Jara Sauqué

21/03/2017

CROMOSOMAS SEXUALES Y HERENCIA LIGADA AL SEXO

1. CROMOSOMA SEXUALES
2. DETERMINACIÓN DEL SEXO
a) GEN SRY
b) INVERSIÓN SEXUAL
c) CONCLUSIONES

3. HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA Y

4. HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA X
a) INACTIVACIÓN DEL CROMOSOMA X
 Inactivación del cromosoma
 Hipótesis de Lyon y corpúsculo de Barr
 Mecanismo de inactivación
b) HERENCIA RECESIVA
c) HERENCIA DOMINANTE

1. CROMOSOMAS SEXUALES (X e Y)

 Los cromosomas sexuales son diferentes y no homólogos entre sí. Cuando un individuo
tiene los dos cromosomas X, solemos decir que es mujer. Por otro lado, cuando tiene un X
y un Y, solemos decir que es un hombre.

 El cromosoma X:

o Tiene un tamaño mayor

o Presenta más genes
o Presenta enfermedades ligadas al cromosoma X, que pueden transmitirse
tanto a hijas como a hijos.

 El cromosoma Y:

o Es mucho más pequeño

o Tiene menos genes activos codificantes (sólo el 50% codifican
proteínas).
o La mayoría de los genes están implicados en el desarrollo de las
gónadas y genitales masculinos.
o Algunos genes se expresan exclusivamente en los testículos.
o Presenta enfermedades ligadas al cromosoma Y.

 En los extremos de los cromosomas sexuales encontramos unas zonas (en rojo en el
dibujo), que se denominan pseudoautosómicas. Son las zonas realmente homólogas las
que pueden sufrir recombinación. Estas zonas van a ser muy importantes durante la
segregación de la meiosis. La sinapsis y entrecruzamiento entre los cromosomas X e Y por
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la región pseudoautosómica son necesarios para la segregación correcta de cada uno de
ellos.

Zona MSY =

 En cuanto al cromosoma Y:

o Tiene un brazo corto, un centrómero y un brazo largo, además de dos zonas

pseudoautosómicas denominadas PAR en los extremos (contienen alelos
homólogos con el cromosoma X y son esenciales para la segregación de los
cromosomas sexuales).

o La zona central (entre pseudoautosómicas = lo gris del dibujo) se denomina región

específica del Y o zona MSY:
 No sufren recombinación con el cromosoma X (solo las
pseudoautosómicas los hacen).
 Algunas regiones contienen homología con el cromosoma X y otras no.
 Tiene regiones de eucromatina y otras de heterocromatina.

o La región especifica MSY se divide en:

 La región transpuesta del X: zonas que presentan homología con el gen X.
 La región degenerada del X: no presenta ningún tipo de homología.
 Un gen esencial es el gen SRY o factor de determinación
testicular, que va a determinar el sexo. Su función es iniciar una
cascada génica (participan en ella genes autosómicos) que va a
resultar en el posterior desarrollo masculino.
 También tiene algunos genes que se expresan en cualquier tipo
celular.
 La región amplicónica: es la zona donde se encuentran genes relacionados
con el desarrollo de los genitales externos y con la fertilidad masculina.
Carece de homólogos en el cromosoma X.
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2. DETERMINACIÓN DEL SEXO

a) Gen SRY

 En un primer lugar, las células germinales progenitoras migrarán para posteriormente

especializarse y dividirse mediante mitosis para dar lugar a células bipotenciales, que se
van a especializar (no se sabe si son femeninas o masculinas) dando lugar al ovario o
testículo. Por defecto, se van a diferenciar para dar el ovario, pero si se encuentra el gen
SRY en los cromosomas sexuales, dará orden de que se inhiban ciertas proteínas propias
del cromosoma X, y se determinará el sexo masculino. Si no tenemos SRY, aunque
tengamos cromosomas XY, por defecto estamos todos destinados a ser mujeres.

b) Inversiones sexuales

 Por tanto, no todos los XX son mujeres, ya que los genes SRY están muy cerca de la zona
pseudoautosómica donde sí hay recombinación y donde el cromosoma X puede llevarse el
gen SRY del cromosoma Y.

o Podemos tener lo que se le llama genéticamente hombre XX: tiene genotipo de

mujer, pero es hombre porque expresa el gen SRY. Este tipo de personas tiene
apariencia masculina, pero las gónadas no van a estar totalmente desarrolladas
(hipogonadismo) porque esos genes que se necesitan del SRY siguen en el
cromosoma Y, y este sujeto no lo tienen. Además, la espermatogénesis también
requiere de unos genes específicos del cromosoma Y (AZF)  infertilidad y
azoospermia.

Genotipo Hombre XX = 46, XX, SRY+

o Si el gen SRY no se llega a expresar o desaparece por diversos motivos, no se podrá

inhibir la acción de determinadas proteínas del cromosoma X y hablaremos de las
llamadas mujeres XY: tienen apariencia femenina, alta estatura, infertilidad (el
desarrollo de los ovocitos requiere de 1 cromosoma X, pero su mantenimiento de
los 2 X) y escaso desarrollo genital.
Genotipo Mujer XY = 46, XY, SRY-
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 En cuanto a las cromosomopatías, podemos mencionar a las mujeres 45X o X0 (Síndrome

de Turner), que son mujeres porque no tienen el gen SRY (tampoco el cromosoma Y), pero
tienen un solo cromosoma X por lo que son viables y sobreviven. Lo que NO es viable un
hombre con solo un cromosoma Y (sujetos 0Y), si no tienen cromosoma X no sobreviven.
[Aquí abajo se tratan otras cromosomopatías sexuales relativamente comunes]

c) Conclusiones

 En conclusión, para la determinación del sexo de un individuo:

o El sexo, normalmente, es igual que el fenotipo

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o El cromosoma X tiene información que es esencial para ambos sexos.
o Se requiere al menos 1 cromosoma X para el desarrollo humano (no existen
individuos 0Y)
o El gen SRY, no determina el sexo, determina solamente el sexo masculino:

- Si está presente, el fenotipo será hombre, independientemente de

cuantos X tenga. (Hombres 46 XX, SRY+).

- Si no hay gen SRY el fenotipo será femenino, aunque tenga cromosoma Y

(En estos casos se habla de un individuo Mujer 46, XY, SRY-).

 En la mujer necesitamos los dos alelos de los cromosomas X para que se mantenga el
desarrollo de los ovocitos (infertilidad mujeres XY)

 En los hombres en la espermatogénesis y desarrollo sexual necesitamos los genes SRY y

AZF del cromosoma Y, por lo que, si tenemos un hombre XX, no podemos encontrar los
genes AZF siendo así infértiles.

 Por las razones anteriores, se dice que son los genes (destacamos SRY) más que los
cromosomas, los que finalmente sirven de base subyacente para la determinación del
sexo. Estos genes se pueden encontrar tanto en cromosomas sexuales como en
cromosomas autosómicos (hay enfermedades autosómicas que están incluidos en los
cromosomas sexuales como la calvicie).

3. HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA Y (HERENCIA HOLÁNDRICA)

I. Al estar ligada al cromosoma Y, solo los hombres heredan la mutación.

II. No existen mujeres afectadas por la enfermedad.

III. La transmisión se da solo de padres enfermos a hijos varones.

IV. Los genes AZF presentan herencia holandrica.

Es una excepción, ya que la

enfermedad del hijo no se hereda
de un padre enfermo. La causa se
debe a una mutación de novo en
el descendiente.
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4. HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA X (HERENCIA GINÁNDRICA)

a) Inactivación del cromosoma X

 Hay veces que al estudiar ciertos pedigrís se observa que hay mujeres que no desarrollan
ciertas enfermedades ligadas al sexo, a pesar de que si observamos sus progenitores esto
no debería ser así, es decir, tienen el genotipo para la enfermedad. Esto puede deberse a
la inactivación del cromosoma X:

o En el caso de las mujeres, estas no pueden tener doble información que los
hombres (2 cromosomas X activos) de modo que se inactiva al azar uno de los dos
cromosomas X. Esta inactivación se produce muy pronto en el desarrollo, cuando
el embrión tiene 20 células aproximadamente.

La inactivación ocurre en todas las células del embrión (en las 20), y en cada una
de ellas, el cromosoma X que se inactive puede variar.

o Una vez que se ha inactivado el cromosoma, este se conservará en su estado

inactivo para el resto de sus células hijas, de tal forma que, todas las células que
provengan de esta van a tener el mismo cromosoma inactivado.

Estas células con uno de los cromosomas X inactivado acabaran en distintos

órganos del cuerpo; de tal manera que, en cada órgano o en cada tejido, vamos a
encontrar una mezcla de células que contengan un cromosoma X inactivado con
células que tengan el otro cromosoma X inactivado.

Recordar: Un cromosoma X viene

de la madre y otro del padre.
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[ Fijaos como en la imagen aparecen células derivadas del embrión prematuro con
el cromosoma Xp activo (representadas con color rojo) y otras con el cromosoma
XM activo (representadas en azul). Después, surgirán más células a partir de estas
con el mismo cromosoma inactivo. Posteriormente, puede darse el caso de que
estas células migren de modo que en un mismo órgano coexistan células con el X P
o XM activo. ]

o El cromosoma X inactivo vuelve a activarse en la línea germinal de la mujer para

que todos los óvulos reciban una copia activa.

 Como consecuencia del proceso anterior, tienen lugar los mosaicismos = enfermedades
que se manifiestan en unas zonas del cuerpo y en otras no. Para entenderlos tenemos dos
ejemplos:

o En humanos hay una enfermedad que afecta a aparición de las glándulas

sudoríparas en la piel [Displasia ectodérmica anhidrótica], y en las mujeres
heterocigóticas se da en tipo mosaico. En el caso de que las mujeres fuesen
homocigóticas enfermas (XEXE) daría igual que cromosoma X inactives, ya que
siempre te quedará otro mutado. En el caso de que fuesen homocigóticas sanas
(XeXe), no habría problema alguno.

En el caso de las mujeres heterocigotas, encontramos zonas del cuerpo en las que
las células han inactivado el cromosoma X que contenía el gen enfermo ( XE ) y que
por tanto, funcionan con normalidad.

Pero, también encontramos otras zonas corporales en las que el cromosoma X que
se ha inactivado es el que contenía el gen sano ( Xe ), y por tanto, esas glándulas
serán las que mostrarán esa enfermedad, ya que el cromosoma X que queda
activo es el que contiene la mutación ( XE ).

Células con genotipo: XEXe(inactivo)

No tienen glándulas sudoríparas

Células con genotipo: XE(inactivo)Xe

Si tienen glándulas sudoríparas

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Ojo: En el caso de que un hombre esté enfermo, al ser hemicigoto (XY) no

poseerá glándulas sudoríparas en ninguna parte de su cuerpo, puesto que solo
tiene un cromosoma X con el gen mutado.

o También el mosaicismo está presente en el daltonismo de las mujeres, ya que

puede darse que solo estén afectadas en el ojo derecho, el izquierdo o ambos a la
vez.

 Se ha dicho anteriormente que la inactivación del cromosoma X sirve para que las mujeres
no tengan el doble de información génica de dicho cromosoma respecto a los hombres.
Pero si se inactiva completamente el cromosoma X, todos esos genes que se necesitan
para el desarrollo femenino no estarían. Este problema se arregla con una inactivación
incompleta:

o Hay pequeñas zonas de los cromosomas X inactivados que se conservan activas.

Estas zonas son aproximadamente el 15%, y coinciden con las zonas homologas al
cromosoma Y. Esto permite que estos genes que son necesarios en los dos sexos
se puedan expresar.

 El mecanismo por el que se inactiva el cromosoma X es el siguiente:

o La inactivación se inicia en el Centro de inactivación del cromosoma X (es una

región del cromosoma que se llama así). Este centro contiene un gen denominado
gen XIST que se transcribe, pero no traduce (no codifica proteína). El RNAm
derivado del gen XIST es largo y recubre las zonas del cromosoma X que se tienen
que inactivar. El hecho de que ese RNAm recubra ciertas zonas hace que sean más
fáciles de metilar los genes que están en esa zona, con lo cual se silencian. Por
tanto, se dice que la inactivación realmente es un silenciamiento epigenético.

 Pero, ¿Cómo elige la célula cuál de los dos X inactivar?: En principio esto sucede al azar,
aunque normalmente la célula tiende a inactivar en heterocigotos el cromosoma X que
contenga algún gen mutado. Hay una hipótesis que dice que el cromosoma X inactivo, está
en forma de heterocromatina y forma el Cuerpo de Barr. Independientemente de cuantos
cromosomas X tiene un individuo, tanto hombres como mujeres van a inactivar todos
menos uno.

Tenemos ciertas anormalidades:

o Un individuo 47 XXX inactivará 2 cromosomas X.

o Si tenemos un hombre XXY, se produciría la inactivación de un X.
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Sabemos si un individuo tiene una dotación cromosómica sexual normal mirando cuantos
Cuerpos de Barr hay en el núcleo: una mujer normal 46 XX tendría un solo cuerpo de Barr.
En cambio, si tenemos un hombre XXY y vemos que en sus núcleos celulares hay un
Cuerpo de Barr, sabremos que ese individuo presenta una alteración en los cromosomas
sexuales, ya que no debería tener ninguno.

b) Herencia recesiva ligada al cromosoma X

I. Genes localizados en la región diferencial (no pseudoautosómica) del cromosoma X.

II. Normalmente se manifiesta sólo en varones y las mujeres suelen ser portadoras.
III. Un varón con un alelo mutante en X es homocigoto para ese gen (solo tiene un X, no
puede ser heterocigoto).
IV. Una madre sana heterocigota puede transmitir el alelo mutado a los hijos varones, por lo
que estos siempre estarán enfermos.
V. Un padre afectado transmite el alelo mutado a las hijas obligatoriamente.
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[ Sabemos que este pedigrí pertenece a una herencia ligada al cromosoma X y no a una
herencia holándrica (ligada al Y) porque los hijos reciben el cromosoma X de la madre que es
portadora, es decir, hay transmisión de mujer a hombre. Esto nunca puede pasar en herencia
holándrica, ya que las mujeres no poseen el cromosoma Y. ]

 A continuación, se van a describir diversos casos de trasmisión de una enfermedad ligada

al cromosoma X, como puede ser la hemofilia:

 1º caso:

A= Sano / a= enfermo

El riesgo de transmisión de un varón enfermo a su hija será siempre un 100%, ya que

siempre le dará un cromosoma X afectado. Una mujer homocigótica sana no podrá
trasmitir ningún cromosoma afectado a su descendencia (riesgo transmisión = 0%).

Las mujeres heterocigotas podrían estar enfermas si inactivasen el cromosoma X con el

alelo sano (sería el caso de las mujeres hemofílicas, que mueren antes de la edad
reproductora).

 2º caso:
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 3º caso:

c) Herencia dominante ligada al cromosoma X

I. Genes que están localizados en la parte diferencial del cromosoma X y no en la del Y.

II. Normalmente se manifiesta más en mujeres.
III. El varón que tiene un alelo mutado en el cromosoma X se dice que es hemicigoto para ese
alelo, ya que no tiene posibilidad alguna de tener ese alelo sano en el cromosoma Y.
IV. Una madre heterocigota puede transmitir el alelo mutado tanto a los hijos como a las hijas
con una probabilidad del 50% a cada uno.
V. Si el padre es el que está afectado, solo tiene la versión mutada y se lo va a transmitir
obligatoriamente a todas las hijas. Por lo tanto, todas las hijas de este padre afectado
estarán enfermas.
VI. En el caso de que la madre este sana, es decir, sea homocigota recesiva (sana), todos los
hijos estarán sanos.
VII. Aquí es donde va a influir la inactivación del cromosoma X (Mosaicismo).
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 A continuación, vamos a ver diferentes cruces posibles con este tipo de herencia:

 1º cruce:

A= enfermo / a= sano

El riesgo de transmisión depende de cuál de los dos progenitores es el que está enfermo y
a quien se lo transmite. En este caso, el padre lo va a transmitir a TODAS las hijas  el
padre tiene un riesgo de transmisión del 100% a las hijas. La mujer no tiene ningún riesgo
de transmisión ya que es homocigota recesiva (sana) y no lo va a transmitir ni a las hijas ni
a los hijos.

En cuanto al riesgo de recurrencia, si hacemos el cuadrado de Punnett nos dice que todas
las hijas van a estar afectadas porque todas van a recibir uno de los X del padre que está
afectado (el padre solo puede transmitir el X afectado, no puede dar un Y a una mujer) y
otro X de la madre. En cambio, los hijos reciben de la madre el X que no está afectado y el
Y del padre, que tampoco está afectado, por lo tanto van a estar todos sanos. El riesgo de
recurrencia para las hijas es de 100% y de 0% para los hijos.

 2º cruce:
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El riesgo de transmisión del padre a las hijas es del 100% y del 0% a los hijos (el X del padre
va a las hijas, no a los hijos). En cambio, con la madre tanto el X dominante como el X
recesivo puede transmitirlo a las hijas y a los hijos. Entonces los hijos tendrán el 50% de
posibilidades de estar enfermos y las hijas van a estar todas enfermas porque uno de los
cromosomas X les viene del padre afectado. Unas serán heterocigotas y otras
homocigotas, pero todas estarán enfermas.

 3º cruce:

Si el padre está sano, el riesgo de transmisión de padre a hija es del 0%. Las hijas serán
heterocigotas y algunas estarían afectadas y otras no (50%).

 REGIONES PSEUDOAUTOSÓMICAS

Estas regiones se encuentran en los extremos del cromosoma X y

en los extremos del cromosoma Y. Estas zonas SÍ son homologas.
Al ser homologas, se pueden emparejar en la meiosis y pueden
recombinarse. Se dice por tanto que esta herencia es
parcialmente ligada al X, porque no quiere decir que las
secuencias que están en esa región del X vayan a mantenerse allí,
es decir, pueden pasarse al cromosoma Y por recombinación y
viceversa (del Y al X).
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El concepto de impronta genómica está desarrollado en la PA 6 – Herencia ligada al sexo.