FARMACOTERAPIA I

SEGUNDA MITAD.

María Victoria Garrido Rasmussen

Semestre VIII; 2014
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Contenido
Tema 9 – CORTICOIDES ........................................................................................................................................... 3
Tema 10 – HORMONAS SEXUALES......................................................................................................................... 27
Tema 11 – HORMONAS TIROIDEAS ....................................................................................................................... 55
Tema 12 – ANTIRRETROVIRALES ........................................................................................................................... 71
Tema 13 – ANTINEOPLÁSICOS ............................................................................................................................... 87
Tema 14 – INMUNOSUPRESORES ........................................................................................................................ 107
Tema 15 – ANTIBIÓTICOS .................................................................................................................................... 123
Tema 16 – TERAPIA DEL DOLOR .......................................................................................................................... 135

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 Tema 9 – CORTICOIDES
El glucocorticoide tiene la particularidad de que no se asocia a una patología como por ejemplo diabetes. Las patologías
relacionadas con las glándulas suprarrenales (asociadas a corticoides) son bajas en prevalencia, pero los corticoides se usan en un
vasto número de patologías como terapia coadyuvante en muchos casos. Entonces, es importante conocer los efectos adversos
que producen.

 Clasificación según tres propiedades:

 Acción sobre el metabolismo de carbohidratos
 Potencia relativa para retener Na
+

 Efectos antiinflamatorios

Los corticoides se dividen en dos tipos según sus acciones

 Glucocorticoides (GC):
 Metabolismo de carbohidratos
 Efectos antiinflamatorios
Cortisol y Cortisona (de menor potencia): tienen más acción sobre el metabolismo de los carbohidratos (también pueden
afectar la parte de proteínas y lípidos) y también tienen efectos como antiinflamatorios.
Nosotros sintetizamos cortisol y cortisona, la cortisona es menos potente y por eso tenemos una vía metabólica que estimula el
pasaje de cortisona a cortisol (que es el más activo).
Hay que tener en cuenta que desde el punto de vista de su mecanismo de acción, el cortisol también puede afectar la retención
+
de H2O y Na . No así la aldosterona, que en realidad tiene pocas propiedades sobre el metabolismo de los carbohidratos.

 Mineralocorticoides (MC):
 Equilibrio hídrico y de electrolitos (retención de H2O y Na )
+
+
Aldosterona: afecta la capacidad de retener Na , y por consiguiente H2O. Por eso se clasifica como un mineralocorticoide (son
+
aquellos que son capaces de afectar la parte de Na ).
La aldosterona tiene acción sobre todo a nivel del riñón (sobre el corazón produce un efecto no buscado) para ayudar a controlar
la presión. Entonces, todo lo que tiene que ver con la regulación de su liberación está relacionado con el control de la Presión
arterial.

Hormonas esteroideas
 Derivadas del colesterol: como son hormonas esteroideas se sintetizan a partir del colesterol.
- Plasmático
- Síntesis de novo
El hígado es el gran regulador de la síntesis de muchas de las hormonas porque es el que es capaz de captar colesterol, regular
cuánto circula en sangre y si necesita hacer síntesis de novo o si simplemente puede regular la síntesis de hormonas a través del
colesterol plasmático.
 Estructura básica: ciclopentanoperhidrofenantreno (igual que la Digoxina, mismo núcleo)

 Glándula Suprarrenal
Como su nombre lo dice, las hormonas corticales se sintetizan en la
corteza de la glándula suprarrenal (tiene zonas diferenciadas para la
síntesis de Glucocorticoides y Mineralocorticoides).
La glándula suprarrenal se divide en zonas, tiene la zona medular y
la corteza. En la zona medular se sintetiza adrenalina y en la corteza se
sintetizan hormonas tiroideas. A su vez, la corteza de la glándula
suprarrenal se divide en:
 Zona glomerular: es la más externa y es donde se sintetiza y se
libera aldosterona.
 Zona fasciculada/reticular: es una zona más interna de la corteza,
se da la síntesis y liberación de cortisol y cortisona,
Dehidroepiandrosterona (DHEA) que es una hormona sexual
(andrógeno débil) igual que la Androstenediona. Estos andrógenos
débiles de forma periférica en otros tejidos son convertidos en
andrógenos fuertes (como la testosterona). Entonces, son
significantes cuando queremos inhibir totalmente la circulación de,
por ejemplo, estrógenos en una mujer con cáncer de mama
estrógeno dependiente (en el cual estos andrógenos débiles van a
ser precursores del estradiol). O también en los canceres prostáticos en hombres en los cuales no queremos que estos
andrógenos débiles se transformen en andrógenos potentes como la testosterona.

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Zona glomerulosa
 Receptores de ATII
 Sintasa de aldosterona (CYP11B2)

Zonas fasciculada/reticular
 Esteroide 17α - hidroxilasa
 11β - hidroxilasa
(estas son enzimas determinantes en la síntesis de glucocorticoides)

Esta división en dos está dada por la batería enzimática de cada una de las zonas (distintas CYP según la zona) y por la
sensibilidad a diferentes estímulos de la glándula (diferentes receptores).
La zona glomerulosa tiene receptores para la Angiotensina II (es un potente estimulante de la síntesis y liberación de
+
Aldosterona) y receptores de K (es otro de los estímulos que controla la síntesis y liberación de Aldosterona).
La zona fasciculada y reticular tienen sobre todo receptores de ACTH (corticotropina) que es la hormona encargada de controlar
la síntesis y liberación de glucocorticoides.

Biosíntesis:
Para que se dé la síntesis de glucocorticoides y mineralocorticoides el
colesterol (que puede venir de las LDL, HDL, reservas de colesterol o de la
síntesis de novo) tiene que pasar por un paso limitante. Este consiste en la
escisión de la cadena lateral del colesterol para pasar a Pregnenolona que es
el precursor de todas las hormonas tiroideas.

La escisión del
colesterol da lugar a la
Pregnenolona que es el
primer intermediario. De
ahí tenemos una vía
enzimática que lleva al
cortisol y al andrógeno
débil
Dehidroepiandrosterona
y otra vía enzimática que
lleva a la síntesis de
aldosterona.
Entonces, por la división
enzimática en los
diferentes lugares de las
cortezas es que hay
selectividad por una u
otra síntesis de
corticoides.

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Regulación:
Si bien los Glucocorticoides y
Mineralocorticoides son similares
en muchas cosas, son diferentes
en otras cosas.
Si nos enfocamos en los
glucocorticoides (cortisol y
cortisona), el principal estímulo
para la glándula adrenal es que le
llegue a través del eje
hipotálamo-hipófisis la señal de
la ACTH. Al recibir esta señal, la
glándula adrenal sintetiza y
secreta las hormonas (F en la
transparencia es cortisol y la E es
cortisona). Al ser muy lipófilas,
para controlar la acción de los
corticoides (evitar que en el
momento de la liberación se
expandan rápidamente) viajan
muy ligados a proteínas
plasmáticas. Tienen una gran
unión, sobre todo a una globulina
de unión a corticoides y a la
albúmina.
Tienen un gran metabolismo hepático y sus metabolitos son secretados en orina.
A nivel de tejido (en la transparencia están señalizados el páncreas y el tejido adiposo), cuando existe la llegada de, por ejemplo
cortisona, tienen la capacidad de metabolizarla y transformarla en cortisol.
A nivel del riñón, en muchos casos los glucocorticoides tienen la capacidad de actuar sobre este órgano y hacer algo de retención
+
de H2O y Na . Pero lo importante es que por medio de las oxidasas, el mismo organismo corta la capacidad del cortisol de unirse a
los receptores que se encuentran a nivel renal. Y por eso en la transparencia se ve que hay como un pasaje de cortisona a cortisol
y de cortisol a cortisona (flecha de equilibrio).

RESUMEN: Los Glucocorticoides se secretan, pueden ser metabolizados y compiten con la aldosterona por cierto tipo de
receptores. Los Glucocorticoides tienen un catabolismo a nivel hepático.
Si bien se dice que los glucocorticoides tienen menos incidencia en la retención hídrica y salina a nivel renal, el organismo regula
la “no acción” del cortisol sobre los receptores renales para dejar actuar a la aldosterona.
Tienen acciones a nivel de tejido adiposo, músculos, etc., sobre todo porque se dice que los
glucocorticoides son hormonas que tratan de preservar el combustible principal del cerebro y
del corazón, por esto es que promueven la hiperglicemia. Tratan de que los dos órganos
primordiales para el funcionamiento del organismo se mantengan con niveles de glucosa
adecuados. A raíz de esto, promueven la síntesis de glucosa hepática y la no utilización de
glucosa por parte de otros tejidos.

¿Cómo se regula la síntesis de corticoides?

Como cualquier hormona que tiene regulación a nivel central del eje hipotálamo-hipófisis
(no es lo mismo que lo que pasa con la insulina, cuyo principal estimulo de secreción es la
glucosa, la señal que recibe el páncreas de un aumento de ATP. Esto también tiene un control
central pero es mucho más poderoso el efecto que produce la glucosa como secretagogo), el
hipotálamo libera primero la hormona liberadora de Corticotropina. Esta hormona llega hasta
la hipófisis y en los corticotropos (células especializadas en secretar Corticotropina) se unen y
estimulan la liberación de Corticotropina (la ACTH). La ACTH llega a la glándula suprarrenal
(sobre todo en la zona fasciculada y reticular) y estimula la síntesis de cortisol y cortisona. Se
sintetizan hasta que llegan a un determinado umbral en el cual son capaces de ejercer un
feedback negativo para limitar su síntesis y liberación. Este tipo de control neuroendocrino se
ve en corticoides, hormonas sexuales y tiroideas.
Esto ocurre en situaciones diarias, en situaciones de estrés este tipo de control se pierde un
poco.
IMPORTANTE: todo esto se da para el control de la síntesis y liberación de glucocorticoides.
La ACTH, si bien es un estímulo para la liberación de mineralocorticoides, no es el principal
estimulo.

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Corticotropina (ACTH):
 Secreción regulación: - circadiana
- cortisol
 Principal estímulo para liberación de Glucocorticoides
↑ ingreso de Colesterol - respuesta aguda
↑ transcripción de enzimas esteroidogénicas - respuesta crónica
 Estimula el crecimiento suprarrenal
- Enfermedad de Addison
- Enfermedad de Cushing
 Estimula los melanocitos

La Corticotropina o ACTH produce una liberación que tiene un ritmo circadiano a nivel del SNC. Tiene una liberación en las
primeras horas de la madrugada que asegura niveles máximos de cortisol alrededor de las 8am (cuando comenzamos el día).
Cuando hay demasiado cortisol, el mismo cortisol inhibe la liberación de ACTH.
La ACTH estimula la entrada de colesterol a la glándula suprarrenal (en la parte de la corteza) y la transcripción de enzimas para
que se dé más síntesis de glucocorticoides.
Una de las características que tiene la ACTH es que estimula el crecimiento de las glándulas suprarrenales. Cuando una glándula
recibe un estímulo muy potente de alguna de las hormonas hipofisarias (ACTH en este caso), la glándula entiende que necesita
agrandarse para aumentar la síntesis de las hormonas. Esto pasa por ejemplo en tiroides, cuando la TSH está muy estimulada (esta
en grandes concentraciones), se da que la tiroides se agranda y se produce bocio.

¿Por qué se puede estar liberando mucha ACTH?

 Si no hay cortisol, entonces no hay feedback negativo y así se sigue liberando ACTH. Cuando pasa esto se lo llama la
enfermedad de Addison, en la cual tenemos glucocorticoides bajos, entonces hay mucha ACTH circulando.
 En la hipófisis hay un problema de mal funcionamiento que determina un exceso en la liberación de ACTH. Esto no está
relacionado con bajos niveles de cortisol, sino que es al revés. Como la ACTH estimula tanto a la glándula suprarrenal, los
niveles de cortisol son altísimos. Se le llama enfermedad de Cushing, es un poco más problemática ya que el desbalance que
existe es bastante complicado de manejar.

Otra cosa que sucede es que la ACTH estimula los melanocitos (dan pigmentación a la piel). Muchas veces las personas que están
recibiendo terapia con ACTH tienen un color tostado que es un efecto secundario de administrar ACTH.

La Corticotropina tiene pocos usos pero hay un fármaco que se llama Corticotropina.

 Usos ACTH:
Pruebas de integridad del eje HPA. Para evaluar el eje HPA (Hipotálamo-Pituitaria (es lo mismo que hipófisis)-Adrenales). Esto
sirve porque si el paciente tiene bajos niveles de cortisol y le doy ACTH y como resultado le aumenta la síntesis de cortisol. Esto
sugiere que el problema en el eje HPA está en la liberación de ACHT porque si yo se lo doy exógeno la glándula suprarrenal
responde bien, entonces el problema en un principio está en la pituitaria/hipófisis. En cambio si doy ACTH y el paciente sigue con
cortisol bajo, el problema está en la propia glándula suprarrenal que por algún motivo no recibe el estimulo de la ACTH y por lo
tanto no produce cortisol.
Esclerosis múltiple. Es una enfermedad que no se conoce la cura, pero algunas personas han demostrado una leve mejoría con
ACTH.
Epilepsia. La ACTH puede estimular la liberación de cortisol y este como efecto adverso puede dar psicosis y convulsiones. Pero la
ACTH ejerce cierto tipo de regulación (es complicada) que podría disminuir las crisis epilépticas por un aumento del umbral
eléctrico lo cual no permite la excitabilidad de las neuronas.

 Regulación de la síntesis de cortisol:

REGULACIÓN DE LAS HORMONAS SUPRARRENALES:
Las dos glándulas suprarrenales del cuerpo humano son las responsables de producir los mineralocorticoides (por ej.:
aldosterona), que regulan el equilibrio hidroelectrolítico y los glucocorticoides (por ej: cortisol) que son esenciales en el
metabolismo de los hidratos de carbono. La producción de aldosterona esta mediada principalmente por el sistema renina-
angiotensina; la producción de cortisol está regulada por un mecanismo de retroalimentación que implica el eje hipotálamo-
hipófisis-suprarrenal (HHS).
Primero, el hipotálamo libera CRH en respuesta a varios estímulos que comprenden neurotransmisores, vasopresina y
catecolaminas. La CRH estimula la hipófisis anterior que libera la ACTH, que a su vez activa la corteza suprarrenal que produce
cortisol. Al aumentar la concentración sérica de cortisol, la síntesis y secreción de CRH y ACTH disminuyen gracias a un mecanismo
de autorregulación.

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Excepción …… Situaciones de estrés:
- Lesiones
- Hemorragias quemaduras
- Infección grave
- Cirugía hipoglucemia

Se secretan corticoides para regular la hemostasia

El principal estímulo para hacer la síntesis y liberación de

glucocorticoides es la ACTH. Pero hay otros estímulos que también
controlan la síntesis y liberación de glucocorticoides.

Se dice que a nivel neuronal, la liberación de ciertos neuropéptidos

puede estimular la liberación de corticoides.
El mecanismo que involucra a las células de sistema inmune, que sobre
todo están estimuladas en situaciones de por ejemplo grandes
quemaduras o infecciones graves en las cuales nuestro sistema inmune
comienza una cascada de defensa y aumenta el número de sus células,
también estimula la síntesis y liberación de corticoides. También
estimulan esto ciertos factores endoteliales y derivados del tejido
adiposo.
O sea, la ACTH es el principal estimulo en condiciones no patológicas. Pero en condiciones no patológicas, cuando se presentan
ciertas situaciones de estrés (por ejemplo lesiones, hemorragias, quemaduras, infección grave, cirugía) la síntesis de corticoides ya
no es regulada por la ACTH sino por muchos de los factores que son liberados por nuestro sistema inmune. Está muy estudiado
que las interleuquinas y el factor de necrosis tumoral , a nivel del hipotálamo y de la hipófisis estimulan la síntesis de cortisol
para tratar de regular la hemostasia.

Hemostasia o Hemostasis es el conjunto de mecanismos aptos para detener los procesos hemorrágicos; en otras palabras, es la
capacidad que tiene un organismo de hacer que la sangre en estado líquido permanezca en los vasos sanguíneos. La hemostasia
permite que la sangre circule libremente por los vasos y cuando una de estas estructuras se ve dañada, permite la formación
de coágulos para detener la hemorragia, posteriormente reparar el daño y finalmente disolver el coágulo.)

ENTONCES: La ACTH y el sistema inmune se enfocan a la regulación de síntesis y liberación de GLUCOCORTICOIDES. La ACTH es el
principal estimulo de la síntesis y liberación de cortisol y cortisona.

 Regulación de la síntesis de Mineralocorticoides

ALDOSTERONA: mineralocorticoide que controla el equilibrio electrolítico e
hídrico.
 Presión Arterial (PA)
 Renina - ATII
 Potasio
 ACTH

Con respecto a la aldosterona, la ACTH ya no ocupa el primer lugar en la

síntesis y liberación, sino que está en último lugar porque lo primero que
+
regula (si yo quiero absorber Na y H2O) es la Presión arterial. Los
barorreceptores que se encuentran a nivel del riñón detectan una bajada de
presión arterial. Al bajar la presión arterial se da la liberación de renina, con la
consiguiente formación de angiotensina II. La angiotensina II directamente
puede actuar en la zona glomerulosa donde tiene sus receptores y ahí mandar
la señal para que se sintetice aldosterona que va a provocar la retención de sal.
Y a su vez la propia angiotensina II, por sus propiedades vasoconstrictoras,
también ayuda al aumento de la presión arterial.
O sea que la Presión arterial es de los principales factores que regula la
síntesis y liberación de aldosterona, muy de la mano con la renina y la
angiotensina II.
+
Los niveles de K regulan la síntesis y liberación de aldosterona. La
+ + + +
aldosterona baja el K porque retiene Na y H2O y excreta el K . El tener el K alto puede ser una señal para liberar aldosterona.
La ACTH hace lo mismo que vimos para los glucocorticoides.

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Regulación: hay grandes diferencias entre los Mineralocorticoides y los Glucocorticoides.
Los glucocorticoides tienen una regulación que está muy determinada por el SNC, por la secreción de ACTH. Tienen un ciclo
circadiano que da un pico de cortisol en las primeras horas de la mañana. La regulación se da por la secreción de ACTH que
actuando sobre sus receptores a nivel de la glándula suprarrenal promueve la síntesis y secreción de sobre todo glucocorticoides.
En casos excepcionales, por ejemplo en casos de estrés en los cuales se necesitan a los corticoides para regular la hemostasia,
todos esos controles neuroendocrinos se ven pasados por arriba por otro tipo de controles como los del sistema inmune
(interleuquinas, el factor de necrosis tumoral, etc.).
En el caso de los mineralocorticoides, la presión arterial y todos los mecanismos que se disparan (SRRA) cuando los
+
barorreceptores detectan una bajada de presión influencian su síntesis y liberación. También, los niveles de K pueden determinar
una liberación de aldosterona. La ACTH también esta como un factor que influye la liberación de Mineralocorticoides, pero esta
puesto a lo último porque no es tan importante. Principalmente la presión arterial y la cantidad de angiotensina y renina es lo que
importa en la regulación de Mineralocorticoides.

 Mecanismo de acción
Receptores citosólicos: factores de transcripción activados por ligando
2 dominios:
 Dominio de unión a Zn – esencial para interacción con ADN
 Región carboxi terminal – esencial para interacción con ligando (gluco o
mineralocorticoide)

Los corticoides son muy lipófilos, o sea que su mecanismo de acción está dado por receptores
citosólicos. Tienen receptores a nivel del citosol que son factores de transcripción activados por
ligando. Esto quiere decir que en el citosol el receptor se encuentra en su forma inactiva y
necesita que se le una el corticoide para activarse, ir hasta el núcleo y activar la transcripción
génica.

Hay 2 tipos de receptores:

 Tipo I – distribución selectiva:
 Riñón - túbulos corticales distales y conductos colectores corticales (regula toda la
parte hidroelectrolítica. Es donde más se enfoca la acción de los GC)
 Colon - regula la pérdida o no de H2O con las heces
 Glándulas salivales/sudoríparas – tienen que ver con la parte de retención
 Hipocampo

Tiene una igual afinidad por la aldosterona que por el cortisol. En general nosotros tenemos la
idea de que la aldosterona es el principal corticoide que actúa sobre el riñón.

 Tipo II – distribución amplia en diferentes partes del organismo:

 Hígado
 Músculo esquelético
 Adipocitos
 Hueso
 Etc.

Afinidad pura y exclusivamente por el cortisol (por eso vamos a ver los efectos sobre todo de los
glucocorticoides en estos diferentes lugares del organismo)
Acción concertada con otros reguladores hormonales. En general se dice que el receptor tipo II
es el que le da la posibilidad a los glucocorticoides de actuar en forma concertada con otros
mediadores como son la hormona de crecimiento y la adrenalina (simpaticomiméticos)

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 ¿Cómo resuelve el organismo que en el riñón
mayoritariamente haya acción de la aldosterona (porque en
realidad en el receptor tipo I la afinidad en el riñón es por
ambas hormonas)?
Existe la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa que controla
la afinidad por el receptor.
La aldosterona y el cortisol en la posición 11 tienen un
grupo hidroxilo (la aldosterona a su vez tiene un grupo
aldehído al lado del C 11 que es el que le permite formar
luego el hemiacetal). Este hidroxilo se oxida por medio de la
enzima 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa y se transforma
en un grupo ceto. La cortisona (que es el oxidado del cortisol) NO es capaz de unirse a los receptores tipo I en el riñón y por lo
tanto las capacidades sobre la retención hídrica del cortisol-cortisona son mucho menores. Sobre todo en el riñón decimos que
actúa la aldosterona, pero hay parte de la retención hidrosalina que tenemos por los corticoides que se debe a un glucocorticoide
(porque el porcentaje que quede como cortisol si puede actuar sobre el riñón). La aldosterona al formar el grupo hemiacetal no es
oxidada, y por lo tanto puede unirse sin problema a los receptores tipo I.

Son hormonas muy lipófilas, su receptor se encuentra a nivel citosólico. El receptor (factor de transcripción inactivo) se une a un
corticoide (ligando), se dimeriza y así en su forma ahora activada es como entra al núcleo, se une al ADN y determina la inhibición
o estimulación de síntesis de enzimas y proteínas.

 FORMA DE ADMINISTRACIÓN DE CORTICOIDES:

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 Estructura Básica:
Ciclopentanoperhidrofenantreno.
REA:
 Doble enlace 4-5
 Grupo ceto 3
Estas dos cosas son imprescindibles para la acción. Si esto no está, la molécula no es
activa. Son puntos clave para su metabolización.

Como el cortisol tiene cierta actividad mineralocorticoide y muchas veces lo queremos usar en patologías en las que no nos
interesa esta actividad, se ha tratado de desarrollar, diferenciar y potenciar cambios estructurales que determinen aumento de la
actividad glucocorticoide y que no tengan actividad Mineralocorticoide o al revés, potenciar la Mineralocorticoide y que no
presente actividad glucocorticoide.

 Grupo 11β OH ó ceto esencial para actividad Glucocorticoide (esp. para actividad antiinflamatoria), no Mineralocorticoide
 en C17, refuerza actividad Glucocorticoide
 Grupo ceto en C20, indispensable para actividad Glucocorticoide
 Grupo OH en C21, parece esencial para Mineralocorticoide, no Glucocorticoide
 Grupo 17α OH, proporciona potencia máxima como Glucocorticoide

De los cambios que se han visto que se le puede realizar a la estructura para aumentar una
actividad y disminuir la otra:
Para que haya glucocorticoide, en el carbono 11 (donde el cortisol tiene el oxidrilo y la cortisona
tiene el grupo ceto) tiene que haber oxígeno. Puede ser un oxidrilo o un carbonilo, pero ha
demostrado ser más potente los grupos oxidrilos.
Si hay oxígeno en la posición 17, también se refuerza la actividad glucocorticoide.
Los glucocorticoides tienen una cadena en el C17. Oxígeno en el C20 también estimula la
actividad glucocorticoide.

Hidrocortisona y cortisol SON LO MISMO! Se le dice hidrocortisona porque el grupo carbonilo en

11 de la cortisona esta hidroxilado.

Esta estructura tiene:

- Doble enlace en C 4 y 5.
- Carbonilo en C 3.
- Oxígeno en C 11.
- Oxígeno en C 17.
- También tiene oxígenos en el C 20 y en el C 21. El oxígeno en el C 21 es el que le da la
potencialidad de ser mineralocorticoide (se hacen cambios para potenciar una u otra
actividad, no las dos).

Corticoides sintéticos: se sintetizaron porque por vía oral los corticoides tenían gran metabolismo de primer pasaje, por lo tanto
se perdía mucho de la dosis. Entonces, se comenzaron a sintetizar corticoides para mejorar la biodisponibilidad y la potencia
(aumentar la actividad glucocorticoide y bajar la actividad mineralocorticoide). Para esto, se comenzaron a hacer ciertos cambios
estructurales. El cambio más conocido es la Prednisona y la Prednisolona. La Prednisona es igual que la cortisona pero con un
doble enlace extra en el C 1 y 2. Este cambio determino un aumento en la potencia. La Prednisona es el profármaco de la
Prednisolona que es la activa (es igual que el cortisol pero con el enlace en 1-2), la reducción promueve la formación del hidroxilo
en 11 y esto es lo que le da actividad a la molécula. Por lo tanto, la Prednisolona es más potente que el cortisol y hoy en día es de
los fármacos de referencia. Muchos de los corticoides nuevos se comparan en eficacia con la Prednisolona o con la Prednisona y
no con el cortisol.
Estructura:
Doble enlace 1-2 anillo A: Incrementa selectivamente actividad glucocorticoide

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 Otro cambio estructural es el agregado de grupos metilo. Por ejemplo, en el C 6 o en el C 16 se agregan metilos y se obtiene la 6-
metilprednisolona y la 16 β metil Prednisona respectivamente.
Estructura:
Grupo metil en 6 o 16: Disminuye actividad Mineralocorticoide

6-Metilprednisolona

Estructura para disminuir actividad Mineralocorticoide:

 Doble enlace 1-2
 Metilación C 6 o 16
 Fluoración o cloración en C 6 o C 9
 Heterociclo en 2-3
Ejemplos de fármacos con estas estructuras:
 Triamcinolona
 Dexametasona (es uno de los corticoides más potentes que existen en el momento)
 Betametasona (se usa mucho en los inhaladores)

Todos estos tienen el enlace en 1-2, tienen la Fluoración y tienen el metilo en el C 16. Estos cambios son para aumentar la
actividad glucocorticoide y disminuir su metabolismo. Son Glucocorticoides más potentes.

 FARMACOCINÉTICA CORTISOL
 Biodisponibilidad baja y variable
 UPP 90% albúmina y transcortina
 Metabolismo hepático:
- reducción enlace 4-5
- reducción de ceto en C3
- conjugación con glucurónico o sulfato

El cortisol como corticoide endógeno se logró aislar y se administraba tal cual pero este tenía biodisponibilidad baja y variable,
una alta unión a proteínas plasmáticas (albumina y transcortina que es la globulina de unión a corticoides) y un metabolismo
hepático muy rápido. La reducción del enlace 4-5 y del grupo ceto en el C 3 en seguida le saca la actividad.
Como el grupo ceto fue reducido a hidroxilo, este es capaz de ser conjugado con glucurónico o sulfato y de esa forma se elimina
rápidamente.
Entonces, si bien es potente y todavía se usa, se intentaron encontrar corticoides que se pudieran utilizar de forma oral y que
mantuvieran la eficacia. También que el tiempo de acción fuera mayor y que tuvieran mejor biodisponibilidad.

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 FARMACOCINÉTICA GLUCOCORTICOIDES SINTÉTICOS
 Mejor Biodisponibilidad
 UPP menor – menor capacidad de unión a transcortina
 Metabolismo hepático:
- Halógeno en C9
- Insaturación 1-2 ↑ t 1/2 plasmática
- Metilación C6 o C16

Los corticoides sintéticos tienen un metabolismo hepático más reducido porque los cambios (por ejemplo la adición de
halógenos o la insaturación en 1-2) hacen que el metabolismo hepático sea más lento y esto les otorga una mayor semivida
plasmática. Todos los corticoides sintéticos son de acción intermedia o larga. Esto permite posologías o tiempos de administración
más largos, lo cual es siempre más cómodo para el paciente.

La biodisponibilidad del cortisol puede ser entre 30 y 90, o sea que es muy variable. Si tengo 90% es bueno, pero si tengo 30%
debería administrar un porcentaje de dosis altísimo y capaz no es efectivo aun así. Los demás corticoides de la tabla tienen todos
una biodisponibilidad mejor y menos variable.
La semivida plasmática del cortisol es 90 minutos y los demás de la tabla son mucho mayores, la Dexametasona casi que triplica
el valor. Hay que tener en cuenta que existe una diferencia entre la semivida de circulación y la semivida biológica (donde se ven
las consecuencias del fármaco). La semivida biológica del cortisol es muy baja comparando a los demás corticoides, en especial
con la Dexametasona. Ídem con el volumen de distribución y la unión a proteínas plasmáticas.

» GLUCOCORTICOIDES .

Los preparados de glucocorticoides que hoy en día hay en el mercado y en uso son:

 PREDNISONA – PREDNISOLONA – METILPREDNISOLONA

 Acción intermedia (12 - 36 horas)
 Oral:
Prednisolona – solución oral
Prednisona – comprimidos Oral
 IV / IM: Metilprednisolona (corticoide muy potente que se usa en el hospital para tratar el rechazo agudo de órganos. En general
los pacientes con trasplante reciben Prednisona por vía oral como parte de la terapia inmunosupresora. Y en el momento de un
rechazo agudo se intenta un bolo IV de Metilprednisolona)

RECORDAR: Prednisona es el profármaco de la Prednisolona.

Estos corticoides se consideran de acción intermedia. El cortisol es de acción corta porque tiene 8hs y a veces menos. Si la acción
dura más de 36 horas se consideran de acción prolongada según la clasificación.

 TRIAMCINOLONA
 Acción intermedia (12 - 36 horas)
 Escasa acción MC
 Oral
 IV

 BETAMETASONA
 Acción prolongada (36-72 horas)
 Escasa acción MC
 Oral
 IV:
- acción inmediata – fosfato
- acción retardada/depósito - valerato o Propionato

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 La acción IV está determinada de acuerdo a la forma en la que se conjugo. Si esta como fosfato de Betametasona tiene una
acción intermedia, pero el valerato o el Propionato se administran como depósito (quedan ahí liberando de forma sostenida) para
tener una acción prolongada.

 DEFLAZACORT
 Acción intermedia (12-36 horas)
 Menos efecto óseo
 Menor alteración del metabolismo de los carbohidratos
 Oral

El Deflazacort es uno de los corticoides más nuevos que se ha incorporado al mercado.

Un efecto adverso que tienen muchos de los glucocorticoides y por el cual hay que tener mucho cuidado con su uso en niños y
en mujeres menopáusicas es la osteoporosis. El Deflazacort, desde el punto de vista de la seguridad, ha determinado ser un
corticoide muy bueno porque tiene menor efecto a nivel óseo y por lo tanto puede ser utilizado en pacientes pequeños que la
parte del desarrollo óseo es muy importante.
Otro efecto adverso importante de los glucocorticoides es la hiperglicemia. Esto puede ser bastante complicado en diabéticos. El
Deflazacort disminuye este efecto secundario ya que tiene menor efecto sobre el metabolismo de los carbohidratos.

DEXAMETASONA
 Acción prolongada (36 horas)
 20 veces más potente que el cortisol
 6 veces más potente que la Prednisona (que es contra la que se comparan en general hoy en día los nuevos glucocorticoides)
 Escasa acción MC
 Oral
 IV

La Dexametasona está hace mucho más tiempo en nuestro mercado y ha demostrado ser un excelente glucocorticoide. Incluso
hoy en día se asocia a la terapia oncológica como antiemético.
También tiene ciertas propiedades de mejora de los edemas post-neuroquirúrgicos (por ejemplo, si se abrió el cráneo para
extirpar un tumor). Esto se debe a su poca acción mineralocorticoide.

IMPORTANTE: saber los efectos adversos de los corticoides para ver las interacciones medicamentosas que pueden ocurrir con la
adición de un corticoide a una terapia.

» MINERALOCORTICOIDES .

 ALDOSTERONA
Propiedades Glucocorticoides y Mineralocorticoide

Grupo OH en C 11 esto permite la

Grupo aldehído en C 18 formación del hemiacetal

Diferencia desde el punto de vista de su estructura: al existir un grupo aldehído, se da la

posibilidad de formar un hemiacetal. Ese hemiacetal es el que lo protege de la reductasa que
se encuentra a nivel renal, le permite no ser metabolizado y ejercer su acción sobre los
receptores tipo I. El cortisol no tiene este grupo aldehído, su hidroxilo en el C 11 es oxidado y
esto no permite que se una al receptor tipo I. La aldosterona no es oxidada porque tiene ese grupo aldehído que le permite la
formación del hemiacetal.

FARMACOCINÉTICA ALDOSTERONA
 baja UPP
 rápido metabolismo hepático

 FLUDROCORTISONA
 Flúor en C 9 α MC de mayor actividad
 en C 18 o ausencia de O en C 11 aumenta propiedades mineralocorticoides

La Fludrocortisona es el único mineralocorticoide que está presente en nuestro

mercado. La aldosterona no existe como fármaco, a diferencia del cortisol o cortisona que si
existen presentaciones en el mercado.

14
FARMACOCINÉTICA FLUDROCORTISONA:
 derivado del cortisol
 buena absorción VO
 acción prolongada – 1 vez al día

La Fludrocortisona, que en realidad es un derivado del cortisol, ha demostrado tener gran potencia como mineralocorticoide con
baja incidencia de propiedades/efectos glucocorticoides.
Tiene una semivida larga, lo cual permite su administración una sola vez al día

El cortisol tiene propiedades antiinflamatorias

de 1, la cortisona es menos potente con 0,8.
Pero la Fludrocortisona también tiene ciertas
propiedades antiinflamatorias, es 10 veces
mayor que el cortisol. Esta no afecta tanto el
metabolismo de los carbohidratos como los
glucocorticoides, pero sin embargo es un buen
antiinflamatorio.
La Betametasona y la Dexametasona son 25
veces más potentes que el cortisol, o sea que si
hay que elegir un corticoide como
antiinflamatorio, estos dos son los que mejores
propiedades antiinflamatorias tienen.
Si los comparamos desde el punto de vista de
+
la potencia de retener Na , la Triamcinolona,
Betametasona y la Dexametasona no tienen
+
propiedades para retener Na . Sin embargo, la
Fludrocortisona tiene 12,5 veces más potencia que el cortisol endógeno común.
+
Entonces, si tuviéramos que elegir un mineralocorticoide con buenas propiedades de retención de Na y H2O, sería la
Fludrocortisona.
Si tuviéramos que elegir un muy buen antiinflamatorio para un caso grave o para enfermedades autoinmunes que cursan con
una gran inflamación, se eligen cualquiera de estos: Triamcinolona, Betametasona y Dexametasona. No se elige la Fludrocortisona
+
porque no quiero tener la potencia de retención de Na y H2O para tratar una inflamación (en estos casos se usa un GC), se reserva
para los casos que se necesita actividad Mineralocorticoides
2
* Dosis equivalentes:
Si quiero transformar un corticoide en otro o pasar de una dosis a otra, hay tablas que le permiten al médico pasar de tantos mg
de Prednisona a tantos mg de Triamcinolona porque se tienen en cuenta las diferentes potencias de cada uno de ellos. Por
ejemplo, 5 mg de Prednisona equivalen a 0,75 de Dexametasona. O sea que si hay que pasar de uno a otro, hay que ver que
conversión se debe hacer para evitar la inefectividad o los efectos adversos provocados por un exceso de dosis.

Efectos fisiológicos de Cortisol sobre:

 Metabolismo:
- Glúcidos
- Lípidos
- Proteínas
 H2O y electrolitos (Presión arterial)
 SNC
 Sistema Inmune
 Huesos
 Músculo Esquelético

Como cualquier hormona endógena, el cortisol esta para realizar una función. Nosotros necesitamos corticoides para la vida, son
hormonas importantes y tienen ciertos niveles fisiológicos basales. Sus efectos fisiológicos abarcan muchos lugares del organismo
y están en equilibrio con otros efectores endógenos. Por ejemplo, en el hígado estimulan que se sintetice glucosa de novo para
que haya una glicemia estable para alimentar órganos importantes. Pero, empieza a haber problemas en este equilibrio cuando
tengo alguna patología en la cual los niveles de corticoides están exacerbados (por ejemplo en la enfermedad de Cushing) o
cuando recibo corticoides exógenos de forma crónica y los niveles de corticoides aumentan (no es que las dosis sean muy altas, se
dan las necesarias para el paciente). Es más común que ocurra lo segundo.

15
 Los mineralocorticoides mejoran la
+
reabsorción de Na y H2O desde los
túbulos distales del riñón y aumentan
+
la excreción urinaria de los iones K e
+
H.
La función principal de los
glucocorticoides comprende la
regulación del metabolismo de los
hidratos de carbono, pero están
implicados en otras acciones
fisiológicas, que incluyen la
gluconeogénesis, la utilización de la
glucosa, el metabolismo lipídico y
óseo, la homeostasis
hidroelectrolítica, la alteración de la
concentración de varias células
inmunitarias, el alivio de la respuesta
inflamatoria y la participación en las
funciones neuropsiquiátricas.
Como resultado de estas funciones –
destacan las acciones
inmunosupresoras y antiinflamatorias
(resultado directo de los efectos
inmunosupresores) – los
glucocorticoides se utilizan
extensamente en el tratamiento del
cáncer y los trastornos autoinmunes e
inflamatorios como el asma, la
enfermedad inflamatoria intestinal, la
artritis y las alergias.

 CONSECUENCIAS: EFECTOS ADVERSOS CON LA TERAPIA CRÓNICA DE CORTICOIDES

 Aumento de la Glicemia: se ve muy a menudo
Los corticoides son los protectores de tejidos dependientes de glucosa (cerebro, corazón) contra la inanición (grave reducción en
los nutrientes, vitaminas e ingesta de energía):
Hígado:
- Estimulan gluconeogénesis
- Depósito de glucógeno
Periferia:
- ↓ uso de glucosa (internalización de receptores) por el musculo y tejido adiposo
- Activan lipólisis en el tejido adiposo
- ↑ catabolismo de proteínas en musculo para producir AA y síntesis de Glucosa en hígado

Cuando se dice que aumenta la glicemia, no estoy hablando del cortisol en concentraciones normales. Si por alguna patología
(ej: Cushing) o porque estoy recibiendo corticoides para alguna patología no endocrina (ej.: cáncer o trasplante), tengo corticoides
de mas es cuando se ven estos efectos adversos. La gente normal no anda por la vida con hiperglicemia simplemente porque le
circule corticoides por la sangre.
Entonces, en ciertos momentos (por descontrol o porque tenemos corticoides demás circulando), los corticoides tienden a
aumentar los niveles de glicemia. Ya sea porque actúan en el hígado o porque actúan en otros órganos.
En el hígado estimulan la gluconeogénesis (síntesis de glucosa de novo) y los depósitos de glucógeno. En la periferia (músculos y
tejido adiposo) lo que determinan es que disminuya el consumo de glucosa para que esa glucosa este circulante y disponible para
el corazón y el cerebro. También activan la lipolisis: como no tengo combustible (glucosa), saco grasa de los lípidos en el tejido

16
adiposo. Y en el musculo como no tengo glucosa, saco energía de las proteínas. A su vez, todo esto va a estimular la síntesis de
glucosa de novo.
Esta hiperglicemia es de gran relevancia cuando un paciente es diabético o es propenso a ser diabético (está en un estadio de
pre-diabetes). Una persona NO se vuelve diabética por la terapia con glucocorticoides. Si ya tengo un terreno genético de
predisposición a la diabetes o mi páncreas ya funcionaba mal, capaz que la terapia con glucocorticoides dispara una diabetes que
capaz comenzaría dentro de unos años. Entonces, hay que tener cuidado con aquellos pacientes que ya son diabéticos o que, por
ejemplo, ya están en un estado de hiperinsulinemia y sabemos que a la larga pueden llegar a terminar siendo diabéticos.

 Redistribución de la grasa corporal: se ve muy a menudo

Efecto permisivo – GH y agonistas β – inducción de lipólisis:
Adipocitos del tronco – responden a insulina liberada por hiperglicemia
Adipocitos periféricos – responden a los efectos de catecolaminas facilitadas por GC

Otra cosa que provocan es la redistribución de

grasa y a esto se lo refiere como mecanismo
concertado de los corticoides. Se dice que el
paciente con altos niveles de corticoides (ya sea
porque tiene una enfermedad endocrina que
produce grandes niveles o porque está en una
terapia crónica (crónica implica tomar
corticoides por más de 5 días y seguir la terapia))
termina con espalda de búfalo y cara de luna.
Tiene una cantidad de grasa en su espalda que le
hace aparecer una joroba y la cara queda
redonda por un gran depósito de grasa. En el
tronco también acumula grasa y los miembros
quedan relativamente delgados. Esta
redistribución de grasa se debe a lo que se llama
el efecto permisivo de los glucocorticoides con la
hormona del crecimiento y con la adrenalina. Se
debe a los diferentes equilibrios en las células
del tejido adiposo de diferentes lugares de
nuestro organismo. Por ejemplo, en los
miembros superiores e inferiores, los glucocorticoides estimulan la actividad de la hormona del crecimiento y de la adrenalina.
La adrenalina gasta tejido adiposo porque promueve la lipolisis, entonces el tejido adiposo disminuye. Por lo tanto, en los
miembros no hay reserva de grasa porque hay un gran metabolismo lipídico provocado por la acción en conjunto (permisiva y
concertada) de los glucocorticoides con la adrenalina. La persona tiene los miembros más delgados.
En cambio en los otros adipocitos (del tronco y cara), si bien también van a recibir el estímulo del cortisol y de la adrenalina, son
sobre todo sensibles a la insulina. Entonces, los altos niveles de glicemia que produjo el cortisol circulante hacen que la insulina
que se secreta estimule/promueva la reserva de grasa en el tejido adiposo de la cara y del tronco. Además de esto, los corticoides
tienen capacidad de retención de H2O y de sales, entonces la persona se siente hinchada como un globo y es lo que muchas veces
lleva a que se quiera interrumpir la terapia. Esto puede ser muy grave en un paciente con trasplante de órganos porque le puede
costar la vida.
El hígado promueve la liberación de glucosa para el corazón y el cerebro. En el musculo se promueve la liberación de AA para
hacer síntesis de glucosa de novo. En el tejido adiposo se promueve la liberación de glicerol (que es lo que se usa para la síntesis
de glucosa) para que llegue al hígado y se promueva la síntesis de glucosa.

 Hipertensión
Acciones permisivas sobre catecolaminas - ↑ receptores adrenérgicos en pared vascular.
El efecto permisivo que tienen los corticoides sobre las catecolaminas se ve traducido en un aumento de los receptores para
catecolaminas a nivel vascular y por lo tanto la Presión arterial aumenta. Si a esto le sumamos que, dependiendo del
+
glucocorticoide, algunos tienen ciertas propiedades mineralocorticoides (o sea que tienen la capacidad de retener Na y H2O), los
pacientes pueden ver elevadas sus cifras de Presión arterial. Hay que tener en cuenta esto cuando se le administran corticoides a
un paciente hipertenso.

 Aumento de la secreción gástrica

Estimula la formación de lipocortina- inhibidora de fosfolipasa 2 -Inhibición de la formación de prostaglandinas
Los corticoides no actúan al mismo nivel que los AINEs porque no actúan a nivel de la COX sino que actúan en un paso anterior.
En la síntesis de Prostaglandinas, antes de que actúe la COX, para escindir los fosfolípidos de membrana y obtener acido
araquidónico actúa la fosfolipasa A2. Los corticoides estimulan la síntesis y liberación de lipocortina que inhibe a la fosfolipasa A2.
Al estar inhibida la fosfolipasa A2 no hay producción acido araquidónico y por lo tanto disminuye la síntesis de Prostaglandinas.

17
 A nivel del estómago las PG estimulan la síntesis de mucus
protector e inhiben la secreción acida. Por lo tanto, los
glucocorticoides producen problemas de hipersecreción
gástrica y posibles lesiones. La terapia crónica por vía oral
con glucocorticoides amerita la incorporación de un
protector de la mucosa gástrica (inhibidor de la secreción
acida como el omeprazol o la ranitidina) para contrarrestar el
efecto adverso que producen y evitar un problema de ulcera
péptica.

 Inhiben la degranulación de mastocitos y basófilos → disminuyen histamina.

Los glucocorticoides son muy buenos antiinflamatorios porque inhiben la degranulación de mastocitos y basófilos, la liberación
de histamina y la síntesis de PG (mediadores de la inflamación). Los mastocitos y basófilos son células que están muy relacionadas
con la respuesta alérgica. Se usan como antialérgicos (aunque no lo son) y también se usan en asma por el efecto que tienen sobre
la histamina.

 Osteoporosis
2+ 2+
Interfieren con la absorción intestinal de Ca y aumentan resorción ósea (el hueso se deshace) y pérdida de Ca en la orina.
Los efectos de los glucocorticoides sobre el hueso no son menores ya que producen osteoporosis. Interfieren con la absorción de
2+
Ca a nivel intestinal y además interfieren con la fijación del mismo en el hueso. Por lo tanto, son fármacos a utilizar con mucho
cuidado en niños (en una terapia crónica de corticoides por vía oral) porque pueden provocar un retraso en el crecimiento óseo.
Antes, a los niños con asma les daban Prednisona. Hoy en día se trata que la terapia con corticoides sea puntual, en general
cuando hay una crisis asmática y no de forma crónica. También se deben utilizar con cuidado en mujeres menopáusicas, en las
cuales el decremento de los estrógenos puede traer aparejado osteoporosis. Por eso hay que evaluar su uso de forma
personalizada.

 Disminución del tejido linfoide (masa de los ganglios linfáticos): disminución de linfocitos T. A dosis mayores hay disminución
de linfocitos B y de la síntesis de Anticuerpos.
Se da una disminución de los linfocitos porque los corticoides son inmunosupresores (en terapia crónica). Esto se puede ver
como un efecto adverso y secundario (me puedo morir por alguna infección o por tuberculosis), pero muchas veces la
inmunosupresión es un efecto buscado porque en un trasplante necesito que el sistema inmune este deprimido para que no
ataque al órgano que yo trasplante. Se usan los glucocorticoides en conjunto con otros fármacos en estos casos. La disminución
de los linfocitos T y del tejido linfoide puede también ser algo buscado en cierto tipo de linfomas. Si tengo un cáncer en el sistema
linfático, se busca disminuir el volumen de esos vasos/ganglios
linfáticos.

 SNC – corticoides (en grandes concentraciones) bajan umbral de

estimulación eléctrica:
- Aparición de episodios epilépticos (convulsiones)
- Psicosis
- Euforia - regulan el humor

En el SNC, son parte de los reguladores de estabilidad del humor

(el pasaje de euforia a la depresión) y como disminuyen el umbral
eléctrico de las neuronas pueden llegar a dar convulsiones.

Estos efectos se aprecian cuando la síntesis de corticoides

endógenos está exacerbada o en la terapia con corticoides.

Glaucoma: es raro, pero pueden llegar a afectar la eliminación de

líquido en el ojo.
Distribución centrípeta de la grasa: en tronco, espalda y cara.
Hirsutismo: crecimiento excesivo de vello.
HTA: efecto adverso de los Glucocorticoides y Mineralocorticoides.
Ulcera péptica: se da en el peor de los casos.
+
Edema periférico: por la retención de Na y H2O que pueden llegar
a provocar. Es más bien un efecto adverso de los
Mineralocorticoide.

18
 +
Hipocalemia: se da por la retención de Na y H2O, sobre todo en el caso de la aldosterona. La hipopotasemia es un efecto adverso
más bien de un Mineralocorticoide.

En general, los que se administran más son los Glucocorticoides. Los Mineralocorticoides se administran sobretodo en
hipofunción de las suprarrenales, cuando tiene bajos niveles de Mineralocorticoides. Entonces, las consecuencias en general son
por una hiperfunción de la glándula suprarrenal y en algunos casos (mucho menor) por la terapia de reemplazo con
Mineralocorticoides.

Efectos fisiológicos de Mineralocorticoides: H2O y electrolitos

Consecuencias de Mineralocorticoides en concentraciones supra fisiológicas:
 Hipertensión
 Hipocalcemia – debilidad muscular y cardíaca. La pérdida de Ca que se promueve da dolores a nivel del musculo. El Ca
2+ 2+

se necesita a nivel del corazón para mantener una actividad cardiaca adecuada.
 Hipocalemia – alcalosis.
 Hipopotasemia – Si promovemos la retención de Na y H2O promovemos la pérdida de K
+ +

LOS PROBLEMAS DE LA GLÁNDULA: SI LA GLÁNDULA SUPRARRENAL FUNCIONA MAL ES PORQUE NO SECRETA O PORQUE
SECRETA MUCHO:

 HIPOFUNCIÓN
No hay Glucocorticoides o Glucocorticoides y Mineralocorticoides porque algo está funcionando mal en el individuo. Como no
hay cortisol ni aldosterona, en vez de tener todos los problemas que traen las grandes cantidades de cortisol y aldosterona se
tiene lo opuesto. En vez de tener hiperglicemia, como los corticoides están bajos tenemos hipoglicemia.

 Insuficiencia Suprarrenal Crónica:

 Existen problemas a nivel de la toda la corteza suprarrenal (en las diferentes regiones), esto hace que no se secreten ni
Cortisol ni Aldosterona.
 Cursan en general con:
 Hipoglicemia
 Debilidad muscular y fatiga
 Hiperpigmentación. La ACTH regula la síntesis y liberación de cortisol y también estimula los melanocitos. Cuando
hay algún problema que cursa con altos niveles de ACTH, la persona parece bronceada porque sus melanocitos están
hiperactivados y por lo tanto adquieren otro color. Pero en este caso, como el problema de la hipofunción se
encuentra en la propia glándula suprarrenal y por lo tanto no hay síntesis y liberación de corticoides, tampoco va a
haber feedback negativo porque como no hay cortisol no hay nada que inhiba a nivel de la hipófisis y del hipotálamo.
Entonces, la hipófisis sigue secretando ACTH y por lo tanto la persona termina con Hiperpigmentación.
 Hiponatremia. Al no tener aldosterona no hay retención de Na .
+

 Hipercalcemia. No retengo el Na , entonces retengo el Ca

+ 2+

 Hiperpotasemia. No retengo el Na , entonces retengo el K

+ +

Insuficiencia Suprarrenal Aguda – Enfermedad de Addison

La insuficiencia suprarrenal aguda es lo que se conoce como enfermedad de Addison (que es diferente de la insuficiencia
suprarrenal crónica). Esta enfermedad en general solamente cursa con bajos niveles de Glucocorticoides. Por lo tanto, tienen
menor incidencia de los efectos relacionados con los Mineralocorticoides. Los Glucocorticoides también tienen cierta incidencia en
+
los niveles de Na y H2O pero porque están relacionados con otro de los mediadores químicos, los de mayor incidencia son sin
duda los Mineralocorticoides. Entonces, la hiponatremia, hipercalcemia e hiperpotasemia no se verían tan exacerbadas en
Addison como en la Insuficiencia suprarrenal crónica.
Como no hay Glucocorticoides en esta enfermedad, en el tratamiento se va a administrar solo Glucocorticoides (ej.: Prednisona),
no se utilizan Mineralocorticoides.
En la enfermedad de Addison es donde se ve hipofunción y es una enfermedad de prevalencia baja, por lo tanto los corticoides
para hormonoterapia de sustitución no se utilizan tanto. Sin embargo, son fármacos muy utilizados como terapia de primera línea
o complementaria en patologías diversas como el asma, alergia, cáncer, inmunosupresión, etc.

 Insuficiencia Suprarrenal Secundaria:

 Existe un problema con la secreción de ACTH de la hipófisis => no hay Cortisol
 Cursa en general con:
 Hipoglicemia
 Debilidad muscular y fatiga

Si el problema no está en la corteza suprarrenal sino que está en la hipófisis, tengo déficit de ACTH.
La ACTH se usa en el diagnóstico del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal para ver qué tal está el eje. En este caso, el problema
está en la secreción de ACTH en la hipófisis. La ACTH regula la síntesis y liberación de cortisol, o sea que sobretodo el que está en
19
menor cantidad en esta insuficiencia es el cortisol. La ACTH no es el principal estimulo en la secreción de aldosterona, esta tiene
otros mecanismos de regulación (Presión arterial, SRRA). Por lo tanto, se sigue secretando aldosterona en esta insuficiencia.
Entonces, como no hay cortisol, en general lo que se ve es hipoglicemia. Esta insuficiencia suprarrenal secundaria es muy rara que
se dé, más rara aun que la enfermedad de Addison.
Por otro lado, están las hiperfunciones que son un tanto más difíciles de manejar y muchas veces corresponden a procesos
tumorales que determinan una exacerbada síntesis de ACTH o algún problema dentro de la glándula suprarrenal que determina
una elevada síntesis de cortisol.

 HIPERFUNCIÓN
 Cushing:
 Redistribución de grasa
 Hiperglicemia
 Glucosuria
 Osteoporosis
 Hipertensión
 Hipernatremia
 Hipopotasemia

El síndrome de Cushing tiene todos los efectos adversos que tienen los corticoides.

20
 La hiperglicemia provoca la pérdida de glucosa en orina. El riñón tiene la capacidad de reabsorber parte de la glucosa que se
filtra diariamente, pero hay una parte que perdemos porque la capacidad umbral de este rescate de glucosa renal se ve
sobrepasada por la gran cantidad de glucosa circulante.

El síndrome de Cushing es un conjunto de síntomas clínicos que se produce por la exposición prolongada a un exceso de
glucocorticoides. La enfermedad puede estar causada por factores exógenos, como el uso de corticoides a largo plazo o tener un
origen endógeno. Este último puede deberse a un exceso de secreción de ACTH (dependiente de ACTH) o a una hipersecreción de
cortisol producida por el SNA (independiente de ACTH). Las enfermedades como adenomas corticosuprarrenales y los carcinomas,
así como los síndromes de ACTH y CRH ectópicos, son causantes del síndrome endógeno. Las manifestaciones clínicas afectan a
sistemas de múltiples órganos y dependen del grado y duración del hipercotisolismo. El signo más frecuente es la obesidad
progresiva, que se percibe en el rostro, cuello, tronco y abdomen. La acumulación de grasa facial produce una apariencia de luna
llena y el aumento del cumulo de grasa dorsocervical causa el cuello de bisonte. Otros síntomas incluyen debilidad, perdida de
musculo, reducción de la masa muscular de los brazos, osteoporosis y complicaciones cardiovasculares y metabólicas.

En este caso, esa hiperfunción es algo que hay que controlar y el tratamiento es el siguiente:

TRATAMIENTO DEL SÍNDROME DE CUSHING:

 Extirpación quirúrgica
 Fármacos inhibidores de la síntesis de corticoides:

 METIRAPONA
 Inhibe la 11β – hidroxilasa
Este fármaco es relativamente nuevo.

 AMINOGLUTETIMIDA:
 Inhibe la formación de pregnenolona
 Inhibe la formación de cortisol
 Inhibe la formación de estradiol

 KETOCONAZOL:
 A dosis altas inhibe la formación de pregnenolona
 Inhibe la liasa C17-20 del P45017α

Aminoglutetimida y Ketoconazol son

fármacos que inhiben múltiples pasos en la
síntesis de los corticoides. Incluso inhiben
la formación de pregnenolona y esto es el
paso limitante en la síntesis de corticoides
(la escisión de la cadena lateral del cortisol
para pasar a pregnenolona). La velocidad
de este paso limita la síntesis de
corticoides. Pero no solo de corticoides,
este paso está en la síntesis de todas las
hormonas esteroideas (incluyendo las
sexuales). Entonces, el administrar este tipo
de fármacos puede traer trastornos a nivel
de otras partes del sistema endocrino.
El Ketoconazol es un antimicótico con un
grupo imidazólico que inhibe muchas
enzimas (las flechas amarillas en la imagen
a la derecha marcan los pasos de síntesis
que inhibe el Ketoconazol). Inhibe la síntesis
de pregnenolona, entre otros.
Por lo tanto, si bien se usa como fármaco,
puede traer trastornos a nivel de otras
hormonas.

El tratamiento para el síndrome de

Cushing de origen exógeno consiste en
minimizar la exposición a los
glucocorticoides o a la ACTH. Para el
síndrome endógeno, el tratamiento tiene
21
como objetivo reducir la producción de cortisol en la preparación de los pacientes para intervenciones quirúrgicas o para mantener
concentraciones plasmáticas de cortisol normales hasta percibir todos los efectos de la cirugía o la radioterapia.
El antifungico Ketoconazol se utiliza para tratar el síndrome de Cushing para neoplásico secundario a la producción de ACTH
ectópica. Este fármaco es muy eficaz en la reducción de cortisol al inhibir las enzimas corticosuprarrenales dependientes del
citocromo P450. Estas enzimas catalizan la formación de los precursores del cortisol, como la pregnenolona, así como los fármacos
metabolizadores. Debido a que el Ketoconazol inhibe el último efecto, puede aumentar la concentración de varios fármacos que
experimenten un metabolismo hepático, como la ciclosporina, la warfarina, la digoxina y la Fenitoína. Los efectos secundarios
comprenden discrasias sanguíneas, cefaleas, mareo, fatiga, ginecomastia, síntomas digestivos y erupciones. Los pacientes
responden al tratamiento tras 4 a 6 semanas.

Existe una hiperfunción que se caracteriza única y exclusivamente por niveles de aldosterona elevados:
Hiperfunción
 Aldosterismo:
 Generalmente asintomático (tiene menor sintomatología que el síndrome de Cushing)
 Caso extremo: hipopotasemia – cefaleas, debilidad muscular, polidipsia y poliuria (esta hipopotasemia puede llevar a una
alcalosis grave)
 Hipertensión moderada
 Tratamiento:
 Extirpación quirúrgica
 Espironolactona/Amiloride (se da Espironolactona para antagonizar la acción de la aldosterona ya que es un
antagonista de los receptores de aldosterona)

USOS DE LOS GLUCOCORTICOIDES

1 – Terapia sustitutiva
 Hipofunción de las glándulas suprarrenales
- Insuficiencia Suprarrenal Crónica: Tratamiento con Cortisol/Prednisona + Fludrocortisona
- Insuficiencia Suprarrenal Aguda (o enfermedad de Addison, que solamente ocurre con bajos niveles de Glucocorticoides):
Tratamiento especialmente Cortisol/Prednisona (la Fludrocortisona NO se utiliza porque es un Mineralocorticoide)
- Insuficiencia Suprarrenal Secundaria: Tratamiento Cortisol/Prednisona + Fludrocortisona (esta última se usa solo si es
necesario; no siempre lo es)
La terapia sustitutiva se da cuando no hay síntesis de hormonas. Pero esto está en porcentaje bajísimo en cuanto al uso de los
corticoides. Los corticoides se usan para muchas otras cosas, las cuales están poco relacionadas con las glándulas suprarrenales.

2 – Uso de las propiedades los corticoides sobre diversas funciones biológicas.

 Propiedades antiinflamatorias
- Disminución de la síntesis de Prostaglandinas (inhiben la síntesis de
prostaglandinas igual que los AINEs).
- Disminución de la liberación de histamina mediante la inhibición de la
degranulación de basófilos y mastocitos (la histamina es un mediador
de los procesos de inflamación).
- Disminución de glóbulos blancos del torrente sanguíneo (a ciertas
concentraciones los corticoides inhiben a los linfocitos T, pero a
concentraciones mayores también tienen la capacidad de inhibir la
activación de los linfocitos B).
- Ejemplos de uso (enfermedades que se caracterizan por inflamación
crónica):
 Artritis reumatoidea
 Enfermedad de Crohn

La artritis reumatoidea y la enfermedad de Crohn son enfermedades

autoinmunes. Dado a que presentan una gran inflamación y a su vez son
autoinmunes, la potencia inmunosupresora de los GC se combina para llegar
a estar en la terapéutica de primera elección de este tipo de enfermedades.
Teniendo en cuenta todos los efectos adversos que tienen, muchas veces
hay que ver como se dan y en que dosis.
Tener en cuenta que los GC se administran por todas las vías. Entonces, la vía de administración dependerá de donde curse el
proceso de inflamación. Ej.: si se sospecha de una inflamación interna, se pueden dar IV o IM.

 Propiedades inmunosupresoras
Son capaces de bajar el número de glóbulos blancos del torrente circulatorio, por lo tanto deprimen al sistema inmune:
 Aumentan la destrucción de las células del sistema inmune activadas.
 Inhiben la proliferación de linfocitos T.
22
  Inhiben la síntesis de IL- 2 linfocítica (mediador de reclutamiento).
 Neutrófilos y monocitos tienen quimiotaxia lenta (responden de forma lenta a los mediadores del sistema inmune,
entonces son reclutados en forma más lenta).
 Disminuyen la liberación de enzimas lisosómicas (son las enzimas liberadas por las células del sistema inmune cuando
reconocen algo como exógeno para así poder destruirlo. Entonces, como disminuyen estas enzimas, disminuye las
posibilidades de destrucción celular por reconocimiento (por ej) de falsos agentes exógenos en una enfermedad inmune. O
en el caso de un trasplante, en el cual tengo toda una respuesta que se puede despertar debido a que se reconoce un
órgano trasplantado como no propio y se lo intenta destruir).

 Trasplantes:
Ejemplos:
- Huésped contra injerto: trasplante de un órgano sólido como un riñón, hígado, páncreas, pulmón, etc, el cual nuestro sistema
inmune trata de destruirlo.
- Injerto contra huésped: trasplante de Médula Ósea. En este caso el injerto es el que me reconoce como extraño y me trata de
destruir porque si yo tengo la medula ósea de otra persona, el resto de mi ser es exógeno.
Tratamiento:
- Prednisona – Tratamiento crónico (es parte de una triada de fármacos con los cuales se tratan los pacientes trasplantados)
- Bolo de Metilprednisolona (IV) – se utiliza cuando se detecta un rechazo agudo y se necesita una respuesta rápida y potente para
parar al sistema inmune.

 Enfermedades autoinmunes:
Ejemplos:
- Lupus eritematoso
- Artritis reumatoidea
- Esclerosis múltiple (no tiene cura pero se trata con corticoides para tratar de enlentecer su mecanismo de distribución)
Tratamiento:
- Prednisona

 Propiedades atróficas sobre tejido linfoide

 Propiedades sobre la degranulación de mastocitos y basófilos
 Propiedades antineoplásicas: afectan las células de sistema inmune
 Linfocíticos – capacidad de inducción de apoptosis
 Atrofia del tejido linfoide
Por lo tanto, solo se usan en los canceres que están mediados por el sistema linfoide, como:
- Linfoma Hodgkin / No Hodgkin
- Leucemias linfocitarias agudas
Tratamiento:
- Prednisona
Radioterapia
- Dexametasona: disminuye el edema relacionado con neoplasias en el cerebro y médula espinal. En general esta como
coadyuvante en otros tipos de cánceres por sus propiedades antieméticas (no es que sea antineoplásico).

 Se usan en asma. Esto se debe a que:

 Disminuyen la cascada inflamatoria
 Disminuyen la hiperreactividad a los estímulos (porque se inhibe la cascada histamínica).
Ambos procesos se dan en el asma.
Tratamiento: se usan los corticoides solos o asociados. Con la combinación se logra mayor potencia/efectividad y menor número
de efectos adversos.

Corticoides solos:
 BECLOMETASONA
 BUDESONIDA
 FLUTICASONA

Ejemplo para asma

 β2 agonistas:
- Beclometasona + salbutamol
- Budesonida + formoterol
- Fluticasona + salmeterol

23
 Anticolinérgicos:
- Bromuro de ipratropio (en inhaladores).

Con la inhalación se busca tener un

efecto local, por eso no se les dan
comprimidos a los asmáticos. Pero si la
técnica de inhalación no es la adecuada y
la persona traga parte de las partículas
de gran tamaño. Al tragarse, los
corticoides pueden tener cierto tipo de
efecto sistémico que no es lo buscado.
Pero se fueron mejorando los
dispositivos con los años, por lo tanto
hoy en día la cantidad de efectos
sistémicos es muy baja.

Asociaciones:
 Ej.: para dermatosis sobreinfectada, eczemas microbianos
 Antibioticos:
- Betametasona + neomicina
- Triamcinolona + neomicina
 Antimicóticos:
- Hidrocortisona + Ketoconazol

Infecciones cutáneas: se usan corticoides por sus propiedades inflamatorias y muchas veces se los asocia con antimicrobianos
(antimicóticos o antibióticos) porque se presupone que la inflamación es secundaria a una infección.

EFECTOS ADVERSOS DE GLUCOCORTICOIDES:

 Insuficiencia suprarrenal aguda. Uno de los problemas más importantes de los corticoides en una terapia con corticoides
exógenos es que se inhibe el eje hipotálamo-hipófisis-glándula suprarrenal porque el corticoide exógeno hace el feedback
negativo que haría cualquier corticoide endógeno. Entonces, el eje está totalmente inhibido, no secreta glucocorticoides porque
los está recibiendo de afuera. El problema es que si la persona deja la terapia con glucocorticoides abruptamente, se queda sin
cortisol. El eje se tiene que reacomodar para volver a sintetizar cortisol. Por lo tanto, la terapia con glucocorticoides se debe
disminuir de forma gradual para darle tiempo al eje a que se acostumbre que los niveles exógenos van descendiendo. El
feedback negativo es cada vez menos negativo, entonces se comienza nuevamente con la secreción de ACTH y por lo tanto con
el estímulo de la glándula suprarrenal.
To minimise HPA (hipotálamo hipófisis adrenales) axis suppression:
 Use shorter acting streroids (menor semivida) (hydrocortisone, prednisolone) at the lowest possible dose.
 Use steroids for the shortest periods of time possible.
 Give entire daily dose at one time in morning (para evitar el pico matutino que sucede de forma endógena).
 Switch to alternate day therapy if possible.
 In appropriate, use dermal, inhaled, ocular, nasal, rectal or intrasynovial prep. of steroids with poor systemic availability
(beclomethasone, triamcinolone, fluticasone). NO USAR IV SI PUEDO USAR OTRAS VIAS.
 Síndrome de Cushing. En el caso de que la terapia con corticoides produzca concentraciones elevadas en el individuo, se dice
que el individuo puede tener un síndrome cushingoide (es como tener un síndrome fisiopatológico pero en realidad es
iatrogénico, lo produzco el fármaco. Iatrogénico es cualquier condición física o mental adversa o desfavorable inducida en un
paciente por efectos indeseables o lesivos del tratamiento) que es secundario a la administración de corticoides exógenos.
24
 Entonces, el individuo puede presentar todos los efectos adversos de Cushing porque tiene concentraciones más elevadas de
corticoides de las que necesitaría. Esto se revierte simplemente con un ajuste en la dosis. A veces en una terapia crónica, el
paciente no recibe corticoides todos los días. Puede recibirlo en días alternos o puede recibir distintas dosis todos los días para
regular las concentraciones.
 Úlceras. Se dan por la inhibición de la síntesis de prostaglandinas por el aumento de la liberación de lipocortina.
 Hipertensión. Por el efecto permisivo que tienen los corticoides sobre las catecolaminas.
 Hiperglicemia - tendencia a instaurar diabetes. No cualquier persona termina diabética por la terapia crónica con corticoides. La
persona que está pasando por un estadio de hiperinsulinemia o que a futuro va a desarrollar una diabetes porque ya tiene una
predisposición genética puede instaurar una diabetes más temprana por el uso crónico de corticoides. La persona que no va a
ser diabética no es que vaya a quedar diabética por el uso de corticoides.
 Detención de crecimiento en niños. Es muy importante el pautado del uso de corticoides. Antes los corticoides se usaban mucho
en niños con crisis asmáticas y hasta después se les seguía dando corticoides, no solo inhalatorios sino incluso sistémicos.
Hoy en día, si un niño tiene una crisis agua de asma el corticoide es muy bueno para pararla. No se recomienda la terapia crónica
en niños, pero a veces no hay otra alternativa y el médico tiene que decidir dar corticoides en las menores dosis posibles para
tener la menor cantidad de efectos adversos (pueden hasta producir disminución de los genitales).
 Infecciones. Por sus propiedades inmunosupresoras, los corticoides pueden deprimir tanto el sistema inmune que dejan al
individuo más propenso a contraer infecciones. En los pacientes trasplantados no hay alternativa, es deprimir el sistema inmune
o perder el órgano. Pero en el caso de un paciente con alergia crónica, quizás al usar los corticoides de forma inadecuada puede
terminar con una infección de tuberculosis por estar inmunodeprimido y esto es algo que no se buscaba con la terapia
planteada.

Hay que tener en cuenta que desde el punto de vista del mecanismo de acción son fármacos muy nobles y por eso se usan para
múltiples patologías. Sin embargo, hay que tener ciertas precauciones. Los corticoides administrados de forma crónica se tienen
que tratar de mantener, en lo posible, en las mínimas dosis efectivas para minimizar los efectos adversos. Pero esto a veces no es
posible y muchos pacientes comienzan con efectos adversos que complican el seguimiento de la terapia. Los corticoides son
buenos, por lo tanto no se deberían retirar. Muchas veces simplemente manejando un poco mejor las dosis, se pueden revertir los
efectos y la persona puede mantener la terapia con corticoides.

EFECTOS ADVERSOS DE MINERALOCORTICOIDES:

 Edemas.
 Hipertensión
 Hipertrofia ventricular izquierda
 Alcalosis hipopotasémica

La retención hidrosalina provoca edemas que llevan a HTA.

La aldosterona promueve la hipertrofia del ventrículo izquierdo, ya sea no solamente por la remodelación cardíaca que
promueve sino que además por la HTA, el corazón se tiene que hacer más fuerte para tratar de abrir una válvula para expulsar
sangre.
En el caso de una hipopotasemia grave, puede llevar a dar una alcalosis.

25
CÁNCER: En el cáncer no se usa la Prednisona sola, se usa en combinación. Va acompañada de otros fármacos como
Ciclofosfamida, Doxorubicina, Vincristina, etc. Muchas veces con radioterapia previa para reducir el tumor.
ASMA: Los efectos se empiezan a ver en niños chicos si se usan por más de una semana. A veces se dan dosis altas por tres días
para que haga efecto. Por lo tanto, luego de la semana se debe ir bajando la dosis de los corticoides (1/4 de comprimido) y darlos
menos veces por día (una vez o dos veces).
Inhaladores: Los combinados son los mejores. Se deben usar por un corto periodo de tiempo porque sino también traen los
problemas asociados a los corticoides en una terapia crónica. En general se dan más en los periodos alérgicos y de bronco
espasmo (en nuestro país: marzo y setiembre). En estos casos, a veces al niño se le hace un tratamiento preventivo no con un
corticoide sino con un antihistamínico (mejor usar uno que no atraviese la barrera hematoencefálica porque puede ser dañino.
Los corticoides se usan por poco tiempo pero son muy buenos. Si hay que sacar a un individuo de una situación muy complicada,
lo mejor es que se le den corticoides y la dosis que sea. Son capaces de sacar al individuo de cosas graves. Según el tipo de alergia,
puede ser grave también. Las alergias no son una cosa tan PAVA. Entonces a veces por poco tiempo y en forma de bombazo son
buenos los corticoides.
Los efectos adversos de los corticoides son a largo plazo. Los pacientes que presentan cara de luna en general son los
trasplantados porque tienen que tomar corticoides de por vida.

26
 Tema 10 – HORMONAS SEXUALES
 Se comienzan a acentuar a partir de la adolescencia

Tenemos un período intra-útero, en el cual nuestros niveles

hormonales sexuales, al estarse desarrollándose los
caracteres sexuales primarios, se encuentran altos. Pero, al
poco tiempo de nuestro nacimiento, las hormonas sexuales
decaen y se mantienen bajas hasta que se comienza el
periodo de adolescencia, periodo en el cual se vuelven a
tener niveles de hormonas sexuales alto, lo cual determina
la aparición de caracteres sexuales secundarios, y el
desarrollo de genitales, vello, y demás cambios como ser
masa muscular, voz, secreciones, etc.

 Hormonas sexuales

27
 Independientemente del sexo, la génesis de las hormonas sexuales es igual.
A nivel del hipotálamo, se tiene la liberación de hormona liberadora de gonadotrofinas, la GnRH. Esta hormona es secretada y a
través del eje que une el hipotálamo con la hipófisis llega a los gonadótrofos. Se secreta de forma pulsátil y que en el caso de las
mujeres, la amplitud y frecuencia de dichos pulsos de liberación cambia a lo largo del ciclo femenino, cambiando así la síntesis y
liberación de las gonadotrofinas y de las hormonas sexuales.
Como ya dijimos, esto es independiente del sexo. Todos tenemos hormona liberadora de gonadotrofinas y todos desde las
células gonadótrofas de la hipófisis secretamos gonadofinas, que son la FSH (hormona folículo estimulante) y la LH (hormona
luteinizante). Como la GnRH manda señales en pulsos, la FSH y la LH también se secreta en pulsos.
La FSH y la LH actúan sobre las glándulas sexuales (gónadas), testículos en hombres y ovarios en mujeres, estimulando en dichas
glándulas la síntesis y liberación de hormonas sexuales.
Hay que tener presente que en la glándula suprarrenal (triángulo naranja en la imagen) también se sintetizan andrógenos
débiles, tendiendo por lo tanto esta glándula influencia en las hormonas sexuales.
Cuando veamos más adelante en el curso el tema “Cáncer” nos será de mucho interés esta síntesis de andrógenos débiles por la
corteza suprarrenal, ya que los andrógenos débiles tienen la posibilidad de pasar a ser andrógenos fuertes y la capacidad de
transformarse en estrógenos. Esto es algo que no podemos perder de vista a la hora de tratar cáncer dependiente de la cantidad
de estrógenos (hormonodependientes).

La imagen muestra como diferencia que, en el caso de las mujeres por ejemplo, si la estimulación es a nivel del ovario, lo que se
va a dar sobre todo es síntesis de estradiol (mostrado como flecha celestre grande, síntesis de estrógenos). Para que una mujer
pueda sintetizar estradiol debe haber pasado por un intermediario, que es la testosterona. Esto quiere decir que las hormonas
sexuales masculinas y femeninas, desde el punto de vista de su biosíntesis estan totalmente interconectadas.
La FSH y la LH sobre el testículo, determinan principalmente la síntesis de testosterona y de otro andrógeno más potente que es
la dihidrotestosterona.
Todos somos capaces de sintetizar hormonas sexuales masculinas o femeninas, ya que sus biosíntesis estan totalmente
interconectadas. Depende de la glándula estimulada y de la capacidad enzimática que determina que se desplace hacia un lado u
otro de la síntesis.
Está en la capacidad de todos sintetizar ambos tipos de hormonas porque además es necesario que así sea. Las mujeres
necesitan de testosterona así como los hombres necesitan del estradiol.
La progesterona, que es también un intermediario de la síntesis, es muy importante en el ciclo femenino. Es anterior en la
biosíntesis y es parte del pool que ambos sexos poseen.
De todas formas, es evidente que la síntesis de estrógenos y progestágenos es mucho mayor en mujeres que en hombres.

Igual que lo que se vio en el tema anterior con el eje hipotálamo/hipófisis/glándulas suprarrenales, en este caso tenemos el eje
hipotálamo/hipófisis/glándulas sexuales. La gran liberación de hormonas sexuales va a promover en la mayor parte del tiempo
(veremos excepción más adelante) un feedback negativo; esto quiere decir que el propio nivel de hormonas controla la inhibición
del eje. En el ciclo femenino existe un momento del ciclo en el cual pasado cierto umbral cambia y el feedback en vez de ser
negativo es positivo.

Resumen de Hormonas
• Progesterona
Se trata de una hormona Intermediaria dentro de lo que es la síntesis de las demás (ya sea de las hormonas sexuales
masculinas o femeninas).
• Testosterona.
• Estrógenos. Incluyen al Estradiol, la Estrona y el Estriol. El Estradiol y en mucho menor medida la Estrona tienen actividad, pero
el que se considera como el estrógeno endógeno principal es el Estradiol. El Estriol no tiene actividad.
→ Mujeres; la principal fuente de estradiol varía a lo largo de la vida:
- Premenopáusicas – Ovarios.
- Postmenopáusicas - Estroma del tejido adiposo. Cuando bajan los niveles de hormonas sexuales secretados por
las gónadas, los andrógenos débiles secretados por la corteza de la glándula suprarrenal pueden dar lugar a
testosterona, la cual puede pasar a Estradiol; esto principalmente se da en el estroma del tejido adiposo en
mujeres postmenopáusicas. Esto es importante tenerlo en cuenta cuando se busca por algún método terminar con
la síntesis de hormonas sexuales a todo nivel.
→ Hombres
- Producción extragonadal
- Testículos

CICLO SEXUAL FEMENINO

Ciclo sexual
• 28 días.
• Primer día – comienzo de la menstruación en ciclo sin embarazo

28
 Regulación de la síntesis y liberación de Gonadotropinas

 Control del ciclo menstrual

Para poder controlar el ciclo menstrual, veremos que tenemos subidas y bajadas en los niveles de algunas hormonas a lo largo
de los 28 días del ciclo.

• GnRH
 Divide su secreción pulsátil en dos grandes momentos:
- Fase folicular - 1 pulso cada 60-90 min. La fase folicular ocurre durante los primeros 14 días del ciclo.
- Fase lútea - 1 pulso cada 3 horas. La fase lútea ocurre durante los últimos 14 días
La Regulación está dada por lo que se llama un “reloj interno”, el cual determina los cambios en la secreción pulsátil. Regulado por
un feedback de estrógenos y progestágenos.
 Receptor de membrana.
- Acción dependiente de frecuencia
- Desensibilización
La GnRH secreta da por el hipotálamo, al llegar a la hipófisis tiene un receptor al cual debe unirse. Dicho receptor de membrana
está programado para recibir las señales de forma pulsátil. Cuando por algún motivo se recibe la señal de forma constante y no en
forma de impulsos (en muchas terapias se busca farmacológicamente esto), el receptor se desensibiliza y no hay más liberación
de FSH y LH. Esto significa que es la secreción pulsátil lo que hace mantener al ciclo activo, por eso se dice que es una “acción
dependiente de la frecuencia”.

• Gonadotropinas hipofisarias FSH y LH. Una vez que llega la GnRH a la hipófisis se proceden a sintetizar y liberar gonadotrofinas
 Son Glucoproteinas – sub α y β
 Secreción pulsátil; debido a que el impulso que las estimula es pulsátil.
 Receptor de membrana
- FSH – ubicados en las células de la granulosa
- LH – ubicados en la teca, la granulosa y el estroma
En estos lugares donde cada gonadotropina tiene un receptor, se dan sus mecanismos concertados.

FSH
La FSH, que sobre todo tiene un mayor nivel en la primer parte del ciclo, regula el crecimiento del folículo, tal como dice su
nombre. Todas las mujeres nacen con un número determinado de óvulos en un estado latente. Al ser estimulados, se da la
formación del folículo de Graaf para después realmente dar lugar al ovulo potencialmente fecundado.
 Maduración del folículo de Graaf
 Secreción de estrógenos. La primera parte del ciclo (primeros 14 días) se dice que es una fase sobre todo estrogénica, y que
está dada por mayores niveles de FSH.
 Aumenta nº de su propio receptor. Vendría a ser como una auto-estimulación.
 Aumenta actividad aromatasa. La aromatasa es la enzima capaz de pasar la testosterona a estradiol, es decir que al
aumentar su actividad lo que hace la FSH es estimular la síntesis de estradiol.

LH
Su pico de concentración máximo está muy relacionado con lo que es la ovulación, es decir, cuando se da el rompimiento del
folículo para liberar al óvulo.
 Activa la producción de andrógenos en la teca
 Activa la producción de progesterona por el cuerpo lúteo. La LH y la progesterona son las “comandantes” de la segunda
parte del ciclo (últimos 14 días). No es que lo estrógenos no estén presentes, pero todo lo que tiene que ver con las acciones
progestagénicas sobre el útero son de mucha importancia en la segunda parte del ciclo.
 Pico ovulatorio – ovulación. Esto es lo que muchas veces no está presente cuando la mujer tiene cierto grado de infertilidad.
Cuando se le hacen los estudios hormonales a una mujer que no logra quedar embarazada, lo que se ve es que la persona es

29
 capaz de producir estrógenos y progestágenos, tiene FSH y LH pero cuando se la controla a lo largo de su ciclo de descubre
que no logra producir un pico de LH, lo que significa que no logra la ovulación; tiene ciclos anovulatorios. La LH es por lo
tanto una hormona muy importante en los tratamientos de infertilidad.

 Fases del ciclo

• Fase Folicular temprana
• Fase Folicular intermedia
• Fase Luteínica

El folículo de Graaf (representado como una lenteja celeste en la

imagen de la izquierda) comienza a desarrollarse gracias a la
estimulación de la FSH.
En su crecimiento se transforma en glándula, siendo capaz también
de liberar estrógenos. Estos estrógenos, son también los que
comienzan a fomentar lo que se considera la “Fase folicular temprana”.
Cuando se da la ovulación gracias al pico de LH, los niveles de
estrógenos pasaron un cierto umbral. Esto significa que los niveles
subían y durante una parte de su ascenso siguen haciendo el feedback
negativo clásico de cualquier regulación hormonal. Luego, al sobre
pasar cierto umbral, el estrógeno comienza a realizar un feedback
positivo el cual, al realizarse sobre el hipotálamo y la hipófisis,
determina el aumento de los niveles de LH en pico y lo que da la señal
para la ovulación.
En la ovulación lo que se tiene es la ruptura del folículo, liberando así
el ovula y formando el cuerpo lúteo, una pequeña glándula que queda
secretando progesterona y estrógenos.
En la segunda parte del ciclo se puede ver cómo los niveles de
estrógenos descendieron con respecto al pico, pero se continúan
manteniendo más elevado que en la parte primaria del ciclo.
Los que si aumentan en gran cantidad con respecto a la primera parte
del ciclo son los progesterona, debido a la secreción de LH y FSH por el
cuerpo lúteo.

LH Distinta frecuencia y amplitud durante el ciclo

 Fase folicular temprana

Es una fase que tiene una producción principal de estrógenos. Es la hormona comandante de esta fase. Los estrógenos sobre
todo promueven lo que se llama el “engrosamiento” del útero, preparándolo para lo que vendrá posteriormente: un útero ya
engrosado y a su vez secretor (ver más adelante “Fases del ciclo uterino”).
 Preovulatoria – maduración folicular
 Generador de impulsos
↑ Liberación de GnRH, con lo cual se da un ↑ liberación de FSH y LH
 Maduración y crecimiento de folículo de Graaf – FSH es la principal responsable. El Folículo de Graaf es capaz de secretar
estrógenos, por lo tanto los niveles de esta hormona van subiendo. Esto ocurre hasta llegar a un punto en el cual se pasa un
umbral. A partir de allí, ya no se da un feedback negativo por el estrógeno, sino que se da un feedback positivo, el cual
provoca un pico en la liberación de LH (hormona luteinizante). Este pico hormonal es el que provoca la ovulación (ver fase
folicular intermedia a continuación).

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 Fase folicular intermedia
 Ovulación
Aún siguen en aumento los niveles de estradiol: ↑ *estradiol+, con lo
cual ↑ aún más la liberación de FSH y LH
* Progesterona - En hipotálamo ↓ frecuencia de liberación de GnRH;
enlentece liberación de LH
- En hipófisis ↑ liberación de LH
El ↑ en la liberación de FSH y LH estimula la ruptura de folículo (esto
es lo que conocemos como ovulación).

 Fase Luteínica
 Formación del cuerpo amarillo (o cuerpo lúteo, son sinónimos. Es
lo que queda del folículo de Graaf una vez que éste se abre para
dar salida al óvulo). Es una pequeña glándula que se hace cargo de
la síntesis y liberación de mucha progesterona y estradiol,
mediado por impulsos de LH.
Decimos que esta segunda fase es una fase progestagénica, y veremos
un poco más adelante los efectos que tiene esto en lo que es el ciclo
uterino.

En la imagen de la derecha vemos todo el ciclo desde el punto de vista

el ovario, y cómo el óvulo se libera y se mantiene el cuerpo amarillo o
cuerpo lúteo que sigue secretando hormonas.

 Fases del ciclo uterino (sin embarazo)

Viéndolo desde el punto de vista del útero, se puede ver que
tras el primer día de comienzo de la menstruación, lo que se
produce es una descamación en la que se pierde parte de la
preparación del ciclo anterior para recibir un posible embarazo.
Se dice que la pared uterina se encuentra en su grosor más
pequeño y a partir de allí, cuando comienzan a aumentar los
niveles de estrógeno (fase estrogénica), se dice que el útero
está en una fase de proliferación, donde se engrosa el
endometrio. En este punto, hay una mucosa uterina espesa,
vascularizada y con crecimiento de ciertas glándulas. Se da entre los días 5 a 14 del ciclo.
La fase de secreción, es una fase progesterogénica. Se da desde el día 15 al 28. Es cuando luego de la ovulación el útero se ha
preparado para una implantación. Se secretan grandes cantidades de mucus gracias a la acción de la progesterona. Además, la
progesterona sobre el útero tiene la capacidad de disminuir las contracciones uterinas.
Por lo tanto, cuando estan los estrógenos, aumentan el número de receptores de progesterona para preparar al útero para
recibir esa señal. La progesterona disminuye el número de receptores de estrógenos para asegurarse que el útero este en las
mejores condiciones para recibir una posible implantación de un óvulo fecundado; disminuye las contracciones uterinas de forma
de que si existe fecundación, esta se pueda implantar exitosamente; la progesterona prepara al útero para que se transforme en
un lugar “amigable para la implantación”.
Fase de destrucción, del día 1 al 5. Si no existe fecundación (no está presente la GCH que veremos más adelante) entonces el
cuerpo amarillo tiene una regresión, lo que se llama la “Regresión del cuerpo amarillo” (es como que desaparece); deja de secretar
hormonas (*estrógenos+ y *progesterona+ ↓). De esta forma, al caer todos los niveles hormonales se dan una serie de cambios.
Como la progesterona era la que aquietaba las contracciones, al disminuir su presencia el útero se encuentra preparado para
deshacerse de todo lo preparado para un factible embarazo; sobreviene la menstruación.

Vemos entonces que se tiene lo que se considera como un “ciclo folicular” y un “ciclo uterino”. Estos dos ciclos estan
concertados (ver imagen de la carilla anterior), de forma de promover un embarazo.

 Cuando ocurre implantación

Cuando existe una fecundación y se forma un Trofoblasto, lo que se da es la síntesis y liberación de lo que se conoce como GCH,
gonadotrofina coriónica. Si hay implantación, esta hormona se mantiene en un alto nivel a lo largo de todo el embarazo.
Esta es la hormona que permite detectar que hay un embarazo, por lo que es la que se busca en los test de embarazo (en sangre
u en otros fluidos, como orina).
En un comienzo, entre el Trofoblasto y el cuerpo lúteo, se da la síntesis de hormonas sexuales. Tiempo después, cuando
comienza a desarrollarse lo que en un futuro será la placenta, es ésta quien se encarga de la síntesis y liberación de hormonas
sexuales.
Hay que tener en cuenta que en la medida en que el feto crece, también tendrá él una síntesis de hormonas propia; la DHEA o
Dehidroepiandrosterona fetal.

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 Regulación del ciclo por estrógenos y progesterona

Como vemos en las imágenes, hay un control hacia abajo. La GnRH actúa sobre la hipófisis, la cual libera LH y FSH. Estas dos
hormonas actúan en los ovarios para que se dé la síntesis y liberación de estrógenos y progesterona.
La progesterona, dependiendo de la amplitud y de la frecuencia, va a tener un efecto de feedback negativo.
Los estrógenos tienen, durante la primera parte del ciclo, un feedback negativos sobre la hipófisis. Sin embargo, pasado cierto
umbral comienza con un feedback positivo que estimula la liberación de LH. Esto es lo que permite la producción al pico de LH que
posteriormente dará lugar a la ovulación.
¿Cómo se da bien esta regulación de feedback positiva y negativa? Los estrógenos estan siendo liberados por el folículo de
Graaf. Comienzan a aumentar así los niveles de estrógeno, en la medida que el folículo va madurando. Cuando pasa un cierto
umbral de concentración, el feedback que hace el estrógeno pasa de ser negativo a positivo. En vez de inhibir la liberación de LH y
FSH la estimula. Es una característica que no solemos ver en las otras regulaciones hormonales que hemos visto en el curso; por lo
general las concentraciones altas inhiben para que no se siga aumentando los niveles, mientras que en este caso las
concentraciones altas estimulan para dar el pico para la ovulación.

Suponiendo ciclos regulares, en

una persona pre-menopáusica,
los niveles varían de la misma
forma, mostrando cierta
periodicidad (siempre debemos
tener en cuenta que los ciclos
difieren entre todas las mujeres.
Hay mujeres con ciclos más
complicados que otras).
Cuando se alcanza lo que se
conoce como la peri-
menopausia, los niveles de
hormonas no necesariamente
decrecen abruptamente, sino
que comienzan a tener
fluctuaciones que ya no son tan
rítmicas.
Esto ocurre hasta que llega a un
momento conocido como
menopausia, donde ya no hay
estrógenos y progestágenos
producidos por lo que son las gónadas. Siempre debemos tener presente que está la posibilidad de producirlos de forma
extragonadal, aunque en menor medida, a nivel del estroma del tejido adiposo. El problema es que esta secreción no es lo
32
suficientemente alta como para mantener las funciones de los estrógenos tal cual estaban antes de la menopausia. Es por esto
que la menopausia sobreviene con problemas cardiovasculares, óseos, de regulación de la temperatura y demás, que veremos
más adelante.

 HORMONA LIBERADORA DE GONADOTROFINAS; GnRH .

ANÁLOGOS DE GnRH: Ganirelix – Goserelina - Leuprolide - Triptorelina

Dependiendo de lo que se busque como fin, varía la forma en cómo se administran estos análogos de la GnRH.

→ Usos
• Hipogonadismo: Cuando en una mujer se detecta casos de infertilidad o casos de niñas que a pesar de que les llega la etapa
adolescente no comienzan a hacer el desarrollo normal de los caracteres sexuales secundarios, se dice que la paciente se
encuentra en un estado de Hipogonadismo: No hay una correcta secreción hormonal.
En dicho caso, cuando lo que se busca es sustituir la mala secreción endógena¸ lo que se debe hacer es imitar lo que
fisiológicamente sucedería. Es por esto que lo administramos al análogo de GnRH de forma Pulsátil en bomba.
 Bomba – administración Pulsátil
Esto es algo bastante complicado, sobre todo si la terapia se debe extender por largo tiempo. En general cuando el problema
es de infertilidad, simplemente lo que se hace es someter a la persona por un tiempo al tratamiento. Sin embargo, en el caso
de hipogonadismos severos, como el de una niña que no se desarrolla, lo que se hace es tratarla con hormonas exógenas
directamente (estrógenos, progestágenos y andrógenos si es necesario), ya que es muy difícil continuar por largos tiempos la
administración pulsátil en bomba.
• Supresión: Lo que se busca en estos casos es que la secreción hormonal disminuya a cero, ya que cuando se secretan
estrógenos o progestágenos en grandes cantidades, se estimula el crecimiento tumoral. Por lo tanto, en estos casos lo que se
hace es una administración continua del análogo de GnRH. Con esto nos aseguramos de desensibilizar los receptores a nivel
hipofisario. A raíz de esto, no hay síntesis y liberación de hormonas sexuales en las gónadas.
 Cáncer prostático. En los casos en que se detecta que dicho cáncer es sensible a hormonas (aumenta y crece debido a la
hormona). Este cáncer muchas veces estar relacionado con altos nivele de hormonas, no solamente testosterona sino
de dihidrotestosterona, el andrógeno más potente que circula por nuestro organismo.
 Fibrosis uterina/Endometriosis (agrandamiento tumoral del útero). Muchas veces, muchas mujeres tienen una
endometriosis que no tiene ninguna consecuencia desde el punto de vista oncológico. Sin embargo, otras veces esos
engrosamientos determinan la aparición de un cáncer de útero. Es por esto que de trata de mantener los niveles
hormonales (sobre todo estrogénicos, ya que estos eran los responsables de engrosar el útero) al mínimo posible.
 Síndrome del ovario poliquístico. Ya lo vimos en la primera mitad del curso, en el tema 9 “Diabetes”. Vimos que a estas
pacientes se les podía administrar Metformina. Se trata de personas que, a raíz de un desbalance totalmente
metabólico, tienen infertilidad secundaria a altos niveles de insulina en sangre. Se administran análogos de GnRH.
 Fertilización – La mujer necesita para poder quedar embarazada, que justo en el momento que se implanta el óvulo
fecundado, se comiencen a dar una cantidad de subidas y bajadas hormonales. En el caso de una mujer infértil esto se
debe reproducir de forma exógena. Para esto lo que se hace es Suprimir la respuesta endógena con una infusión
continua de GnRH, en los casos en que la mujer tiene un desbalance hormonal (si su LH no se secreta como debe, o si
su FSH o estrógenos no están en los niveles adecuados). Posteriormente, todas esas hormonas (FSH, LH, estrógenos y
progestágenos) se le administran de forma exógena, se hace lo que se denomina una Sincronización exógena. De esa
forma, se la coordina para que en el momento de la fertilización, los niveles hormonales sean los necesarios para que
ocurra efectivamente una implantación exitosa

ANTAGONISTAS SELECTIVOS DE GnRH: Degarelix – Cetrorelix

Estos dos fármacos lo que hacen es bloquear la señal de GnRH sobre sus receptores, y por lo tanto no se da lugar a la síntesis y
liberación de LH y FSH como corresponde.
→ Usos
Degarelix: Se usa en cáncer prostático, debido a que como ya mencionamos, en esta patología buscamos que no haya señal para
liberación de hormonas (sobre todo sexuales masculinas: testosterona y dihidrotestosterona).
Cetrorelix: Para casos de fertilización. Lo usamos cuando, como ya explicamos, queremos realizar una supresión total de las
hormonas femeninas. Posteriormente se necesitará una sincronización exógena.
Hay que tener en cuenta que el uso de estos fármacos para la fertilización, necesita un estudio para cada paciente. Dependiendo
del médico tratante, se decidirá realizar una supresión total o parcial de la respuesta endógena.

 FSH y LH .

Las otras hormonas que son muy usadas en todo lo que tiene que ver con la Fertilidad (tanto masculina como femenina) son la
FSH y la LH. Tienen varias presentaciones, solas o combinadas.
También hay en el mercado la opción de administrarse la Gonadotropina coriónica humana (GCH) si se necesitase. Esto se debe
a que si se provoca un embarazo a través de una fertilización, puede llegar a ser necesario administrarle a la mujer embarazada
GCH para mantener los niveles de esta gonadotrofina durante el curso de dicho embarazo.
33
 - FSH Recombinante – Folitrofrina
- FSH Humana – Urofolitrofina
- Lutropina Recombinante
- FSH/Lutropina Recombinante
- Gonadotrofina Recombinante
- Gonadotrofina Coriónica Humana

→ Usos
 Infertilidad femenina
 Infertilidad masculina

Así como en el caso de la infertilidad femenina se analizan los niveles hormonales para ver si se sigue el ciclo correcto, en el caso
de infertilidad masculina lo que se realiza primero es un espermatograma para analizar el estado de los espermatozoides (ver si
tienen la forma y motilidad adecuada). Cuando se detecta alguna anomalía, se realiza posteriormente un análisis de los niveles de
FSH y LH para ver si logra tener los niveles fisiológicos necesarios o no.

 ESTRÓGENOS .

 Síntesis de hormonas

Como todas las hormonas sexuales y

corticales, son derivados del
colesterol.
En el caso de los estrógenos,
tenemos la Dehidroepiandrosterona
(un andrógeno débil).
Las enzimas importantes en la
síntesis de los estrógenos son:
→ Aromatasa, que veremos varias
veces a lo largo de la clase, ya que es
la enzima encargada de hacer
aromático al anillo A, el cual es
esencial para la relación estructura
actividad de los estrógenos.
La aromatasa es importante
porque ya sea, por la vía de la
Androstenediona a la Estrona, o de
la Testosterona al Estradiol, va a
hacer la encargada de mantener el
equilibrio entre sintetizar más o
menos hormonas masculinas o
femeninas.
→ Deshidrogenasa 17-hidroxildeshidrogenasa o 17-OH-SDH, enzima capaz de pasar de un grupo ceto a un grupo hidroxilo en el
carbono 17 (ver Estrona/Estradiol). Ya vimos anteriormente que el Estradiol, un diol (dos grupos OH, en anillo A y anillo D), es el
estrógeno por excelencia que poseemos. La Estrona, con un solo hidroxilo (en anillo A, ya que el del anillo D ha sido oxidado a
carbonilo), mantiene cierta actividad, pero es mucho menor debido a la falta de ese grupo OH en el anillo D. El Estriol (con 3
oxidrilos) es totalmente inactivo. (Ver diagrama de la primer carilla de esta clase donde estan los tres).

 Mecanismo de acción

Los receptores esteroideos son factores de transcripción activados por

ligandos. Esto quiere decir que son factores que en el citosol permanecen
inactivos hasta que la hormona se une a ellos, se dimerizan los receptores, y
juntos van hasta al núcleo ya activados y se unen a zonas del ADN para estimular
o inhibir la síntesis de proteínas o enzimas.

34
 REA
Los estrógenos provienen de los estranos, que son estructuras con 18 átomos de carbono. Desde el
punto de vista de la Relación Estructura Actividad, es decir, para que el estrógeno se pueda unir al
receptor estrogénico lo que se necesita es:
 Anillo A aromático
- Unión selectiva y de alta afinidad
- Sustituciones alteran unión
 Metilo en C13 esencial para actividad; es el carbono 18 de la molécula.
 OH en C17 ↑ actividad; si se oxida y pasa a un carbonilo entonces disminuye la actividad (Ceto
en C17 ↓actividad).
 Anillo C configuración trans
 Unión selectiva y de alta afinidad

Otra cosa que es muy importante para mantener la REA, es la distancia que hay entre los dos oxidrilos mostrados en la imagen.
Es esta distancia tan importante, que ha permitido desarrollar ciertas moléculas que no son esteroideas pero al mantener la
distancia entre los OH agonizan a los receptores esteroideos.

Hoy en día, el estradiol

como tal se usa muy
poco. Sobre todo
porque los estrógenos
mayoritariamente se
usan a nivel de los
anticonceptivos orales.
Como la metabolización
del estradiol es tan
rápida, no permitiría el
uso de una píldora una
vez al día, sino que
habría que administrarla
varias veces, todos los
días, siendo esto muy
complicado para las
pacientes mujeres.
Es por esto que se
comenzó con la síntesis
de esteres del Estradiol,
como el valerato de la
imagen por ejemplo.

El más utilizado de los estrógenos para los ACO (anticonceptivos orales) es el Etinilestradiol (tercero en la lista de la imagen). A
esta molécula se le agregó un etinilo en la posición 17 (R2) y con eso se logró disminuir sensiblemente su metabolismo e
inactivación. Es por esto es que se puede dar por vía oral una vez al día.
Existen otros agonistas de los receptores estrogénicos, que no son compuestos esteroideos ya que no tienen el núcleo
ciclopentanoperhidrofenantreno, pero que se han desarrollado a raíz de la distancia entre los oxidrilos y manteniendo el grupo
aromático, como los que estan mostrados en la tabla a la derecha. El Dietilestibestrol también se usó en ACO, pero hoy en día ya
no se usa.
La Genisteína, es un fitoestrógeno, es decir, un estrógeno que proviene de una planta. Muchas mujeres post-menopáusicas
utilizan fitoestrógenos como forma de hacer una terapia de reemplazo, pensando que como es natural, no tendrá los efectos
secundarios que se le atribuyen a los estrógenos (aumento de peso, trombosis venosa profunda, accidentes cerebrovasculares,
aumento en la incidencia de cáncer). Siempre hay que tener en cuenta cómo funcionan las cosas. Si sabemos que se trata de un
agonista de los receptores estrogénicos, muchos de los efectos secundarios que tendrá el fitoestrógeno serán los mismos sobre
dichos receptores. Más adelante veremos cuáles son los mecanismos que se proponen para la potencial oncogenicidad de los
estrógenos, y veremos que el anillo aromático de la derecha tiene la posibilidad de recorrer la misma ruta metabólica que un
estrógeno. Esto significa que cuando hablamos de fitoestrógenos, hay que tener cuidado en su consumo, de la misma forma que
habría que tener cuidado en el consumo de cualquier estrógeno. Esto no quiere decir que uno no consuma, sino que debe estar
atento a que puede dar lugar a los efectos adversos.

35
  Efectos fisiológicos y farmacológicos de los estrógenos
Primero hablaremos de concentraciones fisiológicas, es decir, los efectos de aquellas cantidades que secretamos
endógenamente en lo habitual.
 Control del ciclo femenino
 ↑ proliferación de mucosa uterina y vaginal
 ↑ secreciones del cuello del útero
 ↑ turgencia mamaria (molestia común del síndrome pre-menstrual)
 Efectos positivos en hueso; inhiben la resorción ósea (gran problema que sufren las mujeres en la menopausia. Al bajar los
niveles de estrógenos, el riesgo de osteoporosis aumenta).
 Metabolismo de lípidos; También tienen un efecto positivo ya que aumentan las HDL y disminuyen las LDL (mujeres en la
menopausia tienen mayor problemas de aterogenicidad)
 Metabolismo de carbohidratos; Mantienen los niveles de glucosa dentro de los que se considera la normalidad. Niveles muy
altos pueden llegar a aumentar la intolerancia a la glucosa, aumentando los niveles de glucosa en sangre, pudiendo se
complicados en pacientes diabéticos.
 Metabolismo H2O y electrolitos
 Cierta acción anabólica
- Pueden llegar a dar lugar a algo de Retención de sales y H2O
 Coagulación; En general los estrógenos estimulan la síntesis de factores de coagulación.
 Efectos sobre vasos; Son vasodilatadores, porque que aumentan la liberación de óxido nítrico.

Teniendo en cuenta que nosotros somos el producto de una cantidad de regulaciones, mientras las concentraciones de
estrógenos se encuentren dentro de lo que se considera fisiológico, no nos tendríamos porqué preocupar por nada, ya que todo
esto está en equilibrio con otros mediadores. Es por esto que no sufrimos de hiperglicemia, ni hipoglicemia ni de vasoconstricción
o vasodilatación; es todo un balance.
Cuando una mujer usa ACO:

A dosis suprafisiológicas (ACO)

 ↓ tolerancia a glucosa; esto implica que pueden haber episodios de hiperglicemia. En general, en una mujer sana no tiene por
qué tener ninguna problemática, pero si la mujer es diabética esto puede ser algo a tener en cuenta.
 ↑ síntesis de renina y angiotensinógenos; por lo tanto se promueve la retención hidrosalina (esto es lo que se escucha como
efecto secundario de aumento de peso de los ACO)
 Favorecen secreción de aldosterona; En conjunción con lo mismo que se dijo recién: retención de agua y sodio
 Favorecen síntesis de factores de coagulación
 Disminuyen actividad de antitrombina III
Estos últimos dos efectos son importantes para una persona que ya tiene problemas de coagulación. Estas mujeres NO deberían
recibir pastillas anticonceptivos como método para prevenir un embarazo, ya que el riesgo de sufrir un accidente trombótico es
mucho mayor.

A dosis sustitutivas (HTR; hormonoterapia de reemplazo); Esto es lo que se usa cuando una mujer entra en la menopausia. En
estos casos, lo que se busca no es tener concentraciones suprafisiológicas, sino que tener concentraciones similares a las que una
mujer tiene gracias a la liberación que hacen sus gónadas en funcionamiento. Se buscan los efectos positivos.
 CV –
- ↑ HDL y ↓ LDL
- ↑ producción de prostaciclinas y NO (promover la vasodilatación)
- ↓ producción de tromboxano A2
 Mejoran sensibilidad de insulina
Esto es lo que se busca, desde el punto de vista metabólico, cuando un médico le ofrece tener hormonoterapia de reemplazo
con estrógenos a una mujer.
La parte cardiovascular es muy importante, ya que las mujeres menopáusicas aumentan el riesgo de sufrir varias de las
enfermedades relacionadas con el aparato cardiovascular. Esto se puede deber al aumento del riesgo de aterogénesis (porque les
disminuyó el HDL y les aumentó la LDL) o porque tienen más riesgo de vaso constricciones.
Con la HTR también se busca el alivio de los síntomas característicos de la menopausia.

● ESTRADIOL ÉSTERES
- Vía oral: absorción rápida y completa, pierden poca biodisponibilidad.
- parenteral
- transdérmica (parches): Liberación lenta y sostenida ([ ] sanguíneas sostenidas), lo cual facilita el no tener que aplicarlo o
tomarlo todos los días.
- local
Un problema del que se quejan muchas mujeres menopáusicas, es que cuando los niveles de estrógenos disminuyen,
disminuyen también las secreciones a nivel vaginal, y eso determina una mayor dificultad para tener relaciones sexuales. En este

36
caso se opta por la vía local, ya que es algo que si no tiene otra sintomatología que le moleste se puede solucionar el problema
directamente.
● UPP – globulina de unión a esteroides sexuales, < % albúmina
● Metabolismo
Desde el punto de vista del metabolismo, el 17β estradiol tiene como parte de su metabolismo pasar a Estrona y luego a Estriol.
17β-estradiol → Estrona → Estriol
Estrona y Estriol – Son Hidroxicatecoles, y pueden llegar a ser inactivados por la COMT
Estriol principal metabolismo urinario – tb conjugado sulfato

En el estradiol y los esteres de estradiol, la metabolización forma compuestos que directamente ya no van a ser tóxicos para el
organismo. El problema se encuentra cuando, luego de la oxidación, la molécula es peroxidada por la enzima citocromo P450 a
intermediarios que pueden dar lugar a quinonas.
Las quinonas son especies muy reactivas, y grandes formadoras de radicales libres. Nuestro organismo, para eliminarlas tiene
varios métodos: las conjugaciones con glutatión y reductasas (que también son parte del citocromo P450) que son capaces de
volverlas a su estado inicial.
En el caso de que el glutatión o la reductasa hepática no estén en cantidades suficientes (puede ser que se vean sobrepasados
los sistemas antioxidantes), las quinonas pueden dar lugar a aductos depurinados del ADN, es decir, errores en el genoma. Es a
esto a lo que se ha atribuido la capacidad de los estrógenos de producir mutaciones y cáncer.
Recordemos que esta es UNA de las posibles explicaciones que se le ha encontrado a la capacidad de producir cáncer de los
estrógenos.
● ETINILESTRADIOL
Se trata del estrógeno sintético más usado en los ACO. A raíz del carbono
etinilo en el carbono 17 tiene un metabolismo mucho más lento, lo cual
permite su administración una vez al día, y no tiene (por ahora) demasiados
estudios con relación a la aparición de cáncer. Sin embargo, observando al
estructura molecular vemos que el anillo aromático es exactamente el mismo
que en el estradiol y sus ésteres, por lo que la posibilidad de producir un
Hidroxicatecol, y por ende, la posibilidad de tener dicho efecto adverso, es la
misma.
● Administración - Vía Oral
● UPP – albúmina
● Metabolismo
Se elimina más lentamente
2 hidroxilación
2-3 metiloesteres

37
ESTRÓGENOS; ¿Qué es lo que nos debemos acordar?
 Efectos beneficiosos
Estos son los efectos buscados sobre todo cuando  Efectos dañinos
hablamos de Hormonoterapia de reemplazo, ya que cuando  Aumenta incidencia de cáncer de mama invasivo
se usan como ACO lo único que se busca es la prevención de  Aumenta riesgos de cáncer de útero
un embarazo no deseado.  Aumenta riesgo de coágulos por aumentar los niveles
 Fortalecimiento de huesos de factores de coagulación
 Disminuye LDL Colesterol  Pueden producir Litiasis (cálculos renales)
 Aumenta HDL Colesterol
 Disminuye síntomas (calor, etc.)

 Usos terapéuticos
 Anticonceptivos orales
 Hormonoterapia de reposición

En general, cuando a una mujer menopaúsica se le administran parches para una terapia de reemplazo, estos suelen tener muchos
esteres de estradiol más que el Etinilestradiol. El Etinilestradiol sin embargo es el que se encuentra presente en la mayoría de los
ACO con estrógenos.

● FITOESTRÓGENOS
Se usan a pesar de no ser derivados estrógenos ya que la
distancia entre los OH es la misma y la presencia del anillo
aromático se mantiene.
También debemos tener presente que así como el Estradiol
se puede hidroxilar en su anillo aromático A, la Genisteína
también, por lo que la posibilidad de dar un intermediario
quinónico y producir los mismos aductos depurinados es
también parte de la Genisteína y varios Fitoestrógenos.

● ANTIESTRÓGENOS
 CLOMIFENO es un antiestrógeno que se usa hoy en día para el tratamiento de la infertilidad.
El mecanismo se basa en que, al bloquear la señal estrogénica, se da un ↑ secreción de FSH y ↑ secreción de estrógenos. Lo que
ocurre es que se deja de hacer el feedback negativo, por lo tanto el eje funciona sin frenos; se sintetiza más FSH para poder tener
más estrógenos porque no hay señal que le diga que no lo haga. Esto hace que aumente la secreción de estrógenos, y como vimos,
al aumentar la secreción de estrógenos por encima de un nivel umbral, el feedback pasa a ser positivo (+). Este feedback positivo
lo que produce es una descarga de LH, la hormona luteinizante, provocando así la ovulación
Clomifeno es, por lo tanto, un antiestrógeno que a la larga determina la liberación de estrógenos, la cual determina la liberación
de LH, cuyo pico determina la ovulación.
Usos: Algunos tratamientos de la infertilidad en los que se ve que la persona no tiene el pico de LH, por lo que no se produce
ovulación. Si la persona no es capaz de sintetizar LH, no tiene sentido.

● MODULADORES de los RECEPTORES DE ESTRÓGENOS

Los llamamos MODULADORES porque en algunos receptores estrogénicos de algunos órganos, estos fármacos actuarán como
agonistas, mientras que en otros receptores estrogénicos de otros órganos, actuaran como antagonistas.

 TAMOXIFENO es un modulador de los receptores de estrógenos que hoy en día se

usa mucho en cáncer de mama estrógeno dependiente.
Cuando a una paciente con cáncer de mama se le realiza una biopsia, hoy en día lo que
se hace es buscar receptores en él, para saber si es sensible a alguna hormona. De esta
forma se puede saber qué síntesis hormonas es necesario disminuir para evitar el
crecimiento del tumor. Hay cáncer de mama estrógeno dependiente, progestágeno
dependientes, o ambos.
En el caso de que el cáncer sea estrógeno dependiente, el Tamoxifeno, actúa en la
mama como antiestrógeno. Como vemos en la tabla de abajo, este es un efecto positivo
(se indica con un signo + al lado), ya que una vez que a la persona se le extirpa el tumor, la
administración de Tamoxifeno ayuda a que cualquier célula tumoral que haya logrado
evadir los ganglios linfáticos y se haya depositado en otro lado, no dé lugar a crecimiento
porque los estrógenos que podrían llegar estan antagonizados.
La actividad estrogénica, es decir que actúa agonizando los receptores estrogénicos, se
da a nivel del hueso, el hígado el útero y la sangre.

38
 En el hueso, el Tamoxifeno ayuda con la osteoporosis (efecto positivo) ya que los estrógenos disminuyen la resorción ósea,
mediante la estimulación de la actividad osteoblástica e inhibición de la actividad osteoplástica (osteoplastos son los que degradan
huesos, los osteoblastos son los que lo sintetizan).
A nivel del hígado, los estrógenos pueden influenciar en todo lo que tiene que ver con la glucosa. Una actividad positiva implica
que mejoran la tolerancia a la glucosa, por lo tanto no inducirían por ejemplo hiperglicemia.
A nivel uterino, el agonismo de los receptores tiene un efecto negativo. Sabemos que los
estrógenos, a nivel del útero producen engrosamiento de la pared. Este fármaco debe ser  Actividad antiestrogénica
utilizado con mucha precaución en mujeres con un útero todavía funcionante ya que puede dar En mama +
lugar a endometriosis, la cual puede derivar en un nuevo cáncer. La endometriosis pueda dar lugar
a sangrados irregulares, abundantes, aparición de anemias, etc. Estos efectos los veremos  Actividad estrogénica
posteriormente en más detalle al hablar de Neoplasias. En hueso +
A nivel de la sangre (refiriéndonos a la coagulación, porque en verdad es a nivel hepático lo que En hígado +
ocurre), la actividad estrogénica tiene también un efecto muy negativo, ya que como se dijo, los En útero -
estrógenos estimulan la liberación de factores de coagulación. A nivel sanguíneo y del aparato En sangre –
circulatorio, esto se traduce en riesgo de trombosis.

Usos – cáncer de mama estrógeno dependiente

Premenopáusicas – análogo de GnRH + TAMOXIFENO. El Tamoxifeno debe competir, para poder actuar, con el estradiol. A la
paciente no le sirve tener estradiol circulante si tiene cáncer de mama estrógeno dependiente y además se le administra un
fármaco que debe antagonizarlo al estradiol en la celular cancerosas. Lo que buscamos con el análogo de GnRH es inhibir la
liberación endógena, para que el Tamoxifeno no tenga problemas en su acción, ya que el antagonismo debe “ganarle” en
concentraciones al agonismo. La administración del análogo se realiza por lo tanto de forma continua.

 Efectos beneficiosos  Aumenta riesgo

 Disminuye riesgo de cáncer de mamas de cáncer de
 Disminuye LDL Colesterol útero
 Fortalecimiento de huesos  Aumenta riesgo
de coágulos
 Efectos dañinos

 RALOXIFENO antes fue usado para cáncer, pero hoy en día se utiliza por su capacidad de fortalecimiento óseo, en los casos
de osteoporosis.

 Efectos beneficiosos  Efectos dañinos

 Fortalecimiento de huesos  Aumenta riesgo de coágulos
 Disminuye LDL Colesterol  No alivia calores
 Puede disminuir riesgo de cáncer de mamas y de útero  Antagonista puro de estrógenos

Vemos que entre sus efectos dañinos no se encuentra el aumento de riesgo de cáncer uterino, sino que tiene como efecto
beneficioso la potencial capacidad de disminuir riesgo de cáncer de mamas y de útero. De todas formas hoy en día no se
encuentra dentro de la terapia oncológica.

● ANTAGONISTA PURO DE ESTRÓGENOS

 FULVESTRANT es antagonista puro de estrógenos. Como mecanismo de
acción, vemos que es un fármaco que mantiene la distancia entre los OH y
que posee el anillo aromático necesario para unirse a los receptores de
estrógenos. El Fulvestrant se une al receptor e impide dimerización y unión
a ADN de dichos receptores, por lo tanto la acción de los estrógenos se ve
impedida.
Este fármaco tiene buenos efectos en mama y en útero y se puede utilizar
en la terapia antineoplásica, aunque no es un fármaco de primera línea
(Primera línea es Tamoxifeno). En el Goodman se indica su uso en aquellos
casos en los cuales el Tamoxifeno no ofreció beneficios.

● INHIBIDORES DE LA AROMATASA
Recordando lo mencionado anteriormente en el tema, la Aromatasa es importante porque es la encargada de pasar
Androstenediona a la Estrona, y Testosterona al Estradiol.
Cuando inhibo la enzima, lo que hago es cortar el pasaje de andrógenos a estrógenos.
Localización de la aromatasa:
• Granulosa ovárica
39
 • Células de Sertoli (testicular)
• Células de Leydig (testicular)
• Blastocito (uno de los pasos de óvulo fecundado)
• Hueso
• Placenta
• SNC
• Estroma del tejido adiposo

Los inhibidores de la aromatasa se usan muchas veces cuando la persona ya no tiene actividad gonadal (por ejemplo mujer post-
menopaúsica). Lo que se trata de inhibir es que los andrógenos débiles que sintetiza y libera la corteza suprarrenal se transformen
en estrógenos en el estroma del tejido adiposo.

Existen dos tipos de inhibidores de la aromatasa: esteroideos Tipo I y no esteroideos Tipo II.
→ Inhibidores esteroideos Tipo I:
• Se fija irreversible a la enzima
• Inhibición mantenida por 24-48 horas
En este grupo se encuentran dos fármacos: FORMESTANO, que hoy en día ya no se usa y el EXEMESTANO si usado.
→ Inhibidores no esteroideos Tipo II
• Se unen al hierro del grupo hemo de la enzima, de forma reversible
Estos son los que hoy en día se utilizan más en cáncer, como segunda línea luego del Tamoxifeno, en postmenopáusicas para
inhibir la aromatasa e impedir el pasaje de andrógenos a estrógenos.
Fármacos:
• FADROZOL (no está en las nuevas transparencias que dio en clase)
• ANASTROZOL es el más viejo.
• LETROZOL bastante más nuevo que el Anastrosol.

Usos:
- Cáncer de mama estrógeno dependientes en postmenopáusicas cuando Tamoxifeno no ha sido eficaz
- Eficacia similar a Tamoxifeno y megestrol, pero con menos efectos adversos
↓ Riesgo de trombos y endometriosis ya que no tienen la actividad estrogénica a nivel del útero y de la formación de
factores de coagulación.
↑ riesgo de fracturas ya que no tenemos el efecto positivo del Tamoxifeno sobre los huesos, visto anteriormente.

 AMINOGLUTETIMIDA
Además de inhibir a la aromatasa:
- Inhibe enzimas de síntesis de hormonas esteroideas ya que inhibe la formación de colesterol para dar pregnenolona
- Inhibe la formación de pregnenolona
- Inhibe la formación de cortisol
- Inhibe la formación de estradiol

 PROGESTÁGENOS .

De los progestágenos endógenos a la que tenemos es a la Progesterona. La progesterona, si bien tiene cierta actividad a nivel
dela periferia o de otro tipo de tejidos, su actividad está muy centrada en lo relacionado al sistema reproductor.
 Acciones fisiológicas farmacológicas
 Sistema Nervioso
 ↓ frecuencia del generador de impulsos hipotalámico (relacionado con la frecuencia y liberación de la GnRH)
 ↑ amplitud de impulsos de LH
 Aparato reproductor (en la segunda parte del ciclo, cuando se prepara el útero para una posible implantación)
 ↓ proliferación endometrial (nº receptores estrogénicos)
 Conduce a desarrollo de endometrio secretor
 ↓ contractilidad uterina
 ↑ secreciones viscosas
 Metabolismo
 ↑ LDL – esp por actividad andrógénica. Esto se contrapone con la acción de los estrógenos, los cuales podían aumentar las
HDL.

 Según su estructura se dividen, según el número de carbonos:

REA
Unión al receptor favorecido por grupo ceto en 3
→ Agentes similares a la pregnona: PREGNANOS
Son estructuras de 21 átomos de carbono. Tienen grupos metilos en 18 y en 19 y tienen en el carbono 17, un grupo etil/carbonilo
(carbonilo en el caso de la progesterona y en algún otro caso pueden llegar a tener alguna otra ramificación).
40
  O 17 acetoxiprogestágenos
 Tienen una acción gestagénica potente más que la progesterona
pero menos que la de los 19- norderivados. Son también algo
androgénicos pero menos que los 19- norderivados.
→ Agentes similares a la nortestosterona: ESTRANOS
Tienen un carbono en 13 y no tienen más un carbono en 7 ni en 19.
 Actividad androgénica
→ Agentes similares a norgestrel: GONANOS
Tienen en grupo etilo (donde vendría a estar el carbono 18).
 < Actividad androgénica

Dependiendo de las distintas características estructurales a niveles de las

ramificaciones, es que tienen más o menos acción androgénica.
Los Pregnanos tienen una acción gestagénica que la progesterona, pero
son menos potentes que los Estranos.
Por otro lado, Los Estranos y los Gonanos tienen menor actividad
androgénica que los Pregnanos.
Esto es importante desde el punto de vista de que, cuando se busca una
actividad progestagénica en una mujer, se pretende que la actividad
androgénica sea mínima, para evitar darle a dicha mujer características que
la masculinicen (hirsutismo, grasitud en la piel, retención de agua y sal
promovidas, etc.).
Es por esto que se ha hecho la recién mencionada modulación estructural,
tratando de que las características androgénicas tiendan a desaparecer.

 ¿Qué gestágeno puede complementar al E2 para superar las limitaciones en el control del ciclo?
En el esquema temeos los
distintos progestágenos
según su estructura
molecular y sus distintas
ramificaciones.
Hoy en día además, se
usan derivados de la
Espironolactona, como la
 DROSPIRENONA, uno
de los principios activos
más conocidos de las
pastillas anticonceptivas.
Veremos a continuación,
que este anticonceptivo
tiene la gran ventaja de no
presentar el efecto
adverso de retención de
agua y sodio.

 DIENOGEST, es un intermediario entre los

Pregnanos y los Estranos. Es un Estrano, ya que tiene
18 átomos de carbono, un OH en 17 y carece de
carbono en 19. Sin embargo, como se le agregó un
cianometilo (es decir, tiene una cadena con dos
carbonos en 17), mantiene ciertas características de
los Pregnanos.
Han mejorado sus características desde el punto de
vista androgénico, y por lo tanto se está utilizando
bastante, es una de las últimas incorporaciones al
mercado.

41
 Drospirenona y SPM (síndrome pre menstrual)
● Drospirenona es una progestina derivada de 17α-espirolactona
Ya hemos mencionado que una de las características de los anticonceptivos orales con estrógenos y/o progestágenos, es su
capacidad de promover la retención de agua (sobre todo por los progestágenos que tienen la capacidad de tener ciertas acciones
androgénicas). Lo que se conoce como uno de los efectos secundarios de los ACO, el aumento de peso, se vio que no se debía a un
aumento en la grasa corporal, sino una retención elevada de agua y de sodio.
Cuando se vio que la Espironolactona podía llegar a funcionar en el síndrome premenstrual, aliviando las molestias y
aumentando la diuresis (promoviendo la pérdida de agua y sales), se diseñaron estos nuevos fármacos, entre los que se encuentra
la Drospirenona. En un principio fueron diseñados únicamente para el síndrome premenstrual, y se descubrió posteriormente que
tenían actividad como porgestinas, por lo que se comenzaron a incorporar en los ACO. Tienen entonces como ACO, la gran ventaja
de no promover la retención de agua y sales, y por tanto no provocan la hinchazón característica de la mayoría de los ACO.
•Análogo de Espironolactona, que es el único diurético que ha demostrado beneficio en el alivio del SPM
•Actividad antimineralocorticoide (al igual que la Espironolactona, es un antagonista de los receptores de aldosterona), que
evita la retención de líquidos relacionada con estrógenos exógenos, (función que realiza la progesterona en el ciclo natural).
•3 mg Drospirenona son comparables a 25 mg de Espironolactona

Drospirenona; Mecanismos para proporcionar alivio del SPM:

• Inhibición de la ovulación; este es el efecto buscado cuando se usa como anticonceptivo oral
• Efecto antimineralocorticoide disminuye los siguientes:
- Retención de líquidos
- Hinchazón
- Alteración del estado de ánimo

EFECTOS ADVERSOS DROSPIRENONA

El cuidado importante que hay

que tener con la Drospirenona:
Sabemos que cualquier fármaco
que promueva la liberación de
agua y de sodio, también
promueve la reabsorción de
potasio, aumentando sus niveles
en sangre.
Hay que tener en cuenta que
tener una hiperpotasemia puede
llegar a dar efectos adversos en el
corazón.
Si bien la Drospirenona es un
fármaco que ha mejorado las
características de sus
predecesores, hay que tener en
cuenta que un desbalance de los
electrolitos cardíacos puede dar a
lugar a arritmias, problemas de la
conducción a nivel cardíaco, y en
un caso más extremo: muerte
cardíaca súbita.

→ Usos de los progestágenos:

 Anticonceptivos
 Hormonoterapia de reemplazo con estrógenos en mujeres post menopáusicas
 Acetato de megestrol
- Tratamiento de 2º línea en cáncer de mamas. Siempre recordar que los cánceres pueden llegar a tener receptores
hormonales, y a raíz de ello se pueden llegar a usar estos fármacos para el tratamiento.

42
● ANTIPROGESTÁGENOS
Derivado de 19-noretindrona:
 MIFEPRISTONA

Es un fármaco que antagoniza a la progesterona y que por lo tanto se puede llegar a utilizar
como un abortivo médico. Si recordamos lo mencionado anteriormente, vemos que la
progesterona en el útero promovía las condiciones para que se dé una implantación exitosa;
disminuía las contracciones uterinas para poder dar lugar a un embarazo.
La Mifepristona, al antagonizar a la progesterona, lo que promueve son las contracciones
uterinas que facilitan el desprendimiento del blastocito.
 Potente antagonista competitivo de la unión de progesterona a su receptor
 Fases tempranas del embarazo desprendimiento del blastocito

ANTICONCEPTIVOS ORALES

Los dividimos entre Monofásicos, Bifásicos y Trifásicos:

 Monofásicos
• Dosis constantes de estrógenos y progestágenos por 21 días.
Antes lo que se hacía al tomar pastillas anticonceptivas era tomar las 21 pastillas, y “descansar por una semana”. Hoy en día
se ha visto que dicho descanso podía provocar que las mujeres se olvidaran de cuándo comenzar la nueva caja. Es por esto que
se han agregado a las pastillas de hoy en día, una serie de píldoras tipo placebo (ya sean 7 o 4, dependiendo de las pastillas que
se trate).

43
 Para poder diferenciar entre monofásico, bifásico o trifásico, se debe analizar la cantidad de estrógenos y progestágenos que
tienen cada una de las píldoras. Los monofásicos tienen dosis constantes de estrógenos y progestágenos a lo largo de los 21
días, lo cual significa que no importa cuál de ellas tome cada día (siempre y cuando no tome un placebo).
EJEMPLOS EN NUESTRO MERCADO:
 Levonogestrel + Etinilestradiol
 Gestodeno + Etinilestradiol
 Drospirenona + Etinilestradiol

 Bifásicos
• Primeros 10-14 días principalmente estrógenos
• Últimos días igual dosis de estrógenos + progesterona
A dosis suprafisiológicas, simulan lo que hace nuestro organismo en términos de niveles hormonales. Debe ser a dosis
suprafisiológicas porque si se imita el ciclo a dosis fisiológicas la mujer queda embarazada (no es lo que se busca cuando uno
toma este tipo de medicamentos). Es por esto que las primeras pastillas son sobre todo estrogénicas (tienen más estrógenos
que las ultimas). Esto se debe a que lo que se busca simular la primer parte del ciclo femenino, una fase estrogénica.
La segunda fase es más progestagénica pero manteniendo niveles de estrógenos.
EJEMPLOS EN NUESTRO MERCADO:
 Etinilestradiol 5 comprimidos
 Desogestrel + Etinilestradiol 21 comprimidos
 Placebo 2 comprimidos

 Trifásicos
EJEMPLOS EN NUESTRO MERCADO:
 Levonogestrel + Etinilestradiol 50 μg – 30 μg – 6 comprimidos
Levonogestrel + Etinilestradiol 75 μg – 40 μg – 5 comprimidos
Levonogestrel + Etinilestradiol 125 μg – 30 μg – 10 comprimidos
Debemos considerar la importancia de que estos comprimidos tienen una forma de ser tomados; no se toma cada uno de estos
en cualquier día. Se debe respetar un orden específico.

Vemos que el Etinilestradiol es el gran estrógeno usado hoy en día para pastillas anticonceptivas. Los progestágenos sin embargo
varían bastante, de pendiendo de las marcas comerciales:
 LEVONOGESTREL
 DESOGESTREL
 GESTODENO
 DROSPIRENONA

¿Qué es lo que se busca con el ACO (y cualquier otro método anticonceptivo hormonal)?
MECANISMO DE ACCIÓN:
Se busca tener un Feedback negativo, para tratar de que:
• ↓ GNRH – hipotálamo
• ↓ LH y FSH – hipófisis
- No hay crecimiento folicular (por no tener FSH; no hay maduración folicular)
- No hay ovulación (por no tener pico de LH)
- No hay preparación del endometrio (por no tener estrógenos ni progestágenos)

Existen desde inyectables hasta implantes, parches, DIU, anillos, etc.

Los implantes se colocan por un profesional de la salud. Tienen un
porcentaje de embarazos muy bajo: 0,2 cada 100 mujeres que lo utilizan.
Es muy eficaz entre 3 a 7 años; esto es útil para no tener que ir todos los
meses a colocarse un implante. Se trata de un dispositivo de depósito que
va liberando de forma constante las hormonas. En estos casos no
podemos tener por ejemplo, trifásicos. Solo monofásico.
También hay parches transdérmicos, que son muy utilizados en nuestro
mercado. Observando las eficacias de esta forma farmacéutica, vemos
que hay 5 embarazos cada 100 usuarias (muy menor que los implantes).
Sin embargo, tiene el beneficio de que no requiere de personal
capacitado para su administración.
Por otro lado, también existen los anillos vaginales. Estos tienen
hormonas y de esa forma se previene el embarazo.
El dispositivo intrauterino, también conocido como DIU es muy común.
No tiene ninguna acción farmacológica; sin embargo, hoy en día con el
44
avance de la tecnología, hay nuevos DIU que tienen hormonas, actuando así como reservorio hormonal. Por lo general lo que
tienen es el progestágeno Levonogestrel.
El Levonogestrel además, es un anticonceptivo usado como “emergencia”. Para este fin, se utiliza en dosis mayores a las
habituales usadas en los casos de pastillas anticonceptivas de uso crónico. En el caso de Levonogestrel, su eficacia depende del
tiempo post coito en el cual se tome. Se recomienda su uso dentro de las 12 horas siguientes a haber tenido la relación sexual sin
protección, para así tener una acción similar a la que tendría una pastilla anticonceptiva.
En general se toma la primera píldora en las primeras 12 horas luego de la relación sexual (cuanto antes mejor) y luego se toma
una segunda pastilla al otro día. Muchas veces las personas no hacen un uso adecuado de este medicamento, lo cual determina
posteriormente que se cumpla el embarazo.
El Levonogestrel, por ser un progestágeno, en lo único que afecta o corta el embarazo es en la implantación. Lo que hace es no
dejar que se implante el óvulo si ha sido fecundado. Si la fecundación ya ocurrió, el embarazo no se puede impedir.
Otra recomendación que se suele dar con estos medicamentos, es que, como los niveles hormonales son mucho más altos
evidentemente no se recomienda su uso como anticonceptivo de forma regular. Es de emergencia, no para su uso de forma
habitual.

Anticoncepción durante la lactancia

Otro momento en el cual la anticoncepción puede ser un poco más complicada, es en la lactancia.
 Los ACO más comunes conteniendo estrógenos y progestágenos están contraindicados durante los primeros 6 meses luego
del parto. La mujer luego de haber dado a luz, tiene niveles estrogénicos altos. A raíz de esto, como los estrógenos promueven
la liberación de factores de coagulación, el riesgo de trombos es muy elevado. La administración de un ACO que a su vez
aumenta más los niveles estrogénicos, es de riesgo por una posible aparición de coágulos.
Además, los estrógenos, son muy lipófilos y pasan a la leche. Esto puede llegar a dar desregulaciones al bebé por altos
niveles estrogénicos. NO se usan los estrógenos en los anticonceptivos durante la lactancia.
 Si se considera necesario el uso de ACO se recomienda el uso de preparados incluyendo solamente progestágenos
(Desogestrel y Linestrenol) a partir de la semana 6 post parto.
 Recordar que el progestágeno inhibe la preparación del útero para la implantación pero no inhibe la ovulación (al no tener
estrógenos presentes) por lo que existe un cierto porcentaje de ineficacia con estos preparados (tienen una eficacia que puede
llegar a ser menor). Es por esto que muchas veces, a pesar de estar tomando ACO, muchas mujeres embarazadas vuelven a
quedar embarazadas durante la lactancia.

 Anticoncepción; Interacciones farmacológicas

•Antibióticos. DISMINUCIÓN DE LA EFICACIA. Esta interacción se da con la mayoría de los antibióticos, sean inductores
enzimáticos o no.
Parte de la metabolización de los estrógenos es a través de su conjugación con Glucurónico. El producto de conjugación se
elimina (como todo lo que se conjuga con
glucurónico) hacia el intestino nuevamente, a través
de la vesícula. A nivel intestinal las enzimas de la
flora bacteriana que posee el humano, son capaces
de escindir el enlace del estrógeno con el
glucurónico. Como el estrógeno es muy lipófilo, éste
puede volver a ser absorbido. Esto significa que su
actividad se ve aumentada (como una semivida más
larga) en condiciones normales, ya que parte de lo
metabolizado puede volver a entrar.
Sin embargo, cuando hay antibióticos que se
administran y promueven la pérdida de flora
intestinal, la escisión del conjugado glucurónico
desaparece, ya que al disminuir la flora, disminuyen
las enzimas que lo realicen. Sabemos que muchos
antibióticos dan como efecto secundario, a nivel
intestinal, diarrea. Esto se debe en parte, por
perdida de la flora intestinal. En estos casos, se
tiene una pérdida de la eficacia anticonceptiva por
la coadministración con antibióticos.

•Inductores enzimáticos. DISMINUCIÓN DE LA EFICACIA. Los anticonceptivos se metabolizan y por lo tanto un inductor enzimático
puede disminuir sus concentraciones y por lo tanto su eficacia.

45
 Terapia de reemplazo hormonal
Hoy en día existen dos tipos de pensamientos
por parte de los médicos acerca del tema.
Estan por un lado, los médicos que
promueven la terapia de reemplazo hormonal.
Por otro lado estan los médicos que estan
totalmente en contra.
Quienes la promueven, lo hacen en búsqueda
de los efectos beneficiosos de los estrógenos,
para tratar algunos problemas como aumento
del riesgo de enfermedades cardiovasculares,
osteoporosis, aterogénesis, vasoconstricciones
y demás.
Quienes se oponen estan en contra de todos
los efectos adversos que tiene la administración
de estrógenos.
En el estudio mostrado en la gráfica superior,
se utilizaron 10.000 mujeres y se estudiaron en ellas ciertos factores, los cuales fueron cuantificados y divididos de acuerdo a su
potencial riesgo, beneficio o neutralidad. Riesgo implica que el efecto adverso del estrógeno produjo mayor daño que el beneficio.
El grupo azul es el que recibió estrógenos y progestágenos y el grupo amarillo fueron las mujeres que recibieron placebo.
Hubo mayor número en las mujeres medicadas que en las no medicadas en: Ataques cardíacos, accidentes cerebro-vasculares
(ACV), Cáncer de mama, y trombos. Para estos factores, tomar estrógenos implicó un mayor riesgo.
Hubo menor número en las mujeres medicadas que en las no medicadas en: Cáncer colon-rectal y fractura de cadera. Para estos
factores, tomar estrógenos implicó un mayor beneficio.
Hubo igual número en las mujeres medicadas que en las no medicadas en: Cáncer de endometrio y muertes. No hubo diferencia
significativa.
Este estudio es para tener una idea, de que hoy en día se está tratando de estudiar si la hormono terapia es o no en verdad
beneficiosa. Debido a toda esta serie de cosas, es una decisión totalmente personal.

 ESTRÓGENOS Y PROGESTÁGENOS
 Efectos beneficiosos  Efectos dañinos
 Fortalecimiento de huesos  Aumenta incidencia de cáncer de mama invasivo
 Disminuye riesgo de osteoporosis y cáncer de colon  Aumenta problemas cardíacos
 Disminuye síntomas (calor, etc.)  Aumenta riesgo de coágulos

 ANDRÓGENOS .

 Hormonas androgénicas
 Esteroides anabólicos
 Antiandrógenos

Hoy en día el uso que habitualmente se le da a los andrógenos y hormonas androgénicas, está relacionado con el
Hipogonadismo.
Sin embargo, a raíz de los andrógenos se han sintetizado los esteroides anabólicos. Éstos son utilizados sobre todo en aquellos
individuos que buscan desarrollar su masa muscular. El gran problema de los esteroides anabólicos es que provocan atrofia de los
tejidos, dando así consecuencias a nivel del aparato genital y reproductor bastante complicadas de revertir posteriormente.
Por otro lado también se cuenta con terapias de Antiandrógenos. Estos son usados en los cánceres dependientes de andrógenos,
por ejemplo algunos canceres prostáticos.

 Regulación del ciclo hormonal masculino

La regulación en un comienzo es igual a lo que ya hemos estado viendo (ver imagen de página siguiente; izquierda). Se tiene a
las células de Leydig y a las células de Sertoli. La LH, en las células de Leydig estimula la síntesis y liberación de testosterona
(pelotitas violetas en la imagen). La testosterona liberada por las células de Leydig más la FSH hipofisaria, sobre las células de
Sertoli estimulan la espermatogénesis.
La testosterona tiene la capacidad de metabolizarse a un andrógeno que es más fuerte que ella dihidrotestosterona (DHT).
En las células de Sertoli, cuando la espermatogénesis ha alcanzado ciertos niveles fisiológicos considerados normales, se secreta
una hormona que se llama inhibina. Esta hormona junto con la Testosterona liberada por las células de Leydig son las
responsables de hacer el feedback negativo, tanto a nivel de la hipófisis como, en el caso de la testosterona, también en el
hipotálamo.
Al estudiar el ciclo hormonal masculino y su regulación, debemos recordar que la espermatogénesis es algo mucho más activo
que la ovulación de una mujer, la síntesis de espermatozoides se da cada menor tiempo que la síntesis de óvulos. Sin embargo,
con el correr del tiempo también comienzan a tener bajadas en sus niveles hormonales.

46
 La testosterona, para pasar a dihidrotestosterona, utiliza la 5α-
reductasa. Además, por la aromatasa, la testosterona se podría
transformar en estradiol.
Estas dos enzimas pasan a ser entonces, dos puntos que hoy en día se
usan mucho las inhibiciones para tratar cáncer.

Siempre hay que recordar que, a pesar de ser la testosterona el

andrógeno que en general se menciona por excelencia, no es el más
potente; la dihidrotestosterona es el andrógeno circulante más potente.

La batería enzimática comprende, en

este caso, a la 17α-Hidroxilasa y a la
17-20-liasa. Estas dos enzimas son las
encargadas de pasar de progesterona o
pregnenolona a testosterona. Estas
enzimas, también hoy en día tiene un
fármaco que las inhibe, por lo tanto
inhiben el pasaje a testosterona.

47
  Metabolismo
La testosterona, una vez que se ha sintetizado tiene un metabolito
androgénico activo: la dihidrotestosterona. Este es generado gracias a la 5α-
reductasa. El estradiol también es un metabolito activo pero no es un
andrógeno.
Los metabolitos inactivos los dejaremos de lado.

La 5α-reductasa tiene 2 tipos, que se dividen de acuerdo al lugar donde se

encuentran:
Tipo 1
• Piel no genital
• Hígado
Tipo 2
• Piel genital
•Próstata

Esta enzima es muy importante, ya que la dihidrotestosterona es mucho más potente que la testosterona, por lo tanto, los
efectos buscados (o no) se tienen por grandes cantidades de dihidrotestosterona. Existen muchos casos, por ejemplo algunos
casos de calvicie (en especial aquella ubicada en la parte superior del cráneo), que estan relacionados con altos niveles de
dihidrotestosterona a nivel local. Esto significa que por un aumento de los niveles de dihidrotestosterona en la zona superior de la
cabeza, gracias a un mecanismo especial, no se promueve el crecimiento capilar. Los hombres tienen más vello que las mujeres
gracias a que tienen mayor nivel de andrógenos, sin embargo en el caso recién mencionado se da lo contrario.
Existen fármacos que inhiben el pasaje de testosterona a dihidrotestosterona (inhiben a la 5α-reductasa). El problema se
encuentra en que, la falta de dihidrotestosterona tiene otros efectos, como disminución de la libido. Es por esto que hoy en día se
usan otro tipo de fármacos como el Minoxidil (ya mencionado en la primera parte del curso para el tratamiento de alopecia).

No olvidar que, aparte de los genitales, la testosterona se puede sintetizar en el estroma del tejido adiposo (mujeres post-
menopáusicas) y otros tejidos, gracias a la síntesis de precursores androgénicos débiles (Dehidroepiandrosterona y
Androstenediona). Los andrógenos débiles pueden pasar a testosterona y esta luego a estradiol; por lo tanto son pasos a tener en
cuenta cuando la parte genital ya no es la gran productora de hormonas sexuales.

 Efectos fisiológicos
La acción de la
dihidrotestosterona
(DHT) tiene que ver con
la diferenciación y
crecimiento de los
genitales externos, con
su maduración.
En la adultez este
andrógeno media las
enfermedades
prostáticas.
En los folículos pilosos,
durante la pubertad, la
DHT es la que estimula
el crecimiento del
cabello.
La testosterona actúa
en los genitales internos,
en el músculo
esquelético (de aquí el
uso de esteroides
anabólicos, ya que los
andrógenos parte de lo
que hacen es estimular
el crecimiento
muscular).

48
● ANDRÓGENOS
 TESTOSTERONA – poco activa Vía oral → se han sintetizado ésteres (por ejemplo, con Ácido Graso 17β)
•Propionato de testosterona
•Enantato de testosterona – IM en depósito

 METILTESTOSTERONA
•Protegemos de inactivación
•Muy hepatotóxica; es por esto que ha quedado prácticamente en desuso y se prefiere la Mesterolona.

 MESTEROLONA
•Vía oral
•No hepatotóxica; es por esto que se usa más, es más potente y menos hepatotóxica que la Metiltestosterona
•Usos – esterilidad masculina. Siempre y cuando esta esterilidad se pueda corroborar que se debe a falta de andrógenos (baja
o nula secreción de testosterona, que da como resultado que no haya espermatogénesis o que ésta sea deficiente).

 TESTOLACTONA
•Poca capacidad androgénica o anabólica
•Inhibidor de la aromatasa (inhibe el pasaje de testosterona a estradiol) – cáncer de mama

→ Usos
Los andrógenos en general, se usan para casos de infertilidad o Hipogonadismo si es por ejemplo, un chico en pubertad en el
cual se observa que no logra desarrollar sus caracteres sexuales secundarios.
● Hipogonadismo
Hay que tener en cuenta, que en el caso de jóvenes, cuando se les administra algún andrógeno para tratar de revertir el proceso
de hipogonadismo, que lo andrógenos no solo estan relacionados con todo lo que es el desarrollo genital y muscular sino que
también con todo lo que tiene que ver con la piel, las glándulas sebáceas, etc. Además, los andrógenos controlan parte de la
conducta y los estados de humor. Se ha visto que altos niveles androgénicos pueden llevar a episodios de violencia y agresividad
en hombres. Es por esto que la persona medicada debe tener un seguimiento bastante cercano de cómo lleva la terapia.
Vigilar:
Acné; por un aumento en las secreciones sebáceas
Ginecomastia; es decir aumento en las mamas en un hombre
Conducta sexual agresiva
↑ Hematocrito; hematocrito es el porcentaje del volumen total de la sangre compuesta por glóbulos rojos
● Senescencia masculina: (senescencia proviene del latín senex, que significa viejo). Hoy en día se sabe de muchos efectos
fisiológicos en el hombre que ocurren con la edad, como la disminución de la masa muscular, disfunción eréctil, etc. Gracias a que
se conocen los motivos, estos se pueden tratar con terapia androgénica.
Vigilar:
+
Retención de Na – cuidado Insuficiencia cardíaca. También cuidar pacientes hipertensos
HBP = hiperplasia benigna de próstata; se puede llegar a ver exacerbada, ya que la próstata, al tener receptores
androgénicos, puede agrandar su tamaño con la administración de andrógenos externos. Este agrandamiento es benigno,
no viene acompañado de una neoplasia; de todas formas hay que controlarlo. Hoy en día hay una ley que decreta que
todos los hombres tendrían que realizarse un tacto prostático; en la práctica no ocurre siempre.
Hasta hace relativamente poco, la hiperplasia benigna de próstata y el cáncer de próstata se relacionaban con algo que se
conocía como el “antígeno prostático”, el cual se encontraba en sangre. Hoy en día se ha visto que dicho examen ha dado
resultados no demasiado coherentes con la realidad, por lo que se vuelve a recomendar el tacto prostático.

● ESTEROIDES ANABÓLICOS
Esteroides que no se utilizan por un problema de
hipogonadismo, sino que para aumentar el tono
muscular. No estan relacionados con la terapéutica
en sí.
•↑ actividad anabólica
•↓ actividad androgénica

Cambios en la estructura
• Doble enlace 1-2
• Metilo en posición 1
• Heterociclo en posición 2-3 – estanozol

Efectos adversos
• Disminución del tamaño testicular

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EFECTOS DE LOS ESTEROIDES ANABÓLICOS A NIVEL DEL SISTEMA REPRODUCTOR Y ENDÓCRINO
 Hombres:
• Disminución del tamaño testicular (atrofia).
• Alteración de la forma y número de los espermatozoides.
• Alteración en la producción natural de testosterona.
• Uso de ésteres de testosterona
• Transformación paradójica en hormonas femeninas (estradiol)
• Ginecomastia (crecimiento anormal de la glándula mamaria)
• Aumento en el riesgo de desarrollo de cáncer de páncreas.
• Crecimiento de la próstata.
• Priapismo (erección muy dolorosa del pene).
• Impotencia irreversible.
También causa una gran disminución de la libido en el hombre (foto de la derecha)
 Mujer:
• Producción de efectos virilizantes.
• Salida de barba y vello con distribución varonil.
• Aumento del tono grave de la voz.
• Calvicie con un patrón masculino.
• Aumento del tamaño del clítoris.
• Irregularidades del ciclo menstrual
• Uso de ésteres de testosterona.
• Transformación paradójica en hormonas femeninas (estradiol).
• Incrementa el riesgo de sufrir cáncer de seno.
 Adolescentes:
• Cierre prematuro de los cartílagos del crecimiento de los huesos largos.
• Desarrollo con talla baja.
 Endocrinos:
• Alteraciones en la función de la glándula tiroides.
• Elevación de la glucosa en sangre.
• Aumento de los niveles de la fracción de colesterol LDL (colesterol malo).
• Disminución de los niveles de HDL (colesterol bueno).

● ANTIANDRÓGENOS
Muchas veces los problemas de tener andrógenos muy elevados, ya sea en mujeres o en hombres, pueden tener efectos no
deseados.
En las mujeres por lo general se manifiesta con grandes cantidades de vello facial o grandes problemas con sus glándulas
sebáceas (suelen tener acné debidas a cantidades de andrógenos muy altas). En dicho caso se administra:
 CIPROTERONA + Etinilestradiol
• Gestágeno de con acción antiandrogénica
• Disminuye la producción de las glándulas sebáceas.
• Usos
Acné de grado moderado a severo en mujeres.
Hirsutismo moderado a severo (gran cantidad de vello)

 FLUTAMIDA
• Antagonizan testosterona en su receptor
La próstata tiene receptores para los andrógenos y su tamaño se ve aumentado en los casos en que hay una gran cantidad de
andrógenos circulantes. Se administra entonces un antiandrógeno para tratar de disminuir el volumen prostático.
No necesariamente un agrandamiento de próstata implica cáncer de próstata. La hiperplasia benigna de próstata es una
próstata agranda pero que no tiene ningún riesgo desde el punto de vista tumoral. De todas formas, en general, si es posible se
administran antiandrógenos.
 NO Feedback negativo en hipotálamo y adenohipófisis
 Mayor nivel de testosterona
A nivel de la próstata si no hay testosterona el tamaño prostático no continúa aumentando (lo cual es bueno). Sin embargo, a
otros niveles del eje que regula la síntesis y liberación de testosterona, no hay feedback negativo por lo que el organismo pasa a
aumentar la producción de testosterona; a nivel de receptores pasa a haber una competencia entre el antiandrógeno que se
administra exógenamente y el andrógeno que se sintetiza en grandes cantidades ya que el organismo “piensa” que no hay.
Análogo de GNRH; administración continua → ↓ FSH y LH
Se administran conjuntamente análogos de la GnRH de forma continua; de esta forma el antiandrógeno no tiene que competir
con la testosterona que es sintetizada y liberada de forma endógena.

50
 Otra cosa que se puede llegar a necesitar es algún otro inhibidor, ya que en otra parte donde se pueden sintetizar andrógenos es
en las glándulas suprarrenales y se deben tener en cuenta. El inhibidor debe no dejar pasar los andrógenos débiles sintetizados a
andrógenos fuertes. Puede tratarse de una inhibidor de la aromatasa, que no permite el pasaje a testosterona o, como el que
veremos más adelante, un inhibidor que no deja que se conviertan los andrógenos débiles en andrógenos más fuertes.
• Usos
Cáncer de próstata dependiente de testosterona.

 CIPROTERONA (ya mencionado arriba)

• Antagonizan testosterona en su receptor efector y en metástasis
 Feedback – en hipotálamo y adenohipófisis.
 Mayor nivel de testosterona
Análogo de GNRH; administración continua → ↓ FSH y LH
• Usos
Carcinoma de próstata inoperable.

Los antiandrógenos más nuevos que hay en el mercado son aquellos que inhiben la parte del complejo CYP responsables de la
síntesis de testosterona a partir de pregnenolona o progesterona. Algunos ejemplos son los siguientes:
 ABIRATERONA
• Inhibidor del complejo CYP 17
• Usos
Cáncer de próstata avanzado
Como el complejo CYP también está asociado con la síntesis de cortisol a nivel de las suprarrenales, es por esto que la terapia se
asocia con Prednisona, un corticoide (para suplir la insuficiencia de glucocorticoides). Además, como vemos a continuación, uno
de los efectos adversos que puede producir este inhibidor es la insuficiencia adrenocortical, IAC (no hay síntesis de corticoides).
Efectos adversos
Hipocalemia
Retención agua y sales
HTA
IAC
 BICALUTAMIDA
• Bloqueante competitivo y selectivo de los receptores de testosterona. Hay que tener en cuenta que los efectos adversos de
bloquear los receptores de testosterona, ya que no se da sólo en el lugar que se busca.
• Usos
Cáncer de próstata.
• Efectos adversos
Sofocos
Ginecomastia
Dolor de mamas
Disminución de la libido
Impotencia

● INHIBIDORES DE LA 5α-REDUCTASA
Como la dihidrotestosterona es más potente que la testosterona, impedir el pasaje de una a otra es otra estrategia
farmacológica que hoy en día se ve. Se impide el pasaje de dihidrotestosterona a testosterona.
 FINASTERIDA
•Tipo II
 DUTASTERIDE
•Tipo I y II

↓ *dihidrotestosterona+ – baja volumen prostático

↓ PSA (antígeno prostático) – Se observa que baja el número de estos antígenos que antes se buscaban en sangre para saber si la
hiperplasia benigna venia acompañada de un cáncer.

• Usos
HBP
Monoterapia o con bloqueantes α; la Terazosina ya lo vimos como bloqueante α usados en estas enfermedades, así como
también la Tamsulosina. Si recordamos, estos bloqueantes α lo que hacían era mejorar la eyección de orina, gracias a la
vasodilatación que producen en la próstata. Es muy importante porque uno de los síntomas de los hombres con este tipo de
enfermedad es la retención de orina, la micción se ve impedida. Esto puede llevar a infecciones urinarias (raro en hombres;
quienes sufren más de estas infecciones son las mujeres).

51
• Efectos adversos
Impotencia
Disminución de la libido
Problemas en la eyaculación

La Finasterida, es aquel fármaco que en esta clase se mencionó que se intentó usar para tratar la alopecia, gracias a la disminución
de los niveles de dihidrotestosterona a nivel de la parte superior de la cabeza. Sin embargo, debido a los efectos adversos que allí
vemos mostrados, ha sido dejado de uso. Aunque se administra de forma local, los efectos adversos son observados e interfieren
con la vida del paciente. Hoy se buscan otros medios para tratar la alopecia que no se relacione con la acción de la
dihidrotestosterona.

52
 CECILIA DIJO: “Nadie va a preguntar en el parcial un ACO. En
general no es una pregunta que se hace. Lo que si se pregunta
bastante es la parte de lo que son los reguladores de los
receptores de estrógeno, el Tamoxifeno por ejemplo, los
análogos de la GnRH como fármacos que pueden inhibir la
secreción endógena de estrógenos. Lo mismo para la parte de
hormonas sexuales masculinas. En general no se tratan
pacientes con hipogonadismo pero si puede aparecer un
paciente con un cáncer prostático del que debemos conocer la
medicación. Todo lo que tiene que ver con los antiandrógenos, y
los análogos de la GnRH (que ya sea para hombres o mujeres
son los mismos)”.

53
54
 Tema 11 – HORMONAS TIROIDEAS
Las patologías que involucran a las hormonas tiroideas son patologías mucho más prevalentes, que se tratan en su mayoría con
hormonas endógenas. Por lo tanto, este tema tiene mucha menor complejidad desde el punto de vista farmacológico que el tema
anterior.
 Localización
La glándula tiroides se encuentra en el cuello, por delante de la laringe.
Está dividida en 2 lóbulos y un istmo (el que une los dos lóbulos).
Folículos: Dentro de los lóbulos se encuentran los folículos (mostrados en la figura). Estos están compuestos por dos partes: una
interior y una exterior.

Parte exterior: compuesta de células tiroideas. Tienen la capacidad enzimática de transformar a la tirosina (en el interior del
coloide) en las hormonas tiroideas.
Parte exterior: núcleo. Coloide denominado tiroglobulina, rico en residuos de tirosina. La tirosina es el precursor de las hormonas
tiroideas.

 Regulación:
Eje Hipotálamo-Hipófisis-Tiroides:

Es muy parecida a la regulación de los corticoides y hormonas sexuales. En

este caso, en lugar de GnRH (en hormonas sexuales) o la CRH (en
corticoides), la hormona liberada desde el hipotálamo es la TRH (hormona
liberadora de tirotropina). Cuando llega a los tirótropos (células de la
hipófisis o pituitaria), esta hormona se une a su receptor, y se estimula la
liberación de tirotropina o TSH. La tirotropina actúa sobre la glándula
tiroides y estimula la síntesis y liberación de hormonas tiroideas, T3 y T4. Al
igual que las hormonas sexuales y corticales, las hormonas tiroideas son
muy lipófilas, por lo que tienen alta UPP para permitir su circulación y
regular su acción (para evitar rápida difusión a los tejidos y acción
repentina). La hormona libre es la activa, y realizan un feedback negativo
sobre la hipófisis y el hipotálamo, de forma de regular la secreción. Al igual
que en otros casos, la proteína de unión a las hormonas tiroideas es
sintetizada y secretada por el hígado.

 Eje hipotálamo - hipófisis

 Liberación de Hormona Liberadora de Tirotropina (TRH)
 Tripéptido
 Liberación circadiana: se sintetizan más hormonas tiroideas al comienzo del día, ya que aprontan al organismo para afrontar
el estrés de un nuevo día. La TRH se sintetiza y libera en la madrugada, para que la tiroides este pronta para liberar T4 y T3 a
las primeras horas del día.
 Estímulos β-adrenérgicos – estimulación
 Estímulos serotoninérgicos – inhibición
 Estímulos opioides – inhibición
 T3 – T4 – inhibición (por el feedback negativo).
55
 Liberación de Tirotropina (TSH)
 Glucoproteína
 Liberación circadiana - ↑ durante el sueño (sobre todo a las horas de la madrugada).
 TRH – estimulación
 T4 – inhibición (por feedback negativo).
 T4 → T3 – unión de TRH
Esta hormona es de relevada importancia en diagnóstico de problemas de tiroides. Se incluye en el perfil de parámetros medidos
en un análisis de sangre. Si la TSH esta alta, aumenta el volumen de la glándula tiroidea (al igual que pasaba con la glándula
suprarrenal y otras glándulas). El aumento del tamaño de la glándula tiroides se denomina bocio. Esta glándula aumentada puede
responder de distintas maneras:
Sintetizando y liberando más hormonas, por lo que el paciente está frente a un cuadro de hipertiroidismo (las hormonas tiroideas
están por encima de lo que se considera fisiológicamente saludable).
Si ocurre un problema en la glándula, no se liberan hormonas tiroideas, y se estimula la síntesis de más TSH (no existe feedback
negativo). Es por esto que la glándula se agranda más aún. En este caso, el paciente presenta hipotiroidismo.

 Receptor de TSH

El receptor de TSH se encuentra sobre la membrana basal de

las células tiroideas. La TSH estimula TODOS los pasos de la
síntesis y liberación de las hormonas tiroideas: captación de
iodo, oxidación del mismo y el acoplamiento con la tirosina,
además del acoplamiento del mono y diiodotirosil y la liberación
de las hormonas.

• Superficie basal de los tirocitos, asociado a Proteína G.

• Su principal ligando es la TSH, en contexto de enfermedad Auto
inmune los anticuerpos-receptor de TSH (TRAb estimulantes)
actúan de igual manera:
1- Crecimiento y desarrollo glandular
2- Síntesis y liberación de Hormonas Tiroideas

En el contexto de enfermedades autoinmunes, existen

anticuerpos que se unen al receptor de TSH. Algunos disparan la
respuesta inmune que produce la destrucción de las glándula
tiroides, y por lo tanto la bajada de las hormonas tiroideas
(Síndrome de Hashimoto). Sin embargo, existen anticuerpos que
pueden emular bien la actividad de la TSH (no despierta la
cascada inmunológica), y por lo tanto las concentraciones de
hormonas tiroideas se disparan, dando lugar a un
hipertiroidismo. El estímulo similar al de la TSH estimula el
crecimiento de la glándula y pueden dar lugar a bocio. Es decir
que la unión a ese receptor puede dar dos respuestas fisiológicas
muy diferentes.

 Expresión Extratiroidea del TSHR (receptor de TSH)

 Fibroblastos y adipocitos orbitarios:  Células del tejido óseo:
TSH: TSH:
+ Diferenciación temprana + Diferenciación del osteoblasto: célula que estimula el
+ Lipogénesis: las diferentes patologías crecimiento óseo.
(hiper/hipotiroidismo), pueden estimular el catabolismo de - Diferenciación del osteoclasto: se encargan de la
las grasas o la síntesis de tejido adiposo (ver más adelante).. destrucción (resorción) ósea.

+ es estimulación
- es inhibición

56
 Biosíntesis y liberación de hormonas tiroideas:
La TSH estimula todas estas etapas:
 Captación de I-
 Oxidación y yodación
 Formación de tiroxina y triiodotironina
 Secreción

1) Captación de I-
+ -
Existe un simporte Na /I de alta eficiencia en la tiroides, de
manera que esta glándula es capaz de concentrar el iodo y
lograr un depósito suficiente para la síntesis y liberación de
hormonas. Hoy en día existen alimentos iodados (ejemplo:
sal), para evitar un hipotiroidismo derivado de la dieta.
 Membrana basal
 Transporte activo
 [I-] circulante baja
 Alta capacidad de concentración: aun a concentraciones
de iodo muy bajas.
 Embarazadas: la TSH, T3 y T4 es esencial para el desarrollo
hormonal, por lo que se realiza un análisis para ver si están
dentro de los niveles correctos, y se suplementa si es
necesario.
 Estimulado por TSH. El tiocianato y el perclorato pueden
llegar a interferir con la entrada de ioduros a la glándula
tiroidea, y por lo tanto interfiere con la síntesis de
hormonas tiroideas.

2) Oxidación y yodación
El ioduro captado de la circulación debe ser oxidado para ser
acoplado a la tirosina.
Ocurre en la membrana apical: más cercano al coloide.
La enzima que realiza la oxidación se denomina Peroxidasa –
utiliza H2O2 para realizar la oxidación.
Una vez que el iodo se oxida, se acopla inmediatamente con la
tirosina: se yodan los residuos de tirosina del coloide. La
tirosina se puede monoiodar o diodar. Si se monoioda, se
forma el residuo conocido como MIT; si se dioida, el residuo
final es conocido como DIT. En todo este proceso de yodación
la tirosina continua estando unida al coloide.

 Almacenamiento en la luz
folicular MIT y DIT.
 Estimulado por TSH.

3) Formación de T4 – T3
 Coloide
 También actúa la Peroxidasa en el acoplamiento: el acoplado de un MIT y un DIT, forma la T3 (con 3 iodos), el acoplado de 2 DIT
forma la T4 (con 4 iodos).
 Estimulado por TSH
 Dependiente disponibilidad de I-
 Relación T4/T3 – 10/1: la T3 es muchísimo más activa que la T4, pero la forma en la que se liberan es en relación 10 a 1. Es decir
que se forma mucho más T4 que T3. El pasaje de T4 a T3 a través de una desiodaza es lo que determina el tiempo de acción de
la hormona. Esta desiodacion ocurre de forma periférica en distintos tejidos.

57
4) Secreción de T4 – T3
 Endocitosis Coloide
 Fusión c/lisosomas: ricos en enzimas catabólicas, van cortando al coloide.
 Estimulado por TSH
Los residuos de MIT y de DIT se reciclan para ser reutilizados, porque la glándula no deja salir el iodo que ya capto, a menos que
sea en forma de hormona.

La T4 (tiroxina), es la más
usada desde el punto de vista
farmacológica. Un paciente
diagnosticado como
hipotiroideo, es administrado
con tiroxina. Puede sufrir
procesos metabólicos que lo
lleven a la hormona activa o a
una inactiva. La 5´-desyodasa,
lleva a la hormona T3. Por
otro lado, la 5-desyodasa, se
forma la T3 inversa, no activa.

 CONVERSIÓN DE T4 A T3
* 40% de la T4 pasa a T3, y 40% a rT3.
* El otro 20% restante:
- Conjugación
- Desaminación oxidativa
- Ruptura del enlace éter

Todos estos pasos llevan a metabolitos inactivos. Es decir que del fármaco administrado, solo un
40% se transforma en hormona activa.

5’ Desiodaza: tiene 2 subtipos.

 Tipo 1: a nivel más generalizado.  Tipo 2: confinado a órganos más esenciales.
- Hígado - Cerebro
- Riñón - Hipófisis (para el feedback negativo).
- Tiroides - Músculo Cardíaco

 Transporte de Hormonas en sangre: al ser muy lipófilas, se transportan unidas a proteínas plasmáticas.
TBG (thyroxine-binding-globuline) → T4 ~ 60%
Prealbúmina → T4 ~ 30%
Albúmina → T4 ~ 5%

T4 libre – 0.03%
T3 libre – 0.3-0.5%
Durante el embarazo la unión a TBG aumenta

 Interacciones
- -
 Captación de Yodo – SCN /ClO4 : la inhiben. El perclorato ha tratado de ser usado como fármaco para casos de hipertiroidismo.
 Liberación de Hormonas –inhibida: Litio (fármaco utilizado en la estabilización del humor).
 Pasaje de T4-T3: 5´-deiodaza.
 5’-Desyodasa tipo 1 inhibida por
- Amiodarona
- Propranolol: se usa para patologías tiroideas, ya que, además de inhibir el pasaje de T4 a T3, ayuda en la terapia para
hipertiroidismo, ya que en esta patología se da un aumento de todas las propiedades cardiacas.

58
 - Glucocorticoides: la que se usa más que nada es la Dexametasona (inhibe pasaje de T4 a T3)
- Inductores enzimáticos: estimulan pasaje de T4 a T3, se pueden observar efectos de pseudohipertiroidismo. CBZ, DFH,
Rif. aje de T4-T3
 Metabolismo de T3: cualquier inductores enzimáticos, acelera su salida del sistema e induce hipotiroidismo (se estimula la
eliminación de T3).
 Transporte – disminuyen UPP.
 Salicilatos: compiten por la unión a proteínas plasmáticas. Hay que tener en cuenta que la concentración libre a la larga
no se modifica, pero si puede haber efectos secundarios momentáneos.

 Regulación

 TSH
 TRH
 T3 – T4: hacen feedback negativo sobre hipófisis e hipotálamo.
 I2: cantidad de iodo circulante determina la cantidad de síntesis de hormonas.

 Mecanismo de acción
HORMONAS LIPOSOLUBLES

RECEPTORES NUCLEARES: no se unen a receptores citosólicos, van directamente al
núcleo y estimulan/inhiben síntesis de proteínas/enzimas.

FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN

 Algunos genes controlados por las hormonas tiroideas.

 Regulación positiva  Regulación negativa
- GH (hormona del crecimiento) - TSH
- Na+/K+ ATPasa - TRH
- Transportadores de - Receptores de T3: tienen autorregulación.
- Glucosa - Receptores del factor de crecimiento epidérmico.
- Sintetasa de AG
- Acetil-CoA reductasa
- HMG-CoA reductasa: estimulan síntesis de colesterol.
- β1-receptor
- Angiotensinógeno

 Acciones biológicas: nosotros somos productos de la regulación de varios ejes hormonales. El sistema tiroideo es muy
importante, y en general modifica las acciones metabólicas.
 Acciones metabólicas
 Aumento del consumo de O2: de todos los tejidos.
 Corazón: un paciente con hormonas tiroideas altas, tiene todo su aparato cardiovascular funcionando muy rápido, y tiene
riesgo de morbimortalidad, por lo que el hipertiroidismo debe ser frenado inmediatamente.
 Músculo esquelético
 Hígado
 Riñón
 En cerebro consumo varía poco.
 Aumento de la termogénesis: cuando los niveles hormonales se encuentran bajos, la temperatura del individuo es baja.
Cuando son altas, no solo tiene la sensación de calor, sino que la temperatura corporal esta elevada.
 Aumento del metabolismo oxidativo mitocondrial
 Aumento de la síntesis de proteínas y enzimas anabólicas y catabólicas: en algunos casos (sobre todo en la parte
cardiovascular y metabólica), se sinergizan con las acciones adrenérgicas: aumentan el catabolismo.
 Sinergia con acciones adrenérgicas
 Sinergia con insulina a concentraciones bajas

59
  Síntesis de glucógeno
 Utilización de glucosa (músculo y adipocitos)
 Concentraciones altas: actúan de forma opuesta a la insulina.
 Glucogenolisis
 Gluconeogénesis
 Incrementan el catabolismo lipídico: la pérdida de lípidos. Cuando las enzimas se encuentran en valores normales, el
organismo funciona en consonancia con otros efectores hormonales, por lo que el individuo tiene el peso que debe tener.
Cuando se da un desbalance y bajan las hormonas tiroideas, el individuo aumenta de peso.
 Lipólisis
 Oxidación de AG acción calorigénica
 ↓ Colesterol plasmático - aumentan su síntesis
 estimulan su excreción como ácidos biliares
 Tiroxina fetal y postnatal imprescindible para el desarrollo de neuronas. Tanto, T4, T3 y TSH influyen en este desarrollo
neuronal. Es por esto que uno de los primeros análisis en el embarazo es el perfil tiroideo de la madre embarazada. La mujer
debería estar eutiroidea (con una concentración de hormonas tiroideas normales) al momento de la concepción. Si el paciente
no se da cuenta de que tiene los niveles de hormonas fuera de los normales al momento de la concepción, se va a dar cuenta
cuando se le realiza un análisis en el embarazo y se medica si es necesario. Al momento del parto, se determina en el bebe si
tiene la posibilidad de ser hipotiroideo. Si lo es, hay que ponerlo en terapia con T4 inmediatamente.

 PATOLOGÍAS ASOCIADAS
1 - Desórdenes en el crecimiento de la glándula tiroides
 Agrandamiento glandular difuso: no se asocia necesariamente a altos niveles de TSH.
 Bocio: en general lo asocian con TSH alta lo cual lleva a hipertrofia e hiperplasia. La hipertrofia puede determinar que la
glándula termine funcionando mal, aunque no siempre sucede de ese modo. Un agrandamiento de la glándula no implica el
desarrollo de hiper/hipotiroidismo.
 Enfermedad tiroidea nodular: hay agrandamiento de la glándula que lleva a aparición de nódulos.
La prevalencia de nódulos en la tiroides es de 50% a los 60 años. Hay casos en que los nódulos terminan derivando en un
proceso neoplásico, aunque no siempre. Es por esto que los nódulos deben ser controlados para observar su evolución.
Los niveles de hormonas en general se mantienen dentro de los terapéuticos, aunque pueden causar hipertiroidismo
Es importante distinguir entre nódulos
benignos de los 5-10% que son malignos.
Diagnóstico – citopatología
 Cáncer de tiroides.
La mayoría de los cánceres de tiroides
mantienen mucho de los aspectos funcionales
de las células tiroideas normales.
El tratamiento de elección es la remoción
quirúrgica.

Bocio eutiroideo blando: mostrado en la

figura. Se observa en línea punteada el tamaño
de la tiroides normal. Un agrandamiento de la
tiroides lleva a la deformación de los folículos.
Si esto sigue evolucionando, la tiroides
termina nodulosa (último dibujo). Esto puede
llevar al mal funcionamiento de la tiroides, con
folículos deformados y sin síntesis de
hormonas tiroideas (pierde la capacidad
glandular). Cuando hablamos de bocio
eutiroideo, hablamos solamente de los
primeros pasos: la glándula esta agrandada,
pero la síntesis de enzimas es normal. Si se
observa un bocio hipotiroideo, la síntesis de
hormonas se ve muy disminuida. Como
consecuencia, la TSH aumenta y la glándula
crece aún más.

2- Hipotiroidismo
A) RN o congénito – cretinismo:
El hipotiroidismo congénito en nuestro país
casi no existe, porque los niños hipotiroideos
se diagnostican en su nacimiento.
60
Causas
- endémico
- malformación
- tiroiditis: enfermedad autoinmune que implica inflamación, y destruye la glándula (“itis” significa inflamación).
Síntomas
- niño apático: poca respuesta a los estímulos.
- retraso en el crecimiento óseo irreversible.: miembros cortos, malformados.
- retraso en el desarrollo mental: al no haber hormonas tiroideas, el desarrollo neuronal es pobre.
- FC (frecuencia cardiaca) baja: todas las respuestas cardiovasculares se ven enlentecidas.
- piel gruesa/lengua engrosada: como las hormonas tiroideas regulan la termogénesis, muchas veces la piel es fría y engrosada
a nivel de la boca.
- anorexia

B) Adulto: el más común. Es mucho más prevalente que el hipertiroidismo y es más común en mujeres que en hombres.
- Primario: la causa del hipotiroidismo está en la tiroides (ej.: por bocio). En este caso, se ven las T3 y 4 bajas, y la TSH alta. La
glándula no responde, pero la TSH la está estimulando.
- Secundario: problema en la hipófisis, en liberación de TSH, por lo que esta baja. Esto implica pobre estimulación de la glándula
tiroides.
- Terciario: el problema está en el hipotálamo, no hay TSH porque no hay TRH. En este caso, muchas veces se asocia con otros
problemas a nivel endógeno.
- Tiroiditis – ej. Hashimoto: enfermedad autoinmune en la que la persona desarrolla anticuerpos contra su propia tiroides. En este
caso, se trata de frenar al sistema inmune, y además se trata al paciente como si fuera un hipotiroideo primario: se le dan
hormonas tiroideas.
- Iatrogénico: debido a fármacos. Ej.: litio (inhibe liberación de las hormonas tiroideas), Amiodarona (inhibe el pasaje de T4 a T3).
En este caso se evalúa cual medicación es la más necesaria.
- Subclínico: la T3 y 4 estan normales, pero la TSH esta aumentada. Si bien la T3 y 4 están normales, están en su nivel más bajo
(borderline). Muchas veces no se medica hasta que las hormonas bajen del todo.

Síntomas
 Pérdida de memoria
 Lentitud mental
 Frialdad en las extremidades
 Debilidad muscular
 Estreñimiento
 Aparato CV con actividad Disminuida: toda la parte metabólica esta disminuida.
 Piel seca y fría
 Hiperlipidemia - ↑ Colesterol y triglicéridos: las hormonas tiroideas estimulan el
catabolismo lipídico y a la HMG-CoA reductasa.
 Aumento de peso
 Retención hídrica- Edema

Caso extremo: Coma mixedematoso. Se da raramente.

 hipotermia
 bradicardia
 hipoventilación alveolar
 en general se da por un desencadenante
 Si no es tratado 100% mortalidad

Tratamiento
Hormonas tiroideas:
 LEVOTIROXINA sódica L-T4 (por excelencia). Hoy en día vienen en tabletas dividosis.
 Absorción 50-80%
- aumenta en el hipotiroidismo.
- aumenta con el estómago vacío.
- disminuye con colestiramina, hidróxidos, hierro.
 Pico 2-4 horas - inicio de acción más lento que T3
 t½ larga:
- Estabilización de niveles en semanas: el control se realiza luego de que pasaron de 6 a 8 semanas de tratamiento con
T4. A partir de ese momento el medico puede decidir si subir o no la dosis de T4. Si no se realiza de este modo, el
paciente puede terminar con un hipertiroidismo iatrogénico.
- Desciende en el caso de inductores
 LIOTIRONINA: absorción 90%

61
 T4/T3 (4:1): en un momento hubo un comprimido que traía T4 y 3 en esta relación, hoy en día se usa Levotiroxina. Se usan en
microgramos.

 Indicaciones y dosificación
 Tratamiento sustitutivo en hipofunción del eje Hipotálamo-Hipófisis-Tiroides
 Dosis ajusta según niveles de TSH (perfil a las 6-8 semanas) y respuesta clínica.
 Promedio se requiere 1.7ug/Kg por día
 Adultos mayores y enfermedad CV (CUIDADO!!)
- Iniciar a 25-50 μg/ d
- Ajustes de 12.5-25 μg/d
 Hipotiroidismo subclínico (en borderline): controversial
 Embarazo
- Eutiroidismo previo a concepción
- En el caso del embarazo, el ajuste de la dosis es mucho más
rápido, porque se necesita que la embarazada llegue a un
eutiroidismo más rápido, por lo que el ajuste es menos gradual:
incremento de 50% dosis
 Tratamiento supresivo
 Objetivo bloqueo de TSH hipofisario
- Carcinoma de tiroides: muchas veces el agrandamiento de la
tiroides se relaciona con la cantidad de TSH circulante. Al dar
una T4 exógeno, se inhibe la liberación de TSH desde la
hipófisis, y se puede logar reducir el tamaño de la tiroides. Esto
es muy utilizado para realizar una extirpación de la tiroides, en
los tratamientos para cáncer.
- NO nódulos benignos

Considerar
 Se requieren de 6-8 semanas para alcanzar estado estacionario
 Variaciones embarazo
 En hipotiroidismo 2º o 3º, se ajusta la dosis según la cantidad de T4.
 Falla terapéutica
- Incumplimiento
- Alteración absorción
- Interacciones: la tabla de la derecha muestra los tipos de
interacciones que pueden existir. Colestiramina: resina que se
utiliza para el colesterol. TBG: proteína que transporta a la
Levotiroxina. Glucocorticoides que inhiben la 5-deionidasa:
sobre todo la Dexametasona.
 Efectos adversos
- Síntomas y signos de hipertiroidismo: porque el ajuste de dosis no se hizo en el tiempo correcto. Se ve de manera muy
corriente. La TSH está muy baja, y las hormonas tiroideas están muy altas. Se ven por lo tanto, problemas en la
concentración, hiperquinesia, temblores, nerviosismo, y problemas cardiovasculares graves.
- Efectos CV en Adulto Mayor
- Aumento de GC y consumo de O2 miocárdico: los efectos sobre las patologías concomitantes pueden llegar a ser
complicados.

62
3- Hipertiroidismo
Puede ser:
A- Adenoma hipofisario: el problema está en la hipófisis. Se estimula la liberación de TSH, que aumenta la liberación de hormonas
tiroideas.
B- Medicamentoso: estar medicado demás con T4.
C- Enfermedades tiroideas autoinmune: producción de Anticuerpos que estimulan los receptores de TSH. Esto determina
aumento de la liberación de hormonas tiroideas.
 Enfermedad de Graves (representa el 80 % de las enfermedades autoinmunes relacionadas con la tiroides): es a raíz de
estos AC. No solamente se unen a estos receptores, sino que tienen también unión a receptores de TSH a nivel ocular, que
implica efectos adversos a nivel del ojo difíciles de tratar. → TSI
 Bocio tóxico nodular → autonomía a TSI
 Tiroiditis silente
 Tiroiditis postparto

Definiciones:
Tirotoxicosis: Manifestaciones clínicas y bioquímicas asociadas a las cantidades excesivas de hormonas tiroideas, no
necesariamente originadas en la glándula tiroides. = “todos los excesos de hormonas Tiroideas”. En general no se habla de un
hipertiroidismo iatrogénico, sino de una tirotoxicosis.
Hipertiroidismo: Manifestaciones clínicas secundarias a la hiper producción de hormonas por la glándula tiroides. = “mayor
síntesis y secreción”

Anticuerpos a Antígenos Tiroideos en Enfermedad de Graves: funcionan de forma rara, porque no destruyen como la mayoría de
los AC, sino que estimulan. Todos actúan como actuaria la TSH.
 ANTICUERPOS CON UNIÓN AL RECEPTOR DE TSH
- estimulantes (predominantes en enfermedad de Graves)
- bloqueantes (causan hipotiroidismo)
- neutros
 ANTICUERPOS A TIROPEROXIDASA (TPOAB): reaccionan con la enzima encargada de todos los pasos, desde la síntesis hasta la
liberación de hormonas. Estimula la hormona peroxidasa, para la síntesis de hormonas tiroideas.
 ANTICUERPOS A TIROGLOBULINA (TGAB): contra el coloide que está dentro del folículo tiroideo. Esto puede provocar gran
liberación de hormonas tiroideas.
 ANTICUERPOS A T4 Y T3.

 Enfermedad de Graves
Características:
 Hipertiroidismo: gran síntesis y liberación de hormonas de forma endógena.
Componente Autoinmune.
 Bocio difuso
 Oftalmopatía infiltrativa
 Mixedema pretibial
 Acropaquia (raramente)

63
 La persona termina con los ojos saltones, ya que los Anticuerpos se unen a nivel ocular y estimulan contracciones detrás de la
órbita, que dificulta a la persona cerrar los ojos, y el glóbulo ocular se reseca. También se observa edema a nivel del pie, o parte
baja de la pierna. A su vez tienen dedos de “palillo de tambor”: la punta de la falange esta engrosada (Acropaquia).

Diagnóstico:
* LABORATORIO:
- TSH aumentada, T3 Y T4 aumentadas o Normales (S.C.)
- TRAb aumentada ATPO aumentada
- FAL y Transaminasas aumentadas, hipercalcemia, disminución del colesterol
* CENTELLOGRAMA: distribución homogénea
* CAPTACIÓN aumentada

Patologías asociadas
Síntomas
 Tiene todo el metabolismo exacerbado: de proteínas, glúcidos y lípidos.
 Nerviosismo
 Atrofia muscular miastenia grave
 Resorción ósea ↑ (catabolismo óseo exacerbada), puede haber
osteoporosis y perdida de Calcio en orina.
 Taquicardia
 Cardiomegalia e IC: corazón agrandado porque la actividad cardiovascular
esta exacerbada.
 Piel caliente y húmeda (es sudorosa).
 Motilidad GI ↑
 Disminución de peso
 Aumento del apetito
 Oftalmopatía (Graves)
 Imposibilidad en la concentración.
Lo que lo hace muy grave son los problemas Cardiovasculares. Es por esto
que estos pacientes se tienen que regular en seguida, y no puede continuar
con hipertiroidismo. Muchas veces se usan tratamientos con radiaciones que
son irreversibles. La alternativa es la utilización de fármacos.

 Fármacos para el tratamiento de la enfermedad de Graves

A- Interfieren con la síntesis de hormona
B- Inhiben transporte de I-
C- Producen altas concentración de I-: terminan produciendo inhibición de la síntesis hormonal.
D- Producen daño en la glándula
E- Terapéutica adyuvante

A Fármacos que interfieren con la síntesis de hormonas tiroideas. TIONAMIDAS .

 PROPILTIOURACILO (PTU)
 METIMAZOL (no confundir con Metamizol)
 CARBIMAZOL: por metabolización da el activo que
es el Metimazol.

Mecanismo de acción
- Grupo tiocarbamida inhibe peroxidasa a nivel de la
tiroides, inhibiendo la síntesis de hormonas
tiroideas.
- perif. Propiltiouracilo inhibe la 5’ desiodaza (tiene
ese mecanismo coadyuvante): inhibe el pasaje de
T4 a T3.
- Se concentran en glándula tiroides: actúan directamente sobre su órgano blanco.
La inhibición de la síntesis es concentración dependiente: a dosis alta – bloqueo total de la síntesis. En este caso se puede llegar
a tener que complementar con hormona tiroidea de forma exógena.
Derivados de la tiourea.
 Propiltiouracilo, Metimazol y Carbimazol (por metabolismo da el Metamizol).
 Inhiben la síntesis de Hormonas tiroideas por interferir con la TPO
- Inhiben la incorporación del yodo en la molécula de tiroglobulina por bloqueo de la peroxidasa tiroidea.
- Bloquean el acoplamiento de las yodotirosinas
- No bloquean la captación de I por la glándula.
64
  El PTU inhibe la conversión periférica de T4 en T3.
 Su efecto aparece en semanas (debe agotarse la reserva de hormonas en la tiroides): todo lo que este presintetizado
(MIT/DIT) que se encuentran unidas al coloide, se deben terminar para poder ver el efecto de estos fármacos.

Se usan con 2 objetivos:

1. Lograr remisión: tratar de llevar al paciente a eutiroidismo por al menos 1 año. Luego se retira y se controla al paciente.
131
2. Normalizar la función tiroidea para preparación para I o Cirugía. En estos casos precisamos un paciente eutiroideo, no
podemos llevar a un paciente con todas sus propiedades cardiacas exacerbadas a una cirugía.

De 1° elección en
Embarazadas
Niños - adolescentes
Oftalmopatía severa

 METIMAZOL
- 1 o 2 tomas diarias: por semivida larga.
- Dosis de inicio: 10 a 40mg/d (> a >bocio y >captación)
- Se absorbe rápidamente con menor metabolismo de 1er paso.
- Con mejoría de los síntomas (genarlamenente a los 1 o 2 meses) se disminuye D a 5-10mg/d, y se controla más espaciadamente.
- Fallas en el descenso puede llevar a hipotiroidismo y aumento del bocio
- La TSH puede permanecer inhibida por 6 meses o más, por lo que se necesitan valores de H periféricas
- Se recomienda Tratamiento prolongado de 12 a 18 meses. Luego se retira y se controla al paciente con los niveles de TSH.

Cuando las dosis son altas y se inhibe mucho la síntesis de liberación de hormonas tiroideas, se realiza un tratamiento
COMBINADO:
 Altas dosis de MMI + Levotiroxina (porque el paciente esta hipotiroideo).
 Ventajas: menores controles de laboratorio, mayor estabilidad del eutiroidismo

 PROPILTIOURACILO (PTU)
- Se absorbe con rapidez - Biodisponibilidad del 50 al 80% por metabolismo hepático.
- Su VD es igual al del agua corporal pero tiene gran afinidad por la Tiroides.
- Excreción renal en forma de glucorónico inactivo
- Vida media de aprox. 75 minutos (menor al anterior). Se administra 3 veces al día (menos cómodo para el paciente).

El pasaje de este fármaco por la placenta es mucho menor que el del Metimazol, por lo que es de elección para mujeres
embarazadas. Además, el Propiltiouracilo tiene el mecanismo extra de inhibir el pasaje de T4 a T3.

Efectos Adversos: Alta frecuencia de reacciones adversas (3 a 12%).

MENORES: MAYORES:
- Rush, prurito - Agranulocitosis: se ve en los primeros 3 meses, 0,35%.
- Artralgias Mayor riesgo en ancianos. Dosaje de G.B. basal y luego, si
- Fiebre <1000, suspender la medicación! -Leucopenia (12%)-
- TGI Usualmente no amerita el suspender tratamiento
- Artritis - Hepatotoxicidad: 0,1-0,2% mortalidad hasta el 50%.
Son dosis dependiente, se ven con > frecuencia en las 1° Suspender el Tratamiento! (más frecuente con PTU)
semanas o meses (a corto plazo). - Vasculitis: (más frecuente con PTU)
La mayoría resuelve o alivia con disminución d la dosis y - Hipoprotrombinemia, hipoglucemia, pancreatitis: son muy
antihistamínicos poco frecuentes.

65
Comparación de las características del MMI y PTU

 IODO INORGÁNICO se administra en forma de solución lugol de iodo con ioduro de potasio.
Mecanismo de acción: inhibe todos los pasos de la síntesis de hormonas tiroideas.
 limita su propio transporte
 inhibe peroxidasa
 inhibe endocitosis
 inhibe unión de TSH
 inhibe la liberación de hormonas-acción inmediata
Además disminuye la vascularización de la glándula
Endurece a consistencia.
Efecto rápido pero por pocas semanas: el gran problema es que tienen un “efecto de escape”: existe un momento muy corto en el
cual se da la inhibición, y luego se revierte. Esto implica que son tratamientos que no pueden utilizarse de forma crónica. Pero,
como inhibe la unión de la TSH a su receptor, estimula el compactamiento de la glándula, y disminuye la vascularización de la
misma. Es por eso que se usan previo a la extirpación.
- Solución de lugol (5% I2 + 10% de KI): 8mg de I/gota (3-5g/8hs)
Se utilizan 10 días pre-quirúrgico para disminuir la vascularización de la glándula y los niveles de T4.
Profiláctico luego de un accidente nuclear para proteger la glándula.

Efectos adversos
 Pacientes eutiroideos con patologías tiroideas subyacentes (enfermedad de Graves tratada, tiroiditis de Hashimoto) puede
inducir hipotiroidismo cuando se consumen fármacos habitualmente prescriptos que lo contienen: expectorantes, antisépticos
tópicos, Amiodarona y agentes de contraste radiológicos.
 Cuando se administra IV – angioedema
 Hipersensibilidad
 Hemorragias cutáneas.

 PERCLORATO DE POTASIO:
+ -
 Inhibidor competitivo del NI (simporte Na /I ), inhibe la entrada de iodo a la glándula tiroides.
 Raramente usado por altos efectos adversos, excepto en tirotoxicosis inducido por IODO.

 CARBONATO DE LITIO:
 Inhibe la liberación y posiblemente también la síntesis de H tiroideas.
 Dosis: 900mg/d. reduce el grado de tirotoxicosis en el período de suspensión temporaria del Tratamiento con antitiroideos o
131
previo y post al Tratamiento con I .

 NUEVOS INMUNOMODULADORES:
- RITUXIMAB: contra CD20 (se pierde la diferenciación de las células B a células Plasmáticas), baja la producción de Anticuerpos y
citoquinas. Baja la respuesta inmune del organismo en la enfermedad de Graves.

66
 YODO RADIOACTIVO: destrucción de la totalidad de la glándula, o parte de ella. La tiroides tiene la capacidad de acumular iodo,
y el iodo radiactivo dentro de la misma lesiona las células tiroideas de forma permanente. Las células lesionadas ya no revierten su
estado.
 Efectivo, seguro y relativamente económico.
 Mecanismo de acción: Radiación X y β – lesiona células de la glándula de forma permanente.
 Administración VO (cápsulas o agua);
 Absorción rápida y completa
 Se metaboliza por las células tiroideas a las que destruye por una respuesta inflamatoria temprana (necrosis y oclusión
vascular) seguida de una inflamación crónica (fibrosis) que lleva finalmente a evolucionar al hipotiroidismo.
 Semivida – 8 horas
 Dosis de 80- 150 μCi por gramos de peso calculado de tiroides.
 Mientras hace efecto debe administrarse tionamidas y β-bloqueantes.
 Puede producir hipotiroidismo. Porque la lesión de la glándula es irreversible. El paciente va a ser hipotiroideo por el resto de
su vida (Aunque es mejor ser hipo que hipertiroideo, donde el riesgo de vida es mucho mayor).
131
Evolución post I
 50-70% evolucionan al eutiroidismo en 6-8 semanas acompañado de un descenso marcado del tamaño glandular. Durante
este período controlar los Stm con antag. ß adren.
 Puede ser necesario reiniciar antitiroideos que deberían suspenderse luego de 2 meses para reevaluar la eficacia del I.
 La respuesta puede demorarse hasta 1 año por lo que debería aguardarse para indicar una 2° dosis.
 Con la 1° D - 80-90%: eu o hipotiroideos
 10-20% de los pacientes: requieren 2°Dosis.
 Raramente: 3°D

CIRUGÍA: remoción quirúrgica, tiroidectomía.

Generalmente se deja una mínima parte la tiroides para que el paciente no tenga que depender de hormonas exógenas para
sobrevivir, aunque se puede extirpar toda. Muchas veces antes de la cirugía se trata de bajar el volumen de la glándula, y se puede
utilizar iodo.

Indicaciones: elección del paciente, niños-adolescentes, embarazadas, bocios grandes, sospecha de malignidad, oftalmopatía
severa.
Objetivo: normalización rápida de la función tiroidea con baja tasa de recaídas/complicaciones.

Se indica actualmente tiroidectomía total o casi total, con mayor riesgo de recaídas (casi no se utiliza más la subtotal)
Presenta muy bajas tasas de complicaciones quirúrgicas que se van mayormente en ancianos, bocios muy grandes,
hipertiroidismo severo.
- Daño permanente
- Hipoparatiroidismo
- Sangrado pop,
- Infecciones
El Hipotiroidismo se considera una
consecuencia esperada.

Ventajas y Desventajas de Los Diferentes

Tratamientos Para la enfermedad de Graves
El iodo radiactivo tiene la ventaja de ser un
tratamiento definitivo. Sin embargo, hay que
tener en cuenta la exposición a radiaciones.

67
 Terapia coadyuvante: para evitar los efectos adversos mientras el paciente está siendo llevado a un estado eutiroideo.
 β- bloqueantes
* Importantes en el manejo temprano porque bloquean actividad adrenérgica
- Disminuye temblor
- Disminuye la retracción palpebral
- Disminuye FC
* De elección: Propranolol porque además bloquea la 5’ desiodaza (bloquea el pasaje de T4 a 3).
* Tienen rápido comienzo de acción.
* En general se utilizan hasta que las tionamidas hacen efecto.

 Corticoides
* Se utilizan glucocorticoides.
* En altas dosis bloquean la conversión periférica de T4 a 3, pero se usan poco (con excepción de la en oftalmopatía severa) por
sus altos efectos adversos. En especial hay que tener en cuenta la acción permisiva de los corticoides sobre las catecolaminas, que
pueden empeorar los efectos sobre el sistema Cardiovascular.
* Pueden modular al sistema inmune, por lo que en la enfermedad de Graves (que tiene que ver con la síntesis y liberación de
Anticuerpos que afectan el ojo), pueden llegar a ser de utilidad.
* DEXAMETASONA (glucocorticoide). No se usa en tratamientos crónicos, solo se usa durante un tiempo.
* Reduce la secreción de hormonas tiroideas
* Inhibe conversión periférica de T4 a T3
* Se usan en general en la tirotiroxicosis en terapia combinada con I-, β-bloqueantes y tionamidas.

RESUMEN

68
69
70
 Tema 12 – ANTIRRETROVIRALES
El VIH, Virus de Inmunodeficiencia Humana, es el agente causal del SIDA, Síndrome de Inmuno Deficiencia Adquirida. El SIDA es
la manifestación clínica final, pero uno puede ser VIH positivo y no estar en el estadio SIDA.
El VIH es un RETROVIRUS: Un virus cuyo genoma está constituido por ARN monocatenario. Este ARN monocaternario es
transcrito de forma inversa en ADN durante su infección y replicación. La copia de ADN se integra en el ADN cromosómico del
huésped. Esta copia, llamada provirus, se transcribe en ARN vírico y produce múltiples ARNm que codifican productos proteicos
del virus o de oncogenes.

El VIH se transmite por vía sexual, parenteral (cuando los drogadictos comparten jeringas o por transfusión de sangre
contaminada por el virus), por trasplante de órganos o vertical (de la madre al bebe, puede ser durante el parto o la lactancia).

Mediante la incorporación de nuevos medicamentos con diferentes blancos de acción se pudo lograr el tratamiento de alta
eficacia o actividad que se llamó TARGA (antes se hacía monoterapia, no servía). Se utilizan como mínimo 3 medicamentos para
retrasar la enfermedad del SIDA y mediante un tratamiento crónico el paciente puede vivir toda su vida siendo VIH positivo.

 ESTRUCTURA DEL VIH

Forma esférica constituida por varias capas:
 Capa externa: Bilipídica, contiene glicoproteínas muy importantes para su
unión a las células, entre ellas están la glicoproteína 120 que es de superficie
y está unida no covalentemente a la glicoproteína 41 que es transmembrana,
ambas están involucradas en la fusión de la membrana viral con la
membrana celular
 Capa interna: Se encuentra la matriz, que está constituida por la proteína 17
 Cápside: Formada por la proteína 24. Internamente tiene dos copias de ARN
y enzimas involucradas en el ciclo biológico del virus, que son la integrasa, la
transcriptasa inversa y la proteasa. Estas enzimas son blancos terapéuticos,
por ejemplo la Zidovudina inhibe la transcriptasa inversa.

El VIH ataca sobre todo a los linfocitos CD4 pero también puede atacar a los
CD8, a los macrófagos y a las células de Langerhans.
Al principio de la infección puede haber una etapa clínicamente asintomática,
que puede durar hasta 10 años. Lo único que puede presentar el individuo
infectado puede ser un estado gripal que dure
algunos días, pero después no experimenta más
nada.
El virus enseguida que infecta es clareado de la
sangre periférica y se va hacia el tejido linfoide y
el SNC (Los anticuerpos no llegan al tejido linfoide
ni al SNC, nada los toca).
Para determinar la infección se mide la carga
viral y el conteo de linfocitos CD4. Al principio de
la infección puede ser que la carga viral no sea
tan elevada, pero esto es a nivel de la sangre
periférica, en el tejido linfoide la carga puede ser
hasta 10000 veces mayor que en la sangre. El
conteo de linfocitos CD4 puede ser incluso
normal (nivel normal de linfocitos está entre 800
3
y 1000 por mm ), pero después empiezan a
declinar en forma lenta y luego se empiezan a
equiparar las cargas virales. La infección puede
ser asintomática y clínicamente presentar un tiempo de latencia pero en realidad el virus se está replicando como loco y termina
destruyendo el tejido linfoide.

¿Cuándo se empieza con el tratamiento de un paciente VIH positivo?

Si la carga viral es muy alta y el recuento de linfocitos NO es bajo quizás el médico no le administre medicamentos y trate de
retrasar su administración. Esto se debe a que ese conjunto de medicamentos antiguamente tenía una gran cantidad de efectos
adversos, y adherirse al tratamiento era casi imposible. Se producían diarreas copiosas, nauseas, vómitos, alergias y además era
una cantidad enorme de comprimidos que debía tomar por día el paciente. Debido a esto el paciente no se adhería al tratamiento
y comenzaban a aparecer resistencias (el virus muta y no lo mata nadie).
Hoy en día los fármacos han disminuido en el número de efectos adversos, como también ha disminuido el número de
comprimidos a tomar diariamente.

71
Cuando iniciar tratamiento:
 Infección aguda sintomática
 Pacientes sintomáticos
 Pacientes asintomáticos con CD4 menor que 250 cel/mm (independientemente del nivel de carga viral)
3

Carga viral: se mide la cantidad de ARN viral presente en la sangre periférica y lo expresan en copias virales por mL de plasma. Se
pretende que el individuo tenga menos de 50 copias por mL de plasma.

ENFERMEDADES OPORTUNISTAS EN LA INFECCIÓN POR VIH

 Infecciones por hongos
 Superficiales: Candidiasis en diferentes mucosas: orofaríngea, vaginal, rectal
 Profundas y sistémicas: Aspergillus y Cryptococcus
 Infecciones por bacterias
 Mycobacterium tuberculosis
 Mycobacterium avium complex
 Infecciones víricas
 CMV
 Herpes simple
 Varicela zoster
 Hepatitis C
 Infecciones por parásitos
 Pneumocystis carinii (a marta le encanta esta, casi tanto como Freddy Mercury)
 Toxoplasmosis gondii
 Neoplasias asociadas al sida
 Sarcoma de Kaposi (cáncer de piel, son como manchas)
 Linfoma no Hodgkin

 CICLO DE VIDA
Al principio se une la glicoproteína
120 del virus con el receptor de
CD4, esto induce un cambio
conformacional y permite que se
ligue a los correceptores de
quimiocinas y expone a la
glicoproteína 41. Después viene la
unión de la glicoproteína 120 con los
correceptores CCR5 o CXCR4, que
son los dos correceptores más
importantes. La glicoproteína 41
expuesta permite la fusión de la
membrana viral con la membrana
celular y entra el núcleo viral en la
célula. Dentro la célula, sale la
cápside y se liberan las proteínas
virales y el ARN viral.
Ese ARN viral pasa a ser ADN viral
por medio de la enzima transmutasa
inversa, el ADN viral queda en forma
esférica y prosigue a meterse al
núcleo porque si no es degradado.
Una vez dentro del núcleo, el ADN
viral se integra en el genoma del
huésped mediante una integrasa, en
este paso puede quedar latente o
seguir el ciclo.
Una vez que se integró al genoma
ocurren la transcripción y la
traducción, formándose una
poliproteína que contiene a las
enzimas virales y las proteínas
estructurales, esa poliproteína debe
ser desoblada por una poliproteasa,
72
porque si no se desdobla no se forma un virión maduro infectante.
Luego del desoblamiento se ensambla el virus, va hacia la membrana celular, agarra la capa bilipídica (el proceso se llama
gemación) y así nacen los viriones maduros, completándose el ciclo.

 FÁRMACOS ANTIRRETROVIRALES
1) Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos nucleósidos
 Zidovudina (AZT) (AZ: Grupo azida T: Por el nucleósido)
 Didanosina (ddl)
 Estavudina (d4T)
 Zalcitabina (ddC)
 Lamivudina (3TC)
 Abacavir (ABC)
 Emtricitabina
2) Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos nucleótidos (nucleósido fosforilado)
 Tenofovir (ya es mono fosfato, se va a difosfatar)
3) Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos
 Efavirenz
 Etravirina
 Nevirapina
4) Inhibidores de proteasa
 Saquinavir
 Fosamprenavir
 Indinavir
 Lopinavir/Ritonavir
 Ritonavir
 Nelfinavir
 Atazanavir
 Darunavir
5) Inhibidores de fusión
 Enfuvirtida
6) Inhibidores de la integrasa
 Raltegravir
7) Inhibidores de la entrada
 Maraviroc

» INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA .

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA - ANÁLOGOS NUCLEÓSIDOS

Son todos similares, desde el punto de vista estructural, a los desoxinuleótidos naturales y compiten con ellos por la unión a la
transcriptasa inversa. Una vez que se incorporan al ADN viral son terminadores o finalizadores de cadena porque no tienen el
oxhidrilo en 3’ para formar el puente fosfodiéster.
TODOS son prodrogas, que entran a la célula pasivamente para formar el monofosfato, difosfato, y por ultimo trifosfato, que es
cuando compiten con el trifosfato del análogo correspondiente.

 Producen toxicidad mitocondrial: la transcriptasa inversa es una ADN polimerasa dependiente del ARN. Si bien es diferente a
la αADN polimerasa (que es la nuestra), si es parecida a la gamma ADN polimerasa que se encuentran en las mitocondrias y son
las encargadas del ADN mitocondrial. Entonces, estos fármacos inhiben también a la gamma ADN polimerasa produciendo
depleción de ADN mitocondrial. Esto trae un déficit de enzimas mitocondriales, entre ellas las encargadas de la fosforilación
oxidativa, produciendo acidosis láctica en donde sea que tengamos mitocondrias, por ejemplo en el musculo. Los pacientes sufren
miopatías, mielosupresión, cardiopatías, pueden tener pancreatitis, neuropatías, lipoatrofias faciales y de las extremidades
(perdida de la grasa subcutánea).
Esto no significa que el paciente va a sufrir de todo esto pero puede presentar de alguno de estos efectos adversos. Muchas
veces hay que dejar el tratamiento a causa de estos efectos.

 ZIDOVUDINA (AZT)
Es el primer fármaco que salió al mercado, y es el único que quizás pueda usarse como monoterapia durante el parto en una
mujer VIH positiva que no tuvo un tratamiento previo. Se le administra por vía IV. Al recién nacido también se le administra.
Recordar que para ver si el bebe es VIH positivo no se le analizan los anticuerpos porque éste tiene los anticuerpos de la madre,
por lo que daría positivo para VIH y capaz no lo es, hay que utilizar un método más directo como carga viral.

73
 Si una mujer VIH positivo que
estaba siendo tratada con fármacos
que no son Zidovudina queda
embarazada, se considera en
comenzar el tratamiento con AZT
porque este tiene una muy buena
penetración de la placenta.
Entra en forma pasiva y forma
mediante una timidinquinasa el
monofosfato de Zidovudina.
Después la timidilatoquinasa forma
el difosfato de Zidovudina y por
ultimo otra quinasa forma el
trifosfato de Zidovudina.
En esa forma de trifosfato es cuando compite con la timidina trifosfato para inhibir la
transmutasa inversa. Si se incorpora en el ADN, termina la cadena porque no puede seguir
debido a que no tiene el hidroxilo para continuar el enlace (tiene un grupo azida).

Este fármaco genera una anemia importante (es mielosupresor). Es por esto que hay que
tener cuidado cuando se lo combina con otros fármacos por ejemplo el Ganciclovir
(antiviral). Los antineoplásicos también producen mielosupresión, y los pacientes con SIDA
pueden tener algún tipo de cáncer y estar tomando antineoplásicos. Esto puede causar
complicaciones hasta el punto de tener que cambiar el fármaco antiretroviral por otro que
no sea mielosupresor.
La Ribavirina, fármaco usado fara la hepatitis C, inhibe la fosforilación intracelular del AZT,
y si mi paciente está tomando ambos fármacos se debe cambiar el AZT, porque la Ribavirina
no se puede cambiar.
Si se está co-administrando AZT y Estavudina, al tener mayor afinidad la AZT por las
quinasas, la Estavudina se está administrando sin sentido, ya que no se podrá formar el
trifosfato. ¿Es común dar dos fármacos de la misma clase juntos? El tratamiento general que
se hace consiste en dos fármacos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos más uno
que es un inhibidor de proteasa. Puede ocurrir también que se pongan tres fármacos
análogos nucleósidos, o dos análogos nucleósidos y uno no análogo. En conclusión es
común que pongan más de un fármaco del mismo grupo, incluso se venden preparaciones
farmacológicas que ya los incluyen juntos.

Su eliminación es principalmente por Glucuronidación, por lo que hay que tener cuidado
con fármacos que la inhiban.

Interacción:
 Fármacos que inhiben Glucuronidación
 Fármacos que producen mielosupresión (Ganciclovir)
 Ribavirina (fosforilación intracelular)
 Estavudina
Características
 Administración con o sin comida
 Dolor de cabeza
 Náuseas
 Anemia (EPO)
 Neutropenia

 DIDANOSINA (ddl)
Este fármaco sufre un cambio y pasa intracelularmente a monofosfato de
didesoxiadenosina, y de ahí se forma el trifosfato de didesoxiadenosina. Este es el que
compite con el trifosfato de adenosina.
La Didanosina tenía un problema, baja solubilidad a pH ácido, por esto se le daba en forma
tamponeada como comprimido para aumentar el pH. Esto traía grandes problemas de
interacciones porque disminuía el pH ácido y ciertos fármacos, como por ejemplo los
antimicóticos, requieren de este pH para ser absorbidos, por lo tanto se disminuía la
biodisponibilidad de los mismos. Con el surgimiento de técnicas farmacotécnicas, se crearon
comprimidos con recubrimiento entérico que evitaron los problemas con el pH acido.

74
 La Didanosina produce una importante pancreatitis y neuropatías
periféricas. La pancreatitis se puede complicar si el paciente tiene
Pneumocystis carinii porque a veces se usa la Pentamidina para tratar
la infección, y ésta produce también pancreatitis. Las neuropatías
periféricas se pueden agravar si el paciente tiene tuberculosis, porque
en el tratamiento de esta enfermedad se incluye el fármaco
Isoniazida que también produce neuropatías periféricas; puede haber
sinergismo.
Este fármaco sigue la metabolización de las purinas, y en la
metabolización se produce hipoxantinas y después ácido úrico, por lo
tanto se puede producir una hiperuricemia.

Características
 Trifosfato de didesoxiadenosina
 Baja solubilidad a pH ácido
 Neuropatías periféricas: isoniazida
 Administración sin comida
 Degradación a pH ácido
 Diarrea, neuropatía periférica, aumento de ácido úrico, pancreatitis.

 ZALCITABINA (ddC)
Es una análogo de la citidina. Aunque es más potente que el AZT para inhibir a la transcriptasa inversa, no se
usa porque es muy tóxico. Además, en niños genera una erupción que puede llegar hasta la “Stevens Johnson”
que puede ser fatal.
Es el fármaco de mejor biodisponibilidad del grupo y tiene una gran eliminación por vía renal.
Características
 Alta toxicidad
 Erupción en niños
 Administración con o sin alimentos
 Neuropatía periférica
 Trombocitopenia
 Pancreatitis

 ESTAVUDINA (d4T)
Es también una timidina por lo que tiene interacciones con la AZT (mencionado antes). Forma el trifosfato,
inhibe competitivamente a la transmutasa inversa, es terminador de cadena, etc.
Lo más importante en cuanto a los eventos adversos son: Lipodistrofia (redistribución anómala de las grasas)
y lipodistrofia facial y en extremidades.
Características
 Lipodistrofia
 Administración con o sin comida
 Neuropatía periférica
 Pancreatitis
 Riesgo de pancreatitis aumentado con ddl
 No dar AZT

 LAMIVUDINA (3TC)
Se usa mucho y es uno de los fármacos que se usan combinados con AZT. Es análogo de la citidina, es una
tiazitidina. Atraviesa mal la BHE, esta es una de las diferencias con la AZT (la AZT tenía facilidad para atravesar
tanto la BHE como la barrera placentaria). Tiene una gran eliminación por excreción renal.
Características
 Atraviesa mal la BHE
 Administración con o sin alimentos
 No usar con ddC (Zalcitabina)

 ABACAVIR (ABC)
Se usa conjuntamente con la AZT y la Lamivudina. Es una desoxiguanosina. Tiene una activación intracelular única, se forma el
Carbovir trifosfato.
75
 También puede ser metabolizado por el alcohol deshidrogenasa y otra parte del mismo sufre Glucuronidación.
Este fármaco genera reacciones de hipersensibilidad muy peligrosas, si estas aparecen hay que retirar de inmediato el fármaco y
no volver a reiniciar con Abacavir.
Tiene buena biodisponibilidad y tiene gran metabolismo hepático.
Características
 Carbovir Trifosfato
 AZT, 3TC y ABC
 Administración con o sin alimentos
 Reacción de hipersensibilidad

 EMCITRABINA
Es de las nuevas, tiene un flúor y un azufre. Su eliminación es prácticamente por excreción renal.

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA - ANÁLOGOS NUCLEÓTIDOS

 TENOFOVIR
Es un nucleótido de la adenina y es el que tiene
menos afinidad por la gamma polimerasa de los del
grupo, eso es importante por lo de la toxicidad
mitocondrial.
Se da como prodroga, Tenofovir diisprosilfumarato,
que por medio de esterasas séricas y tisulares forman
el Tenofovir que ya es monofosfato, luego se forma el
difosfato y por último el trifosfato.
Su eliminación es prácticamente por excreción renal.
Características
 Nucleótido de la adenina
 Baja afinidad por la ADN polimerasa gamma

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS DE LOS INHIBIDORES DE LA TI ANÁLOGOS NUCLEÓSIDOS Y EL ANALOGO NUCLEÓTIDO

Zidovudina Lamivudina Estavudina Didanosina Abacavir Zalcitabina Emtricitabina Tenofovir
Mayor a
Biodisponibilidad 60% 80% 80-90% 40% 90% 92% 40%
70 %
Disminuye Sin Aumenta
Alimentos en AUC Disminuye Sin efecto Sin efecto Disminuye Sin efecto
(acidez) efecto (profármaco)
T1/2 (h) plasma 0.8 - 1.9 5-7 1,4 1,0 0,8 - 1,5 1-2 10 10 - 14
T1/2 del trifosfato 3-4 12 3,5 8 - 24 3 2-3 Mayor a 24 12 - 50
UPP (%) 20 - 38 Menor a 35 Menor a 5 Menor a 5 50 Menor a 5 Menor a 4 Menor a 7

60 - 80 50 Mayor a
Metabolismo (%) 20 - 30 80 20 Glucurónido escaso
(Glucuronidación) (purinas) 80

Menor a
Renal (%) 15 70 40 20 - 50 70 86 70 - 80
5
La vida media del trifosfato es siempre mayor
Las UPP son despreciables excepto en el Abacavir

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA - NO ANÁLOGOS

No son prodrogas, se unen directamente a la transmutasa inversa cerca de su punto catalítico y la inmovilizan. Tienen un efecto
adverso en común, causan un rash cutáneo que se puede ir en los días o no. ´
Los tres son metabolizados sobre todo por la CYP 3A4. Los tres son inductores enzimáticos, y además el Efavirenz y la Nevirapina
son autoinductores enzimáticos. Comúnmente tienen semivida de eliminación larga y se dan una vez al día.
Generalmente cuando se tiene anillos aromáticos existe la posibilidad de aparición de rash, ya que los arenóxidos interfieren. Si
no se tiene una buena desintoxicación por medio de las epóxido-hidrolasas, o quizás sea muy brusca la entrada del fármaco y no le
dé tiempo a la epóxido hidrolasa de eliminar el intermediario reactivo, al individuo le puede venir el rash. En el caso de estos
fármacos con propiedades autoinductoras, se puede estar induciendo la epóxido hidrolasa. Si se continúa la administración del
fármaco puede ser que a la semana se le vaya el rash al paciente, debido a que el propio fármaco induce la eliminación de los
intermediarios arenóxidos.
76
 EFAVIRENZ
Es autoinductor y también es teratogénico. Si se tiene a una mujer embarazada VIH positivo y esta se
encontraba tomando Efavirenz, debe ser sustituido inmediatamente. Por esto se trata de evitar la
administración del mismo en mujeres fértiles, porque cambiarlo trae sus complicaciones, puede que sea mejor
que tome una Nevirapina.
Son característicos los síntomas neurológicos; puede dar desde mareos hasta alucinaciones y psicosis.
Comúnmente se administra en la noche porque en la mañana el simpático esta aumentado y hay una
distribución del flujo sanguíneo hacia la zona de los músculos y el SNC. Quizás tendría un mayor impacto su efecto neurológico. En
cambio, en la noche está mucho más disminuido y hay menos probabilidad de que le venga la locura al paciente.
Se administra sin alimentos porque los alimentos grasos aumentan la biodisponibilidad del fármaco y los efectos adversos
aumentan (el individuo delira); es por esto que se trata de dar separado dos horas de la cena.
Conviene administrarlo en forma escalonada si se quieren evitar algunos de los efectos adversos.
Características
 Administrar sin alimentos
 Síntomas neurológicos
 t ½ larga
 No administrar a mujeres embarazadas
 Induce actividad del CYP 3A4

 NEVIRAPINA
Tiene mucho impacto, no a nivel del SNC sino en las reacciones de hipersensibilidad, más que el Efavirenz.
Es autoinductor y cruza bien la barrera placentaria, por lo que este es uno de los fármacos que se asocia al AZT
en las mujeres embarazadas.
Hay que tener cuidado porque es muy hepatotóxica (se generan radicales libres).
Características
 Alimentos o antiácidos no afectan biodisponibilidad
 Exantema, prurito, fiebre
 Induce actividad del CYP 3A4

SÍNDROME DE HIPERSENSIBILIDAD: COMPROMISO CUTÁNEO

Vía metabólica común con formación de

areno-óxidos tóxicos por acción de
enzimas del citocromo P-450 a nivel de la
piel.

 ETRAVIRINA
Es el más nuevo y por lo tanto el menos estudiado. Es el que se usa si los otros no dan
resultado.
Características
 Pacientes con infección por VIH >18 años
 Pretratados y en fracaso virológico que presenten mutaciones de resistencia para
inhibidores de la transcriptasa no análogos de nucleósidos (Efavirenz, Nevirapina) pero que
no comprometan la actividad de Etravirina
 Debe utilizarse junto a un inhibidor de la proteasa potenciado
 Etravirina se metaboliza y elimina por el hígado y se une fuertemente a las proteínas plasmáticas (99%).
 Debe administrarse después de una comida
 El estado de equilibrio farmacocinético se alcanza entre los 6 y 8 días de iniciado el tratamiento.

77
PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS DE LOS INHIBIDORES DE LA TI NO ANÁLOGOS DE NUCLEÓSIDOS
Nevirapina Efavirenz Etravirina
Biodisponibilidad 90% 50% -
T1/2 (h) 25 - 30 40 - 50 30 - 40
UPP (%) 60 99 99
Hígado Hígado
Metabolismo Hígado
(CYP3A4) (CYP3A4 y 2B6)
Excreción renal
Menor a 3 Menor a 3 Menor a 3
(%)
Autoinducción Si Si ?

» INHIBIDORES DE PROTEASA .

Con la aparición de este tipo de fármacos aparece el concepto

de TARGA porque ahora teníamos un fármaco que atacaba en
un lugar diferente al de los inhibidores de proteasa.
Estos fármacos actúan inhibiendo la proteasa que es un
dímero formado por dos monómeros. Cada uno contribuye con
un ácido aspártico para el centro catalítico. Esta proteasa viral
es diferente a las humanas (por suerte, porque una de las
proteasas aspárticas es la renina). Lo que hacen es evitar el
desdoblamiento de la poliproteína, por lo que se forman
viriones totalmente inmaduros que no infectan a nadie.
Los efectos adversos del grupo son comúnmente aumento de
triglicéridos, aumento del colesterol, diabetes, lipodistrofias y
lipoatrofias.
Su combinación con fármacos inductores enzimáticos (ej.
Efavirenz y Nevirapina) puede no ser recomendable, ya que se
puede llegar a disminuir las concentraciones en plasma del
inhibidor de proteasa, volviéndolo ineficaz para combatir al
retrovirus. Si el paciente está tomando Rifampicina (para
combatir la tuberculosis), hay que considerar su gran poder de
inducción enzimática. Como no puedo cambiar este fármaco,
hay que cambiar el plan de fármacos antirretrovirales, se cambia a inhibidores de la transcriptasa inversa análogos + no análogos.

 LOPINAVIR Y RITONAVIR
La mayoría de los fármacos integrantes del grupo tienen baja biodisponibilidad, son extensamente metabolizados a nivel pre
sistémico por la CYP3A4 y son sustratos de las Pgp. Todos tienen cierto carácter inhibitorio de las CYP3A4 pero hay uno de ellos
que destaca, el Ritonavir, que presenta un gran poder inhibitorio de la CYP3A4 y de las Pgp.
Esa propiedad de bloquear toda esa maquinaria pre sistémica le dio al Ritonavir un nuevo uso en la terapia. Se lo comenzó a usar
de booster de otros inhibidores de proteasa. Al coadministrarlo (en dosis bajas) con otro inhibidor de proteasa, el Ritonavir
protege al inhibidor de proteasa del metabolismo presistémico, aumentando su biodisponibilidad. Es más importante el bloqueo
de la CYP3A4 que el de las Pgp, ya que en esa parte del intestino no hay tantas Pgp.
Se formularon especialidades farmacéuticas combinadas como por ejemplo el KALETRA (Ritonavir + Lopinavir). Gracias a la
incorporación del Ritonavir a la terapia, ya sea en comprimidos separados o uno solo, se logró disminuir la dosis de medicamentos
(menor cantidad de pastillas y menores efectos adversos como por ejemplo las diarreas copiosas) y su posología (ahora se toman
cada 12 horas).
Características Lopinavir Características Ritonavir
 Se lo suele administrar con Ritonavir  Inhibidor de CYP3A4
 Diarreas, debilidad  Eleva triglicéridos y colesterol
 Aumentar dosis si se administra con INN

 AMPRENAVIR
Tiene buena penetración del aparato reproductor masculino, esta característica es importante porque no muchos de los
fármacos son capaces de penetrar en los genitales.
Características
 No administrar con comidas grasas
 Nauseas, vómitos y diarreas

78
 INDINAVIR
Cada vez se usa menos porque
precipita en los túbulos renales y
puede producir una especie de
cálculos renales (nefrolitiasis). Debido
a esto los pacientes que son tratados
con este fármaco deben tomar mucha
agua.
Si es posible es mejor evitar este
fármaco, porque si el paciente tiene
Pneumocystis carinii de seguro está
usando Sulfametoxazol + Trimetoprim
(Cotrimoxazol), que precipitan
causando cristaluria, por lo tanto, se
le cristaliza de todo en el sistema
renal.
Características
 Administrar con estómago vacío, 1
hora o 2 horas después de la comida
 No tomar con ddl (Didanosina) (1 hora antes o dos horas después)
 Nefrolitiasis (abundante agua)

 ATAZANAVIR Y DARUNAVIR
Son de los fármacos más nuevos, pero sin embargo no han mejorado la biodisponibilidad, siguen con las mismas características y
se dan con Ritonavir.
Al ser sulfonamidas pueden dar reacciones de hipersensibilidad, cuidado con alergias.
Cabe destacar que el Atazanavir tiene una buena distribución en el ………., y es inhibidor de la Glucuronidación. Esto es
importante porque hay varios fármacos que se metabolizan de esta forma, como por ejemplo la Zidovudina.
Características Darunavir Características Atazanavir
 Biodisponibilidad oral: 37 % y ascendió a 82 % con 100  Absorción requiere medio ácido
mg de Ritonavir administrado dos veces al día  Menor efecto sobre el perfil lipídico
 Administrar con comida  Única dosis diaria
 UPP: 95 % a alfa-1-ácida glicoproteína  Sólo o combinado con Ritonavir
 Metabolismo oxidativo por CYP3A4  UPP: 86 %
 T ½ = 15 horas  Administrar con alimentos
 Contiene molécula de sulfonamida. Alergias  Metabolismo por CYP3A4
 Inhibidor de esta enzima y de la UDP-GT
 T ½ = 7 horas

 NELFINAVIR
Características: Con comida

 SAQUINAVIR
Características
 Administrar con comida grasa
 INN pueden disminuir sus concentraciones

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS DE LOS INHIBIDORES DE PROTEASA

Amprenavir Indinavir Nelfinavir Ritonavir Saquinavir Lopinavir
Biodisponibilidad Combinado con
35 - 90 60 - 65 20 - 80 65 - 75 12 Ritonavir
(%)
Disminuye con Disminuye con
Alimentos en AUC Aumenta Aumenta Aumenta Aumenta
grasa grasa
T1/2 (h) 7 - 11 1,5 - 2 3-5 3-5 7 - 12 6-8
UPP (%) 90 60 98 99 98 99
Metabolismo CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4, 2C CYP3A4, 2DC CYP3A4 CYP3A4
Inducción no no si si no no
Inhibición de
++ ++ ++ ++++ + +++
CYP3A4

79
» INHIBIDORES DE LA FUSIÓN .

 ENFUVIRTIDE
Es un péptido que se une a la glicoproteína 41 y evita la fusión entre la membrana viral y la celular. Se administra por vía
subcutánea. Tiene una UPP alta de 90%. En su catabolismo se va cortando a sus aminoácidos correspondientes. Tiene una
semivida de 4 horas aprox. Es de las últimas opciones en el tratamiento del VIH.
Características:
 Péptido sintético
 Se une a la pg41
 Administración SC
 UPP: 90% albúmina
 Catabolismo a sus aminoácidos correspondientes
 T ½ = 3-4 horas

» INHIBIDORES DE LA INTEGRASA .

 RALTEGRAVIR
Inhibe a la integrasa, por lo que evita la integración del ADN viral al ADN del
huésped. Lo importante de este es que se metaboliza por Glucuronidación por
lo tanto puede haber interferencia con el Atazanavir.
Características:
 Integrasa: cataliza la integración del ADN complementario viral al genoma
del huésped
 Glucuronidación. Interacción con Atazanavir que inhibe este proceso
 T ½ = 7-12 horas

» INHIBIDORES DE LA ENTRADA .

 MARAVIROC
Se une al correceptor CCR5 y evita la entrada del virus en la célula. El problema que tiene es que en
la entrada del VIH a la célula pueden intervenir dos correceptores el CCR4 y el CCR5, y el VIH puede
unirse selectivamente a uno o ambos. Es por esto que previamente a la administración del Maraviroc
se debe realizar un estudio a la persona sobre qué tipos de receptores hay, porque el Maraviroc solo es
apropiado para el tratamiento del VIH con tropismo para solamente CCR5 (no es activo con tropismo
dual/mixto).
Tiene eliminación hepática por CYP3A4, es sustrato de las Pgp, tiene una UPP del 76% y una
biodisponibilidad del 30%.

Los dos correceptores más relevantes son: CCR5 y

CXCR4, de manera que el VIH puede unirse
selectivamente mediante uno o ambos. Maraviroc
bloquea al correceptor CCR5 y previene la entrada del
virus en la célula. De manera que maraviroc es apropiado
sólo para el tratamiento de VIH-1 con tropismo para
CCR5. No es activo con tropismo CXCR4 o dual /mixto
 Eliminación hepática por CYP3A4. Sustrato de p-gp.
 Biodisponibilidad 30 %
 UPP 76% a albúmina y alfa 1 ácido glicoproteína

Mujeres embarazadas con VIH positivo: Durante el parto se les da AZT IV y luego al recién nacido por 6 semanas. La Nevirapina es
otra opción pero hay que tener cuidado con la Hepatotoxicidad.
En el caso de que una mujer estaba siendo tratada con terapia antiretroviral y queda embarazada, si su carga viral es no
detectable se trata de dejar lo mismo como tratamiento, a menos que esté tomando Efavirenz, porque este es teratogénico; en
ese caso hay que cambiar el Efavirenz por otro, lo más seguro Nevirapina. Si no está tomando AZT habría que cambiar el
tratamiento a uno que la incluya.
En el caso de que una mujer VIH positivo que nunca se trató y está a punto de parir, se le da AZT + Nevirapina + Lamivudina por
vía oral, aunque es un caso complicado porque hay alta probabilidad de transmisión vertical, en especial si ya rompió bolsa.
Accidente laboral: Se hace un tratamiento antirretroviral serio que dura meses.

80
 INFECCIONES HIV .

INFECCIONES POR MICOBACTERIAS

1) TUBERCULOSIS
Síntomas: cansancio, pérdida de apetito, náuseas, sudoraciones nocturnas, tos, anemia, etc.
Tratamiento:
 Isoniazida: (bacilos de espacios extracelulares cavitarios, intracelulares de los macrófagos)
 Rifampicina: ídem
 Pirazinamida: junto con la Rifampicina es más activa que la isoniazida en bacilos que se replican lentamente
 Estreptomicina: es bactericida exclusivamente con los bacilos de división rápida y localización extracelular
 Etambutol: es bacteriostático, retrasa la aparición de resistencia

Se usan siempre los primeros tres. El tratamiento de la tuberculosis es largo, dura meses, al principio de la terapia se utilizan tres
fármacos y después el paciente sigue con Isoniazida y Rifampicina.
Se utiliza un pool de fármacos porque tienen características diferentes, entonces se puede atacar a distintas poblaciones de
micobacterias, o que se encuentran en distintos estadios. La ubicación de las micobacterias es fundamental para su crecimiento,
ya que determina la disponibilidad de oxígeno y el pH. En las cavidades pulmonares donde la disponibilidad de oxigeno es grande y
el pH es neutro o alcalino, se van a multiplicar rápidamente. En las cavidades intracelulares de los macrófagos donde el nivel de
oxigeno no es muy bueno y el pH es acido, el crecimiento es muy lento. En las zonas caseosas (queda como un queso el tejido, con
agujeritos) el crecimiento es intermedio.

Hay distintas poblaciones de bacilos:

 Extracelulares: Son de crecimiento rápido, comúnmente se encuentran en las paredes del parénquima pulmonar (mucho
oxígeno y pH alcalino). Aquí actúan muy bien la Isoniazida y la Rifampicina. Pueden existir extracelulares pero de crecimiento
lento (debido a su ubicación), en ese caso actúa muy bien la Pirazinamida, que sobre todo actúa en medio acido.
 Intracelulares: De crecimiento lento, actúan muy bien la Rifampicina y la Pirazinamida.
 Durmientes: Están latentes.

 ISONIAZIDA
El NH-NH2 de la molécula se parece a la Hidralazina, que con el fosfato piridoxal de la vitamina B6 forma una
hidrazona, entonces impiden que la fosfato de piridoxal actúe como cofactor. Esto trae problemas de polineuritis
periférica y central (puede disminuir el GABA, la noradrenalina). Es por esta falta de vitamina B6 que hay que
reponerla cuando se trata con Isoniazida.
La isoniazida también produce Hepatotoxicidad (todos los fármacos para la tuberculosis son hepatotóxicos en
menor o mayor medida).
La Isoniazida inhibe el metabolismo de la Fenitoína y la Warfarina, esto es importante porque muchos pacientes
HIV positivos tienen convulsiones y el fármaco de elección es la Fenitoína.
Su forma de acción es por inhibición de la síntesis de ácido micólico, que es componente de la pared de las micobacterias, por lo
que se produce perdida de material intracelular.
Se administra por vía oral; se elimina mayoritariamente por acetilación.

81
 RIFAMPICINA
Es un antibiótico. Inhibe la RNA polimerasa, por lo tanto inhibe la síntesis de RNA. Es muy hepatotóxica. Es fármaco inductor
enzimático y autoinductor enzimático. Se elimina en parte por metabolismo y otra parte por la bilis, por lo que sufre recirculación
entero-hepática. Se forman compuestos desacetilados que también son activos.
Nunca se usa sola porque siempre genera resistencia. Tiene buena penetración por las meninges sobretodos si están inflamadas,
es por esto que se las usa mucho para infecciones a nivel del SNC.

 PIRAZINAMIDA
Es una prodroga es que es convertida dentro de la micobacteria a ácido pirazinóico por medio de pirazinamidasas. Si bien no se
sabe mucho acerca de su mecanismo de acción, se piensa que interacciona con la membrana de la micobacteria. De los fármacos
ya mencionados es el más hepatotóxico.

 ESTREPTOMICINA
Se utiliza cuando los primeros tres empiezan a fallar. Es un fármaco bactericida que inhibe la síntesis de proteínas, inhibe la
iniciación de la síntesis pero también hace una lectura errónea del código y se crean proteínas aberrantes, que degradan la
membrana y permite la salida de material intracelular, a esto se debe el efecto bactericida.
Por ser un Aminoglucósido, se administra por vía IV o IM (por esto se reserva para uso hospitalario).
Puede generar ototoxicidad y nefrotoxicidad. También producen bloqueo neuromuscular.

 ETAMBUTOL
Es el menos usado pero si compromete inhibiendo una enzima que produce la arabinogalactona que es un componente
importante de la micobacteria. Se elimina por excreción renal. Es hepatotóxico pero también produce problemas visuales (no
distinción de los colores, perdida de la agudeza visual).

Todos los fármacos mencionados excepto la estreptomicina se pueden usan por vía oral.

2) MAC (M.avium-intracellutare)
Claritromicina + Etambutol

Síntomas: fiebre, sudores nocturnos, anemia, pérdida de apetito

Terapia combinada: Claritromicina o Azitromicina
+ Etambutol
+ Rifabutina, Rifampicina, Ciprofloxacina o Amikacina
Efectos adversos: náuseas, Vómitos, diarrea, dolor abdominal
Etambutol: problemas visuales
Rifabutina: uveítis
Interacciones: Claritromicina Rifabutina pueden interactuar con IP

INFECCIONES POR HONGOS

a) Infecciones superficiales: Candidiasis (C. albicans) en diferentes mucosas: orofaríngea, vaginal, rectal
b) Infecciones profundas y sistémicas: Aspergillus y Cryptococcus

Clasificación de los antifúngicos:

 De estructura poliénica: Anfotericina B
 De estructura no poliénica: Griseofulvina
 Imidazoles: Ketoconazol
 Triazoles: Fluconazol, Boriconazol, Itraconazol
 Pirimidinas fluoradas: Flucitosina

 ANFOTERICINA B:
Es muy usada en lo que es infección micótica por Aspergillus. Su mecanismo de acción es inhibir el ergosterol (porque se une a
él) de la pared del hongo, esto me provoca apertura de la pared y pérdida del material intracelular.
Se da por vía IV y el efecto adverso más visto es la nefrotoxicidad. Por esto salió al mercado la Anfotericina liposomal para
disminuir este efecto nefrotóxico, comúnmente se reserva para uso pediátrico.

 KETOCONAZOL:
Es un gran inhibidor enzimático, es hepatotóxico y puede inhibir la síntesis de testosterona y andrógenos (puede generar
ginecomastia, perdida de libido, etc.). Debido a esta gran cantidad de efectos adversos que está cayendo en desuso.
Como muchos de los antimicóticos, requiere medio acido para una buena disolución y absorción, por esto hay que tener cuidado
si el paciente está tomando algún fármaco inhibidor de la secreción acida o si es anciano/mujer (porque tienen menor secreción
acida).

82
 Tanto los Triazoles con los Imidazoles actúan inhibiendo la biosíntesis de ergosterol provocando
apertura de la pared y perdida del material intracelular.

 FLUCONAZOL:
Es muy usado y presenta ventajas frente al Ketoconazol. No requiere de medio ácido para su
disolución y genera menor Hepatotoxicidad.
Sin embargo sigue siendo inhibidor enzimático. Presenta una diferencia frente a los otros Triazoles
e Imidazoles, y es que se elimina prácticamente por excreción renal. Esto es importante porque es
común en la meningitis criptocococica (causada por el Cryptococcus) dar Anfotericina B y
Fluconazol, y la Anfotericina es nefrotóxica por lo que puede generar problemas en la eliminación
del Fluconazol provocando así que haya que bajar la dosis de Anfotericina. En el tratamiento de la
meningitis criptocococica se puede dar IV.

 BORICONAZOL
Es un fármaco nuevo. Requiere medio acido. Se elimina por vía metabólica. Es hepatotóxico e inhibidor enzimático.

 ITRACONAZOL:
Requiere medio ácido, se elimina por metabolismo y es hepatotóxico.

 FLUCITOSINA:
Es transportada al interior del hongo y ahí es desaminada por una citosina desaminasa para formar 5-fluorouracilo (el 5-FU, un
antineoplásico). Éste por un lado se trifosforila y se incorpora a la cadena del ARN, pero por otro lado podía pasar a 5-
fluorouracilmonofosfato que pasaba al 5-fluorodesoxiuracilmonofosfato que inhibe la Timidilato sintetasa, que inhibe el pasaje del
desoxiuracil-monofosfato a desoxitimidin-monofosfato, por lo que se está impidiendo la síntesis del ADN.
Si este fármaco llega a las células humanas (ejemplo en dosis altas) va a provocar los efectos adversos comunes de los
antineoplásicos, como son anemia, emesis, etc. Es común administrar este fármaco con Fluconazol y Anfotericina B para tratar la
meningitis criptocococica.

CANDIDIASIS CRIPTOCOCOSIS
 Nistatina Meningitis criptocococica Terapia:
 Fluconazol  Anfotericina B
 Ketoconazol Efectos adversos: Fiebre, nefrotoxicidad, anemia
En candidiasis se usa prácticamente el Fluconazol  Fluconazol: inhibidor enzimático

INFECCIONES VÍRICAS
Herpes simple: infección genital, encefalitis,
infección cutáneo mucosa
Varicela zoster: Varicela, neumonía
Citomegalovirus (CMV): retinitis
Hepatitis C

Antivíricos:
 Aciclovir/Valaciclovir (prodroga)
 Ganciclovir/Valganciclovir (prodroga)
 Foscarnet
 Interferón PEG/Ribavirina

 ACICLOVIR
Es análogo de la desoxiguanosina. Tienen que
fosforilarse (mono, di, trifosfato) para poder
competir, o sea que son prodrogas (por lo tanto
el Valaciclovir es una prodroga de una
prodroga).
Estos fármacos son bastantes específicos para
el virus del herpes simple y el de la varicela
zoster, porque para formar el monofosfato
necesitan de una enzima viral, que una célula
huésped obviamente no tiene. Igual puede
atacar al huésped pero es mucho más lento.
El Aciclovir forma el monofosfato de Aciclovir
con una timidinquinasa viral, después el
difosfato y el trifosfato se forman con fosfatasas

83
no virales. Una vez formado el trifosfato este compite con el desoxiguanosin-trifosfato, inhibiendo la ADN polimerasa viral e
incorporándose a la cadena que produce terminación de la cadena al carecer del OH 3’, por lo tanto son terminadores de cadena.
La biodisponibilidad es muy baja (10-20%), su semivida es corta y se elimina por los riñones. Su problema más importante es la
nefrotoxicidad. Para mejorar la biodisponibilidad se da el Valaciclovir que se hidroliza a nivel hepático e intestinal dando la L-valina
y el Aciclovir. Para combatir el CMV no se utiliza el Aciclovir porque este no presenta la timidinquinasa sino que tiene otra
fosfotransferasa diferente.

 GANCICLOVIR
Puede fosforilarse tanto por la timidinquinasa como por la fosfotransferasa presente en el CMV y es por esto que el Ganciclovir
se utiliza para combatir el CMV.
Tiene el mismo mecanismo de acción que el Aciclovir y también presenta baja biodisponibilidad, por lo que se comercializa una
prodroga (el Valganciclovir) que mejora su biodisponibilidad. Es eliminado principalmente por vía renal y su efecto adverso más
importante es la anemia.

 INTERFERÓN PEG/RIBAVIRINA:
Se utiliza la combinación para combatir la hepatitis C.
La Ribavirina se obtiene partiendo de la guanosina y también forma el mono, di y trifosfato. La Ribavirina también produce
anemia y antagoniza enzimas que producen el trifosfato de Zidovudina, por lo tanto si el paciente es HIV positivo y tiene hepatitis
C voy a tener que cambiar la Zidovudina, porque la combinación Interferón PEG/Ribavirina es la única opción para tratar la
Hepatitis C.
Los interferones han tenido gran aplicación como fármacos antivirales, inmunomoduladores y antiproliferativos. Estos actúan de
forma indirecta, uniéndose a receptores de la célula y activando proteínas que son antivirales. Induciendo determinadas enzimas
producen degradación del ARN mensajero, bloqueo de iniciación de la cadena peptídica y no se produce la transcripción del ARN
mensajero. El problema que presentan los interferones, a parte de su vía de administración subcutánea, es que desaparecen
rápidamente del plasma y eso hacía que el paciente tuviera que darse 3 subcutáneos por semana, es por esto que se crearon los
interferones pegilados por agregado de PEG que aumenta el tamaño de la molécula y permite la mayor permanencia del mismo en
el organismo. Por lo tanto el paciente debe darse solamente una administración subcutánea por semana.
El problema que a veces se da en las primeras semanas es como un estado gripal pero eso no significa que el paciente deba dejar
el tratamiento, tiene que continuarlo.

CMV (CITOMEGALOVIRUS) HERPES SIMPLE, ZOSTER

 Ganciclovir y Valganciclovir. Efecto adverso:  Aciclovir y Valaciclovir. Efecto adverso: nauseas,
mielosupresión diarreas, nefrotoxicidad
 Foscarnet IV. Efecto adverso: nefrotoxicidad
 Fomivirsen intravítreo: tratamiento local de retinitis por
CMV en pacientes SIDA. Efecto adverso: Aumento de PI,
inflamación, cataratas
 Cidofovir IV. Efecto adverso: Nefrotoxicidad

INFECCIONES POR PARÁSITOS

1) Pneumocystis carinii
 Cotrimoxazol (Sulfametoxazol Trimetoprim)
 Pentamidina

Se ataca con el Cotrimoxazol, que es la combinación de Sulfametoxazol y Trimetoprim. Hay una sinergia en la inhibición de la
biosíntesis de los tetrahidrofolatos.
Las sulfas tienen una estructura muy similar al PABA y compiten con el evitando la formación del ácido dihidrofólico al inhibir la
dihidropterato sintetasa. El Trimetoprim actúa en un paso más abajo, inhibiendo el pasaje del ácido dihidrofólico a tetrahidrofólico
mediante la inhibición de la dihidrofolato reductasa.
Los efectos adversos de las sulfas son la cristaluria (tanto las sulfas como del compuesto acetilado precipitan en los túbulos
renales formando cristales dañinos), daño renal directo dando nefropatías tubulares, daño hepático directo y anemia hemolítica:
destrucción de los eritrocitos. La anemia hemolítica ocurre en aquellos pacientes que no tienen glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa,
que pasa la glucosa-6-fosfato a 6-fosfoglutanato. Esto va apareado de una reacción que pasa NADP a NADPH y el glutatión oxidado
pasa a glutatión reducido, este último es el que mantiene la integridad del eritrocito. Si no se tiene glucosa-6-
fosfatodeshidrogenasa no se forma el glutatión reducido y el eritrocito explota.
El Trimetoprim prácticamente no tiene efectos adversos (es más afín por la dihidrofolato reductasa del parasito que la humana).
El factor limitante para el uso de este fármaco es si el paciente puede soportar los efectos adversos de la sulfa. Debido a que las
semividas de eliminación del Trimetoprim y del Sulfametoxazol son parecidas puedo administrarlas al tiempo correspondiente.
En el caso que no pueda administrar Cotrimoxazol, la Pentamidina es una segunda opción. Esta interactúa con el ADN y ese es su
mecanismo de acción. No se administra por vía oral sino que se hace por vía IM o IV, también se puede administrar por vía nasal,
sobre todo si se quiere acceder a las vías respiratorias.

84
NEUMONÍA POR P.CARINII
No ocasiona infección a menos que se encuentre alterada la respuesta inmunológica
Síntomas:
1. Tos, disnea, molestias torácicas
2. Infiltración pulmonar
Tratamiento:
Trimetoprim + Sulfametoxazol

2) Toxoplasma gondii
Sulfadiazina + Pirimetamina

Una infección por Toxoplasma gondii (toxoplasmosis) genera en el paciente una encefalitis con mucho dolor de cabeza y a veces
déficit neurológico. El tratamiento consta de dos fármacos parecidos a los que componen el Cotrimoxazol, estos son la
Sulfadiazina (una sulfa) y la Pirimetamina. Actúan al mismo nivel que el Cotrimoxazol, formando una sinergia. Sin embargo, en este
caso puedo tener un problema de anemia muy importante, porque la Pirimetamina es mucho más potente que el Trimetroprim,
por lo que inhibe tanto a la dihidrofolato reductasa del parasito como la humana.
Los tetrahidrofolatos reducidos actúan como coenzimas dando átomos de carbono. Esto hace posible el pasaje de desoxiuridin-
monofosfato a desoxitimidin-monofosfato. Si no se tienen tetrahidrofolatos no se forma desoxitimidin-monofosfato el cual está
implicado en la síntesis del ADN. Para evitar esto podría darle al paciente ácido fólico, pero este necesita de la reductasa que está
inhibida! Es por esto que se le da ácido folínico llamado también Leucovorina, en el cual los folatos ya están reducidos por lo que
no necesita de la reductasa.

TOXOPLASMOSIS GONDII
Encefalitis difusa con dolor de cabeza y déficit neurológico
Tratamiento:
 Sulfadiazina
 Clindamicina
 Espiramicina

SARCOMA DE KAPOSI
Lesiones a nivel de la piel como manchas, pero también puede afectar ganglios linfáticos de los cuales puede extenderse a
diferentes órganos. Su tratamiento puede ser por radioterapia y quimioterapia, pueden usarse los antibióticos antraciclínico como
la Doxorrubicina y la Daunorrubicina que producen anemia, alopecia y una cardiotoxicidad muy complicada para la cual se utiliza
un cardioprotector.
La Vincristina produce estreñimiento, esto es importante porque los pacientes con esta enfermedad generalmente están con
terapia contra el dolor o sea que están recibiendo morfina, la cual produce estreñimiento. Muchas veces se olvidan de estos
efectos y el paciente termina con una obstrucción intestinal.
El Etopósido es inhibidor de la Topoisomerasa 2.

SARCOMA DE KAPOSI
Lesiones multifocales: piel, mucosa oral, ganglios linfáticos y órganos (pulmón, tracto gastrointestinal, hígado)
Tratamiento:
a) Radiación local: áreas localizadas de la piel y la cavidad oral.
b) Quimioterapia
Liposomales
 Doxorrubicina
 Daunorrubicina
Efectos Adversos: mielosupresión y leucopenia, alopecia, manifestaciones dermatológicas, cardiotóxicos (Dexrazoxano: quelante
cardioprotector)
Otros:
 ABV (Doxorrubicina, Bleomicina y Vincristina)
 BV (Bleomicina + Vincristina). Efectos adversos: Bleomicina (toxicidad cutánea, toxicosis pulmonar), Vincristina
(mielosupresión, neurotoxicidad, estreñimiento)
 Etopósido. Efecto adverso: leucopenia, hepatotóxico
Interferón alfa. Efecto adverso: mielosupresión, Neurotoxicidad, reduce el metabolismo de varios fármacos.

OTRO TIPO DE CÁNCER: LINFOMA NO HODGKIN

Hay agrandamiento de los ganglios linfáticos especialmente cuellos y después se extiende y puede invadir otras partes del
cuerpo, cerebro, pulmón, riñón, piel, etc.
Existe tos, disnea, dolores abdominales, fiebre, anemia, adelgazamiento.
Tratamiento:
 Fludarabina
85
 Clorambucil o Ciclofosfamida
 Ciclofosfamida. Vincristina. predmisena
 CHOP
 BACOD
 MACOP-B

86
 Tema 13 – ANTINEOPLÁSICOS
 CÁNCER: conjunto de células malignas que perdieron todo mecanismo de regulación en lo que refiere a su proliferación y
diferenciación. Estas células cancerígenas que proliferan en forma excesiva, pueden invadir a los tejidos vecinos, producir la
compresión de nervios y vasos, o ir a lugares lejanos de ese sitio de origen para seguir proliferando. Estas extensiones son
denominadas metástasis, y se pueden producir a través de la linfa o de la sangre. Es por este motivo que en un cuadro de cáncer
de mama, no solo se extirpa el tumor, sino que se requiere un estudio de los ganglios linfáticos, ya que se necesita descartar la
existencia de células malignas a ese nivel. Si hay, es necesario comenzar con una quimioterapia especial. Muchas veces se procede
a extirpar toda la cadena ganglionar, y se deja un ganglio centinela.
En este tipo de patología se puede trabajar con:
 Radioterapia
 Procedimientos quirúrgicos
 Fármacos antineoplásicos
Lo más común es utilizar un conjunto de todas estas medidas. Se utiliza un conjunto de fármacos antineoplásicos, a pesar de
todos los efectos adversos que tienen. Esto se debe a que los tumores no son homogéneos desde el punto de vista bioquímico,
morfológico e inmunológico. Consecuentemente, las células tumorales pueden tener más o menos resistencia a los fármacos
antineoplásicos. A su vez, las células pueden encontrarse en distintas etapas en el ciclo celular. La mayoría de los fármacos
antineoplásicos actúan sobre las células de división rápida o se observa su acción en esta etapa.

 CICLO CELULAR:
El cáncer se caracteriza por la existencia de células que han sufrido un
cambio en los mecanismos de control que regulan su capacidad de
diferenciación y proliferación. Cada célula proliferativa atraviesa un proceso
secuencial de crecimiento y diferenciación con las siguientes fases:
 Fase G1: postmitótica. En este intervalo empiezan a sintetizarse las
proteínas y enzimas necesarias para la síntesis del ADN. Constituye una fase
de preparación para la síntesis del ADN.
 Fase S: de síntesis de ADN, se duplica y replica.
 Fase G2: premitótica. Se produce la síntesis de ARN y de las proteínas
necesarias para el huso mitótico.
 Fase M: mitosis. Luego de esta fase, la célula puede entrar en fase G0,
G1, o en una fase de diferenciación (no mostrada en la figura).
 Fase G0: reposo absoluto e inactividad. Los fármacos antineoplásicos no
pueden actuar sobre esta etapa. Además estas células son las que aportan
masa al tumor. Están latentes, no están diferenciadas, perduran mientras
las condiciones nutritivas lo permitan y pueden reentrar en el ciclo celular
en cualquier momento, pasando a G1.
 Diferenciación: muchas veces se quiere inducir la diferenciación, para
que la célula deje de entrar en el ciclo celular y multiplicarse. Una vez que entran en la etapa de diferenciación, mueren. Es por
esto que se están buscando en el momento inductores de la diferenciación.

 FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS:
Inespecíficos de fase: actúan en cualquier fase. Su acción o citotoxicidad se observa en las etapas G1→S (bloquea la progresión del
ciclo celular en la fase de transición G1→S).
 Agentes de alquilación: pueden alquilar en cualquier fase, pero se ve su efecto en la etapa G1→S.
 Antibióticos.
 Procarbazina
 Cisplatino
 Dacarbazina
Específicos de fase: actúan en determinada fase del ciclo celular.
 Fase S: Antimetabolitos.
 Fase M: Alcaloides de la Vinca y Taxanos.

Muchas veces el tumor es tan grande que no crece más, ya sea porque no tiene lugar, no tiene suficientes nutrientes o no está
bien vascularizado. Este tumor ya no tiene células de división rápida, por lo que no se podría combatir con ningún fármaco
antineoplásico. En estos casos lo que se hace es una radioterapia o extirpación quirúrgica, para disminuir el tamaño del tumor, y
darle espacio para crecer y vascularizarse. De esta manera, el tumor comienza otra vez a proliferar, y se puede comenzar a tratar
con fármacos antineoplásicos.
Muchas veces la radioterapia y la extirpación quirúrgica se usan no solo como métodos curativos (sería el mejor de los casos),
sino como métodos paliativos. Ya se sabe que el paciente no se va a curar, pero se realiza el tratamiento para mejorar la calidad de
vida del mismo. (Medicina paliativa es la especialidad médica que centra su atención en los enfermos terminales, es decir, aquellos
cuya expectativa de vida es relativamente corta por causa de una enfermedad que no responde a los tratamientos curativos).

87
 TIPOS DE FÁRMACOS:

1. Antimetabolitos: son análogos estructurales, que actúan sobre la síntesis de ADN y ARN.
2. Agentes naturales:
● Alcaloides de la vinca. Inhiben la formación de microtúbulos
● Taxanos. Estabilizan la formación de los microtúbulos, pero los hace muy estables y poco funcionales.
Ambos grupos se unen a la tubulina. Son inhibidores de la mitosis.
● Inhibidores de la Topoisomerasa:
- Inhibidores de la Topoisomerasa I. Ej.: Irinotecan.
- Inhibidores de la Topoisomerasa II. Ej.: Etopósido y antibióticos Antraciclínicos.
● Antibióticos: existen de dos tipos:
- Los que se intercalan entre las hebras del ADN: Bleomicinas.
- los que inhiben la Topoisomerasa II: antibióticos Antraciclínicos.
3. Enzimas: L-Asparaginasa
4. Agentes alquilantes: alquilan bases de ADN, formando puentes inter o intra hebras de ADN.
● Mostazas nitrogenadas.
● Nitrosoureas.
5. Hormonoterapia: se utilizan en canceres hormono-dependientes. Su blancos de acción son sobre todo: la mama, el
endometrio y la próstata.
o En canceres de mama estrógeno-dependientes: se utilizan terapias para abolir los estrógenos del organismo. La terapia
depende de si la mujer es pos o Premenopáusicas. Si la mujer es premenopáusica, la fuente de estrógenos son los ovarios
junto con la corteza suprarrenal. De esta última salen los andrógenos y se aromatizan para formar los estrógenos. En la
mujer posmenopáusica esta es la única fuente de estrógenos.
Para evitar toda fuente de estrógenos se da:
 Análogos de la GnRH (hormona liberadora de gonadotrofina) en forma continua, para desensibilizar el receptor a
nivel de la adenohipófisis. De esta forma, disminuye la síntesis de TSH y LH, y consecuentemente la síntesis de
estrógenos a nivel de los ovarios.
 Sin embargo, esto no sirve para cortar toda fuente de estrógenos del organismo, ya que también está la glándula
suprarrenal. Es por esto que se da un inhibidor de la aromatasa.
 Otro blanco son los receptores de estrógenos. Se pueden utilizar moduladores de los receptores de estrógenos
(Tamoxifeno); o el antiestrógeno Fulvestrant
 Progestágenos. Cuando los progestágenos se unen a su receptor, disminuyen el número de receptores de estrógenos.
A su vez, pueden crear un feedback negativo, inhibiendo toda la cascada de liberación de estrógenos.
o Para el cáncer de próstata andrógeno-dependiente:
 Análogos de la GnRH en forma continua.
 Antiandrógenos (antagonistas de los receptores androgénicos).

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 o Cáncer de endometrio: la causa de este cáncer es un nivel de estrógenos excesivo, ya que esta es la hormona responsable
del crecimiento de la pared endometrial. Tratamientos:
 Extirpación del útero. La elección de esta cirugía depende de la edad del paciente (si esta en edad fértil o es
posmenopáusica). Es una operación fácil, muchas veces más fácil que cualquier otro tipo de terapia.
 Progestágenos: porque disminuye los niveles de estrógenos.
Otros fármacos utilizados en hormonoterapia son los corticoides: sobre todo para linfomas y leucemias.
 Prednisona
 Dexametasona: se usa como coadyuvante antiemético.
6. Modificadores de la respuesta biológica: ayuda que el organismo no permita el crecimiento del tumor.
 Citoquinas:
 Interferones
 Interleuquinas: sobre todo la IL-2. Es muy toxica, se usa como última opción en carcinoma renal.
 Anticuerpos monoclonales: los antígenos son las células tumorales. Se utilizan bajo protocolo, y no lo puede usar
cualquier paciente. Se utilizan solamente en algunos estadios de la enfermedad.
 Rituximab: utilizado para linfoma No Hodgkin.
 Trastuzumab: muchas veces la mujer, además de tener receptores de estrógenos, también puede tener receptores del
factor de crecimiento a nivel del seno. Este anticuerpo bloquea todas las señales de este receptor.
 Inhibidores de la tirosin quinasa.
7. Antiangiogénicos. La angiogénesis es el proceso fisiológico que consiste en la formación de vasos sanguíneos nuevos a partir de
los vasos preexistentes. La angiogénesis es un fenómeno normal durante el desarrollo embrionario, el crecimiento del
organismo y en la cicatrización de las heridas. Sin embargo también es un proceso fundamental en la transformación maligna
del crecimiento tumoral.
Los tumores tienen la capacidad de angiogénesis para poder nutrirse. Los fármacos Antiangiogénicos previenen la irrigación
del tumor.

TOXICIDAD DE LOS FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS:

Los fármacos antineoplásicos actúan sobre todo en aquellas células de división rápida. Nuestro organismo también tiene
poblaciones de células de división rápida:
 Medula ósea.
 Gónadas
 Epitelios: mucosas gástricas, intestinales, folículo piloso y uñas.
Es por esto que los fármacos antineoplásicos van a actuar a estos niveles, provocando todos los efectos adversos.

1) Toxicidad hematológica (leucocitos, plaquetas)

Puede haber disminución de:
 Leucocitos: esto provoca que los pacientes estén inmunocomprometidos.
 Plaquetas
 Eritrocitos: en menor proporción.
Muchas veces esto condiciona el momento de administración del próximo ciclo quimioterápico, así como la dosis. Generalmente
no se pueden dar dosis tan altas como se deberían, por todos los efectos adversos que se producirían. Para entrar al siguiente
ciclo, el paciente debe estar hematológicamente bien. Hoy en día, se dan fármacos para recuperar al paciente de estos problemas:
 Fármacos estimulantes de las colonias de granulocitos (citoquinas): Filgrastim. Estimula a la médula para que se sinteticen
progenitores de los granulocitos. Los granulocitos son células de la sangre caracterizadas por los modos de colorear los
orgánulos de su citoplasma, en microscopía de luz. Son los neutrófilos, eosinófilos y basófilos.
 Fármacos estimulantes de las colonias de granulocitos y macrófagos. Estos se utilizan para disminuir la neutropenia febril
(también conocida como granulocitopenia o neutropenia, es la disminución aguda o crónica de granulocitos de la sangre) que
pueden ocurrir entre ciclo y ciclo en estos pacientes.
Para tratar la disminución del número de plaquetas, se pueden hacer transfusiones. El problema con estas es que muchas veces
dan alergia. En algunos casos se puede llegar a dar Trombopoyetina, fármaco que aumenta la síntesis de plaquetas (si bien hay
pocos estudios sobre ella y es cara).
En aquellos pacientes con disminución de eritrocitos, se puede dar Eritropoyetina.
De esta manera se contrarresta la toxicidad a nivel de la medula ósea de estos pacientes. Esto permite disminuir el tiempo entre
ciclo y ciclo, así como aplicar dosis mayores. Los efectos adversos se contrarrestan y no se eliminan, ya que no se puede retirar
el/los fármacos antineoplásicos al paciente (el beneficio es mucho mayor que los problemas derivados).

2) Toxicidad gastrointestinal (náuseas y vómitos)

 Estomatitis o mucositis: En esta patología, el paciente empieza con sensación de quemazón en la parte de la lengua y boca, y
luego aparecen ulceras. A su vez, como los pacientes están inmunocomprometidos, pueden aparecer hongos. Es por esto que los
pacientes oncológicos deben tener una dieta blanda. Al paciente se le hace una buena higiene bucal (muchas veces lavado con
suero fisiológico), se evita fumar, el alcohol, pastas dentífricas agresivas o cualquier irritante.
Muchas veces se hacen crioterapias (se coloca hielo en la boca, de manera de provocar vasoconstricción, y disminuir el pasaje
de fármaco a esta zona). Los fármacos que comúnmente provocan esto son: 5-FU, Etopósido, Metotrexato y Vincristina. El
89
 Etopósido pasa en gran medida a la saliva, por lo que muchas veces se da un anticolinérgico, que, al provocar la sequedad de
boca, disminuye el pasaje de PA a la saliva. El que comúnmente se usa es la Propantelina.
 Diarrea: un gran productor de diarrea es el Irinotecan. Se producen diarreas copiosas comúnmente de origen colinérgico. Es por
eso que se le da atropina IV, o Loperamida (que actúa sobre los receptores μ, inhibiendo las contracciones gastrointestinales).
 Náuseas y vómitos: son un efecto adverso común en los fármacos antineoplásicos. Es por esto que siempre se dan antieméticos
antes de la terapia. El centro del vomito tiene receptores ligados a la zona quimiorreceptora gatillo a nivel central: receptores de
serotonina, dopamina y muscarínicos. La serotonina, la dopamina y la atropina actúan sobre estos receptores produciendo la
emesis. A su vez, a nivel del intestino también existen receptores de serotonina. Comúnmente los vómitos por antineoplásicos
son de origen serotoninérgico (se producen por exceso de serotonina). Las posibilidades para contrarrestar estos efectos
adversos son:
 Bloqueantes de los receptores D2: Metoclopramida. Este fármaco, a altas dosis también es bloqueante de los receptores
de serotonina. El problema de este fármaco es que pasa la BHE, y produce trastornos extrapiramidales (ticks, sueño, etc.).
 Domperidona. bloquea los receptores D2, pero no atraviesa la BHE. El problema con este fármaco es que produce
arritmias.
 Los últimos en salir al mercado (los de elección en este momento), son los bloqueantes de los receptores de serotonina:
Ondansetrón y Granisetrón.
 Es común una terapia combinada con la Dexametasona. No solo porque sea antiemética, sino porque es también
antiinflamatorio.
 Diazepam: no porque sea antiemético, sino para prevenir la ansiedad causada previo a la inyección de antineoplásicos, que
también puede provocar vómitos.

Los efectos adversos mencionados anteriormente son comunes a casi todo fármaco antineoplásico, los que se van a nombrar a
continuación son más específicos para ciertos fármacos.

3) Cardiotoxicidad
Esta dada por antibióticos Antraciclínicos (ej.: Doxorrubicina). Se debe a la unión del antibiótico antraciclínico con el hierro. De
esa unión se forman radicales libres que producen daños en los miocárdiocitos. Esta insuficiencia cardiaca producida es
irreversible. Si el paciente es una mujer menopáusica en las cuales es muy probable la presencia de problemas cardiacos, hay
que tener muy en cuenta la cardiotoxicidad por Doxorrubicina.
Muchas veces se procede a dar Dexrazoxano: es un quelante de hierro. No impide la acción de la Antraciclina ni impide que
ésta actúe, sino que saca el hierro para prevenir la formación de los radicales libres. Como la cardiotoxicidad está muy
relacionada con el pico de concentración del fármaco en el organismo, se le da por perfusión continua durante 72hs. En muchos
casos se da Doxorrubicina liposomal (encapsulado en una esfera cerrada de lípidos).Es una opción muy cara, se utiliza mas que
nada en niños. La Doxorrubicina es muy buena como antineoplásico, y la cardiotoxicidad muchas veces limita su uso. Se usa
como primera línea en el cáncer de mama.
Muchas veces se da un análogo como Idarrubicina (no está en nuestro mercado).

4) Nefrotoxicidad y urotoxicidad
 Necrosis tubular: tanto el Cisplatino como el Metotrexato, la producen. Para evitarla, se hidrata mucho al paciente, se crea una
diuresis forzada con manitol. A su vez, se da Amifostina. Ésta es una prodroga, que en el organismo se debe desfosforilar a
través de una fosfatasa alcalina para dejar el tiol libre (y poder agarrar los radicales libres). Evita la formación de radicales libres
capaces de dañar al túbulo renal.
Si el tumor no está vascularizado, este es anóxico y tiene pH ácido, por lo que no hay fosfatasas alcalinas. Estas enzimas estan
en el tejido normal, desfosforilan la Amifostina y evitan la nefrotoxicidad que puede producir el Cisplatino. Se da a predosis,
conjuntamente con la terapia antiemética (ya que produce emesis). Además, el fármaco produce hipotensión, por lo que hay
que tener la precaución de sacar los antihipertensivos previamente.
El Metotrexato precipita a nivel de los túbulos renales, por lo que se procede a hidratar al paciente y alcalinizar la orina con
bicarbonato. También se da ácido folínico para evitar los trastornos a nivel neuronal.
 Problemas a nivel de la vejiga: Ciclofosfamida e Ifosfamida (mostazas nitrogenadas, agentes de alquilación) pueden producir
cistitis hemorrágica. Ésta es complicada porque producen hematuria y sangrado. A parte de hidratar al paciente, se le debe dar
MESNA (sodio 2-mercaptoetanosulfonato). La cistitis hemorrágica se debe a que el metabolismo de la Ciclofosfamida involucra la
formación de acroleína, que es irritante para la vejiga. El MESNA capta la acroleína y evita este efecto adverso. Este se da
predosis y luego se continúa el tratamiento.

5) Hepatotoxicidad

6) Alopecia
Porque el fármaco antineoplásico actúa sobre las células de los folículos pilosos, debido a que son de división rápida.

7) Fibrosis pulmonar
Es muy común de las Bleomicinas. Es muy complicada y cuando aparece se debe retirar el fármaco.

90
8) Neurotoxicidad
Puede darse a nivel periférico o central. Con Vincristina y Cisplatino se da más comúnmente la neurotoxicidad periférica, o
parestesia en las extremidades (extremidades dormidas). A nivel central, se da mucho con la L-Asparaginasa. Se dan comúnmente
los síntomas de somnolencia y alucinaciones.

9) Neoplasias
Los antimetabolitos y los agentes alquilantes del ADN (involucrados en la mayoría de los tratamientos antineoplásicos) pueden
cambiar el genoma de forma permanente, por lo que a los años puede aparecer otro cáncer. Los más comunes son linfomas y
leucemias. Se denominan canceres diferidos. Es por esto que los controles post-neoplasias continúan durante muchos años.

10) Alteraciones gonadales

Las gónadas tienen células de rápida división, por lo que los antineoplásicos también pueden actuar sobre las gónadas. Se da
sobre todo en pacientes de sexo masculino (lo que ocurre es la disminución del número de espermatozoides y por lo tanto
infertilidad), y es irreversible.

11) Síndrome de lisis tumoral

Las células tumorales se rompen (no es lo que buscamos, es tóxico). Aparece comúnmente con las leucemias. Las purinas de los
ácidos nucleicos se convierten en ácido úrico por una hipoxantinoxidasa.
El paciente puede presentar: hiperuricemia, hiperpotasemia (porque sale potasio de la célula tumoral) e hiperfosfatemia. A este
paciente se le da comúnmente Allopurinol, que inhibe la xantinooxidasa y evita la formación de ácido úrico.
Para evitar la hiperpotasemia, se puede dar:
- Gluconato de Calcio: para proteger al corazón del potasio elevado.
-Insulina: produce la incorporación de potasio en la célula. Esta se le administra junto con suero glicosado para evitar la
hipoglicemia (a menos que el paciente sea diabético).
-Salbutamol: también produce la incorporación de potasio en la célula.
+
-Furosemide: saca el K del organismo.

12) Reacciones de hipersensibilidad

Se dan sobre todo con los interferones (que pueden dar fiebre) y los Taxanos. Es por esto que al paciente previamente se le dan
antihistamínicos H1 o corticoides.

13) Extravasaciones
Ocurre cuando el fármaco sale de la vena y entra a los tejidos contiguos, muchas veces por corrimiento de la aguja. Casi todos
los fármacos antineoplásicos se dan por vía IV. El personal que administre los fármacos debe estar capacitado y el paciente debe
estar vigilado. Los fármacos pueden ser:
 Vesicantes: Producen lesión del tejido y causan daño permanente. (Antraciclínicos, Alcaloides de la Vinca)
 Irritantes: Pueden causar dolor o tumefacción, irritación en los tejidos (Cisplatino, Docetaxel, Etopósido, Tiotepa)
 No agresivos: Pueden causar enrojecimiento local sin dolor (Asparaginasa, Citarabina, Irinotecan, Metotrexato)
Cuando ocurre esto se debe poner hielo o calor.
El paciente con cáncer no puede tener dolor en cualquier momento, por lo que no hay límite en la cantidad de morfina que se
administra. Para la terapia del dolor se sigue un cierto orden:
1) Ácido salicílico, paracetamol o dipirona+ coadyuvantes. Los coadyuvantes son: antidepresivos, anticonvulsivantes y
corticoides. La serotonina está muy relacionada con el dolor, por lo que dar inhibidores de la recaptación de la serotonina es
muy común.
2) Opioides débiles y/o coadyuvantes. Ej.: Codeína, Tramadol.

91
 3) Opioide potente: morfina o Metadona.
Para cada escalón hay una dosis prefijada que no puede ser superada, menos para la morfina, donde no hay límite de dosis.
No se puede combinar un opioide débil con uno potente. Los opioides producen entre otras: prurito (por liberación de histamina),
hipotensión (también por la liberación de histamina), constipación y depresión respiratoria (no es lo que se ve comúnmente
porque el propio dolor estimula la respiración).

 Tipos de cáncer:
Abajo están listados los tipos de cáncer que existen. Los gliomas son las neoplasias a nivel del cerebro. Se denominan gliomas
porque su origen es a nivel de la glía. Para dicha patología se deben dar fármacos con buena penetración a través de la BHE, para
evitar la administración intratecal.
El linfoma es el cáncer a nivel de los ganglios linfáticos. En este hay que tener mucho cuidado con las metástasis, ya que el tumor
se esparce muy rápidamente a través de la linfa. También hay que prevenir el pasaje de células cancerígenas a la sangre.

TUMORES SÓLIDOS LEUCEMIAS LINFOMAS

1. Carcinoma Aguda (niños y personas jóvenes) Enfermedad de Hodgkin
De mama (adenocarcinoma) Linfoblástos…Leucemia aguda Linfomas no Hodgkin
De pulmón (epitelio bronquial) linfoblástica
Estómago (epitelio glandular) Mieloblástos…Leucemia aguda
Hígado mieloblástica
Páncreas (adenocarcinoma) Monoblástos…Leucemia aguda
De ovario monocítica
De cuello uterino
De endometrio (adenocarcinoma) Crónica (adultos y ancianos)
De próstata (adenocarcinoma) Mielocitos…Leucemia mielocítica
De vejiga Linfocitos…Leucemia linfocítica
De testículo
De cabeza y cuello
Melanoma maligno (piel)
2. Sarcomas
De partes blandas
Osteogénico (de hueso)
3. Otros tumores sólidos
Neoplasias cerebrales (nace de la glía,
gliomas)

 FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS:
» ANTIMETABOLITOS .

Actúan en la fase S de síntesis de ADN. Dentro de ellos estan:

ANÁLOGOS DEL ÁCIDO FÓLICO

 METOTREXATO (MTX)
Es el que más se usa. Actúa inhibiendo la dihidrofolato
reductasa, enzima encargada de reducir el ácido
dihidrofólico en tetrahidrofólico (FH4). Esto reduce la
disponibilidad de coenzimas; termina por agotar las
reservas de FH4 y por lo tanto inhibir la síntesis de d-TMP
(ácido desoxitimidilico) elemento indispensable del ADN.
Si se observa la estructura química, se ve como se
sustituyó el hidroxilo del ácido dihidrohidrofólico por un
grupo amino. Esto aumenta la afinidad por la dihidrofolato
reductasa.

Este fármaco se puede dar tanto por via oral como IV.
Si se da a dosis bajas (se da a estas dosis para enfermedades autoinmunes como psoriasis o artritis reumatoidea; también se
puede dar para cáncer de mama), se puede dar por vía oral, ya que va a tener una biodisponibilidad aceptable.
Si se da a dosis altas (para algunos tipos de cáncer; ej.: cáncer de pulmón), se da por vía IV, ya que por vía oral se absorbe
pobremente y pierde biodisponibilidad. Esto es porque su absorción es por un transportador, que se satura a dosis altas.

92
 Se elimina en un 90% por vía renal
(por filtración glomerular y secreción
tubular activa de ácidos). También
puede ser captado por el hígado y
formar el 7-hidroximetotrexate, que
también es activo y tóxico. Este pasa
a la bilis y puede reabsorberse, es
decir que sigue una recirculación
entero-hepática.
Entra a las células por transporte
activo de folatos reducidos.
Intracelularmente forma
poliglutamatos con residuos de
glutamato, que aumentan la afinidad
por la dihidrofolato reductasa, y
aumenta su permanencia dentro de
la célula.

Efectos adversos:
 Mielosupresión importante
 Estomatitis
 Nefrotoxicidad: puede precipitar dentro de los túbulos renales, por lo que el paciente
tiene que estar correctamente hidratado y muchas veces se le da bicarbonato de sodio
para aumentar el pH urinario.
 Hepatitis.
Su actividad puede ser contrarrestada por Leucovorina (ácido folínico) que pretende
reducir la toxicidad en células normales.

Es de estrecho margen terapéutico, por lo que se debe monitorear, sobre todo si se aplica
en dosis altas. En estos casos es posible que se tenga que hacer una terapia de rescate con
folatos reducidos, como el ácido folínico. La inhibición de la dihidrofolato reductasa es
reversible e inhibe la formación de tetrahidrofolatos. Estos van a ser necesarios para
transferir un monoátomo de carbono, y formar timidinmonofosfato, esencial en la síntesis
de ADN. Por lo tanto, el tetrahidrofolato actúa como coenzima. El ácido folínico se da para
evitar la depleción de tetrahidrofolatos a nivel del huésped.
Se monitorea la concentración de Metotrexato: si en 48hs la concentración sigue alta, se
rescata al paciente con folínico. En la figura de la derecha se muestra como el Metotrexato
actúa inhibiendo la dihidrofolato reductasa, y por lo tanto, produce una depleción de d-
TMP, y como consecuencia una depleción en la síntesis de ADN.
A su vez, inhiben la síntesis de purinas (aunque su mecanismo principal es el mencionado
anteriormente).

ANÁLOGOS DE PIRIMIDINA

 5-FLUORURACILO (5-FU)
Análogo del uracilo
Este fármaco es muy usado en las terapias antineoplásicas, sobre todo en el cáncer de colon. Es muy toxico, y
produce sobre todo mucositis (estomatitis) y mielosupresión. Se administra por via IV.
Actúa de dos maneras:
→ Inhibe la Timidilato sintetasa: se tiene que convertir en 5-F-desoxiuridin monofosfato, para competir con el
desoxiuridin monofosfato por su unión a la Timidilato sintetasa. Lo que pasa comúnmente es que la Timidilato
sintetasa se une a los cofactores reducidos y el desoxiuridin-monofosfato (d-UMP), por enlace covalente.
Se forma entonces un complejo ternario, y los cofactores reducidos ceden un átomo de carbono. Si se une el 5-FU, no se da la
transferencia de un átomo de carbono, porque tiene Flúor en lugar de Carbono. Consecuentemente, disminuyen los niveles de d-
TMP y la síntesis de ADN. En muchos casos se puede incorporar ácido folínico para mejorar la estabilidad del complejo ternario.
Esto facilita la inhibición del complejo.
→ Se incorpora al ARN: para ello se tiene que formar el mono, di y trifosfato.

93
 Para disminuir la toxicidad del fármaco se creó una prodroga, la CAPECITABIDA.
Esta permite su administración por via oral y disminuye los efectos no deseados del
5-FU.
Esta prodroga, a nivel del hígado, por medio de una carboxilesterasa, forma 5´-
deoxi-5-F-citidina. Luego, por otra enzima, que se encuentra en otros tejidos,
incluyendo los tumorales, pasa a 5´- deoxi-F-uridina. El tercer paso se da por una
enzima que está mayoritariamente en el tejido tumoral. Es por esto que el
componente activo se encuentra mayormente en el tejido tumoral, y no en otros
tejidos. Esto ayuda muchísimo a disminuir la toxicidad del fármaco.

 ARABINÓSIDO DE CITOSINO O CITARABINA O ara-C

Análogo de citidina
En este fármaco, la ribosa ha sido sustituida por el Arabinósido. Entra a la célula, se mono, di y tri fosforila
hasta formar el trifosfato de Citarabina, que compite con el trifosfato de citidina.
Este análogo inhibe la ADN polimerasa alfa y se incorpora al ADN.
No se da por vía oral, ya que es inactivado a nivel del TGI por la citidindesaminasa. Se administra por via IV.
Es común utilizarlo en los distintos tipos de leucemia.
Efecto adverso: mielosupresión.

ANÁLOGOS DE PURINAS
La 6-MERCAPTOPURINA y la 6-TIOGUANINA son los análogos sulfurados de la hipoxantina y la guanina respectivamente (grupo
ceto de la hipoxantina y guanina fue suplantado por un azufre).
Son activados a sus correspondientes ribonucleótidos mediante la acción de la enzima hipoxantina-guanina-
fosforribosiltransferasa. Así se forma el análogo del ácido inosínico (ácido tioinosinico, T-IMP) y el análogo del ácido guanilico
(ácido tioguanilico, 6-tio-GMP).
El T-IMP inhibe la conversión del IMP en adenilsuccinato y ácido adenilico y la oxidación del IMP en ácido xantilico y ácido
guanílico. El 6-tio-GMP inhibe la inosinato deshidrogenada, interfiriendo así en la producción de ácido 6-xantílico.

Mecanismo de acción:
La Mercaptopurina forma el ácido tioinosinico, que inhibe la formación de ácido xantínico y ácido adenilsuccinato, precursores de
la adenina y la guanina. Es decir que va a haber déficit de esos dos nucleótidos.
La Tioguanina, forma ácido tioguanilico, que actúa como nucleótido fraudulento (es decir, la célula toma al nucleótido como si
fuera normal).
Estos dos fármacos se usan para cáncer de ovario y testículo.
Son muy miolosupresores.
Ambos se eliminan por metabolismo. El 6-mercaptopurina, por medio de la xantinooxidasa, forma ácido tioúrico. El efecto
adverso que hay que cuidar con este fármaco es se debe a la formación de este ácido. Si el paciente tiene hiperuricemia, se le
administra Allopurinol. Este inhibe la xantinooxidasa, impidiendo la formación de ácido úrico.

94
 En estos pacientes es común dar Allopurinol, ya que si tiene leucemia puede llegar a tener el síndrome de lisis tumoral. Como
fue mencionado anteriormente, de estas células sale hipoxantina, que por medio de la xantinooxidasa se transforma en ácido
úrico.
Al tomar Allopurinol, aumenta la concentración de Mercaptopurina (al inhibir la xantinooxidasa y por lo tanto una via de
metabolismo). Esto puede conducir a una anemia importante.

» ANTIMITÓTICOS .

ALCALOIDES DE LA VINCA
 VINBLASTINA, VINCRISTINA Y VINDESINA.
Mecanismo de acción: Penetran a la célula por un transportador. Dentro de ella interaccionan con la tubulina, proteína que
forma los microtúbulos que intervienen en varias funciones entre las que se destacan la formación del huso mitótico, mediante
asociación específica con los dímeros proteicos impidiendo. Esta unión impide la polimerización de la tubulina para formar los
microtúbulos. Detienen la mitosis en metafase.
Se absorben mal por vía gastrointestinal y se metabolizan. Se administran via IV. La Vincristina se simboliza como V u O. La O
proviene de Oncovin, la marca registrada.
Efectos adversos:
Vincristina:
 Presenta neurotoxicidad periférica (que se manifiesta como parestesias en manos y pies).
 Atraviesa muy poco la BHE, pero aun así (a dosis más elevadas), puede producir neurotoxicidad central que se manifiesta de
forma de cefaleas y diplopías.
 Estreñimiento: esto es importante porque muchos opioides producen disminución de la motilidad intestinal, por lo que se
puede llegar a dar una constipación importante.
Vinblastina:
 Produce menos neurotoxicidad y no produce constipación.
 Produce mielosupresión importante que aparece a los 4 – 10 días.
Su uso es común en linfoma Hodgkin y varios tumores sólidos, como el cáncer de mama.

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TAXANOS
 PACLITAXEL y DOCETAXEL
Tanto Paclitaxel como Docetaxel se unen a la subunidad β de la tubulina al igual que los anteriores. Se polimerizan los
microtúbulos, pero los hace estables y poco funcionales. La consecuencia es la misma, pero el mecanismo de acción es diferente.
Ambos se administran vía IV y son extensamente metabolizados por el citocromo P450, especialmente por la CYP3A4.
El Paclitaxel sigue una cinética no lineal de tipo Michaelis-Menten (CYP3A y CYP2C): al aumentar la dosis, aumenta en forma
desproporcional la concentración en el organismo (el grafico concentración en función de dosis tiene una concavidad positiva).
Este es poco soluble, por lo que se da en soluciones de etanol y aceite de resino. Pueden provocar reacciones de
hipersensibilidad importantes, por lo que antes de administrarlo se dan corticoides o antihistamínicos H1.
Tiene una semivida de 40hs.

El Docetaxel es metabolizado por la CYP3A4. Tiene una semivida de 10-11hs. Antiguamente se usaba en monoterapia en el cáncer
de mama. Hoy en día se sigue usando en este cáncer, pero no en monoterapia.

Ambos producen leucopenia o neutropenia de forma temprana y de corta duración y reacciones de hipersensibilidad.

» INHIBIDORES DE LA TOPOISOMERASA .

La Topoisomerasa es una enzima nuclear, que mantiene la topología del ADN en su replicación y duplicación. Estas enzimas
hacen cortes en uno o ambas cadenas de ADN. Luego pasan las cadenas por la mella, y cierran el corte. Sirven para aliviar el ADN
de su súper-enrollamiento.
La Topoisomerasa forma un complejo con el ADN (complejo seccionable). Los inhibidores de esta enzima, forman un complejo
con la enzima quedando como: Topoisomerasa-antineoplásico-ADN. Este complejo es muy estable, y no puede sellar el ADN, por
lo que el ADN queda cortado y muere la célula.

Hay dos tipos de Topoisomerasas:

 Topoisomerasa I: Produce corte en una hebra y su actividad
no depende de ATP. No es un enzima ciclo específica.
 Topoisomerasa II Produce un corte en una o dos hebras y su
actividad depende de ATP. Tiene actividad máxima en la fase
rápida del ciclo.

INHIBIDORES DE LA TOPOISOMERASA I:

 IRINOTECAN Y TOPOTECÁN:
El Irinotecan es poco activo per se, es un profármaco que se transforma por esterasas en su metabolito activo, el cual se une a la
Topoisomerasa-ADN e impide el sellamiento del corte producido previamente.
Efecto adverso (Irinotecan): diarreas de origen colinérgico, que a veces implica descontinuar el fármaco. Se puede dar atropina o
Loperamida (de forma más crónica). También tiene como efecto adverso neutropenia (tarda en aparecer algunas semanas).
Aplicación: para el cáncer de colon rectal.

INHIBIDORES DE LA TOPOISOMERASA II:

 ETOPÓSIDO Y TENIPÓSIDO:
El Tenipósido es mucho más activo que el Etopósido. El hidroxilo del Etopósido es lo que hace que tenga alta afinidad por el
complejo Topoisomerasa-ADN. Este se usa para cáncer de pulmón de células pequeñas. El Tenipósido para diversos tipos de
leucemia.

96
 ANTIBIÓTICOS ANTRACICLÍNICOS
Son más usados que los anteriores.
Mecanismo de acción:
- Inhiben Topoisomerasa II.
- Por su estructura, pueden formar radicales libres, que destruyen al ADN. Esto puede implicar toxicidad a nivel del huésped.
- Se pueden intercalar entre las hebras del ADN.
DOXORRUBICINA: A (de Amicina, marca comercial) o H (por hidroxidaunorrubicina = Doxorrubicina).
Efecto adverso: mielotoxicidad
La más importante (y la característica del grupo) es la cardiotoxicidad. Al principio aparecen arritmias reversibles, pero más tarde
insuficiencias cardíacas irreversibles muy complicadas, por lo que hay que evitarlas. Para evitarlas se da en perfusión continua o
Doxorrubicina liposomal.
Otra opción mencionada anteriormente es la administración de un quelante de hierro (Razoxane). Este fármaco es muy usado en
el cáncer de mama, para evitar la metástasis en otros órganos.
La mujer menopáusica tiene más probabilidad de tener trastornos cardiacos por falta de estrógenos. Si se le agrega este fármaco
y Trastuzumab, el peligro es importante.

» ANTIBIÓTICOS .

 ANTIBIÓTICOS ANTRACICLÍNICOS
Ya mencionado en inhibidores de la Topoisomerasa II.
Todos ellos están constituidos por una estructura tetracíclica unida por un enlace glicosídico a un amino azúcar: Daunosamina.
Se intercala entre los pares de bases adyacentes de ADN, también inhiben la Topoisomerasa II, forman radicales libres que pueden
afectar el ADN (contribuye a su acción cardiotóxica).
La Daunorrubicina y la Doxorrubicina se absorben mal por vía oral y atraviesan mal la barrera hematoencefálica. La
mielosupresión alcanza su mayor grado durante la segunda semana.
La toxicidad cardíaca se presenta en dos formas:
a) aguda con presentación do arritmias e Insuficiencia cardiaca congestiva y
b) la crónica, la lesión cardiaca origina una insuficiencia cardiaca resistente al tratamiento con digitálico.
El riesgo disminuye si se administra en infusión continua o en asociación con el Dexrazoxano. Este es un producto quelante
intracelular que impide que el hierro intervenga en la transferencia de un electrón desde la Doxorrubicina hasta el oxígeno
molecular para generar radicales libres de oxígeno.
Se administra 15 minutos antes del antibiótico. Puede provocar leucopenia e hipotensión.

 BLEOMICINA
Familia de glicopéptidos, el preparado es una mezcla de Bleomicina A2 y B2. Produce roturas en el ADN de manera específica. Se
intercala entre dos hebras de ADN, se asocia a la guanina separándola de su pareja la citosina. En un segundo paso los radicales
libros formados rompen la hebra del ADN. La máxima susceptibilidad es en la fase G2 o en mitosis.
Se administra IV y se elimina por el riñón.
Mecanismo de acción: se intercalan entre las hebras del ADN, forman radicales libres y dañan el ADN.
Toxicidad: producen toxicidad muy característica en la piel y en el pulmón. En la piel producen desecación, eritema, descamación
y hasta formación de ulceraciones. A nivel pulmonar, producen fibrosis pulmonar. Se piensa que estas dos toxicidades prevalecen
con este fármaco, porque este es inactivado por hidrolasas, que no estan a nivel de la piel ni del pulmón. Presenta escasa
mielotoxicidad.

» AGENTES ALQUILANTES .

Son ciclo no-especifico. Forman un enlace covalente con el ADN, y las enzimas y proteínas en menor medida. Existen varios grupos

MOSTAZAS NITROGENADAS:
La actividad reside en la existencia del grupo bis-cloroetilamina.

 MECLORETAMINA: Es una bis-cloroetilamina. Es bifuncional y puede alquilar en 2 lados. Es citoestática. Es un compuesto muy
inestable, de gran reactividad y poca especificidad; muy irritante. La sustitución el N-metilo por otros grupos químicos restan
nucleofilia y reactividad, pero aumentan selectividad (Melfalán y Clorambucilo).

 MELFALÁN

 CLORAMBUCILO: la cadena lateral es un ácido butílico.

 CICLOFOSFAMIDA. Prodroga
 IFOSFAMIDA. Prodroga

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 Estos siguen teniendo el grupo bifuncional, pero la cadena lateral cambio. Las últimas dos son las más y usadas y ambas son
prodrogas.

La Ciclofosfamida y la Ifosfamida son prodrogas: no alquilan directamente al ADN, sino que tienen que activarse por medio del
CYP P450. Hay que tener mucho cuidado con el uso de un inhibidor, ya que el tratamiento puede perder eficacia. A su vez, ambas
tienen una toxicidad muy importante.
Estos fármacos, por medio de la P450
pasan a 4-hidroxiciclofosfamida. Esta es la
forma activa, pero está en equilibrio con la
aldofosfamida. Ambas moléculas se
metabolizan y forman la acroleína, un
reactivo toxico que actúa sobre la vejiga
produciendo la cistitis hemorrágicas (y
consecuente hematuria, orina roja). Este
efecto se contrarresta dando MESNA, para
inactivar a la acroleína, y se da antes y
durante el tratamiento.
Todo el grupo de fármacos alquilantes
tienen toxicidades en común:
 Una a destacar es la carcinogénesis
diferida.
 Son las que producen más
trastornos a nivel de las gónadas.
 Fibrosis pulmonar.
 En algunos casos, problemas
hepáticos.
-
Lo que ocurre es que se va el Cl , y el carbono beta se une al nitrógeno. Forman un complejo inestable cargado positivamente
(reactive intermédiate), que va a atacar o alquilar el N 7 de la guanina. También puede atacar el O 6 u otros lugares de esta base,
pero el principal lugar es el N7. Luego se va el otro cloro, forma otro reactivo inestable, ataca otro N 7 y se forma un puente. Este
puente puede ser inter o intra hebra.
Además de formar un puente y dar como producto un ADN no funcional, la base nitrogenada ahora unida al fármaco, sufre
tautomerizacion enólica en el anillo imidazólico, así como despurinación y apertura del anillo. La tautomerizacion puede conducir
a que la guanina no se una con la Citidina, sino que pase a unirse con la Timidina.
Es por esto que se dice que los bifuncionales son mucho más potentes que los monofuncionales (tiene mucha más actividad
antineoplásica).

Primero, una cadena lateral 2-cloroetilo sufre ciclización intramolecular

-
de primer orden (SN1), con liberación de Cl y formación de un
intermedio etilenimino altamente reactivo (figura de la derecha). A
continuación, la amina terciaria es convertida en un compuesto de
amonio cuaternario inestable, que puede reaccionar ávidamente a través
de la formación de un ion carbono con una diversidad de sitios de
densidad alta de electrones.
Esta reacción prosigue como una sustitución nucleofílica de segundo
orden (SN2). La alquilación del N7 de residuos de guanina en el DNA, una
reacción que se favorece en gran medida, puede ejercer varios efectos de
gran importancia biológica.
Normalmente, los residuos de guanina en el DNA existen de manera
predominante como el tautómero ceto y forman fácilmente pares de
bases Watson-Crick mediante el enlace de hidrógeno con residuos de
citosina. Sin embargo, cuando se alquila el N7 de la guanina (para
transformarse en un nitrógeno de amonio cuaternario), el residuo de
guanina es más ácido y se favorece el tautómero enol. La guanina
modificada puede formar un par erróneo con residuos de timina durante
la síntesis de DNA y conducir a la sustitución de un par de bases adenina-
timina por un par de bases guanina-citosina. Segundo, la alquilación del
N7 torna lábil el anillo imidazol y hace posible y hace posible la abertura
o despurinación de este último por escisión de residuos guanina.
Cualquiera de estos cambios debe repararse.

98
 Tercero, con fármacos alquilantes bifuncionales, como la mostaza nitrogenada, la
segunda cadena lateral 2-cloroetilo
puede sufrir una reacción de ciclización
similar y alquilar un segundo residuo de
guanina u otra molécula nucleofílica,
lo que da por resultado el enlace
transversal de las dos cadenas de
ácido nucleico o el enlace de un ácido
nucleico a una proteína, alteraciones
que causarían una desorganización
mayor en la función del ácido nucleico.
Cualesquiera de estos efectos
explicaría adecuadamente tanto las
acciones mutagénicas como las
citotóxicas de los fármacos
alquilantes. Sin embargo, la
citotoxicidad de alquilantes
bifuncionales se correlaciona muy de
cerca con el enlace transversal intercatenario del DNA.

Los agentes alquilantes también se pueden unir al ARN y a proteínas, pero se considera que su acción antineoplásica viene dada
por su capacidad de unirse al ADN.

ALQUILSULFONATOS
 BUSULFANO
Tiene 4 metilenos entre dos sulfonatos. Se puede administrar vía oral y se usa sobre todo para leucemias.
El Busulfano reacciona más extensamente con grupos tioles pero también lo hace con el N7 de la guanina del ADN. Tiene acción
específica sobre la médula ósea (serie granulocítica).
Se absorbe bien por vía oral y se metaboliza extensamente. Se emplea en leucemia granulocítica.

NITROSOUREAS
 LOMUSTINA
Se descomponen espontáneamente en productos que son responsables de la acción
citotóxica: iones cloroetildiazonio y cloroetilcarbonio, por un lado, e isocianato por el otro.
Es decir, tiene una activación espontánea y forma un compuesto diazonio e isocianato. El
compuesto diazonio actúa como alquilante sobre el O 6 de la guanina. El isocianato, puede
carbamoilar proteínas e inactivarlas. Esto es muy importante para las enzimas reparadoras
del ADN, que no nos interesan a los efectos de detener una neoplasia. Una manera de
aumentar la actividad del compuesto, es inactivar la enzima reparadora de ADN.
Son muy liposolubles, y atraviesan muy bien la BHE, por lo que se utilizan
fundamentalmente para gliomas (cáncer a nivel del SNC).
Se absorben bien por vía oral y tiene mielotoxicidad del tipo diferido (aparece a las 3 – 4 semanas).

ETILENIMINAS
 TIOTEPA
La Tiotepa penetra con rapidez la barrera hematoencefálica. Muchas veces se utiliza en forma localizada. Su uso se limita a la
aplicación intracavitaria en el cáncer superficial de vejiga: se le da en la cavidad (aplicación intracavitaria).

ATÍPICOS
 PROCARBAZINA Y DACARBAZINA
Carecen de grupos cloroetilo. Pero pueden formar enlaces covalentes con macromoléculas biológicas a través de grupos alquilo,
amonio, formadores de epóxido.
Cualquiera de los 2 forma por un metabolismo complejo sus metabolitos activos, son inactivas per se. La Procarbazina produce
primero un intermediario azo, que va a pasar a un metilazoxi y bencilazoxi. Por otro lado, la Dacarbazina forma el metildiazonio.
Inhiben la síntesis de ADN y en menor escala la de ARN y proteínas. Se dan via oral. No son de los más usados.
Requieren activación del Hígado por acción del P450.

 TEMOZOLAMIDA
Se da por Vía oral. Atraviesa bien la BHE y se usa para los gliomas. El metabolito es un metildiazonio, que es un agente alquilante.
El efecto adverso más importante es la mielosupresión.

99
» COMPUESTOS DEL PLATINO .

Son muy parecidos a los agentes alquilantes, ya que forman enlaces covalentes con especies nucleofílicas de la célula.
El cisplatino (cis-diaminodicloroplatino) es el primer derivado de la serie, actualmente se utilizan también el Carboplatino y el
Oxaliplatino.
Actúan en la fase S del ciclo. Actúa preferentemente sobre el nitrógeno en posición 7 de la guanina. Además se comporta como
un agente bifuncional produciendo enlaces cruzados entre las dos hebras de ADN.

Goodman: “Mecanismo de acción: el cisplatino, Carboplatino y Oxaliplatino penetran en las células por difusión y mediante un
2+
transportador activo de Cu . Dentro de la célula, pueden desplazarse los átomos de cloruro del cisplatino e inactivarse el
compuesto directamente por reacción con nucleófilos como los tioles. El cloruro se sustituye por agua y produce una molécula de
carga positiva. En la reacción citotóxica primaria, reaccionan a continuación las especies acuosas del fármaco con sitios
nucleofílicos en el DNA y en proteínas. La adquisición de agua (“acuación”) se favorece con las concentraciones bajas de cloruro
intracelulares y en la orina. Concentraciones altas de cloruro estabilizan el fármaco, lo que explica la efectividad de la diuresis de
cloruro para prevenir nefrotoxicidad. La hidrólisis del Carboplatino elimina el grupo bidentado ciclobutanedicarboxilato; esta
reacción de activación ocurre con lentitud. Los complejos de platino pueden reaccionar con DNA y formar enlaces cruzados tanto
intracatenario como intercatenario. El N7 de la guanina es un sitio particularmente reactivo que conduce a enlaces cruzados de
platino entre guaninas adyacentes en la misma cadena de DNA; también se forman con facilidad enlaces cruzados guanina-
adenina y pueden ser críticos para la citotoxicidad. Se favorece menos la formación de enlaces cruzados intercatenarios. Los
aductos de DNA formados por cisplatino inhiben la replicación y transcripción del DNA y conducen a roturas y codificaciones
erróneas.”.

 CISPLATINO
Este fármaco es un cis-diaminodicloroplatino.
Se administra IV en solución que debe contener suficiente cloruro sódico para evitar la descomposición del fármaco. Se usa en el
carcinoma de testículo y ovario.
Puede actuar como tal, formando enlaces covalentes (sobre todo con el N7 de la guanina). O puede formar compuestos mono o
di acua (con 2 OH) a nivel de los líquidos corporales. Estos compuestos también funcionan como agentes alquilantes.
El cisplatino se da via IV. Se concentra en diversos órganos, como ser el hígado, intestino y gónadas.
Es muy toxico, es por esto que ha sido sustituido por otros derivados del platino. Produce:
 Ototoxicidad: se puede sinergizar con otros fármacos ototóxicos.
 Neurotoxicidad
 Nefrotoxicidad: una de las medidas para combatirla, es darlo con abundante agua, además de dar una terapia con
Amifostina. Como se mencionó anteriormente, este fármaco es una prodroga y es desfosforilada por fosfatasas alcalinas
que estan en mayor abundancia a nivel de los tejidos normales (que es donde quiero combatir el efecto adverso). En los
tejidos tumorales hay muy poca fosfatasa alcalina, por lo mencionado anteriormente. Es por esto que la Amifostina tiene
selectividad por los tejidos no tumorales. Su problema es la generación de náuseas y vómitos (los cuales los puedo combatir
con antieméticos que muy probablemente ya se les estén administrando al paciente debido a la presencia de
antineoplásicos, que producen el mismo efecto adverso), además de hipotensión importante.
 Produce depresión de la medula ósea.
 Puede provocar emesis e hipotensión
Es por todo esto que ha sido sustituido por:

 CARBOPLATINO
Apareció primero, tiene menor neurotoxicidad, ototoxicidad y nefrotoxicidad, pero tiene mayor mielotoxicidad diferida.

 OXALIPLATINO
Fue el último en aparecer en el mercado. Se usa muchísimo sobre todo en cáncer colon-rectal. No tiene prácticamente toxicidad
renal y hematológica. Si produce neuropatías como el Cisplatino y Carboplatino. Producen neurotoxicidad sobre todo periféricas,
sobre todo a nivel de los dedos de las manos y pies.

» ENZIMAS .

 L-ASPARAGINASA
Es la enzima que se usa principalmente. Se usa para un tipo de
leucemia: leucemia linfoblástica aguda.
Como es una proteína, se administra por via parenteral.
La L-asparagina es un aminoácido no esencial sintetizado por las
células humanas por la L-asparagina sintetasa. Esta enzima abunda en
las células, pero en algunas células como las leucémicas linfoblásticas, carecen de asparagina sintetasa, por lo que el suministro de
asparagina es del medio extracelular.

100
 La reducción de asparagina significa la interrupción del aporte de aminoácido a dichas células y su incapacidad de sintetizar
proteínas.
Las células normales tienen la propiedad de sintetizar asparagina, ya que poseen asparagin-sintetasa. De modo que para las
células normales no sería ningún problema la administración de la enzima. En cambio, las células malignas de este tipo de
leucemia, carecen de asparagin-sintetasa, por lo que tienen que sacar la Asparagina del medio extracelular. Al degradar la
asparagina por la L-Asparaginasa, las células no obtienen este aminoácido, se inhibe la síntesis proteica y se produce la muerte
celular.
Se administra IV y afecta poco la médula ósea.

Efectos adversos:
 Hipersensibilidad: fiebre, hipotensión.
 Por su propio mecanismo de acción, puede inhibir la síntesis proteica en tejidos normales. Entre las proteínas cuya síntesis
puede inhibir se encuentran:
 Albumina: lo que daría hipoalbuminemia
 Factores de coagulación: esto daría hemorragias (a veces hemorragias intracranianas).
 Insulina: lo cual produciría hiperglicemia.
 Puede traer muchos problemas a nivel central, por la formación de amoniaco. Un exceso de amoniaco puede producir diversos
efectos adversos a este nivel, como ser convulsiones y hasta coma.

» HORMONAS .

Como fue mencionado anteriormente, existen 3 canceres hormono dependiente:

 Cáncer de mama: estrógeno y progestágeno-dependiente. Estas hormonas hacen proliferar tumores a nivel de la mama, que
puede derivar en tumores malignos.
 Cáncer de útero: estrógeno-dependiente.
 Cáncer de próstata: andrógeno-dependiente.
En el tratamiento de estos canceres, en especial los linfomas, se utilizan los corticoides (mayormente la Prednisona). Estos
inhiben las células del tejido linfoide, por lo que muchas veces acompañan al plan antineoplásico.

 Cáncer de mama:
Hay una alta proporción de cáncer de mama hormono-dependiente. Este tipo de cáncer aumento su incidencia debido, entre
otros factores, al mayor uso de fármacos anticonceptivos. Si existe un componente genético o tuvieron nódulos, no se deberían
indicar ACO.
En la etapa de la menopausia y posterior, hay muy pocos estrógenos y progestágenos. A esta edad, la síntesis hormonal (de
hormonas sexuales) depende exclusivamente de la glándula suprarrenal. Esto trae diversos efectos adversos. Los más graves son
la osteoporosis y problemas a nivel cardiaco. Antes se daba una terapia sustitutiva, pero ahora está muy cuestionada.
En el año 2000 se hizo un estudio (ver Tema 10 – Hormonas sexuales), donde se vio que los riesgos sobrepasaban los beneficios.
Esto se agrava cuando la terapia está constituida únicamente por estrógenos. Comúnmente se daban con una co-terapia con
progestágenos, hormona que detiene el crecimiento del endometrio producido por los estrógenos. Las terapias sustitutivas que
utilizan estrógenos únicamente implican mucho mayor riesgo por este motivo, no frena el crecimiento del endometrio. Hoy en día
se tiene mucho cuidado con la terapia sustitutiva, y no se utilizan en los casos con antecedentes genéticos, o antecedentes de
nódulos benignos o malignos.
Los estrógenos tienen muchos efectos beneficiosos, sobre todo a nivel de los huesos (es por esto que en la menopausia se
produce osteoporosis).
El aumento del riesgo de cáncer de útero se da porque no existe hormona que frene el crecimiento del endometrio. Primero se
da una endometriosis, formación de miomas, y más tarde puede derivar en un cáncer de útero. Al dar con progesterona,
disminuye el riesgo de cáncer de útero, pero aumenta el riesgo de cáncer de mama. Esto es debido a que el tumor también tiene
receptores para progestágenos. La progesterona también aumenta los problemas cardiacos y el riesgo de coágulos.
El Etinilestradiol es el más usado en las terapias anticonceptivas. Los estrógenos tienen el hidroxilo en la posición 3 (es
indispensable para su acción). Esta molécula puede formar grupos catecoles:
 2-OH catecol
 4-OH catecol.
Comúnmente a nivel de las glándulas mamarias, testículos y otros tejidos, prevalece el 4-OH catecol. Una vez que se forma el
catecol puede: atacarlo la COMT o formar quinonas. Esto último conduce a la formación de radicales libres, lo que daña el ADN y
puede llevar a la aparición de cáncer.

Tratamiento del cáncer de mama: normalmente se extirpa el tumor y se realiza quimioterapia. Una vez que se determinó que es
estrógeno dependiente, además de la quimioterapia se debe combatir la parte estrogénica (no se sale de la quimioterapia). En una
mujer premenopáusica, para eliminar los estrógenos del organismo se pueden utilizar varias técnicas:

 Utilizar un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y administrarlo de forma continua, de manera de
desensibilizar los receptores hipofisarios, e inhibir la síntesis de LH y FSH. Uno de ellos es la LEUPROLIDE. Al comienzo del
tratamiento hay un pico de LH y FSH, el cual no siempre es querido (sobre todo en cáncer de próstata).
101
 Bloqueo del receptor de estrógenos: Antiestrógenos: FULVESTRANT: tiene una estructura de tipo
ciclopentanoperhidrofenantreno (muy parecido al estrógeno). Tiene un OH en posición 3, esencial en la unión con el receptor
estrogénico. No tiene acciones agonistas (como el Tamoxifeno). Además de unirse al receptor, lo degrada. Está indicado en
pacientes con cáncer de mama diseminado, con receptores hormonales positivos, luego de no haber respondido a Tamoxifeno e
inhibidores de la aromatasa (no es de primera línea).
 Modular los receptores de estrógenos: TAMOXIFENO. Este fármaco es un modulador selectivo de los receptores de estrógenos.
- Actúa como antiestrógeno en la mama, y como análogo de estrógeno a nivel del útero (del endometrio). Esto es último es
muy perjudicial y constituye la principal preocupación en la administración de este fármaco, porque puede derivar en un
cáncer de útero.
- A nivel óseo actúa como estrógeno, lo cual es muy beneficioso ya que disminuye el riesgo de osteoporosis.
- Por otro lado, actúa como antiestrógeno a nivel de la zona hipotalámica, generando un feedback que aumenta la liberación
de LH y FSH.
- Comúnmente este fármaco se da en cáncer de mama estrógeno dependiente via oral por la mañana (tiene una semivida de
20-30hs).
- Se elimina por metabolismo.
- Usualmente no se da por más de 5 años.
- Por otro lado, produce cataratas y sequedad de la retina, ya que bloquea el canal de cloruro que le proporciona hidratación al
ojo.
- Disminuye las LDL y el colesterol.
- Aumenta el riesgo de coágulos.
 Inhibir la aromatasa: a nivel periférico, una vez que se formaron los andrógenos (Androstenediona y Testosterona). Estos se
convierten en estrógenos (estrona y estradiol) por acción de la aromatasa. La corteza suprarrenal sintetiza andrógenos débiles,
sin importar el sexo. La aromatasa está en varios tejidos (mama, testículos, placenta, tejido adiposo, etc.). Existen inhibidores de
la aromatasa de tipo:
 Irreversibles.
 Reversibles:
 Esteroidales: FORMESTANO: al tener esta estructura, puede traer problemas hormonales, por lo que se prefiere usar el
Fadrozol o el Anastrosol.
 No esteroidales:
 FADROZOL
 ANASTROSOL. Es un derivado imidazólico que se puede administrar por vía oral.
Cualquiera de los 2 se puede dar por via oral.
 No selectivo. AMINOGLUTETIMIDA: inhibe la formación de estrógenos al inhibir al aromatasa. Sin embargo, también inhibe
otras enzimas a nivel de biosíntesis de corticoides, por lo puede traer otros trastornos. No se usa hoy en día.

 Cáncer de próstata:
El tratamiento de esta patología puede ser mediante:
 Análogos de la GnRH: ídem cáncer de mama. Se utiliza para inhibir la síntesis de LH, que produce la liberación de testosterona
a nivel de las células de Leydig en los testículos. Al comienzo del tratamiento se puede tener un pico de LH y FSH, que si no se
controla puede dar un crecimiento excesivo de la próstata. Es por esto que siempre se utiliza en forma conjunta un
antiandrógeno. Comúnmente los antiandrógenos son:
 CIPROTERONA: no se usa mucho, ya que su estructura esteroidal hace que tenga cierto agonismo androgénico y
progestágeno (no es un agonista puro). Esto trae ginecomastia, perdida de la libido, entre otros.
 FLUTAMIDA: no tiene una estructura esteroidal, por lo que se utiliza más.

Un fármaco antiandrógeno puede producir la liberación de más LH, por lo que estos antiandrógenos siempre se deben utilizar
con análogos de GnRH que inhiban la síntesis de LH y FSH.

• CORTICOIDES
Por sus efectos linfociticos y su capacidad de Suprimir la mitosis en los linfocitos (leucemia).
Estimulan la apoptosis.

• PROGESTÁGENOS
En el cáncer mamario hormona-dependiente y endometrial. MEDROXIPROGESTERONA y MEGESTROL.

• ANTIANDRÓGENOS
FLUTAMIDA: bloquea la fijación de los andrógenos al receptor androgénico del citoplasma. El bloqueo de los receptores
androgénicos en el hipotálamo-hipófisis ocasiona un aumento de la LH y en consecuencia de la testosterona.
A su vez la utilización exclusiva de un agonista de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) si bien suprime la secreción
androgénica en el testículo, no suprime la secreción en las suprarrenales. Esto explica que a la larga la eficacia de cualquiera de
estos agentes
102
» MODIFICADORES DE LA RESPUESTA BIOLÓGICA .

Los modificadores actúan mejorando la respuesta del organismo frente al tumor, pero están surgiendo sustancias capaces de
interferir directamente en la regulación del crecimiento del tumor O de influir sobre el proceso de diferenciación. Es decir que hoy
en día también hay compuestos capaces de interferir directamente en el crecimiento del tumor, o influir sobre la diferenciación
del mismo, para evitar que siga proliferando.
No basta con que la célula posea potencialidad tumoral para que se desencadene el fenómeno carcinogénico; es preciso que el
organismo lo permita. Se considera que si el paciente tiene un cáncer, el sistema inmunológico del mismo está permitiendo que se
desarrolle la neoplasia.
Muchos de estos fármacos no son de primera elección.

CITOQUINAS: Productos liberados por una célula que ejerce actividad biológica sobre otras células o sobre si misma y son
producidos en respuesta a estímulos endógenos o exógenos.
Los interferones muestran actividad antitumoral, inmunomoduladora y diferenciadora de células. Esto significa que, además de
su capacidad de inhibir el crecimiento de virus, tienen propiedades antiproliferativas e inmunoreguladoras.
Por un lado pueden estimular la producción de células Natural Killer aumentando la actividad inmunitaria frente al tumor;
asimismo pueden estimular la expresión de algunos receptores cuya activación repercuta en una acción antitumor

 INTERFERONES Α-2A Y 2B
Se utilizan muchas veces en el sarcoma de Kaposi y leucemias. Preferentemente se dan por via SC. Se utilizan interferones
pegilados (con polietilenglicol), para aumentar su permanencia en el organismo (esto permite darlos 1 vez por semana en lugar de
cada 48hs).
Reacciones adversas: Síndrome gripal inespecífico (fiebre, cefalea) y anemia y aumento de transaminasas hepáticas. Se les da
previamente paracetamol o antihistamínicos.

 INTERLEUQUINA 2 (IL-2)
La IL-2 es una glucoproteína producida y liberada por las células T helper estimuladas. Se administra por via IV y se utiliza
solamente en el carcinoma renal y melanoma diseminado.
Es extremadamente toxica: lesiona el endotelio vascular, produciendo una hipotensión importante. Fue desplazado por los
inhibidores de la tiro sin-quinasa.
El MSP establece que se debe administrar únicamente cuando el performance status se encuentra entre 0 y 1. El performance
status evalúa como está el individuo. El 0 es el individuo asintomático y que trabaja normalmente; el 1 es sintomático y puede
trabajar la mitad del tiempo normal; el 2 es asintomático pero tiene más limitaciones; 3 paciente sintomático que debe
permanecer sentado; 4 individuo sintomático acostado. El uso de los medicamentos estan restringidos para determinadas etapas
de la persona: cuando el paciente está en estadios relativamente buenos. Ya cuando se entra en estadios más graves, el uso de
estos fármacos no se justifica porque es improbable que revierta la situación. No son de primera línea, son de 3ra o cuarta línea.

» ANTICUERPOS MONOCLONALES .

La aplicación de Anticuerpos depende de la existencia de Antígenos asociados a células tumorales en el tejido canceroso en
mayor proporción que en las células normales.
Los primeros en aparecer fueron el Rituximab y el Trastuzumab.

 RITUXIMAB
Es un anticuerpo quimérico, que se une a un antígeno de membrana CD20, que se expresa en un 95% en los linfomas no Hodgkin
de células B.
Se administra por via IV.
Sus reacciones adversas incluyen escalofríos, fiebres y leucopenias.
Usualmente se utiliza conjuntamente con CHOP: Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina y Prednisona, que da muy buenos
resultados, y ha tenido buenos resultados en la eliminación del cáncer.

 TRASTUZUMAB
Se utiliza para el cáncer de mama. No se puede aplicar para cualquier cáncer, ya que este Anticuerpo va a actuar en el receptor 2
del factor de crecimiento humano (HER-2), que pertenecen a la familia de factores de crecimiento epidérmico. En el 20 a 30 % de
cánceres de mama se observa sobreexpresión de HER2 en las células.
En el caso de cáncer de mama HER-2 positivo, hay una sobreexpresión de estos receptores, que implica un crecimiento
aumentado en el tumor de la mama. Involucra un cáncer bastante complicado. Cuando el fármaco se une al receptor, se
internaliza, bloqueando todas las señales de transducción. Estos receptores generalmente estan acoplados a una tirosin quinasa
intracelular.
Este mecanismo se puede bloquear a su vez por inhibidores de la tirosin quinasa, los cuales son muy buenos, ya que evitan el
problema de tener el receptor HER-2 mutado, lo que implicaría ineficacia por parte de los anticuerpos monoclonales.

103
 El problema con este fármaco es la cardiotoxicidad. A nivel del corazón también existen receptores de los factores de
crecimiento, que permiten el crecimiento de los cardiomiocitos. Puede traer problemas de insuficiencia cardiaca. Generalmente la
terapia que se da es IECA o un α y β bloqueante (Carvedilol).
Para que un paciente llegue a tomar Trastuzumab, lo más probable es que ya haya pasado por otras etapas y ya haya tomado
Doxorrubicina, que es muy cardiotóxica.

 BEVACIZUMAB
Actúa contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es anti-angiogénesis. Comúnmente, los tumores van creciendo y
generando sus propios vasos para nutrirse. Normalmente existe un equilibrio entre la pro-angiogénesis y la anti-angiogénesis. La
angiogénesis siempre está relacionada con el factor de crecimiento vásculo-endotelial.
El anticuerpo se une a este receptor, y bloquea la angiogénesis. Generalmente se utiliza para el cáncer colon-rectar metastásico,
y pueden ser de primera o segunda línea. El Bevacizumab se puede dar en forma conjunta con cualquiera de estos planes:
 Oxaliplatino, fluorouracilo y folinato de calcio
 Capacitaban (prodroga de 5-FU), y Oxaliplatino
 Irinotecan y 5-FU
Se requiere buena performance del paciente.

» INHIBIDORES DE LA TIROSINQUINASA .

Es lo último que salió en el mercado. Generalmente se dan por via oral. Se eliminan por metabolismo, mediante la CYP P450,
utilizan mucho la CYP3A4, por lo que pueden tener problemas con inductores o inhibidores enzimáticos.
Dado el papel esencial de las proteínas quinasas en la proliferación y la muerte celular, la pérdida del control o de la regulación
de su actividad constituye un importante elemento en la patogenia del cáncer.
La inhibición de la actividad de estas proteínas quinasas constituye una nueva manera de controlar el crecimiento celular que no
supone destrucción indiscriminada de la célula.
Muchas de las tirosina quinasas forman parte de receptores de membrana mientras que otras se encuentran en el citoplasma
celular.

 ERLOTINIB
Es un inhibidor de la actividad catalítica de la tirosin quinasa (acopladas a los receptores del factor de crecimiento epidérmico
mencionado anteriormente). Inhibe la auto-fosforilación del receptor epidérmico 1 (HER-1). Estas señales estan vinculadas con la
proliferación celular, por lo que estos fármacos actúan como antiproliferativos. Se usan usualmente en el cáncer de pulmón y de
páncreas.
Reacciones adversas: rash y diarreas.

 GEFITINIB
Bloquea la tirosin quinasa a nivel de HER-1 al igual que el Erlotinib. Se utiliza en el cáncer de pulmón y de cabeza y cuello.

 LAPATINIB
Se usa sobre todo en cáncer de mama metastásico. Actúa sobre HER-1 y 2.

 IMATINIB
Se utiliza sobre todo para leucemias y tumores a nivel del TGI.
Se absorbe bien por via oral y se metaboliza por CYP3A4.
Las principales reacciones adversas son hematológicas, digestivas y retención de líquidos. Está aprobada su utilización en la
leucemia mieloide crónica y en tumores del estroma gastrointestinal malignos metastásicos.

Casos clínicos:
Paciente de 36 años de edad que presenta los síntomas de fiebre y anorexia. Se le diagnostico con Linfoma No Hodgkin, y se le
administro CHOP. Que problemas pueden estar asociados a estos fármacos?
Se van a mencionar únicamente los efectos adversos particulares de estos fármacos y no los generales.
1. Ciclofosfamida: es un agente alquilante. Este farmaco necesita el CYT P450 para activarse, por lo que puede presentar
problemas con inhibidores enzimáticos. Efectos adversos:
 Formación de acroleína que trae cistitis hemorrágica. Para ello se le da MESNA, que se da antes y durante el tratamiento.
A su vez, se hidrata al paciente.
2. Doxorubicina:
 Cardiotoxicidad: se evita con un quelante de Fe como razoxane, para evitar la formación de radicales libres. A su vez, se
puede dar doxorubicina liposomal o por perfusión continua.
3. Vincristina:
 Neurotoxicidad perisferica
 Estreñimiento: se complica con uso de terapia del dolor, sobre todo con opioides que bloquean los receptores μ.
104
 4. Prednisona:
 Inmunosupresion.
 Hiperglicemia.
 Retención de agua y sales.
 A nivel gastrointestinal, puede dar estomatitis que puede llegar a ulceras. Esto se produce por la inhibición de la
fosfolipasa A2, lo que produce la disminución de ácido araquidonico y por lo tanto de prostaglandinas.
 Osteorporosis.

Paciente 76 años de edad, con HTA (hidroclorotiazida) y cáncer de pulmon de células pequeñas. Se le administra cisplatino,
ifosfamida y Etopósido. Mencionar los efectos adversos:
1. Cisplatino:
 Nefrotoxicidad: para combatirla se da Amifostina. Es una prodroga, y se activa solamente en células normales, ya que es
desfosofrilada por las fosfatasas alcalinas (presentes solamente en ambientes de pH básico como los tejidos normales)
Esta produce nauseas, vómitos e hipotensión.
 Neurotoxicidad
 Ototoxicidad
 Mielosupresión.
2. Ifosfamida: es un agente alquilante, por lo que produce los mismos efectos adversos que la ciclofosfamida.
3. Etopósido: inhibe la Topoisomerasa II. Produce mucositis y estomatitis, que luego derivan en ulceraciones. Estas son
bastante molestas en la boca, por lo que muchas veces se procede a realizar crioterapia. Ademas, como este farmaco
pasa mucho a la saliva, se le da un anticolinergico (Propantelina) para producir sequedad de boca.
El paciente desarrolla Candidiasis oral. Se le comienza a dar un imidazol como antimicótico. Este tipo de antimicóticos (con anillos
imidazol) son inhibidores enzimáticos, por lo que puede interaccionar con la Ifosfamida, inhibiendo la CYT P450 y produciendo
ineficacia. Se puede pasar a la familia de los triazoles, que son menos inhibidores enzimáticos. El farmaco de esta familia de
elección es el Fluconazol.

105
106
 Tema 14 – INMUNOSUPRESORES
Se usan para distintos trastornos, alguno de ellos cada vez más frecuentes.
Por un lado, se utilizan para todo lo que son trasplantes de órganos, donde lo que se busca hacer es suprimir la respuesta
inmunológica para evitar el rechazo del órgano trasplantado. Esta terapia inmunosupresora es de por vida (técnicamente, de por
vida implica el tiempo que dure el órgano; el trasplante puede tener una vida útil larga o no, a veces no dure más de 10 años). Es
una terapia que no solo compromete un fármaco, sino que involucra tres como mínimo.
El otro uso que tienen los fármacos inmunosupresores es para enfermedades autoinmunes, como artritis reumatoidea, soriasis,
uveítis (inflamación a nivel del ojo), etc.

 RESPUESTA INMUNITARIA
Hay dos aspectos importantes de la respuesta inmunitaria a destacar.
Existen estructuras capaces de reconocer el antígeno: las inmunoglobulinas en los linfocitos B y el receptor antigénico de los
linfocitos T. El linfocito T está totalmente involucrado en la respuesta inmunitaria, por lo tanto es el blanco de la mayoría (o
totalidad) de los fármacos inmunosupresores.

El linfocito T, desde el punto de vista de su estructura, tiene dos cadenas polimórficas, la α y la β, que son las que reconocen al
antígeno, y estan unidas al complejo de histocompatibilidad mayor (MHC).
A su vez, el linfocito T tiene una molécula no polimórfica que es la que trasmite las señales internas una vez que el antígeno se
une. Este es el CD3.
También hay correceptores y otras estructuras, pero esto es un pantallazo general de las cosas más importantes del linfocito T,
ya que, como veremos más adelante, el CD3 se relaciona con el uso de anticuerpos como fármaco inmunosupresor, para evitar el
reconocimiento del antígeno por parte del linfocito, y evitar así la respuesta inmunológica.
LINFOCITO T

 TERAPIA INMUNOSUPRESORA
Por la década del 80’, se utilizaron fármacos bastante complicados, inespecíficos totalmente, citotóxicos. A esas alturas, era
impensable realizar un trasplante de órgano. A partir de esos momentos, aparece en el mercado un fármaco inmunosupresor, la
Ciclosporina, con una respuesta bastante específica, cuyo blanco es el linfocito T.
A partir de la Ciclosporina se comenzaron a introducir distintos fármacos al mercado (si bien algunos ya estaban pero no con esta
aplicación). Estos se dividen en los siguientes grupos:

1) INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA
Ciclosporina, Tacrolimus
2) FÁRMACOS INHIBIDORES DEL mTOR
Sirolimus, Everolimus
3) ANTIPROLIFERATIVOS
Azatioprina, Micofenolato Mofetilo
4) GLUCOCORTICOIDES
Prednisona (en terapia crónica, por vía oral), Metilprednisolona (por vía IV cuando el paciente hace un rechazo)
5) ANTICUERPOS
Policlonales: gammaglobulina antilinfocitaria, antitimocítica. Hoy prácticamente no se usan, se usan más los monoclonales.
Monoclonales: Muromonab (antiCD3), Daclizumab, Basiliximab (anti-interleuquina)
Se trató de “humanizar” los anticuerpos usados para disminuir las reacciones anti-anticuerpo, ya que esto invalidaba la opción
de poder usarlo más de una vez (el organismo generaría reacción en contra de él).
Mediante técnicas se logró tener anticuerpos monoclonales parcialmente humanizados, y luego, humanizados totalmente como
el Daclizumab.

107
 Nos centraremos en lo que es órganos trasplantados y la terapia que se lleva a cabo en estos casos. En el Hospital de Clínicas se
suele trabajar con trasplantes Renales y Reno-Pancreático. Los trasplantes de hígado se suelen realizar en el Hospital Militar, pero
el seguimiento se realiza en el Hospital de Clínicas.
En el trasplante renal se usan una combinación de fármacos. Se usa o Ciclosporina o Tacrolimus, uno u el otro. No se
administran conjuntamente ya que son bastante nefrotóxicos. La paradoja de administrar un fármaco nefrotóxico a un
trasplantado renal resulta en una gran complicación para los nefrólogos, los cuáles deben distinguir, al encontrar señales de alerta,
si se trata de un rechazo de trasplante o si los fármacos son los que producen una nefrotoxicidad.
Los inhibidores de mTOR, fármacos bastante nuevos, si bien se parecen bastante en el mecanismo por unirse a determinadas
proteínas citoplasmáticas que veremos más adelante, éstos actúan a otro nivel de la respuesta inmunitaria. Los inhibidores de
mTOR si se pueden dar junto con los inhibidores de la calcineurina ya que las reacciones adversas son diferentes.
A veces se agrega a la terapia un fármaco antiproliferativo. Antiguamente se usaba la Azatioprina, la cual se dejó de usar por
que produce una mielosupresión muy importante. Este fármaco fue remplazado por el Micofenolato de Mofetilo. Si el paciente ya
se encontraba tomando la Azatioprina, este cambio no se realizaba, siempre se trata de no estarle cambiando los fármacos al
paciente.
Como tercer fármaco involucrado, tenemos a los Glucocorticoides. No podemos deshacernos de ellos, siempre van, ya que son
muy buenos inmunosupresores. Además, se ha visto a nivel internacional que cada vez que se intentó retirar este fármaco del
“combo” inmunosupresor, el paciente ha recaído. Evidentemente el motivo por el que se quiere sacar estos fármacos de la terapia
son todos los efectos adversos que producen (retención de agua y sales, hiperglicemia, problemas de acidez, úlceras, osteoporosis,
etc.).
Muchas veces los pacientes trasplantados deben someterse también a un terapia psicológica, ya que no es menor tener un
trasplante y a su vez sufrir varios de los efectos adversos de los glucocorticoides, a nivel del cuerpo, como la cara de luna y la
espalda de búfalo, las cuales son anomalías que no ponen en riesgo la vida del paciente pero no son gratas. Muchas veces estos
efectos complican la adhesión del paciente al tratamiento, lo cual puede ser muy peligroso, ya que al estar tomando corticoides de
forma exógena, se da un feedback negativo y se bloquea la síntesis y liberación endógena de corticoides. Si el fármaco se retira, se
puede dar una insuficiencia adrenocortical; a nivel de la suprarrenal se da una insuficiencia muy grande que puede llegar a matar
al individuo simplemente por haber cortado de golpe la administración de corticoides. Se deben retirar paulatinamente, de a
poco.
Además de esto, hay un compromiso socio-económico. Para realizarse un trasplante hay lista de espera que debe seguirse, con
un orden específico que depende de muchas cosas, de individuos que ya se encuentran con diálisis (hablando específicamente de
trasplante renal).
Hay dos tipos de diálisis: la hemodiálisis y la diálisis peritoneal. Cuando los médicos encuentran que el paciente tiene creatinina
elevada, estiman que a partir de un nivel determinado, el paciente debe realizarse la hemodiálisis. Esto implica estar tres veces
por semana, en periodos de 4 horas, “conectados” a un equipo para eliminar todos los productos tóxicos que no logran eliminar
normalmente por vía renal. Evidentemente es una situación muy complicada, en especial si se trata de un paciente joven. El
individuo no puede viajar, se encuentra muy condicionado en cuanto a la posibilidad de trabajar (muchas horas, muchos días
conectado). La otra alternativa, la diálisis peritoneal, es un poco más flexible, debido a que el paciente debe estar todos los días
conectado pero durante la noche; no se ven tan limitados a realizar otras actividades en el día. Sin embargo, para poder hacer este
tratamiento, el individuo debe tener un peritoneo sano, no siempre se puede hacer. El paciente hemodialisado es el que esta
comúnmente en lista de espera.
Puede ocurrir que el trasplante sea inter-vivo (es decir que un propio familiar, si es compatible, le done a la persona un riñón) o
cadavérico (en el que técnicamente se espera la muerte de un individuo). Todo implica un costo importante. El paciente debe
estar muy bien informado, hay que alertarlo y seguirlo para que adhiera el tratamiento, ya que si decide no seguir con el
tratamiento farmacológico, seguramente pierda el órgano trasplantado y es una pérdida para todos, ya que no permitió a otra
persona tener el trasplante y lo más seguro será el primero (el que no se adhirió al tratamiento) el que reciba un nuevo trasplante
para no morir.
Volviendo a los fármacos usados, también estan los anticuerpos. Los anticuerpos por lo general, no se usan para el tratamiento
crónico sino que se reservan para los primeros meses, debido a que en este período es cuando hay más posibilidad de hacer un
rechazo (por lo menos hasta que nuestro organismo se adecue a él). Otro momento en el que se hace terapia con anticuerpos, es
cuando hay algún problema de rechazo agudo.
Es importante saber que además de todos estos fármacos (¡tres a cuatro fármacos distintos!), muchas veces el paciente termina
tomando varios más. Esto se debe a que, así como vimos en el Tema 12 con los pacientes VIH+ que se encontraban
inmunológicamente comprometidos, la vulnerabilidad a tener otras enfermedades es muy alta. En este caso, a diferencia del
paciente con VIH, la deficiencia inmunológica la estamos generando adrede, pero lo que le ocurre es lo mismo, el paciente se
contagia con mayor facilidad y la eliminación de infecciones resulta bastante más complicada. Se repiten mucho las mismas
enfermedades que vimos para los pacientes de VIH. Tiene infecciones oportunistas, dentro de las cuales tenemos infecciones por
virus (citomegalovirus), bacterias y hongos. También tienen posibilidad de desarrollar tumores, como el sarcoma de Kaposi y
linfomas.
Por esto es que estos pacientes, aunque cumplan con la medicación, suelen tener varios ingresos a nivel hospitalario.

108
 MECANISMO DE ACCIÓN DE INMUNOSUPRESORES

En lo que es la cascada
de la respuesta
inmunológica, los
fármacos
inmunosupresores
pueden actuar a distintos
niveles.
En la imagen vemos a
los esteroides (Steroids
abajo), los anticuerpos
de IL-2, como Basiliximab
y Daclizumab arriba a la
derecha, Fármacos
inhibidores de mTOR
como Everolimus y
Sirolimus, etc.
Vemos también que
hay fármacos que actúan
a distintos niveles del
ciclo celular, como el
ácido micofenólico
mostrado en amarillo en
la imagen.

 INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA .

 CICLOSPORINA (CyA)
 Mecanismo de acción
La Ciclosporina, cuando entra al linfocito
T, se une a nivel citoplasmático a una
inmunofilina llamada Ciclofilina (CPN en
naranja en la imagen). Una vez que se
encuentran unidas la Ciclofilina y la
Ciclosporina, el complejo inhibe a la
Calcineurina. La Calcineurina es una
2+
fosfatada Ca dependiente.
Cuando no está inhibida, la Calcineurina lo
que hace es desfosforilar el factor nuclear
de linfocitos T activados (NF-AT) para que el
mismo, al estar desfosforilado, pueda
entrar al núcleo (cuando está fosforilado no
entra) y pueda producir la transcripción
génica de interleuquinas, citoquinas, en
especial la IL-2.
Cuando se administra Ciclosporina, al
tener el binomio Ciclosporina-Ciclofilina
formado, se inhibe la Calcineurina, por lo
tanto no se da la desfosforilación. El factor queda fosforilado y por lo tanto la respuesta y la transcripción génica de interleuquinas
no se da.
Así, vemos que este fármaco actúa en la etapa inicial de la activación de linfocitos, casi la primera etapa (hay otros fármacos que
actúan luego de que la IL-2 se une al receptor). En este caso no se permite que la interleuquina se forme, por lo que como
consecuencia no se une al receptor.

 Variabilidad
Se forma por 11 aminoácidos en forma cíclica, con algunos residuos N-metilados.

109
 Es un compuesto que tuvo cambios en su formulación para cambiar determinados parámetros. Estos cambios se debieron a que
se había visto que la Ciclosporina tenía una baja biodisponibilidad y una alta variabilidad inter e intra-individuo. La Ciclosporina,
muy insoluble en agua y muy soluble en lípidos, requería para su absorción, en la primera porción del duodeno, de la bilis.
Depender de la bilis implica que cada individuo tendrá variaciones, ya que significa
que cambios en el contenido biliar, presencia de obstrucciones o diferencias en la
cantidad de bilis que pasa al duodeno, afectarán la absorción. Las últimas
formulaciones que aparecieron en el mercado son cápsulas blandas de
microemulsión que una vez ingeridas forman micromicelas y no necesitan de la bilis
para absorberse. Este cambio disminuyó la variabilidad y mejoró la
biodisponibilidad, pero apenas 30 a 35%. Esto dio el indicio de que, la baja
disponibilidad del fármaco no solo dependía de la formulación y la bilis, sino que
debía haber otro motivo.
Se vio que a nivel del intestino, la CyA tenía un metabolismo presistémico
importante debido a que es metabolizada por la CYP 3A4 (la expresión de esta
isoenzima se encuentra de forma importante a nivel intestinal) y a su vez es
sustrato del transportador de eflujo P-glicoproteína (Pgp).

 Monitorización de Ciclosporina
En un principio, el análisis de Ciclosporina en sangre se hacía pre-dosis.
Si se observan las curvas mostradas en la imagen de la derecha, se
pueden ver dos en rojo con un perfil muy distinto. Si se observa, a pre-
dosis ambas curvas son iguales. Puede ocurrir que al obtener el dato de
concentración a pre-dosis pensemos que el perfil será el óptimo
esperado, y no lo sea, como en el caso de la curva roja más chata, en la
que el individuo se encontraría en peligro de rechazar el órgano
trasplantado por inmunosupresión inadecuada, porque no se da una
correcta inhibición de la Calcitonina.

Luego de varios estudios a nivel internacional, se comenzó a ver que las

primeras 4 horas post-dosis era la zona donde se daba la mayor
variabilidad de perfiles. Se comenzó a hablar de medir a la concentración
C2 (es decir a las 2 horas de la toma), ya que ésta era la que se
correlacionaba mejor con el área de debajo de la curva de 0 a 4 horas.
Ya que el paciente se encuentra internado, podría ser beneficioso obtener “más puntos” de la curva y dilucidar el perfil de 0 a 4.
Se podía hacer una toma pre-dosis, a la hora, a las dos horas a las tres horas y a las cuatro horas, y se calculaba el AUC de 0 a 4
para ver el perfil.
Es importante recordar que, en estado estacionario, la pre-dosis a 0 seguramente no sea igual a la pre-dosis final, ya que una es
en el día y otra en la noche, y por motivos de crono-variabilidad no será lo mismo. Se podría agregar al perfil por lo tanto, una
toma a las 12 horas, agregar el punto y tener así un AUC de 0 a 12, un poco más real.

 Farmacocinética
• Absorción oral: biodisponibilidad de 20-50%. Biodisponibilidad bastante errática. Comúnmente se estima a dar por vía oral
porque como ya dijimos, es un tratamiento de por vida, la vía IV no es la mejor (salvo en comienzos).
• Vd: 3-5 L/kg, volumen de distribución bastante alto.
• UPP: se une a las lipoproteínas en gran extensión. Esto es muy importante, y difícil de ver con otros fármacos. Se une a las LDL,
lo cual puede ser hasta peligroso al co-administrarse con otro fármaco que interviene en las cantidades de esta lipoproteína.
• Eliminación: predomina biotransformación hepática e intestinal.
• t ½ : 4-53 horas. Está alrededor de 12 a 20 horas.

Como ya vimos en la primera clase del curso (ver página 7 de resumen

primer parcial), la ciclosporina puede estar libre, o puede ir unida a LDL. En
nuestro organismo, podemos tener receptores de LDL a nivel del hígado y a
nivel de los linfocitos T, órganos a los cuales la ciclosporina podrá por lo tanto
ingresar en su forma libre (como cualquier otro fármaco) o unida a la LDL.
Decimos entonces que no solo es el fármaco libre el que se eliminará o
producirá respuesta, sino que también el que se encuentra unido a las LDL. Es
por esto que es muy importante el nivel de LDL del paciente, así como
también si toma algún medicamento que varíe las cantidades de LDL.

110
 Reacciones adversas
 La Ciclosporina es muy nefrotóxica, produce una necrosis tubular bastante complicada. Esto implica para el nefrólogo una
gran complicación. Si se comienza a hacer un monitoreo al paciente, y se ve que comienza a aumentar la creatinina sérica
(primer indicio para ver que hay un problema renal).

PARÉNTESIS DE CREATININA:
La creatinina alta en sangre (o baja en orina) indica problemas en la filtración renal. La creatinina es un indicador de la
funcionalidad renal, pero tiene varios errores. La Creatinina es producto de la masa muscular, por lo tanto, varía mucho en
distintos pacientes, en especial en ancianos, donde la masa muscular se ve disminuida. En esos casos la Creatinina no es un buen
indicador de la funcionalidad renal. Puedo pensar que los niveles de Creatinina se encuentran dentro de un rango normal, pero en
verdad no estamos seguros de cómo se está formando. Es por esto que muchas veces se hace un estudio del CL de la Creatinina.
Se puede determinar de forma indirecta mediante ecuaciones y fórmulas, lo cual resulta más sencillo que tomar la orina de 24
horas (mucha cantidad), llevarla al Hospital de Clínicas y esperar el resultado.
Con el estudio del CL de Creatinina se tiene una buena idea de cuánto y cómo se está eliminando, sin variaciones según cuánto
se está formando en realidad.

Si el nefrólogo nota que el CL de creatinina comienza a disminuir (se elimina menos a través de la orina), es muy difícil
determinar si se debe a que la Ciclosporina está muy elevada produciendo nefrotoxicidad, o si el paciente está haciendo un
rechazo justamente al riñón. Comúnmente, esto se puede determinar mediante una biopsia del riñón. Sin embargo, antes
de realizarse es preferible primero observar las concentraciones de Ciclosporina en sangre: si son muy altas sabemos que
no se trata de un rechazo del órgano sino de una nefrotoxicidad inducida por el fármaco.
 Hipertensión y Retención hidrosalina. Es por esto que no es raro ver pacientes que toman Ciclosporina junto con algún
antihipertensivo. En estos pacientes, los antihipertensivos más comunes son los IECA. Antes se usaban los bloqueantes de
2+
los canales de Ca ya que se buscaba contrarrestar en parte la vasoconstricción producida por la disfunción renal. Hoy se
usa los IECA porque se vio que también son nefroprotectores, por evitar la formación de Angiotensina II y por ende su
efecto vasoconstrictor. El problema está en que, cuando el paciente tiene estenosis de las arterias renales, necesita de la
angiotensina II como vasoconstrictor para favorecer la filtración y evitar insuficiencia renal. En estos casos no es una buena
opción el IECA.
 Difusión hepática
 Hiperglicemia. Esto se debe a que disminuye la síntesis y secreción de insulina. Si el paciente es propenso a tener diabetes,
lo más seguro es que termine con esta patología. Esto implica que se le sumen una gran cantidad de fármacos más.
 Aumento de triglicéridos y colesterol. Esto implica que a lo mejor el paciente deba comenzar a usar estatinas que como ya
vimos en la primer parte del curso, tienen gran influencia en lo que es síntesis y liberación de LDL, gran problema para un
fármaco como la Ciclosporina que se une a estas.
 Hiperuricemia.
 Neurotoxicidad. Comúnmente se da sobre todo a nivel de las manos. El paciente comienza a sentir ardor en las manos,
similar a una quemazón, y termina con una parestesia.
 Convulsiones. En los casos menos comunes. Todos los problemas neurológicos y cardíacos se pueden agravar, ya que la
Ciclosporina produce hipomagnesemia. Como sabemos, el magnesio está muy involucrado en lo que es el corazón, pero
también muy involucrado a nivel de los receptores de glutamato (NMDA, N-metil-D-aspartato; ver página 21 del resumen
del primer parcial). Una baja de magnesio puede producir convulsiones, al punto de que muchas veces hay que darle
sulfato de magnesio intravenoso.

 Efecto vasoconstrictor de la ciclosporina

A: Micrografía electrónica del glomérulo de una rata no expuesta a la CyA.

B: Luego de 14 días de tratamiento con CyA

En la imagen se puede ver el glomérulo de una rata y la arteriola

aferente. Se ve a la izquierda el glomérulo antes de la administración de
CyA, y a la derecha 14 días después, mostrándose una gran
vasoconstricción.

 Politerapia en el paciente trasplantado al tomar Ciclosporina

• INMUNOSUPRESORES
• ANTIHIPERTENSIVOS
• ESTATINAS
• ANTIULCEROSOS
111
 • ANTIBIÓTICOS, ANTIFÚNGICOS, ANTIVIRALES, porque son pacientes inmunocomprometidos que son susceptibles a
infecciones oportunistas.
• ANTIGOTOSOS, para evitar en casos de hiperuricemia, la precipitación de uratos a nivel de las extremidades (la gota).

Para las diferentes patologías que se pueden tener por la administración de ciclosporina, se administrarán medicaciones extra.
Esto obviamente puede llegar a dar interacciones, que pueden bajar los niveles de ciclosporina o aumentarlos y producir
nefrotoxicidad (aumentando así el riesgo de rechazo del órgano).
Las interacciones de estudian calculando el CL operativo (CLop) de la Ciclosporina:
Se estudia, variación del Clearance operativo (Clop) de CyA versus Creatinina sérica a lo largo del tratamiento

Siendo:
F: factor de biodisponibilidad
D: dosis
T: intervalo de tiempo entre dosis
Css: concentración media de CyA en estado estacionario. En el estudio en verdad no se veía la concentración media sino la
mínima.
P: Peso del paciente

 PACIENTE M.P. Terapia concomitante: inhibidores enzimáticos y fármacos nefrotóxicos

Paciente que se adhería
completamente a los tratamientos, muy
estricto. Varias veces se vio internado
por distintas infecciones oportunistas.
En determinado momento tuvo que
recibir Anfotericina B por vía
intravenosa ya que resultó infectado por
el hongo Aspergillus. Recordar que ya
mencionamos este fármaco en el Tema
12 (SIDA), y vimos que uno de sus
efectos adversos era ser muy
nefrotóxica.
Ambos fármacos nefrotóxicos, la
Ciclosporina y la Anfotericina B, son
necesarios para el paciente, no los
puedo quitar. Lo que se debe hacer es
controlar las dosis.
La nefrotoxicidad se puede sinergizar.
Si se da una vasoconstricción a nivel del riñón (por la nefrotoxicidad), se puede tener una redistribución del gasto cardiaco con
mayor fracción de sangre hacia otras zonas, como puede ser la zona esplácnica-hepática, por donde justamente se metaboliza la
Ciclosporina. En el paciente se vio que aumentaba el CL de la Ciclosporina ya que aumentaba la eliminación metabólica de la
misma.
Como vemos en el gráfico, en el caso de la Anfotericina B, en la mayoría de los casos el Clearance de la Ciclosporina tenía la
misma tendencia que la Creatinina (aumentos). Se entra en un ciclo, en el que debido a los niveles menores del fármaco
inmunosupresor, se tienen más chances de tener un rechazo.
Por otro lado, al final del gráfico se puede ver todo lo contrario. Se observa que el CL disminuyó. ¿Qué ocurrió? El paciente había
tenido hongos en la cabeza y había ido a ver un dermatólogo. Como a todo paciente inmunodeprimido, se le prescribió un
antimicótico de acción sistémica y no simplemente local por vía tópica, ya que este tipo de pacientes hay que evitar
complicaciones. El fármaco que el dermatólogo prescribió fue Ketoconazol vía oral, junto con un shampoo para la cabeza con
antimicótico. A los 15 días el paciente ingresó al Hospital en forma ambulatoria, en mal estado. Al medir las concentraciones de
Ciclosporina en sangre, estas daban muy altas. Sin embargo, al preguntarle al paciente si recién había tomado el fármaco este
respondió que no, por lo que no se trataba de una concentración máxima.
El Ketoconazol es un gran inhibidor enzimático, por lo tanto se inhibía el metabolismo de la Ciclosporina. Las altas
concentraciones de Ciclosporina generaban una gran nefrotoxicidad. Si bien dijimos para el caso anterior que la vasoconstricción a
nivel renal genera una redistribución de la sangre hacia el hígado (provocando así que disminuya la concentración), esto aquí no se
cumple ya que el metabolismo del hígado se encuentra todo inhibido: Aumentan las concentraciones de Ciclosporina.
Paso exactamente lo mismo con Claritromicina (fármaco para tratar infecciones bacterianas). Al igual que la Azitromicina, se
trata de un antibiótico inhibidor enzimático.
En estos casos, no podemos evitar tratar la infección, por lo que la decisión está en las dosis. Se baja la dosis de Ciclosporina
mientras que se siga el tratamiento con Ketoconazol o cualquier inhibidor enzimático. Otra opción, en el caso de la infección por
hongos, es usar Fluconazol (dentro del grupo, es el “menos inhibidor”) en vez de Ketoconazol, aunque se recomendaría de todas

112
formas hacer un seguimiento de las concentraciones de Ciclosporina por las dudas, ya que tiene un rango terapéutico muy
estrecho.
Debemos recordar que estos efectos además son muy dependientes del paciente. En algunos casos ocurren y en otros no, y en
los casos de pacientes con el sistema inmune deprimido, hay que tener un cuidado extra.

INTERACCIONES DE CICLOSPORINA

En el diagrama de la izquierda se muestran algunos fármacos, como el Ketoconazol, la

Claritromicina y el Allopurinol.
El Allopurinol lo debo administrar al paciente muchas veces, debido a que la
Ciclosporina produce hiperuricemia. Sabemos que se trata de un fármaco inhibidor
enzimático, que en su mecanismo de acción inhibe la xantina oxidasa.
Dado que la Ciclosporina se elimina por metabolización con la CYP3A4, todos estos
inhibidores enzimáticos provocan que aumenten los niveles de Ciclosporina,
provocando nefrotoxicidad.

NEFROTOXICIDAD
La fracción de gasto cardiaco que irriga distintos territorios fluctúa. Esto impacta en la disposición de drogas. Sustancias
depuradas principalmente por metabolización hepática e intestinal como la CyA sufren alteración de su eliminación cuando se
afecta el caudal sanguíneo de otro, como el riñón.
Se puede originar un aumento de la fracción de flujo sanguíneo al hígado y a la zona esplácnica por vasoconstricción de la
arteriola aferente del riñón producto de:
 ALTAS CONCENTRACIONES DE CyA
 OTRAS SUSTANCIAS NEFROTÓXICAS, como es el caso de ANFOTERICINA B.
 RECHAZO AL TRASPLANTE. En los rechazos al trasplante, también se tiene creatinina alta, pero en este caso no es porque
estamos en estado de nefrotoxicidad, sino que porque el riñón directamente ya no funciona. Se tienen vasoconstricciones
a nivel renal, llevando la sangre a otras partes del cuerpo.
 PREECLAMPSIA. Se trata de vasoconstricciones a nivel general que ocurren en mujeres embarazadas.
 REDISTRIBUCIÓN DE FLUJO SANGUÍNEO

 PACIENTE K.G. Abandono de medicación

Día 603 post trasplante:

Suspende paciente el corticoide y se le
diagnostica rechazo agudo de riñón. Se
instaura Metilprednisolona y anticuerpo
Monoclonal Muromonab.

Días 0-526:
Cr: 1.32 ± 0.33 mg%
Clop: 2.80 ± 0.83 mL/min/kg

Días 603-678:
Cr: 4.91 ± 2.44 mg%
Clop: 5.79 ± 2.66 mL/min/kg

Se constatan diferencias significativas

entre ambos periodos (p<0.001)

Este caso y el caso que vimos anteriormente, se trataron de trasplantes inter vivo, es decir, que un familiar les cedió un riñón.
La paciente K.G., luego de un periodo, decidió dejar la Prednisona (debido a los efectos secundarios que generaba en su cuerpo).
Tiempo después ingresa en estado ambulatorio, con valores muy elevados de Creatinina, y valores muy bajos de Ciclosporina. El
nivel elevado de creatinina se debía a que estaba haciendo un rechazo al órgano, por haber dejado uno de los medicamentos.
Tenemos entonces un rechazo que lo vemos por los altos valores de creatinina. Este rechazo provoca una gran vasoconstricción
a nivel renal, lo cual da una redistribución del flujo sanguíneo, aumentando así el CL de uno de los fármacos que damos como
inmunosupresor, la Ciclosporina.
En el gráfico se ve cómo van de la mano, CL de Ciclosporina y Creatinina.
Como vemos en las indicaciones de la derecha al gráfico, cuando la persona entra en este estado se le administra
Metilprednisolona, el corticoide que ya mencionamos anteriormente, para casos de rechazo, por vía intravenosa. Además se le
administra un anticuerpo monoclonal contra CD3, Muromonab.

113
 PACIENTE T.R. Terapia concomitante con atorvastatina

Si recordamos lo mencionado en el Tema 7 de la

primera mitad, las estatinas actúan a nivel
intrahepático inhibiendo la síntesis de colesterol.
Entre otros efectos, una de las cosas que generan
las estatinas en su mecanismo, es el aumento de
las LDL, sobre todo a nivel hepático. En otros
órganos puede ser que se produzca un aumento
de LDL, pero se cree que es momentáneo para
luego llegar al equilibrio de nuevo.
Sabiendo que la Ciclosporina puede entrar unida
a LDL, y sabiendo que a nivel hepático se da un
gran aumento de LDL por la Estatina, decimos que
entonces se da un aumento del CL de Ciclosporina,
como podemos ver en el gráfico en azul.

→ INTERACCIÓN CON ATORVASTATINA

Las flechas indican el período que el paciente recibió Atorvastatina

→ CICLOSPORINA Y ATORVASTATINA

Aumentan los receptores LDL, pero también aumenta la ciclosporina libre, y

ambas se pueden eliminar perfectamente.

114
 PACIENTE N.P. Terapia concomitante: inhibidor enzimático. Embarazo

Días 1417-1832: etapa de control sin

Allopurinol
Cr: 1.54 ± 0.30 mg%
Clop: 3.74 ± 0.64 mL/min/kg

Días 2100-3001: etapa 1 con efecto de

Allopurinol (300 mg/día)
(*) Cr: 1.89 ± 0.26 mg%
(*) Clop: 2.59 ± 0.63 mL/min/kg

Días 3175-3412: etapa 2 gestación y

Allopurinol (100 mg/día) y preeclampsia
(*) Cr: 1.86 ± 0.15 mg%
(*) Clop: 4.87 ± 1.38 mL/min/kg

(*) diferencia significativa con respecto a

control
Mujer embarazada que comienza a tomar
Allopurinol.
En una primera instancia en la que no se tomaba Allopurinol (Días 1417-1832), se usa como control. Podemos ver en los datos
presentados a la derecha del gráfico, una etapa 1 con efectos del Allopurinol, mientras se le administraban 300 mg/día, donde se
ve cómo aumenta la creatinina, y disminuye el CL de Ciclosporina. Esto se da porque el Allopurinol es inhibidor enzimático, como
ya mencionamos anteriormente.
Luego, en una etapa de gestación, se le disminuye a la paciente el Allopurinol bastante, pasando a 100 mg/día. Es en esta etapa
que aparece preeclampsia. Podemos ver en los datos, como la creatinina aumenta y el CL aumenta mucho. Esto va en contra de lo
que pensaríamos al tener un inhibidor enzimático.
Esto de porque, en el período de gestación hay:
• Aparición de un nuevo compartimiento al que es afín la CyA (feto)
• Aparición de otros órganos con capacidad metabolizadora creciente con la gestación (placenta). En la placenta hay CYP 3A4 y
Pgp, y a medida que va creciendo va aumentando el nivel enzimático.
• Aumento de la progesterona (placenta gran productora de estrógenos y progestágenos; la progesterona tiene mucho que ver en
lo que es la capacidad enzimática, aumentándola) y esto implica cambios en la capacidad metabólica hepática
• Preeclampsia: vasoconstricción a nivel renal
Todo esto es lo que hizo que aumente el CL cuando aumentó la creatinina, a pesar de tener el Allopurinol (aunque en dosis muy
pequeña).

INTERACCIÓN DE CyA CON ALLOPURINOL

CyA Y EMBARAZO

115
Las flechas indican período de gestación

CONCLUSIONES
El seguimiento de las concentraciones de CyA nos permitió analizar los cambios en el sistema paciente-medicamento ante
distintas situaciones: INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y VARIACIONES DEL CAUDAL SANGUÍNEO RELATIVO DESTINADO AL
HÍGADO y ZONA ESPLÁCNICA.
El seguimiento de los pacientes trasplantados renales permite optimizar la terapia con CyA, alcanzando niveles eficaces y
seguros de la misma

 Seguimiento de concentraciones de CyA en 14 pacientes trasplantados renales durante 1 año post injerto
Se muestran un conjunto de pacientes que fueron
monitoreados. En la gráfica está ilustrado cómo al aumentar la
creatinina sérica, aumenta el CL aparente, mostrándose una
cierta correlación entre estos dos parámetros.

¿En el transcurso de los días postransplante, la CyA adecua su

clearance y su biodisponibilidad por modulación de la CYP3A4
y/o P-gp, o el clearance de CyA se ajusta según la evolución
clínica del riñón injertado

 TACROLIMUS
En la imagen del mecanismo de acción mostrada más arriba para Ciclosporina, el Tacrolimus se ve como “FK” en violeta, por las
iniciales del primer fármaco que salió al mercado.
Actúa en un aparte posterior a donde actúa la Ciclosporina, pero termina haciendo lo mismo. En la actualidad se usa bastante
más el Tacrolimus en los trasplantes que la Ciclosporina, sobre todo a nivel hepático pero también a nivel renal.
A pesar de que la parte final del mecanismo de acción (inhibición de la Calcineurina) es igual, el Tacrolimus es mucho más
potente que la Ciclosporina.
Se une a una inmunofilina, pero no la misma de la CyA, sino que a una que se llama “inmunofilina que se una al Tacrolimus”,
mostrado en la imagen en rosado. Luego de unirse a la inmunofilina, hace exactamente lo mismo que la Ciclosporina, inhibe la
Calcineurina lo cual no permite desfosforilar el factor, etc.
Desde el punto de vista de su estructura química, es un macrólido.

 ELIMINACIÓN DE TACROLIMUS INCLUYENDO EL CAUDAL SANGUÍNEO HACIA LAS DIFERENTES REGIONES

Es eliminado por la CYP3A4 y la CYP3A5. La CYP3A5 tiene
polimorfismo y no se expresa de igual manera en todos los pacientes.
Además, la CYP3A5 es importante a nivel renal, si es que se expresa.
Esto implica que, de acuerdo a si se exprese o no en el individuo, la
eliminación del fármaco cambiará.
En la Ciclosporina vimos que su eliminación era prácticamente
hepática por completo. Sin embargo en este caso depende de si está o
no expresado el CYP3A5, ya que si lo está, entonces la eliminación será
parte renal y parte hepática, mientras que si el individuo no expresa la
isoenzima, la eliminación será hepática únicamente.

En la imagen de la derecha se puede ver el Tacrolimus y sus vías de

metabolización. En la CYP3A5 genera metabolitos desmetilados o
hidroxilados. La CYP3A4 genera el metabolito desmetilado pero no el
hidroxilado.

116
  PACIENTE E.M. Trasplante reno-páncreas
En un estudio análogo de lo mostrado para la Ciclosporina, se
estudió en este paciente la relación de la Creatinina y el CL del
fármaco, en este caso Tacrolimus.
Esto es importante ya que, como no se puede realizar un
polimorfismo de la CYP3A5, este estudio permite ver de forma
indirecta cómo elimina el fármaco el paciente.
El primer paciente, con trasplante reno-pancreático, vemos que
a medida que aumenta la creatinina, el CL va disminuyendo. Esto
nos dice que es un posible expresador de la CYP3A5, ya que se ve
que a nivel renal tenía una metabolización apreciable del fármaco.
Si el paciente se encuentra con creatinina alta, me indica que esta
con una función renal baja, y en el caso de que exprese una
enzima que metaboliza a ese nivel, esto implicara que se
metabolice menos, disminuya el CL (que es justamente lo que le
ocurre al paciente).

Posible expresador de la isoenzima CYP3A5 a nivel renal lo que lleva a una metabolización a ese nivel no despreciable
produciendo una disminución de concentración de Tacrolimus en sangre y un aumento en el aclaramiento con creatininas
normales.

 PACIENTE M.L Transplante renal

Este segundo paciente, estaba siendo administrado de forma concomitante Anfotericina B y Tacrolimus. El Tacrolimus, que
también es nefrotóxico, junto con la Anfotericina B, provoca un gran aumento de la creatinina.

DOSIS DOSIS DOSIS

DOSIS FK CASPOFUNGINA ANFOTERICINA B FLUCONAZOL
FECHA Cr (mg/dL) FK (ng/mL) (mg/día) (mg/día) (mg/día) (mg/día) Cl ap (L/kg/día)
05/05/2012
06/05/2012 100
07/05/2012 1,75 12,3 6 0 0 100 5,84
09/05/2012 1,73 13,5 4 5 0 3,54
11/05/2012 1,38 10,6 4 0 50 4,51
14/05/2012 1,53 3,2 4 0 50 14,9
16/05/2012 2,38 1,9 4 0 25 25,2
17/05/2012 2,2 2 5 50 0 29,93
22/05/2012 1,6 3,8 6 50 0 18,91
23/05/2012 1,42 8 50 0
24/05/2012 1,29 8 50 0
25/05/2012 1,01 4,5 8 0 0 21,28
12/07/2012 1,28 9,6 8 0 0 9,98

Como vemos en el gráfico, esto hace que aumente el CL de Tacrolimus.

Estos datos dan a entender que el paciente quizás no es expresador a nivel
renal de la CYP3A5, y realizaba el metabolismo simplemente a nivel hepático.

La administración concomitante de Anfotericina B y Tacrolimus lleva a una

disminución de la concentración de este en sangre total y a un aumento del
Clap debido a la nefrotoxicidad del antifungico y a una redistribución de flujo
sanguíneo al hígado aumentado el clearance, o sea que la expresión de
CYP3A5 a nivel renal debe ser nula.

 EVENTOS ADVERSOS DEL TACROLIMUS FALTA

 El más importante es que es Nefrotóxico. Es por esto que este fármaco NO puede ser administrado al mismo tiempo que la
Ciclosporina, y si el médico quiere cambiar un fármaco por otro, deberá esperar por lo menos 24 horas antes de hacer el
cambio; el individuo debe tener tiempo suficiente para depurar uno de los fármacos para poder recibir el siguiente para
evitar una nefrotoxicidad complicada.
 Hiperglicemia. De forma más importante que lo que provocaba la Ciclosporina.
117
  Hipertensión.
 Aumento de los triglicéridos y de colesterol, de forma muy similar a lo que ocurría con la Ciclosporina.

 Farmacocinética
 Se une a la albúmina y al ácido α1-glicoproteína. NO se une a las LDL, como lo hacía la Ciclosporina.
 Se absorbe a nivel de la primera porción del intestino delgado (como casi todos los fármacos que hemos visto en el curso)
 Es metabolizado por la CYP3A4 y CYP3A5 como ya fue mencionado anteriormente
 Es sustrato de la Pgp

Tanto la Ciclosporina como el Tacrolimus, inhiben el pasaje G0 en el ciclo celular. Otros fármacos que veremos a continuación,
actúan en otras partes, como el Sirolimus y Everolimus, inhibidores del mTOR.

 INHIBIDORES DEL mTOR .

 SIROLIMUS Y EVEROLIMUS
Son macrólidos
Una vez que estos fármacos ingresan al linfocito, al igual que los inhibidores de la Calcitonina, se unen a una inmunofilina. Más
específicamente, se unen a la misma inmunofilina que se une el Tacrolimus.
Evidentemente, luego de unirse a la inmunofilina, no inhiben la Calcitonina, sino que inhiben en etapas posteriores de la
activación inmunitaria. Inhiben luego de que la IL-2 se une al receptor (gran diferencia con los fármacos anteriores), mediante la
inhibición de lo que se llama el “mTOR”, que es un complejo proteico, “mammalian Target of Rapamycin”, es decir “Receptor de
Rapamicina de mamíferos”.
El mTOR lo que hace es regular una serie de proteínas que están implicadas en lo que es la traducción del ARN mensajero. Al
inhibir el mTOR se inhibe la síntesis proteica, inhibiendo la proliferación celular.
Actúan en la parte G1S del ciclo celular.
No son nefrotóxicos, por lo que SI se pueden combinar con alguno de los fármacos anteriores.
El problema más grande que se tiene con estos fármacos en cuanto a toxicidad, es la anemia y la trombocitopenia (disminución
de plaquetas). Otros eventos adversos son similares a los que vimos para los fármacos anteriores, como son: Aumento de los
triglicéridos y del colesterol. También presentan Hepatotoxicidad
La biodisponibilidad es baja.
Son metabolizados por la CYP3A4 y son sustratos de la Pgp.

 ANTIPROLIFERATIVOS .

Actúan en la fase S del ciclo celular, es decir, en etapas más avanzadas de lo que es la respuesta inmunológica.

118
 AZATIOPRINA

La Azatioprina es un derivado imidazólico

de la 6-mercaptopurina (antineoplásico).
Comúnmente, pasa por el glutatión a nivel de
los tejidos y va liberando 6-mercaptopurina.
Actúa inhibiendo la síntesis de ADN.
El problema que se tiene con este fármaco,
es la gran mielosupresión que produce. Otro
de los problemas importantes de este
fármaco es que si el paciente presenta
hiperuricemia (muy común ya que varios de
los fármacos en el tratamiento de
inmunosupresión la producen), debe ser
tratado con Allopurinol. El Allopurinol como
dijimos, es un inhibidor enzimático, más
específicamente un inhibidor de la xantina
oxidasa, una de las formas de metabolismo
de la 6-mercaptopurina para pasar a ácido
tioúrico. La inhibición de esta enzima provoca un aumento de las
concentraciones de 6-mercaptopurina. Es importante en los momentos
en que se deba usar esta combinación de fármacos, cuidar las dosis.
Disminuir la dosis de Azatioprina.

Se elimina por riñón.

Tiene una biodisponibilidad de 85%

 MICOFENOLATO DE MOFETILO
Inhibe la inosinmonofosfato-deshidrogenasa (IMPDH), que trasforma el monofosfato de inosina a monofosfato de guanosina.
Eso es la síntesis de novo de purinas.
Siempre hay vías de “salvataje”. Hay otra vía que puede funcionar al inhibir la vía de IMPDH. La otra vía, pasa la guanina a
guanina monofosfato (GMP) por medio de una
fosforribosiltransferasa (la Hipoxantina-
guanina fosforribosiltransferasa).
A nivel de los linfocitos, la vía importante
para las purinas es la vía de la biosíntesis de
novo, es decir aquella que se ve inhibida por el
MMF. La vía de salvataje es minoritaria. Esto
hace que en los linfocitos se inhiba la síntesis
de purinas.

Es una prodroga. Se hidroliza por esterasas

hepáticas para formar el ácido micofenólico. El
ácido micofenólico se puede unir a
glucoronidasas, es metabolizado en el hígado
por Glucuronidación del grupo hidroxilo
fenólico y transformándose en ácido
micofenólico glucuronidado,
farmacológicamente inactivo.
Este ácido micofenólico glucuronidado,
puede luego ir al hígado, bilis, intestino y
cortarse mediante glucoronidasas y volver a
entrar como ácido micofenólico. Esto significa
que tiene circulación entero-hepática,
haciendo que, al realizar las curvas de concentración el fármaco se vea un segundo pico que indica una nueva absorción. Este
segundo pico es bastante menor, porque en este segundo caso lo que se absorbe es el ácido micofenólico, cuya entrada es
bastante menor que la del Micofenolato de Mofetilo MMF.

119
 Mechanism of action of mycophenolate
mofetil. The salvage pathway of purine
synthesis in lymphocytes is less active than
the de novo synthesis of purines. Inosine
monophosphate is converted to guanosine
monophosphate by inosine monophosphate
dehydrogenase. During T-cell activation, the
activity of both types I and II inosine
monophosphate dehydrogenase enzymes
increases by tenfold. Mycophenolate mofetil
is converted in the liver by ester hydrolysis to
mycophenolic acid, which in turn non-
competitively and reversibly inhibits types I
and II inosine monophosphate dehydrogenase
activity during DNA synthesis in the S phase of
the cell cycle. In the salvage pathway, guanine
is converted to guanine monophosphate by
the enzyme hypoxanthine-guanine
phosphoribosyltransferase

 Las interacciones que puede tener son:

o RESINAS. Seguramente el paciente las esté usando por trastornos de lípidos, a lo mejor causado por otro fármaco
inmunosupresor. El uso de resinas, como Colestiramina, implica que éste absorba cualquier compuesto ácido que encuentre,
por lo que su coadministración con MMF puede estar disminuyendo la biodisponibilidad del fármaco inmunosupresor, es
especial en el momento del segundo pico recién mencionado, en el que se tiene ácido micofenólico. Disminuye el AUC.
o GANCICLOVIR. Para CMV. Este fármaco produce anemia al igual que el Micofenolato de Mofetilo. El MMF también produce
trastornos gastrointestinales importantes.
o ACICLOVIR. Por competencia en la Glucuronidación, ya que ambos fármacos lo hacen.

 GLUCOCORTICOIDES .

Hablaremos simplemente dónde actúan como inmunosupresores, pero se deben tener en cuenta además todo lo visto en
efectos adversos en el Tema 9: Corticoides.
Hay dos lugares importantes en que actúan los corticoides como inmunosupresores:
 Inhiben la primera etapa en la interacción macrófago linfocito. Esto implica que bloquean la liberación de interleuquinas 1 y 6
(sobre todo la IL-6) y el factor de necrosis tumoral TNF por las células presentadoras de antígenos.
 Actúan a nivel nuclear bloqueando la transcripción génica de IL-2

Debemos recordad que además, los glucocorticoides pueden producir apoptosis, muerte celular programada, en las distintas
etapas del ciclo de diferenciación linfocitaria.

 ANTICUERPOS .

No hablaremos mucho de los policlonales, ya que estos no tienen prácticamente uso. Son más tóxicos y menos eficaces.
-globulina antitimocítica (contiene Anticuerpos que se ligan a CD2, CD3, CD4, CD8 y otros.)
-Fiebre, escalofríos, anti anticuerpos

Los anticuerpos monoclonales que se tienen son tres: Muromonab, Daclizumab y Basiliximab. Por ser monoclonales, tienen
especificidad respecto del blanco más limitada.

120
 MUROMONAB
Primero que salió al mercado como monoclonal, mucho más específico que los policlonales.
Es un anticuerpo contra CD3. Produce internalización del receptor antigénico TCR. Esto hace que el linfocito pierda la capacidad
para activarse.
El problema que tiene es que puede producir determinados trastornos. Primero, este anticuerpo daba un síndrome
momentáneo de elevación de citoquinas e interleuquinas, lo cual iba en contra de lo buscado. Se lo llamaba el “síndrome de la
primera dosis”. Lo que se hacía para evitar esto era dar previamente corticoides al paciente, ya que estos bloquean todo.
Otro problema que complicaba mucho al médico tratante, era la formación de anti-anticuerpos, lo que hacía que el Muromonab
ya no se pueda administrar una segunda vez. A partir de este problema fue que, mediante modificaciones con tecnología
avanzada, se sintetizaron nuevos anticuerpos parcial o totalmente humanizados, evitando la formación por parte del organismo
de anticuerpos contra los anticuerpos tomados exógenamente.

 DACLIZUMAB Y BASILIXIMAB
Actúan contra el receptor de IL-2; evitan que esta interleuquina se una a su receptor, no dejando que se dé la cascada en
respuesta.
Se unen a la subunidad α del receptor de interleuquina 2. Esta subunidad α solo aparece cuando el linfocito está activado, por lo
que no se unirá en cualquier momento.
Tienen mucho menos complicaciones que aquellos que son menos específicos (policlonales) y aquellos no humanizados (como
Muromonab). Daclizumab es parcialmente humanizado y Basiliximab es totalmente humanizado.

121
122
 Tema 15 – ANTIBIÓTICOS
 ORIGEN
 NATURALES: Sintetizados por organismos vivos (ej. penicilinas, Polimixina, cloranfenicol)
 SEMISINTÉTICOS: Modificaciones químicas de moléculas sintetizadas por organismos vivos (ej. Ampicilina, cefalosporinas)
 SINTÉTICOS: Generados totalmente por síntesis química (ej. Sulfonamidas, Quinolonas)

Se considera la edad del huésped porque los ancianos y los

recién nacidos tienen la función renal disminuida y
también pueden tener la capacidad metabólica disminuida.
También hay pacientes que tienen el pH estomacal
aumentado y esto puede afectar la biodisponibilidad de las
penicilinas ya que estas son sensibles a hidrólisis ácidas.
Sitio de la infección: importa la irrigación de los tejidos
para determinar el tipo de antibióticos que se dan.
Sistema inmune del paciente: los antibióticos
bacteriostáticos (no provocan la muerte, solo inhiben el
crecimiento de los microorganismo) necesitan de un sistema inmune competente.
Es más fácil la penetración del antibiótico por la BHE en niños (tener cuidado).
Embarazadas: algunos antibióticos llegan a la leche materna o atraviesan placenta.
Actividad antimicrobiana: que sea bactericida o bacteriostático depende mucho del mecanismo de acción.
Lo primero que hay que hacer antes de encarar una terapia antimicrobiana es confirmar que se trata de una infección de origen
bacteriano. Fiebre es el principal síntoma.

 ESPECTRO DE ACCIÓN
ESPECTRO REDUCIDO: Son activos selectivamente frente a un grupo determinado de bacterias.
• Ej. Vancomicina: Cocos Gram (+)
• Gentamicina: Bacilos Gram (-)
ESPECTRO AMPLIADO: Presentan actividad frente a la mayor cantidad de los grupos bacterianos de importancia clínica.
•Ej. Ampicilina: Cocos Gram (+) y (-) y algunos Bacilos Gram (-)

Ampicilina o amoxicilina: es de espectro ampliado pero no es de amplio espectro porque no ataca Pseudomona ni Kleibsella.
Amplio espectro sería algo que puede matar a todo. Tiene amplio espectro con respecto a la penicilina G.
Las que son de amplio espectro son las tetraciclinas pero como ya desarrollaron tanta resistencia hoy en día no se usa, entonces
ERAN de amplio espectro.

En las Gram - hay proteínas integrales

de membrana (con un tamaño de poro
determinado que puede funcionar
como una especie de tamiz para
algunos solutos, son como las porinas)
y por medio de ellas los antibióticos
van a acceder a la bacteria.

ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA
BACTERICIDA
• Provoca muerte del microorganismo
BACTERIOSTÁTICO
• Inhibe crecimiento y replicación bacteriana
• Necesita de un S.I. competente

123
 MECANISMO DE ACCIÓN
 Inhibición de la síntesis de pared celular
• G (+): formado por capa de peptidoglicano
(mureína).
• G (-): formado por capa externa de LPS
Ejemplo: β-lactámicos, Vancomicina
La pared de la membrana es la que le da
forma, rigidez y protección de la lisis osmótica a
la batería. Por lo tanto hay antibióticos que
tratan de destruirla o interrumpir su síntesis
inhibiendo el entrecruzamiento de la mureina
(ej.: β-lactámicos y Vancomicina).
 Desorganización de la membrana
citoplasmática
• Conducen a la lisis celular.
Ejemplo: Polimixina
Aminoglucósidos también están involucrados
en la desorganización la membrana celular
aunque este no es el principal mecanismo de
acción que tienen. Están involucrados en la
inhibición de la iniciación de la síntesis proteica
(unidad 30S).
 Inhibición de la síntesis proteica
• Iniciación: unión a la subunidad 30 S
• Elongación: unión a la subunidad 50 S
Ambas
 Interacción en la síntesis y/o metabolismo de ácidos nucleicos
• RNA-polimerasa: Rifampicina
• DNA-girasa: Quinolonas
• Sulfas: Antimetabolito. Son un bioisostero del PABA y se asocian con Trimetoprim.

 ASOCIACIÓN DE ANTIBIÓTICOS
Infecciones mixtas o complicadas. La asociación de antibióticos se justifica cuando hay infecciones mixtas por varios
microorganismos o cuando son complicadas porque se pueden producir sinergismos.
Pacientes inmunodeprimidos e infecciones de etiología determinada. En pacientes inmunodeprimidos los antibióticos se dan de
modo profiláctico, por ejemplo luego de trasplantes se dan sulfas para prevenir infecciones en estos pacientes tan sensibles.
Reducción de la toxicidad.
Generación de sinergismos

Ejemplo de sinergismo: asociación de un β-lactámico con un Aminoglucósido. Los Aminoglucósidos son activos frente a G-, por lo
tanto no se asocian para ampliar el espectro sino que se busca asociar mecanismos de acción. Los β-lactámicos rompen la pared
del G+ y así el Aminoglucósido puede entrar y actuar por otro mecanismo. En este caso se estarían asociando dos bactericidas, que
es lo que se debe hacer. No tiene sentido asociar un bactericida con un bacteriostático porque el primero mata a los
microorganismos y para hacer esto necesita que los microorganismos estén en fase de crecimiento activa. El segundo actúa
inhibiendo el crecimiento.
Otro caso de sinergismo es el sulfametoxazol con trimetoprim, se bloquea la misma vía en dos lugares distintos.

» ENDOCARDITIS INFECCIOSA .

 Infección en la superficie endotelial de las válvulas cardíacas.

 Común en pacientes con recambio valvular o abuso de drogas IV.
 Lesión característica: vegetación – acúmulo de fibrina –
bacterias: impiden acceso de ATB al MO
→ Tratamientos prolongados
→ Altas dosis
→ Politerapia

La enfermedad endocarditis infecciosa no es prevalente (no es

común o frecuente) pero es grave, si no se trata es mortal. Se dan
varios tipos de antibióticos y combinaciones de ellos para poder
combatirla. Es una infección que tiene mayor incidencia en
pacientes que han sido sometidos a cirugías cardiacas, que tienen
catéteres permanentes o que están en diálisis.

124
 La endocarditis es una enfermedad que se produce como resultado de la inflamación del endocardio, es decir, un proceso
inflamatorio localizado en el revestimiento interno de las cámaras y válvulas (bien sea nativas o protésicos) cardíacas. Se
caracteriza por la colonización o invasión de las válvulas del corazón formando vegetaciones compuestas por plaquetas, fibrina y
microcolonias de microorganismos y, ocasionalmente, células inflamatorias.
Fibrinas: proteínas de la coagulación. Las bacterias acumulan esto y así dificultan el acceso del antibiótico al lugar donde se
asienta la infección. Por eso se necesitan tratamientos prolongados de altas dosis y en general politerapia (asociación de más de
un antibiótico).

EJEMPLOS DE TRATAMIENTO
Enterococo o estreptococo
Válvula Nativa
→ Ampicilina + Gentamicina (Gentamicina es un Aminoglucósido)
Válvula protésica < 1 año
→ Vancomicina + Rifampicina + Aminoglucósido
Válvula protésica › 1 año
→ Vancomicina + Rifampicina + Cefalosporina 3era generación.
S aureus sensible a Meticilina (puede serlo o no)
→ Cefalotina + Rifampicina + Gentamicina
SAMR (Staphylococcus aureus Meticilino Resistente)
→Vancomicina + Rifampicina + Gentamicina

» BETALACTÁMICOS .

Una de las primeras opciones para tratar la endocarditis es usar β-lactámicos.

 Potente acción bactericida. Son los de mayor uso en la clínica actual porque tienen una
potente actividad bactericida
 Amplio espectro. Gram negativo y positivo.
 Derivados que resisten inactivación enzimática. Hay derivados de penicilina que resisten a la
inactivación por hidrólisis acida, por lo tanto pueden ser administrados por vía oral. También hay
derivados que resisten a la inactivación enzimática (una de las mayores causas de resistencia a
los β-lactámicos es la producción de β-lactamasas por parte de los microorganismos).
 Características Farmacocinéticas. Tienen una buena penetración tisular salvo en el caso de la
BHE.
 Escasos efectos adversos. Tienen escasos efectos adversos porque actúan sobre blancos
celulares que no están presentes en el huésped.

Dentro del grupo están los inhibidores de las β-lactamasas no tienen actividad antimicrobiana pero si potencian la acción de los
antibióticos. Por eso se dan en combinación con los β-lactámicos.

 MECANISMO DE ACCIÓN
 Inhibición de las etapas finales de la síntesis de mureína (polímero esencial de pared celular)
 Activación de sistemas auto líticos
 Actúan en bacterias en fase crecimiento

Recordar que los β-lactámicos actúan en fase de crecimiento activo, por eso nunca se combinan con bacteriostáticos.

ESTRUCTURA BÁSICA PARED BACTERIANA

La mureina está compuesta por dos
monómeros: N-acetilmuramico y N-
acetilglucosamina (NAM y NAG). El grupo
acido del N-acetilmuramico esta
esterificado con un pentapéptido que
está formado por L-Alanina, D-
Glutamina, DAP (Ácido diaminopimélico)
y un dipéptido de D-ala. Este aminoácido
DAP (el que está en posición 3) es
importante porque su cadena N lateral
va a ser la que forma con el residuo de D-
ala (en posición 4) el entrecruzamiento
que es el paso final de la síntesis de la pared.

125
 Esquema de la síntesis de la
pared que consta de 4 fases. Fase
1: es la síntesis de los
precursores que forman el
pentapéptido, NAM y NAG. Fase
2: unión del NAM y NAG. Luego
se van añadiendo de a uno los
aminoácidos del pentapéptido,
salvo D-ala D-ala que se añade en
la fase final como dipéptido. Esto
se une al bactoprenol (lípido de
membrana de la cara interna) y
así migra a la cara externa de la
membrana citoplasmática para
luego ahí polimerizarse.

La última fase es la del

entrecruzamiento y es
donde actúan los β-
lactámicos. Estos inhiben
el entrecruzamiento
(síntesis de la pared),
entonces la bacteria muere
por lisis.

Similitud estructural entre el dipéptido D-Ala-D-Ala y el anillo β-

lactámico

→ PENICILINAS .

Cadena lateral R determina características farmacocinéticasy actividad

antimicrobiana

Se modifica la cadena del enlace peptídico (R) para obtener penicilinas con
diferentes características.

126
NO TERMINE DE PASAR ESTA CLASE NUNCA. PERDÓN 
APUNTES DE DIAPOSITIVAS
Diapositiva 25: Penicilina G NO se da vía oral. Se da cuando es importante mantener por tiempos prolongados niveles efectivos,
sin importar que esos niveles estén muy por arriba del nivel mínimo que se necesita para que el antibiótico sea efectivo. Se
necesita que esté presente por mucho tiempo y no importa que los niveles sean altos. La bencilpenicilina puede durar 15 a 30 días
en plasma luego de la administración IM. Ej.: de fármaco en el mercado: Benzetacil (es una suspensión).
Ampicilina también se puede dar por IV.

Diapositiva 26: La meticilina no se da por vía oral, se usaba antes para tratar al staphilococus aureus pero logro desarrollar un
mecanismo resistencia porque modifico el sitio de acción (modifico las proteínas fijadoras de penicilina). No desarrollo resistencia
por volverse resistente a las β-lactamasas.

Diapositiva 27: Pseudomona y Kleibsella son microorganismo rebeldes.

Diapositiva 28: salvo la penicilina G que permanece circulando en sangre por un largo tiempo, las penicilinas tienen semividas
cortas.
Tienen un efecto post-antibiótico (EPA) breve. El efecto post antibiótico significa que se puedo observar que luego de la
exposición, a las bacteria les toma un tiempo poder volver a entrar en fase de crecimiento una vez retirado el antibiótico. O sea,
que una vez retirado el antibiótico igual permanece el efecto durante un tiempo. Este efecto post antibiótico es significante en los
macrólidos pero no en las penicilinas porque su efecto es de un par de horas (un poco más para los Carbapenem). Por lo tanto,
esto sumado a que tienen semividas cortas obliga a que las administraciones sean bastante frecuentes (porque el efecto de
inhibición del crecimiento dura unas pocas horas).

Diapositiva 29: la administración de altas dosis en la endocarditis se da principalmente por IV.

Mal pasaje a través de BHE: no son buenos para tratar infecciones del SNC aunque la permeabilidad de la barrera mejora en
procesos inflamatorios (ej: cuando hay meningitis infecciosa). Pero en cuanto se le comienza a dar dexametazona para revertir la
inflamación, el antibiótico pasa menos! Entonces, a veces se tienen que dar dosis muy altas y se puede inyectar directo al SNC
porque las dosis tan altas pueden jorobar a nivel sistémico (riñón, hígado, etc).

Diapositiva 30: el shock anafiláctico se suele dar de manera inmediata luego de la primera administración. Siempre hay que
dejarlo en observación al paciente durante la primera hora de la administración.

Diapositiva 31: Encefalopatía (convulsiones) son raras. Pero ojo en el viejo que es insuficiente renal porque tiene una mayor
redistribución de flujo sanguíneo al SNC y ahí se pueden dar convulsiones (es raro pero se puede dar en personas añosas).

Diapositiva 32: Las β-lactamasas son secretadas por los microorganismo

Modificación del sitio de acción: por ejemplo la modificación de la proteína fijadora de penicilina en el caso de las penicilinas.
Lo principal para evitar la aparición de resistencia es el uso racional de los antibióticos una vez que se confirma que la etiología de
la fiebre es de origen bacteriano. Hay que decidir si se comienza o no con un tratamiento empírico, viendo cual es el
microorganismo que más frecuentemente origina infecciones en el lugar que presenta el paciente la infección. Si se decide por un
tratamiento empírico, se empieza atacando al microorganismo más común con un antibiótico de amplio espectro. Se debe esperar
a los estudios que indiquen de que microorganismo se trata y ahí recién si se pasa a usar un antibiótico lo mas especifico posible,
de espectro reducido, bactericida, para evitar la aparición de resistencias.

Diapositiva 34: las cefalosporinas también son un antibiótico de origen natural. La diferencia con las penicilinas es que tienen un
anillo de 6 miembros anexo al anillo β-lactámico en vez de uno de 5.

Diapositiva 37: aporte de marta

Cefalosporina: tienen semividas cortas como las penicilinas. Pero hay algunas como la Ceftriaxona que tiene una semivida de más
o menos 8 horas y es bastante usada para meningitis en niños/bebes (en general se reserva para este uso). Su mayor semivida
permite no darla tan frecuentemente, más allá de que tiene una mejor penetración que otras cefalosporinas.
Ceftazidime está reservada para presudomonas (son microorganismo muy difíciles) y se la da por IV. Sino también se puede dar
alguna penicilina como la carboxipenicilina.

Diapositiva 38: Pseudomonas aeruginosa es un microorganismo muy rebelde.

Diapositiva 39: Las modificaciones en sus cadenas le confieren sus características PK y actividad antimicrobiana, sobre todo la
que está en posición R2.
Tienen eliminación por excreción renal principalmente pero algunas sufren desacetilaciones y sus metabolitos son activos y de
mayor duración (esto permite aumentar los intervalos de administración).

127
Diapositiva 40: las reacciones adversas son bastante parecidas a las de las penicilinas, sobre todo la hipersensibilidad (en muchos
casos tienen reactividad cruzada con las penicilinas).
Candidiasis: infección por un hongo.
Diapositiva 41: Única que tenemos en plaza: Cefaperazona. Hay que tener cuidado porque puede traer hemorragias. Por lo tanto,
mucho cuidado con administrarlo a pacientes que están anticoagulados. Se puede dar vitamina K si se quieren coadministrar, pero
igual hay que tener cuidado.

Diapositiva 43: son mucho más recientes, derivados de un hongo. En nuestro mercado solo hay dos disponibles: Imipenem y
Meropenem.
Reservados para uso en CTI: solo para pacientes críticos, solo se dan por IV!
Efectos adversos generales: nauseas, vómitos, diarrea (trastornos gastrointestinales). Excepción: el imipenem da convulsiones.

Diapositiva 44: Únicamente se administran por IV, no se absorben para nada por vía oral.
Tienen buena difusión al líquido encefaloraquideo, por lo que se pueden utilizar para el tratamiento de las meningitis infecciosas.
AG: aminoglucosidos.

Diapositiva 45: el grupo señalado por la línea punteada en la molécula hace que el imipenem de convulsiones porque puede
actuar como antagonista de GABA. Las convulsiones son el efecto adverso más notable que tiene el imipenem.
Se ha desarrollado resistencia a pesar de su uso reducido y reservado solamente para pacientes críticos.
Aunque tiene excreción renal, en general se coadministra con cilastatina porque el imipenem tiene metabolismo renal. La enzima
Dihidropeptidasa I renal genera un metabolito que es neurotóxico. Entonces, para evitar esta nefrotoxicidad se coadministra
cilastatina para impedir este metabolismo.

Diapositiva 46: Meropenem no es sustrato de la enzima Dihidropeptidasa I renal. No presenta convulsiones porque su
sustituyente de cadena tiene mayor volumen y es menos básico que el anterior, por lo tanto no va a poder actuar sobre GABA.
Disminuye los niveles de acido valproico (es común que en pacientes con infecciones a nivel del SNC presenten convulsiones y se
les administre anticonvulsivantes).

Diapositiva 47: Monobactam, marca comercial: aztreonam. No presenta hipersensibilidad como las penicilinas, por lo tanto se da
cuando los pacientes presentan reacciones con penicilina. Cuando los pacientes son sensibles a penicilinas, se los pasa a otro
antibiótico. Cuando el uso de penicilinas no se puede evitar, existe la posibilidad de desensibilizar al paciente: empezar con dosis
pequeñas e ir dando dosis crecientes de penicilinas para desensibilizarlo.

Diapositiva 49: los inhibidores de β-lactamasas no poseen actividad antibacteriana propia pero potencian mucho el efecto de los
β-lactámicos porque son metabolitos suicidas (son más afines a las β-lactamasas, por lo tanto las ocupan para dejar más
disponible al antibiótico para actuar).

APORTE FINAL DE MARTA:

No se usan todos estos fármacos para endocarditis. Por ejemplo, si se introducen los β-lactámicos, se dan todo β-lactámicos. Los
β-lactámicos están muy presentes en el tratamiento de endocarditis y a muy altas dosis, como por ejemplo 4g de ampicilina
porque se necesitan concentraciones muy altas porque es jodido atravesar y llegar hasta donde está la infección. En general el
tratamiento es de larga duración, puede llegar a meses. Lo más común es dar un β-lactámico (ampicilina por lo general)
combinado con un Aminoglucósido o con Vancomicina por IV (requieren internación). IMPORTANTE: El tratamiento es de altas
dosis y prolongado porque si no el individuo muere! Es alta la mortalidad por endocarditis. Endocarditis: es común cuando se da
un recambio de válvulas porque es algo extraño que aparece a nivel cardiaco y en general los catéteres agarran microorganismo
En Uruguay no es tan común que se depositen microorganismo en el corazón por drogas IV porque no tenemos tanto usuarios de
drogas intravenosas.
Las penicilinas aún son primera opción en muchas patologías infecciosas en Uruguay porque no se ha generado tanta resistencia.
Cloranfenicol: produce síndrome de niño gris(queda cianótico) porque el niño tiene un sistema metabólico inmaduro y no lo
puede eliminar bien.

128
Diapositiva 1: titulo del tema. Sigue con el tratamiento de endocarditis que no es una enfermedad muy prevalente pero la damos
igual. Ya vimos las penicilinas, en esta clase vemos la vancomicina (pertenece al grupo de los glucopéptidos) que generalmente se
asocia a las penicilinas en este tratamiento.

Diapositiva 2: de los dos glucopéptidos presentados en la figura, el más usado es la vancomicina. La vancomicina tiene la ventaja
de ser resistente a b-lactamasa y en el tratamiento de endocarditis se la asocia generalmente a penicilinas de altas dosis
(ampicilina, rifampicina, gentamicina).

Diapositiva 5: se empieza el tratamiento empírico cuando aparecen síntomas de infección como la fiebre.
Se usa en la meningitis y en la ventriculitis. Cuando el paciente tiene ventriculitis, es preferible cuando se pueda, hacer
administraciones directamente en la cavidad ventricular cerebral (si ya los pacientes tienen derivaciones es mejor) porque la
vancomicina no permea bien la BHE.
El microorganismo C difficile es muy difícil, muy complicado. Entonces se da la vancomicina por vía oral (aprovechando que no se
absorbe bien en la BHE) para que haga un efecto local.

Diapositiva 6: SIEMPRE se administra por vía parenteral, salvo que se busque la acción local en el caso de alguna infección a nivel
intestinal como la Colitis pseudomembranosa. Se puede dar intermitentemente IV, por lo tanto una gran ventaja que presenta es
el ajuste posológico.
Tiene buena difusión tisular pero como no tiene una buena permeabilidad de la BHE no alcanza buenas concentraciones a nivel
del líquido encefaloraquideo. Se mejora su baja permeabilidad cuando hay inflamación meníngea, pero como a la vez en general
se administra dexametazona, el efecto antiinflamatorio del corticoide estaría contrarrestando la buena permeación que puede
tener el antibiótico. Por eso, cuando se puede, se recurre a la administración directa en el sitio de infección.
Tiene una semivida más bien corta.
Requiere ajuste en pacientes con IR: a pesar de ser nefrotóxico, se usa mucho en pacientes con insuficiencia renal porque son los
que tienen catéteres o están en hemodiálisis.
No se sabe bien aun si la vancomicina es removible por hemodiálisis (HD). Los libros dicen que no pero en la clínica se ve que la
concentración baja bastante en la hemodiálisis, depende mucho de la membrana que se use. Se está viendo que las nuevas
membranas pueden remover bien a la vancomicina.
La vancomicina se monitorea y esto se puede hacer en valles (las predosis) o en picos.

Diapositiva 7: no se puede administrar IM porque produce necrosis en el tejido en el que se administra.

WIKIPEDIA: la flebitis es la inflamación de la pared de una vena, tipología concreta de trombosis. Algunos de los síntomas de la
flebitis son que la zona se encuentre roja, caliente y con dolor.

Síndrome de cuello rojo: puede dar hasta hipotensión. Se contrarresta haciendo una perfusión lenta del antibiótico (1hr más o
menos).
Nefrotoxicidad: se potencia con la administración de otros nefrotóxicos como aminoglucosidos o anfotericina.

Diapositiva 8: también se ha comenzado a ver la aparición de resistencia en los tratamientos con vancomicina.

Diapositiva 9: la teicoplanina también se elimina por vía renal y tiene menos efectos tóxicos (no se da el síndrome del cuello rojo).

Diapositiva 11: los aminoglucosidos son policationes (están cargados positivamente) y esto tiene que ver bastante con los efectos
adversos que presentan.
Su acción es dependiente de la concentración. En cambio, los β-lactámicos no dependen tanto de la concentración sino de que
estén presentes el tiempo suficiente en concentraciones eficaces (por encima de la concentración mínima bactericida).
Son independientes de la fase del ciclo vital de la bacteria. En cambio, los β-lactámicos necesitan que los microorganismo estén en
fase de crecimiento para actuar.
También se monitorean porque son de estrecha ventana terapéutica.

Diapositiva 12: Amikacina y Gentamicina son los más usados.

2+ 2+
Diapositiva 13: al ser policationes, desplazan Ca y Mg y esto está relacionado con su poder antibiótico. Es uno de los
mecanismos que le permite ser bactericida e inhibidor de la síntesis de proteínas (más adelante se va a ver que los otros
inhibidores de la síntesis de proteínas son solo bacteriostáticos, no bactericidas).

Diapositiva 14: la figura muestra como el aminoglucosido por varios mecanismos produce el final prematuro de la síntesis.

Diapositiva 16: No absorbibles por vo: el alto grado de ionización hace que la molécula no pueda atravesar las membranas. Tienen
una baja difusión tisular porque son muy polares. No atraviesan bien la BHE, salvo en recién nacidos (RN).
Buena acumulación en corteza renal: son apropiados para infecciones en el tracto urinario. Se necesitan ajustes de dosis en caso
de los recién nacidos y en caso de insuficiencia renal (RN e IR) porque su vida media se prolonga mucho.

129
Diapositiva 17: la ototoxicidad se ve más en los tratamientos prolongados y a altas dosis. Su mecanismo de acción tiene que ver
con el carácter de polication que tienen. Se unen al fosfatidilinositol, provocando una perturbación de la membrana que termina
provocando una lesión irreversible. El mismo mecanismo de acción se ve en la nefrotoxicidad, pero en este caso es reversible.

Diapositiva 18: el bloqueo neuromuscular también tiene que ver con la capacidad que tienen los aminoglucosidos de ocupar el
2+
lugar del Ca . Se presenta cuando hay una administración muy rápida que provoca grandes concentraciones a nivel de la placa
2+
motora. Se puede revertir con la coadministración de Ca .

Diapositiva 19: la principal resistencia se presenta por la modificación de las proteínas de membrana del canal de porina, por lo
tanto la bacteria queda impermeable al antibiótico.
La sinergia que presenta la vancomicina o penicilinas con los aminoglucosidos no es por ampliación del espectro, sino que al
romper la pared le doy acceso a los aminoglucosidos al interior de la célula (la hago permeable a G+).

Diapositiva 20: infecciones del tracto respiratorio.

Diapositiva 21: es común en pacientes internados entubados (por eso dice adquiridos en la comunidad).

Diapositiva 22: el tipo de microorganismo que provoque la infección depende mucho del tipo de huésped y de sus características.

Diapositiva 23: Dependiendo del huésped, algunos microorganismo atacan más a los fumadores, otros a los ancianos, etc.
También de esto va a depender el plan terapéutico.

Diapositiva 24: Lo más común para infecciones leves o moderadas en pacientes sanos (sin ninguna enfermedad concomitante) es
empezar tratamiento con Amoxicilina o cefalosporina de II G (segunda generación). Si no funciona, se pueden asociar macrólidos
que tienen muy buena penetración o nivel pulmonar.
IBL = inhibidores de las β-lactamasas.

Diapositiva 25: En algunos casos también se utilizan las Fluorquinolonas (FQ).

Imipenem: se usa para casos graves. Está reservado únicamente para uso en pacientes críticos.

Diapositiva 26: los macrólidos son de uso común en el tratamiento de las enfermedades respiratorias.

Diapositiva 28: los primeros macrólidos eran inestables por vía oral.
Presentaban muchas interacciones farmacológicas porque eran grandes inhibidores enzimáticos. Esto se intentó mejorar aunque
la claritromicina todavía es un inhibidor enzimático.

Diapositiva 31: en el mercado está la azitromicina, claritromicina y espiramicina.

La azitromicina tiene una semivida muy larga de 60 hrs y esto combinado con que tienen un efecto post antibiótico (EPA)
prolongado, se permiten que se hagan tratamientos cortos (durante 3 o 5 días). Es el típico fármaco que te recomienda el médico
tomar por unos pocos días para una infección. Como son tratamientos cortos, la azitromicina no se usa para endocarditis! Es
excelente para neumonías pero también se usa para otras cosas.
La intolerancia gastrointestinal es un clásico efecto adverso de los macrólidos.
La azitromicina tiene de bueno que no aumenta niveles de otros fármacos porque no es inhibidor enzimático. Según Marta esta
cuestionado el hecho de que no sea inhibidor enzimático porque la eritromicina si lo es y tienen estructuras muy similares.

Diapositiva 32: la claritromicina se usa mucho en pacientes trasplantados pero hay que tener mucho cuidado porque es un gran
inhibidor enzimático. En estos casos se debería bajar la dosis de los inmunosupresores y de otros fármacos cuando se empieza la
terapia con claritromicina.

Diapositiva 33: el tratamiento en embarazadas con espiramicina es algo profiláctico (preventivo), no cura al feto en el caso de que
se haya infectado pero previene bastante la transmisión madre-hijo. Se usa cuando se detecta que la mujer embarazada tiene
toxoplasmosis.

Diapositiva 35: las tetraciclinas tienen muy poco uso hoy en día (su uso es casi marginal por la aparición de resistencia), se usan
algunas para la neumonía (esta en los protocolos de tratamiento) y algunas en dermatología para infecciones en la piel. La más
usada es la doxiciclina.

Diapositiva 36: su mecanismo de acción consta de inhibir la síntesis proteica.

2+
Pueden formar quelatos con el Mg y otros cationes.

130
Diapositiva 37: ↓ Biodisponibilidad con los alimentos por la capacidad quelante que tiene la molécula, esto hace que se impida la
absorción del fármaco.
La disminución del efecto de los anticonceptivos orales es también común a otros antibióticos como las penicilinas y algunas
cefalosporinas. Esto ocurre porque impiden la recirculación porque inhiben la Glucuronidación para que se puedan absorber los
estrógenos. Tiene que ver con la alteración de la flora intestinal.

Diapositiva 38: el retraso del crecimiento óseo hace que no se administren en niños ni en embarazadas.

Diapositiva 39: las infecciones del aparato urinario pueden ser bajas (cistitis) o altas (tironefritis).

Diapositiva 40: Escherichia coli es el patógeno que mayoritariamente causa las infecciones urinarias. Muchas veces se debe
encarar tratamientos empíricos porque no se logra aislar al patógeno (no crece nada en los urocultivos). Casi siempre se terminan
haciendo tratamientos empíricos.
Las infecciones son más frecuentes en las mujeres por la anatomía del aparato urinario.

Diapositiva 41: las Fluorquinolonas son las más usadas y es con las que se comienzan los tratamientos empíricos (cuando se
detecta una infección urinaria por síntomas, antes de saber de qué patógeno se trata).
Aminoglucósidos: se reservan para casos de infecciones altas (tironefritis) y mas graves.
Trimetroprim/sulfametoxazol (TMP/SMX): se puede usar cuando se confirma que el microorganismo es sensible a las sulfas. Si no
se confirma, nunca se hace un tratamiento empírico con esto.
Nitrofurantoína: antiséptico. Se usa en la prevención de aparición de infecciones urinarias en pacientes que tienen alguna
predisposición o que tienen infecciones urinarias repetidas.

Diapositiva 42: las quinolonas son de primera elección para el comienzo de los tratamientos, sobre todo en infecciones bajas
(cistitis).

Diapositiva 43: son activas frente a G- (entran por los canales de porina)

Diapositiva 46: la figura muestra la relación estructura actividad de las quinolonas.

Diapositiva 47: la única quinolona de las No fluoradas que tenemos que en el mercado es el Ac. Pipemídico. Pero las que más se
usan son las fluoradas (Ciprofloxacina, Levofloxacina, Moxifloxacina están en nuestro mercado).

Diapositiva 48: las de 3ª y 4ª generación no varian muchos sus características entre una y otra.

Diapositiva 49: en naranja se muestran las quinolonas disponibles en nuestro mercado. No tenemos casi ninguna de uso común
que sea de tercera generación. De cuarta generación solo tenemos a la Moxifloxacina.
El Ac. Pipemídico tiene un uso muy restringido para el tratamiento empírico de algunas cistitis leves pero no tiene mucho uso.
Norfloxacina: se utiliza en infecciones bajas. No se utiliza en infecciones altas.
Ciprofloxacina: se puede utilizar en infecciones urinarias altas.
Levofloxacina: tiene un uso muy restringido.

Diapositiva 50: la grafica muestra como bajan las concentraciones de ciprofloxacina cuando se administran alimentos con calcio. El
yogurt tiene un contenido mayor de calcio que la leche, por lo tanto bajan aun mas las concentraciones que con la leche.
Norfloxacina, ciprofloxacina: eliminación mixta (se metabolizan y se excretan).

Diapositiva 51: síntomas neurológicos no son frecuentes.

Diapositiva 52: pueden aumentar de la semivida de eliminación de metlixantinas [cafeína, teofilina aunque ya casi que no se usa,
capaz en algún recién nacido)].

La ciprofloxacina disminuye los niveles de fenitoina (DFH). Un epiléptico puede agarrar una infección urinaria (como cualquier otra
persona) y que se le recete ciprofloxacina que es un antibiótico bastante común. Se ven a veces casos de pacientes que llegan a la
emergencia con convulsiones inexplicables.

Diapositiva 53: los tratamientos empíricos para infecciones urinarias siempre se empiezan con quinolonas.
Infecciones respiratorias: pueden ser una alternativa para pacientes con neumonías.
Se usan como profilácticas en algunos pacientes trasplantados que son pacientes inmunodeprimidos. A veces se les hace un
tratamiento profiláctico con ciprofloxacina para evitar infecciones oportunistas.

131
Diapositiva 55: las sulfas son análogos estructurales del PABA, ingresan en el lugar del PABA en la ruta de la síntesis de los folatos.
Inhiben la enzima dihidropteroico reductasa y terminan formando bases aberrantes. Esta ruta es exclusiva de las bacterias (los
humanos incorporamos los folatos de la dieta).
La asociación más común para tratamientos de infecciones urinarias es la combinación de Sulfametoxazol con trimetroprim. El
trimetroprim actúa en otra parte de la ruta de la síntesis de folatos.

Diapositiva 56: son de amplio espectro. Fueron las primeras en surgir como terapia antibiótica pero su uso es cada vez menor por
la aparición de resistencia.
Aumento de producción de PABA por parte de la bacteria para contrarrestar la inhibición competitiva de las sulfas.

Diapositiva 57: tienen múltiples aplicaciones, son efectivas para un gran número de microorganismo y para muchos tipos de
infecciones porque tienen buena permeabilidad, atraviesan BHE y difunden bien por los tejidos. Pero la aparición de resistencia ha
restringido mucho su uso, se usan solamente cuando se confirma que el microorganismo es sensible a las sulfas. Jamás se hace un
tratamiento empírico con sulfas.

Se usan en bronquitis, meningitis, infecciones urinarias o intestinales, etc.

Diapositiva 60: alcanzan concentraciones terapéuticas en muchos tejidos, incluyendo el SNC. Por lo tanto, si se confirma que el
microorganismo es sensible, se pueden usar para el tratamiento de la meningitis.

Hay un gran número de modificaciones que se les puede hacer a las sulfas para hacer que se absorban más o menos.
Diapositiva 61: Las que no se absorben se pueden utilizar para el tratamiento de infecciones intestinales por acción local.
La Sulfasalazina se usa en enfermedades inflamatorias intestinales (EII) de origen autoinmune como la colitis ulcerosa (UCU) y
enfermedad de Crohn.

Diapositiva 62: los trastornos digestivos son bastante comunes en los antibióticos por la infección con bacterias intestinales
resistentes.
Cristaluria: las sulfas precipitan en los túbulos renales. Por lo tanto, lo que se hace es administrar mucha agua en los pacientes que
estén en tratamiento con sulfas.
No deben usarse en el último mes de embarazo (riesgo de kernícterus) porque pueden provocar hemólisis en el feto y
potencialmente letal.

Diapositiva 64: antes había más patógenos que eran responsables de las meningitis, pero hoy en día se han incorporado vacunas
eficientes contra meningococos.
La meningitis es común que aparezca en pacientes quirúrgicos (NQ).

Diapositiva 65: la ceftriazona es la que más se utiliza en el tratamiento antibiótico de la meningitis. Meropenem se utiliza bastante
también, y las sulfas si se confirma que el microorganismo es sensible. Como última alternativa esta el Cloranfenicol y no sabe si
este se sigue considerando aun como válido.

Diapositiva 66: debido a los efectos adversos que presenta son graves ya que potencialmente pueden interferir no solo en la
síntesis de proteínas de las bacterias sino de las células del huésped también.

Diapositiva 67: su mecanismo de acción es el bloqueo de la síntesis proteica por unión a la subunidad 50S. Tiene el mismo
mecanismo de acción que los macrólidos y clindamicina. Por lo tanto, como antagoniza sus efectos, nunca se puede hacer una
terapia combinada con otros antibióticos que tengan ese mecanismo. Nunca se recomienda la asociación de dos bactericidas para
esto.

Diapositiva 68: tiene una buena absorción oral y se administra como profarmaco (ester). También se puede administrar por IV.
Atraviesa la placenta: no es apto para mujeres embarazadas.
Atraviesa bien la BHE: es bueno para el tratamiento de meningitis pero tiene efectos adversos graves.
En los recién nacidos (RN) se enlentece la eliminación porque tienen una gran inmadurez metabólica. Los recién nacidos cambian
mucho porque van madurando, por lo tanto son sistemas completamente inestables. Hay que monitorearlos constantemente
porque lo que hoy es toxico mañana es terapéutico a la misma dosis. Entonces, esta inmadurez hepática provoca la acumulación
de metabolitos tóxicos.

Diapositiva 69: estos efectos adversos son los que limitan el uso del cloranfenicol.
Síndrome gris del recién nacido: los niños quedan grises/azules porque quedan cianóticos (falta de oxigenación de los tejidos).
Pueden llegar a entrar en shock (caída abrupta de PA) y esto puede ser mortal.
El déficit de vitamina K puede traer trastornos de la coagulación.

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 Diapositiva 70: la ventriculitis es una infección a nivel de los ventrículos cerebrales y no es muy común (no es de alta
prevalencia). Los ventrículos son cavidades que están a nivel del cerebro y es por las que circula y donde se genera el líquido
encefaloraquideo.
En pacientes que tienen hidrocefalia (acumulación de líquido encefaloraquideo por la obstrucción del mecanismo que hace que
este circule correctamente y se vaya hacia la sangre) tienen la presión intracraneana aumentada, entonces generalmente para
bajarla se hacen derivaciones. Se colocan catéteres subcutáneos que van desde los ventrículos al peritoneo (donde se descarga el
líquido encefaloraquideo) o a la aurícula izquierda. En las operaciones donde se hacen estas derivaciones es común que aparezcan
infecciones por contaminación en la operación al poner el catéter. El microorganismo más frecuente es el Staphyloccocus
epidermidis porque forma parte de la flora natural de la piel. En el caso de que se detecte una infección se debe remover todas
las derivaciones que le colocaron al paciente.
Lo más común en estos pacientes es que se haga una terapia combinada con Vancomicina y Rifampicina. Pero la vancomicina no
penetra bien la BHE, entonces lo más deseable (en los casos que se pueda) es que se le haga una derivación externa (bolsa que
recoge el liquido encefaloraquideo para que baje la presión intracraneana) al paciente y entonces se da los antibióticos directo al
ventrículo. La bolsa de recolección del liquido encefaloraquideo es útil ya que es fácil de monitorear porque se mide directo el sitio
de acción. Pero la administración intraventricular de vancomicina produce convulsiones, por eso a veces el médico no está
dispuesto a prescribir esto. Prefieren administrar altas dosis de vancomicina IV pero en este caso hay que tener cuidado con el
riesgo-beneficio que puede tener esto. Alta dosis de vancomicina IV puede traer efectos adversos complicados porque la
vancomicina es nefrotoxica y ototoxica, por lo tanto puede ser muy riesgoso aumentar mucho las concentraciones. Sin embargo
hay casos que no se pueden hacer las derivaciones y se debe optar por esto.
También se pueden dar convulsiones porque la derivación externa que tienen es un objeto extraño para el cerebro. Todos los
pacientes que tienen infecciones o cualquier injuria a nivel del SNC sufren convulsiones. Entonces, es común que también se le dé
al paciente un anticonvulsivante.

Diapositiva 71: La rifampicina es muy liposoluble y alcanza buenas concentraciones porque atraviesa la BHE.
Es común usarla en el tratamiento de tuberculosis en pacientes VIH.

No se sabe porque se da esta coloración rojiza naranja.

Diapositiva 72: Tiene una semivida corta pero tiene un EPA (efecto post antibiótico) bastante largo y esto es bueno. Se distribuye
muy bien porque es liposoluble, esto hace que tenga una buena penetración de las barreras. Por su alta lipofilia, la rifampicina es
de elección para otro tipo de infecciones que son complicadas para acceder al sitio de infección, las infecciones óseas. La
rifampicina puede ser muy buena porque puede llegar en concentraciones eficaces a los sitios poco permeados e irrigados (la
irrigación del tejido es fundamental para que llegue bien el antibiótico). El hueso no es un tejido muy irrigado, entonces las
infecciones óseas son complicadas.
Es un potente inductor enzimático: baja todas las concentraciones de los otros fármacos que esté tomando el paciente. Esto es
grave ya que un paciente tuberculoso o inmunodeprimido está altamente polimedicado.
Su cinética no está muy bien dilucidada, es parecida a la fenitoina (cinética no lineal). Pero como no se monitorea, no se sabe bien.

Diapositiva 73: Clindamicina y Linezolid pertenecen a la categoría de otros antibióticos. No son de primera elección en ninguna
enfermedad.

Diapositiva 74: la clindamicina pertenece al grupo de las lincosamidas.

Actúa inhibiendo la síntesis proteica por unión a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano. Por lo tanto, no se puede
coadministrar con antibióticos del mismo tipo porque se antagonizan. También actúan por un mecanismo de perturbación de la
membrana celular para facilitar la fagocitosis por medio de las células del sistema inmune.
Disminuye la capacidad de adherencia de gérmenes: es importante porque evita la formación de films que son difíciles de destruir.

Diapositiva 75: tiene una semivida bastante corta pero se compensa con un EPA largo.
Diapositiva 76: tiene un gran potencial de uso pero sin embargo no es de elección en ningún tratamiento. En algunas infecciones
de la vía aérea alta rebeldes (ej: anginas) se los puede combinar con penicilinas e inhibidores de β-lactamasas (probablemente por
su acción sobre los films).

Diapositiva 77: el linezolid está reservado para casos intratables. Tiene un uso muy restringido en infecciones muy rebeldes en
pacientes que no responden de la manera esperada con otros antibióticos (ATB). Actúa sobre subunidades distintas del ribosoma
(70S y 23S), por eso no genero resistencia cruzada aun porque es el único que actúa sobre estas subunidades.

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 Tema 16 – TERAPIA DEL DOLOR

Diapositiva 3 Dolor agudo: Desaparece cuando desaparece la lesión que lo causo.

Dolor crónico: A nivel de los nociceptores se produce una disminución del umbral, estímulos menos intensos van a poder
estimular a los nociceptores

Diapositiva 4 Nociceptores son las terminaciones de las fibras aferentes primarias, se detecta un estímulo (químico, térmico o
mecánico) y se genera un potencial de acción el cual se transporta por las fibras aferentes hasta la medula espinal. A nivel de la
medula se produce sinapsis entre las fibras aferentes y las neuronas de segundo orden, esta sinapsis esta mediada por
neurotransmisores excitatorios de los cuales el principal a este nivel es el glutamato. Las proyecciones de las neuronas espinales
van a ascender hacia los centros superiores del SNC (vías ascendentes). Una vez que la información llega al SNC se van a estimular
las vías descendentes, estas vías van a estimular la inhibición del dolor. Entonces por medio de las vías descendentes se va a enviar
la información hacia las neuronas de la medula espinal y esas van a estimular la liberación de neurotransmisores inhibitorios.

Diapositiva 6 Aminoácidos excitatorios y péptidos no opioides endógenos son neurotransmisores excitatorios. Los otros tres son
inhibitorios.

Diapositiva 13 Los receptores opioides están acoplados a proteínas G y lo que producen es una inhibición de la adenilato ciclasa
por lo que va a haber una disminución de AMPc. Además estimulan la salida de potasio y van a bloquear los canales de calcio
voltaje dependientes por lo que va a haber una disminución de la entrada de calcio. A nivel presinaptico por la consecuente bajada
en los niveles de calcio, se va a inhibir la liberación de los neurotransmisores excitatorios. A nivel postsinaptico como consecuencia
de la salida de potasio se va a producir una hiperpolarizacion de la membrana de la neurona postsinaptica por lo que se va a
inhibir la transmisión dolorosa.

Diapositiva 15 La morfina se metaboliza por glucorinidacion y presenta un metabolito activo, el 6-glucuronido.

Diapositiva 16 Efectos adversos de la morfina por estimulación de receptores µ a ese nivel. La somnolencia y sedación solo
aparecen en la primera semana del tratamiento. La miosis (contracción de la pupila) puede llegar a causar lo que se conoce como
ojo de gato. Produce náuseas y vómitos porque actúa a nivel de la zona quimiorreceptora de gatillo. La morfina produce
vasodilatación periférica por liberación de histamina la cual puede llegar a causar hipotensión. Por activación de los receptores µ a
nivel del plexo mienterico se produce una disminución de la motilidad gástrica y disminución del peristaltismo, generando
estreñimiento.

Diapositiva 18 Debido a la autoinducción, la metadona tiene una cinética no lineal (si aumentamos al doble la dosis la
concentración no va a aumentar al doble) F disminuye por aumento del metabolismo presistemico y el Cl aumenta por inducción
del metabolismo.

Diapositiva 20 Los fármacos adyuvantes se utilizan para aliviar las aflicciones que acompañan al dolor: ansiedad, depresión y
trastornos del sueño.

Diapositiva 21 La amitriptilina causa confusión porque puede atravesar la BHE.

Diapositiva 23 El efecto de los antidepresivos demora en aparecer. La inhibición del transportador es inmediata, el problema es
que esa serotonina que tengo en la sinapsis se me va a un autoreceptor, el cual inhibe la liberación de más serotonina. A medida
que van transcurriendo los días hay una desensibilización de estos autoreceptores y ahí es cuando empiezo a ver el efecto de los
antidepresivos. Esto también cumple con el tratamiento del dolor, hay que decirle al paciente que el dolor no se le va a calmar
instantáneamente.

Diapositiva 24 Fármacos anticonvulsivantes: Gabapentina y pregabalina, son ambos análogos al GABA pero ninguno de los dos
tiene acción sobre los receptores GABAergicos ni sobre el metabolismo/recaptación del GABA, sino que su mecanismo de acción
consiste en la unión a los receptores de calcio voltaje dependientes.

Diapositiva 26 La carbamacepina se usa para el tratamiento de un dolor específico que se llama neuralgia del trigémino, un dolor
neuropatico que involucra episodios de intenso dolor en los ojos, labios, nariz, cuero cabelludo, frente y mandíbula. Se utilizan las
mismas dosis que un paciente antiepiléptico.

Diapositiva 28 DU= Dosis única/DM= Dosis múltiple

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Diapositiva 29 Serotonina es un agonista de la agregación plaquetaria. Las plaquetas no pueden sintetizar serotonina sino que la
tienen que captar del exterior atreves del transportados de serotonina, si nosotros bloqueamos el transportador, la plaqueta no va
a poder captar serotonina y la agregación plaquetaria no va a ocurrir. Esto no ocurre instantáneamente ya que la serotonina es
guardada en gránulos dentro de las plaquetas, entonces al principio cuando se produce la inhibición no vamos a tener problemas
de agregación debido a la reserva de serotonina, pero a largo plazo, cuando se acaben las reservas, el peligro de sangrado va a ser
mayor. Hay que tener cuidado cuando el paciente está tomando anticoagulantes o antiagregantes.

La hormona antidiurética actúa a nivel del túbulo colector y aumenta la permeabilidad al agua, entonces cuando aumenta la
secreción de ADH se produce una mayor retención de agua libre sin solutos que como consecuencia produce una hipoosmolaridad
a nivel de la sangre. Esto va a significar hiponatremia. Este síndrome de secreción inapropiada de la ADH cobra importancia
cuando el paciente está recibiendo tratamiento con fármacos diuréticos.

Diapositiva 32 La CYP2D6 cataliza la O-desmetilacion del tramadol, y el O-desmetiltramadol es un metabolito activo, asique si
tenemos inhibida esta vía podemos está inhibiendo la actividad analgésica del tramadol.

Diapositiva 34 El hipérico o hierba de san juan es un gran inhibidor enzimático.

PLUS de Cecilia y Marta:

 A veces los pacientes vienen con más de un AINEs y se los cambian por paracetamol porque en muchos casos no van a
modificar la evolución del dolor y simplemente están agregando efectos adversos a nivel gastointestinal y en el caso de
los pacientes hipertensos pueden agravar la hipertensión.
 En lo que respecta a la escala analgésica no comienzo en el escalón 1 si el paciente viene con un dolor intenso sino que de
una le doy un tratamiento más fuerte. Si el paciente evoluciona puedo ir para atrás en la escala, no hay problema.
 El tramadol tiene excreción renal por lo que en pacientes mayores con funcionalidad renal disminuida esta desaconsejado
su uso a dosis habituales (pueden llegar a ser de hasta 400mg/día), se recomienda utilizar dosis de 200mg/día.
 Puede ser que un paciente tenga un conjunto de coadyuvantes para tratar el dolor, sin la adición de ningún analgésico. La
fluoxetina nadie la quiere usar debido a la gran cantidad de efectos adversos que tiene.
 Un dolor intenso puede generar emesis por lo que debe tomar antieméticos. El paciente puede tener tantas ganas de
vomitar que una vez que comienza no para. Uno de los dolores que causa esto es la migraña.
 Pregunta: La morfina no genera una depresión del centro respiratorio a altas dosis? Si pero el propio dolor estimula el
centro respiratorio, por lo que ese efecto no se ve.

Diapositiva 41 La dependencia que genera la morfina no es como en el caso de las drogas (que se llama adicción), sino que el
paciente si tiene olor y tiene morfina se la va a dar, puede llegar al abuso de la droga, porque al tener dolor va a tomar
instantáneamente.

Diapositiva 46 Los inhibidores de la recaptacion de serotonina producen insomnio, por eso se destaca el buen dormir del paciente.
Se recomienda que se los administre en la mañana si el paciente presenta insomnio.

Diapositiva 49 La dosis máxima del paracetamol son 3 gramos, y si el paciente presenta un problema hepático hay que bajar la
dosis.

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