METABOLISMUL AMINOACIZILOR

Aminoacizii sunt compuși chimici ce îndeplinesc roluri importante în organism:

- reprezintă unitățile structurale ale proteinelor;
- servesc ca precursori pentru sinteza unei varietăți de compuși azotați cu roluri
specifice: hormoni, neurotransmițători, creatină, glutation, hem, baze purinice și pirimidinice,
etc.
Aminoacizii sunt obținuți din următoarele surse:
• Digestia proteinelor din alimentație.
• Sinteza endogenă – 11 din cei 20 de aminoacizi specificați de codul genetic pot fi
sintetizați în organism.
• Degradarea proteinelor corpului. Marea majoritate a proteinelor din organism sunt
supuse unei remanieri periodice (turnover: degradare urmată de sinteza unor molecule proteice
noi), proces care permite îndepărtarea proteinelor anormale sau îmbătrânite și care implică,
zilnic, 1-2% din fondul total de proteine.
Bilanțul azotat reprezintă diferența dintre cantitatea de azot ingerată (sub formă de
proteine și alți compuși cu azot) și cantitatea de azot excretată prin urină (în principal sub formă
de uree și amoniac). Bilanțul azotat este echilibrat la adultul sănătos (aportul exogen
compensează pierderile), are valoare pozitivă la copii (predomină procesele anabolice) și
valoare negativă în caz de malnutriție și boli caracterizate de hipercatabolism proteic.

Fondul comun de aminoacizi liberi existent la un moment dat în organism însumează

aproximativ 100 g. Aceștia pot urma diverse căi metabolice:
- aproximativ 75% sunt utilizați pentru sinteza proteinelor și a compușilor azotați cu
funcții specifice;
- aminoacizii aflați în exces față de necesitățile de sinteză nu sunt depozitați în organism
(spre deosebire de glucide și lipide), ci sunt degradați.

1
 ❖ CATABOLISMUL AMINOACIZILOR

Aminoacizii pot fi degradați pe căi comune (pentru majoritatea dintre cei 20 de

aminoacizi), pentru unii aminoacizi existând și căi particulare de degradare.
Aminoacizii sunt supuși degradării în următoarele circumstanțe metabolice:
- în cursul remanierii normale a proteinelor tisulare;
- în cazul unei diete bogate în proteine, când cantitatea de aminoacizi rezultați din
digestia proteinelor ingerate depășește necesitățile de sinteză a proteinelor și compușilor azotați
specifici;
- în cursul inaniției și al bolilor caracterizate prin hipercatabolism proteic.

CĂILE COMUNE DE DEGRADARE ALE AMINOACIZILOR

Aceste căi metabolice presupun:

• Îndepărtarea grupării α-amino sub formă de NH3 (etapa I) → amoniacul este transportat
de la nivelul țesuturilor extrahepatice spre ficat (etapa II), unde va fi transformat în uree și
eliminat din organism sub această formă (etapa III).
• Scheletul de carbon este metabolizat la intermediari amfibolici (piruvat, intermediari
ai ciclului Krebs) → aceștia vor fi metabolizați în continuare:
- transformați în glucoză sau corpi cetonici;
- oxidați complet la CO2 și H2O, cu generare de ATP (în mod normal, maximum 10-
15% din necesitățile energetice ale organismului sunt satisfăcute prin degradarea
aminoacizilor).

I. Îndepărtarea grupării α-amino din aminoacizi

Are loc prin procesele de transaminare și dezaminare oxidativă.

1. Transaminarea
Transaminarea constă în transferul grupării α-amino de pe un α-aminoacid pe un α-
cetoacid, proces în urma căruia aminoacidul este transformat în α-cetoacidul corespunzător, iar
α-cetoacidul este transformat în aminoacidul corespunzător. Aproape toți aminoacizii suferă
procesul transaminării, excepție făcând treonina și lizina.

2
 De obicei, α-cetoacidul care acceptă gruparea amino este α-cetoglutaratul; acest
cetoacid joacă rolul de colector al grupărilor α-amino de pe diverși aminoacizi. În urma
acceptării grupării amino, α-cetoglutaratul se transformă în glutamat.
Reacțiile de transaminare sunt catalizate de enzime numite transaminaze (amino-
transferaze), care sunt denumite după aminoacidul donor al grupării amino, fiind larg
distribuite în țesuturi (ficat, mușchi, miocard etc, la nivel celular fiind localizate exclusiv în
citoplasmă, sau fiind biloculare: citoplasmă și mitocondrii).
Reacțiile de transaminare sunt reversibile, ca urmare ele participă atât la catabolismul,
cât și la biosinteza aminoacizilor.

Două transaminaze dețin o importanță particulară în metabolismul aminoacizilor, având

și utilitate diagnostică: alanin amino-transferaza (ALAT sau transaminaza glutamic piruvică –
TGP) și aspartat amino-transferaza (ASAT sau transaminaza glutamic-oxalacetică – TGO).

➢ Rolul vitaminei B6 în procesul de transaminare:

Transaminazele necesită participarea unei coenzime: piridoxal-fosfat, derivată din
vitamina B6. Această vitamină se găsește sub trei forme, care diferă prin natura grupării

3
funcționale atașate la atomul C-4 al nucleului de piridină: piridoxină, piridoxal și piridoxamină.
Forma coenzimatică a vitaminei B6 este piridoxal-fosfat (PLP), rezultată prin fosforilarea ATP-
dependentă a piridoxalului. PLP participă la reacțiile de transaminare fiind legat covalent la o
grupare ε-amino a unui rest de lizină situată în centrul activ al transaminazelor.
PLP are rolul de a transporta gruparea amino de pe α-aminoacid pe α-cetoacid. În cursul
mecanismului de reacție, PLP preia gruparea amino de pe aminoacidul donor al acesteia
(substratul 1 al enzimei), piridoxal-fosfatul transformându-se în piridoxamin-fosfat, iar
aminoacidul transformându-se în cetoacidul corespunzător (produs de reacție 1), care părăsește
centrul activ al enzimei. În a doua etapă, piridoxamin-fosfatul cedează gruparea amino
cetoacidului (substratul 2 al enzimei), acesta transformându-se în aminoacidul corespunzător
(produs de reacție 2), iar coenzima revine la forma de piridoxal-fosfat.

2. Dezaminarea oxidativă a acidului glutamic

Datorită rolului de colector al grupărilor amino jucat de α-cetoglutarat, grupările amino
de pe toți aminoacizii care suferă procesul de transaminare sunt canalizate în molecula acidului
glutamic. Acest fapt este important, deoarece glutamatul este singurul aminoacid care poate
elibera gruparea amino sub formă de amoniac cu o eficiență apreciabilă.
Îndepărtarea grupării amino din acidul glutamic se realizează printr-un proces de
dezaminare oxidativă catalizat de glutamat dehidrogenază (GDH), enzimă cu localizare
mitocondrială distribuită atât în ficat cât și în țesuturile extrahepatice. GDH catalizează o reacție
reversibilă și poate utiliza drept coenzimă atât NAD+ cât și NADP+ (NAD+ intervine în
dezaminarea oxidativă a glutamatului, ca parte a catabolismului aminoacizilor, în timp ce
NADPH intervine în reacția inversă, de aminare reductivă a α-cetoglutaratului, ca parte a

4
biosintezei aminoacizilor). În urma dezaminării oxidative, gruparea amino a glutamatului este
eliberată sub formă de amoniac, care la pH fiziologic există în majoritate sub formă de ion de
amoniu (NH4+, pKa = 9,3).

Sensul reacției catalizate de glutamat dehidrogenază este determinat de concentrația

reactanților din cele două părți:
- în condițiile unui catabolism activ al aminoacizilor, concentrația glutamatului este
crescută; α-cetoglutaratul este direcționat spre degradare în ciclul Krebs, NADH este oxidat în
lanțul respirator, iar NH3 este direcționat spre ciclul ureei → în aceste condiții, reacția se
desfășoară în sensul dezaminării oxidative a glutamatului;
- existența unei concentrații crescute de NH3 va determina desfășurarea reacției în sensul
invers, de încorporare a amoniacului în molecula α-cetoglutaratului.
Reglarea activității glutamat dehidrogenazei se realizează prin mecanism alosteric:
GTP are rol inhibitor, iar ADP are rol activator. Atunci când celula este într-o stare energetică
joasă (semnalată de un nivel crescut al ADP-ului), GDH este activată, având ca rezultat
accelerarea catabolismului aminoacizilor și producerea de energie din catenele lor
hidrocarbonate.

➢ În concluzie, procesele de:

- transaminare (ducând la colectarea grupărilor amino de pe diverși aminoacizi în
molecula α-cetoglutaratului, cu formare de glutamat)
- dezaminare oxidativă a glutamatului
→ formează împreună așa-numitul proces de trans-dezaminare, care are ca rezultat
eliberarea grupării α-amino a aminoacizilor sub formă de amoniac.

5
 II. Transportul amoniacului spre ficat

Degradarea aminoacizilor este un proces care are loc în marea majoritate a țesuturilor,
însă transformarea NH3 în uree are loc numai în ficat. Ca urmare, amoniacul format în țesuturile
extrahepatice trebuie să fie transportat până la ficat. Întrucât NH3 este toxic (în special pentru
țesutul cerebral), acesta nu circulă în formă liberă în sânge (concentrația normală are valori
extrem de scăzute: < 50 µmoli/l), ci încorporat într-o moleculă netoxică – glutamina.
O a doua formă de transport al grupărilor amino ale aminoacizilor, în mod particular de
la nivelul musculaturii scheletice spre ficat, este alanina.
Încorporarea NH3 în molecula glutaminei are loc sub acțiunea glutamin sintetazei,
enzimă ce catalizează o reacție ireversibilă între amoniac și acidul glutamic, ATP-ul fiind
utilizat ca donor de energie pentru formarea legăturii amidice.
Glutamina este eliberată în sânge, unde reprezintă principala formă netoxică de transport
al amoniacului (aceasta explică nivelul său plasmatic semnificativ mai ridicat decât al altor
aminoacizi). Din sânge, glutamina este captată în ficat și rinichi: ambele țesuturi conțin enzima
numită glutaminază, care catalizează îndepărtarea hidrolitică a azotului amidic al glutaminei,
cu formare de amoniac și glutamat.

Amoniacul astfel eliberat va urma căi diferite în cele două țesuturi:

- în ficat – va fi transformat în uree;
- în rinichi (la nivelul tubilor renali) – NH3 acceptă un H+ și este eliminat în urină sub
formă de ion de amoniu (NH4+), contribuind astfel la menținerea echilibrului acido-bazic.

6
 III. UREOGENEZA (CICLUL UREEI)

Ureea reprezintă forma de eliminare din organism a grupărilor amino ale aminoacizilor.
Sinteza ureei are loc exclusiv în ficat și reprezintă modalitatea de detoxifiere a amoniacului
prin transformarea sa într-un compus netoxic, ureea, excretabil pe cale renală.
Sursele atomilor din molecula ureei sunt reprezentate de:
• CO2
• NH3 – acesta provine din:
- catabolismul aminoacizilor în ficat – reacțiile transaminazelor și glutamat
dehidrogenazei;
- hidroliza glutaminei de către glutaminază, cu eliberarea azotului amidic (care provine
din grupările amino ale aminoacizilor din țesuturile extrahepatice);
- acțiunea enzimelor produse de bacteriile intestinale asupra unor compuși azotați din
intestin → amoniacul rezultat astfel ajunge la nivel hepatic pe calea venei porte;
- catabolismul bazelor purinice și pirimidinice.
• Acidul aspartic – furnizează cel de al doilea atom de azot din molecula ureei.

Ciclul ureei cuprinde 5 reacții, dintre care primele două se desfășoară în mitocondrie,
iar următoarele trei în citoplasmă.

1. Sinteza carbamil fosfatului – are loc sub acțiunea carbamil fosfat sintetazei I (CPS-
I), care catalizează reacția dintre amoniac, CO2 (ce participă sub formă de anion bicarbonat) și
2 molecule de ATP. Acestea din urmă sunt necesare pentru a furniza o grupare fosfat și pentru
a susține energetic reacția de sinteză (carbamil fosfatul reprezintă o formă activată a grupării
carbamil).
În afară de CPS-I mitocondrială, implicată în ciclul ureei, există și CPS-II, localizată în
citoplasmă și implicată în sinteza nucleotidelor pirimidinice.
2. Formarea citrulinei – are loc prin transferul grupării carbamil activate pe ornitină,
într-o reacție catalizată de ornitin carbamil transferaza (OCT, sau ornitin transcarbamilaza).
Ornitina este un aminoacid ce conține o grupare amino în catena laterală și care nu se găsește

7
în structura proteinelor, nefiind specificat de codul genetic. Citrulina rezultată este transportată
în citoplasmă (cu ajutorul unui transportor localizat în membrana mitocondrială internă), unde
vor avea loc următoarele trei reacții ale ureogenezei.
3. Sinteza arginino-succinatului – are loc prin condensarea citrulinei cu acidul
aspartic, sub acțiunea arginino-succinat sintetazei. În această reacție, gruparea α-amino a
acidului aspartic furnizează cel de al doilea atom de azot din molecula de uree ce va fi
sintetizată. Reacția de sinteză este susținută energetic de scindarea unei molecule de ATP în
AMP și pirofosfat anorganic, care va fi hidrolizat ulterior sub acțiunea pirofosfatazei (deci în
această etapă se consumă două legături fosfat-macroergice).

4. Scindarea arginino-succinatului, cu generare de arginină și acid fumaric – este

catalizată de arginino-succinat liaza. Fumaratul eliberat poate intra ulterior în ciclul Krebs,
pentru a fi transformat în oxaloacetat → acesta este transaminat cu acidul glutamic pentru a
genera acid aspartic (reacție catalizată de TGO/AST) → acidul aspartic astfel obținut poate
reintra în următoarea rundă a ciclul ureei. La acest nivel se poate evidenția o legătură între ciclul
ureei și ciclul Krebs (+ reacția TGO), care are ca scop reciclarea moleculei fumaratului sub
formă de aspartat, alimentând astfel continuu ciclul ureei.

8
 5. Scindarea argininei – are loc sub acțiunea arginazei, care catalizează o reacție de
hidroliză, cu formare de uree (ce rezultă din gruparea guanidino a argininei) și ornitină. Așadar,
ornitina care a intrat în ciclul ureei în reacția a doua, este regenerată în ultima reacție → ea va
fi transportată în mitocondrie (cu ajutorul antiporterului citrulină/ornitină, care transportă cei
doi compuși în sensuri opuse între matricea mitocondrială și citosol) și va putea iniția o nouă
rundă a ciclului ureei, reacționând cu o nouă moleculă de carbamil fosfat.
➢ Sumar al ciclului ureei:
- cei doi atomi de azot din molecula ureei provin din amoniac și aspartat;
- în procesul ureogenezei există un consum net de: NH3, CO2 și ATP (pentru sinteza
unei molecule de uree se consumă 4 legături fosfat-macroergice);
- aspartatul este regenerat din fumarat;
- ceilalți intermediari sunt reciclați.
Ureea astfel sintetizată în ficat este eliberată în sânge, unde circulă liber (fiind un
compus hidrosolubil, netoxic) → este transportată spre rinichi, care o excretă în urină prin
procesul de filtrare glomerulară, urmat de reabsorbție tubulară în proporție de aproximativ 50%.

➢ Reglarea ureogenezei
1. Amploarea ciclului ureei este reglată, în principal, prin disponibilitatea de substrat:
un ritm crescut de producere a amoniacului va duce la o accelerare a ciclului ureei, în vederea
detoxifierii amoniacului în exces.
2. Reglarea pe termen scurt
Etapa limitantă de viteză este reacția catalizată de carbamil fosfat sintetaza I. Această
enzimă este activată alosteric de N-acetil-glutamat (NAG). Acest compus se formează din
glutamat și acetil-CoA, într-o reacție catalizată de NAG sintetaza, enzimă care este stimulată de
arginină.

9
 Ca urmare, arginina are două efecte favorabile asupra ureogenezei:
- stimulează producerea de NAG, care activează alosteric enzima cheie a ciclului ureei
(CPS-I);
- este precursorul ornitinei (via reacția arginazei), fiind astfel o sursă importantă de
ornitină pentru reacția a doua a ureogenezei.
3. Reglarea pe termen lung
Are loc prin inducția enzimelor ureogenezei, care apare ca răspuns la situații
caracterizate prin creșterea catabolismului proteic, cu generarea de cantități mari de amoniac.
Astfel, cantitatea enzimelor ureogenezei în hepatocite crește atât în dietele bogate în proteine,
cât și în inaniție (când este accelerat catabolismul proteinelor tisulare, pentru a furniza
aminoacizi pentru gluconeogeneză, glucoza fiind necesară creierului ca sursă de energie; în
stadiile avansate ale inaniției, după epuizarea rezervelor lipidice, aminoacizii sunt folosiți ca
sursă de energie în toate țesuturile).

➢ Hiperamoniemiile
Incapacitatea ficatului de transformare a amoniacului în uree duce la acumularea NH3
în sânge (hiperamoniemie, intoxicație amoniacală). Hiperamoniemiile pot fi:
• Ereditare – fiecare din cele 5 enzime ale ureogenezei poate fi deficientă genetic
(scăderea în grade variabile a activității enzimatice ca urmare a unor mutații în genele care
codifică enzimele respective). Incidența globală a acestor deficite este de 1 la 35.000 nou
născuți. Acumularea amoniacului are efecte toxice asupra sistemului nervos central, ducând la
apariția de simptome neurologice și retard mintal. Formele severe sunt incompatibile cu viața.
• Dobândite – apar în contextul insuficienței hepatice care se dezvoltă în cursul
hepatitelor acute care evoluează cu necroză masivă a parenchimului hepatic, precum și în
stadiile finale ale cirozelor hepatice (când o proporție importantă din parenchimul hepatic este
înlocuit cu țesut fibros). În aceste situații funcția cerebrală este afectată în grade variabile
(encefalopatia hepatică), până la instalarea comei.
Unul din mecanismele biochimice care explică toxicitatea amoniacului la nivel
cerebral este următorul:
- excesul de NH3 forțează echilibrul reacției glutamat dehidrogenazei în sensul sintezei
de glutamat (amoniacul este încorporat în molecula α-cetoglutaratului) → consumul unor
cantități mari de α-cetoglutarat, care este și un intermediar al ciclului Krebs, va duce la afectarea
negativă a funcționării acestui ciclu, cu scăderea producerii de ATP;
- deficitul energetic astfel creat este agravat de consumul de ATP în reacția glutamin
sintetazei, care este accelerată datorită concentrației mari de amoniac existentă în celulele
cerebrale.

10
 ❖ DECARBOXILAREA AMINOACIZILOR

Îndepărtarea grupării α-carboxil a aminoacizilor sub formă de CO2 este catalizată de

aminoacid decarboxilaze, enzime care necesită piridoxal fosfatul (forma activă a vitaminei
B6) în calitate de coenzimă. Decarboxilarea aminoacizilor duce la formarea de amine biologice,
care îndeplinesc roluri specifice în organism.
Câteva exemple de reacții de decarboxilare sunt:

• Decarboxilarea histidinei, cu formare de histamină:

- histamina produsă de polimorfonuclearele bazofile și mastocite este implicată în
reacțiile inflamatorii și alergice (determină vasodilatație și creșterea permeabilității capilarelor
sanguine, bronho-constricție);
- la nivelul stomacului, histamina stimulează secreția acidă gastrică.
• Decarboxilarea acidului glutamic, cu formare de GABA (acid gama-aminobutiric).
GABA este un neurotransmițător inhibitor, implicat în reglarea excitabilității neuronale în
sistemul nervos central. Producția sa insuficientă este asociată cu convulsiile caracteristice unor
forme de epilepsie.
• Decarboxilarea tirozinei, după hidroxilare la DOPA (dioxi-fenilalanină), cu formare de
dopamină – aceasta are rolul de neurotransmițător în țesutul cerebral. Deficitul de dopamină
în creier este asociat cu boala Parkinson.
• Decarboxilarea triptofanului, după hidroxilare la 5-hidroxi-triptofan, cu formare de
serotonină (5-hidroxi-triptamină). Sinteza serotoninei are loc în:
- intestin (celulele enterocromafine) – aici are rolul de a regla motilitatea intestinală;
- creier – aici joacă rolul de neurotransmițător, fiind implicată în reglarea stării psihice,
a funcțiilor cognitive și în percepția durerii; deficitul de serotonină este asociat cu unele forme
de depresie;
- trombocite – serotonina produsă și eliberată de aceste celule are efect vasoconstrictor
și participă la primele faze ale hemostazei.

11
 ❖ BIOSINTEZA AMINOACIZILOR

Din cei 20 de aminoacizi existenți în structura proteinelor, 11 pot fi sintetizați în

organism (se numesc aminoacizi neesențiali), în timp ce restul de 9 aminoacizi nu pot fi
sintetizați endogen și trebuie obținuți prin aport alimentar (aceștia sunt considerați aminoacizi
esențiali). Cei 9 aminoacizi esențiali sunt: Valina, Leucina, Izoleucina, Treonina, Metionina,
Lizina, Histidina, Fenilalanina, Triptofan.
Pentru biosinteza aminoacizilor neesențiali este nevoie de:
- o sursă de azot – aceasta este reprezentată de amoniac;
- un schelet de carbon – acesta derivă din intermediari ai glicolizei și ai ciclului Krebs.
O cale importantă pentru sinteza unora dintre aminoacizi implică două reacții care
intervin, datorită caracterului lor reversibil, și în catabolismul aminoacizilor:
- încorporarea amoniacului în molecula α-cetoglutaratului are loc în reacția catalizată de
glutamat dehidrogenază (aminarea reductivă a α-cetoglutaratului), cu formare de acid
glutamic;
- prin reacții de transaminare, gruparea amino a glutamatului este transferată pe alte
schelete de C (α-cetoacizi), rezultând aminoacizii corespunzători.
În felul acesta sunt sintetizați aminoacizii alanină și acid aspartic.

12
 Doi dintre aminoacizi, tirozina și cisteina, sunt sintetizați pe baza aminoacizilor esențiali
fenilalanină, respectiv metionină (acesta din urmă furnizează gruparea tiolică a cisteinei, restul
moleculei de cisteină derivând din serină).

13