Cinetocoro 1

Cinetocoro
El cinetocoro es una estructura proteica
donde se anclan los microtúbulos (MTs) del
huso mitótico durante los procesos de
división celular (meiosis y mitosis). Está
localizado en una zona específica del
cromosoma, el centrómero. En vertebrados
y levaduras los cinetocoros son estructuras
discretas y únicas en cada cromosoma, pero
existen organismos (como C. elegans) que
presentan cinetocoros difusos a lo largo de
los brazos cromosómicos: son los
denominados cromosomas holocéntricos.[1]

Los cinetocoros inician, controlan y

supervisan los llamativos movimientos de
Imagen de una célula humana en mitosis, en la que los microtúbulos se muestran
los cromosomas durante la división celular. en verde (formando el huso mitótico), los cromosomas en azul en el ecuador del
En cuanto a su estructura, los cinetocoros de huso y los cinetocoros en rojo.
las células animales pueden subdividirse en
dos regiones:
• el cinetocoro interno se organiza normalmente sobre secuencias de ADN altamente repetido (el ADN satélite) y se
ensambla en una forma especializada de cromatina que persiste a través del ciclo celular.
• el cinetocoro externo es una estructura proteica con muchos componentes dinámicos que se ensambla y funciona
sólo durante la división celular.
Las funciones del cinetocoro incluyen el anclaje de los cromosomas a los MTs del huso mitótico, la verificación de
esos anclajes, la activación del checkpoint de mitosis (un mecanismo de control que retrasa la salida de mitosis si se
detectan fallos) y la participación en la generación de las fuerzas que propulsan los movimientos cromosómicos
durante la división celular.[2]
Los microtúbulos son polímeros metaestables de tubulina-α y β que alternan entre fases de crecimiento y
despolimerización, un fenómeno que se conoce como "inestabilidad dinámica".[3] La naturaleza enormemente
dinámica del comportamiento de los MTs está integrada con la función de los cinetocoros para mover y segregar los
cromosomas.
Cinetocoro 2

Estructura del cinetocoro en animales

El cinetocoro está compuesto de distintas capas, que se observaron inicialmente por métodos convencionales de
fijación y teñido de microscopía electrónica[4] [5] (revisado por C. Rieder en 1982[6] ), y más recientemente por
congelación rápida y sustitución.[7]
La capa más profunda del cinetocoro
es la placa interna, que se organiza
sobre una estructura de cromatina que
contiene nucleosomas que presentan
una histona especializada (CENP-A,
que sustituye a la histona H3 en esta
zona), proteínas auxiliares y ADN. La
organización de este ADN es uno de
los aspectos más desconocidos del Estructura y componentes de los cinetocoros en vertebrados. Basado en Maiato et al.
[2]
cinetocoro de vertebrados. La placa (2004). .
interna aparece como un dominio de
heterocromatina discreto a través de todo el ciclo celular. Por fuera de ésta aparece la placa externa, compuesta
sobre todo de proteínas. Esta estructura se forma en la superficie de los cromosomas en el momento de la ruptura de
la envoltura nuclear.[4] La placa externa de los cinetocoros de vertebrados tiene alrededor de 20 sitios de anclaje para
extremos (+) de microtúbulos (denominados kMTs, por kinetochore MTs), mientras que la placa externa de los
cinetocoros de Saccharomyces cerevisiae tiene un solo sitio de anclaje. La zona más externa del cinetocoro forma
una corona fibrosa que puede visualizarse por microscopía convencional, pero sólo en ausencia de MTs. Esta
corona esta formada por una red dinámica de proteínas residentes y temporales que están implicadas en el checkpoint
de mitosis, en el anclaje de MTs y en la regulación del comportamiento de éstos.

Durante mitosis, cada una de las dos cromátidas hermanas que forman el cromosoma completo presenta su propio
cinetocoro. Los cinetocoros hermanos distintos se observan por primera vez al final de la fase G2 en células
cultivadas de mamíferos.[8] Estos cinetocoros tempranos presentan una estructura laminar madura antes de la ruptura
de la envoltura nuclear (revisado por Pluta y colaboradores en 1995[9] ). La ruta molecular del ensamblaje de los
cinetocoros de los eucariotas superiores se ha estudiado utilizando knockouts de genes en ratones y en células de
pollo en cultivo, así como técnicas de ARN interferente (RNAi) en C. elegans, Drosophila y células humanas. Sin
embargo, ninguna ruta lineal simple puede describir los datos obtenidos.
Cinetocoro 3

La primera proteína que se ensambla en el cinetocoro es

CENP-A (Cse4 en Saccharomyces cerevisiae). Esta
proteína es una isoforma especializada de la histona
H3.[10] CENP-A es necesaria para la incorporación de las
proteínas del cinetocoro interno CENP-C, CENP-H y
CENP-I/MIS6.[11] [12] [13] [14] [15] Las posiciones
relativas de estas proteínas en la ruta dependiente de
CENP-A no están completamente claras. Por ejemplo, la
localización de CENP-C requiere CENP-H en células de
pollo, pero es independiente de CENP-I/MIS6 en células
humanas. En C. elegans y en metazoos, la incorporación
de muchas proteínas del cinetocoro externo depende en
último término de CENP-A.

Los componentes del cinetocoro pueden agruparse en

función de su localización a través del ciclo celular. Los
componentes constitutivos, como CENP-A, CENP-C,
CENP-H y CENP-I, están unidos a la cromatina asociada
al cinetocoro durante todo el ciclo, mientras que otros
componentes sólo se asocian al cinetocoro al comenzar la
profase.
Las proteínas del cinetocoro también pueden agruparse
en función de si su concentración cinetocórica permanece
constante o varía durante mitosis, y si se reciclan de Fotografías de microscopía de fluorescencia, que muestran la
localización de la proteína endógena humana Mad1 (uno de los
forma lenta (son estables) o rápida (dinámicas) en sus
componentes del checkpoint de mitosis, en verde) a través de las
sitios de unión en los cinetocoros. diferentes fases de mitosis. Cenp-B (en rojo) es un marcador del
• Las proteínas que permanecen en niveles centrómero, y DAPI (en azul) tiñe el ADN.

prácticamente estables desde profase hasta anafase

tardía incluyen los componentes constitutivos de la placa interna y los componentes estables del cinetocoro
externo, tales como el complejo Ndc80[16] [17] , las proteínas KNL/KBP (kinetochore-null/KNL-binding
protein)[18] , proteínas MIS[18] y CENP-F.[19] [20] Conjuntamente con los componentes constitutivos, estas
proteínas parecen formar el núcleo central de las estructuras de las placas interna y externa del cinetocoro.
• Los componentes dinámicos cuya concentración en los cinetocoros cambia durante mitosis incluyen los motores
moleculares CENP-E y dineína (además de sus componentes diana ZW10 y ROD), y las proteínas del
checkpoint de mitosis (como Mad1, Mad2, BubR1 y Cdc20). Estas proteínas se ensamblan en el cinetocoro en
altas concentraciones en ausencia de microtúbulos y su concentración disminuye a medida que aumenta el
número de microtúbulos anclados al cinetocoro.[21] En metafase, los niveles de CENP-E, Bub3 y Bub1
disminuyen de 3 a 4 veces con relación a los presentes en cinetocoros no anclados, mientras que los niveles de
dineína/dinactina, Mad1, Mad2 y BubR1 caen >10-100 veces.[21] [22] [23] [24]
• Mientras que las proteínas del checkpoint de mitosis presentes en la placa externa del cinetocoro disminuyen su
concentración cuando los MTs se anclan,[24] otros componentes como EB1, APC y las proteínas de la ruta Ran
(RanGap1 y RanBP2) se asocian con los cinetocoros sólo cuando los microtúbulos se anclan.[25] [26] [27] [28] Esto
podría ser parte de un mecanismo en el cinetocoro que reconoce el extremo (+) de los MTs, asegura que están
anclados correctamente y regula su comportamiento dinámico mientras permanecen anclados.
Cinetocoro 4

Función de los cinetocoros

El número de microtúbulos que se unen a un cinetocoro es variable: en Saccharomyces cerevisiae se une al
cinetocoro tan sólo un microtúbulo, mientras que en mamíferos superiores a cada cinetocoro se unen entre 15 y 35
microtúbulos.[29] Sin embargo, no todos los microtúbulos del huso alcanzan los cinetocoros. Hay microtúbulos que
se extienden desde un centrosoma al otro (de los que depende la longitud del huso) y otros más cortos que están
interdigitados entre los microtúbulos largos. El profesor B. Nicklas, en la Universidad de Carolina del Norte,
demostró que si se rompe la unión entre los microtúbulos y los cinetocoros mediante un rayo láser, las cromátidas no
pueden moverse, produciéndose una distribución anormal de los cromosomas.[30] Estos experimentos demostraron
también que el cinetocoro tiene polaridad y que su interacción con los microtúbulos de uno u otro centrosoma
dependerá de su orientación. Esta especificidad garantiza que solamente una de las cromátidas se mueva hacia cada
lado del huso, asegurando la distribución adecuada del material genético. Una de las funciones básicas del cinetocoro
es, por tanto, el anclaje a los microtúbulos del huso, que es fundamental para realizar una correcta segregación de
cromátidas. Si el anclaje se produce de forma incorrecta, se pueden producir errores que generen situaciones de
aneuploidía, con drásticas consecuencias para la célula. Para evitarlo, existen mecanismos de detección y corrección
de errores (como el checkpoint de mitosis), cuyos componentes también residen en los cinetocoros. El
desplazamiento de una cromátida hacia el centrosoma se produce fundamentalmente por despolimerización de los
microtúbulos en el sitio de unión con el cinetocoro. Dichos desplazamientos precisan además la generación de
fuerzas en las que intervienen motores moleculares localizados asimismo en los cinetocoros.

Anclaje de los cromosomas a los MTs del huso mitótico

* Captura de MTs

Durante la fase de síntesis (fase S) del ciclo celular, el centrosoma

comienza a duplicarse. Justo al inicio de mitosis, ambos centriolos de
cada centrosoma alcanzan su longitud máxima, los centrosomas reclutan
material adicional y su capacidad de nucleación de microtúbulos
aumenta. A medida que progresa la mitosis, ambos centrosomas se
separan para establecer el huso mitótico.[31] De esta forma, el huso de
una célula mitótica tiene dos polos que emanan microtúbulos. Los
microtúbulos son largos filamentos protéicos con dos extremos
asimétricos, un extremo "menos" (-) relativamente estable cercano al
centrosoma, y un extremo "más" (+) que sufre fases alternadas de
crecimiento-retroceso y que explora el centro celular. En este proceso de
búsqueda, un microtúbulo puede localizar y capturar un cromosoma.[32] Los cromosomas se enganchan al huso mitótico
[33] a través de los cinetocoros de ambas cromátidas
Los microtúbulos que localizan un cinetocoro se estabilizan,
hermanas, en una orientación bipolar.
mientras que aquellos que no lo encuentran se despolimerizan
rápidamente.[34] Como los cromosomas presentan dos cinetocoros
asociados espalda-con-espalda (uno en cada cromátida hermana), cuando uno de ellos se engancha a los
microtúbulos generado por uno de los polos celulares, el cinetocoro de la cromátida hermana queda expuesto hacia el
otro polo celular, por lo que en la mayor parte de los casos el segundo cinetocoro se asocia a los microtúbulos del
polo opuesto,[35] de manera que los cromosomas quedan « bi-orientados », una configuración fundamental (también
denominada anfitélica) para asegurar que la segregación tendrá lugar de manera correcta cuando la célula se
divida.[36] [37]
Cinetocoro 5

En el momento en que un solo microtúbulo se ancla a un cinetocoro, se

inicia un rápido movimiento del cromosoma asociado en dirección al
polo del que procede dicho microtúbulo. Este movimiento está
probablemente mediado por la actividad motora dirigida hacia el
extremo (-) de la proteína motora dineína citoplásmica,[38] [39] que se
encuentra muy concentrada en los cinetocoros sin anclar (revisado por
Banks y Heald en 2001[40] ). El movimiento hacia el polo se ralentiza a
medida que los cinetocoros adquieren kMTs (MTs anclados a
cinetocoros) y el movimiento pasa a ser dirigido por cambios en la
longitud de los kMTs. La dineína se libera de los cinetocoros a medida que éstos adquieren kMTs[21] y, en células en
cultivo de mamíferos, es necesaria para la inactivación del checkpoint de mitosis, pero no para el alineamiento
cromosómico en el ecuador del huso, la adquisición de kMTs o la anafase A durante la segregación cromosómica.[41]
En plantas superiores o en levaduras no hay evidencia de existencia de dineína, pero otras kinesinas dirigidas hacia el
extremo (-) podrían compensar la falta de dineína.

Otra proteína motora implicada en la

captación inicial de MTs es CENP-E;
ésta es una kinesina de gran tamaño
que se asocia con la corona fibrosa de
los cinetocoros de mamíferos desde
prometafase hasta anafase.[42] En
células con niveles bajos de CENP-E,
los cromosomas carecen de esta
proteína en sus cinetocoros, que a
menudo presentan defectos en su
capacidad de alinearse. En este caso,
algunos cromosomas permanecen
crónicamente mono-orientados
(anclados a un único polo), incluso
aunque la mayoría se congreguen
correctamente en la placa
metafásica.[43]

En general se acepta ampliamente que

la fibra de kMTs (el haz de
microtúbulos unidos al cinetocoro) se
Células en metafase con niveles bajos de CENP-E mediante RNAi, que muestran
forma originalmente por la captura de
cromosomas no alineados en la placa metafásica (flechas). Estos cromosomas presentan
MTs que se polimerizaron en los marcaje para las proteínas del checkpoint de mitosis Mad1/Mad2. Hec1 y CENP-B
centrosomas y polos del huso en marcan la región centromérica (el cinetocoro), y DAPI es una tinción específica para el
células de mamíferos en cultivo.[32] ADN.

Sin embargo, la polimerización de

MTs directamente en los cinetocoros podría también contribuir de forma importante.[2] La forma en la cual la región
del cinetocoro/centrómero inicia la formación de fibras de kMTs y con qué frecuencia ocurre son cuestiones
importantes, dado que este mecanismo puede contribuir no sólo a la formación inicial de kMTs, sino también a cómo
los cinetocoros corrigen errores en el anclaje de MTs y regulan el movimiento a lo largo de los kMTs.
Cinetocoro 6

* Papel del complejo Ndc80

Los MTs asociados a cinetocoros presentan unas características especiales: en comparación a los MTs no anclados,
los kMTs son mucho más resistentes a la despolimerización inducida por el frío, las altas presiones hidrostáticas o la
exposición al calcio.[44] Además, los kMTs se reciclan mucho más despacio que los MTs astrales y los MTs del huso
que tienen extremos (+) libres, y si los kMTs se separan de los cinetocoros mediante rayo láser, se despolimerizan
rápidamente.[30]
Una vez establecido que dineína y CENP-E no son esenciales para la formación de los kMTs, las moléculas
responsables de la estabilización de éstos debían de ser otras. Estudios genéticos pioneros en levaduras revelaron la
importancia del complejo Ndc80 en el anclaje de los kMTs.[16] [45] [46] [47] En Saccharomyces cerevisiae, el
complejo Ndc80 tiene cuatro componentes: Ndc80p, Nuf2p, Spc24p y Spc25p. Los mutantes que carecen de alguno
de los componentes de este complejo presentan pérdida de la conexión cinetocoro-microtúbulo sin mostrar una
pérdida completa de la estructura del cinetocoro.[16] [45] Sin embargo, los mutantes en los que se ha perdido la
estructura del cinetocoro (como los mutantes para Ndc10 en levaduras[48] ) presentan deficiencias tanto en la
conexión con los microtúbulos como en la capacidad de respuesta del checkpoint de mitosis, posiblemente porque
los cinetocoros funcionan como una plataforma en la que se organizan los componentes de la respuesta.
El complejo Ndc80 está muy conservado y se ha identificado en S. pombe, C. elegans, Xenopus, pollos y
humanos.[16] [45] [49] [50] [17] [51] [52] Estudios realizados con Hec1 (por highly expressed in cancer cells 1), el
homólogo de Ndc80p en humanos, han mostrado que es importante para la correcta congregación cromosómica y la
progresión a través de mitosis, y que interacciona con componentes de los complejos de cohesinas y condensinas.[53]
Diferentes laboratorios han mostrado que el complejo Ndc80 es crucial para la estabilización de los anclajes
cinetocoro-microtúbulo, necesarios para mantener las tensiones centroméricas implicadas en el establecimiento del
alineamiento cromosómico correcto en eucariotas superiores.[50] [17] [51] [52] Las células en las que se ha eliminado la
función de Ndc80 (mediante RNAi, knockout de genes, o microinyección de anticuerpos) tienen husos mitóticos
anormalmente largos, pérdida de tensión entre cinetocoros hermanos, cromosomas que no pueden congregarse en la
placa metafásica y pocos o ningún kMT asociados.
Aunque existe alguna evidencia in vitro de que heterodímeros Ndc80p-Nuf2p pueden unirse a microtúbulos,[54] no
está claro que in vivo la conexión entre el complejo Ndc80 y los MTs sea directa. En levaduras, esta conexión
requiere la presencia del complejo Dam1-DASH-DDD. Algunos miembros de este complejo se unen directamente a
los MTs, mientras que otros se unen al complejo Ndc80.[46] [47] [55] Por tanto, el complejo Dam1-DASH-DDD
podría ser un adaptador esencial entre los cinetocoros y los microtúbulos. Sin embargo, en animales no se ha
encontrado un complejo equivalente, y esta cuestión permanece bajo intensa investigación.

Verificación de los anclajes al huso

Cuando una célula entra en mitosis, duplica toda su información genética, en el proceso denominado replicación del
ADN. Al final de este proceso, cada cromosoma consta de dos cromátidas hermanas, que son dos moléculas de ADN
completas e idénticas. Ambas cromátidas permanecen unidas mediante complejos cohesinas hasta anafase, cuando se
produce la segregación cromosómica. Para que ésta se produzca correctamente, cada célula hija debe recibir un juego
completo de cromátidas, lo cual quiere decir que cada cromátida hermana (a través de su cinetocoro) debe anclarse a
MTs procedentes de polos opuestos del huso mitótico. Esta configuración se denomina anfitélica o "bi-orientación".
Sin embargo, durante el proceso de anclaje se producen también configuraciones incorrectas:[56]
Cinetocoro 7

• monotélica: sólo una de las dos

cromátidas se ancla a MTs, el
segundo cinetocoro no se ancla; por
tanto, no se genera tensión
centromérica, con lo cual se activa
el checkpoint de mitosis, que retrasa
la entrada en anafase y da tiempo a
la célula a corregir el error. Si no se
corrigiera, la cromátida no anclada
podría incluirse al azar en
cualquiera de las dos células hijas,
lo que generaría aneuploidía: una
Esquema de las diferentes configuraciones de anclaje de los cromosomas al huso
célula hija tendría cromosomas de [2]
mitótico. .
más y la otra carecería de algún
cromosoma.

• sintélica: las dos cromátidas hermanas se anclan a MTs que proceden del mismo polo; esta situación tampoco
genera tensión centromérica, con lo cual se activa el checkpoint de mitosis. Si no se corrige, ambas cromátidas se
dirigirán a la misma célula hija, generando una situación de aneuploidía.
• merotélica: al menos una cromátida se ancla simultáneamente a MTs generados por ambos polos. Esta situación
genera tensión centromérica, por lo que no activa el checkpoint de mitosis. Si no se corrige, la cromátida unida a
ambos polos simultáneamente permanecerá como un cromosoma retrasado en anafase, y finalmente se romperá
en dos fragmentos, que se repartirán entre las células hijas, generando aneuploidía.
Tanto la configuración monotélica como la sintélica generan tensión centromérica y son detectadas por el checkpoint
de mitosis, pero la configuración merotélica no se detecta por este mecanismo de control. Sin embargo, la mayor
parte de estos errores son detectados y corregidos antes de que la célula entre en anafase.[56] Un factor clave en la
corrección de los errores de anclaje es el complejo pasajero de los cromosomas (chromosomal passenger complex),
que incluye la proteína kinasa Aurora B, su diana y subunidad activadora INCENP y otras dos subunidades,
Survivina y Borealina/Dasra B (véase la revisión de Adams y colaboradores en 2001[57] ). En células en las que se
ha eliminado la función de este complejo mediante mutantes dominantes-negativos, RNAi, microinyección de
anticuerpos o utilización de drogas selectivas, se acumulan errores en el anclaje de los cromosomas. Muchos
estudios han mostrado que Aurora B es necesaria para desestabilizar los anclajes cinetocoro-microtúbulo incorrectas,
de manera que se favorezca la generación de conexiones anfitélicas. El homólogo de Aurora B en levaduras (Ipl1p)
fosforila algunas proteínas del cinetocoro, como la proteína constitutiva Ndc10p y miembros de los complejos
Ndc80 y Dam1-DASH-DDD.[58] La fosforilación de los componentes del complejo Ndc80 produce la
desestabilización de los anclajes de los kMTs. Se ha propuesto que la localización de Aurora B es importante para su
función: al encontrarse en la zona interna del cinetocoro (en la heterocromatina centromérica), cuando se establece
tensión centromérica los cinetocoros hermanos se alejan, y Aurora B no puede alcanzar sus sustratos, de manera que
los kMTs se estabilizan. Es interesante notar que Aurora B se encuentra sobreexpresada frecuentemente en varios
tipos de tumores y es en la actualidad una diana para el desarrollo de drogas anticancerosas.[59]

Activación del checkpoint de mitosis

El mecanismo que detecta que se ha formado correctamente un huso mitótico, que todos los cromosomas están
asociados a dicho huso de manera bipolar, y que todos ellos se encuentran alineados en la placa metafásica es el
denominado checkpoint de mitosis o también punto de control del ensamblaje del huso, abreviado SAC por sus
siglas en inglés (Spindle Assembly Checkpoint). Cuando alguno de los cromosomas, por alguna razón, se retrasa
durante el proceso de alineamiento, esta maquinaria produce una parada temporal de la progresión en el ciclo celular:
Cinetocoro 8

la célula se detiene, dando tiempo a los mecanismos de reparación a resolver el problema detectado. Si pasado un
tiempo, el problema no se ha corregido, la célula será abocada a un proceso de muerte celular, un mecanismo de
seguridad para evitar que se produzca una situación de aneuploidía, generalmente con consecuencias graves para el
organismo.
Mientras que las proteínas centroméricas estructurales (como CENP-B), mantienen una localización estable a lo
largo de toda la mitosis, incluida telofase, los componentes del checkpoint de mitosis se ensamblan en el cinetocoro
en altas concentraciones en ausencia de microtúbulos y su concentración disminuye a medida que aumenta el
número de microtúbulos anclados al cinetocoro.[21] En metafase, los niveles de CENP-E, Bub3 y Bub1 disminuyen
de 3 a 4 veces con relación a los presentes en cinetocoros no anclados, mientras que los niveles de
dineína/dinactina, Mad1, Mad2 y BubR1 caen >10-100 veces.[21] [22] [23] [24] Por tanto en metafase, cuando todos
los cromosomas están congregados en la placa metafásica, se liberan las proteínas del checkpoint. La desaparición de
las proteínas del checkpoint de los cinetocoros marca el momento en que los cromosomas han alcanzado la placa
metafásica y se encuentran en tensión bipolar. Es entonces cuando las proteínas del checkpoint que se unen e inhiben
Cdc20 (Mad1-Mad2 y BubR1), lo liberan, permitiendo la activación del APC/CCdc20, que dispara la separación de
las cromátidas hermanas y consecuentemente el inicio de la anafase.
Varios estudios indican que el complejo Ndc80 interviene en la regulación de la asociación estable de Mad1-Mad2 y
dineína con los cinetocoros.[17] [51] [52] Sin embargo, las proteínas asociadas con el cinetocoro CENP-A, CENP-C,
CENP-E, CENP-H y BubR1 son independientes de Ndc80/Hec1. La prolongada parada en prometafase que se
observa en células con niveles reducidos de Ndc80/Hec1 depende de Mad2, a pesar del hecho de que en estas células
muestran niveles de Mad1, Mad2 y dineína en sus cinetocoros que son menores del 10-15% a los observados en
cinetocoros no anclados. Sin embargo, si además de Ndc80/Hec1 se disminuyen los niveles de Nuf2, Mad1 y Mad2
desaparecen completamente de los cinetocoros y el checkpoint se inactiva.[60]
Las proteínas denominadas Shugoshinas (MEI-S332 en Drosophila melanogaster[61] ) son un tipo de proteínas
asociadas con los centrómeros que son esenciales para mantener las cohesinas unidas a los centrómeros hasta
anafase. La proteína homóloga en humanos, hsSgo1, se asocia con los centrómeros durante profase y desaparece al
inicio de la anafase.[62] Cuando se disminuyen los niveles de Shugoshina mediante RNAi en células HeLa, las
cohesinas no se pueden mantener en los centrómeros durante mitosis, y en consecuencia, las cromátidas hermanas se
separan asincrónicamente antes de que se inicie la anafase, lo que dispara una parada mitótica prolongada.
Por otro lado, el grupo de Dasso y colaboradores encontraron que las proteínas del sistema Ran: RanGAP1 (una
proteína activadora de GTPasas que estimula la conversión de Ran-GTP en Ran-GDP) y la proteína de unión a Ran
denominada RanBP2/Nup358, pueden detectarse en los cinetocoros durante mitosis.[63] Estas proteínas se
encuentran en los poros nucleares durante interfase e intervienen en el transporte nucleo-citoplásmico. La
localización cinetocórica de estas proteínas parece ser significativa funcionalmente, porque una variedad de
tratamientos que elevan los niveles de Ran-GTP inhiben la liberación de las proteínas Bub1, Bub3, Mad2 y CENP-E
de los cinetocoros.[64]
Curiosamente, Orc2 (una proteína del complejo de reconocimiento de origen -ORC por sus siglas en inglés-
implicado en la iniciación de la replicación del ADN durante la fase S) también se localiza en los cinetocoros durante
mitosis en células humanas;[65] en concordancia con esta localización, algunos estudios indican que Orc2 en
levaduras está implicada en la cohesión de cromátidas hermanas, y su eliminación celular provoca la activación del
checkpoint de mitosis.[66] También se ha detectado que otros componentes del complejo ORC (como orc5 en S.
pombe) intervienen en cohesión.[67] Sin embargo, la ruta molecular en la que intervienen las proteínas ORC parece
ser aditiva a la ruta de las cohesinas y se desconoce en su mayor parte.
Cinetocoro 9

Generación de las fuerzas que propulsan los movimientos cromosómicos

Véase también: Microtúbulo

La mayor parte de los movimientos cromosómicos en relación con los polos del huso mitótico están asociadas con el
alargamiento y acortamiento de los kMTs. Una de las características más interesantes de los cinetocoros es su
capacidad de modificar el estado de sus kMTs asociados (alrededor de 20) de un estado de despolimerización de sus
extremos (+) a un estado de polimerización. Esto permite a los cinetocoros de las células en prometafase mostrar
"inestabilidad direccional"[68] , variando entre fases persistentes de movimientos hacia el polo (poleward) o inversos
(anti-poleward) que están acoplados con estados alternados de despolimerización y polimerización de los kMTs,
respectivamente. Esta bi-estabilidad de los cinetocoros parece ser parte de un mecanismo para alinear los
cromosomas en el ecuador del huso sin perder la conexión mecánica entre los cinetocoros y los polos del huso. Se
cree que la bi-estabilidad de los cinetocoros se basa en la inestabilidad dinámica del extremo (+) de los kMTs y está
controlado de forma parcial por la tensión existente en los cinetocoros. En células de mamífero en cultivo, una baja
tensión en los cinetocoros promueve el cambio hacia la despolimerización de kMTs, y una alta tensión promueve el
cambio hacia polimerización de los kMTs.[69] [70]
Las proteínas del cinetocoro y proteínas que se unen a los extremos (+) de los MTs (denominadas genéricamente
+TIPs) regulan el movimiento del cinetocoro mediante la regulación de la dinámica de los extremos (+) de los
kMTs.[71] Sin embargo, la interfaz cinetocoro-microtúbulo es muy dinámica, y algunos de estas proteínas parecen
ser componentes bona fide de ambas estructuras. Dos clases de proteínas parecen ser particularmente importantes:
kinesinas que funcionan como despolimerasas, tales como las kinesinas KinI; y proteínas que se unen a extremos
(+) de MTs, +TIPs, que promueven la polimerización, quizás antagonizando el efecto de las despolimerasas.[72]
• Las kinesinas KinI se denominan así porque tienen un dominio motor interno, que utiliza ATP para promover la
despolimerización del polímero de tubulina. En vertebrados, la kinesina KinI más importante que controla la
dinámica del ensamblaje del extremo (+) es MCAK.[73] Sin embargo, parece que no es la única implicada.
• Hay dos clases de +TIPs con funciones en el cinetocoro.
• La primera incluye la proteína adenomatous polyposis coli (APC) y su proteína asociada EB1, que necesitan la
presencia de MTs para localizarse en los cinetocoros. Ambas son necesarias para que la segregación
cromosómica ocurra correctamente.[74] EB1 se une sólo a MTs que están en fase de polimerización, lo que
sugiere que favorece la estabilización de los kMTs durante esta fase.
• Un segundo grupo de +TIPs incluye proteínas que pueden localizarse en los cinetocoros incluso en ausencia de
MTs. En este grupo hay dos que han atraído mucho interés: CLIP-170 y sus proteínas asociadas CLASPs
(CLIP-associated proteins). El papel de CLIP-170 en los cinetocoros es desconocido, pero la expresión de un
mutante dominante negativo produce un retraso en prometafase,[75] lo que sugiere que tiene un papel activo en
el alineamiento cromosómico. Las proteínas CLASPs son necesarias para el alineamiento cromosómico y el
mantenimiento de un huso mitótico bipolar en Drosophila, humanos y levaduras.[76] [2]

Véase también
• Huso mitótico
• Punto de control
• Checkpoint de mitosis
• Cromosoma
• Ciclo celular
• Mitosis
• Microtúbulo
Cinetocoro 10

Referencias
[1] Albertson, D.G.; Thomson, J.N. (1993), « Segregation of holocentric chromosomes at meiosis in the nematode, Caenorhabditis elegans (http:/
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Fuentes y contribuyentes del artículo

Cinetocoro  Fuente: http://es.wikipedia.org/w/index.php?oldid=38276388  Contribuyentes: Biotoscano, Celeron, Cookie, CopperKettle, Fmariluis, Jorge c2010, Nachox sr, Pabloes, Retama,
Silvia3, Vitamine, 9 ediciones anónimas

Fuentes de imagen, Licencias y contribuyentes

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