Multivitarom - Pre Clinic Si Clinic (Doc 3)

MULTIVITAROM –
Soseaua Centurii, nr 7, Voluntari,

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
PARTEA a IV-a
DOCUMENTAŢIA PRECLINICĂ ŞI CLINICĂ
1
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
IV.A. DOCUMENTAŢIA PRECLINICĂ
2
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
IV. A.1. FARMACOLOGIE (Farmacodinamica si Farmacocinetica)
Introducere:
Multivitarom – solutie injectabila este un produs medicamentos
ce contine vitamina A, vitamina D3, vitamina E, vitamina B1, vitamina
B2, vitamina B3, vitamina B5, vitamina B6, vitamina B12, vitamina C
si colina, toate inglobate intr-un excipient alcatuit din simulsol, sorbat de
potasiu, propilenglicol si apa distilata.
Produsul se recomanda a fi utilizat ca stimulator al creşterii la
tineretul de bovine, cabaline, porcine, ovine, caprine, câini şi pisici,
precum şi pentru îmbunătăţirea prolificităţii la efectivele de reproducţie.
Produsul Multivitarom este recomandat în tulburările de creştere şi în
toate cazurile de avitaminoze însoţite de nevrite, paralizii, tulburări ale
sistemului nervos, în miopatii toxice, mialgii, atonii gastrointestinale,
intoxicaţii cu sulfamide, edeme de origine cardiacă, stări reumatismale,
artropatii, dermatoze, acetonemie, după tratamentul cu antibiotice sau
chimioterapice. Multivitarom se recomandă sa fie asociat cu antibiotice,
chimioterapice sau medicamente antiparazitare in timpul tratamentului
unor boli infecţioase sau parazitare (salmoneloză, colibaciloză, coccidioză,
nematodoze, trematodoze, cestodoze, etc.).
De asemenea, soluţia injectabilă de Multivitarom este recomandată în
cazul scăderii apetitului, tulburări digestive, perioade de convalescenţă, în
3
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
stări hemoragice, toxice, diverse leziuni postoperatorii.
IV. A. 1.1. FARMACODINAMICĂ

STUDII DE FARMACODINAMICĂ – Mod de actiune
(surse bibliografice: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 11, 12, 16, 17, 20, 22, 25, 26, 27,
28, 29, 31, 32, 34, 35, 41, 42, 43, 45, 48, 49, 50, 51, 53, 54, 55, 56, 57,
58, 59, 60, 61, 62, 63, 66, 67)
Vitaminele sunt o clasa de compusi organici din categoria nutrientilor

esentiali pentru viata si mentinerea unei sanatati normale. Ele sun
necesare in cantitati mici in corp, intrand in categoria micronutrientilor, din
cauza ca organismul le utilizeaza fara a le modifica, asa cum se intampla
cu carbohidratii si ali macronutrienti.
Vitaminele sunt factori alimentari esentiali ce sunt necesari pentru
utilizarea adecvata a principiilor din hrana, carbohidratii, proteinele si
lipidele. Ele actioneaza ca si cofactori in multe sisteme enzimatice si sunt
esentiale pentru multe functii ale corpului ca productia de energie,
hemopoeza, reproductia, functiile neurologice, hidroxilarea si sinteza de
grasimi, amino acizi, acizi nucleici si nucleoproteine. Orice aberatii in
aceste mecanisme critice cauzeaza modificari profunde in sistemul
nervos si integritatea pielii, membranelor mucoaselor, sinteza si repararea
tesuturilor conectate si metabolismul medicamentelor, servind, astfel,
4
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
necesitatile de crestere, diferentiere si mentinere a functiei celulare

normale.
Intrucat corpul nu le poate sintetiza (sau cel putin nu in nivele suficiente)
vitaminele trebuie furnizate prin hrana. Desi vitaminele sunt importante
nutritional, rolul lor a fost subliniat in practica clinica. Ele sunt utile pentru
a corecta deficientele, daca exista.
Vitaminele trebuie sa aiba urmatoarele caracteristici pentru a fi astfel
clasificate: sunt necesare in cantitati mici; sunt esentiale din cauza ca
anumite reactii biochimice nu poat avea loc in lipsa lor; trebuie obtinute din
dieta intrucat organismul nu le poate sintetiza sau le sintetizeaza in cantitati
neadecvate; trebuie administrate regulat din cauza ca ele sunt pastrate in
cantitati limitate si sunt consumate gradual; o deficienta conduce la cel putin
o boala specifica.
Deficientele vitaminice pot determina: infectii si afectiuni ale pielii, ca si
pierderea vizuala; oase slabite; anemie si functia scazuta a sistemelor
nervos, digestive si imun ca si un exces de homocisteina in sange; edem
si vindecare greoaie a ranilor; inflamatii ale gurii si pielii; in stadii timpurii
pot cauza greata, pierderea apetitului si modificari mentale si emotionale.
Vitaminele solubile in grasimi sunt pastrate in corp pentru o perioada
scurta de timp – unele pentru cateva zile, altele pana la 6 luni. Ele sunt, in
general, pastrate in ficat.
5
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Vitamina A
Vitamina A este termenul generic pentru un numar mare de compusi
inruditi. Vitamina A acopera atat vitamina preformata, retinolul, cat si o
provitamina,  carotenul. Metabolitii oxidati, retinaldehida si acidul retinoic
sunt, de asemenea, vitamine preformate identificate in tesuturile animale.
Retinolul, retinalul, acidul retinoic si compusii inruditi sunt cunoscuti sub
denumirea de retinoizi.  carotenul este o pro-vitamina (precursor pentru
vitamina A) si poate fi convertit la retinol, in mucoasa intestinala. Retinolul
si carotenii sunt solubili in lipide. In conditii ideale, sunt absorbiti 90% din
retinolul ingerat si 70% din caroteni. Gatirea, inclusiv prajirea in ulei
imbunatatesc absorbtia carotenilor. Vitamina A absorbita este pastrata in
ficat sub forma de retinil palmitat. Zincul este necesar pentru mobilizarea
de retinil palmitat la retinol liber. In conditii normale, o persoana are
suficiente reserve de vitamina A in ficat pentru necesitatile sale de 6 – 9
luni sau mai mult. retinolul liber este inalt activ, dar toxic si este, astfel,
transportat in circulatia sanguina in combinatie cu proteina de legare a
retinolului (RBP) care este produsa de catre ficat. Prin formarea acestui
complex, vitamina A este solubilizata si protejata de ecretie. In cazul
deficientei in vitamina A, productia de RBP in ficat, scade.
Rolul fiziologic al vitaminei A: Vitamina A este esentiala pentru
mentinerea normala si functionarea tesuturilor corpului. Ea participa la
multe functii corporale: este esentiala pentru vederea normala; contribuie la
6
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
producerea de pigmenti retinal care sunt necesari pentru vederea in

lumina diminuata; este necesara pentru mentinerea integritatii si
functionarii normale a tesuturilor glandular si epitelial, intestinal,
tracturilor respirator si urinar ca si ale pielii si ochilor; sprijina cresterea, in
special cresterea scheletala; este o vitamina anti-infectioasa, rolul sau in
mentinerea integritatii tesuturilor epiteliale este de rezistenta la invazia
patogenilor si raspunsul imun functional; retinolul este necesar pentru
spermatogeneza si integritatea epiteliului testicular si vaginal;  carotenul
are proprietati anti-oxidante si este eliminator de radicali liberi, reducand, astfel,
incidentele cancerelor de plamani, san, oral, esofagian si de vezica urinara.
Factori ce afecteaza statusul vitaminei A in corp: Cauza majora pentru
deficienta in vitamina A este scaderea consumului. Alte cause pot fi: icterul
obstructive ce cauzeaza o absorbtie defectuoasa a vitaminei A; diareea,
viermii si alte boli intestinale ce afecteaza absorbtia de vitamina A; infectii
ale tractului respirator, pojarul si alte boli febrile ce cresc necesitatile
metabolice; ciroza si malnutritia sever ace conduc la reducerea sintezei
de RBP; nefroza cronica ce creste excretia de RBP in urina.
Consumul zilnic permis (RDA)
RDA este exprimat in retinol sau echivalenti de retinol (RE):-
1 RE = 1 microgram de retinol
1 RE = 6 micrograme de retinal
RDA pentru:-
Copii si sugari -- 400-600 µg/zi
7
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Barbati -- 1000 µg/zi

Femei -- 800 µg/zi
In sarcina -- 1000 µg/zi
Utilizari terapeutice: Profilaxia deficientei in vitamina A in timpul alaptarii,

sarcinii, lactatiei, bolilor hepatobiliare, steatoree; tratamentul deficientei in
vitamina A; boli ale pielii ca acnee, psoriazis, ictioza; tratamentul leucemiei
promielocitare.
Interactii: Vitamina E favorizeaza stocarea si utilizarea de retinol si scade
toxicitatea acestuia. Administrarea orala pe termen lung de neomicina
induce steatoree si interfera cu absorbtia de vitamina A. Consumul cronic
de alcool determina depletia rezervelor hepatice de vitamina A.
Vitamina A este factor esenţial pentru creşterea şi regenerarea ţesuturilor
epiteliale .Asigură funcţionarea normală a ţesuturilor epiteliale ale
aparatului respirator, digestiv, urinar şi reproducător. Are rol important în
menţinerea troficităţii mucoaselor şi glandelor anexe. Stimulează
dezvoltarea scheletului, îndeosebi a coloanei vertebrale, în perioada de
creştere a tineretului. Are acţiune antiinfecţioasă marcantă prin creşterea
rezistenţei organismului faţă de îmbolnăviri (datorită protecţiei asupra
ţesuturilor epiteliale). Are rol în metabolismul substanţelor nutritive şi mai
ales a proteinelor a căror biosinteză o stimulează, intervenind de
asemenea în sinteza hormonilor sexuali şi ai glandelor suprarenale.
8
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Vitamina A participă la formarea purpurei retiniene (rodopsină) , având un

rol important în procesele vizuale.
Vitamina A este necesara pentru cresterea si dezvoltarea oaselor, vedere,
reproductie si integritatea suprafetelor mucoaselor si epiteliilor. In retina,
retinolul este convertit la aldehida, cis-retinal, care se combina cu opsina
pentru a forma rodopsina, pigmentul vizual.
Vitamina A actioneaza ca un co-factor in diverse reactii inclusiv sinteza de
mucopolizaharide,colesterol si metabolismul hidroxisteroidic. Retinoidul
tretinoina creste metabolismul celular. Deficienta in vitamina A determina
xeroftalmie, pete Bitot, keratomalacie, nictalopie, hiperkeratoza pielii,
metaplazie epiteliala a membranelor mucoaselor si scade rezistenta la
infectii.
Retinol esterii sunt hidrolizati in tractul gastrointestinal, absorbiti ca retinol
si re-esterificati in principal la retinal palmitat. Acesta este transportat prin
cilomicroni la tesuturile relevante, inclusiv retina, ficat, mucoase si epitelii.
Retinolul este metabolizat prin cai de conjugare si excretat.
Mecanismul biochimic rămâne încă în mare parte nelămurit, ea
lucrează ca o coenzimă asupra mucopolizaharidelor din ţesuturi şi mai
ales asupra epiteliilor de acoperire, ceea ce explică paracheratoza.
Vitamina A acţionează asupra mitocondriilor şi lizozomilor păstrându-le
permeabilitatea în doze optime, determinând tumefacţia lor când se
găseşte în exces. Este responsabilă de permeabilitatea membranelor
biologice.
9
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Retinoizii cuprind o familie de lipide poliizoprenoide ce includ vitamina A

(retinol) si analogii sai naturali si sintetici. Deficienta in vitamina A este
alaturi de malnutritia in proteine si anemia deficitara in fier ca fiind una dintre
cele trei boli nutritionale de prioritate.
Retinoizii sunt compusi cu actiuni multiple. Ei sunt implicate in controlul
proliferarii celulare, diferentierii celulare si dezvoltarii embrionice. Vitamina
A este indispensabila pentru formarea embrionica, functia vizuala si
diferentierea tesuturilor epiteliale.
Deficienta in vitamina A conduce la multe boli incluzand hiperkeratoza pielii
si modificari hiperplazice si metaplazice in epiteliul membranelor
mucoaselor. Aceasta legatura este de interes pentru dermatologi si
oncologi.
Un progres important a fost realizat cu retinoizii in tratarea bolilor
dermatologice ca acneea, psoriazisul si alte tulburari de keratinizare.
Retinoizii sunt terapia pentru unele leziuni precanceroase, tratamentul
leucemiei promielocitare acute (APL) si prevenirea malignitatilor la grupurile
cu risc crescut de cancer.
Fiecare retinoid are propriul sau profil al proprietatilor farmacologice ce ii
determina utilitatea in dermatologia sau oncologia clinica. Desi s-au
sintetizat numerosi retinoizi sintetici, activitatile lor biologice sunt, de obicei,
asociate cu dezavantaje clinice ca toxicitatea si teratogenicitatea.
Retinoizii in ciclul vizual
Cromoforul receptorilor vizuali, in celulele cu cili si conuri ale retinei
10
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
vertebratelor si nevertebratelor, este (universal) 11-cis retinal. Evenimentul

primar al transducerii luminii este izomerizarea sa la trans retinal. Deficienta
in retinal conduce la orbire de noapte, initial reversibila, apoi ireversibila.
Deficienta in vitamina A este, probabil, cea mai importanta cauza a orbirii
ce poate fi prevenita, in lume.
Receptorii nucleari pentru retinoizi (RAR, RXR)

Calea de semnalare a retinoizilor implica receptori nucleari specific ice
regleaza expresia genelor. Exista receptori nucleari specifici pentru retinoizi.
Acesti receptori se leaga la liganzii lor retinoizi, tinta la locurile de raspuns
ale ADN-ului la genele raspunzatoare de retinoizi si regleaza transcrierea.
- RAR este receptorul pentru acid trans retinoic. RXR este receptorul pentru
acid 9-cis retinoic.
- RXR si RAR apartin unei superfamilii mari de receptori hormonali nucleari
inruditi ce impart o arhitectura comuna. Exista un domeniu conservat de
legare a ADN-ului (DBD) si un domeniu de legare a ligandului (LBD). Acesti
factori utilizeaza propriul LBD pentru a se lega la retinoizi si propriile DBD
pentru a se lega la locurile de raspuns ale ADN-ului din care ei regleaza
genele.
11
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Domeniul de legare a ligandului (LBD) al RAR legat la trans-RA (CPK); (A)

RXR-RXR DN (DBD) legat la DN; A- domeniu de legare A; (B) RXR-TR.
- RAR si RXR sunt inrudite intre ele in secventa si cu receptorul de hormon
tiroidian (TR), receptorul vitaminei D (VDR), receptorul testosteronului si 150
alti receptori de hormone/steroizi /orfan, toti acestia formand familia
receptorilor nucleari.
12
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
- Exista interactii incrucisate importante intre RXR si alti receptori nucleari:

RXR formeaza heterodimeri cu RXR; de exemplu RXR-RAR, RXR-VDR
sau RXR-TR. Acesti dimeri ai receptorului sunt speciile functionale ce
transmit semnalele hormonale prin mecanisme genetice. Rolul RXR ca un
partener “promiscuu” de dimerizare poate fi legat de multiple efecte ale
retinoizilor la mamifere.
- Dimerii receptor interactioneaza cu mediatori (co-activatori si co-
represori) si cu masinaria transcriptionala bazala (RNA Pol II) pentru a
regla genele.
Raspunsuri celulare
Reproductie si dezvoltare embrionica: Gradientele de acid retinoic
actioneaza ca morfogeni pentru a controla dezvoltarea embrionica, bine
stabilita pentru dezvoltarea membrelor. In consecinta, doze mai mari de
multi retinoizi sunt teratogene.
Cresterea si diferentierea epiteliala si a fibroblastelor: Retinoizi:

- Stimuleaza cresterea si diferentierea celulelor epiteliale din piele, aparat
respirator, mamar, tract urinar, GI.
- Stimuleaza diferentierea celulelor epidermale bazale Goblet ce produc
(fara RA, celulele bazale prolifereaza in loc si genereaza epiteliu
keratinizant).
- Cresc productia de fibronectina, receptorii factorului de crestere
epidermala (EGFR).
- Scad productia de colagenaza, keratina, secretie de sebum si receptori
13
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
de 1,25-Vitamina D (VDR).
Diferentierea si cresterea oaselor: RXR-VDR cresc transcrierea

osteocalcinei.
Functia sistemului imun: promoveaza diferentierea precursorilor
mielomonocitari, cresc expresia receptorului IL2, inhiba eliberarea de acid
arahidonic din macrofage.
Activitati anti-cancer:
- Celule epiteliale:
RA promoveaza diferentierea. Se pare ca actioneaza tarziu in procesul
carcinogenic, afectand stadiile de promovare si progresie. Sunt mai putin
eficienti in regresarea cresterii metastazelor déjà instalate. Supresia
carcinogenezei in piele si vezica urinara a fost demonstrata experimental.
B-carotenul poate actiona ca anti-oxidant prin producerea de acid retinoic.
- Celule mezenchimale:
Induce diferentierea anumitor leucemii promielomonocitare conducand la
remisia clinica; inhiba angiogeneza, astfel avand efecte potentiale
inhibitorii asupra cresterii tumorilor solide dincolo de anumite marimi.
- Tesuturi endocrine: Exista unele dovezi experimentale pentru inhibarea
cresterii a stadiilor timpurii ale cancerelor de prostate si san de catre
analori ai retinoizilor.
Rolul receptorilor alterati de acid retinoic in cancer
Datorita rolului cheie al retinoizilor in dezvoltare, nu este surprinzator ca
anomaliile dobandite in proteinele implicate in caile de raspuns ale
14
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
retinoizilor ar trebui asociate cu tulburari ale diferentierii sau proliferarii.

Structural si functional, receptorii alterati ai acidului retinoic au fost
asociati cu neoplasme umane rare: leucemie promielocitara acuta (APL)
si carcinom hepatocelular.
Carcinomul hepatocelular:
Intr-un caz de carcinoma hepatocelular uman, virusul hepatitei B a fost
gasit a fi integrat in gena pentru RAR-beta. A rezultat o gena chimerica.
Leucemia promielocitara acuta:

Fuziunea genei RAR-alfa la gena leucemiei promielocitare (PML) printr-o
translocare conduce la un produs de fuziune PML-RAR ce pare a avea un
potential de transformare.
Deficienta de vitamina A
- Incidenta: 3% din populatia sanatoasa SUA; mai mult de o treime din
populatia globului – de obicei copii. Deoarece nivelele sunt tamponate de
proteinele de legare si formele de stocare, este nevoie de mult timp
pentru a se observa simptomele.
* Simptome: orbire de noapte; diaree datorata leziunilor epiteliului intestinal;
os gros spongios in loc de os compact subtire; anomalii reproductive,
crestere lenta; valori scazute ale RBC si volumului de sange; efecte asupra
gustului, mirosului, auzului.
Utilizarea de vitamina A pentru stari deficitare - sugari, femei insarcinate
sau ce alapteaza necesita 25% mai mult. De asemenea, pentru profilaxia
cancerului:
15
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Hipervitaminoza A
Cauza: consumul excesiv de vitamina, ficat de urs polar, terapie cu
medicamente retinoizi.
Simptome: piele uscata, rosie, pruriginoasa, descuamare, fisuri ale buzelor,
pierderea de par, descuamare acuta; ficat: hepatosplenomegalie,
hipertrofia celulelor de stocare a grasimilor, ciroza. anomalii congenitale cu
expunere in utero. diverse: durere de cap, anorexie, oboseala, hemoragii,
iritabilitate.
Durata: saptamani-luni dupa stoparea aportului in exces. Intarziere
datorata diferitelor stocuri de vitamina. Vitamina E elimina unele toxicitati
ale vitaminei A.
Retinoizii sunt molecule hidrofobe mici care sunt implicate intr-o
gama mare de procese fiziologice, incluzand vederea, embriogeneza,
reproductia, mentinerea oaselor si pielii ca si in activarea limfocitelor
(Moore, 1957; Wolf, 1996). Oamenii nu sunt capabili sa produca retinoizi
si astfel, ei trebuie sa ii obtina din alimentatie. Retinoizii sunt pastrati in
ficat sub forma de retinil esteri si sunt eliberati in sange in general in
forma de trans retinol (vitamina A). Trans retinolul este un prehormon care
este metabolizat in formele sale active, 11-cis retinal, acid trans retinoic
(RA) si 9-cis RA.
16
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Figura: Calea metabolica celulara a retinoizilor. Metabolitii activi sunt marcati.
In ochi, trans retinolul este intai izomerizat la 11-cis retinol si apoi

oxidat de catre retinol dehidrogenaza (RDH) la 11-cis retinal. Cand se
leaga intr-un complex cu proteinele denumite opsine, 11-cis retinal poate fi
activate de catre lumina, suferind izomerizarea de la 11-cis retinal la trans
retinal, ce genereaza un respuns vizual. Trans retinal este apoi redus la
trans retinol pentru a se completa procesul, asa numitul ciclu vizual
(Saari, 1994). S-a sugerat ca retinoizii actioneaza in lumina nevizuala
regland ceasul circadian ce controleaza ritmul pe 24 de ore (Lucas et al.,
2003).
In tesuturile neoculare, trans retinol este oxidat la RA intr-o
maniera in 2 pasi. Intai, retinolul este oxidat de catre RDH la retinal si
17
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
apoi de catre o retinal dehidrogenaza (Raldh) la RA. RA este metabolitul

activ ce controleaza activarea sau inhibarea transcrierii genelor prin
intermediul receptorilor de acid retinoic (RAR) si a receptorilor de retinoizi
X (RXR). Activarea RAR si RXR mediaza cele mai multe efecte fiziologice
ale retinoizilor, incluzand dezvoltarea, reproductia si mentinerea oaselor
si pielii.
Efectele retinoizilor
Efectele retinoizilor se manifesta in doua maniere independente.
Excluzand opsina ce mediaza detectia luminii, toate functiile fiziologice
cunoscute ale retinoizilor sunt activate prin intermediul RAR sau RXR ce
activeaza sau supreseaza transcrierea de gene (Hart, 2002). Totusi, in
ochi, 11-cis retinal actioneaza ca un cromofor vizual ce poate fi activat de
catre lumina pentru a conduce la un raspuns vizual. (Palczewski si Saari,
1997).
Perceptia luminii
Perceptia luminii la mamifere apare in retina ochiului. Pentru a fi capabili
sa intelegem ciclul vizual complex sau ciclurile vizuale intrucat sunt doua
cai de producere a cromoforilor vizuali, este important sa se inteleaga
structura ochiului. Retina este compusa din 2 parti, neuroretina si
epiteliul pigmentului retinal (RPE). Neuroretina este o parte inalt
specializata a sistemului nervos central specializata in detectia luminii in
timp ce unul dintre rolurile RPE este acela de a sprijini neuroretina.
Retina poate fi impartita in 4 straturi celulare. Rolul RPE, in afara
18
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
de partea biochimica ce va fi detaliata mai jos, este acela de a sprijini

celulele fotoreceptoare. In plus, pigmentii negri in celulele RPE previn
imprastierea luminii. Celulele fotoreceptoare sunt specializate in detectia
luminii si astfel participa in procesele biochimice ale retinoizilor. Celulele
fotoreceptoare mediaza semnalele lor catre celulele bipolare care sunt
interconectate orizontal si catre celulele amacrine in stratul intern nuclear.
Celulele bipolare sunt conectate la creier prin intermediul celulelor
ganglionare. Celulele Müller dau sprijin structural si au un rol posibil in
ciclul vizual prin conuri (Saari, 1999).
Exista 2 tipuri diferite de celule fotoreceptoare, celulele cu bastonase si
celulele cu conuri. Conurile functioneaza in timpul luminii de zi si sunt
capabile sa detecteze lungimea si intensitatea luminii, in timp ce
bastonasele functioneaza in timpul luminii de noapte si pot detecta numai
diferentele in intensitatea luminii. Conurile si bastonasele sunt distribuite
inegal in ochiul uman, cu conurile prezente cel mai mult in foveea
ochiului in timp ce bastonasele sunt localizate in retina periferica . Un
singur con se poate conecta la o singura celula ganglionara, in timp ce
pana la 1000 bastonase se pot cupla la o singura celula ganglionara.
Ciclul vizual
S-a sugerat ca bastonasele si conurile au cicluri diferite de
regenerare a retinoizilor. Experimentele recente cu animale dominante in
conuri au furnizat dovezi puternice pentru aceasta (Mata et al., 2002).
Ciclul vizual al conurilor seamana cu ciclul vizual al bastonaselor cu
19
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
exceptia faptului ca regenerarea ciclului are loc intre conuri si celulele

Müller.
In ciclul vizual al bastonaselor, retinoizii sunt preluati din circulatie
de catre celulele RPE in forma de trans retinol. Trans retinol este fie
izomerizat direct la 11-cis retinol sau intai esterificat de catre LRAT la
trans RE si apoi izomerohidrolizat la 11-cis retinol. 11-cis retinolul format
este apoi oxidat in principal de catre RDH5 la 11-cis retinal, care este
transferat de la RPE la celulele fotoreceptoare, printr-un mecanism
necunoscut. O proteina purtator intre cele 2 tipuri de celule este proteina
purtatoare de retinoizi interfotoreceptor (IRBP) ce se leaga la 11-cis
retinal si este exprimata intre RPE si celulele fotoreceptoare. In celulele
fotoreceptoare, 11- cis retinal este legat covalent la opsina pentru a forma
rhodopsina. Opsina legata la 11- cis retinal poate fi activate de catre
lumina pentru a conduce la un raspuns vizual. Activarea conduce la
izomerizarea 11-cis retinal la trans retinal si eliberarea de retinal din
opsina (Saari, 1999). In final, trans retinal este redus la trans retinol de
catre mai multe RDH, pentru a termina ciclul vizual (Haeseleer et al.,
1998; Haeseleer et al., 2002; Kedishvili et al., 2002; Rattner et al., 2000).
O cale alternativa de regenerare a cromoforilor bastonaselor a fost
sugerata de catre Fong si colegii. Ei au izolat un receptor cuplat de o
proteina G specifica pentru retinal asemanatoare RPE opsina (RGR) ce
este capabil sa lege trans retinal si sa-l izomerizeze cu lumina la 11-cis
retinal (Jiang et al., 1993). Acest mecanism de regenerare este similar cu
20
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
un mecanism existent la nevertebrate, unde opsina legata la 11-cis

retinal este izomerizata de catre un foton la trans retinal urmata de
regenerare la 11-cis retinal prin absorbtia unui alt foton (Hardie, 1986).
Chen et al. au studiat aceasta cale de regenerare prin generarea de
soareci mutanti nuli RGR. Nu s-au detectat defecte vizuale in
regenerarea retinoizilor la soarecii adaptati la intuneric, totusi la
iluminarea constanta, abilitatea acestoara de a raspunde la lumina a
fost insuficienta (Chen et al., 2001). Un rol posibil pentru ciclul RGR este
de a genera cromoforii bastonaselor in timpul luminarii. Ciclul RGR este
dependent de lumina si nu poate functiona in lumina putina.
Reglarea transcrierii genelor
Functiile nevizuale ale retinoizilor au fost descoperite tarziu de catre
Wolbach si Howe, cand acestia au gasit keratinizarea epiteliului in diferite
organe ca urmare a deficientei in retinoizi (Wohlbach si Howe, 1925).
Totusi, receptorul pentru reglarea mediata de RA a transcrierii, RAR, a
fost identificat si clonat mult mai tarziu (Giguere et al., 1987; Petkovich
et al., 1987). Curand dupa aceasta, RXR, un alt receptor RA a fost
identificat (Heyman et al., 1992). Receptorii au diferite preferinte de
ligand, liganzii cu afinitate mare naturali pentru RAR sunt trans RA si 9-
cis RA, in timp ce numai 9-cis RA poate activa RXR. De fapt, RAR si
RXR sunt grupuri de receptori care pot fi impartite in trei subgrupuri.
RAR si RXR regleaza transcrierea genelor prin legarea ADN la
locurile denumite elemente de raspuns la retinoizi (RARE si RXRE).
21
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
RAR este capabil numai de a lega ADN daca acesta este

heterodimerizzat cu RXR. In heteroimerii functionali RAR/RXR, RXR
serveste ca un ligand independent. RXR leaga ADN, de asemenea, ca
homodimer, ce poate fi activate de catre 9-cis RA (Zhang et al., 1992). In
plus, RXR actioneaza ca un partener universal de heterodimerizare
pentru diferiti receptori nucleari de hormoni, inclusiv receptorii pentru
vitamina D (VDR), receptorii X din ficat (LXR) si receptorii activati de
peroxizom proliferator (PPAR).
In heterodimerii functionali, RXR poate actiona ca un ligand independent
(RAR, VDR) sau ca un ligand activ dependent (LXR, PPAR) (Piedrafita,
1999).
Elementele de raspuns la retinoizi au fost identificate in regiunea
promotor a multor gene, inclusiv genele RAR, proteinelor celulare de
legare a retinol (CRBP), proteinele celulare de legare a acidului retinoic
(CRABP) si Hox. Interesant, nu s-au gasit elemente de raspuns in
regiunile promotor studiate ale CRAD1 sau Raldh2, doua enzyme de
metabolizare a retinoizilor, desi s-a aratat ca nivelele de ARNm ale
Raldh2 pot varia in functie de statutul retinoizilor (Chai et al., 2001;
Niederreither K et al., 1997; Wang et al., 2001b).
Retinoizii in timpul embriogenezei
Studiile la cateva specii, porci, soareci, sobolani si prepelite, au sugerat
ca deficienta in vitamina A a indus anomalii ce au inclus malformatii ale
ochilor, ficatului, timusului, membrelor, inimii si ariei cranio-faciale, hernie
22
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
ombilicala, edeme si numar anormal de degete (Morriss-Kay si Sokolova,

1996). Impactul retinoizilor in dezvoltarea organelor specifice a fost
studiata extensiv (Clagett-Dame si DeLuca, 2002; Hofmann si Eichele,
1994; Morriss-Kay si Sokolova,1996).
Absorbtia si stocarea retinoizilor
Retinoizii sunt obtinuti din alimentatie in doua forme, ca ß-caroten din
plante sau ca retinil esteri din surse animale (Goodman si Blaner, 1984).
Cele doua surse de retinoizi au mecanisme diferite de absorbtie in
intestin. ß-carotenul este absorbit direct de catre celulele membranare
perie ale intestinului subtire, denumite enterocite. Activitatea enzimatica
din enterocite scindeaza ß-carotenul simetric in 2 molecule de retinal
(Goodman et al., 1966; Olson si Hayaishi, 1965). Dupa scindarea ß-
carotenului in 2 molecule de retinal, retinalul format este redus la retinol
de catre retinal reductazele microzomale. Retinil esterii sunt hidrolizati la
retinol inainte de a intra in intestin (Rigtrup et al., 1994).
Cele doua surse de retinoizi sunt combinate in enterocite ca
retinol ce este apoi re-esterificat de catre lecitin:retinol aciltransferaza
(LRAT). Retinil esterii formati sunt impachetati in chilomicronii bogati in
triglyceride si secretati in limfa si eventual absorbiti prin endocitoza, in
principal in ficat utilizand receptori specifici pentru ApoE in chilomicroni
(Mortimer et al., 1995). Aproximativ 25% din resturile de chilomicroni sunt
absorbiti de catre tesuturi extrahepatice ca plamanii, muschii scheletali si
maduva osoasa (Goodman et al., 1965).
23
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
O cantitate mica de RA care nu este incorporate in chilomicroni

este secretata catre vena portala de catre enterocite. Un studiu recent a
exclus posibilitatea ca retinolul sau retinalul formate din ß-caroten sau
retinil esteri sa fie procesati la RA in enterocite. O parte din RA din vena
portala deriva din RA nutritional, dar Kiefer et al. au furnizat o alta
explicatie. Ei au clonat o enzima din enterocite, ce a scindat ß-carotenul
asimetric (Kiefer et al., 2001). Un produs al acestei reactii poate fi
procesat usor la RA si poate fi secretat de enterocite catre vena the
portala. Dupa absorbtia retinil esterilor de catre hepatocite, ei sunt
hidrolizati la retinol si apoi reesterificati la retinil esteri sau secretati in
circulatie sub forma de complex cu proteina de legare a retinolului (RBP).
Unii retinoizi sunt stocati in hepatocite, dar locurile majore de stocare
sunt picaturile lipidice ale celulelor specializate din ficat, denumite celule
stelate. Nu se cunoaste cum este controlata homeostaza transportului
retinoizilor intre hepatocite, celulele stelate si circulatie (Vogel et al.,
1999).
De la stocare la celulele tinta
In timpul absentei hranei, principalul retinoid in circulatie este retinolul (2-
3 µM), dar s-au gasit si alti RA (4-14 nM) (De Leenheer et al., 1982;
Goodman, 1984). Retinolul nu circula liber in plasma, ci este legat intr-un
complex cu proteina de legare a retinolului (RBP) si transtiretina (TTR)
intr-un raport de 1:1:1. Rolul RBP este de a lega si proteja retinolul de
mediul apos, in timp ce TTR protejeaza RBP de a fi filtrate prin glomerulii
24
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
din rinichi (Masa moleculara a RBP este de 21 kDa).

RBP si TTR sun sintetizati in principal in hepatocite, desi cel putin
RBP este sintetizat si in alte tesuturi extrahepatice, rinichi, plamani, inima,
muschi scheletal si ochi (Soprano si Blaner, 1994). In hepatocite,
complxul ROL-RBP-TTR este probabil format in reticului endoplasmic
(ER) si este secretat in circulatie.
Eliberarea rezervorului principal de retinoizi din celulele hepatice
nu este inca stiut, deoarece RBP nu este exprimat in celulele stelate. S-a
sugerat ca celulele stelate elibereaza retinol liber care este apoi legat de
catre apo-RBP (Vogel et al., 1999). Alternativ, celulele pot elibera ROL
legat la RPB endocitozat gasit in celulele stelate dupa endocitoza (Senoo
et al., 1990).
Retinolul legat la RBP nu poate fi singura sursa de retinoizi in celulele
tinta. RA liber in circulatie reprezinta o alta sursa de retinoizi pentru
celulele tinta, desi aceasta sursa de retinoizi nu este disponibila pentru
toate tesuturile ca ochii, testicolele si celulele B (Kurlandsky et al., 1995).
RA este metabolitul activ al retinoizilor in testicole, dar nu poate trece
bariera sange-testicole.
S-au sugerat doua cai diferite pentru absorbtia de retinol de catre celulele
tinta. Noy si Xu au sugerat ca retinolul este eliberat din RBP catre
membrana celulelor tinta (Noy si Xu, 1990). Alti cercetatori au sugerat
existenta de receptori celulari specifici RBP.
25
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Proteinele celulare de legare a retinolului

Primele proteine intracelulare de legare a retinolului identificate au fost
CRBPI si CRBPII. Recent, s-au mai adaugat si CRBPIII si CRBPIV, la
aceasta familie (Folli et al., 2001; Folli et al., 2002; Vogel et al., 2001).
Exista, de asemenea, 2 proteine celulare de legare a acidului retinoic,
CRABPI si CRABPII si o proteina de legare a 11-cis retinoid, CRALBP.
Rolul proteinelor de legare a retinoizilor se crede a fi de solubilizare a
retinoizilor hidrofobi in mediu apos. De asemenea, ele au functii in
reglarea transportului, metabolismului si actiunea retinoizilor pe care ii
leaga (Noy, 2000). CRBPI si CRBPII, leaga retinolul mai eficient decat
retinalul, in timp ce CRABPI si CRABPII leaga RA, dar nu retinolul sau
retinalul (Dong et al., 1999; MacDonald si Ong, 1987). Proteinele de
legare au moduri de expresie diferentiala indicand roluri distincte.
La adulti, CRBPI are cele mai mari nivele de expresie in ficat si
rinichi (Noy 2000). Studiile efectuate au aratat ca CRBPI nu a fost esential
in timpul starilor fiziologice ale vitaminei A, chiar si cand rezervele
hepatice de retinil esteri au scazut cu mai mult de 50%. S-a sugerat ca
CRBPI are un rol in a servi ca substrat, in complexul cu retinol, pentru
esterificarea LRAT in ficat (Ghyselinck et al., 1999).
CRBPII este aproape exclusiv expresat in intestinul subtire la
adulti. Este cea mai inalt exprimata proteina in intestin constand din pana
la 1% din proteina totala. Cand se leaga la retinal in enterocite,
26
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
stimuleaza reducerea retinalului la retinol (Boerman si Napoli, 1996).

Retinolul legat la CRBPII este un substrat excelent pentru esterificarea
LRAT (Ong et al., 1994). Astfel, rolul CRBPII s-a sugerat a fi acela de a
reduce retinalul si de a esterifica retinolul in enterocite. In timpul
sarcinii, CRBPII poate fi detectat in placenta unde are rolul de a asigura
dezvoltarea fetusului cu nivele adecvate de retinoizi (E et al., 2002).
Rolurile celor doua CRBP recent clonate nu este clar. CRBPIII s-
a raportat a avea proprietati biochimice similare ca CRBPI si CRBPII,
dar CRBPIV (CRBPIII de soarece), are o afinitate de legare a retinolului
de 10 ori mai mica si nu leaga retinalul (Folli et al., 2001; Folli et al., 2002;
Vogel et al., 2001).
In embrioni, CRABPI si CRABPII sunt exprimate in toate tesuturile,
in timp ce in adulti, CRABPI este exprimat aproape ubicuitar si CRABPII
este exprimat numai in piele, uter, ovar si plexul coroid (Noy, 2000).
Proteinele de legare RA au functii distincte. CRABPI este cel mai mult
localizat in citoplasma si protejeaza nucleul de excesul de retinoizi prin
directionarea RA catre scindare.
RA legat de CRABPI este un substrat cunoscut pentru enzimele de
metabolizare a RA ca CYP450 (Fiorella si Napoli, 1991; Fujii et al., 1997).
CRABPII are un efect opus si se crede a sensibiliza celulele pentru RA.
Biosinteza de retinoizi activi
Cateva clase diferite de enzime sunt implicate in ozidarea retinoizilor de
la retinol la RA. Aceste familii de proteine sunt sumarizate mai jos.
27
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Primul pas de oxisare - retinol dehidrogenaze

Membrii catorva familii de enzyme s-a sugerat a oxida retinolul (un alcool)
la retinal (o aldehida). Cele doua familii de enzime cele mai studiate sunt
alcoool dehidrogenazele clasice (ADH) si retinol dehidrogenazele ce
apartin familiei de
dehidrogenaze/reductaze cu lant scurt (SDR). Exista unele rapoarte care
arata ca CYP450 si aldo-ceto reductazele pot oxida retinolul, dar
relevanta lor fiziologica nu a fost inca elucidata (Chen et al., 2000; Crosas
et al., 2001).
Alcool dehidrogenazele
Pana acum au fost identificate 5 clase diferite de ADH la oameni si
soareci (Duester et al., 2003). ADH sunt enzime dependente de zinc de
aproximativ 40 kDa ce utilizeaza NAD pentru oxidarea diferitilor alcooli
primari, secundari si ciclici (Jörnvall et al., 1999). ADH au o specificitate
larga de substrate, inclusiv etanolul, S-nitrozoglutationul, hidroxiacizi
grasi, aldehide, steroizi si retinoli si au fost descrise ca o familie generala
de detoxifiere pentru alcoolo si aldehide (Höög et al., 2001; Jörnvall et al.,
2000). Dintre ADH, ADH4 oxideaza retinolul, cel mai eficient urmat de
ADH2>ADH1>ADH3. Capacitatile de oxidare a retinolului ale ADH5 nu au
fost inca analizate. ADH4 este partial localizat in tesuturi tinta ale
retinoizilor in timpul embriogenezei, in timp ce ADH1 este in principal
localizat in ficat si ADH3, ubicuitar, in toate tesuturile (Duester et al.,
2003). In timp ce ADH1, ADH2 si ADH4 au o mare eficienta in oxidarea
28
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
retinolului, ele au valori Km relativ mari. ADH1 si ADH4 au valori K m de

aproximativ 30 µM, in timp ce ADH2 are 7,3 µM. (Han et al., 1998).
Valoarea Km a ADH3 nu a fost publicata cu restul datelor cinetice ale
retinoizilor (Molotkov et al., 2002). Valorile inalte K m ale ADH4 ar putea

contribui la faptul ca a fost metabolic inactiva in testul celular utilizand 1
µM de 9-cis retinol ca substrat, in timp ce doua RDH microzomale au
oxidat eficient retinolul (Tryggvason et al., 2001).
Studiile asupra dezvoltarii in tesuturi tinta ale retinoizilor, ca
sistemul nervos, sugereaza ca sinteza RA este controlata intr-o maniera
spatio-temporala in tesuturile tinta ale retinoizilor (McCaffery si Dräger,
2000).
Considerand eficientele mari de legare ale CRBP (K d<10 nM), numai
putin retinol liber este disponibil in tesuturile tinta ale retinoizilor (Napoli,
1999a). Faptul ca ADH nu este capabil sa oxideze holo-CRBP combinat
cu valorile mari K m si modelele de expresie, este putin probabil ca ADH
sa oxideze retinolul in timpul starilor normale cu retinoizi. Totusi, ei pot
avea un rol in metabolizarea retinolului in timpul detoxifierii retinoizilor.
Retinol dehidrogenazele microzomale
Retinol dehidrogenazele microzomale apartin unei familii de alcool
dehidrogenaze denumite dehidrogenaze/reductaze cu lant scurt (SDR).
Exista mai mult de 1000 enzime apartinand familiei SDR, ce acopera o
gama mare de specificitati pentru substrat, inclusiv steroizi, alcooli,
prostaglandine si retinoli. Cei mai multi membri ai acestui grup constau din
29
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
aproximativ 250 reziduuri, cu doua secvente conservate, inclusiv locul

activ Y-X-X-X-K si locul de legare a cofactorului G-X-X-X-G-X-G,
(Jörnvall et al., 1999; Napoli, 1999b). In plus, cele 19 RDH microzomale
identificate au ambele extensii N- si C-terminale, care sunt cel mai
probabil utilizate pentru ancorarea in membrana.
Prima retinol dehidrogenaza apartinand familiei de proteine SDR,
11-cis RDH, a fost clonata in 1995 (Simon et al., 1995). RDH5, asa cum a
fost mai tarziu redenumita, a fost propusa ca oxideaza ultimul pas de
oxidare in generarea de cromofor in ochi, asa cum este sugerat de
specificitatea de substrat a 11-cis retinoid si inalta expresie in RPE.
Acesta a fost verificat mai tarziu cand mutatiile in gena RDH5, care au
fost asociate cu fundus albipunctatus si s-a aratat a avea eficiente
enzimatice mai mici (Lidén et al., 2001; Yamamoto et al., 1999).
RDH5 s-a gasit mai tarziu a fi expimat in alte tesuturi. Mai mult, a fost
egal eficient in oxidarea 9-cis retinol, sugerand ca RDH5 are roluri duble.
In ochi, RDH5 functioneaza ca 11-cis RDH contribuind la ciclul vizual si in
tesuturile neoculare, el oxideaza 9-cis retinolul contribund la calea de
biosinteza a 9-cis RA (Driessen et al., 1998; Romert et al., 1998; Romert
et al., 2000; Wang et al., 1999). Dintre toate RDH, RDH5 este cea mai
bine caracterizata enzima si asocierea sa cu bolile de vedere il fac a fi un
RDH prototipic. RDH5 este o RDH microzomala tipica apartinand familiei
SDR. Enzima are o greutate moleculara de aproximativ 32 kDa, are
domenii de ancorare in membrana N- si C-terminale ce asociaza
30
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
proteina cu membrana ER, un domeniu SDR catalitic si o coada C-

terminala de 7 aminoacizi. Similaritatea aminoacizilor intre RDH5 si
CRAD1 este de 60%.
Desi dovezile privind implicarea RDH5 in procesarea cromoforului
vizual este indiscutabila, rolul RDH5 in afara ochilor nu a fost clarificat. S-
a propus ca RDH5 actioneaza ca 9-cis RDH in tesuturile neoculare, dar
este, de asemenea, capabil sa oxideze unii steroizi (3-adiol si
androsteron) (Huang si Luu-The, 2001; Wang et al., 1999). De fapt, multe
dintre RDH microzomale, inclusiv CRAD1, pot, de asemenea, sa oxideze
hidroxisteroizii (Napoli, 2001). Mai mult, CRAD1 este mai eficient in
catalizarea 3-adiolului si androsteronului la metabolitii lor decat retinolul
(Chai et al., 1997). Astfel, s-a sugerat ca RDH pot functiona in oxidarea
retinolului si hidroxisteroizilor in functie de disponibilitatea substratelor
(Chai et al., 1997; Huang si Luu-The, 2001; Su et al., 1998).
CRBP au un rol major in oxidarea retinolului servind ca substrat
cand se leaga la retinol. Faptul ca ADH citozolic nu pot oxida retinolul
legat la CRBPI a fost utilizat ca argument puternic contra implicarii ADH
in oxidarea retinolului in vivo (Lapshina et al., 2003; Napoli, 1999a).
Al doilea pas de oxidare - retinal dehidrogenazele
Retinal dehidrogenazele (Raldh) apartin unei familii de enzyme denumite
aldehid dehidrogenaze. Trei dintre acestea sunt capabile sa oxideze
retinalul la RA si ele sunt proteine citozolice utilizand NAD ca si cofactor.
Raldh2 este o enzima majora de siteza a RA in timpul dezvoltarii timpurii
31
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
si nu poate fi compensate in totalitate de catre RA extern.
Vitamina A este esentiala pentru procesele vederii, reproductiei, dezvoltarii

embrionice, morfogenezei, cresterii si diferentierii celulare. Cu exceptia procesului
vizual, cele mai multe procese sunt legate de controlul expresiei genelor,
metabolitii vitaminei A, ca acidul, actionand ca liganzi receptori nucleari.
Vitamina D3
Se consideră ca principalul rol fiziologic constă în reglarea metabolismului
calciului şi fosforului, astfel că vitamina D3 este indispensabilă absorbţiei
digestive a calciului şi fixării acestuia în os. Studii recente arată că
vitamina D3 –colecalciferolul nu este altceva decât un prohormon activat
prin hidroxilare la nivelul ficatului şi rinichiului. Molecula care rezultă ,
respectiv 1,25 dihidroxicolecalciferol acţionează ca un veritabil hormon la
nivelul mai multor organe (intestin,os,rinichi, lande paratiroide). Sinteza
acestui hormon este limitată prin autoreglare şi , mai mult sau mai puţin
direct , prin calciul absorbit. Vitamina D3 joacă un rol important în absorbţia
substanţelor nutritive, deoarece în absenţa lor, fosforilarea substanţelor la
nivelul intestinului subţire este întârziată. În lipsa acestora , sistemul
nervos prezintă modificări ale excitabilităţii datorită scăderii calcemiei.
Formele importante nutritional de vitamina D la oameni sunt
ergocalciferolul (vitamina D2) sicolecalciferolul (vitamina D3) .
Ergocalciferolul pate deriva prin iradierea sterolului din plante, ergosterol.
Colecalciferolul este vitamina D naturala (preformata), gasita in grasimile
32
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
animale si uleiurile de ficat de peste si deriva, de asemenea, prin

expunere la radiatiile UV ale soarelui. Vitamina D, ea insasi, este
metabolic inactiva. Ea sufera transformarea endogena in cativa metaboliti
activi, intai in ficat si apoi in rinichi. Acesti metaboliti sunt legati la
proteinele de transport specifice si sunt purtati catre tesuturile tinta: oase si
tesuturi.
Rolul fiziologic al vitaminei D: Functia biologica majora a vitaminei D

este de a mentine nivelele normale in sange ale calciului si fosforului. Prin
promovarea absorbtiei de calciu, vitamina D ajuta la formarea si
mentinerea oaselor puternice. Vitamina D functioneaza impreuna cu un
numar de alte vitamine, minerale si hormone pentru a favoriza
mineralizarea oaselor. Fara vitamina D, oasele ar deveni subtiri, fragile sau
diforme. cercetarile sugereaza, de asemenea, ca vitamina D poate ajuta in
mentinerea sanatatii sistemului mun si ajuta in reglarea si diferentierea
cresterii celulare, procesul ce determina ce celula trebuie transformata.
Consumul zilnic permis (RDA) : Necesitatile zilnice de vitamina D sunt:
Adulti -- 2.5 mcg (100 UI)
Sugari si copii -- 5.0 mcg (200 UI)
Sarcina si lactatie -- 10.0 mcg (400 UI)
Factori ce cresc cererea de vitamina D: Poate fi dificil sa se obtina
suficienta vitamina D din surse de hrana naturale. Pentru multe persoane,
consumarea de alimente fortifiate cu vitamina D si expunerea adecvata la
soare sunt esentiale pentru mentinerea unui status sanatos in vitamina D.
33
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Interactii:
Vitamina D si steroizi: steroizii pot afecta metabolismul vitaminei D,
contribuind la pierdere osoasa si dezvoltarea de osteoporoza asociata cu
medicatia pe termen lung cu medicamente steroidiene.
Vitamina D si cafeina: Consumul mare de cafeina poate accelera
pierderea osoasa. Cafeina poate inhiba receptorii de vitamina D, limitatnd
astfel absorbtia de vitamina D si scazand densitatea minerala osoasa.
Vitamina D3 (Colecalciferol) este indispensabilă dezvoltării
scheletului, ia parte la reglarea echilibrului calciu - fosfor, intervine în
metabolismul glucidic, determinând o creştere a glicogenului hepatic şi
muscular.
Vitamina D intra normal in circulatie dupa ce UVB din razele solare
intalneste 7-dehidrocolesterolul in piele, convertindu-l la vitamina D3 sau
colecalciferol (vitamina D). Cand se administreaza vitamina D oral, corpul o

metabolizeaza similar cu cea generate in piele. Indiferent de modul de
ajungere in circulatie, ficatul hidroxileaza vitamina D la 25(OH)D, forma
circulanta a vitaminei D. Sute de tesuturi din corp utilizeaza 25(OH)D ca
substrat pentru a conduce la un produs final, 1,25(OH)2D, cunoscut ca
vitamina D activata, un secosteroid pleiotropic. Daca este disponibil suficient

substrat 25(OH)D, multe tesuturi sunt libere sa produca autonom si sa regleze
local nivelul de steroizi necesari pentru fiecare stare de boala in particular.
Productia de vitamina D in piele este extraordinar de rapida si remarcabila,
productia dupa numai cateva minute de lumina solara, depaseste sursele
34
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
dietare cu un ordin de marime. Expunerea incidentala la soare, nu absorbtia

din dieta, este sursa principala a rezervelor de vitamina D si este o functie a
ariei de piele expusa.
Colecalciferolul intra in corp prin ingestie orala si se acumuleaza intai in
ficat unde incepe prima modificare metabolica. O enzima in ficat adauga o
grupare –OH la carbonul 25 care este localizat pe lantul lateral al
moleculei. Produsul, denumit comun 25-OH-D3, este eliberat in circulatia
sanguina unde este prezent in concentratii de aproximativ 10 ori mai mari
ca nivelele de vitamina D. Cand este un necesar metabolic de Ca si P, 25-
OH-D3 este metabolizat in rinichi unde o a doua enzima adauga o alta
grupare OH la atomul de carbon 1 si se formeaza 1,25-(OH)2-D3 care
este considerata a fi forma hormonala a vitaminei D. In conditii fiziologice
cand sunt necesare cantitati mici de calciu, ca in cazul animalelor mature
unde mentinerea este factorul, o alta enzima din rinichi este activata
pentru a converti 25-OH-D3 la 24, 25 –(OH)2-D3 ce incetineste sau
opreste mobilizarea de calciu.
Functiile majore ale vitaminei D in nutritia animala sunt cunoscute. Multe
reactii critice in corp necesita calciu. In plus la formarea de oase noi,
calciul este necesar pentru formarea de coaja la oua, productia de lapte,
coagularea sangelui, actiunea neuromusculara si o gazda a altor functii.
Modificarea unei cincentratii cu 10-15%, la speciile neaviare, poate fi
dezastruoasa. Astfel, un sistem sofisticat implicand intestinele, rinichii si
scheletul este in principal reglat de hormoni: hormonul paratiroid (PTH),
35
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
calcitonina si 1,25-(OH)2-D3 ce pastreaza, in general, nivelele de calciu in

sange in limita a 2-3% din normal. Daca nivelele de calciu scad sub
normal, rinichiul este stimulat de PTH pentru a produce 1,25-(OH)2-D3.
Daca nivelele de 1,25-(OH)2-D3 cresc, celulele din intestinul subtire sunt
stimulate pentru a absorbi mai mult calciu si fosfor. Oasele sunt mobilizate
in prezenta de PTH si 1,25-(OH)2-D3 pentru a elibera calciu si fosfor in
circulatie. Acesti factori impreuna cu reabsorbtia crescuta din rinichi a
calciului tind sa creasca nivelele de Ca si P in sange. Daca nivelul de Ca
in sange creste prea mult si prea rapid si reglarea normala hormonala nu
reuseste sa contracareze procesul, urmarea este o insuficienta a
sistemului ce conduce la boli de calcifiere inclusiv blocarea sistemului
circulator. Efectul cresterii nivelelor de Ca in sange la specii mamifere si
aviare este reglat de hormonul tiroidian, calcitonina, care este eliberat
pentru a contracara procesul initiat de PTH si 1,25-(OH)2-D3. Hormonii
reactioneaza rapid la mamifere si la apecii aviare pentru a pastra sangele
si fluidele critice saturate cu calciu in nivele normale pentru a se permite
formarea oaselor si pentru a avea loc alte reactii in care calciul este
necesar.
Vitamina E
Vitaminele E se concentrează la nivelul membranelor, datorită afinităţii lor
duble pentru lipide (lanţuri laterale) şi protide (nucleul tocoferol). Astfel
fixate, vitaminele E joacă rol de antioxidant , protejând membranele în
reacţiile la care sunt supuse şi determinând intervenţia glutationului şi a
36
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
seleniului. Trebuie precizat că tocoferolii au un caracter puternic

antioxidant , dar capacitatea lor antioxidantă variază invers proporţional cu
activitatea vitaminică.Vitaminele E au un rol important în reproducţie, fiind
considerate “vitaminele fertilităţii” , ele protejând structura ţesutului din
aparatul reproducător. Vitamina E protejează de oxidare acizii graşi
nesaturaţi, vitamina A şi carotenoidele, grupele tiolice ale unor enzime şi
intervine probabil în funcţia ubichinonelor, coenzime importante pentru
respiraţia celulară.
Vitamina E este o vitamina liposolubila ce exista in 8 forme diferite.
Fiecare forma are propria activitate biologica, ce este o masura a puterii
sau utilizarii functionale in corp. Alfa-tocoferolul (-tocoferol) este numele
celei mai active forme a vitaminei E la oameni. Este, de asemenea un
antioxidant biologic puternic. Suplimentele de vitamina E sunt de obicei
sub forma de alfa-tocoferol acetat, o forma ce protejeaza abilitatea
acesteia de a functiona ca antioxidant. Forma sintetica este denumita "D,
L", in timp ce forma naturala este denumita "D". Forma sintetica este
numai pe jumatate ca activitate fata de forma naturala.
Rol fiziologic: Antioxidantii ca vitamina E actioneaza pentru a proteja
celulele contra efectelor radicalilor liberi, care sunt produsi potential
daunatori ai metabolismului energetic. Radicalii liberi pot afecta celulele
si contribui la dezvoltarea de boli cardiovasculare si cancer. Vitamina E
joaca un rol in functia imuna, in repararea ADN-ului si alte procese
metabolice. Nivelul obisnuit in plasma de Vitamina E la adulti este intre
37
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
0.8 si 1.4 mg / 100 ml.

Tocoferolii constituie o serie de benzopiranoli inruditi (sau metil tocoli)
prezenti in tesuturile plantelor si uleiuri vegetale si sunt antioxidanti
puternici solubili in lipide. In tocoferoli, lantul lateral C16 este saturat si in
tocotrienoli el consta in trei legaturi duble in pozitie trans. Impreuna,
aceste doua grupe sunt denumite tococromanoli. In esenta, tocoferolii au
o structura fitil de 20 atomi de carbon (inclusiv inelul piranol) si
tocotrienolii, o structura geranilgeranil de 20 atomi de carbon cu doua
legaturi duble in pozitiile 3’, 7’ si 11’, atasate la inelul benzenic. Gruparile
metil ale lantului lateral au o stereochimie R,R,R. Cei patru constituenti
principali ai celor doua clase sunt denumiti - alfa (5,7,8-trimetil), beta (5,8-
dimetil), gamma (7,8-dimetil) si delta (8-metil).
38
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Acesti compusi sunt sintetizati numai de catre plante si alte organisme

oxigenice, fotosintetice, dar sunt o componenta esentiala a dietei
animalelor si sunt denumiti colectiv vitamina E (tocoferolii individuali sunt
‘vitameri’). In plante, exista o mare gama de continuturi si compozitii de
tococromanoli si tesuturile palntelor fotosintetice contin de la 10 la 50 μg
tococromanoli/ g greutate proaspata. α-Tocoferolul este deseori principalul
tococromanol in frunze. Uleiurile de seminte sunt sursa majora pentru
dieta umana. Uleiurile de floarea soarelui si de masline sunt surse bune
de α-tocoferol si uleiul de palmier este sursa de tocotrienoli. In general,
tocotrienolii tind a fi mai abundenti in seminte ca graul, orezul si orzul.
Mecanismul de biosinteza al tocoferolilor este elucidate si implica cuplarea
fitil difosfatului cu acid homogentisic (acid 2,5-dihidroxifenilacetic), urmata
de ciclizare si reactii de metilare.
39
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Cloroplastele din plante sunt locul de biosinteza si aminoacidul aromatic

tirozina poate fi considerat ca fiind un precursor de baza. Acesta este
oxidat la acid p-hidroxipiruvic, care in urmatorul pas este convertit la acid
homogentisic de catre enzima p-hidroxifenilpiruvat dioxigenaza. Acidul
homogentisic este condensat cu fitil difosfatul intr-o reactie catalizata de
catre o prenil transferaza pentru a se obtine 2-metil-6-fitil-plastoquinol,
care este metilat intai pentru a forma 2,3- dimetil-5-fitil-1,4-benzoquinol si
apoi convertit de catre enzima tocoferol ciclaza la γ-tocoferol. O reactie de
metilare ulterioara produce α-tocoferol, in timp ce modificari ale cailor
biochimice produc β- si δ-tocoferoli si plastoquinone. Tocotrienolii rezulta
dintr-o serie similara de reactii, dar cu geranilgeranil difosfatul ca substrat
in etapa de condensare.
Pestii contin un tocoferol neobisnuit, denumit derivat marin α-
tocomonoenol (un isomer inrudit a fost gasit in uleiul de palmier). El se
gaseste, impreuna cu α-tocoferolul intr-o gama mare de specii de pesti
marini si pare a fi mai eficient in eliminarea radicalilor liberi la temperaturi
joase.
α-Tocoferil fosfatul a fost recent detectat in nivele joase in ficat si tesut
adipos si este posibil sa fie un constituent ubicuitar al tesuturilor
animalelor si plantelor.
α-Tocopherol este un component minor, dar ubicuitar al constituentilor
lipidici ai membranei celulelor animale cu estimare variind de la o
molecula de tocoferol la 100 - 1000 molecule de fosfolipide, in functie de
40
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
membrana. Coada hidrofoba intra in membrana, asa cum este de asteptat

si gruparea cap polara este orientate catre suprafata, dar probabil sub
nivelul gruparilor fsfat ale fosfolipidelor. Exista unele legaturi de hidrogen
limitate intre gruparile hidroxil si fostfat in functie de gradul de hidratare al
membranei. Pe de alta parte, exista o afinitate puternica a α-tocoferolului
pentru acizii grasi polinesaturati, unde unitatea de cromanol poate
interactiona cu legaturile duble, dugerand ca tocoferolul este localizat
adanc in membrana.
In timpul rafinarii uleiurilor vegetale, mare cantitate din tocoferolii naturali
sunt pieduti sau distrusi. Cele mai comerciale componente ale vitaminei E
sunt, astfel, preparate prin sinteza chimica utilizand ca precursori
trimetilhidroquinonea si bromura de fitil. Produsul rezultat este un amestec
de 8 stereoizomeri (de la gruparile metil R,R,R la S,S,S) de α-tocoferol,
dar inca are o activitate de vitamina E apreciabila. Acesta se
administreaza, de obicei, ca derivat acetat. Tocoferolii nu sunt deseori
priviti ca antioxidanti eficienti in uleiurile de seminte polinesaturate din
comert si la concentratii mai mari pot chiar actiona ca pro-oxidanti, desi nu
s-au inteles inca modalitatile acestei actiuni.
Desi sindromul asociat cu lipsa de vitamina E in dieta animalelor a fost
cunoscut de decenii, modul de actiune si locatia specifica a tocoferolilor in
membranele celulare nu este pe deplin cunoscut. Cateva teorii au fost
propuse pentru a explica functiile acestora. Multe argumenteaza ca functia
lor primara este de a actiona ca antioxidanti pentru a preveni actiunea
41
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
radicalilor liberi asupra lipidelor nesaturate sau alti constituenti

membranari si asupra tesuturilor, in timp de altele sugereaza ca acest fapt
ar fi secundar la alte functii biologice mai importante. Totusi, nu exista nici
un dubiu ca tocoferolii sunt antioxidanti puternici in vitro si sigur au astfel
de functii si in vivo.
Din cauza caracterului lor lipofilic, tocoferolii sunt localizati in membrane
sau reserve lipidice de unde sunt disponibile pentru a actiona imediat
pentru a interactiona cu hidroperoxizii lipidelor. Ei actioneaza rapid intr-o
maniera neenzimatica spre deosebire de multi alti antioxidanti celulari
care sunt dependenti de enzime, pentru a elimina radicalii peroxil lipidici,
ex. speciile purtatoare de lanturi ce propaga peroxidarea lipidelor. In
sistemele model in vitro, toti tocoferolii (α > γ > β > δ) si tocotrienolii sunt
buni antioxidanti, cu tocotrienolii mai puternici.
In general, oxidarea lipidelor este cunoscuta a se desfasura printr-un
proces in lant mediat de catre radicalii liberi, in care radicalul peroxil lipidic
serveste ca purtator de lant. In pasul initial al propagarii in lant, un atom
de hidrogen este extras de la lipidul tinta de catre radicalii peroxil dupa
cum urmeaza:
42
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
.
unde LH este lipida, LOO este radicalul peroxil lipidic si LOOH este lipid
hidroperoxidul.
Principala functie a α-tocoferolului este de a elimina radicalul peroxil lipidic

inainte ca acesta sa fie capabil sa reactioneze cu un substrat lipidic ca:
.
unde TOH este tocoferolul si TOO este radicalul tocoferoxil.
Astfel, se previne propagarea reactiei in lant. Puterea unui antioxidant

este determinata de ratele relative ale reactiilor (1) si (2). Studiile asupra
ratelor relative ale propagarii in lant la inhibarea lantului de catre α-
tocoferol in sisteme model au demonstrat ca α-tocoferolul este capabil sa
anihileze radicalii peroxil mult mai rapid decat radicalii peroxil pot
reactiona cu un substrat lipidic.
In sistemele biologice, radicalii oxidanti pot proveni dintr-un numar mare
de surse, incluzand oxidenul singlet, radicalii alcoxil, superoxizi,
peroxinitrit, dioxid de azot si ozon. α-Tocoferolul este cel mai eficient in
furnizarea protectiei contra radicalilor peroxil radicals intr-un mediu
membranar.
Cand se formeaza un radical tocoferoxil, acesta este stabilizat prin
delocalizarea unui electron impar din sistemul inelului cromanol intreg
substituit conducand la formarea unei specii relativ nereactive. Acest fapt,
43
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
de asemenea, explica constanta ratei de ordinul intai mare pentru

transferul de hidrogen de la α-tocoferol la radicalii peroxil. Reactia
radicalului tocoferoxil cu un radical peroxil lipidic, asa cum s-a aratat,
conduce la tocoferoli 8α- substituiti, ce sunt hidrolizati rapid la 8α-hidroxi
tocoferone ce se rearanjeaza spontan pentru a forma α-tocoferol quinone.
Intr-o cale alternativa, radicalul tocoferoxil reactioneaza cu radicalul
peroxil lipidic pentru a forma epoxi-8α-hidroperoxitocoferone, ce
hidrolizeaza si se rearanjeaza la epoxiquinone. Ca produsi minori se pot
obtine dimeri si trimeri ai tocoferolului.
In plante si tesuturi animale, tocoferolii pot fi regenerati din radicali

tocoferoxil intr-un ciclu redox meiat de un numar de antioxidanti endogeni,
incluzand vitaminele A si C si coenzima Q si astfel se extinde puterea lor
biologica. Vitamina C (ascorbatul) poate fi in special important in sistemele
acvatice, desi el poate actiona si la suprafata membranelor.
44
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Sugestiile ca suplimentele dietare de vitamina E pot reduce rata oxidarii

lipidelor in lipoproteinele cu densitate joasa si astfel incidenta sau
severitatea arterosclerozei, par acum a fi nefondate, desi s-au inregistrat
si beneficii in unele cazuri. Intr-adevar, exista sugestii ca suplimentarea
excesiva de vitamina E poate chiar sa dauneze. Un studiu recent a
sugerat ca doze relativ mari de α-tocoferol natural pentru o perioada mare
de timp sunt necesare pentru a demonstra o reducere semnificativa a
nivelelor de izoprostan F2 in urina, ce este considerat a fi cel mai adecvat
marker pentru stresul oxidativ in vivo.
In plante, tocoferolii sunt cei mai abundenti in membranele cloroplastelor,
unde se considera a fi cei mai importanti antioxidanti, limitand afectarile
din speciile derivate reactive din fotosinteza in timpul conditiilor de stres
oxidativ, incluzand stresul de lumina de inalta intensitate. Totusi, studii
recente par a sugera ca ei sunt numai unul dintre componentele diferite
care sunt implicate in foto -protectie. Intr-adevar, orice radical peroxi
tococromanol format trebuie sa fie convertit inapoi la compusii originali
prin actiunea concertata a altor antioxidanti din plante. Pe de alta parte, nu
exista nici un dubiu ca tocoferolii sunt esentiali pentru controlul peroxidarii
neenzimatice a lipidelor in timpul pastrarii semnitelor si in timpul germinarii
acestora. In absenta lor, s-ar forma nivele ridicate neadecvate de
malondialdehida si fitoprostan si acest fapt ar activa neadecvat
raspunsurile de aparare a plantelor.
45
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Alte functii biologice ale tocoferolilor

Cu descoperirea ca efectele antioxidante ale diversilor tocoferoli si
tocotrienoli au o legatura mica cu activitatea lor ca vitamina E, s-a emis
ipoteza ca ei ar avea multe alte functii in tesuturi, cele mai multe fiind
specifice α-tocoferolului. Intr-adevar, s-a sugerat ca acestea sunt atat de
importante ca tocoferolul poate fi protejat de functionarea ca antioxidant in
tesuturi in vivo printr-o retea de aparare antioxidanta celulara. Numai cand
alti antioxidanti sunt epuizati, se utilizeaza tocoferolii. Totusi, nu exista inca
o dovada experimentala pentru aceasta ipoteza, desi este un adevar ca
cele mai multe alte vitamine sunt cofactori esentiali pentru enzyme
specifice sau factori de transcriere.
α-Tocoferolul se crede a fi un regulator de gene, cauzand reglarea pozitiva
a ARNm sau sinteza proteica ce poate fi un rezultat al efectelor asupra
transcrierii genelor, stabilitatii ARNm, translatiei proteinelor, stabilitatii
proteinelor si evenimentelor post-translationale. β-Tocoferolul nu are astfel
de proprietati.
Efectele au fost, de asemenea, observate asupra genelor conectate cu
catabolismul tocoferolului, aportul de lipide, sinteza de colagen, adeziunea
celulara, inflamatia si semnalele celulare. Vitamina E moduleaza
activitatea catorva enzyme implicate in transductia semnalelor, probabil
prin influentarea interactiilor proteinmembranare. De exemplu, α-
tocoferolul inhibaenzima protein kinaza C, care in schimb reduce
eliberarea de specii de oxigen reactive pe diferite cai si are efecte
46
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
asupraexpresiei genelor. Poate avea, de asemenea, un rol secundar in

stabilizarea structurii membranelor, in reglarea biosintezei hemului, in
modularea raspunsului imun si ca participant in lanturile de transport de
electroni. Unele efecte neantioxidante ale γ-tocoferolului in tesuturi in
legatura cu speciile de oxid de azot reactive au fost observate, dar
specificitatea acestora nu este inca sigura.
Tocotrienolii s-a aratat a avea efecte neuroprotectoare, de a inhiba sinteza
de colesterol si de a reduce cresterea celulelor cancerului mamar in vitro.
Aceste proprietati sunt distincte clar de cele ale tocoferolilor.
Functia biologica a α-tocoferil fosfatului nu este cunoscuta, dar s-a sugerat
a fi o forma de stocare sau transport sau ar putea fi implicat in semnalarea
celulara. Derivatii fosfat sintetici ai γ-tocoferolului si α -tocoferil
succinatului sunt cunoscuti a avea proprietati anticancer puternice.
In plante, exista dovezi ca tocoferolii participa, de asemenea, la
semnalarea intracelulara in care regleaza nivelele de acid jasmonic in
Frunze si astfel, influenteaza dezvoltarea plantei si raspunsurile acesteia
la stres. Astfel, prin controlarea gradului de peroxidare lipidica in
cloroplaste, ei limiteaza acumularea de hidroperoxizi lipidici necesari
pentru sinteza de acid jasmonic, are in schimb regleaza expresia genelor
ce afecteaza un numar de stari de stres. In plus, tocoferolii sunt necesari
pentru dezvoltarea peretilor celulari in celulele transfer floem in conditii de
frig.
47
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Vitamina E (α-tocoferol acetat) previne oxidarea lipidelor din

organism şi a grăsimilor din hrană, iar activitatea ei este legată de
transportul aminoacizilor şi proteinelor în organism. Potenţează activitatea
vitaminei A.
Tocoferolul, sau vitamina E, este esenţială pentru sănătatea omului. Din
componenţa vitaminei E fac parte 8 tocoferolii, toţi având aceleaşi acţiuni
fiziologice, mai activ şi mai eficace fiind însă alfatocoferolul, în functie de
care, de altfel, se şi stabileşte necesarul în vitamina E şi, în mod normal,
şi conşinutul diferitelor alimente în această valoroasă trofină.
Fiind puternic antioxidant, tocoferolul are un rol important în protejarea
vitaminei A, a carotenilor şi a uleiurilor vegetale. De asemenea, vitamina E
intervine favorabil în reproducere, în asigurarea funcţionării normale a
glandelor sexuale şi a celor endocrine, înlesneşte depozitarea glicogenului
în ficat şi în muşchi, inclusiv in muşchiul cardiac.
Vitamina E este termenul ce cuprinde un grup de antioxidanti puternici,
solubili in lipide. Analizele structurale au relevat ca moleculele avand
activitate antioxidanta e vitamina E includ 4 tocoferoli si 4 tocotrienoli.
O forma, α-tocoferolul, este cea mai abundenta forma in natura si are
cea mai mare activitate biologica.
In 1922, Evans si Bishop au descoperit vitamina E— un micronutrient
esential pentru reproductie la sobolani. Ea a fost redescoperita in anii
1950 ca un factor 2 de catre Klaus Schwarz si a fost plasata in
contextual sistemului celular antioxidant, impreuna cu aminoacizii
48
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
sulfurati (factor 1) si seleniul (factor 3).

Studiile epidemiologice au raportat ca aporturile mari de vitamina E
sunt corelate cu un risc redus de boli cardiovasculare, in timp ce
aporturile mari de alti antioxidanti (ca vitamina C si carotenul) nu,
sugerand ca vitamina E joaca roluri specifice in afara de functia sa de
antioxidant.
Functii
Functia de antioxidant
Vitamina E functioneaza ca un antioxidant ce scindeaza lanturi si previne
propagarea de reactii ale radicalilor liberi. Pentru a induce peroxidarea
lipidelor, Ham si Liebler au perfuzat ficat de sobolani Sprague-Dawley
masculi cu o solutie 2 mM de tert-butilhidroperoxid (t-BuOOH) pentru 10
min. t-BuOOH a indus oxidarea de α -tocoferol la α -tocoferol quinona, α
-tocoferol hidroquinona, 2,3-epoxi- α -tocoferol quinona si 5,6-epoxi- α
-tocoferol quinona. Mitocondriile izolate din acest ficat au manifestat stari
crescute de tip 3 si 4 de respiratie si un declin in raportul de respiratie
martor. Totusi, in ficatul de la sobolani care au primit vitamina E
suplimentar (ce a continut de 7- 10 ori mai multa vitamina E decat
martorii), peroxidarea lipidelor si modificarile metabolice induse de t-
BuOOH au scazut; t-BuOOH- nu a indus o crestere a respiratiei de stare
4 si raportul respiratie martor s-a mentinut. Extinderea relativa a oxidarii
α -tocoferolului, a produsilor de oxidare formati si distributia in intregul
ficat si in mitocondriile izolate a fost similara la animalele suplimentate cu
49
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
vitamina E si la cele nesuplimentate. Aceste date sugereaza ca vitamina

E a prevenit disfunctia mitocondriala in fata unui stres oxidativ sever.
Semnalare celulara
Rolul vitaminei E in semnalarea celulara, in special in legatura cu protein
kinaza C, a fost studiat intens de catre grupul lui Azzi. α –Tocoferolul
inhiba proliferarea celulara in musculature neteda, scade activitatea
protein kinazei C, creste activitatea fosfoprotein fosfatazei 2A si
controleaza expresia genei α –tropomiozinei. Efectele tocoferolului
asupra inhibarii protein kinazei C a fost raportat in plachetele umane,
rinichii de la sobolani diabetici simonocitele umane. Mecanismul inhibarii
protein kinazei C de catre tocoferol poate fi atribuit in parte atenuarii
generatiei de diacilgliceroli derivati din membrana, lipide ce activeaza
translocarea si activitatea protein kinazei C. Cachia et al. au sugerat ca
inhibarea activitatii protein kinazei C nu se datoreaza direct capacitatii
antioxidante a tocoferolului, dar necesita integrarea tocoferolului intr-o
structura de membrana si este probabil datorata interactiei directe intre
tocoferol si protein kinaza C in membraca celulara.
Tocoferolul moduleaza expresia in vitro a unor proteine/enzyme
semnificative in diferite tipuri de celule implicate in aterogeneza.
Imbogatirea in vitamina a celulelor endoteliale regleaza expresia
proteinelor de adeziune celulare si moleculei 1 de adeziune celulara
vasculara, reducand astfel adeziunea indusa de LDL oxidat a celulelor
albe la endoteliu.
50
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Vitamina E regleaza activitatile fosfolipazei A2 si ciclooxigenazei

citozolice. Activitatea marita a acestora in cascada acidului arahidonic
furnizeaza un mecanism pentru observatia ca vitamina E mareste
eliberarea de prostaciclina, un vasodilatator puternic si un inhibitor al
agregarii plachetare.
Multe dovezi stiintifice au indicat ca radicalii liberi reactivi sunt implicati in
multe boli, inclusiv boli ale inimii si cancerul. Celulele contin multe
substrate potential oxidabile ca acizii grasi polinesaturati (PUFA), proteine
si ADN. Astfel, un sistem de aparare complex antioxidant in mod normal
protejeaza celulele de efectele daunatoare ale radicalilor liberi produsi
endogen ca si de speciile de origine exogena ca poluantii. Daca
expunerea noastra la radicali liberi depaseste capacitatea protectiva a
sistemului de aparare antioxidant, un fenomen denumit deseori ca stres
oxidativ, atunci poate avea loc afectarea moleculelor biologice. Exista
nenumarate dovezi ca bolile cauzeaza o crestere a stresului oxidativ;
astfel, consumul de hrana bogata in antioxidanti, ce sunt potential capabili
sa micsoreze sau sa neutralizeze radicalii in exces, poate juca un rol
important in modificarea dezvoltarii unor astfel de boli.
Vitamina E este antioxidantul major solubil in lipide al sistemului de
aparare antioxidant al celulelor si este obtinuta exclusiv din dieta.
Termenul de “vitamina E” se refera la o familie de 8 omologi naturali care
sunt sintetizati de catre plante din acidul homogentisic. Toti sunt derivati ai
6-cromanolului si difera prin numarul si pozitia gruparilor metil din
51
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
structura de inel. Cei patru omologi tocoferol (d-α-, d-β-, d-γ- si d-δ-) au un
lant lateral fitil de 16 atomi de carbon saturat, in timp ce tocotrienolii (d-α-,
d-β-, d-γ- si d-δ-) au trei legaturi duble in lantul lateral. De asemenea,
exista o forma sintetica disponibila, dl-α- tocoferol, preparat prin cuplarea
trimetilhidroquinonei cu izofitol. Aceasta consta dintr-un amestec de 8
stereoizomeri in nivele aproximativ egale; acesti izomeri sunt diferentiati
prin rotatia lantului fitil in diferite directii ce nu apar in mod natural. Pentru
scopuri de dieta, activitatea vitaminei E este exprimata ca echivalenti de
α-tocoferol (α-TE). Un α-TE este activitatea a 1 mg RRR-α-tocoferol (d-α-
tocoferol). pentru a estima α-TE a unei diete mixte continand forme
naturale de vitamina E, numarul de miligrame de β-tocoferol ar trebui sa
fie multiplicat cu 0.5, γ-tocoferol cu 0.1 si α-tocotrienol cu 0.3. Oricare
dintre substantele sintetice rac-α-tocoferol (dl-α-tocoferol) ar trebui sa fie
multiplicat cu 0.74. Un mg din acest compus in forma acetat este
echivalent cu 1 UI de vitamina E.
Vitamina E este un exemplu de antioxidant fenolic. Astfel de molecule
doneaza rapid hidrogenul din gruparea hidroxil (-OH) din structura de inel
la radicalii liberi, ce devin nereactivi. Prin donarea hidrogenului, compusul
fenolic devine un radical liber relativ nereactiv din cauza ca electronul
impar de la atomul de oxigen de obicei este delocalizat in structura inelului
aromatic, crescandu-i acesteia stabilitatea.
Rolul biologic major al vitaminei E este de a proteja PUFA si alte
componente ale membranelor celulare si lipoproteinele de densitate joasa
52
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
(LDL) de oxidarea de catre radicalii liberi. Vitamina E este localizata in

primul rand in stratul dublu fosfolipidic al membranelor celulare. Ea este,
in mod particular, eficienta in prevenirea peroxidarii lipidelor, o serie de
reactii chimice ce implica deteriorarea oxidative a PUFA. Nivelele ridicate
de produsi de peroxidare a lipidelor sunt asociate cu numeroase boli si
stari clinice. Desi vitamina E este in principal localizata in membranele
celulelor si organitelor unde isi poate exercita la maxim efectul protector,
concentratia sa poate fi de numai o molecula pentru fiecare 2000 de
molecule de fosfolipide.
Acest fapt sugereaza ca dupa reactia ei cu radicalii liberi, ea este
regenerate rapid, posibil prin intermediul altor antioxidanti.
Absorbtia de vitamina E din intestin depinde de functia adecvata
pancreatica, secretia biliara si formarea de micele. Conditiile pentru
absorbtie sunt ca cele pentru dieta cu lipide, care sunt emulsificare
eficienta, solubilizarea in micelii cu sarurile biliare, aportul de catre
enterocite si secretia in circulatie prin sistemul limfatic. Emulsificarea are
loc initial in stomac apoi in intestinul subtire in prezenta secretiilor
pancreatice si biliare. Agregatele micelare rezultate ale vitaminei E,
solubilizeaza vitamina E si o transporta prin membrana eritrocitelor
probabil prin difuzie pasiva. In enterocite, tocoferolul este incorporate in
chilomicroni si secretat in spatiul intracelular si sistemul limfatic, iar apoi in
circulatia sanguina. Esterii tocoferolului, prezenti in hrana procesata si
53
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
suplimentele vitaminice, trebuie sa fie hidrolizati in intestinul subtire inainte

de absorbtie.
Vitamina E este transportata in sange de catre lipoproteinele din plasma si
eritrocite. Chilomicronii poarta tocoferolul din enterocite catre ficat, unde
sunt ncorporati in celulele parenchimale ca ramasite de chilomicroni.
Catabolismul chilomicronilor are loc in circulatia sistemica prin actiunea
lipoprotein lipazei celulare. In timpul acestui proces, tocoferolul poate fi
transferat lipoproteinelor cu densitate mare (HDL). Tocoferolul in HDL
poate fi transferat la alte lipoproteine circulante, ca LDL I lipoproteinele de
densitate foarte mica (VLDL). In timpul conversiei VLDL la LDL in
circulatie, unii α-tocoferoli ramai in miezul lipidelor si astfel sunt
incorporate in LDL. Cei mai multi α-tocoferoli intra apoi in
celuleletesuturilor periferice cu lipoproteinele intacte prin caile receptorilor
LDL, desi unii pot fi preluati de catre locurile de legare de pe membrane
recunoscand apolipoproteina A-I si A-II prezente pe HDL.
Desi procesul de absorbtie al tuturor omologilor tocoferol din dieta este
similar, forma α predomina in sange si tesuturi. Acest fapt este datorat
actiunii proteinelor de legare ce selecteaza preferential forma α fata de
celelalte. In prima faza, o proteina unica de 30-kDa din citoplasma ficatului
incorporeaza preferential α- tocoferolul in VLDL nativ. Aceasta forma, de
asemenea, se acumuleaza in tesuturile nehepatice, in particular la locurile
unde productia de radicali liberi este cea mai mare, cum ar fi in
membranele mitocondriilor si reticulului endoplasmic in inima si plamani.
54
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Transportul intracelular hepatic poate fi accelerat de catre o proteina de

legare de 14.2 kDa ce leaga α-tocoferolul cu preferinta fata de alti
omologi. Alte locuri proteinacee cu abilitati aparente de legare a
tocoferolului au fost gasite pe eritrocite, membranele glandelor
suprarenale si celulele musculaturii netede. Acestea pot servi ca receptori
de vitamina E ce orienteaza molecula in membrana pentru a optimiza
functia antioxidanta.
Aceste mecanisme selective explica de ce omologii vitaminei E au abilitati
marcant diferite antioxidante in sistemele biologice si ilustreaza distinctia
importanta intre eficacitatea antioxidanta in vitro a unei substante in
stabilizarea, de exemplu, a produselor alimentare si puterea sa in vivo ca
antioxidant. Dintr-o perspectiva nutritionala, cea mai importanta forma a
vitaminei E este α-tocoferolul; acest fapt este coroborat in testele pe
modele animale de biopotenta ce evalueaza abilitatea diferitilor omologi in
prevenirea absorbtiei fetale si a distrofiilor musculare (Tabel 1).
Concentratiile in plasma ale vitaminei E variaza putin in cadrul unei game
mari de aporturi dietare. Chiar si suplimentele zilnice de ordinul a 1600
UI/zi pentru 3 saptamani cresc nivelele in plasma de numai 2–3 ori si la
oprirea tratamentului, nivelele in plasma revin la nivelele de dinainte de
tratament in 5 zile. De asemenea, concentratiile in tesuturi au crescut
numai cu un nivel similar cand pacientii care au suferit operatii pe inima au
primit 300 mg/zi de stereoisomer natural pentru 2 saptamani preoperativ.
Studiile de cinetica cu tocoferol deuterat sugereaza ca exista o echilibrare
55
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
rapida a tocoferolului nou in eritrocite, ficat si splina, dar aceasta este mult
mai lenta in alte tesuturi ca inima, muschi si tesut adipos. Creierul este
rezistent marcant la depletia si repletia cu vitamina E. Acest fapt reflecta
probabil un mecanism adaptativ de a evita reactiile oxidative periculoase
in acest organ cheie.
Produsul primar de oxidare al α-tocoferolului este o tocoferil quinona care
poate fi conjugate pentru a se obtine glucuronatul dupa reducerea
anterioara la hidroquinona. Aceasta este excretata in bila sau degradata
ulterior in rinichi la acid α-tocoferonic si prin urmare excretata in bila.
Astfel de omologi ai vitaminei E neselectati preferential de catre proteinele
de legare hepatice sunt eliminate in timpul procesului de secretie a VLDL
native in ficat si probabil excretati prin intermediul bilei. Unele vitamine E
pot, de asemenea, sa fie excretate prin intermediul glandelor sebacee din
piele.
Tabel 1: Activitatea biologica aproximata a tocoferolilor si tocotrienolilor

naturali comparativ cu d-α-tocoferolul
Denumire Activitate biologica comparativ cu d-α-tocoferol,
%
d-α-tocoferol 100
d-β-tocoferol 50
d-γ-tocoferol 10
d-δ-tocoferol 3
d-α-tocotrienol 30
d-β-tocotrienol 5
d-γ-tocotrienol necunoscuta
56
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
d-δ-tocotrienol necunoscuta
Definirea populatiilor cu risc de deficienta a vitaminei E

Exista multe semne de deficienta a vitaminei E la animale, cele mai multe
fiind legate de afectarea membranelor celulare si scurgerea continutului
celulei in fluidele externe. Afectiunile provocate, de exemplu, de urme de
PUFA peroxidat in diete la animale cu status jos de vitamina E sunt miopatii
cardiace sau scheletale, neuropatii si necroza ficatului (tabel 2). Problemele
musculare si neurologice sunt, de asemenea, o consecinta a deficientei
umane de vitamina E. Semnele timpurii de diagnostic al deficientei includ
scurgerea enzimelor musculare ca creatin kinaza si piruvat kinaza in
plasma, nivele crescute de produsi de peroxidare a lipidelor in plasma si
hemoliza crescuta a eritrocitelor.
Evaluarea necesitatilor de vitamina E pentru oameni este confundata de
aparitia fara frecventa a semnelor clinice de deficienta din cauza ca acestea,
de obicei, de dezvolta numai la adulti cu sindroame de malabsorbtie sau boli
ale ficatului, la indivizi cu anomalii genetice in proteinele de transport si
legare sau, posibil, la copii prematuri. Acest fapt sugereaza ca dietele
contin suficienta vitamina E pentru a satisface necesitatile nutritionale.
Cateva modele pe animale au sugerat ca aporturile crescute de vitamina
E inhiba progresia bolilor vasculare prin prevenirea oxidarii LDL.
Dovezile sugereaza ca lipoproteinele oxidate sunt un eveniment cheie in
dezvoltarea de placi ateromatoase care pot, in final, sa obtureze vasele
sanguine.
57
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Tabel 2: Boli si sindroame la animale, asociate cu deficienta de vitamina E si

aporturile in exces de acizi grasi polinesaturati
Sindrom Organ sau tesut Specie
afectat
encefalomalacie cerebel gaini
diateza exudativa vascular curci
anemie microcitara sange, maduva gaini
osoasa
anemie macrocitara sange, maduva maimute
osoasa
fibroza pancreatica pancreas gaina, maimuta
necroza hepatica ficat porci, sobolani
degenerare musculara muschi scheletali porci, sobolani, soareci
microangiopatie muschi cardiac porci, miei, vitei
degenerare renala tubi rinichi maimute, sobolani
steatita tesut adipos porci, gaini
degenerare testiculara testicole porci, vitei, gaini
hipertermie maligna muschi scheletati porci
Studiile umane, totusi, au fost mai putin consistente in furnizarea de

dovezi ale rolului vitaminei E in prevenirea bolilor de inima. Suplimentele
de vitamina E reduc ex vivo oxidizabilitatea LDL din plasma, dar nu
exista o corelatie intre oxidizabilitatea lipoproteinelor ex vivo si nivelele
de vitamina E endogene intr-o populatie fara suplimente. De
asemenea,cateva studii cu voluntari umani au fost orientate asupra
relatiilor dintre vitamina E si bolile cardiovasculare, dar nu au dat
rezultate concludente. S-a inregistrat o reducere marcanta a infarctului
58
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
micocardic nefatal la pacienti cu boli ale arterelor coronare (definite de catre

angiograma) care au primit doze farmacologice de vitamina E (400 si 800
mg/zi) sau placebo, studii ce au implicat 2000 barbati si femei. Totusi,
incidenta de evenimente coronare majore la barbatii fumatori ce au primit
20 mg/zi de vitamina E pentru aproximativ 6 ani, nu s-a redus intr-un
studiu cu alfa-tocoferol si beta-caroten.
Studiile epidemiologice sugereaza ca vitamina E din dieta influenteaza riscul
de boli cardiovasculare. Gey et al. au raportat ca nivelele de vitamina E in
plasma la barbatii cu varsta medie in cadrul a 16 tari europene prezic 62
% din varianta in mortalitatea din boli ischemice ale inimii. In Statele Unite,
un studiu care a implicat 87000 femei, pe 8 ani si un altul care a implicat
40000 barbati au concluzionat ca persoanele care iau suplimente de 100
mg/zi sau mai mult de vitamina E pentru cel putin 2 ani au o incidenta mai
mica cu aproximativ 40% de infarct miocardic si mortalitate cardiovasculara
decat cei care nu utilizeaza aceste suplimente.
Vitamina E (tocoferol) este o vitamina solubila in lipide care functioneaza ca
antioxidant legat de membrana ce previne deteriorarea membranelor
celulare prin inhibarea peroxidarii fosfolipidelor membranare si perturba
reaciile in lant ale radicalilor liberi indusi prin formarea peroxizilor lipidelor.
Vitamina E, de asemenea, creste biodisponibilitatea vitaminei A prin
inhibarea oxidarii sale intestinale.
Fiind singurul antioxidant solubil in lipide legat de membrana, vitamina E
joaca un rol cheie in prevenirea deteriorarii celulare din stresul oxidativ
59
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
asociat cu imbatranirea prematura, cataracta, diabet necontrolat, boli

cardiovasculare, inflamatie si infectie. De exemplu, continutul in vitamina E
al LDL protejeaza componentul colesterolului de oxidare, astfel inhiband
initierea formarii de placi in artere. In sistemul imun, vitamina E conserva
activitatile imune ale celulelor prin protejarea membranelor acestor celule.
Tocoferolul are următoarele proprietăţi: intervine în metabolismul

grasimilor, al calciului şi al fosforului, ca şi în sinteza proteinelor; limitează
producerea de colesterol; controlează eliminarea apei din organism;
previne îmbătrânirea celulelor; întăreşte şi protejează inima şi arterele
împotriva instalării aterosclerozei; fortifică musculatura şi ţesutul
conjunctiv, ca şi funcţia sexuală şi capacităţile mintale; acţionează pozitiv
asupra circulaţiei sanguine periferice şi a regenerării pielii; are efect
diuretic şi hipotensiv; ajută la preîntâmpinarea producerii avorturilor; scade
riscul instalării ischemiilor cardiace; atenuează ritmul procesului de
îmbătrânire; este eficient in diabetul zaharat, arsuri şi răni greu
vindecabile, atrofie testiculară, ovariană şi uterină, impotenţă, sterilitate
feminină şi masculină; ameliorează ritmul de dezvoltare a organelor
genitale la pubertate; intervine în caz de menstruaţii dureroase, tulburări
de menopauză, tulburări de creştere la copii, în miocardite, angina
pectorala şi insuficienţă cardiacă, ateroscleroza (cu excepţia
hipotensivilor), putând atenua chiar şi simptomele afectiunilor deja
instalate ; are rol benefic in tratarea eczemelor, acneei, psoriazisului,
60
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
miopiei evolutive, a opacifierii cristalinului şi cataractei, ca şi in boala

Parkinson etc.
În plus, tocoferolul asigura protecţia vaselor sanguine, globulelor roşii, a

plămânilor şi a ficatului, în hepatita cronică şi în cea epidemica. Tot el
măreşte puterea de apărare a organismului faţă de infecţii, fiind şi
anticancerigen. Această vitamină poate fi administrată cu eficienţă şi nou-
nascuţilor, prematurilor, femeilor în caz de avort spontan, în unele anemii
la copii, ca şi în arterita, tromboflebită, ulcere varicoase, afecţiuni
reumatice inflamatorii, distrofii musculare etc. De asemenea,
administrarea vitaminei E duce la importante ameliorări în diferite afecţiuni
cardiovasculare, în special în durerile cardiace şi în stările de sufocare,
preîntâmpina formarea cheagurilor de sange şi contribuie la dizolvarea
acestora. Datorita virtuţilor sanogen-terapeutice pe care le are, tocoferolul
este denumit şi "vitamina sănătaţii".
Exprimarea activităţii biologice a vitaminei E se face în miligrame sau în

unităţi internationale (U.I.). La bărbaţii adulţi, necesarul zilnic de tocoferol
este de cea 25 mg, direct proporţional cu vârsta şi cu cantitatea de acizi
polinesaturaţi existenţi în alimentele consumate, putând fi asigurat, în
general, de o raţie alimentară echilibrată. Sarcina şi alaptarea cresc
necesarul de vitamina E. În condiţii de nematernitate, femeile au nevoie
de mai puţina vitamina E decât bărbaţii. Un aport sporit de vitamina E le
este necesar persoanelor vârstnice. De asemenea, ea trebuie
administrată nou-nascuţilor, până la apariţia propriei flore intestinale,
61
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
deoarece laptele matern e foarte sărac în tocoferol. În ultima vreme, după

unii autori, se estimează că necesarul in vitamina E este mult mai mic.
Clorul din apa de la robinet, laxativele cu ulei mineral, maternitatea şi
menopauza, toate necesita sporirea aportului de vitamina E.
Carenta de vitamina E duce la distrofii musculare si la aparitia unor leziuni
nervoase, precum si la instalarea atero-sclerozei. La femei,
hipovitaminoza E poate produce avort spontan. Trebuie amintit si faptul ca
insuficienta vitaminica respectiva provoaca boli ale muschilor si ale
nervilor, iar cantitatea de colesterol creste in sange si in muschi.
Tulburarile produse in organism de carenta de vitamina E sunt reversibile
la femei si ireversibile la barbati. La adulti, aceasta carenta vitaminica
produce si o usoara scadere a duratei de viata a globulelor rosii.
Eficacitatea tocoferolului sporeste prin asocierea acestuia cu vitaminele A,
B, si C, cu inozitolul, precum si prin aportul de mangan si seleniu.
Tocoferolul intensifica activitatea vitaminei A.
În aprovizionarea organismului cu vitamina E, trebuie ţinut cont şi de faptul
ca absorbţia intestinala a acesteia din alimentele consumate este de
numai cea 30%. Carentă de vitamina E se întâlneşte mai des la bătrâni şi
la malnutriţi, în inflamaţii cronice, diferite boli cronice etc. Hipervitaminoza
E apare la doze farmaceutice foarte mari (300-800 mg/zi), ea putând
produce oligospermie, ca şi azo-spermie, in cazul bărbaţilor, iar la femei -
involuţie ovariana şi tulburari ale ciclului menstrual.
62
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Vitamina E este solubilă în grăsimi şi în alcool, dar insolubilă în apă. Ea

rezistă la caldura pana la cea 250ºC şi e sensibilă la lumină şi la oxigen.
Temperaturile foarte ridicate, ca şi cele foarte coborate reduc cu până la
două treimi cantitatea de tocoferol conţinută în vegetale şi în uleiuri.
Tocoferolul este distrus prin pasteurizarea şi prin uscarea laptelui (lapte
praf), prin contactul alimentelor cu bicarbonat de sodiu şi prin păstrarea
acestora timp mai îndelungat. Astfel, carnea păstrată în frigidere pierde, în
câteva zile, toată cantitatea de vitamina E de care dispunea iniţial. În făina
albă, conţinutul în aceasta vitamina e cu cea 80% mai scăzut decât în
făina integrală. Pierderi importante de vitamina E au loc în cazul rafinării
diferitelor produse alimentare. Tocmai din acest motiv, se recomandă ca
uleiurile vegetale sa fie obţinute prin presare la rece, şi nu prin rafinare,
operaţie care se face la temperaturi ridicate.
Vitamina B1:
Tiamina, denumita deseori aneurina, este o vitamina hidrosolubila din
complexul B (vitamina B1), ai carui derivati fosfat sunt implicate in multe
procese celulare. Cea mai bine caracterizata forma este tiamin difosfatul
(ThDP), o coenzima in catabolismul glucidelor si aminoacizilor. In drojdii,
ThDP este necesara in primul pas al fermentatiei alcoolice. Tiamina este
sintetizata in bacterii, fungi si plante.
Vitamina B1 (tiamina) intervine în metabolismul glucidelor atât în procesele
aerobe, cât şi în cele anaerobe.Catalizează carboxilarea şi decarboxilarea
acidului piruvic (termen intermediar în cursul degradării glucozei ) şi
63
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
trecerea lui în acid lactic.Dacă această reacţie nu are loc şi acidul piruvic
şi lactic se acumulează în sânge şi ţesuturi , se observă simptome
caracteristice carenţei în vitamina B1 (polinevrită la pasări). Tiamina
influenţează absorbţia substanţelor nutritive datorită legăturilor sale cu
sistemul de fosforilare ,menţine în condiţii normale peristaltismul şi
activitatea enzimatică. Constituie un factor important în transmiterea
influxului nervos prin sinapse , deoarece măreşte activitatea acetilcolinei
la nivelul extremităţilor nervilor periferici şi inhibă formarea colinesterazei ,
substanţă care hidrolizează şi inactivează acetilcolina. Condiţionează
astfel funcţionarea normală a sistemului nervos central şi periferic. Are rol
în metabolismul proteinelor , favorizând fosforilarea acidului adenilic.
Intervine în metabolismul apei, lipsa tiaminei determinând apariţia de
edeme şi imbibiţia apoasă a muşchiului cardiac. Mai sensibile la carenţa
în vitamina B1 sunt păsările , apoi porcinele, iepurii şi câinii.
Vitamina B1 (Tiamina) intervine în metabolismul glucidelor (decarboxilarea
acidului piruvic). Carenţele în vitamina B1 determină acumularea de acid
piruvic în ţesuturi, producând tulburări ale sistemului nervos (polinevrite,
pareze, paralizii, contracturi). Vitamina B1 are un rol notabil în procesul de
transformare al glucidelor în lipide de depozit şi în procesele proteolitice
din organism.
Tiamina, vitamina B1, este un compus chimic incolor cu formulachimică
C12H17N4OS. Este solubil în apă și insolubil în alcool. Tiamina se
descompune la căldură. A fost pentru prima dată descoperită de Umetaro
64
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Suzuki în Japonia, pe când acesta cerceta cum coaja orezului vindeca

bolnavii de Beriberi. L-a numit atunci acid aberic.
Vitamina B1 (tiamina) a fost descoperită în anul 1910 de către
Umetaro Suzuki, în Japonia, fiind prima vitamină B identificată.
În mod natural, tiamina este sintetizată de diverse specii vegetale,
bacterii, alge şi unele ciuperci. Ea se găseşte în cantităţi mari în carnea de
porc (ficat, rinichi) ouă, drojdia de bere şi în făinurile de cereale integrale.
Prima sinteză chimică a vitaminei B1 a fost raportată de Robert R.
Williams în anul 1935.
Este coenzima cetoacidcarboxilazelor care intervin in metabolismul
glucidic prin carboxilarea/decarboxilarea acidului piruvic şi a
alfacetoacizilor. Favorizează depunerea ge glicogen in ficat determinand
toleranţa la glucide. Activează fermenţii pancreatici, favorizand absorbţia
grăsimilor din intestin. Măreşte tonusul fibrelor musculare netede din
intestin, favorizand absorbţia şi digestia. Vitamina B1 are un rol important
in procesul de transformare al glucidelor in lipide de depozit şi in
procesele proteolitice din organism De asemenea, tiamina intervine
probabil in procesul de conducere axonală (este implicată in funcţia
canalelor sodiului) şi in transmisia neuro-musculară (ca modulator al
funcţiei receptorului colinergic nicotinic). Deşi nu este încă cert
demonstrat, se consideră că există o relaţie între necesarul de tiamină,
aportul caloric şi consumul de energie. La fel ca şi alte vitamine din grupul
B, tiamina este considerată o vitamină „antistres” deoarece exercită un
65
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
efect stimulator asupra sistemului imunitar, contribuind astfel la

îmbunătăţirea capacităţii organismului de a depăşi diverse situaţii de stres.
Carenţele in vitamina B1 determină acumularea de acid piruvic in
ţesuturi, producând tulburări ale sistemului nervos (polinevrite, pareze,
paralizii, contracturi). La om, deficitul vitaminic poate apărea ca urmare a
aportului scăzut sau malabsorbţie asociate cu consum sporit de glucide
sau in stări cu necesităţi sporite (sarcină, alăptare, hipertiroidism, perfuzii
prelungite cu glucoză) şi produce sindroame caracteristice – beri-beri
(polinevrite periferice degenerative şi atrofie musculară/ edeme şi
cardiomegalie/ fenomene de encefalopatie, respectiv sindromul Wernicke-
Korsakof. La animale, carentele propriu-zise de vitamina B1 nu sunt
considerate o problemă, datorită sintezei acesteia in prestomace la
rumegătoare şi in intestinul gros la celelalte animale.Totuşi, in unele
cazuri, cum ar fi excesul de glucide in alimentaţie, sau prezenţa enzimei
tiaminază in furaje, poate apărea deficit de tiamină, manifestat prin
inapetenţă, slăbiciune, tulburări nervoase, convulsii, la păsări horiplumaţie,
opistotonus, diaree. Poliencefalomalacia (PEM) este cea mai comună
manifestare a carenţei de tiamină la animalele tinere (rumegătoare şi ne-
rumegătoare) incluzand diaree profuză dar trecătoare, mers in cerc,
opistotonus, tremurături musculare.
Relaţia doză efect
Nu există date cu privire la o relaţie clară de tip doză-efect, probabil
şi din cauză că dozele mici se metabolizează în întregime, iar dozele mai
66
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
mari umplu depozitele, restul fiind eliminat prin urină, în majoritate sub
formă neschimbată. Necesarul de tiamină creşte odată cu aportul de
glucide: la om se recomandă 0,4 – 0,5 mg pentru fiecare 1000 de calorii,
doză la care se mai adaugă 0,6 mg / 1000 de calorii în timpul sarcinii şi
lactaţiei. Pentru câini doza terapeutică de tiamină este de 10 -100 mg.
Deşi nu au fost observate efecte adverse la doze de 6000-8000 mg
tiamină, administrate oral timp de 5-6 luni, limita maximă tolerabilă la omul
adult (UL - engl. Tolerable Upper Intake Level) a fost stabilită la 100 mg/
zi.
Efecte secundare posibile
Riscul apariţiei unor efecte secundare în urma administrării de
tiamină este considerat a fi foarte scăzut. Studiile de toxicitate au
demonstrat că la şoareci şi şobolani doza letală are valori de 3000 – 5000
mg /kg.
La om s-au semnalat cazuri rare de „şoc tiaminic” în urma injecţiilor
intravenoase, etiopatogenia acestor cazuri fiind considerată a fi de natură
alergică. Dozele mari administrate pe cale orală pot cauza dureri de cap,
tahisfigmie, iritabilitate sau insomnie, stări care dispar prin diminuarea
dozelor de tiamină.
Jansen si Donath (1926) au identificat tiamina ca fiind factorul activ din
orez ce previne boala beriberi la oameni. In studii ulterioare, Kinnersly si
Peters (1928) au izolat tiamina din drojdie si germeni de grau. A fost
dezvoltat un procedeu sintetic de obtinere a tiaminei in 1936. Tiamina este
67
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
un compus cristalin alb, higroscopic, stabil la temperaturi de pana la

100oC si foarte usor solubil in apa. Tiamina consta dintr-un nucleu
pirimidinic si unul tiazolic legate intre ele printr-o punte metilen.
Functii biochimice
Enzima tiamin pirofosfokinaza si adenozin trifosfatul (ATP) convertesc
tiamina in forma sa de coenzima metabolic activa, tiamina pirofosfat
(TPP). In forma de TPP, tiamina functioneaza in decarboxilarea oxidativa a
α-cetoacizilor, ca piruvatul si α-cetoglutaratul. In plus, TPP functioneaza in
reactia transcetolazei in calea metabolica pentozofosfat. Tiamina joaca un
rol foarte important in metabolismul glucozei. Astfel, nu este surprinzator
ca primele semne ale deficientei in tiamina sunt de obicei de origine
neurologica. Starea in tiamina a unui animal poate, de asemenea, sa fie
determinata prin masurarea activitatii transcetolazei in eritrocite sau alte
tesuturi si prin procentul de stimulare a acestei activitati de catre TPP
exogen.
Tiamina pare a fi implicata in transmisia prin nervi si/sau excitatia
nervoasa, dar nu se stie inca clar cum acest rol implica TPP. Aceasta este
functia tiaminei ce pare a fi legata de toxicitatea tiaminei.
Formele vitaminei
Tiamina se gaseste in cele mai multe tesuturi animale predominant in
forma fosforilata (ex. tiamina mono-, tiamina di-, tiamina trifosfat).
Functie biologica: Tiamina, in forma sa de ester difosfat (tiamin pirofosfat,
TPP), functioneaza ca si coenzima in metabolismul carbohidratilor. In
68
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
particular, TPP este implicat in decarboxilarea oxidativa (indepartarea de

CO2) a acidului piruvic si a acidului alfa-cetoglutaric la acetilcoenzima A si
respectiv succinil coenzima A si ca activator al enzimei transcetolaza care
este implicata in oxidarea glucozei pe calea metabolica pentoza fosfat.
Tiamina este, astfel, implicata in metabolismul carbohidratilor.
Tiamina, ca si alte vitamine B, este necesara pentru dezvoltarea,
cresterea, reproductia, lactatia, performanta fizica si bunastarea normale.
Este implicata in eliberarea de energie din macronutrientii ce furnizeaza
energie, in special carbohidratii. Tiamina este distribuita in nivele mici in
hrana. Ca membru al familiei de vitamine hidrosolubile complex B,
tiamina este pierduta usor in timpul prepararii hranei. Se absoarbe rapid
din intestin si este excretata rapid prin rinichi (Tanphaichitr 1999).
Tiamina este sensibila in special la efectele antinutritive ale excesului de
alcool (Tanphaichitr 1999), ce scade absorbtia de tiamina si ii creste
excretia. Alcoolul, de asemenea, inhiba activarea tiaminei la formele sale
de coenzima.
Vitamina B1, denumita si tiamina, este una dintre cele 8 vitamine B. Toate
vitaminele B ajuta corpul sa converteasca hrana (carbohidrati) in
combustibil (glucoza), care este utilizata pentru producerea de energie.
Aceste vitamine B ajuta corpul sa metabolizeze grasimile si proteinele. Ca
si alte vitamine din complexul de vitamine B, tiamina este uneori denumita
ca vitamina "anti-stress" din cauza ca intareste sistemul imun si
imbunatateste abilitatea corpului de a supravietui in conditii stresante.
69
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Beriberi
Cea mai importanta utilizare a tiaminei este pentru tratarea bolii beriberi,
ce apare ca urmare a deficientei in tiamina. Simptomele includ umflaturi,
furnicaturi sau senzatie de arsura in maini si picioare, confuzie, respiratie
ingreunata din cauza fluidelor din plamani si miscari necontrolate ale
ochilor, denumite nistagmus.
Sindrom Wernicke-Korsakoff
Sindromul Wernicke-Korsakoff este o tulburare a creierului cauzata de
deficienta in tiamina. De fapt, acesta cuprinde doua afectiuni: boala
Wernicke implica afectarea nervilor in sistemul nervos central si periferic.
Este, de obicei, cauzata de malnutritia datorata alcoolismului. Sindromul
Korsakoff este caracterizat de probleme de memorie si afectarea nervilor.
Dozele mari de tiamina pot imbunatati coordonrea muschilor si confuzia,
dar rar imbunatatesc pierderea memoriei.
Cataracta
Dovezi preliminare sugereaza ca tiamina – ca si alti nutrienti – poate
scadea riscul dezvoltarii cataractei.
Boala Alzheimer
Lipsa de tiamina poate cauza dementa in sindromul Wernicke-Korsakoff
astfel ca cercetatorii au speculat ca tiamina ar putea ajuta in boala
Alzheimer.
Insuficienta cardiaca
70
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Tiamina poate fi legata de insuficienta cardiaca din cauza ca multe

persoane cu insuficienta cardiaca iau diuretice, ce le ajuta la eliminarea
excesului de fluide din corp si, odata cu acestea, seelimina si tiamina din
corp.
Tiamina (vitamina B1) este prima vitamina B identificata. Ea serveste ca si
cofactor pentru cateva enzime implicate in metabolismul energetic.
Enzimele dependente de tiamina sunt importante pentru biosinteza
neurotransmitatorilor si pentru productia de substante reducatoare utilizate
in apararea contra stresului oxidant ca si pentru sinteza de pentoze
utilizate ca precursori ai acizilor nucleici. Tiamina joaca un rol central in
metabolismul cerebral. Deficienta in timina conduce la beriberi uscat, o
neuropatie periferica, beriberi umed, o cardiomiopatie cu edem si acidoza
lactica si sindromul Wernicke-Korsakoff, ale carui manifestari constau in
nistagmus, oftalmoplegie si ataxie implicand confuzie, amnezie
retrograda, insuficienta cognitiva si cofabulare.
Vitaminele sunt molecule organice esentiale ce functioneaza ca si
cofactori pentru reactiile enzimatice. In general, ele nu pot fi sintetizate de
catre celulele mamifere si astfel, trebuie furnizate prin dieta. Vitamina B1
este cunoscuta si ca tiamina sau aneurina. Denumirea chimica pentru
aceasta vitamina hidrosolubila este 3-[(4-amino-2-metil-5-pirimidil)metil]-5-
(2-hidroxietil)-4-metiltiazoliu. Tiamina consta dintr-un inel pirimidinic si un
inel tiazolic cuplate printr-o punte metilen (fig. 1).
71
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Figura 1: Tiamina este derivata dintr-o pirimidina substituita si o grupare

tiazol, cuplate intre ele printr-o punte metilen
Functiile biochimice ale tiaminei
Tiamina apare in corpul uman sub forma de tiamina libera si sub forma de
catreva forme fosforilate: tiamina monofosfat, tiamina trifosfat si tiamina
pirofosfat, cunoscuta si ca tiamina difosfat. Gruparea hidroxil a tiaminei in
tiamina pirofosfat este inlocuita cu o grupare esterica difosfat (figura 2).
Figura 2: Tiamina pirofosfat (TPP), forma activa a tiaminei. Gruparea

hidroxil a tiaminei este inlocuita de o grupare esterica difosfat.
Tiamina pirofosfat este forma activa a tiaminei si serveste ca si cofactor

pentru cateva enzime implicate in metabolismul energetic. Aceste enzime
includ piruvat dehidrogenaza mitocondriala, complexele α-cetoglutarat
dehidrogenaze si transcetolazele citozolice, toate acestea participand la
catabolismul carbohidratilor si toate prezentand o activitate redusa in
timpul deficientei in tiamina (figura 3).
72
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Complexul piruvat dehidrogenaza este o enzima cheie in ciclul Krebs ce

catalizeaza decarboxilarea oxidativa a piruvatului pentru a fosma acetil-
coenzima A (acetil-CoA) ce intra in ciclul Krebs (acid citric sau acid
tricarboxilic).
Enzima limitanta a ratei in ciclul Krebs, α-cetoglutarat dehidrogenaza,
catalizeaza decarboxilarea oxidativa a α-cetoglutaratului la succinil-CoA.
Transcetolazele functioneaza in calea pentozofosfatului, o cale alternativa
pentru oxidarea glucozei. Deficienta in tiamina conduce la o reducere in
activitatea acestor enzime, care este diferita pentru diferite enzime si
manifesta o dependenta de tip celular puternica. Aceste reduceri au fost
demonstrate utilizand celule cultivate, modele experimentale ale
deficientei in tiamina la sobolani si tesuturi umane autopsiate.
Scaderile in activitatile piruvat dehidrogenazei si α-cetoglutarat
dehidrogenazei conduc la o insuficienta in sinteza de adenozin trifosfat
(ATP) si scaderi selective ale nivelelor de ATP in regiunile creierului ce
conduc la moarte celulara. Reducerea intrarilor de piruvat in ciclul Krebs
conduc la concentratii crescute de acid lactic in creier si acidoza asociata
localizata in regiunile afectate. Alterarile in metabolismul oxidativ au efect
pentru afectarile mitocondriale observate in celulele granulare cerebelare
la sobolan si neuronii hipocampusului la soareci ca si in celulele cultivate
private de tiamina. Moartea celulara substantiala a fost atribuita necrozei
datorate functiilor mitocondriale compromise si acidozei si apoptozei.
73
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Insuficienta in productia de acetil-CoA conduce la insuficienta in sinteza

de acetilcolina, un neurotransmitator esential in sistemul nervos.
Pierderea activitatii α-cetoglutarat dehidrogenazei se crede ca ar avea
insemnatate in nivelele intracelulare si extracelulare ale catorva
neurotransmitatori, incluzand acidul γ-aminobutiric (GABA), glutamat si
aspartat, in timpul deficientei in tiamina. Aceste observatii au sugerat ca
excitotoxicitatea mediata de receptorul N-metil-D-aspartat (NMDA) poate
juca un rol in pierderea neuronala indusa de deficienta in tiamina.
Transcetolaza participa in calea metabolica pentozofosfat, o cale
metabolica ce produce substante reducatoare ca nicotinamidadenin
dinucleotid fosfatul redus (NADPH), pentru diverse reactii biosintetice
celulare, incluzand lipide si indepartarea de radicali oxigen. Transcetolaza
este critica pentru mentinerea starii redox celulare astfel ca deficienta in
tiamina conduce la producerea unui stress oxidativ. Calea pentozofosfat
produce riboza pentru utilizarea in sinteza de nucleotide, acizi nucleici,
coenzime si polizaharide, astfel ca o lipsa de tiamina conduce la o sinteza
deficitara a acizilor ribonucleici (RNA).
Tiamina pirofosfat este, de asemenea, o coenzima pentru enzima legata
de complexul cetoacid dehidrogenaza ce catalizeaza decarboxilarea
oxidativa a acizilor α-ceto derivati din aminoacizi (ex. valina, izoleucina,
leucina). Toate enzimele dependente de tiamina pirofosfat cunoscute
necesita un cation divalent, de obicei Mg2+ ce serveste ca si coactivator
al apoenzimei.
74
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Efectul functiilor tiamine asupra sistemului nervos

Tiamina joaca un rol central in metabolismul cerebral. Creierul utilizeaza
glucoza ca sursa primara pentru generarea de energie. Glucoza intra in
creier prin difuzie prin bariera sange-creier. Aproximativ 30% din glucoza
absorbita de catre creier sufera o oxidare completa prin ciclul Krebs. Cele
3 enzime dependente de tiamina care sunt esentiale pentru metabolismul
cerebral al glucozei utilizeaza tiamina pirofosfat ca si cofactor,
reprezentand 80% din tiamina totala prezenta in tesutul nervos. Tiamina
se gaseste atat in sistemul nervos central, cat si cel periferic.
75
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Figura 3: Cele 3 enzime dependente de tiamina, transcetolaza, piruvat

dehidrogenaza si α-cetoglutarat dehidrogenaza si rolul lor in patogeneza
mortii celulelor in deficienta in tiamina
In afara de functiile sale coenzimatice in metabolism, tiamina are si un rol

structural. Ea este implicata in structura si functia membranara, inclusiv
axoplasmica, mitocondiala si sinaptozomala, actioneaza contra
citotoxicitatii induse de agenti si fixeaza locurile membranare. Ea intervine
in transmiterea sinaptica si joaca un rol in diferentierea celulara, formarea
de sinapse, cresterea axonala si mielinogeneza. Sobolanii deficitari in
tiamina manifesta performante anormale de invatare si tulburari
functionale in vitezele de conductie in sistemele nervos central si periferic.
Vitaminele regleaza dezvoltarea creierului in timpul vietii fetale si
postnatale timpurii, fapt ce face ca creierul sa fie, in mod particular,
vulnerabil la deficientele nutritionale.
Vitamina B2:
Riboflavina (vitamina B2) este o vitamina solubila in apa. Ea este
sintetizata de catre multe plante si microorganisme, dar nu este produsa
de catre animale mai mari. Din cauza ca este un precursor al coenzimelor
care sunt necesare pentru oxidarea enzimatica a carbohidratilor,
riboflavina este esentiala pentru metabolismul de baza. Structura sa
chimica este prezentata in figura 1.
76
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Figura 1: Structura chimica a riboflavinei

La animalele mai mari, riboflavina insuficienta poate cauza pierderea
parului, inflamatii ale pielii, deteriorarea vederii si crestere insuficienta.
Riboflavina este astfel utilizata ca aditiv pentru hrana si alimentatie. Este
utilizata in alimente in special pentru fortificare; totusi, cantitatile
reprezentand aproximativ 2% din vanzarile totale sunt utilizate ca agent de
colorare, ex. pentru dulciuri.
Desi riboflavina poate fi produsa atat prin procese de sinteza sau
fermentatie, ultimele nu s-au gasit a fi competitive pentru productia de
substanta foarte pura. Dezvoltarile recente in biotehnologie au condus la
procese microbiologice ce competitioneaza cu succes cu procesul de
sinteza chimica. Riboflavina produsa prin fermentatie este preparata prin
cresterea controlata a unei tulpini selectionate de B. subtilis care a fost
modificata genetic pentru a produce riboflavina. Productia implica
fermentatia ce conduce la un mediu ce contine riboflavina, recuperarea de
77
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
riboflavina din mediu si purificarea ulterioara la un produs final cu o

puritate de 96 sau 98%, ce este utilizat in hrana la animale si respectiv in
alimentatia umana (Pfister et al., 1995).
Trei loturi de riboflavina de puritate 98% obtinuta prin fermentatie, patru
loturi de puritate 96% obtinuta prin fermentatie si un lot de puritate 98%
obtinut prin sinteza au fost analizate prin doua metode diferite HPLC
pentru a identifica si cuantifica orice impuritate. Continutul de riboflavina al
produselor cu puritate 98% obtinute prin fermentatie si sinteza a variat de
la 99 la 101% si cel al produselor cu puritate 96% obtinute prin fermentatie
de la 97 la 99%. Au fost identificate 4 impuritati in produsul obtinut prin
fermentatie (structurile chimice sunt prezentate in figura 2). Lumiflavina,
un produs de degradare cunoscut a riboflavinei dupa tratamentul bazic
(Meinrad & Gerber, 1991), a fost prezenta in produsul sintetizat, dar nu si
in produsele obtinute prin fermentatie.
78
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Figura 2: Structurile impuritatilor din riboflavina obtinuta prin fermentatie

Riboflavina este esentiala pentru toate animalele si multe micro-
organisme. Riboflavin-5-fosfatul este grupul prostetic al flavoproteinelor
implicate in metabolismul celular general ca acceptori de hidrogen. Aportul
dietar zilnic recomandat este pentru oameni de 1.5 mg/zi (femei
insarcinate 1.8 mg/zi, femei ce alapteaza 2.0 mg/zi). Dozele terapeutice
recomandate pentru tratamentul sau prevenirea deficientei de riboflavina
sunt:
1968 BP si 1963 BPC 1965 USP XVII
Doza terapeutica 5-10 mg/zi 10-15 mg/zi

Doza profilactica 1-4 mg/zi 2 mg/zi
79
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Riboflavina cristalina a fost recuperata din vezica urinara si uretere de la

sobolani la cateva ore dupa injectarea i.v. a unei solutii saturate in ser
fiziologic. Sobolani nefrectomizati au acumulat riboflavina injectata in
intestinul subtire prin excretie din mucoasa jejunului. Intestinul gros a
distrus riboflavina (Selye, 1943). Oamenii normali excreta riboflavina
nemodificata in fecale si urina (Axelrod et al., 1941). 2
Deficienta umana este indicata prin excretia urinara adulta de mai putin de
10 µg/6 ore (Harrison et al., 1962). Nivelul total absorbit de oameni nu
depaseste niciodata 15 - 20 mg/zi.
Recuperarea urinara dupa administrarea orala la oameni normali in
absenta hranei a scazut cu cresterea dozei, dar administrarea imediat
dupa micul dejun a condus la o recuperare urinara procentuala constanta
independent de doza (Levy & Jusko, 1966).
Riboflavina, cunoscuta si ca vitamina B2 este un micronutrient colorat ce

se absoarbe usor si care are un rol cheie in mentinerea sanatatii la
oameni si animale. Este componentul central al cofactorilor FAD si FMN si
este, astfel, necesar tuturor flavoptoteinelor. Astfel, vitamina B 2 este
necesara pentru o gama variata de procese celulare. Ea joaca un rol
cheie in metabolismul energetic si in metabolismul lipidic, corpilor cetonici,
carbohidratilor si proteinelor.
80
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Figura: Conversia riboflavinei la formele de coenzima active
Vitamina B initial a fost considerata a avea doua componente, vitamina B 1

termolabila si vitamina B2 termostabila. In anii 1920, vitamina B2 s-a
descoperit a fi un factor necesar pentru prevenirea pelagrei. In 1934, Kuhn
si colegii au identificat structura flavinei si au sintetizat vitamina B 2.
Functie biochimica
Flavin mononucleotida (FMN) si flavin adenin dinucleotida (FAD)
functioneaza drept coenzime pentru o gama mare de enzime oxidative si
raman legate la enzime in timpul reactiilor de oxidare-reducere. Flavinele
pot actiona ca agenti de oxidare din cauza abilitatii lor de a accepta o
pereche de atomi de hidrogen. Reducerea inelului izoaloxazinei (formele
oxidate ale FAD, FMN) conduce la formele reduse ale flavoproteinelor
(FMNH2 si FADH2).
81
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Mecanism de actiune drept cofactori si flavoproteine

Flavoproteinele manifesta un interval mare de potential redox si astfel pot
juca o varietate mare de roluri in metabolismul intermediar. Unele dintre
aceste roluri sunt:
 Flavoproteinele joaca roluri importante in lantul transportului de
electroni;
 Decarboxilarea piruvatului si α-cetoglutaratului necesita FAD;
 Radicalii acil de la acizii grasi CoA dehidrogenaza necesita FAD in
oxidarea acizilor grasi;
 FAD este necesar pentru productia de acid piridoxic din piridoxal
(vitamina B6);
 Forma primara de coenzima a vitaminei B 6 (piridoxal fosfat) este
dependenta de FMN;
 FAD este necesara pentru a converti retinolul (vitamina A) la acid
retinoic;
 Sinteza unei forme active de folat (5-metil THF) este dependenta
de FADH2;
 FAD este necesara pentru a converti triptofanul la niacina (vitamina
B3)
 Reducerea formei oxidate a glutationului (GSSG) la formele sale
reduse (GSH) este dependenta de FAD.
82
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Nutritia si dozele dietare recomandate

Doza dietara recomandata (RDA)
Valoarea RDA pentru vitamina B2 pentru adulti sugereaza un aport minim
de 1.2 mg/persoanele la care aportul caloric poate fi > 2000 Kcal. Valorile
curente RDA pentru riboflavina pentru barbatii si femeile adulte sunt de
1.3 mg/zi si respectiv 1.1 mg/zi; necesarul mediu estimat pentru barbati si
femei adulte este de 1.1 mg si respectiv 0.9 mg. Recomandarile pentru
aportul zilnic de riboflavina creste in sarcina si lactatie la 1.4 mg si
respectiv 1.6 mg. Pentru bebeluis, RDA este de 0.3-0.4 mg/zi si pentru
copii este de 0.6-0.9 mg/zi.
Deficienta de riboflavina
Riboflavina este excretata continuu in urina la oamenii sanatosi, facand
deficienta relativ comuna cand aportul dietar este insuficient. Totusi,
deficienta in riboflavina este totdeauna acompaniata de deficienta altor
vitamine.
Deficienta de riboflavina poate fi primara – surse slabe de vitamina intr-o
dieta zilnica - sau secundara, ce poate rezulta ca rezultat al bolilor ce
afecteaza absorbtia in intestin, corpul nefiind capabil pentru a utiliza
vitamina sau o crestere in excretia vitaminei din corp.
La oameni, semnele si simptomele deficientei in riboflavina
(ariboflavinoza) includ buze crapate si rosii, inflamatii ale liniilor gurii si
limbii, ulcere ale cavitatii bucale, crapaturi ale colturilor gurii (cheilita
angulara) si gat uscat. O deficienta poate, de asemenea, cauza piele
83
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
uscata si descuamata, fluid in membranele mucoase si anemie deficitara

in fier. Ochii pot fi inrositi, aposi si sensibili la limina puternica.
Deficienta de riboflavina este clasic asociata cu sindromul oral-ocular-
genital. Cheilita angulara, fotofobie si dermatita scrotala sunt semne
clasice mentionate.
La animale, deficienta de riboflavina comduce la lipsa cresterii,
insuficienta dezvoltarii si eventual, moarte. Deficienta experimentala in
riboflavina la caini a condus la insuficienta cresterii, slabiciune, ataxie si
instabilitatea de a sta in picioare. Animalele colapseaza, devin comatoase
si mor. In timpul starii de deficienta, se dezvolta dermatita impreuna cu
pierderea parului. Alte semne includ opacitate corneala, cataracta, glande
suprarenale hemoragice, degenerare grasa a rinichilor si ficatului si
inflamatia membranelor mucoase ale tractului gastrointestinal. Studiile
post-mortem la maimute rhesus hranite cu o dieta deficienta in riboflavina
a relevat ca aproximativ o treime din nivelul normal de riboflavina a fost
prezenta in ficat, organul principal de stocare pentru riboflavina la
mamifere. Aceste semne clinice clare de deficienta in riboflavina sunt rar
observate in cadrul locuitorilor tarilor dezvoltate. Totusi, aproximativ 28
milioane de americani manifesta un stadiu comun subclinic caracterizat
printr-o modificare in indicii biochimici (ex. nivele reduse ale eritrocit
glutation reductazei din plasma). Desi efectele deficientei de riboflavina
subclinice pe termen lung sunt necunoscute, la copii aceasta deficienta
conduce la crestere redusa. Deficienta subclinica de riboflavina a fost, de
84
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
asemenea, observata la femei ce iau contraceptive orale, la oameni in

varsta, la persoane cu boli de alimentatie si in starile de boala ca HIV,
boala inflamatorie digestiva, diabet si boli cronice ale inimii.
Utilizari clinice
Riboflavina a fost utilizata in cateva situatii clinice si terapeutice. Pentru
mai mult de 30 de ani, suplimente cu riboflavina au fost utilizate ca parte a
tratamentului fototerapic al icterului nounascutilor. Lumina utilizata pentru
a iradia nounascutii scindeaza nu numai bilirubina, toxina ce cauzeaza
icterul, dar si riboflavina naturala din sangele bebelusului, astfel ca este
necesara suplimentarea. Doza mare de riboflavina pare a fi utila numai
sau impreuna cu beta-blocante in prevenirea migrenei. O doza de 400 mg
zilnic a fost utilizata eficient in profilaxia migrenelor, in spacial cu un
supliment zilnic de 500 mg de citrat de magneziu si, in unele cazuri, un
supliment de coenzima Q10.
Riboflavina in combinatie cu lumina UV s-a aratat a fi eficienta in reducrea
abilitatii patogenilor periculosi gasiti in produse cu sange ce pot cauza
boli. Cand lumina UV este aplicata la produse cu sange ce contin
riboflavina, acizii nucleici din agentii patogeni sunt afectati, nepermitandu-
li-se sa se replice si sa cauzeze boli. Tratamentul cu riboflavina si lumina
UV s-a aratat a fi eficient pentru inactivarea patogenilor din plachete si
plasma si se afla in dezvoltare pentru a fi aplicat sangelui intreg. Din
cauza ca plachetele si celulele rosii sanguine nu contin nucleu (nu au ADN
care sa fie distrus) tehnica este adecvata pentru distrugerea acidului
85
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
nucleic continut de agentii patogeni (incluzand virusuri, bacterii, paraziti si

celule albe sanguine) in produsele cu sange.
Recent, riboflavina a fost utilizata intr-un tratament nou pentru a incetini
sau stopa progresia bolii corneale.
Clinic, riboflavina promoveaza cresterea normala, este necesara pentru
scindarea grasimilor si ajuta in sinteza steroizilor si formarea celulelor rosii
sanguine. FAD joaca roluri in reactiile de oxidare-reducere interactionand
cu grupul de enzime cunoscute sub denumirea de flavoproteine. Aceasta
clasa de proteine utilizeaza FAD pentru a cataliza urmatoarele reactii:
dehidrogenarile piridin nucleotid dependente si independente, reactii cu
compusi continand sulf, hidroxilare, decarboxilare oxidativa, deoxigenari si
reducerea O2 la peroxid de hidrogen ca urmare a donarii de hidrogen din
moleculele donatoare. Moleculele donatoare transfera atomii de hidrogen
la doua grupuri reactive cu azot de pe gruparea riboflavinei.
Riboflavina ajuta pentru a mentine integritatea membranelor mucoase,
pielii, ochilor si sistemului nervos. Este necesara pentru absorbtia fierului
deoarece este comun faptul ca deficienta in fier insoteste o deficienta in
riboflavina.
Vitamina B3:
Niacina (cunoscuta si ca vitamina B3, acid nicotinic sau ca vitamina PP;
termenii arhaici includ vitamina anti-pelagra si factorul anti-dermatita) este
86
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
un compus organic cu formula C6H5NO2 si unul dintre nutrientii umani

esentiali.
Niacina este una dintre cele 5 vitamine (vand lipseste din dieta umana)
asociata cu boala deficientei pandemice: deficienta de niacina (pelagra),
deficienta de vitamina C (scorbut), deficienta de tiamina (beriberi),
deficienta de vitamina D (rahitism si osteomalacie), deficienta de vitamina
A (orbirea de noapte si alte simptome). Niacina a fost utilizata pentru mai
mult de 50 ani pentru a creste nivelele de HDL in sange si s-a gasit ca
scade modest riscul evenimentelor cardiovasculare intr-un numar de studii
controlate umane.
Aceasta substanta incolora, solubila in apa, este un derivat al piridinei cu
o grupare carboxil (COOH) in pozitia 3. Alte forme ale vitaminei B 3 includ
amida corespunzatoare, nicotinamida ("niacinamida"), unde gruparea
carboxil a fost inlocuita cu o grupare carboxamida (CONH2), ca si amide
mai complexe si o varietate de esteri. Acidul nicotinic si niacinamida sunt
convertibile una in alta.
Niacina nu se poate converti direct in nicotinamida, dar ambii compusi pot
fi convertiti la si sunt precursori ai NAD si NADP in vivo. Acidul nicotinic,
nicotinamida si triptofanul (prin acidul quinolinic) sunt co-factori pentru
nicotinamid adenin dinucleotida (NAD) si nicotinamid adenin dinucleotid
fosfat (NADP). NAD este convertita la NADP prin fosforilare in prezenta
enzimei NAD+ kinaza. NADP si NAD sunt coenzime pentru multe
dehidrogenaze, participand in multe procese de transfer de hidrogen. NAD
87
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
este importanta in catabolismul grasimilor, carbohidratilor, proteinelor si

alcoolului ca si in semnalarea celulara si repararea ADN si NADP
participand in reactii de anabolism ca sinteza acizilor grasi si
colesterolului. Organele cu cerinte mari de energie (creier) sau rata inalta
de transformare (intestin, piele) sunt de obicei cele mai susceptibile la
deficienta lor.
Desi cele doua sunt identice in activitatea vitaminica, nicotinamida nu are
aceleasi efecte farmacologice (efecte de modificare a lipidelor) ca niacina.
Nicotinamida nu reduce colesterolul sau cauzeaza inrosirea fetei.
Nicotinamida poate fi toxica pentru ficat la doze ce depasesc 3 g/zi pentru
adulti. Niacina este implicata in repararea ADN si productia de hormoni
steroidieni in glandele suprarenale.
Necesar din dieta
Doza recomandata zilnica a niacinei este de 2–12 mg/zi pentru copii,
14 mg/zi pentru femei, 16 mg/zi pentru barbati si 18 mg/zi pentru femei
insarcinate sau care alapteaza.
Deficienta
Deficienta severa de niacina in dieta cauzeaza pelagra ce este
caracterizata prin diaree, dermatita si dementa ca si leziuni pe gat,
hiperpigmentare, subtierea pielii, inflamatie a gurii si limbii, tulburari
digestive, amnezie, delir si chiar moarte, daca nu este tratata. Simptomele
comune psihiatrice ale deficientei in niacina includ iritabilitate, concentrare
slaba, anxietata, oboseala, neliniste, apatie si depresie.
88
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Efecte terapeutice
In 1955, Altschul et al. (1955) au descris niacina ca proprietate de scadere
a lipidelor. Niacina este cel mai vechi cunoscut medicament de scadere a
lipidelor cu proprietati unice anti-alterosclerotice. Ea reduce parametrii
traditionali cum ar fi colesterolul cu lipoproteine de densitate joasa (LDL),
colesterolul cu lipoproteine de densitate farte joasa (VLDL-C) si
trigliceridele (TG), dar creste efectiv colesterolul cu lipoproteine de
densitate mare (HDL). In ciuda importantei altor factori de risc
cardiovascular, HDL mare se coreleaza cu riscuri mai mici de evenimente
cardiovasculare independent de reducerea LDL. Alte efecte includ
inflamatia anti-trombotica si vasculara, imbunatatind functie endoteliala si
stabilitatea placilor. Niacina singura sau in combinatie cu alti agenti de
scadere a lipidelor ca statina sau ezetimiba, reduce semnificativ riscul de
boli cardiovasculare si progresia arterosclerozei.
Efectul terapeutic al niacinei este in principal prin intermediul receptorului
sau specific cuplat la proteina G (GPR109A si GPR109B), denumit recent
ca receptorul 2 al acidului hidroxilcarboxilic (HCA) ce se exprima inalt in
tesutul adipos, splina, celule imune si keratinocite, dar nu in alte organe
de asteptat ca ficatul, rinichii, inima sau intestinul. GPR109A inhiba
productia de adenozin monofosfat ciclic si astfel, lipoliza acizii grasi liberi
dispnibili pentru ficat pentru a produce TG si VLDL si consecutiv LDL.
Scaderea in acizii grasi liberi suprima, de asemenea, expresia hepatica a
apolipoproteinei C3 (APOC3) si coactivator-1b PPARg (PGC-1b), astfel
89
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
creste transformarea VLDL si i se reduce productia. De asemenea, inhiba

diacilglicerol aciltransferaza-2 (sinteza TG hepatica importanta).
Mecanismul din spatele cresterii HDL nu este in totalitate inteles, dar pare
a fi realizat pe diferite cai. Niacina creste nivelele de apolipoproteina A1
datorita efectelor anti catabolice ce conduc la un transport de colestero
invers mai mare. De asemenea, inhiba absorbtia hepatica de HDL,
productia genei proteinei de transfer colesterol ester (CETP). In final,
stimuleaza transportorul ABCA1 in monocite si macrofage si regleaza
rezultatul receptorului γ activat de proliferatorul peroxizomi in transportul
colesterolului.
Imbunatatirea functiei endoteliale vasculare a fost raportata in cateva
experimente utilizand niacina. Intr-un experiment asupra diabetului de tip
2, acidul nicotinic a imbunatatit functia endoteliala comparativ cu martorii.
Doza zilnica de 1 g niacina arata proprietati semnificative de modificare a
lipidelor si atinge un platou utilizand 2 g. GPR109A in celule imune ca
monocitele, macrofagele si celulele dendritice este responsabil pentru
efectele asupra arteroscleroza ale niacinei prin reducerea infiltrarii de
celule imune in peretii vaselor. De asemenea, regleaza moleculele de
adeziune endoteliale cum ar fi molecula 1 de adeziune celulara vasculara
(VCAM-1) sau chemokinele ca proteina 1 chemotactica monocitara
(MCP-1) si proteinele inflamatorii care conduce in stabilizare
arterosclerotica si efect antitrombotic. Modificarile in moleculele de
90
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
adeziune si chemokine ar putea fi prin activarea receptorului GPR109A

asupra celulelor imune.
Adipokinele sunt mediatori produsi de adipocite. Unele adipokine ca
factorul de necroza tumorala (TNF)-a, interleukine si chemokine, au un
efect pro-inflamator si altele ca adiponectina au efect anti-inflamator ce
regleaza procesele inflamatorii, scad progresia vasculara si
arteroscleroza. Acidul nicotinic creste nivelele de adiponectina in plasma
la oameni si soareci, dar inhiba chemokinele pro-inflamatorii ca MCP-1 si
fractalkina. Alte efecte terapeutice explorate recent al acidului nicotinic
sunt reprezentate de efectele neuroprotectoare si anti-inflamatorii,
benefice in modele animale de artrita, insuficienta renala cronica sau
sepsie.
Niacina se leaga la si stimuleaza receptorul cuplat cu proteina G,
GPR109A, care cauzeaza inhibarea scindarii grasimilor in tesut adipos.
Nicotinamida nu se leaga la acest receptor, fapt ce explica de ce nu
afecteaza nivelele lipidelor in sange. Lipidele care sunt eliberate din
tesutul adipos sunt normal utilizate pentru a construi lipoproteine cu
densitate foarte mica (VLDL) in ficat, care sunt precursori ai lipoproteinelor
cu densitate mica (LDL) sau colesterolul « rau ». Din cauza ca niacina
blocheaza scindarea grasimilor, ea cauzeaza o scadere a acizilor grasi
liberi in sange si, ca o consecinta, scaderi ale secretiei de VLDL si
colesterol de catre ficat.
91
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Prin scaderea nivelelor de VLDL, niacina, de asemenea, creste nivelul

lipoproteinelor cu densitate mare (HDL) sau colesterolul “bun” in sange si
astfel este uneori indicata persoanelor cu nivele joase de HDL, care
prezinta, de asemenea, un risc mare de infarct.
Biosinteza si sinteza chimica
Biosinteza niacinei
92
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Ficatul poate sintetiza niacina din aminoacidul esential triptofan, fiind

necesare 60 mg triptofan pentru a se obtine un mg de niacina. Pentaciclul
aromatic al triptofanului este scindat si rearanjat cu gruparea amino din
pozitia alfa intr-un heterociclu aromatic cu 6 atomi al niacinei. In unele
dintre reactiile implicate in conversia triptofanului la NAD sunt necesare
riboflavina, vitamina B6 si fierul.
Termenul de niacina este utilizat pentru a descrie in general acidul
nicotinic si nicotinamida cu piridina ca structura de baza. Acidul nicotinic si
nicotinamida functioneaza in principal ca precursori ai coenzimelor NAD si
NADP. Astfel, nicotinamida are roluri fiziologice critice in respiratia
mitocondriala si in metabolismul carbohidratilor, lipidelor si amonoacizilor.
Niacina este sigura pentru animalele tinta cu o margine de siguranta care
este de cel putin zece ori necesarul si nivelele utilizate.
Necesarul pentru niacina disponibila este in intervalul 12.5–20 mg/kg
pentru purcei (3–20 kg gc), 7–1 mg/kg pentru porci la ingrasat si 10 mg/kg
dieta pentru scroafe gestante/lactante). Gainile ouatoare si puii pentru
ingrasare necesita aproximativ 8.3–12.5 si respectiv 25–35 mg/kg niacina
in dieta. Pentru caini in crestere si adulti, 13.6 mg niacina/kg materie
uscata (DM) pare a fi adecvata si pentru puii de pisica si pisici adulte este
necesara o doza de 32 mg/kg DM.
Suplimentarea cu vitamina a hranei comerciale este orientate spre
urmatoarele intervale recomandate: 8–20 mg/kg pentru porci, 25–100
93
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
mg/kg pentru pasari, 60–160 mg/kg pentru pesti si 20–60 mg/kg hrana
pentru animale de companie.
Nivelul de aport maxim tolerabil (UL)
Din cauza diferentei intre profilele efectelor adverse, au fst definite nivele
maxime diferite pentru acid nicotinic si nicotinamida.
S-a definit o valoare UL pentru acid nicotinic de 10 mg/zi la adulti, pe baza
datelor disponibile indicand inrosirea fetei la 30 mg/zi, utilizand un factor
de incertitudine de 3 pentru a permite faptul ca s-a raportat un efect usor
si ca studiul a fost efectuat pe un numar mic de subiecti, dar luand in
calcul legatura doza-raspuns. EVM (2003) a identificat un nivel ghid (GL)
de 17 mg/zi pe baza unei valori LOEL pentru inrosirea fetei de 50 mg/zi.
Nicotinamida nu produce raspunsul mai sus mentionat de inrosire a fetei.
Valoarea UL pentru nicotinamida este stabilita la 12.5 mg/kg gc/zi pentru
adulti. Aceasta a derivat din dovada niciunui efect advers in doze de pana
la 25 mg/kg gc/zi in studii prelungite la subiecti diabetici. Un factor de
incertitudine de 2 a fost aplicat (EC, 2002). EVM (2003) a identificat o
valoare GL de 560 mg/zi.
Niacina include doi vitameri, acidul nicotinic si nicotinamida. Oamenii sunt
capabili sa sintetizeze acidul nicotinic din triptofan. O alta sursa pentru
acid nicotinic este flora intestinala. La oameni nu exista o deamidare a
nicotinamidei la acid nicotinic in intestin. Nicotinamida este absorbita rapid
in stomac si intestinul subtire. In plasma, se gasesc atat forma acid, cat si
forma amida. Eritrocitele preiau acidul printr-un sistem de transport
94
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
saturabil dependent de sodiu. Atat acidul, cat si amida sunt capabile sa

traverseze bariera sange-creier, totusi, au fost identificate sisteme
separate de absorbtie. Celulele creierului au o afinitate mare pentru
nicotinamida, dar nu si pentru acid nicotinic. Nicotinamida este principala
substanta care este transportata intre diferite tesuturi ca precursor in
sinteza NAD. Ficatul, rinichii, creierul si eritrocitele prefera acidul nicotinic
ca precursor pentru sinteza NAD, dar testicolele si ovarele prefera
nicotinamida. NAD nucleozidaza scindeaza NAD cu nicotinamida ca unul
dintre produsi. Aceasta poate fi deamidata la forma de acid nicotinic (si re-
convertit la NAD) sau metilat si eliberat prin urina. Excretia amidei (si
metabolitilor sai) tinde a fi mai extensiva comparativ cu a acidului.
Mecanism de actiune:
Mecanismul exact prin care niacina scade concentratiile de colesterol si
trigliceride din ser este necunoscut, dar este independent de rolul
medicamentului ca vitamina. Pricipalul efect antilipemic al niacinei pare a
conduce in principal din productia scazuta de VLDL-colesterol. Productia
scazuta de VLDL-colesterol de catre niacina poate fi legata de inhibarea
partiala a eliberarii de acizi grasi liberi din tesutul adipos, o scadere a
eliberarii de acizi grasi liberi din ficat si o scadere a sintezei de trigliceride
si de transport a VLDL-triglicerida. Eliminarea totala crescuta a VLDL-
colesterolului si a chilomicron trigliceridelor, de asemenea, are loc, posibil
ca rezultat al unei activitati crescute a lipoprotein lipazei. Reducerile in
concentratiile de LDL-colesterol pot fi legate de o productie scazuta si de
95
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
cresterea eliminarii hepatice totale a precursorilor LDL-colesterolului (ex.

VLDL-colesterol). Mecanismul prin care niacina creste concentratiile de
HDL-colesterol nu a fost in intregime elucidate, dar poate fi legat de o
scadere a eliminarii hepatice totale de particule continand apo A-I si o
sinteza scazuta de apo A-II. Niacina nu are efect asupra sintezei de
colesterol sau excretiei fecale de grasimi, steroli sau acizi biliari.
Triptofanul este unul dintre cei mai puternici activatori ai triptofan 2,3-
dioxigenazei, enzima de limitare a ratei in calea metabolica ce
degradeaza triptofanul. Unul dintre metabolitii astfel formati este acidul
nicotinic, administrat uzual ca medicament (deseori in doze mari) si o
vitamina. Intr-un studiu s-a determinat daca acidul nicotinic are puterea de
a activa, de asemenea, triptofan 2,3-dioxigenaza si, daca este asa, prin ce
mecanism, daca rezulta modificari in triptofanul din plasma si daca o astfel
de activare este permanenta. Rezultatele au aratat ca acidul nicotinic a
activate enzima aproape la fel de puternic ca si triptofanul. Rezultatele au
confirmat activarea a fi de tip “substrat”, cel putin partial datorata
concentratiilor crescute de triptofan in ficat. In administrari repetate de
acid nicotinic, nivelele de triptofan in plasma nu diminueaza, in ciuda unei
activari inalte a triptofan 2,3-dioxigenazei (flux inalt de triptofan pe calea
metabolica a kinureninei). Totusi, activarea a disparut dupa 11 zile de
tratament. Puterea si sustinerea activarii triptofan 2,3-dioxigenazei de
catre acidul nicotinic poate, cel putin partial, sa explice unele dintre
efectele sale adverse ca intoleranta la glucoza. Totusi, tulburarile mentale
96
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
ca efect advers al nivelelor diminuate in creier de triptofan nu este

sprijinita de aceste observatii.
Acidul nicotinic (niacina), o vitamina a complexului B, a fost utilizata pentru
aproape 50 de ani ca medicament de sadere a lipidelor. Efectul
farmacologic al acidului nicotinic necesita doze care sunt mult mai mari
decat cele furnizate printr-o dieta normala. Actiunea sa primara este
aceea de a scadea lipoliza in tesutul adipos prin inhibarea triglicerid
lipazei sensibila la hormoni. Acest efect anti-lipolitic al acidului nicotinic
implica inhibarea acumularii adenozin monofosfatul ciclic (AMPc) in
tesutul adipos printr-o inhibare mediata de proteina G(i) a adenilil ciclazei.
A fost propus un receptor cuplat cu proteina G pentru acidul nicotinic in
adipocite. S-a aratat ca receptorul cuplat cu proteina G, "proteina reglata
in macrofage de interferonul gama" (soarece PUMA-G, oameni HM74),
este inalt exprimat in tesutul adipos si este un receptor al acidului
nicotinic. Legarea acidului nicotinic la PUMA-G sau HM74 conduce la o
scadere mediata de G(i) in nivelele de AMPc. La soareci fara PUMA-G,
scaderea indusa de acid nicotinic a nivlelor in plasma de acizi grasi liberi
(FFA) si trigliceride a fost abrogata, indicand ca PUMA-G mediaza
efectele anti-lipolitic si de scadere a lipidelor ale acidului nicotinic in vivo.
Identificarea receptorului acidului nicotinic poate fi utila in dezvoltarea de
medicamente noi pentru a trata dislipidemia.
Bionecesitate:
Porcii deficitari in niacina au leziuni inflamatorii ale tractului digestive si
97
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
manifesta diaree, pierdere in greutate, piele si blana aspre si dermatita la

nivelul urechilor. Starile intestinale pot fi datorate deficientei de niacina sau
infectiilor bacteriene. Porci deficitari raspund rapid la terapia cu niacina si,
desi nu este un tratament pentru enterite infectioase, nivelele adecvate de
niacina in dieta probabil permit porcilor sa isi mentina rezistenta la invazia
bacteriana.
O deficienta in niacina este caracterizata prin boli metabolice severe ale
pielii si organelor digestive. Primele semne sunt, de obicei, pierderea
apetitului, cresterea intarziata, slabiciune generala si diaree.
Ca precursor al piridin nucleotidelor (nicotinamid adenin dinucleotida
(NAD) si nicotinamid adenin dinucleotid fosfat (NADP), niacina participa in
functia a numeroase cai enzimatice care sunt critice pentru metabolismul
celular normal, implicand, de exemplu reactii redox si cele ce consuma
NAD.
Niacina, dupa conversia la niacinamida, este un component pentru doua
coenzime, nicotinamid adenin dinucleotida (NAD) si nicotinamid adenin
dinucleotid fosfatul (NADP) care sunt necesare pentru respiratia
tesuturilor; glicogenoliza si metabolismul lipidelor, aminoacizilor,
proteinelor si purinelor.
Vitamina B5:
Denumita şi acid pantotenic, face parte din grupul vitaminelor
hidrosolubile şi are multiple roluri fiziologice : formează un grup de
98
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
coenzime transportoare de hidrogen şi intervine în lanţul procesului

respirator înaintea vitaminei B2 (riboflavina), intră în componenţa
codehidrogenazelor I şi II care catalizează transferul de hidrogen , cu rol
decisiv în metabolismul intermediar, participă la formarea a două
coenzime : coenzima I (nucleotid difosfopiridină) şi coenzima II (nucleotid
trifosfopiridină) strict necesare în oxidarea hidraţilor de carbon şi
depozitarea energiei în organism sub formă de ATP (adenozin trifosfat).
Cele două coenzime au rol şi in metabolismul protidelor şi lipidelor .
Coenzima II intervine în mecanismul fixării fierului pe molecula de
porfirină. Porfirinuria este un simptom caracteristic carenţei vitaminei B 5.
Acidul pantotenic este un component important al coenzimei A , o
substanţă care ajută organismul să elimine toxinele provenite din
insecticide, medicamente. Este un factor indispensabil dezvoltării florei
bacteriene digestive , intervenind în procesele de oxidare , reducere,
degradare şi sinteză a acizilor graşi , hidraţilor de carbon şi aminoacizilor.
Stimulează coagularea sângelui şi favorizează trecerea vitaminei C în
ţesuturi. Mai sensibile la carenţa în vitamina B 5 sunt porcinele şi păsările.
Vitamina B5 (Acidul pantotenic) are o largă răspândire în natură,
fiind prezent în toate organismele animale şi vegetale. Are un rol important
în nutriţia şi în creştera animalelor, luând parte activă la numeroase
procese metabolice din celule şi ţesuturi.
99
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Acidul pantotenic, sau vitamina B5, este cea mai răspândită vitamină, fiind
prezentă în aproape toate felurile de mâncare ( din limba greacă pantoten
- de peste tot).
Vitamina B5 = acidul pantotenic Acidul pantotenic a fost recunoscut ca
factor de crestere a dojdiei de bere - este sintetizat de plante si este
necesar in alimentatia vertebratelor.B5 intra in structura coenzimei A-
functia majora a CoA este de a transporat grupari acil; ex: acetil care
rezulta in urma unor procese de oxidare degradativa.Produsul final de
reactie ,in special Co A este foarte bogat in energie si reactioneaza
enzimatic pe 2 cai distincte : o cale anabolica ,unde acetil CoA este
punctul de plecare in numeroase procesee de biosinteza; ex: in biosinteza
acizilor grasi ,colesterolului,acetil colinei.Pe de alta parte acetl C o A este
un punct din procesul catabolic care poate continua cu ciclul krebs si se
incheie cu lantul respirator.
Acidul pantotenic, denumit, de asemenea pantotenat sau vitamina B5,
este o vitamina solubila in apa. Pentru multe animale, acidul pantotenic
este un nutrient esential. Animalele au nevoie de acid pantotenic pentru a
sintetiza coenzima-A (CoA), ca si pentru a sintetiza si metaboliza
proteinele, carbohidratii si grasimile.
Acidul pantotenic este o amida formata intre pantoate si beta alanina.
Numele sau deriva din grecescul pantothen (πάντοθεν) ce inseamna "de
oriunde " si cantitati mici de acid pantotenic se gasesc in aproape orice
aliment, cu nivele mari in cereale, legume, oua, carne, avocado si iaurt.
100
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Se gaseste in mod comun ca analogul sau alcool, provitamina pantenol si

sub forma de pantotenat de calciu. Acidul pantotenic a fost decsoperit de
catre Roger J. Williams in 1919.
Numai izomerul dextrogir (D) al acidului pantotenic poseda activitate
biologica. Forma levogira (L) poate antagoniza efectele izomerului
dextrogir. Acidul pantotenic este utilizat in sinteza coenzimei A (CoA).
Coenzima A poate actiona ca purtator de grupari acil pentru a forma acetil-
CoA si alti compusi inruditi; aceasta este o cale de a transporta atomi de
carbon in celula. CoA este importanta in metabolismul energetic pentru
piruvat pentru a intra in ciclul acizilor tricarboxilici (ciclul TCA) ca acetil-
CoA si pentru ca α-cetoglutarat sa fie transformat la succinil-CoA in acest
ciclu. CoA este, de asemenea, importanta in biosinteza multor compusi
importanti cum ar fi acizii grasi, colesterolul si acetilcolina. CoA este uneori
necesara in formarea de ACP, ce este de asemenea necesara pentru
sinteza acizilor grasi in plus fata de CoA. Acidul pantotenic in forma de
CoA este, de asemenea, necesar pentru acilare si acetilare, care sunt
implicate in transmiterea semnalelor si activarea si dezactivarea
enzimelor.
Vitamina B6:
Termenul de vitamina B6 reprezinta descrierea generala pentru derivati 2-
metilpiridina care au activitatea biologica a piridoxinei. Vitamina include
formele de aldehida (piridoxal) si amina (piridoxamina).
101
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Functii biologice
Formele biologic active ale vitaminei B6 sunt coenzime, piridoxal fosfat
(PLP) si piridoxalamina fosfat (PMP). PLP este implicata in cele mai multe
reactii ale metabolismului aminoacizilor incluzand transaminare,
decarboxilare, desulfhidrare si deaminare neoxidativa. PLP, de asemenea,
are roluri in biosinteza polimorfinelor ( ca si coenzima pentru δ-
aminolevulinat sintaza) si in catabolismul glicogenului (ca parte a glicogen
fosforilazei). Un alt rol, neinteles pana in prezent, este aparent in
metabolismul lipidelor. PLP este important in metabolismul acidului γ-
aminobutiric in creier si in sinteza de epinefrina si norepinefrina din
fenilalanina sau tirozina.
Formele vitaminei
Forma dietara predominanta a acestei vitamine este piridoxina (PN) car
este principala forma in produsele din plante. Piridoxalul (PL) si
piridoxamina sunt formele principale gasite in tesuturile animale. Toate
cele trei forme sunt corvertite in corpul animal la forma metabolic activa,
PLP.
Toate cele trei forme ale piridoxinei sunt interschmbabile rapid in tesuturile
animale si au activitate egala.
Functie biologica: Piridoxina, in forma sa de ester fosfat (piridoxal fosfat),
functioneaza ca si coenzima in aproape toate reactiile implicate in
degradarea neoxidativa a aminoacizilor, ce includ transaminare,
deaminare, decarboxilare si sulfidrare. Piridoxina joaca un rol vital in
102
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
metabolismul proteic. Piridoxal fosfatul este, de asemenea, necesar

pentru scindarea metabolica a triptofanului la acid nicotinic, sinteza de
hemoglobina, acetil coenzima A si ARN mesager si pentru metabolismul
carbohidratilor prin facilitarea eliberarii de glicogen din muschi si ficat.
Formele de cofactor ale piridoxinei sunt piridoxal- 5’-fosfatul si
piridoxamina-5’-fosfatul. Piridoxal fosfatul este implicat ca si cofactor in
transformarea metabolica a aminoacizilor, inclusiv decarboxilare,
transaminare si racemizare.
Vitamina B6 este un cofactor in conversia triptofanului la 5-
hidroxitriptamina si a metioninei la cisteina. Piridoxina poate modifica
actiunea hormonilor steroidieni in vivo prin interactiunea cu complexele de
receptori ai steroizilor. Piridoxina este esentiala pentru producerea de
prostaglandine si pentru formarea celulelor rosii ale sangelui.
Piridoxina este implicata in replicarea celulara si productia de anticorpi,
dar si pentru functionarea normala a sistemului nervos. Vitamina este
implicata in biosinteza catorva neurotransmitatori, inclusiv seotonina,
acidul gama-aminobutiric (GABA), dopamina si noradrenalina si are rol in
reglarea proceselor mentale si a starii generale. Este mplicata in balanta
sodiu-potasiu, metabolismul histaminei, conversia de triptofan la niacina,
absorbtia de vitamina B12 si productia de acid clorhidric in tractul
gastrointestinal.
Vitamina B6 in sange si tesuturi, apare fosforilata in trei forme primare:
piridoxina (alcoolul piridoxol), piridoxal (aldehida) si piridoxamina (amina).
103
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Formele activate de piridoxal si piridoxamina sunt forme active de

coenzima si interconversia intre ele este mplicata in multe functii
biologice ale vitaminei. Aceasta vitamina este implicate extensiv in
metabolismul aminoacizilor si altor compusi ce contin azot si, de
asemenea, in metabolismul lipidelor si productia si activitatea anumitor
hormoni. Piridoxina, ca piridoxal fosfat, are un rol important in conversia
de triptofan la acid nicotinic. Crescand aportul proteic, creste cerinta de
piridoxina (Leklem 1999).
Deficienta si excesul de piridoxina pot produce tulburari neurologice
(Hathcock si Rader 1990). Primul raport al neurotoxicitatii piridoxinei la
oameni a descris o neuropatie senzoriala a extremitatilor la femei cu
aporturi zilnice de 2000 - 6000 mg (Schaumburg et al. 1983). Neuropatia
a disparut lent, dar incomplet dupa oprirea dozei mari (Albin et al. 1987;
Albin si Albers 1990; Santoro et al. 1991). Cele mai multe cazuri de
neuropatie senzoriala au aparut la doze mai mari de 600 mg/zi, dar exista
dovezi ca anumiti indivizi au dezvoltat neuropatie si dupa doze de 300 -
500 mg (Parry si Bredesen 1985; Hathcock si Rader 1990; Bendich si
Cohen 1990).
Vitamina B6 consta in trei derivati vitameri inruditi: piridoxina, piridoxal si
piridoxamina si esterii lor fosfat. Forma de coenzima metabolic activa a
vitaminei B6 este piridoxal 5’-fosfatul (P5P). Vitamerii B6 sunt intai oxidati la
piridoxal si apoi fosforilati rapid la P5P in ficat. P5P este principala forma
circulanta exportata din ficat si este considerata a fi cea mai relevanta
104
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
masura directa a starii vitaminei B6. Piridoxina a fost izolata intai in 1934 si
denumita de catre Albert Szent-Gyorgy. P5P este singura forma care poate
fi utilizata de catre enzimele implicate in procesele biochimice ce sunt
asociate cu metabolismul proteinelor si azotului si sinteza de hem. Nivelele
de P5P in plasma sunt semnificativ mai mici decat normale la 22 din 31
pacienti cu insuficienta functionala hepatica, fapt ce reflecta importanta
ficatului in conversia B6. La pacientii care au primit piridoxina clorhidrat
numai 33% au raspuns cu o crestere a P5P in plasma in timp ce toti
pacientii care au primit P5P au prezentat crestere.
Piridoxina este solubila in apa si stabile la caldura si mediu acid, dar este
instabila in mediu alcalin si lumina. Piridoxina si vitamerii sai sunt absorbti
in intestinul subtire superior prin difuzie simpla si trasportati catre ficat
pentru biotransformare in coenzima activa P5P, care este apoi exportata din
ficat legata la albumina. Absorbtia in tesuturi este prin defosforilare
extracelulara, urmata de captare metabolica intracelulara ca P5P.
Enzimele dependente de P5P sunt implicate in urmatoarele reactii:
- decarboxilarea aminoacizilor cu obtinerea de amine, multe dintre acestea
fiind neurotransmitatori si hormoni importanti;
- transaminarea aminoacizilor la cetoacizi, care apoi sunt oxidati si utilizati
ca si combustibil metabolic;
- scindarea fosforolitica a glicogenului (din ficat si muschi) la
glucozomonofosfat;
- formarea de acid alfa aminolevulinic, un precursor al hemului;
105
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
- decarboxilarea fosfatidilserinei la fosfatidiletanolamina in sinteza

fosfolipidelor;
- ca si cofactor intr-o varietate de reactii ce implica scindarea lanturilor
laterale, inclusiv cistationin sintaza si cistationaza.
Vitamina B6 este o vitamină hidrosolubilă descoperită în anul 1930,
în cadrul unor studii de nutriţie efectuate pe şobolani. Se prezintă sub
forma a trei compuşi cu nucleu piridinic: piridoxina - care se găseşte mai
ales în făinurile de cereale integrale, în legume şi fructe - piridoxamina şi
piridoxalul, care se găsesc îndeosebi în carne. În afară de sursele
naturale, vitamina B6 poate fi obţinută şi prin sinteză chimică.
Mecanisme de acţiune
Toate cele trei forme ale vitaminei B6 (piridoxina, piridoxamina şi
piridoxalul) sunt convertite în organism într-un compus fosforilat activ
metabolic, denumit piridoxal 5’-fosfat.
Piridoxal fosfatul intervine, în principal, în metabolismul aminoacizilor,
având funcţie de coenzimă în peste 40 de reacţii biochimice, printre care
reacţii de decarboxilare, transaminare, racemizare, reacţii interesând
triptofanul, diferiţi tioaminoacizi şi hidroxiaminoacizi.
Prin catalizarea reacţiilor de transaminare, vitamina B6 contribuie la
furnizarea de aminoacizi ca suport pentru procesul de neoglucogeneză,
intervenind astfel şi în metabolismul glucidic. O altă cale prin care vitamina
B6 poate influenţa metabolismul glucidic este funcţia de coenzimă pentru
glicogen fosforilază, enzimă cu rol important în procesul de glicogenoliză.
106
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Piridoxal fosfatul este o componentă esenţială a enzimelor implicate

în biosinteza sfingolipidelor, influenţând astfel şi metabolismul lipidic. El
îndeplineşte rol de coenzimă şi în sinteza unor neurotransmiţători -
serotonina, epinefrina, norepinefrina, histamina, dopamina şi acidul
gamma-aminobutiric – exercitând astfel un rol important în funcţíonarea
corespunzătoare a sistemului nervos.
La fel ca şi alte vitamine din complexul B, vitamina B6 este
considerată o vitamină „antistres” datorită efectului benefic exercitat
asupra capacităţii organismului de a surmonta diverse situaţii critice.
Nu în ultimul rând, activitatea piridoxal fosfatului se răsfrânge şi
asupra unor procese precum sinteza hemoglobinei sau expresia genică.
S-a dovedit astfel că un nivel intracelular crescut de vitamină B6
determină o diminuare a transcripţiei de hormoni glucocorticoizi, iar un
nivel intracelular scăzut al acestei vitamine determină o intensificare a
expresiei genelor ce codifică albumina.
Carenţa în vitamină B6 se asociază de obicei cu carenţa în alte
vitamine din complexul B şi se manifestă prin tulburări neurologice,
somnolenţă, stări de confuzie, depresie, convulsii, glosită atrofică cu
ulceraţíi, anemie microcitară, cheilită, conjunctivită, dermatită seboreică
sau intertrigo.
Relaţia doză - efect
La om, aportul recomandat (RNI - Recommended Nutrient Intakes)
de vitamină B6 a fost stabilit în corelaţie cu aportul de proteină. Astfel, în
107
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Marea Britanie valoarea RNI pentru vitamina B6 este de 15 μg/g de

proteină la adulţi, care echivalează cu 1,2 mg/zi la femei, respectiv 1,4
mg/zi la bărbaţi. În Statele Unite valoarea RNI este de 1,3 mg/zi, iar în
Australia de 1,6 mg/zi.
Carenţa în vitamina B6 apare de obicei dacă aportul zilnic scade sub
0,5 mg, însă multiple studii recomandă, pentru menţinerea rezervelor
tisulare, un aport mediu de 1,1 mg/zi la adulţi.
Limita maximă tolerabilă la omul adult (Tolerable Upper Intake Level)
a fost stabilită la 100 mg/zi, pe baza unor studii de lungă durată, efectuate
cu doze crescânde, de până la 1 g/zi. Dozele mari de vitamină B6 nu aduc
un surplus de beneficii terapeutice, astfel că nu există motive de depăşire
a acestei valori.
Valoarea NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) pentru
vitamina B6 la om a fost stabilită de BERNSTEIN şi LOBITZ ca fiind de
200 mg/zi.
La câini, necesarul zilnic de vitamină B6 este de 1 mg/kg greutate
corporală, iar valoarea LOAEL (Lowest Observed Adverse Effect Level)
pentru această vitamină este de 50 mg/kg/zi. La doza de 50 mg/kg/zi,
administrată pe cale orală la căţele din rasa Beagle, timp de 112 zile, nu s-
au constatat, la examenul clinic, nici un fel de reacţii adverse, însă la
examenul histologic s-au identificat zone de demielinizare pe rădăcinile
nervului dorsal. La doza de 200 mg/kg/zi, 4 din cele 5 căţele luate în
studiu au prezentat simptome de ataxie după 45 de zile de administrare a
108
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
vitaminei B6, iar la cea de a cincea căţea au apărut aceleaşi simptome

după 75 de zile.
Efecte secundare posibile
Cu toate că vitamina B6 este o vitamină hidrosolubilă care se excretă
pe cale renală, ea poate induce, dacă se administrează în doze foarte
mari, timp îndelungat, o serie de simptome neurologice dureroase,
cunoscute sub denumirea de neuropatii senzoriale. Simptomele includ
durere şi amorţeală la nivelul extremităţilor, iar în cazurile severe dificultăţi
de deplasare. Astfel de efecte adverse sunt reversibile, simptomele
dispărând după aproximativ 6 luni de la întreruperea tratamentului.
Ambele vitamine acţionează sinergic in prevenirea şi combaterea
afecţiunilor nervoase (nevrite, polinevrite, pareze etc.), in miopatii, mialgii,
atonii gastrointestinale, edeme de origine cardiacă, acetonemii etc.
Vitamina B12:
Vitamina B12, factorul din dieta contra anemiei perinicioase, este
singurul metabolit cunoscut ce contine cobalt. Diferitele forme de
vitamina B12 sunt cunoscute in mod colectiv sub denumirea de
cobalamine. La oameni, vitamina B 12 este un cofactor in doua enzime

care sunt fundamentale in usurarea cresterii. In forma de metilcobalamina,
vitamina B12 este cofactor direct pentru metionin sintetaza, enzima ce
recilcula homocisteina inapoi la metionina. Aici, vitamina B12 si acidul

folic au roluri strans legate in metabolismul unui atom de carbon. In forma
109
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
de adenozilcobalamina, vitamina B12 este cofactor in metilmalonil-

coenzima A mutaza. Ambele reactii sunt implicate in stimularea cresterii
rapide si proliferarea celulelor maduvei osoase.
Vitamina B12 este, de asemenea, esentiala pentru functionarea si
mentinerea sistemului nervos central si deficientele severe la persoanele
cu anemie perinicioasa produc boala neurologica a degenerarii
posterolaterale a maduvei spinarii (Herbert si Das 1999). Cauza directa a
anemiei perinicioase, de fapt, este deficienta de vitamina B12, dar defectul
subliniat este absenta unui factor intrinsec produs de catre celulele
stomacului si necesar pentru absorbtia intestinala a vitaminei B12. Fara
acest factor intrinsec, absorbtia nu are loc si se dezvolta o deficienta
severa si persistenta care nu poate fi prevenita cu nivelele dietare de
vitamina B12. In plus fata de absorbtia eficienta, mediata de factorul
intrinsec a cantitatilor mici de vitamina din aporturile dietare normale de
pana la aproximativ 6 µg, exista o eficienta foarte mica de absorbtie a
aporturilor orale mai mari (300 -
1000 µg). Astfel, aporturile orale zilnice mari pot fi suficiente pentru a
trata anemia perinicioasa, desi tratamentul uzual este injectarea lunara
(Hathcock si Troendle 1991).
Vitamina B12 (cobalamina sau Cbl) este un membru al familiei de
molecule corinoide ce contin un nucleu plan de corina format dintr-o
structura de inel tetrapirolic. Centrul inelului tetrapirolic contine un atom de
cobalt chelat care poate fi atasat la o gupare metil, deoxiadenozil, hidroxi
110
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
sau cian. Formele metil (metil Cbl) si deoxiadenozil (adoCbl) ale Cbl sunt
formele active naturale in timp ce formele cian si hidroxi necesita
conversia metabolica in vivo (Weir si Scott, 1999). Atomul de cobalt din
molecula vitaminei B12 poate fi in stare uni-, di- sau trivalenta, avand 8, 7
sau respectiv 6 electroni. Pot exista si 2, 1 sau 0 liganzi axiali prezenti
astfel ca molecula este 6, 5 sau 4 coordinata. Cianocobalamin este 6
coordinata si este cea mai stabile forma a vitaminei (Basu si Dickerson
1996). Metil Cbl este instabila si sufera rapid fotoliza pentru a forma
hidroxo Cbl (Dolphin et al 1964).
Vitamina B12 este prezenta in toate sau aproape toate tesuturile animale,
dar este derivata din bacterii, fungi sau alge, ce furnizeaza singura sursa
sintetica naturala. Drojdiile, plantele, fructele si legumele nu contin
vitamina B12 (Weir si Scott 1999; NRC 1989).
Nivele recomandate
Necesarul mediu pentru a preveni sau trata anemia megaloblastica a
deficientei de vitamina B12 la adulti pare a fi mai mica decat 1 μg/zi.
Pentru adulti se recomanda 1.5 μg/zi. Nu este recomandata vreo crestere
la femei in timpul sarcinii, dar se recomanda o crestere cu 0.5 μg/zi pe
perioada lactatiei.
Functie
Cofactor pentru metionin sintaza
In forma de metil Cbl, vitamina B12 participa ca un cofactor la enzima
metionin sintaza in metilarea homocisteinei (Hcy) ce implica transferul
111
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
gruparii metil de la N5-metiltetrahidrofolat (N5-metil-THF-glu1-5). Astfel,

vitamina B12 joaca un rol pivotal in metabolismul unui carbon (donor de
metil), vital pentru multe aspecte ale metabolismului celular, inclusiv
sinteza precursorilor de constructie ai ADN si ARN.
Sinteza donorului universal de carbon S-adenozilmetionina
Metionina formata poate fi convertita la S-adenozillmetionina (SAM). SAM
actioneaza ca un donor universal de grupari metil in mai mult de 100 de
reactii de metilare in celula, toate fiind esentiale pentru metabolismul
intern. In particular, SAM este donorul direct major de grupari metil in
sinteza poliaminelor (ex. spermidina si putresceina).
Crearea de folat functional, implicarea in sinteza purinei si pirimidinei,
regenerarea metioninei din homocisteina
N5-THF-glu1 formata in reactia metionin sintazei este convertita la forma
poliglutamat a N5-THF-glu5 de catre folil-γ-glutamat sintetaza care este
molecula acceptor de folat centrala in ciclul folat -carbon. In schimb, N5-
THF-glu5 primeste gruparea carbon β de la serina, prin intermediul serin
hidroximetiltransferazei, pentru a o da glicinei si N5,N10-metilen-THF-
glu5. N5,N10-metilen-THF-glu5 actioneaza ca donor de metil in conversia
deoxiuridilat monofosfatului la timidilat monofosfat (precursorul bazei
pirimidinice timidina) intr-o reactie catalizata de timidin sintetazae, este
convertit la N10 formil-THF-glu5, ce furnizeaza atomii de carbon 2 si 8 in
sinteza bazelor purinice sau este redus la metil- THF-glu5, ce poate servi
pentru a re-metila homocisteina la metionina.
112
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Absorbtia celulara de folat

Metionin sintaza actioneaza, de asemenea, ca o poarta de intrare pentru
folat in celula. Folatul intra sub forma de N5-metil-THF-glu1 si poate
ramane numai in interiorul celulei dupa demetilarea prin intermediul
metionin sintazei. In consecinta, absorbtia de folat in celula este, de
asemenea, dependent de forma metil Cbl a vitaminei B12.
Cofactor pentru metilmalonil CoA mutaza
Sub forma de deoxiadenozilCbl (adoCbl), vitamina B12 are rolul de
cofactor obligatoriu pentru conversia enzimatica a L-metilmalonil CoA la
succinil CoA prin metilmalonil CoA mutaza.
Cofactor la leucin 2,3-aminomutaza
Poston (1976) a descris o interconversie dependenta de AdoCbl a leucinei
si β-leucinei de catre leucin 2,3-aminomutaza.
Vitamina C:
Rolul vitaminei C în organism este extrem de important. Reglează
procesele oxidoreducătoare; datorită prezenţei unui grup dienol, acidul
ascorbic poate trece în mod reversibil din formă redusă în formă oxidată şi
în acest fel intervine în ultimele stadia de oxidare ale moleculelor
substanţelor nutritive , măreşte rezistenţa organismului animal faţă de
îmbolnăviri, reduce permeabilitatea endoteliului vascular, are acţiune
antihemoragică şi favorizează cicatrizarea plăgilor, activează
hematopoeza mai ales prin rolul său în absorbţia şi transportul ionilor de
113
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
fier, este strict necesară în sinteza „cimentului intercelular” şi în refacerea

ţesuturilor traumatizate, intervine în sinteza unor hormoni (hormoni steroizi
sexuali). Vitamina C intervine în formarea hormonilor corticosuprarenali,
stimulează producţia şi calitatea cojii ouălor şi ameliorează ritmul de
creştere al puilor de carne .
La om, o sursă exogenă de acid ascorbic este necesară pentru formarea
de colagen si repararea ţesuturilor. Vitamina C este un co-factor în multe
procese biologice, inclusiv de conversie a dopaminei la noradrenalină, în
paşii de hidroxilare în sinteza hormonilor steroizi, în metabolizarea
tirozinei, în conversia acidului folic la acid folinic, în metabolismul
glucidelor, în sinteza lipidelor şi a proteinelor, în metabolismul fierului, în
rezistenţa la infecţii şi în respiraţia celulara.
Vitamina C poate acţiona ca un eliminator al radicalilor de oxigen liberi
(Dollery, 1991). Utilitatea proprietăţilor antioxidante ale vitaminei C în
reducerea bolilor coronariene nu s-a dovedit a fi semnificativa (Stampfer
et al., 1993; RIMM et al., 1993).
La oameni, o sursa exogena de acid ascorbic este necesara pentru
formarea de colagen si repararea tesuturilor. Vitamina C este un cofactor
in multe procese biologice inclusiv conversia dopaminei la noradrenalina,
in pasii de hidroxilare in sinteza hormonilor steroidieni ai glandelor
suprarenale, in metabolismul tirozinei, in conversia acidului folic la acid
folinic, in metabolismul carbohidratilor, in sinteza lipidelor si proteinelor, in
metabolismul fierului, in rezistenta la infectii si in respiratia celulara.
114
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Vitamina C poate actiona ca substanta de indepartare a radicalilor de

oxigen liberi (Dollery, 1991). Utilitatea proprietatilor antioxidante ale
vitaminei C in reducerea bolilor de inima si coronariene nu a fost gasita a
fi semnificativa (Stampfer et al., 1993; Rimm et al., 1993).
Poate aparea hiperoxalurie dupa administrarea de acid ascorbic (Swartz
et al, 1984; Reznik et al, 1980). Acidul ascorbic poate cauza acidifierea
urinei, ocazional determinand precipitarea de urati, cistina sau oxalate sau
alte medicamente in tractul urinar. Poate creste calciul urinar si sodiul in
urina poate scadea dupa administrarea a 3- 6 g de acid ascorbic zilnic.
Acidul ascorbic poate afecta glicogenoliza si poate fi diabetogenic
(MvEvoy, 1993).
Acidul ascorbic si produsul sau de oxidare, acidul dehidro-L-ascorbic

actioneaza ca antioxidanti fiziologici prin facilitarea transportului de
hidrogen in celula animala. Acidul ascorbic este, de asemenea, necesar
pentru numeroase reactii de hidoxilare in corp, inclusiv hidroxilarea
triptofanului, tirozinei, lizinei, fenialaninei si prolinei. Dintre reactiile de
hidroxilare mentionate, probabil cea mai importanta este formarea de
hidroxiprolina din prolina; ambii amino acizi fiind constituenti importanti ai
colagenului, mucopolizaharidelor si condroitin sulfatului (substante
intracelulare care leaga celulele osoase, celulele capilarelor sanguine si
celulele tesuturilor conectoare). astfel, acidul ascorbic joaca un rol vital in
mentinerea integritatii celulelor tesuturilor conectoare, vaselor sanguine,
tesutului osos si tesuturilor afectate. Acidul ascorbic este, de asemenea,
115
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
necesar pentru conversia acidului folic la forma sa metabolic activa de

acid tetrahidrofolic, pentru conversia triptofanului la serotonina si pentru
sinteza hormonilor steroidieni de catre cortexul glandelor suprarenale.
Molecula de vitamina C cuprinde sase atomi de carbon (acid ascorbic ,

C6H806) si probabil ca a fost prezenta in “supa primordiala” in care s-a
dezvoltat viata pe Pamant, impreuna cu vitamina B3 (niacina) si probabil
si alte vitamine. Mai mica decat o glucida simpla, vitamina C
precede viata de mult timp astfel ca este surprinzator sa fie periculoasa
pentru dezvoltarea vietii si s-a acomodat cu moleculele deja prezente in
fluid.
Acidul ascorbic in corp
Nivelul de acid ascorbic in diferite tesuturi ale corpului variaza marcant,
probabil in functie de ce tesuturi utilizeaza acidul ascorbic . Glandele
suprarenale contin ami mult acid ascorbic pe greutate decat oricare alte
tesuturi. Medulara glandelor suprarenale sintetizeaza noradrenalina
si adrenalina si cortexul sintetizeaza o varietate de hormone steroidieni
—acidul ascorbic este implicat in aceste reactii. Este probabil ca
glanda suprarenala sa depleteze acidul ascorbic, asa cum se intampla in
timpul stresului si astfel sa fie mai putin capabila sa protejeze acesti
hormoni de oxidare. Vitamina C reprezinta un tratament important
pentru epuizarea glandelor suprarenale.
Leucocitele cauta si transporta in mod activ acidul ascorbic la tesuturile
afectate. Astfel, concentratiile de acid ascorbic ce sunt atinse sunt mai
116
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
mari decat cele ce rezulta din plasma. Leucocitele, de asemenea,

necesita acid ascorbic pentru globuline si pentru fagocitoza.
Leucocitele sunt atat de avide pentru acid ascorbic incat atunci cand
acesta este present in cantitati foarte mici, ele retin suficient pentru a
cauza scorbut in alte tesuturi. Este nevoie de pana la 7 g de acid
ascorbic zilnic pentru a satisface necesarul leucocitelor pentru vitamina C
si pentru a permite restului corpului sa utilizeze o parte din acesta. Acesta
este motivul pentru care RDA/DRI in jur de 100 mg/zi este insuficient
pentru persoanele bolnave.
Lentilele ochilor necesita acid ascorbic pentru a se pastra fluidele si
transparenta adecvata. Nivelul de acid ascorbic scade in cazul
cataractei. Doze mari de acid ascorbic sunt utile in prevenirea si tratarea
cataractei. Creierul este, de asemenea, bogat in acid ascorbic, dar cu
varsta, concentratia scade. Acidul ascorbic este atat de important pentru
creier incat se acumuleaza prin traversarea barierei sange-creier. Chiar
si asa, mai putin de 1% din vitamina C ingerata ajunge in creier. Rolul
sau este de a proteja neuronii de distrugerile cauzate de derivati oxidati
ai aminelor. Cromindolii (molecule structurale in creier ca
dopacromul) au fost gasiti a inhiba transmisia semnalelor prin sinapse si
vitamina C este protectoare.
Acidul ascorbic este esential pentru un numar mare de reactii in corp si
poate fi molecula cheie pentru insasi viata. Acidul ascorbic distruge
histamina. Are loc acumularea de histamine in tesuturi, cand este
117
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
present scorbutul ca urmare a deficientei de acid ascorbic .

Cercetatorii au raportat in majoritatea cazurilor de separare premature a
placentei, ca nivelele de acid ascorbic au fost foarte mici. Acidul
ascorbic in cantitati mari ar trebui utilizat in fiecare caz in care nivelele
de histamine in sange sunt marite. Acidul ascorbic, de asemenea,
dizolva colesterolul prin cresterea solubilitatii acestuia. De asemenea,
tinde sa extraga calciul din placile de calciu ale arteriorelor. Sunt si alte
elemente extrase, incluzand sodiul, potasiul, amoniu,magneziul, fierul,
cuprul si zincul. Nivelele mici de plumb, mercur si cadmiu sunt excretate
din corp datorita acidului ascorbic. Astfel, vitamina C poate fi utilizata
pentru a ajuta la detoxifierea corpului de excesul de metale grele, atunci
cand sunt prezente in exces.
Stari imbunatatite de catre vitamina C
Importanta vitaminei C nu pote fi exagerata. Vitamina C s-a aratat a fi
utila in lupta a mai mult de o treime din bolile majore, incluzand
pneumonia, artrita, cancer, leucemie, arteroscleroza, colesterol
marit, diabet, scleroza multipla si oboseala cronica. Multe studii au
aratat ca dozele mari de vitamina C imbunatatesc calitatea si lungimea
vietii pacientilor de cancer. Vitamina C este utilizata in encefalita,
pneumonie, zona Zoster sau alte infectii cu virusuri herpetice,
mononucleoza, pancreatita si hepatta, infectii ale vezicii urinare,
alcoolism, artrita, cancer, leucemie, arteroscleroza, rupturi de discuri
intervertebrale, colesterol marit, ulcer corneal si glaucom, diabet,
118
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
schizofrenie, arsuri, muscaturi si infectii secundare, atacuri cerebrale,

otraviri cu metale grele, scleroza multipla, oboseala cronica, complicatii
ale operatiilor chirurgicale, etc.
Vitamina C este implicate in 2 functii esentiale in mentinerea vaselor
normale si circulatiei sangelui: formarea de colagen, ce este necesar
pentru a mentine elasticitatea si rezistenta vaselor sanguine si
solubilizarea colesterolului.
Vitamina C este agent reducator si uneori actioneaza ca agent oxidant,
fiind un antagonist specific al chimicalelor si toxinelor bacteriene. Mai
mult, vitamina C este cunoscuta a juca un rol esential in sistemul de
oxidare-reducere al respiratiei tirulare si contribuie la dezvoltarea
anticorpilor si neutralizarea toxinelor in construirea imunitatii naturale in
bolile infectioase.
Acidul ascorbic poate fi utilizat pentru a lupta impotriva nfectiilor
bacteriene din urmatoarele motive: (1) este bacteriostatic; (2) detoxifica
de toxinele bacteriene; (3) controleaza si mentine fagocitoza si (4) poate
fi administrat in doze foarte mari, fiind netoxic.
Vitamina C (denumire chimica: acid ascorbic si ascorbat) este o lactona cu
6 atomi de carbon care este sintetizata din glucoza de catre multe
animale. Vitamina C este sintetizata in ficat la unele mamifere si in rinichi
la pasari si reptile. Totusi, cateva specii, inclusiv oameni, primatele
neumane, cobaii, liliecii indieni de fructe etc. nu sunt capabile sa
sintetizeze vitamina C.
119
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Rol in procesele metabolice umane

Vitamina C este un donor de electroni (agent reducator sau antioxidant) si
probabil toate functiile sale biochimice si moleculare pot fi reprezentate de
aceasta functie.
Functii enzimatice
Vitamina C actioneaza ca un donor de electroni pentru 11 enzime. Trei
dintre aceste enzime se gasesc in fungi, dar nu si la oameni sau alte
mamifere. Ele sunt implicate in cai metabolice de reutilizare a gruparilor
pirimidinice si deoxiribozei ale deoxinucleozidelor. Din cele 8 enzime
umane ramase, trei participa la hidroxilarea colagenului si doua in
biosinteza carnitinei; din cele trei enzime ce participa la hidroxilarea
colagenului, una este necesara pentru biosinteza catecolamin
norepinefrinei, una este necesara pentru amidarea hormonilor peptidici si
una este implicata in metabolismul tirozinei.
Ascorbatul interactioneaza cu enzimele ce au fie activitate de
monooxigenaza, fie activitate de dioxigenaza. Monooxigenazele dopamin
b-monooxigenaza si peptidil-glicin a-monooxigenaza incorporeaza un
singur atom de oxigen intr-un substrat, fie dopamina sau o peptida cu un
capat glicina. Celelalte enzime sunt dioxigenaze ce incorporeaza doi
atomi de oxigen pe doua cai diferite. Enzima 4-hidroxifenilpiruvat
dioxigenaza incorporeaza doi atomi de oxigen intr-un singur produs.
Cealalta dioxigenaza incorporeaza un atom de oxigen in succinat si unul
intr-un substrat specific enzimei.
120
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Vitamina C trebuie ingerata de catre oameni pentru supravietuire.

Vitamina C este un donor de electroni si aceasta proprietate este
importanta pentru toate functiile sale cunoscute. Ca donor de electroni,
vitamina C este un antioxidant solubil in apa puternic la oameni. Efectele
antioxidante ale vtaminei C au fost demonstrate in multe experimente in
vitro. Bolile umane ca arteroscleroza si cancerul apar in parte din leziunile
din oxidare in tesuturi. Oxidarea lipidelor, proteinelor si ADN conduce la
produsi de oxidare specifici care pot fi masurati in laborator. In timp ce au
fost masurati acesti biomarkeri ai oxidarii la oameni, astfel de teste nu au
fost inca validate sau standardizate si legatura markerilor oxidanti cu starile
de boala la oameni nu este clara. Studiile epidemiologice au aratat ca dieta
bogata in fructe si legume este asociata cu un risc mai scazut de boli
cardiovasculare, atacuri cerebrale si cancer si cu o longevitate mai mare.
Cum sunt aceste efecte protectoare direct atribuibile vitaminei C nu este
cunoscut. Studiile de interventie cu vitamina C nu au aratat modificari ale
markerilor de oxidare sau beneficii clinice. Studiile de concentratie a dozei
la persoane sanatoase au aratat o legatura sigmoida intre doza orala si
concentratiile de vitamina C din plasma si tesuturi. Astfel, dozarea optima
este critica pentru studiile de interventie utilizand vitamina C.
Fiziologia vitaminei C si studii de laborator ale actiunilor
antioxidante
Vitamina C (acidul ascorbic) este lactona cu 6 atomi de carbon care
este sintetizata din glucoza in ficat la cele mai multe specii de mamifere,
121
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
dar nu si la oameni, primate neumane si cobai. Aceste specii nu au

enzima gulonolacton oxidaza, care este esentiala pentru sinteza de
precursorului imediat al acidului ascorbic, 2-ceto-l-gulonolactona. ADN-ul
ce codifica pentru enzima gulonolacton oxidaza a suferit mutatii
substantiale conducand la absenta unei enzime functionale. In
consecinta, cand oamenii nu ingera vitamina C din dieta, apare o stare
de deficienta cu un spectru larg de manifestari clinice. Exprimarea clinica
a deficientei de vitamina C, scorbutul, este o afectiune letala, daca nu
este tratata adecvat. Astfel, oamenii trebuie sa ingere vitamina C pentru
a supravietui.
Vitamina C este un donor de electroni si astfel este un agent
reducator. Toate actiunile fiziologice si biochimice ale vitaminei C sunt
datorate acestei actiuni de donor de electroni. Acidul ascorbic doneaza 2
electroni dintr-o legatura dubla situate intre carbonii 2 si 3 ai moleculei
cu 6 atomi de carbon. Vitamina C este un antioxidant din cauza ca, prin
donarea electronilor sai, impiedica oxidarea altor compusi. Totusi, prin
natura acestei reactii, vitamina C insasi este oxidata in acest proces.
Este de notat ca atunci cand vitamina C doneaza electroni, acestia sunt
pierduti secvential. Specia formata dupa piederea unui electron este un
radical liber, acidul semidehidroascorbic sau radicalul ascorbil.
Comparativ cu alti radicali liberi (specii cu un electron neimperecheat),
radicalul ascorbil este relativ stabil cu un timp de injumatatire de 10 5

secunde si este usor nereactiv. Aceasta proprietate explica de ce
122
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
ascorbatul poate fi un antioxidant preferat. In termeni simpli, un radical

liber reactiv si posibil periculos poate interactiona cu ascorbatul.
Radicalul liber reactive este redus si radicalul ascorbil format in loc este
mai putin reactiv. Reducerea unui radical liber reactiv cu formarea unui
compus mai putin reactive este denumita deseori stingerea radicalilor
liberi. Ascorbatul este astfel un bun annihilator al radicalilor liberi datorita
proprietatilor sale chimice.
Radicalul ascorbil, cu electronul sau neimperecheat, nu este un compus
cu viata lunga. Dupa pierderea celui de-al doilea electron, compusul format
este acidul dehidroascorbic. Stabilitatea acidului dehidroascorbic depinde
de factori ca temperatura si pH, dar este deseori de numai cateva minute.
Acidul dehidroascorbic poate exista in una dintre cateva forme structurale
diferite, dar forma dominanta in vivo nu a fost inca elucidata. Formarea
radicalului ascorbil si a acidului dehidroascorbic este mediata de o mare
varietate de oxidanti in sistemele biologice, incluzand oxigenul molecular,
superoxidul, radicalul hidroxil, acidul hipocloros, speciile reactive de azot
si metalele fier si cupru in urme.
Odata format, radicalul ascorbil si acidul dehidroascorbic pot fi reduse
inapoi la acid ascorbic pe cel putin trei cai biochimice enzimatice separate
ca si de agenti reducatori in sistemele biologice ca glutationul. La oameni,
exista numai o reducere partiala inapoi la acid ascorbic; astfel, nu este
recuperat tot acidul ascorbic care a fost oxidat. O parte din acidul
dehidroascorbic este metabolizata prin hidroliza si se pierde. Daca
123
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
procesul de reducere a fost complet, oamenii nu vor face scorbut. Nu se

cunoaste care este eficienta precisa a procesului de reducere in vivo, nici
ce factori regleaza reactiile de reducere in vivo.
Daca acidul dehidroascorbic nu este redus inapoi la acid ascorbic, el
este hidrolizat ireversibil la acid 2,3 dicetogulonic. Acest compus este
format prin ruptura ireversibila a structurii de inel lactonic care este parte a
acidului ascorbic, radicalului ascorbil si acidului dehidroascorbic. Acidul
2,3-dicetogulonic este ulterior metabolizat in xiloza, xilonat, lixonat si
oxalat. Formarea de oxalate are semnificatie clinica din cauza
hiperoxaluriei (supraexcretia de oxalati) ce poate conduce la pietre de
oxalate la rinichi la unele persoane.
Enzimologie
La oameni, vitamina C actioneaza ca donor de electroni pentru 8 enzime
diferite. Cel putin la unele dintre enzime, ascorbatul adauga electroni
secvential, cu formarea de intermediar radical ascorbil. Din cele 8 enzime,
trei participa in hidroxilarea colagenului. Aceste reactii adauga grupari
hidroxil la aminoacizii prolina sau lizina in molecula de colagen, crescand
puternic stabilitatea structurii de triplu helix a moleculei de colagen. Doua
alte enzime dependente de vitamina C sunt necesare pentru sinteza
carnitinei. Carnitina este esentiala pentru transportul acizilor grasi in
mitocondrii pentru generarea de ATP. Celelalte trei enzime dependente de
vitamina C au urmatoarele functii: una participa in biosinteza norepinefrinei
din dopamina, una adauga grupari amidice la hormonii peptidici,
124
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
crescandu-le stabilitatea si una moduleaza metabolismul tirozinei.

Enzimele cu care actioneaza acidul ascorbic functioneaza ca
monooxigenaze sau dioxigenaze. Monooxigenazele incorporeaza o
molecula de oxigen intr-un substrat dopamina pentru sinteza
norepinefrinei sau o peptida cu glicina terminala pentru amidarea
hormonilor peptidici. Dioxigenazele incorporeaza doua molecule de oxigen
pe doua cai diferite. Ca parte a metabolismului tirozinei, enzima 4-
hidroxifenilpiruvat dioxigenaza incorporeaza doua molecule de oxigen intr-
un singur produs. Celelalte dioxigenaze, functionana in sinteza carnitinei si
hidroxilarea colagenului, incorporeaza o molecula de oxigen in succinat si
o molecula de oxigen intr-un substrat specific enzimei.
Vitamina C ca antioxidant in biologia umana
Vitamina C poate fi oxidata de catre multe substante ce au potential a fi
implicate in bolile umane. Speciile relevante, ce primesc electroni si sunt
reduse de catre vitamina C, pot fi impartite in cateva clase:
1) Compusi cu electroni neimperecheati (radicali) cum ar fi radicalii
oxigenului (superoxid, radical hidroxil, radical peroxil), radicali ai sulfului si
azot-oxigen. Cu exceptia radicalilor sulfului, acesti compusi sunt deseori
denumiti ca specii oxigen reactive si specii azot reactive.
2) Compusi care sunt reactivi, dar nu sunt radicali, incluzand acidul
hipocloros, nitrozaminele si alti compusi nitrozanti, compusi ai acidului
nitros si ozonului.
3) Compusi formati prin reactia cu oricare din cei din primele doua si apoi
125
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
reactioneaza cu vitamina C. Un exemplu este formarea radicalului alfa

tocoferoxil, care este generata cand radicalii oxidanti exogeni
interactioneaza cu alfa tocoferol din lipoproteinele cu densitate joasa (LDL).
Radicalul tocoferoxil poate fi redus de catre ascorbat inapoi la alfa
tocoferol.
4) Reactii mediate de metale tranzitionale implicand fier si cupru. De
exemplu, reducerea fierului de catre ascorbat poate conduce la formarea
altor radicali cu chimie Fenton. Pe de alta parte, reducerea fierului poate fi
o reactie urmarita: un exemplu este acela ca fierul redus poate fi forma
preferata pentru absorbtia intestinala.
Detectia actiunii vitaminei C ca antioxidant: Biomarkeri ai reactiilor
oxidante
Oxidantii pot reactiona cu trei clase generale de biomolecule. Acestea au
fost caracterizate in ordinea in care au fost descoperite pornind de la
membrana externa a celulei catre interiorul acesteia: lipide, proteine si
ADN. Daca este prezent ascorbatul, acesta poate modifica reactiile si
produsii acestora. Pentru fiecare clasa de biomolecule vom discuta
principiile mediate de oxidant si produsii de reactie ce pot fi masurati si
efectele potentiale ale ascorbatului.
Lipidele, lipidele din membrane si lipidele din lipoproteinele circulante ca
lipoproteinele de densitate joasa (LDL) pot interactiona cu speciile oxigen
reactive conducand la peroxidarea lipidelor. Odata formati peroxizii
lipidelor, ei pot reactiona cu oxigenul pentru a forma redical peroxil inalt
126
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
reactivi. Formarea continua a hidroperoxizilor lipidelor poate conduce la

un proces denumit propagarea radicalilor. Ascorbatul poate reduce
initierea de catre speciile oxigen reactive astfel ca peroxidarea lipidelor
initiala sau continua este inhibata. Markerii peroxidarii lipidelor includ
masurarea substantelor reactive la acid tiobarituric (TBARS) si F2-
izoprostani si metabolitii acestora. TBARS se crede ca reprezinta productia
de malondialdehida, un produs de peroxidare al acizilor grasi polinesaturati.
F2-izoprostanii si metabolitii lor sunt produsi relativ stabili ai peroxidarii
mediate de radicali a acidului arahidonic si poate fi cel mai adecvat marker al
peroxidarii lipidelor. Un mijloc de a evalua oxidarea lipidelor este oxidarea
ex vivo a LDL. Principiile ce sprijina utilizarea acestei masuratori sunt cele
ale ipotezei modificarii oxidative. Aceasta ipoteza, desi nedovedita, este
un model acceptat al arterogenezei la oameni si se bazeaza pe
modificarea oxidative a LDL ca eveniment de initiere in arteroscleroza.
Purtatorul major al colesterolului si trigliceridelor in plasma sunt
lipoproteinele de densitate joasa (LDL). LDL se poate infiltra in stratul
intim al arterelor si suferi local oxidare, desi mecanismul oxidarii nu este in
intregime inteles. LDL oxidat activeaza factorul de expresie a adeziunii in
celulele endoteliale. Acesta induce monocitele sa adere la endoteliu, unde
sunt activate sa se diferentieze in macrofage, in parte prin citokine e
asemenea induse de LDL oxidat. Macrofagele acumuleaza LDL oxidat si
raman in peretele vascular, dezvoltandu-se in celule si apoi in grasimi in
straturi, indicand leziunile caracteristice arterosclerozei. In teorie,
127
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
susceptibilitatea LDL la oxidare in vivo poate fi constatata prin oxidare ex

vivo, in care LDL izolat de la animale sau oameni este oxidat in vitro prin
adaugarea de oxidanti. Daca ascorbatul reduce oxidantii ce initiaza
procesul sau intermediarii oxidanti, oxidarea LDL trebuie sa scada.
Proteinele, de asemenea, sufera oxidare prin cateva mecanisme. Un lant
peptidic poate fi scindat de oxidanti sau aminoacizii specifici pot fi oxidati.
Cei doi amino acizi cei mai predispusi la atacul oxidant sunt probabil
cisteina si metionina. Alti aminoacizi implicati includ arginina, prolina,
treonina, tirozina, histidina, triptofanul, valina si lizina. La fel ca la lipide,
propagarea radicalilor poate avea loc in proteine cu formarea de specii
reactive aditionale. Prin reducerea initiatorilor radicalilor, ascorbatul poate
preveni oxidarea proteinlor sau aminoacizilor si propagarea radicalilor. Cel
mai comun, oxidarea proteinelor este masurata prin detectia gruparilor
modificate (grupari carbonil) sau a aminoacizilor oxidati. Gluidele si produsii
lor de oxidare pot, de asemenea, reactiona cu resturile de lizina pentru a
forma produsi de glicani, desi alte substrate contribuie la acesti produsi,
gruparile amino de pe fosfolipide. Ascorbatul este substrat pentru unii
glicani prin oxidare si formare de glioxal, in special in cristalinele
persoanelor in varsta.
Procesele oxidative pot afecta ADN-ul indirect prin oxidarea proteinelor sau
oxidarea lipidelor sau direct prin oxidarea ADN-ului. Mecanismele indirecte
ce conduc la alterarea ADN-ului includ oxidarea proteinelor, ce pot altera
enzimele de reparare si ADN polimerazele. Cand speciile de oxigen
128
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
reactive interactioneaza cu lipidele, conducand la produsi de peroxidare

lipidici, acestia pot reactiona in continuare cu ADN-ul, inducand mutatii.
Similar, speciile de azot reactive pot afecta proteinele necesare pentru
apararea contra oxidantilor sau repararea ADN-ului sau pot induce
peroxidarea lipidelor conducand la afectarea ulterioara a celulelor in lipide,
proteine sau ADN. Cele mai importante mecanisme ale afectarii ADN-ului,
totusi, se crede ca implica atacul direct al oxidantilor asupra nucleotidelor
individuale in ADN. Guanina este baza cea mai susceptibila la atacul
oxidativ in ADN. Cand acesta are loc, se formeaza produsi de oxidare a
nucleotidei: 8 hidroxiguanina (abreviat 8OHG sau 8-oxoG) si derivatul sau
nucleozida 8-hidroxi-2 -deoxiguanozina (abreviat 8OHdG sau 8-oxodG).
Ambii compusi pot fi masurati direct sau prin derivatizare. ADN-ul poate fi,
de asemenea, afectat, de catre speciile azot reactive, unele fiind derivate
de la nitrozamine. De exemplu, radicalii oxidului nitric si compusii inruditi
pot cauza scindari ale catenelor ADN si mutatii punctiforme. Ascorbatul ar
trebui sa fie capabil sa diminueze afectarea ADN-ului prin reducerea
directa a speciilor radical, scazand formarea de specii reactive ca
hidroperoxizii lipidelor sau prevenind atacul radicalilor asupra proteinelor
ce ajuta la repararea ADN-ului. Ascorbatul, ca antioxidant, poate preveni
formarea de nitrozamine, inhiband astfel formarea ulterioara a unor specii
azot reactive. Odata ce nitrozaminele conduc la cresterea speciilor azot
reactive, prevenirea activitatii mutagene de catre ascorbat este mai putin
eficienta in prevenirea afectarii ADN-ului.
129
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Astfel, ascorbatul reduce o varietate de specii oxidante; reactiile ce au loc

pornind de la aceste specii ar putea avea loc in multe compartimente
celulare influentand lipidele, proteinele si ADN-ul si unii produsi I acestor
reactii ar putea fi cuantificati cu si fara ascorbat.
Studii in Vitro si pe animale ale efectelor antioxidante ale vitaminei
C
Vitamina C si oxidarea lipidelor. Experimentele in vitro au evaluat
efectele ascorbatului asupra oxidarii ex vivo a LDL. In aceste experimente,
LDL este izolat din plasma si apoi supus conditiilor de oxidare, de obicei in
prezenta de metale tranzitionale (cupru sau fier). Sunt masurati produsii
de oxidare, cel mai des dienele conjugate si hidroperoxizii lipidelor.
Intarzierea in oxidare data de ascorbat este masurata ca timp lag si
modificarea in rata peroxidarii lipidelor. Pentru a evalua efectele
ascorbatului, vitamina este adaugata exogen din cauza ca este pieduta in
timpul izolarii LDL. Oxidarea ex vivo a LDL este scazuta de catre
ascorbatul adaugat la concentratii fiziologice in plasma. Din nefericire,
exista dificultati in interpretarea acestor observatii. Nu este sigur daca
metalele tranzitionale utilizate pentru a induce oxidarea in vitro sunt
prezente de fapt si in vivo pentru perioadele de timp necesare si in
concentratiile necesare. Proteinele de legare pentru fier si cupru ar trebui
sa lege avid ambele metale in vivo, astfel ca el ear deveni indisponibile
pentru a induce oxidarea. Nu este clar, de asemenea, daca oxidarea ex
vivo a LDL urmeaza aceleasi etape in vivo. De exemplu, dozele de
130
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
vitamina E ce inhiba oxidarea LDL ex vivo nu sunt eficiente in vivo, la

animalele hipercolesterolemice.
Lipidele din plasma izolata au fost oxidate artificial si a fost masurat
efectul ascorbatului. Au fost utilizati mai multe tipuri de agenti oxidanti.
Vitamina C endogena si exogena a scazut oxidarea lipidelor prin
masurarea formarii hidroperoxizilor si a F 2-izoprostanilor. Masurarea
ultimilor este importanta, din cauza ca spre deosebire de cele mai multe
alte masuratori, F2-izoprostanii reprezinta markeri specifici si stabili ai
peroxidarii lipidelor in vivo. In unele dintre aceste experimente, au fost
studiate concentratiile fiziologice ale vitaminei C din cauza ca au fost
evaluate concentratiile vitaminei C endogene in plasma, desi efectele
unor concentratii nefiziologice inalte au fost, de asemenea, raportate. O
dificultate in interpretare este aceea ca semnificatia fiziologice este
nesigura cand agentii de oxidare exogeni sunt studiati, cum ar fi cuprul
sau 2,2 -azobis(2-amidinopropan) clorhidrat (AAPH).
In alte studii mai recente, au fost utilizati anticorpi pentru a cuantifica LDL
oxidat in vitro si in vivo. In unul dintre acestea hidroperoxizii lipidelor au
fost utilizati pentru a genera un epitop proteic antigenic care sa fie detectat
imunologic. Albumina serica podificata cu peroxid al lipidelor a fost
injectata la iepuri si s-a generat formarea de anticorpi policlonali. Acesti
anticorpi au recunoscut specific cel putin trei proteine modificate cu
peroxizi ai lipidelor, inclusiv LDL oxidat. Acesti anticorpi au fost utilizati
pentru a detecta proteinele modificate oxidativ, ca cele din leziunile
131
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
arterosclerotice la maimute hranite cu colesterol, proteinele cardiace in

inima la sobolani cu ischemie si reperfuzie ex vivo si plasma la femei cu
endometrioza. Intr-o alta abordare, a fost utilizat un anticorp monoclonal
contra unui epitop in LDL oxidat pentru a identifica pacientii cu boli ale
arterelor coronare. Autoanticorpii circulanti la oamenii fata de LDL modificat
cu malondialdehida au fost descrisi. Nu se cunoaste daca ascorbatul in
vivo scade formarea acestor autoanticorpi sau daca acesta scade
proteinele modificate oxidativ detectate de catre anticorpii specifici fata de
LDL oxidat. Astfel de informatii ar furniza dovezi puternice ca ascorbatul
este un antioxidant protector in vivo.
Studiile la animale s-au efectuat pentru a observa daca vitamina C
protejeaza contra peroxidarii lipidelor, cand peroxidarea endogena a
lipidelor a fost masurata sau cand peroxidarea lipidelor a fost indusa prin
administrarea unui agent oxidant exogen. Cand s-a masurat peroxidarea
endogena a lipidelor, aceasta a fost scazuta de catre vitamina C in cele
mai multe , dar nu in toate cazurile. Au fost efectuate, de asemenea, multe
studii ale peroxidarii lipidelor indusa exogen. De exemplu, animalele care
nu sintetizeaza vitamina C, cum sunt cobaii si sobolanii cu sindrom
osteodistrofic (ODS), au fost protejate de catre vitamina C de stresul
oxidativ mediat de tetraclorura de carbon si endotoxine. Totusi, cand
aloxanul a fost agentul oxidant, sobolanii au prezentat un stres oxidant
marit cand au fost suplimentati cu vitamina C. Ascorbatul a fos protector
cand a fost administrat inainte de agentul oxidant paraquat, dar vitamina a
132
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
accelerat stresul oxidant cand a fost administrat dupa paraquat. Astfel de

date sugereaza ca ascorbatul poate actiona ca antioxidant sau prooxidant,
in functie de concentratie si de agentul oxidant administrat. In multe studii,
peroxidarea lipidelor din plasma sau tesuturi a fost evaluata prin substante
reactive la acid tiobarbituric pentru malondialdehida sau prin nivelele de
pentan si etan degajate. Substantele reactive la acid tiobarbituric nu sunt
indicatori specifici ai malondialdehidei, astfel ca semnificatia masuratorilor
nu este clara. Mai important, ascorbatul sau stresul oxidant au fost uneori
administrate la animale in dozele farmacologice, insa relevanta fiziologica
este nesigura. Antioxidantii din dieta pot scadea arteroscleroza la soarecii
deficitari in receptor pentru LDL, iepurii hraniti cu colesterol si primatele
hranite cu colesterol. De exemplu, animalele pot fi hranite cu diete inalte in
colesterol cu inducerea de arteroscleroza si a fost scazut de catre
antioxidanti inclusiv vitaminele C si E si probucol. Efectul vitaminei C ca
antioxidant singur nu a fost determinat. Aceste experimente pot sa nu
reflecte conditiile fiziologice din cauza nivelelor de antioxidanti administrati
si nivelului de colesterol si grasime in diete. De asemenea, la soareci nu s-
a observat nici o corelatie intre faza lag a oxidarii LDL si marimea leziunii
la animalele individuale, sugerand ca exista limitari in masurarea oxidarii
LDL ex vivo.
Vitamina C si oxidarea proteinelor. Experimentele in vitro au cuantifcat
efectele ascorbatului asupra oxidarii proteinelor. Cea mai des utilizata
tehnica este masurerea carbonililor proteinei. Avantajele sunt ca testele
133
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
sunt relativ simple si necostisitoare. Dezavantajele sunt ca masurarea nu

reflecta o cale specifica de transformare a oxidarii proteinelor si poate
reprezenta produsi necaracterizati. Exista o varietate de cai biochimice ce
conduc la formarea de carbonil si unele pot sa nu reflecte modificarea
oxidative directa. Carboniliisunt in general mai dificil de indus comparativ
cu alti derivati, in particular acelea ale metioninei si cisteinei. Desi acesti
doi aminoacizi sunt susceptibili la afectarea oxidativa, modificarea lor
poate sa nu altereze functia generala a proteinei. Tehnicile mai noi de
evaluare a oxidarii proteinelor utilizeaza spectrometria de masa si
detecteaza tirozina modificata, inclusiv di-tirozina, nitro-tirozina, cloro-
tirozina si izomerii tirozinei. Aceste tehnici pot fi mai specifice si sensibile,
dar sunt costisitoare, necesita prelucrarea si manipularea speciala a
probelor si instrumente sofisticate. Ca si in cazul lipidelor, exista dovezi ca
proteinele izolate prin eliberarea radicalilor liberi, in special speciile oxigen
reactive, sunt afectate. Speciile oxigen reactive cauzeazamodificari in
proteine cu privire la activitatea catalitica, alta activitate functionala,
stabilitatea la caldura si susceptibilitatea la proteoliza. Trebuie elucidat
daca aceste mdificari sunt relevante la conditiile in vivo, datorita
complexitatii extraordinare a oxidantului si chimiei antioxidantului. De
exemplu, nu este clar ca reactiile ce genereaza carbonil proteici cu
proteinele izolate apar in vivo. Intr-adevar, unele experimente in vitro cu
plasma umana au aratat ca gruparile carbonil proteice nu sunt afectate de
catre ascorbat in prezenta stresului oxidant. In alte experimente cand
134
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
carbonilii proteici au fost generati in plasma umana, conditiile de inducere

pot sa nu fie relevante fiziologic sau clinic. O alta parte poate fi observata in
experimentele utilizand proteinele izolate din cristalin uman. Ascorbatul a
aceelerat formarea de produsi de glicare avansati prin ascorbilarea
proteinelor; proteinele ascorbilate leaga cupru si complexele cupru
proteine au generat radicali liberi. Aceste observatii au sugerat ca
ascorbatul a accelerat afectarea proteinelor, desi nu este clar daca
sistemele experimentale mimeaza fiziologia in vivo.
Ca si in cazul proteinelor izolate, modificarea oxidativa si pierderea
functiei au fost descrise la animale si insecte. De exemplu, modificarea
oxidativa pe modele animale poate fi relevanta pentru imbatranire,
diabetul la primate si formarii de cataracte. Cu privire la cataracta, vitamina
C la animale poate fi protectoare. Carbonilii proteici au fost demonstrate in
vivo intr-o varietate de stari de boala la oameni, dar semnificatia lor este
nesigura.
Vitamina C si oxidarea ADN. Oxidarea ADN a fost raportata ca ar fi
prevenita si accelerata in prezenta de vitamina C in experimentele in
vitro cu ADN, nuclee si celule. De exemplu, in experimentele in care s-a
prevenit afectarea, initiatorii afectarii ADN au inclus ioni metalici, lumina
UV si peroxid de hidrogen. Uneori astfel de conditii pot sa nu reflecte
fiziologia in vivo. In alte experimente, ascorbatul a accelerat afectarea
ADN. Nu este clar daca unele dintre aceste masuratori reflecta efectele
oxidante neanticipate ale urmelor de metale. Pentru experimentele cu
135
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
ADN izolat si celule, concentratiile nefiziologice de ascorbat pot fi utilizate

neadecvat, fie deasupra, fie sub concentratiile gasite la oameni.
Afectarea ADN apare si poate fi masurata la animale. De exemplu,
afectarea spontana a ADN la sobolanii in varsta este estimata ca fiind de
aproximativ 66000 aducti/celula diploida. In experimentele la animale,
concentratiile nefiziologice de ascorbat pot fi evitate in functie de animalul
selectat si de nivelul de ascorbat administrat. Cobaii, o specie incapabila
sa sintetizeze vitamina C, au fost evaluate pentru afectarea ADn in ficat
la urmatoarele aporturi de vitamina C: marginal, suficient si megadoza.
Nu s-au observat diferente in afectarea ADN prin masurarea de 8OHdG.
Cand cobaii si sobolanii au fost expusi la lumina UV corneala in doze
mari, vitamina C a protejat impotriva rupturilor catenelor de ADN, desi
stimulul nu a fost fiziologic. O problema majora in multe experimente de
oxidare a ADN si in experimentele clinice este cum este evaluata afectarea
ADN. Cel mai convenabil test detecteaza rupturile lanturilor ADN prin
abilitatea lor de a relaxa supraimpachetarea in ADN. Celulele sunt
impachetate in agaroza, lizate pentru a forma nucleoizi si nucleoizii sunt
supusi electroforezei la pH mare. Tehnici mai sofisticate sunt disponibile
pentru a masura afectarea ADN incluzand GC-MS si HPLC cu detecte
electrochimica.
Studii clinice ale efectelor antioxidante ale vitaminei C
Efectele vitaminei C asupra endoteliului vascular. Vitamina C poate
creste oxidul nitric endotelial (NO) prin protejarea sa de oxidare si
136
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
cresterea sintezei acestuia. Vitamina C si alta vitamina antioxidanta,

vitamina E, pare a avea efecte benefice asupra functiei endoteliale
vasculare la subiectii sanatosi si la pacientii cu boli cardiovasculare.
Totusi, aceste efecte sunt modeste si dificil de pus in evidenta la
concentratiile fiziologice ale vitaminei C. Unele dovezi sugereaza ca
stresul oxidativ vascular crescut contribuie la patofiziologia disfunctiei
endoteliale si hipertensiunii. Concentratiile mici in plasma de vitamina C
au fost asociate cu hipertensiune si insuficienta functiei endoteliale.
Dozele farmacologice de vitamina C produc vasodilatatie in arterele
coronare si branhiale. La subiectii sanatosi, administrarea de vitamina C a
restaurat vasodilatatia dependenta de endoteliu ca a fost impiedicata prin
hiperglicemie acuta. Vitamina C poate avea efecte favorabile asupra
dilatatiei vasculare, posibil prin efectele sale antioxidante asupra NO, dar
aceste observatii nu sunt consistente. Mai mult, in multe studii, efectele
induse de vitamina C asupra vasodilatatiei apar cand vitamina C a fost
administrata intra-arterial. Trebuie notat ca administrarea orala a unui
gram de vitamina C conduce la concentratii de platou in plasma de 70-80
M, cu varfuri tranzitorii de 120 M. In contrast, administrarea parenterala a
aceleiasi doze a produs concentratii de vitamina C in plasma care au fost
de 10 ori mai mari. Un aport mare de vitamina C este asociat cu preziune
sanguina mai mica. Vitamina C in plasma si aportul dietar au fost gasite a
varia presiunea sanguina la oamenii in varsta. Unele studii au aratat ca
aportul de vitamina C suplimentar a scazut presiunea sanguina, dar
137
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
aceste rezultate nu au fost confirmate cu studii clinice controlate mai mari.

Suplimentele cu vitamina C au redus, de asemenea, dezvoltarea
tolerantei la nitratii transdermali.
Efectele antioxidante ale vitaminei C in tractul gastrointestinal.
Vitamina C creste absorbtia de fier din intestinul subtire prin pastrarea
fierului redus. Acest efect este vazut la doze de vitamina C de 20-60 mg.
In timp ce efectele suplimentelor de vitamina C asupra absorbtiei crescute
de fier s-au aratat in multe, dar nu in toate studiile, s-a observat un efect
modest de crestere a concentratiei hemoglobinei. La subiectii normali,
concentratia de vitamina C in sucul gastric este de aproximativ 3 ori mai
mari decat cele din plasma. Continutul de vitamina C este jos in sucul
gastric al pacientilor cu hipoclorhidrie, gastrita atrofica si infectia cu
Helicobacter pylori, stari asociate cu cancerul gastric. Eradicarea bacteriei
creste secretia de vitamina C in sucul gastric. Concentratiile de vitamina C
in sucul gastric sunt normale la pacientii cu risc de cancer gastric familial.
Vitamina C poate sa blocheze metabolitii oxigen reactivi in stomac sau
duoden si previne formarea de compusi N-nitrozo care sunt mutageni.
Nitrozaminele au fost legate de cancer gastric. Formarea nitrozaminelor in
tractul gastrointestinal pot fi scazute prin administrarea de vitamina C.
Aporturile dietare mari de vitamina C se coreleaza cu un risc redus de
cancer gastric, insa nu este clar ce confera protectia: vitamina C sau alte
componente ale hranei, in particular fructele si legumele ce contin
vitamina C.
138
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Recunoasterea vitaminei C (acid ascorbic) este asociatat cu istoricul

cautarii cauzei scorbutului. Izolata in 1928, vitamina C este esentiala
pentru dezvoltarea si mentinerea tesuturilor conectoare. Ea joaca un rol
important in formarea oaselor, vindecarea ranilor si mentinerea sanatatii
gingiilor. Vitamina C joaca un rol important intr-un numar de functii
metabolice incluzand activarea vitaminei B, acidului folic, conversia
colesterolului la acizi biliari si conversia aminoacidului triptofan, la
neurotransmitatorul, serotonina. Ea este un antioxidant ce protejeaza
corpul de efectele radicalilor liberi. Este utilizata ca agent terapeutic in
multe boli si afectiuni. Vitamina C protejeaza sistemul imun, reduce
severitatea reactiilor alergice si ajuta in lupta contra infectiilor.
Vitaminele sunt o clasa de nutrienti care sunt esentiali pentru corp in
procesele biochimice si fiziologice. cele mai multe dintre ele nu pot fi
sintetizate de catre corpul omenesc si trebuie sa fie furnizate de dieta in
nivelele necesare. Vitaminele sunt impartite in liposolubile si hidrosolubile.
Vitamina C (Acidul ascorbic) este un antioxidant solubil in apa. Ea a fost
izolata pentru prima data in 1928, de catre biochimistul ungar si
castigatorul premiului Nobel, Szent Gyorgyi. vitamina C este instabila,
oxidandu-se rapid in mediu acid si poate fi distrusa de catre oxigen, solutii
alcaline si temperatura inalta.
Spre deosebire de animale, oamenii nu pot sintetiza vitamina C, ei
procurand-o prin ingerarea de suplimente exogene sau dieta. S-a propus
drept cauza a inabilitatii umane de a sintetiza acidul ascorbic, absenta
139
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
unei enzime active, l-gulonolacton oxidaza din ficat (Burns, 1959). Corpul
necesita vitamina C pentru functiile fiziologice normale. Ea ajuta la
metabolismul tirozinei, acidului folic si triptofanului. Ajuta pentru scaderea
colesterolului in sange si contribuie la sinteza aminoacizilor carnitina si
catecholamine ce regleaza sistemul nervos. Vitamina C este necesara
pentru cresterea tesuturilor si vindecarea ranilor. Vitamina C ajuta la
formarea neurotransmitatorilor si creste absorbtia de fier in intestin. Fiind
un antioxidant, vitamina C protejeaza corpul de efectele daunatoare ale
radicalilor liberi si poluantilor.
Mega doze de vitamina C sunt utilizate in tratamentul si prevenirea unui
numar mare de afectiuni ca diabetul, cataracta, glaucomul, degenerarea
maculara, arteroscleroza, atacurile cerebrale, bolile de inima si cancerul.
Deficienta in aceasta vitamina poate conduce la anemie, scorbut, infectii,
sangerari gingivale, degenerare musculara, vindecarea slaba a ranilor,
placi arterosclerotice, hemragii capilare si tulburari neuronale. In mo
normal nu se inregistreaza toxicitate.
Infectiile scad rezervele de vitamina C din corp, astfel slabind sistemul
imun al corpului. Pentru o imunitate puternica, corpul necesita vitamina
C. Rezervele optime in tesuturi mentin rezistenta la infectii. Terapia cu
vitamina C este benefica in tratamentul diferitelor infectii si boli infectioase,
de exemplu hepatita, HIV, infectia cu H. pylori, gripa, raceala etc.
Absorbtia de vitamina C: La oameni si cobai, absorbtia de vitamina C are
loc in mucoasa bucala, stomac si intestinul subtire. Absorbtia bucala de
140
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
vitamina C este mediata prin difuzie pasiva prin membrana cavitatii bucale.
Absorbtia gastrointestinala are loc prin intermediul unui mecanism de
transport eficient si activ, dependent de sodiu, ce necesita energie si este
mediat de purtatori (Stevenson, 1974). Gabby si Singh (1991) au
explicat, de asemenea, absorbtia vitaminei C printr-un sistem de
transport activ localizat in intestin si reabsorbtia sa in rinichi. Deoarece
mecanismul de absorbtie in intestin si rinichi poate atinge un punct de
saturatie, este mai bines a se administreze doze multiple mai mici de
vitamina C de-a lungul unei zile decat o singura doza mare. La doze mari,
procesul este saturat; pana la mg, exista o absorbtie medie de 70%, dar
absorbtia scade de la 50 la 16% la doze ce variaza in intervalul 1.5-12 g
(Kublr si Gehler, 1970). Aproximativ 80-90% din acidul ascorbic este
absorbit in tractul gastrointestinal. Acidul ascorbic absorbit circula liber in
plasma, leucocite si hematii si intra in toate tesuturile cu concentratii
maxime de 68-86 µmol/l in plasma atinse dupa aporturi orale de 90-150
mg/zi (Olson si Hodges, 1987). Corpul utilizeaza acidul ascorbic in 2 ore
si apoi, de obicei, il elimina din sange in 3-4 ore. Vitamina C este utilizata
mai rapid in conditii de stres, alcool sau tutun. Nivelele de vitamina C in
sange la fumatori sunt mult mai mici decat cele ale nefumatorilor care au
primit aceleasi doze. Febra, infectiile virale, antibioticele, analgezicele,
produsele pe baza de petrol sau monoxidul de carbon si expunerea la
metale grele reduc absorbtia si cresc utilizarea. Antibioticele sulfa cresc
eliminarea de vitamina C din corp de 2 - 3 ori (Bill Misner).
141
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Cantitatea totala din corp de ascorbat este afectata de absorbtia limitata

intestinala si tubulara renala. Ascorbatul in corp atinge un maxim de 20
mg/kg gc, cu o cantitate totala de aproximativ 1.5 g, cand aportul de
ascorbat este crescut de la 30 la 180 mg/zi. Peste acest nivel, excretia in
urina creste rapid catre nivelul ingerat, excretia in urina crescand rapid
(Kallner et al., 1979).
Metabolismul ascorbatului:
Acidul ascorbic este o substanta ce apare natural in formele chimice de
acid L-xiloascorbic si D-xiloascorbat. L-xiloascorbatul este fara activitate
de vitamina. Este oxidat reversibil la acid L-dehidroascorbic prin
expunere la cupru, caldura sau conditii alcaline blande. Acidul L-ascorbic
si acidul L-dehidroascorbic sunt frmele fiziologic active ale vitaminei C.
Oxidarea ulterioara a acidului L-dehidroascorbic la acid 2,3-diceto-L-
gulonic si oxalat este ireversibila. Sulfonarea ascorbatului la ascorbat-2-
sulfat este o cale metabolica minora fara o semnificatie biologica clara,
pana acum, pentru oameni. Este putin probabil sa aiba proprietati
antiscorbutice sau sa actioneze ca un agent important de sulfonare in
vivo. Calea principala de oxidare a acidului ascorbic se crede a implica
indepartarea a doi electroni succesiv pentru obtinerea intai a radicalului
liber ascorbat (AFR) si apoi a dehidroascorbatului. Doua molecule de
AFR pot reactiona impreuna pentru a forma o molecula de ascorbat si
una de dehidroascorbat. Alternativ, AFR poate fi redus de o enzima
microzomala dependenta de NADH, mono-dehidro-L-ascorbat
142
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
oxidoreductaza la ascorbat.
Functiile biologice ale vitaminei C:
Vitamina C ajuta in metabolismul tirozinei, acidului folic si triptofanului. De
asemenea, ajuta in metabolismul colesterolului, crescandu-i eliminarea si
astfel conducand la concentratii mai mici de colesterol in sange.
Vitamina C contribuie la sinteza aminoacidului carnitina si catecholamina
ce regleaza sistemul nervos. Ajuta, de asemenea, corpul sa absoarba fier
si sa elimine histamina, componenta inflamatorie a multor reactii alergice.
Absorbtia de fier, in special varietatea ne-hem gasita in plante si apa de
baut este marita de catre vitamina C. S-a aratat ca vitamina C faciliteaza
absorbtia de fier prin abilitatea sa de a reduce fierul feric la forma feroasa.
In mod obisnuit, absorbtia de fier este saraca, conducand la o anemie
deficitara in fier. Un mg de acid ascorbic este aproximativ echivalent in
marirea puterii cu 1 g de MFP gatit (fier prezent in carne, peste si pui) sau
1,3 g de MFP negatit.
Vitamina C este necesara, de asemenea, pentru conversia triptofanului la
5-hidroxitriptofan si neurotransmitatorul serotonina si formarii
neurotransmitatorului, norepinefrina din dopamina. O functie importanta a
vitaminei C este formarea si mentinerea colagenului, baza tesuturilor
conectoare care se gaseste in piele, ligamente, cartilagii, discuri
vertebrale, peretii capilarelor si oase si dinti. Proteinele colagenului
necesita vitamina C pentru hidroxilare, un proces ce permite moleculei sa
dobandeasca cea mai buna configuratie si previne colagenul in a deveni
143
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
slab si susceptibil la afectiuni. Dovezile recente au indicat ca vitamina C

creste nivelul de ARN mesager procolagen. Subunitatile de colagen sunt
formate in fibroblaste ca procolagen ce este excretat in spatiile
extracelulare. Vitamina C este necesara pentru exportarea moleculelor de
procolagen in afara celulei. Structura finala a colagenului este formata
dupa ce piesele de procolagen sunt scindate enzimatic. Colagenul si
astfel si vitamina C sunt necesarepentru a da sprijin si forma corpului,
pentru ajuta in vindecarea ranilor si pentru a mentine sanatatea vaselor
sanguine. Vitamina C protejeaza vasele mici de sange de afectiuni; acest
fapt poate ajuta in prevenirea pierderii excesive de sange.
In mod specific, acidul ascorbic actioneaza ca o coenzima pentru a
converti prolina si lizina la hidroxiprolina si hidroxilizina, ambele fiind
importante pentru structura colagenului. Ajuta, de asemenea, in productia
de hormoni tiroidieni. Vitamina C scade semnificativ (in doze de 1000
mg/zi) riscul de dezvoltare a inflamatiilor la pacientii care au suferit
interventii chirurgicale.
Vitamina C este importanta pentru formarea colagenului si un colagen
puternic este necesar pentru oase puternice. Densitatea oaselor si nivelul
de vitamina C scad cu varsta. In timp ce un numar de factori contribuie la
osteoporoza, studiile au aratat ca starea vitaminei C a unei persoane este
legata de mentinerea sanatatii oaselor. De fapt, vitamina C poate sa
afecteze direct cresterea celulelor osoase. Aportul de acid ascorbic este
important si sigur pentru mentinerea oaselor si astfel, este un factor in
144
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
intarzierea aparitiei osteoporozei. Ca antioxidant, rolul primar al vitaminei

C este de a neutraliza radicalii liberi. Deoarece acidul ascorbic este
hidrosolubil, el poate actiona in interiorul si in afara celulelor pentru a
combate efectele radicalilor liberi. Radicalii liberi cauta un electron pentru
a se stabiliza. Vitamina C este o sursa excelenta de electroni astfel ca
poate dona electroni radicalilor liberi ca hidroxil si superoxid, stingandu-le
reactivitatea. Vitamina C protejeaza ADN-ul celulelor de efectele cauzate
de radicalii liberi si mutageni. Ea previne alterarile genetice periculoase in
celule si protejeaza limfocitele de mutatii cromozomiale.
Vitamina C previne efectele radicalilor liberi in plamani si poate ajuta chiar
si pentru protectia sistemului nervos central de astfel de efecte. Intr-un
studiu la cobai, pretratamentul cu aci ascorbic a diminuat efectiv alterarile
la nivelul plamanilor cauzate prin inducerea de radicali oxigen liberi anioni
superoxid in trahee. Acidul ascorbic, de asemenea, a fost testat ca
antioxidant in reactii inflamatorii la soareci. Dozele mari administrate dupa,
dar nu si inainte de afectiune, au suprimat cu succes edemele.
Ca antioxidant, vitamina C poate reactiva vitamina E, facand-o in
contribuitor indirect la lupta importiva radicalilor liberi in lipide. Nu este
surprinzator, astfel ca acesti doi nutrienti pot fi parteneri eficienti in
reducerea procesului distructiv al peroxidarii lipidelor. In studiile la oameni
si animale, aceasta reducere are loc la subiectii cu diabet, arterscleroza
cerebrala sau afectiuni cardiace. Impreuna, vitamina C si vitamina E, pot
ajuta pentru prevenirea riscului de atac cerebral prin prevenirea formarii
145
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
de cheaguri de sange. Combinarea sinergica a vitaminei C cu vitamina E

poate fi marita prin adaugarea de vitamina A. Intr-un studiu, aceasta
combinatie a fost eficienta in marirea caracteristicilor protectiei
antioxidante enzimatice si neenzimatice in ficat la soareci. O combinatie
clasica de antioxidanti este formata cand vitamina C este adaugata la
vitamina E, betacaroten si seleniu. Aceasta combinatie a ajutat in
atenuarea pancreatitei sau inflamatiei pancreasului, intr-un studiu.
Cresterea indusa de speciile oxigen reactive (ROS) in lipide prin oxidare
joaca un rol important in mecanismul vatamarii gastrice induse de aspirina
(ASA), vitamina C atenueaza acest efect daunator al ASA asupra ulcerului
datorita activitatii antioxidante prin mecanisme ce implica conservarea
microcircularii gastrice si atenuarea oxidarii lipidelor si eliberarea de
citokine si cuplarea NO la aspirina intarzie vindecarea ulcerului sugerand
ca NO ar putea compensa pentru deficienta de prostaglandina indusa de
medicamentele antiinflamatorii nesteroidiene.
Vitamina C protejeaza spermatzoizii de distrugeri oxidative, imbunatateste
calitatea spermei si este eficienta in tratarea aglutinarii spermei. Un gram
de vitamina C, luat zilnic creste fertilitatea la barbati ce au probleme cu
aglutinarea spermei.
Vitamina C poate mari rezistenta corpului la boli, inclusiv bolile infectioase.
Ea intareste si protejeaza sistemul imun prin stimularea activitatii
anticorpilor si celulelor sistemului imun ca fagocitele si neutrofilele.
Vitamina C stimuleaza productia de PGE 1, o prostaglandina ce asista
146
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
limfocitele, celulele de aparare ale sistemului imun. Vitamina C ajuta

sistemul imun in lupta contra virusurilor, actionand ca agent antiviral,
crescand nivelul de interferon in corp.
Intr-un studiu la cobai, anticorpii specifici fata de un anumit antigen au
raspuns mai rapid la animalele care au primit vitamina C. Un alt studiu la
gaini a aratat ca un aport de 330 mg de vitamina C a condus la o rata de
numai 19% a infectiei la pasari in timp ce martorii nesuplimentati cu
vitamina C au avut o rata de imbolnavire de 76% atunci cand au fost
expusi la infectie cu E. coli.
La oameni, o sursa exogena de acid ascorbic este necesara pentru
formarea de colagen si repararea tesuturilor. Vitamina C este un co-factor
in multe procese biologice incluzand conversia dopaminei la
noradrenalina, in pasii de hidroxilare in sinteza hormonilor steroidieni ai
grandelor suprarenale, in metabolismul tirozinei, in conversia acidului folic
la acid folinic, metabolismul carbohidratilor, in sinteza lipidelor si
proteinelor, in metabolismul fierului, in rezistenta la infectii si in respiratia
celulara.
Vitamina C poate actiona ca un curatator de radicali liberi de oxigen
(Dollery, 1991). Utilitatea proprietatilor antioxidante ale vitaminei C in
reducerea bolilor de inima si coronare nu s-a observat a fi semnificativa
(Stampfer et al., 1993; Rimm et al., 1993).
Boala clasica a deficientei vitaminei C este scorbutul. Aceasta este produsa
de acidul ascorbic neadecvat ce joaca un rol important in hidroxilarea lizinei
147
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
si prolinei in colagenul din tesuturile conectoare si articulatii. In plus fata de

frmarea colagenului, acidul ascorbic are si alte functii biologice importante,
inclusiv reducerea cuprului si fierului (ce faciliteaza absorbtia de fier),
biosinteza carnitinei, biosinteza neurotransmitatorilor, protectia
reducatoare a acidului folic si regenerarea reducatoare a vitaminei E. Un
interes foarte mare este acordat abilitatii vitaminei C de agent reducator, in
anihilarea radicalilor liberi. Toate aceste efecte pot conduce la o sanatate
optima intrucat sprijina sistemul imun si apararea tesuturilor contra
oxidarilor asociate bolilor cronice, inclusiv bolile cariovasculare si cancerul.
Vitamina C inhiba sinteza chimica a nitrozamineor (cele mai multe fiind
carcinogeni animali) in continutul gastric, dar inhibarea nu este completa
daca nu se atinge un aport de aproximativ 1000 mg/zi. Acidul ascorbic
serveste, de asemenea ca agent reducator in activitatile functiilor mixte ale
oxigenazelor pentru oxidarea anumitor medicamente. Aporturile
recomandate pentru vitamina C sunt de 90 mg pentru barbati si 75 mg
pentru femei si se bazeaza pe date farmacocinetice.
Colina:
Colina este un component din dieta si se gaseste in alimente sub forma
de colina libera sau sub forme esterificate cum ar fi fosfocolina,
glicerofosfocolina, sfingomielina si fosfatidilcolina. Ea functioneaza ca
precursor pentru acetilcolina, fosfolipide si donorul de grupari metil betaina
si este importanta pentru integritatea structurala a membranelor celulare,
148
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
metabolismul gruparilor metil, neurotransmisia colinergica, semnalarea

transmembranara si transportul si metabolismul lipidelor si colesterolului.
Colina din dieta este absorbita din lumenul intestinului subtire. In plus fata
de cea furnizata prin dieta, colina poate fi disponibila si prin scindare
enzimatica in pancreas din alte surse nutritionale (ex. fosfatidilcolina).
Inainte de a fi absorbita din intestin, o cantitate din colina este
metabolizata de catre bacterii pentru a forma betaina si metilamine.
Concentratiile de colina in plasma variaza de la 9 la 20 μmol/l.
Efectul advers critic din aporturi mari de colina este reprezentat de
hipotensiune, cu o dovada coroorativa asupra efectelor secundare
colinergice (transpiratie si diaree) si miros urat (ca de peste) al corpului.
Dupa aporturi neadecvate prin dieta, scad rezervele de colina si apare
afectarea ficatului (nivele crescute de alanin aminotransferaza).
Colina este un component din dieta care este important pentru integritatea
structurala a membranelor celulare, metabolismul metilarii,
neurotransmisiei colinergice, semnalarii transmembranare si transportului
si metabolismului lipidelor si colesterolului. Celulele umane crescute in
cultura au nevoie absoluta de colina. Cand celulele sunt private de colina,
ele mor prin apoptoza. Exista o cale endogena pentru biosinteza de novo
a colinei prin metilarea secventiala a fosfatidiletanolaminei utilizand S-
adenozilmetionina ca donor de grupari metil. Astfel, cerinta de colina din
dieta este modificata de legatura metabolica de schimb de grupari metil
intre colina si trei nutrienti: metionina, folat si vitamina B12.
149
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Colina este un precursor pentru diferiti metaboliti. Calea intracelulara a

colinei pe caile metabolice variate, forforilare, oxidare si acetilare este
specifica celulelor si tesuturilor.
Fosforilarea de catre colin-kinaza este primul pas in calea Kennedy care
este responsabila pentru biosinteza colin fosfolipidelor ca fosfatidilcolina
(PtdCho). PtdCho este necesara pentru constructia si mentinerea
membranelor celulare. De asemenea, serveste ca precursor al
diacilglicerolului (DAG) care are un rol important in reglarea cresterii,
diferentierii si mortii celulare.
Biosinteza PtdCho (schema 2) are loc pe partea citozolica a membranei
reticulului endoplasmic, printr-o cascada de trei pasi enzimatici constand
in: 1) fosforilarea colinei de catre colin-kinaza; 2) conversia PCho la CDP-
colina de catre CTP:PCho citidililtransferaza (CCT) si 3) PtdCho mediat de
PCho transferaza (PT).
Schema 2: Ciclul fosfatidilcolinei
150
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Colina si metabolitii colinei pot fi regenerati prin scindarea controlata a

colin fosfolipidelor prin cateva cai metabolice. Principalele cai pentru
hidroliza mediata de PtdCho apar prin intermediul fosfolipazelor D (PLD)
care produce colina si acid fosfatidic si fosfolipazele A (PLA) care
genereaza acizi grasi liberi si glicerol 3-fosfocolina (GPC). Hidroliza
ulterioara a GPC in glicerol 3-fosfat si colina este catalizata de catre GPC
fosfodiesteraze.
PtdCho este componentul predominant al membranelor celulare, dar alte
colin fosfolipide ca sfingomielina, colin plasmalogeni si lizofosfatidilcolina
sunt, de asemenea, implicate in mentinerea integritatii structurale si
functiile de semnalare ale membranelor celulare.
Colina este, de asemenea, oxidata in mitocondrii la betaina. Gruparile
metil ale betainei sunt utilizate pentru a resintetiza metionina din
homocisteina, astfel furnizand metionina pentru reactii de sinteza a
proteinelor si transmetilare.
Mod de actiune
Necesitatea de colina pentru sanatatea umana si animala este
fundamentala. Colina actioneaza ca un agent de constructie biochimic, un
agent de comunicare si transportare celula-celula si parte a unui sistem
reglator pentru expresia de gene. Rolurile sale in structura si functia
celulelor, metabolismul fosfolipidic, semnalarea celulara si evenimente
epigenetice subliniaza contributiile sale la mantinerea sanatatii cognitive,
cardiovasculare si hepatice. Unele dintre efectele colinei sunt directe prin
151
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
aceea ca este un precursor biosintetic pentru numeroase molecule care

sunt importante pentru diverse scopuri structurale si functionale in corpul
uman. Prin participarea sa in cateva reactii biochimice comune, inclusiv
fosforilarea, schimbarea de baze, oxidarea, transferul unui atom de
carbon si acetilarea, genereaza numerosi intermediari mportanti pentru
scopuri metabolice cheie.
Colina este precursor Functie celulara Importanta biologica
pentru:
Fosfatidilcolina fosfolipid membranar component structural
primar important al
fosfolipidelor
membranare in toate
celulele; functioneaza
in transportul grasimilor
ca parte a
lipoproteinelor
Sfingomielina fosfolipid membranar furnizeaza izolare de-a
lungul unui neuron;
precursor al
moleculelor ce
functioneaza in
semnalarea
intracelulara
Fosfatidilinozitol semnalare celulara directioneaza traficul
152
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
prin membrana
celulara; controleaza
structura celulei prin
intermediul membranei
si citoscheletului
Ceramida semnalare celulara mesager secundar prin
interactiile sale cu
proteinele; rol in
procesele de crestere,
imbatranire si moarte
celulara
Factor de activare a semnalare celulara regleaza interactiile
placiloretelor intercelulare ce
guverneaza diverse
procese
Betaina osmolit, donor de metil controleaza transportul
de apa in si n afara
celulelor; contribuie la
rezerva de metil prin
mentinerea unui
echilibru al colinei,
folatului si vitaminelor
B
Acetilcolina neurotransmitator agent primar in
neurotransmitere in
153
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
neuronii colinergici
Alte efecte ale colinei sunt indirecte in aceea ca influenteaza echilibrul si

este necesara pentru multi alti metaboliti partial compensatori cu care este
strans legata, prin influenta sa asupra activitatii anumitor gene reglatoare
sau proteine catalitice exprimate de acestea. In timp ce colina manifesta
sinergi nutritionale cu vitaminele implicate in metabolismul folatului si ciclul
metioninei, ca vitaminele B6 si B12 si cu nutrienti ca acizii grasi omega 3,
niciuna dintre aceste substante nu o poate inlocui functional. Deficienta in
acesti nutrienti complementari determina cresterea necesarului de colina
in dieta.
Colina este considerata un nutrient esential pentru oameni din cauza ca in
corp nu se porduc cantitati suficiente pentru a sustine functia normala a
organelor. Intrucat biosinteza este influentata de estrogeni, indivizii cu un
deficit hormonal (ex. barbatii sau femeile aflate in perioada post
menopauza) sunt cei mai probabili sa devina deficitari in cazul unui aport
din dieta neadecvat.
154
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Colina este indispensabila ca nutrient prenatal pentru mama si copil. Este

necesara pentru dezvoltarea proprie a fetusului, in particular a sistemului
nervos central al acestuia. Necesitatea pentru colina este extrem de mare
in primele saptamani si luni ale dezvoltarii fetale si de bebelus, cand
miliarde de celule sunt in crestere, divizare si diferentiere. Aportul
maternal de colina s-a aratat a avea repercusiuni pe toata viata;
disponibilitatea colinei in perioada prenatala contribuie la modificari
fiziologice in neuroni care se crede ca ar corespunde cu o capacitate
imbunatatita pentru comunicarea intre celule. Aportul adecvat si/sau marit
de colina maternal a fost asociat cu imbunatatiri pe termen lung ale
capacitatii de atentie, invatare si memorie la descendentii din sarcinile cu
155
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
suplimente. Mai mult, studiile interventionale la animale si observatiile

epidemiologice la oameni sugereaza ca aportul prin dieta de colina
maternal poate fi la fel de important ca folatul in atenuarea riscului de
defecte ale tubului neural la descendenti.
Aportul de colina este, de asemenea, extrem de important pentru mama si
bebelus postpartum, intrucat dezvoltarea creierului la bebelus continua
rapid in lunile ce urmeaza nasterii. In primele luni de viata, un bebelus va
primi colina exclusiv prin alaptare sau din laptele ingerat. Prin alaptare,
colina este transferata din sangele matern in laptele de san de catre
celulele epiteliale mamare printr-un gradient de concentratie semnificativ,
crescand necesarul matern de colina.
Colina continua sa fie necesara pentru o varietate de scopuri importante.
Colina faciliteaza neurotransmiterea si cooperarea celulara prin cresterea
disponibilitatii si mobilizarii neurotransmitatorilor, mesagerilor secundari si
altor metaboliti bioactivi. Nivelul de colina in creier este direct afectat de
catre nivelele in plasma care este semnificativ influentata de aportul de
nutrient.
Colina contribuie la rezerva de grupari metil care poate fi utlizata pentru
reactiile de transfer cu un carbon importante biologic. Odata oxidat, ea
remetileaza homocisteina la S-adenozilmetionina, un donor de grupari
metil necesar pentru sinteza ADN si ARN, mielina necesara neuronilor si
altor materiale biologica. Prin acest mecanism, aportul de colina s-a aratat
a reduce nivelele de homocisteina in plasma, un aminoacid generat
156
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
metabolic. Homocisteina acumulata se crede a fi asociata cu numeroase

stari de sanatate, inclusiv declinul cognitiv legat de varsta, ocluzie
cardiovasculara si riscuri in sarcina ca greutatea scazuta la nastere,
preeclamsia, rupere placentara si pierdere de sarcina.
Colina este un component important al structurii lipoproteinelor cu
densitate foarte mica sistemul celular desemnat pentru a indeparta
excesul de material lipidic din ficat. Privarea de colina in dieta se
manifesta ca o scadere a colinei in plasma, o crestere consecutiva a
homocisteinei in plasma, o acumulare de grasime in vacuole ale celulelor
ficatului (steatoza) si afectarea membranelor celulelor ficatului. In cazul
deficientei, se activeaza moartea celulara in limfocite, afectarea este
sustinuta de celulele musculare si disfunctia organelor incepe.
Administrarea dietara de colina inverseaza usor aceste procese si
simptome de deficienta. De fapt, recomandarile dietare curente pentru
colina se bazeaza pe dozajul zilnic necesar pentru a preveni aceste
anomalii la cei mai multi indivizi, adica 7 mg/kg gc/zi.
Colina dietara este critica pentru cresterea si nutritia optim necesara si
sanatatea speciilor de animale, prin multe mecanisme biochimice
asemanatoare ce opereaza la oameni. Colina este necesara pentru
conversia la fosfatidilcolina, pentru a creste si mentine structura celulei, in
special importanta in cresterea animalelor ca broilerii. La toate speciile de
animal testate, apare ficat gras cand exista deficienta in colina. Colina
furnizeaza grupari metil pentru biosinteza metioninei si este necesara ca
157
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
materie prima pentru acetilcolina, importanta in dezvoltarea creierului si

neurotransmitere in sistemul nervos central si periferic. Ca si in cazul
oamenilor, cele mai multe animale pot produce o cantitate de colina in
corp, dar nu toata este necesara. In cazul puilor de gaina, de exemplu,
exista un necesar absolut pentru colina din dieta intrucat nivelele
suficiente nu sunt capabile sa fie sintetizate pana la 13 saptamani de
varsta. In cazul curcilor, s-a aratat ca nivelul de colina necesar pentru a
preveni problemele la picioare a fost mai mare decat cel necesar pentru a
sustine cresterea normala.
Studii proprii de stabilire si confirmare a dozelor:
Studiul nr.1:
Evaluarea clinică a produsului Multivitarom - solutie injectabila
(asociat cu antibiotic) în colibaciloză la viţei
Responsabili experiment:
- Dr. Arsene Constantin - Romvac Company
- Dr. I.Iusco - D.S.V. Constanţa
Locul experimentului:
C.S.V. Castelu, Jud. Constanţa – fermă taurine
Perioada experimentului: aprilie- 2012
Material şi metodă
158
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Animale
S-a folosit un număr de 29 tineret taurin în vârstă de 5-20 zile,
diagnosticaţi cu enterită colibacilară.
Animalele au fost împărţite în două loturi: lotul 1 = (20 viţei) tratat cu
antibiotic in functie de antibiograma si Multivitarom- solutie injectabila
in doza de 25 ml / vitel , cinci zile consecutiv. şi lotul 2 =(9 viţei) lot
martor netratat.
Evaluarea eficacităţii tratamentului s-a făcut în funcţie de evoluţia
clinică a viţeilor trataţi şi rezultatele examenelor bacteriologice efectuate
post-terapeutic.
Metode de investigare:
- examene clinice, ante- şi post-terapeutic;
- examene necropsice – la nevoie;
- examene bacteriologice, ante- şi post-terapeutic.
Rezultate :
Inainte de tratament viţeii au fost examinaţi clinic, s-a efectuat
examen necropsic la doi viţei morţi din loturile experimentale şi s-au
efectuat examen bacteriologic din organe şi măduva osoasă.
Examene clinice
S-au identificat atât forme de enterită colibacilară cât şi forme de
colibaciloză septicemică.
159
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Principalele manifestări clinice au fost: abatere, adinamie,

inapetenţă, diaree gravă cu fecale apoase, părul horipilat, pielea fără
elasticitate, puls accelerat, la început hipertermie 40,5 – 41 o C, apoi
hipotermie şi moarte (dacă nu se intervine terapeutic eficient).
Examen anatomopatologic
La necropsia celor doi viţei morţi s-au găsit:
- trenul posterior murdărit cu fecale diareice;
- congestii şi hemoragii intestinale şi rare hemoragii
subepicardice.
Examen bacteriologic:
Consecutiv necropsiei s-au recoltat probe de organe şi măduvă
osoasă pentru examen bacteriologic.
De la cadavrele necropsiate s-au izolat tulpini de E.coli din
serotipurile O77, O93, O101 şi O115, .
Viţeii din experiment au fost trataţi cu Multivitarom- solutie
injectabila, seria 23, valabilitatea: 10. 2013.
Dupa inceperea tratamentului (în condiţiile aplicării si a altor
măsuri profilactico-curative eficiente) nu a mai murit nici un viţel, starea
clinică a acestora s-a îmbunătăţit, in timp ce la viţeii din lotul martor boala
evolua grav, aceştia fiind trataţi cu acelaşi medicament şi doză după
acelaşi protocol.
160
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
După perioada de tratament ,viţeii au mai fost examinaţi clinic,

zilnic, timp de 14 zile, timp în care starea lor clinică a fost normală, fără
simptome atribuibile colibacilozei.
In concluzie, tratamentul cu antibiotic si Multivitarom- solutie

injectabila, administrat la viţei cu colibaciloză, are o eficacitate foarte
bună, eficacitate demonstrată atât prin starea clinică foarte bună a viţeilor,
cât şi prin lipsa cazurilor de mortalitate consecutiv tratamentului.
Studiul nr. 2:
Eficacitatea produsului Multivitarom - solutie injectabila utilizat in
asociere cu un antibiotic în colibaciloză la miei şi iezi
- Dr. Arsene Constantin – Romvac Company
C.S.V. Castelu, Jud. Constanţa – crescatori particulari de ovine si caprine.
Perioada experimentului: aprilie – mai 2012.
Animale
161
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
S-au folosit 24 miei şi 12 iezi în vârstă de 12- 14 zile, diagnosticaţi

cu colibaciloză.
Animalele au fost grupate în două loturi experimentale :
Lotul 1 – 20 miei şi 10 iezi au fost trataţi cu antibiotic, plus
Multivitarom, solutie injectabila, in doza de 7 ml produs / animal, trei
zile consecutiv.
Lotul 2 – 4 miei şi 2 iezi, lot martor netratat.
Evaluarea eficacităţii produsului Multivitarom, solutie injectabila,
s-a făcut în funcţie de evoluţia clinică a mieilor şi iezilor trataţi şi rezultatele
examenelor bacteriologice efectuate post-terapeutic.
Rezultate :
Inainte de tratament animalele au fost examinate clinic, s-a efectuat
examen necropsic la doi miei morţi din loturile experimentale şi s-a
efectuat examen bacteriologic din organe şi măduva osoasă. S-a efectuat
testul “ansei ligaturate”.
Examene clinice
162
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

La necropsia celor doi miei morţi s-au găsit:
subepicardice.
De la cadavrele necropsiate s-au izolat tulpini de E.coli din serotipurile O 78.
Miei şi iezii din experiment au fost trataţi cu antibiotic, plus

zile consecutiv.
Incepând cu a II-a zi de tratament- pentru antibiotic si dupa prima
administrare de Multivitarom (în condiţiile aplicării unor măsuri
profilactice eficiente) nu a mai murit nici un animal, starea clinică a
acestora s-a îmbunătăţit, in timp ce la animalele din lotul martor boala
163
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

acelaşi protocol.
După perioada de tratament ,animalele au mai fost examinate

clinic, zilnic, timp de 14 zile, timp în care starea lor clinică a fost normală,
fără simptome atribuibile colibacilozei.
In concluzie, produsul Multivitarom, solutie injectabila

administrat la miei şi iezi cu colibaciloză, in doza de 7 ml produs /
animal, trei zile consecutiv, are o eficacitate foarte bună, eficacitate
demonstrată atât prin starea clinică foarte bună a animalelor, cât şi prin
lipsa cazurilor de mortalitate consecutiv tratamentului.
Studiul nr. 3:
Utilizarea produsului Multivitarom- solutie injectabila in asociere cu
un antibiotic în salmoneloză la taurine
- Dr. Tudor Stelică - C.S.V. Clejnai, Jud. Giurgiu
164
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
C.S.V. Clejani, Jud. Giurgiu – fermă taurine

Perioada experimentului: septembrie-octombrie 2012
Animale
S-au folosit viţei în vârstă de 2-3 luni, 17 viţei diagnosticaţi cu
salmoneloză şi trataţi cu antibiotic, plus Multivitarom- solutie
injectabila in doza de 20 ml/ vitel cinci zile consecutiv.
clinică a viţeilor consecutiv tratamentului şi rezultatele examenelor
bacteriologice.
- examene clinice, ante- şi post-terapeutice;
- examene necropsice – când a fost cazul;
- examene bacteriologice, ante- şi post-terapeutice.
Rezultate :
examen necropsic la un viţel mort şi s-a efectuat examen bacteriologic de
la nivelul zonelor cu leziuni.
Examene clinice
Viţeii din experiment (bolnavi) erau hipertermici (41-42 o C),
prezentau abatere, inapetenţă, diaree cu fecale apoase sau chiar
165
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
mucohemoragice; viţeii erau deshidrataţi, iar unii prezentau chiar tulburări

nervoase.
Leziuni
Cadavrul de viţel necropsiat a prezentat gastroenterită hemoragică
cu un conţinut hemoragic, hiperplazie splenică, focare necrotice în ficat şi
îngroşarea peretelui intestinal.
Consecutiv necropsiei s-au recoltat probe de organe pentru
examen bacteriologic (intestin şi ficat).
In urma examenului bacteriologic s-au izolat tulpini de Salmonella.
Consecutiv tratamentului (administrare injectabila de antibiotic
plus Multivitarom, solutie injectabila) starea clinică a viţeilor s-a
îmbunătăţit iar la sfarsitul tratamentului, starea clinică a viţeilor era
normală (nu mai aveau febră şi consumau normal furajul administrat).
După tratament, viţeii au fost examinaţi clinic zilnic, încă 10 zile,
timp în care starea clinică a fost normală.
In concluzie, produsul Multivitarom- solutie injectabila,
administrat la viţei cu salmoneloză, in asociere cu un antibiotic, are o
eficacitate foarte bună, eficacitate demonstrată atât prin starea clinică
foarte bună a viţeilor, cât şi prin lipsa cazurilor de mortalitate consecutiv
tratamentului.
166
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Studiul nr. 4:
Eficacitatea produsului Multivitarom - solutie injectabila în infecţia
cu Salmonella spp. la miei şi iezi (in asociere cu un antibiotic)
- Dr. Arsene Constantin – Romvac Company.
- Dr. Bociog Ion - C.S.V. Costeşti, Jud. Vâlcea
C.S.V. Loc. Costeşti, Jud. Vâlcea – crescător particular de ovine
Perioada experimentului: aprilie- mai 2012.
Animale
S-au folosit 37 miei şi 29 iezi în vârstă de 2,5-3 luni, diagnosticaţi
cu salmoneloză (gastroenterită salmonelică).
Medicament
S-a folosit Multivitarom- solutie injectabila, seria 23,
valabilitatea: 10. 2013.
clinică a mieilor şi iezilor consecutiv tratamentului şi rezultatele
examenelor bacteriologice.
- examene clinice, efectuate ante- şi post-terapeutice;
167
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

- examene bacteriologice.
Rezultate :
Inainte de tratament animalele (miei/iezi) au fost examinate clinic,
s-a efectuat examen necropsic la un cadavru de miel şi s-au efectuat
examene bacteriologice din cadavrul necropsiat.
Examene clinice
Animalele erau abătute, aveau febră iar principalele manifestări
clinice fiind diareea cu fecale lichide, chiar mucohemoragice care a
condus la deshidratarea animalelor.
S-a înregistrat în perioada experimentului un cadavru (înainte de
aplicarea tratamentului).
Leziuni
La necropsie s-au constatat: abomazită cu enterită hemoragică
difuză; limfonodurile mezenterice sunt congestionate sau chiar
hemoragice iar în ficat s-au evidenţiat microfocare necrotice.
Consecutiv necropsiei s-au recoltat probe (intestin, ficat) pentru
examen bacteriologic; în urma examenului bacteriologic s-au izolat tulpini
de Salmonella sensibile la oxitetraciclină.
Tratamentul s-a făcut cu antibiotic si Multivitarom, solutie
injectabila, in doza de 20 ml produs / animal, cinci zile consecutiv.
168
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Consecutiv tratamentului aplicat starea clinică a mieilor şi iezilor s-a

îmbunătăţit, la sfârşitul perioadei de tratament starea clinică a animalelor
era normală (nu mai existau cazuri de diaree) iar animalele consumau
normal furajele.
Toate animalele din experiment au fost examinate clinic zilnic încă
10 zile după terminarea perioadei de tratament, timp în care starea clinică
a mieilor şi iezilor a fost normală.
In concluzie, produsul Multivitarom, solutie injectabila (in
asociere cu un antibiotic), folosit la miei şi iezi cu salmoneloză, în doză
de are o eficacitate foarte bună, eficacitate demonstrată prin starea
clinică foarte bună a animalelor, consecutiv tratamentului.
Nu s-au înregistrat reacţii secundare la animale consecutiv
administrării medicamentului.
Studiul nr.5:
Eficacitatea produsului Multivitarom- solutie injectabila,

administrata in asociere cu un antibiotic in infecţia cu Salmonella
spp. la tineretul porcin
Responsabili experimentări :
 Dr. Arsene Constantin - Romvac Company
 Dr. Tudor Stelica – Ferma porcine, C.S.V. Clejani, Jud. Giurgiu
169
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Locul experimentului :
Ferma porcine C.S.V. Clejani, Jud. Giurgiu
Perioada experimentului : septembrie-octombrie 2012
Animale utilizate : 60 tineret porcin în greutate de 40-45 kg, grupaţi în
4 compartimente (boxe), 20 porci în fiecare compartiment; animalele
au fost împărţite în grupe (loturi) experimentale, astfel :
Lot 1 : 40 porci, trataţi cu antibiotic plus Multivitarom, solutie
injectabila, in doza de 5 ml produs/animal, cinci zile cpnsecutiv.
Lot 2 :20 porci- martor netratat.
Medicament utilizat :
Multivitarom- solutie injectabila, seria 23,valab.10.2013
Metode de investigare
- examene clinice, ante- şi post-tratament ;
- examene necropsice, ante- şi post-tratament ;
- examene bacteriologice, ante- şi post-tratament .
Evaluarea eficacităţii tratamentului s-a făcut în funcţie de rezultatele
examenelor bacteriologice şi de evoluţia clinică a animalelor din loturile
experimentale.
Rezultate
Inainte de tratament animalele au fost examinate clinic, s-a
efectuat examen necropsic la câte un cadavru din fiecare boxă şi s-au
efectuat examene bacteriologice din organe prelevate de la fiecare
cadavru.
170
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Examene clinice
Lot 1 : inapetenţă, polidipsie, diaree cu fecale lichide, galbene, cu
miros fetid, cianoză la urechi şi zone declive, chiar cu manifestări
nervoase traduse prin convulsii; aceste manifestări sunt specifice formei
gastroenterice de evoluţie a salmonelozei.
Lot 2: manifestările descrise pentru animalele din boxa 1.
Examene anatomo-patologice
- diateză hemoragică;
- limfadenită hemoragică;
- congestii şi hemoragii renale;
- gastroenterită cataral-hemoragică difuză;
- gastrită hemoragică sub formă de focare acoperite cu
pseudomembrane gri-gălbui;
- depozite fibrinonecrotice cenuşii cu aspect tărâţos difuz;
- depozite fibrinonecrotice cenuşii cu aspect tărâţos ancorate în
peretele colonului helicoidal.
Examene bacteriologice
Consecutiv necropsiei s-a efectuat examen bacteriologic din splină,
rinichi şi ficat de la fiecare cadavru.
De la toate cadavrele necropsiate s-au izolat 2 tulpini de
Salmonella spp., Grup C+. Animalele din experiment au fost tratate
171
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
conform protocolului stabilit l (3 loturi au fost tratate, un lot – martor

netratat).
Dupa inceperea tratamentului, starea clinică a animalelor s-a
îmbunătăţit (au început să consume furajul), în timp ce în lotul de control
starea clinică s-a agravat, procentul de mortalitate s-a menţinut ridicat,
astfel că după 3 zile de la începutul tratamentului la lotul 1, s-a recurs la
tratarea şi a porcilor din lotul martor, datorită agravării stării clinice a
acestora.
Toate animalele au fost urmărite clinic, zilnic, timp de 14 zile după
tratament, starea clinică fiind normală, fără simptome specifice
salmonelozei, fapt confirmat şi prin lipsa totală a mortalităţii la aceste
animale.
La 14 zile de la ultima zi de tratament s-au recoltat tampoane
rectale (de la 3 animale din fiecare lot) pentru verificarea prin examen
bacteriologic a eliminărilor de Salmonella. Toate probele au fost negative
conform rezultatelor prezentate în tabelul nr.1.
Tabel nr. 1 – Evolutia infectiei cu Salmonella spp., grup C+, la

tineretul porcin tratat antibiotic si Multivitarom, solutie injectabila.
Examen bacteriologic
Nr. lot Ziua 0 Ziua 14
1 ++++ Negativ
2 +++ Negativ
3 +++ Negativ
172
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
4 ++ Martor netratat; datorită agravaii stării

clinice şi creşterii procentului de
mortalitate, animalele au fost tratate
începând cu a 3-a zi de la începutul
tratamentului la loturile 1-3.
In concluzie, tratamentul cu antibiotic si Multivitarom, solutie

injectabila, administrat la tineretul porcin infectat cu Salmonella spp., grup
C+, are o eficacitate foarte bună, eficacitate demonstrată atât prin starea
clinică foarte bună a porcilor şi lipsa mortalităţii consecutiv tratamentului,
dar şi prin examen bacteriologic negativ la 14 zile de la tratament.
Studiul nr.6:
Eficacitatea produsului Multivitarom - solutie injectabila,

administrata in asociere cu un antibiotic in infecţia cu Escherichia
coli. la tineretul porcin
 Dr. Tudor Stelica – Ferma porcine Clejani, Jud. Giurgiu
Ferma porcine Clejani, Jud. Giurgiu
Perioada experimentului : iulie-august 2012.
173
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

2 loturi, 70 porci – lot experimental şi 17 porci – lot martor netratat.
Lot 1 : 70 porci, trataţi antibiotic plus Multivitarom, solutie injectabila,
in doza de 7 ml produs/animal, cinci zile consecutiv.
Lot 2 : 17 porci – lot martor netratat.
clinică a animalelor din loturile experimentale.
Rezultate
efectuat examen necropsic la două cadavre din lotul experimental şi un
cadavru din lotul martor şi s-au efectuat examene bacteriologice din
leziunile intestinale de la animalele din loturile experimentale.
Examene clinice
Abatere, deshidratare, diaree cu fecale galben-cenusii sau galben-
maronii urat mirositoare care murdaresc trenul posterior.
174
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
- enterita cataral-hemoragica si furaje nedigerate in stomac,
mucoasa stomacului fiind puternic hiperemiata.
Leziunile întâlnite se încadrează în tabloul anatomo-patologic de
diaree de intarcare produsa de E.coli.
Examenul bacteriologic efectuat din tubul digestiv a permis
evidentierea si izolarea de E.coli in cultura pura.
Animalele din experiment au fost tratate conform protocolului
stabilit .
Dupa inceperea tratamentului, nu a mai murit nici un porc din lotul
tratat, starea clinică a animalelor s-a îmbunătăţit (au început să consume
furajul si s-a redus diareea), în timp ce în lotul martor starea clinică s-a
agravat, procentul de mortalitate s-a menţinut ridicat, astfel că după 3 zile
de la începutul tratamentului animalele din lotul martor au fost tratate după
acelasi protocol.
Animalele au fost urmărite clinic, zilnic, timp de 14 zile după

tratament, starea clinică fiind normală, fără simptome specifice de
colibaciloza, fapt confirmat şi prin lipsa totală a mortalităţii la aceste
animale.
175
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

injectabila, administrat la tineret porcin cu colibaciloza, are o
foarte bună a porcilor cât şi prin lipsa mortalităţii consecutiv tratamentului
Studiul nr.7:
Evaluarea clinică a produsului Multivitarom - solutie injectabila in
asociere cu un antibiotic, administrate în colibaciloză la tineret
cabalin
C.S.V. Castelu, Jud. Constanţa – proprietari individuali.
Perioada experimentului: octombrie 2012
Animale
S-a folosit un număr de 11 tineret cabalin în vârstă de 15-20 zile,
Animalele au fost împărţite în două loturi: lotul 1 = (9 manji) tratat
antibiotic plus Multivitarom, solutie injectabila in doza de 25 ml
176
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
produs/animal, cinci zile consecutiv şi lotul 2 =(2 manji) lot martor

netratat.
clinică a manjilor trataţi şi rezultatele examenelor bacteriologice efectuate
post-terapeutic.
Rezultate :
Inainte de tratament manjii au fost examinaţi clinic, s-a efectuat
examen necropsic la un tineret cabalin şi s-au efectuat examen
bacteriologic din organe şi măduva osoasă. S-a efectuat testul “ansei
ligaturate”.
Examene clinice
S-au identificat atât enterită colibacilară cât şi colibaciloză
septicemică.
La necropsie s-au găsit:
177
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

subepicardice.
serotipurile O77 şi O115,
Dupa inceperea tratamentului, (în condiţiile aplicării unor măsuri
profilactice eficiente) nu a mai murit nici un manz, starea clinică a acestora
s-a îmbunătăţit, in timp ce la cei din lotul martor boala evolua grav, aceştia
fiind trataţi cu acelaşi medicament şi doză după acelaşi protocol.
După perioada de tratament, manjii au mai fost examinaţi clinic,

injectabila administrat la manji de 15-20 zile cu colibaciloză, are o
foarte bună a manjilor, cât şi prin lipsa cazurilor de mortalitate consecutiv
tratamentului.
Studiul nr. 8:
178
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

asociere cu un antibiotic, administrate în enterita colibacilara la caini
- Dr. L. Staicu - Adapost canin in Bucuresti
Adapost cu caini comunitari - Bucuresti
Perioada experimentului: ianuarie – februarie 2012
Animale
S-au folosit 21 caini( tineret) , diagnosticaţi cu enterita colibacilara.
Lotul 1 – 15 caini, trataţi antibiotic plus Multivitarom, solutie
injectabila, in doza de 5 ml produs/animal, cinci zile consecutiv.
Lotul 2 – 7 caini, lot martor netratat, netratat.
Evaluarea eficacităţii produsului Multivitarom - solutie injectabila
s-a făcut în funcţie de evoluţia clinică a cainilor trataţi şi rezultatele
179
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Rezultate :
examen necropsic la un caine mort din loturile experimentale şi s-a
efectuat examen bacteriologic. din organe şi măduva osoasă.
Examene clinice
S-au identificat atât forme de enterită colibacilară .
La necropsia cainelui mort s-au găsit:
subepicardice.
De la cadavrele necropsiate s-au izolat tulpini de E.coli.
Cainii din experiment au fost trataţi antibiotic plus Multivitarom,
solutie injectabila, in doza de 5 ml produs/animal, cinci zile
consecutiv.
180
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Incepând cu a II-a zi de tratament (în condiţiile aplicării unor măsuri

profilactice eficiente) nu a mai murit nici un caine, starea clinică a acestora
s-a îmbunătăţit, in timp ce la animalele din lotul martor boala evolua grav,
aceştia fiind trataţi cu acelaşi medicament şi doză după acelaşi protocol.
După perioada de tratament (5 zile) animalele au mai fost
examinate clinic, zilnic, timp de 14 zile, timp în care starea lor clinică a fost
normală, fără simptome atribuibile colibacilozei.
In concluzie, produsul Multivitarom - solutie injectabila,
administrat la caini cu enterita colibaciloză, in doza de 5 ml
produs/animal, cinci zile consecutiv, are o eficacitate foarte bună,
eficacitate demonstrată atât prin starea clinică foarte bună a animalelor,
Studiul nr.9:
Evaluarea clinică a produsului Multivitarom - solutie injectabila,

administrat in asociere cu un antibiotic la caini si pisici cu afectiuni
respiratorii
- Dr. Tudor Stelică - C.S.V. Clejnani, Jud. Giurgiu
C.S.V. Clejani, Jud. Giurgiu
181
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Perioada experimentului: ianuarie-iulie 2012

Animale
S-au folosit 16 caini de rase si varste diferite si 9 pisici de rasa comuna
si varste diferite diagnosticati clinic cu afectiuni respiratorii. Au fost
tratati cu antibiotic, plus Multivitarom, solutie injectabila, in doza de
5 ml produs/animal, cinci zile consecutiv.
Evaluarea eficacităţii produsului Multivitarom - solutie imjectabila
s-a făcut în funcţie de evoluţia clinică a cainilor si pisicilor consecutiv
tratamentului .
Rezultate :
Inainte de tratament cainii si pisicile au fost examinaei clinic, şi s-a
efectuat examen bacteriologic .
Examene clinice
Cainii si pisicile erau hipertermici (4o-40,5 o C), prezentau abatere,
inapetenţă, respiratie de tip abdominal, jetaj si tuse.
In urma examenului bacteriologic s-au izolat tulpini de Pasteurella.
Consecutiv tratamentului starea clinică a animalelor s-a îmbunătăţit
începând cu a 3-a zi de tratament, iar la sfârşitul celor 5 zile de tratament
182
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
starea clinică era normala era normală (nu mai aveau febră şi consumau
normal alimentele).
După tratament (5 zile) cainii si pisicile au fost examinaţe clinic
zilnic, încă 10 zile, timp în care starea clinică a fost normală.
In concluzie, produsul Multivitarom - solutie injectabila
administrat la caini si pisici cu afectiuni respiratorii are o eficacitate foarte
bună, eficacitate demonstrată atât prin starea clinică foarte bună a
animalelor, cât şi prin lipsa cazurilor de mortalitate consecutiv
tratamentului.
IV.A.1. 2. FARMACOCINETICĂ
(surse bibliografice: 1, 2, 5, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20,
21, 22, 25, 29, 30, 34, 37, 41, 42, 47, 48, 49, 50, 51, 53, 54, 55, 56, 57,
58, 59, 60, 61, 62, 63, 65, 66, 67)
Date referitoare la absorbtie, distributie, metabolism si

excretie:
Vitamina A
Face parte din grupa vitaminelor liposolubile, şi se comportă ca şi
hormonii, respectiv acţionând receptori specifici intracelulari.
Caracteristica cinetică constă în reţinerea în organism timp indelungat, cu
formarea de depozite însemnate, îndeosebi în ficat. Aceasta explică de
183
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
ce, în condiţii de carenţă, simptomele de deficit vitaminic apar târziu (după

câteva luni).Vitamina A ajunge în organism sub formă de retinol palmitat şi
de beta-caroten.Retinolul şi esterii săi se absorb repede şi aproape în
totalitate din intestin. Retinolul se absoarbe prin intervenţia unui mecanism
transportor activ, propriu celulelor intestinale, procesul fiind facilitat de
către proteină citosolică specifică (cellular retinol binding protein II).
Absorbţia vitaminei A este micşorată în caz de tulburări ale digestiei şi
absorbţiei grăsimilor. În mucoasa intestinală majoritatea moleculelor de
retinol sunt esterificate, iar esterii sunt încorporaţi în kilomicroni. Esterii
retinolului sunt captaţi de ficat (odată cu kilomicronii şi lipoproteinele),
unde se acumulează ,realizând concentraţii mari. Înainte de a trece în
circulaţie esterii retinolului din ficat sunt hidrolizaţi.În plasmă retinolul se
leagă în proporţie de peste 90% de o alfa 1-globulină-RBP (retinol binding
protein)-care este complexată cu transtiretina(o prealbumină care leagă
tiroxina). Concentraţia plasmatică a retinolului are valori fiziologice de 30-
70 µg/100ml. Retinolul legat de RPB se fixează de receptori specifici de
pe membrana celulelor ţintă, de unde este transferat către o altă proteină-
CRBP citosolic- care serveşte drept depozit şi transportor specific.
Complexul retinol-CRBP eliberează retinolul, care este transformat în
compuşi activi în funcţie de tipul ţesutului ţintă. Retinolul , retinalul şi acidul
retinoic sunt în parte glucuronoconjugaţi în organism, formă sub care intră
în circulaţia enterohepatică. Se elimină, de asemenea prin urină şi prin
scaun.
184
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Absorbţia este în legătură directă cu hormonul tiroidian care în

acelaşi timp intervine şi în scăderea rezervelor hepatice de vitamina A, pe
care le mobilizează în hiperfuncţii. Retinolul se absoarbe bine din tubul
digestiv. Pentru absorbţie este necesară prezenţa grăsimilor.
Retinolul se depozitează în ficat (peste 90% din cantitatea totală
existentă în organism), mai puţin în rinichi (la purcei în special) şi
pulmoni.
Vitamina A este metabolizată în mare parte şi eliminată pe cale
renală, în cantitaţi mici T1/2 = 9,1 ore.
Rolul vitaminei A este în principal în neoglucogeneza din precursorii
acestora ca acetatul, lactatul, glicerolul (mecanismul nu este bine
cunoscut). Intervine în metabolismul lipidelor şi în special în sinteza
ubichinonelor (coenzima Q). Rolul ei biologic este ilustrat şi ca vitamină şi
ca factor nevitaminic, prin primul asigurându-se creşterea, regenerarea,
rezistenţa organismului la toate agresiunile de diverse naturi asupra pielii,
mucoaselor, păstrarea simţului vederii la care participă rodopsina
(cromoproteina vederii crepusculare), creşterea osteoblastelor şi funcţiei
acestora, a adamntoblastelor şi acţionează împreună cu vitamina D în
dezvoltarea oaselor (în osteogeneză); rolul nevitaminic il joacă în
diversele procese oxidative normale care au loc în prezenţa fierului
heminic (activarea glutationului inactivat). Intervine în reglarea multiplicării
celulare influenţând procesele de creştere. Stimulează formarea
anticorpilor.
185
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Absorbtie in functie de calea de expunere

In doze orale care nu depasesc cu mult necesarul fiziologic, vitamina A
este rapid si usor absorbita. Absorbtia este incompleta la administrarea de
doze mai mari si la pacientii cu malabsorbtie a grasimilor, aport mic de
proteine sau boli hepatce si pancreatice. Preparatele miscibile cu apa ale
retinolului sau a esterilor sai sunt absorbite mai rapid in lumenul
gastrointestinal decat solutiile uleioase. Esterii de retinol sunt hidrolizati in
lumenul GI de catre enzimele pancreatice. Retinolul este absorbit si
reesterificat in principal la retinal palmitat. Esterii acizilor grasi ai retinolului
intra in circulatie prin transport in limfonoduri.
Varfurile de concentratie plasmatica ai esterilor retinolului apar la 4 - 5 ore
dupa administrarea orala a retinolului intr-o solutie uleioasa si la 3 – 4 ore
dupa administrarea de retinol miscibil cu apa; concentratii in plasma mai
mari sunt obtinute dupa administrarea unui preparat miscibil cu apa de
vitamina A decat dua administrarea unei solutii uleioase. Concentratiile
serice normale de retinol variaza intre 300 - 700 ng/l la adulti si de la 200
la 500 ng/l la copii (McEvoy, 1988).
Distributia in functie de calea de expunere
Retinal palmitatul si nivele mici de retinol si retinal sunt stocate in ficat.
Nivele mici de retinal palmitat sunt stocate in rinichi, pulmon, glande
suprarenale, retina si grasime intraperitoneala. Rezerve normale in corp
de vitamina A sunt suficiente pentru cerintele corpului pentru mai multe
luni.
186
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Vitamina A trece in lapte. Retinolul in circulatie este legat la o globulina

specifica, protein ace leaga retinolul (RPB).
Eliberarea de retinol din ficat depinde de cativa factori inclusiv proteine si
zinc. RPB circula ca si complex cu proteina prealbumina si concentratii de
RPB pot sa scada la pacientii cu malnutritie proteica.Totusi, concentratia
serica de retinol nu este un indicator bun asupra rezervelor hepatice
intrucat acestea pot suferi depletie.
Dupa o masa deficienta in vitamina A, concentratiile normale serice sunt
mentinute pan ace rezervele hepatice sufera depletie. La administrarea la
un pacient deficient in vitamina A, corectia de vitamina A are loc in retina
urmata de acumularea in ficat; concentratiile serice raman normale pana
ce rezervele in ficat sunt saturate. Pacientii cu glomerulonefrite sau
nefroza lipoida pot avea concentratii serice crescute de vitamina A din
cauza RBP sau anomaliilor de stocare. Daca doze mari de vitamina A sunt
administrate dupa saturarea locurilor de stocare, capacitatea de legare a
RBP poate sa creasca si retinolul nelegat, purtat de lipoproteine poate
intra in circulatie. Acest retinol nelegat poate determina multe efecte toxice
asupra membranelor celulare din hipervitaminoza A (McEvoy, 1988).
Timpul de injumatatire biologic in functie de calea de expunere
Prin ingestie, 1.9 ore.
Metabolism
187
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Retinolul este conjugat cu acid glucuronic; B-glucuronida intra in circulatia

enterohepatica si se oxideaza la retinol si acid retinoic. Acidul retinoic
sufera decarboxilare si conjugare cu acid glucuronic.
Eliminarea in functie de calea de expunere
Retinolul, acidul retinoic si metabolitii solubili in apa sunt excretati in fecale
si urina. Normal, retinolul nemodificat este excretat prin urina. Totusi, la
pacientii cu pneumonie sau nefrita cronica, poate fi excretata vitamina A
nemodificata (McEvoy,1988).
20% - 50% din retinolul absorbit este eliminat in fecale si urina
conjugat sau ca produsi de oxidare. Aproximativ 20% nu este absorbit sau
este eliminat in fecale (Hathcock et al, 1990).
Retinolul, retinaldehida si acidul retinoic sunt cunoscuti, colectiv, ca vitamina
A. Vitamina A este necesara pentru mentinerea sanatatii tesuturilor
epiteliale si poate preveni inceputul sau progresul cancerelor de piele prin
stimularea sirefentierii celulare normale.
Retinolul nu se obtine direct din dieta, ci mai degraba este generat in
intestin sin scindarea enzimatica a beta-carotenului, alfa-carotenului si
beta-criptoxantinei. Beta-carotenul conduce la 2 molecule de retinal.
Carotenoizii sunt, in final, produsi de catre plante si alte organisme
fotosintetice. Produsele animale ca galbenusul, laptele, ficatul si grasimea,
contin esteri retinil care sunt hidrolizati la retinol in intestin. Retinalul (din
beta-caroten) este convertit la retinol pentru transportul prin membrana si
convertit inapoi la esteri retinil pentru stocare celulara.
188
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
In celulele tinta, retinolul este oxidat la retinal si acid retinoic. Ultimul

regleaza cresterea /diferentierea celulelor epiteliale /mezenchimale.
Retinalul este utilizat in sisnteza rodopsinei in celulele cu conuri si este
necesar pentru vederea de noapte.
Legarea proteinelor, Absorbtie si transport
Retinolul este transportat in ser la celulele tinta complexat cu proteine
specifice de legare a retinolului, esterificat la R-FA (esteri retinil) de catre
enzima lecitin:retinol aciltransferaza (LRAT) si incorporat in particule de
lipoproteine (denumite chilomicroni la oameni).
Cum sunt pastrati, transportati si metabolizati retinoizii:
- Un sistem de transport circulator specific pentru retinol este mediat
de catre proteina de legare a retinolului (RBP) din ser.
- Retinoizii se acumuleaza rapid in ficat, organul major de stocare.
Ficatul, de asemenea, sintetizeaza cele mai multe dintre RBP
circulatorii.
- Receptorii nucleari RAR si RXR pot transfera retinoizii, din citoplasma in
nucleu.
- Exista, de asemenea, proteine purtatoare de retinoizi citozolice (CRBPI si
CRBPII).
- Aceste trei grupuri de proteine de legare a retinoizilor controleaza cele
mai multe efecte fiziologice nevizuale ale familiei de molecule de
vitamina A.
Celule si tesuturi tinta:
189
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
- Lumenul intestinal: esterii retinil din dieta sunt convertiti la retinol de catre
enzimele pancreatice.
- Celulele absorbante din intestinul subtire: retinolul difuzeaza prin
membrana luminala si se leaga la CRBPII pentru transport la suprafata
seroasei. El este re-esterificat cu palmitat si incorporate in chilomicroni din
care retinolul este eliberat in sange.
- Vase de sange: retinolul, in sange, se leaga la RBP. Cand RBP este
deficitara sau vitamina A este in exces, esterii retinil se leaga la
lipoproteinele din plasma formand compusi tensioactivi care pot afecta
membranele celulare. Acidul retinoic nu se leaga la RBP, dar se poate lega
la albumina.
- Hepatocite: retinolul este eliberat prin endocitoza chilomicronilor din care
este re-esterificat pentru stocarea celulara si de-esterficat pentru eliberarea
de retinol inapoi in sange, atunci cand exista RBP libere.
- Celule epiteliale/mezenchimale tinta: Retinolul intra in celula si se leaga
la CRBPI. El este re-esterificat pentru pastrare si esterii sunt hidrolizati
pentru a elibera retinol. Retinolul este oxidat la acid retinoic (RA) pentru
legarea la receptorii specifici nucleari (RAR si RXR).
Absorbtie si biodisponibilitate
Aproximativ 80% din vitamina A preformata din dieta este absorbita, dat acest
procent poate sa se reduca daca dieta este saraca in lipide sau daca indivizii
sufera de sindrom de malabsorbtie a lipidelor. Forma preparatelor influenteaza rata
si extinderea absorbtiei de vitamina A din suplimente. Astfel, dispersiile apoase si
190
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
emulsiile conduc la nivele plasmatice mai mari, cu o rata mai rapida, cu pierderi
fecale mai mici, decat solutiile uleioase. Retinil esterii din dieta sunt eliberati din
hrana prin digestie proteolitica si sunt hidrolizati la retinol in intestin.
Distributie si metabolism
Retinolul este preluat de catre enterocite, sufera reesterificare si este incorporate
in chilomicroni care sunt eliberati in circulatie prin limfa. Dupa scindarea
chilomicronilor de catre lipazele serice, retinil esterii sunt eliberati, preluati de catre
hepatocite si re-hidrolizati. Retinolul rezultat este transferat celulelor stelate
(pastratoare de grasimi) si stocati sub forma de esteri grasi cu lant lung de atomi
de carbon. Aproximativ 90% din vitamina A din corp este pastrata in ficat pe
aceasta cale. Disponibilitatea rezervelor hepatice ale vitaminei A poate sa scada
daca statusul proteic este scazut.
Retinolul din plasma este, de obicei, mentinut sub un control strans homeostatic si
concentratiile nu se modifica semnificativ decat daca rezervele hepatice sufera
depletie severa. Daca capacitatea de stocare hepatice este depasita, nivelele in
plasma de retinil ester cresc, dar nivelele in plasma de retinol nu cresc.
Retinolul mobilizat este transportat in plasma legat la proteina de legare a
retinolului si la transtiretina. Absorbtia in tesuturile extra-hepatice apare prin
intermediul unui proces mediat de receptori. Odata intrat in celule, retinolul sufera o
serie complexa de oxidari metabolice, izomerizari si conjugari, cele mai multe dintre
ele fiind reversibile. Cateva enzime sunt implicate in aceste reactii, incluzand
citocromii P450. Proteinele de legare celulara directioneaza reactiile. Alte proteine
de legare intracelulara faciliteaza transportul metabolitilor specifici ai vitaminei A,
191
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
ca acidul retinoic, in nucleul celulelor, unde interactioneaza cu receptorii de

retinoizi nucleari (RAR si RXR) si participa la controlul expresiei genelor pentru
diferentiere si crestere.
Excretie
Produsii oxidati sunt excretati in urrina sau conjugate cu acid glucuronic si excretati
in urina sau bila.
Absorbtia percutanata si metabolismul
Absorbtia percutanata si metabolismul retinil palmitatului au fost examinate
atat in vitro cat si in vivo. Boehnlein et al., 1994, a aratat ca aproximativ
18% din retinil palmitat, aplicat topic in acetone pe piele excizata de la
oameni, o penetreaza 30 h dupa aplicare. In plus, aproximativ 44% din
retinil palmitatul absorbit a fost hidrolizat la retinol. Intr-un studiu clinic,
Duell et al., 1997 a gasit ca aplicarea topica a unei crème continand 0.6%
retinil palmitat a condus la nivele ridicate de retinol in piele, masurate la 48
h si 72 h dupa aplicare. Nu s-au notat cresteri ale nivelelor de retinil
palmitat, indicand o hidroliza eficienta a retinil palmitatului la retinol de catre
esterazele cutanate.
Exista dovezi ca enzimele necesare pentru metabolismul secvential al
retinolului la retinaldehida si acid retinoic sunt prezente in piele. Oxidarea
retinolului la retinaldehida, catalizata de catre retinol dehidrogenaza
citozolica, este un pas limitativ ca rata in productia de acid retinoic (Kim et
al., 1992). Alcool dehidrogenazele (clasa I si clasa IV) ce catalizeaza activ
oxidarea retinolului au fost gasite in piele la soarece (Haselbeck et al.,
192
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
1997) si in keratinocitele umane (Siegenthaler et al., 1990). Activitatea

retinaldehid dehidrogenazei, necesara pentru conversia retinaldehidei la
acid retinoic, a fost, de asemenea, gasita in piele (Siegenthaler et al.,
1990b; Randolph si Simon, 1993). In ciuda prezentei enzimelor cutanate
necesare pentru conversia retinolului la acid retinoic, cateva studii au
demonstrat direct biotransformarea retinolului aplicat topic la acid retinoic in
piele (Connor si Smit, 1987; Bailly et al., 1998).
Modificari biochimice si histologice cutanate
Aplicarea topica de retinil palmitat sau retinol conduce la modificari
biochimice characteristic produse de catre acidul retinoic. Aplicarea topica
de acid retinoic a indus cresteri ale acidului retinoic 4-hidroxilazei si
proteinelor de legare celulara a acidului retinoic (Roos et al., 1998). Retinil
palmitatul aplicat topic si retinolul s-a aratat ca induc efecte similare in
pielea umana. Duell et al., 1997 au raportat ca retinil palmitatul 0.6% aplicat
topic produce o crestere a acidului retinoic 4-hidroxilazei, o enzima
necesara pentru limitarea nivelelor de acid retinoic prin metabolism
catabolic. Cresterea observata dupa tratamentul cu retinil palmitat 0.6% a
fost similara cu cresterea elicitata de catre acidul retinoic 0.025%. Proteina
II de legare a acidul retinoic celular este esentiala pentru transportul
acidului retinoic din citoplasma catre nucleu. Retinolul aplicat topic (0.4%)
s-a gasit ca creste nivelele de proteina II de legare a acidului retinoic celular
similar cu cresterea indusa de catre acidul retinoic 0.025% (Kang et al.,
1995). Efectul retinolului asupra genelor responsabile de retinoizi in pielea
193
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
umana a fost examinat de catre Varani et al., 2000. Acesti investigatori au

eaminat expresia genelor metaloproteinazelor matriceale degradatoare de
collagen a caror expresie este cunoscuta a fi inhibata de catre acidul
retinoic (Fisher et al., 1996). Aplicarea topica a 1% retinol pentru 7 zile a
condus la o reducere substantiala a expresiei genelor metaloproteinazelor
cu o crestere concomitenta a acumularii de colagen.
Modificarile histologice semnificative in piele sunt induse de catre aplicarea
topica de retinil palmitat sau retinol. Studiile pe modele animale au indicat
ca retinil palmitatul sau retinolul aplicate topic induc hiperplazia si subtierea
epidermala (Counts et al., 1988; González et al., 1997). Similar, aplicarea
topica de retinil palmitat sau retinol pe pielea umana conduce la hiperplazia
si subtierea epidermala (Duell et al., 1997; Kang et al., 1995).
Vitamina D3
Calciferolii se absorb bine în partea de început a intestinului , cu condiţia
prezenţei bilei ( este necesar mai ales acidul dezoxicolic). Vitamina
absorbită este transportată la ficat , inclusă în chilomicroni. În ficat suferă
un proces de hidroxilare (catalizat de o hidroxilază microzomală) în poziţie
25, se formează astfel 25-OH-colecalciferol sau calcifediol şi 25-OH-
ergocalciferol. Calciferolii şi derivaţii 25-hidroxi sunt forme circulante şi de
depozit ale vitaminei, ultimii având şi activitate biologică. Circulaţia în
sânge se face sub formă legată de o alfa-globulină specifică. Depozitarea
se face în ţesutul gras şi în ficat, pentru un timp îndelungat (câteva luni).
194
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
În rinichi , 25-hidroxiderivaţii sunt în continuare hidroxilaţi (sub influenţa

unei enzime mitocondriale), rezultând derivaţi 24, 25-hidroxilaţi , cu o
activitate biologică similară şi derivaţi 1,25-(OH) 2-colecalciferolul sau
calcitriolul, cu o potenţă de 100-1000 ori mai mare. Eliminarea vitaminei D
se face în majoritate, prin bilă. Procesele de activare prin hidroxilare a
calciferolilor sunt controlate prin mecanisme feedback negativ ,produşii
finali, în exces având acţiune inhibitoare asupra enzimelor care le
catalizează formarea. Aceasta evită acumularea de cantităţi prea mari din
metaboliţii activi, cu consecinţe toxice , asigurând în acelaşi timp ,
formarea unui plus de metaboliţi activi, în condiţiile unui disponibil redus
de vitamină.
Se absoarbe bine din tubul digestiv 75% în prezenţa secreţiei
biliare. Se depozitează în ficat, suprarenale, pulmon, rinichi, splină. T1/2 =
960 ore.
Rol - asigură absorbţia calciului din intestin (sub formă de fosfaţi
uşor absorbabili) precum şi depunerea acestuia la nivelul oaselor şi
dinţilor, intervine mai ales în cazul când raportul fosfo-calcic este
disproporţionat. Favorizează transformarea fosforului anorganic în
combinaţii organice. Influenţează metabolismul celular, activează
procesele respiratorii celulare.
Intervine benign şi în boli iatrogene provocate prin administrarea
prelungită a chimioterapicelor şi antibioticelor, precum şi în menţinerea la
cel mai înalt nivel a eficienţei utilizării alimentelor, a acţiunii calorigene,
195
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
deci a metabolismului în general, acţiune care este responsabilă în mare

parte de sporul mediu de creştere şi productivitatea imediată sau de mai
târziu a tineretului.
Metabolizare - colecalciferolul este hidroxilat în ficat cu formarea de
25 hidroxicolecalciferol (25-HCC). Acesta este ulterior hidroxilat în rinichi
şi trece în 1,25 dihidroxicolecalciferol (1,25 DHCC).
Metabolism
7-dehidrocolesterolul este precursorul vitaminei D3 si formeaza
colecalciferol numai dupa ce a fost expus la radiatia UV.
Colecalciferolul este apoi hidroxilat in ficat pentru a deveni calcifediol (25-
hidroxivitamina D3). In continuare, calcifediolul este din nou hidroxilat, de
data aceasta in rinichi si devine calcitriol (1,25-dihidroxivitamina D 3).
Calcitriolul este cea mai activa forma de hormon a vitaminei D 3.
Reglarea metabolismului
 Colecalciferolul este sintetizat in piele din 7-dehidrocolesterol sub
actiunea radiatiilor UV de tip B. El atinge un echilibru dupa cateva
minute in functie de cativa factori ce includ conditiile de lumina
solara (latitudine, sezon, acoperire cu nori, altitudine), varsta pielii
si culoarea acesteia.
 Hidroxilarea in reticulul endoplasmic al hepatocitelor din ficat a
colecalciferolului la calcifediol (25-hidroxicolecalciferol) de catre 25-
hidroxilaze este reglata vag si nivelele in sange ale acestei
196
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
molecule reflecta nivelul de vitamina D 3 produs in piele sau de

vitamina D2 sau D3 ingerate.
 Hidroxilarea in rinichi a calcifediolului la calcitriol de catre 1-lfa-
hidroxilaza este reglata bine (stimulata de catre hormonul
paratiroidian sau hipofosfatemie) si serveste ca punct major de
control in producerea celui mai activ hormon circulant, calcitriolul
(1,25-dihidroxivitamina D3).



197
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

Vitamina E
Intră în circulaţia sanguină încorporată în chilomicroni şi ajunge în
ficat.Transportul în sânge se face cu ajutorul lipoproteinelor. Se distribuie
larg în organism, ţesuturile cu concentraţie ridicată de vitamina E fiind
ţesutul adipos,ficatul, anumite glande endocrine şi trombocitele. Vitamina
E este puţin sau deloc metabolizată în organism, suferind procese de
oxidare şi conjugare. Se elimină prin intermediul bilei în fecale, o mică
parte eliminându-se şi urinar ca şi glucuronoconjugaţi.
Se absoarbe incomplet din tubul digestiv în prezenţa secreţiei
biliare, este depozitată în ficat şi ţesutul adipos şi este eliminată prin
fecale (50% din cantitatea ingerată) bilă, urină şi lapte.
Acţiune - ca antioxidant, protejează acizii graşi şi vitamina A şi
împiedică formarea unor produşi nocivi rezultaţi din metabolismul acizilor
graşi.
Rol - intervine în echilibrul colesterolului liber/esterificat, în sinteza
nucleoproteinelor, în desfăşurarea activităţii glandelor sexuale şi în
funcţionarea normală a hipofizei. Favorizează sinteza glicogenului şi
198
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
intervine în integritatea morfofuncţională a muşchilor. Este protectoarea

tuturor vitaminelor prin deosebita ei valoare antioxidantă. Această acţiune
protectoare cel puţin în organism este împărţită cu un microelement de
mare valoare biocatalizatoare (seleniu). Se presupune că ar împiedica
unele procese oxidative protejând celula animală de acţiunea toxică a
acizilor graşi peroxidaţi, favorizând în acelaşi timp absorbţia şi depozitarea
în ficat a vitaminei A (împiedicând oxidarea - inactivarea acesteia).
Soarta metabolica a alpha-tocopherol nu este pe intreg cunoscuta. Cand
sobolanii primesc 3.5 mg zilnic, oral, 3 - 15% din doza apare in fecale.
La doze mai mari decat aceasta, pana la 25% poate aparea in fecale. Nu
exista practice excretie urinara de tocoferoli, dar din studii cu substanta
radiomarcata se pare ca unul sau mai multi metaboliti de tocoferoli sunt
excretati in urina (Sternberg & Pascoe-Dawson, 1959).
Cand se administreaza mai mult decat necesarul zilnic, se inregistreaza o
anume depozitare de tocoferol in ficat (Sebrell & Harris, 1954).
Ratele de absorbtie raportate ale vitaminei E dupa consumul hranei au
variat de la 51% - 86% la 21% - 29%. Toate formele de vitamina E,
inclusiv toti omologii tocoferoli si tocotrienoli sunt absorbiti intr-o maniera
similara. Vitamina E este absorbita din lumenul intestinului subtire in
enterocite prin difuzie pasiva. Inainte de absorbtia sa, vitamina E este
emulsificata impreuna cu lipidele din dieta. Acizii biliari si sarurile biliare
secretate de catre ficat ajuta in procesul de emulsifiere. Lipoliza si
emulsificarea picaturilor lipidice formate conduc la formarea spontana de
199
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
miceli. Micelii ce contin vitamina E sunt absorbiti la nivelul mucoasei

intestinale in enterocite. Vitamina E este secretata de catre enterocite in
limfa in chilomicroni ce contin diferite forme de vitamina E, inclusiv alfa-,
beta-, gama- si delta-tocoferol si alfa-, beta-, gama- si delta-tocotrienol.
Singurele forme de vitamina secretate de catre ficat sunt RRR-alfa-
tocoferol natural si cele 4 forme 2R de tocoferol sintetic. Sunt secretate
nivele mici de alti omologi ai tocoferolului si tocotrienolului. O cale majora
de eliminare a vitaminei E administrata oral din corp este prin reciclare
biliara si excretie fecala (Machlin, 1991). Excretia fecala a vitaminei
include vitamina E neabsorbita, ca si vitamina neutilizata. De exemplu,
formele nesecretate de catre ficat, ca omologi beta-, gama- si delta-
tocoferol sunt excretati prin calea biliara. Studii recente au indicat ca
portiuni semnificative din omologii de vitamina E ingerati sunt metabolizati
prin omega- hidroxilare catalizata de catre citocromul P450 (CYP) urmata de
beta- oxidare pentru a se obtine compusi hidrosolubili denumiti
carboxietilhidroxicromani (CEHC) care sunt excretati prin rinichi dupa
conjugare cu sulfati (Schultz et al., 1995; Brigelius-Flohe si Traber, 1999;
Tanabe et al., 2004). CEHC par a fi metabolitii primari ai tocoferolilor si
tocotrienolilor si pot poseda activitate antioxidanta si proprietati
farmacologice (Yoshida si Niki, 2002; Jiang et al., 2000; Galli et al., 2004;
Hensley et al., 2004). Proteina de transport a alfa-tocoferolului (TTP) joaca
un rol important in secretia si incorporarea de vitamina E in forma de alfa-
tocoferol in VLDL in ficat si transportul sau ulterior catre diferite tesuturi
200
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
(Traber si Arai, 1999). Totusi, TTP are o afinitate joasa pentru tocotrienoli
si nu pare a juca un rol semnificativ in metabolismul acestora in corp.
Cantitati foarte mici de tocotrienol sunt secretate de catre ficat prin
circulatia in VLDL (PDR, 2005). Exista unele date ce sugereaza ca dozele mari
de gama-tocotrienol sunt partial convertite la alfa-tocoferol (Qureshi et al.,
2001). Cele mai multe studii de biodisponibilitate asupra vitaminei E se
concentreaza asupra vitaminei E naturale in comparatie cu vitamina E
sintetica si/sau vitamina E acetat, dar acestea nu sunt considerate utile in
estimarea biodisponibilitatii amestecurilor de tocoferoli, tocotrienol tocoferol
sau preparate cu tocotrienol.
Amestecuri de tocoferoli
Intr-un studiu pe volunitari sanatosi, 46 subiecti (barbati si femei, varsta
52.2 ± 1.5 ani) au primit suplimente pentru 8 saptamani de placebo sau
100 mg racemic alfa-tocoferil acetat sau amestec de tocoferoli echivalent
cu 20 mg alfa-tocoferol, 100 mg gama-tocoferol si 40 mg delta-tocoferol.
S-au prelevat probe de sange inainte si dupa perioada de suplimentare.
Scopul studiului a fost acela de a investiga efectele tocoferolilor asupra
agregarii plachetare si astfel plasma imbogatita in plachete a fost
preparata si analizata pentru tocoferoli, colesterol total si triacilglicerol prin
HPLC (Liu et al., 2003). Colesterolul total si triacilglicerolul au fost in
intervale normale, ramanand constante in timpul perioadei de suplimentare
si nu au diferit intre cele trei grupuri. Dupa suplimentarea cu amestec de
tocoferoli, concentratiile de alfa-, gama- si delta-tocoferol au crescut in
201
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
plasma imbogatita in plachete si au fost semnificativ mai mari decat linia

de baza dupa 8 saptamani de suplimentare. In grupul suplimentat cu
racemic alfa-tocoferil acetat, numai concentratia de alfa-tocoferol a
crescut. Din aceste studii se poate concluziona ca tocoferolii din proba de
amestec de tocoferol sunt biodisponibili. Datele au fost, de asemenea, in
linie cu faptul ca absorbtia de vitamina E atinge un platou cu cresterea
dozelor orale (Machlin, 1991).
Tocotrienol tocoferol si tocotrienoli
Datele din literatura sugereaza ca nu exista o discriminare intre omologii
vitaminei E si nivelul de absorbtie si secretia de chilomicroni in intestine
(Kayden si Traber, 1993), desi un raport bazat pe un studiu la sobolani a
sugerat ca alfa-tocotrienolul este preferential absorbit comparativ cu gama-
si delta-tocotrienol cand se administreaza doze mari sub forma de amestec
(Ikeda et al., 1996).
In timp ce tocotrienolii si tocoferolii sunt absorbiti intr-o maniera similara,
ei au mecanisme diferite de transport si absorbtia in tesuturi poate reflecta
diferentele functionale (Ikeda et al., 1996; Hayes et al., 1993). Hayes et al.
(1993) au raportat ca tocotrienolii au fost transportati de catre
chilomicroni si au disparut din plasma in timpul eliminarii chilomicronilor.
Ei au raportat, de asemenea, ca la oameni in absenta hranei, concentratia
in plasma de tocotrienol nu a crescut semnificativ dupa suplimentarea cu
tocotrienol, in timp ce concentratia in plachete a d-tocotrienolului s-a dublat.
Concentratiile in plasma de tocotrienol au atins 1mol/l la oameni si intre 3-
202
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
20mol/l in diferite specii de animale dupa administrarea orala de tocotrienoli

(Raederstorff et al., 2002; Schaffer et al., 2005; O'Byrne et al,. 2000). Yap et
al. (2001) au analizat nivelele de tocotrienoli in plasma la 8 subiecti dupa
o singura doza orala de 300 mg de amestec de tocotrienoli in conditii de
absenta si prezenta de hrana si au concluzionat ca absorbtia de
tocotrienol este marita in prezenta hranei. Tocotrienolii administrati exogen
au un timp de injumatatire extrem de scurt (T1/2) si un circuit rapid.
Valoarea aparenta a T1/2 a fost estimata a fi 4.4, 4.3 si 2.3 h pentru alfa-,
gama- si respectiv delta tocotrienol, in timp ce T1/2 pentru alfa-tocoferol
este de aproximativ 73-81 h (Yap et al., 2001; Schwedhelm et al., 2003).
Intr-un alt studiu, subiecti in absenta hranei, au primit o doza orala de
concentrate de ulei de palmier (continand 318 mg de alfa tocoferol plus
692 mg tocotrienoli). Probele de plasma la diferite intervale de timp au fost
analizate pentru tocoferoli si tocotrienoli (Fairus et al., 2004). Tocotrienolii
au fost abia detectabili in plasma, plasma trigliceride, LDL si HDL. Alfa-
tocoferolul a ramas forma majora circulanta de vitamina E in plasma cu
privire la tipul de vitamina E ingerata. In acest studiu, tocotrienolii au
aparut in plasma la 2 h, au atins un maxim intre 4 si 6 h si au disparut
complet in 24 h. Au fost comparate doua forme emulsifiate de tocotrienol si
une neemulsifiata in doza unica, intr-un studiu de biodisponibilitate
incrucisata la oameni (Yap et al., 2004). Cele doua formulari emulsifiate
au condus la nivele mai mari in plasma decat cea neemulsifiata. S-a
demonstrat importanta marimii picaturii si a ratei si extinderii lipolizei in
203
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
marirea biodisponibilitatii tocotrienolilor.

Tocotrienolii, in contrast cu alfa-tocoferolii nu sunt detectabili sau sunt abia
detectabili in cele mai multe tesuturi. Tocotrienolii sunt abia detectabili in
plasma normala umana (Hayes et al., 1993; O'Byrne et al., 2000). Cu
suplimentare de tocotrienoli s-a observat o absorbtie specifica la sobolani,
soareci si hamsteri (Ikeda et al., 2003). In studiile umane, suplimentarea
de tocotrienol nu a modificat concentratia acestuia in plasma, dar a
crescut usor concentratia in plachete a delta-tocotrienolului (Hayes et al.,
1993). A fost administrat un amestec de tocotrienol prin gavaj la sobolani
Sprague-Dawley si s-au masurat nivelele de tocotrienol in diferite
tesuturi la 0, 4, 8 si 24 h dupa administrare. In cheagurile de sange,
creier, timus, testicule si muschi, nu s-au detectat omologi ai
tocotrienolului. In tesuturile adipos epididimal, renal, subcutanat si brun si
in inima, nivelele de tocotrienol s-au mentinut sau au crescut pentru 24 h
dupa administrare. In ser, ficat, limfonoduri mezenterice, splina si pulmoni,
nivelele de tocotrienol au fost cele mai mari la 8 h dupa administrare.
Aceste rezultate sugereaza ca distributia si metabolismul tocotrienolilor la
sobolani variaza considerabil intre diferite tesuturi (Okabe et al., 2002).
Hamsterii suplimentati cu tocotrienoli au prezentat nivele detectabi de
alfa- si gama-tocotrienoli in tesutul adipos, dar nu si in alte tesuturi (Hayes
et al., 1993). Ikeda et al. (2003) au gasit rezultate similare la sobolani
suplimentati cu tocotrienoli cu exceptia ca alfa si gama-tocotrienolii au fost
detectati si in piele. Absorbtia selective de alfa- si gama-tocotrienoli de
204
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
catre piele s-a manifestat si la sobolani si soareci (Podda et al., 1996; Ikeda
et al., 2000). Lodge et al. (2001) au evaluat daca tocotrienolii sunt
metabolizati si excretati ca CEHC urinar. La voluntari sanatosi, s-a
monitorizat urina dupa suplimentarea cu tocotrienol. S-au obtinut colectii
complete de urina (24 h) pentru 2 zile inainte de expunere (linia de baza),
in ziua expunerii si 2 zile dupa ce subiectii (n = 6) au ingerat suplimentele
de tocotrienol. Subiectii au consumat 125 mg gama-tocotrienil acetat in
prima saptamana, apoi in urmatoarea saptamana 500 mg; apoi 125 mg
alfa-tocotrienil acetat s-a administrat in a treia saptamana, urmat de 500
mg in a 4-a saptamana. Concentratiile urinare de alfa- si gama-CEHC au
fost masurate prin HPLC cu detectie electrochimica. Nivelele urinare de
gama-CEHC au crescut de aproximativ 4-6 ori ca raspuns la cele doua
doze de gama-tocotrienol si apoi au revenit la linia de baza in urmatoarea
zi. S-au observat cresteri semnificative (P < 0.0001) in concentratiile
urinare de alfa-CEHC numai dupa ingerarea a 500 mg de alfa- tocotrienil
acetat. Tipic, 1-2% din alfa-tocotrienil acetat sau 4-6% din gama-
tocotrienil acetat au fost recuperate ca metaboliti urinari CEHC ai acestora.
Timpul de excretie a gama- CEHC a aratat o crestere in concentratia
urinara a gama-CEHC la 6 h si a atins un maxim la 9 h dupa ingerarea a
125 mg de gama-tocotrienil acetat. In sumar, tocotrienolii, ca si tocoferolii,
sunt metabolizati la CEHC; totusi, cantitatile excretate in urina umana sunt
mici comparativ cu marimea dozei. Excretia fecala este calea principala de
excretie a tocotrienolilor administrati oral. Produsii de excretie fecala includ
205
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
tocotrienolii neabsorbiti si tocotrienolii ce pot fi excretati pe cale biliara

(PDR, 2005). Studiile de biodisponibilitate au indicat ca tocotrienolii sunt
biodisponibili, cu timpi de injumatatire in plasma mai mici si probabil
distribuite diferita in tesuturi decat alfa-tocoferolul.
La animale, toti tocoferolii sunt absorbiti intr-o cantitate similara in intestine
si sunt transportati catre ficat in chilomicroni, in principal, dar α-tocoferolul
este utilizat si reexportat preferential. Acest proces este mediat de catre o
proteina de legare a tocoferolului specifica in ficat care are o afinitate
marcanta pentru α-tocoferol, transferandu-l la lipoproteinele din plasma (in
principal LDL si HDL la oameni) pentru transportul la alte tesuturi
(impreuna cu nivele mai mici de γ-tocoferol). Calea de “salvare“ a α-
tocoferolului conduce la o imbogatire de 20-30 de ori a acestuia in plasma
(concentratie medie 22-28 μM) fata de alti tocoferoli. Transferul
tocoferolilor din lipoproteine la tesuturile periferice este promovat de catre
enzima lipoprotein lipaza. Concentratiile de tocoferoli pot varia apreciabil
in randul tesuturilor, cu cele mai mari in tesutul adipos si glande
suprarenale, mai putin in rinichi, inima si ficat sic el mai putin in eritrocite.
tocotrienolii din dieta sunt, de asemenea, absorbiti in intestine, dar mai
putin eficient.
Procesul de conservare a unui tocoferol specific pare a determina
activitatile relative ale vitaminei E ale tocoferolilor si tocotrienolilor in vivo,
mai degraba decat puterile lor individuale ca antioxidanti, asa cum a fost
masurat pe sisteme model in vitro. Tocotrienolii sunt antioxidanti mai
206
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
puternici, cel putin in vitro, in timp ce γ-tocoferolul (care este relativ

abundant in piele) are unele proprietati biologice specifice care sunt
distincte de cele ale α- tocoferolului.
Cei mai multi tococromanoli, altii decat α-tocoferolul, impreuna cu orice
exces din acesta din urma, sunt metabolizati. Surplusul nedorit poate fi
excretat in urina sub forma de “metaboliti Simon”, acid α-tocoferonic si α-
tocoferonolactona, cupa scindarea oxidative a cozii fitil. Totusi, acestia
sunt normal sub forma de conjugate sulfat sau esteri glucuronid.
Primul pas in catabolism este ω-hidroxilarea de catre citocromul P450

(CYP4F2) la carbonul 13’ pentru a forma un 13’-hidroxicromanol, urmat de
o β-oxidare pentru a taia 2 sau 3 atomi de carbon din lantul fitil in fiecare
ciclu. Au fost identificati diversi intermediari carboxicromanol pentru toti
tocoferolii impreuna cu forme sulfatate a acestora in culturile celulare
umane in vitro.
Vitamina E este absorbita in intestin si intra in circulatia prin sistemul
limfatic. Este absorbita impreuna cu lipidele, impachetata in chilomicroni
si transportata catre ficat cu acestia. Acest proces este similar pentru
207
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
toate formele de vitamina E testate. Numai dupa trecerea prin ficat,

tocoferolul apare preferential in plasma. Cea mai mare cantitate de
tocoferoli ingerata este secretata in bila sau nu este preluata si este
excretata in fecale.
Degradare
Produsi cu oxidarea inelului croman
Datorita interesului mare in functia antioxidanta a vitaminei E, studiile de
metabolism s-au concentrate asupra metabolitilor ce rezulta din oxidarea
gruparii croman. produsul principal de oxidare hepatica a fost descris ca
fiind α -tocoferil quinona derivat din reactia radicalului tocoferoxil cu un
radical peroxil. α -Tocoferil quinona poate fi redusa la α -tocoferil
hidroquinona de catre enzimele microzomale si mitocondriale
dependente de NAD(P)H . Quinona si hidroquinona nu au fost gasite in
membranele biologice tratate cu azo-bis(amidinopropan), un generator
de radicali peroxil. Timp de decenii, singurii metaboliti urinari cunoscuti ai
α –tocoferolului, denumiti metaboliti Simon, au fost descrisi in 1956 .
Acesti metaboliti, acidul α -tocoferonic si lactona sa, s-au gasit in nivele
crescute in urina la subiectii care au consumat 3-5 g rac -tocoferol .
Inelul croman este deschis in metabolitii Simon. Deschiderea inelului
incepe cu formarea de radical α -tocoferoxil, cand α –tocoferolul si-a
exercitat functia antioxidanta. Metabolitii Simon au fost astfel un
indicator ca vitamina E a reactionat ca un antioxidant. Este paradoxal,
totusi, de ce aporturi mari de vitamina E au crescut distrugerea sa
208
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
oxidativa.
Vitamina B1:
Tiamina se absoarbe din intestin prin transport activ, pentru dozele mari
adăugându-se şi un proces de difuziune. În mucoasa intestinală este
transformată enzimatic în tiamin pirofosfat (TPP). Dozele mici
corespunzătoare aportului alimentar minim se metabolizează în
întregime , dozele mai mari se depozitează în ficat şi este metabolizată
sub influenţa tiaminazei . Se elimină prin urină,lapte şi fecale.
Absorbţia se face limitat din tubul digestiv (10-15 mg/zi), se
depozitează în ficat şi este metabolizată sub influenţa tiaminazei. Se
elimină prin urină, lapte şi fecale. T1/2= 0,35 ore.
Are un rol important în transformarea glucidelor în lipide şi
acţionează asupra proceselor proteolitice din organism, ia parte la
metabolismul acetilcolinei, fiind pe de o parte necesară pentru sinteza
acesteia (în urma descompunerii acidului piruvic) iar pe de altă parte este
un inhibitor al colinesterazei (avitaminoza B1 este caracterizată şi printr-o
intensificare a acţiunii colinesterazei). Participă la formarea hormonului
tireotrop şi la inactivarea estrogenilor în ficat.
Tiamina este eliberata prin actiunea fosfatazei si pirofosfatazei in intestinal
subtire superior. La concentratii mici, procesul este mediat de purtatori si
la concentratii mai mari, absorbtia apare prin difuzie pasiva. Transportul
activ este cel mai mare in jejun si ileum (este inhibit de consumul de alcool
209
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
si deficienta de acid folic). Declinul in absorbtia tiaminei apare la aporturi

de peste 5 mg. Celulele mucoasei intestinale au activitate tiamin
pirofosfokinaza, dar nu este clar daca enzima este legata de absorbtia
activa. Majoritatea tiaminei prezenta in intestin este in forma pirofosforilata
ThDP, dar cand tiamina ajunge in partea seroasa a intestinului este
deseori in forma libera. Absorbtia de tiamina de catre celulele mucoasei
este probabil legata pe unele cai cu fosforilarea/defosforilarea sa. In
partea seroasa a intestinelor, eliminarea de vitamina de catre aceste
celule este dependenta de ATP-aza dependenta de Na +.
Legarea la proteinele serice
Majoritatea tiaminei in ser este legata la proteine, in principal albumina.
Aproximativ 90% din tiamina totala in sange este in eritrocite. A fost
identificata o proteina de legare specifica denumita proteina de legare a
tiaminei (TBP) in serul de la sobolani si se crede a fi o proteina purtatoare
reglata de hormoni si este importanta pentru distributia in tesuturi a
tiaminei.
Aportul celular
Absorbtia tiaminei de catre celulele sangelui si alte tesuturi are loc prin
intermediul unui transport activ si prin difuzie pasiva. Aproximativ 80% din
tiamina intracelulara este fosforilata si cea mai mare cantitate este legata
la proteine. In unele tesuturi, absorbtia si secretia de tiamina par a fi
mediate de catre transportorul de tiamina solubila care este dependent de
Na+ si un gradient de protoni transcelular.
210
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Distributia in tesuturi
Stocul uman de tiamina este de aproximativ 25 - 30 mg cu cele mai mari
concentratii in muschii scheletali, inima, creier, ficat si rinichi. ThMP si
tiamina libera (nefosforilata) sunt prezente in plasma, lapte, fluid
cerebrospinal si probabil in toate fluidele extracelulare. Spre deosebire de
formele inalt fosforilate ale tiaminei, ThMP si tiamina libera sunt capabile
sa traverseze membranele celulare.
Excretie
Tiamina si metabolitii sai acid (acid 2-metil-4-amino-5-pirimidin carboxilic,
acid 4-metil-tiazol-5-acetic si acid tiamin acetic) sunt excretati in principal
in urina.
După ingestie, absorbţia vitaminei B1 are loc preponderent la nivelul
jejunului şi ileonului şi, într-o măsură mult mai redusă, la nivelul intestinului
gros. Celulele de la nivelul mucoasei intestinale secretă tiaminfosfokinaze,
care determină fosforilarea tiaminei cu formarea de tiaminpirofosfat (TPP),
forma activă a vitaminei B1. Procesul de fosforilare a tiaminei are un rol
important şi în mecanismele de absorbţie ale acestei vitamine.
Absorbţia tiaminei se face prin mecanisme active sau pasive, în
funcţie de concentraţia intestinală a acesteia. Astfel, la concentraţii
fiziologice, absorbţia se realizează prin mecanisme active, mediate prin
molecule carrier, iar la concentraţii crescute absorbţia se face
preponderent prin difuziune pasivă, mecanism care are o eficienţă mult
211
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
mai redusă decât absorbţia activă, minimalizând astfel potenţialul toxic al

unor doze ridicate de vitamină B1.
La om, capacitatea maximă de absorbţie este de 10 – 15 mg pe zi.
Într-un studiu efectuat pe 6 voluntari umani, s-a demonstrat că după
administrarea pe cale orală a 50 mg tiamină, concentraţía plasmatică a
acestei vitamine creşte cu până la 179%, nivelul maxim atingându-se la
53 de minute de la administrare. Desigur că în cazul administrării pe cale
intravenoasă a aceleiaşi cantităţi de tiamină, concentraţia plasmatică
maximă se atinge mult mai rapid decăt în cazul adminstrării pe cale orală.
După absorbţie, tiamina nu formează depozite importante, fiind
necesar un aport continuu al acestei vitamine. Concentraţii mai mari se
găsesc în miocard, ficat, rinichi şi creier, sub formă de tiaminpirofosfat.
Atât în sânge, cât şi în ţesuturi, tiamina se poate găsi fie sub formă
liberă, fie sub formă fosforilată: mono-, di- (pyro) sau trifosfat, forme care
sunt interconvertibile.
Cea mai mare parte a tiaminei din ser este legată de proteine,
îndeosebi de albumine. La şobolani a fost identificată o proteină specifică,
denumită thiamin binding protein, care îndeplineşte un rol important în
distribuţia tisulară a tiaminei şi a cărei sinteză este reglată hormonal.
Aproximativ 90% din cantitatea totală de tiamină din sânge se
găseşte în eritrocite. Pătrunderea intracelulară a tiaminei se face prin
mecanisme de transport activ.
212
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Într-un studiu efectuat pe şoareci de laborator, s-a demonstrat că cea

mai mare parte din cantitatea de tiamină administrată pe cale injectabilă
se metabolizează în tiocrom şi 4-methyl-5 beta-oxyetiltiazol, la nivelul
ficatului. Alţi produşi de degradare ai tiaminei sunt carbonatul de
tiamină şi piramina (2,5-dimetil-4-amino-pirimidina).
Excreţia vitaminei B1 se face sub formă liberă, sub formă de tiamin
pirofosfat sau sub forma unor produşi de metabolism (piramina (2,5-
dimetil-4-amino-pirimidina), 4-metil –5- (2-hidroxietil)-tiazol, 2-metil-4-
amino-5-hidroximetil-pirimidina, 2-metil-4-amino-5-pirimidin-acid carbonic,
4-metil-5 acetoxitiazol, tiaminpirofosfat, 2-metil-4-amino-5-
formilaminometil-pirimidină, tiamin monofosfat). Principalele căi de
eliminare sunt calea renală - prin urină şi calea digestivă - prin fecale.
Prin fecale, tiamina se elimină în proporţie de aproximativ 11%. Este
greu să se stabilească o relaţie între cantitatea de tiamină ingerată şi cea
eliminată prin fecale, deoarece unele microorganisme din flora intestinală
o produc, iar altele o consumă. Este posibil, de asemenea, ca o parte din
vitamina B1 din fecale să reprezinte cantitatea neabsorbită.
La om, perioada de înjumătăţire plasmatică este de 154 de minute,
în cazul administrării intravenoase, şi de 96 de minute, în cazul
administrării orale, a 50 mg de tiamină.
In tractul gastrointestinal, formele legate ale tiaminei sunt scindate si
formele libere sunt absorbite in primul rans in intestinul subtire proximal.
Absorbtia tiaminei pare a fi pasiva la concentratii mari sau farmacologice
213
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
si activa, printr-un sistem mediat de purtatori, la concentratii mici sau

fiziologice. Distributia in tesuturi a tiaminei pare a fi uniforma, cu
concentratii mai mari gasite in ficat si rinichi. In tesutul nervos, in general,
se gasesc concentratii mici de tiamina. In corpul uman, aproximativ 80%
din tiamina prezenta este pastrata ca TPP, 10% ca forma trifosfat si restul
ca forma monofosfat. Tiamina este una dintre cele mai putin pastrate
vitamine de catre corp. Mamiferele pot termina rezervele din corp in 1-2
saptamani. Porcul, totusi, este o exceptie la aceasta regula generala. El
poate stoca nivele mai mari de tiamina in muschii scheletali. La mamifere,
excesul de tiamina este in primul rand eliminat prin urina in forma
nemodificata.
Tiamina din hrana pare a fi inalt disponibila pentru absorbtie. Absorbtia de
tiamina clorhidrat si alte forme solubile in apa ale tiaminei este
dependenta de doza. La concentratii fiziologice, aportul intestinal apare in
principal prin intermediul unui mecanism de transport mediat de purtatori.
Totusi, acest proces este saturabil si la concentratii mai mari, absorbtia
este predominand prin difuzie pasiva mai lenta.
In sange si tesuturi, tiamina este prezenta ca forme libera si mono-, di-
(piro) si trifosforilate care sunt interschimbabile. Formele libera si
fosforilate sunt transportate in eritrocite, dar plasma si fluidul cerebrospinal
contin numai formele libera si monofosforilata. In tesuturi, cea mai mare
214
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
cantitate de tiamina prezenta este convertita la forma pirofosfat. Ficatul

contine cea mai mare concentratie de tiamina. Metabolismul catabolic
ajunge la aproximativ 1 mg/zi si are loc, in cea mai mare parte in ficat.
Continutul mediu de tiamina in laptele uman a fost raportat a fi de 0.16
mg/L.
Excretie
Metabolitii tiaminei si tiamina in exces fata de cerintele organismului sunt
excretati in urina. Nivelul de tiamina nemodificata in urina creste cu
cresterea aportului de tiamina.
215
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Farmacocinetica dozelor mari orale de tiamina clorhidrat la subiecti

sanatosi
Dozele mari orale de tiamina pot avea un rol in tratarea diabetului,
insuficientei cardiace si starilor hipermetabolice. Scopul acestui studiu a
fost acela de a se determina profilul farmacocinetic al tiaminei clorhidrat
administrate oral, in doze de 100 mg, 500 mg si 1500 mg la subiecti
sanatosi. Studiul a constat intr-un studiu aleatoriu, in doza unica,
incrucisat. Valorile AUC0-10 h si Cmax au crescut nelinear intre 100 mg si
1500 mg. Panta AUC0-10 h versus doza, ca si Cmax versus doza a fost cea
mai abrupta la dozele cele mai mic de tiamina.
Acest studiu a demonstrat ca nivelele sanguine mari de tiamina pot fi
atinse rapid cu administrarea de tiamina clorhidrat, oral. Tiamina este
absorbita printr-un proces activ si un proces pasiv nesaturabil.
Tiamina, vitamina B1, a fost izolata in 1926 si a fost sintetizata in 1936.
Importanta sa in prevenirea imbolnavirilor a fost cunoscuta timpuriu.
Cerintele de tiamina sunt legate de metabolismul energetic; in mod
specific, 0.33 mg de tiamina sunt necesare pentru fecare 4400 kJ de
energie. Pentru adulti, valoarea DRI de tiamina este intre 1.1 si 1.4 mg/zi.
Forma activa primara a vitaminei, tiamina difosfat (ThDP), este cunoscuta,
de asemenea, ca tiamina pirofosfat (TPP). ThDP este un cofactor necesar
pentru enzimele legate de metabolismul carbohidratilor: piruvat
dehidrogenaza (PHD), α-cetoglutarat dehidrogenaza si transcetolaza.
216
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Tiamina, vitamina B1, nu este sintetizata de catre oameni si nu este

stocata in cantitati mari la oameni. Una dintre formele sale fosforilate,
tiamina difosfat, cunoscuta si ca tiamina pirofosfat, este forma activa
primara a vitaminei. Tiamina difosfat este un cofactor necesar pentru
cateva enzime implicate in calea metabolica glicolitica, ciclul acidului citric,
calea metabolica a pentozo-fosfatilor si degradarea aminoacizilor
ramificati.
Tiamina este utilizata pentru a trata diferite afectiuni genetice legate de
caile metabolice mentionate mai sus si sindroamele de deficienta in
tiamina (beriberi si sindromul Wernicke-Korsakoff). Tiamina, administrata
oral, poate avea, de asemenea, un rol in tratarea unor stari patofiziologice
asociate cu diabetul, insuficienta cardiaca si stari hipermetabolice.
Dozarea optima pentru aceste efecte benefice nu este cunoscuta.
Efectele adverse rare au fost atribuite reactiilor alergice. Si desi blocada
ganglionica poate aparea la doze intravenoase extrem de mari, dozarea
orala a 3 g/zi si mai mult a fost utilizata pentru perioade extinse de timp
fara efecte daunatoare.
Tiamina libera este absorbita de catre corp printr-un sistem de transport
saturabil in intestinul subtire proximal care lmiteaza sever nivelul de
tiamina ce poate fi absorbita dintr-o singura doza orala. Pentru acest
motiv, au fost dezvoltate formele alternative de tiamina ( derivatii S-acil
tiaminei si derivati tiamin disulfuri solubile in lipide) care sunt mai
absorbabile de catre corp. Totusi, tiamina libera poate fi absorbita de catre
217
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
corp printr-un sistem de transport activ saturabil si un proces pasiv

nesaturabil. Astfel, pot fi absorbite doze mari de tiamina clorhidrat.
Exista date farmacocinetice limitate despre tiamina orala in dozele care
sunt utilizate tipic si nu exista date privind tiamina in doze mari,
administrata oral. Scopul acestui studiu a fost acela de a se determina
profilul farmacocinetic al tiaminei clorhidrat administrate oral, in doze de
100 mg -1500 mg la subiecti sanatosi.
Paisprezece subiecti sanatosi au consimtit sa participe la studiu (2 au
renuntat in prima zi de studiu).
Descrierea studiului
Subiectii au participat intr-un studiu aleatoriu, de doza unica, incrucisat cu
cate o saptamana intre administrari. Cele 4 grupuri de tratament au fost:
1. Placebo;
2. 100 mg tiamina clorhidrat;
3. 500 mg tiamina clorhidrat;
4. 1500 mg tiamina clorhidrat.
Subiectii nu au primit hrna peste noapte, cu exceptia apei. Dimineata au
fost recoltate probe de sange si apoi subiectii au primit un mic dejun
standardizat. La o ora li s-a administrat substanta de studiu. Au fost
recoltate probe de sange imediat inainte de administrare si la 0.5, 1, 1.5,
2, 3, 4, 5, 6, 8 si 10 ore dupa administrare. Subiectii au primit un pranz
standardizat dupa o perioada de 6 ore in care nu s-au recoltat probe de
sange. Toate probele de sange au fost recoltate in uplicat (pentru plasma
218
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
si pentru testele pe sange integral) in vacutainere de 3 ml continand

edetat de potasiu. Ele au fost plasate imediat pe baie de gheata si
protejate de lumina. Cate unul din fiecare set de probe a fost centrifugat la
3000 rpm pentru 20 minute la 4oC pentru a se separa plasma. Probele de
plasma si probele de sange integral au fost congelate la -70oC.
Medicament :
Au fost utilizate tablete de tiamina continand fiecare 100 mg tiamina
clorhidrat. Acestea au fost plasate intacte in capsule opace. Capsule
identice continand tablete cu sucroza au fost utilizate ca placebo.
Analizele probelor de sange :
Toate probele au fost analizate pentru tiamina totala prin HPLC cu o limita
de cuantificare de 7 nmol/L.
Analize farmacocinetice si statistice
Nivelele de tiamina au fost corectate in functie de valoarea de baza care a
fost calculata ca media valorilor la 1 ora si la 0 ore. Expunerea sistemica
neta la tiamina la fiecare subiect din fiecare experiment a fost cuantificata
utilizand aria de sub curba concentratia in sangele integral sau plasma de
la momentul zero pana la 10 ore dupa dozare (AUC 0-10 h). Efectul general
al tratamentului (doza de tiamina) asupra AUC 0-10 h in sange sau plasma a
fst testat utilizand ANOVA pentru masuratori repetate. Au fost calculate
concentratia maxima de tiamina (Cmax) si timpul pana la atingerea
acesteia (Tmax). S-au calculat valorle timpilor de injumatatire (t1/2) acolo
unde faza terminala a parut lineara cu log. Impactul relativ al absorbtiei
219
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
active si pasive a fost evaluat prin compararea AUC 0-10 h in functie de doza
pentru 0-100 mg, 100-500 mg si 500-1500 mg utilizand regresia lineara cu
efecte mixte. Aceasta analiza a fost repetata pentru Cmax in functie de
doza. Datele din experimentul cu placebo au fost utilizate pentru a calcula
coeficientul de variate pentru testele pe plasma sau sange integral
utilizand metoda logaritmica. Coeficientul de variatie pentru plasma a fost
de 0.15 si coeficientul de variatie pentru sangele integral a fost de 0.11.
Rezultate
Tabelul 1 prezinta valorile farmacocinetice pentru masuratorile de tiamina
in sangele integral si plasma. Figurile 1 si 2 prezinta concentratiile de
tiamina in sangele integral si plasma in functie de timp pentru fiecare doza
de tiamina. Efectul dozei a fost semnificativ. In plus, valoarea medie a
AUC0-10 h pentru fiecare doza a fost, de asemenea, semnificativ diferita de
celelalte. Figurile 3 si 4 prezinta reprezentarea semilogaritmica a fazei
terminale a concentratiei de tiamina, in functie de timp pentru fiecare doza
pentru sangele integral si pentru plasma. Reprezentarea sugereaza ca
faza terminala a concentratiei de tiamina in funtie de timp pentru doza de
1500 mg (sange integral) ca si pentru dozele de 500 mg si 1500 mg
(plasma) sunt logaritmic lineare. Timpul de injumatatire pentru aceste
doze a fost: 4.78 ± 2.02 h (1500 mg, sange integral), 3.92 ± 2.24 h (500
mg, plasma) si 2.97 ± 1.05 h (1500 mg, plasma).
220
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Tabel 1: Valori farmacocinetice

Parametru Doza tiamina
100 mg 500 mg 1500 mg
AUC0-10 h
(nmol/L x h)
sange integral 214 ±69 623±178 2046±1222
plasma 177±62 612±257 2059±1415
Cmax (nmol/L)
sange integral 40 ±11 95±27 385±188
plasma 39±13 113±42 397±250
Tmax (h)
sange integral 3.42 ±1.69 4.14±1.57 4.14±0.90
plasma 3.14±1.05 3.18±0.98 4.27±1.01
Toate valorile sunt prezentate ca medie ± deviatia standard.
Figurile 5 si 6 prezinta AUC 0-10 h in functie de doza de tiamina pentru

sangele integral si plasma. Figurile 7 si 8 prezinta Cmax in functie de doza
de tiamina pentru sangele integral si plasma.
Discutii
Cateva studii efectuate de catre Thomson au demonstrat ca poate fi
absorbit un nivel maxim de 4.8-8.3 mg de tiamina in urma administrarii
unei doze unice orale. Utilizand un studiu in care tiamina a fost infuzata
direct in lumenul intestinului subtire, Hoyumpa a demonstrat ca tiamina a
fost absorbita printr-un proces activ la concentratii joase (0.2 -2.0 µM) si
printr-un proces pasiv la concentratii mai mari (5.0-50.0 µM).
221
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Fig. 1: Concentratia de tiamina orala in sange in functie de timp. Concentratia de tiamina in plasma in intervalul
0-10 ore dupa 100 mg (▲), 500 mg (●) si 1500 mg (■) de tiamina, administrata oral.
Fig. 2: Concentratia de tiamina orala in sange in functie de timp. Concentratia de tiamina in sangele integral in
intervalul 0-10 ore dupa 100 mg (▲), 500 mg (●) si 1500 mg (■) de tiamina, administrata oral
222
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Fig. 3: Reprezentarea semilogaritmica a fazei terminale a concentratei tiaminei administrare oral in sange in
functie de timp. Concentratia de tiamina in sangele integral in intervalul 4-10 ore dupa 100 mg (▲), 500 mg (●)
si 1500 mg (■) de tiamina, administrata oral
Fig. 4: Reprezentarea semilogaritmica a fazei terminale a concentratei tiaminei administrare oral in sange in
functie de timp. Concentratia de tiamina in plasma in intervalul 4-10 ore dupa 100 mg (▲), 500 mg (●) si 1500
mg (■) de tiamina, administrata oral
223
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Fig. 5: AUC0-10 h in functie de doza de tiamina. Mediile valorilor ariei de sub curba pentru tiamina in sangele
integral in intervalul 0-10 ore in functie de doza de tiamina dupa 0 mg, 100 mg, 500 mg si 1500 mg de tiamina,
administrata oral.
Fig. 6: AUC0-10 h in functie de doza de tiamina. Mediile valorilor ariei de sub curba pentru tiamina in plasma in
intervalul 0-10 ore in functie de doza de tiamina dupa 0 mg, 100 mg, 500 mg si 1500 mg de tiamina,
administrata oral.
224
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Fig. 7: Cmax in sange in functie de doza de tiamina. Mediile valorilor maxime ale concentratiei de tiamina in
sangele integral in intervalul 0-10 ore in functie de doza de tiamina dupa 0 mg, 100 mg, 500 mg si 1500 mg de
tiamina, administrata oral.
Fig. 8: Cmax in sange in functie de doza de tiamina. Mediile valorilor maxime ale concentratiei de tiamina in
plasma in intervalul 0-10 ore in functie de doza de tiamina dupa 0 mg, 100 mg, 500 mg si 1500 mg de tiamina,
administrata oral.
225
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Tiamina clorhidrat s-a estimat a avea o biodisponibilitate situata intre 3.7%

si 5.3%. Acest studiu a demonstrat ca mecanismul de absorbtie nu este
saturabil pana la 1500 mg.
Absorbtia in functie de calea de expunere
Tiamina este absorbita bine din tractul gastrointestinal printr-un transport
activ dependent de Na+. Absorbtia este in general limitata la un nvel zilnic
maxim de 8 - 15 mg. Totusi, acest nivel poate fi marit prin administrarea
orala in doze divizate cu hrana. Tiamina este absorbita rapid dupa
administrarea intramusculara (Moffat, 1986; Gilman et al., 1990;
Baumgartner, 1991; Reynolds, 1996).
Distributie in functie de calea de expunere
Tiamina este distribuita in corp si apare in lapte. Tiamina nu este pastrata
intr-o masura apreciabila in corp. In celule, tiamina este prezenta ca
difosfat (Moffat,1986; Gilman et al., 1990; Reynolds, 1996).
Metabolism
Aproximativ 1 mg de tiamina este metabolizat in corp zilnic. Tiamin
pirofosfatul functioneaza in metabolismul carbohidratilor ca si coenzima in
decarboxilarea alfa – ceto acizilor, ca alfha - ceto glutarat si piruvat si in
utilizarea pentozelor in utilizarea hexozo monofosfatului. Ultima functie
implica enzima dependenta de tiamin pirofosfat, transcetolaza (Moffat,
1986; Gilman et al., 1990).
Eliminare si excretie
226
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Cand este administrata in nivel mic, in urina se excreta cantitati mici sau
nu se excreta deloc tiamina. Nivelele ingerate in exces fata de cerintele
minime sunt excretate in urina sub forma de tiamina intacta sau pirimidina.
Pe masura ce creste aportul de tiamina, creste cantitatea de tiamina
nemodificata excretata (Moffat, 1986; Gilman et al., 1990).
227
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Tiamina este cunoscuta a juca un rol fundamental in metabolismul

energetic. Tiamina consta intr-un inel pirimidinic (2,5-dimetil-6-
aminopirimidina) si un inel tiazolic (4-metil-5-hidroxietiltiazol) unite
printr-o punte metilen. Tiamina se gaseste intr-o gama mare de
alimente in concentratii mici. Din acestea, tiamina este eliberata prin
actiunea fosfatazei sau pirofosfatazei in intestinul subtire superior. La
concentratii mici, procesul este mediat de purtatori si la concentratii
mari, absorbtia apare prin difuzie pasiva. Transportul activ este cel
mai mare in jejun si ileum (este inhibat de consumul de alcool si
deficienta de acid folic). Majoritatea tiaminei din ser este legata la
proteine, in principal albumina. Absorbtia de tiamina de catre celulele
din sange sau alte tesuturi are loc prin transport activ si difuzie pasiva.
Aproximativ 80% din tiamina intracelulara este fosforilata si cea mai
mare parte est legata la proteine. Tiamina si metabolitii sai acizi (acid
2-metil-4-amino-5-pirimidincarboxilic, acid 4-metil-tiazol-5-acetic si
acid tiamin acetic) sunt excretati in principal in urina. Tiamina este in
pincipal forma de transport a vitaminei, in timp ce formele active sunt
derivatii forsforilati ai tiaminei. Exista 4 derivati fosforilati naturali
cunoscuti ai tiaminei: tiamina monofosfat (ThMP), tiamina difosfat
(ThDP), denumita si ca tiamina pirofosfat (TPP), tiamina trifosfat
(ThTP) si, mai recent descoperite, adenozin tiamin trifosfatul (AthTP)
si adenozin tiamin diosfatul (AthDP). Tiamina monofosfatul (TMP) este
un intermediar ce ajuta in sinteza de tiamina difosfat si trifosfat din
228
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
tiamina libera. Sinteza de tiamina difosfat (ThDP), denumit si tiamina

pirofosfat (TPP) sau cocarboxilaza, este catalizata de o enzima
denumita tiamin difosfokinaza. TPP activeaza decarboxilarea
piruvatului in complexul piruvat dehidrogenaza. Acest complex este un
grup de enzime si cofactori ce formeaza acetil CoA ce condenseaza
cu oxaloacetatul pentru a forma citrat, primul component al ciclului
acidului citric.
Absorbtia de tiamina de catre intestinul subtire este mediata de catre un
sistem de transport si este preluata de catre celule in ficat, inima si diferite
alte tesuturi din sange, cu exceptia tesutului neuronal in care tiamina este
transportata din sange in fluidul cerebrospinal prin intermediul barierei
sange- creier. Odata intrata in celule, are loc transportul ulterior prin
membranele mitocondriale si nucleare. Lipsa unui transportator functional
conduce la anemie megaloblastica sensibila la tiamina. Pacientii cu
aceasta boala s-au gasit a avea mutatii in gena SLC19A2 ce codifica
proteina transportator a tiaminei. Dupa transpor, tiamina este convertita
rapid la forma sa activa (tiamina pirofosfat) in creier si ficat prin intermediul
unei enzime specifice, tiamin difosfokinaza.
Vitamina B2:
229
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

implicate in metabolismul celular general ca acceptori de hidrogen.
vitamine.
Absorbtie, distributie si excretie
Farmacocinetica generala
230
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Farmacocinetica si utilizarea (sinteza de flavocoenzime) riboflavinei

administrate oral si intravenos la oameni sanatosi au fost evaluate intr-un
studiu de catre Zempleni et al. (1996). Dupa determinarea ritmului
cicardian al concentratiilor de riboflavina in plasma si urina la 4 masculi si
5 femele (perioda martor), fiecare subiect a primit 3 doze orale diferite de
riboflavina (20, 40 si 60 mg) si o administrare intravenoasa de riboflavina
(11.6 mg). Au fost calculate variabilele farmacocinetice utilizand un model
deschis dublucompartimental. Nivelul maxim de riboflavina absorbita dintr-
o singura doza a fost de 27 mg/ adult. Timpul de injumatatire la absorbtie
a fost de 1.1 h. Constantele ratei de ordinul intai ce a descris distributia si
eliminarea de riboflavina au fost semnificativ mai mari dupa administrarea
intravenoasa fata de administrarea orala (P<0,01). Eliberarea de
flavocoenzime in plasma a fost joasa comparativ cu cresterea
concentratiilor de riboflavina. In plasma s-a identificat 7-alfa-
hidroxiriboflavina. Datele de eliminare totala au indicat ca excretia urinara
de riboflavina contribuie la jumatate din indepartarea generala de
riboflavina din plasma. Nu au fost observate diferente in functie de sex
pentru niciuna dintre variabilele farmacocinetice (P>0.05).
231
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Absorbtie
Riboflavina este absorbita rapid din intestinul subtire si distribuita in toate
tesuturile, totusi, o cantitate foarte mica este stocata. Riboflavina este
absorbita larg printr-un mecanism de transport ce implica fosforilarea
vitaminei la flavin mononucleotida cu numai un nivel mic absorbit prin
difuzie pasiva. Dozele mari pot sa nu fie absorbite cantitativ datorita
miscarii rapide de la locurile de absorbtie.
Studii la animale
Feder et al. (1991) au investigat cinetica absorbtiei riboflavinei in vivo.
Intestinul subtire de la sobolanii anesteziati a fost perfuzat cu 14C-
riboflavina in concentratii variind intre 0.31 si 10.00 μmol/l. In afara de
absorbtia de riboflavina din perfuzat, s-a determinat pasajul vitaminei in
232
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
sangele portal (vena porta) si periferic (vena femurala). Absorbtia s-a

dovedit a fi mecanismul predominant de absorbtie. Constanta aparenta de
transport a componentului saturabil s-a calculat a fi 0,38 μmol/l.
Concentratiile de 14C-flavina in sangele portal si periferic s-au estimat ca
functie a concentratiei de riboflavina in mediul de perfuzie. Caracterul dual
al absorbtiei a fost reflectat de catre nivelele de flavina in sangele portal.
Constantele de eliminare au fost independente de concentratia de
riboflavina in mediul de perfuzie.
Middleton (1990) a studiat absorbtia de riboflavina in intestinul de sobolan
utilizand 14C-riboflavina si 3H-polietilen glicol pentru a defini mecanismul
de transport al membranei mucoaselor. Studiile initiale au indicat
prezenta de aport saturabil in duoden, jejun si ileum. Studiile in jejun la
concentratii joase de riboflavina au demonstrat o absorbtie saturabila
[Km=0.154-0.177 μmol/l, Vmax=19.6-25.8 pmol/(100 mg tesut uscat.min)].
In contrast, absorbtia a fost lineara cu privire la concentratii mai mari de
vitamina (10-50 μmol/l). Absorbtia la concentratii de riboflavina joase (0.1
μmol/l), dar nu si mari (20 μmol/l) a fost inhibata de catre 50 μmol/l
lumiflavina, anoxie, 5 mmol/l iodoacetamida, tampon fara Na+ si
temperatura joasa. S-a concluzionat ca absorbtia saturabila de riboflavina
are loc prin intestinul subtire de sobolan, aportul jejunal este realizat cu un
purtator de transport localizat in membrana cu cili, absorbtia saturabila
este dependenta de energie si poate fi direct sau indirect influentata de
gradientul de Na+ si ca riboflavina este absorbita de catre mucoasa
233
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
intestinala de sobolan printr-un mecanism independent de energie,

nesaturabil ce consta din difuzie pasiva simpla.
Vaziri et al. (1985) au examinat absorbtia intestinala a riboflavinei la
sobolani facuti uremici prin nefrectomie subtotala la sobolani in vivo
utilizand tehnica de reciclare a perfuziei si in vitro. Rezultatele au aratat o
insuficienta semnificativa a absorbtiei intestinale a riboflavinei in vivo la
sobolanii uremici comparativ cu grupul martor.
Deficienta de riboflavina a fost raportata la indivizi in varsta. Cauza acestei
deficiente nu este cunoscuta, dat ar putea include o scadere a capacitatii
de absorbtie intestinale pentru riboflavina. Absorbtia intestinala de
riboflavina la sobolani tineri (3 luni) si in varsta (26 luni) a fost examinata
de catre Said si Hollander (1985). Parametrii cnetici ai absorbtiei de
riboflavina masurati au fost o valoare Km aparenta de 0,37 si 0,43 μM si
Vmax de 37 si 38 pmol/g tesut initial umed/20 min la sobolanii tineri si
respectiv in varsta. Aceste date nu au demonstrat o modificare asociata cu
varsta in capacitatea de transport intestinal pentru riboflavina la sobolani.
Studii umane
Roe et al. (1988) au studiat efectul fibrelor dietare asupra absorbtiei
aparente a riboflavinei la 12 femei sanatoase. Fibrele au fost consumate
in biscuiti ce au continut aproximativ 7,5 g fibre. Fiecare subiect a primit
riboflavina dupa ce a consumat fibre din una dintre trei surse diferite sau
un supliment martor care a continut 1,3 g fibre. Au fost efectuate colectari
fractionate de urina pe o perioada de 24 de ore si s-a masurat continutul
234
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
in riboflavina prin tehnici fluorometrice. Fibrele provenite din psyllium gum

si combinatii au redus absorbtia aparenta pe 24 de ore a riboflavinei de la
31.8% la 25.4% si respectiv 26.1%. Nu s-a observat niciun efect asupra
absorbtiei de riboflavina in cazul fibrelor provenite din grau.
Transportul de riboflavina de a lungul membranei intestinului uman a fost
studiata de catre Said si Arianas (1991). Cand a fost impus un gradient de
Na+, transportul de riboflavina a fost linear cu timpul pentru aproximativ 20
secunde de incubare si a fost semnificativ mai mare decat in prezenta
unui gradient identic de K+. Rata initiala a transportului de riboflavina in
functie de concentratie s-a gasit a include un component saturabil in
prezenta unui gradient de Na+ direct, dar a fost linear in prezenta unui
gradient identic de K+. Valorile aparente Km si Vmax ale procesului de
transport stimulat de Na+ s-au gasit a fi de 7.26 μmol/l si respectiv de 0.97
pmol/mg proteina/10 secunde. Adaugarea de concentratii mari de
riboflavina nemarcata si analogul sau structural lumiflavina la mediul de
incubare a cauzat inhibarea semnificativa in transportul de 3H-riboflavina
in veziculele din membrana in perie incubate in prezenta unui gradient
identic de K+. Inducand un spatiu intravezicular mai pozitiv prin utilizarea
de valinomicina si un gradient direct de K+ s-a cauzat o inhibare
semnificativa in transportul de riboflavina. Pe de alta parte, inducand un
spatiu intravezicular mai negativ prin utilizarea de anioni cu permeabilitati
diferite in lipide s-a cauzat o stimulare semnificativa a transportului de
riboflavina. Aceste rezultate demonstreaza ca transportul riboflavinei in
235
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
veziculele din membrana in perie se realizeaza prin intermediul unui

sistem mediat de purtatori. Acest sistem functioneaza in prezenta unui
gradient de Na+ si pare a transporta substratul printr-un proces
electrogen.
Riboflavina poate, de asemenea, sa fie absorbita prin piele.
Distributie
Riboflavina s-a aratat a fi prezenta in celulele rosii sanguine.
Timpul de injumatatire al riboflavinei este de aproximativ 66-84 minute
dupa administrarea orala sau intramusculara a unei singure doze mari la
indivizi sanatosi.
Legarea riboflavinei de catre proteinele plasmatice de la subiecti sanatosi
umani a fost examinata prin dializa la echilibru utilizand o concentratie
fiziologica de [2-14C]-riboflavina (0.04 μM). Legarea a variat de la 0.080 la
0.917 pmol de riboflavina/mg proteina (medie ± SD de 0.274 ± 0.206) care
a corespuns de la 4.14 la 49.4 (15.5 ± 11.0) pmol/ml plasma (n=34).
Barbatii si femeile au prezentat rezultate similare. Albumina a legat
riboflavina numai foarte slab (Kd = 3.8-10.4 mM), desi FMN si produsii de
degradare fotochimica (lumiflavina si lumicrom) s-au legat mai strans.
Legarea la fractia gamaglobulinelor a fost atribuita IgG si IgA din cauza ca
proteinele de legare si imunoglobulinele copurificate utilizand diferite
metode au fost indepartate prin tratamentul plasmei cu conjugatul proteina
A-agaroza si au coincis la electroforeza urmata de autoradiografie pentru
detectia [2-14C]-riboflavina.
236
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Diferentele intre probele de plasma corelate cu legarea s-au recuperat cu

imunoglobulinele. Legarea nu a fost legata direct de nivelele totale de IgG
sau IgA ale subiectilor si a parut ca legarea este datorata unor subfractii
ale acestor proteine.
Excretie
Cand riboflavina este ingerata in nivele aproximativ echivalente
necesarului minim zilnic, numai aproximativ 10-20% apare in urina. Cand
aportul este crescut peste necesarul minim, proportii mai mari sunt
excretate nemodificate. Riboflavina s-a aratat ca sufera o secretie activa si
o reabsorbtie saturabila din tubii renali la sobolani, caini si oameni.
Probenecid pare sa inhbe secretia tubulara si reabsorbtia de riboflavina, in
timp ce scade volumul sau aparent de distributie cu aproximativ jumatate.
Totusi, probenecidul nu are niciun efect asupra eliminarii de riboflavina in
timpul hemodializei la doi pacienti anefrici functional, sugerand ca
modificarea in volumul de distribuite la subiecti normali este numai un
rezultat indirect al efectului sau asupra excretiei renale de vitamina.
Riboflavina este flavina primara excretata in urina umana, dar nivele
semnificative de 7 alfa-hidroxiriboflavina si nivele mai mici de 8 alfa-
hidroxiriboflavina sunt prezente si reflecta oxidarea reticulara
endoplasmica tisulara. Un catabolit flavina nou gasit de tip 8 alfa-sulfonil
poate reflecta aportul si/sau transformarea unor astfel de flavine legate de
un tioeter ce apar in prezenta de monoaminoxidaza. In plus, nivele mai
mici de 10-hidroxietilflavina (indice al actiunii microbiene intestinale a
237
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
vitaminei) si urme de lumiflavina (ce apar din fotodescompunere)

constituie parte a flavinei ramase ce reflecta nivelul aportului.
Excretia biliara de riboflavina la sobolani s-a aratat a fi bifazica la
concentratii mari si monofazica la concentratii mici. In excretia bifazica,
faza initiala dureaza aproximativ 1 ora dupa dozele intravenoase si
constanta de eliminare de ordinul intai a fost de aproximativ 1-3 ori cea a
fazei secunde. Totusi, excretia biliara de riboflavina la oameni s-a raportat
ca neglijabila.
Riboflavina este prezenta in fecale, dar aceasta reprezinta vitamina
sintetizata de catre microorganismele intestinale deoarece, cand aportul
este mic, nivelul excretat in fecale depaseste cantitatea ingerata. Nu
exista dovezi ca riboflavina sintetizata de catre bacteriile din colon poate fi
absorbita.
Metabolism
Biochimic, riboflavina libera este transformata in ficat pentru a forma flavin
coenzimele flavin adenin dinucleotida (FAD) si flavin mononucleotida
(FMN). Gruparea functionala in ambele coenzime este sistemul de inel
izoaloxazina din riboflavina ce serveste ca acceptor a 2 electroni in
reducerile enzimatice. Enzimele care utilizeaza cofactori flavinici sunt
denumite flavoproteine.
Metabolismul riboflavinei a fost studiat la cinci pacienti femei cu ciroza
hepatica. Dupa administrarea orala a 40 mg riboflavina, concentratiile in
plasma de riboflavina si flavocoenzime ca si excretia urinara de riboflavina
238
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
au fost analizate pe o perioada de 48 de ore. Rezultatele au fost

comparate cu datele obtinute de la martori sanatosi. Aproximativ 18% din
vitamina administrata a fost recuperata din urina de la pacienti indicand o
absorbtie similara cu cea de la subiectii sanatosi (P> 0.05). Concentratiile
maxime de riboflavina in plasma (315.6 nmol/l) si timpul pana ce aceste
concentratii sunt atinse ((3.0 ore) au fost similare cu cele gasite la subiectii
sanatosi (P >0.05).
De asemenea, cineticile distributiei si eliminarii riboflavinei, nu au fost
diferite de martori (P>0.05). Nu s-au observat diferente intre grupuri in
ceea ce priveste excretia renala (eliminare totala renala, constante de
ordin intai pentru excretia renala, P>0.05). S-a concluzionat ca pacientii cu
ciroza hepatica nu au prezentat alterari ale transformarii riboflavinei.
Vitamina B3:
Niacina este metabolizata rapid si sufera un metabolism de prima trecere
extensiv. Medicamentul este convertit la cativa metaboliti, inclusiv acid
nicotinuric (NUA), nicotinamida si nicotinamid adenin dinucleotida (NAD).
La doze utilizate pentru a trata hiperlipoproteinemia, calea metabolica
principala pare a fi saturabila si niacina se crede ca manifesta o
farmacocinetica nelineara, dependenta de doza. Nicotinamida nu pare a
exercita efecte antilipemice; activitatea altor metaboliti asupra fractiilor de
lipoproteine este necunoscuta.
239
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Dupa doze de 100 mg niacina (doza totala de 200 mg), excretia urinara de
derivati alkalihidrolizabili de niacina si de N1-metilnicotinamida a crescut
de la 6.0 la 14.6 mg si respectiv de la 2.8 la 5.7 mg dupa 3 h la 4 subiecti
umani. Rezultatele cromatografice au aratat ca metabolitul major in urina
este acidul nicotinuric, formand 92-99% din derivatii alkalihidrolizabili.
Niacinamida (1-4%) a fost un alt metabolit. Nu s-a observat niacina libera
in urina cu exceptia unui subiect care a prezentat inrosire intensa a pielii la
putin timp dupa ingerarea de niacina. In acesti patru subiecti, exista o
crestere mare a excretiei de N1-metilnicotinamida, ce a variat de la 6.9 la
16.6 mg/3 h. Cresterea mica in derivati tertiari nicotinil (0.9 - 1.8 mg) a fost
datorata numai niacinamidei, deoarece niciun alt compus nicotinil nu a
putut fi detectat in cromatograme. Urina de la subectii netratati, a continut
in medie 0.53 mg N1-metilnicotinamida pentru o perioada de 3 h. Cotinutul
total de derivat tertiar alkali-hidrolizabil al niacinei a variat de la 0.2 la 0.3
mg in 3 h.
N1-metil-4-piridon-3-carboxamida este metabolitul major al niacinei si
niacinamidei care s-a gasit a fi sintetizat din N1- metilnicotinamida.
Sobolanii au fost hraniti cu doua diete (porumb cu continut mic de proteina
si cazeina sintetica) in grupuri separate (8 animale/grup). Dieta de porumb
a fost deficitara in niacina, in timp ce dieta in cazeina a continut nivele
normale de niacina. S-a masurat excretia urinara. Sobolanii care au primit
dieta cu porumb deficitara in niacina au excretat un nivel mic de N1-metil-
nicotinamida, niacina si niacinamida, in timp ce cei hraniti cu dieta
240
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
normala cu cazeina au excretat zilnic 0.24 mg N1-metilnicotinamida si

0.04 mg compusi totali tertiari nicotinil/sobolan. Sobolanii deficienti si
normali hraniti cu dieta cu cazeina au excretat niacina si niacinamida in
proportii egale. Dupa dozarea cu 2.5 mg niacina, produsii majori de
excretie urinara la sobolanii deficienti au fost N1-metilnicotinamida si acid
nicotinuric; la animalele normale, produsii majori de excretie urinara in
ordine descrescatoare au fost N1-metilnicotinamida, acid nicotinuric,
Niacina si Niacinamida. Sobolanii deficitari si normali tratati cu 2.5 mg
niacinamida au excretat N1- metilnicotinamida, niacinamida, dar nu si acid
nicotinuric.
Saizeci si cinci de sobolani tineri Sprague-Dawley, masculi (in greutate de
aproximativ 150 g fiecare) au fost injectati cu 14(C)- niacina, marcata la
gruparea carboxil si urina a fost colectata pentru a se identifica si izola
metabolitii radiomarcati. N-metil-4-piridon-5-carboxamida a fost identificata
ca fiind metabolitul normal major al niacinei la sobolani, impreuna cu N-
metilnicotinamida, N-metil-2-piridon-5-carboxamida si nicotinamida.
Identidicarea nicotinamid-N1-oxidului ca metabolit in urina unui pacient
schizofrenic a solicitat un studiu al metabolismului relativ al acidului
nicotinic si nicotinamidei la pacientii mentali si voluntari sanatosi.
Metabolitii cuantificati au inclus N1-metil-2-piridon-5-carboxamida, N1-
metil-4-piridon-3-carboxamida, N1-metilnicotinamida, acid nicotinuric si
nicotinamid-N1-oxid. Multi dintre acesti metaboliti au fost evident excretati
dupa ingerarea de nicotinamida mai mult decat dupa acid nicotinic. La
241
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
cele mai mari doze (3000 mg/zi), proportiile relative ale acestor metaboliti
in urina s-au modificat. S-a observat o usoara diferenta intre indivizii
sanatosi si pacientii mentali in cantitatile metabolitilor excretati si nu s-au
notat tendinte statistic semnificative.
Absorbtie, distributie si excretie:
Niacina este rapid si extensiv (60-76% din doza) absorbita dupa
administrarea orala. Concentratiile maxime in plasma de niacina dupa
administrarea de preparate cu eliberare imediata (Niacor) sau eliberare
extinsa (Niaspan), in general, sunt atinse in 30-60 minute sau respectiv 4-
5 h dupa administrarea orala. Biodisponibilitatea unei tablete continand 1
g de niacina cu eliberare extinsa in combinatie fixa cu 40 mg lovastatin
(Advicor 1 g/40 mg) difera de cea a 2 tablete, fiecare continand 500 mg de
niacina cu eliberare extinsa in combinatie fixa cu 20 mg lovastatin (Advicor
500 mg/20 mg).
Penetrarea percutanata a nicotinatilor a fost studiata in vivo si in vitro. A
fost evaluata in vitro, abilitatea a (14)C-acid nicotinic, metil nicotinat, etil
nicotinat, hexil nicotinat sau benzil nicotinat de a penetra prin pielea
indepartata de pe spate de la soareci. In vivo, (14)C - metil nicotinat, etil
nicotinat, hexil nicotinat sau benzil nicotinat a fost aplicata pe partea
anterioara a voluntarilor umani. Extinderea absorbtiei a fost determinata
prin colectarea probelor de urina la diferite momente pe o perioada de 5
zile si analizarea pentru activitate a (14)C. Coeficientii de partitie
octanol/apa ai compusilor au fost determinati experimental sau au fost
242
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
obtinuti din literatura. In vitro, 80 - 90% din compusii polari, metil nicotinat
si etil nicotinat, au penetrat rapid pielea. Compusii mai putin polari, hexil
nicotinat si benzil nicotinat, au penetrate foarte lent. Nicotinatul a
prezentat o penetrare foarte mica, chiar si dupa 50 h. Acidul nicotinic,
metil nicotinatul si benzil nicotinatul au penetrat pielea stratului corneum
cu eficienta egala. Datele in-vivo ar putea sa se potriveasca unui model
farmacocinetic cu 4 compartimente constand din stratul corneum,
epiderma viabila, sange si urina. Rapoartele constantelor ratelor in model
s-a corelat acceptabil cu coeficientii de partitie ai compusilor. S-a
concluzionat ca in pielea de soarece, metil nicotinatul si etil nicotinatul pot
efectiv evita bariera stratului corneum, in timp ce acidul nicotinic si alti
compusi nu pot. Transportul prin piele este un pas de limitare a ratei in
absorbtia prin piele a acestor compusi. In pielea umana, nicotinatii aparent
au o afinitate mai mare pentru stratul corneum decat pentru tesuturi
viabile.
Niacina este distribuita in principal in ficat, rinichi si tesut adipos.
Medicamentul, de asemenea, s-a aratat a distribui in lapte la oameni.
Concentratiile maxime in plasma de niacina si metaboliti dupa
administrarea orala de tablete cu eliberare extinsa Niaspan pare a fi usor
mai mare la femei, decat la barbati, posibil din cauza diferentei in
metabolism. Datele limitate sugereaza ca femeile pot manifesta un
raspuns mai mare antilipemic la niacina decat barbatii, posibil din cauza
243
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
unor diferente specifice sexului in rata metabolica sau volumul de

distributie a medicamentului.
Niacina si metabolitii sai sunt eliminate rapid in urina. Dupa doze unice si
multiple, aproximativ 60 - 76% din doza de niacina administrata ca
niaspan a fost recuperata in urina ca niacina si metaboliti; pana la 12% s-a
recuperat ca niacina nemodificata dupa doze multiple. Raportul
metabolitilor recuperate din urina a fost dependent de doza administrata.
Datele de absorbtie, distributie si excretie la sobolani si mamute au fost
comparate pentru doze orale unise de sorbinicat si acid nicotinic (niacina)
radiomarcate. Nivelele maxime in sange de sorbinicat au fost atinse la 8 h
comparativ cu 15 min pentru acid nicotinic. S-a observat excretia lenta de
sorbinicat si nivele in sange constante de aproximativ 10% din cele ale
acidului nicotinic. Modelele de excretie radioactive au sugerat ca excretia
urinara de sorbinicat este 50% din cea a acidului nicotinic, in timp ce
excretia fecala de sorbinicat este de cateva ori cea a acidului nicotinic.
Niacina si metabolitii sai sunt excretati rapid in urina. Dupa administrarea
orala de doze unice si multiple din preparate cu eliberare imediata
(Niacor) sau eliberare extinsa (Niaspan) cu niacina, aproximativ 88 sau
respectiv 60-76% din doza, a fost excretat in urina ca medicament
nemodificat si metaboliti inactivi.
244
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

Cand doze mari (500 mg/kg gc) de niacina sau niacinamida au fost
administrate intraperitoneal la sobolani Sprague-Dawley, femele, compusii
au fost excretati in mare masura nemodificati in urina. Totusi, la doze
joase (5 mg/kg gc), N1-metilnicotinamida a fost principalul produs de
excretie al niacinamidei. Nivele mici de niacinamida si derivati piridona au
fost, de asemenea, excretate. In cazul niacinei injectate, nivele
aproximativ egale de N1-metilnicotinamida si acid nicotinuric au fost
excretate singure cu nivele mici de niacina, niacinamida, nicotinamid N-
oxid si derivati piridona.
245
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Timp de injumatatire biologic: aproximativ 45 min.

Timpul de injumatatire in plasma al niacinei a fost raportat a varia in
intervalul 20-60 minute.
Absorbtia, distributia, metabolismul si excretia de niacina
In natura, nicotinamida se gaseste in principal in tesuturi animale (sub
forma de NAD sau NADP), in timp ce acidul nicotinic este prezent in
plante. Acidul nicotinic si nicotinamida in principal se gasesc in forme
legate. In cereale, acidul nicotinic se leaga la macromolecule care sunt
continute in celuloza sau hemiceluloza (Mason et al., 1973). Din aceasta
cauza, niacina din porumb, ovaz, grau sis org este evident nedisponibila
pentru porcii tineri, in timp ce disponibilitatea niacinei din soia este mare,
cel putin pentru pui (Luce et al., 1966; Harmon et al., 1969, 1970; Yen et
al., 1977; NRC, 1998). Nicotinamida poate fi, de asemenea, sintetizata la
animalele tinta (cu exceptia pisicilor) din triptofan; totusi, eficacitatea
acestei cai este joasa.
Acidul nicotinic si nicotinamida libere sunt absorbite rapid din stomac si
intestinul subtire prin difuzie pasiva sau printr-o difuzie usurata si mediata
de un purtator dependent de Na+. Totusi, la doze farmacologice,
predomina difuzia pasiva. Odata absorbit in mucoasa intestinala, acidul
nicotinic este convertit la nicotinamida prin intermediarul acid nicotinic
mononucleotida pentru a forma analorgul NAD al acidului nicotinic si apoi
NAD si in final in urma scindarii enzimatice se obtine nicotinamida.
Mucoasa intestinala si ficatul sunt bogate in enzime de conversie a
246
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
niacinei, ca NAD glicohidrolaza, ce elibereaza nicotinamida din NAD.

Nicotinamida, forma circulanta predominanta a vitaminei, este transportata
catre tesuturi pentru sinteza de NAD sau NADP. Produsul excretor
principal este metabolitul metilat, solubil in apa, N1-metil-nicotinamida sau
unii dintre produsii de oxidare ai acestuia.
Pe baza unui interval de masuratori, nivelele de niacina in tesuturi sunt de
50–74 mg/kg carne, aproximativ 140–180 mg/kg ficat, 0.8 mg/kg oua
proaspete, 0.46–0.87 mg/kg lapte si 47–65 mg/kg carne peste (Leeson si
Caston, 2003; Niehoff et al., 2009; CIV-INRA, 2010).
Desi niacina este, in general, considerata ca fiind eliminata rapid, fara un
potential semnificativ de retentie in tesuturi peste nivelele fiziologice,
cateva studii au aratat o dispozitie crescuta dupa hranirea cu nivele mari
la gaini ouatoare (aproximativ +65 % in oua) si dupa administrarea
duodenala (aproximativ +75 % in lapte) (Wagner et al., 1997; Leeson si
Caston, 2003). Totusi, un alt studiu a gasit o corelatie intre concentratiile
orale mari si concentratiile mai mici de niacina in lapte (Nilson et al.,
1967).
Vitamina B5:
Vitamina B5 sub formă de coenzimă A este hidrolizată la nivel intestinal ,
se absoarbe , iar în ţesuturi se transformă în doi cofactori enzimatici:
Coenzima A şi fosfopanteteina (grupul prostetic al ACP, acil-carrier
protein). Eliminarea are loc la nivel renal.
247
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Este grup prostetic pentru codehidraze, enzime care intervin în

metabolismul glucidelor şi lipidelor. Acţionează trofic la nivelul sistemului
nervos şi tubului digestiv.
Vitamina B5 = acidul pantotenic Acidul pantotenic a fost recunoscut ca

factor de crestere a dojdiei de bere - este sintetizat de plante si este
necesar in alimentatia vertebratelor.B5 intra in structura coenzimei A-
functia majora a CoA este de a transporat grupari acil; ex: acetil care
rezulta in urma unor procese de oxidare degradativa.Produsul final de
reactie ,in special Co A este foarte bogat in energie si reactioneaza
enzimatic pe 2 cai distincte : o cale anabolica ,unde acetil CoA este
punctul de plecare in numeroase procesee de biosinteza; ex: in biosinteza
acizilor grasi, colesterolului, acetil colinei.Pe de alta parte acetil Co A este
un punct din procesul catabolic care poate continua cu ciclul Krebs si se
incheie cu lantul respirator.
Cand se gaseste in alimente, cea mai mare cantitate de acid pantotenic

este sub forma de CoA sau ca proteina puratatoare de grupari acil (ACP).
Pentru ca celulele intestinale sa absoarba aceasta vitamina, ea trebuie
convertita la acid pantotenic liber. In lumenul intestinului, CoA si ACP sunt
hidrolizate la 4'-fosfopanteteina care este apoi defosforilata in panteteina.
Panteteinaza, o enzima intestinala, hidrolizeaza panteteina in acid
pantotenic liber. Acesta este absorbit in celulele intestinale printr-un sistem
activ dependent de sodiu, saturabil. La aporturi mari, cand acest
mecanism este saturat, o parte din acidul pantotenic poate fi, de
248
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
asemenea, absorbit prin difuzie pasiva. Daca aportul creste de 10 ori,

totusi, rata de absorbtie scade cu 10%.
Vitamina B6:
Microflora rumenului sintetizeaza piridoxina in nivele, in mod normal,
suficiente pentru necesitatile rumegatoarelor. Sinteza microbiana, de
asemenea, apare in colon la nerumegatoare. Forma de piridoxina din
aceasta sursa nu este absorbita in nivele apreciabile din acel organ.
Absorbtia vitaminei are loc in intestinul subtire printr-un proces pasiv.
Dupa administrarea unei doze de PN, nivelul de vitamina recuperat in
urina a fost de 50-70 % pentru sobolan, 20% pentru caini si mai putin de
10% pentru oameni.
Odata ingerata, piridoxina trebuie sa fie convertita la formele sale active,
PLP si PMP. Conversia necesita flavomononucleotide (FMN), flavin adenin
dinucleotida (FAD) si niacinamid adenin dinucleotida (NAD). Astfel, o
deficienta in niacina sau riboflavina, necesare pentru formarea de NAD si
FAD, poate determina nivele saczute de forme active ale piridoxinei.
Piridoxal fosfatul functioneaza cu kynureninaza in sinteza niacinei din
triptofan. In deficienta in piridoxina, diminuarea acestei reactii conduce la
formarea de acid xanturenic care este excretat in urina. Acidul xanturenic
urinar este, astfel, un indicator sensibil al deficientei in piridoxina.
Aproximativ 70% din vitamina este excretata in urina ca metabolit inactiv,
acid 4-piridoxic.
249
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Formele fosfat ale vitaminei B6 in hrana sunt defosforilate in lumenul
intestinal si piridoxina, piridoxalul si piridoxamina sunt absorbite din
intestinul subtire printr-un proces dependent de energie. Toate trei sunt
convertite la piridoxal fosfat in tesuturi. O parte din vitamina B6 prezenta in
hrana bazata pe plante este biologic nedisponibila din cauza ca este
prezenta sub forma de piridoxin glicozide care nu sunt hidrolizate de catre
enzimele intestinale. Aceste glicozide pot fi absorbite, dar nu actioneaza
ca si coenzime in corp si sunt excretate nemodificate in urina. Toate cele
trei forme ale vitaminei B6 se absorb rapid in intestinul subtire. Marimea
absorbtiei scade dupa rezectia gastrica sau la pacientii cu sindrom de
malabsorbtie. Piridoxina in exces este excretata in urina.
Piridoxina in hrana este convertita la forme active in ficat, un proces ce
necesita zinc si riboflavina. Vitamina B6 este pastrata in ficat, 50% fiind de
asemenea prezenta in muschi, legata la glicogen fosforilaza. Piridoxina
este pastrata si in creier. Stocul total in corp la adulti este intre 6 si 27 mg.
Piridoxina sub forma de piridoxal traverseaza placenta, concentratiile
plasmatice fetale fiind de 5 ori nivelul gasit in plasma maternala. Cele trei
forme ale vitaminei B6 sunt prezente in tesuturile corpului, in principal sub
forma de derivati 5’-fosforilati ai piridoxalului si piridoxaminei. Timpul de
injumatatire al piridoxinei este de 15-20 zile si nu este legata semnifictiv la
proteinele plasmatice.
250
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Piridoxina, piridoxalul si piridoxamina sunt metabolizate extensiv in ficat

prin fosforilarea de catre piridoxalkinaza. Piridoxina fosfat este oxidata la
forma de coenzima activa, piridoxal-5-fosfat de catre o enzima gasita in
principal in ficat. Piridoxal-5-fosfatul sufera interconversie cu piridoxamina-
5-fosfat prin transaminare enzimatica. Formele fosforilate sunt hidrolizate
de catre fosfataze.
Piridoxalul este oxidat in ficat la acid piridoxic.
Excretie
Acidul piridoxic, principalul metabolit excretor, este eliminat prin urina.
Piridoxina este solubila in apa si stabile la caldura si mediu acid, dar este
instabila in mediu alcalin si lumina. Piridoxina si vitamerii sai sunt absorbti
in intestinul subtire superior prin difuzie simpla si trasportati catre ficat
pentru biotransformare in coenzima activa P5P, care este apoi exportata din
251
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
ficat legata la albumina. Absorbtia in tesuturi este prin defosforilare

extracelulara, urmata de captare metabolica intracelulara ca P5P.
Enzimele dependente de P5P sunt implicate in urmatoarele reactii:
- decarboxilarea aminoacizilor cu obtinerea de amine, multe dintre acestea
fiind neurotransmitatori si hormone importanti;
- transaminarea aminoacizilor la cetoacizi, care apoi sunt oxidati si utilizati
ca si combustibil metabolic;
- scindarea fosforolitica a glicogenului (din ficat si muschi) la
glucozomonofosfat;
- formarea de acid alfa aminolevulinic, un precursor al hemului;
- decarboxilarea fosfatidilserinei la fosfatidiletanolamina in sinteza
fosfolipidelor;
- ca si cofactor intr-o varietate de reactii ce implica scindarea lanturilor
laterale, inclusiv cistationin sintaza si cistationaza.
Absorbţia
Toate cele trei forme de vitamină B6 (piridoxina, piridoxamina şi
piridoxalul) se absorb cu uşurinţă la nivelul intestinului subţire, atât prin
mecanisme active, cât şi prin difuziune pasivă, astfel că în cazul unui
aport crescut de vitamină, cantitatea absorbită poate depăşi nevoile
fiziologice ale organismului.
Pentru absorbţia formelor fosforilate ale vitaminei B6 (piridoxal
fosfatul şi piridoxamin fosfatul) este necesară o defosforilare prealabilă a
acestora la nivelul lumenului intestinal.
252
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Biodisponibilitatea vitaminei B6 din furaje nu depăşeşte în general

pragul de 75%, dat fiind faptul că o parte din vitaminele B6 din plante se
găsesc sub formă de piridoxin glicozide, care nu pot fi hidrolizate de către
enzimele prezente la nivel intestinal.
Distribuţia
După absorbţie, vitamina B6 ajunge în sânge unde se fixează, într-o
măsură destul de redusă, la proteinele plasmatice. Din cantitatea totală de
vitamină B6 din sânge, aproximativ 50% ajunge în ficat, restul fiind
distribuit în musculatură şi creier.
Piridoxina traversează placenta, sub formă de piridoxal, atingând în
plasma fetală concentraţii de până la 5 ori mai mari decât în plasma
maternală.
La omul adult, cantitatea totală de piridoxină stocată în organism
variază între 6 şi şi 27 mg.
Metabolismul
Biotransformarea piridoxinei, piridoxaminei şi piridoxalului se
realizează în cea mai mare măsură la nivelul ficatului prin fosforilare de
către piridoxal kinaze. Piridoxin fosfatul este oxidat la piridoxal 5-fosfat,
forma activă a vitaminei B6, sub acţiunea unei oxidaze prezente
preponderent la nivelul ficatului. Piridoxal 5-fosfatul poate fi convertit la
piridoxamin 5-fosfat (formă activă metabolic, dar cu un spectru mai îngust
de acţiuni biochimice) sub acţiunea unei transaminaze, reacţie care este
reversibilă.
253
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Principalul produs de metabolism al vitaminei B6 este acidul 4-

piridoxic. Se estimează că 40 - 60% din cantitatea de vitamină B6 ingerată
este supusă oxidării la acid 4-piridoxic.
Excreţia
Eliminarea vitaminei B6 se face în cea mai mare parte pe cale renală
şi preponderent sub formă de acid 4-piridoxic a cărui absenţă din urină
poate fi considerat un marker util în evaluarea nivelului de vitamină B6 din
organism.
În afară de acidul 4-piridoxic, în urină se regăsesc, îndeosebi în cazul
unui aport crescut de vitamină B6, piridoxalul, piridoxamina, piridoxina şi
diversi produşi de fosforilare ai acestei vitamine.
Omul adult sănătos excretă în 24 de ore aproximativ 500 – 700 μg de
vitamină B6. Prin fecale se elimină 0,7-0,9 mg/24 ore la adulţi şi 0,13-0,15
mg/zi la copii, cu variaţii în raport cu natura alimentelor folosite.
Nu toată cantitatea de piridoxină ingerată este eliminată din corp,
deoarece in vivo o parte din piridoxina absorbită se transformă în alte
substanţe.
În urma experienţelor efectuate pe şobolani s-a remarcat că la un
conţinut de 20 mg/kg corp de piridoxină, 60-70% din aceasta se elimină
prin urină. La câine s-au identificat în urină compuşi de conjugare ai
piridoxinei cu acidul glucuronic, acidul sulfuric, precum şi metaboliţi de
tipul acidului 4-piridoxic.
254
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Metabolismul 3H-piridoxinei in ficat si creier la sobolani.

A fost efectuat un studiu de metabolism si distributie a 3H-piridoxinei in
ficat si creier normale de la sobolani dup ace animalele au primit doze
unice mici de vitamina, pe cale intraperitoneala. Ficatul si creierul au fost
recoltate incepand cu 1 ora pana la 14 zile. Extractele cu acid percloric ale
tesuturilor au fost fractionate printr-o procedura cromatografica de schimb
ionic si cei 6 vitameri B6 au fost separati si testati pentru radioactivitate si
activitate microbiologica. In ficat, 3H-piridoxal fosfatul a atins un maxim la
1 h dupa administrarea de 3H-piridoxina; totusi, acumularea totala de
izotop in vitamerii combinati a continuat lent pana la 4 h. In timpul primelor
4 h, aproximativ 50% din tritiu a fost in fractia supernatant a ficatului. In
creier, tritiul s-a acumulat lent si a atins un maxim in ziua 7. Aproape 90%
din vitamina in creier a fost sub forma de piridoxal fosfat si piridoxamina
fosfat. Concentratiile de vitamina totala mcrobiologic activa in ficat si creier
au fost de 35 - 40 si respectiv 20 - 25 nmol/g. Totusi, nivelul maxim de
tritiu in creier a fost mai mic decat 10% din cel din ficat.
Transportul si metabolismul piridoxinei in ficat la sobolani.
Dovezile, obtinute cu perfuzate de ficat de sobolan in situ, au indicat ca
piridoxina este preluata din perfuzat printr-un proces neconcentrativ, urmat
de captare metabolica. Aceste concluzii au fost atinse pe baza faptului ca
la concentratii joase (0.125 µM), 3H din [3H]-piridoxina s-a acumulat
printr-un gradient de concentratie, dar concentratiile mari (333 µM) de
piridoxina sau 4-deoxipiridoxina au prevenit aceasta absorbtie aparent
255
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
concentrativa. In nici o conditie raportul concentratiilor apa:perfuzat in

tesuturi, de [3H]-piridoxina a depasit unitatea. Ficatul perfuzat a convertit
rapid piridoxina marcata la piridoxin fosfat si piridoxamina fosfat si a
eliberat un nivel substantial de piridoxal si cantitati mici de piridoxal fosfat
in perfuzat. Deoarece muschii si eritrocitele au esuat in oxidarea piridoxin
fosfatului la piridoxal fosfat, s-a sugerat ca ficatul joaca un rol major in
oxidarea piridoxinei si piridoxaminei din dieta la esterii lor fosfat pentru a
furniza piridoxal fosfat care apoi ajunge la alte organe sub forma de
piridoxal circulant.
Metabolismul 3H- si 14C- Piridoxinei la sobolani
Studiile asupra diferitelor forme de vitamina B 6 in vivo necesita utilizarea
de compusi marcati cu radioactivitate specifica inalta. 3H – piridoxina a
fost utilizata in cateva studii. Deoarece tritiul este pierdut in conversia
metabolica a piridoxinei, s-a determinat distributia tritiului in [ 3H8] piridoxina
preparata prin expunerea piridoxinei la gaz de tritiu si s-a comparat
metabolismul [3H8] piridoxinei la sobolani cu cel al [4,5 – 14
C2] piridoxinei.
Oxidarea [3H8, 4, 5 – 14C2] piridoxinei cu permanganat de potasiu la acid 4-
piridoxic si la acid 5-hidroxi-6-metilcinchomeronic a aratat ca 22% din tritiu
a fost localizat in gruparea 4-hidroximetil si 21% in gruparea 5-
hidroximetil. Curbele de retentie a izotopilor pentru tritiu si carbon 14 dupa
administrarea de [3H8, 4, 5 – 14C2]piridoxina la sobolani au avut aproximativ
aceiasi parametrii cinetici, indicand ca [ 3H8] piridoxina poate fi utilizata
pentru a calcula ratele de transformare fractionale ale vitaminei B 6. Au fost
256
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
evaluate doua metode de calculare a cantitatii de vitamina B6 in corp si au

fost gasite rezultate comparabile, adica de aproximativ 3 mg la sobolanii
care cantareau aproximativ 250 g.
Toxicitatea subacuta a piridoxin clorhidratului la cainii beagle
Au fost administrate doze suplimentare de 0, 50 sau 200 mg piridoxin-
HCl/kg/zi, pe cale orala la trei grupuri de caini pentru o perioada medie de
107 zile. Au fost observate ataxie, slabiciune musculara si pierderea
echilibrului intre zilele 40 si 75 de tratament in grupul care a primit 200
mg/kg/zi. Nu s-au observat semne clinice de toxicitate la grupul cu 50-
mg/kg/zi. Examinarea histologica a tesuturilor la animalele care au primit
cea mai mare doza au relevat pierdere bilaterala de mielina si axoni in
funiculii dorsali (f. cuneatus si f. gracilis) si pierdere de mielina in fibrele
individuale ale nervilor dorsali. In grupul cu 50 mg/kg/zi, afectarile
patologice s-au limitat la o pierdere bilaterala de mielina in nervii dorsali.
Activitatile glutamil oxaloacetic transaminazei si creatinin fosfokinazei
serice au fost mai mari si concentratiile de colesterol au scazut in ser la
animalele care au primit 200 mg/kg/zi, la terminarea studiului. Analizele
tesuturilor pentru concentratiile de piridoxina au relevat valori ridicate in
sange, cortex cerebral, maduva spinala, splina, rinichi si muschi la grupul
care a primit 200 mg/kg/zi. Grupul care a primit 50 mg/kg/zi a avut valori
ridicate ale piridoxinei numai in sange si cortex cerebral.
Metabolismul piridoxinei si legarea proteinelor a metabolitilor in
eritrocitele umane
257
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
S-au determinat absorbtia, distributia si metabolismul piridoxinei in

eritrocitele umane prin incubarea eritrocitelor izolate in fosfat de sodiu
izotonic, pH 7.4 cu 3H-piridoxina. Dupa 60 de minute la 37 oC, eritrocitele
au absorbit aproximativ 80% din raioactivitate. Cel putin 99% din
radioactivitatea din eritrocite a fost detectata in fractia supernatant a
celulelor si aproape 80% din raioactivitate a fost sub forma de piridoxal
fosfat si legata la proteine. Complexul B6-proteine a fost stabilizat prin
reducerea cu borohidrura. Pentru a identifica proteinele la care s-a legat
B6 radioactiva, supernatantul hemolizat a fost fractionat prin cromatografie
pe DEAE-Sephadex si carboximetilceluloza. Fractiile proteice continan
radioactivitate au fost analizate ulterior prin cromatografie pe Sephadex G-
150. Cea mai mare parte din B6 radioactiva s-a legat la Hb. Eritrocitele
umane absorb rapid pirdoxina si o convertesc la piridoxal fosfat. Cea mai
mare parte din piridoxal fosfatul nou sintetizat a fost legat la Hb.
Introducere
Absorbtia si metabolismul concentratiilor relaiv mari de vitamina B6 au fost
studiate anterior in eritrocite. In vivo si in vtro, ertrocitele absorb rapid
piridoxina prin difuzie pasiva si o concentreaza prin fosforilare. Piridoxin
kinaza catalizeaza conversia piridoxinei la piridoxin fosfat (piridoxin-P)
care este oxidat la piridoxal-P de catre piridoxin-P oxidaza in eritrocitele
umane. Eritrocitele, de asemenea, contin piridoxal-P hidrolaza care este
asociata cu stroma celulara si care converteste piridoxal-P la piridoxal.
258
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Cand este inhibata fosfataza, eritrocitele incubate cu piridoxina pot

acumula concentratii mari de piridoxal-P.
Eritocitele par a juca un rol semnificativ in metabolismul vitaminei B6 in
intreg corpul; totusi, functia lor exacta in acest proces nu este pe deplin
clarificata. Soarecii injectati cu nivele mici de 3H-piridoxina acumuleaza
aproximativ 4% din radioactivitatea totala in eritrocite dupa 30 minute.
Dozele mari de piridoxina administrate la oameni conduc la absorbtia
vitaminei si acumularea de piridoxal-P de catre globulele rosii sanguine.
Piridoxal-P poate sa se acumuleze in eritrocite prin legarea la proteine.
Eritrocitele contin enzime dependente de B6 care nu sunt in mod normal
saturate cu piridoxal-P; totusi, ele nu sunt intr-o concentratie suficienta
pentru a conta pentru nivelul acumulat de piridoxal-P. Piridoxal-P se poate
lega la Hb si proteinele membranare. Recent, Mehanso si Henderson au
demonstrat ca eritrocitele de sobolan absorb rapid si acumuleaza 3H-
piridoxal si au sugerat ca o parte din piridoxal se leaga la o proteina
intracelulara, probabil Hb.
In alte tesuturi si fluide, piridoxal-P este legat la o varietate de proteine. In
plasma, o mare parte din piridoxal-P este legata la proteinele serice,
probabil albumina. In muschi la sobolani, cea mai mare parte din piridoxal-
P este legat la glicogen fosforilaza. In ficat la sobolani, piridoxal-P este
legat la un numar de proteine inclusiv cateva enzime dependente de B6.
Legarea piridoxal-P la proteine protejeaza aparent coenzima contra
hidrolizei si este, astfel, o masura a stocarii coenzimei. S-a sugerat ca
259
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
acumularea de piridoxal-P de catre eritrocite este o masura a stocarii

vitaminei B6 si reglarii acestor rezerve. In acest studiu s-a determinat
metabolismul concentratiilor joase de 3H-piridoxina in eritrocitele umane,
distributia metabolitilor nou sintetizati si legarea acestor metaboliti la
proteine in eritrocite.
Rezultate
Cand sangele uman integral a fost incubat cu 3H-piridoxina pentru diferite
perioade de timp, aproimativ 80% din radioactivitatea recuperata a fost
prezenta in celulele sanguine in 60 de minute (fig. 1). Absorbtia de 3H-
pirdoxina de catre eritrocitele izolate in tampon fosfat izotonic a urmat
acelasi curs in timp. Dupa 60 de minute, 83% din radioactivitatea totala
recuperata a fost prezenta in eritrocite (tabel 1). Eritrocitele au retinut mai
multa radioactivitate cand au fost incubate in tampon fosfat izotonic, decat
cand au fost incubate in solutie 154 mM de NaCl. In plus, absorbtia de 3H-
piridoxina a fost optimizata cand concentratia de eritrocite in mediul de
incubare a fost de cel putin 26% din volumul celular impachetat, incubarea
s-a realizat la 37% si s-a utilizat 3H-piridoxina purificata.
Distributia radioactivitatii a fost determinata prin prepararea fractiilor
membranare si supernatantului din eritrocite care au fost incubate cu 3H-
piridoxina in tampon fosfat izotonic. Cel putin 99% din radioactivitatea
absorbita de catre eritrocite a fost identificata in fractia supernatant (tabel
1, fig. 1).
260
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Fig. 1: Distributia radioactivitatii dupa incubarea a 800 µl sange uman integral cu 3H-piridoxina (2 x 10 6 cpm,
0,43 µM) la 37oC. Dupa 15, 30 si 60 minute, sangele a fost centrifugat la 4oC pentru a se separa plasma de
celule. Celulele sanguine au fost spalate si lizate. S-a determinat nivelul radioactivitatii in plasma plus sangele
spalat (○) si celulele sanguine lizate (●). Fiecare punct reprezinta media a trei experimente ± SE. Hemolizatul a
fost centrifugat pentru a se obtine fractia stromei (□) si supernatantului (■).
Tabel 1: Distributia radioactivitatii in eritrocitele umane
●
Eritrocitele suspendate in tampon fosfat isotonic (2 ml volum celular impachetat/10 ml) au fost incubate cu 4
x106 cpm 3H-piridoxina (0.43 µM) la 37oC.
Valorile sunt medii ± SE pentru 14 determinari.
Pentru a se determina metabolismul 3H-piridoxinei absorbite de catre

eritrocite, metabolitii vitaminei B6 au fost extrasi din fractia supernatant si
au fost separati prin cromatografie de schimb ionic pe DE-32 celuloza (fig.
2) sau Amberlite CG-120. Pe coloana DE-32, aproximativ 79% din
radioactivitatea eluata a fost piridoxal-P, 13% piridoxina-P, 4% acid
261
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
piridoxic-P. Rezultate similare au fost obtinute in cromatografia pe

Amberlite CG-120. Pe Amberlite CG-120, 93% din radioactivitate a fost
reprezentata de piridoxal-P si piridoxina-P, 2% de acid piridoxic-P si 1%
piridoxina.
A fost studiata legarea metabolitilor tritiati la proteinele intracelulare.
Eritrocitele incubate cu 3H-piridoxina pentru 60 minute la 37oC in tampon
fosfat izotonic au fost spalate cu fosfat izotonic si lizate cu 2 volume de
apa distilata rece. Dupa centrifugare, o portiune din supernatantul
concentrat (2 ml continang 138 mg Hb) a fost romatografiat pe Sephadex
G-150. Un varf mic continand radioactivitate care a denaturat Hb a fost
eluat, 61% din radioactivitate a eluat cu varful major proteic ca Hb pura si
37% din raioactivitate a eluat pe o banda situata intre varful Hb si pozitia
de elutie a B6 libere. Aspartat aminotransferaza a eluat inainte de varfum
major continan radioactivitate. O alta portiune a fractiei de supernatant
hemolizat a fost tratata cu borohidrura de potasiu si cromatografiata pe
Sephasex G-150. Aproximativ 86% din raioactivitate a eluat cu varful
proteic major in pozitia Hb standard si 12% din raioactivitate a eluat in
pozitia de B6 libera.
262
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Fig. 2: Separarea metabolitilor tritiati ai vitaminei B6 pe DE-32 celuloza.
Fig. 3: Separarea metabolitilor tritiati ai vitaminei B6 pe DEAE Sephadex A-50
263
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Fig. 4: Profilul de elutie a superanatantului hemolizat uman continand vitamina B6 tritiata pe DEAE Sephadex
A-50
Fig. 5: Profilul de elutie a fractiei radioactive obtinute dupa cromatografia pe DEAE Sephadex pe Sephadex G-
150
264
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Legarea piridoxal-P la Hb poate proteja piridoxal-P de hidroliza. In plasma,

o mare parte din piridoxal-P este legata la proteinele plasmatice. Piridoxal-
P legat la albumina serica umana este hidrolizat mai putin rapid de catre
fosfataza alcalina decat piridoxal-P liber. In muschi la sobolani, virtual
toata cantitatea de piridoxal-P este legata la proteine, inclusiv cateva
enzime piridoxal-P dependente. Legarea piridoxal-P la proteinele
citozolice hepatice il protejeaza contra hidrolizei de catre fosfataza
membranara plasmatica. Dovezi recente au indicat ca piridoxalul,
produsul de hidroliza al piridoxal-P se poate lega la proteine in eritrocite in
loc de a fi elberat in plasma. In eritrocite, exista probabil un echilibru intre
piridoxal-P si piridoxal si intre aldehidele legate la Hb si cele libere in
citozol. Ambele forme, piridoxal-P si piridoxal, legate la Hb pot fi surse
majore de vitamina B6 circulanta intrucat piridoxalul liber este eliberat in
plasma si este disponibil altor tesuturi.
Vitamina B12:
Absorbtia vitaminei B12 are loc prin doua procese, unul mediat de factorul
intrinsec (IF) si altul prin difuzie mediate ne -IF. Ultima cale reprezinta un
procent mic, dar constant (~1.2% din expunere) din vitamina B12
absorbita si ca o consecinta, acest proces devine cantitativ mai important
la doze (farmacologice) mari.
Biodisponibilitatea nivelelor fiziologice de vitamina B12 din hrana este
astfel limitat prin capacitatea mecanismului mediat de IF la ~1.5-2
265
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
μg/masa. Acest mecanism ia cateva ore pentru recuperare si poate apoi

media absorbtia unui nivel similar ca un eveniment consecutiv. Un model
similar de absorbtie este observat cu vitamina B12 cristalina cu saturarea
sistemului IF ce are loc, de asemenea, la 1.5-2.0 μg/test (Scott 1997).
Cand o doza fiziologica de cyanoCbl radioactive este administrata oral,
indivizii sanatosi absorb ~ 70% dintr-o doza de 0.5 μg si ~55% dintr-o
doza de 1 μg (Daller et al 1961, Mollin et al 1957).
Berlin et al (1968) au gasit ca, in medie, proportia dintr-o doza de
cyanoCbl absorbita prin calea nemediata de IF a fost de aceeasi marime
cand un individ a avut o absorbtie normala, a avut anemie perinicioasa
(lipsa de IF) sau a avut alte forme de absorbtie disturbata datorita
malabsorbtiei idiopatice, ileita, gastrectomie totala, ilectomie sau
jejunectomie. Aceste observatii au fost confirmate si de altii. De exemplu,
Altay si Cetin (1999) au gasit ca administrarea orala a 1000 μg vitamina
B12 la copii cu malabsorbtie selective pentru vitamina B12 a condus la
cresteri similare in Cbl serice cu cele observate la martorii de aceeasi
varsta.
Absorbtia, distributia, metabolism si excretie
Absorbtie
Absorbtia de vitamina B12 implica legarea Cbl cu afinitate mare la un
numar de glicoproteine ce includ factorul intrinsec (IF), haptocorine (Hc,
transcobalamina I [TC I]
266
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
si transcobalamina III [TC III] sau cobalafilina) si transcobalamina II (TC

II).
Vitamina B12 este neobisnuita intre nutrientii si micronutrientii in care este
necesar si un factor aditional pentru a se realize absorbtia sa din intestin,
factorul intrinsec, IF. La oameni, IF stabil in acid este secretat in principal
de catre celulele parietale gastrice, dar este, de asemenea, present si
probabil sintetizat de catre celule din mucoasa gastrica si din glandele
salivare. In mod normal, secretia de IF este in exces fata de necesar si la
subiectii normali, administrarea unui exces de IF nu creste absorbtia de
vitamina B12.
Complexul TC II-Cbl intra in tesuturi/celule printr-un proces de endocitoza
mediat de un receptor implicand receptori ai peretelui celular (TC II-R), ce
se cunoaste ca sunt exprimati in cele mai multe, daca nu toate, tesuturile.
Odata internalizat, partea TC II a complexului este degradata in lizozomi.
Cbl eliberata este convertita fie la metil Cbl in citosol, unde se leaga la
metionin sintaza sau la adoCbl in mitocondrii, unde se leaga la
metilmalonil CoA mutaza (Seetharam 1999; Weir si Scott 1999; Russell-
Jones si Alpers 1999).
Desi absorbtia mediata de receptorul TC II-R este cel mai des intalnit
mecanism pentru absorbtia de Cbl in tesuturi, nu este singurul mecanism
disponibil. De exemplu, hepatocitele contin receptori pe suprafata celulelor
pentru asialoglicoproteine care interactioneaza cu TC I (si probabil TC III)-
267
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
legat de Cbl. Exista unele dovezi ce sugereaza ca unele tesuturi pot

prelua Cbl libera (nelegata) daca nivelele in plasma sunt foarte mari
(Fenton si Rosenburg 1995).
Vitamina B12 este distribuita in ficat, maduva osoasa si virtual si toate
celelalte tesuturi, inclusiv placenta. Ficatul este locul de manipulare si
stocare major al vitaminei B12 in corp. La nastere, un nou nsacut la
termen are 25-30 μg de vitamina in ficat si un continut total in corp de 30-
40 μg. Concentratia in sange la nounascuti este de 3-5 ori cea a mamei.
Vitamina B12 este distribuita in lapte la femei ce alapteaza in concentratii
ce aproximeaza si sunt influentate de concentratiile din sangele maternal.
Cateva studii au aratat ca nu este nicio crestere sau exte numai o crestere
limitata in concentratia de vitamina B12 in lapte dupa suplimentare (multi-
vitamine continand ~2 x Doza zilnica recomandata (RDA)) (Thomas et al
1980).
Concentratiile de vitamina B12 in corp cresc cu varsta si la adultii
sanatosi, continutul total in corp de vitamina B12 este de ~3-5 mg, din
care 50-80% este continuta in ficat. In ficat, eritrocite, creier si rinichi
>70% din vitamina B12 este prezenta in forma de adoCbl cu numai ~1-3%
in forma de metil Cbl. In contrast, Cbl in plasma este in principal in forma
de metil Cbl (60-80%), cu restul fiind OH-Cbl si adoCbl. Deoarece 90% din
Cbl circulanta este legata la TC I, cea mai mare cantitate ca metil Cbl
trebuie sa fie legata la Hc. Semnificatia distributiilor diferite ale diferitelor
forme nu este clara (Seetharam 1999, Weir si Scott 1999; Russell-Jones
268
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
si Alpers 1999). In ficat, timpul de injumatatire biologic al vitaminei B12

este estimat a fi >400 zile (Basu si Dickerson 1996).
Excretie
Excretia de Cbl are loc in principal prin fecale si urina. Intre 0.05-0.2% (~
1.5-10 μg, in functie de marimea stocului) din cantitatea totala din corp de
Cbl este secretata in bila/zi. Totusi, o mare parte din Cbl eliberata in
intestin este subiectul unei circulari enterohepatice si este reabsorbita
dupa indepartarea proteolitica a Hc si recombinarea cu IF.
O proportie din Cbl care este preluata din lumenul intestinal, dar nu a fost
inca eliberata sistemic este, de asemenea, redepozitata in tractul
gastrointestinal datorita apoptozei celulelor mucoasei intestinale. Totusi,
aceasta poate fi subiectul reabsorbtiei. Excretia prin apoptoza celulara are
loc, de asemenea, in piele si rinichi. Nivele relativ mari de vitamina B12
pot fi gasite in fecale, dar cele mai mari cantitati din acestea se formeaza
prin sinteza de novo de catre bacteriile colonice si nu pare a fi disponibila
pentru absorbtie. La indivizii sanatosi ce au primit vitamina B12 numai prin
dieta, tipic toata, dar ~1 μg a secretata in bila este reabsorbita si <1 μg
este de obicei excretata in urina.
Totusi, dupa administrarea intravenoasa sau intramusculara a >50 μg,
vand nivelul de vitamina B12 prezent in plasma depaseste capacitatea de
legare a plasmei, ficatului si altor tesuturi, excesul este eliminat prin filtrare
glomerulara. Piederea de vitamina B12 din corp este lenta, avand loc
exponential cu o rata de 0.05-0.2% din rezerva totala din corp, indiferent
269
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
de marimea acesteia. Rata lenta de transformare a Cbl este ilustrata bine

prin faptul ca in cazul gastrectomiei totale se intrerupe virtual orice
absorbtie fiziologica de Cbl si inca este necesara o perioada de 4-7 ani
pentru a se produce o deficienta suficient de severa pentru a induce
anemie megaloblastica.
Vitamina C:
Acidul ascorbic face parte din clasa vitaminelor hidrosolubile, astfel că se
absoarbe rapid din tractul digestiv şi se regăseşte în majoritatea lichidelor
din organism.Absorbţia poate fi diminuată în caz de hipoaciditate.
Absorbţia la nivel intestinal a vitaminei C se realizează împotriva
gradientului concentraţiei sale prin intermediul unui sistem de transport
specific( transport activ). În cazul administrării unor doze mari de vitamina
C, absorbţia intestinală se realizează prin transport pasiv( difuzie). În
cantităţi mari se găseşte în ficat (30-100 mg/g) şi suprarenale (100 mg/g),
legarea de proteinele plasmatice fiind de 25% . Nu este depozitată în
organism , fiind necesar un aport exogen continuu. Principalii metaboliţi ai
vitaminei C se elimină din organism pe cale renală şi prin fecale. Prin
urină se elimină atât acidul ascorbic nemodificat , cât şi acidul L-
dehidroascorbic, acidul 2,3-dioxo-L-gluconic şi acidul oxalic în proporţii
variabile.
Absorbtia in functie de calea de expunere
270
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Acidul ascorbic este rapid absorbit dupa administrarea orala, dar proportia
scade cu doza (Dollery, 1979). Absorbtia gastrointestinala a acidului
ascorbic poate fi redusa la pacientii cu diaree sau boli gastrointestinale.
Distributia in functie de calea de expunere
Concentratiileplasmatice normale ale acidului ascorbic sunt de cca 10 - 20
µg/mL. Retinerea totala in corp a acidului ascorbic a fost estimate la 1.5 g
cu un circuit de 30 - 45 mg zilnic (McEvoy, 1993).
Concentratiile plasmatice de acid ascorbic cresc cu doza ingerata pana
este atins un platou cu doze de 90 - 150 mg zilnic (McEvoy, 1993).
Acidul ascorbic se distribuie in tesuturile corpului cu concentratii mari in
ficat, leucocite, plachete, tesuturi glandulare si ochi. In plasma aproximativ
25% din acidul ascorbic este legat la proteine.
Acidul ascorbic traverseaza placenta; concentratia in sangele ombilical
este in general de 2-4 ori mai mare decat concentratia in sangele matern.
Acidul ascorbic este distribuit in lapte. La mamele care alapteaza ce au o
dieta normala, laptele contine 40 - 70 µg/mL vitamina C (McEvoy, 1993).
Timpul de injumatatire biologic in functie de calea de expunere
Timpul de injumatatire in plasma este raportat la 16 zile la oameni. Acesta
este diferit la oamenii care au nivele in exces de vitamina C, la care timpul
de injumatatire este de 3.4 ore (Dollery, 1991).
Metabolism
Acidul ascorbic este oxidat reversibil la acid dehidroascorbic în organism.
Această reacţie, care are loc prin eliminarea hidrogenului din grupul
271
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
enediol al acidului ascorbic, este parte din sistemul de transfer de

hidrogen (Dollery, 1991). Cele două forme in care se găseşte în fluidele
organismului sunt fiziologic active. O parte din acidul ascorbic este
metabolizat la compusi inactivi ce include acidul ascorbic-2-sulfat si acidul
oxalic (McEvoy, 1993; Dollery, 1991).
Eliminarea in functie de calea de expunere
Pragul renal pentru acidul ascorbic este de aproximativ 14 μg / ml, dar
acest nivel variază între indivizi. Atunci când organismul este saturat cu
acid ascorbic şi concentraţiile depăşesc pragul in sânge, acidul ascorbic
nemodificat este excretat în urină. Atunci când saturaţia ţesuturilor şi
concentraţiile sanguine de acid ascorbic sunt mici, administrarea de
vitamina determina fie o excretie urinara mica, fie nu este excretie urinara
de acid ascorbic. Metaboliţii inactivi de acid ascorbic, cum ar fi acidul
ascorbic-2-sulfat si acidul oxalic, se excretă în urină (McEvoy, 1993).
Acidul ascorbic este, de asemenea, excretat în bilă, dar nu există nici o
dovadă pentru circuitul enterohepatic (Dollery, 1991) .
Acidul ascorbic este absorbit rapid si metabolizat. Totusi, dupa
administrarea orala de cantitati mari, numai nivele mici sunt excretate in
urina, in timp ce exista un nivel de platou ridicat in plasma. Daca ingestia
orala este continuata pentru o perioada suficienta, concentratia in plasma
atinge un maxim, dupa care are loc o excretie urinara rapida a unei parti
14
mari din acidul ascorbic ingerat (Abt & Farmer, 1938). Utilizand C- acid
ascorbic, s-a gasit ca la sobolani, dupa administrarea intraperitoneala de
272
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
1.5-5.9 mg, aproximativ 19 - 29% a fost convertit la CO 2 si numai 0.4% a

fost excretat ca oxalat in 24 ore (Curtin & King, 1955).
Acidul ascorbic este absorbit rapid si metabolizat. Totusi, dupa
administrarea orala de cantitati mari, numai nivele mici sunt excretate in
urina, in timp ce exista un nivel de platou ridicat in plasma. Daca ingestia
orala este continuata pentru o perioada suficienta, concentratia in plasma
atinge un maxim, dupa care are loc o excretie urinara rapida a unei parti
14
mari din acidul ascorbic ingerat (Abt & Farmer, 1938). Utilizand C- acid
ascorbic, s-a gasit ca la sobolani, dupa administrarea intraperitoneala de
1.5-5.9 mg, aproximativ 19 - 29% a fost convertit la CO 2 si numai 0.4% a
fost excretat ca oxalat in 24 ore (Curtin & King, 1955).
La oameni si cobai, absorbtia de vitamina C are loc in mucoasa bucala,
stomac si intestinul subtire. Absorbtia bucala de vitamina C este mediata
prin difuzie pasiva prin membrana cavitatii bucale. Absorbtia
gastrointestinala are loc prin intermediul unui mecanism de transport
eficient si activ, dependent de sodiu, ce necesita energie si este mediat
de purtatori (Stevenson, 1974). Gabby si Singh (1991) au explicat, de
asemenea, absorbtia vitaminei C printr-un sistem de transport activ
localizat in intestin si reabsorbtia sa in rinichi. Deoarece mecanismul de
absorbtie in intestin si rinichi poate atinge un punct de saturatie, este mai
bines a se administreze doze multiple mai mici de vitamina C de-a lungul
unei zile decat o singura doza mare. La doze mari, procesul este saturat;
pana la mg, exista o absorbtie medie de 70%, dar absorbtia scade de la
273
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
50 la 16% la doze ce variaza in intervalul 1.5-12 g (Kublr si Gehler,

1970). Aproximativ 80-90% din acidul ascorbic este absorbit in tractul
gastrointestinal. Acidul ascorbic absorbit circula liber in plasma, leucocite
si hematii si intra in toate tesuturile cu concentratii maxime de 68-86
µmol/l in plasma atinse dupa aporturi orale de 90-150 mg/zi (Olson si
Hodges, 1987). Corpul utilizeaza acidul ascorbic in 2 ore si apoi, de
obicei, il elimina din sange in 3-4 ore. Vitamina C este utilizata mai rapid
in conditii de stres, alcool sau tutun. Nivelele de vitamina C in sange la
fumatori sunt mult mai mici decat cele ale nefumatorilor care au primit
aceleasi doze. Febra, infectiile virale, antibioticele, analgezicele,
Metabolismul ascorbatului:
Acidul ascorbic este o substanta ce apare natural in formele chimice de
acid L-xiloascorbic si D-xiloascorbat. L-xiloascorbatul este fara activitate
de vitamina. Este oxidat reversibil la acid L-dehidroascorbic prin
274
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
expunere la cupru, caldura sau conditii alcaline blande. Acidul L-ascorbic

si acidul L-dehidroascorbic sunt frmele fiziologic active ale vitaminei C.
Oxidarea ulterioara a acidului L-dehidroascorbic la acid 2,3-diceto-L-
gulonic si oxalat este ireversibila. Sulfonarea ascorbatului la ascorbat-2-
sulfat este o cale metabolica minora fara o semnificatie biologica clara,
pana acum, pentru oameni. Este putin probabil sa aiba proprietati
antiscorbutice sau sa actioneze ca un agent important de sulfonare in
vivo. Calea principala de oxidare a acidului ascorbic se crede a implica
indepartarea a doi electroni succesiv pentru obtinerea intai a radicalului
liber ascorbat (AFR) si apoi a dehidroascorbatului. Doua molecule de
AFR pot reactiona impreuna pentru a forma o molecula de ascorbat si
una de dehidroascorbat. Alternativ, AFR poate fi redus de o enzima
microzomala dependenta de NADH, mono-dehidro-L-ascorbat
oxidoreductaza la ascorbat.
Concentratiile de vitamina C in plasma sunt strans controlate ca functie a
dozei. L concentratii in plasma mai mici de 4 M, pot aparea simptome de
scorbut. Dozele de 30 mg/zi conduc la concentratii de platou in plasma de
aproximativ 7 M pentru barbati si 12 M pentru femei. Pentru ambele sexe,
exista o legatura sigmoida intre doza si concentratia in plasma la doze
cuprinse intre 30 si 100 mg/zi (Figurile 1 si 2). La 100 mg/zi, concentratiile
in plasma in faza de platou sunt usor mai mici decat 60 M pentru barbati si
usor mai mari decat 60 M pentru femei. Totusi, curba de concentratie-
doza intre 30 si 100 mg/zi este deplasata catre stnga pentru femei
275
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
comparativ cu barbatii. La doze de 200 mg/zi si mai mult, valorile in faza

de platou din plasma pentru ambele sexe sunt similare. Plasma este
saturate complet la doze de 400 mg/zi si mai mult producand o
concentratie in faza de platou in plasma de aproximativ 80 M.
Controlul strans al concentratiilor vitaminei C este mediat de transportul in
tesuturi, absorbtie si excretie. Ca reprezentativa pentru transportul in
tesuturi, a fost masurata concentratia de vitamina C in legatura cu doza in
neutrofilele, limfocitele si monocitele circulante. Aceste celule contin 1- 4
mM vitamina C si sunt saturate la doze ale vitaminei C de 100 - 200 mg/i
(Fig. 3). Aceste doze produc concentratii in plasma care sunt similare
celor la care se obtine viteza maxima a transportorului in tesuturi al
vitaminei C, SVCT2.
Fig. 1: Concentratiile de vitamina C in plasma in faza de platou (medie ±SD) ca functie a

dozei pentru toate dozele pentru 7 barbati. Subiectii au consumat o dieta deficitara in
vitamina C, conducand la depletia vitaminei C in plasma si tesuturi. S-a administrat
vitamina C in solutie, pe cale orala in doze diferite pana ce a fost atinsa faza de platou.
Dozele de 400 mg/zi au fost primite de 7 subiecti, pana la 1000 mg/zi de 6 subiecti si pana
276
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
la 2500 mg/zi de 3 subiecti.
Fig. 2: Concentratiile de vitamina C in plasma in faza de platou (medie ±SD) ca functie a

dozei pentru toate dozele pentru 15 femei. Subiectii au consumat o dieta deficitara in
vitamina C, conducand la depletia vitaminei C in plasma si tesuturi. S-a administrat
vitamina C in solutie, pe cale orala in doze diferite pana ce a fost atinsa faza de platou.
Dozele de 200 mg/zi au fost primite de 15 subiecti, pana la 1000 mg/zi de 13 subiecti si
pana la 2500 mg/zi de 10 subiecti.
Astfel, celulele sunt saturate inainte de plasma la barbati si femei.

Absorbtia intestinala a vitaminei C in faza de platou este invers
proportionala cu doza. Cu cat doza este mai mare, cu atat absorbtia
este mai mica. de exemplu, la o doza de 30 mg, aproximativ 90% din
doza este absorbita, in timp ce la o doza de 1250 mg, mai putin de
jumatate din doza este absorbita. Desi fractia din doza absorbita scade
pe masura ce doza creste peste 50 mg, absorbtia inca are loc. Controlul
277
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
strans al concentratiilor in plasma este apoi mediat prin excretie renala.

In rinichi, vitamina C este filtrata prin glomeruli si reabsorbita in tubulii
proximali de catre transportorul SVCT1 de vitamina C. Cand
mecanismul de reabsorbtie prin transport atinge viteza maxima, nu mai
poate fi absorbita vitamina C in plus si aceasta este pierduta prin urina.
Doza la care reabsorbtia este saturata este doza prag pentru excretia
de vitamina C si apare la doze de vitamina C cuprinse intre 60 si 100
mg/zi. La doze de 500 mg si mai sus, intreaga doza absorbita este
excretata. Reabsorbtia vitaminei C si excretia de catre rinichi joaca o
parte cheie in controlul strans alconcentratiilor de vitamina C in plasma
si tesuturi la oamenii sanatosi si acest control este piedut la pacientii cu
stadii finale ale bolilor renale.
Fig. 3: Concentratiile intracelulare de vitamina C (medie±SD) in celulele circulante in
278
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
functie de doza la femei. Celulele au fost izolate cand s-a atins faza de platou pentru
fiecare doza. Pentru neutrofile, probele au fost disponibile de la 13 femei la doze de 0-
200 mg/zi ; de la 11 femei la doze de 400 si 1000 mg/zi si de la 10 femei la 2500 mg/zi.
Pentru limfocite, monocite si plachete, probele au fost disponibile de la 13 femei la 30
mg/zi ; de la 12 femei la 60 mg/zi ; de la 6 femei la 100 mg/zi ; de la 2 femei la 400 si
1000 mg/zi ; de la 9 femei la 2500 mg/zi.
Absorbtia gastrointestinala a vitaminei C este eficienta si apare in intestinul subtire
prin intermediul unui mecanism de transport activ saturabil. Eficienta absorbtiei
dozelor orale mici de vitamina C (4 - 64 mg) poate fi de pana la 98%, dar sacde cu
cresterea dozelor de vitamina.
Acidul ascorbic este distribuit in toate tesuturile corpului, cu nivele mai mari in
glandele suprarenale, pituitara si retina si nivele mai mici in rinichi si muschi.
Vitamina C se oxideaza la acid dehidroascorbic, care este hidrolizat la acid
dicetogulonic si apoi este oxidat la acid oxalic si acid treonic. La doze mari poate
aparea oxidarea pana la dioxid de carbon.
Excretie
Vitamina C nemetabolizata si metabolitii vitaminei C, cum ar fi oxalatii, sunt
excretate in cantitati mari in urina. Aproximativ 3% dintr-o doza orala de 60 mg este
excretata in fecale. La nivele mari ingerate de vitamina C, o cantitate mai mare
este excretata nemodificata.
Dispozitia cinetica in plasma si tesuturi a acidului ascorbic la vitei

A fost determinata, la vitei nounascuti, dispozitia cinetica a acidului
ascorbic (AA) si acidului dihidroascorbic (DHA). Dupa administrarea de AA
279
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
radiomarcat, pe cale intravenoasa la vitei nounascuti, eliminarea totala din

plasma (CI) a fost joasa ( 40.8 ± 9.5 ml/kg.h), volumul de distributie in
faza de platou (Vss) a fost foarte mare (8.9 ± 2.2 l/kg) si timpul de
rezidenta mediu (MRT) al AA a fost lung (230 ± 85 h). Dupa administrarea
unei doze de 3 g de AA, CI a fost mare (450 ± 146 ml/kg h), Vss a fost mic
(0.658 ± 0.236 l/kg) si MRT a fost scurt (1.49 ± 0.41 h), indicand o
nelinearitate puternica a dispozitiei AA la vitei si imposibilitatea prevenirii
scorbutului cu utilizarea unei doze de incarcare AA. Nelinearitatea a fost
explicata prin saturarea reabsorbtiei renale si a absorbtiei tesuturilor.
Rezerva estimata a corpului de AA a fost de 23.1 ± 6.8 mg/kg. Pe baza
unei analize compartimentale si a masuratorilor de concentratii in tesuturi,
s-a sugerat ca plamanul (19% din rezerva) constituie o rezerva de
capacitate mica, dar rapid mobilizata ce poate asigura necesitatea acuta
de AA, in timp ce muschii si ficatul (40 si respectiv 33% din rezerva) au
capacitate mare de a retine AA, dar aceasta este mobilizata lent si este
implicata in acoperirea necesitatilor de AA ale viteilor pe termen lung. Rata
de intrare medie zilnica de AA in primele 7 zile de viata a fost de 3.43 ±
1.16 mg/kg si s-a sugerat ca viteii sunt capabili sa sintetizeze AA in etapa
timpurie.
Speciile mamifere, cu exceptia oamenilor, altor primate si cobailor, sunt
capabile sa sintetizeze acid ascorbic (AA) in ficat sau rinichi si astfel nu
necesita suplimentarea prin dieta. In acord cu acest punct de vedere
general acceptat, capacitatea enzimatica a ficatului la bovinele adulte de a
280
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
sintetiza AA este sufcienta pentru a acoperi necesitatile de vitamina C.

Totusi, este de mentionat ca bovinele adulte sunt predispuse la deficienta
cu AA cand sinteza de AA este insuficienta din cauza ca aporturile
exogene ale acestei vitamine sunt distruse rapid de catre microflora
ruminala. S-a raportat, de asemenea, ca sinteza de vitamina C la vitei nu
apare decat la 2-3 saptamani de la nastere. Astfel, in timpul primei
saptamani de viata, cerintele de AA ale viteilor trebuie sa fie acoperite de
catre colostru si lapte si stocul prenatal de vitamina C, lucru ce se
bazeaza pe capacitatea mamei de a sintetiza AA. Acest fapt este sprijinit
de observarea de dermatoza de tip scorbut la viteii care au primit
insuficient lapte integral, dar care au fost tratati cu succes prin injectare de
AA. Mai general, s-au raportat scorbut si continut mic de AA in sange la
viteii intarcati, sugerand ca in timpul primei saptamani de viata, viteii au
nevoie de aproximativ 2-2.5 mg/kg AA/zi in lapte.
Aceste observatii au indicat ca statusul AA la vitei merita atentie, in special
de la nastere pana la declansarea sintezei endogene de ascorbat. In mod
curent, exista informatii definitive putine privind cerintele de vitamina C la
rumegatoare, inclusiv viteii. Pentru a se obtine date in acest sens, trebuie
sa fie cunoscuti cel putin doi parametrii: concentratia AA in plasma
considerata a fi adecvata nutritional si eliminarea totala din plasma a AA.
Scopul acestui studiu a fost acela de a furniza parametrii fiziologici de
baza pentru caracterizarea dispozitiei AA la vitei si anume eliminarea
totala din plasma, marimea rezervei metabolice, rata de intrare, distributia
281
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
in tesuturi, absorbtia din tractul digestiv, efectul de prima trecere prin ficat
si rata de eliminare urinara. Asa cum s-a raportat, AA se poate acumula in
celulele sanguine si plachete si trebuie acordata o atentie speciala
distributiei AA intre plasma si celulele din sange.
Materiale si metode
Evaluarea in vitro a influxului si efluxului de AA in celulele din sange
Influxul in vitro al AA din plasma catre celulele din sange a fost examinat
prin metoda centrifugala. S-a adaugat 14C-AA (10 000 dezintegrari/min
(dpm)/ml) la sange proaspat heparinizat de vitel si s-a incubat la 37oC.
Dupa adaugarea AA, tuburile au fost agitate continuu. Probele au fost
prelevat la 0, 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10, 20 si 30 minute si la 1, 2, 3 si 5 ore.
Probele au fost centrifugate imediat pentru 15 minute la 1000 g si s-a
masurat radioactivitatea separat in plasma si in componentele celulare
impachetate.
Intr-un al doilea experiment, rata efluxului de AA din hematii a fost
estimata dupa cum urmeaza. Un volum de sange de vitel a fost incubat cu
14C-AA pentru 5 h la 37oC, dupa care celulele au fost colectate dupa o
centrifugare usoara (15 minute la 1000 g). Patru g de celule sanguine
radioactive s-au agaugat la tuburi continand 8 ml de plasma martor si s-au
rsuspendat prin agitare. O fractie (2 ml) a fost centrifugata (15 min la 1000
g) si s-au colectat probe la 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 30, 60 si 120 min.
Radioactivitatile plasmei si celulelor au fost masurate separat.
282
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Activitatea AA in sangele integral a fost calculata din concentratiile in

celulele sanguine, plasma si din hematocrit utilizand formula : activitate
totala in sange = 0.6 x activitate in plasma + 0.4 x activitate celule sange.
Experimente in vivo
Animale : Vitei Holstein, in varsta de 1-6 zile (medie 4.65 ± 1.98 zile),
cantarind de la 35 la 49 kg (medie 44.4 ± 4.7 kg) la inceputul
experimentului, au fost plasati in custi individuale la 24 de ore dupa
nastere. Ei au fost hraniti cu colostru (concentratie AA de aproximativ 16
µg/ml) apoi cu lapte (concentratii AA de aproximativ 2 µg/ml). Toti viteii au
primit cel putin 50 µg/kg gc de vitamina C in primele 24 de ore si apoi ei
au fost hraniti cu lapte in cantitate de 5% din greutatea corporala
dimineaza si 5% din greutatea corporala, seara. Laptele a fost colectat de
la vaci dintr-o ferma de vaci de lapte. Viteii au fost impartiti in 5 grupuri de
cate 5 animale fiecare, corespunzan administrarilor de 14C-AA,
intravenoasa, intramusculara, intraruminala (ir) si intraperitoneala. Al
cincilea grup a primit doza farmacologica (3 g) de AA intravenos.
Intr-un experiment separat, au fost masurate concentratiile de AA in
plasma, colostru si lapte intr-un alt grup de 6 vaci Holstein si viteii
acestora la parturitie si la 2, 7, 14, 21 si 28 zile dupa fatare.
AA radiomarcat
L- [14C-carboxil] AA a fost obtinut de la Amersham. Activitatea specifica a
fost de 566 MBq/mmol (86 µCi/mg). Puritatea (95.8%) a fost verificata prin
283
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
HPLC. Solutia de dozare a continut 10 µCi/ml in apa distilata. Doza a fost

verificata prin masurarea radioactivitatii tuburilor cantarite.
Administrarea de compus radiomarcat
Toti viteii au primit cate o singura administrare de 50 µCi de AA cu
exceptia unuia (nr.9, calea intravenoasa) care a primit numai 35 µCi din
greseala. Parametrii cinetici dependent de doza pentru acest vitel au fost
corectati cu doza nominala. Pentru administrarea intravenoasa, doza a
fost administrata prin intermediul unui catater in vena jugulara;
administrarea intramusculara a fost efectuata in muschiul gatului;
administrarea intraruminala a fost efectuata direct in partea stanga;
administrarea intraperitoneaza a fost efectuata in partea dreapta a
corpului.
Prelevarea si prelucrarea probelor
Probele de sange (5 ml) au fost obtinute prin venipunctura directa in vena
jugulara inainte (martor) si la 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 24.5, 32.5, 48, 55, 72,
79, 96, 103, 120, 127, 144, 151, 168 si 175 h (7 zile) postadministrare de
AA radiomarcat. Dupa doza de 3 g, probele de sange au fost colectate, in
tuburi cu heparina si racite imediat, la 0, 0.1, 0.167, 0.33, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5,
6, 7, 12, 24, 32 si 53 h dupa dozare. Pentru cei 6 vitei care au fost urmariti
de la nastere pana la 28 de zile, probele de sange au fost prelevate la 6 h
dupa nastere si la 1 h dupa hrana de dimineata pentru celelalte zile de
prelevare. Probele au fost centrifugate (5 min la 1000 g). S-au adaugat
cate 2 ml de acid metafosforic 3.6% la 4 ml de plasma si plasma
284
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
deproteinizata a fost pastrata la -70oC pana la analiza. Celulele sanguine

au fost liofilizate si pastrate la temperatura camerei.
Eutanasierea animalelor, prelevarea si procesarea tesuturilor
Dupa completarea prelevarii sangelui (7 zile post administrare), toate
animalele au fost sacrificate si exsanguinate. Tesuturile si organele au fost
disecate rapid, uscate pe hartie de filtru si tocate inainte de pastrare la
-70oC pana la analiza. Au fost colectate urmatoarele probe pentru
masuratorile de radioactivitate: musch (sold, gat), grasime (perirenala),
ficat, rinichi, splina, inima, plaman, pancreas si glande suprarenale.
Metode nalitice
Activitatea specifica este suma activitatilor AA si acidului dihidroascorbic
(DHA). Din cauza ca 95% din radioactivitate a fost legata de AA,
rezultatele au fost raportate in functie de AA. Probe de tesut triplicate (50-
100 mg) din fiecare organ au fost plasate pe fulgi de celuloza (400 mg) si
arse. Radioactivitatea a fost masurata cu un spectrometru de scintilatie
lichida.
Analizele chimice pentru vitamina C au fost initiate la 1 sau 2 zile dupa ce
animalul a fost sacrificat. Concentratiile de AA si DHA in probe au fost
masurate prin HPLC utilizand un detector electrochimic. Nivelul de
cuantificare pentru AA a fost de 0.5 µg/ml si variatia inter-teste a fost sub
7%.
Analize farmacocinetice
285
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Dupa fiecare administrare, s-a masurat activitatea in functie de timp in

celulele sanguine liofilizate si plasma. Rezultatele pentru celule au fost
exprimate pe baza substantei uscate. Presupunand ca substanta uscata
reprezinta 33% din masa celulelor, activitatea celulelor sanguine in apa
egala cu activitatea din plasma si un hematocrit mediu de 40%, activitatea
totala in sange (TBA) a fost aproximata cu ecuatia 1.
TBA = 0.13 x activitatea celulelor liofilizate + 0.87 activitatea plasmei
(1)
AA nu se acumuleaza in celulele sanguine si toate analizele cinetice in
vivo au fost efectuate utilizand numai activitatea in plasma cu un program
pentru analize de regresie nelineara adaptat din programul de analize
MULTI. Activitatea in plasma (dpm/ml) a fost descrisa de ecuatia
poliexponentiala generala 2:
unde A(t) este activitatea in plasma (dpm/ml) la momentul t (h). Yi

(dpm/ml) este coeficientul termenului exponential i si λi (h -1) este termenul
descompunerii exponentiale i. Pe baza criteriului Akaike, a fost selectata o
ecuatie triexponentiala pentru administrarea intravenoasa.
unde Y1, Y2 si Y3 (dpm/ml) sunt coeficienti preexponentiali si λ1, λ2 si λ3

(h-1) sunt exponentii. Datele au fost apoi interpretate utilizand un model
286
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
deschis tricompartimental cu eliminarea activitatii din compartimentul

central.
Parametrii estimati (Y1, Y2, Y3 si λ1, λ2, λ3) au fost utilizati pentru a
determina constantele ratelor de transfer de ordin intai din compartimentul
central catre compartmentele periferice (K21, K31, K12, K13) cu ecuatii
clasice.
Volumul compartimentului central (ml/kg) a fost obtinut cu:
unde doza este doza administrata (111 x 106 dpm).

Volumul de distributie in faza de platou (Vss)(ml/kg) care este volumul
adecvat cand se determina nivelul de AA in corp la echilibru, a fost obtinut
cu ecuatia 5.
unde Vc este volumul compartmentului central si K21 si K31 sunt

constantele ratelor de ordin intai de transfer din compartimentul central
catre compartimentele periferice 2 si respectiv 3 si K12 si K13 sunt
constantele ratelor de transfer de ordinul intai din compartimentele
periferice 2 si 3 catre compartimentul central.
V arie (ml/kg) este volumul adecvat pentru a se calcula nivelul de AA
radiomarcat ramas la momentul sacrificarii, cand echilibrul de
pseudodistributie a fost atins. Dupa administrarea intravenoasa, Varie a
fost obtinut utilizand ecuatia 6.
287
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
unde λ3 este panta fazei terminale si AUC (dpm.h -1.ml-1) este aria de sub
curba activitate plasma obtinuta prin integrarea ecuatiei 3.
Eliminarea totala din plasma (Cl) (ml.kg-1.h-1) a fost calculata utilizand:
Eliminarea totala afost, de asemenea, calculata utilizand regula

trapezoidala cu extrapolare la infinit. Eliminarile totale de distributie ce
caracterizeaza rata de iesire a AA din compartimentul central catre
compartimentele primul si al doilea periferice au fost obtinute cu ecuatiile
9 si respectiv 10.
si
unde Cld21 este eliminarea totala de ditributie catre compartimentul

periferic 2, Cld31 este eliminarea totala de distributie catre compartimentul
periferic 3 si Vc este obtinut cu ecuatia 4.
Eliminarea totala renala a AA (Clr) (l/h) a fost obtinuta de la viteii tratati pe
caile intravenoasa si intramusculara. Clr a fost obtinut cu ecuatia 11.
288
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
unde activitatea eliminata prin urina (0-7 zile) este activitatea totala
colectata in urina in timpul celor 7 zile dupa administrarea de AA
radiomarcat si AUC (0-7 zile) este calculat cu regula trapezoidala lineara.
Timpul de injumatatire terminal in plasma (t1/2) (h) dupa administrarea
intravenoasa a fost obtinut utilizand ecuatia 12.
Au fost calculate diferiti MRT si timpi de transit mediu (MTT).

Dupa administrarea intravenoasa, MRT al activitatii din sistem, timpul total
mediu necesar unei molecule radiomarcate de a tranzita corpul, a fost
calculat cu ecuatia 13.
Dupa administrarea intravenoasa, MRT in compartimentul central (MRTc),

intervalul mediu total al timpului necesar unei molecule din compartimentul
central in toate pasajele sale prin acesta, a fost obtinut cu ecuatia 14.
unde K01 este constanta ratei de ordinul intai de eliminare din

compartimentul central.
MRT in compartimentele periferice (MRT T), intervalul mediu al timpului
necesar unei molecule din cele doua compartimente periferice in toate
pasajele lor prin acestea, pasajele R (ecuatia 19) a fost obtinut cu ecuatia
15.
289
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
unde MRT a fost obtinut utilizand ecuatia 13 si MRTc a fost obtinut

utilizand ecuatia 14.
MTTc, intervalul mediu de timp necesar unei molecule de AA de la
intrarea sa in compartimentul central pana la urmatoarea iesire a fost
obtinut cu ecuatia 16.
MTT in primul compartiment (superficial) periferic (MTTpl), intervalul

mediu de timp necesar unei molecule de AA de la intrarea sa in primul
compartiment periferic pana la urmatoarea iesire, a fost obtinut cu ecuatia
17.
MTT in al doilea compartiment (adanc) periferic (MTTp2), intervalul mediu

de timp necesar unei molecule de AA de la intrarea sa in primul
compartiment periferic pana la urmatoarea iesire, a fost obtinut cu ecuatia
18.
Numarul de cicluri in jurul compartimentului central (R), numarul mediu de

cate ori o molecula se intoarce in compartimentul central dupa trecerea
prin acesta, a fost obtinut cu ecuatia 19.
290
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
MTTT, intervalul mediu de timp necesar unei molecule de la intrarea sa

intr-un compartiment periferic pana la urmatoarea sa iesire, a fost obtinut
cu ecuatia 20.
unde MRTT a fost obtinut cu ecuatia 15 si R cu ecuatia 19.

In faza de platou, timpul necesar pentru a avea o scadere cu 50% in
concentratia in plasma sau nivelul din corp, daca rata de intrare este
oprita complet sunt date de ecuatiile 21 si respectiv 22.
Pe baza criteriului AAkaike, activitatea individuala in plasma obtinuta dupa

administrarile iv, ir si ip de AA au fost obtinute cu ecuatiile 23 si 24.
unde Ka (h-1) este constanta aparenta a ratei de ordin intai de absorbtie.

Datele au fost descrise de un model compartimentat cu 2 sau 3
compartimente cu un singur proces de absorbtie.
Valoarea t a fazei terminale a fost calculata cu ecuatia 25.
291
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Tmax, care este timpul corespunzator aparitiei activitatii maxime in plasma

(Cmax) si Cmax au fost calculate din ecuatia 23 cu ecuatia clasica sau
prin rezolvarea ecuatiei 24.
Disponibilitatile sistemice aparente (F%) ale AA dupa administrarile im, ir
si ip au fost calculate cu ecuatia 26.
unde doza este doza administrata/kg gc pentru grupul corespunzator de

cate 5 vitei. AUC au fost calculate utilizand regula trapezoidala cu
extrapolare la infinit.
Rata medie de intrare a AA (µg.kg-1.h-1) a fost calculata pentru 5 vitei care
au primit AA iv, cu ecuatia 27.
unde Cl este calculat utilizand cuatia 8, si AA conc plasma este

concentratia AA generala medie in plasma calculata in cele 7 zile de
prelevare utilizand regula trapezoidala.
Marimea rezervei de AA (mg/kg) la 5 vitei dupa aministrare iv a fost
obtinute cu ecuatia 28.
Marimea rezervei AA la 5 vitei dupa administrare iv a fost, de asemenea,

calculata la momentul sacrificarii cu ecuatia 28, dar inocuind AA conc
plasma cu AA conc plasma masurata la momentul sacrificarii. In plus,
292
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
nivelul de AA (µg/kg) in fiecare dintre cele trei compartimente la momentul

sacrificarii a fost obtinut cu ecuatiile 29, 30 si 31.
Unde Nivelulcc este nivelul in compartimentul central, p1 in primul

compartiment periferic si p2 in al doilea compartiment periferic.
Dupa administrarea iv, AA marcat ramas la momentul sacrificarii (7 zile) a
fost calculat cu ecuatia 32.
unde AA activitate este activitatea masurata in plasma la momentul

sacrificarii.
Concentratiile AA in plasma (µg/ml) dupa administrarea iv in doza
farmacologica (3 g) au fost analizate cu utilizarea aceleiasi abordari ca
activitatea in plasma.
Prezenta concentratiilor fiziologice de AA a fost luata in calcul si s-a bazat
pe criteriul Akaike.
A fost selectata o ecuatie biexponentiala corespunzand unui model
bicompartimental.
293
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
unde C(t) este concentratia AA in plasma la momentul t si baza este

concentratia AA in plasma martor. Alti parametri (Cl, Vss, MRT) au fost
calculati ca pentru activitatea in plasma.
Rezultate
Studii de distributie in sange in vitro
Cand sangele proaspat a fost insamantat cu AA radiomarcat, activitatile in
plasma si celule sanguine au ramas esential constante pentru timpi de
incubare variind de la 0 la 5 ore (fig. 1°), indicand o distributie imediata a
AA intre plasma si celulele sanguine; raportul sange la plasma mediu ±
SD pentru AA a fost de 0.71 ± 0.03.
In al doilea experiment, efluxul de AA din celulele snguine a fost evaluat
prin adaugarea de celule incubate cu AA radiomarcat la plasma martor; in
acest experiment, nu a fost observata influenta timpului (de la 0la 120
min) asupra raportului sange/plasma (fig 1B). Raportul mediu ± SD a fost
de 0.99 ± 0.06.
Aceste rezultate au indicat ca in conditiile in vitro, nu exista acumulare de
AA in celulele sanguine si distributia AA intre celulele sanguine si plasma a
fost foarte rapida.
294
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Fig 1: A: activitatea in plasma (●) si celule sanguine (○) dupa adaugarea a 10000 dpm/ml
14C-AA la sange integral proaspat. B: activitatea in plasma (●) si celule sanguine (○)
dupa adaugarea a 8 ml de plasma martor la 4 g hematii incubate cu 14C-AA.
Distributia in vivo a AA intre plasma si celule sanguine

Figura 2 arata efectul timpului asupra activitatii AA in plasma, celule
sanguine liofilizate si sange total pentru un vitel reprezentativ dupa
administrarea iv de AA. Activitatile AA in plasma si sange total au fost
similare la primul moment de prelevare a probelor, dar apoi cele in sange
au devenit progresiv mai mari decat cele corespunzatoare in plasma pana
la 10 h postadministrare. Dupa 10 ore, activitatile AA in sangele total si
plasma au scazut in paralel.
295
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Fig 2: reprezentarea semilogaritmica a activitatii in plasma (dpmml) (●), celule liofilizate (○) si
sange total (■) in functie de timp (h) dupa administrarea iv a 14C-AA (50 µCi) la un vitel
reprezentativ.
Figura 3 prezinta raportul mediu al activitatii in sange/plasma pentru 5 vitei

care au primit AA iv. In conditii de platou, raportul activitatii sange/plasma
a fost intre 2.2 si 2.8. Dupa administrarea im, raportul mediu in faza de
platou a fost de 1.6 si 1.8 la 10 si respectiv 15 ore postadministrare.
Rezultate similare au fost obtinute pentru administrarile ir si ip. Din cauza
ca activitatile in sangele total si cele in plasma au fost de acelasi ordin de
marime si, ca si in vivo, rata de echimibru a AA intre celulele sanguine si
plasma a fost relativ mica, s-a decis sa se efectueze analize cinetice
numai asupra datelor din plasma.
296
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Fig 3: Raportul activitatilor sange/plasma pentru 5 vitei care au primit AA iv.
Analize cinetice ale activitatii in plasma dupa administrarea intravenoasa

Reprezentarea semilogaritmica ale activitatilor in functie de timp dupa
administrarea iv a AA radiomarcat este prezentata in fig 4 pentru un vitel
reprezentativ. Eliminarea totala din plasma a fost joasa (40.8 ± 9.5
ml/kg.h), dar eliminarile totale la distributie au fost mari ( 1900 ± 1038
ml/kg.h pentru Cld1 si 528 ± 155 ml/kg.h pentru Cld2). Vss a fost foarte
mare (8.9 ± 2.2 l/kg). MRT in corp (230 ± 85 h) sit c (152 ± 57 h) s-au
prelungit. MRTc a fost scurt (8.4 ± 2.2 h) si MRT T s-a prelungit (222 ± 84
h). Numarul de reciclari (R) a fost mare (66 ± 44/h). MTTc a fost foarte
scurt (11.2 ± 8.1 min) si MTT T in compartimentele periferice a fost mult mai
lung (4.3 ± 2.1 h). MTTp2 in primul compartment periferic a fost scurt
(0.71 ± 0.20 h) comparativ cu MTT p2 (17.5 ± 5.5 h). In conditii de platou,
timpul necesar pentru a se obtine o scadere cu 50% a concentratiei in
297
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
plasma ar fi de numai 5.8 h daca rata de intrare a fost total oprita, in timp
ce in aceeasi situatie, timpul necesar pentru a se obtine o scadeere cu
50% a nivelului de AA in corp ar fi de 6.64 zile.
Fig 4: reprezentarea semilogaritmica a activitatilor in plasma observate (●) si potrivite

(linie solida) in functie de timp (h) dupa administrarea intravenoasa a 14C-AA la un vitel
reprezentativ.
Analize cinetice ale activitatii in plasma dupa administrarile im, ir si ip

Reprezentarile semilogaritmice ale activitatilor in plasma in functie de timp
pentru administrarile im, ir si ip pentru un vitel reprezentativ sunt
prezentate in figurile 5, 6 si respectiv 7.
298
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Fig 5: reprezentarea semilogaritmica a activitatilor in plasma observate (●) si potrivite (linie solida)
in functie de timp (h) dupa administrarea im a 14C-AA la un vitel reprezentativ.
Fig 6: reprezentarea semilogaritmica a activitatilor in plasma observate (●) si potrivite (linie solida)
in functie de timp (h) dupa administrarea ir a 14C-AA la un vitel reprezentativ.
299
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Fig 7: reprezentarea semilogaritmica a activitatilor in plasma observate (●) si potrivite

(linie solida) in functie de timp (h) dupa administrarea ip a 14C-AA la un vitel
reprezentativ.
Dupa administrarea im, activitatea in plasma a fost calculata cu ecuatia

24. Activitatea in plasma a crescut rapid pentru a atinge o valoare maxima
(2077 ± 225 dpm/ml) la 0.25 ± 0.01 h dupa administrarea de AA
radiomarcat. Timpul de injumatatire aparent la absorbtie a fost de 0.12 ±
0.02 h si tc aparent a fost de 195 ± 17 h. MRT a fost 270 ± 23 h si
biodisponibilitatea medie aparenta a fost usor mai mare decat 100%.
Dupa administrarea ir, activitatea in plasma a fost calculata cu ecuatia 23.
Activitatea in plasma a crescut rapid pentru a atinge o valoare maxima
300
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Dupa administrarea ip, activitatea in plasma a fost calculata cu ecuatia 23.

Activitatea in plasma a crescut rapid pentru a atinge o valoare maxima
Eliminarea totala renala a AA dupa administrarea iv si im
Radioactivitatea totala colectata in urina in 7 zile dupa administrarea iv a
AA a fost de 11.4 ± 3.4% din doza administrata de AA. Eliminarea totala
renala a AA a fost de 8.9 ± 3.4 ml/kg.h; adica 19.9 ± 5.5% din eliminarea
totala din plasma asa cum s-a calculat cu regula trapezoidala. Dupa
administrarea im, 13.4 ± 3.7% din activitatea administrata a fost colectata
in 7 zile de prelevare si eliminarea totala renala a AA a fost de 10.3 ± 2.6
ml/kg.h, adica o valoare apropiata de cea calculata dupa administrarea iv.
Concentratiile AA si DHA in plasma si rezerva de AA (studiu intravenos)
Concentratia medie in plasma de AA (de la injectare la 7 zile
postadministrare) a fost de 3.45 ± 0.59 µg/ml pentru 5 vitei dupa
administrarea iv. Concentratia medie in plasma de DHA a fost de 0.36 ±
0.14 µg/ml, indicand ca DHA reprezinta numai 9.44 ± 3.69% din
concentratiile de vitamina C (AA plus DHA) in plasma. Rezultate similare
au fost obtinute pentru vitei dupa administrarile im, ir sau ip. Rezerva
medie de AA in 7 zile de prelevare a fost de 30.0 ± 6.6 mg/kg si rezerva
totala de vitamina C (AA plus DHA) a fost de 33.2 ± 7.7 mg/kg. Cand se
301
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
iau in considerare concentratiile AA in plasma la momentul sacrificarii

(2.60 ± 0.41 µg/ml), rezerva AA estimata din corp a fost de 23.1 ± 6.8
mg/kg si rezerva de AA plus DHA a fost de 26.1 ± 8.4 mg/kg. La momentul
sacrificarii, nivelele de AA au fost de 0.87 ± 0.27 mg/kg in compartimentul
central, 3.1 ± 1.5 mg/kg in primul compartiment periferic si 19.1 ± 5.7
mg/kg in al doilea compartiment periferic.
Rata de intrare a AA (studiu intravenos)
rata de intrare medie a AA in primele 7 zile a fost de 143 ± 48 µg/kg.h,
adica 3.43 ± 1.16 mg/kg.zi. Rata de intrare totala a vitaminei C (AA plus
DHA) a fost de 3.79 ± 1.27 mg/kg.zi. Cand se considera concentratia de
AA in plasma la sacrificare, rata de intrare a AA a fost de 2.54 ± 0.68
mg/kg.zi.
Distributia in tesuturi a radioactivitatii (studiu intravenos)
Distributia in tesuturi a radioactivitatii la 7 zile dupa administrarea iv de AA
radiomarcat, este prezentata in tabelul 1. Activitatea in toate tesuturile a
fost mai mare decat in plasma. Glandele suprarenale au avut cea mai
mare activitate (131 x activitatea in plasma). Cele mai mici activitati au fost
gasite in tesutul adipos si muschi (aproximativ 4 x activitatea in plasma).
Activitatea ramasa n corp la sacrificare a fost estimata din ultima activitate
in plasma masurata (120 ± 20 dpm/ml) si Varie (9408 ± 2180 ml/kg) a fi de
51.6 x 10 6 dpm, adica 46.5% din doza administrata (111 x 10 6 dpm).
Pe baza greutatii tesuturilor pentru un vitel de 48 de kg, s-a estimat ca
activitatea totala ramasa la momentul sacrificarii in diferite tesuturi care au
302
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
fost masurate a fost de 23.9 ± 10 6 dpm, adica 21.7% din radioactivitatea

administrata (111 x 106dpm), sugerand ca tesuturile care nu au fost
masurate (oase, creier, tract digestiv, piele) contin aproximativ jumatate
din activitatea totala ramasa. Rezultate similare au fost obtinute cu
animale tratate pe calea im unde activitatea ramasa in tesuturile masurate
a corespuns la 22.1 % din doza administrata.
Tabel 1: Recuperarea si distributia radioactivitatii la 7 zile dupa adm. iv de
14C-AA
Valorile sunt medii ± SD (n= 5 vitei). Doza de 14C-AA este de 50 µCi (111 x 10 6dpm/vitel).
Greutatile tesuturilor au fost obtinute din literatura pentru un vitel de 48 kg. Pentru vitelul
care a primit 35 µCi, radioactivitatea in tesuturi a fost corectata pentru a fi exprimata
pentru o doza echivalenta de 50 µCi. ND = nedeterminat.
Distributia in tesuturi a AA si DHA (studiu intravenos)
303
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Concentratiile de AA, DHA si AA total in tesuturi la momentul sacrificarii

sunt prezentate in tabelul 2. Concentratia AA in toate tesuturile a fost mai
mare decat in plasma. Cea mai mare concentratie a fost gasita in glandele
suprarenale (1139 µg/g, adica de 473 ori concentratia in plasma) si cea
mai mic in tesutul adipos si muschi (15-20 µg/g, adica de 6-8 ori
concentratia in plasma).
Concentratiile cele mai mari de DHA au fost gasite in glandele suprarenale
(53 µg/g) si splina (57 µg/g) (aproximativ 170 x concentratia DHA in
plasma) si cele mai mici in muschi si tesutul adipos (aproximativ 20 x
concentratia in plasma).
Cand concentratia de vitamina C totala a fost evaluata, contributiile AA si
DHA au variat semnificativ intre tesuturi: splina, muschiul, tesutul adipos,
plamanul, inima si rinichii au avut aproximativ 15-25% din vitamina C
totala ca DHA si glandele suprarenale au avut numai 4% din vitamina C
totala ca DHA.
Plasma si ficatul au avut nivele intermediare de aproximativ 10% din
vitamina C totala sub forma de DHA.
Tabel 2: Concentratia de AA si DHA in tesuturi la vitei
304
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Valorile sunt medii ± SD in µg/g; AA=acid ascorbic; DHA=acid dihidroascorbic
Evaluarea rezervei de AA din corp din concentratiile de AA in tesuturi
Nivelul estimat de AA s-a bazat pe greutatea tesuturilor si concentratia de

AA in tesuturi (tabel 3). Nivelul total de AA obtinut din toate tesuturile
masurate a fost de 909 mg sau 18.9 mg/kg gc. Trei tesuturi au continut
cea mai mare cantitate de AA : muschiul (40%), ficatul (33%) si plamanul
(19%).
Tabel 3: Rezervele totale de AA si DHA din corp obtinute din concentratiile

medii tisulare ale AA si DHA la vitei in studiul iv
305
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Greutatile diferitelor tesuturi au fost obtinute din literatura pentru un vital de 48 kg.
Utilizand o abordare cinetica, rezerva totala in corp pentru AA a fost estimata a fi de 23.1
± 6.8 mg/kg, iar cea totala de AA+DHA a fost estimata a fi de 26.1 ± 8.4 mg/kg.
Cu utilizarea parametrilor cinetici in plasma, rezerva estimata de AA la

sacrificare a fost de 23.1 ± 6.8 mg/kg, sugerand ca tesuturile nemasurate
(piele, tract digestiv, oase) contin nivele de AA.
Din masuratorile in tesuturi, rezerva totala (AA+DHA) masurata a fost de
1111 mg, adica 23.1 versus 26.1 ± 8.4 mg/kg, utilizand o abordare cinetica
in plasma.
Rezerva totala estimata a fost de 26.0 mg/kg cand concentratia in tesuturi
de AA si DHA a fost masurata pentru 5 vitei in studiul intramuscular, adica
foarte similara cu cea obtinuta in studiul intravenos.
Distributia in tesuturi de AA, DHA si radioactivitatea dupa administrarile ir
si ip au urmat acelasi model ca si pentru administrarile iv si im.
306
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Concentratiile in plasma de AA, DHA si vitamina C totala pentru cele 4

grupuri de vitei care au primit AA radiomarcat
S-a observat o scadere progresiva a concentratiilor de AA in plasma in
timpul celor 7 zile de experiment. Concentratia de AA in plasma a fost de
4.39 ± 1.91 µg/ml pentru viteii de o zi; 3.51 ± 0.70 µg/ml pentru viteii de 3
zile si 3.14 ± 0.63 µg/ml pentru viteii de 7 zile. Grupurile de vitei (iv, im, ir
sau ip) nu au prezentat influente asupra concentratiei de AA in plasma.
Concentratia DHA a scazut din ziua 1 pana in ziua 3 sau 7 (0.40 ± 0.24;
0.30 ± 0.11 si 0.29 ± 0.12 µg/ml), dar diferenta nu a fost semnificativa
statistic.
Concentratiile de AA in plasma si lapte in grupul de 6 vitei si vaci
Figura 8 Prezinta AA in plasma in grupul de 6 vitei pentru primele 28 zile
de viata. Concentratia AA in plasma a scazut in primele 3 saptamani de
viata, cu o concentratie medie de 7.65 ± 1.73 µg/ml la nastere, 3.47 ± 0.75
µg/ml la 1 saptamana, 2.23 ± 0.72 µg/ml la doua saptamani si 1.35 ± 0.20
µg/ml la 3 saptamani.
307
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Fig. 8: Concentratiile de AA (µg/ml) (medie ± SD) in plasma (○, ■) si lapte (●) in timp (zile)
in grupul de 6 vitei (○) si la vaci (■, ●) in timpul primelor 28 zile dupa fatare
Nivelul de AA in plasma la vaci este prezentat in figura 8: el a fost scazut

si a fluctuat intre 1.7 si 2.6 µg/ml.
Figura 8 prezinta AA in lapte: nivelul a fost mare in colostru (16 ± 1.02
µg/ml) la fatare, a scazut in ziua 2 (8.0 ± 1.31 µg/ml), apoi s-a stabilizat
pana in ziua 28 postfatare (9.1 ± 1.8 µg/ml).
Parametrii de dispozitie cinetica dupa o doza farmacologica iv de AA
Reprezentarea semilogaritmica a concentratiei in plasma (µg/ml) in functie
de timp dupa administrarea iv de AA in doza farmacologica (3 g) este
prezentata, pentru un vitel reprezentativ, in figura 9.
Compararea cu figura 4 a indicat clar ca eliminarea de AA a fost mult mai
rapida dupa administrarea unei doze farmacologice de AA decat dupa
308
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
administrarea de AA in doze mai mici; eliminarea totala farmacologica din

plasma a fost de 450 ± 146 ml/kg.h, adica de aproximativ 11 ori mai mare
decat eliminarea totala fiziologica. Vss a fost de 658 ± 236 ml/kg, adica de
14 ori mai mica decat Vss fiziologic. MRT a fst 1.49 ± 0.41 h, adica o
valoare de 150 de ori mai mica decat MRT fiziologic.
Fig. 9: Reprezentarea semilogaritmica a concentratiilor de AA observate in plasma

(medie ± SD) in functie de timp dupa administrarea iv de AA (3 g) la 5 vitei
Colina:
Studii la oameni
Studii in vivo
Colina din dieta este absorbita din lumenul intestinului subtire. Enzimele
pancreatice pot elibera colina din fosfatidilcolina din hrana. Inainte sa fie
309
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
absorbita din intestin, o parte din colina este metabolizata de catre bacterii
pentru a forma betaina si metilamine.
Concentratiile de colina in plasma variaza de la 9 la 20 μmol/l, cei mai
multi subiecti avand nivele in plasma de 10 μmol/l.
Intr-un studiu cu 4 pacienti care au primit nutritie parenterala totala pe
termen lung timp de 4 zile consecutive si doze crescande de 7, 14, 28 si
56 mmol (8000 mg, cea mai mare doza) au fost administrate iv pe o
perioada de 12 ore la fiecare subiect. Colina libera in plasma inainte de
fiecare aplicare a fost de 5.2 ±2.1 nmol/l. La toti cei 4 subiecti s-a observat
o crestere a nivelului de colina in plasma in timpul celor 4 zile de infuzie
intermitenta; cele mai mari nivele in plasma au fost masurate in cele mai
multe cazuri la 6 h dupa inceperea infuziei si nivelele cele mai joase la 12
h dupa sfarsitul perioadei de nfuzare.
Concluzie: Datele sugereaza un mecanism saturabil de eliminare pentru
colina ce opereaza aparent numai la rate mari de administrare. Absorbtia
in tesuturi si metabolismul colinei poate diferi de la stare normala la o
stare deficitara in colina. Concentratia de colina libera in plasma ar scadea
catre nivelul de baza in timpul urmatoarelor 12 h cand infuzia este
intrerupta.
Metabolismul colinei
Colina este un nutrient esential
Colina (Cho), o amina cuaternara, este un nutrient esential furnizat de
catre dieta. Absorbtia de colina si metabolismul intracelular in timpul
310
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
perioadei prenatale s-au aratat a avea un rol critic in dezvoltarea creierului

si proceselor cognitive. Colina este un precursor in cateva cai biochimice
cheie asa cum este demonstrat prin schema 1.
Schema 1: Soarta metabolica a colinei
Transportul colinei
Durata colinei in sange si distributia sa in corp ca si transportul in celule
sunt pasii critici in soarta metabolica a colinei. Transportul este pasul de
limitare a ratei sintezei de acetilcolinei si PCho. Transportatorii colinei
apartin grupului de transportatori ai cationilor organici. Exista cateva gene
ce codifica urmatorii transportatori de colina:
311
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
1. Transportatorul de colina CHT1 al membranei plasmatice ce

mediaza absorbtia de colina cu inalta afinitate; cu o Km de 1-3 μM.
Acest transportator este dependent de Cl- si Na+. Este, in principal,
exprimat in neuroni colinergici, totusi, studii recente au aratat ca
este, de asemenea, exprimat si in celulele de cancer de san
umane;
2. Familia de proteine ca transportatori – CTL. Cunostintele despre
CTL sunt limitate, totusi, observatiile in alte specii, in special la
soarece, sugereaza puternic un rol important in fiziologia umana.
Expresia mCTL s-a gasit in interiorul si exteriorul sistemului nervos.
Nivele mari de hCTL1 ARNm s-au gasit in celulele epiteliale din
colon si plaman;
3. Cei trei transportatori de cationi organici electrogeni, OCT1, OCT2
si OCT3 care opereaza independent de Na+, Cl- si H+. In speciile
testate pana acum, OCT1 s-a gasit a fi exprimat in principal in ficat,
OCT2 in rinichi si OCT3 in muschii scheletali, ficat, placenta, rinichi
si nima. Expresia joasa de OCT1 s-a gasit in glanda mamara.
Colina poate, de asemenea, sa traverseze membrana plasmatica printr-un
mecanism asemanator difuziei asa cum s-a observat in celulele epiteliale
normale si canceroase.
Metabolismul colinei
312
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

Biosinteza PtdCho are loc pe partea citozolica a membranei reticulului
endoplasmic, printr-o cascada de trei pasi enzimatici constand in: 1)
fosforilarea colinei de catre colin-kinaza; 2) conversia PCho la CDP-colina
de catre CTP:PCho citidililtransferaza (CCT) si 3) PtdCho mediat de PCho
transferaza (PT).
fosfodiesteraze.
313
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

Metabolismul colinei si transformarea maligna
Metabolismul colinei si metabolitii derivati din colina pot suferi alterari
extensive ca rezultat al transformarii maligne. Nivelul PCho in celulele
cancerului de san uman s-a gasit a fi marcant mai mare decat in celulele
epiteliale mamare umane normale. Transportul si fosforilarea colinei s-au
gasit a fi marite in celulele cancerului de san umane fata de celulele
similare normale. Nivelul de PCho s-a coreat cu rata maxima a
transportului de colina in celulele normale si canceroase, dar nu s-a
corelat cu tumorigenitatea si invazivitatea celulelor canceroase. Progresia
celulelor epiteliale mamare umane de la normale la un fenotip malign s-a
aratat a fi asociate cu o reversie a echilibrului, ca si o crestere generala a
continutului de PCho si GPCho. O tendinta similara a fost, de asemenea,
manifestata de catre celulele epiteliale din prostata umana. Nivele mari de
fosfomonoesteri, inclusiv PCho, au fost detectate la pacienti cu si in biopsii
de cancer de san uman. Celule transformate si celule transformate
multioncogene au manifestat, de asemenea, o crestere a continutului de
PCho. Activarea colin-kinazei s-a aratat a fi critica pentru proliferarea
314
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
celulelor epiteliale mamare primare umane si progresia tumorilor de san.

Intr-adevar, oprirea sintezei de PCho de catre inhibitori ai colin-kinazei a
determinat activitate antitumorala.
Colina este un precursor al fosfolipidelor derivate din colina, dar poate fi,
de asemenea, recuperat ca produs al hidrolizei acestora. Sinteza si
degradarea fosfolipidelor poate fi indusa de catre factori de crestere care
joaca un rol major in transformarile maligne. Cateva studii au demonstrat
reglarea metabolismului PtdCho de catre o cascada de receptori ai tirozin
kinazei. In schimb, moleculele derivate prin scindarea posfolipidelor
continand colina, ca diacilglicerol, ceramida si PCho pot actiona ca
mesageri secundari in caile biochimice de transductie a semnalului
mitogen.
IV.A.1.3. BIODISPONIBILITATE / BIOECHIVALENTA

(surse bibliografice: 1, 2, 5, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20,
21, 22, 25, 29, 30, 34, 37, 41, 42, 47, 48, 49, 50, 51, 53, 54, 55, 56, 57,
58, 59, 60, 61, 62, 63, 65, 66, 67)
Vitamina A
Vitamina A ajunge în organism sub formă de retinol palmitat şi de beta-
caroten.Retinolul şi esterii săi se absorb repede şi aproape în totalitate din
intestin. Retinolul se absoarbe prin intervenţia unui mecanism transportor
activ, propriu celulelor intestinale, procesul fiind facilitat de către proteină
315
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
citosolică specifică (cellular retinol binding protein II). Absorbţia vitaminei A

este micşorată în caz de tulburări ale digestiei şi absorbţiei grăsimilor. În
mucoasa intestinală majoritatea moleculelor de retinol sunt esterificate, iar
esterii sunt încorporaţi în kilomicroni. Esterii retinolului sunt captaţi de ficat
(odată cu kilomicronii şi lipoproteinele), unde se acumulează ,realizând
concentraţii mari. Înainte de a trece în circulaţie esterii retinolului din ficat
sunt hidrolizaţi.În plasmă retinolul se leagă în proporţie de peste 90% de o
alfa 1-globulină-RBP (retinol binding protein)-care este complexată cu
transtiretina(o prealbumină care leagă tiroxina). Concentraţia plasmatică a
retinolului are valori fiziologice de 30-70 µg/100ml. Retinolul legat de RPB
se fixează de receptori specifici de pe membrana celulelor ţintă, de unde
este transferat către o altă proteină-CRBP citosolic- care serveşte drept
depozit şi transportor specific. Complexul retinol-CRBP eliberează
retinolul, care este transformat în compuşi activi în funcţie de tipul
ţesutului ţintă. Retinolul, retinalul şi acidul retinoic sunt în parte
glucuronoconjugaţi în organism, formă sub care intră în circulaţia
enterohepatică. Se elimină, de asemenea prin urină şi prin scaun.
Absorbţia este în legătură directă cu hormonul tiroidian care în
acelaşi timp intervine şi în scăderea rezervelor hepatice de vitamina A, pe
care le mobilizează în hiperfuncţii. Retinolul se absoarbe bine din tubul
digestiv. Pentru absorbţie este necesară prezenţa grăsimilor.
316
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Retinolul se depozitează în ficat (peste 90% din cantitatea totală

existentă în organism), mai puţin în rinichi (la purcei în special) şi
pulmoni.
Vitamina A este metabolizată în mare parte şi eliminată pe cale
renală, în cantitaţi mici T1/2 = 9,1 ore.
Rolul vitaminei A este în principal în neoglucogeneza din precursorii
acestora ca acetatul, lactatul, glicerolul (mecanismul nu este bine
cunoscut). Intervine în metabolismul lipidelor şi în special în sinteza
ubichinonelor (coenzima Q). Rolul ei biologic este ilustrat şi ca vitamină şi
ca factor nevitaminic, prin primul asigurându-se creşterea, regenerarea,
rezistenţa organismului la toate agresiunile de diverse naturi asupra pielii,
mucoaselor, păstrarea simţului vederii la care participă rodopsina
(cromoproteina vederii crepusculare), creşterea osteoblastelor şi funcţiei
acestora, a adamntoblastelor şi acţionează împreună cu vitamina D în
dezvoltarea oaselor (în osteogeneză); rolul nevitaminic il joacă în
diversele procese oxidative normale care au loc în prezenţa fierului
heminic (activarea glutationului inactivat). Intervine în reglarea multiplicării
celulare influenţând procesele de creştere. Stimulează formarea
anticorpilor.
In doze orale care nu depasesc cu mult necesarul fiziologic, vitamina A
este rapid si usor absorbita. Absorbtia este incompleta la administrarea de
doze mai mari si la pacientii cu malabsorbtie a grasimilor, aport mic de
proteine sau boli hepatce si pancreatice. Preparatele miscibile cu apa ale
317
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
retinolului sau a esterilor sai sunt absorbite mai rapid in lumenul

gastrointestinal decat solutiile uleioase. Esterii de retinol sunt hidrolizati in
lumenul GI de catre enzimele pancreatice. Retinolul este absorbit si
reesterificat in principal la retinal palmitat. Esterii acizilor grasi ai retinolului
intra in circulatie prin transport in limfonoduri.
Varfurile de concentratie plasmatica ai esterilor retinolului apar la 4 - 5 ore
dupa administrarea orala a retinolului intr-o solutie uleioasa si la 3 – 4 ore
dupa administrarea de retinol miscibil cu apa; concentratii in plasma mai
mari sunt obtinute dupa administrarea unui preparat miscibil cu apa de
vitamina A decat dua administrarea unei solutii uleioase. Concentratiile
serice normale de retinol variaza intre 300 - 700 ng/l la adulti si de la 200
la 500 ng/l la copii (McEvoy, 1988).
Retinal palmitatul si nivele mici de retinol si retinal sunt stocate in ficat.
Nivele mici de retinal palmitat sunt stocate in rinichi, pulmon, glande
suprarenale, retina si grasime intraperitoneala. Rezerve normale in corp
de vitamina A sunt suficiente pentru cerintele corpului pentru mai multe
luni.
Vitamina A trece in lapte. Retinolul in circulatie este legat la o globulina
specifica, protein ace leaga retinolul (RPB).
Eliberarea de retinol din ficat depinde de cativa factori inclusiv proteine si
zinc. RPB circula ca si complex cu proteina prealbumina si concentratii de
RPB pot sa scada la pacientii cu malnutritie proteica.Totusi, concentratia
318
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
serica de retinol nu este un indicator bun asupra rezervelor hepatice

intrucat acestea pot suferi depletie.
Retinolul este conjugat cu acid glucuronic; B-glucuronida intra in circulatia
enterohepatica si se oxideaza la retinol si acid retinoic. Acidul retinoic
sufera decarboxilare si conjugare cu acid glucuronic.
Retinolul, acidul retinoic si metabolitii solubili in apa sunt excretati in fecale
si urina. Normal, retinolul nemodificat este excretat prin urina. Totusi, la
pacientii cu pneumonie sau nefrita cronica, poate fi excretata vitamina A
nemodificata (McEvoy,1988). 20% - 50% din retinolul absorbit este
eliminat in fecale si urina conjugat sau ca produsi de oxidare. Aproximativ
20% nu este absorbit sau este eliminat in fecale (Hathcock et al, 1990).
Retinolul este transportat in ser la celulele tinta complexat cu proteine
specifice de legare a retinolului, esterificat la R-FA (esteri retinil) de catre
enzima lecitin:retinol aciltransferaza (LRAT) si incorporat in particule de
lipoproteine (denumite chilomicroni la oameni).
Celule si tesuturi tinta:

- Lumenul intestinal: esterii retinil din dieta sunt convertiti la retinol de catre
enzimele pancreatice.
- Celulele absorbante din intestinul subtire: retinolul difuzeaza prin
membrana luminala si se leaga la CRBPII pentru transport la suprafata
seroasei. El este re-esterificat cu palmitat si incorporate in chilomicroni din
care retinolul este eliberat in sange.
- Vase de sange: retinolul, in sange, se leaga la RBP. Cand RBP este
319
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
deficitara sau vitamina A este in exces, esterii retinil se leaga la

lipoproteinele din plasma formand compusi tensioactivi care pot afecta
membranele celulare. Acidul retinoic nu se leaga la RBP, dar se poate lega
la albumina.
- Hepatocite: retinolul este eliberat prin endocitoza chilomicronilor din care
este re-esterificat pentru stocarea celulara si de-esterficat pentru eliberarea
de retinol inapoi in sange, atunci cand exista RBP libere.
- Celule epiteliale/mezenchimale tinta: Retinolul intra in celula si se leaga
la CRBPI. El este re-esterificat pentru pastrare si esterii sunt hidrolizati
pentru a elibera retinol. Retinolul este oxidat la acid retinoic (RA) pentru
legarea la receptorii specifici nucleari (RAR si RXR).
Aproximativ 80% din vitamina A preformata din dieta este absorbita, dat acest
procent poate sa se reduca daca dieta este saraca in lipide sau daca indivizii
sufera de sindrom de malabsorbtie a lipidelor. Forma preparatelor influenteaza rata
si extinderea absorbtiei de vitamina A din suplimente. Astfel, dispersiile apoase si
emulsiile conduc la nivele plasmatice mai mari, cu o rata mai rapida, cu pierderi
fecale mai mici, decat solutiile uleioase. Retinil esterii din dieta sunt eliberati din
hrana prin digestie proteolitica si sunt hidrolizati la retinol in intestin.
Retinolul este preluat de catre enterocite, sufera reesterificare si este incorporat in
chilomicroni care sunt eliberati in circulatie prin limfa. Dupa scindarea
chilomicronilor de catre lipazele serice, retinil esterii sunt eliberati, preluati de catre
hepatocite si re-hidrolizati. Retinolul rezultat este transferat celulelor stelate
(pastratoare de grasimi) si stocati sub forma de esteri grasi cu lant lung de atomi
320
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
de carbon. Aproximativ 90% din vitamina A din corp este pastrata in ficat pe
aceasta cale. Disponibilitatea rezervelor hepatice ale vitaminei A poate sa scada
daca statusul proteic este scazut.
Retinolul din plasma este, de obicei, mentinut sub un control strans homeostatic si
concentratiile nu se modifica semnificativ decat daca rezervele hepatice sufera
depletie severa. Daca capacitatea de stocare hepatice este depasita, nivelele in
plasma de retinil ester cresc, dar nivelele in plasma de retinol nu cresc.
Retinolul mobilizat este transportat in plasma legat la proteina de legare a
retinolului si la transtiretina. Absorbtia in tesuturile extra-hepatice apare prin
intermediul unui proces mediat de receptori. Odata intrat in celule, retinolul sufera o
serie complexa de oxidari metabolice, izomerizari si conjugari, cele mai multe dintre
ele fiind reversibile. Cateva enzime sunt implicate in aceste reactii, incluzand
citocromii P450. Proteinele de legare celulara directioneaza reactiile. Alte proteine
de legare intracelulara faciliteaza transportul metabolitilor specifici ai vitaminei A,
ca acidul retinoic, in nucleul celulelor, unde interactioneaza cu receptorii de
retinoizi nucleari (RAR si RXR) si participa la controlul expresiei genelor pentru
diferentiere si crestere.
Produsii oxidati sunt excretati in urrina sau conjugate cu acid glucuronic si excretati
in urina sau bila.
Vitamina D3
Calciferolii se absorb bine în partea de început a intestinului, cu condiţia
prezenţei bilei (este necesar mai ales acidul dezoxicolic). Vitamina
321
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
absorbită este transportată la ficat, inclusă în chilomicroni. În ficat suferă

un proces de hidroxilare (catalizat de o hidroxilază microzomală) în poziţie
25, se formează astfel 25-OH-colecalciferol sau calcifediol şi 25-OH-
ergocalciferol. Calciferolii şi derivaţii 25-hidroxi sunt forme circulante şi de
depozit ale vitaminei, ultimii având şi activitate biologică. Circulaţia în
sânge se face sub formă legată de o alfa-globulină specifică. Depozitarea
se face în ţesutul gras şi în ficat, pentru un timp îndelungat (câteva luni).
În rinichi, 25-hidroxiderivaţii sunt în continuare hidroxilaţi (sub influenţa
unei enzime mitocondriale), rezultând derivaţi 24, 25-hidroxilaţi, cu o
activitate biologică similară şi derivaţi 1,25-(OH) 2-colecalciferolul sau
calcitriolul, cu o potenţă de 100-1000 ori mai mare. Eliminarea vitaminei D
se face în majoritate, prin bilă. Procesele de activare prin hidroxilare a
calciferolilor sunt controlate prin mecanisme feedback negativ ,produşii
finali, în exces având acţiune inhibitoare asupra enzimelor care le
catalizează formarea. Aceasta evită acumularea de cantităţi prea mari din
metaboliţii activi, cu consecinţe toxice , asigurând în acelaşi timp ,
formarea unui plus de metaboliţi activi, în condiţiile unui disponibil redus
de vitamină.
Se absoarbe bine din tubul digestiv 75% în prezenţa secreţiei
biliare. Se depozitează în ficat, suprarenale, pulmon, rinichi, splină. T1/2 =
960 ore.
322
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Metabolizare - colecalciferolul este hidroxilat în ficat cu formarea de

25 hidroxicolecalciferol (25-HCC). Acesta este ulterior hidroxilat în rinichi
şi trece în 1,25 dihidroxicolecalciferol (1,25 DHCC).
7-dehidrocolesterolul este precursorul vitaminei D3 si formeaza
colecalciferol numai dupa ce a fost expus la radiatia UV.
Colecalciferolul este apoi hidroxilat in ficat pentru a deveni calcifediol (25-
hidroxivitamina D3). In continuare, calcifediolul este din nou hidroxilat, de
data aceasta in rinichi si devine calcitriol (1,25-dihidroxivitamina D 3).
Calcitriolul este cea mai activa forma de hormon a vitaminei D 3.


323
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Vitamina E
Intră în circulaţia sanguină încorporată în chilomicroni şi ajunge în ficat.
Transportul în sânge se face cu ajutorul lipoproteinelor. Se distribuie larg
în organism, ţesuturile cu concentraţie ridicată de vitamina E fiind ţesutul
adipos, ficatul, anumite glande endocrine şi trombocitele. Vitamina E este
puţin sau deloc metabolizată în organism, suferind procese de oxidare şi
conjugare. Se elimină prin intermediul bilei în fecale, o mică parte
eliminându-se şi urinar ca şi glucuronoconjugaţi.
Se absoarbe incomplet din tubul digestiv în prezenţa secreţiei
biliare, este depozitată în ficat şi ţesutul adipos şi este eliminată prin
fecale (50% din cantitatea ingerată) bilă, urină şi lapte.
Rol - intervine în echilibrul colesterolului liber/esterificat, în sinteza
nucleoproteinelor, în desfăşurarea activităţii glandelor sexuale şi în
funcţionarea normală a hipofizei. Favorizează sinteza glicogenului şi
intervine în integritatea morfofuncţională a muşchilor. Este protectoarea
tuturor vitaminelor prin deosebita ei valoare antioxidantă. Această acţiune
protectoare cel puţin în organism este împărţită cu un microelement de
mare valoare biocatalizatoare (seleniu). Se presupune că ar împiedica
unele procese oxidative protejând celula animală de acţiunea toxică a
acizilor graşi peroxidaţi, favorizând în acelaşi timp absorbţia şi depozitarea
în ficat a vitaminei A (împiedicând oxidarea - inactivarea acesteia).
324
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Soarta metabolica a alpha-tocopherol nu este pe intreg cunoscuta. Cand

sobolanii primesc 3.5 mg zilnic, oral, 3 - 15% din doza apare in fecale.
La doze mai mari decat aceasta, pana la 25% poate aparea in fecale. Nu
exista practice excretie urinara de tocoferoli, dar din studii cu substanta
radiomarcata se pare ca unul sau mai multi metaboliti de tocoferoli sunt
excretati in urina (Sternberg & Pascoe-Dawson, 1959).
Cand se administreaza mai mult decat necesarul zilnic, se inregistreaza o
anume depozitare de tocoferol in ficat (Sebrell & Harris, 1954).
Ratele de absorbtie raportate ale vitaminei E dupa consumul hranei au
variat de la 51% - 86% la 21% - 29%. Toate formele de vitamina E,
inclusiv toti omologii tocoferoli si tocotrienoli sunt absorbiti intr-o maniera
similara. Vitamina E este absorbita din lumenul intestinului subtire in
enterocite prin difuzie pasiva. Inainte de absorbtia sa, vitamina E este
emulsificata impreuna cu lipidele din dieta. Acizii biliari si sarurile biliare
secretate de catre ficat ajuta in procesul de emulsifiere. Lipoliza si
emulsificarea picaturilor lipidice formate conduc la formarea spontana de
miceli. Micelii ce contin vitamina E sunt absorbiti la nivelul mucoasei
intestinale in enterocite. Vitamina E este secretata de catre enterocite in
limfa in chilomicroni ce contin diferite forme de vitamina E, inclusiv alfa-,
beta-, gama- si delta-tocoferol si alfa-, beta-, gama- si delta-tocotrienol.
Singurele forme de vitamina secretate de catre ficat sunt RRR-alfa-
tocoferol natural si cele 4 forme 2R de tocoferol sintetic. Sunt secretate
nivele mici de alti omologi ai tocoferolului si tocotrienolului. O cale majora
325
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
de eliminare a vitaminei E administrata oral din corp este prin reciclare

biliara si excretie fecala (Machlin, 1991). Excretia fecala a vitaminei
include vitamina E neabsorbita, ca si vitamina neutilizata. De exemplu,
formele nesecretate de catre ficat, ca omologi beta-, gama- si delta-
tocoferol sunt excretati prin calea biliara. Studii recente au indicat ca
portiuni semnificative din omologii de vitamina E ingerati sunt metabolizati
prin omega-hidroxilare catalizata de catre citocromul P450 (CYP) urmata de
beta- oxidare pentru a se obtine compusi hidrosolubili denumiti
carboxietilhidroxicromani (CEHC) care sunt excretati prin rinichi dupa
conjugare cu sulfati (Schultz et al., 1995; Brigelius-Flohe si Traber, 1999;
Tanabe et al., 2004). CEHC par a fi metabolitii primari ai tocoferolilor si
tocotrienolilor si pot poseda activitate antioxidanta si proprietati
farmacologice (Yoshida si Niki, 2002; Jiang et al., 2000; Galli et al., 2004;
Hensley et al., 2004). Proteina de transport a alfa-tocoferolului (TTP) joaca
un rol important in secretia si incorporarea de vitamina E in forma de alfa-
tocoferol in VLDL in ficat si transportul sau ulterior catre diferite tesuturi
(Traber si Arai, 1999). Totusi, TTP are o afinitate joasa pentru tocotrienoli
si nu pare a juca un rol semnificativ in metabolismul acestora in corp.
Cantitati foarte mici de tocotrienol sunt secretate de catre ficat prin
circulatia in VLDL (PDR, 2005). Exista unele date ce sugereaza ca dozele mari
de gama-tocotrienol sunt partial convertite la alfa-tocoferol (Qureshi et al.,
2001). Cele mai multe studii de biodisponibilitate asupra vitaminei E se
concentreaza asupra vitaminei E naturale in comparatie cu vitamina E
326
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
sintetica si/sau vitamina E acetat, dar acestea nu sunt considerate utile in

estimarea biodisponibilitatii amestecurilor de tocoferoli, tocotrienol tocoferol
sau preparate cu tocotrienol.
Amestecuri de tocoferoli
Intr-un studiu pe voluntari sanatosi, 46 subiecti (barbati si femei, varsta
52.2 ± 1.5 ani) au primit suplimente pentru 8 saptamani de placebo sau
100 mg racemic alfa-tocoferil acetat sau amestec de tocoferoli echivalent
cu 20 mg alfa-tocoferol, 100 mg gama-tocoferol si 40 mg delta-tocoferol.
S-au prelevat probe de sange inainte si dupa perioada de suplimentare.
Scopul studiului a fost acela de a investiga efectele tocoferolilor asupra
agregarii plachetare si astfel plasma imbogatita in plachete a fost
preparata si analizata pentru tocoferoli, colesterol total si triacilglicerol prin
HPLC (Liu et al., 2003). Colesterolul total si triacilglicerolul au fost in
intervale normale, ramanand constante in timpul perioadei de suplimentare
si nu au diferit intre cele trei grupuri. Dupa suplimentarea cu amestec de
tocoferoli, concentratiile de alfa-, gama- si delta-tocoferol au crescut in
plasma imbogatita in plachete si au fost semnificativ mai mari decat linia
de baza dupa 8 saptamani de suplimentare. In grupul suplimentat cu
racemic alfa-tocoferil acetat, numai concentratia de alfa-tocoferol a
crescut. Din aceste studii se poate concluziona ca tocoferolii din proba de
amestec de tocoferol sunt biodisponibili. Datele au fost, de asemenea, in
linie cu faptul ca absorbtia de vitamina E atinge un platou cu cresterea
dozelor orale (Machlin, 1991).
327
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Tocotrienol tocoferol si tocotrienoli

Datele din literatura sugereaza ca nu exista o discriminare intre omologii
vitaminei E si nivelul de absorbtie si secretia de chilomicroni in intestine
(Kayden si Traber, 1993), desi un raport bazat pe un studiu la sobolani a
sugerat ca alfa-tocotrienolul este preferential absorbit comparativ cu gama-
si delta-tocotrienol cand se administreaza doze mari sub forma de amestec
(Ikeda et al., 1996).
In timp ce tocotrienolii si tocoferolii sunt absorbiti intr-o maniera similara,
ei au mecanisme diferite de transport si absorbtia in tesuturi poate reflecta
diferentele functionale (Ikeda et al., 1996; Hayes et al., 1993). Hayes et al.
(1993) au raportat ca tocotrienolii au fost transportati de catre
chilomicroni si au disparut din plasma in timpul eliminarii chilomicronilor.
Ei au raportat, de asemenea, ca la oameni in absenta hranei, concentratia
in plasma de tocotrienol nu a crescut semnificativ dupa suplimentarea cu
tocotrienol, in timp ce concentratia in plachete a d-tocotrienolului s-a dublat.
Concentratiile in plasma de tocotrienol au atins 1mol/l la oameni si intre 3-
20mol/l in diferite specii de animale dupa administrarea orala de tocotrienoli
(Raederstorff et al., 2002; Schaffer et al., 2005; O'Byrne et al,. 2000). Yap et
al. (2001) au analizat nivelele de tocotrienoli in plasma la 8 subiecti dupa
o singura doza orala de 300 mg de amestec de tocotrienoli in conditii de
absenta si prezenta de hrana si au concluzionat ca absorbtia de
tocotrienol este marita in prezenta hranei. Tocotrienolii administrati exogen
au un timp de injumatatire extrem de scurt (T1/2) si un circuit rapid.
328
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Valoarea aparenta a T1/2 a fost estimata a fi 4.4, 4.3 si 2.3 h pentru alfa-,
gama- si respectiv delta tocotrienol, in timp ce T1/2 pentru alfa-tocoferol
este de aproximativ 73-81 h (Yap et al., 2001; Schwedhelm et al., 2003).
Intr-un alt studiu, subiecti in absenta hranei, au primit o doza orala de
concentrate de ulei de palmier (continand 318 mg de alfa tocoferol plus
692 mg tocotrienoli). Probele de plasma la diferite intervale de timp au fost
analizate pentru tocoferoli si tocotrienoli (Fairus et al., 2004). Tocotrienolii
au fost abia detectabili in plasma, plasma trigliceride, LDL si HDL. Alfa-
tocoferolul a ramas forma majora circulanta de vitamina E in plasma cu
privire la tipul de vitamina E ingerata. In acest studiu, tocotrienolii au
aparut in plasma la 2 h, au atins un maxim intre 4 si 6 h si au disparut
complet in 24 h. Au fost comparate doua forme emulsifiate de tocotrienol si
une neemulsifiata in doza unica, intr-un studiu de biodisponibilitate
incrucisata la oameni (Yap et al., 2004). Cele doua formulari emulsifiate
au condus la nivele mai mari in plasma decat cea neemulsifiata. S-a
demonstrat importanta marimii picaturii si a ratei si extinderii lipolizei in
marirea biodisponibilitatii tocotrienolilor.
Tocotrienolii, in contrast cu alfa-tocoferolii nu sunt detectabili sau sunt abia
detectabili in cele mai multe tesuturi. Tocotrienolii sunt abia detectabili in
plasma normala umana (Hayes et al., 1993; O'Byrne et al., 2000). Cu
suplimentare de tocotrienoli s-a observat o absorbtie specifica la sobolani,
soareci si hamsteri (Ikeda et al., 2003). In studiile umane, suplimentarea
de tocotrienol nu a modificat concentratia acestuia in plasma, dar a
329
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
crescut usor concentratia in plachete a delta-tocotrienolului (Hayes et al.,

1993). A fost administrat un amestec de tocotrienol prin gavaj la sobolani
Sprague-Dawley si s-au masurat nivelele de tocotrienol in diferite
tesuturi la 0, 4, 8 si 24 h dupa administrare. In cheagurile de sange,
creier, timus, testicule si muschi, nu s-au detectat omologi ai
tocotrienolului. In tesuturile adipos epididimal, renal, subcutanat si brun si
in inima, nivelele de tocotrienol s-au mentinut sau au crescut pentru 24 h
dupa administrare. In ser, ficat, limfonoduri mezenterice, splina si pulmoni,
nivelele de tocotrienol au fost cele mai mari la 8 h dupa administrare.
Aceste rezultate sugereaza ca distributia si metabolismul tocotrienolilor la
sobolani variaza considerabil intre diferite tesuturi (Okabe et al., 2002).
Hamsterii suplimentati cu tocotrienoli au prezentat nivele detectabi de
alfa- si gama-tocotrienoli in tesutul adipos, dar nu si in alte tesuturi (Hayes
et al., 1993). Ikeda et al. (2003) au gasit rezultate similare la sobolani
suplimentati cu tocotrienoli cu exceptia ca alfa si gama-tocotrienolii au fost
detectati si in piele. Absorbtia selective de alfa- si gama-tocotrienoli de
catre piele s-a manifestat si la sobolani si soareci (Podda et al., 1996; Ikeda
et al., 2000). Lodge et al. (2001) au evaluat daca tocotrienolii sunt
metabolizati si excretati ca CEHC urinar. La voluntari sanatosi, s-a
monitorizat urina dupa suplimentarea cu tocotrienol. S-au obtinut colectii
complete de urina (24 h) pentru 2 zile inainte de expunere (linia de baza),
in ziua expunerii si 2 zile dupa ce subiectii (n = 6) au ingerat suplimentele
de tocotrienol. Subiectii au consumat 125 mg gama-tocotrienil acetat in
330
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
prima saptamana, apoi in urmatoarea saptamana 500 mg; apoi 125 mg

alfa-tocotrienil acetat s-a administrat in a treia saptamana, urmat de 500
mg in a 4-a saptamana. Concentratiile urinare de alfa- si gama-CEHC au
fost masurate prin HPLC cu detectie electrochimica. Nivelele urinare de
gama-CEHC au crescut de aproximativ 4-6 ori ca raspuns la cele doua
doze de gama-tocotrienol si apoi au revenit la linia de baza in urmatoarea
zi. S-au observat cresteri semnificative (P < 0.0001) in concentratiile
urinare de alfa-CEHC numai dupa ingerarea a 500 mg de alfa- tocotrienil
acetat. Tipic, 1-2% din alfa-tocotrienil acetat sau 4-6% din gama-
tocotrienil acetat au fost recuperate ca metaboliti urinari CEHC ai acestora.
Timpul de excretie a gama- CEHC a aratat o crestere in concentratia
urinara a gama-CEHC la 6 h si a atins un maxim la 9 h dupa ingerarea a
125 mg de gama-tocotrienil acetat. In sumar, tocotrienolii, ca si tocoferolii,
sunt metabolizati la CEHC; totusi, cantitatile excretate in urina umana sunt
mici comparativ cu marimea dozei. Excretia fecala este calea principala de
excretie a tocotrienolilor administrati oral. Produsii de excretie fecala includ
tocotrienolii neabsorbiti si tocotrienolii ce pot fi excretati pe cale biliara
(PDR, 2005). Studiile de biodisponibilitate au indicat ca tocotrienolii sunt
biodisponibili, cu timpi de injumatatire in plasma mai mici si probabil
distribuite diferita in tesuturi decat alfa-tocoferolul.
La animale, toti tocoferolii sunt absorbiti intr-o cantitate similara in intestine
si sunt transportati catre ficat in chilomicroni, in principal, dar α-tocoferolul
este utilizat si reexportat preferential. Acest proces este mediat de catre o
331
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
proteina de legare a tocoferolului specifica in ficat care are o afinitate

marcanta pentru α-tocoferol, transferandu-l la lipoproteinele din plasma (in
principal LDL si HDL la oameni) pentru transportul la alte tesuturi
(impreuna cu nivele mai mici de γ-tocoferol). Calea de “salvare“ a α-
tocoferolului conduce la o imbogatire de 20-30 de ori a acestuia in plasma
(concentratie medie 22-28 μM) fata de alti tocoferoli. Transferul
tocoferolilor din lipoproteine la tesuturile periferice este promovat de catre
enzima lipoprotein lipaza. Concentratiile de tocoferoli pot varia apreciabil
in randul tesuturilor, cu cele mai mari in tesutul adipos si glande
suprarenale, mai putin in rinichi, inima si ficat sic el mai putin in eritrocite.
tocotrienolii din dieta sunt, de asemenea, absorbiti in intestine, dar mai
putin eficient.
Procesul de conservare a unui tocoferol specific pare a determina
activitatile relative ale vitaminei E ale tocoferolilor si tocotrienolilor in vivo,
mai degraba decat puterile lor individuale ca antioxidanti, asa cum a fost
masurat pe sisteme model in vitro. Tocotrienolii sunt antioxidanti mai
puternici, cel putin in vitro, in timp ce γ-tocoferolul (care este relativ
abundant in piele) are unele proprietati biologice specifice care sunt
distincte de cele ale α- tocoferolului.
Cei mai multi tococromanoli, altii decat α-tocoferolul, impreuna cu orice
exces din acesta din urma, sunt metabolizati. Surplusul nedorit poate fi
excretat in urina sub forma de “metaboliti Simon”, acid α-tocoferonic si α-
332
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
tocoferonolactona, cupa scindarea oxidative a cozii fitil. Totusi, acestia

sunt normal sub forma de conjugate sulfat sau esteri glucuronid.
Primul pas in catabolism este ω-hidroxilarea de catre citocromul P450

(CYP4F2) la carbonul 13’ pentru a forma un 13’-hidroxicromanol, urmat de
o β-oxidare pentru a taia 2 sau 3 atomi de carbon din lantul fitil in fiecare
ciclu. Au fost identificati diversi intermediari carboxicromanol pentru toti
tocoferolii impreuna cu forme sulfatate a acestora in culturile celulare
umane in vitro.
Vitamina E este absorbita in intestin si intra in circulatia prin sistemul
limfatic. Este absorbita impreuna cu lipidele, impachetata in chilomicroni
si transportata catre ficat cu acestia. Acest proces este similar pentru
toate formele de vitamina E testate. Numai dupa trecerea prin ficat,
tocoferolul apare preferential in plasma. Cea mai mare cantitate de
tocoferoli ingerata este secretata in bila sau nu este preluata si este
excretata in fecale.
Degradare
Produsi cu oxidarea inelului croman
333
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Datorita interesului mare in functia antioxidanta a vitaminei E, studiile de

metabolism s-au concentrate asupra metabolitilor ce rezulta din oxidarea
gruparii croman. produsul principal de oxidare hepatica a fost descris ca
fiind α -tocoferil quinona derivat din reactia radicalului tocoferoxil cu un
radical peroxil. α -Tocoferil quinona poate fi redusa la α -tocoferil
hidroquinona de catre enzimele microzomale si mitocondriale
dependente de NAD(P)H . Quinona si hidroquinona nu au fost gasite in
membranele biologice tratate cu azo-bis(amidinopropan), un generator
de radicali peroxil. Timp de decenii, singurii metaboliti urinari cunoscuti ai
α –tocoferolului, denumiti metaboliti Simon, au fost descrisi in 1956 .
Acesti metaboliti, acidul α -tocoferonic si lactona sa, s-au gasit in nivele
crescute in urina la subiectii care au consumat 3-5 g rac -tocoferol .
Inelul croman este deschis in metabolitii Simon. Deschiderea inelului
incepe cu formarea de radical α -tocoferoxil, cand α –tocoferolul si-a
exercitat functia antioxidanta. Metabolitii Simon au fost astfel un
indicator ca vitamina E a reactionat ca un antioxidant. Este paradoxal,
totusi, de ce aporturi mari de vitamina E au crescut distrugerea sa
oxidativa.
Vitamina B1:
Tiamina se absoarbe din intestin prin transport activ, pentru dozele mari
adăugându-se şi un proces de difuziune. În mucoasa intestinală este
transformată enzimatic în tiamin pirofosfat (TPP). Dozele mici
334
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
corespunzătoare aportului alimentar minim se metabolizează în întregime,

dozele mai mari se depozitează în ficat şi este metabolizată sub influenţa
tiaminazei . Se elimină prin urină, lapte şi fecale.
Absorbţia se face limitat din tubul digestiv (10-15 mg/zi), se
depozitează în ficat şi este metabolizată sub influenţa tiaminazei. Se
elimină prin urină, lapte şi fecale. T1/2= 0,35 ore.
Tiamina este eliberata prin actiunea fosfatazei si pirofosfatazei in intestinal
subtire superior. La concentratii mici, procesul este mediat de purtatori si
la concentratii mai mari, absorbtia apare prin difuzie pasiva. Transportul
activ este cel mai mare in jejun si ileum (este inhibit de consumul de alcool
si deficienta de acid folic). Declinul in absorbtia tiaminei apare la aporturi
de peste 5 mg. Celulele mucoasei intestinale au activitate tiamin
pirofosfokinaza, dar nu este clar daca enzima este legata de absorbtia
activa. Majoritatea tiaminei prezenta in intestin este in forma pirofosforilata
ThDP, dar cand tiamina ajunge in partea seroasa a intestinului este
deseori in forma libera. Absorbtia de tiamina de catre celulele mucoasei
este probabil legata pe unele cai cu fosforilarea/defosforilarea sa. In
partea seroasa a intestinelor, eliminarea de vitamina de catre aceste
celule este dependenta de ATP-aza dependenta de Na +.
Absorbtia tiaminei de catre celulele sangelui si alte tesuturi are loc prin
intermediul unui transport activ si prin difuzie pasiva. Aproximativ 80% din
tiamina intracelulara este fosforilata si cea mai mare cantitate este legata
la proteine. In unele tesuturi, absorbtia si secretia de tiamina par a fi
335
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
mediate de catre transportorul de tiamina solubila care este dependent de

Na+ si un gradient de protoni transcelular.
Tiamina si metabolitii sai acid (acid 2-metil-4-amino-5-pirimidin carboxilic,
acid 4-metil-tiazol-5-acetic si acid tiamin acetic) sunt excretati in principal
in urina.
După ingestie, absorbţia vitaminei B1 are loc preponderent la nivelul
jejunului şi ileonului şi, într-o măsură mult mai redusă, la nivelul intestinului
gros. Celulele de la nivelul mucoasei intestinale secretă tiaminfosfokinaze,
care determină fosforilarea tiaminei cu formarea de tiaminpirofosfat (TPP),
forma activă a vitaminei B1. Procesul de fosforilare a tiaminei are un rol
important şi în mecanismele de absorbţie ale acestei vitamine.
Absorbţia tiaminei se face prin mecanisme active sau pasive, în
funcţie de concentraţia intestinală a acesteia. Astfel, la concentraţii
fiziologice, absorbţia se realizează prin mecanisme active, mediate prin
molecule carrier, iar la concentraţii crescute absorbţia se face
preponderent prin difuziune pasivă, mecanism care are o eficienţă mult
mai redusă decât absorbţia activă, minimalizând astfel potenţialul toxic al
unor doze ridicate de vitamină B1.
La om, capacitatea maximă de absorbţie este de 10 – 15 mg pe zi.
Într-un studiu efectuat pe 6 voluntari umani, s-a demonstrat că după
administrarea pe cale orală a 50 mg tiamină, concentraţía plasmatică a
acestei vitamine creşte cu până la 179%, nivelul maxim atingându-se la
53 de minute de la administrare. Desigur că în cazul administrării pe cale
336
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
intravenoasă a aceleiaşi cantităţi de tiamină, concentraţia plasmatică

maximă se atinge mult mai rapid decăt în cazul adminstrării pe cale orală.
După absorbţie, tiamina nu formează depozite importante, fiind
necesar un aport continuu al acestei vitamine. Concentraţii mai mari se
găsesc în miocard, ficat, rinichi şi creier, sub formă de tiaminpirofosfat.
Atât în sânge, cât şi în ţesuturi, tiamina se poate găsi fie sub formă
liberă, fie sub formă fosforilată: mono-, di- (pyro) sau trifosfat, forme care
sunt interconvertibile.
Aproximativ 90% din cantitatea totală de tiamină din sânge se
găseşte în eritrocite. Pătrunderea intracelulară a tiaminei se face prin
mecanisme de transport activ.
In tractul gastrointestinal, formele legate ale tiaminei sunt scindate si
formele libere sunt absorbite in primul rans in intestinul subtire proximal.
Absorbtia tiaminei pare a i pasiva la concentratii mari sau farmacologice si
activa, printr-un sistem mediat de purtatori, la concentratii mici sau
fiziologice. Distributia in tesuturi a tiaminei pare a fi uniforma, cu
concentratii mai mari gasite in ficat si rinichi. In tesutul nervos, in general,
se gasesc concentratii mici de tiamina. In corpul uman, aproximativ 80%
din tiamina prezenta este pastrata ca TPP, 10% ca forma trifosfat si restul
ca forma monofosfat. Tiamina este una dintre cele mai putin pastrate
vitamine de catre corp. Mamiferele pot termina rezervele din corp in 1-2
saptamani. Porcul, totusi, este o exceptie la aceasta regula generala. El
poate stoca nivele mai mari de tiamina in muschii scheletali. La mamifere,
337
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
excesul de tiamina este in primul rand eliminat prin urina in forma

nemodificata.
In sange si tesuturi, tiamina este prezenta ca forme libera si mono-, di-
(piro) si trifosforilate care sunt interschimbabile. Formele libera si
fosforilate sunt transportate in eritrocite, dar plasma si fluidul cerebrospinal
contin numai formele libera si monofosforilata. In tesuturi, cea mai mare
cantitate de tiamina prezenta este convertita la forma pirofosfat. Ficatul
contine cea mai mare concentratie de tiamina. Metabolismul catabolic
ajunge la aproximativ 1 mg/zi si are loc, in cea mai mare parte in ficat.
Continutul mediu de tiamina in laptele uman a fost raportat a fi de 0.16
mg/L.
Tiamina clorhidrat s-a estimat a avea o biodisponibilitate situata intre 3.7%
si 5.3%. Acest studiu a demonstrat ca mecanismul de absorbtie nu este
saturabil pana la 1500 mg.
Vitamina B2:
implicate in metabolismul celular general ca acceptori de hidrogen.
338
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

vitamine.
Riboflavina este absorbita rapid din intestinul subtire si distribuita in toate
tesuturile, totusi, o cantitate foarte mica este stocata. Riboflavina este
absorbita larg printr-un mecanism de transport ce implica fosforilarea
vitaminei la flavin mononucleotida cu numai un nivel mic absorbit prin
difuzie pasiva. Dozele mari pot sa nu fie absorbite cantitativ datorita
miscarii rapide de la locurile de absorbtie.
Feder et al. (1991) au investigat cinetica absorbtiei riboflavinei in vivo.
Intestinul subtire de la sobolanii anesteziati a fost perfuzat cu 14C-
riboflavina in concentratii variind intre 0.31 si 10.00 μmol/l. In afara de
absorbtia de riboflavina din perfuzat, s-a determinat pasajul vitaminei in
339
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
sangele portal (vena porta) si periferic (vena femurala). Absorbtia s-a

dovedit a fi mecanismul predominant de absorbtie. Constanta aparenta de
transport a componentului saturabil s-a calculat a fi 0,38 μmol/l.
Concentratiile de 14C-flavina in sangele portal si periferic s-au estimat ca
functie a concentratiei de riboflavina in mediul de perfuzie. Caracterul dual
al absorbtiei a fost reflectat de catre nivelele de flavina in sangele portal.
Constantele de eliminare au fost independente de concentratia de
riboflavina in mediul de perfuzie.
Riboflavina s-a aratat a fi prezenta in celulele rosii sanguine.
Timpul de injumatatire al riboflavinei este de aproximativ 66-84 minute
dupa administrarea orala sau intramusculara a unei singure doze mari la
indivizi sanatosi.
Legarea riboflavinei de catre proteinele plasmatice de la subiecti sanatosi
umani a fost examinata prin dializa la echilibru utilizand o concentratie
fiziologica de [2-14C]-riboflavina (0.04 μM). Legarea a variat de la 0.080 la
0.917 pmol de riboflavina/mg proteina (medie ± SD de 0.274 ± 0.206) care
a corespuns de la 4.14 la 49.4 (15.5 ± 11.0) pmol/ml plasma (n=34).
Barbatii si femeile au prezentat rezultate similare. Albumina a legat
riboflavina numai foarte slab (Kd = 3.8-10.4 mM), desi FMN si produsii de
degradare fotochimica (lumiflavina si lumicrom) s-au legat mai strans.
Legarea la fractia gamaglobulinelor a fost atribuita IgG si IgA din cauza ca
proteinele de legare si imunoglobulinele copurificate utilizand diferite
metode au fost indepartate prin tratamentul plasmei cu conjugatul proteina
340
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
A-agaroza si au coincis la electroforeza urmata de autoradiografie pentru

detectia [2-14C]-riboflavina.
Diferentele intre probele de plasma corelate cu legarea s-au recuperat cu
imunoglobulinele. Legarea nu a fost legata direct de nivelele totale de IgG
sau IgA ale subiectilor si a parut ca legarea este datorata unor subfractii
ale acestor proteine.
Vitamina B3:
Niacina este metabolizata rapid si sufera un metabolism de prima trecere
extensiv. Medicamentul este convertit la cativa metaboliti, inclusiv acid
nicotinuric (NUA), nicotinamida si nicotinamid adenin dinucleotida (NAD).
La doze utilizate pentru a trata hiperlipoproteinemia, calea metabolica
principala pare a fi saturabila si niacina se crede ca manifesta o
farmacocinetica nelineara, dependenta de doza. Nicotinamida nu pare a
exercita efecte antilipemice; activitatea altor metaboliti asupra fractiilor de
lipoproteine este necunoscuta.
Niacina este rapid si extensiv (60-76% din doza) absorbita dupa
administrarea orala. Niacina este distribuita in principal in ficat, rinichi si
tesut adipos. Medicamentul, de asemenea, s-a aratat a distribui in lapte la
oameni.
Niacina si metabolitii sai sunt eliminate rapid in urina. Dupa doze unice si
multiple, aproximativ 60 - 76% din doza de niacina administrata ca
niaspan a fost recuperata in urina ca niacina si metaboliti; pana la 12% s-a
341
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
recuperat ca niacina nemodificata dupa doze multiple. Raportul

metabolitilor recuperate din urina a fost dependent de doza administrata.
Datele de absorbtie, distributie si excretie la sobolani si mamute au fost
comparate pentru doze orale unise de sorbinicat si acid nicotinic (niacina)
radiomarcate. Nivelele maxime in sange de sorbinicat au fost atinse la 8 h
comparativ cu 15 min pentru acid nicotinic. S-a observat excretia lenta de
sorbinicat si nivele in sange constante de aproximativ 10% din cele ale
acidului nicotinic. Modelele de excretie radioactive au sugerat ca excretia
urinara de sorbinicat este 50% din cea a acidului nicotinic, in timp ce
excretia fecala de sorbinicat este de cateva ori cea a acidului nicotinic.
342
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

Pe baza unui interval de masuratori, nivelele de niacina in tesuturi sunt de
50–74 mg/kg carne, aproximativ 140–180 mg/kg ficat, 0.8 mg/kg oua
proaspete, 0.46–0.87 mg/kg lapte si 47–65 mg/kg carne peste (Leeson si
Caston, 2003; Niehoff et al., 2009; CIV-INRA, 2010).
Desi niacina este, in general, considerata ca fiind eliminata rapid, fara un
potential semnificativ de retentie in tesuturi peste nivelele fiziologice,
cateva studii au aratat o dispozitie crescuta dupa hranirea cu nivele mari
la gaini ouatoare (aproximativ +65 % in oua) si dupa administrarea
duodenala (aproximativ +75 % in lapte) (Wagner et al., 1997; Leeson si
Caston, 2003). Totusi, un alt studiu a gasit o corelatie intre concentratiile
orale mari si concentratiile mai mici de niacina in lapte (Nilson et al.,
1967).
Vitamina B5:
Vitamina B5 sub formă de coenzimă A este hidrolizată la nivel intestinal ,
se absoarbe , iar în ţesuturi se transformă în doi cofactori enzimatici:
Coenzima A şi fosfopanteteina (grupul prostetic al ACP, acil-carrier
protein). Eliminarea are loc la nivel renal.
343
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Cand se gaseste in alimente, cea mai mare cantitate de acid pantotenic

este sub forma de CoA sau ca proteina puratatoare de grupari acil (ACP).
Pentru ca celulele intestinale sa absoarba aceasta vitamina, ea trebuie
convertita la acid pantotenic liber. In lumenul intestinului, CoA si ACP sunt
hidrolizate la 4'-fosfopanteteina care este apoi defosforilata in panteteina.
Panteteinaza, o enzima intestinala, hidrolizeaza panteteina in acid
pantotenic liber. Acesta este absorbit in celulele intestinale printr-un sistem
activ dependent de sodiu, saturabil. La aporturi mari, cand acest
mecanism este saturat, o parte din acidul pantotenic poate fi, de
asemenea, absorbit prin difuzie pasiva. Daca aportul creste de 10 ori,
totusi, rata de absorbtie scade cu 10%.
Vitamina B6:
Microflora rumenului sintetizeaza piridoxina in nivele, in mod normal,
suficiente pentru necesitatile rumegatoarelor. Sinteza microbiana, de
asemenea, apare in colon la nerumegatoare. Forma de piridoxina din
aceasta sursa nu este absorbita in nivele apreciabile din acel organ.
Absorbtia vitaminei are loc in intestinul subtire printr-un proces pasiv.
Dupa administrarea unei doze de PN, nivelul de vitamina recuperat in
urina a fost de 50-70 % pentru sobolan, 20% pentru caini si mai putin de
10% pentru oameni.
Odata ingerata, piridoxina trebuie sa fie convertita la formele sale active,
PLP si PMP. Conversia necesita flavomononucleotide (FMN), flavin adenin
344
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
dinucleotida (FAD) si niacinamid adenin dinucleotida (NAD). Astfel, o

deficienta in niacina sau riboflavina, necesare pentru formarea de NAD si
FAD, poate determina nivele saczute de forme active ale piridoxinei.
Piridoxal fosfatul functioneaza cu kynureninaza in sinteza niacinei din
triptofan. In deficienta in piridoxina, diminuarea acestei reactii conduce la
formarea de acid xanturenic care este excretat in urina. Acidul xanturenic
urinar este, astfel, un indicator sensibil al deficientei in piridoxina.
Aproximativ 70% din vitamina este excretata in urina ca metabolit inactiv,
acid 4-piridoxic.
Formele fosfat ale vitaminei B6 in hrana sunt defosforilate in lumenul
intestinal si piridoxina, piridoxalul si piridoxamina sunt absorbite din
intestinul subtire printr-un proces dependent de energie. Toate trei sunt
convertite la piridoxal fosfat in tesuturi. O parte din vitamina B6 prezenta in
hrana bazata pe plante este biologic nedisponibila din cauza ca este
prezenta sub forma de piridoxin glicozide care nu sunt hidrolizate de catre
enzimele intestinale. Aceste glicozide pot fi absorbite, dar nu actioneaza
ca si coenzime in corp si sunt excretate nemodificate in urina. Toate cele
trei forme ale vitaminei B6 se absorb rapid in intestinul subtire. Marimea
absorbtiei scade dupa rezectia gastrica sau la pacientii cu sindrom de
malabsorbtie. Piridoxina in exces este excretata in urina.
Piridoxina in hrana este convertita la forme active in ficat, un proces ce
necesita zinc si riboflavina. Vitamina B6 este pastrata in ficat, 50% fiind de
asemenea prezenta in muschi, legata la glicogen fosforilaza. Piridoxina
345
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
este pastrata si in creier. Stocul total in corp la adulti este intre 6 si 27 mg.
Piridoxina sub forma de piridoxal traverseaza placenta, concentratiile
plasmatice fetale fiind de 5 ori nivelul gasit in plasma maternala. Cele trei
forme ale vitaminei B6 sunt prezente in tesuturile corpului, in principal sub
forma de derivati 5’-fosforilati ai piridoxalului si piridoxaminei. Timpul de
injumatatire al piridoxinei este de 15-20 zile si nu este legata semnifictiv la
proteinele plasmatice.
Piridoxina, piridoxalul si piridoxamina sunt metabolizate extensiv in ficat
prin fosforilarea de catre piridoxalkinaza. Piridoxina fosfat este oxidata la
forma de coenzima activa, piridoxal-5-fosfat de catre o enzima gasita in
principal in ficat. Piridoxal-5-fosfatul sufera interconversie cu piridoxamina-
5-fosfat prin transaminare enzimatica. Formele fosforilate sunt hidrolizate
de catre fosfataze.
Piridoxalul este oxidat in ficat la acid piridoxic.
Biodisponibilitatea vitaminei B6 din furaje nu depăşeşte în general
pragul de 75%, dat fiind faptul că o parte din vitaminele B6 din plante se
găsesc sub formă de piridoxin glicozide, care nu pot fi hidrolizate de către
enzimele prezente la nivel intestinal.
După absorbţie, vitamina B6 ajunge în sânge unde se fixează, într-o
măsură destul de redusă, la proteinele plasmatice. Din cantitatea totală de
vitamină B6 din sânge, aproximativ 50% ajunge în ficat, restul fiind
distribuit în musculatură şi creier.
346
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Piridoxina traversează placenta, sub formă de piridoxal, atingând în

plasma fetală concentraţii de până la 5 ori mai mari decât în plasma
maternală.
La omul adult, cantitatea totală de piridoxină stocată în organism
variază între 6 şi şi 27 mg.
Biotransformarea piridoxinei, piridoxaminei şi piridoxalului se
realizează în cea mai mare măsură la nivelul ficatului prin fosforilare de
către piridoxal kinaze. Piridoxin fosfatul este oxidat la piridoxal 5-fosfat,
forma activă a vitaminei B6, sub acţiunea unei oxidaze prezente
preponderent la nivelul ficatului. Piridoxal 5-fosfatul poate fi convertit la
piridoxamin 5-fosfat (formă activă metabolic, dar cu un spectru mai îngust
de acţiuni biochimice) sub acţiunea unei transaminaze, reacţie care este
reversibilă.
Principalul produs de metabolism al vitaminei B6 este acidul 4-
piridoxic. Se estimează că 40 - 60% din cantitatea de vitamină B6 ingerată
este supusă oxidării la acid 4-piridoxic.
Vitamina B12:
Absorbtia vitaminei B12 are loc prin doua procese, unul mediat de factorul
intrinsec (IF) si altul prin difuzie mediate ne -IF. Ultima cale reprezinta un
procent mic, dar constant (~1.2% din expunere) din vitamina B12
absorbita si ca o consecinta, acest proces devine cantitativ mai important
la doze (farmacologice) mari.
347
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Biodisponibilitatea nivelelor fiziologice de vitamina B12 din hrana este

astfel limitat prin capacitatea mecanismului mediat de IF la ~1.5-2
μg/masa. Acest mecanism ia cateva ore pentru recuperare si poate apoi
media absorbtia unui nivel similar ca un eveniment consecutiv. Un model
similar de absorbtie este observat cu vitamina B12 cristalina cu saturarea
sistemului IF ce are loc, de asemenea, la 1.5-2.0 μg/test (Scott 1997).
Cand o doza fiziologica de cyanoCbl radioactive este administrata oral,
indivizii sanatosi absorb ~ 70% dintr-o doza de 0.5 μg si ~55% dintr-o
doza de 1 μg (Daller et al 1961, Mollin et al 1957).
Berlin et al (1968) au gasit ca, in medie, proportia dintr-o doza de
cyanoCbl absorbita prin calea nemediata de IF a fost de aceeasi marime
cand un individ a avut o absorbtie normala, a avut anemie perinicioasa
(lipsa de IF) sau a avut alte forme de absorbtie disturbata datorita
malabsorbtiei idiopatice, ileita, gastrectomie totala, ilectomie sau
jejunectomie. Aceste observatii au fost confirmate si de altii. De exemplu,
Altay si Cetin (1999) au gasit ca administrarea orala a 1000 μg vitamina
B12 la copii cu malabsorbtie selective pentru vitamina B12 a condus la
cresteri similare in Cbl serice cu cele observate la martorii de aceeasi
varsta.
Concentratiile de vitamina B12 in corp cresc cu varsta si la adultii
sanatosi, continutul total in corp de vitamina B12 este de ~3-5 mg, din
care 50-80% este continuta in ficat. In ficat, eritrocite, creier si rinichi
>70% din vitamina B12 este prezenta in forma de adoCbl cu numai ~1-3%
348
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
in forma de metil Cbl. In contrast, Cbl in plasma este in principal in forma

de metil Cbl (60-80%), cu restul fiind OH-Cbl si adoCbl. Deoarece 90% din
Cbl circulanta este legata la TC I, cea mai mare cantitate ca metil Cbl
trebuie sa fie legata la Hc. Semnificatia distributiilor diferite ale diferitelor
forme nu este clara (Seetharam 1999, Weir si Scott 1999; Russell-Jones
si Alpers 1999). In ficat, timpul de injumatatire biologic al vitaminei B12
este estimat a fi >400 zile (Basu si Dickerson 1996).
Vitamina C:
Acidul ascorbic face parte din clasa vitaminelor hidrosolubile, astfel că se
absoarbe rapid din tractul digestiv şi se regăseşte în majoritatea lichidelor
din organism. Absorbţia poate fi diminuată în caz de hipoaciditate.
Absorbţia la nivel intestinal a vitaminei C se realizează împotriva
gradientului concentraţiei sale prin intermediul unui sistem de transport
specific (transport activ). În cazul administrării unor doze mari de vitamina
C, absorbţia intestinală se realizează prin transport pasiv( difuzie). În
cantităţi mari se găseşte în ficat (30-100 mg/g) şi suprarenale (100 mg/g),
legarea de proteinele plasmatice fiind de 25% . Nu este depozitată în
organism, fiind necesar un aport exogen continuu. Principalii metaboliţi ai
vitaminei C se elimină din organism pe cale renală şi prin fecale.
Concentratiile plasmatice normale ale acidului ascorbic sunt de cca 10 -
20 µg/mL. Retinerea totala in corp a acidului ascorbic a fost estimate la
1.5 g cu un circuit de 30 - 45 mg zilnic (McEvoy, 1993).
349
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Concentratiile plasmatice de acid ascorbic cresc cu doza ingerata pana

este atins un platou cu doze de 90 - 150 mg zilnic (McEvoy, 1993).
Acidul ascorbic se distribuie in tesuturile corpului cu concentratii mari in
ficat, leucocite, plachete, tesuturi glandulare si ochi. In plasma aproximativ
25% din acidul ascorbic este legat la proteine.
Acidul ascorbic traverseaza placenta; concentratia in sangele ombilical
este in general de 2-4 ori mai mare decat concentratia in sangele matern.
Acidul ascorbic este distribuit in lapte. La mamele care alapteaza ce au o
dieta normala, laptele contine 40 - 70 µg/mL vitamina C (McEvoy, 1993).
La oameni si cobai, absorbtia de vitamina C are loc in mucoasa bucala,
stomac si intestinul subtire. Absorbtia bucala de vitamina C este mediata
prin difuzie pasiva prin membrana cavitatii bucale. Absorbtia
gastrointestinala are loc prin intermediul unui mecanism de transport
eficient si activ, dependent de sodiu, ce necesita energie si este mediat
de purtatori (Stevenson, 1974). Gabby si Singh (1991) au explicat, de
asemenea, absorbtia vitaminei C printr-un sistem de transport activ
localizat in intestin si reabsorbtia sa in rinichi. Deoarece mecanismul de
absorbtie in intestin si rinichi poate atinge un punct de saturatie, este mai
bines a se administreze doze multiple mai mici de vitamina C de-a lungul
unei zile decat o singura doza mare. La doze mari, procesul este saturat;
pana la mg, exista o absorbtie medie de 70%, dar absorbtia scade de la
50 la 16% la doze ce variaza in intervalul 1.5-12 g (Kublr si Gehler,
1970). Aproximativ 80-90% din acidul ascorbic este absorbit in tractul
350
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
gastrointestinal. Acidul ascorbic absorbit circula liber in plasma, leucocite

si hematii si intra in toate tesuturile cu concentratii maxime de 68-86
µmol/l in plasma atinse dupa aporturi orale de 90-150 mg/zi (Olson si
Hodges, 1987). Corpul utilizeaza acidul ascorbic in 2 ore si apoi, de
obicei, il elimina din sange in 3-4 ore. Vitamina C este utilizata mai rapid
in conditii de stres, alcool sau tutun. Nivelele de vitamina C in sange la
fumatori sunt mult mai mici decat cele ale nefumatorilor care au primit
aceleasi doze. Febra, infectiile virale, antibioticele, analgezicele,
Acidul ascorbic este distribuit in toate tesuturile corpului, cu nivele mai mari in
glandele suprarenale, pituitara si retina si nivele mai mici in rinichi si muschi.
Vitamina C se oxideaza la acid dehidroascorbic, care este hidrolizat la acid
dicetogulonic si apoi este oxidat la acid oxalic si acid treonic. La doze mari poate
aparea oxidarea pana la dioxid de carbon.
351
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Dispozitia cinetica in plasma si tesuturi a acidului ascorbic la vitei

A fost determinata, la vitei nounascuti, dispozitia cinetica a acidului
ascorbic (AA) si acidului dihidroascorbic (DHA). Dupa administrarea de
AA radiomarcat, pe cale intravenoasa la vitei nounascuti, eliminarea
totala din plasma (CI) a fost joasa ( 40.8 ± 9.5 ml/kg.h), volumul de
distributie in faza de platou (Vss) a fost foarte mare (8.9 ± 2.2 l/kg) si
timpul de rezidenta mediu (MRT) al AA a fost lung (230 ± 85 h). Dupa
administrarea unei doze de 3 g de AA, CI a fost mare (450 ± 146 ml/kg
h), Vss a fost mic (0.658 ± 0.236 l/kg) si MRT a fost scurt (1.49 ± 0.41
h), indicand o nelinearitate puternica a dispozitiei AA la vitei si
imposibilitatea prevenirii scorbutului cu utilizarea unei doze de
incarcare AA. Nelinearitatea a fost explicata prin saturarea reabsorbtiei
renale si a absorbtiei tesuturilor. Rezerva estimata a corpului de AA a
fost de 23.1 ± 6.8 mg/kg. Pe baza unei analize compartimentale si a
masuratorilor de concentratii in tesuturi, s-a sugerat ca plamanul (19%
din rezerva) constituie o rezerva de capacitate mica, dar rapid
mobilizata ce poate asigura necesitatea acuta de AA, in timp ce muschii
si ficatul (40 si respectiv 33% din rezerva) au capacitate mare de a
retine AA, dar aceasta este mobilizata lent si este implicata in
acoperirea necesitatilor de AA ale viteilor pe termen lung. Rata de
intrare medie zilnica de AA in primele 7 zile de viata a fost de 3.43 ±
1.16 mg/kg si s-a sugerat ca viteii sunt capabili sa sintetizeze AA in
etapa timpurie.
352
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Speciile mamifere, cu exceptia oamenilor, altor primate si cobailor, sunt

capabile sa sintetizeze acid ascorbic (AA) in ficat sau rinichi si astfel nu
necesita suplimentarea prin dieta. In acord cu acest punct de vedere
general acceptat, capacitatea enzimatica a ficatului la bovinele adulte de a
sintetiza AA este sufcienta pentru a acoperi necesitatile de vitamina C.
Totusi, este de mentionat ca bovinele adulte sunt predispuse la deficienta
cu AA cand sinteza de AA este insuficienta din cauza ca aporturile
exogene ale acestei vitamine sunt distruse rapid de catre microflora
ruminala. S-a raportat, de asemenea, ca sinteza de vitamina C la vitei nu
apare decat la 2-3 saptamani de la nastere. Astfel, in timpul primei
saptamani de viata, cerintele de AA ale viteilor trebuie sa fie acoperite de
catre colostru si lapte si stocul prenatal de vitamina C, lucru ce se
bazeaza pe capacitatea mamei de a sintetiza AA. Acest fapt este sprijinit
de observarea de dermatoza de tip scorbut la viteii care au primit
insuficient lapte integral, dar care au fost tratati cu succes prin injectare de
AA. Mai general, s-au raportat scorbut si continut mic de AA in sange la
viteii intarcati, sugerand ca in timpul primei saptamani de viata, viteii au
nevoie de aproximativ 2-2.5 mg/kg AA/zi in lapte.
Aceste observatii au indicat ca statusul AA la vitei merita atentie, in special
de la nastere pana la declansarea sintezei endogene de ascorbat. In mod
curent, exista informatii definitive putine privind cerintele de vitamina C la
rumegatoare, inclusiv viteii. Pentru a se obtine date in acest sens, trebuie
sa fie cunoscuti cel putin doi parametrii: concentratia AA in plasma
353
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
considerata a fi adecvata nutritional si eliminarea totala din plasma a AA.

Scopul acestui studiu a fost acela de a furniza parametrii fiziologici de
baza pentru caracterizarea dispozitiei AA la vitei si anume eliminarea
totala din plasma, marimea rezervei metabolice, rata de intrare, distributia
in tesuturi, absorbtia din tractul digestiv, efectul de prima trecere prin ficat
si rata de eliminare urinara. Asa cum s-a raportat, AA se poate acumula in
celulele sanguine si plachete si trebuie acordata o atentie speciala
distributiei AA intre plasma si celulele din sange.
Colina:
Colina din dieta este absorbita din lumenul intestinului subtire. Enzimele
pancreatice pot elibera colina din fosfatidilcolina din hrana. Inainte sa fie
absorbita din intestin, o parte din colina este metabolizata de catre bacterii
pentru a forma betaina si metilamine.
Concentratiile de colina in plasma variaza de la 9 la 20 μmol/l, cei mai
multi subiecti avand nivele in plasma de 10 μmol/l.
Intr-un studiu cu 4 pacienti care au primit nutritie parenterala totala pe
termen lung timp de 4 zile consecutive si doze crescande de 7, 14, 28 si
56 mmol (8000 mg, cea mai mare doza) au fost administrate iv pe o
perioada de 12 ore la fiecare subiect. Colina libera in plasma inainte de
fiecare aplicare a fost de 5.2 ±2.1 nmol/l. La toti cei 4 subiecti s-a observat
o crestere a nivelului de colina in plasma in timpul celor 4 zile de infuzie
intermitenta; cele mai mari nivele in plasma au fost masurate in cele mai
354
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
multe cazuri la 6 h dupa inceperea infuziei si nivelele cele mai joase la 12

h dupa sfarsitul perioadei de nfuzare.
Datele sugereaza un mecanism saturabil de eliminare pentru colina ce
opereaza aparent numai la rate mari de administrare. Absorbtia in tesuturi
si metabolismul colinei poate diferi de la stare normala la o stare deficitara
in colina. Concentratia de colina libera in plasma ar scadea catre nivelul
de baza in timpul urmatoarelor 12 h cand infuzia este intrerupta.
fosfodiesteraze.
355
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

IV.A.1.4. TOLERANTA LA SPECIILE DE ANIMALE TINTA
Studii proprii:
Studiile privind toleranta produsului s-au efectuat pe speciile tinta:

cabaline, bovine, ovine, caprine, porci, canide , felide
Produs: Multivitarom - solutie injectabila, seria:23, valabilitatea:

10.2013.
356
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Studiul tolerantei produsului Multivitarom - solutie injectabila,

administrat la bovine.
1. Titlu: "Studiu de toleranta a produsului Multivitarom - solutie

injectabila administrata pe cale parenterala la bovine .
2. Perioada efectuarii studiului: aprilie-mai 2012.
3. Investigatori: Dr. Arsene Constantin, Romvac Company
Dr. Tudor Stelica, CSV Clejani, judetul Giurgiu
4. Descrierea studiului:
a. Obiectiv:
Evaluarea siguranţei (tolerantei) dupa administrarea pe cale injectabila a
produsului Multivitarom - solutie injectabila la bovine in doze de 50 ml /
animal (doza maxima specificata in prospect), 150 ml/animal (3 X doza
maxima specificata in prospect) si 250 ml / animal (5 X doza maxima
specificata in prospect), timp de 7 zile consecutiv (perioada maxima de
administrate specificata in prospect) si 21 zile consecutiv (3X perioada
maxima din prospect).
Acest studiu a fost efectuat în conformitate cu reglementarile in vigoare.
357
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
b. Animale testate: Loturi de cate 16 bovine (masculi si femele

in proportii egale) pentru fiecare doza si fiecare interval de administrare.
Cate un lot a servit ca martor de control (animalele au primit ser fiziologic).
Toate animalele (loturile experimentale si martor) au fost cazate si
aclimatizate la locul de testare, timp de 10 zile, inainte de inceperea
administrarii produsului.
c. Administrarea medicamentului: produsul Multivitarom -
solutie injectabila s-a administrat pe cale parenterala in dozele precizate
mai sus. Animalele din lotul martor au primit ser fiziologic in aceleasi
conditii ca animalele din loturile experimentale.
S-a urmarit ca toate animalele din loturile experimentale si din lotul
martor sa beneficieze de aceleasi conditii de intretinere, hranire, cazare si
consum de apa, respectandu-se conditiile de bunastare in functie de
specie, stare fiziologica si varsta.
S-a administrat in cadrul studiilor de toleranta produsul

Multivitarom - solutie injectabila, seria 23, fabricat la 10.2011, cu
valabilitatea 10.2013.
d. Măsurători şi Observatii:
Observatii clinice:
Investigatiile clinice (stare generala si comportamentul
animalelor), efectuate de catre un medic veterinar de doua ori pe zi, pe
358
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
toata durata experimentului, nu au evidentiat abateri de la starea

fiziologica a animalelor din experiment.
Examinarea specifica la locul de aplicare:
Produsul s-a administrat injectabila si nu au fost observate efecte
negative consecutiv administrarii.
Observatii:
Pe toata durata experimentului, toate animalele au consumat hrana
in mod normal, nu au existat deviatii ale temperaturii de la cea fiziologica,
materiile fecale au avut consistenta normala, consumul de apa a fost
normal si nu au aparut modificari semnificative de comportament sau
reactii adverse.
Teste de patologie clinica:

Au fost recoltate probe de sânge pentru examen biochimic şi
hematologic în zilele 0 (inainte de inceperea administrarii medicamentului)
si apoi in zilele 5 si 20 ale experimentului de la toate animalele din
loturile tratate si martor.
În ziua 0, animalele au fost cântărite, examinate, distribuite pe
loturi. Pe durata tratamentului au fost efectuate observaţii clinice de două
ori pe zi (pe durata administrarii produsului), iar ulterior doar o dată pe zi
pana la finalul studiului (5 zile de la terminarea administrarii
medicamentului).
359
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
La sfarsitul perioadei de tratament (7 si 21 zile) s-au prelevat probe

de sânge pentru examen biochimic şi hematologic, animalele fiind
cântărite.
Examinarea necropsica si histopatologica

S-a sacrificat cate un animal din fiecare lot, s-a efectuat o
examinare necropsica a cadavrului si s-au recoltat probe de ţesuturi
pentru evaluarea histopatologica.
Variabilele evaluate au fost : semnele clinice anormale de
toxicitate, greutatea corporala, parametrii biochimici si hematologici,
aspecte macroscopice şi histopatologice.
5. Rezultate:
a. Mortalitatea: Nu s-au inregistrat animale moarte în timpul
studiului.
b. Observaţii clinice: Nu au fost observate semne clinice de
toxicitate.
c. Greutate corporala: a fost inregistrat sporul mediu zilnic pentru
animalele tratate si pentru martor.
d. Parametrii biochimici si hematologici: valorile acestor
parametri au fost similare pre- si post-tratament, atat pentru animalele
tratate, cat si pentru lotul martor.
e. Aspecte macroscopice/ histopatologice: Nu s-au observat
leziuni legate de administrarea medicamentului la examenul necropsic şi
360
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
nu au existat leziuni histopatologice în nici un ţesut examinat (muschi,

ficat, rinichi, stomac, pulmon, intestin subtire si gros).
6. Concluzie:
Administrarea pe cale injectabila a produsului Multivitarom - solutie
injectabila la bovine in doze de 50 ml / animal (doza maxima specificata
in prospect), 150 ml/animal (3 X doza maxima specificata in prospect) si
250 ml / animal (5 X doza maxima specificata in prospect), timp de 7 zile
consecutiv (perioada maxima de administrate specificata in prospect) si
21 zile consecutiv (3X perioada maxima din prospect), nu a determinat
semne clinice, anormalii sau leziuni histologice.
administrat la vitei.

injectabila administrata pe cale parenterala la vitei .
a. Obiectiv:
361
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Evaluarea siguranţei (tolerantei) dupa administrarea pe cale injectabila

a produsului Multivitarom - solutie injectabila la vitei in doze de 25 ml /
b. Animale testate: Loturi de cate 16 vitei (masculi si femele in
proportii egale) pentru fiecare doza si fiecare interval de administrare.
362
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

Observatii clinice:
Observatii:
reactii adverse.
363
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

medicamentului).
cântărite.
5. Rezultate:
studiului.
toxicitate.
364
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

6. Concluzie:
injectabila la vitei in doze de 25 ml / animal (doza maxima specificata in
prospect), 75 ml/animal (3 X doza maxima specificata in prospect) si 150
ml / animal (5 X doza maxima specificata in prospect), timp de 7 zile
administrat la cabaline.

injectabila administrata pe cale parenterala la cabaline .
365
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

a. Obiectiv:
a produsului Multivitarom - solutie injectabila la cabaline in doze de 50
ml / animal (doza maxima specificata in prospect), 150 ml/animal (3 X
doza maxima specificata in prospect) si 250 ml / animal (5 X doza
maxima specificata in prospect), timp de 7 zile consecutiv (perioada
maxima de administrate specificata in prospect) si 21 zile consecutiv (3X
perioada maxima din prospect).
b. Animale testate: Loturi de cate 16 cabaline (masculi si femele
366
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

Observatii clinice:
Observatii:
reactii adverse.
367
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

medicamentului).
cântărite.
5. Rezultate:
studiului.
368
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

toxicitate.
6. Concluzie:
injectabila la cabaline in doze de 50 ml / animal (doza maxima
specificata in prospect), 150 ml/animal (3 X doza maxima specificata in
prospect) si 250 ml / animal (5 X doza maxima specificata in prospect),
timp de 7 zile consecutiv (perioada maxima de administrate specificata
in prospect) si 21 zile consecutiv (3X perioada maxima din prospect), nu
a determinat semne clinice, anormalii sau leziuni histologice.
369
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
administrat la suine.

injectabila administrata pe cale parenterala la suine .
a. Obiectiv:
a produsului Multivitarom - solutie injectabila la suine in doze de 12
b. Animale testate: Loturi de cate 16 suine (masculi si femele in
370
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

Observatii clinice:
371
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Observatii:
reactii adverse.
medicamentului).
La sfarsitul perioadei de tratament (7 si 21 zile) s-au prelevat
probe de sânge pentru examen biochimic şi hematologic, animalele fiind
cântărite.
372
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

5. Rezultate:
studiului.
toxicitate.
6. Concluzie:
injectabila la suine in doze de 12 ml / animal (doza maxima specificata
373
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

administrat la purcei.

injectabila administrata pe cale parenterala la purcei .
a. Obiectiv:
a produsului Multivitarom - solutie injectabila la purcei in doze de 10
374
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

b. Animale testate: Loturi de cate 16 purcei (masculi si femele
Observatii clinice:
375
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

Observatii:
reactii adverse.
medicamentului).
376
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

cântărite.
5. Rezultate:
studiului.
toxicitate.
377
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

6. Concluzie:
injectabila la purcei in doze de 10 ml / animal (doza maxima specificata
administrat la ovine.

injectabila administrata pe cale parenterala la ovine .
a. Obiectiv:
378
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

a produsului Multivitarom - solutie injectabila la ovine in doze de 12
ml / animal (doza maxima specificata in prospect), 36 ml/ animal (3 X
b. Animale testate: Loturi de cate 16 ovine (masculi si femele in
379
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

Observatii clinice:
Observatii:
reactii adverse.
380
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

medicamentului).
cântărite.
5. Rezultate:
studiului.
toxicitate.
381
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

6. Concluzie:
injectabila la ovine in doze de 12 ml / animal (doza maxima specificata
administrat la capre.
382
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

injectabila administrata pe cale parenterala la capre .
a. Obiectiv:
a produsului Multivitarom - solutie injectabila la capre in doze de 12
b. Animale testate: Loturi de cate 16 capre (masculi si femele in
383
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Observatii clinice:
Observatii:
384
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

reactii adverse.
medicamentului).
cântărite.
5. Rezultate:
385
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

studiului.
toxicitate.
6. Concluzie:
injectabila la capre in doze de 12 ml / animal (doza maxima specificata
386
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
administrat la caine.

injectabila administrata pe cale parenterala la caine .
a. Obiectiv:
a produsului Multivitarom - solutie injectabila la caine in doze de 5 ml /
b. Animale testate: Loturi de cate 16 caini (masculi si femele in
387
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

Multivitarom - solutie injectabila seria 23, fabricat la 10.2011, cu
Observatii clinice:
388
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Observatii:
reactii adverse.
medicamentului).
cântărite.
389
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

5. Rezultate:
studiului.
toxicitate.
6. Concluzie:
injectabila la caini in doze de 5 ml / animal (doza maxima specificata in
390
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

administrat la pisica.

injectabila administrata pe cale parenterala la pisica .
a. Obiectiv:
a produsului Multivitarom - solutie injectabila la pisica in doze de 5 ml /
391
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

b. Animale testate: Loturi de cate 16 pisici (masculi si femele in
Observatii clinice:
392
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

Observatii:
reactii adverse.
medicamentului).
393
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

cântărite.
5. Rezultate:
studiului.
toxicitate.
394
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

6. Concluzie:
injectabila la pisici in doze de 5 ml / animal (doza maxima specificata in
În concluzie, produsul Multivitarom, solutie injectabila a

prezentat la animale toleranţă bună şi nu a prezentat potenţial
sensibilizant.
IV.A.1.5. REZISTENTA
Substantele active ale produsului Multivitarom – solutie injectabila, nu
induc fenomene de rezistenta.
395
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
IV.B. DOCUMENTAŢIA CLINICĂ
396
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Principii generale
397
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

Scopul studiilor
- Verificarea/confirmarea eficacităţii produsului Multivitarom –

solutie injectabila in indicatiile specificate in prospectul
produsului;
- Stabilirea toleranţei/eventualele reacţii adverse care pot apare
consecutiv administrarii produsului.
Specii experimentale
Experimentele clinice privind utilizarea produsului Multivitarom –

solutie injectabila se vor efectua pe speciile ţintă: bovine, cabaline,
porcine, ovine, caprine, câini şi pisici.
Metode de diagnosticare ale animalelor bolnave
- Investigaţii epidemiologice in efectivele de animale în cauză,

vârsta, tratamente efectuate anterior, manifestări clinice etc.
398
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
- Examene clinice zilnice ale animalelor din experiment pentru

observarea semnelor clinice specifice diferitelor stari patologice.
- Examene paraclinice de laborator:

- examene hematologice;
IV.B.1. TESTE DE LABORATOR

399
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

Teste la speciile tinta:
Testul nr.1:
Animale
400
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

martor netratat.
post-terapeutic.
Rezultate :
Examene clinice
401
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

subepicardice.
acelaşi protocol.
402
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

Testul nr.2:
Animale
cu colibaciloză.
403
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

zile consecutiv.
Rezultate :
Examene clinice
404
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

subepicardice.

zile consecutiv.
acelaşi protocol.
405
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584


Testul nr.3:
Animale
406
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

bacteriologice.
Rezultate :
Examene clinice
nervoase.
Leziuni
407
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

tratamentului.
Testul nr.4:
408
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Animale
Medicament
409
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Rezultate :
Examene clinice
Leziuni

410
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
normal furajele.

Testul nr.5:

411
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

experimentale.
Rezultate
412
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

cadavru.
Examene clinice

413
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

netratat).
acestora.

animale.
414
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

1 ++++ Negativ
2 +++ Negativ
3 +++ Negativ

Testul nr.6:

415
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Rezultate
416
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

Examene clinice
stabilit .
acelasi protocol.
417
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

animale.

Testul nr.7:
cabalin
418
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Animale
netratat.
post-terapeutic.
Rezultate :
ligaturate”.
Examene clinice
septicemică.
419
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

subepicardice.

420
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

tratamentului.
Testul nr. 8:
Animale
421
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

Rezultate :
Examene clinice
subepicardice.
422
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
consecutiv.
Testul nr.9:
423
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

respiratorii
Animale
tratamentului .
Rezultate :
424
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

Examene clinice
normal alimentele).
tratamentului.
425
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
IV.B.2. Studii clinice
Studiile prezentate in continuare se bazeaza pe date proprii

inregistrate.
Studiul clinic nr.1:

426
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

Animale
martor netratat.
post-terapeutic.
Rezultate :
Examene clinice
427
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

subepicardice.
acelaşi protocol.
428
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584


Studiul clinic nr. 2:

Animale
429
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

cu colibaciloză.
zile consecutiv.
Rezultate :
Examene clinice
430
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

subepicardice.

zile consecutiv.
431
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

acelaşi protocol.



432
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

Animale
bacteriologice.
Rezultate :
Examene clinice
nervoase.
433
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Leziuni
tratamentului.
434
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

Animale
Medicament
435
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Rezultate :
Examene clinice
Leziuni
436
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

normal furajele.


437
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

experimentale.
Rezultate
438
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

cadavru.
Examene clinice


439
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

netratat).
acestora.

animale.
440
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584


1 ++++ Negativ
2 +++ Negativ
3 +++ Negativ

441
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

442
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Rezultate
Examene clinice
stabilit .
443
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

acelasi protocol.

animale.


cabalin
444
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Animale
netratat.
post-terapeutic.
Rezultate :
445
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

ligaturate”.
Examene clinice
septicemică.
subepicardice.
446
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

tratamentului.

447
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
Animale
Rezultate :
Examene clinice
448
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

subepicardice.
consecutiv.
449
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584


respiratorii
Animale
450
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

tratamentului .
Rezultate :
Examene clinice
normal alimentele).
451
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584

tratamentului.
CONCLUZII
- Toate studiile preclinice si clinice au demonstrat o eficacitate

crescuta a produsului Multivitarom – solutie injectabila, ca
stimulator al creşterii la tineretul de bovine, cabaline, porcine,
ovine, caprine, câini şi pisici, precum şi pentru îmbunătăţirea
prolificităţii la efectivele de reproducţie.
- Produsul Multivitarom s-a dovedit eficient în tulburările de creştere

şi în toate cazurile de avitaminoze însoţite de nevrite, paralizii,
tulburări ale sistemului nervos, în miopatii toxice, mialgii, atonii
gastrointestinale, intoxicaţii cu sulfamide, edeme de origine
cardiacă, stări reumatismale, artropatii, dermatoze, acetonemie,
după tratamentul cu antibiotice sau chimioterapice.
452
MULTIVITAROM –

solutie injectabila
Judeţul Ilfov
Tel.: 021 350 3109/021 350 3107;
Fax: 021 350 1310/021 352 7584
- Multivitarom a prezentat eficienta crescuta cand a fost asociat cu

antibiotice, chimioterapice sau medicamente antiparazitare in
timpul tratamentului unor boli infecţioase sau parazitare
(salmoneloză, colibaciloză, coccidioză, nematodoze, trematodoze,
cestodoze, etc.).
- De asemenea, soluţia injectabilă de Multivitarom a prezentat

eficacitate în cazul scăderii apetitului, tulburări digestive, perioade
de convalescenţă, în stări hemoragice, toxice, diverse leziuni
postoperatorii.
- Nu au fost semnalate reactii adverse cauzate de administrarea

produsului in dozele terapeutice utilizate, la speciile tinta.
Intocmit
Dr. Arsene Constantin
453

Multivitarom - Pre Clinic Si Clinic (Doc 3)

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Multivitarom - Pre Clinic Si Clinic (Doc 3)

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

MULTIVITAROM –

Soseaua Centurii, nr 7, Voluntari,

DOCUMENTAŢIA PRECLINICĂ ŞI CLINICĂ

Soseaua Centurii, nr 7, Voluntari,

IV.A. DOCUMENTAŢIA PRECLINICĂ

Soseaua Centurii, nr 7, Voluntari,

IV. A.1. FARMACOLOGIE (Farmacodinamica si Farmacocinetica)

Soseaua Centurii, nr 7, Voluntari,

stări hemoragice, toxice, diverse leziuni postoperatorii.

IV. A. 1.1. FARMACODINAMICĂ

Vitaminele sunt o clasa de compusi organici din categoria nutrientilor

Soseaua Centurii, nr 7, Voluntari,

necesitatile de crestere, diferentiere si mentinere a functiei celulare

Soseaua Centurii, nr 7, Voluntari,

Soseaua Centurii, nr 7, Voluntari,

producerea de pigmenti retinal care sunt necesari pentru vederea in

Soseaua Centurii, nr 7, Voluntari,

Barbati -- 1000 µg/zi

Utilizari terapeutice: Profilaxia deficientei in vitamina A in timpul alaptarii,

Soseaua Centurii, nr 7, Voluntari,

Vitamina A participă la formarea purpurei retiniene (rodopsină) , având un

Soseaua Centurii, nr 7, Voluntari,

Retinoizii cuprind o familie de lipide poliizoprenoide ce includ vitamina A

Soseaua Centurii, nr 7, Voluntari,

vertebratelor si nevertebratelor, este (universal) 11-cis retinal. Evenimentul

Receptorii nucleari pentru retinoizi (RAR, RXR)

Soseaua Centurii, nr 7, Voluntari,

Domeniul de legare a ligandului (LBD) al RAR legat la trans-RA (CPK); (A)

Soseaua Centurii, nr 7, Voluntari,

- Exista interactii incrucisate importante intre RXR si alti receptori nucleari:

Cresterea si diferentierea epiteliala si a fibroblastelor: Retinoizi:

Soseaua Centurii, nr 7, Voluntari,

Diferentierea si cresterea oaselor: RXR-VDR cresc transcrierea

Soseaua Centurii, nr 7, Voluntari,

retinoizilor ar trebui asociate cu tulburari ale diferentierii sau proliferarii.

Leucemia promielocitara acuta:

Soseaua Centurii, nr 7, Voluntari,

Soseaua Centurii, nr 7, Voluntari,

Figura: Calea metabolica celulara a retinoizilor. Metabolitii activi sunt marcati.

In ochi, trans retinolul este intai izomerizat la 11-cis retinol si apoi

Soseaua Centurii, nr 7, Voluntari,

apoi de catre o retinal dehidrogenaza (Raldh) la RA. RA este metabolitul

Soseaua Centurii, nr 7, Voluntari,

de partea biochimica ce va fi detaliata mai jos, este acela de a sprijini

Soseaua Centurii, nr 7, Voluntari,

exceptia faptului ca regenerarea ciclului are loc intre conuri si celulele

Soseaua Centurii, nr 7, Voluntari,

un mecanism existent la nevertebrate, unde opsina legata la 11-cis

Soseaua Centurii, nr 7, Voluntari,

RAR este capabil numai de a lega ADN daca acesta este

Soseaua Centurii, nr 7, Voluntari,

ombilicala, edeme si numar anormal de degete (Morriss-Kay si Sokolova,

Soseaua Centurii, nr 7, Voluntari,

O cantitate mica de RA care nu este incorporate in chilomicroni

Soseaua Centurii, nr 7, Voluntari,

din rinichi (Masa moleculara a RBP este de 21 kDa).

Soseaua Centurii, nr 7, Voluntari,

Proteinele celulare de legare a retinolului

Soseaua Centurii, nr 7, Voluntari,

stimuleaza reducerea retinalului la retinol (Boerman si Napoli, 1996).

Soseaua Centurii, nr 7, Voluntari,

Primul pas de oxisare - retinol dehidrogenaze

Soseaua Centurii, nr 7, Voluntari,

retinolului, ele au valori Km relativ mari. ADH1 si ADH4 au valori K m de