Bioquímica y Biología Molecular Seminario de Bioquímica

Unidad Temática 6: Metabolismo

1. El consumo de alcohol (etanol), especialmente después de períodos de actividad vigorosa o

después de no comer durante varias horas, produce en una deficiencia de glucosa en sangre,
(hipoglucemia). El primer paso en el metabolismo del etanol por el hígado es la oxidación a
acetaldehído, catalizada por la alcohol deshidrogenasa de hígado:
CH3 - CH2OH + NAD+ → CH3 - CHO + NADH + H+

Explique por qué esta reacción es la causa de que el hígado no pueda sintetizar glucosa a partir
de ninguno de los sustratos gluconeogenéticos.

El exceso de NADH produce alteraciones metabólicas, pues esta coenzima actúan también en
otras DH, por lo que la disminución de esta relación por un aumento en el NADH hace que las
reacciones de oxido reducción se desarrollen en sentido de formación de sustratos reducidos,
Este hecho afecta notablemente a varias vías metabólicas y permite explicar alguno de los
efectos nocivos del alcohol
El Estado Redox Hepático
• Aumentan los niveles sanguíneos de Ac. Láctico (Lactoacidosis)
Los altos niveles de NADH citosolicos hacen que la reacción entre Pyr y lactico este desplazada
hacia la formación de Lactico mediante la Lactico DH (LDH) La gran actividad de la LDH hace que
se regenere NAD para poder seguir metabolizándose el etanol.
Altos niveles de NADH citosolicos favorecen la formación de glicerofasfato a partir de DHAP
formado vía glucolitica, regenerando nuevamente NAD para degradar etanol.
El NADH producido es parcialmente reoxidado a NAD en el citosol por las dos reacciones
anteriores, pero no es suficiente y la mayor parte ha de pasar a la mitocondria para ser
reoxidado vía cadena respiratoria que también esta reoxidando el NADH producido por la
ALDH.
La alta concentración de NADH en mitocondria provoca una inhibición del ciclo de krebs (se
inhibe la α-ceto glutarado DH y la isocitrato DH), lo que impide la metabolización adecuada y
completa de glucosa y de ácidos grasos. Como consecuencia se acumula Acetil CoA que será
utilizado para la síntesis ácidos grasos y de cuerpos cetonicos cuando los ac. grasos estén en
exceso. (Incluso el propio acetato producido en la degradación del alcohol tiene impedido
parcialmente su metabolismo). La síntesis de ácidos grasos esta favorecida por altos niveles de
NADH y la degradación inhibida (NADH inhibe la acil CoA DH y la β-hidroxy acil CoA DH) .El
glicerol se esterifica con los Ac. Grasos generando triglicéridos. Este hecho puede explicar en
parte la existencia de hígado graso en bebedores habituales
Así pues el consumo excesivo de alcohol conduce a una síntesis hepática aumentada de TG que
se exportan como VLDL; es decir, se genera hipertrigliceridemia tipo IV. En individuos mas
severamente afectados puede presentarse también un incremento de los niveles sericos de
quilomicrones, ocasionándose un hiperlipemia de tipo V. Estas hiper-trigliceridemias pueden
causar pancreatitis
La lactoacidosis, junto a la cetoacidosis que produce el excesivo consumo de alcohol, se suele
acompañar de una hiperuricemia es decir un exceso de ac. Úrico en sangre debido a un
aumento en la producción de AMP a partir de ATP en la reacción de síntesis de Acetil CoA a
partir de Acetato. Es frecuente que un alcohólico crónico tenga gota
La consecuencia de todo esto es:
El acetaldehido y acetato drenan a sangre, siendo metabolizados en tejidos extrahepáticos en
mayor o menor grado
La utilización hepática de glucosa y Ac, grasos disminuye en un 50%. La primera pude salir del
hígado o formar glucógeno e incluso glicerol P
En cuanto a los ac. grasos pueden pasar a TG los cuales se exportan del hígado a través de la
VLDL.
Esto ocurre en condiciones fisiológicas, pero cuando se instaura el daño hepático como ocurre
en gran número de ocasiones en el alcoholismo crónico, hay una dificultad de la secreción de
apoproteínas, acumulándose TG en el hígado y generando hígado graso
 Algunas de las reacciones importantes que se inhiben con esta disminución de la razón redox
NAD+/
NADH son las siguientes:
Glicólisis
Ciclo del ácido cítrico (se favorece la cetogénesis)
Piruvato Deshidrogenasa (Pyr------Acetil CoA)
Oxidación de ácidos grasos
Gluconeogénesis

2. Las siguientes vitaminas son precursores de coenzimas de enzimas del metabolismo de hidratos
de carbono: vitamina B1 o tiamina, B2 o riboflavina, B6 o piridoxina, niacina, biotina y ácido
Pantoténico. Indicar en cada caso:
a) Coenzima a la que dan lugar.
b) A que enzimas del metabolismo de hidratos de carbono se unen las coenzimas del
apartado anterior. Indicar a que ruta pertenecen.
Vitamina Coenzima Enzima Ruta
Tiamina Tiamina pirofosfato PDH (Piruvato Conexión glicolisis-TAC
descarboxilasa)
α-CGDH TAC
Transcetolasa Ruta de las pentosas-fosfato
Riboflavina FAD/FADH2 Succinato DH TAC
Glicerol fosfato DH Lanzadera glicerol-fosfato

FMN/FMNH2
Piridoxina Piridoxal fosfato Glucógeno Degradación del glucógeno
fosforilasa
Niacina NAD+/NADH GADPDH Glicolisis
LDH Fermentación láctica
Alcohol DH Fermentación alcohólica
PDH Conexión glicolisis-TAC
α-CGDH TAC
IsocitratoDH TAC
Malato DH TAC, Gluconeogénesis,
lanzadera Malato-Asp
NADP+/NADPH Glicerol fosfato DH Lanzadera glicerol-fosfato
Biotina Biocitina Piruvato carboxilasa Gluconeogénesis.
A. Pantoténico Coenzima A PDH Conexión glicolisis-TAC
α-CGDH TAC

3. Escriba una explicación para cada una de las siguientes afirmaciones:

a) En el hígado, el gucagón estimula la degradación del glucógeno a través del AMP cíclico.
Aunque pueda esperarse que el glucagón estimule también el catabolismo de la
glucosa formada, el glucagón inhibe la glucolisis y estimula la gluconeogénesis en el
hígado.
b) En el músculo un aumento de la degradación del glucógeno va acompañado de un
aumento de la glucolisis.

4. Predecir las principales consecuencias de cada una de las siguientes mutaciones sobre el
metabolismo de hidratos de carbono:
a) Pérdida del centro de unión de AMP en la glucógeno fosforilasa muscular.
b) Mutación de la Ser14 a Ala 14 en la glucógeno fosforilasa hepática
c) Sobreexpresión de la glucógeno fosforilasa quinasa en hígado.
d) Pérdida del gen que codifica la glucogenina.
e) Receptores de glucagón defectuosos en el hígado.
f) Pérdida de unión del AMPc en la subunidad reguladora de la proteína quinasa A (PKA).
g) Pérdida de la enzima desramificante del glucógeno en el hígado.
h) Pérdida de la hexoquinasa del hígado.
 i) FBPasa-2 constitutivamente activa en el hígado.
j) Pérdida de la actividad GTPasa de la subunidad de la proteína Gs.
a. La glucogeno fosforilasa b del músculo permanecerá inactiva aunque el nivel del AMP sea
elevado. Por consiguiente, el glucógeno no se degradará a no ser que la fosforilasa se convierta
en la forma a mediante fosforilación inducida por hormonas o por calcio.
b. La fosforilasa b no se puede convertir en la forma a, mucho más activa. Por tanto, la
movilización del glucógeno hepático resultará notablemente alterada.
c. El nivel elevado de quinasa provocará la fosforilación y activación de la glucogeno fosforilasa.
En el hígado habrá poco glucógeno debido que se degrada de forma persistente.
d. La carencia de glucogenina bloqueará la iniciación de la síntesis de glucógeno. En su ausencia se
sintetizará muy poco glucógeno.
e. No se puede estimular la gluconeogénesis cuando la glucosa sanguínea es baja , lo que lleva a
una glucosa en sangre peligrosamente baja durante los periodos de ayuno.
f. No se puede activar la PKA en respuesta al glucagón o adrenalina y la glucógeno fosforilasa no
está activada.
g. Capacidad reducida de movilización de glucógeno, glucosa sanguínea disminuida entre
comidas.
h. Capacidad disminuida de disminuir la glucosa sanguínea después de una comida rica en
glúcidos; glucosa sanguínea elevada.
i. F26BP reducida, lo que estimula la gluconeogénesis e inhibe la glicolisis.
j. La subunidad α no puede hidrolizar el GTP y la proteína G permanece activa y por lo tanto PKA
y las enzimas que están bajo su control.
5. Los transportadores de glucosa son esenciales para la difusión facilitada de la glucosa al interior
de las células. Esta familia incluye desde GLUT-1 a GLUT-5 y otros. Respecto a los
transportadores GLUT-2 y el GLUT-4, averiguar lo siguiente:
a) Localización tisular.
b) Efecto, si lo hay de la insulina sobre ellos.
c) Concentración de glucosa a la que la velocidad de captación de sustrato es la mitad de la
máxima.
Comentar los datos encontrados.

6. El glucógeno no está tan reducido como los ácidos grasos y en consecuencia no es tan rico en
energía. Entonces, ¿por qué no almacenar todo el exceso de combustible en ácidos grasos en
lugar de formar glucógeno?
7. Completar la siguiente tabla sobre los efectos de la insulina sobre el metabolismo de la glucosa.
Es decir poner al lado de cada efecto metabólico y enzima diana los siguientes símbolos ↓ o ↑
según proceda.

Efecto metabólico Enzima diana

Captación de glucosa por el músculo Transportador de glucosa (GLUT4)
Síntesis de glucógeno (hígado y músculo) Glucógeno sintasa
Degradación de glucógeno (hígado y músculo) Glucógeno fosforilasa
Glucolisis Fosfofructoquinasa I
Producción de acetil-CoA Piruvato deshidrogenasa

Efecto metabólico Enzima o molécula diana

↑Captación de glucosa por el músculo ↑Transportador de glucosa (GLUT4)
↑Síntesis de glucógeno (hígado y músculo) ↑Glucógeno sintasa
↓Degradación de glucógeno (hígado y músculo) ↓Glucógeno fosforilasa
↑Glucolisis ↑Fosfofructoquinasa I
↑Producción de acetil-CoA ↑Piruvato deshidrogenasa

8.- El siguiente esquema refleja los efectos de un aumento en la secreción de glucagón sobre el
metabolismo del hígado.
Indicar en los apartados marcados con  el nombre de las enzimas que faltan y señalar
mediante los símbolos  y  si su actividad aumenta o disminuye.
Señalar mediante los símbolos  y  si las rutas metabólicas y procesos marcados con 
aumentan o disminuyen.

8. Un hombre con diabetes insulinodependiente llega a urgencias en estado casi comatoso.

Mientras pasaba las vacaciones perdió su medicación de insulina y no había recibido insulina
 durante dos días. Para cada uno de los téjidos y rutas indicadas a continuación ¿es cada ruta
más rápida, más lenta o no varía en este paciente, en comparación con el nivel normal cuando
recibe las cantidades adecuadas de insulina?
Describa para cada ruta como se han producido los cambios propuestos.
Músculo: glucolisis, metabolismo del glucógeno, transporte de glucosa.
Hígado: gluconeogénesis, glucolisis, metabolismo del glucógeno.

La insulina es una hormona indicadora de niveles elevado de glucosa en sangre, que estimula la
captación de glucosa por los tejidos lo que estimula en estos su uso como combustible y su
almacenamiento en forma de glucógeno.
Cuando no se produce insulina, que es lo que ocurre en los individuos insulinodependientes, las
células hepáticas y musculares, entre otras, interpretan que los niveles de glucosa en sangre son
bajos. Por lo tanto, el hígado estimulará su síntesis y bloqueará su almacenamiento y el músculo y
tejido adiposo no la captarán y no podrán utilizarla.
En la diabetes insulinodependiente, la glucosa no puede entrar en las células que dependen de
insulina (adipocitos y miocitos) debido a la falta de esta hormona. La glucolisis está inhibida,
mientras que la glucogenolisis y la gluconeogenesis están estimuladas por el glucagón. El hígado se
convierte en un órgano productor de glucosa. Esto combinado con la mencionada alteración del
transporte de glucosa, da lugar a un aumento de los niveles de glucosa en sangre. Pero este
aumento no provocará liberación de insulina en los individuos diabéticos.

Músculo: glucolisis y síntesis de glucógeno más lenta. El transportador de glucosa del músculo es
inducible por insulina, por lo tanto sus niveles disminuirán.
Músculo: Al estar inhibida la captación de glucosa, la glucolisis está ralentizada. La glucógeno
sintasa se fosforila y se inhibe y por lo tanto ralentiza la síntesis de glucógeno.
Higado: glucolisis más lenta; gluconeogénesis más rápida; síntesis de glucógeno más lenta; ruta de
las pentosas fosfato sin cambios.
Hígado: La PFK2/FBPasa-2 del hígado tiene su actividad fosfatasa funcional y por lo tanto los niveles
de Fructosa-2,6-bifosfato bajos lo que activa gluconeogénesis e inhibe glucolisis.