Simulación del perfil farmacocinético de GENTAMICINA siguiendo un modelo abierto de un

compartimiento (MAUC) por bolo intravenoso (i.v.)

Asignatura: Farmacocinética Básica y Farmacocinética Clínica

Molina Trinidad, EM, Guerrero Rendón B, Hernández Alvarado G, Hernández Hernández N

Área Académica de Farmacia

Resumen

El conocimiento de los modelos compartimentales lineales y de los sistemas no lineales en la

enseñanza de la Farmacocinética es fundamental en los alumnos de sexto y séptimo semestre que
cursan las materias de Farmacocinética Básica y Farmacocinética Clínica respectivamente. Por tal
razón el ingreso del fármaco al organismo representado experimentalmente mediante una simulación in
vitro del modelo abierto de un compartimiento para el fármaco Gentamicina ilustra claramente la
entrada y salida del fármaco en el organismo siguiendo una cinética de eliminación de primer orden, lo
cual es importante para que el alumno comprenda la importancia de interpretar los datos obtenidos del
monitoreo de fármacos y que sea capaz explicar matemáticamente mediante la obtención de parámetros
farmacocinéticos el comportamiento del fármaco en el organismo.

Palabras clave: Simulación, Farmacocinética, Gentamicina.

Abstract

The knowledge of compartmental models of linear and nonlinear systems in the teaching of
pharmacokinetics is essential to the sixth and seventh semester´s students who attend to Basic and
Clinical Pharmacokinetics respectively. The drug Gentamicin clearly ilustrate the entry of drug to the
body shown experimentally by in vitro simulation model of a compartment open. The drug Gentamicin
shows the input and output of the drug in the body following a first order kinetic elimination, which is
important to students understand the importance of interpreting the data obtained from the monitoring
of drugs and explain the pharmacokinetics parameters obtained with mathematic calculation of drug
behavior in the body.

Keywords: Simulation, Pharmacokinetic, Gentamicin.

Introducción

La Gentamicina es un antibiótico antimicrobiano del grupo de los aminoglucósidos, tiene acción sobre
bacterias Gram-positivos y Gram-negativos. Se utiliza en el tratamiento de sepsis neonatal, septicemia,
infecciones del sistema nervioso central (SNC), infecciones urinarias, respiratorias, gastrointestinales, y
en infecciones en huesos, piel y de tejidos blandos.

MECANISMO DE ACCIÓN: Es un antibiótico bactericida que actúa a nivel de ribosomas

alcanzando el citoplasma bacteriano para poder ejercer su acción. Atraviesa la membrana externa
mediante porinas por un proceso pasivo y se difunde a través de la membrana celular en contra de un
gradiente de concentración, logrando grandes concentraciones del antibiótico en el citoplasma. A nivel
ribosomal se une a la unidad 30s en las proteínas s12, s3, s4 y s5 y bloquea el inicio de la síntesis
proteica al fijar el complejo 30s-50s al codón de inicio del RNA mensajero. En la Figura 1 se ilustra el
mecanismo de acción de los algunos antibióticos como la gentamicina.
Farmacocinética:

Absorción: Administrada por vía oral su biodisponibilidad es baja, por vía intramuscular se absorbe
rápidamente y por vía endovenosa se debe controlar su administración para no provocar bloqueo
neuromuscular. Atraviesa la placenta y la endolinfa, y parcialmente la barrera hematoencefálica.
Distribución: Se biodistribuye en el líquido extracelular; la redistribución inicial a tejidos es del 5 al 15
% con acumulación en las células de la corteza renal; también atraviesa la placenta. En la orina
aparecen altas concentraciones, pero en las secreciones bronquiales, líquido cefalorraquídeo, bilis,
espacio subaracnoideo, tejido ocular, humor acuoso, la concentración es escasa.
Metabolismo: no se metaboliza.
Excreción: es ampliamente excretado en forma inalterada por filtración glomerular manifestando altas
concentraciones en orina. Administrado por dosis única del 53 al 98% se excreta por la orina en 24
horas. Sin embargo, cuando existe un problema en la función renal, la acumulación del fármaco da
lugar a la toxicidad si no se realiza un ajuste de dosis.
Tiempo de vida media: se prolonga en recién nacidos porque el sistema renal inmaduro es incapaz de
excretar este fármaco rápidamente; durante los primeros días de vida el tiempo de vida media puede
aumentar de 5 a 6 horas. También en el anciano se evidencia una vida media prolongada. En pacientes
con quemaduras graves la vida media puede estar significativamente disminuida y en condiciones de
función renal normal se reporta un tiempo de vida media de 4 h (1).
Se excreta por filtración glomerular.

Reacciones adversa:

Hipersensibilidad, Nefrotoxicidad, Neurotoxicidad, Ototoxicidad, Parestesias, Tetania, Signo positivo

de Chvostek y Trousseau, Síndrome de Fanconi, Hepatomegalia, Esplenomegalia, Síndrome de
miastenia gravis, Alteraciones hematológicas (2).

Posología:

La dosis y la vía de administración se establecen según sea la gravedad de la infección, la sensibilidad

de la bacteria, edad, peso y estado general del paciente.
Adultos: la dosis recomendada para pacientes con infecciones graves y función renal normal es de 3
mg/kg/día administrados en 3 dosis iguales cada 8 horas. En pacientes con infecciones que amenacen la
vida, las dosis administradas son 5 mg/kg/día que pueden administrarse en tres o cuatro dosis iguales.
Estas dosis deberán ser disminuidas a 3 mg/kg/día, tan pronto como la respuesta clínica lo disponga.
Niños: En niños menores de 5 años de edad es recomendable una dosis de 7,5 mg/kg de peso/24 horas.
En niños de 5 a 10 años de edad se recomienda una dosis de 6 mg/kg de peso/24 horas. En ambos
casos, la dosificación se administra dividida en tres dosis. En recién nacidos de una semana de vida y
en prematuros la dosificación recomendada es de 5 mg/kg de peso/24 horas, divididos en dos dosis. En
todos los demás lactantes, la dosificación es similar a la recomendada para niños menores de 5 años de
edad: 7,5 mg/kg de peso/24 horas divididos en tres dosis.
La duración del tratamiento de todos los pacientes es de 7 a 10 días. En infecciones graves y
complicadas puede ser necesario un curso de terapia más prolongado. En tales casos es recomendable
hacer un control de las funciones renales, auditivas y vestibulares debido a que las manifestaciones de
toxicidad son más frecuentes cuando los tratamientos son mayores de 10 días. La dosis debe
disminuirse si está clínicamente indicado. La administración endovenosa de Gentamicina puede ser
particularmente benéfica para el tratamiento de pacientes con septicemia bacteriana o aquellos que se
encuentren en estado de shock. También puede ser la vía de preferencia para algunos pacientes con
insuficiencia cardíaca congestiva, alteraciones hematológicas, quemaduras graves o en aquellos con
reducción de las masas musculares. La Gentamicina no debe administrarse por vía intravenosa sin
haberse diluido previamente. Para administración intravenosa en adultos una simple dosis de
Gentamicina puede ser diluida de 50 a 200 mL de solución de cloruro de sodio 0,9 % estéril o en
solución estéril de dextrosa al 5 % (sin exceder la concentración de 1 mg/mL); en niños el volumen del
diluente dependerá de las necesidades de líquido del paciente. La solución debe ser infundida en un
período de media hora a dos horas. Las dosis recomendadas para administración intramuscular e
intravenosa son idénticas (3).
Sobredosificación: En el caso de sobredosis o de reacciones tóxicas, la hemodiálisis o diálisis
peritoneal pueden ayudar en la depuración de la Gentamicina de la sangre. Estos procedimientos son de
particular importancia en enfermos con insuficiencia renal.

Objetivo general

Representar la simulación de un modelo abierto de un compartimiento, utilizando una dosis única del
fármaco Gentamicina en agua.

Objetivos específicos

1. Diseñar un equipo de Mariotte que represente el MAUC i.v. en agua.

2. Ajustar las condiciones de muestreo para la simulación del MAUC i.v. de Gentamicina en agua.
3. Determinar los parámetros farmacocinéticos después de administrar una dosis conocida de
Gentamicina en un sistema farmacocinético de simulación in vitro.
4. Reportar el perfil farmacocinético de Gentamicina con los datos obtenidos de concentración
plasmática (Cp) en función del tiempo siguiendo un modelo abierto de un compartimiento con
eliminación de primer orden.

Material
Espectrofotómetro UV-visible - 1
Celdas de cuarzo - 2
Balanza analítica - 1
Tubos de ensayo 13 x 100 20
Vasos de precipitados de vidrio 50 ml 5
Vasos de precipitados de vidrio 100 ml 5
Pipeta volumétricas 3 ml 4
Matraz de vástago 250 o de 500 ml 1
Vidrio de reloj - 1
Espátula acanalada - 1
Reactivos - 50 mg
Agua destilada - -
Material por equipo
Botella de Mariotte - 1
Espectrofotómetro UV-visible - 1
Procedimiento para realizar la simulación de Gentamicina en agua

1. Por equipo diseñar una botella de mariotte (envase de plástico de aproximadamente 4 L unida a
un sistema de venoclisis en la parte inferior de la misma). Llenar este contenedor con
aproximadamente 3.5 L de agua de la llave
2. Colocar el soporte universal y ayudándose de las pinzas de nuez sujetar el matraz de vástago y
sostenerlo al mismo tiempo sobre la superficie de un agitador magnético (parrilla magnética).
3. Colocar una probeta graduada de 250 ml en la salida del matraz de vástago para recolectar la
muestra.
4. Colocar la botella de mariotte a una distancia tal en la que el flujo del agua caiga sobre el
matraz de vástago para hacer fluir el agua. Ajustar la velocidad de flujo en cuanto se abra el
sistema de venoclisis a 25 ml/min.
5. Pesar 30 mg del Fármaco y disolverlo en un vaso de precipitados con agua.
6. Agregar el fármaco disuelto en el matraz de vástago cuando la velocidad de flujo ya esté
controlada. Tratar de quitar cuidadosamente el volumen de agua suficiente para adicionar el
fármaco para evitar la pérdida de fármaco, ayudándose con una pipeta.
7. En cuanto el fármaco se encuentre en el matraz de vástago abrir el sistema de venoclisis y
comenzar a contar los tiempos de muestreo (1, 4, 8, 12, 16, 20, 24 y 28 h) y tomar la muestra
respectiva.
8. Tomar 2 muestras: en un tubo de ensaye tomar la muestra correspondiente a las concentraciones
plasmáticas (Ac) al tiempo 10 minutos y enseguida tomar la muestra correspondiente a la
muestra de orina (Au) de los 10 minutos (la que se obtienen en la probeta). Medir el volumen
obtenido a este tiempo y anotarlo.
9. Realizar lo mismo para los tiempos posteriores y en cuanto se obtengan las muestras leer la
absorbancia correspondiente en el espectrofotómetro utilizando celdas de cuarzo a una longitud
de onda de 356 nm. Utilizar como blanco una solución de agua destilada.
10. Recopilar la absorbancia obtenida para posterior análisis.
11. Graficar el perfil farmacocinético obtenido.

Resultados

En la TABLA 1 se muestran los datos obtenidos a partir de una simulación del modelo abierto de un
compartimiento (MAUC i.v.), dosis única utilizando el programa WinNonlin.

Cp (mg/ml) Cp (mg/ml)
t (h)
Datos Calculados Datos Ajustados*
1 5.05 5.052
4 3.03 3.027
8 1.53 1.529
12 0.77 0.7721
16 0.39 0.39
20 0.19 0.197
24 0.1 9.95E-02
28 5.00E-02 5.03E-02

En la Figura 3 El perfil farmacocinético obtenido de la simulación in vitro del antibiótico Gentamicina.

Figura 3. Perfil farmacocinético obtenido de la simulación de Gentamicina in vitro.

En La TABLA 2 se muestran los parámetros farmacocinéticos obtenidos en la simulación de

Gentamicina in vitro.

TABLA 2. PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS

DE
GENTAMICINA
Parámetro Valor Des.std °CV
K10-HL(h-1) 4.0592 0.0051 0.13
Cp° (mg/mL) 5.9924 0.0046 0.08
Cl(mL/h) 0.1710 0.0002 0.09
AUMC(mg*h/ml)2 205.5133 0.4273 0.21
MRT (h) 5.8562 0.0075 0.13
Vss (mL) 1.0013 0.0008 0.08

Conclusiones

A partir de las propiedades del fármaco Gentamicina, se pudo comprobar en la simulación

farmacocinética del antibiótico, que este fármaco se caracteriza por presentar un margen terapéutico
estrecho por lo que la posología se debe ajustar de forma personalizada y forma parte de los fármacos
sujetos al monitoreo clínico, en este caso tras la administración de una dosis única se representó el
comportamiento del fármaco en el organismo mediante la simulación in vitro del antibiótico en agua
siguiendo un modelo abierto de un compartimento con eliminación de primer orden.

Bibliografía

 Velázquez L. Farmacología Básica y Clínica. 18 Ed. Madrid, España: Médica Panamericana,

2008: p 1099-1115.
 Nakamagoe M, Tabuchini K, Nishimura B, Ha A. Effects of neuroactive steroids on cochelear
hair cell death induced by gentamicin vs. National Library of Medicine. National Institute
Health 2011; 1: 1443-1450.
 Ausin V, Moreno Guillén S. Tratado de enfermedades infecciosas. En: Microbiología Clínica. 3
ed. España: Panamericana, 2006: p 108-275.