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EL MODELO DE MOSAICO FLUIDO DE LA ESTRUCTURA DE LA MEMBRANA CELULAR Y LA

METÁSTASIS DEL CÁNCER


Garth L. Nicolson

ABSTRACTO
Las células cancerosas están rodeadas por una membrana de mosaico fluido, que proporciona una
barrera estructural altamente dinámica con el microambiente, filtro de la comunicación y el
transporte, receptor y la plataforma de enzima. Esta estructura se forma debido a las propiedades
físicas de sus componentes, que pueden moverse lateralmente y de forma selectiva dentro del plano
de la membrana y asociarse con componentes similares o diferentes, formando dominios específicos
y funcionales.
Con los años, se han acumulado datos sobre las cantidades, las estructuras y movilidades de los
constituyentes de la membrana después de la transformación y durante la progresión y la metástasis.
La información más reciente ha demostrado la importancia de los dominios de membranas
especializadas, tales como balsas de lípidos, complejos de proteína-lípido, complejos receptores,
invadopodios, y otras estructuras celulares en el proceso maligno. En la descripción de la macro
estructura y la dinámica de las membranas plasmáticas, las estructuras del citoesqueleto asociadas a
la membrana y la matriz extracelular también son importantes, lo que limita el movimiento de
componentes de la membrana y actuar como puntos de tracción para la motilidad celular. Estas
asociaciones pueden ser alteradas en las células malignas, y probablemente también en las células
normales circundantes, la promoción de la invasión y colonización metastásica. Además, los
componentes pueden ser liberados a partir de células como moléculas secretoras, enzimas,
receptores, grandes complejos macromoleculares, vesículas de membrana, y los exosomas que
pueden modificar el microambiente, proporcionar específica diafonía, y facilitar la invasión, la
supervivencia y el crecimiento de células malignas.

INTRODUCCIÓN
Las membranas celulares representan importantes barreras celulares y estructuras de primer contacto
de las células normales y cancerosas.

Señales extracelulares de iones, hormonas, citoquinas, enzimas, factores de crecimiento y de la


motilidad, los receptores, la matriz extracelular (ECM), otros elementos del estroma, y vesículas de
membrana subcelular deben interactuar primero con la membrana celular para iniciar los procesos de
señalización. Por lo tanto, las membranas celulares o de plasma son filtros celulares que pueden
transmitir selectivamente señales y sustancias de fuera de las células y de las células adyacentes en el
interior de una célula. A la inversa, también pueden liberar las señales y las moléculas a otras células
y la micro y macro ambiente en un proceso complejo que se ha denominado "la biología célula social"
(1). Además, las células están compartimentadas en orgánulos por diversas estructuras de la
membrana intracelulares que son responsables de la biosíntesis, la producción de energía, la
replicación, el transporte, el reciclaje, la destrucción, la secreción, y otras actividades celulares.

Las membranas celulares están implicados íntimamente en los eventos bioquímicos que definen tipos
de cáncer y, en particular, son intensamente involucrados en la metástasis del cáncer (2). Además, el
establecimiento de las metástasis también requiere una compleja interacción entre células malignas,
células normales, estroma, y ECM en sus nuevos microambientes, y estas interacciones están
mediadas principalmente a través de las membranas celulares.(3)

PROPIEDADES FISICAS DE LA MEMBRANA CELULAR:

Un concepto importante que mantiene la estructura de la membrana celular es que los componentes
de membrana anfipáticas, se auto asocian para excluir las interacciones del agua en sus superficies
hidrófobas, mientras que las porciones hidrófilas de sus estructuras interactúan con el entorno acuoso
(4). Por lo tanto, los fosfolípidos de glicerol membrana se auto-ensamblan para formar bicapas
lipídicas (5) debido a la energía proporcionada por el efecto hidrófobo y fuerzas de van der Waals (6).
Proteínas globulares integrales de la membrana interactúan con los lípidos de membrana a través de
sus estructuras de acilo debido a las fuerzas hidrófobas y mucho menos a las interacciones hidrofílicas
entre grupos de cabeza de lípidos y aminoácidos hidrófilos de proteína (4, 6, 7). Las proteínas de
membrana son operacionalmente de tres tipos: integrales, periféricos, y asociada a la membrana (7).
Proteínas integrales son globular y fuertemente unido a las membranas de las fuerzas principalmente
hidrófobos e intercalado en la bicapa lipídica de la membrana, mientras que las proteínas de
membrana periféricas están unidos a las membranas por fuerzas electrostáticas o de otro tipo.
Proteínas de membrana periféricas pueden ser removidos de las membranas sin destruir la
microestructura de la membrana de base y son importantes para proporcionar sitios de unión de
membrana, andamios, la inmovilización o estructuras de membrana de soporte, componentes de
curvatura de promoción de la membrana, y los puntos de conexión de los enzimas solubles y moléculas
de señalización (7, 8 ). Cuando la membrana se distorsionan, deformado, comprimido o expandido,
diferentes fuerzas y componentes reaccionan a las perturbaciones físicas (9,10). Por ejemplo, ciertas
proteínas de la membrana periférica pueden unirse y causar la deformación mediante la formación
de media luna en forma de A helicoidal paquetes que se unen a las membranas vía electrostática y
algunas interacciones hidrofóbicas (9), causando una curvatura por membranas para encajar
estructura de la proteína periférica (9, 10) de flexión. La tercera clase de proteínas de membrana se
aisló a menudo con las membranas celulares, pero que en realidad no son proteínas de membrana
(7).
Se trata de estructuras de señalización del citoesqueleto y asociados en la superficie de la membrana
interna de la célula, y en la superficie exterior que incluyen ciertos componentes de ECM. Estos
componentes asociados a la membrana son partes de estructuras dinámicas implicadas en las
membranas de estabilización (y por lo tanto células) y componentes de la membrana de
inmovilización. Son especialmente importante en las actividades celulares, tales como la adhesión
celular y la motilidad, el crecimiento, la endocitosis, exocitosis, la transducción de señales, y otras
actividades importantes (11, 12).

MODELO DEL MOSAICO FLUIDO DE LAS MEMBRANAS CELULARES:

Propuesta por primera vez en 1972, el modelo de mosaico fluido de la membrana(8), ha demostrado
su utilidad en la descripción de la estructura básica de la membrana celular nanoescala durante más
de 40 años (11). Aunque este modelo ha sido notablemente consistentes con los datos recogidos en
las membranas biológicas desde 1925, era inevitable que el modelo original no podría explicar
aspectos de la dinámica de la membrana. Por ejemplo, los conceptos que la membrana de dominios
y estructuras asociadas a la membrana de células son importantes en el control de las movilidades
laterales y la distribución de proteínas de la membrana celular aún no se descubrieron (11-14).
Modelos de estructura de la membrana celular producen pocos años después de que el modelo
original (8) eran mucho menos homogénea (7). Contenían información adicional sobre proteínas y
lípidos agregaciones y su segregación en dominios de membrana, citoesqueleto y ECM interacciones,
entre otras características (7,11). No obstante, en la posterior revisión suave que el modelo de
mosaico fluido, todos los elementos básicos a nivel de nanoescala se retuvieron (11-14). Sin embargo,
los arreglos de lípidos y proteínas en estructuras más compactas y hacer red que maximizan su
naturaleza mosaico junto con la adición de membrana organización jerárquica dinámica produjeron
una descripción mucho más detallada de su organización (Figura 1A;.. Refs 11-14). Al clasificar los
diferentes lípidos de membrana y proteínas de membrana integral en los dominios de membrana
especializadas en base a sus propiedades físicas, Mouritsen y Bloom (15) propuso que dicha
clasificación se basó principalmente en las interacciones hidrofóbicas y algunas interacciones
hidrofílicas. Esto evita que los desajustes hidrófobas entre lípidos y proteínas, evitando así distorsiones
de membrana (15). El modelo de membrana UID-mosaico fluido también representó la asimetría de
la membrana celular (8). Las membranas celulares son asimétricos en la pantalla de sus componentes
(11, 16). El hallazgo de la asimetría de la distribución de diversos lípidos, proteínas y glicoproteínas
entre el interior y exterior de folletos de las membranas celulares es probable universal (11, 16, 17).
Por otra parte, la interrupción de la asimetría de la membrana en las membranas celulares está
asociada con la activación celular, la adhesión, la agregación, la apoptosis, el reconocimiento por las
células fagocíticas, entre otros eventos. Es de destacar que también se asocia con procesos patológicos
(17, 18).

INTERACCIONES DEL CITOESQUELETO Y ECM-MEMBRANA CELULAR

Lo que al modelo mosaico fluido de la membrana celular le faltaba era la integración de esta estructura
con otros elementos celulares (7, 11). Citoesqueleto y ECM interacciones son conocidos por alterar la
macroestructura de la membrana celular por las restricciones en la libertad de movimiento (movilidad
lateral) de proteínas de membrana y también causando movimientos globales de estos y otros
componentes de la inmovilización a estructuras celulares o extracelulares (7, 11, 12).
Este proceso puede dar como resultado la endocitosis de algunos complejos macromoleculares en la
superficie celular.la agrupación de receptores, formación de dominio, el montaje de la placa
submembrana, internalización, acidificación de los endosomas resultantes, la degradación y el
reciclaje de membrana son parte de reciclaje normal de la membrana (19,20). La movilidad de los
componentes integrales de la membrana también puede ser controlado por la célula-célula y las
interacciones célula-ECM (21).

La adhesión celular y receptores de complejos que están inmovilizados por ECM o varias interacciones
son capaces de comunicar señales que se transmiten a través de un citoesqueleto dinámicamente
montado o la generación de las fuerzas mecánicas que se pueden mover las células o resistir esfuerzos
mecánicos exteriores (22). Este conjunto en serie de componentes especializados (ECM, proteínas
integrales de membrana, proteínas de membrana periféricas, proteínas adaptadoras, elementos del
citoesqueleto, entre otros) puede haber evolucionado para convertir señales bioquímicas en las
fuerzas mecánicas que son importantes en el comportamiento celular. Aunque muchos de la
membrana de proteínas periféricas han sido identificado como componentes implicados en las
interacciones del citoesqueleto con las membranas (23), los lípidos de membrana también son
importantes en estas interacciones como dominios de lípidos especializados o "balsas lipídicas" (20,
24). Dominios de membrana son estructuras dinámicas que se pueden generar por ligando o ion de
unión, las interacciones hidrófobas (u otros eventos) y pueden ensamblarse en superestructuras
transmembrana complejas. Estos complejos reclutan proteínas periféricas adicionales en la superficie
de la membrana interna de la célula para formar placas transmembrana que son competentes para
iniciar la señalización celular a través de procesos enzimáticos o someterse a ulterior fijación a
elementos del citoesqueleto (3, 22, 25, 26). Las membranas celulares deben considerarse
completamente mecanoestructuras integrados dentro de los tejidos. Ellos continuamente interactúan
y se relacionan diversas estructuras intracelulares a los componentes fuera de la célula mientras
recibe las señales y contactos desde el microambiente y pasando estas señales a provocar respuestas
celulares apropiadas. Ellos también envían mensajes, mantienen la polaridad celular, y las
propiedades mecánicas mientras se somete a rotación constante de sus componentes constituyentes.
Por lo tanto, la estructura básica de las membranas celulares ha evolucionado desde el concepto
homogéneo original, a una que contiene específicos "dominios" de diferentes tamaños que forman
estructuras reguladoras y mecánicas específico de membrana que están vinculados a otras estructuras
intra y extracelulares (11, 12) que están implicados en muchas de las propiedades celulares
característicos de las células normales y cancerosas (3, 11).

INTERACCIONES ENTRE LÍPIDOS Y PROTEÍNAS DE LA MEMBRANA CELULAR

Además de sus distribuciones asimétricas través de la membrana, los lípidos de membrana también
se distribuyen de manera desigual en el plano membranoso (5,27,28). El colesterol es particularmente
importante en la organización de la membrana celular y se encuentra a menudo en los dominios
específicos de membrana (27-29). Se cree que ello se deba, en parte, la afinidad del colesterol tanto
para los líquidos y sólidos etapas de membrana.(30). Los esfingolípidos son también importantes en
la formación de dominios de lípidos de membrana ordenados (31). Esfingomielinas y fosfatidilcolinas
constituyen más de la mitad de los fosfolípidos de la membrana plasmática y forman los principales
socios para el colesterol (32). De hecho, esfingomielinas y colesterol son la información de importancia
crítica de los pequeños, ordenado dominios de lípidos ( "balsas lipídicas") que generalmente están
rodeadas por lípidos en fase líquida (32, 33). La formación de balsas lipídicas es un proceso dinámico
y reversible que confiere propiedades funcionales de señalización a las membranas celulares. Como
se mencionó, las balsas de lípidos se caracterizan por enriquecimientos de colesterol y esfingolípidos,
que se mantienen unidos por enlaces de hidrógeno, el emparejamiento de carga,y la hidrofobia y las
fuerzas de van der Waals (32-34). Sus componentes pueden intercambiar rápidamente con los lípidos
de membrana a granel, así como con otros lípidos en balsas (35).

Las balsas de lípidos son generalmente de tamaño nanométrico dominios (<300 nm de diámetro, la
mayor? 10-200 nm) que pueden contener proteínas de membrana integrales y periféricas. Las
proteínas secuestradas en balsas de membrana pueden convertir estos dominios en estructuras
funcionales de transducción de señales importantes en la endocitosis, la regulación de la muerte
celular y otros eventos relevantes para la terapia del cáncer (34, 36). Proteínas integrales de
membrana no solo deben interactuar en diferentes dominios de la membrana, sino que también
deben interactuar con los lípidos de membrana para producir una membrana plasmática intacta (8,
11, 15, 37). Específicamente, las porciones de sus estructuras deben vincular directamente con las
cadenas acilo de fosfolípidos de la membrana o las porciones hidrofóbicas de otros lípidos de
membrana. Esto se logra a juego hidrófobo (15, 29, 37). El concepto de juego hidrófoba entre el núcleo
hidrofóbico de la bicapa lipídica y tramos hidrófobos de aminoácidos en las proteínas integrales de la
membrana es esencial para la comprensión de cómo membranas celulares forman una estructura
estable (11, 29, 38). Si las porciones hidrófobas de esta estructura son coincidentes, una distorsión
elástica de la matriz lipídica alrededor de la proteína integral de membrana se produce (15, 29, 37).
Esto puede producir cambios conformacionales de proteínas, lo que podría efectuar la función de las
proteínas y las interacciones proteína-proteína, tales como la agregación de proteínas en la membrana
súper-estructuras (37,39). Además, hay otras fuerzas físicas, tales como las fuerzas laterales de
presión, cambios de fase laterales, la curvatura de la membrana, interacciones iónicas, entre otras
fuerzas, que deben ser considerados para producir una más de todas menos estructura de la
membrana de tensión (11, 39).

Figura 1: Una célula de cáncer hipotético sometidos a cambio de un fenotipo invasivo y comenzar el proceso de invasión. A,
una representación de la membrana de la célula que contiene las estructuras de dominio de la membrana y las estructuras
cito esqueléticas y extracelulares asociada a la membrana. La membrana celular ha sido pelada detrás a la derecha para
revelar la superficie de la membrana de fondo y elementos cito esqueléticos asociados a membrana que forman barreras
(corrales) que limitan los movimientos laterales de algunas de las proteínas de membrana integral. Además, estructuras cito
esqueléticas asociadas a la membrana indirectamente interactúan con las proteínas integrales de la membrana en la
superficie de la membrana interna y matriz o componentes de la ECM en la superficie externa. Aunque este diagrama
presenta los mecanismos posibles de restricción de movilidad de la proteína integral de membrana, no exactamente
representa los tamaños y estructuras de proteínas integrales de membrana, los dominios de lípidos o estructuras cito
esqueléticas asociadas a la membrana. B, exosomas o vesículas de membrana intracelular se liberan desde vesículas más
grandes que se fusionan con la membrana celular. MF, microfilamentos; MT, microtúbulos. Reimpreso de biomembranas de
BBA, 1838 (6), Nicolson GL, el mosaico de fluido – modelo de estructura de la membrana: siendo relevante para la
comprensión de la estructura, función y dinámica de las membranas biológicas después de más de 40 años, 1451-1456,
Copyright 2013, con el permiso de Elsevier.

RESTRICCIONES DE MOVILIDAD Y ORGANIZACIÓN JERÁRQUICA DE LA MEMBRANA CELULAR


Las restricciones a los movimientos laterales de la integral de proteínas de la membrana se han
atribuido a extracelulares de restricciones, tales como ECM, la formación especializada de membrana
dominios (lípidos balsas y mayor lípido dominios), grandes complejos proteicos, y periférico de la
membrana barreras en el interior de la superficie de la membrana (Fig. 1A; Refs. 11, 12). Jacobson y
sus colegas (13) ha resumido los movimientos laterales de proteínas de membrana en distintas
categorías: (I) transitoria confinamiento por grupos de proteínas obstáculos (también llamadas
piquetes); (Ii) transitoria confinamiento en definidos dominios o corrales por una malla del
citoesqueleto; (Iii) movimiento dirigido debido a la unión al citoesqueleto; y (iv) la difusión aleatoria
en la membrana de fluido. Por lo tanto, la descripción original de proteínas integrales de membrana
que se difunden libremente en el plano de la membrana se refiere sólo a una de estas categoría.

Por lo tanto, la descripción original de proteínas integrales de la membrana que se difunden


libremente en el plano de la membrana pertenece sólo a una de estas categorías (8). Ahora se cree
que una parte considerable de la integral de proteínas de la membrana no es capaz de libre lateral de
difusión en la membrana celular; se limitan, al menos transitoriamente, a la pequeña membrana
dominios por obstáculos en el interior de la superficie de la membrana (11-14). Sin embargo,
integrante proteínas pueden escapar de uno de estos dominios a un dominio adyacente. Incluso
pueden escapar los dominios completamente, a menos que se someten a la agregación y su tamaño
impide movimientos en el dominio extracelular.

Por consiguiente, la capacidad de las proteínas de membrana para moverse entre adyacente dominios
quizás relativas a su tamaño, el tamaño del citoplasma de los obstáculos, y las complejas interacciones
de estas barreras con el citoesqueleto (14) y ECM (11).

Las áreas aproximadas de membrana celular receptor dominios han sido estimadas varían de 0,04 a
0,24 mm2, y el aproximado de los tiempos de tránsito de los receptores de membrana en estos
membrana dominios pueden variar desde 3 a 30 segundos (14, 40).

Así, los dominios de la membrana celular pueden variar en diámetro desde 2 a 300 nm. Por ejemplo,
actina conteniendo el citoesqueleto vallada dominios se han encontrado aproximadamente en
diámetros de 40 a 300 nm, lípido balsa dominios en el rango de 2 a 20 nm y la dinámica de membrana
íntegra de complejos proteínicos en dominios de 3 a 10 nm de diámetro (14, 40).

La presencia de distintos tipos de membrana celular dominios y selectivo de la presencia de proteínas


de membrana en estos dominios sugieren otro nivel de membrana composicional de la complejidad
más allá de la original fluido-mosaico estructura de membrana (11-14). Las membranas de la célula
debe responder rápidamente a intracelular y extracelular señales y demás eventos micro ambientales.
Rápidamente todo esto, puede ser más eficiente con aquellos que tienen receptores posicionados en
la membrana de la célula dentro de dominios de señalización por lo que pueden en ir con una
agregación rápida en estructuras supramoleculares de señalización (14). La compartimentación de las
membranas plasmáticas de limitar la dinámica de su membrana íntegra componentes proteicos (al
menos parte del tiempo) para la valla de corrales del citoesqueleto, o atar directamente o
indirectamente asociada a la membrana celular en los elementos del citoesqueleto puede crear
relativamente una membrana estable de dominios de mayor receptor de densidades (40). La
transducción de la señal, la activación celular, identificación, diferenciación y otros complejos
membrana-eventos iniciados pueden requerir la presencia de mayor receptor las densidades dentro
de membrana específicos de dominios a selectivamente promover la señalización celular. Kusumi y
colegas (14, 40) han propuesto que las membranas celulares poseen arquitecturas jerarquicas que
constan de una base fluida de mosaico de membrana más diversos membranas de dominios micro y
nanométricas o compartimentos definidos por el citoesqueleto esgrima y proteína fenceposts, lípido
balsas y otros lípidos dominios, oligomérica membrana íntegra la lipoproteína dominios, y otras
estructuras. Esta compleja estructura es representado simplista de la Fig. 1A. Dentro de la estructura
jerárquica (incluidos membrana dominios) componentes de la proteína están limitados en su difusión
tarifas a aquellos que son de cinco a 50 veces más lenta que cuando los mismos componentes son
libres para difundir lateralmente en la membrana sin restricción (41).

MEMBRANA CELULAR, FUSIÓN Y VESÍCULA DE TRANSPORTE

Las células empaquetan materiales de nueva síntesis para el transporte de diversos orgánulos y al
exterior de las células mediante su incorporación en pequeñas vesículas de membrana que se
entregan a dominios específicos de membrana de destino específico (42). Este proceso también se
utiliza para reparar rápidamente el daño a la membrana plasmática y otras membranas celulares (43).
Las células tumorales invasoras utilizan exocitosis y otras vías para liberar enzimas degradativas,
biorreguladores, y otras moléculas en el microambiente para facilitar la invasión de ECM y el tejido
estroma y evadir las defensas del huésped dirigidos (Fig 1;.. refs 44-46). También es un mecanismo
que se utiliza para mostrar los receptores recién sintetizadas, enzimas y otras moléculas en la
superficie de la membrana celular exterior y facilitar su rotación.

Un evento crítico en la entrega de materiales a través de pequeñas vesículas es la fusión de


membranas (47). eventos de fusión de membrana también son evidentes en el nivel celular, por
ejemplo, cuando las células cancerosas adyacentes en virtud de la fusión van con otras células
cancerosas o células normales para producir células aneuploides, complementación, y otras
características encontradas en las células neoplásicas progresivos (38, 48).

Fusión de la membrana no es, obviamente, un evento asociado al cáncer; se produce durante muchos
procesos celulares normales, tales como la fertilización, la formación de mioblastos, y la homeostasis
ósea (38). el transporte de vesículas y fusión dirigida dentro de las células depende en cierta medida
de la composición lipídica, distribución, y acilación. Por ejemplo, ciertos lípidos, tales como los
esfingolípidos y esteroles que se encuentran en las balsas de lípidos, se concentran en vesículas
destinados a fusionarse con la membrana plasmática (42, 49, 50). Específicos polifosfoinosítidos con
sus proteínas ancladas también pueden ayudar a vesículas de membrana directos a sitios particulares
(51, 52).

La fusión de membranas depende de la maquinaria de fusión unión a la membrana especializada


compuesta de proteínas específicos (proteínas SNARE, SNAP, y SM, entre otros) que tiran de las
membranas adyacentes juntos para promover la fusión bicapa lipídica (53). El ensamblaje de las
proteínas fusogénicas en la membrana celular constituye una micro especializada membrana dinámica
hacer principal llamado un porosome (54). En algunas células normales, porosomes aparecen ultra
estructuralmente como "piscinas" de medición de 0,5 a 2 mm de diámetro que contiene depresiones
de 100 a 180 nm (55). Los porosomes son responsables de dirigir la exocitosis a sitios particulares en
los surface.This célula es importante para la migración de células dirigida y la invasión de ECM y el
estroma, así como para la función normal de las células que secretan las proteínas necesarias,
glicoproteínas, enzimas, biorreguladores, y otras moléculas importantes .

LAS MEMBRANAS CELULARES E INVADOPODIOS

Para facilitar la invasión celular, la invasión de las células tumorales puede extender salientes de
membrana ricas en actina especializadas llamadas "invadopodios" que penetran en los alrededores
de ECM, estroma y las membranas basales (Fig 1; refs. 56, 57.). Estas estructuras especializadas están
asociados con enzimas de degradación extracelular y contienen polímeros de actina intracelular y sus
reguladores, tales como cortactin, cofilin, N-WASP, Arp2 / 3, y facin (57-59). Los homólogos de células
normales comparables de invadopodios se llaman podosomes, y estas estructuras se muestran en
muchas células normales en condiciones de ECM y el sótano invasión de la membrana durante la
embriogénesis, la cicatrización de heridas, en las respuestas inflamatorias, y la regeneración de
órganos (58, 59). Las diferencias encontradas entre invadopodios y podosomes son que a menudo
difieren en tamaño, forma, densidad y estabilidad notablemente, invadopodios son típicamente
estables por períodos de tiempo mucho más largos en comparación con podosomes (59).
Invadopodios se estimulan para formar por diversos factores. Estos incluyen factores de crecimiento,
la transformación oncogénica, la transición epitelio mesenquimal - (EMT), hipoxia, receptores de
adhesión, quimiocinas, y la actividad enzimática de degradación. Por lo general requieren la unión
inicial de ECM y la vinculación con los componentes del citoesqueleto para iniciar la formación (57-
59). Beaty y Condeelis (60) han propuesto que hay cuatro etapas (presumiblemente después de
ECMattachment) que participan en la formación de invadopodios: (i) el montaje de un actina núcleo
(y proteína accesoria) estructura, (ii) la activación de las quinasas asociadas, el montaje de los
polímeros de actina , el reclutamiento de los componentes de adhesión, y su vinculación
transmembrana, (iii) polimerización de la actina y la elongación invadopodial y estabilización, y (iv) el
reclutamiento filamento microtúbulos e intermedio, el alargamiento de la estructura madura, junto
con la degradación de ECM.

Aunque hay cierta incertidumbre en cuanto a la etapa exacta en la que los receptores de adhesión son
importantes en la formación de invadopodios (inicialmente o en la maduración, las etapas de
elongación; Ref. 60), no hay duda de que la adhesión es un elemento importante y temprana del
proceso invadopodios (56 , 59, 61). Invadopodios puede requerir dominios especializados de lípidos
de la membrana celular para iniciar su organización. De hecho, las balsas de lípidos especializados se
han encontrado en los sitios de formación de invadopodios, y se sabe balsas similares a estar
involucrados en membrana de la vesícula la trata, exocitosis, y la polimerización de la actina en la
superficie interna de la membrana celular (62). Por lo tanto, la formación de microdominios de
membrana es un aspecto importante de la formación de invadopodios y podosomes y probablemente
otros procesos que requieren distorsiones de membrana, la adhesión, la fusión de vesículas,
degradación de la matriz, y otros procesos dirigidos. Para la invasión de células que se produzca, las
células invasoras deben tener la capacidad de degradar las barreras de la matriz y migrar a lo largo de
las vías de invasión generados por la reestructuración ECM y la destrucción. Por lo tanto, la
degradación de ECM es un paso importante en el proceso metastásico (44,61-64) Varios ECM enzimas
de degradación están asociados con invadopodios aislado (56, 59), y las enzimas degradadoras parece
ser liberada por exocitosis cerca de sitios de invadopodios (61 , sesenta y cinco). Además, las
membranas celulares en los sitios de invadopodios parecen unirse a y mecánicamente orientan
aflojado componentes de la matriz paralela a las superficies celulares para ayudar en la generación de
la fuerza mecánica en túneles ECM (61, 65). Por lo tanto, las membranas celulares, enzimas
degradantes, y invadopodios mecánica y enzimáticamente reestructurar ECM pueden facilitar el
movimiento celular y la invasión mediante la remodelación de ECM en estructuras tubulares en el que
las células cancerosas pueden invadir.

Con el tiempo los movimientos celulares colectivas pueden formar en una estructura multicelda
invasiva masiva que penetra a lo largo de los tubos generados por invadopodios y células entonces
individuales.

LAS MEMBRANAS CELULARES, VESÍCULAS EXTRACELULARES Y EXOSOMAS


Las células tumorales de forma natural liberan pequeñas vesículas (0,1-2 mm de diámetro) de
membrana extracelular (EV) derivados de las membranas plasmáticas y en ciernes (diámetro <100 nm)
microvesículas separado aún más pequeños llamados exosomas de vesículas intracelulares exocitado
(Figura 1;.. 66 árbitros, 67). Las vesículas de membrana liberados pueden contener diversas moléculas,
tales como pequeños fragmentos de ADN, microRNAs, proteínas (enzimas, biomoduladores y
receptores), y carbohidratos (67-69). Junto con sus componentes de la membrana de plasma
enriquecida y diversos receptores de las células, que pueden mediar una forma de comunicación por
transferencia entre las células tumorales, dando como resultado el intercambio de materiales
celulares. También pueden mediar en la comunicación entre el tumor y las células normales en el
microambiente (67-69). Esta no es una propiedad única de células tumorales-vesículas liberadas de
las células normales se encuentra prácticamente en cada fluido extracelular en el que parecen
desempeñar un papel en la comunicación normal de las células y la regulación de la inflamación, la
coagulación, el desarrollo y otros procesos fisiológicos normales (69, 70). En varios tipos de cáncer,
también pueden afectar a las interacciones tumorales con el microambiente y promover la progresión,
la angiogénesis, la invasión y metástasis (69, 70-72).

Hay varios factores que pueden influir en la liberación de EV y exosomas. Entre ellas se encuentran la
energía celular, los niveles intracelulares de calcio, los cambios en los fosfolípidos de membrana, y
otros reguladores de las interacciones del citoesqueleto a la membrana, enzimas de la membrana de
acción, y de otros efectores de la exocitosis, la hipoxia, y oxidativa y tensiones de cizallamiento (67,
71). La liberación de EV y exosomas también se ven afectados por invadopodios, que pueden mejorar
su liberación y determinan el comportamiento invasivo de tumores (72). EV y exosomas liberados son
bastante heterogéneos en su composición y variaciones de reflejar de célula a célula en los cargos,
membranas y células de las que se derivan (70-73). De significación es que la mayoría de las células
normales y benignos no se liberan grandes cantidades de EV y exosomas hasta hacerse, metástasis
fenotipos invasivos (73). Tumor de células EV-lanzado y exosomas puede tener profundos efectos en
el microambiente del tumor (70-72). Además de su suministro de ácidos nucleicos, fosfolípidos
bioactivos, enzimas degradativas, receptores, factores de crecimiento y de motilidad, y otras cargas
que pueden afectar a la invasión y colonización metastásica, estas vesículas también pueden estimular
la angiogénesis, las reacciones del estroma, y la liberación de paracrina y otra bioactivo moléculas de
células circundantes normales que condicionan el microambiente del tumor (67, 70, 71, 73). Por
ejemplo, la observación de que microRNAs de señalización en microvesículas pueden mejorar la
migración de células endoteliales y promover la angiogénesis indica que estas vesículas tienen
importantes propiedades de comunicación moleculares (74). Las vesículas de la membrana del tumor
del cobertizo se pueden estropear, soltando sus contenido al ambiente extracelular, y esto tiene
consecuencias importantes para invasión y movilidad de la célula.
Un ejemplo es el EV-liberación de una glicoproteína de membrana derivado de tumor (EMMPRIN) que
estimula la liberación fibroblastos de metaloproteinasas de la matriz que facilitan la invasión tumoral
y la metástasis (75). EV y exosomas también pueden estar involucrados en el reclutamiento de células
linfoides que estimulan el crecimiento del tumor. Por ejemplo, el bloqueo de la secreción de exosoma
mediante la inhibición de pequeñas GTPasas resultado en una disminución del crecimiento tumoral y
la metástasis de pulmón en un modelo de cáncer de mama por la disminución de la proliferación de
células tumorales de los neutrófilos estimulada por (76). Tumor de células EV-lanzado y exosomas
también puede proteger a las células neoplásicas de los productos químicos nocivos, tales como
fármacos quimioterapéuticos, fosfolípidos oxidados, irradiación, la respuesta inmune, y las señales de
muerte celular (67, 77).

El tratamiento de las líneas celulares de cáncer de pulmón humano y animal por la irradiación y la
hipoxia que no estimulan la apoptosis resultados en la mejora de la liberación de EV que activan y
quimioatraen la estroma y células endoteliales. Una vez activado con EV derivado del tumor, las
células del estroma y luego liberan varios factores pro-angiogénicos. Cuando se utilizaron este medio
acondicionado de células estromales para estimular las células tumorales, el resultado se mejoró el
potencial metastásico in vivo (78). Recientemente, el uso de EV y exosomas para modular el
microambiente o la producción de nuevas terapias para la orientación de las moléculas bioactivas en
sitios específicos, como el cerebro, se ha propuesto (79). Si tales enfoques resultan útiles clínicamente
por verse, pero este nuevo enfoque podría ser una interesante manera de dirigir fármacos a sitios
secundarios.

LAS MEMBRANAS CELULARES Y EL FENOTIPO INVASIVO

La transición de un epitelial a mesenquimal fenotipo celular o EMT en células de carcinoma se ha


propuesto como uno de los cambios sorprendentes que acompañan a la invasión y metástasis (80,81).
A diferencia de los múltiples cambios genéticos que son típicas de la transformación in vivo y la
tumorigénesis, EMT parece ser principalmente epigenética y conducido en su mayor parte por las
señales microambientales (82). Los cambios que se producen, como la pérdida de la adhesión celular
y la unión entre las células, modificaciones en la forma celular, la adquisición de la motilidad celular,
la liberación de factores de crecimiento y de la motilidad factores y enzimas degradantes, entre otros
cambios, son característicos de las células invasoras, malignas en el sitio primario ( La Fig. 1; refs 80,
81, 83).

Por lo menos tres diferentes vías de regulación controlan la polaridad celular, adhesión, uniones de
las células, y otras propiedades relacionadas (82). Estas vías son impulsados por microambiente
tumoral diafonía y eventos de señalización a partir de la superficie de la membrana celular y, a
continuación a lo largo de los circuitos de señalización pertinentes dentro de las células (83). Por otra
parte, una vez que las células de carcinoma maligno han hecho metástasis a sitios secundarios, que
pueden parecer volver a morfologías de tipo epitelial, junto con la reexpresión de marcadores
epiteliales, lo que indica que la EMT tiene características transitorias y potencialmente reversibles (80,
81). Aunque los cambios de EMT se han asociado con la invasión y metástasis en tumores animales,
sigue existiendo un debate continuo sobre si este fenómeno es verdaderamente representativo de las
vías malignas en los cánceres humanos (84). De hecho, Tarin (85) ha argumentado que los fenotipos
de células invasivas se producen después de los tejidos normales están dañados y durante la
embriogénesis y que hay una falta de evidencia convincente patológica en seres humanos que EMT se
produce cuando carcinomas metastatizan.

Un nuevo enfoque para el desarrollo de terapias para las células de carcinoma altamente malignas ha
sido la de apuntar a los cambios relacionados con metástasis, tales como componentes de la superficie
celular que participan en uniones de las células, la adhesión, la motilidad, el crecimiento, la
señalización y otros firmas de un fenotipo invasivo.

Un lugar que esto podría ser importante se encuentra en la identificación y tipificación de las células
tumorales circulantes (CTC; Ref. 86). La enumeración de CTC y la tipificación de biomarcadores
estánsiendo desarrollados para evaluar el riesgo de enfermedad metastásica y es de esperar predecir
los efectos de la terapia para prevenir la metástasis (87). Se cree que el CTC está directamente
relacionado con las células, la fuente de presunción de metástasis del tallo, por lo que Zhang y sus
colegas (88) aislaron CTC de pacientes con cáncer de mama sin metástasis cerebrales, ellos crecieron
en la cultura, y los sometió a ensayos de metástasis en ratones inmunosuprimidos. Encontraron que
la CTC en pacientes con cáncer de mama podría ser seleccionado para una única "firma de la
metástasis cerebral" (EpCAM / HER2þ/EGFRþ/HPSEþ/Notch1þ) que podría explicar, en parte, la
capacidad de la CTC de las metástasis del cerebro forma. Utilizando los no seleccionados los padres
EpCAM CTC y el marcador de metástasis cerebral seleccionada CTC, hallaron que sólo el último era
altamente invasiva y capaces de formar metástasis cerebrales cuando xenotrasplantaron en ratones
desnudos (88).

Aunque este informe participan a sólo unos pocos pacientes, los estudios futuros pueden ser capaces
de desbloquear las firmas dirigidas a CTC para metástasis a sitios secundarios específicos. Dicha
información podría para ser más útil que las biopsias en predecir enfermedad metastásica,
especialmente metástasis de sitio-específicas y eventualmente prevenir metástasis y tratamiento de
las metástasis que se han formado.

COMENTARIOS FINALES:

A pesar de un enorme progreso se ha logrado en la última década en la determinación de las


funciones estructurales y funcionales de las membranas celulares en los procesos malignos, aún
queda mucho por descubrir en el nivel celular y molecular. En particular, se sabe muy poco acerca de
cómo las señales y la diafonía microambientales pueden cambiar rápidamente los fenotipos de
cáncer y las células normales dentro del microambiente del tumor y cómo las diferentes vías de
señalización, de la membrana celular a diversos orgánulos celulares, y viceversa, controlar estos
interacciones complejas. Descodificación la plasticidad de este proceso tal vez esencial para explicar
el comportamiento metastásico (89). Estamos empezando a entender la superficie celular y
propiedades de los alrededores de las células malignas (y las células normales) que son importantes
en la explicación de la metástasis a sitios secundarios, así como las propiedades de los órganos diana
para la colonización metastásica. Esta información no será fácilmente próxima, pero será esencial en
el eventual desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos para limitar o destruir metástasis. También
será importante en la reducción de los síntomas del cáncer y la eliminación de los efectos adversos
de la terapia del cáncer (90).

REVELACIÓN DE CONFLICTOS DE INTERES POTENCIAL

Ningún conflicto de interés potencial fue revelado.

REFERENCIAS: