Fisiopatología de la insuficiencia cardíaca: adaptaciones neurohumorales

Autor:
Wilson S Colucci, MD
Editor de sección:
Stephen S Gottlieb, MD
Editor Adjunto:
Susan B Yeon, MD, JD, FACC

Divulgaciones del colaborador

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nuestro proceso de revisión por pares está completo.
Revisión bibliográfica actual hasta: marzo 2018. | Este tema fue actualizado por
última vez el 29 de enero de 2018.

INTRODUCCIÓN - Los signos y síntomas de la insuficiencia cardíaca (IC) se deben

en parte a los mecanismos compensatorios utilizados por el cuerpo en un intento de
adaptarse a un déficit primario en el gasto cardíaco. En la insuficiencia cardíaca, las
adaptaciones neurohumorales tienen efectos beneficiosos e inadaptados.

Las principales adaptaciones neurohumorales que se producen en la insuficiencia

cardíaca, incluida la activación de los sistemas simpático y renina-
angiotensina; aumento de la secreción de hormona antidiurética, péptidos natriuréticos
y endotelina; y alteraciones en el óxido nítrico, serán revisadas aquí. Las alteraciones
hemodinámicas en HF se discuten por separado. (Consulte "Fisiopatología de la
insuficiencia cardíaca: presión-volumen del ventrículo izquierdo y otras relaciones
hemodinámicas" .)

EFECTOS DE neurohumoral ADAPTACIONES - adaptaciones neurohumorales,

tales como activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona y sistemas
nerviosos simpático por el estado de baja potencia, pueden contribuir al mantenimiento
de la perfusión de los órganos vitales de dos maneras [ 1,2 ]:

●Mantenimiento de la presión sistémica por vasoconstricción, que da como

resultado la redistribución del flujo sanguíneo a órganos vitales.

●Restauración del gasto cardíaco aumentando la contractilidad y la frecuencia

cardíaca del miocardio y mediante la expansión del volumen de líquido
extracelular. La expansión del volumen a menudo es efectiva porque el corazón
puede responder a un aumento en el retorno venoso con una elevación en el
volumen telediastólico que produce un aumento en el volumen sistólico (a través
del mecanismo de Frank-Starling).

En la insuficiencia cardíaca, estas adaptaciones tienden a desbordar los efectos

vasodilatadores y natriuréticos de las vías compensatorias, incluidos los péptidos
natriuréticos, el óxido nítrico, las prostaglandinas y la bradiquinina [ 3-
5 ]. (Consulte "Fisiopatología de la insuficiencia cardíaca: presión-volumen del
ventrículo izquierdo y otras relaciones hemodinámicas" .)
Sin embargo, hay una serie de consecuencias desadaptativas de la activación
neurohumoral persistente ( algoritmo 1 ):

●La elevación de las presiones diastólicas se transmite a las aurículas y a las

circulaciones venosa pulmonar y sistémica; la consiguiente elevación de las
presiones capilares promueve el desarrollo de congestión pulmonar y edema
periférico.

●El aumento de la poscarga del ventrículo izquierdo inducido por el aumento de la

resistencia periférica puede deprimir directamente la función cardíaca y mejorar la
tasa de deterioro de la función del miocardio ( figura 1 ) [ 1 ].

●Los aumentos en la contractilidad, la frecuencia cardíaca y la poscarga del

ventrículo izquierdo causados por adaptaciones neurohumorales pueden
empeorar o provocar isquemia coronaria.

● Lascatecolaminas, la angiotensina II y la aldosterona contribuyen a la disfunción

cardíaca promoviendo la pérdida de miocitos por apoptosis, induciendo isoformas
fetales inadaptadas de proteínas implicadas en la contracción y causando
hipertrofia y fibrosis del miocardio.

La importancia relativa de estos efectos beneficiosos y perjudiciales no está

completamente definida. Sin embargo, la disminución de la progresión de la
enfermedad y la mejora observada con inhibidores de la enzima conversora de
angiotensina, bloqueadores del receptor de angiotensina, antagonistas de aldosterona
y bloqueadores beta en pacientes con insuficiencia cardíaca debido a disfunción
sistólica sugieren que, con el tiempo, hay un efecto negativo neto de las adaptaciones
neurohumorales en la función ventricular. Estos beneficios clínicos ocurren incluso en
pacientes con síntomas leves o ausentes que pueden tener solo una activación
modesta de estos sistemas. (Consulte "Descripción general de la terapia de la
insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida" ).

TIPOS DE ADAPTACIONES NEUROHUMORALES : los principales sistemas

neurohumorales implicados en la respuesta a la insuficiencia cardíaca son el sistema
nervioso simpático, el sistema renina-angiotensina-aldosterona y la hormona
antidiurética ( figura 2 ) [ 1,2,6 ]. Otras sustancias vasoactivas también se ven
afectadas, incluyendo la vasoconstrictora endotelina y los vasodilatadores del péptido
natriurético auricular, el péptido natriurético cerebral (BNP) y el óxido nítrico. Estos
cambios hormonales se observan tanto con la disfunción sistólica como con la
diastólica.

Sistema nervioso simpático : una de las primeras respuestas a la disminución del

gasto cardíaco (una disminución de la presión arterial) es la activación del sistema
nervioso simpático, lo que provoca un aumento de la liberación y una disminución de
la absorción de norepinefrina (NE) en las terminaciones nerviosas adrenérgicas. Las
variantes de regulación a la baja o de pérdida de función genética de los receptores
alfa-2 periféricos, que normalmente inhiben la liberación de NE, pueden contribuir a la
activación simpática en la IC [ 7 ].
Al principio de la insuficiencia cardíaca, el aumento inducido por catecolaminas de la
contractilidad ventricular y la frecuencia cardíaca ayudan a mantener el gasto
cardíaco, particularmente durante el ejercicio. Sin embargo, con el empeoramiento
progresivo de la función ventricular, estos mecanismos ya no son suficientes. Además,
los mecanismos intrínsecos que mejoran la contractilidad ventricular debido a la
relación fuerza-frecuencia normal están embotados en la IC [ 8 ].

El aumento de la actividad simpática también conduce a una vasoconstricción

sistémica y pulmonar y un aumento del tono venoso, los cuales contribuyen
inicialmente al mantenimiento de la presión sanguínea al aumentar la precarga
ventricular. La vasoconstricción renal (mediada por NE y angiotensina II) ocurre
principalmente en la arteriola eferente, produciendo un aumento en la fracción de
filtración que permite que la filtración glomerular se mantenga relativamente bien a
pesar de una caída en el flujo sanguíneo renal. Tanto NE como angiotensina II
también estimulan la reabsorción tubular proximal de sodio, lo que contribuye a la
retención de sodio característica de la insuficiencia cardíaca.

La activación simpática produce un aumento en la concentración plasmática de NE,

que se correlaciona directamente con la gravedad de la disfunción cardíaca e
inversamente con la supervivencia ( figura 3 ) [ 9 ]. Un análisis de más de 4000
pacientes del ensayo Val-HeFT encontró que aquellos con una concentración inicial de
plasma NE en el cuartil más alto (≥572 pg / ml [3.38 nmol / L]) tuvieron una tasa de
mortalidad significativamente más alta a los dos años que aquellos con una
concentración inicial de NE plasmático en el cuartil más bajo (<274 pg / ml [1.62 nmol /
L]) (24.2 versus 13.8 por ciento) ( figura 4 ) [ 10 ].

El grado de activación simpática puede reducirse mediante un tratamiento eficaz de la

IC, como ocurre con la administración de un inhibidor de la enzima convertidora de la
angiotensina (ECA). En un estudio de 223 pacientes con insuficiencia cardíaca leve o
moderada, por ejemplo, la terapia con ramipril durante 12 semanas redujo
significativamente la concentración plasmática de NE (en comparación con el placebo)
en pacientes con el grado más pronunciado de activación neurohumoral [ 11 ]. En el
ensayo SOLVD, los pacientes que tenían una activación neurohumoral más marcada,
como se reflejaba en el plasma NE o la angiotensina II, tenían un mayor beneficio de
supervivencia con la inhibición de la ECA que los pacientes con menos activación
[ 12 ].

Estas observaciones sugirieron que otros métodos de inhibición del flujo simpático
podrían ser valiosos en pacientes con insuficiencia cardíaca, y condujeron al uso de
moxonidina, un fármaco que actúa centralmente para disminuir la salida simpática. Sin
embargo, en el ensayo MOXCON, la valoración con una dosis objetivo de moxonidina
de 1,5 mg BID, que se asocia con una disminución del NE plasmático del orden del
50% [ 13], se asoció con un aumento de las muertes y los eventos adversos [ 14 ]
. Esta experiencia demostró que el papel del tono simpático en la insuficiencia
cardíaca es complejo, ejerciendo efectos tanto adversos como beneficiosos, y que la
supresión excesiva del tono simpático, al menos cuando se generaliza, puede ser
perjudicial.
Además de la activación simpática sistémica, hay un aumento en la actividad
simpática eferente cardíaca en pacientes con insuficiencia cardíaca. Este efecto ha
sido demostrado por un aumento del derrame NE cardíaco (es decir, niveles elevados
de NE en las venas cardíacas) [ 15,16 ]. Una reducción en las presiones de llenado
ventricular reduce el derrame de NE cardíaco [ 17 ]. Un efecto similar se observa con
la amiodaronay puede contribuir a sus efectos clínicos [ 18 ]. (Consulte "Arritmias
ventriculares en insuficiencia cardíaca y cardiomiopatía" .)

El aumento crónico en la actividad simpática también conduce a la regulación a la baja

y la reducción de la densidad de los receptores beta-adrenérgicos cardíacos y la
desensibilización de la cascada de señalización a través de la cual los receptores se
acoplan a los eventos fisiológicos [ 19 ]; esto da como resultado respuestas alteradas
inotrópicas y cronotrópicas. Además, la estimulación crónicamente aumentada de los
receptores beta-adrenérgicos puede causar anomalías moleculares y celulares que
contribuyen a la progresión de la disfunción miocárdica por la reexpresión de
isoformas de proteína fetal y la pérdida de cardiomiocitos debido a la apoptosis o
necrosis [ 20 ].

Papel de los receptores adrenérgicos miocárdicos - Los efectos del sistema

nervioso simpático sobre el miocardio están mediadas por ambos receptores beta y
alfa adrenérgicos en el miocardio. La estimulación de los receptores adrenérgicos
beta-1 y, en menor medida, beta-2 en el miocito cardíaco aumenta la contractilidad del
corazón. Estos mismos receptores también median los efectos adversos de las
catecolaminas aumentadas patológicamente sobre la viabilidad de los miocitos. La
apoptosis de miocitos en la IC se ha atribuido principalmente a los receptores
adrenérgicos beta-1 que se unen a la señalización mediada por cAMP dependiente de
la proteína G (Gs) [ 21 ]. La estimulación excesiva de los receptores beta-1 también
puede conducir a la necrosis de los miocitos modulada por la sobrecarga de calcio y la
transición de la permeabilidad de las mitocondrias [ 22 ].

En la insuficiencia cardíaca, hay una reducción selectiva en la densidad de los

receptores beta-1 pero no beta-2 en el miocito cardíaco [ 23,24 ]. Como resultado, el
corazón defectuoso puede ser más dependiente de los receptores adrenérgicos beta-2
para el soporte inotrópico. Además, se ha encontrado un polimorfismo del receptor
beta-2 en el que una treonina (Thr) se reemplaza por isoleucina (Ile) en el aminoácido
164 [ 25 ], dando como resultado una disminución sustancial de la actividad del
receptor. Los ratones transgénicos que expresan el interruptor Ile164 muestran una
función contráctil deprimida y agonista en comparación con los ratones con el receptor
Thr164 [ 25 ]. En una serie en humanos, no hubo diferencias en la frecuencia de estos
genotipos de receptores en 259 pacientes con insuficiencia cardíaca en comparación
con 212 controles sanos [26 ]. Sin embargo, los pacientes con el receptor Ile164
tuvieron una supervivencia reducida a un año (42 frente a 76 por ciento para aquellos
con el receptor Thr164) y un riesgo relativo de muerte o trasplante cardíaco de 4,8 (p
<0,001). Un posible mecanismo es la capacidad de respuesta cardiaca beta-2 del
receptor [ 27 ]. Además de ayudar a apoyar la respuesta contráctil del miocardio a la
estimulación simpática, los receptores adrenérgicos beta-2 ubicados en el miocito
cardíaco ejercen un efecto anti-apoptótico que se opone a la acción pro-apoptótica de
la estimulación del receptor beta-1 [ 28 ].

Por otro lado, la estimulación de receptores beta-2 presinápticos en el miocardio

puede mediar los efectos adversos. A diferencia de los receptores adrenérgicos alfa-2
presinápticos, que inhiben la liberación simpática de NE, los receptores adrenérgicos
beta-2 presinápticos estimulan la liberación de NE [ 29 ]. Posiblemente relacionado
con esta acción, la estimulación del receptor beta-2 parece aumentar la propensión a
la fibrilación ventricular. Como ejemplo, un estudio de animales con HF inducida
experimentalmente encontró que una infusión de isoproterenol activaba los receptores
beta-2 en mayor medida y daba como resultado una mayor afluencia intracelular de
calcio durante la isquemia en comparación con ratas que no eran de HF [ 30].] Estas
acciones fueron prevenidas por el bloqueo selectivo del receptor beta-2, pero no por el
bloqueo del receptor beta-1, y el bloqueo del receptor beta-2 previno la fibrilación
ventricular mediada por isquemia. Los betabloqueantes pueden actuar en parte al
reducir la liberación de NE mediada por el receptor beta-2 en el corazón, un efecto que
parece ser mayor con los bloqueadores beta no selectivos frente a los selectivos
[ 29 ]. (Consulte "Uso de bloqueadores beta en la insuficiencia cardíaca con fracción
de eyección reducida" ).

Sistema de renina-angiotensina : cada uno de los factores que estimulan la

liberación de renina renal se activa en la insuficiencia cardíaca: disminución del
estiramiento de la arteriola aferente glomerular, reducción del suministro de cloruro a
la mácula densa y aumento de la actividad adrenérgica beta-1 ( figura
5 ). Típicamente, los niveles de renina plasmática son elevados en pacientes con IC de
inicio reciente o muy sintomática ( figura 2 ) [ 1,6,31 ].

Además, la angiotensina II se puede sintetizar localmente en una variedad de sitios

tisulares, incluidos el corazón, el riñón, los vasos sanguíneos, la glándula suprarrenal y
el cerebro. Por esta razón, la medición de la actividad de la renina plasmática o la
concentración de angiotensina II puede subestimar la actividad del tejido angiotensina
II. Como ejemplo, la actividad de la renina plasmática a menudo es normal en
pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable, a pesar de la persistencia del
bajo rendimiento y la retención renal de sodio [ 31 ]. Los estudios en modelos
experimentales de IC sugieren que puede haber una mayor actividad del sistema
renina-angiotensina intrarrenal en este contexto [ 29 ].

Del mismo modo, la angiotensina II cardíaca local y la producción de enzimas

convertidoras de angiotensina aumentan en proporción a la gravedad de la IC [ 32-
36 ]. (Consulte "Acciones de la angiotensina II en el corazón" y "Inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina y bloqueadores de receptores en la insuficiencia
cardíaca: mecanismos de acción" ).

La angiotensina II tiene muchas acciones similares a la NE en la insuficiencia

cardíaca, lo que aumenta la reabsorción de sodio (un efecto mediado en parte por la
liberación mejorada de aldosterona) e induce vasoconstricción sistémica y
renal. Similar a NE, la angiotensina II puede actuar directamente sobre los miocitos y
otros tipos de células en el miocardio para promover la remodelación patológica a
través de la hipertrofia de miocitos, la reexpresión de isoformas de proteína fetal,
apoptosis de miocitos y alteraciones en la matriz intersticial. (Consulte "Remodelación
cardíaca: aspectos básicos" ).

Aldosterona : se cree que el hiperaldosteronismo secundario en la IC refleja la

estimulación de las glándulas suprarrenales mediada por la angiotensina II. Sin
embargo, también hay producción local de aldosterona en el corazón con insuficiencia
en proporción a la gravedad de la IC [ 36 ], un efecto que está mediado por la
inducción de aldosterona sintasa (CYP11B2) por la angiotensina II en el ventrículo
defectuoso [ 37 ].

Se cree que el bloqueo de los efectos adversos de la estimulación inducida por la

aldosterona de los receptores mineralocorticoides cardíacos contribuye al beneficio de
supervivencia asociado con la administración de antagonistas del receptor de
mineralocorticoides en pacientes seleccionados con insuficiencia
cardíaca. (Consulte "Uso de antagonistas de los receptores de mineralocorticoides en
la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida" ).

Polimorfismo del gen ACE : las concentraciones plasmáticas y tisulares de ACE y,

por lo tanto, de angiotensina II, están determinadas en parte por el gen ACE. Este gen
puede manifestar polimorfismo de inserción (I) o deleción (D) y tres genotipos (DD, ID
y II). Los niveles plasmáticos y cardíacos de ACE son de 1.5 a 3 veces más altos en
pacientes con DD que en el genotipo II; los valores son intermedios en pacientes con
genotipo ID [ 38 ]. El genotipo DD del gen ACE se ha asociado con una serie de
eventos cardiovasculares adversos. (Consulte "Acciones de la angiotensina II en el
corazón", sección sobre "Polimorfismo del gen ACE" ).

Puede haber una asociación entre el genotipo DD y el aumento de la mortalidad y la

reducción de la supervivencia libre de trasplante en pacientes con insuficiencia
cardíaca debido a la miocardiopatía dilatada idiopática [ 39 - 42 ]. Esta diferencia
puede ser abolida con la terapia con bloqueadores beta, ya que, en un estudio, la
supervivencia sin trasplante fue equivalente en pacientes con los genotipos DD, ID y II
que fueron tratados con un bloqueador beta [ 41 ]. El efecto adverso del genotipo DD
sobre la supervivencia en pacientes con insuficiencia cardíaca puede estar relacionado
con la progresión de la insuficiencia cardíaca y no con la muerte cardíaca súbita
arrítmica [ 42 ].

Hormona antidiurética : la activación del seno carotídeo y de los barorreceptores

del arco aórtico por el bajo gasto cardíaco en la IC conduce a una mayor liberación de
hormona antidiurética (ADH) y estimulación de la sed (ver "Principios generales de
trastornos del equilibrio hídrico (hiponatremia e hipernatremia) y sodio equilibrio
(hipovolemia y edema) ", sección sobre" Papel de la ADH en la regulación del volumen
") Los niveles elevados de ADH pueden contribuir al aumento de la resistencia
vascular sistémica en HF mediante la estimulación del receptor V1A, que se encuentra
en las células musculares lisas vasculares, y también promueven la retención de agua
a través del receptor V2 mejorando la reabsorción de agua en los túbulos
colectores. La combinación de la disminución de la excreción de agua y el aumento de
la ingesta de agua a través de la sed a menudo conduce a una disminución de la
concentración plasmática de sodio. La gravedad de estos defectos tiende a ser
paralela a la gravedad de la insuficiencia cardíaca. Como resultado, el grado de
hiponatremia es un importante predictor de supervivencia en estos pacientes ( figura
6 ). (Ver "Hiponatremia en pacientes con insuficiencia cardíaca" ).

Endotelina : la endotelina, otra sustancia producida por el endotelio vascular, puede

contribuir a la regulación de la función del miocardio, el tono vascular y la resistencia
periférica en la insuficiencia cardíaca. Las concentraciones de endotelina plasmática
están aumentadas en pacientes con insuficiencia cardíaca; estudios experimentales
sugieren que la endotelina se libera en parte de miocitos cardíacos y endotelio
vascular coronario, y que la angiotensina II puede contribuir a los altos niveles
circulantes en la insuficiencia cardíaca. A largo plazo, los niveles elevados de
endotelina (como con la angiotensina II) pueden ser nocivos para el corazón debido,
por ejemplo, a una remodelación patológica. Esto ha llevado a la evaluación de la
inhibición de la endotelina como terapia para la insuficiencia
cardíaca. (Consulte "Papel de la endotelina en la insuficiencia cardíaca con fracción de
eyección reducida" ).

Péptidos natriuréticos auriculares y cerebrales : el péptido natriurético auricular

(ANP) se libera principalmente de las aurículas en respuesta a la expansión de
volumen, que se detecta como un aumento en el estiramiento auricular. La liberación
de ANP aumenta en HF. Los niveles plasmáticos de ANP aumentan temprano en el
curso de la enfermedad y se han usado como un marcador para el diagnóstico de
disfunción ventricular izquierda asintomática. Con la insuficiencia cardíaca crónica y
más avanzada, también se pueden reclutar células ventriculares para secretar ANP y
BNP, un péptido análogo, en respuesta a las altas presiones de llenado
ventricular. Estas relaciones han permitido que la concentración plasmática de estos
péptidos, particularmente BNP, se use para detectar HF y para predecir el resultado y
quizás guiar la terapia en pacientes con enfermedad establecida. Estos problemas se
discuten en otra parte. (Ver"Medición del péptido natriurético en la insuficiencia
cardíaca" ).

Si bien los niveles de péptido natriurético en plasma son biomarcadores útiles de la

gravedad de la enfermedad, también hay evidencia de que los péptidos natriuréticos, y
en particular el BNP, juegan un importante papel beneficioso en la fisiopatología de la
insuficiencia cardíaca. Los péptidos natriuréticos ejercen una amplia gama de efectos
celulares y sistémicos que, en general, se oponen a los de los efectos adversos del
sistema nervioso simpático y del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por
ejemplo, se oponen a la vasoconstricción, promueven la excreción de sal y agua y
protegen a los órganos diana de los efectos adversos de la NE y la angiotensina. La
droga combinada sacubitril-valsartanejerce efectos de resultado superiores a la
inhibición de la ECA. Dado que una acción principal del sacubitrilo es la inhibición de la
degradación de péptidos natriuréticos, los beneficios clínicos de este fármaco han
llevado a la tesis de que el beneficio incremental se debe a la elevación de los niveles
de péptido natriurético más allá de los que ya están presentes en la insuficiencia
cardíaca. (Consulte "Uso del receptor de angiotensina-inhibidor de la neprilisina en la
insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida", sección sobre "Mecanismo
de acción" ).

ÓXIDO NÍTRICO - El óxido nítrico (NO) se forma enzimáticamente a partir de L-

arginina mediante tres isoformas de NO sintetasa (NOS): tipo neuronal (nNOS, NOS1),
NOS inducible por citocinas (iNOS, NOS2) y el tipo endotelial ( eNOS, NOS3)
[ 43 ]. Estas enzimas difieren notablemente en su localización y función. Muchos tipos
de células, especialmente las células endoteliales, expresan constitutivamente eNOS,
generando niveles relativamente bajos de NO que están bajo un control estricto por
factores reguladores. Por el contrario, iNOS normalmente no se expresa, pero cuando
es inducido por citocinas inflamatorias puede generar grandes cantidades de NO muy
superiores a las producidas por eNOS. Puede haber alteraciones en las tres isoformas
de NOS en HF.

NOS en el endotelio : la IC crónica se asocia con disfunción endotelial arterial y

deterioro de la dilatación mediada por flujo dependiente del endotelio; el mecanismo es
probablemente una reducción en la síntesis de NO a través de eNOS [ 44 ], así como
una disminución en la liberación endotelial y la respuesta a NO [ 45,46 ]. Por el
contrario, la función endotelial venosa y el tono y la liberación de NO basal y
estimulada del lecho de la capacitancia venosa se conservan
[ 47 ]. (Consulte "Disfunción endotelial de la arteria coronaria: aspectos clínicos" ).

Hay evidencia de una mayor formación de radicales libres en la insuficiencia cardíaca,

y es posible que estas especies inactivan el NO. El apoyo a esta hipótesis proviene de
un estudio en el que la vitamina C mejoró la función endotelial en pacientes con
insuficiencia cardíaca en asociación con una mayor disponibilidad de NO
[ 48 ]. (Consulte "Antioxidantes nutricionales en la enfermedad coronaria" ).

Miocardio y músculo esquelético : el nivel de actividad de NOS en el miocardio

humano fallido es variable, lo que probablemente refleja los múltiples tipos de NOS y
la heterogeneidad de la insuficiencia miocárdica. Se han observado niveles
incrementados de actividad de eNOS [ 49 ] y nNOS [ 50 ], y aumento de la producción
de NO, dentro de los miocitos de pacientes con IC debido a una miocardiopatía
dilatada isquémica o no isquémica [ 49-52 ]. La expresión de iNOS, en particular,
parece correlacionarse con el nivel de factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) [ 53 ].

El NO puede ejercer efectos beneficiosos o perjudiciales en el miocardio:

●En un modelo animal de infarto de miocardio, la presencia de eNOS limita la

disfunción ventricular izquierda y la remodelación, en parte por la disminución de
la hipertrofia de los miocitos en el miocardio no infartado
[ 54 ]. (Consulte "Remodelación cardíaca: aspectos básicos" ).

●Otro estudio en animales encontró que la producción de NO reduce la

producción de energía de los miocitos al afectar directamente la función
mitocondrial [ 55 ]. Si bien este efecto puede limitar la disponibilidad de energía,
 también puede reducir la generación de radicales de oxígeno reactivos en las
mitocondrias.

● ElNO también puede afectar la función del miocardio basal y puede alterar la
respuesta inotrópica a la estimulación del receptor beta-adrenérgico [ 52,56-59 ].

La localización de NOS dentro del miocito también puede verse alterada en HF. En un
estudio de la expresión de nNOS en corazones humanos explantados en el trasplante,
hubo un aumento significativo en la nNOS sarcolemal y una disminución concomitante
de nNOS asociada con el retículo sarcoplásmico [ 50 ]. Esta translocación de nNOS
dentro de las células musculares cardíacas defectuosas podría contribuir a la
patogénesis de la insuficiencia cardíaca al reducir las reservas de calcio en el retículo
sarcoplásmico y aumentar la inhibición del canal de calcio tipo L de la membrana
celular, ambos efectos reducirían la disponibilidad de calcio para el aparato contráctil
[ 60 ].

La expresión del gen de la NO sintasa inducible y la producción local de NO también

pueden aumentar dentro del músculo esquelético de pacientes con insuficiencia
cardíaca [ 61 ]. Esta respuesta podría contribuir a una reducción en el rendimiento
contráctil y el desgaste muscular [ 61 ].

RESUMEN

●Los principales sistemas neurohumorales involucrados en la respuesta a la

insuficiencia cardíaca (HF) son el sistema nervioso simpático, el sistema renina-
angiotensina-aldosterona y la hormona antidiurética. Otras sustancias vasoactivas
también se ven afectadas, incluyendo la vasoconstrictora endotelina y los
vasodilatadores péptido natriurético auricular, péptido natriurético cerebral y óxido
nítrico (NO). (Consulte "Tipos de adaptaciones neurohumorales" más arriba).

●A corto plazo, la activación neurohumoral es beneficiosa en pacientes con

insuficiencia cardíaca, ya que las elevaciones de la contractilidad cardíaca y la
resistencia vascular y la retención renal de sodio tienden a restablecer el gasto
cardíaco y la perfusión tisular hacia la normalidad. Sin embargo, los efectos
deletéreos pueden predominar a largo plazo, produciendo edema pulmonar y
periférico, aumento de la poscarga, remodelación miocárdica patológica y
progresión más rápida de la disfunción miocárdica. La capacidad de los
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los betabloqueantes para
mejorar la supervivencia y ralentizar la progresión de la IC es compatible con esta
hipótesis. (Consulte "Descripción general de la terapia de la insuficiencia cardíaca
con fracción de eyección reducida" y "Remodelación cardíaca: evaluación clínica
y terapia" .)

●NO se forma enzimáticamente a partir de L-arginina por tres isoformas de NO

sintetasa (NOS): tipo neuronal (nNOS, NOS1), NOS inducible por citoquinas
(iNOS, NOS2) y el tipo endotelial (eNOS, NOS3). Puede haber alteraciones en las
tres isoformas de NOS en HF. (Ver 'óxido nítrico' arriba).
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Tema 3481 Versión 9.0