Carcinomul renal:

Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare,

tratament şi urmărire†
B. Escudier1, T. Eisen2, C. Porta3, J. J. Patard4, V. Khoo5, F. Algaba6, P. Mulders7 și V. Kataja8
Din partea Grupului de lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice*
Department of Medical Oncology, Institut Gustave Roussy, Villejuif, Franţa; 2NIHR Cambridge Biomedical Research Centre, Cambridge, Marea
1

Britanie; 3Department of Medical Oncology, IRCCS San Matteo University Hospital Foundation, Pavia, Italia; 4Department of Urology, Bicêtre
Hospital, Le Kremlin-Bicêtre, Franţa; 5Royal Marsden NHS Foundation Trust and Institute of Cancer Research, Londra, Marea Britanie; 6Department
of Pathology, Fundació Puigvert, Universitat Autónoma de Medicina, Barcelona, Spania; 7Department of Urology, Radboud University Nijmegen
Medical Centre, Nijmegen, Olanda; 8Kuopio University Hospital, Cancer Center, Kuopio, Finlanda

Incidenţă şi epidemiologie Diagnostic şi aspect anatomo-patologic/

Carcinomul renal (RCC, renal cell carcinoma) este
responsabil de 2-3% din totalul afecţiunilor maligne ale
adulţilor, reprezentând a şaptea cauză de cancer la bărbaţi
şi a noua cauză de cancer la femei [1]. La nivel mondial
se înregistrează anual aproximativ 209 000 de cazuri noi
de carcinom renal şi 102 000 de decese. Incidenţa tuturor
stadiilor de RCC a crescut în ultimii ani, acesta contribuind
la o creştere constantă a mortalităţii pe unitate populaţională.
Fumatul activ şi pasiv reprezintă un factor de risc
demonstrat pentru apariţia RCC, la fel ca și hipertensiunea
arterială. Totuşi, medicamentele antihipertensive de tipul
diureticelor nu sunt asociate independent cu dezvoltarea
RCC. De asemenea, RCC pare să fie mai frecvent la
pacienţii obezi, cu insuficienţă renală în stadii terminale,
boală chistică renală dobândită şi scleroză tuberoasă.
Aproximativ 2-3% dintre RCC sunt ereditare şi se
descriu mai multe sindroame cu transmitere autozomal
dominantă, fiecare având o bază genetică şi un fenotip
distinct; cel mai frecvent dintre aceste sindroame este boala
Von Hippel Lindau (VHL).
*Adresă de corespondenţă: Grupul de Lucru ESMO pentru
întocmirea ghidurilor terapeutice,
Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4, a sindromului inflamator, care să includă determinarea
CH-6962 Viganello-Lugano, Elveţia; proteinei C reactive (PCR) şi a vitezei de sedimentare a
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org
†
Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice:
septembrie 2008, ultima actualizare în iunie 2012. Această publicaţie înlocuieşte
versiunea publicată anterior–Ann Oncol 2010; 21 (Suppl 5): v137–v139.
biologie moleculară
Procentul tumorilor renale mici şi al celor descoperite
accidental a crescut semnificativ datorită utilizării pe
scară largă a examinărilor imagistice abdominale, de
exemplu a ecografiei, a tomografiei computerizate (CT) şi
a rezonanţei magnetice nucleare (RMN). În prezent, peste
50% dintre RCC sunt descoperite accidental. Totuşi, un
număr mare de pacienţi cu RCC continuă să se prezinte cu
simptome clinice, de exemplu cu durere în flanc, hematurie
macroscopică şi masă abdominală palpabilă (triada
clasică); simptome cauzate de metastaze, precum dureri
osoase sau noduli pulmonari; cu sindroame paraneoplazice,
ce se manifestă de exemplu prin hipercalcemie, febră
inexplicabilă, eritrocitoză sau sindroame consumptive.
Examenul clinic poate ghida examinările ulterioare,
în special în cazurile în care sunt prezente simptomele şi
semnele menţionate mai sus. Suspiciunea de RCC trebuie
să ducă la efectuarea unor investigaţii paraclinice care
includ creatinina serică, hemoglobina, numărul de leucocite
şi trombocite, lactat-dehidrogenaza şi calciul seric corectat,
pe lângă alte teste impuse de prezenţa anumitor simptome
[4, B]. S-a sugerat efectuarea unor teste de caracterizare
hematiilor. Unele dintre aceste teste reprezintă factori de
prognostic al supravieţuirii şi sunt utilizaţi pentru evaluarea
riscului (vezi în continuare).

© B. Escudier 2012. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat în Annals of Oncology 23
(Supplement 7): vii65–vii71, 2012. doi:10.1093/annonc/mds227
Escudier et al. 2

Tabelul 1. Anomalii genetice şi cromozomiale asociate cu RCC • RCC cu celule clare este cel mai frecvent subtip de RCC
sporadic al adulţilor (70% - 85%) [2]. Caracteristica
Sub-tipuri Anomalii cromozomiale Anomalii
histologice genetice histologică tipică este aspectul clar al celulelor, cauzat
Cu celule clare 3p25-26 (34%-56% din VHL de acumulările de glicogen şi lipide din citoplasma
carcinoamele sporadice), acestora. Aceste celule sunt distribuite în ariile tubulare
3p14.2 şi 3p12 şi solide cu o stromă capilară foarte dezvoltată. RCC
Papilar de tip I Trisomie sau tetrasomie 7, c MET chistic multilocular, alcătuit în întregime din chisturi
trisomie 17 şi pierderea
numeroase căptuşite cu celule clare, este probabil o
cromozomului Y
Papilar de tip II Trisomie sau tetrasomie 7, Fumarat-
variantă cu agresivitate redusă a acestui subtip.
trisomie 17 şi pierderea hidratază
cromozomului Y Tabelul 2. Stadializarea RCC (Clasificarea UICC TNM a
tumorilor maligne, ediţia a şaptea, 2009)
Cromofob Pierderea cromozomilor 1, 2, Birt-Hogg-
6, 10, 13, 17 şi 21 Dube T Tumoră primară
Carcinom al Pierderi cromozomiale ale 1q, TX Tumora primară nu poate fi evaluată
ductelor 6p, 13q, 14, 15, 21q şi 22 T0 Fără dovezi ale tumorii primare
colectoare T1 Tumoră cu cel mai mare diametru ≤ 7 cm, limitată la
rinichi
VHL, Von Hippel Lindau.
T1a Tumoră ≤ 4,0 cm
Majoritatea cazurilor de RCC sunt puternic suspicionate T1b Tumoră > 4,0 cm dar ≤ 7,0 cm
pe baza investigaţiilor imagistice. De regulă, diagnosticul T2 Tumoră cu cel mai mare diametru > 7,0 cm, limitată la
rinichi
este sugerat de ecografie şi confirmat prin tomografie
T2a Tumoră > 7 cm dar ≤ 10 cm
computerizată, care permite evaluarea caracterului invaziv
T2b Tumoră cu cel mai mare diametru > 10 cm, limitată la
local, al afectării ganglionilor limfatici sau al prezenţei rinichi
altor metastaze. Examenul RMN poate furniza informaţii T3 Tumoră cu invazie a venelor majore sau a ţesuturilor
suplimentare utile pentru investigarea extensiei locale, a perirenale, dar fără afectarea glandei suprarenale
eventualelor tromboze venoase tumorale şi în cazurile în ipsilaterale şi care nu depăşeşte fascia Gerota
care nu poate fi utilizată substanţa intravenoasă de contrast. T3a Tumoră cu extensie macroscopică la nivelul venei
Pentru stadializarea corectă a RCC, sunt obligatorii renale sau în ramurile segmentare (cu tunică
musculară) ale acesteia sau tumoră care invadează
examenul CT abdominal şi toracic sau examenul RMN
grăsimea perirenală şi/sau din sinusul renal
[3, A]. Examenul CT toracic este cea mai sensibilă abordare (periplevină), dar care nu depăşeşte fascia Gerota
pentru stadializarea bolii la nivel toracic [3, A]. Dacă nu T3b Tumoră cu extensie macroscopică la nivelul venei cave
există indicaţii bazate pe semne sau simptome clinice sau subdiafragmatice
paraclinice, utilizarea scintigrafiei osoase sau a examinării T3c Tumoră cu extensie macroscopică la nivelul venei cave
CT (sau RMN) cerebrale nu se recomandă în practica supradiafragmatice sau care invadează peretele venei
clinică de rutină [3, A]. Tomografia cu emisie de pozitroni cave
nu este o investigaţie standard în demersul de diagnosticare T4 Invazie tumorală ce depăşeşte fascia Gerota (inclusiv
extensia prin contiguitate la nivelul glandei
şi stadializare a RCC [1, B]. suprarenale ipsilaterale)
O puncţie biopsie a tumorii renale poate confirma din N Ganglioni limfatici regionali
punct de vedere histopatologic prezenţa afecţiunii maligne, Nx Ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi
acest test având o sensibilitate şi specificitate înalte. N0 Fără metastaze la nivelul ganglionilor limfatici
Confirmarea diagnosticului prin biopsie trebuie efectuată regionali
în special înaintea tratamentului cu terapii de ablaţie N1 Cu metastaze la nivelul ganglionilor limfatici regionali
[3, B]. De asemenea, biopsia este indicată la pacienţii cu M Metastaze la distanţă
boală metastatică înainte de iniţierea tratamentului sistemic cM0 Fără metastaze la distanţă identificate clinic
[3, B]. Diagnosticul histopatologic final, clasificarea, cM1 Cu metastaze la distanţă identificate clinic
gradarea şi evaluarea factorilor de prognostic se bazează pM1 Cu metastaze la distanţă confirmate anatomo-patologic,
pe examinarea piesei de nefrectomie, dacă aceasta este ex. prin biopsie cu ac subţire
disponibilă. Stadializare
Stadiul I T1 N0 M0
Evaluarea anatomo-patologică Stadiul II T2 N0 M0
Stadiul T3 N0 M0
Au fost identificate anomalii genetice specifice pentru III
diverse subtipuri de RCC (Tabelul 1). Multe dintre aceste T1-3 N1 M0
anomalii genetice sunt identificate şi în formele sporadice, Stadiul IV T4 Orice N M0
mai frecvente, ale RCC. Orice T Orice N M1
 Carcinomul renal:
3 Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire

• RCC papilar (7% - 15%) [3]. Denumirea acestuia este Tabelul 3. Scorul SSIGN pentru RCC localizat
dată de distribuţia celulelor maligne în jurul unor regiuni Caracteristică Scor
centrale capilare (papile) în 50%-70% din tumoră [4]. În Categoria T anatomo-patologică pT1a 0
73% dintre cazuri, aceste tumori sunt de tip I (celulele a tumorii primare (TNM 2002) pT1b 2
au citoplasmă redusă), iar în 42% dintre cazuri sunt pT2 3
de tip II (citoplasmă eozinofilică). Expresia marcată a pT3a-4 4
α- metilacil-CoA racemazei este o caracteristică tipică. Statusul ganglionilor limfatici pNx sau pN0 0
• RCC cromofob (5%-10%). Celulele tipice sunt regionali (TNM 2002) pN1 sau pN2 2
poligonale, cu o delimitare clară a membranei Dimensiunea tumorii < 10 cm 0
≥ 10 cm 1
citoplasmice (care le dă aspectul unei celule vegetale).
Aspectul reticulat şi palid al citoplasmei (cromofob) Grad nuclear 1 sau 2 0
3 1
este dat de prezenţa unor vezicule multiple cu diametru 4 3
de 150-300 nm, realizate de invaginaţii ale citoplasmei.
Necroză tumorală demonstrată Nu 0
LOH 17 asociază această tumoră cu sindromul histologic
Birt-Hogg-Dune, iar expresia c-kit este o trăsătură Da 1
tipică a celulelor. Scoruri Grup Supravieţuirea
• RCC al ductului colector (tumori Bellini). Mai puţin de fără metastaze
1% dintre RCC se dezvoltă din nefronul distal medular la 5 ani (%)
sau ductele Bellini. Morfologia tipică a celulelor este 0-2 Risc redus 97,1
caracterizată prin nuclearitate cu grad înalt, citoplasmă 3-5 Risc 73,8
eozinofilică, dispunere predominant tubulară, desmoplazie intermediar
şi expresia citokeratinelor cu greutate moleculară mare. ≥6 Risc înalt 31,2
RCC este considerat un carcinom nediferenţiat al ductelor
colectoare.
Stadializare şi evaluarea riscului
• Alte variante histologice rare includ:
o RCC cu translocaţie. Această entitate rară, observată Stadializare
mai ales la copii sau la adulţii tineri, este caracterizată Se recomandă utilizarea sistemului de stadializare
prin translocaţia Xp11.1, cu fuziune genică TFE3, sau UICC TNM 2009 (Tabelul 2).
mai rar prin translocaţia t(6;11)(p21;q12) şi fuziunea Evaluarea riscului
TFEB [5].
Se ştie că RCC are un istoric natural extrem de variabil.
o Carcinomul mucinos tubular şi cu celule fusiforme. Au fost create modele de evaluare a riscului pentru ca
o RCC tubulochistic alcătuit din tubuli compacţi şi pacienţii să poată primi informaţii despre prognostic şi
chisturi căptuşite cu celule cuboidale sau în cocardă, pentru a defini criteriile de eligibilitate şi design-urile de
cu citoplasmă eozinofilică abundentă şi nuclei mari cu stratificare a riscului folosite în cadrul studiilor clinice.
nucleoli proeminenţi, poate reprezenta o subcategorie a Boala localizată
RCC papilar.
Pentru evaluarea riscului de progresie asociat cu
o RCC papilar cu celule clare, asociat adesea cu tumorile localizate pot fi utilizate două sisteme: scorul
insuficienţa renală în stadiu terminal. stadiu-dimensiuni-grad-necroză (SSIGN, stage size
o Unele RCC rămân neclasificate. grade and necrosis) [6] şi sistemul de stadializare UCLA
Fiecare dintre aceste subtipuri morfologice şi genetice Integrated Staging System (UISS) [7]. Aceste sisteme sunt
ale RCC se poate corela cu diverse mecanisme patologice, descrise în Tabelele 3 şi 4. În SSIGN, punctele de risc se
de exemplu: acumulează conform criteriilor din tabelul de mai jos şi se
• Mecanismul indus de hipoxie (RCC cu celule clare, RCC face suma acestora, pentru obţinerea unui scor de risc.
papilar de tip II prin intermediul genei fumaratului). Comparaţia dintre acurateţea de predicţie a scorul
• Calea de semnalizare prin mTOR (RCC cu celule clare SSIGN şi a scorului UISS, efectuată pe o serie de pacienţi
care suferiseră rezecţia chirurgicală a unui RCC cu celule
şi RCC papilar de tip II).
clare, a fost în favoarea primului scor. În schimb, scorul
• Calea c Met-RAF-MEK-ERK (RCC papilar de tip I şi
UISS furnizează evaluări ale prognosticului pentru boala
RCC cu translocaţie). localizată, dar şi pentru cea metastatică. În viitor vor fi
• Calea c-kit-RAF-MEK-ERK (RCC cromofob). disponibile date prospective suplimentare provenite din
Toate aceste mecanisme şi căi pot reprezenta ţinte studiile cu terapii adjuvante aflate în curs de desfăşurare,
potenţiale ale terapiilor ţintite. ce includ pacienţi cu RCC având risc înalt şi intermediar.
Escudier et al. 4

Tabelul 4. UISS (UCLA Integrated Staging System)

Grup de pacienţi Grup prognostic

Stadiu T Grad Fuhrman Scor ECOG Supravieţuirea specifică bolii la 5 ani (%)
Boală localizată (N0, M0) Risc redus 1 1-2 0 91,1
Risc intermediar 1 1-2 Cel puţin 1 80,4
1 3-4 Oricare
2 Oricare Oricare
3 1 Oricare
3 2-4 Oricare
Risc înalt 3 2-4 Cel puţin 1 54,7
4 Oricare Oricare
Boală metastatică Risc redus N 1M 0 Oricare Oricare 32
N2M0/M1 1-2 0
Risc intermediar N2M0/M1 1-2 Cel puţin 1 19,5
3 0, 1 sau mai mare
4 0
Risc înalt N2M0/M1 4 Cel puţin 1 0

Grupuri de risc şi supravieţuirea specifică bolii după 5 ani.

NB: Aceste date sunt preluate din Oxford Oncology Library.

Tabelul 5. Recomandări pentru tratamentul RCC localizat şi Center (MSKCC) sau Motzer a fost sistemul standard. În
avansat la nivel local prezent, scorul MSKCC a fost validat şi actualizat pentru
Nivel şi grad al a putea fi utilizat în epoca actuală a terapiilor ţintite, sub
recomandărilor denumirea de criterii Heng [8]. Pacienţii sunt stratificaţi în
Nefrectomia parţială este recomandată pentru III, C
funcţie de prezenţa a şase factori de risc:
tratamentul tuturor tumorilor T1 dacă se obţin
margini negative şi riscul de morbiditate este • Scorul de performanţă Karnovsky (SP) < 80%
acceptabil.
• Nivelul hemoglobinei mai mic de limita inferioară a
Nefrectomia laparoscopică radicală este II, B normalului
tratamentul de elecţie pentru RCC care
nu depăşeşte limitele rinichiului (stadiile • Intervalul dintre diagnosticare şi tratament < 1 an
T1T2N0NxM0), dacă nefrectomia parţială nu • Nivelul corectat al calciului peste limita superioară a
este fezabilă normalului
Nu este necesară efectuarea de rutină a III, C şi I, A • Numărul de trombocite mai mare decât limita superioară
adrenalectomiei şi a disecţiei ganglionilor
limfatici pentru toate nefrectomiile radicale. a normalului.
Nefrectomia radicală deschisă care îşi propune III, C
• Numărul de neutrofile mai mare decât limita superioară
obţinerea unor margini chirurgicale negative a normalului.
rămâne tratamentul standard al RCC avansat la
Factorii de risc prezenţi sunt adunaţi şi riscul este
nivel local.
stratificat în funcţie de numărul acestora, după cum
Tratamentele ablative reprezintă alternative III, C
pentru pacienţii vârstnici cu tumori corticale urmează:
mici (≤ 3 cm), RCC ereditar şi tumori
bilaterale multiple. Numărul de Grup de risc Supravieţuire Supravieţuire
factori de risc generală generală la
Monitorizarea activă reprezintă o alternativă III, C
mediană doi ani (%)
pentru pacienţii cu vârste ≥ 75 de ani, cu
(luni)
afecţiuni concomitente importante şi cu
tumori renale solide < 4 cm. 0 Favorabil NR* 75
1-2 Intermediar 27 53
3-6 Nefavorabil 8,8 7
Boala avansată
Primele modele de prognostic au fost alcătuite în *NR, nu a fost raportat.

perioada în care imunoterapia reprezenta standardul Se lucrează în continuare pentru îmbunătăţirea

terapeutic. Scorul Memorial Sloan-Kettering Cancer modelelor de stabilire a scorurilor de risc.
 Carcinomul renal:
5 Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire

Biomarkeri Managementul bolii locale/ loco-regionale

Deşi există mulţi biomarkeri potenţiali în curs de Tumori T1 (< 7 cm)
investigare, niciunul nu a fost încă validat pentru uzul Tratamentul de elecţie al tumorilor limitate la rinichi
general în evaluarea prognostică sau predictivă a RCC. cu dimensiuni de maxim 7 cm (indicaţie electivă) (Tabelul
5). Nefrectomia parţială poate fi efectuată prin abordare
Tabelul 6. Algoritmul de tratament sistemic în mRCC deschisă, laparoscopică sau prin celioscopie asistată de
robotică. La pacienţii cu funcţie renală compromisă,
Aspect histologic Grup de risc Standard Opţiuni cu tumori bilaterale sau cu rinichi unic, tot nefrectomia
şi linie de
tratament
parţială este standardul terapeutic, fără limitări impuse de
Cu celule clare, Risc redus sau Sunitinib Citokine (inclusiv dimensiunile tumorii (indicaţie imperativă). Nefrectomia
linia întâi intermediar IL2 în doze mari laparoscopică radicală este indicată dacă nefrectomia
parţială nu este fezabilă din punct de vedere tehnic [9].
Bevacizumab Sorafenib Tratamentele cu radio-frecvenţă sau crioablative
+ IFN reprezintă abordări terapeutice alternative [10], în special
Pazopanib
Prognostic Temsirolimus Sunitinib
la pacienţii cu tumori corticale mici, RCC ereditar şi tumori
nefavorabil Sorafenib bilaterale multiple.
Cu celule clare, După citokine Sorafenib Sunitinib
Monitorizarea activă este o alternativă pentru pacienţii
linia a doua Pazopanib vârstnici, cu afecţiuni concomitente importante, sau la cei
Axitinib cu o speranţă de viaţă limitată, cu tumori renale solide
După ITK < 4 cm [11].
Everolimus Sorafenib
Axitinib Tumorile T2 (> 7 cm)
Cu celule clare, După 2 ITK Everolimus Nefrectomia laparoscopică radicală este opţiunea
linia a treia terapeutică de elecţie.
Aspect histologic Temsirolimus RCC avansat la nivel local (T3 sau T4)
fără celule clare Sunitinib Nefrectomia radicală deschisă rămâne tratamentul
Sorafenib
standard, deşi pot fi luate în considerare şi abordările

Tratament de linia întâi

Aspect histologic cu celule clare Aspect histologic fără celule clare

Prognostic bun/ intermediar Prognostic nefavorabil

Opţiuni terapeutice

Sunitinib [IA] Temsirolimus [IIA] Studiu clinic

standard

Bevacizumab + interferon alfa [IIA]

Pazopanib [IIA
Opţiuni terapeutice

Sorafenib [IIB] Sunitinib [IIB] Temsirolimus [IIIB]

alternative

Interleukină-2 [IIIC] Cea mai bună terapie de Sunitinib [IIIB]

susţinere Sorafenib [IIIB]

Figura 1. Tratamentul de linia întâi al RCC metastatic.

 Escudier et al.
Tratament de linia a doua
Tratament anterior cu un
inhibitor al căii VEGF(Rs)
Opţiuni terapeutice Opţiuni terapeutice
Everolimus [IIA]
standard
Axitinib [IA]
Studiu clinic
alternative
Schimbarea ITK [IIIB]
Figura 2. Tratamentul de linia a doua al RCC metastatic
laparoscopice. Nu se recomandă adrenalectomia sistematică
sau disecţia extinsă a ganglionilor limfatici dacă examenul
CT abdominal nu identifică semne de invazie suprarenală
sau ganglionară.
Nu există un tratament adjuvant recomandat, deşi
multe studii cu terapii adjuvante sunt în prezent în curs
de desfăşurare. Se recomandă încurajarea includerii
pacienţilor cu boală localizată în studii clinice.
Terapiile neo-adjuvante sunt încă experimentale, sunt
aplicabile în special în cazul tumorilor rezecabile şi nu
trebuie recomandate în afara studiilor clinice. Multe studii
au demonstrat că astfel de terapii sunt relativ sigure,
dar reducerea mediană a dimensiunilor tumorale este
modestă (mai accentuată în cazul metastazelor) şi nu a fost
demonstrată eficacitatea acestora în privinţa supravieţuirii
în absenţa bolii.
Managementul bolii metastatice
Rolul tratamentului chirurgical
• În epoca imunoterapiei, nefrectomia de citoreducţie era
recomandată la pacienţii cu SP bun [I, A] [12]. Două studii
clinice prospective evaluează în prezent dacă această
recomandare se va menține după introducerea noilor
terapii ţintite. În practica clinică de rutină, nefrectomia
de citoreducţie este recomandată la pacienţii cu SP bun
şi cu tumori primare de mari dimensiuni şi la pacienţii
cu o leziune primară simptomatică. Nefrectomia de
citoreducţie nu este recomandată pacienților cu SP
nefavorabil.
• Metastazectomia poate fi avută în vedere şi poate fi
efectuată după evaluarea multidisciplinară la pacienţi
selecţionaţi cu metastaze pulmonare solitare sau
6
uşor accesibile, metastaze intra-abdominale solitare
rezecabile, cu un interval lung liber de boală după
nefrectomie sau cu răspuns parţial al metastazelor
la imunoterapie sau la terapia ţintită. Studii recente
retrospective şi nerandomizate care au inclus pacienţi
Tratament anterior cu citokine cu RCC metastatic (mRCC) au demonstrat prelungirea
supravieţuirii mediane la pacienţii cu metastaze
pulmonare metacrone, apărute la un interval de cel
Sorafenib [IA] puţin 2 ani [13]. Metastazectomia ar putea prelungi
supravieţuirea la un grup de pacienţi selecţionaţi cu
Sunitinib [IIIA]
Pazopanib [IIA] metastaze exclusiv pulmonare, cu un interval metacron
Axitinib [IA]
lung liber de boală şi cu răspuns la imunoterapie/ terapia
ţintită înainte de rezecţie.
Tratamentul sistemic
Recomandările se referă în principal la forma
histologică cu celule clare, deoarece majoritatea studiilor
clinice pilot au investigat acest subtip histologic comun. În
plus, recomandările vor fi diferite în funcţie de stratificarea
riscului (vezi mai sus) (Tabelul 6).
Tratamentul de linia întâi la pacienţii cu prognostic bun
sau intermediar (Figura 1)
Deoarece anumite RCC au o evoluţie foarte insidioasă,
trebuie luată în considerare o perioadă de urmărire înainte
de iniţierea tratamentului. Trei terapii şi-au demonstrat
eficacitatea în studiile pilot de fază 3: bevacizumab (asociat
cu interferon alfa), sunitinib [I, A] şi pazopanib [II, B]
[14-16]. Toate cele trei medicamente au fost aprobate pe
baza ameliorării supravieţuirii fără progresia bolii (PFS,
progression-free survival) comparativ cu interferon alfa
sau placebo. Sorafenib [II, B], interferonul alfa (I, D) şi
interleukina-2 (III, C) reprezintă alternative în cazul în care
nu pot fi administrate în siguranţă alte medicamente sau în
cazuri foarte atent selecţionate. Este posibil ca în viitorul
apropiat să fie disponibile alternative noi, precum tivozanib
(pe baza datelor de fază 3 raportate la ASCO 2012 de
Motzer et al.) sau axitinib, pentru tratamentul de linia întâi.
Tratamentul de linia întâi la pacienţii cu prognostic
nefavorabil
Temsirolimus este în prezent singurul medicament
pentru care există dovezi de nivel I legate de activitatea
la această populaţie de pacienţi [I, B] [17]. Studiul pivot a
demonstrat ameliorarea supravieţuirii generale comparativ
cu interferonul sau cu asocierea dintre temsirolimus şi
interferon.
Pornind de la datele furnizate de analiza de subgrup din
acest studiu pilot, precum şi de programul de acces lărgit,
sunitinib s-a dovedit a fi o altă variantă rezonabilă pentru
această categorie de pacienţi [II, B].
Este cert că cea mai bună terapie de susţinere reprezintă
singura opţiune adecvată pentru mulţi pacienţi cu prognostic
nefavorabil.

7 Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire
Tratamentul de linia a doua (Figura 2)
• Au fost identificate dovezi ale activităţii inhibitorilor
tirozin-kinazici (ITK) după adminstrarea citokinelor
în cazul sorafenib [I, A], pazopanib [II, A] şi, recent,
al axitinib [I, A] [18, 16, 19]. De asemenea, a fost
demonstrată activitatea sunitinib în aceste cazuri
(III-A). Totuşi, deoarece în prezent terapia standard
de linia întâi constă în terapie ţintită împotriva VEGF,
numărul pacienţilor trataţi cu citokine este în scădere.
• După tratamentul de linia întâi cu terapie ţintită împotriva
VEGF, everolimus [20] şi axitinib [19] sunt agenţi
activi şi pot fi recomandaţi [II, A şi respectiv I, B].
Ambele medicamente au îmbunătăţit substanţial PFS
comparativ cu placebo (everolimus) sau sorafenib
(axitinib). Înlocuirea unui ITK cu altul (trecerea de
la sunitinib la sorafenib sau invers) a reprezentat o
variantă cu activitate terapeutică în mai multe studii
clinice, mai ales retrospective (şi, astfel, cu risc mare de
erori sistematice) [III, B].
Tratamentul de linia a treia
După a doua linie terapeutică, se recomandă înrolarea
în studii clinice în măsura posibilităţilor. La pacienţii
trataţi deja cu doi ITK (sau un ITK şi bevacizumab), se
recomandă everolimus [II, A]. La pacienţii trataţi anterior
cu terapie ţintită împotriva VEGF şi un inhibitor mTOR,
ITK reprezintă un tratament posibil [III, B].
Tratamentul medical al bolii metastatice cu alt aspect
histologic în afară de celule clare
În prezent nu sunt disponibile date prospective
randomizate pentru pacienţii cu cancer renal cu celule non-
clare. Pentru aceşti pacienţi, se recomandă înscrierea în
studii clinice cu design specific. Totuşi, în lipsa unor astfel
de studii, recomandările se pot baza numai pe rezultatele
programelor de acces lărgit la sunitinib şi sorafenib, ale unor
studii retrospective de mici dimensiuni şi ale analizelor de
subgrup din cadrul studiului de înregistrare a temsirolimus.
Aceste studii sugerează că pacienţii cu tumori cu celule
non-clare pot obţine beneficii în urma tratamentului cu
sunitinib, sorafenib sau temsirolimus [III, B].
Rolul radioterapiei şi al bifosfonaţilor
Radioterapia are un rol limitat în managementul primar
al cancerului renal [21]. Totuşi, aceasta este utilizată în
multe situaţii clinice diferite, în special pentru recidivele
locale nerezecabile şi boala metastatică.
• Radioterapia nu are niciun rol în tratamentul adjuvant
sau neo-adjuvant (patru studii negative) [II, D].
• Radioterapia poate fi utilizată pentru tratamentul
bolii localizate nerezecabile sau recidivate, pentru
ameliorarea controlului local. La pacienţii la care
intervenţia chirurgicală nu este posibilă din cauza
unui SP nefavorabil sau a unei stări clinice inadecvate,
radioterapia poate fi utilizată ca alternativă dacă nu se
pot folosi alte terapii, de tipul radio-ablaţiei [IV, B].
Carcinomul renal:
• Radioterapia este un tratament paliativ eficace al bolii
locale şi metastatice simptomatice, sau în prevenţia
progresiei bolii metastatice în localizări critice: osoasă,
cerebrală [I, A]. Pentru metastazele osoase simptomatice,
radioterapia locală cu o singură fracţie sau într-un
regim fracţionat poate asigura ameliorarea simptomelor
în până la două treimi dintre cazuri, iar în până la 20-
25% dintre cazuri se obţin răspunsuri simptomatice
complete[I, A].
• Pentru managementul compresiei medulare,
posibilitatea mobilizării la momentul diagnosticului şi
boala metastatică limitată reprezintă factori favorabili.
În cazul pacienţilor care pot fi trataţi chirurgical,
s-a raportat că utilizarea chirurgiei şi a radioterapiei
ameliorează supravieţuirea şi menţinerea mersului
comparativ cu utilizarea exclusivă a iradierii [I, A].
• În managementul pacienţilor cu metastaze cerebrale,
utilizarea corticosteroizilor poate fi eficace în ameliorarea
temporară a simptomelor cerebrale. Radioterapia
cerebrală cu doze între 20 şi 30 de Gy divizate în 4-10
fracţii este eficace pentru controlul local şi poate fi
amplificată prin radioterapie craniană stereotactică
în special la subgrupul de pacienţi cu o leziune unică
nerezecabilă [II, B].
S-a demonstrat că terapia cu bifosfonaţi, şi anume cu
acid zoledronic, reduce evenimentele asociate sistemului
osos la pacienţii cu metastaze osoase cauzate de mRCC
[22]; tratamentul este recomandat aceastei cohorte de
pacienţi pe baza unei evaluări a supravieţuirii anticipate şi
a probabilităţii de obţinere a unor beneficii simptomatice
[23] [II, A]. În prezent sunt disponibili (sau vor fi în viitorul
apropiat) şi alţi agenţi noi în afara bifosfonaţilor (ex.
radiu-223 şi denosumab), dar utilizarea specifică a acestora
în cancerul renal este încă în curs de investigare.
Evaluarea răspunsului şi urmărire
Nu există dovezi conform cărora un anumit protocol de
urmărire ar influenţa rezultatele în RCC incipient. În plus,
nu pot fi formulate recomandări standard pentru urmărirea
RCC avansat.
Schema de urmărire a RCC localizat după intervenţia
chirurgicală ar trebui să depindă de posibilităţile terapeutice
disponibile în cazul recidivei. Examinările CT ale toracelui
şi abdomenului se efectuează de rutină, la intervale de timp
stabilite în funcţie de factorii de risc. În unele instituţii este
folosită urmărirea pe termen lung din cauza posibilităţii
apariţiei recidivelor tardive, dar beneficiile acestei abordări
nu au fost demonstrate niciodată.
În timpul terapiei sistemice administrate la pacienţi cu
mRCC se recomandă scheme de urmărire cu efectuarea
tomografiei computerizate o dată la 2-4 luni, pentru
evaluarea răspunsului şi a rezistenţei. Deşi nu sunt perfecte,
criteriile RECIST rămân cea mai bună metodă de evaluare
a eficacităţii medicamentelor.
Escudier et al.
Conflicte de interes
Prof. Escudier a raportat: onorarii de consultanţă
din partea Pfizer, Bayer, Bristol-Myers Squibb, Aveo
Pharmaceuticals, Genentech, Novartis. Prof. Eisen a
raportat: deţinere de acţiuni la AstraZeneca; participare
la comitete consultative din partea Bayer, Pfizer, Roche,
GlaxoSmithKline, Aveo Pharmaceuticals; fonduri
de cercetare: AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Pfizer,
Bayer; onorarii de consultanţă: Roche, Bayer, Pfizer,
GlaxoSmithKline, Aveo Pharmaceuticals. Dr. Porta a
raportat: rol de consultant şi purtător de cuvânt al Pfizer
Oncology, GlaxoSmithKline, Hoffman La Roche, Bayer-
Schering Pharma, Novartis Pharma, Aveo Pharmaceuticals,
Astellas, Boehringer Ingelheim, Recordati; burse de
cercetare din partea Bayer-Schering Pharma, Novartis.
Niciun alt autor nu a raportat conflicte potenţiale de
interes.
Bibliografie
1. Rini B, Campbell S, Escudier B. Renal cell carcinoma. Lancet 2009;
373(9669): 1119–1132.
2. Patard JJ, Leray E, Rioux-Leclercq N et al. Prognostic value of histologic
subtypes in renal cell carcinomas: a multicenter experience. J Clin Oncol
2005; 23: 2763–2771.
3. Algaba F, Akaza H, Lopez-Beltran A et al. Current pathology keys of
renal cell carcinoma. Eur Urol 2011; 60: 634–644.
4. Delahunt B, Eble JN. Papillary renal cell carcinoma: a clinicopathologic
and immunohistochemical study of 105 tumors. Mod Pathol 1997; 10:
537–544.
5. Argani P, Lal P, Hutchinson B et al. Aberrant nuclear immunoreactivity
for TFE3 in neoplasms with TFE3 gene fusions. A sensitive and specific
immunohistochemical assay. Am J Surg Pathol 2003; 27: 750–761.
6. Leibovich BC, Blute M, Cheville JC et al. Prediction of progression af-
ter radical nephrectomy for patients with clear cell renal cell carcino-
ma: a stratification tool for prospective clinical trials. Cancer 2003; 97:
1663–1671.
7. Patard JJ, Kim HL, Lam JS et al. Use of the University of California
Los Angeles integrated staging system to predict survival in renal cell
carcinoma: an international multicenter study. J Clin Oncol 2004; 22(16):
3316–3322.
8. Heng DY, Xie W, Regan MM et al. Prognostic factors for overall survival
8
in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with vascular en-
dothelial growth factor-targeted agents: results from a large, multicenter
study. J Clin Oncol 2009; 27(34): 5794–5799.
9. MacLennan S, Imamura M, Lapitan MC et al. UCAN Systematic Re-
view Reference Group; EAU Renal Cancer Guideline Panel. Systematic
review of oncological outcomes following surgical management of local-
ised renal cancer. Eur Urol 2012; 61(5): 972–793.
10. Best SL, Park SK, Yaacoub RF et al. Long-term outcomes of renal tumor
radio frequency ablation stratified by tumor diameter: size matters. J Urol
2012; 187 (4): 1183–1189.
11. Mason RJ, Abdolell M, Trottier G et al. Growth kinetics of renal masses:
analysis of a prospective cohort of patients undergoing active surveil-
lance. Eur Urol 2011; 59(5): 863–867.
12. Flanigan RC, Mickisch G, Sylvester R et al. Cytoreductive nephrecto-
my in patients with metastatic renal cancer: a combined analysis. J Urol
2004; 171: 1071–1076.
13. Karam JA, Rini BI, Varella L et al. Metastasectomy after targeted thera-
py in patients with advanced renal cell carcinoma. J Urol 2011; 185(2):
439–444.
14. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P et al. Bevacizumab plus interfer-
on alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised,
double-blind phase III trial. Lancet 2007; 370: 2103–2111.
15. Motzer R, Hutson TE, Tomczak P et al. Sunitinib versus interferon alfa
in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356(2): 115–124.
16. Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J et al. Pazopanib in locally advanced
or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial.
J Clin Oncol 2010; 28(6): 1061–1068.
17. Hudes G, Carducci M, Tomczak P et al. Temsirolimus, interferon alfa,
or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356(22):
2271–2281.
18. Escudier B, Eisen T, Stadler WM et al. Sorafenib in advanced clear-cell
renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356(2): 125–134.
19. Rini BI, Escudier B, Tomczak P et al. Comparative effectiveness of ax-
itinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a ran-
domised phase 3 trial. Lancet 2011; 378(9807): 1931–1939.
20. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S et al.; for the RECORD-1 Study
Group. Everolimus for advanced renal cell carcinoma. Lancet 2008;
372(9637): 449–456.
21. Khoo VS, Pyle L. Radiotherapy and supportive care. In Eisen T, Christ-
mas T (eds), Clinical Progress in Renal Cancer. Oxford: Informa UK Ltd
2007; 191–201. ISBN 10–1–84184-604-X.
22. Lipton A, Zheng M, Seaman J. Zoledronic acid delays the onset of skel-
etalrelated events and progression of skeletal disease in patients with ad-
vanced renal cell carcinoma. Cancer 2003; 98(5): 962–969.
23. Aapro M, Abrahamsson PA, Body JJ et al. Guidance on the use of bis-
phosphonates in solid tumors: recommendations of an international ex-
pert panel. Ann Oncol 2008; 19(3): 420–432.