Editorial

¿Qué hemos aprendido sobre la neurobiología

de la depresión mayor?

A medida que un nuevo «armamento» de herramientas neurobiológicas y neurocogni-

tivas ha orientado las investigaciones de los últimos años, se ha intensificado la búsqueda
de marcadores neurobiológicos del trastorno depresivo mayor. La identificación de mar-
cadores neurobiológicos para la depresión mayor podría dilucidar su fisiopatología, con-
ducir a la identificación de nuevas dianas terapéuticas y ayudar a la detección de personas
con riesgo de desarrollar la enfermedad. En última instancia, esta búsqueda es alimentada
por la esperanza de que el descubrimiento de marcadores neurobiológicos fiables pueda
facilitar la prevención de la morbilidad y la mortalidad asociadas con este trastorno debi-
litante y recurrente.
En el número de abril de la edición americana se presentan estudios sobre tres posibles
marcadores neurobiológicos del trastorno depresivo mayor. En el primer estudio, «Au-
mento de los niveles de cortisol salival matutinos en individuos jóvenes con riesgo fami-
liar de depresión», Mannie et al. presentan los re-
sultados de los niveles matutinos de cortisol
salival en adultos jóvenes e investigan la posibili-
«Estos tres estudios dad de que su elevación sea un rasgo marcador del
proporcionan pruebas de riesgo familiar de depresión mayor. El aumento de
los niveles de cortisol se produjo tanto en los días
que tales características, laborables como en los no laborables en los hijos
que los pacientes podrían sin antecedentes de depresión de padres depre-
sivos, en comparación con los individuos de con-
considerar fracasos trol (hijos sin antecedentes de depresión ni ante-
personales, en realidad se cedentes parentales de depresión). Quizás el re-
sultado más llamativo sea que estas diferencias en
encuentran arraigadas los niveles de cortisol salival matutino fueron evi-
muy profundamente en la dentes a pesar de que los individuos no presenta-
biología de su cerebro.» ran diferencias con los individuos de compara-
ción en ningún nivel subclínico detectable de
depresión o ansiedad. Este resultado sugiere que
la alteración es un rasgo anómalo persistente, más
que una reacción a factores estresantes o a acon-
tecimientos vitales o un marcador de estado para la depresión, como se postuló al princi-
pio de la década de 1980 (1). Además de los aspectos experimentales, como la ausencia de
observación directa de la obtención de cortisol, los propios autores identificaron las limi-
taciones de su trabajo, siendo la más importante de ellas la falta de entrevistas directas a
los padres. Otra carencia es la evaluación del trastorno por estrés postraumático, de los an-
tecedentes de abusos sexuales y de la conducta suicida, todos ellos factores importantes
que también influyen en el funcionamiento del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal
(HHA), cuyos dos últimos componentes tienen sus propias raíces familiares (1-5).
En «Respuestas neuronales a las expresiones faciales de felicidad en la depresión mayor
después de un tratamiento antidepresivo», Fu et al. describen un potencial marcador de
estado del trastorno depresivo mayor: los cambios en la activación neuronal durante la
identificación del género de rostros felices. Los individuos recibieron instrucciones de iden-
tificar el género de rostros que se les mostraban en un aparato de resonancia magnética,
pero en realidad la obtención de imágenes se empleó para determinar las diferencias en la
respuesta hemodinámica a los rostros felices entre pacientes deprimidos y voluntarios sa-
nos. La instrucción sobre la identificación del género se usó sólo para garantizar que los
individuos prestaran atención a los rostros. Los individuos con depresión mayor fueron
más lentos y menos precisos en la prueba de identificación del género. También presenta-
ron una menor activación neuronal dinámica límbica, extraestriatal y subcortical, defi-

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nida por los autores como una respuesta a rostros que expresaran progresivamente mayor
felicidad. Con respecto a los individuos de comparación, los participantes deprimidos no
presentaron una atenuación de la reactividad neuronal general, denominada capacidad
por los autores, ante los rostros felices. Después de 8 semanas de tratamiento con fluoxe-
tina, la capacidad de los individuos deprimidos aumentó hasta superar los valores norma-
les. Este aumento de la capacidad se relacionó con una mejoría de los síntomas, medida
con la Escala de Hamilton para la Depresión. Por lo tanto, después de 8 semanas de trata-
miento con fluoxetina, los efectos de la mejoría sintomática tuvieron un carácter algo di-
ferente de la deficiencia en la respuesta dinámica que se observó al inicio del estudio en
los individuos deprimidos. ¿Podría ser, como señalan los autores, un efecto inespecífico de
la fluoxetina en lugar del resultado de una mejoría de los síntomas? Tal vez sea así. Sin em-
bargo, este sugerente resultado implica que no se trata simplemente de que los individuos
deprimidos sean menos receptivos a los estímulos felices. Más bien, sugiere que son selec-
tivamente menos reactivos a cambios más graduales de los estímulos positivos en otras
personas y que este déficit más sutil no se normaliza con el tratamiento, incluso aunque
aumente el grado general de respuesta.
En «Indicios neuronales de la elevada detección de errores en el trastorno depresivo ma-
yor», Chiu y Deldin describen dos posibles marcadores de estado depresivo mediante el
empleo de electroencefalograma (EEG): 1) negatividad en relación con los errores, una onda
del EEG que mide los recursos cerebrales dedicados a la detección precoz de errores, y 2)
positividad de los errores, una segunda onda del EEG que se cree que refleja la detección
de errores, ya que esta onda tiene un tamaño menor cuando el participante no detecta los
errores. Los individuos deprimidos y los sanos no presentaron diferencias en cuanto al
tiempo de respuesta o a la precisión en una prueba sencilla de detección de señales em-
pleada en este estudio, lo que sugiere que los pacientes deprimidos no sufren ni un retraso
psicomotor ni problemas de concentración significativos. No obstante, en los participan-
tes deprimidos las medidas electroencefalográficas de la negatividad relacionada con los
errores y de la positividad de los errores fueron exageradamente elevadas. En otras pala-
bras, los pacientes con depresión mayor destinaron más recursos cerebrales para la detec-
ción de errores. Además, en comparación con los individuos sanos, en los individuos de-
primidos el refuerzo negativo provocó una respuesta mayor que el refuerzo positivo. Este
estudio sugiere que las personas con trastorno depresivo mayor tienen una mayor capaci-
dad de detección de sus propios errores, hecho que podría considerarse un atributo posi-
tivo, pero que también podría llevar a una autocrítica devastadora.
En todos los artículos se plantean con franqueza las limitaciones de sus resultados. ¿Son
estas limitaciones responsables de la larga lucha de nuestra disciplina por identificar los
rasgos neurobiológicos y los marcadores de estado que necesitamos? Estas limitaciones in-
cluyen la incapacidad de medir un conjunto exhaustivo de marcadores en un grupo grande
de pacientes, la propia heterogeneidad de la depresión, la inevitable presencia de medica-
ción concomitante y la fatiga y la habituación ante la necesaria repetición de las pruebas
para determinar las respuestas de los pacientes antes y después de los cambios de su es-
tado de ánimo. Otras limitaciones son la clasificación errónea de individuos (p. ej., clasifi-
car a un individuo como si no tuviera un trastorno cuando de hecho todavía no ha supe-
rado la edad de riesgo), la presencia de comorbilidad, la mezcla de participantes con
medicación y sin ella y los factores estresantes durante la juventud o en el momento del
inicio de la depresión. Todos estos factores contribuyen a la inestabilidad observada en los
resultados de los estudios neurobiológicos del trastorno depresivo mayor. Además, mu-
chos estudios presentan problemas metodológicos, como la falta de poder estadístico o la
insuficiencia de datos para establecer la existencia de diferencias, o comparaciones múl-
tiples que podrían conducir a observar diferencias tal vez debidas al azar. Finalmente, dado
que se trata de resultados novedosos, para estar seguros del alcance de su validez para la
mayoría de los pacientes con trastornos depresivos es necesaria su repetición.
¿Qué utilidad pueden tener estos estudios para los médicos que tratan a pacientes de-
primidos? A menudo los pacientes explican que se sienten estresados en circunstancias
que otras personas no encuentran estresantes, que reaccionan menos de lo que les gusta-
ría ante las personas amistosas que los rodean y que son hipercríticos. Estos tres estudios
proporcionan pruebas de que tales características, que los pacientes podrían considerar
fracasos personales, en realidad se encuentran arraigadas muy profundamente en la bio-
logía de su cerebro. Cambiar la naturaleza de la autoimagen cognitivo-conductual nega-
tiva podría proporcionarles cierto alivio ante el desánimo que sienten con respecto a sí mis-

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mos y ayudarlos a abrirse de nuevo a la posibilidad del cambio terapéutico. Tenemos la es-
peranza de que todos los grupos que investigan marcadores neurobiológicos para el tras-
torno depresivo mayor y otros trastornos psiquiátricos prestarán atención al desarrollo de
pruebas con una gran sensibilidad y selectividad que sean fácilmente accesibles al médico
clínico.

Bibliografía

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macology 2003; 28:591–598

MARIA A. OQUENDO, M.D.

RAMIN V. PARSEY, M.D.

La Dra. Oquendo ha recibido apoyo financiero para sus investigaciones de NIMH, NIAAA, Moody's Foundation y la
American Foundation for Suicide Prevention; también ha recibido una subvención educativa sin restricciones de
Eli Lilly and Company y ha realizado funciones de consultora para Lilly, Pfizer y AstraZeneca. El Dr. Parsey recibe
financiación para sus investigaciones de NIH y es consultor de Sepracor, Inc. El Dr. Freedman ha examinado este
editorial y no ha observado pruebas de la influencia de estas relaciones.

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