencia, de generalizar de casos anteriores
a nuevos casos,procesar correctamente datos incompletos o distorsionados y ser capaces de
seguir funcionando, adecuadamente, a pesar de sufrir lesiones, ya que, la información se
encuentra distribuida por toda la red. Las redes neuronales no ejecutan una secuencia de
pasos como los sistemas de cómputo tradicionales, sino que responden en forma paralela a
las entradas que se les presenta.
Considerando los aspectos descritos en los párrafos anteriores nos preguntamos si: ¿Es
posible determinar la manifestación de problemas de toxicidad por metotrexato en pacientes
con LLA en edad infantil por medio de un sistema basado en redes neuronales?.
Respondiendo a ala pregunta anterior el presente trabajo tiene por objetivo evaluar a
través de un algoritmo computacional inteligente la detección oportuna de riesgos a la toxi-
cidad por MTX en menores de 15 años con LLA, tratados en el Hospital de Especialidades
Pediátricas. Desarrollado en el Centro Regional de Alta Especialidad en la Ciudad de Tuxtla
Gutiérrez que se encuentra en el estado de Chiapas.
Aportando evidencias sobre la asociación de riesgos de toxicidad por MTX, que contribuye
al desarrollo de la individualización del tratamiento con el fármaco, en particular, para la
LLA infantil.

1
1. Introducción

La Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) es el cáncer más frecuente, en menores de 15 años,

con un pico de incidencia de 2 a 5 años. El tratamiento para esta enfermedad ha presentado
avances sustanciales, por lo que el concepto de LLA en niños ha cambiado, de ser enfermedad
mortal, ahora se considera altamente curable. El metotrexato (MTX) es un componente im-
portante de los protocolos de tratamiento en estos pacientes. Se ha propuesto que la función
y/o expresión de las enzimas y transportadores que participan en la vía del MTX, pueden
estar alteradas por polimorfismos genéticos que influyen sustancialmente en la cinética y
respuesta al tratamiento con MTX a dosis alta.
El presente trabajo tiene por objetivo evaluar a través de un algoritmo computacional
inteligente la detección oportuna de riesgos a la toxicidad por MTX en menores de 15 años
con LLA, tratados en el Hospital de Especialidades Pediátricas en la Ciudad de Tuxtla
Gutiérrez que se encuentra en el estado de Chiapas.
Aportando evidencias sobre la asociación de riesgos de toxicidad por MTX, que contribuye
al desarrollo de la individualización del tratamiento con el fármaco, en particular, para la
LLA infantil.

2
1.1 Antecedentes del Problema
En Polonia, Kaluzna y colaboradores,[8]. Identificaron que el alelo 677T y la coexistencia de
los alelos 677T y 1298C del gen MTHFR, pueden estar asociados con un menor aclaramiento
de MTX y un elevado riesgo de efectos adversos durante el tratamiento con MTX en niños
con LLA.
En Checoslovaquia Ćwiklińska y colaboradores,[3], encontraron que existe una posible
correlación entre el alelo T del polimorfimo C677T del gen MTHFR y el alto riesgo de toxici-
dades agudas por MTX en los niños. Asimismo, argumentaron que es necesario continuar con
investigaciones que incluyan un mayor número de pacientes y otros polimorfismos genéticos
importantes.
En Hungría [16], hallaron que el genotipo GG, del gen MTRR (rs3776455) fue asociado
con un reducido riesgo a LLA. Los resultados obtenidos dieron evidencia adicional de que
los polimorfismos en la vía del folato podrían influir en el riesgo de LLA y la eficacia del
tratamiento.
En Egipto, EL-Khodary [5], encontró que el genotipo TT del gen MTHFR se encuen-
tra significativamente asociado con un aumento de toxicidad por MTX y de la tasa de
recaída. Ellos consideran que es necesario el ajuste de la dosis de MTX, en los protocolos de
tratamiento, basado en el genotipo del paciente.
En el 2011 Faganel Kotnik [10] y sus colaboradores identificaron que el genotipo 677TT
del gen MTHFR está asociado con aclaramiento disminuido del MTX y que los polimorfismos
genéticos en la vía del folato y SLC19A1 estuvieron asociados con toxicidad por MTX.

1.2 Planteamiento del Problema

Considerando lo anterior, se plantea el siguiente enunciado de investigación.
“¿Es posible determinar la manifestación de problemas de toxicidad por metotrexato en
pacientes con LLA en edad infantil?, atendidos en el Hospital de Especialidades Pediátricas
del Centro Regional de Alta Especialidad, Chiapas, por medio de un sistema basado en redes
neuronales”.

3
1.3 Hipótesis
H1 El desarrollo de un sistema inteligente que determine y notifique la cantidad MTX sum-
inistrado en pacientes menores de 15 años, definirá la presencia de un problema en el nivel
de toxicidad por el suministro de MTX.

1.4 Objetivos

1.4.1 Objetivos Generales

Desarrollar un sistema basado en redes neuronales para evaluar los factores de riesgo por
toxicidad de metotrexato, en el monitoreo clínico de pacientes con LLA menores de 15 años.

1.4.2 Objetivos Específicos

• Diseñar una interfaz gráfica de usuario para la recolección de datos de los pacientes
menores de 15 años.

• Registrar los datos personales y clínicos del paciente, en una base de datos de forma
remota.

• Diseñar una red neuronal que permita, determinar los niveles de toxicidad por sumin-
istro de Metotrexato en pacientes con LLA menores de 19 años.

• Validar los datos clínicos del paciente, con la implementación de la RNA, para estable-
cer los niveles de toxicidad por metotrexato.

1.5 Justificación
La neurotoxicidad está asociado a los niveles plasmáticos que produce el MTX y estos deben
medirse a las 24,42 y 48 horas después de la infusión de esta droga. Si el nivel plasmático
excede los 150 umol/L o se sospecha aumento en la creatinina, reducción de la diuresis,
edema o hipertensión se debe forzar la diuresis y mantener un balance estricto, así como
continuar con la alcalinización.
En Chiapas no se conoce un método computacional que permita el análisis estadístico
del nivel plasmático en el paciente,

4
 Por tal motivo esta investigación pretende aportar evidencias de que el uso de un sistema
de cómputo para el análisis estadístico del nivel plasmático de pacientes menores de 19
años, contribuye a una predicción de los niveles de toxicidad causados por el suministro de
metotrexato.

5
2. Leucemia Linfoblástica Aguda

Llamada también leucemia linfocítica aguda o LLA es un cáncer en la sangre y en la médula

osea, la médula ósea produce demasiados linfocitos(un tipo de glóbulo blanco). Este tipo de
cáncer generalmente empeora si no se trata. Es el tipo de cáncer más común entre los niños
menores de 15 años.

Por tal motivo en el tratamiento de la LLA se usa un medicamento llamado Metotrexato

para combatir dicha enfermedad, sin embargo la sintomatología clínica para detectar si hay
una posible intoxicación causada por la administración de Metotrexato, los efectos colaterales
es muy variable en cada paciente, sabemos que es un anti metabólico que va actuar en el
DNA de las células y hay pacientes que son más sensibles al Metotrexato y vamos a tener
efectos colaterales, las mas frecuentes son diarrea, dificultad respiratoria, las manifestaciones
gastrointestinales pero sin duda la más frecuente es la mucositis, hay pacientes que van
llegando y están recibiendo el Metotrexato y al siguiente día ya tienen su mucositis. En este
capítulo se abordarán temas como LLA, intoxicación por metotrexato y otros temas que son
de interés para comprensión del reporte de investigación.

6
2.1 Antecedentes de la LLA
En 1827, el médico francés Alfred Armand Louis Marie Velpeau describió el primer caso
de leucemia, cuando observó, en una paciente de 63 años de edad, una enfermedad cuyos
principales síntomas eran fiebre, debilidad, cálculos renales y hepatoesplenomegalia. Velpeau
describió la sangre de esta paciente con una consistencia semejante a una "papilla de avena",
y surgió que este aspecto se debía a los glóbulos blancos.

En 1845, el patólogo J.H. Bennett reportó una serie de casos similares de pacientes que
fallecieron con esplenomegalia y cambios de color; él utilizó el término "leucocythemia" para
describir esta condición patológica.

El término leucemia fue introducido en 1856 por Rudolf Virchow, Como pionero en el uso
del microscopio pálido en patología, Virchow era el primer para describir el exceso anormal
de los glóbulos blancos en pacientes con el síndrome clínico descrito por Velpeau y Bennett.
Virchow no estaba seguro de la causa que producía el exceso de glóbulos blancos por lo cual
decidió el término puramente descriptivo de leucemia del griego: "sangre blanca" para referir
a la condición.

En 1877, Paul Ehrlich desarrolló una técnica de manchar las películas de sangre que
permitieron que él describiera detalladamente a los glóbulos blancos normales y anormales.

Wilhelm Ebstein introdujo el término "leucemia aguda" en 1889 para distinguir rápida-
mente leucemias progresivas y fatales de las leucemias crónicas más indolentes.

2.2 Generalidades de la Leucemia Linfoblástica Aguda

Las leucemias agudas constituyen el grupo de neoplasias más frecuentes en la edad pediátrica.
La leucemia linfoblástica aguda (LLA) comprende el 80% de todas las leucemias agudas en
este grupo de edad. Aunque la etiología es todavía incierta, se han descrito algunos factores
que predisponen, entre ellos genéticos, virales y ambientales. Las manifestaciones clínicas
suelen ser la consecuencia de la ocupación de la médula ósea por las células malignas (ane-
mia, trombocitopenia y leucopenia).

7
 El diagnóstico se realiza mediante el análisis morfológico, citogenético y molecular del
aspirado de médula ósea. El tratamiento dura aproximadamente dos años. El pronóstico
de los niños con LLA ha mejorado espectacularmente en las últimas décadas gracias a los
nuevos fármacos y en los últimos años gracias a un tratamiento adaptado al riesgo de los
pacientes. En la actualidad, la tasa de curación global de las LLA es de aproximadamente
el 75% de los pacientes [4].

Normalmente, la médula ósea produce células madre sanguíneas (células inmaduras) que
se convierten, en células sanguíneas maduras. Una célula madre sanguínea se puede convertir
en una célula madre mieloide o en una célula madre linfoide, como se puede apreciar en la
figura 2.1.

2.3 Evolución de una Célula Sanguínea

Una célula madre pasa por varias etapas para convertirse en un glóbulo rojo, una plaqueta,
o un glóbulo blanco.

En la figura se describe claramente las características de una célula madre sanguínea la

cual está constituida por los elementos que a continuación se enumeran:

• Glóbulos Rojos:que transportan oxígeno a todos los tejidos del cuerpo

• Glóbulos Blancos: que luchan contra las infecciones y enfermedades

• Plaquetas: que ayudan a prevenir hemorragias haciendo que se formen coágulos en la

sangre

En la LLA, demasiadas células madre se convierten en un tipo de glóbulos blancos lla-

mados linfocitos. Estos linfocitos también se llaman linfoblástos o células leucémicas. Hay
tres tipos de linfocitos [13]:

1. Linfocitos B: Producen anticuerpos para ayudar a luchar contra las infecciones

2. Linfocitos T: Ayudan a los Linfocitos B a generar los anticuerpos que ayudan a luchar
contra las infecciones.

8
 Figura 2.1: Evolución de una célula sanguínea

3. Células agresoras naturales: atacan las células cancerosas o los virus

En el caso de la LLA, hay demasiadas células madre que se convierten en linfoblástos y

no maduran para convertirse en linfocitos. Estos linfoblástos también se llaman células de
leucemia.

2.4 Clasificación de la LLA infantil

Los cuatro subgrupos de LLA infantil se clasifican por el tipo de célula sanguínea afectada
por ciertos cambios en los cromosomas, y por la edad en el momento del diagnóstico:

1. LLA de células T o células B: Si el tipo de célula sanguínea afectada tiene un aspecto

mas parecido a un linfocito B o un Linfocito T. Linfocito T: tipo de célula inmunitaria
que puede atacar células extrañas, células cancerígenas y células afectadas por un virus.
Los linfocitos T también pueden ayudar a controlar las respuestas inmunitarias.

2. LLA positiva para el cromosoma Filadelfia es un tipo de cambio en un cromosoma que

se puede presentar (Ver Figura 2.2).

9
 3. LLA diagnosticada en un lactante

4. LLa diagnosticada en niños de 10 años de edad o más, y en adolescentes.

La exposición a radiación y los antecedentes familiares pueden afectar el riesgo de padecer

LLA infantil.

Los factores que aumentan el riesgo de contraer una enfermedad se llama factor de riesgo.
Tener factor de riesgo no significa que se va a contraer cáncer; y el no tener un factor de
riesgo no significa que no se va a contraer cáncer. Los factores de riesgo posibles para la
LLA incluyen los siguientes aspectos[12]:

• Tener un hermano con leucemia

• Estar expuesto a los rayos X antes del nacimiento

• Estar expuesto a radiación

• Haber tenido un tratamiento anterior con quimioterapia u otros medicamentos que

debilitan el sistema inmunitario.

• Padecer de ciertos trastornos genéticos como síndrome de Down.

• Los signos posibles de la LLA infantil incluyen fiebre y hematomas.

Algunos síntomas de la LLA infantil son:

• Petequia(manchas planas, como puntos debajo de la piel producidos por un sangrado).

• Dolor de huesos y articulaciones

• Debilidad o sensación de cansancio

• Pérdida de apetito

• Masas en el cuello, las axilas, el estómago o la ingle, que no duelen

10
2.5 Pruebas Clínicas
Para determinar la presencia de LLA se pueden realizar distintas pruebas y procedimientos
que a continuación se enuncian:

1. Examen físico y antecedentes: Examen del cuerpo para verificar los signos generales
de la salud, inclusive la revisión de los signos de enfermedad, como masas o cualquier
otra cosa que parezca anormal. Se toman también los antecedentes médicos de las
enfermedades y los tratamientos previos del paciente.

2. Recuento sanguíneo completo (RSC) con diferencial: procedimiento mediante el cual

se toma una muestra de sangre y se analiza lo siguiente:

• La cantidad de glóbulos rojos y plaquetas

• La cantidad y el tipo de glóbulos blancos
• La cantidad de hemoglobina (la proteina que transporta el oxígeno) en los glóbulos
rojos.
• La parte de la muestra compuesta por glóbulos rojos

3. Aspiración de la médula ósea y biopsia: Extracción de una muestra de médula ósea,

sangre, y un trozo pequeño de hueso mediante la inserción de una aguja en el hueso de
la cadera o el esternón. Un patólogo observa las muestras de la médula ósea, sangre y
hueso debajo de un microscopio para verificar si hay signos de cáncer.

4. Análisis Cito genético: Prueba en la que se observa bajo un microscopio las muestras
de células de sangre o de médula ósea para verificar si hay ciertos cambios en los
cromosomas de los linfocitos. por ejemplo, en la LLA, parte de un cromosoma se
traslada a otro cromosoma. Esto se llama cromosoma Filadelfia.

5. Inmunofenotipificación Prueba en la que se observa bajo un microscopio las muestras

de células de sangre o médula ósea, para verificar si los linfocitos malignos (cancerosos)
empezaron siendo linfocitos B o linfocitos T.

6. Estudios de la química de la sangre: procedimiento en el cual se examina una muestra

de sangre para medir las cantidades de ciertas sustancias liberadas a la sangre por
los órganos y tejidos del cuerpo. Una cantidad poco común (mayor o menor que lo
normal) de una sustancia que puede ser signo de enfermedad en el órgano o tejido que
la elabora.

11
 7. Radiografía de Tórax: Radiografía de los órganos y huesos del interior del tórax.

2.6 Células Sanguíneas

En esta sección se muestran las imágenes de células sanguíneas mismas que serán utilizadas
a lo largo del desarrollo del Reporte de Investigación.
La muestra debe ser fijada en alcohol despues se tiñe con hematoxilina-eosina, éste es el
métodod mas popular de tinción utilizado en la medicina diagnóstica [1].
La aplicación de la tinción de hematoxilina tiñe estructuras ácidas (basofilas) en tonos
azul y púrpura, y el uso de eosina tiñe componentes básicos (acidofilos) en tonos de color
rosa.
Luego de 10 minutos en los colorantes la muestra se lava para quitar los excesos, para
después ver la muestra bajo un óptico con aumento a 100 X. La mayoría de las imágenes que
serán utilizadas son de tamaño de 640 x 480 pixeles(0.225 x 0.169 cm) a un zoom de 100 X,
con formato JPG. Hay que tener en cuenta que:

1pixel2 = 0.124cm2

(a) Célula sanguínea sana

(b) Célula sanguínea con LLA

Figura 2.2: Aspirado de médula ósea

12
 En la figura 2.2(a) se observa una célula sanguínea sana y en la figura 2.2(b) se observa una
célula sanguínea con LLA, claramente se observa la invasión de glóbulos blancos o linfoides
que da origen a las células cancerígenas.

2.7 Clasificación de la LLA

En el estudio morfológico de la LLA, las tinciones histoquímicas son esenciales en la carac-
terización inicial de la enfermedad. La clasificación Franco - Británica - Americana (FBA)
distingue 3 grupos basados en los criterios morfológicos (L1, L2, L3) [11].

El aspirado de médula es el instrumento fundamental para establecer diagnóstico mor-

fológico de la LLA de acuerdo a la clasificación de la FBA.

A continuación se muestra la clasificación de la LLA de acuerdo a la clasificación mor-

fológica de la FBA, como se observa en la Tabla (2.1) :

Características L1 L2 L3
Tamaño celular Pequeño Grande Grande
Cromatina nuclear Fina Fina Fina
Forma del núcleo Regular Irregular Regular, oval o redondo
Nucléolo Indistinguible Grande, prominente Grande, prominente
Citoplasma Escaso Abundante Abundante

Tabla 2.1: Características de L1, L2, L3.

2.8 El metotrexato
El metotrexato (MTX) fue el primer medicamento diseñado expresamente para el tratamiento
del cáncer. Desde su introducción por Farberen la década de los 50 del siglo pasado,se ha ex-
plotado su potencial terapéutico en neoplasias hematológicas, tumores sólidos, enfermedades
auto inmunes y en la inducción de abortos. Por su empleo frecuente en una gran variedad de
situaciones clínicas, proponemos una revisión de la toxicidad aguda inducida por esta droga.

13
 El MTX es un antimetabolico que posee actividad anti proliferativa e inmunosupresora
por inhibir competitivamente a la enzima di-hidrofolato reductasa (DFR), enzima clave en
el metabolismo del ácido fólico que regula la cantidad de folato intracelular disponible para
la síntesis de proteínas y ácidos nucleicos. Impide la formación de tetrahidrofolato necesario
para la síntesis de ácidos nucleicos. Cataliza la reducción de 5,10 metilén tetrahidrofolato a 5
metil tetrahidrofolato, forma en que circula el folato endógeno, que es el donador de grupos
metilo necesarios para la conversión de homocisteína a metionina durante la síntesis de
proteínas. Este afecta principalmente a células que se encuentran en fase del ciclo celular[7].

2.9 Efectos adversos

Los principales efectos adversos son mielo supresión, con afectación de todas las series celu-
lares, insuficiencia renal por daño en los tubulos renales, mucositis,fundamentalmente del
tracto gastrointestinal y alteraciones neurológicas, sobre todo cuando se administra por vía
intratecal (IT).

El MTX es un ácido débil que se elimina por vía renal mediante filtración secreción tubu-
lar activa. Cualquier alteración de la función renal se traduce en concentraciones plasmáticas
por encima de valores umbrales durante más tiempo y de esta forma se agravan de los efec-
tos adversos. Las concentraciones plasmáticas de MTX, sirven como valor predictivo de su
toxicidad y probablemente también de su eficacia.

Su monitoreo es una práctica clínica habitual para identificar pacientes de riesgo y es-
tablecer medidas correctoras. Con ello se ha logrado reducir la incidencia de efectos adversos
graves, así como del número de muertes[7].

2.10 Neurotoxicidad aguda

La neurotoxicidad por este medicamento ha sido reportada en el 3-15% de los pacientes a
quienes se les ha administrado MTX, asociado con un incremento a la exposición y en de-
pendencia de la vía utilizada: endovenosa (EV) o IT. En pacientes que han recibido MTX
nuevamente después de la resolución de los síntomas, ha habido una recurrencia del cuadro
en el 10-56 % [7].

14
 La fisiopatología de la neurotoxicidad por MTX es compleja, pero se explica en parte,
debido a que al inhibir la DFR aumenta la adenosina y homocisteína. La adenosina dilata
los vasos sanguíneos cerebrales, enlentece la liberación de neurotransmisores en las uniones
pre-sinápticas, modifica la respuesta post sináptica y enlentece las descargas neuronales[7].

El síndrome de neurotoxicidad aguda se describe durante el tratamiento con MTX (tanto

por vía parenteral como oral, en dosis variable). Se manifiesta por cefalea, anorexia, vómitos,
náuseas, hipertensión arterial, confusión, visión borrosa, vértigo, afasia, agitación, letargia,
convulsiones, depresión del sensorio, y coma. Esta neurotoxicidad se asocia generalmente
con neurotoxicidad inducida por MTX o a fallo renal que lleva a una pobre eliminación de
esta droga[7].

2.11 Mucositis
La rápida proliferación de las células epiteliales de las mucosas hace que la orofaringe y el
tracto gastrointestinal sean particularmente vulnerables al tratamiento con MTX. La com-
binación de quimioterapia intensiva y de radioterapia aumenta el daño de esta droga al nivel
de las mucosas[7].

En la fisiopatología de la mucositis intervienen múltiples factores. El proceso comienza

con el daño al tejido conectivo y a los vasos sanguíneos que se encuentran en la submucosa.
A esto le sigue la liberación de citocinas proinflamatorias y especies reactivas del oxígeno
que exacerban el daño vascular y convierten el proceso en un círculo vicioso que conduce a
la destrucción del tejido. La colonización bacteriana de las úlceras aumenta el daño tisular
por la inflamación que se genera para controlar la infección[7].

La mucositis tiene diferentes estadios (2.2) , que van desde el eritema del paladar blando,
los carrillos, labios y la lengua hasta las úlceras en los casos severos, en los que pueden ocurrir
hemorragias e infecciones.

15
 Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4
Eritema dolor Eritemas y úlceras Úlceras No es posible la
Se puede ingerir solo tolera alimentación,requiere
alimentos sólidos los líquidos soporte parenteral

Tabla 2.2: Grados de mucositis según la clasificación de la OMS.

2.12 Prevención y tratamiento de la toxicidad por MTX

La primera medida para evitar la toxicidad por MTX es no administrarlo en los pacientes
con deficiencia de la función renal, hepática o ambas. La tabla 2.3 muestra la conducta
sugerida para los pacientes con deterioro de la función de estos órganos.

Aclaramiento Alaninoamino Bilirrubina Conducta a

creatinina transferasa seguir
> 50 mL/min <4 veces del valor normal <3 mg/dL no modificar dosis
10 - 50 mL/min 4-5 veces del valor normal 3-5 mg/dL 50% de la dosis
<10 mL/min >5 veces del valor normal >5 mg/dL no administrar

Tabla 2.3: Modificaciones de la dosis del MTX según la función renal y hepática.

Otra circunstancia en la que se debe evitar el uso del MTX es en los pacientes con der-
rame pleural o ascitis, pues el medicamento es retenido en estos espacios desde donde difunde
lentamente, por lo que se prolonga su vida media.

Como norma general, debe administrarse hiperhidratación desde algunas horas antes
hasta 72 h después de terminada la infusión de MTX, y mantener el pH urinario por encima
de 7, con alcalinización por medio de dosis de bicarbonato de 1g/m2 cada 6 h y un control
estricto de balance hidromineral cada 12 h. Si en el balance hídrico los ingresos superan los
egresos en más de 400mL/m2 cada 12h, se debe administrar furosemida 0.5 mg/kg por vía
EV (dosis máxima 20 mg).

Los niveles plasmáticos de MTX deben medirse a las horas +24, +42 y +48 de iniciada
la infusión de esta droga. Si el nivel plasmático de la hora +24 excede los 150 mol/L o
se sospecha clínicamente pobre eliminación del MTX (aumento de la creatinina, reducción

16
de la diuresis, edema o hipertensión), se debe forzar la diuresis y mantener un balance es-
tricto, así como continuar con la alcalinización. En este caso también debe realizarse una
dosificación de MTX a la hora +36 y si el nivel de MTX excede los 3 mol/L, es impera-
tivo comenzar inmediatamente con el rescate con AF. Los rescates se realizan cada 6 horas
hasta que el nivel de MTX se encuentra por debajo de 0.25 mol/L. Si a la hora +42 o más
tarde, el nivel de MTX es > 5 mol/L, la dosis de AF debe calcularse con la siguiente fórmula:

Ácido folínico (mg) = concentración plasmática de MTX en mol/L x peso (kg)

Si la dosis de AF es > 20 mg/kg debe administrarse por vía EV en infusión de 1 h,
ya que contiene calcio. Otras medidas en la intoxicación por MTX incluyen el uso de la
plasmaféresis y la hemodiálisis.

Otro aspecto a tener en cuenta es el polimorfismo de la enzima DFR, ya que al ser inhibida
por el MTX, los pacientes con actividad endógena baja tienen mayor riesgo de padecer toxi-
cidad mucosa y hematológica inducida por esta droga. Por estas razones es que se sugiere la
importancia y los beneficios del genotipaje previo al inicio del tratamiento, con el fin de modi-
ficar las dosis del medicamento para optimizar su efecto terapéutico y disminuir su toxicidad.

Podemos resumir que las concentraciones plasmáticas de MTX sirven como valor predic-
tivo de su toxicidad y probablemente también de su eficacia. Su monitoreo es una práctica
clínica habitual para identificar pacientes de riesgo y ajustar las dosis de AF, así como emplear
otras medidas. Una acción a tiempo logra revertir los efectos indeseables del medicamento,
pero lo más importante y recomendable es su prevención [7].

2.13 Android
Android es un sistema operativo para dispositivos móviles, basado en Linux. Esta especial-
mente diseñado para teléfonos inteligentes y tabletas, que poseen pantalla táctil.

La ventaja de Android, es que permite tener todas las aplicaciones e ingeniería de

Google[6].

17
2.14 Historia de Android
Desde sus inicios, Android fue desarrollado por Android Inc., bajo el apoyo económico de
Google; aunque en 2005 fue adquirida por Google. En 2007 fue presentado junto al Open
Handset Alliance, este último, es un consorcio de compañías de hardware, software y teleco-
municaciones, que se encargan de desarrollar estándares para dispositivos móviles. El primer
dispositivo móvil con el sistema operativo Android fue el HTC Dream y se vendió en octubre
de 2008 [6].

Las características principales del HTC Dream, eran que incorporaba una pantalla táctil,
al igual que funciones completas de conectividad y navegabilidad.

Ha sido tal la aceptación de Android en el mercado que en el cuarto trimestre de 2011,

alcanzó una cuota de mercado del 50.9%, más que le doble que tenía el sistema operativo
iOS de Apple, su principal competencia.

2.15 Características de Android.

Entre las características que caben destacar de este sistema operativo que comenta (Tomás
Gironés, 2012) son las siguientes:

• Pantalla adaptable a pantallas de mayor resolución

• Biblioteca de gráficos 2D y 3D

• Almacenamiento de datos a través de SQLite, la cual es una base de datos liviana.

Soporta las siguientes tecnologías de conectividad con los diferentes tipos de comuni-
cación, entre los que destacan:

• Wi-Fi

• Bluetooth

• Soporte para cámaras de fotos y videos, al igual que de pantallas táctiles, GPS, acel-
erómetros giroscopios, magnetómetros, sensores de proximidad y de presión, sensores
de luz, GamePad, termómetro y aceleración por GPU 2D y 3D, entre otros.

18
2.16 versiones
Según Tomás Gironés, A partir de su lanzamiento en 2007, Google ha sacado distintas
versiones del sistema operativo Android, cabe destacar que cada versión recibe el nombre de
un postre en inglés, y cada nombre sigue un orden alfabético [6].

2.17 Usos del SO Android

Este sistema operativo tiene gran variedad de usos debido a la versatilidad que ofrece, esta
versatilidad, permite que no solo pueda ser usado en teléfonos inteligentes o en tabletas, sino
en computadores portátiles, televisores, relojes de mano, auriculares, entre otros[6].

Android, pude ser utilizado por dispositivos que contengan arquitectura ARM, aunque
puede ser utilizado por hardware x86, pero estos usos ya dependen de versiones especiales
de este sistema operativo[6].

2.18 Desarrollo de software basado en Android

Ha sido tal éxito de Android, que hoy en día es considerado un modelo de negocios, debido
a que en su desarrollo posee factores estratégicos, que ha dado pie a que muchos desarrol-
ladores de tendencias y negocios de alto impacto opten por seguir este estilo.

Android a diferencia de otros sistemas operativos se desarrolla de forma libre, es decir se

accede al código fuente de forma gratuita, todo con el fin de encontrar y resolver problemas,
mejorando la estabilidad de dicho sistema, es lo que marca la diferencia con otros sistemas
operativos [6].

2.19 Aplicaciones desarrolladas en Android

Existen gran variedad de herramientas para desarrollar aplicaciones para Android, aunque
comúnmente estas aplicaciones se desarrollan en Java. Cabe aclarar que toda aplicación
desarrollada para Android debe estar comprimida en formato APK, para ser instaladas de
la manera más sencilla en los dispositivos.

19
2.20 Android Studio
Android Studio es un programa informático compuesto por un conjunto de herramientas,
este nuevo entorno ofrece nuevas herramientas para desarrolladores Android integradas para
el desarrollo de aplicaciones, sustituyendo así a la plataforma Eclipse[6].

Este nuevo entorno ofrece un editor de diseño que permite arrastrar y soltar los compo-
nentes en la interfaz de usuario, presentaciones de vista previa de múltiples configuraciones
de pantalla, asistentes basados en un plantilla para crear diseños y componentes comunes
Android, incluyendo una serie de herramientas para detectar rendimiento, facilidad de uso,
compatibilidad de versiones y otros problemas[6].

Google decidió lanzar su propio entorno de programación dejando el soporte para eclipse,
es por esta razón que se ha optado este IDE para el desarrollo de nuestra aplicación, ya
que tiene algunas ventajas, nos brinda el soporte del creador del sistema operativo que para
nuestros fines es vital[6].

2.21 Inteligencia Artificial

El cerebro humano constituye una computadora muy notable, es capaz de interpretar infor-
mación imprecisa suministrada por los sentidos a un ritmo increíblemente veloz.

Basados en la eficiencia de los procesos llevados a cabo por el cerebro, e inspirados en su

funcionamiento, varios investigadores han desarrollado desde hace más de 30 años la teoría
de las Redes Neuronales Artificiales (RNA), las cuales emulan las redes neuronales biológicas.
Las ventajas de las redes neuronales son:

• Aprendizaje adaptativo. Capacidad de aprender a realizar tareas basadas en un entre-

namiento o una experiencia inicial.

• Auto organización. Una red neuronal puede crear su propia organización o repre-
sentación de la información que recibe mediante una etapa de aprendizaje.

• Tolerancia a fallos. La destrucción parcial de una red conduce a una degradación de

su estructura; sin embargo, algunas capacidades de la red se pueden retener, incluso
sufriendo gran daño.

20
 Figura 2.3: Perceptrón, modelo simple de una Neurona

• Fácil inserción dentro de la tecnología existente. Se pueden obtener chips especializados

para redes neuronales que mejoran su capacidad en ciertas tareas. Ello facilita la
integración modular en los sistemas existentes.

Tuvieron que pasar varios años hasta que se propusiera la regla de aprendizaje de retro-
propagación del error para demostrarse que el Perceptrón multicapa es un aproximado uni-
versal como se observa en la figura 2.3.

2.22 Red Neuronal

Dentro de una red neuronal, los elementos de procesamiento se encuentran agrupados por
capas, una capa es una colección de neuronas; de acuerdo a la ubicación de la capa en la
RNA, esta recibe diferentes nombres, (ver Figura 2.4).

• Capa de entrada: recibe las señales de la entrada de la red

21
 Figura 2.4: Capas típicas de una red neuronal

• Capas ocultas: Estas capas son aquellas que no tienen contacto con el medio exterior,
sus elementos pueden tener diferentes conexiones y son estas las que determinan las
diferentes topologías de la red.

• Capa de salida: Recibe la información de la capa oculta y transmite la respuesta al

medio externo.

Las redes multicapa son más poderosas que las redes de una sola capa, por ejemplo, una
red de dos capas que tenga una función sigmoidal en la primera capa y una función lineal en
la segunda, puede ser entrenada para aproximar muchas funciones de forma aceptable, una
red de una sola capa no podría hacer esto.

En general las redes neuronales se pueden clasificar de diversas maneras, según su topología,
forma de aprendizaje (supervisado o no supervisado), tipos de funciones de activación, val-
ores de entradas (binarias o continuas), como se observa en la figura 2.5.

En 1958 el psicólogo Frank Ronsenblant desarrolló un modelo simple de neurona basado

en el modelo de McCulloch y Pitts y en una regla de aprendizaje basada en la corrección del

22
 Figura 2.5: Clasificación de las redes neuronales

error. A este modelo le llamó Perceptrón.

El Perceptrón está constituido por un conjunto de sensores de entrada que reciben los
patrones de entrada a reconocer o clasificar y una neurona de salida que se ocupa de clasificar
a los patrones de entrada en dos clases, según que la salida de la misma es 1 (activada) o 0
(desactivada).

Después del entrenamiento, cuando se les presente un patrón arbitrario de entrada que
contenga ruido o que esté incompleto, las neuronas de la capa oculta de la red responderán con
una salida activa si la nueva entrada contiene un patrón que se asemeje a aquella característica
que las neuronas individuales hayan aprendido a reconocer durante su entrenamiento. La
estructura típica se observa en la Figura 2.19.
Cada entrada es peso con su w correspondiente. La suma de las entradas y sus pesos
forman la entrada de a la función de transferencia f. las Neuronas pueden usar diferentes
funciones de transferencia f para generar una salida.

23
2.23 Red Backpropagation
La Backpropagation es un tipo de red de aprendizaje supervisado, que emplea un ciclo propa-
gación – adaptación de dos fases. Una vez que se ha aplicado un patrón a la entrada de la
red como estímulo, este se propaga desde la primera capa a través de las capas superiores de
la red, hasta generar una salida. La señal de salida se compara con la salida deseada y se
calcula una señal de error para cada una de las salidas.

La importancia de este proceso consiste en que, a medida que se entrena la red, las
neuronas de las capas intermedias se organizan a sí mismas de tal modo que las distintas
neuronas aprenden a reconocer distintas características del espacio total de entrada.

24
3. Trabajos Relacionado

En este apartado se hace un recuento de los trabajos relacionados con el tema, y se dibuja una
de linea del tiempo para determinar cuáles son las aportaciones científicas de la investigación
propuesta en este trabajo.

3.1 Trabajos que se han realizado sobre el tema

En Polonia, Kaluzna y colaboradores,[8]. Identificaron que el alelo 677T y la coexistencia de
los alelos 677T y 1298C del gen MTHFR, pueden estar asociados con un menor aclaramiento
de MTX y un elevado riesgo de efectos adversos durante el tratamiento con MTX en niños
con LLA.

En Checoslovaquia Ćwiklińska y colaboradores,[3], encontraron que existe una posible

correlación entre el alelo T del polimorfimo C677T del gen MTHFR y el alto riesgo de toxici-
dades agudas por MTX en los niños. Asimismo, argumentaron que es necesario continuar con
investigaciones que incluyan un mayor número de pacientes y otros polimorfismos genéticos
importantes.

En ese mismo año en Hungría, Csordas y sus colaboradores,[2]. Hallaron que las vari-
antes en los genes SLC19A1, MTRR y MTHFD1 mostraron asociación con el desarrollo de

25
toxicidad aguda después de la administración de altas dosis de MTX. Este estudio confirma
el posible rol del gen SLCO1B1 como un predictor farmacogenético para la farmacocinética
del MTX.

Así mismo en Malasia [17], descubrieron que la toxicidad hepática fue significativamente
más alta en pacientes adultos con LLA y Linfoma de No Hodgkin, con polimorfismos en los
genes MTHFR C677T, SLC19A1 G80A y ABCB1 C3435T. Los pacientes con polimorfis-
mos MTHFR C677T fueron también asociados con riesgo de toxicidad hematológica. Los
niveles plasmáticos significativamente elevados de MTX fueron encontrados en pacientes con
MTHFR C677T y ABCB1 C3435T.

En Líbano,[18], identificaron que 5 polimorfismos de MTHFR, ABCB1, ABCC2 y TYMS

mostraron asociación con toxicidad por MTX. Asimismo, encontraron asociación estadísti-
camente significativa entre MTHFR rs1801133 y anemia, en la fase de consolidación.

En Alemania [15], encontraron una asociación entre enfermedad mínima residual y el

polimorfismo rs1801131 de la MTHFR, en población de estudio libre de eventos. Ellos con-
cluyen que los polimorfismos en los genes de la vía del MTX influyen sustancialmente en la
cinética y respuesta al tratamiento a dosis alta en la LLA infantil, principalmente SLCO1B1,
TS y MTHFR.

En Polonia [14], realizaron una revisión sistematizada de la influencia de los polimorfis-

mos RFC1, MS y MTRR, sobre el riesgo de recaída en niños con LLA y efectos adversos
por MTX; y afirmaron que los polimorfismos de las enzimas que metabolizan los fármacos
pueden causar diferencias individuales en la eficacia y la toxicidad. Los investigadores tienen
la esperanza de que el conocimiento más detallado de estos polimorfismos pudiera mejorar
la seguridad del tratamiento con MTX.

En Hungría [16], hallaron que el genotipo GG, del gen MTRR (rs3776455) fue asociado
con un reducido riesgo a LLA. Los resultados obtenidos dieron evidencia adicional de que
los polimorfismos en la vía del folato podrían influir en el riesgo de LLA y la eficacia del
tratamiento.

En Egipto, EL-Khodary [5], encontró que el genotipo TT del gen MTHFR se encuen-

26
tra significativamente asociado con un aumento de toxicidad por MTX y de la tasa de
recaída. Ellos consideran que es necesario el ajuste de la dosis de MTX, en los protocolos de
tratamiento, basado en el genotipo del paciente.

En el 2011 Faganel Kotnik [10] y sus colaboradores identificaron que el genotipo 677TT
del gen MTHFR está asociado con aclaramiento disminuido del MTX y que los polimorfismos
genéticos en la vía del folato y SLC19A1 estuvieron asociados con toxicidad por MTX.

3.2 Línea del tiempo

En la figura 3.1 se muestra la línea del tiempo en la que se observa las aportaciones de
cada uno de los autores citados, es importante señalar que la aportación del sistema basado
en redes neuronales, para predecir riesgo de toxicidad por suministro de metotrexato es
muy distinto a los sistemas ya existentes, ya que la predicción de la toxicidad se hace con
un sistema inteligente que procesa datos estadísticos, proporcionado por la experiencia de
los médicos investigadores inmersos en el tratamiento de LLA, a diferencia de los estudios
realizados por medio de cortes transversales de células sanguíneas, que determinan el riesgo
por toxicidad por suministro de metotrexato.

27
Figura 3.1: Linea del tiempo de los trabajos relacionados con el tema.

28
4. Metodología

4.1 Introducción
Dentro de la metodología planteada se proponen soluciones al problema y la relación entre
una o más variables. Se explica por qué sucede y como se resuelve el problema con la solu-
ción que hemos dado y se explica el funcionamiento de cada elemento de cómo van a trabajar.

En la figura 4.1 se observan las fases a seguir, propuestas en la metodología, de acuerdo

con el autor del libro análisis y desarrollo de sistemas (Kendal & Kendal)[9], quien propone 7
etapas en el desarrollo de sistemas de información de los cuáles se retoman estas fases como
propuesta metodológica.

4.2 Propuesta Metodológica

Como se ha mencionado antes son 7 fases con la que se trabajaran y que a continuación de
hará la descripción de cada una de ellas, quedando la propuesta descrita en la figura 4.2.

Como se puede observar en la figura 4.2 se muestra la propuesta metodológica que se

llevará a cabo durante la investigación.

29
 Figura 4.1: Ciclo de vida de un sistema de información según Kendall[9].

4.3 Identificar el Problema

Para conocer la causa del problema se hizo un análisis a través del diagrama ishikawua o
diagrama de pescado en el que se determinan la posible causa de Manifestación de Toxicidad
por metotrexato en pacientes con LLA.

Todo este análisis se centra en el punto de vista de 4 grandes problemas que conlleva a
la manifestación del problema principal, como se observa en la figura 4.3.

4.4 Determinar los requerimientos necesarios

Los requerimientos son todos los servicios que necesita que haga el sistema, las operaciones o
funcionalidades que son esperadas por el cliente. Por lo que en esta parte de la investigación
solicitamos al Doctor Néstor Rodolfo García Chong(profesor investigador de la facultad de
medicina de la Universidad Autonoma de Chiapas e investigador del Centro Regional de alta
especialidad del Hospital de Especialidades Pediátricas de Tuxtla Gutiérrez), las necesidades
que requiere cubrir con el desarrollo del proyecto, es decir las necesidades que el sistema tiene

30
 Figura 4.2: Propuesta metodología, tomando como referenciad la metodología de
Kendall[9].

que cubrir, requerimientos tales como información que el sistema procesará, como quiere que
la información este clasificada, colores e imágenes que requiere utilizar para la aplicación
móvil.
Para tal caso en entrevista el Dr. Nestor Rodolfo en entrevista proporcionó en primera
instancia, un listado de la información que se requiere del paciente.

• Nombre del paciente

• Edad

• Fecha de ingreso al hospital

• Semana en la que se encuentra desde su ingreso

• Grupo de Riesgo

31
 Figura 4.3: Arbol del problema resultante

• Dosis MTX

• Situación del servicio que se le está brindando al paciente

• Lugar de Residencia del Paciente

• Nombre del Médico que lo está tratando

4.5 Análisis de las necesidades

En esta fase es donde logra concentrarse toda la información recolectada, para su posterior
análisis, se encarga de examinar, y separar cada uno de los datos, de forma que al final nos
quedemos con toda aquella información que realmente sea importante y que nos ayude a la
elaboración del proyecto.

De acuerdo a toda la información obtenida en el Hospital de Especialidades Pediátricas

de Tuxtla Gutiérrez, sobre de la Leucemia Linfoblástica Aguda y la investigación realizada

32
acerca de esa enfermedad en distintas fuentes podremos identificar todos aquellos datos rel-
evantes que servirán para llevar a cabo el proyecto.

4.6 Diseño del sistema

Para llegar a un diseño de aplicaciones óptimas, debemos tener en cuenta el tipo de dispos-
itivo móvil en el que se va a instalar el archivo ejecutable del la app, así como el sistema
operativo en el que va a trabajar la app y la imagen corporativa de la institución.

Una vez que tenemos la información que llevará la aplicación y todos los requerimientos
proporcionados por el Doctor Néstor Rodolfo García Chong (Investigador del Centro de alta
especialidad del Hospital Pediátrico en Tuxtla Gutiérrez), se comenzará con el diseño de
cada una de las Actividades que realizará el sistema y que se describe a continuación en las
figuras que se describen.

Para el diseño de tomaron en cuenta los datos personales del paciente, datos clínicos del
paciente, el diagnóstico de la presencia de LLA, datos familiares, valoración nutricional del
paciente, localización de infecciones, el análisis de sangre y la clasificación morfológica de la
LLA, cada uno de estos datos fueron agrupados para describir la estructura de las Activi-
dades de la app.

En la figura 4.4 Se muestran los datos del registro del paciente y los datos clínicos del
mismo, como se puede observar en esta figura se muestra el tipo de variable que se va a
utilizar para cada View.

En la figura 4.5 Se muestran los datos familiares del paciente y los valores nutricionales
del mismo, como se puede observar en esta figura se muestra el tipo de variable que se va a
utilizar para cada View.

En la figura 4.6 Se muestran los datos de localización de infecciones y análisis de sangre,

como se puede observar en esta figura se muestra el tipo de variable que se va a utilizar para
cada View.

33
Figura 4.4: Diseño de laActivity Registro de Ingreso y Datos clínicos del paciente

Figura 4.5: Diseño de la Activity Datos familiares y Valor nutricional del paciente

34
Figura 4.6: Diseño de la Activity Localización de infecciones y Análisis de Sangre

Figura 4.7: Diseño de la Activity Clasificación Morfológica y de Riesgo de la LLA

35
 En la figura 4.7 Se muestra la clasificación morfológica y el factor de riesgo de la LLA
del paciente, como se puede observar en esta figura se muestra el tipo de variable que se va
a utilizar para cada View.

Por último dado el análisis anterior en el que se muestran los diseños de las Activities
para recolectar la información del paciente con LLA, se procede a realizar el análisis para
determinar el tipo de red neuronal que mejor se adapte a las necesidades planteadas, para tal
situación se propone una red neuronal (RNA) "BackPropagation", dado la cantidad de datos
que se tienen que procesar, además de las características que posee de tener un aprendizaje
supervisado y una propagación de errores hacia atrás.

4.7 Desarrollo y documentación

Una vez que se tiene el diseño de las Activities de la app y el modelo de la RNA, se procede
a desarrollar los códigos a través de modelos de procesamiento de información, inspirados
en el funcionamiento del cerebro y software del sistema, con las características del paciente
permitirá conocer el estado del paciente con LLA, además de diagnosticar si éste presenta
riesgo de intoxicación por suministro de metotrexato de acuerdo a los criterios establecidos
por la OMS, para brindado una alternativa para aquellos problemas, en los cuales los méto-
dos tradicionales no han tenido los resultados deseados.

En la figura 4.8 se muestra la pantalla principal de la app en la que se muestra la foto

del hospital pediátrico de Tuxtla Gutiérrez.
En la figura 4.9 se muestra el primer formulario de la app para el registro del paciente
en el Hospital Pediátrico de Tuxtla Gutiérrez.

4.8 Pruebas y mantenimiento

Es importante que el usuario pruebe constantemente cada avance que se realice del sistema
para detectar a tiempo cualquier error para la modificación del mismo y evitar que existan
errores cuando el sistema, pérdida de tiempo, retraso en la entrega o la insatisfacción del
cliente.

36
Figura 4.8: Portada de la Aplicación móvil Sistema inteligente para predicción en el
suministro de metotrexato en pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda.

37
Figura 4.9: Formulario de registro del paciente con LLA

38
 Cada vez que se halla realizando un avance tanto en la aplicación, el Doctor Néstor
Rodolfo García Chong estará verificando que todo esté funcionando de forma correcta y tal
como lo se planeó en el análisis de los requerimientos.

39
5. Pruebas y Resultados

5.1 Resultados esperados

Dentro de los resultados esperados se tiene Desarrollar un sistema basado en redes neuronales
para evaluar los factores de riesgo por toxicidad de metotrexato, en el monitoreo clínico de
pacientes con LLA menores de 15 años.

Los entregables propuestos son los siguientes:

• Interfaz gráfica de usuario para la recolección de datos de los pacientes menores de 19
año.

• Interfaz gráfica de usuario para registrar los datos personales y clínicos del paciente,
en una base de datos de forma remota.

• Red neuronal que permita, determinar los niveles de toxicidad por suministro de
Metotrexato en pacientes con LLA menores de 19 años.

• Interfaz gráfica para validar los datos clínicos del paciente, con la implementación de
la RNA, para establecer los niveles de toxicidad por metotrexato.
En la figura 5.1 se muestra el cronograma de actividades planteado al inicio del proyecto,
cabe mencionar que la búsqueda bibliográfica esta relacionada con el desarrollo de investi-
gaciones similares al tema propuesto en el presente reporte.

40
Figura 5.1: Cronograma de Actividades

41
6. Conclusiones

La Leucemia Linfoblástica Aguda es uno de los padecimientos que sufren los niños menores
a 15 años, sin embargo el tratamiento para esta enfermedad ha presentado avances sustan-
ciales, y el concepto de LLA en niños ha cambiado para mejora de la población de niños que
padece esta enfermedad.

Es importante señalar que diseño una interfaz gráfica de usuario para la recolección de
datos de los pacientes menores de 15 años, requiere de información adecuada en base a los
datos de ingreso al hospital del paciente así como sus datos familiares, esto permite tener un
panorama completo de la situación actual del paciente.

Para Registrar los datos personales y clínicos del paciente, en una base de datos de forma
remota, es indispensable el uso de formularios programados en la Aplicación Móvil que con-
tará con conexión remota a una base de datos, así mismo los avances presentados en el
capítulo 4 en donde se muestran los resultados preliminares de la apariencia de la Aplicación
Móvil.

El diseño de la red neuronal que permitirá determinar los niveles de toxicidad por sumin-
istro de Metotrexato en pacientes con LLA menores de 15 años, esto con ayuda de bases de
datos de la Organización mundial de la Salud, que nos permite accesar a las características
de la sintomatología del paciente dependiendo de la clasificación morfológica y de riesgo de

42
la LLA padecido por el paciente.

Una vez que se tiene dicha clasificación se procede a validar los datos clínicos del paciente,
con la implementación de la Red Neuronal, para así establecer los niveles de toxicidad por
metotrexato y apoyar al médico en turno en las medidas de seguridad que se deben tener
dentro de las primeras 48 horas después del suministro de Metotrexato.

Cabe mencionar que el proyecto aún se encuentra en la fase de desarrollo, puesto que
la búsqueda de información bibliográfica ha sido un tanto difícil de entender debido a la
terminología de cada documento puesto que el área de aplicación del proyecto está en el
campo de la medicina.

Aún falta por hacer el desarrollo completo de la aplicación móvil, y la conexión remota
a la base de datos, para realizar las pruebas en pacientes con LLA en edad infantil que
se encuentren hospitalizados en el Hospital Pediátrico de la ciudad de Tuxtla Gutiérrez en
el estado de Chiapas, considerando lo anterior considero que el porcentaje de avance en el
proyecto es de un 50% .

43
Referencias

[1] John M Bennett, Daniel Catovsky, Marie-Theregse Daniel, George Flandrin, David AG
Galton, Harvey R Gralnick, and Claude Sultan. Proposals for the classification of the
acute leukaemias french-american-british (fab) co-operative group. British journal of
haematology, 33(4):451–458, 1976.

[2] Katalin Csordas, Orsolya Lautner-Csorba, Agnes F Semsei, Andrea Harnos, Marta
Hegyi, Daniel J Erdelyi, Oliver T Eipel, Csaba Szalai, and Gabor T Kovacs. Asso-
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