Antibiotice 1

Lucrare practica 20

ANTIBOTICE
Istoric

 1820 – Chinina - vindeca malaria

- africanii mincau coaja arborului chincona de la 1630
 1907 – Salvarsan - Paul Erlich – premiul Nobel – 1908
 1929 – Penicilina - Sir Alexander Fleming - premiul Nobel – 1945
 1935 – Prontosilul - Domagk – premiul Nobel 1939
- vindeca erizipelui si isi salveaza fetita
 1936 – 1946 - “Era sulfamidelor”
 1939 – Chain purifica penicilina – premiul Nobel 1945
 1945 – Florey - penicilina la om – premiul Nobel 1945
 1944 – Streptomicina - Waksman – premiul Nobel 1952
- vindeca septicemia stafilococica la o fetita de 13 ani
 1947 – Cloramfenicol Waksman
 1948 – Aureomicina
 1952 – Izoniazida si eritromicina
 1959 – Chimioterapice antivirale
 1961 – Cefaloridina
 1969 – Biseptolul
 1979 – Fluorochinolone

Definitie antibiotice
 efecte toxice specifice fata de microorganisme, paraziti, celule atipice
 efecte reduse fata de celulele organismului gazda
Celulele patogene au particularitati metabolice care difera de metabolismul gazdei

Diferenta antibiotice – chimioterapice

 antibioticele – produse de microorganisme
 fungi => peniciline, cefalosporine
 actinomicete => aminoglicozide, cloramfenicol, tetraciclina, macrolide, rifampicina,
lincomicina
 bacterii => bacitracina, polimixina
 chimioterapicele – produse prin sinteza chimica

Astazi – majoritarea antibioticelor sunt produse prin sinteza chimica

Diferenta antibiotice – antiseptice si dezinfectante

 antibioticele – efecte toxice mai ales pe agentii patogeni
 antisepticele si dezinfectantele – efecte toxice si pe agentii patogeni si pe celulele gazdei
– Nu interfera procesele metabolice ca antibioticele, ci distrug direct substanta vie
– Dezinfectante:
Dezinfectante: mediu, instrumentar, vase
– Antisepticele: aplicare pe tegumente si mucoase
= Exemple : apa oxigenata, tinctura de iod, cloramina, clorhexidina
1
 Notiuni generale despre microorganismele patogene

BACTERIILE

 Clasificare bacterii:
= Dupa configuratie
- coci - sferici
- bacili - bastonase
- spirochete – spirale
= Dupa propr
proprietatile tinctoriale
- gram pozitiv
- gram negativ
- acidorezistente
= Dupa toleranta la oxigen
- aerobi
- anaerobi
- facultativ anaerobi

 Structura bacteriilor
- perete celular
- membrana citoplasmatica
- citoplasma si ribozomi
- nucleu

 Parametrii care caracterizeaza bacteriile:

- infectiozitatea = proprietatea de a patrunde in organism si a se multiplica
- patogenitatea = proprietatea de a declansa boala
- virulenta = infectiozitate + patogenitate

VIRUSURILE

 Structura virusurilor
- core - cu un singur tip de acid nucleic ADN sau ARN
- capsida
• Nu au perete celular
• Nu au energie => au nevoie de o gazda

CLAMYDIILE (« virusuri mari »)

 Structura clamydii
- au perete celular
- au ribozomi
• Nu au energie => au nevoie de o gazda

MYCOPLSAMELE
 Structura mycoplasme
• Nu au perete celular
• Au energie => pot trai independent

RICKETTII
– Structura ricketii = ase
asemanatoare cu bacteriile
– Inmultire ricketii = asemanatoa
asemanatoare cu virusurile – in culturi

2
 Notiuni generale despre antibiotice

 Tipuri de activitate antimicrobiana

 Spectru de activitate al antibioticelor
 Mecanismele generale de actiune ale antibioticelor
 Rezistenta la antibiotice
 Farmacocinetica antibioticelor
 Reactii adverse la antibiotice
 Clasificarea antibioticelor

A. Tipuri de activitate antimicrobiana

 Activitate bactericida = distructia germenilor

Indicatii
 infectii grave,
 focare greu sterilizabile
 persoane imunodeprimate
Dezavantaje
 efecte toxice prin liza microbiana masiva cu eliberare de endotoxine – ex : reactia Herxheimer in
tratamentul siilisului sau in febra tifoida
 manifestari alergice prin eliberare de antigeni microbieni
Exemple:
Exemple:
 peniciline, cefalosporine, aminoglicozide, rifampicina

 Activitate bactriostatica = inhibitia

inhibitia multiplicarii
multiplicarii germenilor care devin vulnerabili la mijloacele de
aparare ale organismului.

 Indicatii
- infectii usoare si medii
 Contraindicatii
- imunodeprimati
 Exemple:
Exemple:
- tetraciclina, cloramfenicol, eritromicina

B. Spectrul de activitate al antibioticelor

Spectrul de activitate = totalitatea germenilor care pot fi influentati de un antibiotic

 Clasificare
 antibiotice cu spectru ingust
 antibiotice cu spectru larg
 antibiotice cu spectru limitat

Antibiotice cu spectru ingust

= Active pe coci G + si coci G –
= D.p.d.v. al actiunii pe bacili
• tip penicilinic – active pe bacili G +
• tip streptomicinic – active pe bacili G –
= Avantaje:
- permit o terapie tintita pe un anumit microorganism

3
 - nu produc dezechilibre bacteriene
Antibiotice cu spectru larg
- active pe coci si bacili G + si coci si bacili G –
- active pe mycoplasme, clamydii, ricketii
Avantaje :
- utile in infectii polimicrobiene
- utile in urgente - pina la identificarea germenului
Dezavantaje :
- favorizeaza rezistenta bacteriana
- produc dezechilibre bacteriene
Exemple : tetraciclina,
tetraciclina, cloramfenicol,
cloramfenicol, fluorochinolone

Antibiotice cu spectru limitat

- actiune antimicrobiana pe un singur tip de microorganism
- Exemple: antituberculoase – izoniazida (HIN), etambutolul (EMB)

C. Mecanismele generale de actiune ale antibioticelor

Actiunea antibioticelor se poate exercita la nivelul:

 peretelui bacterian prin:
– inhibarea procesului de sinteza a peretelui celulelor bacteriene
 membranei citoplasmatice prin:
– modificarea permeabilitatii sau lezarea membranei citoplasmatice
 ribozomilor sau nucleului prin:
– interferarea proceselor metabolice

1. Actiunea la nivelul peretelui bacterian

Rolul peretelui bacterian – protectie fata de variatiile osmotice ale mediului ambiant
Mecanism actiune:
= Inhibitia sintezei peptidoglicanului
(contine ac. N-acetil-muramic si N-acetil-glucosamida)

= Nu se mai formeaza perete bacterian

= Absenta protectiei fata de variatiile osmotice ale mediului

= Liza si moartea bacteriei

Exemple - peniciline,
peniciline, cefalosporine,
cefalosporine, vancomicina,
vancomicina, bacitracina,
bacitracina, cicloserina

IMPORTANT
- actiune numai in timpul diviziunii celulare, cind are sinteza peretelui
- actiune absenta pe celulele in repaus
- actiune
actiune absenta pe germenii fara perete - mycoplasme, virusi

2. Actiunea la nivelul membranei citoplasmatice

Rolul membranei citoplasmatice - in reglarea schimburilor ionice si in sinteza proteica

Mecanism de actiune:
actiune:
actiune detergenta asupra membranei citoplasmatice

pierdere in mediu de constituenti celulari

4
 moarte celula

Exemple:
Exemple: vancomicina,
vancomicina, polimixinele,
polimixinele, amfotericina B,
B, nistatina

IMPORTANT
- actiune si in repaos

3. Actiunea la nivelul ribozomilor si a nucleului

Mecanisme de actiune
 Inhibitia sintezei proteice microbiene
 La nivel ribozomal
 La nivelul nucleului
 Antagonism competitiv fata de un metabolit esential

Inhibitie a sintezei proteice microbiene

 La nivel ribozomal

fixarea pe subunitatile ribozomale 30S si/sau 50S

impieducarea sintezei proteice

impiedicarea dezvoltarii si inmultirii bacteriilor

– fixarea poate fi :
 reversibila => actiune bacteriostatica:
bacteriostatica: cloramfenicol,
cloramfenicol, tetracicline,
tetracicline, eritromicina,
eritromicina,
lincomicina
 ireversibila => actiune bactericida: aminoglicozide - streptomicia,
streptomicia, gentamicina

 La nivelul nucleului

= blocarea ARN polimerazei ADN dependenta – rifampicina

= blocarea AND giraza microbiana ( celulele umane nu au AND-giraza)
AND-giraza) – fluorochinolone

Antagonism competitiv fata de un metabolit esential

= Sulfamidele si trimetoprimul au o structura chimica asemanatoare cu acidul paraaminobenzoic

(PABA)
= PABA = metabolit esential in sinteza tetrahidrofolatului (THF - precursor al acizilor nucleci)

Mecanism de actiune

sulfamidele si/sau trimetoprimul intra in competitie cu PABA

nu se mai sintetizeaza THF

impiedicarea dezvoltarii bacteriei
efect bacteriostatic

5
 D. Rezistenta la antibiotice

Rezistenta = insensibilitatea germenilor la antibiotice

Tipuri de rezistenta :
• Naturala
• Dobindita

Rezistenta naturala
= rezistenta genetica, totala a tuturor membrilor unei specii fata de unul sau mai multe antibiotice
= nu este deteminata de antibiotice,
antibiotice, ci este un fenomen natural

Exemple:
 bacili gram negativi - rezistenti la penicilina pt. ca membrana lor externa nu este permeabila
pentru Penicilina

 anaerobii – rezistenti la aminoglicozide

 bacteriile – rezistente la antifungicele polienice (nistatina, amfotericina B), pentru ca

membrana lor nu are ergosterol care este receptorul specific al polienelor

 BK – rezistent la peniciline

Rezistenta dobindita
 Germenii au fost initial sensibili la antibiotice, dar dupa mai multe expuneri la antibiotice au
devenit rezistenti
 Factorii favorizanti ai instalarii rezistentei :
– concentratii scazute de antibiotic
– tratamentul de scurta durata
– infectii cu densitate mare de germeni in tesutul afectat

Cauzele rezistentei dobindite :

– mutatii cromozomiale (10%
(10%))
– mutatii extracromozomiale (prin achizitii de plasmide 90%)
90%)

Mutatii cromozomiale
– survin spontan, iar genele mutante se transmit ereditar
– antibioticele pot contribui la selectionare mutantilor rezistenti prin distrugerea numai a germenilor
sensibili
– rezistenta poate apare :
 brusc (“single step”) : streptomicina,
streptomicina, izoniazida,
izoniazida, eritromicina,
eritromicina, rifampicina
 lent (“multiple step”): peniciline,
peniciline, cefalosporine,
cefalosporine, cloramfenicol,
cloramfenicol, sulfamide
 instalare intermediara : tetracicline,
tetracicline, aminoglicozide

Mutatii extracromozomiale
(prin achizitii de plasmide)

Plasmide = fragmente mici de ADN extracrmozomial care se gasesc in citoplasma

Tipuri de plasmide :
 Plasmida R – codeaza rezistenta
 Factorul de transfer al rezistentei (RTF
(RTF)) – codeaza informatii pt. conjugarea a 2 bacterii
 Factorul R complet = R + RTF

6
 Modalitatile transmiterii plasmidice
 Conjugare
 Traducera bacteriofagica (transductie)
 Transformare

REZISTENTA PLASMIDICA ARE CARACTER INCRUCISAT FATA DE ANTIBIOTICE

NEINRUDITE CHIMIC => MULTIREZISTENTA

REZISTENTA PLASMIDICA ESTE DETERMINATA MAI ALES DE

 ANTIBIOTICE CU SPECTRU LARG
 BACILII GRAM NEGATIVI DIN INTESTIN

Mecanismele instalarii rezistentei

Inhibitia enzimatica – sinteza de enzime pentru inactivarea antibioticelor

 Betalactamaze – pentru betalactamine
 Acetilaze pentru cloramfenicol

Scaderea permeabilitatii peretelui bacterian

 Pierderea porinelor – peniciline, aminoglicozide, cloramfenicol

Modificarea proteinei tinta

 PBP – pentru peniciline
 AND-giraza pentru chinolone

Antagonism endogen
 Cresterea sintezei de PABA => anularea actiunii inhibitorii a sulfamidelor

Pomparea in exterior a antibioticelor

 Chinolone, tetracicline

E. Farmacocinetica antibioticelor

Absorbtia antibioticelor

 Antibiotice neresorbabile intestinal

 Neomicina, Furazolidona, Colimicina, Sulfasalazina

 Medicamnte care se distrug in stomac:

 Penicilina G => inlocuita de Penicilina V care este rezistenta la pH acid

 Alimentele modifica absorbtia antibioticelor

 Alimentele scad
scad absorbtia unor antibiotice :
 Ampicilina, Penicilina V, Cefaclor, Oxacilina, Rifampicina, Metronidazol,
Florochinolonele
 Nu sunt influentate de alimente :
 Eritromicina, Claritromicina, Clotrimoxazol, unele cefalosporine si majoritatea
antituberculoaselor.
 Alimentele favorizeaza pozitiv absorbtia :
 Cefuroxim axetin (Zinat, Zinacef)

Distributia antibioticelor
7
 Proportia legarii de proteinele plasmatice
 Legare mica :aminoglicozide, ampicilina, amoxicilina, ceftazidima, fluorochinolone
 Legare mare : penicilina G, eritromicina.

Afinitatea tisulara
 LCR : ampicilina, fluorochinolone, cloramfenicol, ceftazidima, metronidazol, fluconazol,
cefalexina.
 Bila : ampicilina, amoxicilina, tetraciclina, unele cefalosporine
 Urina:
Urina: aminoglicozide, florochinolone, clotrimoxazol, unele cefalosporine orale, ampicilina
 Prostata:
Prostata: ciprofloxacina
 Oase si articulatii : lincomicina, clindamicina, rifampicina

Metabolizarea antibioticelor

– se face de obicei in ficat si se obtin metaboliti inactivi

– unele antibiotice au metaboliti activi - rifampicina
– pot aparea fenomene toxice prin deficit de metabolizare – cloramfenicol

Eliminarea antibioticelor

– Rinichi
– Bila si scaun
– Saliva
– Lapte matern

F. Reactii adverse la antibiotice

Tipuri de reactii adverse

1. Generale
– Reactii alergice
– Reactii toxice
– Reactii idiosincrazice
– Reactii de ordin biologic
 Reactia Herxheimer
 Rezistenta bacteriana
bacteriana
 Dismicrobism
 Avitaminoze
– Perturbarea graviditatii, a dezvoltarii embrionului si fatului

1. Locale
– administrare orala – sindrom dispeptic
– administrare intramusculara – durere
– administrare intravenoasa – flebite

 Reactii alergice
- Mai frecvente la peniciline
- Favorizate de contactul repetat cu suprafete intinse => nu se administreaza topic
- Incrucisate pentru medicamente cu structura asemanatoare
Clinic: eruptii  soc anafilactic
* Clinic:

 Reactii toxice

8
 - Aminoglicozide – ototoxice si nefrotoxice
- Tetraciclina si eritromicina – hepatotoxice
- Cloramfenicol – toxic al maduvei hematopoetice

 Reactii idiosincrazice (intoleranta)

= Se produc probabil prin enzimopatii genetice
Izoniazida  polinevrita prin deficit de acetilare
= Sulfamide  hemoliza prin deficit de G6PDH

 Reactii de ordin biologic

 Reactia Herxheimer
• Fenomene de exacerbare a bolii
• Cauza = distrugere masiva a germenilor la debutul administrarii antibioticului =>
eliberare endotoxine => exacerbare simptome
• Exemple
Penicilina – in sifilis
Cloramfenicol – in febra tifoida

 Rezistenta bacteriana

 Fenomene de dismicrobism
- La medicamente cu spectu larg
- Actiune selectiva a antibioticelor => dispar germenii sensibili si ramin cei
rezistenti  devin patogeni => suprainfectii
grave (septicemii cu candida, stafilococ, etc.)

 Avitaminoze:
Avitaminoze: B1, B6, B12, vit. K

 Perturabarea graviditatii, a dezvoltarii embrionului si fatului

Antibiotice contraindicate:
contraindicate:
• Aminoglicozide, tetracicline, cloramfenicol
• Chinolone, cotrimoxazol, sulfamide

Antibiotice care se pot administra in sarcina

• Betalactamine
• Macrolide
• Lincosamide
• Hidrazida, etambutol