Universitatea “Dunarea de Jos” Galati – Facultatea de Medicina si

Farmacie

INFECTIA HIV/SIDA

Boli Infectioase - Curs 12

Conf. Dr. Manuela Arbune

 Ce inseamna HIV si SIDA?
HIV: virusul care determina deficit dobandit al sistemului
imun
*varianta HIV(eng.): Human Immunodeficiency Virus
*varianta VIH (fr.): Virus de l’Immunodeficience Humaine
SIDA : SINDROM DE IMUNODEFICIENTA DOBANDITA
*varianta AIDS (eng.): Acquired Immune Deficiency
Syndrome
*varianta SIDA (fr.): Syndrom d’ImmunoDeficience Acquise

HIV

Infectie acuta Infectie cronica SIDA

 ORIGINEA HIV: SIV

Pan troglodytes troglodytes

3 grupe HIV: Sooty Mangabey
•M (cu subgrupe A-K),
•N 3 subgrupe HIV: A, D şi E
•O
SIV: Simian Immunodeficiency virus
structura, ciclul de replicare si mecanisme patogenice asemanatoare HIV
modificari adaptative
> 40 specii de maimute infectate, doar 2 dezvolta boala.
 Istoric
1959: primul caz recunoscut de infecţie HIV umană la un
bărbat din Leopoldville – Congo-Belgian, în urma testărilor
efectuate pe sângele congelat, în anul 1998
1966: decesul unui navigator norvegian care, →peste 20 de ani
confirmat ca imunodepresie
1977: chirurgul danez Grethe Rath, care profesa în Zair, este
diagnosticat cu pneumonie cu Pneumocystis carinii
1978: decesul unui pescar grec, adus din zona lacului
Tanganica în Belgia de către dr. Peter Piot, care stabileşte
diagnosticul de meningită cu Cryptococcus neoformans
1979-1981: medicii din Haitti diagnostichează 12 cazuri de
sarcom Kaposi
 Istoric

1981: sunt raportate în SUA primele cazuri de Pneumonie cu

Pneumocystis Carinii (PCP 5 cazuri) şi de Sarcom Kaposi (26
cazuri) la homosexuali (Dr. Michael Gottlieb, “Morbidity and
Mortality weekly Report”, 5 iunie 1981)
Dr. Gerald Friedland din Bronx susţine primele diagnostice
de PCP la persoane heterosexuale
Dr. Arye Rubenstein sugereaza posibilitatea existenţei unei
supresii imune dobandite la copii si la dependenţi de droguri.
O noua boala in Europa
Dr. Peter Piot (Institutul de Medicina Tropicala, Anterwerp
- Belgia) publică primele informatii despre PCP care
afecteaza pacienţi heterosexuali (non-gay)
Apare ipoteza etiologiei virale corelată cu un deficit imunitar
 Istoric
1983: CDC Atlanta (SUA) defineşte clinic Sindromul de
Imunodeficienta Dobandita (AIDS/SIDA)
Se descopera virusul imunodeficientei
Dr Francoise Barre Sinoussi din echipa condusa de Luc
Montaigner găseşte urme ale enzimei RT în ţesutul limfatic recoltat
de la un pacient cu SIDA.
1984: Robert Gallo descoperă acelaşi virus în SUA;
Se dovedeste ca persoanele infectate cu HIV sunt contagioase
Se dovedeşte capacitatea Zidovudinei (AZT) de a împiedica
multiplicarea HIV “in vitro”.
1985: se introduce testarea HIV prin ELISA pentru Ac HIV 1 şi 2;
Se raporteaza primul caz de infectie HIV/SIDA in România
1985-1986: se descopera HIV-2 (Max Essex – Harvard si Luc
Montaigner –Paris) in Africa de Vest
1986: adoptata denumirea HIV (Comitetului International de
Taxonomie a Virusilor)
 Infectia HIV/SIDA: epidemiologie
Cai Transmiterea HIV (1)

www.tthhivclinic.com/fig_3.gif

www.vdh.state.va.us/epidemiology/DiseasePreve...

Receptivitate generala
exceptie RARA: deletia homozigota a genei Δ32.
NU exista inca un vaccin eficace.
Se transmite HIV, virusul care determina SIDA.
NU se transmite SIDA, care este consecinta infectiei cu HIV.
 Cum se transmite HIV?
1. Prin contact sexual de orice fel (homosexual, heterosexual,
oral) neprotejat (fara prezervativ) cu o persoana infectata
2. Prin sange infectat cu HIV:
• Manevre medicale: transfuzii, interventii chirurgicale, injectii
cu ace/seringi contaminate, tratamente stomatologice cu
instrumente contaminate, transplant de organe, fertilizari de
la donator infectat
• Droguri intravenoase prin utilizarea in comun a seringilor cu
o persoana infectata
• Manevre cosmetice: tatuaje, piercing, manichiura, utilizarea
in comun cu o persoana infectata.a lamelor de ras, periutei de
dinti.
3. De la femeia gravida infectata la copilul nou nascut ( in timpul
sarcinii, in timpul nasterii sau dupa nastere, prin alaptare).
Sensibil Rezistent
Alcool etilic 50-70% Formol 0,1%
Derivati fenol Radiatiile gamma
Hipoclorit de Na 0,1% Radiatiile UV HIV
Cloramina Fragil in mediul extern
Apa oxigenata
Saruri de amoniu
Iodofori HIV NU se transmite prin:
Glutaraldehida
• urina, fecale, secretii nazale, saliva, lacrimi, transpiratie
(daca aceste secretii nu contin sange)
• intepaturi de tantari,
• tuse, stranut
• strangere de mana, imbratisare, utilizarea in comun
rechizitelor, jucariilor
• utilizarea in comun a veselei sau toaletei, convietuirea in
familie
• pupaturi (sarut „uscat”).
Nr. infectiilor noi a scazut cu 21% in 2010 fata de 1997
In Europa E si Centrul Asiei nr cazuri a crescut cu 250% (2010
fata de 2001)
7000 noi infectii cu HIV in fiecare zi
> 97% se afla in tari mediu sau slab dezvoltate
~ 1000 sunt copii < 15 ani
~ 6000 sunt adulti (15-49 ani) dintre care
– 50% femei
– 41% tineri (15-24 ani)

 Nr. infectiilor noi a scazut cu 21% in 2010 fata de

1997
 In Europa E si Centrul Asiei nr cazuri a crescut cu
250% (2010 fata de 2001)
 HIV: etiologie
Fam. Retroviridae
• Subfamilia Spumavirinae (nu asociaza patologie umana)
• Subfamilia Oncovirinae: HTLV-1, HTLV-2
• Subfamilia Lentivirinae: SIV, OIV, EIV, HIV
-Tip HIV-1 cu 2 grupe: M (major): subtip A, B, C, D, E, F
Subtip B: predomina in SUA, Europa
Subtip F: predomina inRomania, Africa,
Brazilia
O (outlier): zone geografice limitate
-Tip HIV-2 cu 5 sutipuri (A-E)
!Recombinante intre subtipuri (in regiuni cu epidemie veche)
Cvasi-specii: populatii virale aparute prin modificari genetice, care
au virulenta crescuta si pot “evita” actiunea sistemului imun
Tulpinile HIV pot fi
 neinductoare de sincitii (NIS), M-tropice CCR5,
predomina in stadii initiale
 inductoare de sincitii (SI), T-tropice CXCR4,
predomina in stadiu avansat de boala (SIDA)
 HIV: etiologie
Structura:
 Invelis extern (dublu strat Glicoproteina 120

lipidic derivat din celula gazda) Glicoproteina 41

 Proiectii externe glicoprot.: Membrana

virala
gp120, gp41
 Matrice proteica: p17 (MA),
proteaza (P)
 Capsida virala ARN
– p24 (indicator replicare virala) viral
– P9 (nucleocapsidara)
RT
– Enzime:
o Reverstranscriptaza (RT)
o Integraza (I)
 Genomul viral: ARN
Provirus: genom viral (ADN) integrat in nucleu
 Particula C
Particula retrovirala matura
retrovirala I
Inmugurire C
Atasare
L
U
Receptori L
chemokine
Penetrare Asamblare R
E
Citoplasma Proteine structurale P
Decapsidare L
I
Revers- Translatie C
transcriere A
R
I
ADN viral liniar neintegrat
I
ARNm
nefragmentat
Complex de H
preintegrare
ARNm I
fragmentat
ADN proviral Transcriptie V
integrat
www.mja.com.au/.../che10490_fm-1.jpg
 Celule susceptibile pentru HIV
• Hematopoietice: LT CD4, limfocite B, monocite/macrofage,
promielocite
• Tegumentare: cel. Langerhans, fibroblaste
Celulele Langerhans - au CCR5 (tulpini M-topice)
-pot captura HIV independent de CD4 si coreceptori
-rol de transportor HIV la tesuturile limfoide
• Celule ale SN: astrocite, oligodendrocite, endoteliu capilar
• Alte celule: epiteliu renal, intestinal, colon, col uterin,
celule retiniene, linii celulare tumorale din creier, colon,
ficat
Rezervoare de latenta: HIV ramane pe termen indelungat,
inaccesibil ARV;
explica imposibilitatea vindecarii HIV cu ARV disponibile
Ex: SNC, tesutul limfoid, mucoasa tractului gastrointestinal
si genital (inclusiv lichidul seminal), plamanul, etc.
Infectarea si diseminarea rapida a LT CD4 precede raspunsul
imun specific HIV
 Infectia HIV/SIDA: patogenie
 Capacitatea HIV de a transforma materialul genetic ARN in
ADN sub actiunea unei enzime “cheie” (RT)
• Capacitate citolitica (comuna v. ARN)
• Capacitate de integrare si latenta (comuna v. ADN)
 Ineficienta raspunsului imun
• Variabilitatea genetica deosebit de crescuta, cauzata de
erorile de replicare explica (109- 1010 virioni produsi
zilnic; ~ 1 mutatie /104 virusi)
• Latenta virusului in LT CD4
• Distrugerea LT CD4 prin efect citopatic direct sau mediat
imun si creste apoptoza→ superantigene, secretie
aberanta de citokine
• Disfunctia LB: hiperγglobulinemie, deficit raspuns
umoral (! Esec vaccinari)
 Particularitati ale raspunsului la HIV
 Deletii ale genei CCR5 (homozigoti cu deletii Δ 32 bp) →
rezistenta la infectia tulpinilor M-tropice (<1%);
rezistenta NU este absoluta
 Mutatii ale genei SDF-1(citokina care se leaga de
CXCR4) – rezistenta mai mare la HIV
 Elite Controllers (EC) - raspuns imun eficient (fara ARV):
Ac HIV +, VL*-HIV nedetectabil, LT sensibilizate in vitro
 Long time nonprogressors (LTNP) (5-10%)
– Raspuns puternic LT CD4 si LTC
– Heterozigotipentru deletia Δ32
– Alte variante genetice: CCR2, SDF 1-3
– +/- caracteristici virale (deletie nef)
* VL- viral load (incarcatura virala, nivelul viral)
 Infectia HIV: tablou clinic
I. Perioada care urmeaza infectiei:
“fereastra imunologica”
• Starea de sanatate nu este afectata de
cele mai multe ori
• Uneori apare sd. retroviral acut,
manifestat cu: sd pseudogripal, sd.
mononucleozic, sd. neurologice (15%),
disfagie sau tumefierea ganglionilor;
• se remite spontan dupa cateva zile sau saptamani
• dureaza ~3-6 luni; testul ELISA HIV este negativ
II. Stadiul asimptomatic (seropozitivitate HIV)
• poate dura intre 2-3 ani pana la 10-15 ani sau mai mult, in
functie de rezistenta naturala a organismului, tipul/subtipul de
virus si cantitatea de virus inoculat
• Incarcatura virala se mentine relativ stabila: set point viral
• Virusul distruge lent progresiv limfocitele
• Testul ELISA-HIV este pozitiv
 Infectia HIV: tablou clinic
III. Stadiul simptomatic
-timpuriu (imunodepresie usoara) – simptome minore: LAPG
-intermediar (imunodepresie moderata) simptome generale
nespecifice
IV. Stadiul simptomatic cu imunodepresie severa (SIDA)
– organismul nu se mai poate apara  apar boli oportuniste
(infectii sau cancere) caracterizate de:
 Implicarea unor germeni mai atipici (uneori)
 Manifestarile atipice
 Evolutia severa
– Febra, diareea si scaderea ponderala se intalnesc deseori in
stadiile finale de evolutie
– limfocitele CD4 scazute sub nivelul critic (<200/mm3)
– netratat, bolnavul cu SIDA decedeaza in urmatorii 1-2 ani.
 Infectia HIV/SIDA- Manifestari clinice (I)
CLASIFICAREA pentru adulti > 13 ani (CDC, 1993)

A B
Asimptomatica Febra/ diaree >1luna
LAPG Candidoza oro-faring
Infectie acuta HIV H.Z.> 2 dermatoame> 2 epis
Angiomatoza bacilara
Displazia cervicala/ carcinom
B. inflam. pelvina
Candidoza vulvovaginala
Leucoplakia paroasa orala
Listerioza
Purpura trombocitopenica
idiopatica
Neuropatia periferica
C
Candidoza esof/pulmonara
Toxoplasma cerebrala
Encefalopatia HIV
LEMP
Limfom primar cerebral
Sarcom Kaposi
Pneumocistoza pulmonara
Casexia (excludere)
Pneumonia bact. recidivanta
Tuberculoza
MAC/ M. kans. diseminate
 Infectia HIV/SIDA- manifestari clinice (2)
CLASIFICAREA pentru copii < 13 ani (CDC, 1994)
A B C
limfadenopatie Febra >1luna Candidoza esof/pulmonara
hepatomegalie Diaree recurenta/ cronica Toxoplasma cerebrala>1l
splenomegalie Candidoza oro-faring > 2 luni Encefalopatia HIV
dermatita H.Z.> 2 dermatoame LEMP
parotidita Stomatita recidivanta cu HSV Limfom primar cerebral
IRS, sinuzite, otite LIP Sarcom Kaposi
Cardiomiopatie, nefropatie, Pneumocistoza pulmonara
hepatita Coccidioidomic., Histop. dis
Anemie/ neutropenie/ Inf. bacteriene severe,
trombocitopenie multiple/ recidivante
(Salmonella)
Leiomiosarcom Hipotrofia staturoponderala
Meningita, septicemie, TB diseminata/
bacteriemie extrapulmonara
Anemie, neutropenie, trpenie MAC/ M. kans. diseminate
 Istoria naturala a infectiei HIV
www.new-science-press.com

Infectie Simptome Boli

primara Sd. HIV acut constitutionale oportuniste
Deces
Asimptomatic
seropozitiv

Fereastra
imunologica Ac HIV
(ELISA-HIV negativ) (ELISA-HIV pozitiv)
Set-point
viral

saptamani ani
 Development of AIDS is like an
impending train wreck
Viral Load = Speed of the train
CD4 count = Distance from cliff

HIV
infection

J. Coffin, XI International Conf. on AIDS, Vancouver, 1996

 Infectia HIV/SIDA - Clasificare
Categorii clinice si imunologice ale infectiei HIV
Clinic A B C
Imunologic
CD4 > 500 / mm3
A1 B1 C1
CD4 > 25%

200 < CD4 < 499 / mm3

A2 B2 C2
15% < CD4 < 24%

CD4 < 200 / mm3

A3 B3 C3
CD4 < 15%

9 categorii clinico-imunologice
SIDA: orice combinatie C + orice combinatie 3
 Infectia HIV: explorari paraclinice
I. Investigatii initiale la diagnostic:
A. Investigatii uzuale: HLG, teste hepatice, teste renale, teste de
inflamatie, profil lipidic, alte teste metabolice
B. Rgr. Pulmonara
C. Investigatii specifice HIV: Nr. LCD4, incarcatura virala (ARN-
HIV), test de rezistenta virala, HLA5701, genotip CCR5/CXCR4
D. Investigatii pentru diagnosticul infectiilor care au cai comune
de transmitere cu HIV: VHB, VHC, TPHA
E. Investigatii pentru infectii latente, cu risc de reactivare:
toxoplasmoza, CMV, tuberculoza
F. Ex. Papanicolau la femei
II. Investigatii de monitorizare
A. Stabilirea momentului initierii ARV sau a raspunsului la ARV:
LCD4, ARN-HIV
B. Monitorizarea co-morbiditatilor: metabolice, cardio-vasculare,
renale, osteoarticulare, neurocognitive
 Infectia HIV/SIDA: diagnostic
Sugerat clinic si epidemiologic, confirmat de laborator
Teste indirecte disponibile: ELISA
 evidentiaza prezenta anticorpilor HIV, nu virusul
 anticorpii apar dupa 3-6 luni de la momentul infectiei,
perioada numita „fereastra imunologica”; un test
negativ in aceasta perioada nu este relevant
 o persoana infectata, aflata in „fereastra imunologica”,
poate transmite virusul, chiar daca testul este negativ
 erori pozitive sau negative ale testului ~ 2%; rezultatul
pozitiv, necesita confirmare prin testul Western Blot
(mai precis dar mult mai costisitor)
Teste directe (utilizare limitata pentru diagnostic):
 Detectarea AgP24
 Polymerase chain reaction (PCR)
 Culturi virale
 HIV: Imbatranire prematura
•ART a crescut semnifictiv speranta de viata la pacienti cu HIV
TOTUSI…
•Riscul de deces continua sa fie mai mare fata de populatia
non- HIV
(S G Deeks, 2009)

Toxicitate
medicamen
Imbatranire •Boli Cardio-
toasa
naturala Imbatranire vasculare
prematura •Neoplazii
Persistenta •Osteoporoza si
Stil de viata osteopenie
disfunctiei
si factori de
imune si
risc (fumat,
inflamatiei
alcool,
droguri)
 Infectiei HIV/SIDA: tratament
I. Tratamentul antiretroviral (TARV)
Obiective: scaderea durabila a incarcaturii virale la valori
nedetectabile si restaurarea imunitatii, fara a dezvolta
rezistenta virala
Indicatii:
– Clinice: infectia HIV simptomatica
– Imunologice: CD4< 350/mm3
– Virusologice: incarcatura virala (IL) > 100000c/ml
Monitorizarea TARV: eficienta (CD4, IL) si reactiile secundare
(hematologice, hepatice, renale, metabolice)
II. Tratamentul infectiilor oportuniste
III. Profilaxia infectiilor oportuniste
CD4<200/mm3: Biseptol (pneumocistoza)
CD4<50/mm3: Biseptol + Azitromicina (pneumocistoza,
toxoplasmoza, MAC)
 Particula
Particula retrovirala matura
retrovirala

Atasare Inmugurire
Antagonisti
Inhibitori
CCR5 T
de fuziune Receptori
R
chemokine
A
Penetrare Asamblare T
Proteine structurale A
Citoplasma
M
Decapsidare Inhibitori
proteaza E
Inhibitori N
Revers- Translatie
transcriere reverstranscriptaza T
U
L

ADN viral liniar neintegrat ARNm H

nefragmentat
I
Complex de
preintegrare
Inhibitori integraza V
ARNm
fragmentat
ADN proviral Transcriptie
integrat
www.mja.com.au/.../che10490_fm-1.jpg
 Antiretrovirale
1. Inhibitori nucleozidici de RT: Zidovudina (ZDV),
Dideoxicitidina, Lamivudina (LAM), Stavudina, Didanozina,
Abacavir (ABC), Tenofovir (TDF), Emtricitabina (EMC)
2. Inhibitori non-nucleozidici de RT: Nevirapina, Efavirenz,
Etravirina
3. Inhibitori de proteaza: Indinavir, Saquinavir, Ritonavir,
Nelfinavir, Lopinavir, Atazanavir, Tipranavir, Darunavir
4. Inhibitori de fuziune: Enfuvirtide
5. Inhibitori de integraza: Raltegravir
6. Inhibitori de coreceptori: Maraviroc
Combinatii fixe care amelioreaza aderenta:
Combivir (ZDV+LAM)
Kivexa (ABC+LAM)
Truvada(EMC+TDF)
Trizivir (ZDV+LAM+ABC)
Atripla (EMC+TDF+EFV)

Medicamentele disponibile inhiba replicarea virusului,

cresc durata si calitatea vietii, dar nu vindeca infectia HIV.
 Principiile ARV
• Obiectiv primar:
supresia virala sustinuta (ARN-HIV nedetectabil)
status imun bun (cresterea CD4)
Obiectiv secundar:
Scaderea mortalitatii
Scaderea infectiilor oportuniste si co-morbiditatilor
Cresterea calitatii vietii
• Tratament combinat: blocheaza replicarea virala prin
mecanisme multiple
• Continuat pe viata
! Intreruperea – esec terapeutic, mutatii de rezistenta
Consiliere pentru aderenta
– Interactiunile medicamentoase potentiale trebuie sa fie
verificate in cazul medicatiilor asociate
– Momentul initierii: de preferat cat mai devreme
– Alegerea schemei ARV: individualizata ~ tolerabilitate,
toxicitate, co-morbiditati
 Prevenirea infectiei HIV
a. Prevenirea transmiterii sexuale:
– evitarea relatiilor intamplatoare, a partenerilor multipli
(de orice fel)
– utilizarea corecta a prezervativului
b. Prevenirea transmiterii prin sange:
– acceptarea tratamentelor doar in conditii de siguranta
(injectii, transfuzii)
– evitarea pracilior invazive (droguri injectabile, piercing,
tatuaje)
c. Prevenirea transmiterii de la mama la copil:
• toate gravidele beneficiaza de testare gratuita HIV
• mamele HIV pozitive beneficiaza de un pachet de
masuri care scad riscul transmiterii infectiei HIV la copil
<5%
d. Profilaxia postexpunere profesionala: ARV x 30 zile in primele
48 ore dupa accident (de preferat cat mai repede)
RESPECTA PRECAUTIUNILE UNIVERSALE!!!
La fiecare 6 secunde se produce o noua infectare cu HIV
La fiecare 10 secunde o persoana moare prin SIDA
www.unfpa.org/aids_clock/