Sunteți pe pagina 1din 733

Prof. dr.

docent VICT()R ZOT A

CHIMIE <, u

FARMACEUTICA
' Unele aspecte teoretice si practice

EDITURA MEDICALA
Bucuresti, 1985
Cuprins

INTRODUCERE . 9
I. ANTISEPTICE. DEZINFECTANTE, CHLMIOTERAPICE 15

I. l. Antiseptice - dezinfectante 16
I.1.1. Saruri cuatemare de amoniu 16
I.1.2. Derivati ai biguanidului 20
I.1.3. Derivati ai furanului . 21
I.1.4. Derivati ai acridinei 25
I.1.5. Derivati ai naftiridinei 26
I.1.6. Derivati ai fenotiazinei 27
I.2. Sulfamide cu actiune bacteriostatica 29
I.2.1 . Sulfamide cu actiune de scurta durata 44
I.2.1.1. Sulfamide izoxazolice 44
I.2.1.2. Sulfamide tiazolice . . . . . 46
I.2.1.3. Sulfamide pirlmidinice 48
I.2.2. Sulfamide cu actiune de durata medie 52
I.2.2.1. Sulfamide pirazolice 52
I.2.2.2. Sulfamide izoxazolice 53
I.2.3. Sulfamide cu actiune de lunga durata (retard) 54
I.2.3.1. Snlfamide piridazinice . . . . . . . 54
I.2.3.2. Sulfamide metoxipirimidinice 56
I.2.4. Sulfamide cu actiune de foarte lunga durata 59
I.2.4.1. Sulfamide pirimidinice 59
I.2.4.2. Sulfamide pirazinice 59
I.2.5. Sulfamide intestinale 60
I.2.6. Alte snlfamide . . . . . . 62
1.3.;-.Antibiotice . . . . . . . . . . 64--\
f I.3.1. Peniciline . . . . . . . . 65 !

L I.3.1. l. Peniciline en actiune prelungita


I.3.1.2. Peniciline de semisinteza .
3.2. C:efalosporine .
I.3.3. Streptomicine
I.3.4. Kanamicine .
80~

~
9~
111
I.3.5. Neomicine . . -.J 13
I.3.6. Paromomicine 115
I.3.7. Gentamicine 116
I.3.8. Novobiocine . 118
I.3.9. Macrolide 120
I.3.9.1. Eritromicine 120
I.3.9.2. Oleandomicine 124
I.3.9.3. Carbomicine 126
I.3.9.4. Spiramicine . . 127
I.3.10. Lincomicine 128
I.3.11. Antibiotice cu structura polipeptidica 130
I.3.11.1. Polimixine . 130
I.3.11.2. Bacitracine . . . . . . . . . 134

3
I.3.12. Tetracicline . . . . . . . . . . . 135
I.3.12.1. Demetiltetracicline 142
I.3.12.2. Tetracicline de semisinteza 144
I,.3.13. Cloramfenicol 150
I .4. An timicctice . • . . . . . lh6
I.4.1. Substante de sirrtez a 166·
I.4.2. Antibiotice antifungice 167
I.5. Medicamente antituberculoase 173
I.5.1. Rifarnicirie . . . . 197
I.6. ::VIedicamente arrtivirot.ice 20'.2
I. 7. Medicamente antimalarice 20G
I.7.1. Alcaloizi cu nucleu chinolinic
I. 7 .2. Derivati ai 8-aminochinolinei
I. 7.3. Derivati ai 4-aminochinolinei
I.7.4. Derivati ai acridinei
I.7.5. Derivati ai biguanidului .
I.7.6. Derivati ai pi~imidinei
I.8. Medicamente antiamibiene
I.8.1. Alcaloizi . . . . . 230·
I.8.2. Deriva'[i ai chinoliuei . 233
I.9. Medicamente arrtitzicorno naz ice '.!35'
I.10. Medicamente antihelmint ice
I.10.1. Compusi cu actiune asupra nematodelor
I.10.2. Compusi cu actiune asupra cestodelor
I.10.3. Compusi cu actiune asupra trematodelor 245
, 'I.IC Medicamente antineoplazice . . . . . . . 246"
\ I. I I. 1. Alchilante de sinteza . . . . . . 24&
) I.11.1.1. Deriv atf ai (3-cloretilamina 248
I.11.1.2. Derivati ai etileniminei . . . . 258
I.11.1.3. Esteri ai aciduluj rnetansulfonic 262
I.11.2. Antimetaboliti . . . . . . . . . . . . 263
I.11.2.1. Antagoni9ti ai acidului folic . . . . . . . . . . . 263
I.11.2.2. Antagomsti ai dcrivatilor purinei si pirimidinei 266
I.11.2.3. Alte substante de sirrteza . . . . . . . . 267
, I.11.3. Antibiotice cu actiune arrtitumorala 271
\ '-1.11.4.Alcaloizi cu actiune antitumorala 277
\ I.11.5.Horrnoni . 279
'-----
II. MEDIC.A.MENTE CU .ACTIUNE DEPRIMANTA ASDPRA SISTEMULUI
NERVOS CENTRAL 281

II.I. Anestezice generale . . . . • . . 281


II. I. I. Ancstezice de inhalatie . 283
II. l .1.1. nesaturate . 284
II.1.1.2. Hidrocarburi cicloparafinice 285
II.1.1.3. Derivati halogenati ai hidrocarburflor 286
II. l.1.4. Eteri . . . . . . . . . . . . . . 291
II.1.2. Anestezice generale intravenoase . . . . . . 294
II.1.2. l. Derivat.i barbiturici si tiobarhiturici . 294
II.1.2.2 . Alte anestezice generale intravenoase 297
II.2. Medicamente hipnotice . . . . . 297
II.2.1. Alcooli . . . . . . . . . . . . 298
II.2.2. Derivati halogenati ai aldehidelor alifat.ice 299
II.2.3. Ureide . . . . . . 303
II.2.4. Derivati barbiturici . . 305
II.2.5. Irnide . . . . . . . 312
II.2.G. Derivati ai diazepinei . 314
II.3. Medicamente sedative 315
II.4. Medicamente arrticonvulsivante, antiepileptice 318
II.4.1. Brornuri . . . . . 319
II.4.2. Derivati barbiturici . . . . . . . . . 319
II.4.3. Der ivati ai pirirnidinei
II.4.4. Ureide . . . . . . . ~320
II.4.5. Imide . . . . . . . .
II.4.6. Derivati ai hidantoinei
II.4.7. Derivati ai oxazolidindionei
II.4.8. Derivati ai dibenzazepinei .
II.5. Medicamente neuroleptice . .
IL5.l. Alcaloizi .
II.5.2. Derivati ai fenotiazinei
II.5.2.1. Fenotiazine dialchilaminoalchilice
II.5.2.2. Fenot.iazine N-metilpiperazinil-alchilice
II.5.2.~3. Fenotiazine [3-hidroxietil-piperazinil alchilice
II.5.2.4. Fenotiazine piperidilalchilice
Derivat.i ai tioxantenei .
II.5.4. Derivati ai butirofenonei .
tranchilizante . . .
acidului carbamic
II.6.2. Derivati ai difenilmetanului
II.6.3. Derivati ai diazepinei . . 34~3
II.7 Medicamente antiparkinsoniene 345
II.8. Medicamente miorelaxante 347
II.8.1. Eteri ai glicerinei ' . . . 347
II.8.2. Derivati ai benzoxazolului 348
II.8.3. Dertvati ~-aminocetonici 349
II.9. Medicamente analgezice narcotlee 349
II.9.1. Produsi naturali ~i de semisinteza 349
II.9.2. Produsi de sinteza . . . . . . . 370
II.9.2.1. Derlvati ai morfinanului 370
II.9.2.2. Derivati ai benzomorfanului . 372
II.9.2.3. Derivati ai piperidinei 373
II.9.2.4. Derivati ai heptan-3-onei 376
II.9.2.5. Diverse . . . . . . . 380
- II.10. Medicamente analgezice-antipiretice . 383
II.10.1. Derivati ai anilinei . . ..•. 384
II.10.2. Saruri ~i derivati ai acidului salicilic . 388
II.10.3. Derivati ai pirazolonei 39G
II.10.4. Derivati ai pirazolidin-3,5-dionei 40G
II.10.5. Derivati ai chinolinei . . . .
II.10.6. Derivati ai acidului antranilic
II.10. 7. Derivati ai acidului nicotinic
II.10.8. Derivati ai indolului. . . .. 416
II.10.9. Compusi cu structuri diverse 18

III. MEDICAMENTE CU ACTJUNE STIMULAN'r.A ASUPRA SISTEMULUI


NERVOS CENTRAL . . . . . . . . . . • . . . . . 419

III.1. Stimulante psihomotorii . . . . .


III.1.1. Derivati ai purinei . . . . 419
III.1.2. Derivati ai (3-feniletilaminei 427
III.1.3. Derivati ai piperidinei 429
III.2. Stimulante bulbare 429
III.3. Stimulante medulare 431
III.3.1. Alcaloizi indolici 431
III.4. Agenti antidepresivi . . . 434
III.4.1. Derivati ai dihidrodibenzazepinei 435
III.4.2. Derivati ai dibenzocicloheptadienei 437
III.4.3. Derivati ai dibenzoxepinei . . . 438
III.5. Neurotonice . . . . . . 440
III.5.1. Derivati ai acidului fenoxiacetic 440
IV. ANESTEZICE LOCALE. . . . . 442
IV.I. Alcaloizi cu nucleu tropanic 442
IV.2. Anestezice locale de sintezA 449
IV.2.1. Esteri bazici ai acidului benzoic 450
IV.2.2. Esteri alchilici ai acidului p-aminobenzoic 452
IV.2.3. Esteri bazici ai acidului p-aminobenzoic 453
IV.2.4. Amide . . . . . . . . . . . . . . . . 455

V. MEDICAMENTE CU ACTIUNE ASUPRA SISTEMULUI NERVOS VEGETA-


TIV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 458

V .1. Parasimpatomimetice . • . . . • . . . . . . 458


V .1.1. Parasimpatomimetice cu acfiune directa 459
V.1.1.1. Colina 17i derivati . . . . . . 459
V.1.1.2. Alcaloizi cu nucleu imidazolic . 464
V.1.2. Parasimpatomimetice cu actiune indirecta 467
V.1.2.1. Alcaloizi cu nucleu indolic. 467
V.1.2.2. Esteri carbamici 472
V.2. Parasimpatolitice . . . . . . . . . . . 475
V.2.1. Spasmolitice neurotrope . . . . . 475
V.2.1.1. Alcaloizi cu nucleu tropanic . 475
V.2.1.2. Esteri bazici ai acidului difenilacetic 489
V.2.1.3. Esteri bazici ai acidului fluoren-9-carboxilic 490
V.2.1.4. Esteri bazici ai acidului xanten-9-carboxilic 490
V.2.1.5. Esteri bazici ai acidului difenilglicolic (benzilic) 492
V.2.1.6. Esteri bazici ai acidului-cx-fenil-oc-ciclohexil-gHcolic 49:~
V.2.1.7. Diverse . . . . . . . . . . . 495
V.2.2. Spasmolitice musculotrope . . . . . . 495
V.2.2.1. Alcaloizi cu nucleu izochinolinic 495
V.2.2.2. Alti derivati ai izochinolinei 502
V.2.2.3. Amine . . . 504
V.2.2.4. Eteri bazici 506
V.3. Simpatornimetice 507
V.3.1. Derivati ai ~-feniletilaminei 508
V. 3 .1.1. Sim pa tomimetice vasoconstrictoare 509
V.3.1.2. Simpatomimetice bronho- ~i vasodilat.atoare ; 519
V.3.1.3. Simpatoruimetice en actiuni preponderente asnpra SNC 522
V.3.2. Derivati ai imidazolinei . . . . . . . . . . . . . . . . . . 527
V.3.2. l. Simpatomirnctice vasoconstrictoare ale mucoasei nazale 527
V.4. Simpatolitice . . . . . . . . . . . . . . . 530
V.4.1. Subst.ante «-adrenolitice . . . . . . 531
V.4.1.1. Alcaloizii din ergotul de secar a 531
V.4.1.2. Derivati ai benzdioxanului 538
V.4.1.3. Derivati ai ~-cloretilaminei 539
V.4.1.4. Derivati ai imidazolinei . . 540
V.4.1.S. Derivati ai dibenzoazepinei 541
V.4.2. Substante (3-adrenolitice . . . . . 542
V.4.2.1. Derivati ai ariloxipropanolaminei . 542
V.4.3. Substante neurosimpatolittce 544
V.4.3. l. Derivati ai guanidinei . . 544
V.4.3.2. Derivati ai ftalazinei . . 545
V.4.3.3. Deriv at i ai aminoacizilor 548
V.4.3.4. Derivati ai 2-arilamino-2-imidazolinei 549
V.5. Medicamente cu actiune ganglionara . . . . 550
V.5.1. Substante nicotinice . . . . . . . . 550
V.5.1.1. Alcaloizi cu nucleu piridinic 550
V.5.1.2. Alcaloizi cu nucleu piperidinic 552
V.5.1.3. Alcaloizi cu nucleu norlupinanic 555
V.5.2. Substante ganglioplegice . . . . . . . 559
V.5.2.1. Saruri bis-cuaternare de amoniu 559
V.5.2.2. Compusi cu structuri diverse 563

6
VI. CURARIZANTE 556

VI. l. Alcaloizi din curara . 566


VI.2. Saruri cuaternare de amoniu 569

VII. HISTAMINA $I :MEDICAMENTE ANTIHISTAMINICE 575


VII. I. Antihistaminice H 1 . . . . . . 578
VII. l. I. Eteri bazici . . . . . 578
VII. I .2. Derivati ai etilendiaminei 580
VII.1.3. Derivati ai fenotiazinei . 583
VII.1.4. Derivati alchilaminici 584
VII.1.5. Alte medicamente antihistaminice H1 585
VII.2. Antihistaminice H9 • • • • • • • • • • • 586

VIII. MEDICAMENTE UTILIZATE l'.N AFEC'fIUNI ALE APARATULUI CIRCU-


LATOR . . . . . . . . . . 587
VIII. I. Cardiotonice . . . . . 587
VIII. I. I. Cardenolide . 590
VIII.1.2. Bufanolide 595
VIII.2. Antiaritmice . . . . . 596
VIII.3. Coronarodilatatoare . . 600
VIII.3.1. Esteri ai acidului azotos 9i azotic . 600
VIII.3.2. Derivati ai cromonei . . 604
VIII.3.3. Derivati ai cumarinei . GOS
VIII.3.4. Derivati ai homopurinei 606
VIII.3.5. Derivati ai difenilalchilaminei 608
VIII.3.6. Diverse . . . . . . . . . . . 610

IX. MEDICAMENTE UTILIZATE l'.N AFECTIUNI ALE S!NGELUI 612

IX.1. Anticoagulante . . . . . . . . . . 612


IX. I. l. Mucopolizaharide . . . . . 612
IX.1.2. Heparinoide . . . . . . .. 614
IX.1.3. Derivati ai 4-hidroxicumarinei 615
IX.1.4. Derivati ai indan-1,3-dionei 621
IX.2. Hipocolesterolemiante . . . . 623
IX.3. Hipoglicemiante . . . . . . 624
IX.3.1. Hormoni pancreatici . 624
IX.3.2. Sulfamide antidiabetice 630
IX.3.3. Derivati ai biguanidului . 636
IX.4. Substituenti de plasma 638

X. MEDICAMENTE UTILIZATE !N AFECTIUNI ALE APARATULUI EX-


CRETOR 642

X. l. Diuretice f)42
X. l. I. Derivati ai purinei 642
X.1.2. Combinatii organice ale mercurului 646
X.1.3. Sulfamidele diuretice . . . . . . . 647
X.1.3.1. Sulfamide cu nucleu tiadiazolic 648
X.1.3.2. Sulfamide cu nucleu benzenic . 650
X.1.3.3. Sulfamide cu nucleu benzotiadiazinic 651
X.1.4. Derivati ai acidului fenoxiacetic 655
X.1.5. Antagonisti ai aldosteronei 656
X.2. Antidiuretice . . 657
X.3. Antigutoase . . . . . . . . . . 658
X.3.1. Alcaloizi . . . . . . . . . 659
X.3.2. Sulfamide . . . . . . . . 660
X.3.3. Derivati ai pirazolidin-3,5-dionei 661

7
X.3.4. Derivati ai indandionei . . . 661
X.3.5. Derivati ai pirazolopirimidinei 661
X.3.6. Derivati ai uracilului . 663

XL MEDICAMENTE UTII,IZA TE 1N AFECTIUNI ALE A PARA TUL UI RES-


PIRATOR . . . 664

XI.1. Antitusive 664


XI.2. Expectorante 669
XI.2.1. Expectorante secretomotorii 670
XI.2.2. Expectorante secretolitice . 673

XU. MEDICAlVIENTE UTILIZATE !N AFECTIUNI ALE APARATULUI DIGES-


TIV . . . . . . 678

XII. I.Eupeptice 678


XII.1.1. Eupeptice aromatice si carminative G78
XII.1.2. Eupeptice amare 678
XII.1.3. Eupeptice biologice . . 678
XII.1.4. Eupeptice acidifiante . 679
XII.2. Antiacide, adsorbante si prot ectoare ale mucoaselor gastrointestinale 680
XII.3. Vomitive ~i antivomitive . . 686
XII.4. Purgative . . . . . . . . . 689
XII.5. Coleretice ~i colecistochinetice 696
XII.6. Hepatoprotectoare . . . . 699

XIII. SUBSTANTE DE CONTRAST $I EXPLORARE FUNCTIOXALA. 706


XIII. I. Substante de contrast radiologic . . . 708
XIII.1.1. Compusi anorganici . . . . 708
XIII.1.2. Uleiuri iodurate . . . . . 709
XIII.1.3. Derivati ai acidului benzoic 710
XIII.1.4. Derivati ai acizilor arilalifa.tici 71
XIII.1.5. Derivati ai piridonei . . . . . 713
XIII.2. Substante pentru explorari functionale . 714
Introducere

lstoric. Inlaturarea suferintelor 9i mentinerea sanatatii dU constituit


prrocupar! fundamentale ale omenirii in toata evolutia ei. De la remediile
ernpirice ale omului prirnltiv: apa, pamintul, caldura, ierburile si pina la
r.ietodele cele mai moderne de profilaxie si tratament folosite astazi,
toate progresele realizate sint rezultatul eforturilor depuse de-a lungul
timpurilor pentru gasirea unor mijloace cit mai eficiente de prevenire,
de usurare sau de inlaturare a diverselor af'ectiuni. Acumularea treptata
a cunostintelor si transmiterea experientei capatata din generatie in ge-
neratie, s-a produs in decursul veacurilor si evolutia mijloacelor tera-
peutice trebuie privita in strinsa legatura cu dezvoltarea societatii si a
modului de productie, cu progresul general al omenirii.
In comuna primitiva, toti oamenii, fara deosebire, puteau practica
vindecarea, pentru ca aceasta preocupare sa treaca in mod treptat in
miinile sefilor de familie, clan sau trib, care tind sa o monopolizeze.
Insotita de numeroase ceremonii cu caracter religios, magic si supersti-
tios, arta de a vindeca devine in societatea sclavagista apanajul preotilor.
La egipteni, ca si la greci, incep sa apara cu timpul primii ,,spe-
cialisti", care in inter iorul templelor se ocupau de prepararea remediilor.
in perioada de inflorire a filozofiei grecesti, arta de a vindeca dobin-
de9te un caracter mai rational, inregistrlnd marl progrese, dar unele idei
obscurantiste, care mai dainuiau Inca, Irineaza mult dezvoltarea pe care
ar fi putut .~a o ia .mcdicina in general. In operele lui Hipocrat (460--
375 Le.n.), considerat parintele medicinei, sint descrise si clasificate o
serie de remedii, dintre care unele se folosesc si astazi. Mai tirziu. scoala
din Alexandria face deosebire neta intre ,,dietetica" sau prescrierea regi-
murilor, ,,chirurgia'r. ·Care practica interventiile cu ajutorul fierului si fo-
cului si ,,farmaceutica", al carei obiect era prepararea medicamentelor.
La romani, €laudius Galenus (131-201) dezvolta foarte mult Iarmaceu-
tica si creaza o doctrina a sa, intemeiata pe observatie si experienta, Mai
tirziu, in feudalism, sub influenta bisericii lumea se intoarce la obscu-
rantism ~i cucerir ile ginditorilor greci si romani sint abandonate. 0 re-
venire puternica este determinata de patriarhul €onstantin Nestorius
(380--451), care exilat ca eretic in desertul Siriei, pune bazele unel im-
portants scoli. Farmacia, datorita scolii nestoriene, devine treptat o 9tiinta
de sine statatoare, cu preceptele ei.

9
Pe baza studiului experimental ~i a inclinatiei pe care o aveau pen-
tru chimie, arabii dau o noua dezvoltare operelor nestoriene. Alchimia,
indemnind la o cercetare experimentala, prin eforturile ei de a gasi ,,pia-
tra filozofala" si ,,elixirul vietii vesnice'', determina un deosebit progres.
Alchimistii pun bazele chimiei sl descoperirile lor sint importante in
foarte multe domenii, dar din pacate majoritatea erau frInati in cerce-
tari de numeroase conceptii si practici de natura mistica si magica.
Theophrastus von Hohenheim, cunoscut sub numele de Paracelsius
(1493-1541), pornind de la conceptia dupa care corpul omenesc este re-
zultatul unor combinari chimice, pune bazele ,,iatrochimiei", teorie care
considers di starea de boala este provocata de lipsa unor substante si
pentru inlaturarea ei este in primul rind necesar ca acestea sa fie redate
organismului. El introduce notiunea de principiu activ, Aceasta teorie a
avut drept consecinta imbogatlrea terapeuticii cu nurneroase substante
chimice si stabilirea unor legaturi strinse cu a1chimia, desi aceasta era
inca puternic dominata de abstractii filozofice si misticism. In epoca ia-
trochirniei, chimia Iarmaceutica a dominat intreaga chimie din acea vre-
me. In farmacii se studiau in scop terapeutic difcriti compusi organici
si anorganici ~i realizarile pretioase ale alchimistilor au imbogatit mult
patrimoniul altor ramuri ale chimiei.
Aparitia si ascensiunea capitalismului, determinind o puternica dez-
voltare a Iortelor de productie industriale, au generat un avint fara pre-
cedent al stiintelor naturii, printre care si al chimiei. Astfel, in secolul
al XVIII-lea A. L. Lavoisier pune bazele chimiei moderne si o serie de
descoperiri de alcaloizi si glicozide Iacute la inceputul secolului al XIX-lea
de unii farmacisti deveniti celebri ca F. W. Serti.irner, P. J. Pelletier, J.B.
Caventou etc. au o importanta covirsitoare pentru dezvoltarea farmaciei
in general ~i a chimiei farmaceutice in special. Aceste progrese determina
teridinta de a se folosi in terapeutica substante bine definite, ceea ce da
o lovitura definitiva conceptiei polifarmaciei, care dominase pina atunci.
Pina la inceputul socolului trecut existau putine substante, toate de
natura mirierala, care in adevar sa poata fi folosite ca medicarnente. ma-
joritatea avind o valoare iluzorie din punct de vedere terapeutic. Dato-
r ita insa chimiei organice, care prin sinteza, ale carei porti au fost des-
chise de F. Wohler in 1828, a reusit sa obtina numerosi cornpusi, fie ca
acestia existau sau nu si in natura, se introduc in practica farmaceutica
tot mai multe medicamente, bine definite din punct de vedere chimic.
Progresele din ce 'in ce mai accentuate ale sintezei au determinat in mod
firesc dezvoltarea chimiei farmaceutice, care initial a constituit unul din-
tre scopurile principale ale chimiei organice. Aceste doua domenii ale
chimiei, ajutindu-se si completindu-se reciproc s-au dezvoltat in paralel.
La sfirsitul sccolului al XIX-lea si in special in secolul al XX-lea
au fost puse la indemlna stiintelor importante mijloace de cercetare si
chimia Iarmaceutica ia amploare. Prepararea unui foarte mare numar de
compusi cu actiune terapeutica, descoperirea vitaminelor. a hormonilor,
sinteza sulfamidelor si in ultimele decenii izolarea antibioticelor etc., re-
prezinta progress uimitoare, care marcheaza numai un inceput, deoarece
viitorul rezerva considerabil mai mult.
Dezuoitarea ituiustriei de medicamente din tara noastrii. Desi inzes-
trata cu numeroase bogatii naturale, inainte de 23 August 1944 tara

10
noastra nu a avut o industrie propriu-zisa de medicamente: nu existau
decit citeva Iaboratoare particulare, care se ocupau aproape in exclusivi-
tato cu conditionarea substantelor importate, sub Iorrna de medicamente
finite. Starea de inapoiere in care era tinuta Romania de regimurile tre-
cute, tributara capitalismului occidental in toate ramurile de activitate
~i in special in ceea ce priveste industria, ~i-a pus amprenta puternic sl
in sectorul Iarmaceutlc. Plata era inundata de tot felul de specialitati
straine (aproximativ 4200 la nationalizarea farmaciilor), unele cu o va-
loare terapeutica indoielnica; comertul cu medicamente constituia pentru
burghezie o sursa de imbogatire dintre cele mai rentabile, Materiile prime
ale tarii noastre, in special plantele medicinale, erau exportate, ele reve-
nind prelucrate sub Iorma de medicamente sau uneori chiar ca atare,
pur tjnd pe ambalaje emblernele caselor straine. Ca exemplu putem arata
ca in regimurile trecute se vindeau in strainatate cantitati importante de
flori de tei la preturi derizorii, pentru ca sa Se importe aceleasi flori de
tei frumos ambalate, din Franta, Italia sau Germania, la preturi foarte
r idicate.
Nationalizarea din 11 iunie 1948 a principalelor mijloace de produc-
~ie, inclusiv a Iaboratcarelor farmaceutice, a oferit premizele pentru crea-
rea unci industri i nationale de medicamente. Dupa nationalizarea restu-
lui laboratoarelor farmaceutice (aprilie 1949), in decursul anilor care au
urrnat, datori ta poli ticii consecvente de industrializare a tarii in toate
sectoarele, tinara noastra industrie de medicamente s-a dezvoltat treptat,
reusind ca astazi sa acopere in mare parte nevoile interne ~i sa produca
si pentru export.
Fabricarea in tara a unui numar variat de produse de o reala valoare
terapeutica, inlocuind treptat importul, contribuie in mod substantial la
realizarea sarcinii de imbunatatire continua a asistentei cu medicamente
a populatiei. In prezent se produc in tara medicament~ dint toate grupele
farmacodinamice, de la antipiretice la antibiotice si de la anestezice la
corticosteroizi, vitamine, hormoni etc. Fabrica de antibiotice de la Iasi,
una dintre marile realizari ale regimului nostru in sectorul farmaceutk,
produce antibioticele de biosinteza si de scmisinteza folosite astazi in
cantitati importante, dintre care o parte se ~i exporta in peste 60 de tari.
,,Intreprinderea de medicamente Bucuresti", cu sectii de sinteza ~i con-
ditionare ~i Iabrica ,,Terapia" Cluj, realizeaza medicamente din cele mai
variate clase. Perfectionind continuu procesele tehnologice, largind ca-
pacitatile ~i asimilind produse noi pe baza cercetarilor efectuate in tara
noastra, cele trei platforme industriale create la Bucuresti, Iasi si Cluj
au devenit principalele centre de dezvoltare a industriei de medicamente.
Produsele romanesti se bucura de o buna apreciere si in strainatate, de-
oareco corespund exigentelor terapeutidi actuale. Concomitent cu Indus-
tria de medicamentc s-a dezvoltat in mod apreciabil industria produselor
chimice de baza, care pune la dispozitia industriei prelucratoare cea mai
mare parte dintre substantele de care aceasta are nevoie.
Cultura si valorificarea plantelor medicinale a luat o dezvoltare ne-
cunoscuta inainte ~i de asemenea fabricarea produselor opoterapice in-
registreaza mari succese. Se imbunatateste in permanenta, atit calitatea
produselor, {'.are sint astazi competitive la nivel international, cit ~i for-
m.a lor de prezentare. Controlul fizico-chimic al medicamentelor este

11
Iacut astazi de la intrarea lor in productie sau depozit si pina la elibe-
rarea in farmacie.
0 contributie importanta la progresul tehnic al sectorului farmaceu-
tic 1-au avut Institutul pentru controlul de stat al medicarnentelor si
cercetari farmaceutice (I.C.S.M.C.F.), precum si Institutul de cercetari
chimico-farmaceutiee (I.G.C.F.), care au desfasurat continuu o activitate
complexa, acordind un sprijin pretios productiei de medicamente, atit
sub aspect tehnologic, cit ~i al controlului fizico-chimic f?i biologic. Gratie
succeselor obtinute in acest sector, ca urmare a mari rii productivitatii
muncii !?i a scaderii pretului de cost, au fost posibile succesive si sub-
stantiale reduceri de preturi la medicarncntc, care au devenit astfel ac-
cesibile oricarui bolnav.
Cercetarea stiintifica este chernata sa dea o contributie de searna la
introducerea teh'nicii, noi si la solutionarea problemelor tehnico-econornice
pe care le ridica dezvoltarea economiei nationale, regimul nostru oferind
stiintelor posibilitati de afirmare fara precedent. Aceeasi dezvoltare in-
floritoare o cunosc si stiintele Iarmaceutice, domeniu in care activeaza
specialisti cu inalta ' calificare forrnati la Iacultatile de farmacie si la
institutele de cercetari din tara noastra,
Toate conditiile create au f'acut ca sectorul mcdicarnentului sa ia o
deosebita amploare in perioada actuala de edificare a societatii socia-
multilateral dezvoltate. Actualul plan cincinal asigura posibilita-
tea efectuarii unui important salt calitativ ~;;i cantitativ, iar in perspectiva
anilor urmatori industria noastra de medicamente va cunoaste un ritm de
dezvoltare fara precedent.
Dind viata indicatiilor tovarasului Nicolae Ceausescu, secretar general
al P.C.R. si hotar ir'ilor Congresului al XIII-lea, pornind de la rolul tot
important pe care il are stiinta ca forta nernijlocita de productie, ca
factor de prim ordin al dezvoltarii productiei materiale si a 1ntregii socie-
prin integrarea prccesului de Invatamint cu cercetarea sl productia
fi asigurate cadrele de specialitate cu inalta calificare in toate sec-
toarele de activitate si implicit si in sectorul farmaceutic. Progresele
realizate in sectorul sanitar contribuie nemijlocit la dezvoltarea generala
a tarii noastre pe calea socialismului si a comunismului.
Obiectul c\himiei farmaceutice. Farmacopeea Romana. Chimia farma-
ccutica este stii nta care se ocupa cu studiul substantelor de natura chi-
mica intrebuintate ca medicamente, precum si al materiilor prime si
auxiliare, care servesc la prepararea lor. Avind propriile ei Iinii de gin-
aceasta stiinta este in plina ascensiune 9i datorita progreselor ne-
intrerupte, materialul pe care trebuie sa-l cuprinda este din ce in ce mai
abundent; continua sa dezvoltare este determinata de remarcabilele pro-
grese in domeniul stiintelor inrudite Eli in special al chimiei ~i al farma-
codinamiei, care au Iacut pasi uriasi in ultimii ani.
Unul dintre obiectivele de baza pe care-I are permanent in atentie
chimia farmaceutica, il constituie stabilirea unor relatii cit mai strinse
intre structura chimica a compusilor Iolositi ca medicamente si actiunea
lor. Stabilirea unor astfel de relatii or.ienteaza cercetarile de sinteza pen-
tru obtinerea unor medicamente din ce in ce mai valoroase, care la rindul
lor determina progrese in multe domeI}ii ale medicinei moderne. Pina
in prezent nu s-a ajuns la cunoa~terea aprofundata a acestor rela1;ii decit
in putine clase de compusi, dar trebuie mentionam ca ccrcetarile sirit
promitatoare. Sint cazuri in care asernanarea de structura a unor com-
pusi aduce cu sine si asemanarea in ceea ce priveste activitatea, dar
s-a constatat ca unele substante, desi au structuri chimice deosebite, pot
avea efecte asemanatoare, in timp ce altele, care se deosebesc foarte
putin din punct de vedere structural, au actiuni diferite, uneori chiar
opuse. Este de mentionat ca, in unele cazuri, chiar numai schirnbarea
activitatil optice aduce modificari cantitative si uneori calitative ale ac-
tiunii. Exista desigur intotdeauna o incertitudine, incit pentru stabilirea
unor relatii cit mai exacte este necesara mai Intii cunoasterea mecanis-
.melor prin care actioneaza medicamentele, care sint ins~ in strinsa le-
gatura cu mecanismele intime de functionare ale celulelor vii; dar aceste
probleme, care constituio preocupari fundamentale ale biologiei, sint din-
tre cele mai dificile si dezlegarea lor este rezervata in mare parte viito-
r ului.
Posibilitatea de a stabili unele relatii intre structura chimica a sub-
stantelor si activitatea lor este motivul principal pentru care in Iucrarea
de fata s-a adoptat o clasificare de baza a rnedicarnentelor avrnd in ve-
dere utilizarile lor. Acest criteriu de clasificare, care tine seama de apli-
catiile practice, este in concordanta cu cele mai moderne tratate de chirnie
.Iarmaceutica si este adoptata de diferite catedre de specialitate din alte
Lari.
, Un alt obiectiv al chimiei farmaceutice este cunoastcrea cit rnai
aprofundat.; a relatillor dintre structura compusilor Iolositi in practica
~i proprietatile lor fizico-chlmice, in vederea stabilirii posibilitatilor de
asociere, a rezolvarii unor incompatibilitati, a analizei si controlului ca-
Iitativ si cantitativ etc. In acest scop, precum si pentru o prezentare mai
putin descriptiva a materialului, in clasificarea adoptata, in cadrul gru-
pelor mari farrnacodinamice substantele au fast incadrate in subgrupe,
-dupa criterii chimice.
Obiectul chlmiei farmaceutice este strins legat si de industria de
rnedicamcnte, care la noi in tara este in plina dezvoltare. De aceea, desi
pentru grupele de substante cu structura asernanatoare au fost aratate
schemele generale de sinteza, pentru fic>:·;are medicament n s-au
specificat metodele de obtinere cele mai accesibile, aplicate sau cu posibi-
Iitati de aplicare in productie.
Medicamentele Iolosite in mod curent in practica medicala sint in-
scrise in Farmacopeea Romana !?i in Nomenclatorul Ministerului Sana-
tatii. Pe linga acestea, in prezenta lucrare sint mentionate si alte medi-
camente, care au perspectiva de a fi oficializate la noi in tara. Prezen-
tarea lor este facuta pentru a arata directirle spre care se indreapta cer-
cetarea, in toate domeniile chimiei Iarmaceutice.
Farmacopeea Romana, la monografiile pentru substantele chimice,
mentioneaza pe ltnga denumirea comuiui internationolri (D.C.I.) si cele
rnai uzuale sinonime, nomenclatura chimica a fiecarui compus, formula
bruta !?i formula de structura, daca aceasta este pe deplin stabilita. Dupa
descrierea produsului stnt redate clteva insu~iri fizice: principalele solu-
bilitati, punctul de topire, densitatea, puterea rotatorie specifica (unde
este cazul) etc. Pentru identificare au fost alese reactii specifice ;>i in
numar suficient, pentru a putea diferentia substan~a respectiva de altele

13
similare. Determinarea puritatii se face prin comparare cu etaloane, asa
cum prevad cele mai moderne farmacopei, stabilindu-se just limitele ad-
mise. In ceea ce priveste determinarile cantitative au fost specificate, atit
unele metode clasice, cit si unele tehnici moderne. in general au fost
preferate metodele care pot fi usor efectuate chiar in laboratoarele far-
maciilor , tinindu-se seama de aparatura si reactivii cu care trebuie sa
fie Inzestrata o masa de analiza, Pentru majoritatea compusilor sint date
indicatii asupra conservarii: acolo unde este cazul slnt rnentionate incorn-
patlbllitatilc, fie de ordin chirnic, fie farmacodinamic. Dozele uzuale si
maxime sint prevazute iritr-un tabel separat. Intr-un capitol special sint
redate toate metodele generale de analiza, de la luarea probelor si cin-
tarirea substantelor, prna la descrierea reactivilor si a celor mai minu-
tioase tehnici de lucru.
Farmacopeea Romana, printr-un control riguros stiintific asigura
calitatea medicamentelor, reflectind in acelasi timp a tit progresele ge-
nerale realizate in terapeutica, cit 9i nivelul atins de stiintele farmacou-
tice din tara noastra, Respectarea stricta a prevederilor ei in activitatea
farrnaceutica este garantia obtinerll unor medicamente de cea mai buna
calitate.
I. Antiseptice, dezinf ectante,
chimioterapice

In importanta grupa a antisepticelor sint clasificate substantele care


au proprietatea de a impiedica dezvoltarea microorganismelor. Ele pot
inhiba multiplicarea ~i cresterea lor fiira a le omori si actiunea este de
cele mai multo ori reversibila sau le pot distruge si atunci actiunea este
ircversibila.
Dezinfectante sint considerate substantele utilizate pentru omort-
rca bacter iilor (actiune bactericida) sau a altor microorganisme prezente
in mediul extern (pe piele, mucoase, obiecte, in incaperi etc.), care pot
provoca infectli in general 9i boli transmisibile in special; ele sint toxice
nespecifice s! actiunea este ireversibila. In mod obisnuit se mai numesc
si germicide.
0 deosebire neta mtre antiseptice si dezinfectante nu se poate face
in practica medicala termenii aproape ca se confunda. Aceeasi sub-
stanta poate fi considerata antiseptic sau dezinfectant, in functie de
modul sau de folosire, concentratie, timp de contact, coriditii de mediu
etc.
Chimioterapice sint considerate in general substantele de natura chi-
mica folosite in terapia antiinfectioasa, care au actiune toxica electiva
fata de anumite organisme parazitare, fara a afecta procesele fiziologice
riormale ale organismelor gazda. Prin analogie, substantele care actioneaza
toxic electiv asupra celulelor canceroase si leucemice sint considerate
chimioterapice anticanceroase sau antileucemice.
'I'errnenul de chimioterapie, denumire generica .atr ibuita terapiei prin
substants chlmice, a fost folosit pentru prima data de P. Ehrlich in 1909>
pentru a defini tratamentul bolilor infectioase cu substante de aceasta
natura, care actioneaza direct asupra germenilor patogeni.

15
I. 1. Antiseptice-dezinfectante

I.1; 1. Saruri euaternare de amoniu


Unele saruri cuaternare de amoniu au actiune bacter iostatica si bac-
tericida, atit fata de germenii gram pozitivi, cit sl fata de eel gram ne-
gativi si sint larg folosite ca antiseptice. Datorita Iaptului ca au pro-
prietati analoage sapunurilor, aceste substante stnt Intrebuintate ca de-
tergenti si agenti de inmuiere, in special in industria textila. In timp ce
sapunurile obisnuite, cu formula generala R-COO-Me+ sint agenti anion
activi, avind cationul mic si in structura anionului un radical alchilic
superior caruia i se atribuie un rol important in efectul de spalare, saru-
rile cuaternare de amoniu, invers, au anionul mic sl un grup cationic vo-
luminos, la care eel putin unul dintre radicalii Iegati la atomul de azot
este o catena alchilica lunga. Insusir ile acestor substante sint legate de
natura acestui grup cationic, de unde le vine si denumirea de agenti ca-
tion activi sau sapunuri inverse. Ele prezinta, in comparatie cu sapunurile
obisnuite, multe avantaje, printre altele si faptul ca pot fi intrebuintate
in apa dura, dar nu pot fi folosite in asociere cu sapunurile obisnuite,
anionice, deoarece in urma neutraltzarii sarcinilor electrice se obtin pre-
cipitate. Acesti compusi pot fi incadratl intr-o formula generala, in care
eel putin unul dintre radicali este format dintr-o catena cu 8-18 atomi
de carbon, in timp ce ceilaltl trei radicali pot fi mult mai mici, identici
sau diferiti, alchilici sau aromatici; se poate chiar ca atomul de azot sa
faca parte dintr-un sistem heterociclic:
- R' 19
R-J-R" x8

~"' J
Proprietatile bacteriostatice si bactericide sint legate ~i ele de na-
tura radicalilor din grupa cationica si se pare ca sint maxime la cornpusii
la care unul dintre radlcali este cetil (-C16H33), in timp ce toti ceilalti
sint metili; de asemenea la compusii la care unul dintre radicali este
benzil, altul are o catena de 14-16 atomi de carbon, iar ceilalti slnt ra-
dicali alchilici inferiori.
Natura anionului nu are importanta decit in rnasura in care inf'Iuen-
teaza proprietatile tensioactive si solubilitatea compusilor si anume: clo-
rurile sint agenti tensioactivi mai slabi decit bromurile, in timp ce Iodu-
rile sint cele mai active, dar sint mai putin solubile.
Descoperirea proprietatilor dezinfectante ale sapunur ilor inverse se
datoreste Iucrarilor lui G. Domagk, care a facut un studiu sisternatic
asupra cornpusilor din aceasta clasa. Modul Ior de actiune, desi a fost
mult cercetat, nu a fost pe deplin lamurlt, S-a presupus ca ar fi deter-
minat de capacitatea acestor substante de a scadea tensiunea superficiala,
dar s-a dovedit ca acest lucru nu este tocmai exact, deoarece foarte
multe substante tensioactive nu au actiune bacterrcida. adevar, da-
torita structurii lor, sapunur ile inverse se orienteaza cu g:rupa cationica,

16
care este hidrofila, catre faza apoasa si cu partea alchillca, care este Iipo-
fila, catre faza lipoidica, deterrninind scaderea tensiunii superficiale ~i
permitind compusului sa strabata membrana celulara, dar in concentra-
tnle bacteriostatice in care ajunge in contact cu protoplasma bacteriana,
nu poate provoca o denaturare a proteinelor, lucru constatat cu ajutorul
microscopului electronic.
Se admite astazi ca actiunea lor antibacteriana este legata de blo-
carea anumitor centri aetivi ai enzimelor bacteriene, unde datorIta ma-
rimii cationului impiedica Intr-o zona larga activitatea metabolica nor-
mala, actionind printr-un mecanism de interferare.
Desi sapunurrle inverse sint Ioarte active fara a fi toxice, totusi
intrebuintarea lor este Iimitata; sint administrate foarte rar intern. De
obicei se folosesc extern, in solutii de concentratii 10/o pina la 1/40 000
sl anume:
- pentru dezinfectia miinllor si a cimpului operator in chirurgio,
putind inlocui tinctura de iod;
- pentru dezintectia tegumentelor si pentru spalaturi vaginale si
uretrale etc.;
- pentru dezinfectia instrumentarului medical;
- in diverse gargarisme si unguente cu actiurie dezinfectanta
Se considera ca sapunurile inverse corespund celor mai multe din-
tre conditiile pe care trebuie sa le indeplineasca un bun dezinfectant: au
puternica actiune antibacteriana fara a fi toxice pentru om sau animale,
nu au miros neplacut si persistent, sint solubile iri apa, nu au actiune
co rosiva asupra obiectelor metalice si au o structura stabila, care nu pune
nroblerne in ceea ce nriveste conservarea.
· Benzalconiul (D.C.I.) Zefirol, Zefiran, clorurii de N-alchil-N, N-dime-
til-N-benzilamoniu, este un amestec de substante, incadrate in formula de
mal jos, in care radicalul alifatic superior, saturat, are un numar par de
atomi de carbon, intre 8 si 18. Este o pulbere alba sau slab galbuie, amor-
fa, cu gust amar, cu miros slab aromatic, foarte solubila in apa, alcool,
acetona, insolubila in eter. Se obtine prin tratarea N,N-dimetil-benzila-
minei cu un amestec de cloruri alchilice, conform reactiei:
CH~ CH3
I !
CH3N CH:3(CH2)uC1--+ H3C.- Efl:N -(CH2)11CH3 n = 7 - 17
I l
CH2 CH2
I Cl8
C6H5

Amestecul de clorurl alchilice folosite pentru cuaternizarea arninei


tertiare este obtinut prin hidrogenarea amestecului de acizi grasi superior!
naturali, rezultati prin scindarea grasimilor pina la akoolii corespunza-
tori, care sint apoi transforrnati in halogcnuri de alchil.
Solutia 10/o de clorura de benzalconiu este incolora, alcalina la tur-
riesol si la .agitare spumifica abundent; are actiune bactericida puter nica,
mai ales fata de bacteriile gram pozitive. eoeficientul fenolic fata de
stafilococul auriu este 407. Nu este activa asupra sporilor.
Se intrebuintcaza in solutii 1/1000-1140 000 pentru dezinfectia mii-
nilor, pielii, plagilor. cimpului operator, dezinfectia instrumentelor chi-

17
rurgicale si de asernenea in dermatologie pentru tratamentul unor infectil
cutanate, furunculoze, eczeme, impetigo etc.
Benzododeciniul (D.C.I.), clorurii de N-dodecil-N, N-dimetil-N-benzil-
amoniu corespunde formulei indicata mai sus, la care n = 11;
CH3 Cl8
I E&
CH8N-(CH3)11-CH1
I
CH2C6H5

Se foloseste ca dezinfectant in colire 0,250/oo, colutorii lo/oo eyi oto-


cone 3%0.
S-a observat ca daca in structura radicalului alifatic superior se in-
tercaleaza cicluri aromatice, legaturi eterice sau arnidice, actiunea anti-
bacteriana se mareste.
Lauralconiul (D.C.I.), Fortasept, clorurii de N-(p-lauroilfenoxietil)-
N, Nrdimetll-Ncberizilomoniu:
CH3
! E&
I
C18

CH3N-CHsCH:a0a -, #->
"-=
-C- (CH2)10CH3
II
CH3C8H5 0

Se foloseste in afectiuni ale cavitatii bucale si ale faringelui; poate


fi administrat ·~i intern, i~ doze de 6-8 g
pe zi. '
Benzetoniul (D.C.I.), Phemeroi, Aseptogenol, clorurti de N-p-(1, 1, 3,
3-tetrametilbutil)-fenoxietoxietil-N, N-dimetil-N-benzilamoniu, este un
produs cristalin, fara miros, cu gust foarte amar, p.t. === 160-165°, foarte
solubil in apa formind solutii care spumifica abundent la agitare, solubil
in alcool, cloroform, putin solubil in eter.
CH3 Cl8 CH3 CH3
IT@
H3C-N-{CH2)20-(CH2)20--,
. #-~ I I
/-C-CH2C-CH3
I "-= ! I
CH2C6H5 CH3 CH3

Se Intrebuinteaza ca bactericid in solutii lo/oo-1/5000.


Metilbenzetoniul (D.C.I.), prevazuta in unele farmacopei, are in plus
fata de compusul precedent un radical metil grefat pe radicalul Ienoxi.
fara a i se preciza insa pozi tia:

Este o substanta cristalina, cu gust amar, p.t. = 161-163°, solubila


In apa, alcool, cloroform, putin solubila in eter. Are aceeasi actiune bac-
tericida ca si omologul sau inferior. Se intrebuinteaza in solutii 10/o-
1/10 000 si in unguente 0,10/o.

18
Cetrlmoniul (D.C.I.), Cetavlon, bromurii de cetiltrimetilamoniu, este o
pulbere alba, voluminoasa cu gust astringent si amar, solubila in apa
10-0/o. pH-ul solutiei apoase saturate este cuprins intre 5 sl 7. Se obtine
pr in cuaternizarea trimetilaminei cu bromura de cetil:
Br CH3 Br8
I I@
+ CH1{CH2) 16 CH3 H3C- N -(CH2)u-CHs
l
CH3
Bromura de cetrimoniu

Prezenta radicalului cetil influenteaza in mod favorabil actiunea an-


tibacteriana. Se intrebuinteaza in solutie 1 O/o-1/500 ca antiseptic si dez-
infectant al instrumentelor chirurgicale.
Prin inlocuirea unui radical metil din molecula acestui cornpus cu
un radical 2-hidroxiciclohexil s-a obtinut cetexoniul (D.C.I.), Biocidan,
bromurii de N,N-dimetil-N-cetil-N-(2-hidroxiciclohexil)-amoniu, p.t. = 75 °.

CH3
lffi
H3C - N,,;,:;: (CH2) 16CH3
I .
/'"-OH Br8
I I
""'/
Este un compus deosebit de activ, Iolosit extern sub Iorrna de solutii
pentru dezinfectia plagilor, badijonaj colutorii, colire si intern pentru in-
Iectii bucofaringiene.
Cetilpiridiniul (D.C.I.), Ceepryn, Germidin, clorurii de oetilpiridiniu,
are atomul de azot inclus intr-un ciclu hexagonal. Este un compus alb,
pulverulent, cu miros slab particular, p.t. ==- 80-83°, user solubil in apa,
alcool si cloroform, putin solubil in benzen si in eter. Solutia 1% in
apa are un pH cupr ins intre 6 si 7.

c18
0'3J__(CH2l15 CH3. HzO

Se intrebuintcaza ca si compusii descrisi anterior, in solutii lC/o-


1/10 000 pentru dezinfectia instrumentelor medicale sl a diferitelor o-
biecte.
Bromocetul, bromurd de detilpiridiniu, are aceleasi intrebuintart,
este mai solubil si nu este iritant pentru tesuturi. Se folosesc solutii le
0,1-l0/0. Este incompatibil cu hidroxizii alcalini,

*
Decaliniul (D.C.I.), Decaderm, Efisol, dielorurii de 1,1 O-decametilen-
bis-(4-aminochinaldiniu), are in structura sa doua grupe catlonice, sepa-
rate intre ele printr-un lant de zece atorni de carbon. Este un compus

19
cristalin, alb-galbui, inodor, ·CU gust foarte amar, p.t. = 326° (desc.), so-
Iubil 1/200 in apa la rece, solubil 1/30 in apa fierbinte.

Are actiune bacter iostatica, atit fata de bacteriile gram pozitive, cit
si fata de cele gram negative eyi aetiune antifunglca, in special fata de
Candida albicans. Se foloseste in unguente 0,40;0 sau solutii 1/200 in pro-
pilenglicol: fiind bine suportat de mucoasa oculara este folosit ca anti-
septic in solutii oftalmice.

I.1.2. Derivati ai biguanidului

Clorhexidina (D.C.I.), Hibitane, 1,1-hexametilen-bis-[5-(p-clorfenil)-


biguanid]. Poate fi Iolosita sub Iorma de diclorhidrat (produs cristalin, in-
color, inodor, p.t. = 260°, putin solubil in apa si in alcool), diacetat (so-
lubil 1/55 in apa, 1/15 in alcool, foarte solubil in glicerina) sau digluco-
nat (solubil in apa). Se obtine pornind de la 1,6-hexametilendiamina (in-
termediar in sinteza fibrei poliamidice nylon): aceasta diamina, incalzita
in prezenta dicianimidei in alcool butilic conduce la hexametilen-1,6-bis-
cianguanidina, care se trateaza in continuare cu p-clor-anilina, in solutie
de 2-etoxietanol (p.f. = 129°, celosolv):
NH
II
NH2 NH-C-NH-C= N
I
(CH2)6
+---------+-
2N=C-NH-C=N (hH)
2 6 ---+
I I
NH2 NH-C-NH-C= N
I\
Ir
NH
1,6-Hexametilendiamina Hexametilen-1,6-bis-cianguanidina

NH
NH
II
:1 /,-~
~H-C-NH-C-NH-<:=)-Cl
I
(CH2)5

~H-C-NH-C-NH-<!- ~--Cl
II Ii '-=/
NH NH
Clorhexidina

20
Dicianimida (dinitrilul acidului imidodicarboxilic) se obtine usor sub
Iorma de sare de sodiu (substanta stabila, solubila in apa, w reactie neu-
tra), prin actiunea clorcianului' asupra cianamidei de sodiu:
N==:C-NNa1+Cl-C=N ~ N:=C-NNa-C=N

Clorhexidina are actiune bactericida asupra germenilor grampozitivi


(intcnsa) si gramnegativi (mai putin intensa), chiar in prezenta singelui
sau a puroiului. Este utilizata pentru antisepsia cimpului operator, a
plagilor infectate, a zonei cutanate unde urmeaza sa se Iaca o injectie,
a instrumentelor etc.
Clorhexidina spray contine 10/o diacetat de clorhexidina in alcool izo-
propilic.
In asociere cu alte substante, digluconatul de clorhexidina (200/o)
intra in componenta produsului Betagin spray, folosit in ginecologie.

I.1.3. Derivati ai Iuranului


Furanul este un Iichid incolor, cu miros slab, asemanator dorofor-
mului, p.f. == 31°. Apare in cantitati mid in gudroanele de la distilarea
uscata a lemnului.
1-1-11
"-a/
Dintre derivatii furanului sint interesanti aceia care au in molecula
o grupa nitre, de' prezenta careia este conditionata actiunea antibacte-
r iana.
Nitrofuralul(D.C.I.), Nitrofurazona,Nitrofuran, Furacin, semicarbazo-
-na 5-nitrofurfuralului: campus galben (la lumina se inchide la culoare),
cristalin, fara miros, p.t. ==- 237-240°, foarte putin solubil in apa (1/4200)
si in alcool (1/600). Solutia apoasa saturata are pH-ul cuprins intr e 6 !iii
6,5.
Se obtine, dupa un procedeu studiat si la noi in tara, pornind de la
furfural, produs usor accesibil prin descompunerea pentozelor in prezenta
acizilor tari. Acest campus, prin tratare cu clorhidrat de hidroxilamina
este transformat in oxima respectiva, care poate fi supusa nitrarii cu acid
azotic in prezenta acidului sulfuric concentrat, obtinindu-se oxima 5-ni-
trofurfuralului. (Nitrarea directs a furfuralului nu este posibila din
-cauza actiunii oxidante a acidului azotic). Condensarea oximei 5-nitrofur-
furalului cu semicarbazida conduce direct la nitrofural (€. D. Nerritescu
]950):
___
+ HN0 _. 3

(H2S04)

0
H2N-NH-CO-NH2 ·. . ,-,---LJ . . . Ii
_ HzN-OH - -+- 02N-~0/-CH00=N-NH-C- NH2

Nitrofural

21
Se poate prepara nitrofuralul ~i prin alte metode, unele dintre ele re-
date in schema de mai jos, usor de urmarit; din care se constata ca dia-
cetatul de 5-nitrofurfuriliden este un intermediar important:
0
!I
__ ,D-C-CH3
-II-II + (CHaCO~ I ll_c/H
"-o/-CH=O "-o/ -,
O-C-CH3
Furf ural f 11
0
+ HN03 + HN03' II

+ (CH CO)a03 Diacetat de


I I I
furfuriliden

l l
-11--11
~
0-C-CH:s + HzO
OaN-"-o/"-~ --~ 11 II
/"'-A
"' O-C-CH3 01N . O CH=O
II
0
Diacetat de 5-nitrofurfuriliden 5-Nitrofurfural

0 + I H2N-NH-C-NH9
ii I II
l 0
H2N-~rn:-C-NH2 __..
11
0
11

02N/"-o/"-cH = N - NH-~ -NH~


Nitrofural
Produsul fiind stabil in solutie apoasa, nu se descompune prim steri-
lizare. In prezenta hidroxizilor alcalini f'ormeaza solutii colorate in rosu,
care pot fi folosite pentru determinarea cantitativa prin metoda colo-
rlmetrica. Prin incalzire in prezenta acizilor minerali se descompune.
Nitrofuralul este un antibacterian puternic, activ in infectiile cu ger-
meni gram pozitivi si gram negativi. Sub forma de solutie 0,20/o, unguen-
tele 0,2D/0 ~i pulberi (in asociere cu lactoza sau cu unele sulfamide) se
Ioloseste in tratamentul plagilor infectate, arsurllor etc. Este activ in gan-
grena gazoasa si in infectiile cu Trichomonas vaginalis.
Furazolidona (D.C.I.), 3-(5' -nitro-2-furfurilidenamino)-oxazolidin-2-
onli: substanta galbena, cristalina, cu gust amar, p.t. =- 275° (desc.), inso-
lubila in apa ~i in alcool, solubila in propilenglicol. In solutie alcalina
~i la lumina se descompune.
Se obtine prin condensarea diacetatului de 5-nitrofurfuriliden cu 3-
aminooxazolidin-2-ona, in mediu acid:
0
ll
O-C-CH3
----- / H N-N-··-
11 11-CH + 2 I I
011N/"-o/ "'- 0~'"'°/
O-C-CH3
i
0 Furazolidona

22
2-Aminooxazolidin-2-ona poate fi sintetizata la rindul sau prin con-
densarea fosgenulul sau a carbonatului de etil cu monoetanolamina, ur-
mata de nitrozarea si reducerea catalitica a oxazolidin-2-onei rezultata.
Poate fi obtinuta in'sa si direct, prin condensarea carbonatului de etil
cu 2-hidroxietilhidrazina:
Cl
/
O=C
-,
Cl
O:x:azolidin-2-ona

H11N-NH-CH2
I
CH2
H2N-N-I /
I l + HO
o~"'-o/ (CH30Na)

2-Aminooxazolidin-2-ona

Are puternica actiune in infectiile cu Trichomonas vaginalis si cu


Candida aloicans. Prezinta si actiune dezinfectanta intestinala avind un
spectru foarte larg: stafilococi, streptoeoci, E. coli, Salmonella, Shigella
etc.
Se adrninistreaza 0,40 g pe zi, fractionate in patru doze; in cantitati
mai mici este bine suportat si de copii. Extern se folosesc solutiile in
propilenglicol.
Nitrofurantoina (D.C.I.), Furadantin, 1-(5' -nitrofurfurilidenamino)-hi-
clantoina: pulbere microcristalina, galben-portocalie, fara miros, cu gust
amar, p.t. =- 258-263°, foarte greu solubila in apa ~i in alcool, solubila
in solutii alcaline. Se obtine (Jack, 1959) prin condensarea directa a dia-
cetatulul de 5-nitrofurfuriden cu 1-aminohidantoina, in rnediu acid, hi-
droalcoolic:
0
II
-11 O-C-CH3
1-1
02N/"'-0A~
<,
O-C-CH3
H
0
1 -Aminohidantoina

II II
02N/"'-oAcH=N--N-1
I I
o,,f"'-N~O
H
Nitrofurantolna
Pentru sinteza 1-aminohidantoinei se trateaza semicarbazona benzal-
dehidei cu cloracetat de etil, in prezenta etoxidului de sodiu ~i 1-benzili-
denaminohidantoina rezultata se supune la hldroliza, in mediu acid:

C6H0CH=N-NH Cl-CH2
I I + (C2H60Na)-+

o
»< NHa
+ C=O
I
OC2H5
-HCl
-C2H50H

C4H5CH=N-NI --,
+H20(H)+
- o,;f""-.N~O -C6H5CH=0
H
1-Benzilidenaminohidantoina

0 alta mctoda de obtinere a nitrofurantoinei (van de!' Stelt, 1967) se


bazeaza pe ciclizarea produsului de aditie al 2-(5' -nitrofurfurilidenhidra-
zinc)- acetatului de etil la cianatul de fenil, in dimetilformamida ca me-
diu de reactie:

0 N-\0)-CH=N-~---,
2

/'-~N/~"'
HO "'" 0

0 sinteza mult simplificata a produsului (decurge intr-o singura


Iaza, fara a fi necesara izolarea intermediarilor) consta in tratarea diace-
tatului de 5-nitrofurfuriliden cu hidrazina, acid monocloracetic si cianat
de potasiu, mai Intii in mediu apos, alcalin, apoi la pH 3-4. Reactiile
care au Ioc sin t similare metodei van der Stel t.
Este un puternic antibacterian cu spectru larg, folosit in infectiile
acute si cronice ale tractului urinar. Se adrninistreaza oral 5-10 mg/kg
corp pe zi. Desi bine suportat de organism, este contraindicat in anurie,
oligurie sl leziuni renale grave.
In timpul tratamentului cu derivati ai nitrofuranului trebuie evitata
ingerarea de alcool, care provoaca de cele rnai rnulte ori roseata fetei ~i
greata. Unele persoane au o sensibilitate deosebita fa~a de derivatil ni-
trofuranului si in acest caz tratamentul trebuie intrerupt,

24
I.1.4. Derivati ai acridinei
Etacridina (D.C.I.), Rivanol, lactat de 2-etoxi-6,9-diamino-acridinli:
pulbere galbena, cristalina, fara mires, cu gust amar, p. t. = 235-240°,
greu solubila in apa ~i in alcool, insolublla in eter. Solutiile apoase au
reactio slab acida, sint galbene si fluorescente.
Pentru sinteza acestei substante se porneste de la 2-clor-4-nitrotoluen
(obtinut prin clorurarea directa a p-nitrotoluenulul), care prin oxidare
conduce la acidul 2-clor-4-nitrobenzoic. Prin condensarea acestui acid cu
p-Ienetidina ~i ciclizarea intermediarului rezultat prin tratare cu oxielo-
rura de fosfor, .intrcducindu-se totodata ~i un atom de elor in moleeula,
se obtine 2-etoxi-6-nitro-9-cloracridina; tratarea cu amoniac in solutie
alcoolica si reducerea grupei nitre (zinc sau fier f;)i add clorhidrie) conduce
la 2-etoxi-6,9-diaminoacridina, care in prezenta acidului lactic formeaza
etacridina:
'.o·,
0zN
~I

.
Ci-13 +Cl
--2-
02
~-:?"' , CH3
~ Cl

II +02

+
02N,, O
+
COOH
Cl
--
-HCl 02N ~
cr9, l -OH:o-OC
N
l
~
H
2 5

+ 3 Hz ~OC2Hs
NH2 OH
+-CH3CH-C00tt
dbH2
~ I . . . 2"'
- 2 H20 ~N~ HzN ~ (t)N ~HJ
H2N H CHOH
Elacr1d1n~ COOe
Etacridina este intrebuintata extern pentru aetiunea sa puternlea an-
tiseptlca, in dermatologie, chirurgie, ginecologie etc. sub forrna de solutil
de concentratii diferite, de la 0,050/0 pina la 0,20/o sau sub forma de un-
guente 10;0• Avind si proprietati amibicide este intrebuintata in dizenteria
amibiana, in doze care nu trebuie sa depaseasca 0,15 g pentru 24 de ore.

25
I.1.5. Derivati ai naftiridinei

1,8-Nciftiridina, compusul de baza, este o substanta cristalina, Ioarte


higroscopica, cu gust amar, p.t. ==- 98-99°, sublimata la 80°/13 mm; nu
are Intrebuintari ca medicament, dar unii dintre derivatil sai au puternlca
activitate antibacteriana, comparahila cu aceea a antibioticelor.

co N N
1,8-Naftirid\na

Acidul nalidixic (D .C.I.), N egram, acid 7-metil-1,4-dihidro-1,8-naftiri-


din-1-etil-4-ceto-3-carboxilic, reprezentantul eel mai de seama al acestei
grupe de medicamente chimioterapice, a fost introdus in terapie de G. I.
Lesher (1962). Este un compus microcristalin, alb-galbui, p.t. == 229-230°,
putin solubil in apa si in alcool, foarte solubil in cloroform ~i in solutii
alcaline, insolubil in acizi. Sarea de sodiu este foarte solubila in apa for-
mind solutii cu pH aproximativ 9.
Se obtine prin sinteza pornind de la 2-metilpiridina, care prin tra-
tare cu amidura de sodiu la 110° se transforms in 2-metil-6--aminopiridina
(reactia Cicibabin), Amina obtinuta se condenseaza cu etoximetilenmalo-
natul de dietil, iar diesterul malonie rezultat se transforms prin ciclizare
intr-un intermediar cu structura chinoidica, din care, prin hidrollza in
prezenta hidroxidulul de sodiu, se obtine acidul corespunzator. N-Etilarea
acestul compus conduce la acidul nalidixic:

(NaOH)

26
Etoximetilenmalonatul de dietil. folosit in sinteza de mai sus, se ob-
tine prin tratarea malonatului de dietil cu ortoformiat de etil, in pre-
zenta anhidridei acetice si a cloruril de zinc:

COO~ff5 COOC2H5f
I I
CH3 + HC(OCaH,)s -2 C,H.OH-> C2H50--CH -c=~
0

I
COOC,Hs COOC2Hs
Etoximetilenmalonat
de dietil

Acidul nalidixic este un agent antibacterian activ asupra germenilor


g ram-negativi, mai ales asupra acelora rezistenti la alte chimioterapice.
Este indicat in special in tratamentul Infectiilor aparatulul genito-urinar
~i preventiv al infectlilor pre- !?i postoperatorii ginecologice. Este de ase-
menea indicat in infectiile gastro-intestinale cu Salmonella Shi-
gella si Escherichia coli. Se administreaza oral 4 g pe zi, divizate in
mai multe doze, timp de sapte zile. Daca este necesara o prelungire a
tratamentului se continua cu cite doua grame pe zl, pina la disparitia
infectiei. Se poate administra si la copii, aproximativ 25 mg/kg corp pe
zi. In general este bine suportat de organism, ef ectele secundare aparind
rar si fiind de minima impor'tanta.

I.1.6. Derivati ai Ienotiazinei

Metiltionina (D.C.I.), albosiru. -metilen, clorurii de metiltioniniu, este


un colorant tiazinic si a fost studiat ca medicament de P. Ehrlich, care
fiind consecvent teoriei sale asupra afinitatii chimice ;;i fixarii coloran-
tilor pe germenii patogeni, a folosit acest produs in tratamentul mala-
riei. Rezultatele nu au fost suficient de concludente ca sa-i justifice in-
trebuintarea in aceasta af'ectiune, dar cu aceasta ocazie s-au constatat
proprietatile sale antlseptice. Este o substanta cristalizata cu trei mo-
lecule de apa, pulverulenta, colorata in albastru inchis, cu gust amar,
solubila in apa, putin solubila in alcool, Insolubila in eter. Solutia apoasa
are reacti€ neutra la turnesol. A fost obtinuta pentru prima oara de H.
Caro (1877) prin oxidarea unui amestec de N,N-dimetil-p-fenilendiamina
si N,N-dimetilanilina cu dicromat de sodiu in prezenta hidrogenului sul-
furat. Astazi se obtine dupa un procedeu tehnic mai nou, in care hidro-
genul sulfurat a fost inlocuit cu acid tiosulfuric (tiosulfat de sodiu ~i sul-
fat de aluminiu); prin actiunea acidului tiosulfuric asupra p-aminodime-
til-anillnei, in mediu acid si in prezenta dicromatului de sodiu, rezulta
mai intii un tiosulfonat; la tratarea acestui tiosulfonat cu dimetilanillna
se obtine un intermediar, care prin eliminare de acid sulfuros si ciclizare

27
conduce' la clorura de metiltioniniu. Colorantul poate avea o structura o-·
sau p-chinoidica:

r o rrna o-ch mo id i cs

CI o r ur a de met i lti o ru niu

Pentru identificarea albastrului metilen este Iolosita de obicei reac-·


tia de reducere cu zinc in mediu acid, cind se decoloreaza, transformin-
du-se intr-un leucoderivat; coloratia revine la usoara oxidare.
Cle
©
A3C,Ncso~CH3
I
H3C/H ~ I # CH3 Le uc cde r i vat
:::::::,... N ,
incolor
H
Prin uscare la 100-105° pierde apa de cristalizare, dar nu este
permis sa piarda mai mult de 220/o din greutatea sa. .
Albastrul m etilen se intrebuinteaza ca antiseptic extern eyi intern,
activ fata de anumite bacterii; fata de stafilococi, in concentratie de 1 %0
este bactericid. Actiunea dezinfectanta este atribuita faptului ca poate
servi ca transporter de hidrogen pentru dehidrogenaza.
Extern este folosit ca antiseptic sub Iorma de solutii 1/20-1/50.
pentru badijonaj in git 9i in tratamentul stomatitelor 9i piodermitelor
rebele; solutia 1/500 sub Iorma de colire este folosita in infectiile ocu-
lare. In solutii alcoolice 1-3% poate Inlocui taninul si acidul pieric in
arsuri.
Intern, in doze de 0,10-1 g pe zi este folosit ca antiseptic al apara-
tului genitourinar si gastrointestinal, in dizenterii si enterite.
In ultimul timp este intrebuiirtat in tratamentul methemoglobinemiei,
care se produce in unele intoxicatii cu sulfamide sau de alta · natura, leu-
coderivatul fiind acela care deterrnina transforrnarea methernoglobinei
in hernoglobina in acest scop se administreaza sub Iorma de solutii injec-
tabile, in doze de 1 mg/kg corp. La administrarea unor doze mai mari
provoaca fenomene de intoxicatie, greturi, dureri abdominale, ameteli,
durerl de cap, transpiratii f?i chiar confuzii mintale.

28
, L2. Sulfamide cu actiune bacteriosratica
Introducerea in chimioterapie a acestei importante clase de medica-
mente se datoreste biologului german Gerhard Domagk. Aplicind in cer-
cetarlle sale ideile si teoriile Iui Paul Ehrlich eonsiderat Iondatorul chi-
mioterapiei, G. Dornagk demonstreaza pentru prima oara, in 1932, actiu-
nea unel sulfamide din grupa colorantilor azoici (sulfamidocrisoidina) in
infectiile experimentale cu streptococi la soareci, Teoriile lui Ehrlich au
influentat mult timp pe aceea care se straduiau sa obtina substante cu
actiune antimlcrobiana. eercetarile sale asupra colorantilor de sinteza
i-au dat posibilitatea sa constate afinitatea acestor compusi, care au in
molecula lor anumite grupe specifice, asupra unor constituienti celular!
9i este un fapt cunoscut ca la inceputurile el chimioterapia a fost ,,cro-
motcrapie". Elaborind ,,teoria afinitatii chimice", Paul Ehrlich sustinea
ca un compus are actiune antimicrobiana numai atunci cind in structura
sa .slnt prezents anumite grupe cu ajutorul carora se poate combina chi-
mic cu constituientii bacteriilor. Teoria asupra afinitatii chimice nu mai
este acceptata astazi in totalitate, dar la timpul sau a stimulat nenuma-
rate cercetari si chimioterapia a Iacut progress importante. Remarcabilele
Iucrarl ale Iui G. Domagk sl ale colaboratorilor sai F. Mietzsch si J. Kla-
rer, al carer rezultat a fost introducerea ca medicament a primei sulfa-
mide (sulfamidocrlsoidlna, Prontozilul au constituit numai un
put seria cercetarilor, din ce in ce mai cornplexe in deceniile urmatoare,
care au condus la cele mai moderne sulfamide folosite astazi in chimio-
terapie. Gerhard Domagk a dat posibilitati Iargi de cercetare, stabilind
un fapt de neconceput pina atunci, cu rol covirsitor in orientarea cerce-
tarilor ulterioare. El a constatat, dupa nenumarate verificari, ca nu exis-
ta irrtotdeauna concordanta Intre aotiunea unor compusi ,,in vitro" si
vivo" ~i anume, foarte multi sint activi numai in infectiile experimen-
tale produse pe animalele de Iaborator, dar sint Iipsiti de activitate pe
culturile de bacterii, Prontozilul rosu oferind exemplul eel mai elocvent
in acest sens; in schlmb, multe substante active ,,in vitro", slnt inactive
in incercarile pe animale sau sint prea toxice pentru a putea deveni me-
dicamente.

Aceste constatari au condus la ideea ca Prontozilul rosu sufera in


organism modificari de ordin chimic, care 11 transform a in prod us acti v.
Studiile efectuate de J. Trefouel, F. Nitti si D. Bovet asupra produsilor
eliminati prin urina au stabilit ca o parte din substanta se elimlna ca
atare, colorind urina in rosu, dar cea mai mare parte se elimina sub Iorma
de p-acetilaminobenzensulfonamida.
NH-CO-CH3
I
A p-Acetilaminobenzen-
I H s ulfon amid a
v I
S02NH2

29
In mod firesc, in urma acestor cercetari s-a ajuns la concluzia ca
Prontozilul rosu este scindat printr-un fenomen de hidrogenare enzirna-
tica in p-amlnobenzensultonarnida si 1,2,4-triaminobenzen ~i in conse-
cinta, s-a presupus ca activitatea poate fi atribuita uneia dintre aceste
doua componente:

NH1 NH1
I I

#""'
I !I
#~-NH
I I ~ 3

~/ 'V
l I
S02NH1 NH,
p-Aminobenzensulfonamida 1, 2 .4-Triaminobenzen

Aceasta presupunere a fost usor verificata sintetizindu-se separat cele


doua substanto si determinindu-se activitatea Iiecarela in parte. Verifi-
carea a demonstrat completa lipsa de activitate a 1,2,4-triaminobenzenu-
lul sl puternica activitate a p-aminobenzensulfonamidei, care a fost in-
trodusa imediat ca medicament in terapia antiinfectioasa sub denumirea
de ,,Prontozil alb". Dernn de retinut este faptul ca p-aminobenzensulfo-
namida a fost obtinuta prin sinteza cu multi ani in urma de P. Gelrno
(1908), care lucr ind in domeniul colorantilor, a Incercat, conform teoriei
afinitatit chimice emlsa de P. Ehrlich, sa stabileasca o legatura cu pro-
teinele din Ilna, prin Intermediul grupei -S02NH2. P. Gelmo nu a ba-
nuit nici pe departe activitatea antlmlcrobiana a acestei substante, care
astazi este considerata ,,sulfamida de baza", de la care deriva intreaga
serie de sulfamide cu actiune bacteriostatica.
In ani i urmatori introduceril p-aminobenzensulfonamidei ca medica-
ment, cercetarile s-au extins considerabil si au avut ca rezultat prepa-
rarea multor cornpusi din aceasta clasa. Se cunosc astazi aproximativ
15.000 de sulfamide ~i numarul lor continua sa se mareasca, dar dintr e
acestea numai cele mai active au intrat in chimioterapie.
In general, sulfamidele sint active in infecti.ile provocate de unii
coci gram pozitivi (streptococi, stafilococi) ~i gram negativi (gonococi),
precum ~i asupra unor bacill (dizenteric, Pfeiffer, Friedlaender etc.). Ele
opresc inmultirea germenilor fara a-i distruge, avind deci actiune bacte-
riostatica, pentru care realizarea unei anumite concentratii sanguine este
absolut necesara, De obicei se adrninistreaza o doza inltiala mai mare
- doza de atac -, urmata de un tratament de intretinere cu doze redu-
se, administrate la anumite intervale. Administrarea trebuie sa fie con-
tinuata ~i sa dureze plna 'clnd toate simptomele Infectiel au disparut. Un
tratament incomplet poate duce la o revenire a afectiunii care devine
greu de tratat, agentul patogen capatind rezistenta fata de sulfamida in-
trebuintata dupa o schema de tratament irationala. Se instaleaza ,,sul-
Iamido-rezistenta" !?i este bine cunoscut faptul ca se poate ajunge la ger-
meni rezistenti la doze de 10-60 de ori mai mari decit acelea la care
aceiasi germeni erau sensibili in mod normal.

30
0 cultura oprita in dezvoltarea sa de o sulfamida rsi poate relua ac-
tivitatea prin adrninistrarea unei ,,antisulfamide". Este important de
aratat ca peptona l?i acidul p-aminobenzoic pot anihila actiunea sulf'ami-
delor, attt in vitro, cit si in vivo, actionind ca antisulfamide. Printre com-
pusii cu actiune antisulfamidica se mai pot cita: p-aminobenzamida, pro-
caina, butacaina, anestezina, dimetocaina, tetracaina etc., care se pot
transforrna prin reactii biochirnice in acid p-aminobenzoic.
Se cunosc si substante, cum este ureea, care maresc actiunea sulfa-
midelor dar nu sint folosite in acest seep.
Difuzarea sulf'amidelor in organism este destul de rapida, ele repar-
tizindu-so in concentratll sensibil egale in singe si in diverse tesuturi,
cu exceptia oaselor, tesutului adipos sl tesuturilor nervoase. in bila con-
centratia este apropiata de aceea din singe; putin mai mica este con-
centratia in saliva l?i in lichidul pancreatic.
Transforrnarl ls pe care le sufera sulfamidele in organism au fost
rnult studiate; in general, la nivelul ficatului se produce acetilarea func-
tiei aminice, ceea ce duce la compusi inactivi si de multe ori mai toxici.
In singe sulfamidele se gasesc in proportie de 80-1000/o sub Iorrna Ii-
bera, in timp ce in urina se regasesc in proportie de 50-600;0 sub Iorrna
acetilata.
Majoritatea sulfamidelor se absorb foarte bine pe cale digestiva si
se elimina prin urina, eliminarea pe cale intestinala fiind neinsemnata.
Eliminindu-se in mare parte sub Iorrna acctilata, de multe ori mai greu
solubila, unele au tendinta de depunere pe caile urinare producind asa
numita ,,cristalurie", ceea ce duce la tulburari renale mai mult sau mai
putin grave. De obicei, pentru a se preveni aceste neajunsuri, se admi-
nistreaza bolnavilor cantitatl mari de Iichide, care sa mentina o puter-
nica diureaza si hidrogen carbonat de sodiu, care sa asigure un mediu
alcalin si eliminarea sulfamidei sub Iorma de sare de sodiu, mai solubila.
Din aceasta cauza, in general sulfamidele sint greu suportate de bolnavii
de rinichi l?i de ficat ~i administrarea lor la aceste persoane trebuie fa-
cuta cu precautie. (Unele sulfamide, printre care mentionam in primul
rind sulfaguanidina, ftalilsulfatiazolul si salazosulfapiridina, au un me-
tabolism cu totul diferit ~i Iormeaza o grupa aparte; ele se absorb foarte
putin in organism sl se elimina in mare parte pe cale intestinala).
In ceea ce priveste toxicitatea, s-a putut constata ca factorul indivi-
dual [oaca un mare rol: unele persoane nu pot suporta nici un fel de sul-
Iarnida, altele au o sensibilitate specifics numai fata de unele dintre ele.
In general, in perioada initiala, cind erau intrebuintate sulfamide mult
rnai putin active dedt acelea utilizate astazi, din cauza dozelor prea
mari, au fost observate numeroase manitestari de intoleranta, care srnt
astazi din ce in ce mai rare. Mentionam ca Incidente minore: cefaleea,
arnetelile, greata sl uneori voma, eritemele, urticaria etc. Pentru a se
evita fenomenele toxice, ca si aparitia sulfamidorezistentei microbiene,
in trecut se recurgea la ,,polisulfamidoterapie"' adica la administrare de
asccleri de cite trei sau chiar patru sulfamide diferite. Se obtineau astfel

31
concentratii sanguine ridicate, periculoas€ daca erau realizate de o sin-
gura sulfamida, dar mai bine tolerate daca erau realizate de o asociere
de sulfamide, fiecare dintre ele fiind departe de doza toxica,
Dupa cum rezulta rnsa din unele observatii, majoritatea acciden-
telor provocate de sulfamide se datorau nu atit toxicitatii Ior, cit mai
ales faptului ca uneori erau administrate in doze excesiv de mari, unor
bolnavi grav, deshidratati, in virsta prea inaintata, cu tulburari ale
functlilor renale sau cu alte stari, care limitau sau contraindicau utiliza-
rea lor. G. Domagk sustinea ca cele mai efidente sulfamide pot fi discre-
ditate printr-un supradozaj ir ational si chiar polisulfamidoterapia (care
de altfel nu mai este Iolosi ta astazi) nu-si gaseste util itatea, daca aceste
medicamente sint administrate bolnavilor in doze adecvate, pentru a se
asigura un ef ect optim.
In mod obisnuit sulfamidele slnt administrate pe cale orala, sub
Iorma de comprimate, care contin de cele mai multe ori 0,50 g substanta
activa, La copii dozele se calculeaza in raport cu virsta, de obicei admi-
nistrmdu-se 0,10-0,40 g/kg corp pe zi. In cazurl grave sat! atunci cind
voma impiedica adrninistrarea orala, se pot administra solutiile sarurilor
sodice in lnjecti] intramusculare profunde: intravenos se admlnlstreaza
rar, deoarece pot determina scleroza venelor. Nu pot fi administrate in-
trarahidian, deoarece sarur ile sodice Iormeaza solutii alcallne si Intre-
buintarea Ior devine foarte periculoasa; chiar in cazurile de meningite
trebuie administrate cu foarte mare precautie, daca in ultima instants
se recurge la aceasta cale. In pleurezia purulenta se pot administra pe
cale pleurala.
Sulfarnidele mai pot fi folosite sub forrna de ovule si foarte des sub
Iorrna de unguente !?i pulberi aplicate local. Sulfamidoterapia Iocala este
foarte eficienta pentru prevenirea complicatiilor septice ale plagilor in-
fectate. Nu se recomanda administrarea rectala, coeficientul de absorb-
tie pe aceasta cale fiind foarte scazut.
Asupra modului de actiune al sulfamidelor s-a.~ emis mai multe
teorii, dar de la inceput trebuie spus ca nici una dintre ele nu poate la-
muri toate aspectele acestei complexe probleme !?i nu poate fi adrnisa
in totalitate. Cunoasterea antisulfamidelor a permis unele clarlflcari, dar
lucrurile nu sint inca pe deplin Iamurite. Una dintre aceste teorii, cu-
noscuta sub numele de ,,teoria metabolitului esential'i, elaborata de D. D.
Woods ~i P. Fildes (1940), incearca sa explice activitatea sulfamidelor, ad-
rnitind, pe baza unei asemanari structurale evidente, o veritabila actiune
de competitle a acestor compusi cu acldul p-aminobenzoic, care este
considerat substanta lndispensabila procesului normal de crestere ~i de
inmultire a celulelor vii (metabolit esential) sau cu unele' substante cu
structura chimica apropiata de a acidulul p-aminobenzoic:

Datorita acestei asemanari structurale, sulfamidele pot inlocui aci-


.dul p-amlnobenzoic in unele reactii enzimatice ~i in special pot inhiba
formarea acidului folio (pteroilglutamlc); care este considerat un factor
principal de crestere pentru majoritatea microorganismelor, deoarece in-

32
tervine in reactiile de formare ale acizilor nucleici, indispensabili orica-
rei celule.

Ac 1 d fo 1 i c

pt e r Id I r.. Ca n o oe n z o r c

Combinindu-se cu componenta pteridinica, sulfamidele conduc la


compusi cu structura de mai jos, care nu se mai pot combina cu acidul
glutamic, oprind sinteza acidului folic, ceea ce explica actiunea bade-
riostatica si chiar bacterlcida a acestor cornpusi.

Invers, o anulare completa a actiunii sulfamidelor se poate obtine


cu ajutorul acidului p-aminobenzoic sau cu alti compusi cu structura
asemanatoare (anestezina, procaina etc.), care sint considerati ca antisul-
sulfamide. Antagonismul sulfamlda=-acid p-aminobenzoic a fost demon-
strat atit in vivo cit 9i in vitro. Ca antagonisti mai actioneaza si timina,
precum 9i unii derivati purinici, care pot sa cpreasca actiunea sulfarnide-
lor, printr-un mecanism asemanator, dar nu este inca explicata actiunea
antisulfamidica pe care o are metionina, chiar atunci cind este prezenta
in concentratii mid.
Oh
I

N~H3 f-CH3
HO~ •. ) Cft-12 CHzCH-COOH
I .
N NH2

Ti min a · Metionina
Cercetari mai noi au urmarit aceste mecanisme de actiune cu aju-
torul atomilor marcati (14@) sl au dovedit ca teoria metabolitului esen-
tial nu este valabila in totalitate ~i -ca prezenta sulfamidelor modifica si
alte reactii enzimatice mult mai complexe.
0 alta teorie, ,,teoria ionlzarfi", cauta sa explice activitatea acestor
compusi, prin relatia directa dintre gradul lor de ionlzare la pH = 7 si
actiunea bacteriostatica. Forma activa a sulfamidelor este intotdeauna
cea ionizata si la concentratiile minime bacteriostatice, concentratia in
ioni a tuturor sulfarnidelor este aproximativ de acelasi ordin de marime.
Aetivitatea cea mai favorabila apare atunci cind exponentul de aciditate
(pKa) al sulfamidei este foarte apropiat de sapte, Din tabelul de mai [os,
in care stnt mentionate valorile exponentului de aciditate pentru ctteva

3- Chirnie farm aceutica 33


sulfamide, se poate vedea care sint derlvatii, care conform acestei teorii
sin t eel mai activi; sulfanilamida avind pKa = 10,43, este una dintre
cele mai putin active:
pKa pKa
Sulfacetamida 5,38 Sulfamerazina 7,06
Sulf ametizol 5,45 Sulfatiazol 7,12
Sulfadimidina 7,37
Sulfadiazina 6,48 Sulfanilamida 10,43
Sulfametoxi piridazina 6;70 N-Metilsulfanilamida 10,77

Pentru majoritatea sulfamidelor, concentratia minima necesara pen-


tru a se obtine bacteriostaza ·este antagonizata intotdeauna de aceeasi
cantitate de acid p-aminobenzolc, Cu cit o sulfamida este mai capabila
sa concureze cornpetitiv cu acidul p-aminobenzoic, cu atit este mai ac-
tiva. Pentru aceasta trebuie ca in stare Ionizata sa se asernene, atit in
ceea ce priveste dlstrlbuirea sarcinilor electrice, cit 17i in ceea ce prlveste
dimensiunile si forma moleculelor, cu ionli acidului p-aminobenzoic, care:
1n organism, la pH aproximativ 7, este complet ionizat,

i l
H N -0-Q{ye C~ 2,3 A
0
HN-Qs,,,o'*'o 1
2,4 A
0

l
2 -
e N-R ·!
-o
0
0
6,7 A ---;...
-6,9A--11>

sulfarnida va fi cu atit mai activa, cu cit densitatea de electroni


dill [urul grupei -802- va fi mai apropiata ca ordin de marime de den-
sitatea de electroni a grupei carboxilice din molecula acidului p-amido-
benzoic in stare ionizata. Caracterul electronegativ al grupei -S02- din
molecula sulfamidei in stare ionizata este Insa rnult influentat de den-
si tatea de electroni a azotului alaturat. (N1), care la rindul sau depinde
in foarte mare masura de natura radicalului legat la grupa sulfamoil.
Atunci cind radicalul este heterociclic, datorita unui efect de conjugare
intre electronii ncparticipanti ai azotatului amidic (N1) si electronii :n: ai
sistemului heterociclic, el va atrage electronii neparticipanti ai atomu-
Iui de azot a car ui bazicitate scade, marindn-se tendinta de ionizare. In
stare ionizata densitatea de electroni in [urul atornului de azot se ma-
reste mult si daca puterea atragatoare de electroni a radicalului hetero-
eiclio nu depaseste pe aceea a grupei · -802-, caracterul electronegativ
al acesteia va creste ~i sulfamida va avea o activitate marita; sulfatiazo-
lul si sulfadiazina sint de aproximativ sase sute de ori mai active deeit
sulfanilamida.
Daca radicalul legat la grupa sulfamoil are un efect atragator de
electroni foarte puternic, care depaseste puterea atragatoare de electroni
a grupei -802-, desi constanta de aciditate a sulfamidei este mult ma-
rita prin efectul inductiv (-I) mai puternie al substituentului, densita-
tea de electroni din jurul grupei -S02- scade, deoarece electronii ato-
mului de azot din ionul de sulfamida sint foarte puternic atrasi de sub-

34
stituent si in consecinta sulfamida va avea o activitate redusa, Astfel se
explica de ce sulfamidele puternic ionizate sint dintre cele mai putin
active.
Atunci cind radicalul atasat la grupa sulfamoil este o grupa respin-
gatoare de electroni, de .exemplu o grupa alchilica, caracterul acid scade;
asernanarea cu ionul carboxil fiind mai mica si activitatea bacteriosta-
tica a sulf'amidei va fi mult mai mica. NLMetilsulfanilamida (pKa ==-
10, 77) este mai putin activa decit sulfanilamida (pKa ===-10,43).
NHa
I
#"'-
I I! N1-Metilsulfanilamida
vI
S02NH-CH3
Maximum de activitate s-a prevazut pentru sulfamidele care au
pKa aproximativ 6,7, atunci cind mediul are pH-ul = 7, ceea ce cores-
punde pentru sulfametoxipiridazina.
Conform acestei teorii, s-ar parea ca pentru o sulf'amida nou sinte-
trzata se poate calcula dinainte actiunea bacteriostatica, pe baza gradu-
lui de ionizare, cunoscind efectul inductiv al unor radicali introdusi la
grupa sulfamoil, dar acest lucru nu se verifica 1ntotdeauna in practica.
Teoria gradului de ionizare este Iimitata, deoarece nu tine seama ca
probabil si molecula nedisociata intervine in actiunea bacteriostatica: de
asemenea nu tine seama de alte sisteme enzimatice (decit cele in care
intra acidul p-aminobenzoic), care au importanta deoseblta pentru me-
tabolismul bacterian, diferit de la o specie la alta, ceea ce ar putea ex-
plica eventual superficialitatea actiunii fata de diferite bacterii.
Alte teorii asupra rnodului cum actioneaza sulfamidele stnt mai pu-
tin luate in consideratie.
· In general, toate sulfamidele bacteriostatice sint considerate ca de-
rivati ai p-aminobenzensulfonamidei, denumita sulfanilamida, rezultati
prin substituiri fie la atomul de azot al grupei amino, care fiind grefata
la C4 pe ciclul aromatic a fost notat N4, fie la atomul de azot al grupei
sulfamoil (-S02NH2), care a fost notat N1•
N' H7

0j
S02NH2
1

Urmatoarelor grupe Ii se atribuie denumirile sulfanilil- ~i sulfanila-


mido-: NH1 NH2
I I
A A_
I II l II
vI ~/
I
S02- S02NH-
Sulfanilil Sulfanilamido -

35
In urma studiilor facute asupra unui mare numar rte sulfamide in
ceea ce priveste relatiile dintre structura chimica sl activitatea bacterio-
statica s-au putut desprinde unele concluzii importante si anume:
- Inlocuirea nucleului benzenic in structura sulfanilamidei prin-
tr-un alt nucleu aromatic sau printr-un lant alifatic, nu duce la compusi
cu activitate apreciabila;
- Pozitia para intre cei doi substituenti este indispensabila ~i s-a
demonstrat ca produsii cu aceleasi grupe in pozitia orto sau meta sint
inactivi;
- Daca pe nucleul benzenic se mai introduc ~i alti substituenti, in-
diferent in ce pozitii, acestia determine scaderea activitatii:
- Prezenta grupei amino este de mare importanta: prin Inlocuirea
ei cu grupa nitro se obtin compusi mai putin activi sl mai toxici, car-e
devin activi numai in masura in care aceasta grupa este redusa in or-
ganism in grupa arninica. Alti substituenti conduc la compusi com plet
inactivi:
- Prin substituiri la grupa amino (N4) se obtin derivati activi nu-
mai in cazul in care acesti substituenti se pot scinda in organism pentru
a reface amina libera ~i de aceea der ivatii N'1 - substituiti sint activi
numai in vivo nu ~i in vitro. Prin introducerea la azotul aminic (N4) a
unor grupe alchilice mari, arilice sau heterociclice, care nu pot fi scin-
date in organism, activitatea bacteriostatica dispare cu totul, dar pot
apare alte actiuni;
- Cornpusii cei mai interesanti se obtin prin substituiri la azotul
amidic (N1). Natura substituentului este deosebit de importanta: daca
es te alchil sau f enil sulfamidele au actiune scazuta, dar daca este hete-
rociclic, de tip tiazolic, piridinic. pirimidinic etc., compusii sint Ioarte
activi. Prezenta grupei metoxil pe radicalii heterociclici, in special la
sulfamidele diazinice (pirldazinice, pirimidinice, pirazinice), determina o
intlrzlere a eliminarii din organism si o activitate prelungita; acesti com-
pusi alcatuiesc grupul sulf'amidelor depozit sau retard. in cadrul acestui
grup au fost obtinute substante cu actiune bacteriostatica puternica, po-
livalenta si prelungita, dif uziune larga in organism si solubilitate mare
in urtna printr-un coef'icient redus la acetilare, ceea ce a determinat re-
aducerea sulf'amidelor in atentia chimioterapiei actuale, dupa o perioada
de desconsiderare 948-1956), in care antibioticele polarizau toata
atentia;
- Acilarea grupei sulfamoil conduce la sulfamide cu actiurie selec-
tiva fata de unii germeni patogeni.
Sulfamidele sint substante cristalizate, in general albe sau usor gal-
bui (in afara celor azoice care sint colorate), putin solubile in apa, mult
mai solubile in metanol, solubile in acetona, care este eel mai bun sol-
vent al lor. Sint solubile in acizi minerali diluati, formind saruri stabile
numai in mediu acid:

36
Avind caracter amfoter, sulfamidele sint de asemenea solubile in
solutit diluate de hidroxizi alcalini, stabilitatea sarurtlor formate depin-
zind de natura substituentului de la grupa sulfamoiL Cu cit acest substi-
tuent este mai puternic atragator de electroni, cum sint grupele acetil,
carbamoil, tiocarbamoil etc., cu atit sarurile sint mai stabile f?i in solutie
apoasa prezinta caracter slab alcalin, aproape de neutralitate. Cu cit sub-
stituentul grefat la grupa sulfamoil este mai putin atragator de electroni,
sarur ile alcaline sint mai putin stabile si in solutie apoasa hidrolizeaza
imprlmlnd solutiei un caracter alcalin pronuntat (pH= 8--10,5).

Na(£)

Sulfanilamida neavind substituenti la grupa sulfamoil Iormeaza greu


sarur i cu alcaliile.
Pentru caracterizarea si dozarea sulfamidelor se folosesc reactii, care
se adreseaza fie nucleului aromatic, fie grupelor -S02- sau -S02NH-,
fie grupei aminice --NH2:
Prin tratare cu apa de brom se Iormeaza cornpusi bromurati pc nu-
cleu. Cu amestec sulfa-nitric se obtin compusi de nitrare colorati. Aceste
reactii se datoresc nucleului aromatic.
Prin incalzirea sulfamidelor in prezenta unui oxidant puternic, care
poate fi acidul azotic, perhidrolul sau un amestec de azotat de potasiu,
carbonat de sodiu si carbonat de potasiu f?i adaugare de clorura de ba-
riu, se obtine un pr ecipitat alb, insolubil, de sulfat de bariu; reactia pune
in evidents sulf ul din molecula.
in prezenta ionilor de cobalt, cupru, argint sau mercur, majoritatea
sulf'amidelor Iormeaza saruri insolubile sau colorate putindu-se face
astfel diferentier! intre ele; reactiile se datoresc grupei -S02NH-.
Functia aminica aromatica poate fi diazotata si cuplata cu diferite
alte amine sau cu fenolii, pentru a conduce la cornpusi azoici, colorati,
caracteristici. De cele mai multe ori pentru cuplare se foloseste ~~nafto-
lul, in mediu alcalin:

Ho-#V~ (NaOH)~
+ I II I -
vv

De asemenea grupa aminica poate fi pusa in evidents prin reactia


de condensare cu p-dimetilaminobenzaldehida, cind se Iormeaza o baza

37
Schiff; in Iunctie de cantitatea de sulfamida Iuata in lucru se Iorrueaza
o coloratie sau un precipitat galben-portocaliu:

7H=N-(:)-so2KH-R
A
--II I
-H:i0 ''-f
~/CHa
"-cH 8

Sulfamidele reactioneaza cu cea mai mare parte a reactivilor alca-


loizilor: acidul picric, stifnic, picrolonic, percloric, silicotungstic, fosfo-
tungstic etc., formind derivatl cristalizati, care pot fi folositi pentru ca-
racterizarea microchimlca; reactiile se datoresc grupei aminice.
0 problerna foarte delicata este identificarea sulfamidelor in ames-
tee, care este rezolvata in buna parte prin cromatografie.
Determinarea cantitativa a sulfamidelor se bazeaza pe reactiile spe-
cifice grupelor prezente in molecula si se poate face acido-bazic in me-
diu neapos, nitritometric, bromatometric, argentometric sau prin metode
colorimetrice. Mai pot fi folosite in acelasi scop cromatografia pe hirtie,
spectrofotometria in ultraviolet, polarografia etc.
Majoritatea metodelor industriale de sinteza a sulfamidelor decurg
dupa urmatoarele trei scheme generale:

NH-CO-CH3 NH-CO-CH3
I I
A #"-
I
~/
I
II
+~N-R
- ~/ I
I
II
+ H20(H08)
-CH3COOH

S02Cl S02NH-R
CAS
NH-COOC,iH5 NH-COOC.H5 NH1
I I I
A
I
~/
I
II
+ H2N-R...:. #"-
I II
vI
+ H20(H09)
-C02
-C2H1;0H
- #""
I II
~
I
S02NH-R
S02Cl so.NH-R
l
N02 N01
I I
#"-
I II
+ H1N-R
- A
I II
+H1 I
'V 'V
I I
S02Cl S02NH-R

in prima schema, Iolosita in mod obisnuit, compusul de la care se


porrieste este clorura acidului p-acetilaminobenzensuljonic (CAS), obti-
nut prin actiunea acidului clorosulfonic asupra acetanilidei. Aceasta reac-

38
tie de substltutie electrofila are Ioc in doua faze: in prima faza, in care
acidul clorosulfonic are rol de agent de sulfonare, se formeaza acidul
Nvacetilsulf anilic, @AS-ul formindu-se in a doua Iaza, in care acidul clo-
rosulfonic are rol de agent de clorurare. A doua faza fiind reversibila
necesita un mare exces (peste 2 1/2 mol) de add clorosulfonic:

NH-CO-CH3 NH-CO-CH8
I I
~""-. +ClS03H A
I II ,,_ ...... I I + H SO,
2
~/ ~/
I I
S03H S02Cl
CAS

De obicei condensarea CAS-ului cu components aminica se face in


mediu apos, incit nu necesita uscarea sa prealabila, desi dupa prelucrare
contine peste 50o;0 apa. De altfel uscarea este dificila, deoarece la incal-
zire se hidro lizeaza. Daca totusi condensarea cu aminele necesita conditii
anhidre, atunci se dizolva CAS-ul in metiletilcetona ~i se Ioloseste solu-
tia obtinuta, dupa separarea apei prin adaugare de clorura de sodiu.
In ceea de a doua schema generala de obtinere a sulfamidelor, com-
pusul de la care se porneste este clorura acidului p-carbetoxiaminoben-
zensulfonic, obtinuta prin clorosulfonarea feniluretanului:

Clorura aeldulul p-carbetoxiaminobenzensulfonic se poate usea mult


mai usor, fara deseompunere !?i condensarea sa cu aminele, in eonditii
anhidre, are loo cu randamente bune.
Hidroliza flnala pentru punerea in libertate a sulfamidei, attt in
cazul primei scheme, cit si in cazul celei de a doua, are loc partial si la
grupa sulf'amoil, -S02NH-R, cu formarea acidului sulfanilic si pune-
rea in libertate a componentei aminice, ceea ce duce la o scadere a ran·
damentelor:
NH-R'
I
#""-. + HaN-R R' == -CO-CH8 sau
I II -cooc H, 1
~
I
S02NH-R

A treia schema generala de sinteza a sulfamidelor este mai putin Io-


losita, deoarece nu poate concura cu celelalte din punct de vedere eco-

39
nomic. Ea se aplica numai atunci cind componenta aminica de conden-
sare este foarte scumpa, deoarece prezinta avantajul ca evita pierderile
datorite hidrolizej finale. Clorura acidului p-nltrobenzensulfonic, de la
care se porneste, se obtine prin oxidarea cloruranta a p-nitrotiofenolului,
trecind un curent de clor saturat cu vapori de apa peste acest campus,
dizolvat in acid acetic glacial. Datorlta faptului ca p-nitrotiofenolul (ob-
tinut prin actiunea sulfurii de sodiu asupra p-elornitrobenzenului) este
user oxidabil formindu-se disulfura corespunzatoare, in practica oxida-
rea cloruranta se poate face asupra p,p'-dinitrodifenildisulfurii, obtinuta
la rindul sau prin actiunea disulfurii de sodiu asupra p-clorni trobenze-
nului:
N02
I
#""-. oxid. (Cl2)
I II
vI (CH3COOH) ~
N02
I
tSH oxidate »-.
I II
~/
I
S02U
_ oxid. (Cl2) ,;r
(CH3COOH)

Condensarea sulfoclorurilor cu aminele primare heterociclice are loc


in general in mediu de piridina anhldra sau intr-un arnestec de baze pi-
°I'idice, care au si rolul de a retirie acidul clorhidric degajat in timpul
reactiei. Acest rol poate fi indeplinit si de trietilamina sau de alte baze
ter':izire, care se adauga in rnediul de reactie.
Trebuie subliniat ca in special atunci cind condensarea are loc in
prezent» bazelor tertiare, cu un exces de sulf'oclorura, rezulta un inter-
mediar Nt-dtsubstituit, ceea ce nu constituie un inconvenient prea mare,
deoarece prin simpla hldroliza alcalina se trece la sulfamida respectiva:

NH-R' NH-R' NH2 NH3


I I I !
+ H2N-R A A A /)~
..... I I I I I 11 + I I
-2HC1 ~/
I I
~/ vI v!
S02N--S02 S02NH-R S020H
I
R
R = heterociclu ; R' = -COCH3 sau -COOC2H5

In aceste scheme generale de sinteza a sulfamidelor este de multe


ori mai grea obtinerea componentei aminice, care va fi aratata pentru
fiecare sulfamida in parte, acolo unde va fi necesar.

40
Un intermediar pretios in sinteza unui grup mai restrins de sulfa-
mide cste sulfanilamidonitrilul, user accesibil prin condensarea CAS-
ului cu cinamida, urmata de dezacetilare, prin hidroliza alcalina:
NH2
I
A Sulfanilami-
l) + H2N:-C:=N __. I II donitril
2) + H 0 {H06)
2 ~/
I
I so1NH-C=N
+ !H,O + IH,S -:lNH,
! ! !
NH2 NH2 NH2
I I I
#"'-
I I
A
I II
A
I II
~/ 0 ~/ S ~/ NH
I II I 11 I II
802NH-C-NH2 S02NH-C-NH2 S02NH-C-NH2
Sulfacarbamida Sulfatiouree Sulfaguanldina

De la aceasta sulfamida se poate trece la sulfacarbamida (prin aditia


apei), la sulfatiouree (prin aditia hidrogenului sulfurat) sl la sulfaguani-
dina (prin aditia amoniacului). Sulfaguanidina este compusul de baza
de la care se porncste in unele metode de sinteza a sulfamidelor cu nu-
clee pirimidinice, folosite mult in practica.
In af'ara de aceste · procedee generale de sinteza a sulfamidelor rnai
sint folosite si diverse alte metode.
Avind in vedere absorbtia 9i eliminarea din organism, sulfamidele
bacteriostatice se pot clasifica in:
-- sulfamide cu actiune de scurta durata, care se absorb usor eyi
dupa 4-6 ore sint eliminate;
- cu actiune de durata medie (semiretard) care se absorb usor ~i
se elimina dupa 12 ore;
- cu actiune de lunga durata (retard), care se absorb usor, dar se
elimina lent (24 ore) asigurind o sulfamidemie ridicata si prelungita;
- cu actiune de foarte lunga durata (se adminlstreaza o data pe
saptamina);
- sulfamide putin absorbite la nivelul intestinului, unde se reali-
zeaza concentratii mari, care determina o actiune locala puternica asu-
pra germenilor sulfamido-sensibili (sulfamide intestinale); sint folosite
in tratamentul toxiinfectiilor alimentare cu germeni sensibili, enteroco-
li te acute, dizenterii bacteriene etc. sl profilactic pentru pregatirea pre-
operatorie in vederea interventlilor chirurgicale pe tractul digestiv.
Avind in vedere structura chlmica, sulfamidele bacteriostatice fiind
considerate ca derivati ai sulfanilamidei, socotita compus de baza, se pot
Impart] in trei mari grupe, dupa locul unde s-a efectuat substituirea 9i
anume:
- sulfamide Ns-substituite printre care se inscriu primii compusi
folositi in chimioterapie (Prontozilul rosu etc.) dar care astazi sint mult
depasite ~i nu mai au decit un interes istoric;

41
- sulfamide N'-substitulte dintre care cele mai importante sint ace-
Iea cu substituenti heterociclici;
- sulfamide N1 si Ns-disubstitulte, care in mare parte corespund
ultimei categorii din clasificarea farmacodinamlca de mai sus.
Sulfanilamida (D.C.I.), p-ominobenzensuljonamuia. Pulbere micro-
cristalina, alba sau slab galbule, fara miros ~i cu gust usor amar, p.t. -
164-166°, putin solubila in apa (0,60/o), foarte solubila in apa fierbinte,
putin solubila in alcool (1/37), solubila 5D/0 in acetona. Avind caracter
amtoter se dizolva atit in acizi diluati, cit si in solutii diluate de hidro-
xizi alcalini, pKa ===a 10,43.
In mod obisnuit se obtine prin tratarea CAS-ului cu amoniac 200/o,
dupa care urmeaza dezacetilarea, prin incalzlre in prezenta hldroxidului
de sodiu ~i precipitarea din solutia alcalina prin adaugare de clorura de
amoniu. Se purifica prin recristalizari din apa, dupa decolorare cu car-
bune animal, in prezenta hidrogensulfitului de sodiu (NaHS03) sau a hi-
drosulfitului de sodiu (Na2Sp4) pentru a evita degradarile de tip oxi-
dativ:

(H09) \t
NH1
I
#'..
I II
Cl ~
I I
S01NH1
A _+_N_H_a_ _.;(
I II
"\/ (presiunea} Sulfanilamida

Aceasta sinteza este mai convenabila daca se porneste de la deriva-


tul formilat.
O alta metoda industriala de obtinere a sulfamidei consta in trata-
rea clorurii acidului p-clorbenzensulfonic (obtinut la rindul sau prin
clorosulfonarea clorbenzenului) cu amoniac, sub presiune ~i in prezenta
pulberei de cupru. Daca nu se lucreaza sub presiune sl in prezenta cata-
Iizatorului reactia nu are Ioc, deoarece atomul de clor este legat direct
de nucleul aromatic 9i nu poate fi usor substituit. Aceasta metoda este
mai directa decit prima, dar necesita aparatura speciala si purificarea
produsului finit este mai dificila, in special in ceea ce prlveste Indepar-
tarea urmelor de metal.
Sulfanilamida este cu mult depasita astazi de alti compusi din ace-
easi clasa, mai putin toxici si mai activi; nu mai este Iolosita decit in me-
dicina veterinara. Este foarte importanta insa ca materie prirna in sin-
teza altor medicamente.
Sulfacetarnida (D.C.I.), derivatul N1-acetilat al sulfanilamidei,
Albucid, desi una dintre primele sulfamide introduse in chimioterapie,
este Iolosita Inca si astazi; este cristalina, incolora sau slab galbule, sen-

42
sibila la lumina, cu gust mai intii slab acru, apoi user dulce, p.t. -179-
1820, putin solubila in apa (1/200 formind solutii slab acide), solubila in
alcool (70/o), foarte solublla in acetona, Insolubila in eter ~i in cloroform.
Se dizolva in acizi minerali diluati ~i in solutii alcaline. Are pKa - 5,38.
Se obtine prin metodele indicate in urmatoarea schema:

NH-CO-CH8
I
A +
H2N-CO-CH3
I II -HCl \i. NH-CO-CH3
~/ I
I
S02Cl A
I II +H20
NH-CO-CH8 V (NaOH}
l I NH2
A
I II
______
+
(CHaCO),O ;" S02NH-CO-CH1 I
vI A
I II
S01NH1 ~/
I

fHs ]Hso,e S02NH-CO-CH1


Sulfacetamida
+ H SO, cone.
2 ('» + NaHC01 ,/I
+ (CH3CO}a0 -+
vI
S011NH-CO-CH3

Pentru identificare sint folosite de obieel reaetllle de diazotare ~i


de cuplare cu ~-naftolul, cind se obtine o coloratie ~i un precipitat rosu
intens, precum ~i reactia de hldroliza, eind rezulta acidul acetic, care
poate fi pus in evidenta sub forma de acetat de etil. Determinarea can-
titativa se face nitritometric.
Prin neutralizare cu hidroxid de sodiu se obtine sarea de sodiu a
sulfacetamidei (cristallzata cu o molecula de apa), foarte solubila in apa,
formind solutii aproape neutre (pH- 7,4), putin solublla in alcool si in
acetona.

Sarea de sodiu a sulfacetamidei se rntrebuinteaza mai ales in otla-


mologie Intra in components preparatului ,,Colir cu sulfacetamlda" (so-
Iutie 1011/Q), indicat in infectiile inflamatorii ale conjunctivei (Instllatii sau
badijonaj). Se foloseste de asemenea ~i sub forma de unguent 100/o.

43
I.2.1. Sulfamide cu actiune de scurta durata

1.2.1.1. Sulfamide izoxazolice

Sulfafurazolul (D.€.I.) Neoxazol, Suliizoxazol, 5-sulfanilamido-3,4-


-dimeiiiizoxrizol, Campus cristalin, alb sau alb galbui, cu gust usor amar,
sensibil la lumina, p.t. == 192-195°, foarte greu solubil 1n apa, putin
solubil in alcool la rece (20/0), usor solubil in alcool fierbinte, in acizi mi-
nerali diluati ~i in solutii alcaline. Se poate obtine aplicind schema ge-
nerala de sinteza a sulfamidelor, prin condensarea CAS-ului cu 3,4-di-
metil-fi-aminoizoxazclul si hidroliza intermediarului format, pentru in-
departarea grupei acetil. Componenta izoxazolica se obtine prin conden-
sarea metilcloretilcetonei cu cianura de potasiu si tratarea cu hidroxila-
miria a a-acetil-propionitrilului format, in prezenta acetatului de sodiu,
conform schemei :

CH3 CH::> + KCN ____


+ HO~NH'"'!: __ 9H3
I I
HC-C hC-C
I II - KCl - H20 I 11
Cl 0 ~eC N
1
HO

Metoda nu este Iolosita la scara industriala, deoarece randamentele


nu sint satisfacatoare si cianura de potasiu este foarte toxica. Din aceste
motive au mai fost propuse multe alte metode de sinteza, dintre care
aceea care pornesto de la esterul metilic al acidului a-metilacetilacetic (I)
se pare ca este cea mai convenabila. Prin condensarea acestui produs cu
N4 -acetilsulfanilamida (II) in prezenta carbonatului de potasiu se obtine
intermediaruj III, care in prezenta hidroxilaminei formeaza oxima cores-
punzatoare IV. La tratare cu acid clorosulfonic in acid acetic glacial, oxi-
ma se ciclizcaza rezultind acetilderivatul V, de la care prin hidroliza se
ajunge la sulfafurazol:

CH3 CH3 NH-CO-CH3


I I I
CH-C #"'-., CH3 CH3
I 11 I II I I
H3CO-C 0 ~/ CH-C
u I I U
0 S02NH-C 0
II
0
(II) (I) (III)

44
NH-COCH3 NH-COCF.L3
I I
+HO-NH2-+ »<: CH3 CH3 A CH3 CH3
i II I I I II l
I !
-+
'V CH-C "'('--- "\/ C--C
i I II ! ii
S02NH-C N S02NH-C:
I I I
0 OH OH OH
(IV)
NH-COCH3 NH2
I I
,,,;"""
I I CH3 CH3
,,,;"""
I !I CH3 CH3
~/ I I ""-./ I l
I ----- I -11-11
. 11
' 11 N
S02NH-~o/ so2NH-~0/

(V) Sulfafurazol

Determinarea cantitativa a acestei sulfamide se face acidobazic, in


rnediu neapos (dimetilformamida), cu metoxid de sodiu, in prezenta al-
bastrului de timol ca indicator.
Sulfafurazolul constitute medicamentul de electie al infectiilor uri-
nare, in special al celor cu E. coli; este de asemenea foarte activ in me-
ningita rneningococica, pneumonii, furunculoze, otite, amigdalite etc. Se
adrninistreaza oral 4-6 g pe zi, dar in infectiile grave se pot administra
pina la 10-12 g pe zi. Se elimina repede din organism, in primele 8 ore
300/o din doza ingerata sl 900/0 in 48 de ore. Prezinta multe avantaje fata
de alte sulfamide: se absoarbe repede ~i difuzeaza user in tesuturile si
umorile organismului, inclusiv in lichidul cefalorahidian. Datorita solu-
bilitatii sale mari in urina, la un pH care poate varia intre 5,5 si 8, nu
exista pericol de cristalurle 9i fenomenele secundare obisnui te la cele-
lalte sulfamide (modificari in formula leucocitara, hematurie etc.) apar
mult mai rar. Nu produce Ieziuni renale, chiar daca este administrat timp
rnai indelungat, in doze mari. In timpul tratamentului nu este necesar
sa se administreze substante alcaline si nici lichide in exces.
Este contraindicat in insuficienta renala si hepatica, 1eucopenie, gra-
nulocitopenie (agranulocitoza).
Sarea pe care sulf'afurazolul o da cu dietanolamina este foarte so-
lubila in apa, Iormind solutii neutre (pH = 6,5-7,5), nedureroase la in-
jectare ,care pot fi folosite !?i in oftalmologie; 1 g sulfafurazol corespunde
la 1,4 g sare de dietanolamina,
NH2
l
,/}"""
I II CH3 CH3
VI I
\ e-\\
S02N-""'0/
II

N1- Acetilsulf afurazol

45
Produsul acetilat la grupa sulfamoil este de asemenea foarte activ,
dar mal putin solubil: nu este amar ~i de aceea este preferat in pedia-
trie.

I.2.1.2. Sulfamide tuizolice

Sulfatiazolul (D.C.I.), Cibazol, Eleudron, 2-sulfanilamidotiazol. Com-


pus microcristalin, incolor sau .slab galbui, fara miros, sensibil la lumi-
na, p.t. - 200-204° (desc.), foarte greu solubll in apa (forrnind solutli
eu reactis slab acida), solubil 0,50;0 in alcool, solubil 20/o in acetona; se
dizolva in acizi minerali diluati ~i in solutii alcaline. pKa ==- 7 ,12. Se ob-
tine prin condensarea €AS-ului cu 2-aminotiazolul, in solutie apoasa in
prezenta alcaliilor si hidroliza ulterloara, in prezenta hidroxidului de so-
diu, a intermediarului format:

11
NH-COCH3
I l 1

A HN--11 (NaOH)
2 I II + HN I
="s/ I
-2HC1
-
~/ r
I
S02Cl

NH2 NH1
I I
+H20(H06) A A
I II +I II
-2CH3COOH V N- ~/
I II I I
S03H
S02NH -"s/
Sulfatiazol Acid sulfanilic

Metoda nu este convenabila, deoarece la ultima faza [umatate din


cantitatea de CAS se pierde sub Iorma de acid sulfanilic, Pentru evitarea
acestui inconvenient, in industrie, intermediarul format este tratat cu
amoniac, obtinindu-se un amestec de doi produsl: N4-acetilsulfatiazol E?i
Ns-acetilsulfanilamida. La hidroliza, in prezerrta hidroxidului de sodiu, se
.
obtine un amestcc de sulfatiazol si, sulfanilamida, compusi care not fi
separati usor pe baza punctului izoelectric diferit.

46
2-Aminotiazolul se poate obtine la rtndul sau prin condensarea tic-
ureei cu monocloraeetaldehida (in forma sa tautomera) sau cu dleloretil-
m etileterul:
HO-CH
+ II
Cl-CH

NH -HCl~ N-
II II II
H,N-C
-, H8N/'-.s/
CH10-CH-Cl
SH I
'\... + Cl-CH8

-CH30H,-2HC1
Monodoracetaldehida necesara in aceasta sinteza se obtine prin adi-
tia clorului la acetatul de vinil, urmata de hidroliza intermediarului for-
mat:
CH1COOCH + er, HO-~H-Cl]
II 1 - [ Cl-CH1
CH
HO-CH O=CH
---+ II ~~ I
-HCl Cl-CH Cl-CH2

Dtcloretllmetlleterul se obtine convenabil prln clorurarea unui ames-


tee de acetaldehida ~i metanol:
OH
/
HC=O HC-OH CH
I II +Cl~
CH3 CH1 l"-c1
CH2Cl

- fH=O + CHaOH-+ CH 0-~H-OH 3 +He.!_ CH30-~H-Cl


CH8Cl CH2Cl -HiP CH2Cl

Sulfatiazolul se mai poate sintetiza prin condensarea Ns-acetllsul-


fatioureei cu cloracetaldehida, dupa urmatoarea schema:

1) +HO-CH NHs
II I
---
Cl-CH ff'-.
I II
2) + H 0(HO 9
9)
~/ ~
I ,.
S02NH-~)
s
Pentru identificarea sulfatiazolului se folosesc de obicei reactiile de
diazotare si de cuplare cu ;B-naftolul, cind se Iormeaza o coloratie sau
un precipitat rosu,
Prin incalzire in absenta apei (direct in flacara, cu precautie) pro-
dusul se descompune rezultind amoniac, hidrogen sulfurat si anillna.

47
In mediu alcalin ~1 in prezenta sulfatului de cupru, forrneaza un
precipitat violet cenusiu.
Determinarea cantitativa se poate face acido-bazlc in mediu hidro-
acetonic (cu o solutie de hidroxid de sodiu, in prezenta timolftaleinei ca
indicator) sau in solventi neaposi, folosindu-se ca mediu de reactie un
amestec de alcool metilic si benzen, iar ca indicator albastrul de timol;
se poate aplica si metoda n itr itometrica.
Sulfatiazolul estc una dintre sulfamidele cele mai active in infectiile
cu stafilococi, streptococi, pneumococi, gonococi, meningococi, baeili ·di-
zenterici: este indicat in meningite acute, pneumonii, gonoree, otite,
amigdalite, dizenterii bacilare, erizipel etc. Trebuie folosit cu atentie de-
oarece deterrnina, destul de frecvent si relativ rapid, rezistenta gonoco-
cilor, mai greu a pneumccocilor sl a bacililor dizenterici. Meningococll
sint aproape rntotdeauna sensibili. Se mai foloseste asociat cu antibiotice
(tetraciclirie, peniciline, streptomicina) in tratamentul pneumoniilor, me-
ningitelor, dizentertei, brucelozei etc.
Se adminlstreaza 4-8 g pe zi, in doze de 0,50 g la interval de 3-4
ore. Dozele se administreaza la intervale a tit de scurte, deoarece este o
sulf'amida cu eliminare rapida (700/o dupa 24 ore de la administrare). Se
elimina din organism in mare parte sub Iorrna acetilata, greu solubila,
de aceea pentru a evita cristaluria, se administrcaza concomitent hidro-
gencarbonat de sodiu si ceaiurl diuretice.
Sulf'atiazolul intra in components preparatului ,,Ovestrol" (indicat
in vaginite, vulvite, colpite, leucoree nespecifica etc.) unde are rolul de
a impiedica dezvo1tarea diferitilor germeni patogeni frecvent Intilnitl in
inflamatiile cervicovaginale, fiira a favoriza aparitia micozelor vulvova-
ginale, care apar deseori dupa un tratament cu antibiotice.
Sarea de sodiu a sulfatiazolului, usor solubila, este Intrebuintata sub
forrna de solutie, care se administreaza parenteral (intravenos sau intra-
muscular). Deoarece are pH-ul in jur de 10, provoaca necroze in contact
cu mucoasele sl nu poate fi administrata intrarahidian; de asemenea nu
poate fi intrebuintata in oftalmologie.
Sulfatiazolul este contraindicat in Insuficienta hepatica, in oliguril,
leucopenie, agranulocitoza etc.
Unii derivati NLacilati ai sulfatiazolului, foarte greu solubili si greu
absorbablll in organism sint folositi cu precadere in infectiile intestinale.

I.2.1.3. SuLfarnide pfrimidinice

Sulfadiazina (D.C.I.), Suliapirimidinii, 2-sulfanilamidopirirniclina.


Substanta alba sau slab galbuie, sensibila la lumina, p.t. = 252-256°
(desc.), insolubila in apa, alcool, eter, cloroform, solubila 1/300 in ace-
tona si 1/450 in apa la fierbere. Se dizolva user in acizi diluati si in so-
lutii alcaline: pKa = 6,48.
Se obtine prin una dintre metodele generale de sinteza a sulfamide-
Ior, de exemplu prin condensarea GAS-ului cu 2-aminopirimidina, urrna-

48
ta de dezacetilarea interrnediarului format, in mediu alcalin. Partea mai
deosebita este obtinerea componentei heterociclice, care se poate sinte-
tiza prin mai multe metode:
- prin condensarea guanidinei cu ester malonic; se ajunge la un
derivat dihidroxiaminopirimidinic, care la tratare cu oxiclorura de foster-
conduce la 2-amino-4,6-diclorpirimidina si apoi prin reducere ca tali tica la
2-aminopirimidina:

OH

--------
NH
\I
Hz N-C'\ +
NHz
H

+ POCl

m r d in Sulfa

prin condensarea guanidinei cu formilacetatul de etil rezulta


2-amino-4-hidroxipirimidina (Izocitozina), care prin reactii similare celor
aratate mai sus conduce la 2-aminopirimidina:

NH HO--CH
H N-C
2
II

-,
+
~'
CH N/1 N~
I
HzN~N,)~o H 2. N_JlN~ OH
NH2 C=O
/ H 1z.ocitozina
Ci_H5 0

+ Hz
(cataL)'"
N)
I
HzWJlN,,.;;:

Formilacetatul de etil se obtine prin condensarea esterului acidului


formic cu esterul acidului acetic in prezenta etoxidului de sodiu (con-
densare de esteri) :_

+
CH3
I
+ NaOC H
2 5--+ H~=O HO-CH
H-COOC2H5 II
COOC2H5 CH2 CH
I I
COOC2H5 COOC2H5

Izocitozina se mai poate obtine ~i prin condensarea guanidinei cu


acidul formilacetic, eompus instahil, rezultat direct in mediul de reactie,

4 - Chimie Iarmaceutica
prin actiunea acidulul sulfuric fumans asupra aeidului malic, la -10°
(reactie generala a o-hidroxlacizllor cu eliminare de acid formic):
O=GH
COOH I.
I CH2
CHOH I
I C=O
CHz I
I - HCOOH HO
COOH
1l

H2.N-C
NH
H
HO-CH
II
CH
t=O -
NJ
I
' " I
H NJlN
z H
0
HO
lzocitozina

Prin tratarea guanidinei cu aldehida propargillca (sau mai bine cu


acetatul corespunzator) in prezenta acidului sulfurie se obtlne 2-amino-
pirirriidina:
NH HC
II flt
HzN-C + cI
' NH~ O•CH

Prin condensarea directa a sulfaguanidinei cu aldehida propargillca


se obtine sulfadiazina:

HC
Ill
c
O•CH
I
Q~02NHlL)
Sul fad .az Ina
Aldehida propargilica rezulta prin oxidarea alcoolului propargilic
(obtinut din acetilena ~i Iormaldehida prin metoda Reppe), cu dioxid de
mangan sl acid sulfuric:
HC::: CH+ H2C=0 ~ HC:::C-CH20H ~ HC:=C-CH=O

Prin incalzlrea sulfadiazinei deasupra punctului sau de topire apare


o coloratie rosie !?i sublima 2-aminopirimidina, care poate fi recunoscuta
prin p.t ...... 126-127°.
In prezenta sulfatului de cupru, in mediu alcalin, sulfadiazina for-
meaza un precipitat verde-galben, care treee in cenusiu-vlolet; aceste
reactii stnt fnlosite pentru identificare.
Determinarea cantitatlva se face nitritometric.

50
Sulfadiazina este sulfamida preferata in infectiile meningococlce,
dar este activa sl in Infectiile stafilococice, streptococice, pneumococice
etc. Este considerata o sulfamida de soc, Se administreaza in doze de 4-
5 g pe zi. Concentratla sanguina actlva se realizeaza repede ~i se men-
tine destul de mult timp. Produsul se regaseste in organism dupa 24 de
ore de la Ingerare, fiind necesare clnci zile pentru a fi eliminat in tota-
litate. Trece in lichldul cefalorahidian in proportie de 50-800/o din can-
titatea existents in singe, iar in lichidul pleural concentratia sa este egala
cu cea din singe.
Deoareee se elimina din organism in mare parte sub forma aceti-
Iata, pentru a prelnttmplna cristaluria, se administreaza asoelat cu hi-
drogencarbonat de sodiu si cu ceaiuri diuretice.
Sarea de sodiu a sulfadiazinei Iormeaza solutii puternic alcaline,
care pot fi sterilizate fara descompunere prin fierbere la 100°. Din cauza
alcalinltatii lor (pH-ul solutiei 100/o este de 10,2) solutiile nu pot fi ad-
ministrate decit intravenos; de asemenea nu pot fi folosite in oftalmo-
logie sl in ORL.
Sulfamerazina (D.C.I.), Metilsulfadiazina, 2-sulfanilamido-4-metilpi-
rimiditui. Substanta microcristalina, alba sau putin galbuie senslbila la
lumina, cu gust amar, p.t. = 234-236°, foarte putin solubila in apa, greu
solubila in alcool ~i in acetona: pKa-== 7,06.
Pentru sinteza acestet sulfamide se condenseaza mai intii guani-
dina cu esterul acetllacetic, formindu-se 4-metilizocitozina, dupa care
urmeaza reactii cunoscute:

CH3
I
NH HO-C
II ~CH
H N-C + I
2 ' C=O
NHz I
OH

yH3 CH3
N~I + H N~
)l '
H2N 'N~'OH ( cat~l.) HzN~N)
2-Amino-4-met1l-
4-Meti !izocitoLina
p r r im id i na
['frl,

1) + c~s
2) +H2o (Hoe)
-
v
~
t-J~
CH3
.:)t.(Hamerazina
S 02 NHJlN)
1

La Incalzire peste punctul sau de topire, sulfamerazina se descom-


pune punlnd in libertate 2-amino-4-metilpirimidina, care sublimeaza,
p.t. = 159°; reactia serveste pentru identificare. Determinarea cantitati-
va se face nitritometric.
51
Are aceleasi intrebulntari ca si sulf adiazina, prezentind in plus une-
le avantaje (absorbtie mai rapida, sulfamidemie mai ridicata, eliminare
mai lenta), dar si inconvenlentul cresterii efectelor toxice. Este foarte
activa in pneumonii si in meningitele meningococice. Se administreaza
oral, 3-4 g pe' zf (doza de atac), apoi cite un gram la fiecare opt ore.
Sarea de sodiu -a sulfamerazinei este o pulbere higroscopica, alba sau
alb-galbuie, cu gust amar. La aer si umiditate absoarbe dioxidul de car-
bon din atmosf'era ~i pune in libertate sulfamerazina. Solutiile apoase
50;0 folosite de obicei au un pH cuprins intre 8,5 si 10,5.
Sulfadimidna (D.C.I.), Suljametazina, Sulfadimerazinli, 2-sulfanil-
amido-4,6-dimetilpirimidina. Pulbere microcristalina, alba sau slab gal-
buie, p.t. = 199°, greu solubila in apa ~i in alcool, solubila in acizi di-
luati si in solutii alcaline; pKa == 7,37. Componenta heteroclcliea nece-
sara in sinteza sulfadimidinei (2-amino-4,6-dimetilpirimidina) se obtine
prin condensarea guanidinei cu acetilacetona (mai jos Iormulata enolic):
in continuare sinteza urrneaza schema gerierala:

NH
II
H2N-C +
"-NH,,,
L

Sulfadimldina are actiune bacteriostatica asemanatoare sulfadiazi-


nei si sulfamerazinei. Administrata oral se absoarbe repede realizindu-se
in scurt timp o concentratic sanguina inalta. Este indicata in special in
infectiile pneumococice acute si in lnfectiile cailor urinare. Se adminis-
treaza 5 g in prima zi ~i apoi cite 1 g la 6-8 ore (doza de intretinere).
Cele trei sulfamide cu nuclee pirimidinice descrise (sulfadiazina,
sulfamerazina ~i sulfadimidina) sint sinergice. Administrate asociat dau
concentratii plasmatice care nu pot fi atinse cu doze echivalente din fie-
care dintre ele, micsorindu-se astfel riscurile de cristalurie.

I.2.2. sulfamide cu actiune de durata


medie (semiretard)

I.2.2.1. Sulfamide pirazolice

Sulfafenazolul (D.C.I.), Orisul, 1-fenil-5-sulfanilamidopirazol. Cam-


pus cristalin, alb sau alb galbui, sensibil la Iumina, p.t. == 179-183° (eta-
nol), foarte greu solubil in apa (0,150/o), mai solubil in aloool, solubil in

52
hidroxizi alcalini ~i in acizi minerali diluati. Se obtine pornind de la acri-
lonitrll, care prin aditie de fenilhidrazina, in mediu alcoolic, conduce la
N-fenil-N' -p-cianoetilhidrazina: prln ciclizarea acestui compus in pre-
zenta acidului clorhidric, in mediu alcoollc, se obtine l-fenil-5-aminopi-
razolina. Condensarea derivatului pirazolinic cu SAS-ul, urmata de de-
hidrogenarea nucleului heterociclic (in prezenta apei oxigenate sau a clo-
ruril ferice) ~i hidroliza alcalina, conduce la sulfafenazol, cu un randa-
ment de 750;0 fata de acrilonitrilul luat in lucru:
CH2-CH11 CH2-CH11
I I I I
N=:C NH + HCl HN=C NH
/ (C11Hr;OH) -, /
HN N
I I
C&H6 C6H6
N-Fenil-N'-(3-cianoetilhidrazina

----
----+ -1 -kH 1)
2)
+
+ H0
CAS
2 2
H2NAN/ 3) + H 0{H09)
2

I
C6H6
1-Fenil-5-amino-
pirazolina

Sulfafenazolul are un spectru de activitate Iarg (Neisseria meningi-


ticlis, Diplococcus pneumoniae, Streptococcus B-haemoliticus A, Staphy-
lococdus aureus, Shigella, Actinomyces, virusul trahomului etc.) ~i face
trecerea rntre sulfamidele clasice cu eliminare rapida si cele cu elimi-
nare intlrziata sl actiune prelungita. Este folosit in tratamentul ~i profi-
laxia inf'ectiilor genitourinare, in meningite, afectiun! respiratorii, angine,
otite, enterocolite, dizenterie bacilara etc. In infectiile usoare se admi-
nistreaza cite 1 g la 12 ore in primele 2-3 zile (doza de atac), apoi cite
0,50 g la 12 ore in urmatoarele 4-6 zile (doza de intretinere): in infectiile
mai grave dozele se dubleaza.
Fenomenele secundare sint in general mai atenuate si apar mai rar
decit dupa alte sulfamide, dar daca se constata tulburari ale sistemului
hematopoetic, administrarea trebuie intrerupta imediat.
Sulfafenazolul potenteaza activitatea hipoglicemianta a tolbutamidei
~i in cazul terapiei asociate dozele trebuie scazute corespunzator. In afara
de incompatlbilltatile obisnuite ale sulfamidelor, sulfafenazolul nu se
asociaza cu metenamina sau cu alte medicamente din aceeasi grupa, care
la hidroliza pun in Iibertate formaldehida.

I.2.2.2. Sulfamide izoxazolice


Sulfametoxazolul (D.C.I. ), Gontanol, 3-sul fanilamido-5-metilizoxazol.
G?ompus alb sau alb-galbui, sensibll la lumina, p.t. = 167°, greu solubil
in apa, solubil in acetona, in acizi minerali diluati si in solutii alcaline.

53
Este o sulfamida cu actiune de durata medie (semiretard), mult poten-
tata prin asociere (5/1) cu 2,4-diamino-5-(3' ,4' ,5' -trimetoxibenzil)-pirimi-
dina, Trimetoprim (D.C.I.), un antibacterian foarte activ, cu un spectru
asemanator sulfamidelor, dar cu struetura chimlca aproplata de a unor
medicamente antimalarice:

S ulf amet.oxazcl Tri metoprim

Aceasta asociere, Iolosita sub diferite denumiri:


Cotrimoxazol (D.C.I.), Bactrim, Biseptol, Sumetrolin, Septrin, actio-
neaza bactericid in infectii urinare, Infectii ale caller respiratorii, Infectii
biliare etc.; o activitate deosebita are in febra tifoida, comparabila cu a
eloramfenicolulul (antibiotic), fata de care insa are avantajul unei toxi-
eitati mult mai mici. Se administreaza oral, cite doua comprimate (fie-
eare comprimat contine 400 mg sulfamida l?i 80 mg trimetoprim), de doua
ori pe zi, dar in infectiile severe dozele pot fi marite.

I.2.3. Sulfamide cu actiune de lunga durata


(retard)

I.2.3.1. Sulfamide p'lridazinice

Sulfametoxipiridazina (D.C.I.), Lederkyn, Kinex, 3-sulfanilamido-6-


metoxipiridazina. Pulbere cristalina, alba sau galbuie, sensibila la lumina,
€U gust amar, p.t. = 182-183° (apa); putin solubila in apa (0,140/o), mai
solubila in alcool metilic (20/o), acetona (20/o), usor solubila in solutii
alcaline si in acizi minerali diluatl; pKa = 6,70.
Se obtine pornind de la hidrazida acidului maleic, care la rmdul
sau rezulta la tratarea anhidridei maleice cu hidrat de hidrazina. Cloru-
rarea hidrazidel acidulul maleic {care poate reactiona in forma sa tauto-
mera) cu oxiclorura de fosfor conduce la 3,6-diclorpiridazina, de Ia care,
prin condensare cu sudfanilamida, la 15Q0 in prezenta carbonatului de-
potasiu, se obtine 3-sulfanilamido-6-clorpiridazina. Tratarea acestui inter-

54
mediar cu metoxid de sodiu in alcool metlllc 'Conduce la sulfametoxipirl-
dazina:
0
n 0 OH Cl
c II I I
r-.
HC~

HC
II
/
0 + H,N-~- II
'V
z: --!Ifv
+---
/~
N POCI,
/~
-II
vI
N
I
N

"-c II II
II 0 OH Cl
0
NH1 NH.
I I
+ H N -C H,S0 NH
1 41 1 1 - {~ + NaOCHs.... /~
II I
v v
~01NH-#--~-Cl ~o.NH-<--~-OCHa
'\,.N=N/ '-N=N/
Sulfaclorpiridazina Sulfametoxipiridazinli.

Pentru identificarea sulfametoxipiridazinei este folosita reactia de


formare a sarii cuprice (la alcalinizare cu hidroxid de sodiu ~i tratare
cu sulfat de cupru apare un precipitat verde oliv) ~i a derivatului bro-
murat (la tratare cu apa de brom, dupa usoara tncalzire apare un preci-
pitat alb-galbui).
Determinarea cantltativa se face acido-bazic sau nitri tometric.
Sulfametoxiplridazina are puternica actiune antibacteriana in special
asupra streptoeocllor, pneumococilor, stafilococilor ~i bacilului Frledlan-
der. Administrata oral este absorbita in totalitate prln tractul gastrointes-
tinal conducind rapid la o sulfamidemie ridicata si prelungita. Proportla
in derivat acetilat nu reprezinta decit 60;0 din sulfamida administrata.
Eliminarea se face lent; atit produsul ca atare, cit si derivatul acetilat
fiind solubili in urina, pericolul de cristalurie este practic nul sl activita-
tea in infectiile urinare este rernarcabila.
Are actiune puternica in infectllle caller respiratorii (pneumonii),
infectii rinofaringiene, sinuzite, otite, furunculoze, dizenterie bacilara ~i
infectii urinare. Spre deosebire de alte sulfamide este activa in lepra ~i
in trahom.
Se administreaza de obicei 1 g in prima zi (doza de atac) ~i apoi
cite 0,50 g in zilele urmatoare (doza de .Intretinere). In cazuri grave do-
zele pot fi dublate. Este foarte bine suportata mai cu seama daca se
ingereaza concomitent cu cantitati mari de lichide pentru a marl diu-
reza; este bine suportata de copii.
Actiuriea prelungita ia sulfametoxipiridazinei este deterrninata de
prezenta grupei metoxil pe nucleul heterociclic, datorita careia se sta-

55
bilesc legaturl cu proteinele din singe care se desfac lent, puntnd treptat
in Iibertate sulfamida sub o Iorma activa.

Derivatul N'-acetilat, p.t. === 186-187°, are aceeasi activitate anti-


bacteriana si avantajul ca este lipsit de gust amar.

I.2.3.2. Sulfamide metoxipirimidinice


Sulfametoxidiazina(D.€.I.), Suljametinii, Dulana, Bayrena, 2-sulfa-
nilamido-Ii-metoxipirimidinii. Pulbere microcrlstalina, alba sau alb-gal-
buie, senslbila la Iumina, cu gust amar, p.t. = 209-210°, putin solubila
in alcool, greu solubila in acetona, U!:}Or solubila in solutii alcaline. Pentru
sinteza se condenseaza sulfaguanidina cu c-metoxl-n-dtmettl-aminoacro-
leina:

- H20
---------
ii -HN(CH3)2
CH
NJi- [

N I2
Su

Cea de a doua componenta, a-metoxi-1}1-dimetilaminoacroleina, se


obtine printr-o reactie de tip A. Vilsmeier, prin condensarea dimetilfor-
mamidei cu acetatul metoxiacetaldehidei, in prezenta fosgenului sau a
oxiclorurii de fosfor:
OR
HC /
0
II
I
"'OR IIC=O
I
HC-N(CH3)z + C-OCH3 + H20 C-OCH3
'ii
=2ROH_,
br--N(CH3)2

Sulfametoxidiazina se poate obtine ~~ prin metoda generals de sinteza


a sulfamidelor, prin condensarea CAS-ului cu 2-amino-5-metoxipirimi-
dina, urmata de hidroliza alcalina a grupei acetil, Pentru sinteza compo-
nentei heterociclice se condenseaza guanidina cu esterul metoxiformila-
cetic, obtinindu-se 2-amino-5-metoxi-6-hidroxipirimidina; prin tratare

56
cu oxiclorura de fosfor se substituie functia hidroxil cu clor si apol, prin
reducere catalitica se ajunge la 2-amino-5-metoxipirimidina:
H
NH HO-CH /c~
II II N C-OCH3
H2N-C + C-OCH3 -HaO I! I
-, I -ROH H2N-C C=O
NH1 COOR "'-:N /
H

2- ~mino- 5- rr:<?tox1-
r1r 1mrd1na

Esterul metoxiformilacetic se obtine la rindul sau prin urmatoarele


reactii:

CH=O HC-OH
+ H-COOR
(Na OR) - I
CH30-CH
I
COOR
II
CH30-C
I
COOR

0 metoda mai avantajoasa de sinteza a sulfarnetoxidlazlnei porneste


de la tiouree, care in prima faza se condenseaza cu esterul u-metoxi-u-
forrnilacetic, in prezenta sodiului metalic; rezulta 2-mercapto-5-metoxi-
6-hidroxipirimidina, care in continuare este supusa unor reactii usor de
urmarit in schema de mai jos:

POCI)

57
(+Cao ; D Ms 0 )
pf =189°

Sulfametoxidiazina este o sulfamida cu resorbtie rapida, difuziune


ridicata, spectru larg de activitate ~i aetiune prelunglta, determinata de
prezenta pe nucleul heterociclic a grupei metoxil. Datorlta acestei grupe,
ea se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 77-800;0, formind
combinatii din care se elibereaza lent, asigurtnd o concentratie sanguine
de 8-12 mgOfo, care se mentine peste zece ore. Este indicata in toate in-
fectiile cu germeni sulfamidosensibili ale aparatului respirator, tractului
gastrointestinal, cailor biliare, tractului genitourinar si ale pielii. Se
administreaza l g pe zi in doza de soc (in infectii grave chiar 1,5 g pe
zi) si apoi se pot realiza concentratii adecvate in singe cu doze zilnice de
0,50 g. Dozele fiind mici si sulfametoxidiazina avind coeficient de aceti-
lare redus, tulburarile renale produse de cristalurie sint aproape inexis-
tente. De asemenea nu influenteaza formula sanguina sau glicemia. Desi
toleranta sulfamidei este foarte buna, totusi este contraindicata in insu-
ficientele renale si hepatice grave si nu se administreaza femeilor gravide
in ultima saptamina de sarcina. Este una dintre cele mai active sulfa-
mide cu actiune prelungita.
Sulfadimetoxina (D.C.I.), Madribon, 6-sulfanilamido-2,4-dimetoxipi-
rimidinii. Pulbere microcrlstalina, alba sau alb-galbuie, sensibila la lu-
mina, p.t. = 201-204°, greu solubila in alcool ~i in acetona, insolubila
In apa. Se obtine prin eondensarea clorurii acidului p-carbetoxiaminoben-
zensulfonic cu 2,4-dimetoxi-6-aminopirimidina, urmata de hidroliza al-
calina a intermediarului format. Pentru sinteza componentei heterocicll-
ce, se condenseaza ureea cu cianacetatul de etil, cbtlnindu-se 6-aminou-
racilul, de la care prin reactii cunoscute se ajunge la 2,4-dimetoxi-6-
aminoplrimidina:

ClI
+POCI~. N~N
-- .
~ H2N JL-~
/!
Cl

58
Sulfadimetoxina are un speetru larg de activitate ~I aetlune prelun-
gita, determinata de prezenta celor doua grupe metoxil grefate pe eom-
ponenta heterociclica. Este indicata in tratamentul tuturor Infectiilor cai-
lor biliare si urinare cu germeni sulfamido-sensibili ca sl pentru profi-
laxia afectiunilor caller respiratorii, cum stnt bronsitele cronice ete. Se
administreaza 1-1,5 ,g pe zi ca doze de atac, apoi cite 0,50 g pe zi ea
doza de intretinere. Concentratia activa in singe se atinge rapid, este
maxima dupa 3-8 ore ~i persista intre 72-96 ore.
Sulfadimetoxina se elimina din organism, in proportie de 800/o sub
forma de cornbinatie ·CU acidul glucuronic, cu structura si activitate tnca
neprecizata, dar cu o foarte mare solubilitate. Dozele terapeutice fiind
mici si administrfndu-se concomitent hidrogencarbonat de sodiu ~i cea-
iuri diuretice, pericolul de cristalurie este minim. Sarea de sodiu a sulfa-
dimetoxinei este foarte solubila.

I.2.4. Sulfamide cu actiune de foarte lunga durata

I.2.4.1. Sulfamide pirimidinice

Sulfadoxina (D.C.I.), Fanasil, 6-sulfanilamido-4,5-dimetoxipirimidinii.


Izomera cu sulfadimetoxina, sulfadoxina a fost propusa initial in trata-
merrtul meningitei cerebrospinale. Este indicata in trahom si in profilaxia
holerei. Se administreaza oral 1-2 g o data pe saptarnina.

Sulf alen
ifadox:rna

I.2.4.2. Sulfamide pirazinice


Sulfalenul (D.C.I.), Keljizinii, Suljametoxipirazinii, 2-sulf anilamido-
3-metoxipirazina (p.t. - 176°). Sulfamida cu mare difuzibiUtate in or-
ganism, foarte activa in infectlile cu pneumococi, streptococi, stafiloooci,

59
salmonele, shigele. Are eliminare lenta si toxicitate redusa. Spre deose-
bire de celelalte sulfamide depozit, poate fi administrata in doza unica
de 2,5 g o data pe saptamina. Este prima sulf'amida la care s-a observat
importanta prezentei grupei metoxil pe nucleul heterociclic, care deter-
mina, in mare parte, actiunea de foarte lunga durata.

I.2.5. Sulfamide intestinale


Ftalilsulfatiazolul (D.C.L), Ftalazoi, 2-(N4-ftaloilsulfanilamido)-tiazol.
Campus cristalin, cu gust amar, sensibil la lumina, p.t. ===272---:-277°, in-
solubil in apa, insolubil in eter, foarte greu solubil in alcool. Se obtine
prin incalzirea sulfatiazolului cu anhidrida ftalica, in mediu alcoolic:

COOH I

0
,~H-CO-<:>
II A
+~ I H
i o II
~O,NH-~J
~/ N---c-
~/"../'
H
0
Ftalilsulfatiazol

Alta rnetoda de preparare are ca prima faza condensarea anilinel cu


anhidrida ftalica, dupa care urmeaza reactiile mentionate in schema:

0
I!
/V"'-
1 II o
~/"../'
Ii
0

0 0
I! /'~ ll A
N/-11
"'-c _I I N- N/C-l I'
A
I
~V
'
+H N
2
I
-"'-s/
I I "'-c ~v
- I
I II o A o
-HCl I II
~/ ~/ N-
I
S02Cl I .i. II:
So NH-II
2 "'-s/

Datorita molecule! mari si insolubilitatii sale, ftalilsulfatiazolul se


absoarbe in cantitate redusa la nivelul tubului digestiv; prin hidroliza
elibereaza in intestinul gros sulfatiazolul, care ramtne in continutul in-

60
testinal, unde se realizeaza concentratii mari ·CU actiune locala puternica
asupra germenilor sulfamido-sensibili. Numai aproximativ 50/o din doza
ingerata se elimina prin rinichi, restul eliminindu-se pe cale rectala.
Ftalilsulfatiazolul este una dintre cele mai active sulfamide in in-
Iectitle tubului digestiv. Este indicat in toxiinfectii alimentare, dizenterie
microblana, infectii cu colibacili, enterocolita acuta etc. Este de asemenea
folosit preventiv, pre- ~i postoperator, in interventiile chirurgicale pe
tubul digestiv, pentru tratamentul purtatorilor cronici de bacili dizente-
rid (pe baza antibiogramei) etc.
Se administreaza 3-4 g pe zi (cite 1 g la 3-4 ore), fiind bine su-
portat chiar de copii. La administrarea prelungita pot sa apara tulburari
in sintetizarea vitaminei K de catre bacteriile intestinale. In aceste cazuri
se asociaza cu vitamina K si cu vitaminele din complexul B.
Este contraindicat in insuficienta hepatica, insuficienta renala, ne-
Ir ita, leucopenie.
Salazosulfapiridina (D.C.I.), Salazopirina acid 5-[-4-(2-piridilsulfamoil)-
fenilazo]-2-hidroxibenzoic. Pulbere cristalina, bruna-portocalie, p.t. =
240-245° (desc.), foarte putin solubila in apa ~i in solventi organici obis-
nuiti, solubila in mediu alcalin formind solutii colorate intens in rosu.
Se obtine prin diazotarea sulfapiridinei ~i cuplare cu acidul salicilic. Sul-
fapiridina la rlndul ei se obtine prin metoda generala de sinteza a sul-
famidelor, @omponenta heterociclica, c-aminopiridina, se prepara prin
incalzirea piridinei in prezenta amidurii de sodiu in solutie toluenica, Ia
110° (reactia Clclbabin): se formeaza intermediar o combinatie sodata,
care se descompune la tratare cu apa:

-------~

~112
~) ~ Ho-N~o
YnSOzNH~w!J
(HCI)

Sulf aprri din a

Sal a zosul f ap1 nd: na

Salazosulfapiridina constituie un exemplu de sulfamida azoica Iolo-


sita in terapeutica. Ea are afinitate specifica pentru tesutul conjunctiv

61
~i este foarte actlva in colita ulcero-hemoraglca, colita neamibiana, en-
terocolita. Se administreaza oral, 4-6 g pe zi; in cazur! grave se pot ad-
ministra pina la 12 g pe zi, fractionate in mai multe doze. Deoarece in
organism o parte din salazosulfapiridina ingerata poate fi scindata re-
ductiv in sulfapiridina si acid 5-aminosalicilic, pentru a se evita fenome-
nele secundare se administreaza concomitent lichide mentintndu-se o
diuroza de eel putin 1000 ml/24 ore. ·
Este contraindicata in colitele cauzate de bacteriile de putrefactie si
colitele amibiene.

I.2.6. Alte sulfamide

In aceasta grupa mentionam omologul superior al sulfanilamidei. In-


troducerea unei grupe rnetilenice Intr e Iunctia aminica si nucleul ben-
zenic in molecula sulfanilamidei (trecerea de la o amina aromatics la
una alif'atica) deterrnina cresterea bazicitatii produsului, care Iormeaza
un clorhidrat stabil. Aceste modif'icari de ordin chimic aduc unele mo-
dificar! in spectrul de activitate. S-a constatat de asemenea ca activitatea
acestei substante nu mai este antagonizata de acidul p-aminobenzoic,
ceea ce dovedeste un mecanism de actiune deosebit de al celorlalte sul-
famide.
Mafenidul (D.C.I.), Marfanil, Homosuljanilamidii, p-(aminometil)-
berizensuljoruimulii. Compus cristalin, p.t. = 153° greu solubil in apa,
mai user in alcool. Se Ioloseste sub forma de clorhidrat (p.t. = 256°),
foarte solubil in apa, greu solubil in alcool, acetona, insolubil in eter. Se
obtine prln urrnatoarea schema de reactii:
CH2NH-CO-CH3
I
CH2Cl + H N-CO-CH
2 3 #"'-
I ..... I !!
CoH~ -HCl vI
Acetilbenzilamina S02Cl
CH2NH2
I
+ NH 3 A
----+ __. I II
-HCl ~/
J
S02NH2
Mafenid

Acetilbenzilamina, Intermediar in aceasta sinteza, se poate obtine cu


randamente bune ~i prin tratarea acetamidei cu formaldehida, urmata de
condensarea produsului rezultat cu benzenul, in prezenta acidului sul-
furic concentrat:

62
Homosulfanilamida are o activitate diminuata fata de streptococi (in
raport cu sulfanilamida), dar mult marita fata de gonococi sl fata de
germenli anaerobi al gangrenei gazoase; a fost Intrebuintata mult in
timpul razboiului pentru dezinfectia ranilor. Se foloseste numai extern,
asoclata in proportie de 100/o cu alte sulfamide.
In tratamentul arsurilor de gradul II l?i III se foloseste acetatul ho-
rnosulfanilamidei, Sulfamylon-crema; eontlne 85 mg/g mafenid baza.

*
Dupa trecerea in revista a principalelor sulfamide folosite in tera-
peutica, trebuie sa mentionam ca pentru a obtine un efect maxim prin
sulfamidoterapie sint necesare o serie de precautii ~i anume:
- sa se identifice agentul care eauzeaza Infectia, pentru a fi siguri
ca este vorba de un germene sulfamidosensibil;
- sa se instituie tratamentul cit mai repede posibll dupa constata-
rea inf ectiei:
- sa se administreze in doze in asa fel calculate, lncit sa se poata
mentine o sulfarnidemie suficient de rldlcata pentru a fi eficienta;
- sa se administreze din abundenta lichide, care sa mentina o diu-
reza ridlcata;
- sa se evite pe eit poslbll o alta terapeutica concomitenta, care
poate ea insa~i produce manifestari de intoleranta;
- sa nu se opreasca medicatia prea devreme, inainte ca germenul sa
fie complet inhibat.
Aparitta antibioticelor in terapeutica a determinat pina nu de mult
timp pe unii clinicienl sa considere sulfamidele bacteriostatice ca medi-
caments depasite si devenite inutile. Incontestabil, actiunea bacteriosta-
tica a antibioticelor este mai puternica, dar. perfectiunea lor este iluzorie.
Efectele secundare care au aparut in urma intrebuintarii lor prelungite
sint legate, nu atit de sensibilitatea bolnavului, cit mai ales de unele
efecte biologice destul de suparatoare. S-au putut constata modificari
alarmante ale florei saprofite a aparatului respirator, a tubului digestiv
~i a caller urinare, care au determinat reconsiderarea sulfamidelor. De
.asemenea, aparitia in ultimii ani a unor sulfamide foarte active, cu
toxicitate redusa si cu actiune prelungita, a determinat Iolosirea lor pe
scara larga, in special pentru tratamentul infectiilor in care activitatea
lor o egaleaza ,pe aeeea a antibioticelor: meningococii, infectii pulmoriare,
urinare, intestinale etc. In uncle afectiuni veneriene, sulfamidele pre-
zinta o calitate in plus sl anume nu mascheaza un sifilis posibil, asa cum
se poate intimpla la un tratament cu penicilina. Trebuie rnentionata aici
~i actlunea apreciabila a sulfamidelor asupra bacililor Pfeiffer si Fried-
lander, precum si contra Listeria monocytogenes. Pentru a completa
indicatiile terapeutice deja mentionate, trebuie sa adaugam unele afec-
tiuni care se preteaza la un tratament cu sulfamlde, cum sint lepra ~i
trahomul, pentru care in special sulfametoxipiridazina este intrebuin-
tata cu succes. Din toate aceste motive, reactualizarea acestei clase de
medicamente in terapeutica este [ustificata.

63
l. 3. Antibiotice
Descoperirea antibiotioelor a insemnat un real progres tn domeniul
chimioterapiei, determlnind modificari profunde ale vechilor conceptii
terapeutice. Folosite in tratamentul celor mai frecvente boli infectloase,
aeeste medicamente au contribuit la o scadere considerabila a mortali-
tatii infantile si la prelungirea vietii medii a oarnenilor cu eel putin zece
ani.
Au fost date multe definitii acestor medicamente, dar progresele din
ulblmii ani au aratat ca nici una dintre ele nu a fost corespunzatoare.
In termeni mal generali, antibioticele sint considerate astaz! un grup
de substante chimice organice provenite din metabolismul celulelor vii
sau obtinute prin semisinteza, unele reproduse prin sinteza, care in so-
Iutii foarte diluate au proprietatea de a opri dezvoltarea sl chiar de a
distruge unele microorganisme. Pr in aceasta definitie, care este numai
provizorie si departe de a fi unanirn admisa, se restringe folosirea ter-
menului de antibiotice la substantele capabile sa inhibe cresterea (actiune
bacteriostatica) sau sa distruga agentii patogeni (actiune bactericida), spe-
cificindu-se ca slnt substante elaborate de celulele vii sau obtinute prin
semisintcza. Deci nu sint incluse in acest grup majoritatea chimiotera-
picelor obtinute prin sinteza totala, ca de exemplu: sulfamidele, sulfo-
nele, hidrazidele etc., cu toate di substantele din aceste clase sint do-
tate cu actiuni, care nu se pot deosebi prea mult de cele ale antlbioticelor;
-se pune in acelasi timp in evidenta faptul, ca actiunea se produce la
d ilufii foarte mari {de cele mai multe ori de citeva gama pe mililitru).
Prepararea pe cale de sinteza la nivel industrial a cloramfenicolului,
a cicloserinei etc., antibiotice care se incadreaza Intru totul in deflnitia
de mai sus, precum si perspectivele de obtinere prin sinteza sau semi-
sinteza pe care le au altele, fac ca metodele biochimice sa fie din ce in ce
mai putin folosite si in parte eliminate. Este prea devreme inca pentru
a nu specifica in definitie ca aceste substante sint produse ale celulelor
vii, dar in viitorul nu prea indepartat acest lucru va fi posibil si terme-
nul mai cuprinzator de ,,chimioterapice" va fi mult mai adecvat.
Prin ,,antibioza", antonimul termenului ,,simbioza", intelegem im-
posibilitatea existentei sl dezvoltarii simultane si asociate a doua sau
rnai multor organisme in aceleasi conditii. Daca aceasta imposibilitate de
convietulre poate avea diferite cauze, printre acestea trebuie indeosebi
mentionat faptul ca unele microorganisme pot secreta substante toxice
pentru altele. Cu un termen general aceste substante au fost numite
,,antibiotice" si importanta lor in relatiile de antagonism dintre microor-
ganisme este considerabila.
Unele observatii asupra Ienomenelor de antibioza se datoresc lui
Pasteur, care a aratat ca anumite bacterii aerobe nepatogene inhlba cre~-
terea bacilului antraxului. De asemenea V. Babes, Ilustrul savant roman,
a confirmat faptul ca unele bacterii aerobe, in anumite conditii slnt ca-
pabile sa produca substante care ·sa inhibe elementul patogen. Acela insa,
care a pus in evidenta proprietatile antibiotice in sensul in care le in-
telegem astazi, a fost Al. Fleming.

64
Se cunosc astazi foarte multe antibiotice, dar numai unele dintre
ele sint obtinute in cantitati importante ~i sint folosite in chirnioterapie.
Pentru clasifioarea lor au fost luate in consideratie diferite criterii, in
special de ordin Iizico-chimlc, chirnic si biologic.
Clasif'icarea Iizico-chlmica a fost propusa avindu-se in vedere tensio-
activitatea antibiotioelor, dar constatindu-se ulterior di nu exista o re-
Iatie strinsa intre capacitatea de a reduce tensiunea superficiala la limita
aor-apa f?i activitatea Ior, valoarea acestei clasif'Icari a devenit Ioarte
relativa.
Clasificarea chimica a fost propusa avindu-se in vedere compozitia
elementara. Intradevar, unele antibiotice au in constitutia lor numai car-
bon, hidrogen si oxigen, altele, cele mai numeroase, au si azot si deseori
sulf sau clor, dar o asemenea clasificare este mult prea larga. Unii autori
au incercat sa le Incadreze in sapte mari grupe si anume: antibiotice cu
structura aciclica, ciclica, aromatica, chinonica, heterociclica, de natura
peptidica ~i cu structura incomplet cunoscuta. Avind in vedere comple-
xitatea formulelor chimice ce se atribuie celor mai multe, o astfel de
clasificare nu este satisfacatoare, deoarece nu se pot gasi relatii care sa
justifice activitatea antimicrobiana,
Clasificarea biologica a fost propusa tinindu-se seama de natura mi-
croorganismalor care produc aceste substante, cit si de spectrul de acti-
vitate. Daca o clasificare bazata pe natura microorganismelor care produc
antibioticele are o importanta valoare teoretica, clasificarea bazata pe
eel de al doilea criteriu are o valoare practica considerabila. '['intnd seams
de spectrul de activitate ele pot fi irnparfite in trei grupe mari: antibic-
tice cu spectru relativ limitat, antibiotice ·CU spectru larg si antibiotice
cu actiune specifics. Aceasta clasificare este de asemenea interpretabila.
Au mai fost facute si alte clasificari, totusi, o sistematizare ratio-
nala, care sa fie acceptata in unanimitate nu a putut fi Iacuta plna acum.
Clasificarea adoptata de noi in prezentarea acestei importante clase de
medicarnente, tine seama in mare masura de inrudirca structurala chi-
mica.
Obtinerea antibioticelor la scara industriala este rezolvata astazi in
multe tAri sl nu mai constituie o .problerna. La noi in tara, fabrica de la
Iasi acopera pe deplin consumul intern pentru cele de larga utilizare, a
diror calitate este apreciata atit in tara, cit si peste hotare, unele fiind
si produse de export.

I.3.1. Peniciline
In 1929, i11 caurul unor cercetar-i bacteriologice, Al. Fleming avind
nevoie de culturl de Staphylococcus aureus, a insamintat aceasta bacterie.
af?a cum se procedeaza in mod obisnuit, pe medii de cultura de geloza-
agar, in cutii Petri. Dupa citeva zile necesare pentru dezvoltarea bacte-
riei, a constatat cu surprindere ca unele dintre culturi fusesera in mod
incidental contaminate cu alte microorganisme. Fleming a observat in
aceste placi contaminate dezvoltarea unor colonii de mucegai. Surprin-
zator i s-a parut faptul ca .in aceste culturi, coloniile de stafilococ, in
rest bine dezvoltate, prezentau pe o anumita zona, in jurul coloniilor de

5 - Chimie farmaceutlca 65
mucegai, o liza evidenta care aparea ca un halo. Faptul, Iesit din comun,
a determinat continuarea cercetarilor si primul pas a fost selectionarea ~i
transferarea sporilor ciupercii pe medii speciale pentru cresterea ei.
Conf'undata la inceput cu Penicillium rubrum, ciuperca a fast identlflcata
ulterior cu precizre ca fiind Penicillium notatum, familia Perisporiaceae,
ordinul Ascomycetes. €uvintul ,,penicillum" in limba latina inseamna
pensula !?i probabil sugereaza modul de dezvoltare al ascomicetei.
Cercetarile car,e au urmat, au aratat ca aceasta ciuperca este capa-
bila sa elaboreze o substanta, in acel moment unica prin actiunea sa,
care difuzind in mediul de eultura inhiba cresterea stafilococului auriu,
una dintre bacteriile obisnuite in infectiile organismului uman. Aceasta
substanta a fast numita ,,penicilina". Toate incercar-ile fa.cute in anii ur-
matori de a o izola sau de a obtine preparate mai concentrate nu au avut
succes, din cauza sensibllltatii ei chimice deosebite. Ahia dupa 11 ani de-
la primele Iucrari ale lui Fleming, timp in care s-a crezut ca izolarea
penicilinel nu va fi posiblla, in 1940-1941 E. Chain, H.W. Florey, E. P.
Abraham ~i alti cercetatori de la Oxford izbutesc sa stabileasca un pro-
cedeu potrivit de extractie cu solventi organici (cloroform ~i acetat de
amil) si experimenteaza in clinica primele produse izolate. Rezultatele
fiind exceptionale, penicilina a fost introdusa imediat in chimioterapie,
unde a ocupat timp de multi ani locul eel mai de frunte. Numeroasele
cercetari care au urmat in diferite tarl au adus cunostintele in stadiul de
azi si au dovedit o strinsa colabora;e pe tarfm stiintific international, in-
tr-o problema de exceptionala importanta. ·
Demn de retinut este faptul ca timp de mai multi ani penicilina
Iolosita in clinica a fost produsa de subculturile de P. notatum, obti-
nute de Fleming din culturile originale, dar ulterior s-a constatat ca ~!
alte specii de Penicillium (crysogenum, citro-roseum, rubrum) sau chiar
unele specii de Asperqillu.s (giganteus, glaucus) secreta penicilina.
Conservarea tulpinilor producatoare este o problema ..destul de deli-
cata, deoarece prin modificar! intimplatoare ale conditlilor de cultura
iau nastere tulpini noi, care pot diferi, atit prin stabilitatea lor, cit f;ii
prin producerea de substanta activa. De asemenea, prin cultivarl succe ...
sive, capacitatea de a produce substanta activa poate sa descreasca in
mod apreciabil ~i o problerna dificila, azi rezolvata, a_ fost mentinerea
tulpinilor la acela~i nivel productiv. Pentru producerea sporilor necesari
Insamintartlor se Iucreaza cu culturi tinere, foarte viguroase. Pentru
evitarea descresterli capacitati de a produce substanta activa se Ioloseste
un procedeu de uscare a culturilor prin liofilizare, constituind asa nu-
mitele ,,culturi mama", forrna sub care pot fi mentinute perioade foarte
lungi, cu o productivitate de un nivel inalt.
Au fost folosite succesiv doua metode de cultura: in suprafata f;ii in
profunzime.
Prima metoda consta in cultivarea ciupercii pe mediu nutritiv lichid,
in straturi subtiri de 1-2 cm, in reciplenti cu suprafata mare. Prezentind
multe dezavantaje, printre care posibllitatea de contaminare a culturllor
f;ii randamente mici in substanta activa, aceasta metoda a fost abandonata.
A doua metoda, cultura in profunzime, Iolosita astazi pe scara in-
dustr-iala, prezinta multe avantaje, dintre care mentionam : economie de
spatiu, obtinerea unor culturi mai omogene si randamente mai mari in

66
substanta activa. Mediul de cultura, care contine saruri minerale, ex-
tract de porumb, glucoza, lactoza etc., dizolvate in apa in anumite pro-
por-tii , este introdus in recipient! vertical! de mare capacitate sl dupa
insamintare este supus unei aerisiri si agitarl permanents, permitind
dezvoltarea ciupercii in profunzime. Temperatura camerelor de incubare
trebuie mentinuta la 24° si pH-u1 mediului de cultura intre 5,5 si 7, eel
mai bine la 6,8.
Insamintarile marilor rezervoare, pentru care se folosesc de obicei
tulpinl de Penicilliurn. crysogenum (Thom.), se face in mai multe etape
si se verifica in permanenta ,,penkilinogeneza" tulpinii folosite. Fermen-
tatia dureaza 4-5 zile. Lichidul rezultat, care in afara de substanta ac-
tiva mai contine si alti produsi de metabolism ai ciupercii, este centrifu-
gat, pentru separarea miceliului si introdus in camere foarte red. Dupa
acidulare cu acid fosforic la pH cuprins intre 2 si 2,5 se face o extractie
rapida, de prefer inta cu acetat de amil sau cu eter etilic, mentintndu-se
1n tot acest timp temperatura intre 0° si +5°. Extractia lichid-lichid
trebuie sa fie foarte rapida, deoarece la acest pH substanta activa este
distrusa relativ usor, dar numai in aceste conditii este eficienta, Ope-
ratia se executa in extractoare in contra-curent, de mare eficacitate, cu
functionare automata. Din solutia obtinuta se separa penicilina, fie sub
forma de saruri alcaline, fie sub Iorma de saruri cu baze organice. Pentru
obtinerea sarur llor alcaline, solutia de penicilina in acetat de amil este
tratata cu sarea alcalina a unui acid organic, solubila in solventul res-
pectiv, de exernplu sarea de sodiu sau de potasiu a acidului izoamiletil-
acetic. Sarurile alcaline ale penicilinei, fiind insoluhile in solventul or-
ganic, cristalizeaza.
Pentru obtinerea sarurrlor organice ale penicilinei, solutia rczultata
la extractie este tratata cu baza organica (dibenziletilendlamina, procaina
etc.), obtinindu-se saruri le respective sub f'orma cristalina. Sarur ile or-
ganice ale penicilinei pot fi obtinute sl prin tratarea solutiilor sarurilor
alcaline cu bazele organice respective; fiind insolubile, precipitarea lor
poate avea loc, atit in mediu apos, cit si in mediu neapos.
Intr-un alt procedeu, care prezinta avantaje din punct de vedere
tehnic deoarece se poate efectua la temperatura camerei, se intrebuin-
teaza ca solvent de extractie alcoolul n-butilic, penicilina izolindu-se sub
Iorma de sare de sodiu.
Sarurile de penicllina perfect uscate se conditioneaza aseptic in Ila-
coane sterile, inchise ermetic cu ajutorul unor masinl de capsulare.
Se cunosc astazl mal multe peniciline naturale (obtinute prin biosin-
teza), care toate au in constitutia lor C, H, 0, N !=Ji S, au· greutatea mo-
leculara peste 300 ~i corespund acelelasi formule generale, diferentiin-
du-se intre ele numai prin natura radicalului. Nucleul de baza este for-
mat din doi hereocicll condensati, unul pentagonal, - tiazolidinic - sl
altul tetragonal, - B: - lactamic:

HOOC;Jt
H3C 2
HNs 7
6
0 0
II
1
H.,C s • • NH-C-R

67
R = - CH2CH=CH--CH2CH:, Penicilina F sau I
(penten-2-il)
CH2CH2CH2CH2CH3 Dihidropenicilina · F
(amil)
CH2C6H5 • Psnicilina G sau II
(benzil)
CH2C6HPH{p) . Penicilina x sau III
(p-hidroxibenzil)
CH2(CH2)sCH3 • Penicilina K sau IV
(heptil)
CH2S-CH2€H=CH2 . Penicilina 0
(ali1-mercaptometil)
CH20-C6H.'i . Penicilina V sau v
(fenoximetil)
Aceasta Iorrnulare B ... lactamica, mult timp controversata, deoarece
contine un nucleu tetragonal mai rar intilnit, este admisa astazi in una-
nimitate si a fost stabilita, atit pe baza comportarilor chimice ale pen; __
cilinelor, cit si prin studierea produsilor de hidroliza sau a unor derivati.
Confirmarea structurii B-lactamice a fost facuta pri.n metode fizico-chimi-
ce: analiza spectrala, analiza cristalografica cu raze X etc., dar sin tezele
ulterioare, a benzil-penicillnei {penicilina G) si a fenoximetilpenicilinei
(penicilina V), au fost probele cele mai convingatoare pentru admiterea
acestor formulari.
In formula generala a penicilinelor se pot distinge trei atomi de car-
bon asimetrici, care le confera activitate optica !?i s-a constatat ca ele
deviaza planul luminii polarizate la dreapta.
Toate penicilinele, sub Iorma de acizi liberi, sint foarte putin solu-
bile in apa, pierzindu-si repede activitatea; sint usor solubile in alcooli,
mai putin solubile in hidrocarburi aromatics si practic insolubile in hi-
drocarburi alifatice. Cloroformul este pentru ele un foarte bun solvent.
Toate penlcilinele se comports ca acizi tari {pKa = 2,76). F'unctia
carboxilica poate fi estcr ificata, poate forma anhidrida cu carboxilul unei
a doua molecule sau poate da anhidride mixte, amide, saruri etc. Saru-
rile alcalins stnt solubile in apa, solubile in metanol, mai putin in etanol,
practic insolubile in ceilalti solventi organici.
Penicilinele, sub Iorma de acizi Ilberi. in stare cristalina, nu sint
stabile decit citeva ore la temperatura camerei, dar sarurilc alcaline, cu
cit sint mai pure, cu atit sint mai stabile, iar atunci cind sint Ioarte pure,
sint stabile timp indelungat. Sarea de sodiu a benzilpenicilinei cristali-
zata, este destul de stabila, chiar la o temperatura de 50-60°.
Supuse la hidroliza in cataliza acida (incalzite in prezenta acidului
clorhidric diluat), penicilinele conduc la doi cornpusi: penicilamina (dime-
tilcistcina) si acidul penaldic:
HOOC-CH-NH2
HO-C=O 0
H,C'\d I II
O=CH-CH-NH-C-R
H3C/~
SH Acid penaldic
Penicilamina

68
Penicilamina se comports ca un a-aminoacid ~i da reactiile caracte-
r istice tioalcoolilor (coloratie cu nitroprusiatul de sodiu). Prin oxidare
cu apa de brom, conduce la acid penicilaminsulfonic, care in prezenta
ionilor de cupru formeaza o sare cristalina:
HOOC-CH-NH2

H,C"l
Hae/"'-
S03H
Acid penicilaminsulfonic

Acidul penaldic a putut fi izolat sub Iorrna de ester sau amida.


Structura sa a fost confirrnata printr-o reactie de hidrogenare, cind s-au
obtinut acilserina si acil-u-alanina:
COOH 0 COOH 0
I I 1 11
HO-CH2CH-NH-C-R H3C-CH-NH-C-R
Acllserina Acil-a-alanina

F'iind un acid ~1-carbonilic, acidul penaldic se decarboxileaza foarte


usor pentru a conduce la peniloaldehida. Tratata cu oxid de argint si
supusa la hidroliza, peniloaldehida pune in libertate glicocol sl un acid
carboxilic, care variaza dupa natura radicalului ficcarei peniciline:
0 NH2
II + Ag20 i
0=CH-CH2NH-C-R HOOC-CH2 + HOOC-R
+HP
Peniloaldehida Glicocol

Toti acesti compusi de degradare au fost reprodusi prin sinteza.


Supusa la hidroliza alcalina, la un pH=l0-12, prin desfacerea ci-
clului B-lactamic, penicilina se transforma in acid peniciloic, care prin
incalzire se decarboxileaza rezultind acidul peniloic:

HOoc-,-NH COOH 0 HOOC_i __ NH 0

H3C
)\
I
/-CH-NH-C-R
I I H3C
"'-\
I I
/-CH2NH-C--R
. . I
H3C S HS / s
Acid peniciloic Acid peniloic

Acidul peniciloic, in forma sa enolica, pierde cu usurinta o molecula


de apa conducind la un nou compus biciclic, acidul penilic, care poate
fi obtinut si direct prin tratarea penicilinei cu acizi diluati (pH=5), la
30°:
HOOC-1~NH HO-C-R HOOC-1-,-11-R
H3C, j I H3C"'-1 I N
-, --CH-N
nc/""'s/
3
1 -H2o H3 c/""'s/""'(
COOH
COOH
Acid peniciloic Acid penilic
(forma enolica)

69
La incalzire, in prezenta unei solutii metanolice de hidroxid de ba-
riu, inelul tiazolidinic al acidului penilic se desface formlndu-se acidul
izopenilic, la care apare grupa tiolica. Prln tratarea acidului penilic cu
solutle de clorura mercurica, in conditll ceva mai energice, pe Unga des-
facerea inelului tiazolidinic se produce si decarboxilarea grupei carbo-
xilice de pe nucleul imidazolic, rezultind penilamina:

HOOC I N-,l-R HOOC I N-1,-R


HC3"' I N H3C""- I N
HcAsH ~ H3cAsH ~/
a I
COOR
Acid izopenilic Penilamind

La hidrogenarea penicllinei in prezenta nichelului, in solutie apoasa


sau in dioxan, prin desfacerea ciclului tiazolidinic ~i pierderea atomului
de sulf, rezulta destiopenicilina:
HOOC-CH-N--,=O 0 H3COOC-1-N--1=0 o
H3C
H3C
I
)cH
I I
I---NH-C-R H3C

H3C
A I S
II
/--'-NH-C-R
I

Destiopenicilina Ester metilic al penicilinsulfonei

Esterul metilic al penlcilinel G (benzilpenicillnei) dizolvat in dioxan,


la pH = 6,8, prin tratare cu permanganat de potasiu, la 25°, se trans-
Iorma in sulfona corespunzatoare,
La tratarea esterului metilic al penlcilinei G (benzilpenicilinei) cu o
solutie de hidrat de hidrazina in eter are loc desfacerea ciclului ~'-lacta-
mio si formarea hidrazidei peniciloatului de metil:

0 0

H3COOC--1 -NH ~-NH-NHa HOOC-i-~.H ~-NH-OH


H3C>I
H3C
-,
S
I I
/--CH-NH-C-R
II
H3C"
H3C S
r-. I
I
/--CH-NH-C-R

0 0
Hidrazida peniciloatului Acid hidroxamic corespunzator
de metil acidului peniciloic

In mod asemanator, prin tratarea penicilinei cu hidroxilamina se


formeaza acidul hidroxamic corespunzator acidului peniciloic, care da
coloratie violeta cu clorura Jerica, conform proprietatilor generate ale
acestei clase de compusi.
Prin actiunea ionilor metalici de Zn2+, Cd2+, Cu2+ si Pb2± penlcill-
na este repede inactivata. 0 actiune ceva rnai lenta se observa in pre-
zenta ionilor de Hg2+ ~i Ni2+. Probabil actiunea acestor ioni este indrep-
tata catre atomul de sulf, provocind ruperea inelului tiazolidinic.
Acidul acetic inactiveaza foarte usor penicilina la temperatura ca-
merei; printre produsii de reactie a putut fi izolat, prin adsorbtie ero-

70
matografica pe oxid de aluminiu, derivatul N-acetilat al acidului penici-
loic:
HOOC-,-N-CO-CH3 HOOC-,-NH
H3C"'-.I I H3C"'-. I 0
HacAsAcn -NH-C-R HacAsAcH-NH-~-R
I II I
COOR 0 COOR'
Derivat N-acetilat al Ester al acidului
acidului peniciloic peniciloic
Alcoolii primari in general si alcoolii metilic sl etilic in special, reac-
tioneaza cu sarea de sodiu a penicilinei, producind inactivarea sa, prin
deschiderea ciclului Brlactamic, cu formarea unui ester al acidului pe-
niciloic. De remarcat este faptul ca aceasta reactie este mult accelerata
de ionii de cupru si staniu, care se gasesc ca Impuritati in acesti alcooli.
In absenta ionilor mentionati, actiunea de inactivare este mult mai lenta.
Penicilina sub torma de acid Iiber reactioneaza foarte lncet sau chiar
de Ioc st de asemenea esterul metilic ai penicilinei este stabil in pre-
zenta alcoolilor.
· Spectrul in infrarosu al benzilpenicilinei a fost comparat cu spectrele
altor compusi model, cu structuri asemanatoare. Facindu-se atribuirile
celor mai caracteristice benzi pentru toate Iegaturile si grupele existente
in molecula antibioticului s-a putut stabili cu certitudine prezenta unor
benzi intense la 1750 cm=", care confirma structura 1)-lactamidi.
30p0 2000 15,00 cm' 1000 soo 8( 0 700
100

80
60
l. 0
""\
'v
/ -
---.
I
! "
,., /I.I
v~
...... ~
,,....__. ,....... .;'°"" r.....
- i'v
~
l

I I (I I !
20
I~
1

N
0
3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Prin metoda razelor X s-a determinat exact structura benzilpenici-
linei in· formularea pe care o acceptam astazi.

~~xig:~xigen Structura
de benzilpenicilina
stab i lit~ prin a no I izc
cristalelor
sodiu cu raze X
s~rii de
motecu\ei

S N

71
Prin analiza Fourier, prin care se poate determina densitatea de
electroni din jurul nucleelor, obtinindu-se proiectii plane in care prin
curbe de nivel inchise se unesc punctele de egala densitate electronica
(in acelasi mod in care slnt reprezentate curbele de nivel ale unei harti),
s-au putut rnasura direct distantele interatomice si unghiurile de valen-
ta. Distantelo interatomice au putut fi stabilite pe aceasta cale cu o pre-
cizie foarte mare, determinindu-se astfel pozitia fiecarui atom in parte
in molecule, aratindu-se fara posibilitate de contrazicere ine-
lului p·-lactamic.

Penicilina G
sa re de potasi u

Oiagrama Fourier

In diagrama Fourier pentru sarea de potasiu a benzilpenicilinei re-


prezentata mai sus, curbele densitatilor de electroni sint trasate la in-
terval de un electron pe angstrom cub, cu exceptia atomilor de potasiu
si sulf la care curbele sint trasate la intervale de doi electroni pe angs-
trom cub. Nivelul a doi electroni este aratat punctat.
Inca din 1940 s-a observat ca unele microorganisme secreta o enzi-
ma capabila sa inactiveze penicilina. Aceasta enzima a fost numita ,,pe-
nicilinaza". Dintre bacteriile care secreta penicilinaza mentionam: B. an-
thracis, unele tulpini de stafilococi cu rezistenta naturala sau capatata,
bacilul tuberculozei etc.; fata de acesti agenti patogeni antibioticul nu
are nici un fel de actiune.
Penicilinaza este o 13-lactamaza, care hidrolizeaza penicilina condu-
cind la acid peniciloic, inactiv. In spectrul infrarosu al benzilpenicilinei,
efectuat dupa ce aceasta a fost supusa actiunii enzimei, apare in mod
evident ruperea inelului l~i_lactamic, prin disparitia benzii de mare inten-
sitate de la 1750 cm+, corespunzatoare acestui inel.

72
3000 2000 1500 crii1 1000 900 800 700
100 ' I I

80 h
I (
:- - ......-
~I
60 .....
J
v i..-

I'\ ~ t-
i,..--
I\-- r...
r-, .......__ ........_
40
) F I

20
I
~
I
I

v
0
3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Escherichia coli si Alcolujenes faecalis sint de asemenea capabile sa
inactiveze penicilina, dar nu prin deschiderea ciclului B-lactamic, ci
printr-o desacilare hidrolitica, cu ajutorul unei alte enzime, care a fost
numita amidaza. Aceasta enzima, scindind Iegatura amidica de la C6, pune
in libertate acidul 6-aminopenicilanic (acid 6-AP), de asemenea inactiv.
In spectrul in infrarosu al benzilpenicilinei, efectuat dupa ce antibioti-
cul a fost supus actiunii amidazei, este prezenta banda intensa situata
la 1750 crrr", ceea ce dernonstreaza ca inelul B:-lactamic nu a fost des-
Iacut.
-1
2000 1500 cm 1000 900 800 700
I
!
' ' I

I
l l
I- ·7 rn tI ~-!-
80
:., l---1--
/ l i il r-.... I.,,..
60
r- ~ v---- b'
' I
} !
rr ht I
_,,. (I j
i-- ~I- --~- Le=

I I
I Vu
20 J
l

0I ~ I
3 4 5 6 7 8 g 10 11 12 13 14 15
Acidul 6-aminopenicilanic a putut fi izolat si structura sa a fost ve-
r ificata prin sinteza.
In ceea ce priveste biosinteza antibioticului, cercetarfle au cautat sa
stabileasca, attt influenta pe care o are compozitia mediului de cultura
pentru producerea penicilinelor, cit si modul in care acestea iau nastere
in tirnpul procesului biochimic, S-a observat ca adaugarea unor anumite
substanto in rnediul de cultura face sa se mareasca proportia uneia din-
tre peniciline in detrimentul celorlalte. Aceste substante, capabile sa di-
rijeze biosinteza schimblnd radicalul prin a carui structura se deosebesc
intra ele cele sapte peniciline naturale, se numesc ,,stimulatori" sau ,,pre-
cursori". De exemplu, daca se adauga Ienilacetarnida sau acid fenilacetic
in mediul obisnuit de cultura, se maresto foarte mult procentul in ben-
zilpenici.lina. Daca la mediul de cultura se adauga acid p-hidroxifenilace-
tic se obtins ca produs principal penicilina ,,X" (III). Au mai fost incer-
cati si alt] stimulatori si au putut fi obtinute in stare cristalina penici-
line cu diferite catene laterale: p-metoxibenzil-, p-nitrobenzil-, p-clor-

73
si p-brombenzil- etc. Prin adaugarea de trlbutirlna sau tri-n-valerina s-au
obtinut peniciline cu catene alifatlce: propilpenidlina sl butilpenicilina.
De asemenea s-a demonstrat experimental di stimulatori pot fi si acizii
capronic, oenantic etc.
Valina Cisteina Acid cx-aminoadipic

HOOC-CH-NH-C=O NH1
HC I I I
a "CH-CH1-CH-NH-CO-(CH11)sCH- COOH
H3C/ H{
8 - ( cx-Aminoadipoil)-cisteinil-valina

1
2H2
- Ciclizare

HOOC-C--N-C=O NH1
HC
3 >C
II I I I
CH-CH-NH-CO-(CH2)s-CH-COOH
H( I
H3C
l Ciclizare

HOOC-,-N--=0 NH1
HaCA
I
I ---NH-CO-(CH,)sCH-COOH
I I Penicilina N

HC
3 s/ I
Transferaza Amidaza

!
HOOC---N--=0 HOOC--N--=0

Hae"! l __ l_NH-CO-R H3C-. I '-'-NHa


H3c/"'-s/ H3cAs/
Peniciline Acid 6-AP

In ceea ce priveste modul in care iau nastere penicilinele in mediu


de cultura in timpul procesului biochimic, unele studii au demonstrat
tnca din 1957 ca ele se Iormeaza prin ciclizarea L-cisteinilvalinei in pre-
zenta unul precursor al catenei laterale. In 1960, lzolindu-se din mediul
de Ierrnentatie in care a fost Insamintat P. crysogenum o tripeptida ~i
anumo fi-(a-aminoadipoil)-cisteinil-valina, s-a demonstrat ca ciclizarea
acestei tripeptide conduce la b-amino-~-carboxibutilpenicilina (penicili-
na-N), care ulterior a fost izolata din mediul de fermentatie la care nu
s-a adaugat precursor. Se considera ca aceasta penicilina-N este un in-
termediar in biogeneza celorlalte peniciline ~i anume:
- in prezenta unui precursor, produsul final - penicilina biosin-
tetica - apare printr-o reactie rapida datorita transferazei, in care are
Joe irilocuirea catenei laterale cu aceea a precursorului;

74
- in absenta unui precursor al catenei laterale, produsul final este
acidul 6-aminopenicilanic, care apare in cantitati apreciabile in urma ac-
tiunii amidazei asupra penicilinei-N.
Sinteza penicilinei a constituit o problema foarte greu de rezolvat.
Desi anuntata de mai multe ori, de abia in 1957 a fost sintetizata benzil-
penicilina, printr-o metoda care nu are decit o valoare teoretica, confir-
mindu-se astfel definitiv formula de structura a acestui antibiotic. Difi-
cultatilc sintezei se datoresc faptului ca molecula are, atit trei atomi de
carbon asimetrici de care trebuie sa se tina seama neaparat, cit ~i inelul
B-lactamic, cu tensiune in ciclu, care confers produsului mare reactivi-
tate chimica.
Mentionam in primul rind lucrartle lui V. du Vigneaud, care a reu-
sit sa obtina benzilpenicilina, dar cu randamente foarte mici, prin conden-
sarea D-penicilaminei cu 2-benzil-4-metoximetilen-oxazolidin-5-ona, in
mediu de piridina, la 75° si oxidarea usoara a celui de al doilea interme-
diar rezultat:

-NH2

HOOC--N--=0 OH

Hac"l l __ l_NH-~H-CH1
H3c/"-.s/ I
C11H6
Penicilina G

Produsul de reactie a fast izolat sub forma de sare de trietllamina


~i la ver iflcar-ile facut~ s-a constatat ca este identic din punct de vedere
al pr-oprietatilor fizice, chimice si crlstalograflce, cu sarea de trletilamina
a benzilpenicilinei naturale.
Verificarile microbiologice au fost facute fata de sapte tulpini de
bacterli diferite gasindu-se ca activitatea antibacteriana este asemana-
toare cu aceea a benzilpenicilinei naturale. Faptul ca produsul obtinut
prin sinteza este inactivat, ca si eel natural, de penicilinaza, enzima cu
mare specificitate, a dovedit o data mai mult identitatea celor doi com-
PU!?i.
Cercetarile pentru sinteza penicilinelor au fost continuate cu multa
insistenta si in unele lucrari, folosindu-se ca materie prirna penicilamina
continind sulf radioactiv, s-a urmarit produsul de reactie care contine
atomul marcat. Comparindu-se compusul obtinut cu eel natural s-au ga-
sit aceleasi constante fizice; printre altele s-a dovedit ca substanta obtl-
nuta prin sinteza nu poate fi separata de compusul natural dintr-un
amestec, prin recristalizari sau prin alte metode. La fel se comporta si
sarurils de trletilamina sau de sodiu etc.
Pornindu-se in sinteza de la alte oxazolone cu structuri asernana-
toare au fost obtinute substante analoage penicilinei, dar multe dintre
ele numal cu o foarte slaba activitate antlbacteriana sau chiar inactive.

75
In 1957, J. C. Sheehan si K. R. Henery-Logan, folosind o schema de
sinteza cu totul diferita, au obtinut fenoximetilpenicilina (penicilina V)
cu randamente de 10-120/o. Faza cea mai dificila in aceasta sinteza o
constituie inchiderea ciclului 1f)-lactamic, pe care autorii izbutesc o sa
ef ectueze cu ajutorul diciclohexilcarbodiimidei:
HOOC-CH-NH2 HOOC-1- }H CCCC(CH3):i

o~/-<~o
H3C 1 H3C"'
-, l_JH-N

H3C
.>. SH
H3c/"'-s/

<={/
H3COOC-,-~H COOC(CH3)3
+ CH N~ 2

(HCl) HsC"' l_--'-l-NH2


H3c/"'-s/
OH
I
HOOC-1-NIH ~=O O + CH6 11N =C=N -C6H11_.
HsC"' c--~I-NH-I~_ CHa Diciclohexilcarbodiimida
H3 c/"'-s/ I
O-C8H5

Fenoximetilpenicilina

Diciclohexilcarbodiimida poate determina eliminarea apei si deci


reactia de ciclizare, chiar la rece, transformindu-se in N,N' -diciclohexil-
uree:
+H10
----+

~ C8H11NH-C-NH-C8H11
II
0
N, N' - Diciclohexiluree

Randamentele in Ienoximetilpenicilina nu sint mari sl metoda nu


poate fi considcrata practica, dar ea prezinta o valoare teoretica incontes-
tabila, demonstrmd o data mai mult structura antibioticului.
Pentru determinarea cantitativa, a penicilinelor slnt folosite metode
fizlco-chimice, chimice ~i microbiologice.
Metoda spectrofotometrica mascara coeficientul de absorbtie al unei
probe de penicilina inactivata prin incalzire, in comparatie cu o proba
standard, tratata in acelasi mod. Pentru inactivare, penicilina se Incal-
zests intr-c solutie tampon, 15 minute, la pH = 4,6.

7fi
Metoda colorimetrica foloseste produsul de reactie din tre penicilina
si hidroxilamina, crnd rezulta acidul hidroxamic corespunzator, care
Iormeaza cu clorura de fier (III) o coloratie rosie-violeta intensa, carac-
teristica.
Metoda polarografica mascara inaltimea treptei polarografice obti-
nuta prin efectul grupei -SH, care apare la penicilina inactivata prin
ruperea inelului tiazolidinic (de exemplu la tratarea cu alcalii, 30 de
minute, la pH = 11 si apoi cu un acid mineral 0,1 N, la 90-95°, timp
de 0 ora).
Metoda iodometrica (J. F. Alicino) este cea mai Iolosita: se inacti-
veaza penicilina prin transformare in acid peniciloic, care poate fi oxi-
dat cu o solutic de iod 0,01 N in cantitate cunoscuta, la intunerlc, 15 mi-
nute. Prin determinarea excesului de reactiv cu tiosulfat de sodiu se de-
duce cantitatea de iod Iolosita pentru oxidare:
OH
HOOC--NH I
H3C

H8C
>" I
S
l f=O
)-CH-NH-C-R
~

Acid peniciloic

HOOC-CH- NH1

H3
Hae/
e"J "SH
eOOH
I
O=CH-CH-NH-C-R
0
11

P enicilamina Acid penaldic

+3 111
+3 H10
l
HOOC-CH-NH1 eOOH 0
Hae)! I fl
HOOC-eH-NH-e- R
H3C c ""'-soaH Acid penaldioic
Acid penicilaminsulfonic

Prin metoda microbiologica se rletermina activitatea antibiotlca a


unei solutii de penicilina fata de un microorganism ·CU sensibilitate cu-
noscuta si rezultatele se exprirna cantitativ, in comparatie cu cele obti-
nute cu unele solutii standard.
In aprecierea · activitatii antimicrobiene a penicilinelor, care are o
mare importanta pentru intrebuintarea acestui antibiotic in terapeutica,
a fost necesara stabilirea unor etaloane. In 1944, la prima conf'erinta in-
ternationala a penicilinei, s-au dezbatut problemele in legatura cu sta-
bilirea unui standard international. S-a hctarit sa se considere ,,unitate
de activitate", cantitatea minima de benzilpenicilina continuta in 50 ml
bulion de carne, capabila sa inhibe cres terea unei culturl determinate
de stafilococ auriu, tulpina Oxford; se noteaza cu U.I. (unitate interna-
f ionala), U.0. (unitate Oxford) sau cu U.F. (unitate F'lorcy).

77
Pentru transformarea acestor unitati de. activitate in unitati in greu-·
tate s-a stabilit experimental ca un miligram de sare de sodiu a benzil-
penicilinei cristalina, pura, contine 1650 U.I. ~i deci o unitate interna-
tionala este egala cu 1/1650 mg sau 0,6 y (gama). La data cind a fast sta-
bllrt acest etalon, cea mai pura sare de sodiu a benzilpenidlinei 'cores-
pundea la 1650 U.I. pentru un miligram. Ulterior s-a putut prepara un
prcdus si mai pur, care coritine 1667 U.I. pe un miligram, ceea ce cores-
punde la 1/1667 = 0,59 y, totusi unitatea internatlonala a ramas 0,6 y,
dif'erenta fiind prea mica.
Activitatea antibacteriana a penicilinelor se exercita asupra unui
numar mare de agenti patogeni: coci gram pozitivi (streptococi, pneumo-
coci, stafilococi), coci gram negativi (gonococi, meningococi), bacili gram
pozitivi (b. carbunos), anaerobi (b. tetanic, b. gangrenei gazoase), spiro-
chete, actinomicete; sint inactive fata de bacilul Koch, bacilii gram ne-
gativi, rickettsii, virusuri, ciuperci si protozoare.
Dupa dozele intrebuintate, penicilinele pot fi bacteriostatice sau bac-
tericide si exista o doza de activitate optima, dar prin adaptare sau prin
selectie de germeni, unele tulpini de stafilococi, streptococi nehernoli tici,
enterococi, gonococi au devenit penlcilino-rezlstenti.
Cu privire la mecanismul de actiune antibacteriana s-a ajuns la o
clarificare in urma unor numeroase cercetari cu ajutorul atomilor mar-
cati. Cultivindu-so ascomiceta producatoare pe un mediu special in care
s-a Introdus un sulfat mineral cu sulf radioactiv (358), s-a putut obtine
penicilina cu atomul de sulf radioactiv. Actlonind cu aceasta penicllina
asupra stafilococului auriu s-a putul vedea ca in citoplasma se formea-
za centrii electivi de fixare a antibioticului, situati mai ales intre pere-
tii celulei si citoplasma, cu atit mai numerosi, cu cit inmultirea bacte-
riei este mai rapida. S-a putut stabili ca penicilinele actioneaza asupra
morfologiei microbiene, asupra tensiunii superficiale sl asupra fenomc-
nelor de oxido-reducere, blocind diviziunea celulara. Ele lnhiba Iorma-
rea peretilor celulari bacterieni si afecteaza metabolismul acizilor nu-
cleici, impiedlcind integrarea acidului glutamic in sinteza acidului folic,
care dupa cum se stie este un coferment important in multiplicarea bac-
teriilor. Actiunea penicilinelor nu este deci inhibata de acidul p-amino-
benzoic, ca in cazul sulfamidelor.
Benzilpenicilina: sarea de potasiu este o pulbere cristalina, alba sau
alb-galbuie, higrosccpica, cu miros slab caracteristic l?i gust amar, user
solubila in apa, putin solubila in alcool, insolubila in eter, cloroform,
uleiuri si parafina lichida. Solutia apoasa are un pH cuprins Intre 5,5,,
si 7,5; [a]n =--= + 263 pina la + 300° (in solutie 20/o).
K$ 8ooc~~N~~=o
H,C>l
H3C/ "-S
/I I NH-C-CH,C,H,
II
0

Se utilizeaza in toate cazurile cind sint necesare concentratii san-


guine Inalte si imediate, in tratamentul infectiilor cu pneumococ (pneu-
monii, meningite), streptococ hemolitic (angine, erizipel, scarlatina, in-
Iectii puerperale), endocardite lente cu stafilococ viridans, gonococii acu-

78
ce, iues, Infectii cu stafilococ sensibil. Este utila in tratamentul gangre-
nei gazoase, tetanosului, difteriei, carbunelui.
Se administreaza intramuscular, la sase ore, doze de 100.000-
250.000 U.I., in solutii sterile de clorura de sodiu 9%0 sau glucoza 5%,
preparate in momentul mtrebuintarii. Cel mai frecvent se administrea-
za 600.000-1.000.000 U.I. pe zi (doze mid); in meningitele purulente,
endocardita lenta, septicemii, se administreaza 1-4 milioane U.I. pe zi
(doze medii). La nevoie se pot administra peste 5 milioane U.I. pe zi
(doze mari).
Intravenos, in perfuzie, se adrninistreaza dupa diluare cu solutie
de glucoza 50/o. Pentru administrarea sub Iorma de aerosoli se dizolva
50.000-100.000 U.I. in 1-2 ml solutie 9%0 de clorura de sodiu.
Intrarahidian se administreaza numai daca este strict necesar (me-
ningite pneumococice) maximum 10.000 U.I. o data in solutie cu o con-
centratie de eel mult 1000 U.I./ml. Pe cale orala este mai putin
eficierrta, deoareee este distrusa de sucul gastric sl de penicilinaza.
Pentru aplicatii locale, pulberea se asociaza cu unele sulfamide ca: sul-
fadiazina, sulfamerazina etc. Unguentele cu penicilina sint foarte greu
de conservat, umiditatea alterind repede antibioticul.
Are o toxicitate foarte redusa, dar este un agent sensibilizator ~i
majoritatea reactillor secundare au o origlne alergica. Se pot produce
durcrl la locul de injectie, infiltratii nodulare, fenomene de sensibilizare
prin administrare repetata etc.
Este incompatibila cu alcoolii, acizii, substantele oxidante, substan-
tele alcaline, unele metale grele, iodul, sulful etc.
Se conserva sub forma de pulbere uscata, ambalata in flacoane in-
chise etans cu dop de cauciuc, prevazut cu o armatura metalica.
Stirea de sodiu a benzilpenicilinei: pulbere alba sau slab galbuie, eris-
talina, mai higroscoplca decit sarea de potasiu, cu miros slab caracteris-
tic si gust amar; foarte solublla in apa, putin solubila in alcool, insolubila
tn eter, cloroform uleiuri; [a] n = + 275 pina la + 310° (determinat in
solutie 20;0). Solutia apoasa are reactie slab acida sau neutra.
Na@8 ooc- -N--=O
1

Hae"'A\ )l \· NH-C-CH2C8H6
H3C S II
0

La administrare ineramusculara este mai bine tolerata decit sarea


de potasiu: nu produce dureri prea mari sau noduli la locul de injsctie.
Are aceleasi intrebuintarl. Este lnterzisa la cardiaci, renali si in general
la edernatosi.
Stabilrtatea saruiPilor de potasiu sau de sodiu ale benzilpenicilinei a
fost mult studiata. S-a constatat ca la temperatura de 4°, substanta usca-
ta este stabila timp de 5 ani, solutia netamponata este stabila 3-7 zile,
Iar solutia tamponata la pH 4,5-7 (eel mai bine la 6,5) se inactiveaza in
proportie de 5o;0 dupa 20 de zile 9i de 15-25% dupa 60 de zile. Pentru
tamnonare s-au recomaridat solutii de citrat de sodiu, metenamina, fe-
riol etc.

79
La temperatura camerei (24°) substanta uscata este stabila tot 5 ani,
solutia netamponata se inactiveaza in proportie de 500;0 dupa 48 de ore,
in tirnp ce solutia tarnponata la pH cuprins intre 4,5 si 7 (eel mai bine
la 6,5) se inactiveaza in proportie de 50/o dupa 48 de ore. de 100/o dupa
7 zile ~i de 20-500/o dupa 14 zile.

I.3.1.1. Peniciline cu actiune prelungita

Dupa cum s-a aratat, benzilpenicilina se elimina repede atunci cind


este introdusa in organism sub Iorma de sare de sodiu sau de potasiu in
so lutio injectabila si de aceea, pentru mentinerea unor cantitati suficien-
te in singe este obligatorie administrarea dozelor corespunzatoare la in-
tervale de sase ore. Deoarece injectii le la intervale atit de scurte repre-
zinta un mare inconvenient, s-a cautat sa se prelungeasca actiunea anti-
bioticului, fie micsoriridu-i-se viteza de eliminare, fie micso-indu-i-se
viteza de rezorbtie.
Pentru micsorarea vitezci de eliminare s-a incercat administrarea
concornitenta de acid p-(di-n-propilsulfamoil)-benzoic (Probenecid) sau
acid N-benzilsulfonil-p-aminobenzoic (Caronamid), substante inhibitoare
ale transportului tubular renal, care determina cresterea concentratiei
antibioticului in singe si prelungirea actiunii :

Caronamid

Pentru micsorarea vitezei de rezorbtie au fost obtinute preparate


injectabile de benzilpenicilina in unele uleiuri, ceruri, stearati de alurni-
niu etc.
Constatindu-se ca unele saruri organice ale benzilpenicilinei sint
mult mai putin solubile decit cele alcaline, dar au aceeasi activitate anti-
bacteriana, se prefera folosirea lor. Introduse in organism sub forma de
suspensii apoase sau uleioase, ele Iorrneaza depozite la locul de injectare,
din care, prin rezorbtie lenta, antibioticul difuzeaza in tot organismul
Aceste saruri organice au fost denumite ,,peniciline depozl t". Ele prc-
zinta inconvenientul unei actiuni care se instaleaza lent, dar sint pre-
fernte in tratamentele de intretinere de lunga durata, in sifilis, endo-
cardite lente, infectii cronice, cit si in scop profilactic.
Pentru a se obtine preparate cu actiune rapida si in acelasi timp
prelungiita, is-au facut asocleri ale sarua-Ilor de sodiu sau de potasiu cu
sar uri le organice ale benzilpenicilinel, folosite sub numele de bipenici-
line, tripeniciline etc.
Procainbenailpeniciliria; sarea pe care benzi'lpenicilina o formeaza
cu procaina contine o rnolecula de apa de cristalizare. Este o pulbere rnu-
cr ocristalina, alba sau slab galbuie, cu miros slab caracteristic si cu gust
amar, p.t. == 122-130° (desc.), putin solubila in apa (0,4o;0), ceva mai

80
solubila in alcool (10/o) !?I in cloroform (1,10/o), greu solubila in uleiuri.
Solutia apoasa are reactie slab acida sau neutra. Un miligram corespunde
la 1011 u.r.
£&/C2H5
COOCH2CH2NH
)"'- "'-c H 2 0

I II
~/
I
NH2

Prezenta procainei, cornpus cu actiune anestezica Iocala, are ~i avan-


tajul inlaturari! durerii de la locul injectarii.
Se administreaza profund intramuscular, la 12 ore interval, in sus-
pensie apoasa, 400.000-800.000 U.I. (dupa g1riavi:i1artJea infectiei) sau in .sus-
pensie uleioasa, 300.000 U.I. Daca la suspensia uleioasa se adauga mono-
stearat de aluminiu efectul se prelungeste.
Efitardul este o asociere de sare de potasiu a benzilpenicilinei (cu
actiune irnediata) ~i procainpenicilina (cu actiune prelungita). Se admi-
nistreaza intramuscular profund, 400.000-800.000 U.I. la interval de
12-14 ore, dupa gravitatea infectiei. In tratamentul sifilisului se admi-
nistreaza 6 mil.-12 mil. U.I. timp de 10-15 zile (cura totala).
Benzatinbenzilpenicilina (D.C.I.), Moldamin, Bicilin, dipenicilindi-
beneiletileruliamirui, Sarea pe care benzilpenicilina o Iormeaza cu diben-
ziletilendiamina contine patru molecule de apa de cristalizare si este o
pulb€re alba, cristalina, fara mires, fara gust, p.t. = 110°, [a]n = 206°,
solubila in apa numai 1/6000, insolubila in cloroform, eter, putin solubila
in alcool. Solutia apoasa are un pH cuprins intre 5 si 7,5. Un miligram
corespunde la 1211 u.r.

Et)
C6H:;CH2NH2CH2
I
C 6H5CH2NH2CH2
Et)

Aceasta penicilina cu actiune prelungita rezulta prin reactia dintre


diacetatul N,N' -dibcnziletilcndiamlnei si sarea de sodiu a benzilpenicili-
nei, in raport molecular 1 :2, in solutie apoasa. N,N' -Dibenziletilendiami-
na necesara in reactie se obtine la rindul sau prin condensarea eti lendi-
aminei cu benzaldehida !?i hidrogenarea catalitica a intermediarului for-
mat:
CH2NH2 + 2 C6H5CH=0_, CH2N=CH-Ct1Hs -l·· 2 H2/catal.
I i ----··----
CH2NH2 CH2N=CH-C6H5
CH2NH - CH2C 6H 5
~ I N, N'- Dibenziletilendiamina
CH2NH-CH2C6H5

Benzatin-benzilpenicilina se administrcaza sub Iorma de suspensii


apoase, injectate strict intramuscular profund, in doze de 600.000 U.I. la
Intervals de 3-5 zile, 1.200.000 U.I. la intervale de 6--10 zile, 2.400.000

{) - Chimie Iarmaceutica Bl
U .I. la intervale de 12-20 zile, asigurindu-se astfel o penidlinemie pre-
lungita, dar de valori joase.
Pentru a se obtine o suspensie usor injectabila, dimensiunea crlsta-
lelor trebuie sa fie cuprinsa intre 5-40 µ, deoarece atunci cind sint prea
mari nu tree prin acul de seringa, iar atunci cind sint prea miei formea-
za o suspensie cu viscozitate mare, care de asemenea trece foarte greu
(proba de pasaj), 0 suspensie, care poate fi user injectata se obtine atunci
cind cristalele sint lamelare ~i acoperite cu un strat de Iecitina, care
sa impiedice aglomerarea lor. Operatia se efectueaza pulverizind peste
cristalele obtinute o solutie eterica de lecitina.
Moldam.inul este conditionat in flacoane care contin 600.000 U.I. ~i
1.200.000 U.I. ~i ca tampon citrat trisodic; cristalele sint acoperite cu le-
citina.
Benzatin-benzilpenicilina nu este alterata decit in mica masura de
sucul gastric ~i poate fi administrata si oral.
Olemizolpenicilina (D.C.I.), Megacilina, sarea benzilpenicilinei cu
1-p-clorbenzil-2-( 1 '-pirolidil-metil)-benzimidazolul (Clemizol): prod us
cristalin, p.t. = 144-145°, solubil in alcool, foarte putin solubil in apa
(25 mgO/o). In prezenta polivinilpirolidonei sau a carboximetilcelulozei so-
lubilitatea in apa se mareste. Un miligram corespunde la 903 U.I.

~?H2 j~CI
!' 11 ~~~ ~~
l_~~N~GH2-~J\_j

Are aetlune antibactertana prelungita mult. Se admlnistreaza intra-


muscular profund, 1.000.000 U.I. pe zi, in suspensie apoasa: se Ioloseste
in tratamentele de durata, mai ales in gonoree ~i sifilis. Prezenta deriva-
tului benzimidazolic (substanta cu actlune antlhlstaminica) in componen-
ta clemizolpenicilinei asigura o protectie fata de alergiile determinate
de penicillna, fara a lnlatura definitiv posibilitatea aparitiel lor.

I.3.1.2. Peniciline de semisinteza


Dupa cum s-a mai ara:tait;, efectele speotaculoase pe care le-au pre-
zentat penicilinele in chimioterapie au fost curind umbrite intr-o oare-
care masura de anumite incoveniente: eliminarea rapida din organism,
instabilitatea fata de sucul gastric (mediu acid), spectrul de activitate li-
mitat, instabilitatea fata de bacteriile capabile sa secrete penicilinaza (in
special fata de stafilococii cu rezistenta capatata) sl sensibilizarea orga-
nismului fata de unele reactii secundare de origine alergica. Primul in-
convenient ~i anume eliminarea rapida din organism, a fost tntr-o buna
masura inlaturat prin obtinerea unor preparate cu activitate prelungita
(peniciline depozit), i:aT celelalte au format obieotivele de prim ordin ale
cercetarilor ulterioare.
Faptul ca doua dintre penicilinele naturale au unele calitati deose-
bite de ale celorlalte si anume fenoximetilpenicilina (penicilina V) este
rezistenta la aciditatea sucului gastric si deci poate fi administrata pe

82
cale orala, iar alllmereoaptometilpenicilina (penicilina 0) declanseaza In-
tr-o masura mai mica reactii secundare alergice, a format convingerea
-ca restul de acid, care acileaza grupa aminica a acidulul 6-aminopenici-
Ianic din struotura peniciiinelor diferentiind aceste arrtibiotlce intre ele,
are un rol deosebit de important, determinind in mare masura o speci-
ficitate in actiune. Incercarile de obtinere a unei game mai variate de
peniciline prin biosinteza dirijata au fost infructuoase dovedindu-se ca
ciuperca producatoare nu accepta decit un numar restrins de precursori,
in special pe acei in a carer structura se poate deosebi un rest de acid
acetic monosubstituit. Era necesara deci stabilirea unei metode de izo-
Iare a acidului 6-aminopenicilanic din mediile de cultura si de acilare a
acestui intermediar cheie prin procedee chimice, f'olosind agenti care sa
nu-i afecteze structura ~i in special sa nu-i deschida ciclul !~-lactamic.
Acidul 6-aminopenicilanio (acid 6-AP) a fost izolat pentru prima
data de F. R. Batchelor in 1957 din medtile oulturiior de P. chrysogenum
si ulterior a devenit accesibil la scara industriala, obtlnindu-se cu ran-
damente de 80-900/o, prin dezacilarea enzimatica a benzilpenicilinei cu
ajutorul amidazei produsa de Escherichia coli sau de Alcaligenes faecalis.
Este un campus cristalin, p.t. = 209-210, [c]» ===- 273°. Are actiune an-
tlbacteriana mult mai slaba decit penicilina ~i se descompune repede in
mediu alcalin, dar este destul de stabil fata de acizi. Este descompus de
penicilinaza, f.apt oe se poate oonstata prin disparitia totaJa a benzii de la
1750 cm-1 in spectrul in infrarosu al produsului rezultat in urma ac-
tiunii enzimei.

30.00 2000 isoo cm 101')0 ~ !00 ( 7Q


100
fI
11
I
80
60 ...
,, ,._... i.-
\ I
I I i I
I ~ 11 ~./ - _. - -
r-.
40
20 )
I

I fl
1! \;V
"""' -- .......
-j
!
u l ) IV I I
0
3 4 5 6 7 8 9 10 l1 12 13 '14 "! 6

Prin acilarea acidului 6-aminopenicilanic se pot obtine cele mai di-


verse peniciline noi, numite ,,peniciline de semisinteza".
HOOC--N--=0 HOOC--N--=O O
Acilare
Ir,C>l ) I NH, H,c'-j I j NH-LR
H3C S H3C~S
Acid 6 AP Peniciline

Acilarea se poate face prin mai multe metode, alegindu-se dupa caz
reactantul eel mai convenabil, care sa nu afecteze structura acidului
6-aminopenicilanic si anume: clorura unui acid, anhidrida unui acid sau

83
mai bine anhidrida mixta, rezultata din reactia din:tre sarea de sodiu sau
de potasiu a unui acid organic si o clorura-ester a acidului carbonic
(cloroformiat de alchil):
0 Cl 0 0
11 I 11 II
R-C-ONa + COOR'~ R-C-0-C-OR' + NaCl

De asemenea ca agent de acilare se poate folosi produsul de reactie


dintre diciclohexilcarbodiimida si un acid organic:
0
I
0 0-C-R
11 I
C1H11N=C=N-C6H11 + R-C-OH ~ C1H11N=C-NH-C8H11

Multe dintre penicilinele de semisinteza obtinute prezinta avantaje


:fata de cele naturale ~i pot fi incadrate in trei categorii:
- acidorezistente (rezistente fata de sucul gastric);
- rezistente la penicilinaza;
- cu spectru de actiune antlbacteriana mai larg.
Incercarile de obtinere a unor peniciline la care sa fie cornplet in-
laturata aetiunea de sensibilizare a organismului la reactiile secundare
de origine alergica nu au reusit Inca: de asemenea trebuie mentionat
Iaptul ca pina acum nu s-au putut obtine peniciline, care sa cumuleze
toate calitatile specificate mai sus.

*
Penicilinele acidorezistente, fiind stabile fata de sucul gastric, pot
fi administrate pe cale orala. Cele mai importante sint: fenoximetilpeni-
cilina, f eneticilina, propicilina, fenbenicilina, dometocilina.
Fenoximetilpenicilina (D.C.I.), Penicilitui V: se obtine prin biosin-
teza dirijata, adaugind acid Ienoxiacetic, Ienoxiacetamida sau aloool f)-fe-
noxietilic ca precursori in mediul de cultura sau prin semisinteza, aci-
Iind acidul 6-AP cu clorura de fenoxiacetil. Penicilina V a fast obtinuta
~i prin sinteza totala de J. C. Sheehan si K. R. Henery-Logan in' 1957,
a~a cum a mai fost aratat.
Hooc~~N~~=o
0
HaC

H3C
>" /I
S
I I II
NH-C-CH20-C1H5

Este o pulbere cristalina, alba sau alb-galbuie, cu miros slab carac-


teristic si cu gust amar. Este foarte greu solubila in apa (1/1700), solu-
bi la 1/7 in alcool, solubila in cloroform ~i in glicerina. Solutia apoasa
saturata are reactie slab acida. Un miligram corespunde la 1695 U.I.
Spectrul de activitate fata de unii germeni gram-pozitivi este ase-
manator cu al benzilpenicilinei. Este mai activa fata de bacilii difterici,
dar mai putin activa fata de streptococi, gonococi si meningococi.
Se absoarbe in intestinul subtire in proportie de 650/o; dupa o ora
de la ingerare da concentratii sanguine aproape egale cu cele obtinute
pr in administrarea parenterala de benzilpenicilina, care se mentin 3-4
ore. Are o toxicitate redusa, egala cu a penicilinei G ~i se Intrebuinteaza

.84
in infectille usoare sau medii cu germeni grampozitivi. Se administrea-
za pe cale orala in doze eel putin duble fata de dozele de penicilina G
(administrate parenteral), deci eel putin 1.200.000 U.I. pe zi (cite un com-
prirnat a 200.000 U.I. la 4 ore).
Feneticilina (D.C.I.), a-jenoxietiipenicilitui, omologul superior al pe-
nicilinei V, este prima penicilina obtinuta prin semisinteza (Y. G. Per-
ron, 1959), prin acilarea acidului 6-aminopenicilanic cu acid u-fenoxipro-
pionic. Ulterior s-a constatat ca daca se foloseste ca agent clorura aci-
dului u-Ienoxipropionic se poate acila acidul 6-aminopenicilanic chiar
in Iiltratul mediului de cultura, fara a mai fi nevoie sa fie in prealabil
izolat.
Se foloseste sarea de potasiu a amesteoului de izomeri D si L (Bro-
xil, Maxipen, Sincilituis, care este o pulbere alba, cristalina, usor higro-
scopica, foarte solubila in apa, formind solutii cu pH cuprins intre 5,5
si 7,5; [a-n = + 230 pina la + 240°.
KOOC-,-N--,=O O CH3
H3C
"-.I /
III I
NH-C-CH-0-C,H,
H3C~S

Prin desacilarea feneticilinei se pune in Iibertate acidul n-fenoxi-


propionic, care dupa extractie cu eter !?i recristalizare prezin ca p.t. = 116°.
Spectrul de activitate este asernanator cu al penicilinei V, dar este
mal rezistenta decit aceasta fata de penicllinaza. Se administreaza pe
cale orala sub forrna de comprimate a 125 mg (200.000 U.I.) la interval
de 4-8 ore; dupa gravitatea infectiei, dozele pot fi rnarite la 250 mg
si chiar ]a 500 mg. Se admirustreaza si sub forma de sirop 2,50/o. Are va-
labilitate trei ani, daca se conserva la o temperatura sub 25°.
Propicilina (D.C.I.), a-jenoxipropitpenicilina: este omologul superior
al fenetidlinei, obtinut prin acilarea acidului 6-aminopenicilanic cu clo-
rura acidului a-fenoxibutiric (G. M. Williamson, 1961). Se foloseste sa-
rea de potasiu a amestecului de stereoizomeri D si L, care este o pulbere
cristallna, alba, cu gust amar ~i miros slab caracteristic, solubila in apa
formind solutii cu pH-ul cuprins intre 5 sl 7,5; [a)n = + 214 ptna la
+ 225°.
CH3
I
KOOC-i-N--=O 0 CH2

HaC'A
H3CY "-S
/l __ ,_NH-'6-hHO-C6H5

Prin desacilare, propicilina pune in Iibertate acidul a-fenoxibutiric,


care poate fi izolat; p.t. = 82°.
Actiunea antibacteriana este asemanatoare cu aceea a penicilinei V
si feneticilinei, dar se absoarbe mai repede, concentratiile serice maxime
realizindu-se in timp mai scurt (1/2-1 ora de la administrare).
Se administreaza oral, in doze de 140 mg (200.000 U.I.) 240 mg sau
420 mg, dupa gravitatea infectiei si sensibilitatea germenului, la inter-
vale de 8 ore; se poate administra si sub f'orma de sirop.

85
Se conserve ferit de umezeala, la o temperatura care sa nu depa-
seasca 25°.
Fenbenicilina (D.C.I.), a-fenoxibenzilpenicilina; se foloseste sarea de
potasiu, care este foarte solubila in apa:
KOOC--N--=0
l I 0 C6H5
HaCA / 1 NH-~-bH-O-C6H5
H3C S

Actiunea antlbacteriana este asemanatoare cu a celorlalte peniciline


de semisinteza acido-rezistente; concentratia maxima sanguina se reali-
zeaza dupa 0 [umatate de ora.
Se administreaza oral, in doze de 125 mg, la intervale de 6-8 ore.
Clometocilina (D.C.I.), 3,4-diclor-a-metoxibenzilpenicilina; se folo-
seste sarea de potasiu, foarte solubila in apa:
KOOC-,-N--,=0 O O-CHa
H3C> ) II I /,-~
HaC "'-s NH-C-CH-~=<~-Cl
Cl

Se administreaza in doze de 0,1..--1 g pe zi.

*
Penicilinele rezistetite la penicilinazti sint activefata de bacteriile
capabile 1sa secrete aeeasta enzima si in special fata de stafilococi cu rre-
zistenta capatata. Unele dintre ele stnt ~i acido-rezistente. €ele mai Im-
portante sint: meticilina, oxacilina, cloxactlina, dlcloxacilina, flucloxaci-
lina etc.
Meticilina (D.C.I.), Celbenin, 2,6-dimetoxifenilpenicilina, este prima
penicilina rezistenta Ia penicilinaza obtinuta prin semisinteza (1960), aci-
lind in mediu anhidru acidul 6-aminopenicilanic cu clorura acidului
2,5-dimetoxibenzoic, in prezenta tr-ietilarnbnei ca acceptor de protoni. Se
foloseste sarea de sodiu, cristalizata cu o rnolecula de apa: este o pulbere
alba, microcristalina, fara miros sl fiira gust, [n]» = + 225 pina la
+ 233° solubila in apa, Iormind solutii cu pH-ul cuprins intre 5,5 si 8.
1

In solutie acida la pH = 2, la temperatura camerei, i~i pierde 500;0 din


activitate, in 20 de minute.
NaOOC--N--=0 O OCH3

H3C"'Ir>: j I v
/---~-·H-C-"'=/
I ~[__-~
· H20
H3C S I
OCH3

Prin desacilare pune in libertate acidul 2,6-dimetoxibenzoic, p.t. =


186-187°.
Spectrul de activitate este asemanator cu al celorlalte peniciline, dar-
este mai putln intens. Fiind rezistent la penicilinaza, in mod practic me-
ticilina este activa fata de toate susele de stafrlococ, inclusiv cele cu re-
zistenta capatata, ceea ce face sa fie considerata ca foarte indicata in

86
stafilocociile grave. Bacilul Koch, bacilii gram negativi ~i ciupercile pa-
togene sint insensibile.
Se administreaza intramuscular 1-1,5 g la intervale de 4-6 ore
sau intravenos, 1-2 g la 3-4 ore, in startle grave. Se poate de aseme-
nea administra Intraarticular, Intrapleural sau sub forma de aerosoli. ea
toate celelalte peniciline, sensibilizeaza organismul la unele reactii de
origine alergica,
Oxacilina (D.C.I.), 3-fenil-5-metil-4-izoxazolilpenicilina: a fost obti-
nuta de F. P. Doyle (1961), prin condensarea acidului 6-aminopenicila-
nlo cu clorura acidului 3-fenil-5-metilizoxazol-4-carboxilic. Se foloseste
sarea de sodlu cristalizata cu o molecula de apa, care este o pulbere alba
sau aproape alba, cu gust amar ~i miros caracteristic; [a]n = + 195 pina
la + 205°. Este solubila 1/3,5 in apa.
Nae eooc-1-N--i=O Hacvo"-
H8C"- I I ~ · HaO
H c/"-..s/ NH-C CeHli
a . II
0

Prin desacilare pune in libertate acidul 3-fenil-5-meti1-izoxazol-4-


carboxilic, p.t. = 188-190°.
Oxacilina este rezistenta, atit fata de peniclllnaza, cit ~i la aciditatea
suculul gastric, obtlnerea el insemnind un real progres in domeniul pe-
nicilinelor de semisinteza. Spectrul antibacterian este asemanator cu al
meticilinei. Folosita in tratamentul inf ectiilor cu stafi1ococi rezistenti la
benzllpenicillna, a dat rezultate foarte bune.
Se administreaza oral, intramuscular sau intravenos, in doze de 0,5-
1 g (dupa gravitatea infectiel) la intervale de 6 ore. Ca reactli secundare
pot aparea: urticarie, voma, diaree, eosinofilie etc.
Se conserve ferri1ta de lumina si umiditate, la temperatura mai midi
de 25°.
Cloxacilina (D.C.I.), 3-o-clorfenil-5-metil-4-izoxazolilpenicilinii, a
fost obtinuta de J. H. C. Nayler (1962) dupa un procedeu analog cu eel
folosit pentru semisinteza oxacilinei. Se intrebulnteaza sarea de sodiu,
cristalizata cu o molecula de apa, care este o pulbere alba, inodora, eu
gust amar, solubila in apa Iormind solutii cu pH-ul cuprins intre 5 sl 7;
[ct]n = + 157 la + 164°.
Nae eooc-1-N--,=O Hacvo"- Cl
H3C"-
/~
I 1
/----NH
II
-·· C -- ,.
N I_
I l ,,f ~ · H20
HaC S Ii "'-=/
0

Cloxacilina este mai rezistenta fata de penicilinaza decit oxacilina ~i


de vasemenca este rezistenta la aciditatea sucului gastric. Spectrul anti-
bactertan este asernanator cu al oxacilinei,
Se administreaza oral, intramuscular sau intravenos, in doze de
·0,5-1 g, la intervale de 6 ore. Se conserva ferita de lumina sl umiditate,
la o temperatura mai mica de 25°.

87
Dieloxacilina (D.C.I.), 3-(2' ,6' -diclorfenil)-5-metil-4-izoxazolilpenici-
linii: se Ioloseste sarea de sodiu cristalizata cu o molecula de apa, care
este o pulbere alba sau alb-galbuie, solubila 12,50/oin apa, formind so-
lutii cu pH-ul = 5,5-7.
Cl
I
,,}-~ · H 0
"'-=/ 2
I
Cl

Spectrul antibacterian al dicloxacilinei este asernanator cu al oxa-


cilinei; este de asemenea rezistenta fata de penicilinaza si fata de aci-
ditatea sucului gastric. Pe cale orala se rezoarbe mai bine decit cloxaci-
lina.
Se administreaza oral in doze de 250-500 mg, la inter-vale de 6 are
sau intramuscular, in aceleasi doze si la aceleasi intervale de timp.
Ffucloxacil'lna (D.C.I.), [3-(2' -clor-G' -fluorfenil)-5-metil-4-izoxazolil]-
penicilinii:
Cl
I
»:».
"'-=/
I
F

Este de 10 ori mai activa decit meticilina Iata de stafilococii rezis-


tenti la benzilpenicilina ~i in acelasi timp este rezi.stenta la aciditatea su-
cului gastric. La doze echivalente administrate oral, flucloxacilina da
nivele serice duble fata de cloxacilina, dar se elimina mai repede din or-
ganism. Se administreaza oral 0,50-1 g (dupa gravitatea infectiei), Ia
intervale de 3 ore.
In aceeasi grupa mai pot fi mentionate difenicilina si nafcilina, care
nu au Insa calitati deosebite:

P
C5Hs
0 !
NH-C-0\
II -
0

Dif e ru c i li no Nafcilina
*
Penicilinele cu spectru larg de actiune sint active, atit asupra ger-
menilor gram-pozitivi, cit si asupra celor gram-negativi. In general nu
sint rezistente Iata de penicilinaza, dar. sint rezistente la aciditatea su-
cului gastric si pot fi administrate pe cale orala. Cele mai importante
sint: ampicilina, hetacilina, pivampiciiina, amoxicilina ~i carbenicilina.

88
Ampicilina (D.C.I.), Pemoritina, D(-)u.-aminobenzilpeniclilina: sub-
stanta anhldra este o pulbere alba, microcristalina, cu gust arnar, p.t. =
199-202°, putin solubila in apa (1/170), insolubila in alcool, acetona, clo-
roform. Solutia apoasa 1/400 are un pH cuprins intre 4 sl 6. Poate cris-
taliza cu una, cu 1,5 si cu trei molecule de apa. Formele hidratate sint
mai solubile, dar mai putin stabile. Sarea de sodiu este foarte solubila
in apa, solutia avind pH-ul cuprins intrc 8 si 9.
Ampicilina este prima penicilina de sernisinteza cu spectru larg
(1961). Pentru obtinerea ei se sintetizeaza mai intii agentul de acilare.
Se porneste de la sarea de .potasiu a acidului o-aminofenilecerlc, caruia
in prealabil i se protejeaza grupa aminica prin condensare cu un ester
Bi-cetonic, de obicei cu acetilacetat de etil; rezulta o baza Schiff, stabili-
zata sub Iorma enarninica printr-o punte de hidrogen. La tratarea aces-
tei baze Schiff cu clorura acidului pivalic se Iorrneaza o anhidrida, care
constituie agentul de acilare:
0
C,H5CH-COOK II
+ CH3C-CH2COOC2II~ ·~ CGI-I5CH-COOK
NH~ -H20 I
N 0
II I
CH3C C-OC2H5
<>
CH 1

0 0

+
II
(CH3)3C-c-=;,:
(CHahC-cf"

C6H5CH-C=0
.>
I
N-H···O
I II
CH3C C-OC1Hr;
~CH/

Prin condensarea acidului 6-AP (sub Iorma de sare de trietilamina)


cu agentul de acilare rezulta un produs intermediar, care la tratare cu
acid clorhidric diluat sau cu acid acetic diluat (pentru scindarea grupei
protectoare si pentru punerea in Iibertate a grupei carboxilice) conduce
la ampicilina. Produsele secundare rezultate (clorhidrat de trietilamlna.
etanol, dioxid de carbon, acetona), precum ~i acizii diluati folositi la hi-
droliza, nu afecteaza stabilitatea ciclului (J,r-lactamic, avind in vedere re-
zistenta penicilinei rezultate fata de acizi:

~
- (CH3)3C-COOH

89
@
HN(C1H6}a
eooc--N-=O
c l I I
Ha "/"- ~NH-C-CH-C,H5
0
II + H20(HCl)
@ e
-+ H3C S I - (C2H6)3NH Cl
N - C2H60H, -C01
II - CH3CO-CH3
H3C-C-CH1COOC1H6
HOOC--N-=0 O

-+
HsC"-1
»<:
I I
/--NH-C-CH-C1H6
II •
H3C/ 'S I
NH1
Ampicilina

Prin aceasta semisinteza se obtine un amestec de stereoizomeri D si


L, din care se separa ulterior for~a D (-), care este mult mai activ'a
decit celelalte forme.
Prin desacilare, pune in Iibertate acidul a-aminofenilacetic, cu p.t.
256°.
Ampicilina este stabila in mediu acid (mai stabila chiar decit pe-
nicilina V), dar este inactivata de penicilinaza. Fata de germenii gram-
pozi tivi are activitate mai scazuta dectt benzilpenicilina, totusi superi-
oara altor antibiotice, iar fata de germenii gram-negativi este chiar bac-
tericlda. Este deosebit de activa fata de Haemophilus influenzae eyi Di-
plococcus pneumoniae, fiind de aceea folosita in tratamentul afectiuni-
lor cailor respiratorii. De asemenea este activa in Infectiile cu Shigella
si su Salmonella !?i este intrebuintata in tratamentul febrei tifoide. Go-
nococii sint foarte sensibili la actiunea acestui antibiotic.
Este foarte putin toxica f?i' numai rareori produce intoleranta gas-
trica: nu distruge flora Intestinala chiar la tratamente mai indelungate.
In mod obisnuit se administreaza oral in doze de 250-750 mg, la
intervale de sase ore, dar in cazuri de urgenta se poate administra ~i in-
tramuscular sau intravenos (sarea de sodiu) sub forma de perfuzii. In
infectiile grave dozele pot fi marite. Nu este metabolizata de organism
sl se elimina ca atare prin urina.
Se conserva la o temperatura care sa nu depaseasca 25°; are vala-
bilitate doi ani.
Hetacilina (D.C.I.), acid 6-(2',2' -dimetil-5' -ceto-A'-fenil-1' -imidazoli-
dinil)-penicilanic, este produsul de reactie dintre ampicilina !?i acetona
(G. A. Hardcastle 1966). Se intrebuinteaza sub forrna de sare de potasiu,
00
II 11

1 ~ ~ ?i H:~-1-Nl-I ,--,-C,H5

l
--1 C---CH-C6H5
I I
+ CH C-CH
-----~
3 3
r>.
''
/--N NH
'--'-NH NHa - HaO HaC S ~
CH3/'-._CH3
Ampicilina Hetacilina
La administrare orala (doze de 250 mg la intervale de 6 ore) for-
meaza concentratii sanguine superioare antibioticului din care provine.

90
In organism, prin hidroliza enzimatica, trece in arnpicillna, careia se
atribuie actiunea antlmicrobiana.
Pivampicilina (D.C.I.), ester pivaloiloximetilic al D(-) «-aminobenzil-
penicilinei (clorhidrat); produs cristalin, cu gust amar, user solubil in
apa formind solutii cu pH s:::=o 3,5.
0 0
HaC"' II II
H8C7C-C-O-CH10-C--1-N-1
=0 o
HaC HaC j I II
)\_ / __ NH-C-CH-C1H1
H3C SF I
El3NH3 Cl8
Aceasta penicilina de semlsinteza se absoarbe mai bine decit ampi-
cilina, realizind nivele sanguine superioare prin administrare orala. In
organism este hldrollzata enzimatic in acid pivalie, Iormaldehlda ~i am-
picilina, asa Incit la 15 minute dupa administrare, antibioticul se rega-
seste in singe in proportie de 990;0 sub Iorma de ampicilina. Se apreciaza
ca efectul produs de o doza de .ampicillna administrata oral este egal cu eel
produs de o [umatate de doza de pivampicilina.
Se administreaza oral, 175-350 mg la intervaie de 6-8 ore.
Arnoxicilina (D.G.I.), D{-) a.-amino-p-hidroxobenzil-penicil.ina, obti-
nuta prin sernisinteza in 1971 (A. A. W. Long) este o substanta cristalina,
care con tine trei molecule de apa de cristalizare; fiind putin solublla in
apa (0,40/o) se pot prepara solutil folosind un tampon de fosfati, la
pH =8.
l--=O

il
t
I
0

II *
NH-C-CH-{" _
I
~->
"-
-OH · 3H20

NH2
Are un spectru de activitate foarte apropiat de al ampicilinei, dar
este mai stabila in mediu acid ~i mai bine absorbita pe cale orala, produ-
cind concentratii serice considerabil sunerioare.
Carbenicilina (D.C.I.), o-carboxibeneitpenicilinii; a fast introdusa in
terapeutica in 1967. Se foloseste in special sarea disodica (Pyopen), care
este o substanta alba, cristalina, foarte higroscopica, solubila in apa, So-
lutia apoasa are un pH cuprins intre 6 si 8. Este terrnolabila: la incalzire
se decarboxileaza transformindu-se in sarea de sodiu a benzilpenicilinei.
HOOC--N--=O

HaC
"''
I //
I ~
NH-C-CH-C8H6
H1C~S I
COOH
Are un spectru de activitate mai larg decit al ampicilinei, fiind ac-
tiva ~i in Infectiile cu Escherichia coli, Proteus vulgaris si in special cu
Pseudomonas pyocyanea. Este inactlvata de penicilinaza stafilococlca.
Se administreaza intramuscular sau intravenos (perfuzii), in doze de
un gram pina la mal multe grame pe zl, dupa gravitatea Infectiei. Atunci
cind se foloseste in doze mari se adrninistreaza concomitent si Probene-
cid. Se poate ~socia cu o terapie locala: irigatii, aerosoli. La copii se ad-
ministreaza de obicei 100-200 mg/kg corp pe zi.

91
Alte peniciline

I P O
NH-C-CH2CH2CH
ii
0
F!avacidino
HC-CH3
II
t:': f-r~H-C-CH
II
0
Penicilino P
0
2 ~-
~CH3
.

Ct-C-CH3

P O CH3
!
NH-C-C-:-O-CsHr.
H
0
I
CH3
/
b o
NH-C-CH~
11
0
-CH2CH
11

lzopropicili no Penicitina S

Tifenici! i no

I.3.2. Cefalosporine
Izolate din mediile de cultura ale ciupercii Cephalosporium. acremo-
nium (C. Brotzu, 1949), cefalosporinele prezinta deocamdata un interes
rnai restrms decit penicilinele. Constitutia Ior chimica a fost studiata de
E. P. Abraham ~i col. (1961), stabilindu-se ca prin biosinteza, care de-
curge asemanator cu aceea a penicilinelor, rezulta mai multe cefalospo-
rine, care au fost notate cu majuscule (P, N, C); au fost clasificate in
trei grupe:
- cu structura steroidica:
- cu structura foarte apropiata de a penicilinei N, avind un sistern
biciclic format dintr-un inel tiazolidinic si un inel B:-Iactamic;
- cu structura deosebi ta de aceea a penicilinelor numai prin faptul
ca inelul tiazolidinic din sistemul biciclic al acestor antibiotice este in-
locuit cu un inel dihidrotiazinic. Acest sistem biciclic format din tr-un
inel dihidrotiazimc si un inel f)irlactamic a fost numit 3-cefem (corespon-
dentul saturat fiind cejamul]:

C0°s
3-Cefem Cefam

92
Cefalosporinele din primele doua grupe nu au prezentat interes,
avind un spectru antimicrobian foarte ingust, dar din cea de a treia grupa
a retinut atentia cefalosporina C, care a fost mult studiata. Ea s-a aratat
interesanta, nu atit prin activitatea pe care o prezinta, aceasta fiind in
fond destul de redusa, ci prin faptul di, dupa ce i s-a determinat structu-
ra, s-a vazut ca se pot face modificari asernanatoare cu cele facute in
structura penicilinelor, pentru a se ajunge la produsi de semisinteza cu
activitate antibacterlana mai puternica.
COOH
GH3g-O-CH2~N=r0
O l_S)- . 'NH-~-(CH2)
3yf<-COOH
0 NH
2
Cefalosponna c
S-a demonstrat ca modul in care se formeaza cefalosporina C in
timpul procesului biochimic este asemanator cu acela in care se formeaza
penicilinele: in urma unor reactii enzimatice de dehidrogenare ~i cicli-
zare a <5-(a-aminoadipoil)-cisteinilvalineirezulta desacetoxicefalosporina
C. De la aceasta, printr-o hidroxilare, urmata de acetilare, se ajunge la
cefalosporina C:
COOR Valina
I Cisteina Acid ct - aminoadipic
CH
/ -,
H3C-CH NH-C=O NH2
I l l
CH8 CH1-CH-NH-CO-(CH2)8-CH--COOH
/
HS
o- (ct - Aminoadipoil) cieteinil=-valiaa

COOH
-1 ~i~are

H3C-C
r-. N-C=O NH2
I I I I
CH3 CH-CH-NH-CO- (CH2h-CH-COOH
/

-1
HS

H1
Ciclizare

COOH
I
.-fc,
H3C-C N-C=O NH2
I I I I

"'
H2C CH-CH-NH-CO-(CH1)3--CH-COOH

S/ Desacetoxicefalosporina C

93
Structura cefalosporinei C a fost confirmata prin sinteza totala (R.
B. Woodward, 1966).
Unele comportari chimice ale acestui antibiotic merlta sa fie men-
tionate; deoarece arata posibllitatile de obtinere a· unor derivati. Desa-
cilarea enzimatica, cu ajutorul citrus-acetil-esterazei, izolata din coaja de
portocale, conduce la hidroxi-acidul cerespunzator, care in mediu add.
prin pierderea unei molecule de apa, f'ormcaza o Iactoria:

De altfel lactona se Iorrneaza si prin tratarea directa a cefalosporinei


C cu acizi minerali diluati: ambii produsi sint mai putin activi decit
antibioticul de la care provin.
Hidrogenarea catalitica (in prezenta paladiului) produce scindarea
grupei acetoxi, rezultind dezacetoxicefalosporina C, care este mai stabila
din punct de vedere chimic, se absoarbe mai bine in organism si este mai
activa:

Prin tratarea cefalosporinei € cu piridina sau cu alte amine tertiare,


in solutie apoasa, grupa acetoxi poate fi substituita formindu-se betai-
nele corespunzatoare, mai active, dar mai toxice:

coo
e

o-CHz-(;f
Prin tratarea sarti de sodiu a cefalosporinei C cu clorura de nitrozil
(NOCl) in mediu de acid formic anhidru, se ajunge la o imino-Iactona
intermediara, care la hidroliza pune in libertate acidul 7-amino-cefalo-
sporanic (acid 7-AC), cu randamente de peste 40D/0:

94
7 AC.

Acidul 7-amlnocefalosporanic este inactiv, dar serveste la prepara-


rea cefalosporinelor de semisinteza, cu posibilitatt mai numeroase decit
cele oferite de acidul 6-aminopenicilanic in grupa penicilinelor, deoare-
ce se pot face substituiri, atit a hidrogenilor grupei aminice, cit ~i a gru-
pei acetoxi; de asemenea se pot obtine derivati la grupa carboxillca.
Cefaloramul (D.C.I.), acid 7-fenilacetamidocefalosporanic, este cefa-
losporlna de semisinteza corespunzatoare benzilpenicilinei naturale:
COOH

~"'
l

CH3C-O-CH1
II
-1 I
N--=0
0I
O "/--"- 11
S :NE-C-CH2C6H5
Deoarece nu a prezentat calitati deosebite la testarile clinice nu se
intrebuinteaza in terapeutica.
Cefalotina (D.O.I.), acid 7-(2' -tienilacetamido)-cefalosporanic; este
prima cefalosporina de semisinteza introdusa in terapie. A fost obtinuta
prin tratarea aeidului 7-aminocefalosporanic cu clorura acidului 2-tienil-
acetic (R. B. Morin, 1962).
COOH
I
~
CH3C-O-CH1-, N--,=0
I o
r=>.NH-C-CH
11
o -, II -II 1-1
S -"-s/
1

95
Se intrebuinteaza sarea de sodiu (K.eflin): pulbere cristalina, foarte
solubila in apa.
Cefalotina are un spectru larg antibacterian, fiind activa, atit fata
de germenii gram-pozitivi, cit si fata de cei gram negativi; este activa
in special fata de stafilococii penicilinorezistenti, dar este inactivata de
unii germeni capabili sa produca cefalosporinaza ({~-lactamaza).
Se absoarbe greu pe cale orala si de aceea trebuie adrninistrata in-
tramuscular sau intravenos. Injectiile intramusculare sint durcroase. So-
lutia se prepara in momentul intrebuintarii si nu poate fi pastrata mai
mult de 48 de ore, la rece.
Se administreaza in doze de 0,5-1 g la intervale de 4-6 ore.
Cefaloridina (D.C.I.}, Ceporan, Kejlordin, betaina acidului 7-(2-tienil-
acetamido )-3-(1-piridilmetil)-3-cefem-4-carboxilic; antibiotic cu structura
betainica obtinut prin tratar ea cefalotinei (sare de sodiu) cu piridina, in
mediu apos si in prezenta sulfocianurii de potasiu sau a iodurii de po-
tasiu, cu rol de catalizator (J. L. Spencer, 1967). Este o pulbere crista-
Iina, alba, sensibila la lumina, usor solubila in apa formind solutii cu
pH c==t4,5--5; in mediu alcalin i~i pierde repede activitatea antibacte-
riana.

corf
c~-GHz-()-ro
s/
?i
J---LNH-C-CHriJL
c s/
n
Este activa, atit asupra germenilor gram-pozitivi (mai activa decit
cetalotina), cit si asupra celor gram negativi si este in special indicata
in infectiile streptococice si stafilococice grave cu germeni penicilino-
rezistenti. Este lipsita de activitate fata de Salmonella typhy. Nu se ab-
soarbe pe cale orala si de aceea se adrninistreaza intramuscular sau in-
travenos, in doze de 0,5-3 g pe zi, dupa gravitatea infectlei. Dozele
mari, repetate pot da efecte secundare nefrotoxice; este contraindicata
bolnavilor cu afectiuni renale.
cooe
I

H,N-r"'~/N-CH,-l )
/-'e /""-.
CO ~ II II
S NH-C-CH2-"-._ s/
Cefaloniu

Introducerea grupei carbamoil in pozitia 'J pe oiclul piridinic a


condus la un produs mai putin toxic (Cefaloniu).

96
Cefacetrilul (D.C.I.), acid 7-(2-tjianacetamido)-cefalosporanic: produs
alb, cristalizat acicular (acetona +
eter), p.t. =- 168-170° (desc.).
COOH
I
CH3C-O-CH2 _1f\--=O
II I I 0
0 "'- /--"' 11 _
S NH-C-CH2C=N

Se obtine prin acilarea acidului 7-aminocefalosporanic cu clorura


acidului cianacetic sau cu anhidrida mixta rezultata prin tratarea aci-
dului cianacetic cu clorura de tricloracetil:
0
II
N:::::C-CH2-C-OH

+
Cl3C-C-Cl
II
0

Este activ in infectiile cu stafilococ (chiar rezistent la penicilina),


streptococ, E.coli, Klebsiella, Proteus. Se administreaza sarea de sodiu
{Celospor), intramuscular sau intravenos lent, in infectiile cailor respi-
ratorii, genito-urinare etc., in doze de 2-6 g/zi, dupa gravitatea infectiei.
Reactiile dureroase locale, care pot aparea la administrare intramusculara
pot fi evitate daca se dizolva antibioticul in solutie de Iidocaina 20/o.
Cefaloglicina (D.8.I.), Kef glicina, acid 7-(o-aminoienilacetomuio )-ce-
[alosporanic; este analogul cefalosporinic al ampicilinei:
cooe
I
CH3~-0-CH2 -1r-.~-- 1 =0 O

0 -, /--"' ll
S NH-C-CH-C6H6
I
EBNH3

Spectrul sau de activitate este asernanator cu al cefalotinei; este in


special indicat in tratamentul infectiilor urinare. Se administreaza oral,
in doze de 2-3 g pe zi. Este mult mai putin toxica decit cefaloridina.
Cefalexina (D.C.I.), aoui 7 -( D-a-aminof enilacetamido )-3-metil-3-cefem-
4-carboxilic; se obtine prin hidrogenarea catalitica (Pd) a cefaloglicinei.
cooe
I
CH3-,1. !"""- N--,-0 -
I o ,
-, S .r=:>, NH-C-CH-C
II
H 8 6

EB I
NH3

7 - Cbimie Iarrnaceutica 97
Spectrul sau de activitate este asemanator cu al cefalotinei ~i al ce-
taloglicinei, dar este mult mai stabila din punct de vedere chimic fji se
absoarbe mai bine pe cale orala. Se administreaza 1-3 g pe zi, in doze
fractionate.

Alte cef alosporine de semisititezii:


COOH
I
CH3C-O-CH2-,f\r--=O O
l __ I
~
"-.s/
11
,_,
/='
".NH-C-CH1-S-~ N

Cefapirin

N-N COOH
II II I
H,c/".s/".s-CH2-~j~, .// =O 0 N N
I __ <, II I I
"'s/ 'NH-C-CHa-N N
Cefazolin
v
I.3.3. Streptomicine
Constituind un grup de antiblotice cu foarte mare valoare terapeu-
tica, streptomicinele prezinta un interes deosebit, in primul rind pentru
actiunea Ior asupra bacilului tuberculozei; in afara de acesta, ele sint ac-
tive atit asupra unor coci grampozitivi, cit si asupra unor coci ~i bacili
gramnegativi, avind multiple utilizari terapeutice. Corespund formulei
generale:

98
R R' R"

Streptomicina H
Di hid ros treptomici na H

f~a n oz id os t rep torn ici no ~·CH::-Q H

Hid rox rs t rep tom icina .... CH=O -OH H

Formula de structura a spreptomicinelor a fost stabilita pe baza com-


portarilor chimice ~i a unor reactii de degradare pina la compusi cu-
noscuti.
Streptomicina. C12H39012N7• Izolata din mediile de cultura ale ciu-
percii Streptomyces griseus (A. S. Waksman, 1944), streptornicina a pre-
zentat inca de la primele studii un mare interes, datorita activitatii sale,
atit in vitro, cit ~i in vivo, asupra bacilului tuberculozei, fiind primul
agent antimicrobian cu eficienta in meningita tuberculoasa. Ulterior s-a
constatat ca ea poate fi produsa si de o alta actinomiceta, Streptomyces,
bikinensis chiar cu randamente mai bune.
Streptomyces griseus este o ciuperca aeroba, care se dezvolta bine la
37°, dar temperatura optima pentru producerea antibioticului este intre
25 si 28°. Culturile se fac in profunzime, ca si pentru penlcilina, in fer-
mentatoare mari, in medri nutritive speciale.
Pentru insamintare se prepara mai intii o suspensie de spori in apa
distilata, care se introduce intr-un tanc de inoculare, unde se obtin can-
titatile corespunzatoare de inocul. Dupa sporulare, inoculul este trecut
in tancurile de fermentare, care con tin mediul de cultura format din:
hidrati de carbon, hidrolizate de proteine si diferite saruri minerale prin-
tre care si sulfat de amoniu. Temperatura este mentinuta la 25°. Pentru
a preintimpina distrugerea tulpinii producatoare de catre actinofagi, me-
diului de cultura i se adauga acizii policarboxilici. Aerisirea este asigu-
rata prin barbotarea unui curent de aer sterilizat, in timp ce agitatoare
energice omogenizeaza mediul. Spuma forrnata este distrusa prin adau-
gare de ulei de soia steril, care completind intr-o oarecare rnasura rolul
hidratilor de carbon, Intretine procesul normal de Iermentatie si con-
tribuie la marirea randamentului in antibiotic.
La inceput mediul de cultura are un pH = 6,5--7, dar pe masura ce
se lnainteaza in procesul de fermentare, creste la 8 si apoi la 8,9.
In conditii industriale, Ierrnentatia dureaza 5-8 zile variind dupa
tulpina, mediul de eultura si utilajul folosit. Germinarea sporilor se pro-
duce la 4-6 ore dupa inoculare, miceliul dezvoltindu-se in aproximativ
62-72 de ore, pentru a ajunge la maturitate, in general, catre sfirsitul
intervalului de timp; acesta constituie primul stadiu de dezvoltare. In
eel de al doilea stadiu, masa miceliului se reduce treptat prin autoliza:
dupa a opta zi de la inoculare p'H-ul atinge valoarea 8,9 ~i titrul anti-
bioticului ajunge la maximum.

99
Incercarile de a extrage streptomicina din solutiile apoase cu ajutorul
solventilor organici nu au reusit. Pina nu demult se folosea metoda ad-
sorbtiel pe carbune activ, dar astazi este Iolosita industrial metoda se-
pararii prin absorbtie pe rasini schimbatoare de ioni. Este necesara fil-
trarea prealabila miceliului (o materie prirna pentru obtiner ea vitaminei
B12), care se face in filtre presa speciale.
Pentru extractie, lichidul este trecut prin baterii schirnbatoare de
ioni aranjate in serie. Ca schimbatori de ioni se folosesc copolimeri ai
aciziIor acrilic si metacrilic sau sarurt de sodiu ale rasinllor poliacrllice.
Desorbtia antibioticului se face de obicei cu solutii diluate de acid sui-
furic, l~ pH = 1,5-2,5. Solutia aeida obtinuta e~te neutralizata ~i con-
centrata in vid, dupa care reziduul este reluat cu alcool metilic si strep-
tomicina dizolvata este precipitata din solutie metanolica prin adaugare
de acetona. F'olosind acest procedeu se extrage ptna la 960/o din canti-
tatea de antibiotic.
Intr-un alt procedeu pentru desorbtie se utilizeaza o solutie de acid
sulfuric in acetona la pH = 2,5; prin adaugare de acetona pura se preci-
pita sulfatul de streptomicina, de asemenea cu randamente marl.
Izolarea antibioticului din solutia Iiltrata se mai poate face ~i pr in
predpitare cu acid silicotungstic, streptomicina formind cu acest acid o
sare cristalina, greu solubila care se poate usor separa si purifica prin
spalare cu solventi organici. Din aceasta sare este izolata streptomtcma
cu ajutorul sulfatului de trietilamina, cind se Iormeaza sulfatul de strep-
tomicina; urmeaza filtrarea, uscarea etc.
Prin oricare dintre aceste metode ar fi obtinuta streptomicina, ea
trebuie purif'icata pentru indepartarea substantelor toxice de tipul hista-
minei sau substantelor pirogene pe care le contine. Purificarea se face
pr in cromatografie pe coloana de oxid de aluminiu sau dupa alte me-
tode, prin transformarea produsului, cu ajutorul clorurii de calciu, intr-un
complex usor de cristalizat. Mai sint intrebuintate si alte metode de pu-
rificare folosindu-se sarea care se Iormeaza in prezenta heliantinei sau
complexul ce rezulta la de sulf'at de piridina etc. Produsului
bru t i se verifica:
- activltatca antibiotica, in raport cu o tulpina standard de Bacil-
lus subtilis, care trebuie sa fie de minimum BOO y/mg;
- sterilitatea, prin incubarea unei cantitati de bulion ce contine
streptomicina, timp de patru zile la 37°;
- toxicitatea, prin injectare la soareci albi ;
- substantele pirogene, prin injectare la iepuri de casa, la care nu
trebuie sa se observe o ascensiune termica:
- solubi litatea.
Streptomicina este o substanta cristalina, cu caracter bazic (cu acizi
minerali f'orrneaza saruri tribazice), solubila in apa, greu solubila in eter
.~1 in alti solvent! organici. Estc relativ stablla la pH-uri cuprinse intre

100
J si 10. Proportia ridicata de oxigen din molecule caracteristica hidratilor
de carbon si usurinta cu care poate fi scindata prin hidroliza au aratat
de la inceput structur a sa glicozldica:

NH
i
; NH-1~--N
;~~·-··'I
O H 0 -, -~ 0' ' H
0 /; '-\.._. \ H !I
/ -. /c<-L --/'~\ ,NH- C-
' I -r.Y : HO ~
i\tlCH-0; ;
H3C 1

. - - - - - - - - - - - - - -OH
- - - 0 -. - - i: - - .

Jo<-L:
HOH2c~r,~./--NH-CH 3
·Hn
..... "',~- OH
N-M et d·-L-g I ucoza m 1 no
S_treptomicino

Prin reactii de hidroliza in mediu acid $i in· mediu alcalin, urmate


de identificarea produsilor rezultati, a Iost stabilita structura sa, punin-
du-se in evidenta trei componente: streptidina, N-metil-L-glucozamina
si streptoza.
Prin hidroliza in mediu acid (incalzire in acid clorhidric 100/o) strep-
tomicina se scindeaza in doi compusi bazici, streptidina si streptobioza-
mina:
+HP
C21H3p12N7 ~ C8H1804N6 +C 13H2309N

Streptomicina Streptidina Strepto-


biozamina

Streptidina a putut fi izolata sub Iorrna de picrat si de sulfat si


identificata ca atare. S-a constatat ca in molecula sa sint prezente doua
grupe guanidinice si corespunde formulei:
H
NH-C-NH2
C-NH2
ti NH
NH i

Streptidina
Supusa la hidroliza alcalina, streptidina a fost transformata mai intli
intr-un derivat de uree ~i apoi, prin eliminare de dioxid de carbon si

101
amoniac, intr-un nou campus bibazic, streptamina (l,3-diamino-2,4,5,6-
tetrahidroxiciclohexan):

fl
~-C---NH2
HO . , '~OH O
HO~NH-g·-N
HO

Prin acetilarea streptaminei a fast obtinut hexaacetil derivatul co-


respunzator, care la piroliza (230°) se degradeaza in 2,4-diacetilaminofe-
nol, identic produsului sintetizat prin alte metode:

Tratarea streptaminei cu clorura de benzoil a condus la N,N' -diben-


zoilstreptamina. Prin oxidarea acestui derivat dibenzoilat cu perio-
dic s-a obtinut o molecula de acid formic (rezultata din grupa CH-OH
de la 8·5) ~i o dialdehida, care oxidata in continuare cu apa
condus la acidul 2,4-dibenzoilamino-3-hidroxiglutaric:
"u 0
u ll
- C--CsHs
CoHsC -N

H- 0 ----·
!l
C5H5C-N

0
I
C6H5C--

Prin aceste reactii de degradare au Iost stabilite grupelor


si hidroxilice in structura streptidinei.
....... ~,,~~~·&LLL~--
Supusa la metanoliza (fierbere in solutie de acid clorhidrio in alcool
metine) streptomicina se scindeaza in streptina si dimetilacetalul
0-metilstreptobiozaminei. La incalzlrea acestui ultim produs in prezenta

102
acidului clorhidric concentrat, distrugindu-se fragmentul streptozic, este
pusa in Iibertate o amlnohexoza N-metilata, eare a putut fi izolata sub
Iorma de derivat pentaacetilat. Indepartarea prin hidroliza a grupelor
acetil conduce la N-metil-L-glucozamina libera, C7H1505N:

OH

HOH r~oJNH- CH3


H0~1
e , OH

()(-N-M etil-L-g I ucozo mi no

Ll!metilacetotu! 0-meti!-
s tr e c t o b ioz o rn i n s i

Oxidarea blinda a N-metil-L-glucozaminei in prezenta oxidului de


mercur, conduce la un N-metilamino-hidroxiacid, cu acelasi punct de
topire cu al acidului N-metil-D-glucozaminic deja cunoscut, cu o rotatie
specifica egala in valoare, dar de sens contrar. Obtinerea acestui produs
final dernonstreaza structura N-metil-2-L-glucozaminei prezenta in mo-
lecula streptomicinei; sinteza sa pe o cale cu totul deosebita, pentru care
s-a pornit de la Is-arabinoza, i-a confirmat structura chimica:

COOH
I
CH8NH-CH
I
HC-OH
I
HO-CH
I
HO-CH
I
CH110H
Acidul N-metil-L-glucozaminic

Izolarea streptozei, al doilea component al streptobiozaminei nu a


fost posibila, deoarece este instabila. Formula sa moleculara, C6H1005, a
fost calculata dupa ce au fost cunoscute formulele moleculare ale strepto-
micinei, streptobiozaminei, streptidinei si N-metil-L-glucozaminei. Struc-
tura streptozei a fost dedusa dupa identificarea produsilor rezultati prin
reactii de oxidare sl reducere. S-a pornit de la streptomicina, care tra-
tata cu etilmercaptan in prezenta acidului clorhidric a condus la strepti-
dina ~i un trietilmercaptoderivat al streptobiozaminei:

103
Tri etil me rca ptos t repto-
b i o~m i na

Prin desulfurarea te traacetilderi vatul ui trietilmercaptos tre pto bioza-


minei cu ajutorul niehelului Raney, urmata de o hidroliza in mediu
a putut fi izolata N-metil-L-glucozamina si 0 noua oza, CGH1P3, dide-
zoxistreptoza:

Di de sox i- N-Metil-
streptoza l-g! ucozo mi no

Tetra ace ti Itri et il m erca p tos trepto-


b iozami no --
·-·

Aceasta nCJUa oza, didezoxistreptoza, in structura carela au fost pusi


in evidenta doi radicali metil ~i doua grupe hidroxilice, supusa la oxi-
dare cu acid periodic si apoi la hidroliza in mediu acid a condus la ace-
toina si aldehida glicolica:

104
OH OH

£·~t?hida,
9iicolica

0=9-CH3
HC - OH Acetoi no
I
CH3

Hidr oliza tetraacetiltrietilmercaptostreptobiozaminei in prezenta clo-


rurii mercurice a condus la tetraacetilstreptobiozarnlna. La oxidare mi
apa de brom urmata de hidroliza in mediu acid, tetraacetilstreptobioza-
mina pune in 1ibertate moriolactona acidului streptozonic:

Te t ra a c '? t i 1- Monoiactong_
s tr e pt obi oz om in a ocidului
streptozo n ic

Aceasta lactona reactioneaza cu doua molecule de acid periodic con-


ducind la acid glioxilic, acid oxalic sl acetaldehida:

105
COOH Aci4
I g!io}';iiic
0 ::CH -
+
COOH Acid
I oxalic
COOH
+
HT=O ~_'!.!Qlde-,
Monoloctono ocidului str~pto_!'ic CH3 ~

Obtinerea aces tor produsi de degradare cunoscutl demonstreaza for-


mula de structura a streptozei, care corespunde 3-formil-5-desoxi-L-li-
xozei:
//0
c,H
I
,. ,o OH HC-OH
I
~H=~ O=HC-C-OH
H C 'L _ _,; I
3 i ! HO-CH
OH OH I
CH3
St rep tozo
( 3-Fo rmil-5-desoxi-L-l i xo zo i
Prin hldroliza in mediu alcalin (fier.bere in solutie de hidroxid de
sodiu diluat) Iegaturile glicozidice din molecula streptomicinei se scin-
deaza usor f?i au putut fi izolati ca produsi de degradare streptidina, N-
metil-L-glucozamina si in loc de streptoza, un cornpus nou, cu proprietati
slab acide, numit maltol, care corespunde 2-metil-3-hidroxi-y-pironei.
Trecerea streptozei in maltol a fost urmarita pe cale chimica ~i spec-
trograflca:
OH 0 HO 0 OH
/ II II I
--·
.,_____ HC c =o
l'-./'-H
H3C C--CH
/
CH
t
HC C-CH
I "-.I /
H3C c-cH
I I I I
OH OH OH OH

HtI\
H3C C-CH
II I
OH CH=O
\H-OH
I
- HJ>(0
O~OH
10H
OH
0 OH

oy
0
Hf-(-j-OH
OH
-
--
106
Prin oxidarea streptomicinei cu apa de brom, grupa aldehidica pre-
zenta in restul streptozic se transforrna in grupa carboxilica obtinindu-se
acidul streptomicinic:

Daca aceasta oxidare este urmata de o hidroliza J:n solutie metanolica


(metanoliza) se Iormeaza ca produsi de degradare streptidina si aeidul
0-metilstreptobiozaminic:
p-CH3

Acid 0-metil-
s trepto b iozo mi nic

Prln hidrogenare catalitica (oxid de platina sau negru de paladiu)


sub presiune, streptomicina trece in dihidrostreptomlcina, fixind doi
atomi de hidrogen la grupa aldehidica, care trece in alcool primar:

o o~
· tcH:~ Oihidrostreptomicina
t1i;R (Formutore portiola)
. OH 0
.L
Streptomicina are actiune bacterlostatica, atit in vitro cit si in vivo,
asupra bacilului Koch si este Iolosita in toate formele de tuberculoza
evolutiva, asociata cu alte medicamente tuberculostatice (acid p-amino-
salicilic, hidrazida acidului izonicotinic etc.), pentru a evita aparitia re-
zistentei. Este activa fata de numerosi germeni gram-negativi: Shi-
gella, Brucella, E.coli, K.lebsiella, in general putin activa fat;a de
germenii gram pozitivi, precum ~i de unii germeni gram negativi ca:

107
Solrnonella, Haemoptuflu.s, Pseudomonas, Proteus, Neisseria, inactiva fa-
ta de vlrusur i, rickettsii, spirochete, protozoare si fungi.
Actiunea streptornicinei este dependenta de concentratie, de natura
germenului si de pH-ul mediului: la pH = 7,5 este maxima, in timp ce
la pH = 5,5-6 antibioticul i$i pierde aproximativ 5-100/o din activitate.
In urrna utilizarii strcptomicinei in chimioterapie apar tulpini rezis-
tente; in functie de germen, rezistenta se instaleaza uneori in citeva zile
(E.coli, Proteus etc.), alteori mai lent (in 30-60 de zile la bacilul tuber-
culozei), de aceea in tratamentele de durata se asociaza cu alte chimio-
terapice.
La o administrare nerationala de streptomiclna pot aparea unele
efecte secundare, dintre care cele neurotoxice si alergice sint cele mai
irnportante. Lezarea perechii a opta de nervi cranieni conduce la tulburari
vestibulare si chiar la surditate totala, ireverslbila, cind tratamentul tre-
buie intrerupt imediat. Mai pot aparea urticar-il, tulburari hepatice, re-
nale etc. Gravitatea acestor efecte depinde de doza administrata, de ca-
lea de adrninistrare, de durata tratamentului, precum si de unii factori
individuali. In general ele nu apar la tratamentele rationale (1 g pe zi
timp de 25-30 zile) si nici la administrare orala, ci la administrare pe
cale injectabila prelungita, putind fi reduse prin asociere cu acid panto-
tenir: ~i vitamina B6.
Pentru deterrninarca cantitativa a streptomiclnei se folosesc metode
de analiza gravimetrice, colorimetrice ~i microbiologice.
Metoda Savi tkaia se bazeaza pe reactia de condensare pe care strep-
tomicina o da cu 2,4-dinitrofenilhidrazina; se Iormeaza un precipitat rosu-
brun de streptomicin-dinitrofenilhidrazona, cu p.t. = 139-143°.
Metoda maltolului se bazeaza pe formarea acestui campus la hidro-
liza alcalina a streptomicinei si coloratia pe care o da in prczenta clo-
rur il Ierice.
0 alta metoda Ioloseste ca reactiv nitroprusiatul de sodiu
Na2[Fe(CNh(NO)] (pentaciano-nitrozil-ferat (II) de sodiu), care da cu gru-
pele guanidinice ale componentei streptidinice din rnolecula streptornici-
nei o coloratie caracteristica.
In metodele microbiologice se determina activi tatea antibioticului
comparativ cu a unui produs etalon. Se Ioloseste ca germen ,,Bacillus
rtujcoides",
Un miligram de streptomicina corespunde la 1000 U.I.
In terapie se intrebuinteaza sub f'orrna de saruri, singura sau in aso-
ciere, precum $i sub forma unor derivati,
Sulf atul de strepiomicinii este un prod us microcristalin, alb sau
usor galbui, fara miros si cu gust slab amar, cu p.t. aproxirnativ 250°
(desc.), solubil in apa si insolubil in majoritatea solventilor organici. So-
lutia apoasa are reactie slab acida sau neutra: [aJn= -78 pina la -83°
determinat in solutie 20/o.

108
G
so~

Pentru identificare se Ioloseste deseori o reactie prin antibioti-


cul se supune la hidroliza in mediu acid; se separa streptidina sub forrna
de sultat si se transf'orma apoi in picrat, care dupa recristalizare trebuie
sa aiba p.t. = 283-2840.
Prin tratarea sulfatului de streptornicina cu solutie alcalina de a-
naf'tol si hipobromit de sodiu apare o coloratie rosle-violeta (derivati de
guanidina).
0 solutic de sulfat de streptomicina, incalzita in prezenta hidroxi-
dului de sodiu, degaja amoniac. ·
In ceea ce priveste Impuritatile, se cauta in general cele provenite
de la preparare: substantele pi.rogene, care se pun in evidenta prin in-
jectarea streptomkinei la iepuri (la care nu trebuie sa se observe o hi-
pertermie), toxicitatea pe soareci albi 9i ster ilitatea.
Se conserve la o ternperatura care nu trebuie sa depaseasca 25°, in
flacoane ermetic inchise cu dop de cauciuc si arrnatura metalica. Se in-
dica de obicei pe flacon data fabricatiei si data expirarii valabilitatii pro-
dusului (4 ani).
Se administreaza intramuscular, 1---2 g pe zi sau intravenos (in per-
fuzii lente) 0,5-1 g pe zi, sub forrna de solutii injectabile, preparate in
mod steril in mornentul intrebuintarii. Oral se pot adrninistra 2-4 g pe
zi.
Flacoanele de sulfat de streptornicina contin o cantitate de antibiotic
corespunzatoare unui gram de streptomicina baza (un milion de unitati
Internationale). Un mg de sulfat de streptomicina corespunde la 780 U.I.
Asocierea acestui antibiotic cu acidul pantotenic diminueaza reactiile
adverse acute (dar nu si pe cele ototoxice cronice).
Strepancilul este un amestec de sulf'at de streptomicina (800/o)
si pontotenat de streptomicina (2Q0/0), conditionat sub Iorrna de
pulbere, in Ilacoane cu un continut echivalent la un gram de
streptomicina baza. Produsul deterrnina manifestari de tip alergic mai
rar decit sulfatul de streptomicina. Se pastreaza Ia o ternperatura care sa
nu depaseasca 25° si ferit de lumina. Valabilitate doi ani

109
Sulf atul de dihldrostrepiomicinii: prod us microcristalin alb sau alb-
galbui, higroscopic, cu mires caracteristic si gust slab amar, solubil in
apa, practic insolubil in alcool, cloroform, eter; [a]n = - 82 pina la
-88°. Solutia apoasa are reactie slab acida sau neutra (pH == 4,5-7).

©
3
o o~

~~~
OH 0
__L
\
2

Dihidrostreptomicina se obtine prin hidrogenarea catalitica a strep-


tomicinei, sub presiune, in prezenta oxidului de platina sau a negrului de
paladiu. A fast izolata 9i din mediile de cultura de Streptomyces humidus.
Spre deosebire de streptomicina, dihidrostreptomicina nu trebuie sa
dea reactia maltolului sl de asemenea nu trebuie sa se condenseze cu
2,4-dinitrofenilhidrazina.
Spectrul de activitate antlbacteriana este asernanator cu al sulfatului
de streptomicina: la admlnistrarea nerationala a acestui antibiotic pot
aparea de asemenea tulpini rezistente. Desi la inceput s-a considerat ca
dihidrostreptomicina este mai putin toxlca decit streptomicina, ulterior
s-a constatat ca prezinta aceleasi efecte, care apar insa mai lent si sint
cu atit mai periculoase; pentru atenuarea lor s-a recomandat, ca sl pen-
tru streptomicina, asocierea cu acid pantotenic,
Pentru largirea spectrului antibacterian se poate asocia cu penicilina,
cu acidul p-aminosalicilic, cu izoniazida, cu unele sulfamide etc. Ca ~i
sulfatul de streptorriicina se conserva in flacoane ce contin o cantitate
corespunzatoare unui gram de antibiotic baza: se dizolva in momentul in-
trebuintarii, in mod steril, in ser fiziologic, pentru injectii intramuscu-
lare. Se administreaza, in general, in doze de 1-2 g pe zi. Se poate ad-
ministra si intravenos 0,25-0,50 g pe zi. Oral este indicat in infectiile
intestinale. Se poate Iolosi si sub forrna de colire in oftalmologie sau de
aerosoli in otorinolaringologie.
Manozidostreptomicina; izolata mai intii pe cale cromatografica din
streptomicina bruta ~i apoi din apele ramase de la separarea acestui an-
tibiotic, se pare ca monozidostreptomicina (p.t. ==- 178-179°) este un
produs intermediar al biosintezei streptomicinei. Sub actiunea manozi-
dostreptomicinazei, enzima prezenta in mediul de cultura al actinomicetei
Streptomyces griseus, este hidrolizata in manoza si streptomicina. Este
de 4-8 ori mai putin activa.
Hidroxlstreptomicina; izolata din mediile de eultura de S. griseocar-
neus si s. reticuli, hidroxistreptomicina are 0 activitate asernanatoare cu
a streptomicinei, dar este mai toxica.

110
I.3.4. Kanamicine
Kanamicina, izolata de H. Umezawa ~i col. (1957) din culturile de
Streptomyces kanamyceticus cu ajutorul rasinilor schimbatoare de ioni,
este un produs bazic, care formeaza cu acizii minerali saruri solubile in
apa. Ulterior s-a stabilit ca nu este un produs uni tar: prin cromatografie
~i prin interrnediul sehimbatorilor de ioni au putut fi izolate trei antibio-
tice cu structuri foarte apropiate, kanamicinele A, B eyi C:
C.H200H
3-0esoxi -
3-amino- Ho~
H2N Kanamicinele
c<-D-glucoza HO o:.. D
(Konozomino} O~··.
NH2
3 2
2-Desoxistreptomina i-io H
RO 6 N 2
1

6- Desoxi-6-omino
t<onornicino A a- b-glucoza

(2,6-Didesoxi
Ko no rn i c i no B 2,6-diomino-
()(-0-g I ucozo

Kanomicino C 2- Desoxi-2-o mi no
ex- tucozo

Kanamicina A, antibioticul principal, este in general rezlstenta la


hidroliza acida sau alcalina, dar prin incalzire in prezenta acidului clor--
hidric concentrat se scindeaza in 2-dezoxistreptamina si doua aminohe-
xoze: 3-dezoxi-3-amino-a-D-glucoza, care a fost denumita kanozamina eyi
6-dezoxi-6-amino-a-D-glucoza. Spectrul in infrarosu a confirmat doua le-
gatur! a-glicozidice ~i prin alte reactii de degradare au fast stabilite po-
zitiile acestora la C4 sl respectiv la C6 pe ciclul 2-dezoxistreptaminei.
Sulfatul kanamicinei A este un produs cristalin, p.t. peste 250° (desc.),
solubil in apa, insolubil in alcool si in alti solventi organici.
Kanamicina B este o substanta cristalina, p.t. peste 170° (dese.), so-
lubila in apa ~i in formamida, putin solubila in clorof'orm 9i in aleool
Izopropilie; este mai toxica decit kanamicina A. Hidroliza tetra-(N-acetil)-
kanamicinei B conduce la di-(N-acetil)-2-dezoxistreptamina, kanozamina
fji 2,6-didezoxi-2,6-diamino-a-D-glucoza, denumita si neozamina C (pre-
zenta in structura neomicinelor).
Kanamicina C este un produs cristalin, p.t. peste 270° (desc.), de ase-
menea solubil in apa, mai putin solubil in Iormarnida, insolubil in alcool.

111
Incalzirea tetra-(N-acetil)-kanamicinei C in prezenta acidului clorhidric
concentrat conduce la kanozamina si paromamina, cu structura cunoscuta
(produs rezultat prin hidroliza paromomicinelor),

HO~CHpH HO
2-DGtSOxi-2-am ino HO O
0(-0-gtucoza HzN . HO
0
2-Desoxistreptomina
Paromamina

In mod curent se Intrebuinteaza sulfatul de kanamicina, care contine


980/o sulfat de kanamicina A. Un mg antibiotic baza corespunde la 812
U.I. 0 unitate internationala de sulfat de kanamicina corespunde la
1,232 y.
Este activ in infectiile cu germeni grampozitivi (Diplococcus pneu-
moniae, Staph. aureus, Corynebacterium diphteriae) ~i gramnegativi
{Neisseria gonorrhoeae si menningitidis, E. coli, H. influenzae si pertussis,
unele tulpini de Proteus vulgaris, Klebsiella pneumoniae, Salmonella,
Shigella) si de asemenea este activ asupra bacilului Koch, fara sa depa-
seasca Insa alte antibiotice iritrebuintate in mod curent in tratamentul
tuberculozei, Este inactiv fata de streptococi, clostridii, fungi, virusuri ~i
maj oritatea protozoarelor.
Indicatia principala o constituie infectiile stafilococice grave, refrac-
tare la alte antibiotice, infectiile respiratorii, urinare si intestinale. Ca
reactii adverse, dupa tratamente prelungite f?i cu doze mari, pot aparea
efecte ototoxice ireversibile ~i nefrotice cu lezarea parenchimului renal.
Este contraindicat in nefropatiile acute sau cronice.
Se adrninistreaza intramuscular sau in perfuzii, 1-2 g pe zi, in
doze fractionate, la intervale de 6-12 ore. Tratamentul nu poate depasi
7-10 zile (doza totala maxima: 15 g) din cauza toxicitatii antibioticului.
Pentru aplicatii locale se Ioloseste in unguente 0,5-10;0•
Tobramicina (D.C.I.), Nebramicinii-jactor 6, Brulamicinii, 3-dezo:ri-
lamamicirui B. Initial, tobramicina a fost identificata in complexul anti-
biotic cu spectru larg denumit complexul nebramlcinic, obtinut de W. M.
Stark (1967) din culturile unor specii de streptomyces. Acest complex
contine sapte factori antibiotici distincti, cu structura aminoglleozldica,
tobramicina fiind considerata factorul 6. Astazi, antlbioticul se obtine din
mediile de cultura de Streptomyces tenebrarius si structura sa chimica a
fost pe deplin stabilita (K. F. Koch si J. A. Rhoades, 1970). Se incadreaza
in formula generala a kanamicinelor, fiind un derivat al 2-dezoxistrepta-
minei, care spre deosebire de kanamicina Bare o grupa hidroxil mai pu-
tin in restul de neozamina C. Tobramicina corespunde 4-(3-amino-3-de-
zoxi-a-D-glucopiranozil)-6-(2,6-diamino-2,3,6-tridezoxi-a-D-glucopiranozil)
-2-dezoxistreptaminei, identica 3-dezoxikanamicinei B:

112
HO~~o\-\
HiN . 0
HO
HO~OJNHi. o
H N HO
2
0 NH2

Se folosetss sub forma de sulfat in infectiile aparatului respirator,


aparatului genito-urinar si gastrointestinal, ale sistemului nervos cen-
tral, ale pielii, tesutur ilor moi etc. Este deosebit de activa asupra unor
germeni grampozitivi ca Staphilococcus aureus, Streptococcus pneumoniae
~i gramnegativi ca E.coli, Proteus, Klebssielia, Enterobacter etc. Are ac-
tiune sinergica cu antibioticele B,-lactamice.
Se administreaza intramuscular 7-10 zile, in doze de 2-3 mg/kg pe
zi, in 2-3 injectli. In cazuri grave 4-5 mg/kg pe zi. Este mai bino su-
portata de organism decit celelalte antibiotice aminoglicozidice, totusi nu
se poate administra bolnavilor cu complicatii renale ~i vestibulare si nu
se poate asocia cu alte antibiotice care produc nefro- si ototoxicitate.

I.3.5. Neomicine
Neomicina, Negamicina, a fast izolata pentru prirna data de S. A. Waks-
man si H. A. Lechevalier (1949) din culturile actinomicetei Streptomyces
fradiae. Pentru extractie, mediul de ferrnontatie se aciduleaza la pH=2-2,5,
se clarifica prin agitare cu carbune, se filtreaza si se neutralizeaza. Anti-
bioticul este adsorbit pe un schimbator cationic anorganic si apoi eluat
cu solutle de clorura de amoniu 100/o. Din solutia rezultata este adsorbit
pe carbune si din nou eluat cu solutie metanolica de acid clorhidric. Dupa
evaporarea solventului se obtine neomicina bruta, sub forma de clorhidrat,
care este apoi transformat in picrat ~i purificat prin cromatografie sau
prin recristalizari. In final antibioticul este transformat in sulfat, Iorrna
sub care se intrebuinteaza in terapeutica.
Neomicina baza este o pulbere alba sau slab galbuie, fara miros, so-
lubila in apa, stabila la un pH cuprins intre 2 si 9; Iormeaza saruri stabile
cu acizii minerali. Supusa unor studii analitice amanuntite s-a constatat
ca substanta nu este unitara, ci este un amestec de trei antibiotice cu
structuri foarte apropiate (complex neomicinic), care au putut fi net se-
parate ~i au fost denumite neomicina A, B, ~i C.
e
Neomieinele B sl stnt compusi izomeri cu formula bruta <323H46N(;013•
Prin tratare cu solutie metanolica de acid clorhidric ele conduc la ace-
13.!?i campus amorf, clorhidratul unei haze organice denumita neamina

8- Chimie farrnace ut ica 113


(identica neomicinei A) ~i la un metllghcozid dirferiit; rezclta deci ca neo-
mieina A nu este altceva deett produsul comun de degradare al neomici-
nelor B ~i C:
,. ~NH2

.1 DH~,~,'~ - - -N~: - - - - _N~~z:i_~i~a- ~ - -

/ 3 2 2-0es.oxistreptamino
/ 0 'r:-: NH2
/ 1 5Ho'6
R 1

Neomicina A ( identica nearninei } R= H


Neomicina
~---~--- B R = CH20H
HO\--,--o -, Y0'/f3 D-Riboza
1·10 \_~H2t~H1 ~ \\--{
H2N ~O\ OH
cl..-L '.._ - - - - - - - - - - - -
Neozcminc B
Neob.ozummc B
Nccrnkinu C R =
CH10H f3 .
HO 0-Rrboza
1

o(. /
0
Neozuminn C I
I
Neobiozorninc C
Neomieina A este formata dintr-o molecule de 2,6-didezoxi-2,6-
diamino-c-Deglueoza, denumita ~i neozamina C, legata n-glieozidlc 1-4
de o molecula de 2-dezoxistreptamina. Este un produs cristalin,
p.t. = 225-226° (desc.), mai putin activ decit celelalte neomicine, avlnd
numai aproximativ lOOfo din activitatea neomicinei B, care de altfel este
cea mai activa.
N eomicina B are in plus o moleeula de neobiozamina B, legata ~-gli-
cozidic de molecula neomicinei A, la cs
al 2-dezoxistreptaminei. Neobio-
zamina B la rindul ei este Iormata dintr-o molecula de 2,6-didezoxi-2,6-
diamino-u-Lddoza, denumita si neozamina B, legata n-glicozidic la C3 de
o molecula de Dvriboza. N eomicina B este o pulbere alba, higroscopica,
sensibila la lumina, solubila in apa.
Neomicina C se deosebeste de neomicina B numai prin prezenta neo-
zarninei C (2,6-didezoxi-2,6-diamino-a-D-gluaoza) in locul neozaminei B
(2,6-dLdezoxi-2,6-diamino-a-L-idoza) in structura neobiozaminei C. Este
o substanta amorfa, solubila in apa ~i in metanol, insolubila in altl sol-
venti organici obisnuiti.

114
Produsul folosit in terapeutica este un amestec de 85-900/o sulfat
de neomicina B ~i 10-150/o sulfat de neomicina C; este o pulbere alba
sau slab galbuie, higroseoplca, fara miros, solubila 1/3 in apa, putin solu-
bila in alcool, insclubila in eter, acetona, oloroform.
Are puternica actiune fata de numerosi germeni grampozitivi (inclu-
siv Staph. aureus rezistent la alte antibiotice) si gramnegativi (colibacili,
Shigella, Klebsiella, Salmonella etc.), precum ~i asupra bacilului Koch
streptomicinorezistent. Streptococul ~i bacilu] piocianic sint de obicei re-
zistenti. Activitatea sa este mai puternica in mediu alcalin ~i nu este
influentata de sucul digestiv, enzime sau produse patologice (puroi,
exsudate).
La .administrarea parenterala are aotiune nefrotoxica si neurotoxica
(in special ototoxica analoaga cu a streptomicinei sl a kanamicinei), de
aceea se administreaza numai oral. Resorbtia din tractul gastrointestinal
Iiind practic nula, se pot realiza in intestin concentratii mari de antibio-
tic, care permit reducerea florei bacteriene a eolonului. Se Intrebuinteaza
in infectii ale tubului digestiv, preeum ~i preventiv preoperator in in-
terventiile chirurgicale pe intestin. Se administreaza 2-4 g/zi, in doze de
0,5-1 g la intervale de 6 ore, concomitent cu vitaminele complexului B,
pentru a prevent manifestarile clinice de carenta vitaminica. Tratamentul
nu poate dura mai mult de 5-7 zile pentru a nu favoriza dezvoltarea
Candidei cioicons.
Antibloticul este contraindicat in insuficienta renala, abdomen acut,
ocluzii intestinale, stari neurotoxice.
Extern, sub forma de pulbere sterfla, solutii 1%-1%0 sau sub forma
de unguent 0,50;0 se intrebuinteaza, dupa caz, in infectii dermatologies,
infectii oftalmice sau ale urechii interne.
Se conserva la o temperatura obisnuita, la loc uscat si ferit de Iu-
mina. Are o valabilitate de doi ani.

I.3.6. Paromomicine

Paromomicina -a fast izolata de G. L. Coffey (1959) din mediile de


cultura ale actinomicetel Streptomyces rimosus varietatea paromomucinus,
printro metoda asemanatoare cu cea folosi.ta pentru izolarea neomicinei ;
ulterior s-a vazut ca ea este identica cu aminosidina izolata cam in
acelasi timp de A. Canevazzi !?i T. Scotti din rnediile de cultura de Strep-
tomyces chrestomyceticus. Este o pulbere amorfa, alba, solubila in apa,
mal putin in alcool; Iormeaza saruri stabile cu acizii minerali. Prin studii
analltice amanuntite s-a constatat ca produsul izolat initial nu este
unitar, ci este un amestec de doi izomeri, paromomicina I (antibioticul
principal) :;;i paromomicina II prezenta intr-un procentaj mult mai mic:

2- Desox i- 2-amino~
ol-· 0-gluc ozn

~roTu11mino. -· R=H
~~~LQ:~Q!!:J_t:l!:! a I. ::

Structura chimica a paromornicinelor I si II este foarte asernanatoare


cu a neomicinelor B si respectiv C, singura deosebire fiind prezenta unei
grupe hidroxil in looul grupei amirrioe de la C6 1al resbukil de neozamina
e, din componenta neaminei. Prin hidroliza, similar neomieinelor B ~i
C, paromomicinele I si II pun in libertate paromamina (similara neami-
nei), formata dintr-un rest de 2-dezoxi-2-amino-a-D-glucoza legata
u-glicozldlc 1-4 de 2-dezoxistreptamina si biozaminele respective, (pa-
romobiozaminele I ~i II) identice cu neobiozamina B :;;i respectiv C.
In terapeutica se intrebuinteaza sulfatul de paromomicina: pulbere
alba-galbuie, higroscopica, user solubila in apa, insolubila in alcool,
cloroform si eter. Are activitate antibacteriana foarte apropiata de aceea
a neomicinei si kanamicinei, dar spre deosebire de acestea are actiune
mult mai slaba asupra bacilului Koch. Este foarte activa in infectiile cu
Entamoeba histolytica. Se intrebuinteaza in tratamentul amibiazei in-
testinale, a dizentertei bacilare acute, gastroenteritei etc., precum ~i pre-
operatoriu in interventiile chirurgicale pe intestin.
La administrare parenterala are actiune nefrotoxica !?i neurotoxica
pronuntata, ca si celelalte antibiotice cu structura asemanatoare (neomici-
na, kanamicina, streptomicina). Se administreaza numai oral, deoarece pe
acoasta cale se absoarbe putin, 1,5-3 g/zi in doze fractionate, la intervale
de 4--6 ore, timp de 5 zile.

I.3.7. Gentamicine
Gentamicina a fost izolata de G. M. Luedeman f?i col. (1963) din me-
diile de cultura de Micromonospora purpurea; este un produs bazic, care
Iormcaza saruri stabile cu acizii minerali. Prin studii crornatografice s-a
constatat ca substanta izolata initial nu este un produs unitar, ci un
amestec de antibiotico cu struotura glioozidica 9i in acelasi an au fost pusi

116
in evidenta doi dintre componenti, gentamicinele C1 ~i C2• In 1967 H.
Maehr si C, P. Schaffner au izolat, din aceeasi substanta iriitiala, un al
treilea antibiotic, gentamicina A, iar ulterior au fast izolate gentamicinele
B si D. Substanta izolata initial este deci un ,,complex gentamicinic".
Structura gentamicinelor A, C1 9i C2 este analoaga cu a neomicinelor,
kanamicinelor si paromomicinelor, avind un produs comun de hidroliza,
2-dezoxistreptamina. Gentamicina A a Iost mai bine studiata, Prin hidro-
liza acida pune in Iibertate paromamina 9i o metilaminopentoza (genta-
zamina), legata glicozidic la cs al 2-dezoxistreptaminei. Ulterior a fost
pusa in evidenta forma pirazonica a gentozaminei si conforrnatia sa:

/'\,_-- .••} 11z UH


Hou"'Lo
!JQ ~
, , H2N/ \/~NHz

!>"::.rc_rnamino. R=H HO RO NH':c

lif•[ltamicina A R=

Gentozamina
Se foloseste sulfatul de gentamicina (complex antibiotic): pulbere
alba, usor solubila in apa, foarte putin solubila in alcool, insolubila in
eter ~i in cloroform.
Gentamicina are un spectru larg de activitate. Dintre germenii gram-
pozitivi obisnuiti, cei mai sensiblli sint Corutiebacterium diphteriae,
Bacillus antracis, Clostruiium, iar dintre eel gramnegativi: Escherichia
coli, Klebsiella, Proteus, Salmonella, Shigella. Este de asemenea foarte
activa in infectiile cu Pseudomonas aeruqinosa.
Indicata in septicernii, infectii severe ale callor respiratorii si ale
cailor urinare, ale pielii si ale tesuturi.lor.
Se administreaza intramuscular si intravenos in doze de 3 mg/kilo-
corp pe zi (solutie 20/o). Din cauza nefrotoxicitatii si ototoxicitatii similare
cu ale streptomicinelor, kanamicinelor, neomicinelor si parornomicinelor,
justificata prin inrudirea chimica, trebuie administrata cu multa pru-
denta; tratamentul nu poate dura mai mult de 7-10 zile.
in infectii externe s:e administreaza sub forma de pulbere sau um-
guente 0,10/o.

117
I.3.8. Novobiocine

Izolata din mediile de cultura de Streptomyces niveus (H. Hoeksema


si eol., 1955) f?i concomitent din rnediile de cultura de Streptomyces
spheroules (Z. A. Kaczcka, 1955), novobiocina este o substanta cristalina,
sensibfla la Iumina, p.t, = 152----156°solubila in alcool, aoetona, aoetat de
etil, piridina: este solubila in solutii apoase la pH peste 7,5 insolubila
in solutii acide.
Pentru izolarea antibioticului medille de cultura se Iiltreaza ~i se
evapora la sec, dupa care reziduul se reia cu apa. Solutia rezultata se
aciduleaza la pH= 2 si precipitatul format se izoleaza, se usuca si se
trltureaza cu acetona, Dupa filtrarea solutlei obtinute f?i eliminarea ace-
tonei prin distilare, reziduul se reia cu alcool metilic. Solutia rezultata
se filtreaza si prin distilarea solventului pina la sicitate se ajunge din
nou la un reziduu, care se trrtureaza eu eter de petrol. Produsul insolu-
bll se dizolva in solutie apoasa de hidroxid de sodiu, se filtreaza si anti-
bloticul se preclpita prin acidulare. Pentru purificare se fac recristalizari
din acetona apoasa.

OCHi.
\ CH:: H 1 OH
'i \ l _, I
I fl . ~ . . --0 0 i r- _r-

CH "'.j:~-r.
I' 7
t ,
11.
i ! 2
'./" I H-L. "-
H~.,
C 3 0 ; r,0..5 ;· 4//,, NHlc I/ ~ O!J C
.) 3 2
I I
I
II -
~co o r OH 'o
J / 0H 1 3- Am in o- l+ 7- dih i - 1 Ac id 3- iz openterul-
O= G, 1 droxi -8 -m~til-cu- 1 4-hidroxibenzoic
NH? ! n i . I
- - - - - - - ., - - L ~.:::'~~a- - - - - - _J _ _.. - - - - - - - - - -- -- -- -
l
3- 0-c nr burnoil- I Acid rrovobiorinic
noviozn 1
- -· - - _:_ - "" - - - - - _J - - -- -· - - -· -- .,_.
Novobiocina are a structura glicozidica. Componenta glucidica este
3-0-carbamoil-novioza, o oza cu configuratia L-lixozei, iar agliconul este
acidul novobiocinic. Legatura glicozidica u-L este stabilita la C7 pe deri-
vatul cumaeinic, care intra in constitutia agliconului,
Aeldul novobiocinic corespunde N-[3-(izopent-2' -enil)-4-hidroxiben-
zoil]-3-amino-4,7-dihidroxi-8-metilcumarinei.
Legatura glicozidica din molecula novoblocinei poate fi usor scindata
prin lncalzire in prezenta acidului olorhidric diluat sau a unei solutii
metanolics de acid clorhidric. 3-0-carbamoilnovioza rezultata sau metil-
glicozidul corespunzator, prin hidroliza alcalina pune in libertate dioxid
de carbon f?i amoniac, reactie Qare confirma prezenta grupei carbamoil.
Legatura amidica poate fi scindata selectiv prin tratarea novoblocinei,
la cald, cu anhidrida acetica. Se pune in libertate derivatul acidului ben-
zoio substituit ~i un glicozid, care a putut fi hidrolizat in monozaharidul
corespunzator si cornponenta heterociclica.

118
Hidrogenarea radioalului nesaturat lzopenten-S-bl din molecula no-
vobioeinel conduce la dihidronovobioclna, eu aetiune antlmieroblana
foarte apropiata, care supusa la aceleasi reaeti! de degradare da rezultate
mai usor de Imterpretat:
/CH3
CH2CH2CH

-NH-C n.
11-U--
OH °"mi
o
Oihtdronovobiocina
Structurile ambelor antibiotlce, stabilite prin reaetii de degradare,
au fost confirmate prin sinteza totala (B. P. Vaterlaus, 1963).
Datorita grupei hidroxilice de pe nucleul cumarinic norobiocina for-
meaza sarurl, dintre care eea de sodiu ~i cea de calciu sint stabile sl fo-
losite in terapeutica, Domeniul de activitate al antibioticului cuprinde
atit unele bacterii grampozitive, cit ~i unele gramnegative. Dintre ger-
menii eel mai sensibili mentionam: Staphylococcus aureus, Corynebacte-
rium diphteriae, Streptococcus pneumoniae, Haemophylus influenzae, H.
pertussis, Neisseria gonorrhoeae ~i N. meningitidis. Se Intrebuinteaza in
special in tratamentul inf ectiilor stafilocoelce rezistente la alte
antibiotice.
Se Ioloseste de obicei sarea de sodiu: pulbere cristalina, alba sau
alb-galbuie, sensibila la lumina, solubila 1/5 in apa, 1/7 in aleool, solu-
bila in glicerina ~i in propilenglicol, insolubila in acetona, benzen, cloro-
form, eter; este mai bine absorbita de organism. Se administreaza pe
cale orala, 2 g pe zi, in doze de 500 mg la intervale de 6 ore. In infectiile
severe, in care este nevoie de o interventie rapida, se poate administra
intravenos lent sau in perfuzie, solutia preparata in ser fiziologic (nu in
ser glucozat). Administrarea intramusculara este dureroasa. ·
Sarea de calciu (cristalizata cu doua molecule de apa) este o pulbere
alba sau alb-galbuie, sensibila la lumina, solubila 1/300 in apa. Se ad-
rninistreaza numai oral, in aceleasi doze.
In cursul tratamentului cu novobiocina pot aparea: eruptii cutanate,
eozinofilie, Iebra si uneori tulburari digestive (greata, colici abdominale,
diaree), hematurie, colorarea tegumentelor in galben (creste bilirubine-
mia). Tratamentul se face numai sub supraveghere medicala controlin-
du-sa Ieucograma ~i bilirubinemia, inainte si in timpul tratamentului.
Izonovobiocina este forma izomera a antibioticului, care rezulta prin
actiunea solutiilor alcaline la pH= 10 asupra novobioclnei:
cH 3

~d2=o!~I
r OH
0:: C-NH2
119
Reactille de degradare au aratat ca izonovobiocina se diferentiaza
numai prin transpozitia grupei carbamoil de la ca la €2 in componenta
glucidica. Desi diferenta in structura este asa de mica, produsul este
complet Iipsit de aotivitanc arrtibaoteriana.

I.3.9. Macrolide
Denumite astfel de R. B. Woodward deoarece au in structura lor
nuclee macroclclice Iactonice, macrolidele formeaza un grup de antibi-
otice dintre care eritromicina, oleandomicina, carbomicina si spiramicina
prezinta interes terapeutic. Ele sint produse de diferite specii de Strepio-
myces sl au actiurie asupra majoritatii germeni grampozitivi. Dintre
bacteriile gramnegative, spirochete, rickettsi ;;i virusuri numai unele sint
sensibile la aceste antibiotice.

I.3.9.1. Eritromicine
Antibioticul Izolait de J. M. Mc. Guire {1952) din 0U1lituiri[e filtrate de
Streptomyces erythreus, eritromicina A, este un produs cristalin, alb-
cenusiu, p.t, = 135-140°, solubil numai 1%0 in apa, mult mai solubil in
acetona, cloroform si in acizi minerali diluati in care formeaza saruri;
pKa = 8,6. Pentru izolare, mediul de cultura este adus la pH= 9 si su-
pus extractiei cu acetat de amil. Produsul, trecut in faza apoasa la
pH= 4 este apoi precipitat prin alcalinizare si recristalizat din acetona
apoasa.
Ulterior, din aceleasi medii de cultura au mai fast izolate alte dona
antibiotice, eritromicina B (G. W. Pettinga, 1954) si eritromicina C {P. F.
Wiley, 1957).
Antibioticul principal, eritromicina A (C37H67N013}, are· o structure
glicozidica ~i se cornporta ca o baza monoacida. Spectrul in infrarosu
indica prezenta in molecula sa a unui sistem polihldroxi-ceto-lactonic,
care Iormeaza agliconul:

' ... _- - ----- -- - - ' '\/ ,,.--·---


/

Eritrorn1c111a A
12()
Hidroliza acida blinda a eritrornicinei pune in Iibertate o baza er is-
talina, eritrolozamina si un lichid cu punct de fierbere inalt, L-cladinoza
(C8H1604). Reactiile de degradare ale cladinozei au stabilit ca ea cores-
punde 2,6-didezoxi-3-C-metil-3-0-metilhexozei cu structura piranozica.
Hidrollza eritromicinei in conditii mai energice conduce la un ames-
tee complex de produsi de degradare din care a putut Ii izolata deso-
zamina (C8H17N03). Ulterior s-a stabilit ca aceasta desozamina corespunde
3, 4, 6-tridezoxi-3-dirrietilaminohexozei cu structura piranozica i;;i confi-
guratie Dvxiloplranozica.
Agliconul, eritronolida, nu a putut fi izolat prin aoeste reactii de
hidroliza din cauza instabilitatii sale. Reducerea functiei carbonilice (C9)
din molecula eritromicinei cu ajutorul borohidrurii de sodiu a condus la
dihidroerftrcmicina, mult rnai stabila, de la care portiunile glucidice au
putut fi scindate fara descompunerea agliconului.
Oxidarea periodica a eri tromicin-Nvoxidului, urrnata de hidroliza
alcalina, a condus la compusi care au dovedit ca grupele hidroxilice de
la C5, 811 ~i 02 din structura agliconului nu sint substituite, L-cladinoza
si D-desozamina fiind legate ~-glicozidic la grupele hidroxilice de la
C3 si C5
Eritromicinele B si C care insotesc antibioticul principal au structuri
foarte asemanatoare. La eritromicina B Iipseste grupa hidroxil de la ci2,
iar Ia eritromicina C in locul L-cladinozei apare L-micaroza (grupa
metoxil din rnolecula cladinozei este inlocuita cu grupa hidroxil).
Eritromicina are un spectru de activitate asernanator cu al penicilinei.
Un miligram corespunde la 900 U.I. (Eritromicinele B si C au actiune
de intensitate mai mica). Este indicata in toate infectiile cu germeni
grampozitivi, care nu cedeaza la penicilina, in special in afectiunile pro-
duse de stafilococi, streptococi, pneumococi, clostridii si bacili difterici
precum si in unele infectii cu virusuri mari, desi asupra acestora are ac-
tiune inferioara tetraciclinelor si cloramfenicolului. Nu este inactivata de
penicilinaza, dar din cauza instalarii rapide a rezistentei intrebulntarea
ei este limitata,
Se administreaza pe cale orala 2-4 g/zi, in doze de 0,5-1 g la 6 ore
interval, sub Iorma de drajeuri enterosolubile, pentru a evita inactivarea
produsului prin sucul gastric. Spre deosebire de alte antibiotice, nu
prezmta riscurtle unui dezechilibru prin actiune asupra enterobacteriilor.
Toxicitatea eritromicinei este redusa, totusi in cursul tratamentului
pot aparea uneori tulburari digestive f?i fenomene hepatotoxice, care
dispar la miesorarea dozelor. Tratamentul nu poate depasi 14 zile.
Sensibihtatea oritromicinei in mediul add ial sucului ga&tdc a de-
terminat prepararea unor derivati prin esterifi.carea grupei hidroxilice
Iibere din restul desozaminei. Au fost obtinuti astfel propionatul, stea-
ratul, etilcarbonatul, etilsuccinatul etc., care sint mai putini solubili, dar
care nu se descompun usor in stomac si sint preferati pentru adminis-
trarea orala fara a mai fi nevoie de pre pa rare a unor com primate sau
drajeuri enterosolubile. Sarurile acestor derivati cu acizii stearic, lauril-
sulfuric etc. (de exemplu Iaurilsulfatul de propionileritromlcina) sint de
asemenea frecvent folosite.
Hemisuccinatul, hemiglutaratul, hemiftalatul sint esteri ai er itro-
micinei, care avind o grupa carboxilica libera pot forma saruri solubile

121
in apa, faoind posiblla administrarea lor pe cale injectabila. Pentru ad-
ministrarea parenterala sint preferate insa sarurile eritromicinei (la
grupa dimetilaminioa) cu aeidul glucoheptonic si in special cu
acidul lactobionic, foarte solubile in apa $i bine suportate de organism.
Propionatul de eritromicina; produs cristalin, alb sau alb-galbui,
fara miros ~i cu gust usor amar, p.t. = 122-126° putin solubil (1/900)
in apa, mult mai solubil in solventi organici (1/7 in alcool, 1/6 in cloro-
form, 1/5 in aeetona):

Are un spectru antimicrobian identic cu al antlbioticului de baza.


Nu este inactivat de mediul gastric acid si resorbtia din tractul diges-
tiv este mai rapida. Se Intrebulnteaza in special in tratamentul infec-
tiller cu stafilococt rezistenti la peniellina ~i la alte antibiotice folosite
in mod curent, Constituie itraitamenitu[ antdbacterian de eleetie in difte-
rie. ESite de asemenea indioat in infootit spreptococioe, pneumonii. pneu-
mocociee, tuse convulsive, gonoree, bruceloza, difterie amiblana.
Se administreaza oral, in doze de 0,2-0,3 g (in cazuri grave chiar
0,5 g) la 6 ore interval. In cursul tratamentelor prelungite peste 7 zile
cu doze mari pot aparea fenomene hepatotoxke.
Laurilsulfatul de propioniieritromicimii: produs ·cristalin, alb, fa.di
miros si fara gust, p.t. = 135-138°, foarte putin solubil (0,02%0) in apa,
solubil in alcool, acetona, cloroform, insolubil in solutii diluate de acid
clorhidric:

Spectrul antibacterian este Identic cu al antibioticului de baza. Se


administreaza oral, in doze de 0,2-0,3 g la 6 ore interval. Nu este inac-
tivat de mediul gastric.
Etilsuccinatul de eritromicina, Erythroped. Produs msolubil in apa,
care se poate administra atit pe cale orala sub Iorma de comprimate sau

122
sub forma de suspensii (pentru eopii), cit sl pe care parenterala sub
Iorma de suspensii apoase.
CH
H C-N }
3 I Q -~
CH3 0 ?
I
C=O
I
CH2
I
CH2
l
COOC2H5
In mod obisnuit se administreaza 30 mg/kg corp pe zi, in doze frac-
tionate, la interval de 4-6 ore. in infectiile grave dozele pot fi marite
la 40-50 mg/kg corp pe zi. Suspensiile se obtin in momentul adminis-
trarti (i~i mentin activitatea timp de 5 zile) din granulele confectionate
in mod special.
Glucoheptonaiul de eritromicirui: produs higroscopic, solubil in apa,
alcool, dioxan, acetona, propilenglicol, insolubil in eter, cloroform, ben-
zen. Solutia 20/o are un pH cuprlns intre 6 si 7,5.
C00
I
8
HC-OH
I
~Q HC-OH
HlC~~~o-l HO-CH
I

CH 3 HO j
HC-OH
l
HC-OH
i
CHpH
in doze
pe
Lactobionatui de eritromicuui, sarea er'itromicinei cu
galactozido}-D-gluconio (acidul lactobionic). este o pulbere
sau alba-gaibuie, p.t. = 145--150°, solubida in apa,
Solutia 20/o are un pH cuprins intre 6 ~i 7,5.
Se obtina prin tratarea eritromicinei cu b-lactona aeidului Iactobio-
in mediu de acetona=-apa. Lactona rezulta prin la
distilare a acidului lactobionlc, obtinut la rindul sau prin oxidarea lactozei.

123
Spectrul antibacterian este identic cu al antibioticului de baza. Se
foloseste in infectiile grave care necesita urgenta.
Se administreaza in doze de 1-2 g pe zi, intravenos lent sau in
perfuzie, in solutie izotonica de glucoza. Solutiile injectabile nu pot fi
preparate in ser fiziologic, deoarece clorura de sodiu determina
pitarea bazei.
Administrarea inteamusculara este dureroasa.

I.3.9.2. Oleandomkine
Antibioticul izolat din mediile de cultura de Streptomyces aniibio-
ticus (B. A. Sobin, 1954), oleadomicina este un campus cristalin, alb sau
alb-gafbui, amar, sensibil la Iumina, [a] n = + 59 pina la + 69° (sol.
metanol). Este insolubil in apa, solubil in alcool, acetona, cloroform, usor
solubil in acizi minerali diluati formind saruri stabile, pKa = 8,5. Pen-
tru extractie, mediile de cultura sint epuizate cu metil-Izobutilcetona 9i
solutia obtinuta este concentrata in vid. Produsul bazic rezultat este
relu~t cu apa la pH = 2 si din solutia apoasa este extras cu eter, la
pH == 5. Dupa eliminarea eterului se obtine oleandomicina bruta, care
pentru purificare este recristalizata din acetat de etil:
0-Desozamma 1
I
~3 l
0 01
-N 0 OH
I HO I

:H3C CH3

- - -- _ _,,

- - -, \f ,,.- - - - --- - - _.,,,


/'

Oleandom1c1na
Oleandomicina (C35H61N012) are o structura glicozidica macrolidi-
ca, asemanatoare cu eritromicinei. Prin hidroliza acida pune in
te doua monozaharide: D-desozamina, care a fost izolata si prin
darea eritromicinei si L-oleandroza, desoza cunoscuta, izolata
din Nerium oleander. Ambele monozaharide sint legate Br-glicoziclic
aglicon (oleandolida), care mai contine o grupa hidroxilica, sase grupe
metil, o grupa cetonica, o grupa epoxidica si o grupa Iactonica. Aglico-
nul cleandomicinei este mult mai stabil decit eel al eritromicinei.
In solutii alcaline diluate, oleandomicina pierde o rnolecula de
(hidroxilul de la C11) rezultind anhidrooleandomicina (I). Prin metano-
Iiza acestui produs este pusa in libertate L-oleandroza si un
format din desozaminilanhidrolida II f]i metoxihidrina III, rezultata prin
desfacerea ciclului epoxidic ~i aditia alcoolului metilic.
Prin actiunea acidului bromhidric asupra desozamlnil-anhldrolldei
(II) se deschide inelul epoxidic Iormindu-se bromhidrina corespunza-
toare, care prin hidroliza cu solutie apoasa de acid bromhidric in ben-
zen, conduce la bromhidrina anhidrolidei IV ;;i desozamina.
Prin tratarea compusului IV cu haze se reface grupa epoxidica obti-
nlndu-ss anhidrooleandolida V, agliconul corespunzator anhidrooleando-
micinei.

Anhidrooleandomicin~
0
I R=/I R' = Desozarninil R" = L- oleandrosil
"'CH2
Desczaminilanhidrollda
0
II R=<I R' = Desozaminil R" = H
CH2

III R- ~H R' = Desozaminil R" = H


CH20CH8

/OH
IV R- R' =H R"= H
-"'CH2Br

0
v R=/I R'= H R" = H
""'CH2

Spectrul de activitate al oleandomicinel este asemanator cu


eritromicinei. Este indicata mai ales in infectiile cu streptococi hemoli-
stafilococi penicilinorezistenti si pneumococi. Se administreaza oral
in de 250-500 mg la sase ore interval (1-2 g/zi). La dozele tera-
peutioe, greata, voma sau diareea apar rar. Pe cale intravenoasa nu se
adrninistreaza decit in cazurile grave, sub Iorma de sare cu acidul fos-
Iorie.
Fosfatul de oleandomicina (B.H3P04) este o pulbere alba, cristallna,
user solubila in apa. Solutia injectabila se prepara in momentul intre-
buintarli, prin dizolvare in apa distilata.
Troleandomicina (D.C.I.), triacetilolearuiomicinii, Obtinut prin este-
rificarea celor trei grupe hidroxilice prezente in moleeula (cite una in

125
fiecare rest glucidic ~i a treia la eu in molecula agliconului), derivatul
triacetilat al oleandomicinei este un eompus alb, cristalin, insolubil in
apa, solubil in acid clorhidric diluat. Este lipsit de gust amar, mai sta-
bil fata de sucul gastric si mai bine absorbit pe cale orala.

H C-N~3 O\
3 1 ~~
O ~-ol
~· rH3 O \
CH.,
:;
0
I
H3 C I
0,/.-..CH
T 3
C=O O CH
I' 0 3

H3C-C-0--~
0
II
CH3
H3cz-~
j ./.,,,.-:::::::-
OCH3
~

In intestin, prin hidroliza enzimatica pune in libertate antibioticul


de baza.
Troleandomicina este aetiva in special in infectiile cu stafilococi,
streptococi hemolitici, pncumococi si Haemophilus influenzae. Se adrni-
nistreaza oral, 1-2 g/zi in Iunctie de gravitatea lnfeetiel, in doze de
0,25-0,50 g la fiecare 6 ore. La copii se administreaza 30 mg/kg corp
pe zi.
Daca administrarea antibioticului dureaza mai mult de 10 zile pot
aparea tulburari hepatice, reversibile la incetarea tratamentului.

I.3.9.3. Carbomicine
Antibioticul izolat
din mediile de cu ltur a de Stre ptonyces hal-
stedii (F. W. Tanner, 1952),carbomicina A este o substanta alba, eris-
talina, cu gust amar. p.t. = 214° (etanol), [a]n = -58,6° (cloroforrn):
este foarte putin solubila (0,030/o) in apa, mai solubila in solventi orga-
nici. Din aceleasi medii de cultura a fost izolat ulterior un produs se-
cundar, Carbomicina B.
Structura chimica a acestor antibiotice a fost stabilita de R B.
Woodward (1965) si configuratia totala absoluta de W. D. Celmar (1966).
Antibioticul principal, carbomicina A, este o baza monoacida, pKa = 6,
pKb = 7,2, cu structura glicozidica, macrolidica. Nucleul lactonic ma-
crociclic nesaturat polisubstituit, care constituie agliconul, este legat
r~-glicozidic de un dizaharid, format dintr-o molecula de dimetilamino-
hexoza (Di-micamlnoza), legata la rindul ei glicozidic de o dezcxihexoza
(Lvmicaroza) esterificata cu acidul izovalerianic.

126
Prin hidroliza alcalina, carbomicina pune imedlat in libertate di-
metilamina, acid acetic si acid izovalerianic.
Spectrele in ultraviolet 9i infrarosu au pus in evidenta o grupa ce-
tonica a-B-nesaturaita si o grupa 1ailldehtdioa, a carei prezenta a fost con-
firmata prln preparare de tiosemicarbazone ~i oxime. Prin alte mijloace
a fost de asemenea pus a in evidenta ~i o gru pa o-p-epoxldlca:

13 0-C-CH
!i 3
c
Hidroliza aoida blinda scindlnd legatura glicozidica a dizaharidului
pune in libertate izovalerilderivatul L-micarozei. In conditii mai ener-
gice se obtine ~i D-micaminoza, care corespunde 3,6-didezoxi-3-dimetil-
amino-D-glucozei, forma piranozica.
Metanoliza carbomicinel scindeaza leg a tura glicozidica a L-micaro-
zei conducind la izovalertl-metllmlcarozlda si o baza eristalina, carim-
boza (C30H47N012), glicozid format din D-micaminoza legata ~-glicozi-
dic de aglicon.
Structura carbomicinei B este asemanatoare cu aceea a carbomici-
nei A, grupa epoxidica fiind inlocuita cu o dubla legatura tntre C13
si c14.
Spectrul de activitate al acestui antibiotic este asemanator cu al
eritromicinei; este foarte activ fata de germenii grampozitivi rezistenti
la penielllna, fata de cocii gramnegativi, de unele rickettsil 9i virusuri.
Un mg contine 1080 U.I.
Se administreaza oral, in doze de 1-2 gV'zi, dar absorbtia sa este
insuficienta sl rezultatele nu sint !intotdeauna reproducttbile.

I.3.9.4. Spiramicine

Produsul izolat de S. L. Pinnert-Sindico (1954) din mediile de cul-


tura de Streptomyces ambofaciens si folosit in terapeutica sub numele
de Spiramicina (D.C.I.), Rovamicinli, este o pulbere alba, amorfa, cu
gust amar, nehigroscopica, stabila la aer, putin solubila in apa, user so-
Iubila in aleool, benzen ~i cloroform. La putin timp dupa izolare s-a
oonstatat ca nu este un produs unitar, ci un amestec de trei antibiotice
in urmatoarels proportii: 600/0 spiramicitui I, aproximativ 250/o spirami-
cina II si 15-0/0 spiramicinii III. Structura lor glicozidica macrolidica a

127
fost stabilita de M. E. Kuehne si B. W. Benson (1965), aceste antibiotice
incadrtndu-se in urmatoarea formula generala:

L-Micoroza o -----..~ O-Micam1noza

Hi C ..-r-qH O --} 0
HO~ I
I
I
-. CH3 . /
, /N~O, ~O ·
n3C ~o C~
0-Forosamtna
12
9
11 ~10Cl 1
7

~ s
vs_ 4
3
OCH3
OR
14 16 0 1
13

Sp1ramicina l R =H
Spimmicinu II R =-CO-CH3
Sprurmc.nc !!I R =-CO-Cl-1.zCH3

Spectrul de activitate al spiramicinei este asemanator cu al eritro-


micinei. Este indicata in tratamentul infectiilor cu coci grampozitivi ~i
in special cu stafilococi rezistenti la penicilina sau la alte antibiotice.
Se absoarbe repede pe cale orala.
Concentrindu-se in cantitati rnari in sputa, antibioticul este foarte
activ in infectii ale cavitatii bucale, in Infectiile dentare ~i ale cailor res-
piratorii.
Se administreaza 2-5 g pe zi, in doze fractionate, la interval de
6 ore. Se poate administra si sub forma de supozitoare, dar in acest caz
sint necesare cantitati mai mari de antibiotic.
Fiind bine tolerata de mucoasa, spiramicina este folosita in oftal-
mologie si in otorinolaringologie, sub Iorma de solutii sau unguente,
De asemenea, sub f'orma de unguent 10/o este folosita in dermatologie,
in infectiile cu germeni grampozitivi.

I.3.10. Lincomicine
Lincomicina (D.C.I.). Izolata din mediile de eultura de Streptomyces
lincolnensis (D. J. Mason, 1962), lincomicina se foloseste sub Iorma de
clorhidrat, p.t. = 145-147°, substanta alba, microcristalina (retine 0,5

128
mol apa de cristalizare), amara, usor solubila in apa, solublla in alcool
metilic 9i etilic, practic insolubila in solventi organici. Solutia apoasa
este stabila 18 luni.
In structura sa chimica (H. Hockserna, 1964-1967) a fost pusa in
evidenta o components plrolidinica (acidul L-trans-4-n-propilhigric sau
trans-1-metil-4-n-propil-L-prolina) legata arnidic de a-metilmercapto-
glicozidul unei 6-aminooctapiranoze. Sinteza totala 2 fost efectuata de
B. Magerlein (1970) si a confirmat structura prcpusa:

H
H-
c
H
c

Este activa in special asupra germenilor grampozitivi, spectrul de


activitate fiind asemanator cu al eritromicinei. Nu are actiune asupra
gerrnenilor gramnegativi si nici asupra fungilor. Este considerata un
antibiotic de rezerva si este utilizata, in special in infectiile stafilococice
grave ·CU germeni rezistenti la alte antibiotice, Se administreaza oral
500 mg (500.000 U.I.) la 6-8 ore, timp de mai multe zile sau intramus-
cular 0,5 g la 6 ore interval.
Clindarnicina (D.C.I.), 7-desoxi-7-clorlincomicina iclorhidrat, p.t. =
141-143°) este eel mai important derivat de semisinteza al lincornicinei
sl se obtine prin tratarea antibioticului natural cu clorura de tionil, in
mediu de tetraclorura de carbon.
Se adrninistreaza oral 150-300 mg la 6 ore fiind mai activa decit
lin comicina:

r•G CH
_t ©I 3 CH~
~H 'v"H i j

H3C~} H~-Cl
, c-NH-CH
H• - O11 H~·
OH ·o·
S-CH,~
OH

129
Esterul palmitic (C2) al clindamicinei (clorhidrat), solubil in apa ~i
lipsit de gust amar este preferat in pediatrie:

CH3 C1-t_
@I 1' '3
H He-er
HC3 I
• C-NH-CH
,4-0 H 0II HO~H .
~S-CH3 S-CH3
0--C-( CH ) CH3 O-P ;::OH
iI 2 14
. f QE}
0 0
Palmita.t de clindamicina Fosro! de ctindamrc1no

Esterul fosforic (C2), de asemenea solubil in apa, se administreaza


pe cale injectabila.

I.3.11. Antibiotice cu structura polipeptidica

I.3.11.1. Polimixine
Primul produs din acest grup de antibiotice a fast izolat in 1947
din culturile de Bacillus polymyxa (R. G. Benedict, A, F. Langlykke ~i
independent P. G. Stansly) fji a fost numit polimixina: in acelasi an, din
culturile de Baoillus aerosporus a fost izolat un alt antibiotic cu actiune
asemanatoare, care a fost numit aerosporitui (G. C. Ainsworth). Cerce-
tartle ulterioare au demonstrat ca polimixina izolata initial nu este un
campus unitar, ci un complex de cinci antibiotice cu activitate micro-
biologica foarte apropiata, care au fost desemnate prin literele A, B, C,
D si E. S-a constatat de asemenea ca aerosporina este identica cu po-
limixina A. Initial au fast folosite in terapeutica polimixinele A si D,
dar la scurt timp s-a renuntat la ele din cauza nefrotoxicltatii pe care
o prezentau si atentia a fost indreptata spre polimixinele B si E, care
sint folosite in special sub f'orma de sulf'ati.
Cercetarile pentru stabilirea structurii chimice a acestor antibio-
tice au scos in evidents caracterul lor bazic si natura polipeptidlca, ci-
clica, La hidroliza acida pun in libertate a-aminoacizi, atit din seria L,
cit si din scria D, in mod invariabil acidul a,y-diaminobutirk si un acid
din seria alif'atica cu opt sau cu noua atomi de carbon.
Polimixina B. Pulbere galbuie, stabila, solubila 2,50/o in apa, putin
solubila in alcool. Este stabila chiar la cald la un pH cuprins intre 3 ~i
5, dar se inactiveaza repede in mediu puternic acid sau alcalin. Nu este
un produs unitar. Prin distributie in contracurent au putut fi izolate
doua fractiuni: polimixina B1 (in proportie de 65%) sl polimixina B2,
care se diferentiaza intre ele numai prin natura acidului alif'atic rezul-

130
tat la hidroliza, Polimixina B1 pune in Iibertate 6 molecule de acid
a,y-diaminobutiric, doua molecule de L-treonina, o molecula de D-fenil-
alanina, o moleoula de Is-leucina si ea acid al'ifatic :addruI ( +) 6-metiJoc-
tanoic. In structura polimixinei B2 intra aceiasi aminoacizi, in aceleasi
proportii, dar ca acid alifatic acidul 6-metilheptanoic (izooctanoic):
COOH COOH COOH
I I I
CH-NH2 CH-NH2 CH-NH2
I I I
CH2 CH-OH CH2
I I I
CH2NH2 CH3 CsH5
Acid ex., y - dia- Treonina Fenilalanina
minobutiric (DAB) (Tr.) (Fa)
COOH COOH COOR
I I I
CH-NH1 (CH.), (CH1),
I I
'I
CH1 CH-CH3
I
CH-CH3
I
CH CH1 CH3
~ I
CH3 CH3 CH3
Leucina Acid 6-metil- Acid izooctanoic
(Leu) octanoic (AMO) (AIO)

Se atribuie polimixinei B1 urmatoarca structure chimica (sagetile


indica Iegatura peptidica), confirrnata prin sinteza (K. Vogler, 1964 si
R. 0. Studer, 1965):

~Fa~
OAB Leu
AMO--DAB--Tr --DAB--ofs \p
~ ~~
Tr DAB
'-__/
Polimixina B (550;0 B1 si 350/o B2) este folosita in terapeutica sub
forma de sulfat: pulbere alba sau galbuie, sensibila la lumina, higrosco-
pica, [a]n = -85° (apa), foarte solubila in apa, putin solubila in alcool.
Solutia apoasa are un pH cuprins intre 5 sl 7,5. In mediu alcalin sau
puternic acid se inactlveaza. Trebuie sa contina 7874 U.I./mg. 0 unitate
internationala este egala cu 0,127 y.
Sulfatul de polirnixina este activ asupra germenilor gramnegativi
din tubul digestiv ca E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Shigella etc. Nu
are activitate asupra germenilor grampozitivi. La administrare orala nu se
absoarbe din intestin avind o actiune localizata si nu prezinta toxicitate.
exceptind nou-nascutii, sugarii dispeptici !?i batrinii la care mucoasa in-
testinala este permeablla, Este folosit in infeotiile intestinale cu germe-
nii mentionati precurn si in cadrul pregatiri! preoperatorii in vederea
mtervcntiilor pe intestin, singur sau in asociere cu neomicina.

131
Se administreaza 750.000-1.000.000 U.I. (3-4 comprimate) de 4 ori
pe zi, la Intervals de 6 ore, la adulti; 500.000-750.000 U.I. (2-3 compri-
mate) de 3 ori pe zi, la intervale de 8 ore, la copii intre 2 ~i 5 ani si
250.000-500.000 U.I. (1-2 comprimate) de 3 ori pe zi, la intervale de
8 ore, la copii mai mici. Deoarece poate influenta ~i flora intestinala
normala, asocierea cu vitaminele complexului B este utila. Adrninistrat
pe oale Injectabila este nefrotoxic si neurotoxlc.
Fiecare comprirnat contino 250.000 U.I. (0,03846 g).
· Colistina (D.C.I.), Colimicina, Polimixina E: polipeptida izolata din
culturile de Bacillus coiisiinus (H. Koyama, 1950), colistina este o
pulbere alba, cristalina, higroscopica, cu gust amar, putin solubila in
apa. Are caracter bazic pronuntat Icrmind saruri cu acizii minerali. Mai
tirziu s-a constatat ca substanta izolata initial este identica cu polimi-
xina E. Ca si aceasta, nu este o substanta unitara !?i au putut fi izolate
doua fractiuni cu structura chimica si activitate antibiotica foarte apro-
piate, colistina A si colistlna B in raport de 1 :1,7, identice cu polirnixina
E1 ;;i respectiv polimixina E2, izolate anterior din polimixina E.
In structura chimica a colistinei A, care a fost confirmata prin sin-
teza totala (K. Vogler, 1965), intra aceiasi constituenti mentionati pen-
tru polimixina B1, cu exceptia D-fenilalaninei al caret loc este luat de
o a doua rnolecula de leucina, dar din seria D .

./Leu~
DAB Leu
AMO--DAB--Tr --l>DAB----DAB
;
\
Tr
~
,
DAB

DAB
"---/
Colistina (370/o A si 630;0 B) este Iolosita in terapeutica sub Iorma
de sulfat: pulbere alba sau galbuie, higroscopica, fara mires, foarte so-
Iubila in apa, pu~in solubila in alcool, insolubi la in aoetona si in eter.
Sulfatul de colistina este stabil la un pH cuprins intre 3 si 8. Un
mg contine 18.000 U.I., determinate fata de E. coli ea gerrnene test. Este
activ asupra germenilor gramnegativi: Pseudomonas aeruginosa, Esche-
richia coli, Aerobacter aeroqeiies, Klebsiella, Shigella, Haemophylus in-
jluenzae, Bordetella, Salmonella, Pasteurella. La administrare orala, in
mod practic nu se resoarbe din tubul digestiv, actiunea lui extinzindu-se
in mod exclusiv asupra florei patogene intestinale, fara sa perturbe mi-
€roflora flziologica a tubului digestiv. Este indicat in infectiile digestive.
Se foloseste de asemenea, eventual in asociere cu unele sulfamide,
in cadrul pregatiril preoperatorii in vederea interventiilor pe tubul di-
gestiv. In febra tifoida si paratifoida A sl B se asociaza cu cloramfeni-
colul.
Se administreaza numai oral, cite 2.000.000 U.I. de patru ori pe zi
la adulti; 1.000.000 U.I. de 3-4 ori pe zi la copii; 100.000-150.000
U.L/kilocorp pe zi in 3-4 prize la sugari.
Fiecare comprimat coritine 250.000 U.I.

132
::r:..
z..
::r:
~
::r:
u
0 I I 0
::i::00
(.) (.) -izP:: -utr: -uIJ
11

i I ; ;
i
U -U
tr: -U
p::°'
-U
tr: __ _;
: --------- _
I I
z ;:q
p:: z
_____ _!___ ! .. .. ..
I µ:: p:: p:: p::
u =o u-u-u-Z
~ --5 I o=J [ _
I
p:: tr:
------------~--
z z
H

I
0
I .,
uI =v
""' ::q
U -U-(.)
tr: p::
.. .. .. I I
~ ::q µ:: tr: p:: 0=(.)
< Z -U-CJ -U __ .!_ -------
A I I
z z
::r: ::i::
____________ !___ I
I tr: p::" i
O=u-u-u·-u
i
z
::r:
--- - --- - -- --- .L:
o=u
I :£z
l ' .. ..
::q P:: ::q
u-u-u- ....
1
H ~
z! al
;:::
<
·~ .Eal
o=J S I I "'
:§ .~+'
0 0
::r: p:: tt1 ~ u
o =o -CJ
I
z
~
I
I
o=u
1 e-t
:r: ~
~l (N

::q p::
U-u-u-Z
I
zp::
I
-------------------

133
Pentru administrare parenterala se utilizeaza colistinmetan-sulfona-
tul de sodiu (contine grupe -NH-CH2S03Na), care este mai bine to-
lerat. Este microcristalin, alb sau galbui, amar, usor solubll in apa, in-
solubil in alcool si in alti solventi organici. Se ob\in€ prin tratarea co-
listinei baza cu formaldehida, in mediu alcalin; produsul insolubi1 re-
zultat se trateaza la r indul sau cu hidrogen sulfit de sodiu.
Un mg de colistinmetansulfonat de sodiu corespunde la 12.500 U.L
Este activ asupra tuturor germenilor gramnegativi, exceptind Bru-
cello; Neisseria si Proteus. Se poate administra intramuscular (50.000-
100.000 U.I./kilocorp pe zi, in trei injectii in 24 ore), intravenos (in per-
fuzii, [umatate din doza intrarnusculara), intrarahidian, Intraauricular,
precum ~i in aplicatii locale (aerosoli, Instilatii, lavaje, cornprese imbi-
bate etc.).
Se conditioneaza in flacoane a 500.000 U.I. Solutia (in ser fiziolo-
gie) se prepara numai in momentul utllizarii.

I.3.11.2. Bacitracine
Bacitracina (D.C.I.) a fost izolata initial (B.A. Johnson, 1945) din
culturrle de Bacillus licheniformis (o tulpina din grupul B. subtilis], prin
extractie cu butanol ~i concentrare in vid; este un complex de antibio-
tic polipeptidioe ciclice, din care ulterior au fest puse in evidenta mai
multe componente cu structura asemanatoare, notate cu majuscule de
la A la F; bacitracina A este cea mai importanta ~i reprezinta 83% din
activitatea antibacteriana a complexului. .
Microorganismul folosit pentru cultura a fost recoltat din fractura
deschisa de la piciorul unei fetite, al carul nume, Margaret Tracy, este
inclus in denumirea antibioticului.
In structura bacitracinei au fost identificate: L-leucina si L-izoleu-
cina, D-ornitina, L-a-lizina, L-histidina, D-fenilalanina, L-cisteina pre-
cum si acizii D-glutamic si L-asparr:agic; nucleul tiazolinic este rezultat
prin condensarea izoleucinei cu cisteiria:

CH3 s-,
H C- l.;) ~Nu.)- C-Leu..(ilu-+Ileu-L. iz-s-Or n-s-lleu
3 ~ l
NH
- II
0
1 <,
PhP
2 /
Asp +Asp -His
Bacitracino A

(Resturile arninoacizilor sint redate prin primele litere ale numelui lor;
sageata indlca legatura peptidica)
Bacitracina este o substanta microcristalina, alba-ccnusie, amara, so-
Iubila in apa si in alcool, Insolubila in acetona, eter, cloroform, stabila in
solutii acide, instablla in solutii alcaline. Are actiune bactericida asupra
germenilor grampozitivi (inclusiv stafilococul penicilinorezistent), precum
si asupra cocilor gramnegativi. Valoarea antibiotica se exprima in uni-
tati Internationale: o U.I. corespunde activitatii a 0,01351 mg preparat

134
standard de referinta. Farmacopeile admit de obicei un contlnut de 40-
50 U.I./mg.
Este puternic nefrotoxica ~i de aceea nu se adminlstreaza decit local
(pulbere, unguent, spray) singura sau in asociere cu alte antibiotice, de
obicei cu neomicina, in infectiile cutanate, plagile traumatice si chir ur-
gicale infectate etc. Efecte bune se obtin in conjunctivita si ulcerul cor-
nean cu germeni sensibili.

I.3 .12. Tetracicline


Denumite astfel deoarece au in structura lor chimica un nucleu for-
mat din patru cicluri condensate liniar, tetraciclinele sint un grup de
antibiotice cu spectru larg de actiune, produse de unele specif de Strep-
tomyces. Interesul mare pe care l-au prezentat inca de la inceput a de-
terminat studii aprofundate, atit in ceea ce priveste activitatea antibac-
teriana si toxicitatea lor, cit mai ales in ceea ce priveste structura chi-
mica. Posibilitatea de obtinere prin semisinteza a unor derivati cu cali-
tati deosebite a facut ca acest grup de antibiotice sa devina destul de nu-
meros. Astazi nu se mai poate face o deosebire neta Intre tetraciclinele
naturale si cele de semisinteza, deoarece unele dintre acestea din urrna
au fast obtinute $i prin extractie din mediile de cultura ~i invers. Cele
trei antibiotice izolate initial in perioada 1948-1953, clortetraciclina, oxi-
teiraciclina si tetraciclina sint considerate tetracicline naturale.
Primul reprezentant al acestul grup a fost clortetraciclina, izolata
din culturile actinimicetei Streptomyces aureofaciens (B. M. Duggar, 1948);
doi ani mai tirziu a fost izolata oxitetraciclina din culturile de S. rimosus
(A. C. Finlay, 1950). Tetraciclina a fast obtinuta in cursul unor incercari
de reducere catalitica a clortetraciclinei si astazi se obtine, chiar in can-
titati mari, prin reducerea acestui antibiotic in prezenta unor catalizatori
speciali (carbune paladiat si trietilamina), la temperatura ordinara si pre-
siune atmosferica (J. H. Boothe ~i col., L. H. Conover !?i col., 1953). Ulte-
rior, tetraciclina a fost izolata din culturile de S. albo-niger (P. P. Minieri,
1953), S. viridifaciens (B. Heinemane, 1959) ~i chiar d€ S. aureofaciens,
in anumite conditii de cultura (C. P. Miller, 1961).
Pentru productia industrials de tetracicline au fost cercetate un nu-
mar important de specii de Streptomyces si s-a constatat ca unele dintre
ele produc un singur antibiotic, altele pot produce doua sau chiar pe
toate cele trei antibiotice, in Iunctie de compozitia mediului nutritiv si
de modul cum este condusa Iermentatia. De exemplu S. antibioticus, S.
parvus si S. flaveolus pot produce exitetraciclina si tetraciclina, in timp
ce S. flavus si S. albo-niger pe toate trei.
Culturile de actinomicete se fac in profunzime, in fermentatoare de
mare capacitate, pe medii de cultura speciale, aseptice. Fiecare proces
tehnologic prevede o compozitie a mediului bine stabi lita, care sa asigure
o dezvoltare normala a miceliului $i o productie cit mai mare in antibio-
tic. In principiu aceste medii de cultura con tin substante care constituie:
- surse de carbon (amidon, extract de porumb, glucoza, uleiuri ve-
getale);

115
- surse de azot (aminoacizi, proteine, caseina, uree, faina de soia):
- saruri minerale (Iosfati si sulfati de potasiu, calciu magriezlu, tier.
cupru etc.).
Pentru fiecare antibiotic se mai adauga factori determinant! specifici,
de exemplu pentru obtinerea de clortetraciclina se adauga surse de ioni
de clorura, in tirnp ce pentru obtinerea tetraciclinei, mediului de cultura
trebuie sa i se adauge inhibitori de clorurare cum sint: brornura de so-
diu, N-ciclohexil-2-benztiazolsulfonamida, tiocarbonati, mercaptotiadia-
zoli, derivati de piridazina etc.
Mediul de cultura trebuie sa aiba pH-ul intre 4 si 6 si trebuie men-
tinut la 26-28° pe tot timpul procesului de fermentatie, care dureaza
4-6 zile.
Izolarea antibioticului din mediul de fermentatie, dupa filtrare prea-
labila (pentru a indeparta miceliul ciupercii), se poate face pr in mai multe
procedee bazate, pe operatii de extractie, absorbtie sau precipitare.
In procedeele bazate pe operatii de extractie se folosesc solventi or-
ganici, dintre care mentionam: alcoolul metilic, izopropilic, n-butilic, ami-
lie, izoocti1ic, acetatul de metil, etil sau amll, acetona, metil-etil-cetona,
metil-butilcetona etc. Antibioticul este izolat fie prin concentr area solu-
tiei la presiune scazuta si aducerea la un anumit pH, fie prin agitare cu
apa usor acidulata, cind trece in faza apoasa, din care prccipita la punctul
izoelectric.
In procedeele bazate pe adsorbtie se Iolosesc ca adsorbanti oxidul de
aluminiu, silicatul de aluminiu, celuloza, carbuncle, schimbatorii de ioni
ete. Eluarea se face cu alcool acidulat sau cu acizi minerali diluati. In
primul caz pentru obtinerea antibioticului se concentreaza solutia a'lcoo-
lica la presiune scazuta ~i se aduce la punctul Izoelectric, iar in al doilea
caz este aplicata liofilizarea.
Precipitarea din mediile de cultura se poate face sub Iorrna de com-
plecsi Insolubill (cu ionii de calciu sau magneziu), care dupa dizolvare
intr-o cantitate minima de solutie acida si apoi ajustare la punctul izoe-
lectr ic, pune in libertate antibioticul sub f orrna amfotera.
Purificarea se face prin repetate transforrnari a produsului amf'oter
in clorhidrat si invers. Pentru obtinerea clorhidr atului, produsul amfc-
ter se dizolva intr-unul dintre solventii organici mentionati sl solutiei i se
adauga o cantitate calculata de acid clorhidric. Dupa concentrarea solu-
tiei la presiune scazuta cristalizeaza sarea respectiva. Pentru operatia
inversa, se dizolva clorhidratul 'in apa sl se ajusteaza la punctul izoe-
Iectric.
-~t.udiile pentru stabilirea structurii chimice a acestor antibiotice av
fost efectuate de R. B. Woodward (1953), care a lucrat asupra oxitetra-
ciclinei. Ea a fost stabilita, atit pe baza comportarl lor chimice, cit si
printr-un studiu chimlc asupra produsilor rezultati prin hidroliza acida.
hidroliza alcalina, reactii de oxidare si de reducere ~i a fost confirrnata
ulterior prin studiul spectrelor de absorbtie in infrarosu si 'in ultraviolet,
spectre de rezonanta magnetica nucleara, studiul cu raze X etc. Structura
clortetraeiclinel a fost stabilita un an mai tirziu, cercetarile decurgind in
mod asernanator.
Formulele de structura ale tetraciclinelor naturale sint foarte apro-
piate intre ele, fapt oarecum explicat prin aceea ca sint produse de specii

136
nu prea mult diferite de Streptomyces, cultivate pe medii de cultura care
au un continut asemanator in materii nutritive. Ele se incadreaza in for-
mula generala de mai [os, in care cele patru cicluri slnt notate cu ma-
juscule A, B, C, D, liniile punctate reprezinta grupele orientate in spatele
planului si carbonii asimetrici in numar de sase (4, 4a, 5, 5a, 6 si 12a), sint
insernnati cu asteriscuri (*).
Pe nucleul de baza 1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a-octahidrotetracenic sint
prezenti urmatorii substituenti: doua grupe cetonice (C1 si C11), o grupa
carboxamidica (C2), doua grupe enolice (C3 ~i C12), o grupa dimetilaminica
orientata in spatele planului (€4), un radical metil (C6) orientat de ase-
menea in spatele planului, a grupa fenolica (C10) si doua grupe alcoolice
(CG si c12a), dintre care a doua este orientata in spatele planului. La cele
trei tctracicline naturale, sint diferrtl substituentii de C5 ~i C7:

OH
l~(l.
~f
C-N
i I!
OH 0 0

R R' p.t.
Clortetraciclina H Cl 168-169°
Oxitetraciclina OH H 184-185°
Tetraciclina H H 170-175°

Dintre reactiile de degradare care au contribuit la stabilirea struc-


tur ii chimice nu va fi mentionata decit reducerea energiea (distilare us-
cata in prezenta pulberii de zinc), in urma careia se obtine ca produs
final hidrocarbura aromatica de baza, tetracenul (naftacenul). Aceasta
degradare, comuna celor trei tetracicline, demonstreaza fara lndoiala pre-
zenta scheletului de hidrocarbura tetracicllca si [ustifica nornenclatura
aoestui grup de antibiotice.

~AA
I Ii I I I Tetracen
WV"'-f"
Tetraciclinele slnt substante cristaline, galbene, sensibile la lumina,
inodore ~i cu gust amar. In stare cristalina, in flacoane brune, sub 25°, pot
fi pastrate fara alterare 4-5 ani. Sint foarte putin solubile in apa (0,04-
0,06 go;0), mai solubile in alcool rnetilic ~i etilic. acetona, acetat de etil,
insolubile in eter, benzen, toluen, ciclohexan, eter de petrol. Dintre com-

137
portarile chimice comune celor trei tetracicline vor fi mentionate numai
acelea care au importanta din punct de vedere practic.
Din formula lor generala rezulta ca au caracter amfoter. Sarurile
obtinute cu alcalii (la Iunctia Ienolica si la functiile enolice) sint insta-
bile; in solutie apoasa ele hldrolizeaza puternic alcalin, mediu in care se
descornpun, de aceea nu sint utilizate in terapeutica. Sarurile obtinute
cu acizii (la functia dirnetilaminica) sint mult mai stabile: in solutie apoa-
sa ele hidrolizeaza acid imprimind solutiei un pH cuprins intre 1,5 si 3,
de aceea nu pot fi administrate pe cale injectabila.
In mediu slab acid, tetraciclinele se epimerIzeaza foarte usor in
epitetracicline (inversarea conflguratiei la C4), cu pierderea activitatii an-
tibiotice.

Epitetracicli n e
C- NH
II z
0

Aceasta epimerizare este reversibila !iii este dependenta de pH, tem-


peratura, timp si antibiotic. Clortetraciclina si tetraciclina sint epimeri-
zate mai usor decit oxitetraciclina, care este mai rezistenta. (In prezenta
Na2HP04 tetraciclina sufera aceasta transformare chiar la pH = 4-6).
Probabil prezenta grupei hidroxil de la cs stabilizeaza intr-c oarecare
masura molecula. Rezistenta la epimerizare reprezinta un avantaj pen-
tru acest antibiotic, care se poate obtine mai pur la extractie, unde orlce
epimer format in decursul procesului tehnologic devine o impuritate in
produsul finit si duce la o pierdere in activitate.
Sub actiunea acizilor mineral! (HCl) tetraciclinele pierd o molecula
de apa (grupa hidroxil de la C6 ~i hidrogenul de la C5a) ~i in acelasi
timp, prin tautomerie (intre grupele functionale de la C11 ~i cu) apare
un al doilea ciclu aromatic (C), formindu-se anhidrotetracicllnele, lipsite
de activitate antlbiotica si mai toxice.

R' CH3 R N(CH3)11


I I J I
/V~~-OH
I D 11 c I l II
~~j'"'/j""/-C-NH11
I ! II OHll II
OH OH 0 0 °
Anhidrotetracicline

138
Sub actiunea deshidratanta a acidului sulfuric concentrat, tetracicli-
nele conduc la formarea unor derivati tetracenici colorati in mod diferit.
Are Ioc eliminarea tuturor grupelor alcoolice ~i printr-o serie de tauto-
merizarl, transforrnarea concomitenta a grupelor cetonice in grupe fe-
nolice, cu aromatizarea celor patru cicluri, Reactia serveste pentru dife-
rentierea celor trei tetracicline intre ele, deoarece in aceste conditii oxi-
tetraciclina se coloreaza in rosu (cu formarea terarubeinei), tetraciclina
in violet, Iar clortetraciclina in albastru-violet, care trece apoi in verde
si dupa aceea in vcrde-rnasllnlu.
CH3 N(CH8)2
I I
~~-OH
I II I I I
vv~-C-NH2
I I I I II
OH OH OH OH 0
Terarubeina

In mediu slab alcalin tetraciclinele se izomerizeaza in izotetracicline


Inactivindu-se complet (clortetraciclina se izomerizeaza deosebit de usor
chiar la pH ==- 7,5, prin Incalzlre]. Are loc ruperea legaturll e11-c11a a
ciclului C, migrarea hidrogenului grupei hidroxilice de la ca la cua si
stabilirea unei legaturi intre oxigenul hidroxilic de la CG ~i @11 cu forma-
rea unei structuri lactonice. Concomitent are loc tautomeria functiei eno-
lice de la c12: '

R' R NCCH3)2

OH
c- NH 2
II
0
OH 0
'
lzotetracictin e
Prin hidroliza prelungita are loc in continuare ruperea Iegaturli C12-
C12a, cu formarea acizilor tatraciclinici:
R ~ (CH3)2

OH
C-NH 2
II
OH 0 0

Acizi tetracicli n ici


La hidroliza puternic alcallna a tetraclclinelor, ca si la fuziunea al-
calina, pe Unga alti produsi de degradare, rezulta amoniac, dimetilamina,

139
acid salicilic (din tetraciclina si oxitetraciclina) si acid 5-clorsalicilic (din
clortetraciclina).
Cl
l
A Acid 5 - clorsalicilic
I LcooH
"~/
I
OH

La reducerea blinda (zinc si acid acetic) sl de scurta durata a tetra-


ciclinelor, prin eliminarea grupei dimetilaminice, rezulta 4-desdimetila-
minotetraciclinele, care au activitate antibiotica considerabil scazuta. Prin
reducere prelungita (cu aceiasi agenti) are loc in continuare indepartarea
hidroxilului angular cu concomitenta mutare a dublei legaturi dintre c11a
sl C12 intre C12 si c12a si formarea 12a-desoxi-4-desdimetilaminotetracicli-
nclor, lipsite complet de actiune:

R' HO Cl:L3
I V i
J""/"'v/""',/~---oT~I
I I I. I II ~
"\('"l(/'""('""'(-1,- NH2

OH 0 OH 0 O
Desdimetilaminotctracicline Desoxidesdimetilaminotetracicline

Cu ion ii metalici, dator ita grupelor enolice, cetonice si fenolice pre-


. zente in molecula, tetraciclinele f'ormeaza complecsi monometalici sl bi-
metalici. Formarea sarurilor complexe este dependenta de pH, fiecare
avind un pH specific de Iorrnare, care poate varia intre 7 si 9. In mod
frecvent, la Iormarea acestor saruri complexe iau parte grupa cetonica
de la C11 si grupa cnolica de la C12, dar se pot forma si cornplecsi la
care iau parte si grupa Ienolica si grupa cetonica de la C1:

Complecsii Iormati cu ionii bivalenti (Ca2+, Mg2+) sint insolubili, pe


aceasta proprietate bazindu-se unele metode de izolare a acestor anti-
biotice din mediile de cultura. De asemenea, posibilitatea formarii saru-
r-ilor cornplexe insolubile explica in tr-o rnasura oarecare mecanismul de
actiune al tetraciclinelor, care pot fixa ionii esentiali pentru activitatea
enzimolor, ca de exemplu ionul Mg2+, Indispensabil pentru functionarea
norrnala a slstemelor de oxidare si fosforilare.

140
Datorita hidroxilului fenollc, in prezenta clorurli Ierice, tetracicli-
nelo dau coloratii brune sau rosii brune; de asemenea dau reactii de cu-
plare cu acidul sulfanilic diazotat, in mediu alcalin formind precipitate
portocalil.
Formeaza precipitate cu unii reactivi generali ai alcaloizilor, de
exemplu: cu acidul picric sau cu reactivul Mayer Iormeaza precipitate
galbene, cu reactivul Bouchardat precipitate brune etc.
Pentru determinarea Ior cantitativa se cunosc metode acidobazice In
rnediu neapos, complexonometrice, spectrofotomemetrice etc., dar nu sint
prea exacte deoarece epltetraciclinele, lipsite de activitate antibiotica, se
cornporta identic in aceste metode. Dozarea microbiologica este cea mai
Indicata. F.R.IX mentioneaza ca germene test Bacillus subtilis.
Au un spectru de actiune foarte Iarg, fiind active asupra virusurilor
rnari, rickettsiilor, germenilor grampozitivi si gramnegativi (cu exceptia
unor specii de proteus si a bacilului piocianic), asupra spirochetelor si a
unor protozoare ca Entamoeba histolitica. Nu sint active asupra virusu-
r ilo r mici, asupra micobacteriilor ~i nici asupra fungilor. In general ele
actioneaza bacteriostatic, dar la concentratii mai marl actioncaza chiar
bactericid. Rezistenta germenilor se produce treptat si este irrtirziata, dar
este incrucisata intre cele trei tetracicline sau cu alte antibiotice. De
exemplu, stafilococul rezistent la penicilina este rezistent si la tetraci-
clina.
Desi tetraciclinele au un spectru larg de activitate si mai prezinta
si alto avantaje, ca instalarea Ienta a rezistentei germenilor patogeni si
incidenta redusa a fenornenelor alergice, totusi indicatiile Ior terapeutice
sint relativ restrinse, deoarece fata de unii dintre germenii rnentionati
slnt mai putin active decit alte antibiotice. De exemplu penicilinele de
semisinteza sint mai active fata de stafilococii rezistenti si rnacrolidele
fata de germenii grampozitivi etc. Ele nu pot fi administrate concomi-
tent cu penicilinele deoarece impiedica ajungerea bacteriilor la faza de
diviziune logaritmica la care actioneaza acestea. Pentru a evita esecurile
nu se instituie un tratament cu tetracicline decit dupa efectuarea prea-
labila a antibiogramei.
Slnt indicate in pneumopatii, dizenterii bacilare 9i amibiene, ricket-
tsioze, bruceloza, tularemie, infectii urinare, infectii hepatc-biliare, in-
fecti! cu virusuri marl (limfogranulomatoza, psitacoza, trahom). In mod
obisnuit sint administrate oral, sub Iorrna de drajeuri sau in capsule opcr-
culate si local sub Iorma de unguente in afectiuni dermatologice si oftal-
mologice. La administrare orala tetraciclina are o absorbtie mai buna
decit clortetraciclina si oxitetraciclina, realizind concentratii sanguine mai
ridicate. Nu se pot administra concomitent medicamcnte antiacide pe
baza de aluminiu, calciu sau magneziu si de asemenea lapte.
Tratamentul cu tetracicline nu trebuie sa depaseasca 5-7 zile. La
doze mari si dupa tratamente indelungate pot aparea ca reactii adverse,
tulburari digestive prin disbacterie ~i carenta in vitamine, de aceea in
timpul administraril se asociaza cu complex vltaminic B. Pot aparea si
fenomene de enterocolita stafilococica cu germeni rezistenti, precum si
alterari micotice ale mucoaselor (stomatite, glosite, vaginite), prin in-
vazie cu Candida albicans. Pentru a evita candidioza se pot asocia cu
nistatin (antibiotic antifungic).

141
Nu se admlnistreaza gravidelor 9i copiilor sub trei ani, deoarece pot
influenta defavorabil dezvoltarea osoasa prin fixarea calciului,
'I'etraciclina este prevazuta in F.R. IX, care mentioneaza ca produsul
trebuie sa prezinte o activitate microbiologica de eel putin 975 U.I/mg,
raportat la substanta uscata: [a]n =-250 pina la -270°. Se adminis-
treaza de obicei 1 g pe zi {doza maxima fiind de 4 g pe zi), repartizat in
prize egale la intervale de 6 ore. Se conditioneaza in drajeuri a 0,125 g
~i a 0,250 g, precum 9i in capsule operculate a 0,250 g. Valabilitatea pro-
dusului este de 3 ani.
Tetraciclina complex Iolosita in terapeutica sub forma de pulbere
este o asociere de tetraciclina baza cu vitamine din complexul B, adau-
gate in scopul prevenirii tulburarilor digestive si a eventualelor carente
vitaminice.
Clorhidratul de tetraciclinii este o pulbere galbena, cristalina, fara
miros si ·CU gust amar, sensibila la lumina si umiditate, p.t. = 214° (desc.);
[a]n =-239 pina la -258°. Este solubila in apa, putin solubila in alcool,
insclubila in eter 9i in cloroform. Solutia apoasa 10;0 are un pH= 2-2,8~
$
H3C OH HN(CH3)9
-, .. / l
,./~/~-OH Cl8
I 11 l l/oHll ,
'\/v~A/-C-NH2
I II I II II
OH 0 OH 0 O

F.R. IX prevede ca produsul sa alba o activitate microbiologica de


950 U.I./mg, raportat la substanta uscata. Se administreaza in aceleasi
doze ca si tetraciclina baza, In oftalmologie si in dermatologie se folo-
seste unguentul 30/0.

I.3 .12 .1. Demetiltetracicline


Din mediile de cultura la care s-a adaugat sulfadiazina, ca inhibitor
de metilare, au fost izolate doua noi tetracicline (J.R.D. McCormick, 1957)·
lipsite in structura chimica de grupa metil de la C6 ~i anume: 6-demetil-
tetradiclina, Demeciclina (D.C.I.) ~i 6-demetil-7-clortetraciclina, Demeclo-
ciclina (D.C.I.), Ledermicirui, ambele cu puternica actiune antibiotica 9i
cu stabilitate mai buna decit a celorlalte tetracicline.

La administrare orala se absorb rapid, dar se elimina renal mult maf


lent (in proportie de 800/o se leaga de proteine), ceea ce le confers o ac-

142
tiune prelungita. Au fost numite ,,tetracicline retard". Terapeutic au o
activitate eel putin egala cu a celorlalte tetracicline, dar la doze mai mid
si administrate mai rar.
Mai utillzata este demeclociclina: pulbere crlstallna, galbena, fara
miros, cu gust amar, p.t. = 174-178° (desc.), putin solublla in apa, solu-
bila in alcool, usor solubila in acid clorhidric diluat si in solutii alcaline
(caracter amfoter).
Clorhidratul demeclociclinei este de asemenea o pulbere cristalina,
galbena, putin solubila in apa: pH-ul solutiei apoase 1% este 2,5.
Se administreaza oral, 600 mg pe zi, repartizate in doua doze egale,
la intervale de 12 ore. Se conditioneaza in capsule a 75 mg ~i a 150 mg.
Este bine suportata si de copii.
Sinieze in seria tetraciclinelor. La zece ani dupa ce structura chimica
a tetraciclinelor a fost clarificata, ea a fost confirmata prin sinteza totala.
Inca din 1959, J. H. Boothe ~i col. au izbutit sa sintetizeze un compus cu
o structura foarte apropiata de a tetraciclinelor, dar care nu are deeit 50;0
din activitatea acestora:

Trei ani mai tirziu L. H. Conover si R. B. Woodward obtin prin


sinteza totala 6-demetil-6-desoxitetraciclina, produsul avind [umatate din
activitatea antibacteriana a antibiotlcului optic activ rezultat prin hidro-
genoliza 6-demetiltetracklinei obtinuta pe cale biologica.
N(CH3h

~~/""'/~-OH
I II l I/ORJI
'\/~/""'/-C-NH 2

I II I II II
OH 0 OH 0 O
6-Demetil-6-desoxitetraciclina

La scurt timp dupa efectuarea acestei sinteze totale, J. R. D. McCor-


mick si col. izbutesc o sinteza combinata, chlmlco-biologica a 6-demetil-
7-clortetraciclinei. Ei obtin mai intii prin sinteza amida acidului 1, 3, 10,
11, 12-pentahidroxitetracen-2-carboxilic (prin condensarea anhidridei 3-
hidroxiftalice cu amida acidului 1,3-dihidroxi-5,8-dimetoxinaftalen-2-car-
boxllic, urmata de reducerea intermediarului format) ~i transforms apoi

143
acest precursor, pe cale biologics, cu ajutorul culturilor de S. aureoia-
ciens, in G-demetii- 7-clortetraciclina. In mod similar. clortetraciclina a
fost obtinuta printr-o transformare biologtca a aceluiasi precursor metilat
la C6• Folosind alte suse de S. aureojaciene si in prezenta inhibitorilor de
clorurare, au fost obtinute ulterior 6-demetiltetraciclina si tetraciclina.
0
!I
/}",/~ ldC1:1, NaCl
: I 0 -----------+

'~/""-/ 200°
I i
0 0

+HI

Cl OH N (CH3)a
I I f OH
s.aureofaciens /~~'~/'~/
I I I 1,,,oHI!
'\/~/'\/~~
I II I II C-NH2
OH 0 OH 0 II
0
6- Demetil- 7 - clortetraciclina

Aceasta combinare a metodelor chlmice cu cele biologice pentru ob-


tinerea tetraciclinelor a deschis o cale relativ simpla pentru prepararea
unor produsi de semisinteza si a dat posibilitatea cunoasterti biogenezei
acestor antibiotice.

I.3.12.2. Tetraciciine de semisintezii


Studiile efectuate asupra tetraciclinelor au demonstrat ca prin me-
tode chimice sint posibile modificari de substituenti la carbonii 4, 5, 6 ~i
7, fara schimbari esentiale in activitatea antibiotica, dar nu sint posibile
modificarl in portiunea de molecula pe care stnt grefate grupa fenolica,
grupele enolice ~i cele cetonice (care confera acestor antibiotice capaci-
tatea de chelatare), fara pierderea actlvitatii. Unii dintre acesti derivati
sint mai activi decit tetraciclinele naturale ~i in general au o eliminare
intirziata si actiune prelungita (tetracicline retard). Ei Iormeaza o prima
grnpa a tetraciclinelor de sernisinteza (A), mai importante fiind: doxicicll-
n a, metaciclina si minociclina. De asemenea se pot face substituiri la
functia carboxarnidica, prin introducerea unor grupe, care sa confere de-
rivatilor, fie o solubilitate mai mare in apa si posibilitatea obtinerii unor
solutii injectabile, fie o toleranta mai buna sau o actiune specifica. Acestia
f'ormeaza a doua grupa a tetraciclinelor de semisinteza (B), d intr e care
cele mai importante sint: rolitetraciclina, llmeciclina etc.

144
Grupa A

Doxiciclina (D.C.I.), Vibramicina, ciorhidrat de 6-desoxi-5-hidroxite-


traciclinii: pulbere cristalina, galbuie solubila in apa, obtinuta prin hidro-
genoliza catalitica a clorhidratului de oxitetraciclina in solutie de apa-
dirnetilformamida (1 :1) la pH= 1,8 9i in prezenta paladiului (J. R D.
McCormick, 1960).

Spectrul de activitate antibacteriana este in principiu acela al celor-


lalte tetracicline, dar produsul are actiune prelungita (se leaga de protei-
nele serice in proportie de 82-930/0). Prin adrninistrarea unei singure
doze pe zi se obtin rezultate terapeutice comparabile cu ale altor tetra-
cicline, care necesita doze zilnice multiple. Se administreaza 200 mg in
prima zi de tratament, urmata de o doza de Intretinere de 100 mg pe zi.
In combaterea unor infectii mai grave (in special in infectiile cronice ale
tractului urinar) se recomanda cite 200 mg pe zi pe toata durata trata-
mentului. Doza zilnica poate fi administrata o singura data pe zi sau in
doua prize egale, la 12 oreinterval.
Pentru copii in greutate corporala sub 50 kg, doza orala este de
4 mg/kilocorp in prima zi de tratament ~i de 2 mg/kilocorp in zilele ur-
matoare.
Absorbtia acestui antibiotic nu este influentata de ingerarea de Iapte,
care irnpicdica absorbtia altor tetracicline ~i poate fi administrata indi-
ferent de regimul alimentar. La unele persoane hipersensibile, antibio-
ticul poate produce o reactie de tip fotoalergic declansata de expunerea
directa la soare in tirnpul tratamentului, care trebuie intrerupt la pri-
mele reactii ale tegumentelor.
Se conditioneaza in capsule a 100 mg, sirop si solutie a 10 mg/ml.
Metaclelina (D.C.I.), Rondomicitui, clortiulrai de ii-demetit-ii-desoxi-ii-
metilen-Ssnidroxuetrociclina: pulbere cristalina, galbena, cu gust amar,
p.t. =205° (desc.), usor solubila in apa, greu solubila in alcool, insolubila
in eter si in cloroform. Solutia apoasa 10;0 are pH-ul cuprins tntre 2 si 3.
Se obtine pornind de la oxitetraciclina (R. K. Blackwood, 1961); clo-
rurarea acestei tetracicline naturale cu N-clorsuccinimida in mediu de
1,2-dimetoxietan, conduce la lla-clor-6,12-semiacetalul respectiv, care
este apoi usor deshidratat cu ajutorul acidului fluorhidric anhidru, for-

10 --- Chimie fann,,ceutica


mind derivatul lla-clor-6-metilenic. Reducerea acestui intermediar cu di-
tionit de sodiu (hidrosulfit de sodiu) permite obtinerea metaciclinei baza,
care ulterior este transformata in clorhidrat:

Cl
I

~ _+o_<:J_/_N_o_·
~

0 OH
Oxitetraciclina
(form. partiala)
CH 2 ' H

\ 'C-NH2
II
0 0 OH 0 0
Metaciclina (clorhidrat)

Spectrul de actiune antfbacteriana este acela al celorlalte tetracicli-


ne, dar este mai activa in infectii ale caller respiratorii superioare ~i in-
f erioare prod use de microorganisme ca: stafilococi, streptococi, pneumo-
cod, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Mycoplasma pneu-
moniae sl i~i pastreaza activitatea fata de microorganismele producatoare
de penicilinaza. Poate fi utilizata ca protector antibacterian in infectiile
virotice ale cailor respiratorii, inclusiv gripa ~i pneumonia atipica pri-
rnara. La administrare orala, 75-800/o din cantitatea absorbita se leaga
de proteinele serice, metaciclina comportindu-se ca o tetraciclina retard.
Se admlnistreaza in doze de 600 mg pe zi, in doua sau patru prize
egale. In infectiile grave doza poate fi dublata. Pentru copii, doza zilnica
este de 7,5 mg pina la 15 mg/kilocorp, in functie de gravitatea infectiei.
Tratamentul nu cornporta restrictii in alimentatie (lapte), care irnpledica
absorbtia altar tetracicline.
Se conditioneaza in capsule a 150 ~i 300 mg ~i in sirop continind clor-
hidrat de rnetaciclina sub forma de chelat de calciu, 75 mg/60 ml sirop.
Minociclina (D.C.I). cloriiidrat de 7-dimetilamino-6-demetil-6-desoxi-
tetraciclinti: pulbere cristalina, galbule, usor higroscoplca, fotosensibila.
In structura sa chimica se remarca a doua grupa dimetilaminica. A fost
obtinuta pentru prima data de J. R. D. McCormick (1960), dar astazi pen-
tru obtinerea acestui antibiotic se utilizeaza o alta metoda de sernisinteza,
mai accesibila (R. F. R. Church, 1971), care pornetse de la 6-demetil-6-
desoxitetraciclina, Nitrarea acestei tetracicline in conditii speciale (ni-
trat de sodiu in prezenta acidului fluorhidric lichid) conduce la doi izo-
meri: 7-nitroderivatul si 9-nitroderiv.atul 6-demetil-6-desoxitetraciclinei.
Prin hidrogenarea catalitica (paladiu) a 7-nitroderivatului, in prezenta

146
formaldehidei, se obtine minociclina baza, care apoi este transforrnata in
clorhidrat:
r·~ ( c r-1
I

g:..Nitroderivatul 6-demetil-6-desoxitetraciclinei nu constituie un de-


~eu de fabricatie, deoarece poate fi transformat in 7-nitroderivatul nece-
sar in sinteza, prin urmatoarea schema de reactie:

+H2

Oiazotare
---
Prezlnta un mare interes terapeutic fiind foarte activa asupra stafi-
lococilor rezlstenti la alte tetracicline. Este o tetraciclina retard (peste
900/o din cantitatea absorbita la administrare orala se Ieaga de proteinele
serice). Se adminlstreaza 200 mg in prima zi de tratament eyi 100 mg
in zilele urmatoare (doze de intretlnere). Tratamentul nu comports res-
trictii in alimentatie.

Grupa B

Rolitetraciclina (D.€.I.), Soluociiinii, Heverin, pirotidinmetiltetracicti-


tui: compus galben, microcristalln, p.t. =162-165° (desc.), usor solubil in
apa, solubil in alcool, acizi diluati si solutii alcaline formind saruri sta-

147
bile. Se obtine printr-o reactie de tip Mannich, prin condensarea tetraci-
clinei cu formaldehida si pirolidina in solutie alcoolica:
H3C OH N(CH3)2
',,/ i
f
,.('""- /;
'
<, .>.,/ /'-"" /OH
<:.
I I I J/oull
"~,, r>. .r=: //'' r>. -
l 1r ( ~, 'C-NH-CH2-N(_i
OH 0 OH O II0

In principiu, spectrul de activitate este acela al celorlalte tetracicline,


cu specificatia unei actiuni mai bune asupra stafilococilor rezistenti. Poate
fi administrat intravenos permitind realizarea unei concentratli sanguine
Initials de zece ori mai ridicata decit la o adrninistrare pe cale orala si o
eficacitate superioara pentru doze rnici. Este rezervat tratamentelor de
urgenta in afectiuni acute. Se admlnistreaza intravenos lent, in doze de
~mo mg pe zi (echivalentul a 275 mg clorhidrat de tetraciclina). In afec-
tluni severe dozele pot fi marite pina la 1,5 g pe zi. Intramuscular pro-
fund se administreaza in doze de 350 mg pe zi (echivalentul a 320 mg
clorhidrat de tetraciclina).
La copii doza este de 10 mg/kilocorp, far a a depasi insa 300 mg pe zi.
Se conditioneaza in flacoane a 300 mg pentru injectii intravenoase
si a 350 mg in asociere cu xilina pentru injectii intramusculare.
Limeciclina (D.C.I.), Lr-lizinmetilteiraciclinii; se obtine printr-o reac-
tie de tip Mannich, prin condensarea tetraciclinei cu formaldehida si L-li-
zina, in mediu alcoolic:

Spectrul de activitate este asemanator cu al celorlalte tetracicline,


dar datorita L-lizinei, aminoacid prezent in structura chimica, la admi-
nistrare orala limeciclina are o distributie tisulara mai buna, asigurrnd o
concentratie antibiotlca mai r idlcata in parenchimuri decit in singe si o
orientare pref'erentiala spre plamini, caile hepato-biliare si renale.
Se administreaza in doze de 800 mg pe zi (200 mg la fiecare sase ore),
dar in infectiile grave dozele fi dublate. Este pref'erata celorlalte te-
tracicline in cazurile grave, care necesita eficacitate prompta, in pato-
logia respiratorie, urinara, hcpatobiliara, afectiuni ginecologice si derma-
tologice. In dozele terapeutice nu are efect asupra florei intestinale.

148
T.C.M., bis-(f>-cloretil)-amino-metiltetraciclinii; baza Mannich din se-
ria tetraciclinelor de semisinteza in structura careia se deosebeste o grupa
azotiperitica. Are actiune citostatiea.
H3C OH ~(CH3h,
~/ '
J~~~/~/OH
I I I 1/0u11
~/~
~ /
/'~
"\/
->,
<,
r>"'c- NH- CH2 -- N/""/
Cl
I II I II I ~ ~ -""/o
OH 0 OH 0
0

Reiatii intre structure chimicii si activitatea antibiotidli a tetracicli-


nelor, Amplele cercetari efectuate 1n' seria tetraciclinelor, atit pentru sta-
bilirea structurii lor chimice, cit si pentru obtinerca prin biosinteza diri-
jata sau prin semisinteza a unor derivati mai stabili, mai solubili, mai
activi sau cu mai putine reactii adverse sint justificate de valoarea tera-
peutica a acestor antibiotice cu spectru larg. Numarul mare de derivati
obtinuti si cercetarea Ior sistematica au nerrnis stabilirea unor relatii
int~e structura chimica si activitatea antibacteriana, care merita a fi re-
tinute.
· Dupa cum rezulta chiar din formula generala a tetraciclinelor natu-
rale si a demetiltetraciclinelor, modiflcarile de substituenti survenite la
atomii de carbon 5, 6 si 7 nu au repercusiuni esentiale asupra activitatii
antibiotice; substituentii acestor atomi de carbon sint totusi foarte im-
portanti,
Prezenta grupei hidroxil la carbonul 5 (oxitetraclclina) determina o
activitate mai pronuntata asupra. B. plocianrc, fata de care alte tetraci-
cline sint mai putin active.
Mcdificarile de substituenti la carbonul () conduc la produsi cu ca-
litat! deosebite. Eliminarea grupei hidroxilice determina o stabllitate mai
mare a produsilor. Demetilarea conduce la compusi cu actiune prelungita,
fara vreo scadere a activitatii antibiotice (tetracicline retard). Inlocuirea
ambilor substituienti de la carbonul 6 cu o grupa metilenica determina o
activitato prelungita eyi o actiune mai puternica fata de germenii frecventi
in infectiile respiratorii (6-metilen-tetraciclinele). Eliminarea totala a
substituentilor de la acest atom de carbon conduce la produsi cu structure
simplificata, care pastreaza totusi activitatea antibiotica (Sanciclina, ni-
trociclina, amiciclina).
Prezcnta unui atom de halogen la carbonul 7 (clortetraciclina, brom-
tctraciclina, meclociclina) deterrnina o activitate antibacteriana mai in-
tensa asupra cocilor grarnpozltivi, dar sl o toxicitate mai pronuntata in
comparatie cu tetraciclinele la care nu exista substituenti la acest atom
de carbon. Introducerea unei grupe nitro sau a unei grupe dimetilaminice
la carbonul 7 nu a fost pcsibila decit la tetraciclinele de semisin teza re-
zistente in mediu acid, in special la 6-desoxitetradcline, 6-desoxi-6-deme-
ttl-tetracicllne si la 6-metilentetracicline, deoarece substitutia electrofila
pe ciclul aromatic decurge numai in mediu puternic acid, in care celelalte
tetracicline se descompun. Prezenta grupei nitro la carbonul 7 in struc-
tura tetraciclinelor nu deterrnina o activitate mai buna sau calitati deo-
sebite (nitrociclina), dar grupa dimctilaminica deterrnina o inten'sa ac-

149
tiune asupra stafilococilor rezistenti la alte tetracicline !?i o actiune pre-
lungita (minociclina).
Grefarea unor substituenti in alte pozitii pe ciclul aromatic (D) con-
duce la pierderea activitatii, o exceptie fiind insa amiciclina, care are ac-
tiuns comparabila cu a celorlalte tetracicline.
Substituirea grupei dimetilaminice de la carbonul 4 cu alte grupe sau
elimlnarea ei (desdimetilamino-tetracicline) deterrnina pierderea activitatii
in vivo derivatii raminjnd totusi activi in vitro. Cuaternizarea acestei
grupe nu are repercusiuni asupra actiunii.
Configuratia atomilor de carbon 4, 5 ~i 6 este esentiala, epimerizarea
la aceste nivele conducind la prcdusi mult mai putin activi sau total inac-
tivi.
Inlocuirea grupei carboxamidice cu grupe -C == N sau -CO-CH3
conduce la o scadere considerabila a actiunii antibacteriene, in timp ce
substituirea hidrogenilor grupei carboxamidice conduce la compusi foarte
activi, unii avind calitati deosebite (solubilitate sau specificitate in ac-
tiune). Toti derlvatii mentionati in grupa B a tetraciclinelor de semisin-
teza sint antibiotice foarte active, dintre acestea rolitetraciclina fiind cea
mai mult folosita in terapie.
Orice modificare a substituentilor de la ceilalti atomi de carbon, care,
stnt implicati in capacitatea tetraciclinelor de chelatare a metalelor, duce
la pierderea totala a activitatii antibacteriene, deoarece tocmai pe aceasta
capacitate de chelatare (in special a calciului si magneziului) se bazeaza
in buna parte actiunea acestor antibiotice.
Structura minima la care apare activitatea antibiotica ,,in vitro" co-
respunde 6-desoxi-6-demetil-4-desdimetil-aminotetraciclinei, in timp ce,
eel mai simplu derivat tetraeiclinic cu actiune antibiotica ,,in vivo" este
6-demetil-6-desoxi tetraciclina (sanciclina).

R
l OH R = H = 6-Desoxi-6-demetil-
~/V""-/'V 4-desdimetilamino-
I II I l/ Hll
0
tetrsciclina
~/~/'V""-
1 II I II C-NH2 R = - N(CH3)g = Sanciclina
OH 0 OH 0 II
0

I.3.13. Cloramfenicol

Cloramfenicolul D(-)treo-l-p-nitrofenil-2-didornoetiamido-1,3-propan-
diol a Iost izolat pentru prima dlaita din mediile de cultura
ale actinomicetei Streptomyces venezuelae (P. R. Burkholder, 1947), apoi
din culturile de S. lauetuiulae (H. E. Carter, 1948), S. phaechromogenes
var. chloromqceticus, S. omiyamensis etc.; se obtine astazi la scara in-
dustriala prin sinteza. Este mlcrocristalin, slab galbui, cu gust amar, p.t. ==-
149-1530, solubil 1/400 in apa, U!?Or solubil in alcool, acetona, acetat de
etil, putin solubil in cloroform si in eter, insolubil in acizi. Solutia apoasa

150
are reactie slab acida sau neutra [a]n - + 18,6 pina la -:t-21,5°(in alcool
absolut), -25,5° (in acetat de etil).
Pentru obtinerea prin blosinteza, culturile actinomicetei se fac in pro-
funzime pe diverse medii, in fermentatoare de capacitate mljloeie, preva-
zute cu agitatoare Speciale. Incubatia dureaza 3-6 zile, intre 23 ~i 27°.
Extractia se face cu eter etilic sau cu acetat de etil; dupa alta metoda,
antibioticul este mai intii adsorbit pe carbune activ !=Ji dupa aceea eluat
cu solventi organlci, Purificarea se face de obicei prin cromatografie pe
coloana de oxid de aluminiu. Solutia obtinuta prin eluare este evaporata
pina la sicitate ~i compusul rezultat este recristalizat din cloroform sau
dintr-un amestec de eter de petrol-eter etilic.
Structura chimica a aeestui antibiotic a fost stabllita prin reactii de
degradare ptna la compusi cunosouti ~i verificata prin sinteza (Q. R.
Bartz, 1948, M. C. Rebstock, 1949).
N01
I
~
I II
'V
•1
HO-CH 0
.I II Cloramfenicol
HC-NH-C-CHC11
I
CH10H

Hidroliza acida sau alcalina a cloramfenlcolului pune in libertate


acid dicloracetic (CHC12COOH) ~i o substanta cu caracter bazic C9H1204N2•
La acetilare cu agenti obisnuiti, aceasta baza Iormeaza un derivat triace-
tilat avind doua grupe 0-acetil ~i o grupa N-acetil, ceea ce denota pre-
zenta in molecula a doua functii hidroxilice si a unei functii aminice.
Aceeasi baza supusa la oxidare cu acid periodic (reactia L. Malaprade)
se descompune cu formare de p-nitrobenzaldehida, amoniac, aldehida
Iormica si acid formic (antibioticul ca atare nu reactioneaza cu acest oxi-
dant); se pune astfel in evidenta prezenta unei catene de trei atomi de
carbon, a unui ciclu aromatic !:ji a unei grupe nitre, precum ~i pozitia
acestei grupe pe ciclul aromatic.
Spectrul de absorbtie in U.V. al bazei rezultate prin degradare con-
firrna prezenta grupei nitro printr-o maxima la 280 'A specifica nitrode-
r-ivatilor aromatici. Hidrogenarea aceluiasi compus conduce la un ami-
nodorivat aromatic al carul spectru in U.V. are o maxima caracteristlca
la 240 'A. in mediu alcalin !:ji la 216 'A in mediu acid, reconfirmindu-se ast-
Iel..prezenta unui rest de nitrobenzen in rnolecula acestei haze, careia i
se poate atribui o formula de structura corespunzatoare 1-p-nitrofenil-2-
amino-1,3-propandiolului.

151
Prin acllarea acestei baze cu dicloracetat de metil (alti agenti deter-
mina inversiunea optica) a putut fi obtinut din nou antibioticul, grupa
dicloracetil blocind, cu cea mai mare probabilitate, functia aminica.
N02
I
#"'-...
I I
vI
CH-OH
I
CH-NH2
I
CH20H
1-p-Nitrofenil-2-ami-
no-1,3-propandiol
Pe de alta parte, reducerea cloramfenicolului, in conditii energice
conduce la p-aminofenilpropan, ceea ce demonstreaza ca cei trei atomi
de carbon Iorrneaza un lant normal.
H2N -<:>-CH2CH2CH3 1- (p-Aminofenil) -propan

Molecula antibioticului contine doi atomi de carbon asimetrici, ve-


cini f?i cu substituenti diferiti, In consecinta exista patru izomeri optic
activi (doua perechi de enantiomeri), care formeaza doi racemici: (±)
cloramfenicol forma ,,eritro" si (±) cloramfenicol forma ,,treo" (Iormele
eritro si treo sint in raport configurativ cu eritroza ~i treoza). Configura-
tiile color doi racemici definesc si apartenenta la seria L sau D, deoarece
( +) cloramfenicolul se incadreaza in seria L, iar (-) cloramfenicolul in
seria D.
N02 N02
I I
A A
I II I I
vI vI
HO-CH HC-OH
I
l'~ H -- C 0 -- CI:IC12

CTI2CffI
L( +) D(--)
~~~~~~-,/--~~~~~~~~---
Fonua eritro
:N02
I I
»<
I
:
11
II
#"'-.
I l
vI vI
HC-OH HO-CH
I I
Cl2CH-CO-HN --CH HC-NH-CO-CHC12,
I I
CH20H CH20H
L(+) D{-)
Fortna treo
152
Toti acesti izomeri au Iost obtinuti prin sinteza.
!n ceea ce priveste activitatea antibiotica, s-a observat ca D(-)treo-
cloramfenicolul este foarte activ, dar nicl L( + )eritrocloramfenkolul nu
este complet lipsit de actiune antibacteriana: acesti doi izomeri au ace-
easi configuratie la C' (atomul de carbon care are ca substituenti radi-
calul ari lic si grupa alcoolica secundara), Dimpotrrva, izomerul L( + )treo.
precum si D(-)eritro, care in mod practic sint lipsiti de orice actiune
antibiotica, au configuratie inversa la C1.
D(-)treo-cloramfenicolul este de aproximativ 50·---100 de ori mai ac-
tiv decit izornerul L( + )eritro, ceea ·ce dernonstr eaza ca de asemenea con-
celui de doilea centru de asimetr ie are un important rol in
determinaroa activitatii antibiotice. D(-)treocloramfenicolul este singu-
rul dintre cei patru izomeri optici care corespunde produsului natural si
este Iolosit ca medicament.
Pentru sinteza cloramfenieolului au fost descrise numeroase metode,
majoritatea brevetate, principala dificultate fiind separarea izomerilor
optici. Vor fi prezentate numai acelea, care prezinta interes din punct de
vedere al productiei industriale.
In metoda elaboral.a de M. L. Long si H. D. Troutman (1949) careia
i s-au adus unele modificar i, se porneste de la p-nitroacetofenona (I).
Prin bromurarea acestui campus In catena laterala (tratare cu brorn in
acid acetic glacial) se obtine to-brom-p-nitroacetofenona (bromura de
p-nitr ofenacil) (II). Acest derivat bromurat, in prezenta hexametilente-
traminei forrneaza o sare cuaternara de amoniu (III), care supusa la h i-
droliza in mediu acid conduce la co-amino-p-nitroacetofenona (IV) (reac-
tia Delepine). Dupa acetilarea grupei aminice (prin incalzlrc cu anhi-
drida acetica in exces, in prezenta acetatului de sodiu anhidru), compu-
sul (V) este supus la hidroximetilare, cu Iorrnaldehida in pr ezenta hidro-
gencarbonatului de sodiu sau a acetatului de sodiu, obtlnindu-se c-aceta-
mido-[3-hidroxi-p-nitropropiofenona (VI), compus care contine un atom de
carbon asimetric. Prin transformarea grupei carbonilice in grupa hidro-
xilica (reducere seleotiva cu izopropoxid de aluminiu in alcool izopro-
pilio anhidru, dupa metoda Meerwein--Ponndorf-Verley) se ajunge la
1-p-nitrofenil-2-acetamido-1,3-propandiol (VII), care contine un al doilea
atom de carbon asimetric (amestec de forme racemice treo si eritro, in
care forma treo predomina). Separarea racemicilor se face user prin re-
cristalizari fractionate din acetat de etil sau din cloroform, folosind di-
Ierenta de solubilitate in acesti solventi.
Dupa separare, racernicul treo (VII) este dezacetilat (prin Iierberc
in acid clorhidric 50/0) sl produsul rezultat este dedublat in cei doi enan-
tiomeri, cu ajutorul acidului ( +) tartric sau al acidului ( +) camfosulfo-
nic. Se obtine astfel D(-)treo-1-p-nitrofenil-2-amino-1,3-propandiolul
(VIII), care prin incalzire cu dicloracetat de metil conduce la D(-)treo-
clor amfenicol (IX).

153
N02 N01

Q
I I
A + Br1
~ #""- + (CH2)8N,
I II I II
vI vI Del epine
C=O C=O
-~
I I II I
CH3 CH1Br III C=O r<N~
I ~ ('N"\ Br9
CH2- N~N
N03 N01 N01
I I I
A + (CH3C0h0 A + CH2=0 A + Al(O-C3H7)s
I II I II I II ~
vI ~/ (NaHC03)
~
I
I
C=O C=O C=O 0
IV I v I VI I II
CH1NH1 CH2NH-C-CH3 *CH-NH-C-CH3
II I
0 CH10H
N01 N01 N01
I I I
A +H20 A +Cl2CH-COOCH3 A
111 --~ 111 I II
v ~~ v ~
I• I I
HO-CH 0 HO-CH HO-CH 0
VII I. II VIII I IX I II
HC-NH-C-CH3 HC-NH1 HC-NH-C-CHCls
I I I
CH20H CH20I-I CH20I-I
In aceasta schema de sinteza, metoda Meerwein-Ponndorf-Verley
prin care grupa cetonica este redusa in grupa hidroxilica (trecerea VI
in VII) nu da rezultate prea bune la nivel industrial, de aceea a fost in-
locuita prin metoda care Ioloseste ca agent reducator borohidrura de
sodiu (NaBH4), in mediu de alcool metilic apos, la temperatura camerei.
Desi nu se obtine decit 400;0 racemic treo, aceasta metoda este totusi
avantajoasa, deoarece racemicul eritro, rezultat in cantitati importante,
poate fi transformat in treo prin tratare cu clorura de tionil si nu con-
stituie un deseu de fabricatie.
p-Nitroacetofenona, materia prima necesara in aceasta sinteza, care
nu poate fi obtinuta prin nitrarea directa a acetofenonei (orientare in
pozitia meta) se poate obtine prin condensarea cloruri! de p-nitroben-
zoil cu etoximagneziu-malonatul de dietil in prezenta magneziului, ur-
rnata de hidroliza si decarboxilarea intermediarului rezultat, dar proce-
deul este laborios si neeconomic:
N01 N02 N02
I COOC1H6 I I
A I A + H20 »>.
I II + CH-Mg-OC2H5 ___,.., II ----~ I II
~/ 1 ~/cooc2H11 -2co•. -noc1H11 ~

I COOC2H6 I I I
C-Cl C-CH C-CH3
II II I !I
0 0 COOC1H6 0

154
Mai avantajos se poate ajunge la p-nitrcacetofenona pornind de la
etilbenzen (rezultat prin condensarea benzenului cu etena, in prezenta
unor catalizatori de tip Friedel-Crafts). La nitrarea acestui compus re-
zulta un amestec de mononitroderivati (450/0 izomer orto, 5-60;0 meta si
45-500;0 para), care pot fi separati prin distilare fractionata. Oxidarea
p-nitroetilbenzenului cu aer la 135-140°, in prezenta catalizatorilor
{€r203• Mn02 sau V205), conduce cu randamente bune la p-nitroacetofe-
nona:
N01 N02
I I
A +HN03 A Oxid A II
I II I II ------~I
vI vl vI
CH2 CH2 rc=O
I I !'9" I
CH3 CHa N01 N02 CH3

I HN01
+ -~111 A ~111
,,f\ ---
+jH10
v ~v
I I
HC-N=O C=N-OH
I l
. CH3 CH3
Transformarea p-nitroetilbenzenului in p-nitroacetofenona 'se poate
face si prin intermediul oximei corespunzatoare.
Se mai poate obtine in mod avantajos p-nitroacetofenona printr-o
schema de reactii care pornesc de la cumen:
N02
I
A
Ill ~
vI
H3C-C-O-O-H
I
CH3
N02 N01
I I

~
A
111 ~Ill
#""-
~/ -H:aO ~/
I I I
H3C-C-OH H3C-C

-1 I
CH3
II
CH2
J.
N01
oxidare

I I

-------~I #""-II
-CH1pH ~/
I
C=O
I
CH3

155
Dicloracetatul de metil, necesar in sinteza cloramfenicolului, poate fi
obtinut prin diverse metode: una dintre cele mai practice este dehaloge-
narea catalitica a tricloracetatului de metil (hidrogenarc la 70° in pre-
zenta paladiului):
+ H (Pd)
2 CHCl2
---~1
- HCl COOCH3

0 alta metoda foarte avantajoasa consta in reactia dintre cloral si


alcool metilic, in prezenta carbonatului de sodiu $i. a unor cantitati ca-
talitice de cianura de sodiu:

+Na2C03
--~
-HCl

CHC12
-----)-
~-
I o
c,,f --~!
+CHaOH CHCl2

"-c:::::N
- HC =N COOCH3

Metoda pentru obtinerea cloramfenicolului, elaborata de Ehrhart


(1953), dar careia de asemenea i-au fost aduse unele modiflcari, pornes-
te de la p-nitrobenzaldehida. Prin tratarea acestei aldehide aromatice cu
esterul metilic al acidului aminoacetic se obtine esterul metilic al )
trec-p-jp-nitrofenilj-serfnei: reducerea grupei carbometoxi in alcool pri-
mar cu borohidrura de sodiu (NaBH4), urmata de dicloracetilarea grupei
aminice cu dicloracetat de metil, conduce la (± )treo-cloramfenicol, care
se dedubleaza in cei doi enantiomeri prin metoda obisnuita, cu acid
( +) camfosulfonic:
N01
I

+I
CH2NH2

COOCH3
~Ill ,,f"v --~
+ NaBH,

I
HO-CH
I
HC-NH2
I
COOCH3

N02 N02
I n
A + CHCl2COOC:H3
--------~
#""-
I I
I I!
vI vI
HO-CH HO-CH 0
I I ll
HC-NH2 HC-NH-C-CHC12
i I
CH20H CH20H

156
Ulterior, acestei metode i s-au facut unele modificarl (Ehrhart, 1957),
care desi comports faze in plus, prezinta avantaje din punct de vedere
+
al randamentelor. Esterul metilic al ( )treo-1}-(p-nitrofenil)-serinei se
acileaza la grupa arnina cu ajutorul clorurii de dicloracetil, iar compusul
rezultat se transforms in hidrazida (tratare cu hidrat de hidrazina) si
apoi in azida corespunzatoare (tratare cu acid azotos). Prin reducerea
acestei azide cu borohidrura de sodiu (NaBH4) sau cu hidrura de litiu si
aluminiu (LiAlH4) se obtine (±) treo-cloramfenicolul, care de asemenea,
se dedubleaza in cei doi enantiomeri, pentru a se obtine D(-)treo-clor-
amfenicolul:
N02 K02
I I
A CHC12 A +H2N-NHz
I 11 +I ~ 111 --~
~/ C-Cl -HCl
v
I II
HO-CH 0 110-CH 0
I I II
HC-NH2 HC-NH-C-CHC12
I I
COOCH3 COOCH3

N02 N02 N02


I I I
~""' +HO-N=O A +H2 »-;
Ill ~ 111 --~ I II
vI vI vI
HO-CH 0 HO-CH 0 HO-CH 0
I II I II I I
HC-NH-C-CHC11 HC-NH-C-CHC12 HC-NH-C-CHC12
I I I
C-NH-NH2 C-N3 CH20H
II II
0 0

Clorura de dicloracetll necesara in aceasta sinteza se poate obtine


prin mai multe metode: una dintre cele mai practice este Incalzlrea la
fierbere a tricloretene] (autooxidare). Intermediar se formeaza probabil
un epoxid, care se Izomerizeaza:

Cloramfenicolul, in solutii diluate si la rece, este stabil la un pH


cuprins intre 1 si 9. Pentru identificarea sa se urmareste de obicei pune-
rea in evidenta a grupei nitre aromatice, a restului de dicloracetil si a
clorulul din rnolecula. Grupa nitro poate fi redusa in grupa amino (cu
zinc in mediu acid sau cu elorura stanoasa), care se poate diazota; sarea
de diazoniu rezultata, prin cuplare cu f3rnaftolul Iormeaza un compus

157
.azoie colorat in rosu. Reactia este Iolosita ~i pentru determinarea canti-
tativa prin metoda ~olorimetridi:

A
N01
I
A
NH2
l f=+'e
/~
+ II I +
II,._.,._.I ' ~
H
---~ HO-N=O
!LJ
N----- }'-T
I I
Nao-#~ A Nao-#V~
I II I II I I II I
+ -~/"'-.f ""--:7 vv
------7
I
HO-CH 0
I II
HC-NH-C-CHC12

CH20H

Acidul dicloracetic rezultat dupa hidroliza cloramfenicolului, trece


in acid glioxilic, care poate fi identificat prin reactia de condensare cu
Ienolul, cind rczulta o coloratie rosie:

CHC12 CH=O + 2C6H60H


I ~I
COOR -H10 COOR

OH
I
.e-. +NaOH
I II -~
v
~H-<:>-OH
COOH

Acidul glicoxilic poate fi de asemenea pus in evidenta prin reactia


de condensare cu rezorcinolul, cind rezulta o coloratie albastra-violeta,
care vireaza in rosu si apoi in portocaliu, cu fluorescenta, conform reac-
tiilor :

HOO()!-{
CH=()
I
COOH
+ 2.. I -----
~ - 2. H2.0 v~
HO~·
. ·.0
'.?'· ~.

I
COOH
~,.OH

+ 1/2 Oz ' .;, NaOH NaDfyO'f"l"a


~
COO Na

158
Unii autori (M. Pesez, 1951) dau o alta interpretare acestor reactii,
considerind formarea ca intermediar a Iactonei acidului 2,2' ,4,4'-tetra-
hidroxidifenilacetic, care in mediu alcalin trece tntr-o forma ehinoidica:
OH OH
I
I
A A
I II I I!
/V A/
HO HO I /,-~
CH=O
~ 1H-~=/-OH ~
I +<:>-OH O=C--0
COOH I
OH
ON a
I
#"-.
I II
A/
+ 1/2 0
-~
+NaOH
2

NaO I
C=
I
<=>
,= =0

O=C-0

Clorul poate fi pus in evidenta dupa mineralizare prin Incalzirea


cloramfenlcolului in solutie alcoolica de hidroxid de potasiu; la adaugare
de acid azotic ~i azotat de argint se formeaza un precipltat alb, cazeos,
de clorura de argint.
Pentru determinarea cantitativa a antibioticului au fost elaborate
diverse metode, dintre care mentionam:
- metoda acido-bazica in mediu neapos: prin hidroliza cloramfeni-
colului in prezenta aeldului clorhidri€ rezulta clorhidratul 1-p-nitrofe-
nil-2-amino-1,3-propandiolului, care se titreaza cu acid percloric, in pre-
zenta acetatului de mercur (pentru fixarea ionului de clorura) folosind
ca mediu de reactie acidul acetic ~i dioxanul, iar ca indicator crlstalul
violet;
- metoda nitrltometrica: prin reducerea prealabila a grupei nitro
(zinc ~i acid clorhidric) din molecula cloramfenicolului rezulta grupa
amino aromatics sub forma de clorhidrat, apoi se ef'ectueaza titrarea
cu azotit de sodiu, in prezenta bromurii de potasiu cu rol de catalizator
~i a tropeolinei 00 ca indicator;
- metoda bromo-bromatometrica: dupa reducerea prealabila a gru-
pei nitre in grupa aminica aromatica, la tratare cu un exces de solutie
KBr03 - KBr in mediu acid se Iormeaza dibromderivatul respectiv,
dupa care excesul de brornat-bromura se determina iodometric:

NH2
6
~
+ 2 Br2
-2HBr

- metoda colorimetrica: reactia de diazotare ~i cuplare (dupa prea-


labila reducere a grupei nitro), rnentionata pentru identificarea clor am-

159
fenlcolului, poate fi Iolosi ta pentru determinarea cantitativa colorime-
trica. Componente de cuplare pot fi f}-naftolul, asa cum a fost mentionat
sau N-(1-naftil)-etilendiamina;
- metoda argentometrica: se determina clorul total din molecule
prin metoda Volhard, dupa mineralizarea cloramfenicolului prin calci-
nare in prezenta carbonatului si hidroxidului de sodiu;
- metoda spectrof'otometrica: spectrul in U.V. al cloramfenicolului
prezinta o maxima la 278 nm si o minima la 237 nm E~~'S = 298.
Determinarea activitatii antibiotice se face microbiologic, prin me-
toda difuzimetrica, Iolosind ca germen test Bacillus subiilis, in raport cu
substanta etalon. Se mai pot folosi ca germeni test E. coli, Staph. aureus,
Salmonella tiphi etc. Trebuie sa aiba o activitate de eel putin 900 U.I./mg.
Cloramfenicolul este un antibiotic cu spectru larg: este foarte activ
asupra germenilor gramnegativi (Salmonella, Shiqella, Brucella, E. coli,
Haemoph. injiuerizae, H. pertussis, Klebsiella, Neisseria meningitidis,
N. gonorrhoeae etc.). rickettsiilor si virusurilor mari. Este de asemenea activ
asupra unor germeni grarnpozitivi Staph. aureus, Strept., Clostridium,
Corimebact: diphteriae, Bacillus anthracis etc.) spirochetelor si actino-
micetelor. Nu este activ asupra bacililor anaerobi, bacililor acldorezis-
tenti, virusurilor mici, protozoarelor si ciupercilor. Constituie terapia de
electie in febra tifoida si febrele paratifoide. Pe baza spectrului de acti-
vitate este indicat in toate infectiile cu germenii patogeni mentionati.
Rezistenta care apare la unele bacterii, in special fata de germenii gram-
negativi, in infectiile urinare, dupa tratamente repetate, se dezvolta in-
cet si poate avea loc printr-o enzirna specifica, cloramfenicolacetiltrans-
feraza. Produsele de inactivare sint derivatul monoacetilat la grupa alco-
olica secundara si derivatul diacetilat la ambele grupe alcoolice.
In mod obisnuit se administreaza pe cale orala, cite 500 mg la inter-
vale de 6 ore, doza zilnica uzuala fiind de 2 g pe zi. La copii dozele sint
reduse dupa virsta, in general adminlstrindu-se cite 50 mg/kg corp pe
zi, divizat in 4-6 prize la intervale de 4-6 ore. La administrare orala,
realizindu-se concentratii mari in intestin, are loc suprimarea florei nor-
male si hipovitaminoza B, ceea ce deterrnlna tulburari digestive, de aceea
pentru reinsamintarea tubului digestiv se recomanda vitamine din com-
plexul B si consumul de iaurt. In caz de Intoleranta gastrica, se poate
administra sub Iorma de supozitoare a 250 mg, in doze cu 250;0 mai mari
decit cele administrate pe cale orala. Durata tratamentului nu poate de-
pa~i 7-10 zile decit in cazuri exceptionale ~i sub atenta supraveghere
medicala. Tratamentele repetate sau prelungite pot produce discrazii
sanguine, enterite, tulburari dispeptice !?i reactii neurotoxice.
Eliminarea antibioticului se face la 5-6 ore dupa administrare, in
cea mai mare parte pe cale renala, fie ca atare, fie sub o forma inactiva,
conjugat cu acidul glucuronic. Aceasta conjugare are loc -Ia nivelul fica-
tului, sub actiunea unor enzime, absente la nou-nascuti, carora cloram-
fenicolul le produce tulburari grave, ireversibile (sindromul cenusiu sau
sindrom gray), care pot sa duca la sfirsit letal prin colaps circulator; de
aceea la sugari si la mamele care alapteaza este interzisa administrarea
sa.

160
Din cauza toxicitatii este contraindicat pentru tratamentul infectiilor-
banale, care pot fi combatute cu alte medicamente, precum si in profi-
Iaxia Infectiilor microbiene.

*
Gustul amar, solubilitatea redusa si in special toxicitatea sint cauze
care Iimiteaza folosirea cloramfenicolului, dar spectrul sau larg si activi-
tatea antibiotica puternica au stimulat studii aprofundate. Structura chi
mica relativ simpla si susceptibila de multe modificari a oferit posibili-
tatea obtinerli unui numar considerabil de derivati si compusi inruditi
~i totodata stabilirea unor relatii intre structura chimica si actiunea an-
tibacteriana.
- Irilocuirea grupei nitro cu alte grupe ca de exernplu: -OH, -OR,
-NH2, -NH-R, -N(R)2, -COOH, -COOR, -E:!ONH2, -C==:N, -SR,
alchilice, aromatice, heterociclice sau cu halogeni, conduce la compusi
inactivi sau mult mai putin activi decit cloramfenicolul. Au fost obtinuti
totusi compusl chiar mai activi decit cloramfenicolul, dar mai toxici, cum
sint Cetofenidolul, rezultat prin mlocuirea grupei nitro cu grupa acetil,
Teuenelul ~i Tiamfenicolul, in structura carora in locul grupei nitro au
fost grefate grupele sulfamoil si respectiv metilsulfonil:
CH3
I
C=O S01NH1 S02CH3
I I I
#""
v
I I!
A
l
vI
II
A
I
vI
II

I
HO-CH 0 HO-CH 0 HO-CH 0
I II I II I II
HC-NH-C-CHC11 HC-NH-C-CHC11 H C- NH -C-CHC11
I I I
CH10H CH10H CH10H
Cetofenicol (D.C.I.) Tevenel Tiamfenicol (D.C.I.)

- Schimbarea pozitiei grupei nitro pe nucleul aromatic determina


o reducere considerabila a activitatii,
- Derlvatii de substitutie cu diferite grope, in diverse pozitii pe nu-
cleul aromatic slnt complet inactivi.
- Inlocuirea nucleului benzenic cu alte nuclee (ciclopentil, ciclohe-
xil, naftil, chinolil, furil etc.), conduce de asemenea la compusi inactivi.
Exceptie fac urmatorii compusi care au actiune antibiotica, dar mult mai
mica decit a cloramfenicolului:
0
0ll
11
NH-C-CHC11 ~H-C-CHCi2
o.N-""s;-
I P I
~H-CH-CH,-OH
OH
0-
N \.==. CH-CH-CH~OH
I
QH
"-

- Reducerea grupei hidroxilice de la C1 determina o miesorare con-


siderabila a activitatii antibacteriene, in timp ce oxidarea aceleiasi grupe

11 - Chimie farmaceuttca 161


(transformare in grupa cetonica) conduce la Cloramienicona (Nicetina),
compus cu actiuns antifungica puternica (in special fata de eandida al-
bicans), dar Iipsit de activitate antibacteriana,
N02
I
»<:
v
' rr
I
C=O 0
I 11
CH-NH-C-CHC12
I
CH20H
Cloramf enicona

- Substituirea grupei dicloracetil cu orice alte grupe acil, aroil sau


cu r'adicali alchilici, ar ilici, heterociclici etc., duce la cornpusi cu activi-
tate mult mai mica, unii complet inactivi. Un singur atom de clor in radi-
calul acil reduce activitatea antibiotica la 400/o, in timp ce trei atomi de
clor in acelasi radical o reduce la 100/o. Prin inlocuirea atomilor de clor
eu alti halogen! sau cu alte grupe nu s-au obtinut rezultate mai bunc,
totusi merita sa fie mentionati Bromamfenicolul, care are aproximativ
800/o din activitatea cloramfenicolului si Azidamfenicolul, care are acti-
vitate ceva mai mica, dar este mai solubil in apa si forrneaza solutii neu-
tre, stabile in timp. Este folosit in special in oftalmologie (solutie 10/o).
N02 N02
I I
»-.
! II
»-:
I II
~/ ~/
I I
HO-CH 0 HO-CH 0
I II l II
HC-NH-C-CHBr2 HC-NH-C-CH3N3
I
CH20H CH20H
B romamfenicol
'
Azidamfenicol

- Prelungirea lantului de atomi de carbon este de asemenea iµ de-


trimen tul acti vi ta ti i.
- Eliminarea grupei --GH20H, reducerea, oxidarea sau eterificarea
el duce la compusi inactivi. Esterificarea: acestei grupe in special cu acizi
grasi superiori (palmitic, stearic etc.) aminoacizi sau aoizi .dicarboxilici,
conduce la derivati inactivi in vitro, dar activi in vivo, deoarece in· or-
ganism, prin hidrollza enzimatica, pun in Iibertate antibioticul ca atare.
Ester ii cloramf'enicolului pot fi impartit! in doua subgrupe:
- insolubili, dar lipsiti de gust amar (inconvenient major in pedia-
trie pentru cloramfenicol), care pot fi administrati in special la copii, sub
forma de suspensii, ernulsii etc.:
- hidrosolubili, care pot fi administrati parenteral.
Palmitatul de cloramfenicol. palmitoilcloramf enicol: prod us alb, one-
tuos, practic lipsit de gust sl de miros, p.t. = 86-94°, foarte putin solu-

162
bil in apa (1%0 la 28°)~ usor solubil in acetona ~i in cloroform, putin so:-
lubil in alcool. Se obtine prin tratarea antibioticului de baza cu clorura
de palrnitoil.

Se administreaza oral, sub forma de suspensie Indulcita sl aroma-


tizata. S-a observat ca resorbtia este direct proportionala cu viteza de hi-
droliza a esterului in mediu alcalin ~i este cu atit mai mare, cu cit mari-
mea partieulelor este mai mica. Pentru a se obtine o suspensie corespun-
zatoare, cu 0 resorbtie buna in organism, produsul trebuie sa fie amorf,
cu marimea particulelor cuprinsa intre 1-5 rnicroni sau cristalizat in
ace fine, cu lungimea de eel mult 10 microni. Polirnorfismul acestei sub-
stante este un factor important, care influenteaza in mod considerabil
viteza hidrolizei enzimatice si resorbtia antibioticului. Absorbtia este
mai lenta decit a cloramfenicolului, i~ schimb nivelul sanguin e~te mai
persistent. La adulti se administreaza 2 g pe zi in doze de 0,5 g la inter-
vale de 6 ore, iar la copii in doze de 0,50-1,5 g pe zi, corespunzatoare
cu virsta si greutatea corporala. Se asociaza de obicei cu vitamine din
com plexul B.
0 stabilitate mai mare a formei cristaline ~i o viteza de hidroliza
rnai mare, are palmitoilglicolatul de cloramfenicol, oare realizeaza con-
centratii serice mai ridicate. Se intrebuinteaza de asernenea, in special,
In pediatric.
Stearatul, precum sl stearoilglicolatul de cloramfenicol, realizeaza
concentratii Serice mai ridicate decit palmitatul si au aplicatii largi in
pediatrie. Se administreaza 2-3 g pe zi, in suspensie apoasa: de aseme-
nea se asociaza cu vitamine din complexul B.

*
Hemisuccinatul de cloramfenicol, hemisuccinoilcloramfenicol ( sare
de sodiu), este o pulbere microcristalina, foarte higroscopica, alba sau
alb-galbuie, fara miros ~i cu gust amar, greu solubila in alcool, usor so-
lubila in apa formind solutii cu pH =;= 6-7. Se obtine prin tratarea do-
ramfenicolului cu anhidrida succinica in mediu de dioxan si in prezenta
piridinei, dupa care urmeaza transf'ormarea in sare de sodiu. Prin · aceasta
rnetoda este tnsa posibila ~i esterificarea hidroxilului alcoolic secundar,
cu Iorrnarea 1,3-disuccinatului respectiv, in cantitati apreciabile. Pentru
obtinerea in exclusivitate a monoesterului se recurge la un alt procedeu,
bazat pe esterificarea 2-diclormetil-4-hidroximetil-5-(p-nitrofenil)-oxazo-
Ilnei, rezultata la tratarea 3-benzoilcloramfenicolului cu clorura de tionil

163
~i suceeslva eliberare a hidroxilului alcoolic primar prin hidroliza alca-
lina, Hidroxilul secundar fiind blocat, la tratare cu anhidrida succinica
are loc usor formarea esterului. Prin deschiderea nucleului oxazolinlc se
obtine hemisuecinatul de cloramfenicol neimpurificat cu diester:

NOt N02
I I
A A
I I I II
~/
I
vI
HO-CH 0 HC-0
I 11 I f>c-cHClt
HC-NH-C-CHC12 HC-N
I I
CH10-C-C1H5 CH20-C-C8H6
u II
0 0
Benzoilcloramf enicol

N01
I
#"'-
I II
~/
!
HO-CH 0
I II
HC-NH-C-CHC11
I
CH10-C-CH1CH1COOH
I
0
Hemisuccinat de cloramfenicol

Hernisuccinatul prezinta in vitro, numai IQo;0 din activitatea cloram-


Ienicolului, dar in organism, prin hidroliza enzimatica, pune in Iibertate
antibioticul de baza. Se adrninistreaza pe cale parenterala 0,50 g la inter-
val de 6 ore sau 1 g la 8 ore. Prezinta avantajul unui efect rapid, la doze
mult mai mici decit cele de cloramfenicol administrat pe cale orala. Se
foloseste in cazuri grave de infectii generalizate (Iebra tifoida, septice-
mii, pneumonii, meningite purulente etc.). Durata tratamentului. este
limitata la 10-15 zile. Solutiile se prepara la nevoie (produsul fiind con-
ditionat in flacoane, care contin echivalentul unui gram de cloramfeni-
col) prln dizolvare in apa distilata, ser fiziologic sau solutie de glucoza
50/o. Pentru perfuzie se foloseste solutia 5-100;1., iar pentru administrare
orala sau aerosoli, solutia 50;0 in ser fiziologic.
Asocierea cu sulfamide, streptomicina ~i mai ales cu rolitetraciclina
este favorabila. Nu este indicata asocierea cu pentcillna, deoarece s-a
observat antagonism in actiune ~i nici cu alte antibiotice cu toxicitate
mare.
Glicinatul de cloramfenicol (clorhidrat) fiind solubil In apa se ad-
ministreaza de asemenea parenteral. Produsul se conditioneaza in fla-
coane, care contin echivalentul a 0,50 g cloramfenicol.

164
Tiamfenicolul +
(D.C.I.), D( )treo-1-(metilsulfonilfenil)-2-dicloraceta-
mido-1,3-propandiol: este produsul corespunzator cloramfenicclului, la
care grupa nitro a fost substltuita cu o grupa CH3S02-, enantiomerul
folosit fiind D( + )treo ~i nu D(-)treo. Poate fi sintetizat .pornlnd de la
tioanisol, obtinut la rindul sau prin metilarea tiofenolului. Printr-o reac-
tie Friedel-Crafts se ajunge la p-metilmercaptoacetofenona, la care ca-
tena laterala azotata se construieste printr-o metoda asemanatoare ace-
leia indieata pentru sinteza cloramfenicolului. In ultima faza, grupa tio-
eter este oxidata cu ajutorul aoidului peracetic, in grupa sulfonil:

S-CHs S-CH3 S-CH3 S01CH3


I I I I
#""" A A + CH3CO-OOH A
Ill~ Ill~ Ill ~ I II
v vI v
I
'V
I
C=O HO-CH 0 HO-CH 0
I I II I !I
CH3 HC-NH-C-CHC11 HC-- NH-C-CHC12
I I
CH10H CH10H
Tiamf enicol

Are o resorbtie mai Ienta f?i activitate mai prelungita in comparatie


cu cloramfenicolul, este mai activ fata de Bordetella pertussis f?i Shigella
sonnei, dar mai putin activ fata de Salmonella, Proteus, E. coli etc. Se
administreaza oral, in doze de 1-1,5 g pe zi. Tratamentul de durata nu
determina tulburari gastrice.
0 forrna solublla, care se poate admlnistra pe cale paren-
terala, este Glicinatul de tiamfenicol (clorhidrat). Se obtine prin tratarea
ttarnfenlcolulut cu clorura de cloracetil si supunerea intermediarului for-
mat unei reactii Delepine:

A
I
v
S01CH3
I
U
+
--~
(CH1)11N~ QH3 A
I
vI
S02CH3
I
I!
J
HO-CH 0 HO-CH 0 Cle
I I\ I I
HC-NH-C-CHC12 HO-CH 0 HC-NH-C-CHC12
I I II N I
CH20-C-CH2Cl HC-NH-C-CHCl2 (( "! CHiO-C-CH1NH3
Ii Ee
0
I I l~"l 0
CH 0-C-CH-N......_....,N
2 II 2 <9
0

Glicinat de tiamfenicol
(clorhidrat)

. Poate fi administrat intramuscular sau intravenos, direct sau in per-


Iuzie 0,750-1,5 g in 24 de ore. Se poate administra si sub forma de ae-
rosoli. ·

ltl5
I.4. Anrimicorice

Medicamentele cu actiune fungistatidi sau Iungiclda utilizate in tra-


tamentul infectiilor cu ciuperci patogene se numesc antimicotice sa:u an-
tifungice. In aceasta grupa pot fi incadrate numeroase substante, cu· ori-
gini si structuri diferite, dar cele care pe linga actiunea antimlcotica au
~i actiune antibacteriana sint prezentate in cadrul antisepticelor (iodul,
unii acizi carboxlllct, unii fenoli, derivati chinolinici, coloranti etc.) si
nu mai sint mentionate aici.
Antlmicoticele cu spectru larg au de obicei toxicitate mai pronunta-
ta pentru organismul gazda ~i nu .pot fi administrate decit local, in mi-
cozele superficiale. Cele care pot fi utilizate atit pentru tratamentul lo-
cal, cit si general, in micozele profunde, au de obicei un spectru mai res-
trins, dar sint mai putin toxice. Ele au o electivitate mai mare de actiune
asupra ciupercilor patogene.

I.4.1. Substante de sinteza

Buclosamida (D.C.I.), N-butil-4-clorsalicilamida, substanta cristalina,


alba, p.t. == 90-92° (cloroform), insolubila in apa, solubila 1 :3 in alcool,
solubila in cloroform ~i in tetraclorura de carbon. Pentru sinteza se dia-
zoteaza acidul p-aminosalicilic · sl sarea de diazoniu formats · se supune
unei reaetii Sandmeyer. Acidul 4-clorsalicilic rezultat (p.t. = 215°, apa)
se esteriflea, in cataliza acida (H2SO 4) cu alcool butilic. Prin incalzirea
esterului butilic al acidulul 4-clprsali,cilic (p.f. == 140-,-145°/6 .mrn) in
prezenta n-butilaminei la 80°, timp de patru ore,. s~ obtlne Ni-butil-d-clor-
salicilamida, cu rdt = 720/o {H. Karger, 1956; Ruschig, 1960). Se purifica
prin recristallzart din cloroform:
COOR COOR COOR
!
A/OH +HO-N=O
--~
/V I OH
Sandmeyer )"'/OH
I I I II I I
vI (HCl) ~
le
{CuCl) vI
NH1 N==:N]Cl8 Cl
Acid p-aminosalicilic Add 4-clorsalicilic
0
ll
C-NH-CH2CH2CH2CH3
I OH
/V
I II
vI
Cl
Buclosamida

. ~ · Are actiune antimicotlca fata de genurile Microsporon, TrichOphyton,


Epuiermopliuto-i si unele tulpini de Candida (albicans si tropicalis].

166
Se administreaza extern, in epidermofitli, trtcofltii, onicomicoze, can-
didomicoze, sub forma de pulberi, solutii, unguente sau sprayuri, in con-
centratil de 100/o. Se poate asocia cu acidul salicilic (care Iavorlzeaza pa-
trunderea substantei in straturile profunde ale epidermei) si cu predni-
solonul (antiinflamator, antipruriginos !?i antialergic) in Buclosamida P.
Nu se poate aplica .pe mucoase si trebuie evitata expunerea la soare sau
la razele ultraviolete a zonei pe care s-a aplicat medicamentul, deoarece
da reactii de fotosensibilizare cu aparitia derrnitelor eritematoedematoase
si buloase.
Clotrimazolul (D.C.I.), Canesten, 1-(a,a.-difenil-o-clorbenzil)-imidazol.
Produs microcristalin, incolor, fara gust si fara mires, insolubil In apa,
solubil in alcool:
--N
I I
"-N/
I
C1H~-C-C6H5
I
f\.._c1
I 11
'V
Studiat de M. Plernpel (1969). produsul este activ fata de Candida,
Tricophyton, Epidermophyton, !Y.ticrosporum, Aspergillus, precum si fata
de Trichomonas f?i unii gerrneni grampozltivl (stafilococul auriu). ''Este
indicat in candidoza vaginala, tricomoniaza, dermatoze superficiale. Se
administreaza sub forma de comprimate vaginale (contin 0,1 g substanta
activa), crerna si solutie pentru uz extern, lQ/o.

I.4.2. Antibiotice antifungice


Nistatina (D.C.I.), Stamieisui, Mycostatin;: antibiotic cu strtrctura
polienica Izolat din mediile de cultura de Streptomuoes nourseu (E. · L.
Hazen, R. Brown, 1953). Este o pulbere cristalina, galbena, sau galbena-
cafenie, higroscopica, cu miros slab, caracterlstic, sensiblla la aer, lumi-
na ~i caldura, Nu are un punct de topire distinct. L~ :incalzire intre 60
~i 160° se descompune partial si aproape de 250° se topeste .cu totul. Este
foarte greu solubila in apa, putin solublla in alcool, .insolubila in cloro-
form ~i in eter. Solutia apoasa, obtinuta dupa filtrarea suspensiei 3()/0
are un pH cuprins intrc 6,5 si 8.
Nistatina are o structura glicoztdica, partea glucidica fiind 3,6-di-
desoxi-3-amino-D-manoza, numita ~,i . ,,micozamina", iar agliconul un
macrociclu .polienic (sass duble Iegaturi), cu o grupa lactonica, numit ,,~i~-
tatinolida". In structura agJiconulu,i' . au mai fost puse in evidenta .trei
grupe metil, opt grupe hidroxil alcoolice, o grupa cetonica ~i una carbo-

-167
xilica. Legatura intre nistatinolida ~i micozamina este ~r-glicozidica, la
carbonul 19 (C. N. Chong, R. W. Rickards, 1970 ~i E. Borowski, 1971).

,
Este stabila la un pH cuprins intre 2 si 9.
,

HO 0/\'0 ~rH~

OH~OH
Hicozamina

COOH
OH
N1s tatinolido

Nistatina este activa asupra ciupercilor patogene generatoare de mi-


ooze, in special Candida albicans, Blastomyces dermatitis si brasiliensis,
Coeddioides immitis, Cryptococcus neoformans si Hystoplasma capsu-
latum. Nu produce reactii secundare fiind practic lipsita de tox icitate.
Activitatea antifungica se exprima in unitati .internationale stabilite Iata
de Saccharomyces cereuisiae ca microorganism de testare. Un miligram
contine 3500 U.I.
Este indicata in tratamentul candidozei bucale si esofagiene la su-
gari, copii si adulti. Este de asemenea folosita in profilaxia infectiilor
fungice intestinale in cursul admlnistrarii antibioticelor cu spectru larg,
mai ales la gravide, lauze, debili, operati sau la cei care Iac tratamente
indelungate cu preparate cortizonice. Dupa admlnistrare ,pe cale orala
resorbtia antibioticului este neglijabila, de aceea nistatina nu este acti-
va in micozele generalizate profunde.
Se administreaza oral 1,5 Plil.-3 mil. U.I. pe zi (drajeuri a 500.000
U.I.). Pentru aplicatii locale se folosesc suspensii, ovule si unguente de
concentratii diferite. Are termen de valabilitate doi ani de la data fabri-
carii.
Amfotericina B. Arutibiotic macrolidopolienic izolat din mecliile de
cultura ale actinomicetei Streptornyces nodosus (1955), recoltata din Ve-
nezuela, de pe malurile rtului Orinoco. Produsul brut, obtinut initial,
este un amestec de amfoterfcina A ~i B, substante cu structuri chimice
foarte apropiate (prima este o tetraena in timp ce a doua este o heptaena)
1

din care ,prin intermediul unui complex insolubil pe care i1 forrneaza cu


clorura de calciu se izoleaza amfotericina B, mai interesanta din punct
de vedere terapeutic. Este microcrlstalina, galbena, practic insolubila in
apa la pH== 6-7, solubila in solutii acide la ,pH= 2 ~i alcaline la pH=
11. Denumirea antibioticului pune in evidenta caracterul sau amfoter .
La incalzire, in apropiere de 170° se descompune.
Constitutia chimica a amfotericinei B, deterrninata de E. Borowski
(1965-1970) ~i W. Mechlinski (1970), este de natura glicozidica, partea
glucidica fiind ca si in cazul nistatinei, micozamina. Agliconul este un ma-
crociclu polienic cu sapte duble Iegaturi conjugate, o grupa lactonica, trei
radicali metil, opt grupe hidroxil alcoolice, o grupa carboxilica ~i o punte

168
eterica (C13-C17). Legatura intre aglicon ~i micozamina este {i-glicozidica
si a fost stabilita la carbonul 19:

Este activa Iata de Blastomyces dermatitidis, diferite specli de Can-


dida, Cryptococlcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Coccidioides
immitis, Aspergillus fumigatus, difertte specii de Rhizopus, Sporotrichum
schenckii. Inactiva fata de bacterii si virusuri.
Nu trebuie sa alba o activitate mai mica de 750 y antibiotic pe mg.
Standardul international de referinta contine 940 U.I./mg. (0 unitate in-
ternationala este egala cu 1,064 y substanta).
Se adrninistreaza intravenos (perfuzie Ienta) solutia 0,010;0, obtinuta
prin dizolvarea antibioticului in ser glucozat 50/o (nu este posibila dizol-
varea in ser fiziologic, deoarece in prezenta clorurii de sodiu precipita).
Nefrotoxicitatea pronuntata, precum l?i alte efecte secundare limi-
teaza Iolosirea antibioticului numai in cazuri extreme, in micozele gra-
ve, atunci cind alte medicamente antimicotice au devenit inutile si im-
pune supraveghere medicala in tot timpul tratamentului.
Solutia 30;0 poate fi utilizata sub Iorma de lotiune.
Griseofulvina. Izolata initial de A. E. Oxford, H, Raistrick si P. Si-
monart (1939) din miceliile culturilor de Penicillium griseofulvum si mai
tirziu din ale altor specii de Penicillium ca P. urticae l?i P. patulum, gri-
seofulvina se extrage astazi la nivel industrial din miceliile culturilor de
P. patulum, care stnt mai productive. Extractia se face cu eter. Extrac-
tul eteric se evapora pina la uscare si reziduul se reia cu benzen fier-
binte. La racire se depun produsele azotate sl din solutia rnuma se izoleaza
antibioticul, care se purifica apoi prin recristalizari din alcool, Este o sub-
stanta microcristalina, alba, sau alb-galbuie, p.t. ==- 217-222°, [a]D=
+ 354 pina la + 364°, solubila in cloroform, greu solubila in alcool si in
acetona, foarte greu solubila in apa.
Structura chimica a griseofulvinei (J. F. Grove, 1952) are la baza un
sistem triciclic spiranic numit ,,grisan" ~i corespunde 7-clor-4,6,2'-trime-
toxi-6' -metilgris-2'-en-3,4' -dionei. Ea a fost stabllita pe baza comporta-
rllor chirnice ale antibioticului ~i a unor reactii de degradare pina la
compusi cunoscuti.

169
· 'Prin hidroliza cu acizi diluati, avind lee scindarea eterului enolic, se
obtine un compus cu proprietati acide, acidul griseofulvic, Alchilarea
acidului griseofulvic cu diazometan reface griseofulvina, alaturi de care
rezulta si mid can ti ta ti de izogriseofulvina:

Cl
Gr.1seoful v·1 na1 Acid qriseofulv.ic

Izomerul griseofulvinei poate rezulta sl direct, la tratarea antibio-


ticului cu acid p-toluensulf'onic in metanol:

I 0

l!>'\'.J--
(
0r: l!
OCH3

\ v r : 3
"Iz seofulvino
La incalzirea griseofulvinei in solutis met.anol ica de metoxid de so-
diu 2N rezulta 3-hidroxi-5-metoxitoluen (monometileterul orcinolului} si
concomitent acid 3-clor-4,6-dimetoxfsaliciUc. Reactia pune in evidenta
prezenta in molecula a inelului carbociclic C, precum sl a inelului aro-
matic A si precizeaza substituentii 9j pozitiile lor pe cele doua inele.
Acela9i derivat al acidului salicilic se · obtine 9i · daca se supuri·e aci-
dul griseofulvic la degradari succesive, cu · perhidrol in mediu alcalin,
permanganat de potasiu 9i periodat de sodiu, ceea ce confirms pozltiile
substituentilor pe ciclul aromatic A.
0
H3CO 11
I C-OH
A/
IAI\
/~
H3CO I OH
Cl
3-Hidroxi-5-metoxitoluen Acid 3-clor-4,6-dimetoxi-
salicillc

17.0
Prin reducerea griseofulvinei cu bcrohidrura de sodiu are loc hi-
drogenarea uneia dintre cele doua grupe carbonilice si anume aceea de
pe ciclul C; rezulta griseofulvolul.
La oxidarea antibioticului cu acid cromic se obtine, printre alti pro-
dusi si 3-metoxi-2,5-toluchinona. Reactiile confirma pozltiile substituen-
tilor pe ciclul e.

~OH 0=9=0
CH3 . CH3
Griseofulvol 3-Metoxi- 2,5-toluc.hinona
La incalzirea gliseofulvinei in solutie metanolica de amoniac rezul-
ta griseofulvamina:

CH3
Griseotu l vcnnnn

Dator ita grupel carbonilice a inelului €, griseofulvina formeaza cu


hidroxilamina o monooxima. De asemenea cu 2,4-dinitrofenilhidrazina
Iormeaza monohidrazona corespunzatoare. Din cauza unor impedimente
sterice grupa carbonilica a inelului B nu ia parte la aceste reactii.

OCH3 N02 ..

\
l ;y-
~N-OH
>\D=N -NH-b-N02
l CH3 CH3
Oxima griseofutvinei 2 ,4-0.1nitrof eni lhidro zona qr is eoful v 1ne1

Prezenta grupelor carbonilice a fost confirmata si prin spectre in LR.


fo molecula au fost puse in evldenta doua centre de asimetrie (C2
~i C6') ~i au putut fi separati stereoizomerii posibili. S-a constatat ca
171
numai izomerul dextrogir are activitate antlmlcotica ~i corespunde gri-
seofulvinei naturale.
Configuratia absoluta a fost determinata prin metoda razelor X.
Sinteza antibioticului, care nu are deocamdata decit o valoare teo-
retica, a fost efectuata pe mai multe cai (A. C. Day, 1961; A. Brossi, 1962;
D. Taub, 1963) dintre care doua vor fi mentionate.
Oxidarea 3-clor-2,4' -dihidroxi-2',4,6-trimetoxi-6' -metilbenzofenonei
cu hexacianoferat III de potasiu (Iericianura de potasiu) in mediu alca-
lin, a condus la 5' ,6' -dehidrogriseofulvina, prin a carei hidrogenare selecti-
va (dubla legatura 5' -6') in prezenta unui catalizator de carbune-pala-
diu, intr-un solvent nehidroxilic, s-a obtinut griseofulvina racemica:

s'/-Dehidrogri se of utv in a
Aditia 7-clor-4,6-dimetoxicumaran-3-onei la propenil-2-metoxietinil-
cetona, in prezenta t-butoxidului de potasiu (dubla aditie Michael), a con-
dus de asemenea la griseofulvina racemica, prin a carei dedublare s-a
obtinut antibioticul, identic cu produsul natural:

n
...)

Biogeneza griseofulvinei a fost insistent studiata. si au. putut fi deo-


sebite mai multe trepte intermediare. Introducerea ionului de acetat,
marcat cu 14C, in mediul de cultura al ciupercii, a aratat ca scheletul mo-

172
Iecular este format din sapte asemenea grupe, care unite intre ele for-
rneaza intermediar un acid poli-f-cetometilenic:

Condensarea interna a acestui intermediar, urmata de reactii de


clorurare ~i de metilare, a condus Ia ideea formarii in mediul de cultura
a derivatului de benzofenona prin a carui oxidare se ajunge la 5',6' -di-
hidrogriseofulvlna ~i apoi, prin reducere, la .griseofulvina, asa cum s-a
aratat in prima metoda de sinteza. Izolarea intermediarilor mentionati
din mediul de fermentatie de P. patulum a confirmat aceasta ipoteza.
Griseofulvina are aetiune specifica asupra dermatofitllor din genu-
rile Microsporum, Epidermophyton sl Trichophyton ~i este folosita Im-
potriva micozelor pielii. unghiilor ~i pielii capulul, Se administreaza oral
0,5-1 g pe zi, in 3-4 prize. La copii se administreaza 0,125-0,250 g pe
zi. Pentru o buna resorbtie substanta trebuie sa fie microcristalina (Gri-
seofulvina M) ~i anume, diametrul particulelor trebuie sa fie de eel mult
5 µm. F.R.IX nu admite decit rare partieule cu diametrul pina la
30 µrn.
Este foarte bine tolerata in majoritatea cazurilor, totusi nu se reco-
manda ferneilor gravide, mai ales in primul trimestru, Produce uneori
cefalee, greata, urticarie, simptome care dispar in .general la diminuarea
dozei sau la intreruperea medicatiei, In timpul tratamentului stnt inter-
zise bauturile alcoolice, care potenteaza efectul depresiv.
Griseofulvina este putin activa asupra bacteriilor sl fara actiune fata
de Candida albicans.

I.5. Medicamente antituberculoase


Una dintre afectiunile cele mai raspindite in omenire, tuberculoza,
a existat din cele rnai vechi timpuri. Ca afectiune de masa, ea ~i-a facut
aparitia atunci cind oamenii au inceput sa traiasca in grupuri sociale
compacte, raspindlrea ei fiind un rezultat al mediului sl al relatiilor din
cadrul diferitelor orindulri sociale. In documentele ramase din antichi-
tate se gasesc descrieri mai mult sau mai putin intemeiate ale diferitelor
aspecte de manifestare ale acestei boli. Anticii credeau in transmiterea
ereditara, banuiau caracterul ei contagios (fapt confirmat de-abia in a
doua [umatate a sec. al XIX-lea) l?i observasera Incidents crescuta la
persoanele intre 18 l?i 25 de ani. Romani! ii cunosteau simptomatologia

173
~i practicau, pen tru rnar-irea rezistentei organismului, gimnastica, bane
!?i masajul.
Tratamentul tuberculozei a fost intotdeauna dependent de mijloacele
de investigatle de care dispunea medicina in timpul respectiv pentru a
sesiza inceputul si evolutia ei, precum si de factorii care o favorizeaza
si in mod deosebit, a fost legat de progresele tehnice ale fizicii, chimiei
si biologiei. Inca in timpurile cele mai vechi, sub o forrna sau a1ta au
fost incercate cele mai diferite remedii, care reprezentau o terapie rudi-
mentara. Se foloseau preparate foarte variate care aveau la baza saruni
de calciu, fier, arsen, fosfor, sulf, mercur etc. in forme de administrare di-
ferite. Atit in evul mediu cit sl dupa aceea nu s-a adaugat nimic in acest
dorneniu, contlnuindu-se o medicatie empirlca cu diferite preparate. Abia
in secolul al XIX-lea, cele mai multe din formulele magice ale alchimiei
medievale, de a carer ineficacitate lumea s-a convins incetul cu incetul,
au fost abandonate.
Descoperirea agentului patogen, Mycobacterium tuberculosis (R.
Koch, 1882), bacterie acido-rezistenta Inrudita indeaproape cu bacilul le-
prei (G. H. Hansen, 1874) a Iacut posibila explicarea unor probleme ne-
Iamurlte pina atunci, .in ceea ce priveste 'infectia, · transmiterea, meca-
nismul de perslstenta latenta a infectiel, -reinfectille etc. Avind o eve-
lutie deosebita de aceea a Infectiilor bacteriene obisnuite, Iuind de cele
mai multe ori un caracter cronic, tuberculoza a fost considerata 0 boala
incurabila, Dificultatile intimpinate in tratamentul ei au fost explicate,
atit prin natura specifica a agentului patogen, ci't sl prin complexitatea
leziunilor la care da nastere. Au fost incercate diferite seruri si nume-
roase preparate cu saru;i de cupru, platina, aluminiu, bariu, .ceriu si in
special cu saruri de aur, care daca ',,in vitro" aveau o oarecare actlvitate
,,in vivo" se dovedeau, fie inactive, fie prea toxice. Fiind socotita o boala
grava, incurabila, larg raspindita, ea crea bolnavilor o mentalitate spe-
cifica si orice incercare Ei unui nou tratament era primlta cu mari speran-
te. Progrese deosebite au fast realizate in profilaxia tuberculozei, prin-
tr-o imunizare activa a organismului cu ajutorul vaccinului B:C.G. (A.
Calmette-C, Guerin), preparat dintr-o tulpina atenuata de bacil Koch.
De asemenea, au fost realizate progrese in diagnoza timpurie a maladiei
prln reactia biologica fata de tuberculina - cutireactia von Pirquet - cit
sl prin aplicarea metodelor radiologice care permit examinarea unui nu-
mar mare de persoane. '
Daca plna in 1943-1944 nu se putea vorbi ·de un tratament specific·
in tuberculoza, formele de tratament si medicatia Ioloslta mergind de
la empirism pina la experimentarea clinics sl de laborator, cele mai mari
progrese au fost Iacute in ultimul timp prin descoperlrea ~i folosirea me-
dicamentelor antituberculoase. Este de mare importanta diagnoza tim-
purie, care sa permita instituirea unui tratament rapid .~i eficient, in faza
incipienta a bolii. Medicamentele cu eficienta in chimioterapia infectlllor
provocate de bacteriile acido-rezistente cuprind un grup foarte variat
de agenti terapeutici, de la compusi organici relativ simpli, obtinuti prin
sinteza, ptna la antibiotice. Efectele agentilor chimici asupra cresterll
bacilului Koch pot fi studiate ,,in vitro", in· felul acesta putind :fi triate
un mare numar dintre substantele chimioterapice propuse. Valoarea da-
telor obtinute ,,in vitro" este tnsa limitata, deoarece verificarea clinica

174
prezirita dificultati, care depasesc cu mult pe cele intllnite in tratamentul
altor boli infcctioase. Caracterul cronic, evolutia leziunilor netratate s.i
aparitia germenilor rezistenti, complies studiul clinic al efectelor chimio-
terapicelor asupra evolutiei bolii.
Numarul si varietatea medicamentelor intrebuintate astazi in trata-
mentul tuberculozei a creat necesitatea unei clasificari, care poate fi fa-
cuta dupa diverse criterii: provenienta, eficienta etc.
Dupa provenienta se pot imparti in produse naturalc, in care sint
incluse majoritatea antibioticelor (streptomicina, viomicina etc.), produse
de semisinteza (rifampicina) si chimioteraplce de sinteza (izoniazida, PAS-
ul, etionamida etc.). Deosebirea este Insa foarte relativa deoarece antibio-
ticele sint si ele substante chimice ca si chlmioterapicele sl multe dintre
ele au fost obtinute si prin sinteza.
Dupa eficienta se impart in tuberculostatlce majore, in care intra
izoniazida, streptomicina si acidul p-aminosallcillc si minore in care sint
cuprinse toate celelalte. Deosebirea este sl aici foarte relativa, deoarece
medicamente ca etionamida sau cicloserina, care sint considerate tuber-
culostatice minore sint rnai active decit PAS-ul, care este clasificat prin-
tre cele majore.
Dupa modul cum sint iolosite in diverse scheme de tratament, mai
corect este ca tuberculostaticele majore sa fie numite clasice sau de bazii,
in timp ce cele minore, mai noi, sa fie numite de rezeruii, acestea fiind
utilizate in cazul in care cele de baza au devenit ineficiente. Tubcrcu-
lostaticele de rezerva mai sint numite sl de releu, in sensul ca sint fo-
losite intr-un tratament de legatura, dupa ce tratamentul initial cu cele
de baza a devenit inutil, dar nici aceasta denumire nu pare prea corocta,
etionarnida, cicloserina etc., fiind intrebuintate din ce in ce mai mult in
cadrul schemelor de tratament initial.
Dupa valoarea terapeutica ele pot fi clasificate in trei categorii:
- tuberculostatice cu efi.cacitate rldicata sau de categoria I-a, in
care sint cuprinse izoniazida, streptomicina si etionamida;
- tuberculostatice cu eficacitate mijlocie sau de categoria II-a, in
care sint grupate acidul p-aminosalicilic, cicloserina si pirazinamida;
- tuberculostatice cu eficacitate redusa sau de categoria III-a, din-
tre care mentionam tioacetamida, viomicina, neomicina, tetraciclinele etc.
Datcri ta aeestor medicamente, tuberculoza nu mai este socotita as-
tazi o boala incurabila, totusi, descoperirea unor substante si mai active
este o problems actuala, chiar daca o terapie asociata ofera avantaje de
necontestat pentru tratarea Iormelor rezistente. Un regim igieno-dietetic
ests obligatoriu si un tratament chirurgical specific in anumite cazuri
€Ste de neevitat.
Acidul p-aminosalicilic, PAS: compus cristalln, alb-galbui sau cenu-
siu, cu gust acru, p.t. = 142-143° (desc.), greu solubil in apa, solubil in
alcool, greu solubil in eter si in cloroform. Clorhidratul are p.t. = 228°.
Acidul p-amlnosalicllic prezinta un deosebit interes terapeutic si se
poate obtine prin foarte multe metode, dintre care mcntionam nurnai pe
cele care se aplica la scara Industriala.

175
Pornind de la m-aminofenol, printr-o reaotie de carboxilare Kolbe-
Schmitt:
COOH
I
,A-oH +C02 A-oH
111 -~ I II
'~/ G-~8 At. '~/
l I
NH2 NH2
m -Aminofenol P.A.S.

Se incalzeste tirnp de 6 ore m-aminofenolul in prezenta uner solutii


apoase de hidrogencarbonat de sodiu sau de potasiu, la 110-125° si
6-8 at; din solutia alcalina rezultata, dupa decolorare cu carbune animal
~i acidulare cu acid clorhidric pina la pH 3-5, se separa acidul p-ami-
nosalicilic. Daca se lucreaza cu hidrogencarbonat de potasiu, randamentul
poate ajunge pina la 70-800;0 si metoda este considerata ca fiind cea mai
avantajoasa din punct de vedere industrial.
Pornind de la p-nitrotoluen, prin sulfonare, se obtine acidul 2-metil-
5-nitrobenzensulfonic; dupa oxidarea radicalului metil si reducerea gru-
pei nitre, produsul rezultat este supus la topire alcalina, grupa sulfonica
fiin d inlocui ta cu cea f enolica:
CH8 CH8 COOH
I I I
+ H2SO, A/S08H A/S08H +3H1
A O:xidare
I II -~ I II -~ I I!
'

~
'V 'V ~/
I I I
N02 N011 N01
COOR COOH
I I OH
A/S03H +KOH A/ Acid
~ I ll -~ I I p- aminosalicilic
~/
I
300°
vI
NH2 NH1

Pornind tot de la p-nitrotoluen se obtine de asemenea acid p-amino-


salicilic urrnind o schema dif erita:

CH3 CH3 COOH


I I Cl I Cl
/A + c11
~
A/ Oxidate
-~ A/ Ca(OH)1
-~
I !I I I I II
vI vI vI
N02 N02 N01

COOH COOH
I I OH
A/OH + H1 A/
~ I II ~ I H
vI vI
N01 NH1

176
Produsul se poate identifica prin reactia cu clorura de fier (III),.
cind trebuie sa apara o coloratie rosie-violeta si prin reactia de diazotare
!iii cuplare cu ~naftolul, cind apare un precipitat si o coloratie rosie.
Dozarea se poate face in mediu hidroalcoolic, cu o solutie de hidro--
xid de sodiu 0,1 N, in prezenta rosului de fenol ca indicator sau in me-
diu de acetona, cu o solutie de hidroxid de potasiu in metanol anhidru,
in prezenta albastrului de timol. Se pot aplica ~i alte metode: bromo-
bromatometrice, argentometrice, colorimetrice etc.
Acidul p-amlnosalicilic este intrebulntat in terapeutica sub Iorrna
de sare de sodiu, care se obtine prin tratarea acidului cu hidrogencar-
bonat de sodiu. Sarea sodica este o pulbere cristalina, alba sau alba-
galbuie, fara miros, cu gust dulceag-sarat. La aer si lumina se coloreaza.
Cristalizeaza cu doua molecule de apa. p-Aminosalicilatul de sodiu este
foarte solubil in apa (1/1,7) formind solutii neutre.
COONa
I OH
/V
I II · 2H20
~/
I
NH1
Se poate titra bromatometric sau cu o solutie de acid percloric in
dioxan, Iolosind ca mediu de reactie metanolul anhidru, in prezenta al-
bastrului de timol.
Acidul p-aminosalicilic este unul dintre cele mai valoroase medica-
mente intrebulntate in tratamentul tuberculozei, fiind eficient in tuber-
culoza pulmonara, renala, gastrointestinala si laringiana.
Rezistenta bacilului tuberculos se instaleaza mai lent decit la alte
produse ~i asocierea sa cu streptomicina si cu hidrazida acidulul izonico-
tinic sporeste mult eficacitatea.
Se administreaza oral, 15-20 g pe zi, in doze fractionate, timp de
mai multe luni, asociat cu hidrogencarbonat de sodiu pentru a nu pro-
duce hiperaciditate. Aeeasta doza asigura o concentratie sanguina de
0,04 g%0, care este dubla fata de doza minima necesara,
Se administreaza si in perfuzii intravenoase sub atenta supraveghere.
Eliminarea urinara este rapida.
Solutia 100;0 poate fi intrebuintata in tratamente locale, in pulveri-
zari, aerosoli etc.
Solutiile se prepara aseptic; ele nu pot fi sterilizate prin incalzire,
deoarece, asa cums-a mai aratat, acidul p-aminosalicillc se decarboxileaza
cu formare de m-aminofenol:
COOH
~OH ~OH
Ill ~Ill
vI vI
NH11 NH1
Medicamentul trebuie administrat cu prudenta deoarece dozele sint
deosebit de mari ~i unii bolnavi il suporta destul de greu; poate produce
0 iritare a tractului gastrointestinal cu greata, varsaturi ~i diaree; se

12 - Chimie farmaceutica 177


observa uneori ~i o iritare renala. .Sarea de sodiu este mult mai bine su-
portata.
La administrare in perfuzie poate produce lipotimie $i iritatii endo-
venoase, care ~nsa dispar la intreruperea tratamentului.
La administrare or ala, absorbtia este variabila chiar la acelasi bolnav.
Difuzarea acidului p-amlnosalicilic nu este atit de buna ca a hidrazidei
acidului izonicotinic, dar la administrare intravenoasa patrunde chiar in
pleura si in meninge. Actiunea sa asupra bacteriilor intracelulare este
m ai redusa decit asupra celor extracelulare.
PAS-ul se leaga de proteinele din singe in proportie de 50-700/o, de
unde apare necesitatea unor cantitati mari comparativ cu rezultatele ob-
tinute ,,in vitro".
Produsii de metabolizare, N-acetil-PAS-ul si acidul 2-hidroxi-4-ami-
nohipuric, nu au efecte tuberculostatice sl la determinarea cantitatii de
acid p-aminosalicilic din singe, acestia trebuie scazuti din valoarea totala
a produsului.
0
II
COOH C-NH- CH1COOH
I OH I OH
A/ A/
I II I II
'V 'V
I I
NH-CO-CH3 NH2
N-Acetil-PAS Acid 2 -hidroxi-
4- aminohipuric

N-Acetil-PAS-ul se Iormeaza la nivelul ficatului si rinichilor, iar


acidul 2-hidroxi-4-aminohipuric mai ales in rlnichi.
In urina se gaseste cca. 30-600/o din cantitatea administrata sub
Iorma libera, 190/o sub Iorma de derivat N-acetilat !?i 19D/0 sub forma
de derivat al acidului hipuric. 0 mica parte se elimina prin fecale.
Actlvitatea acidului p-aminosallcilie este speciflca in · tuberculoza
umana, dar s-a observat ca acidul p-aminobenzoic ii poate anula actiu-
nea. Concentratiile de acid p-aminobenzoic gaslte in mod normal in or-
ganism se pare ca sint insuficiente pentru a-i influenta activitatea, ·1nsa
alimentatia bogata in biotina si metionina poate fi antagonista. Mecanis-
mul de actiune al acidului p-aminosalicilic a fost lamurit pe baza acestei
constatari demonstrate si experimental. Se stie ca prezenta acidului p-
aminobenzoic este necesara pentru producerea acidului folic, factor de
crestere pentru microorganisme. Acidul p-aminosalicilic inlocuind acidul
p-aminobenzoic, conform legii de actiune a maselor, in biosinteza aci-
dului folic, Iormeaza un compus analog acestuia care nu poate, prelua
insa $i functiile sale fiziologice.

178
Aeidul folic, impreuna cu acidul folinic, formeaza coenzima F, care
are importantul rol de· a favoriza formarea acizilor aminati in organism,
determlnind combinarea Ior plna la acizl nucleici.. Dada· se obtlne o coen-
zima F deosebita de cea naturala, conform reactiei de rnai [os, ea nu-si
mai poate indeplini rolul in formarea aminoacizilor ~i apoi a acizilor nu-
cleicl: in aceste eonditii metabolismul normal este inhibat, celula bacte-
riana nu se mai multiplica, se Iizeaza si moare.

COOH OH

O 1 ·
OH -1
H2 N~N
N~L·I NJCH=NQ-f
,
N ..-
-
~.

COOH'
I
o~
COOH

+ H1N-C H- C H2C H): 0 0 ~l. · -···,,.,~


- H20

OH O COOH

N~N:r_
LI
I
CH ~II
7NH-\_)r-C-NH-~H.
'--JI
I

.rH
HI N ~ N·
.
N /,:
OH
'- 2
I
CH7
I
COOH

F ormtlare
----4-

Rezistenta se dezvolta probabil ca ~i in alte cazuri, atunci clnd bac-


teriile s-au obisnuit cu acest produs nefiziologic si practic ea se instaleaza
mai greu deett in cazul tratamentului cu alte medicamente tuberculosta-
tice,
*
Dintre medicamentele cu actiune asupra tulpinilor virulente de My-
cobacterium tuberculosis mai mentionam tiosemicarbazonele aldehidelor
aromatice.

17~
Medicamentele din aceasta clasa au fost introduse in terapeutica in
1946 de catre G. Domagk ~i R. Behnisch, care in acelasi tirnp cu N. P.
Buu-Hol, au remarcat activitatea lor tuberculostatlea. Acestl cercetatori
studiind unele sulfamide cu activitate tuberculostatica din grupa tiazolilor
~i mai ales a tiadiazolilor au gindit ca este normal sa-~i extinda lucrarile
si asupra tiosemicarbazonelor, care pot fi considerate ca precursori ai
nucleului tiadiazolic, deoarece acesta se poate obtine prin simpla dehi-
drogenare a tiosemicarbazonelor:

Din aceasta serie a tiosemicarbazonelor, foarte multi produsi s-au


aratat a fi deosebit de activi, dar intrebuintarea lor nu s-a putut extinde
din cauza toxicitatii:

CH=N-NH-C-NH2 - NH-CO-CH8 T.B1, Tioacetazona


I II
A s - OCH8 T.B1
I II R= - so1c1H, T.B,
vI - cooe H,N(CH.cH,OH)a T.B,
R e

Pe linga alte tiosemicarbazone s-au studiat ~i tiosemicarbazonele din


seria piridinei unde existau premize favorabile, deoarece se stia ca nico-
tinamida, precum · ~i acidul 3-aminoizonicotinic, ca si esterul sau metilic,
au actiune tuberculostatica in vivo.

COOH
A-M-~2
~NJ
Ac1dul 3-amino-
iznm cournc

In acest scop au fost sintetizate cele trei tiosernicarbazone corespun-


zatoare a, ~ ~i y-piridinaldehidei, dintre care ultimele doua s-au aratat
a fi deosebit de active. S-a constatat ca tiosemicarbazona v-plrldlnaldehl-
dei are chiar actiune superioara tioacetazonei, fiind in acelasi timp mult
mai bine tolerata: prepararea compusului prezinta tnsa unele diflcultati
deoarece aldehida respectiva se descompune foarte repede. Pentru a evita
.aceasta descompunere a trebuit sa se modifice metoda de preparare a
aldehidelor indicata de Mc. Fadyen ~i T. S. Stevens, adaugindu-se tiose-
micarbazida in amestecul de reactie, in ultima Iaza, pentru a bloca alde-
hida pe masura ce se formeaza. Aceasta rnetoda porneste de la acidul izo-
nicotinic si .trece prin fazele de ester, hidrazlda sl derivat sulfonic, care
in final este descompus cu carbonat de sodiu. Daca in aceasta ultima faza,

180
asa cum s-a aratat, se adauga in amestecul de reactie ~i tiosemicarbazidA,
se obtine direct ticsemlcarbazona corespunzatoare:

COOH
~R
A ---;)>
ll_NJ lLNJ

-'/o CH=-N-NH-C... NHa


s '"
0
t'-Pindin-
aldeh1da
6 N
Tr 05em1carbazona
t-pr ridina1dehidei

Toti acestl compusi intermediari au fost testati fata de bacilul tu-


berculozei, In mod surprlnzator s-a constatat ca hidrazida acidului izo-
nicotinic este deosebit de activa. Fiind mai activa dectt toate substantele
tuberculostatice cunoscute, a devenit medicamentul eel mai intrebuintat
in tratamentul tuberculozei,
Trebuie sa adaugam ca aceste studii chimice, care au condus la
unul dintre cele mai valoroase produse ale chimioteraplei moderne, se
datoresc chimistulul H. H. Fox (1952). Desi acest produs era cunoscut
din punct de vedere chimic ~i sintetizat tnca din 1912,totusl proprietatile
sale terapeutice nu au fost descoperite decit in 1952, asa cum s-a aratat.
Izoniazida (D.G.I.), HIN, Rimifon, Hidrazida acidului izonidotinic:
substanta cristalina, Incolora, p.t. = 173°, usor solubila in apa, alcool,
greu solubila in eter, benzen, cloroform; pH-ul solutiei 10/o este cuprins
intre 5,5 ~i 6,5. Solutille apoase pot fi sterilizate la 120°, timp de 30 de
minute, fara descornpunere.
A fest obtinuta pentru prima data de H. Meyer !?i J. Mally in 1912,
prin tratarea unui ester al acidului izonicotinic cu hidrat de hidrazina.
Acidul izonicotinic se prepara prin oxidarea cu permanganat de potasiu
a v-plcollnei, care la rindul ei se Izoleaza din gudroanele carbunilor de
pamint, Purificarea y-picolinei (separarea de c-picolina ~i de lutidine) se

J81
face supunind portiunea ce distila rntre 1.40 !?i 146° la distilare azeotropa
cu acid acetic. Se obtine v-picollna cu o puritate de 960/o

~o

O
COO!-i H-NH2

-=--> 0 +ROH
N
"'.::::::

Izoniazida

0 metoda care porneste de la acidul citric, transf'orma mai Inti!


acest compus in ester, apoi in amida si dupa tratare cu acid sulfuric, in
acid citrazinic: prin tratarea acidului citrazinic cu oxiclorura de fosfor
se obtine diclorderivatul respectiv, care prin reducere catalitica in pre-
zenta nichelului conduce la acid Izonicotinic:
COOH COOR COOR
I I I
C-OH C-OH C-OH
A 3ROH A 2NH3 A H:aSO,
H2C CH1 ~ H2C CH1 ~ IitC CH1 ~

I I I I I I
HOOC COOH ROOC COOR O=C C=O
I I
H2N NH1

,0COOR
POCI;
---~
COOH
../'~
il I
HO~ N O~l Cl~NYC1
Ac:d c1trazinic

Desi produsul de la care se porneste este o rnaterie prima ieftina (se


obtine prin fermentatie), randarnentul in acid izonlcotinio fiind numai de
250;0, procedeul este mai putin avantajos fatcl de eel bazat pe oxidarea
y-picolinei.
Hidrazida acidului izonicotinio poate fi identificata datorita proprie-
tatilor sale reducatoare: reduce reactivul Fehling §i solutia de azotat de
argint amoniacal.
In· prezenta clorurii mercurice Iormeaza un precipitat alb, care dupa
adaugare de amoniac depune mercur metalic.
cu acidul azotos in mediu de acid acetic, hidrazida .: se transforms
in azida cu miros caracteristic:

182
Avind in vedere proprietatile sale, redueatoare, dozarea substantei se
poate face, fie cu bicromat de potasiu, fie cu brom, cind se transformi
cantitativ in acid izonicotinic .. dupa reaotia:

COOl-f
•.1

6
Poate fi dozata si in mediu neapos (anhidrida acetica) cu acid percloric
in acid acetic, in prezenta metilpararozanilinei, clnd hidrazida functio-
neaza ca o baza biacida (grupa -NH2 ~i azotul heterociclic).
Hidrazida acidului izonicotinic este eel mai eficient medicament cu-
noscut pina acum in tratamentul tuberculozei. Este intrebulntata in toate
formele afectiunii si demn de retinut este faptul ca este deosebit de activa
in meningita tuberculoasa. Determine imediat scaderea hipertermiei, cal-
rneaza tusea si dlminueaza expectoratia; bolnavul capata pofta de min-
care si crests in greutate. Fata de streptomicina prezinta avantajul unei
toxicitati foarte reduse ~i posibilitatea administrarii orale. Produce tnsa
rezistenta bacilului ~. dupa scurt timp devine ineficienta; tulpinile de-
venite rezistente ramin insa sensibile fata de alte medicamente antitu-
berculoase, asa Incit astazi in mod frecvent se face un tratament $lSOciat.
Se administreaza oral in doze de 5-10 mg pe kg corp si foarte rar
se recurge la doze mai mari. Se poate administra Insa si parenteral: sub-
cutanat, intramuscular sau intravenos si in tratament local: intrapleural,
Intraarticular, .instilatli vezicale etc.; poate fi administrata ~i sub Iorma
de supozitoare, care contin 300 mg substanta.
Actiunea sa a fost urmarita cu ajutorul compusului marcat cu 140,
la functia carbonilica, S-a constatat ca se absoarbe repede, la 1-2 ore
dupa administrare atingind in singe concentratia maxima de substanta
activa si o concentratie suficienta in majoritatea organelor, in pleura ~i
meninge; patrunde usor in lichidul cefalo-rahidian ~i este energic reti-
nuta de bacterii.
In Iicat, izoniazida hidrolizcaza in acid izonicotinic sl hidrazina ~i in
acelasi timp acidul izonicotinic se combina partial cu glicocolul pentru a
forma acid izonicotinuric:

-NH-NH2 COOH

6 N
. · +H20
-HzN-NHz
A
~N)
In af'ara de aceasta, in organism Izoniazida se acetlleaza la azotul
Iiber al grupei hidrazidice. Cu compusii care au grupe carbonilice for-
rneaza hidrazone, cele mai importante fiind cele formate cu acidul piru-
vie si cu acidul a-cetoglutaric care sint de altfel si singurii metaboliti cu

l83
actiuns tuberculostatica. Alti metaboliti, derivatul acetilat, acidul izoni-
cotinic ~i acidul izonicotinuric, desi au o toxicitate redusa, prezinta nu-
mai o actiune neinsemnata. Cresterea concentratiei de izoniazida in ser
se obtine prin administrarea subcutanata si intramusculara, dar mai ales
prin perfuzie. Calea de administrare prin aerosoli este mai avantajoasa,
deoarece se realizeaza nu numai o buna distribuire a substantei active in
tesutul pulmonar bolnav, dar si o eliminare mai lenta decit '1a adminis-
trare orala.
Izoniazida se elimina In special prin rinichi (cca. 900;0), In urina ga-
sindu-se aproximativ 250/o produs netransformat si 500;0 sub Iorma de
acid izonicotinic. Restul se gaseste sub forma de derivat acetilat si pro-
dusi de degradare. Prin fecale se elimina numai cantitati foarte mici. Se
pare ca hidrazina rezultata prin scindarea izoniazidei se transforma par-
tial in amoniac, putind astfel mari concentratia acestuia in singe.
In doze terapeutice izoniazida este foarte bine suportata de orga-
nism; un supradozaj provoaca totusi hipertermie, ameteli, tulburari he-
patice si uneori tulburari nervoase, precum si o miirire a vitezei de se-
dimentare. Intrucit compusul are ~i actiune inhibitoare asupra MAO, se
poate observa nu numai o stirnulare centrala, ci si o intensificare a actiu-
nii 8~tenalinei l?i noradrenalinei. Are si puternica actiune antiinflama-
toare, tapt care probabil contribule la efectul general.
Fenomenele secundare se inregistreaza mai ales fata de sistemul ner-
vos. Ele constau In tulburari de sensibilitate ale extremitatilor, ameteli,
dureri de cap, constipatie, dificultati de mictiune, scaderea rezistentei ca-
pilare. Administrarea de piridoxina indeparteaza, in multe cazuri, reac-
tii le toxice, iar fenomenele secundare neurotoxice slnt influentate favo-
rabil de acidul glutamic. Deoarece hidrazida reduce continutul in com-
pusi tiolici ai ficatului, se asociaza uneori cu aminoacizii care contin sulf.
Datorita actiunii concomitente a izoniazidei ~i a alcoolului asupra
sisternului nervos central, diversi autori semnaleaza la alcoolici stari co-
matoase.
La administrare de HIN s-a constatat o eliminare mai intensa de
piridoxina (vitamina B6). Bolnavii care prezinta un deficit in vita-
mina B6 datorita tuberculozei, alcoolismului sau tulburarilor de
absorbtie sint mai predispusi la fenomenele toxice provocate de
substanta. Se recomanda ca la doze ce depasesc 5 mg pe kg corp pe zi,
sa se adauge 50 mg de piridoxina. In cazul fenomenelor pelagroide, tre-
buie sa se administreze arnida acidului nicotinic sau chiar complex B.
Se administreaza cu rnulta prudenta la bolnavii cu tulburari ale sis-
temului nervos central, encefalopatii toxice, psihoze ~i spasme epilepti-
forme.
Toleranta individuala este in functie de integritatea ficatului ~i a
rinichilor.

184
Asupra mecanismului de actiune al izoniazidei s-au facut foarte multe
studii, Din unele cercetari experimentale rezulta ca intensitatea si na-
tura actiunii tuberculostatice sint legate am de ciclul piridinic v-substi-
tuit, cit ~i de grupa hldrazldica. Ambele componente ale moleculei in-
tervin in rnetabolismul bacterian in locuri diferite ~i independent una de
cealalta, chiar daca aceasta se face Intr-o succesiune bine deterrninata.
Or ice modificare a uneia dintre componente poate anula complet sau in
mare masura activitatea antibacteriana. Grupa hidrazidica se pare ca este
cea care determine aparitia rezistentei; la toate substantele cu actiune
tuberculostatica, care au in structura lor aceasta grupa sau care se poate
Iorma in organism, este posibila o rezistenta incrucisata.
In ceea ce priveste modul de actiune, s-au elaborat mai multe ipo-
teze. Dupa una dintre aceste ipoteze, izoniazida este oxidata in interio-
rul celulelor bacteriene de catre peroxidaze pina la acid izonicotinic, care
la pH-ul fiziologic se gaseste sub forma de anion. Datorita concentratiei
marite de acid izonlcotinic, se produce un antagonism competitiv fata
de acidul nicotinic, cornponenta a coenzimei I, care in mod normal da
nastere nicotinamid-adenin-dinucleotidei (NAD), cu formarea izonicotin-
amid-adenin-dinucleotidei (INAD). Ultima substanta nu mai poate exer-
cita Iunctiile coenzimei I.

HO OH

A
tl C-NH2
00 OH
c Hi-O-P-o-P-o-cH20
& b
II HO OH
0
Se poate afirma ca aceasta coenzima, care in loo de nicotinamida
contine izonicotinamida este nefunctionala. In consecinta reactille de oxi-
dare se intensiflca, bacteriile Iormeaza mai mult peroxid de hidrogen,
de care in cele din urma slnt distruse. Ipoteza este confirmata atit de
." faptul ca dupa contactul cu izoniazida, micobacteriile i~i pierd rezistenta
faµi de acizi, cit si de faptul ca hidrazida acidului nicotinic poate anula
aproape total actiunea izoniazidei asupra bacteriflor. Confirmarea sigura
a ipotezei s-ar putea obtine numai daca s-ar reusi izolarea coenzimei I
continind acid izonicotinic.
Aceasta ipoteza reuneste parer! mai vechi asupra mecanismului de
actiuns ~i anume aceea conform careia, prin oxidarea biochimica a hidra-

185
zidei acidului izonicotinic se obtine peroxid de hidrogen, ceea ce are ca
rezultat lezarea bacterillor, ca si aceea conform careia transformarea izo-
niazidei in INAD, determina actiunea chirnioterapica. Interpretarea data
explica ~i de ce tocmai susele lipsite sau sarace in peroxidaze sint rezis-
tente fata de izoniazida si anume: daca scindarea oxidativa nu se produce
datorita unui sistem de enzime adecvat, in interiorul tuberculului nu se
mai poate produce o acumulare de acid Izonieotinic. Tot in acest mod se
explica si concentratia minima inhibitoare deosebit de redusa, deoarece
compusul activ se acurnuleaza in interiorul bacteriei. Se crede ca, deriva-
tului hidrazinic ii revine numai un rol de transportor, care face posibila
patrunderea Izoniazidei in interiorul tuberculului.
Alte teorii considera ca enzimele, care au drept coenzima fosfopiri-
doxalul sint inhibate de hidrazida acidului izonicotinic, dupa mecanismul
de formare a unei izonicotinoilhidrazone a fosfopiridoxalului:

Aceasta interpretare este confirmata prin doua elemente majore ~i


anume, scaderea activitatii izoniazidei prin administrare de coenzirna si
punerea in evidenta pe cale spectrala in ultra-violet a izonicotinoil-piri-
doxalului, izolat din organism.

*
Pentru manrea activitatii hrdrazidei acidului izonicotinic ~i reduce-
rea toxicitatii s-au preparat o se:rie de derlvati prin substituiri la eel de
al doilea atom de azot al hidrazinei. Actiunea Ior terapeutica este Insa
controversata. Desi li se atr'ibuie o activitate tuberculostatica proprie, o
toxicitate mai mica, o absorbtie mai buna si o transformare mai redusa
in metaboliti inactivi, totusi pina in prezent nici unul dintre ei nu au
prezentat avantaje ·· reale. S-a dovedit ca activitatea '1or este in strlnsa
legatura cu scindarea hidrolitica in organism si punerea in .llbertate a
izoniazidei, care i!ji exercita actiunea sa proprie.
Metaniazida (D.C.I.), Neotizid, sare de calciu. a acidului izonicotinhi-
drazidmetansulionic, este o substanta bine tolerata de organism; se ab-
soarbe mai lent si permite administrarea unor doze mai mari, capabile
sa asigure o concentratie sanguina eficienta si prelungita, fara fenomene
de intoleranta.
Este indicata in toate formele de tuberculoza ~i in special in cazur ile
de intoleranta la izoniazida sau acolo unde este nevoie de o posologie ri-

186
dicata: tuberculoza renala, genitala Ieminina, cutanata etc. Se adminis-

(
J

lj 0
c'.'.NH-NH-CH2so3
,,..0 I
treaza oral 0,90 g pe zi, repartizate in trei doze a 0,30 g.

ca 6H20
(
[!_NJ . ~
2
Me tan i s z 1da
Crotoniazida (D.C.l.), Isanirii, crotonilidenizoniazidii; a fost sinteti-
zata urmarindu-se rnarirea actiunii tuberculostatice a izoniazidei, prin
condensarea ei cu 'unul dintre constituentii bacilului tuberculos, aldehida
crotonica, A~e actiune asemanatoare cu a izoniazidei. dar o toxicitate de
4-5 ori mai mica. Susele rezistente la izoniazida nu sint mai sensibile
la crotoniazida ..

Poate fi mtrebuintata in toate formele de tuberculoza, in special in


infectiile primare ~i este eficienta in meningita tuberculoasa.
Se admlnistreaza 0,4-0,8 g pe zi, divizate in 4-6 doze, de obicei
in asociere cu streptomicina si alte medicamente tuberculostatice, intr-un
tratament care poate dura trei sau chiar mai multe luni.
Este bine suportata chiar de copii, la care dozele sint de 5-10 mg
pe kg corp pe zi.
Au fost sintetizate sl Jzonicotlnoilhidrazone ale unor aldehide aro-
matice, care Insa nu au calitati superioare izoniazidel.
Etionamida (D.C.I.). Nizotin, Trecator, o-etilizonicotintioamulii.
pulbere galbena, cristalina, cu mlros caracteristic, insolubila in apa, putin
solubila in alcool 1?i in eter, solubila la cald in acetona, p.t. = 157-163°.
Se obtine dupa o metoda generala de preparare a tioamidelor, prin
tratarea c-etllizonlcotinonitrtlului cu hidrogen sulfurat, in prezenta trie-
tanolaminei. u-Eti'Iizonicotinonitrl lul poate fi sintetizat cu randamente
bune prin urrnatoarea schema:

sandrney er
(cu Br)

187
a-EtiUzonicotinonitrilul poate fi obtinut si printr-o sinteza totala a
nucleului piridinic, dupa cum. urrneaza:

CCJUh'
+ I
CCQR

COOR
COOR N:C~
I

+
Q::C
I -------
- 2 H20
o~ HN Jlc 2 H
5
__.
CH
ii
HO-C-C2H5

i)+ROH ~R

2)+'POC r3 Ct~N~C2H'

011

6~:H 5 -H20
o(-E:.ti I izor» cot1nonitril

Determinarea cantitativa a etionamidei se face prin dizolvare in acid


acetic si titrare cu add pereloric in prezenta verdelui malachit ca indi-
cator.
Etionamida este unul dintre cele mai Iolosite medicamente in trata-
mentul tuberculozei. Rezultatele sint cu atit mai bune cu cit afectiunea
este m.ai recenta, desi se obtin vindeeari ~i in formele vechi. Rezistenta
bacilului apare repede, dupa 6-8 saptamini de tratament, dar daca se
face un tratament asociat, apare mult mai incet. Este Iolosita in asociere
ou streptomicina sau cu izoniazida; uneori se asociaza cu cicloserina si
vlomicina, mai ales atunei cind s-a instalat o rezistenta fata de izonia-
zida.
Se adrninistreaza oral 0.75-1 g pe zi; este mult mai bine suportata
dectt izoniazida, totusi poate produce uneori intoleranta gastrlca, tulbu-
rarl digestive si varsaturi, care obliga la intreruperea tratamentului, dar
care pot fi evitate sau reduse prin administrare sub forma de drajeuri
enterosolubile. Daca totusi apar fenomene de intoleranta, se poate recurge

188
la administrarea rectala a unei doze zllnice de minimum 1 g, ceea ce pare
sa conduca la o concentratie serica aproape ega1a cu cea obtinuta prln
administrare pe cale orala: efectele stnt Insa mai nesigure.
Sub torma de clorhidrat (instabil) sau in asoelere cu acidul ascorbic
se pot obtine solutii, care tamponate la pH = 6-7 pot fi administrate
in perf uzii.
Se poate administra si local sub Iorma de pulbere.
Administrata oral, etionamida difuzeaza bine in lichidele organismu-
lui, actionind atit Intraeelular, cit si extracelular, Ea se metabolizeaza
rapid, asa incit dupa 24 de ore nu se mai poate identifica in singe. In
urina persoanelor tratate cu acest medicament, .au fost PU!?i in evidenta
unii metaboliti, care apar datorita a patru procese diferite: S-oxidarea,
N-metilarea, desulfurarea si dezaminarea.
In schema, sagetile continui reprezinta transformari sigure, iar cele
punctate cai presupuse:

0 0
• II

sxH2 ----- llt.1~


QN.pl.C2H5
SAN-NHC22LJ::
n..,
C-NH2

--0.c2 --6C2H5_H_5
COOH

£tionamid Et ionamida Ac id 2-etil-


sulfoxid
izonicot inic

Dintre cornpusii de metabolizare se pare ca numai sulfoxidul are


actiuno tuberculostatica aproximativ egala cu a etiondiamidel.

189
Protionamida (D.GJ.), Treointix, e-ti-propilizonicotintioamulii, este
mai bine tolerate pe cale orala ~i. are activitate antituberculoasa mai pro-
nuntata.

Este intrebuintata in tratamentul tuberculozei pulmonare. Se ad-


ministreaza 500-750 mg pe zi, repartizate in ma] multe doze. La un
tratament mai prelungit este necesara o supraveghere hepatica; este con-
traindicata femeilor gravide. ,.,
Pirazinamida (D.C.I.), amida acuiului pirazin-2-carboxilic; substanta
microcristalina, alba, cu p.t. = 189-191 °, solubila 1,50;0 in apa Iormind
solutii neutre, l,40fo in metanol si 10/o in etanol. A fost introdusa Iri te-
rapeutica de S. Kushner in 1952.
Se obtine prin condensarea u-fenllendiaminei cu glioxalul, cind re-
zulta chinoxalina, care oxidata cu permanganat de potasiu in mediu al-
calin, conduce la acidul pirazin-2,3-dicarboxilic; acesta se trateaza cu an-
hidrida acetica, obtinindu-se anhidrida corespunzatoare sl apoi cu alcool
metilic cind se formeaza monoesterul metilic al acidului pirazin-2,3-di-
carboxilic. Esterul rezultat se decarboxileaza prin incalzire si se trateaza
GU amoniac, la 0°; se formeaza amida respectiva, CU randament de 920/o:

N · · +KMn04
CU:) _ ___..,.N-ao_H
__ ..,..

Ch inoxa Ii na
,
0

~N pCOOH (CH3G_212q_F N I( C ~0 CM
3')H
~N .!.lcooH ·. - ~N /'c
~

'JJ'C0-NH2
Pirazinam1da

190
Are puternica actiune asupra bacilului Koch, fiind insa indicata nu-
rnai la bolnavii ale carer infectii au devenit rezistente la alte medica-
men te tuberculostatice. Se Ioloseste de obicei in asociere cu izoniazida,
etionamida sl streptomicina,
Se administreaza dupa mese, in primele zile cite l g pe zi, cantitatea
marindu-se progresiv in zilele urmatoare, pina la 3 g pe zi; da fenomene
hepatotoxice destul de grave Ia doze mai mari sau daca tratamentul este
mai indelungat de trei luni. Aceste constatari au dus la sinteza unor
produse mai bine suportate, cum este Morfazinamida (D.C.I.), (E. Felder,
D. Pitre, U. Tiepolo, 1962), care in organism se hidrolizeaza lent in mor-

Norf az inamida

folina, formaldehida si pirazinamjda, ceea ce determina lntirzierea


ritiei tulburarilor hepatice ~i renale.
'I'ioearlidul (D.C.I.), Izoxil,4~4'-diizoamiloxi-tiocarbtmilidii. In urma
cercetarilor efectuate de N. P. Buu-Hoi si col. in grupa derivatilor
tiouree s-a stabllit tc~ numeroase ticcarbanlllde 4,4' -disubstituite eu ra-
dicali alcoxil au o puternica activitate tuberculostatica, atit ,,in vitro", cit
si ,,in vivo". Mai multi dintre acesti compusi au fost introdusi in tern-
peutica pentru tratamentul tuberculozei si al leprei, tiocarlidul fiind eel
mal important. Este un compus mierocristalin, alb sau slab galbui,
144-145°, insolubil in apa, greu solubil in alcool, solubil in aeetona,
cloroform. Se obtine prin mai multe seheme de .reactie, dintre care ur-
rnatoarea pare a fi.cea mai accesibila:

OH OH Br
I I I
A + (CH8C0}20 A CH2CH2CH(CH3)s
I ti -------;)- I ll
vI vI
NH2 NH-CO-CH3

O-C5H11izo O-C5H11izo O-C5H11izo


I I . I

~Ill
A -~Ill
+CS2 ~"' A
Ill
V -H2S V V
I I I
NH2 NH~-c~-NH
II
s
Tiocarlid

191
p-Acetilamlnofenolul, dupa alchilare cu bromura de izoamil si dupa
m-Iepartarea grupei acetil prin hidroliza, conduce la p-izoamiloxianillna,
care prin tratare cu sulfura de carbon da, cu randamente bune, tiocarlid.
Produsul este un puternic tuberculostatic, actionlnd favorabil in for-
rnele acute si cronice, fiind activ ~i in infectiile cu bacil rezistent la alti
agenti tuberculostatici. Se administreaza singur (monoterapie) sau mai
bine in asociere cu tuberculostaticele majore, Izoniazida ~i streptomiclna,
fiind mai eficient dectt acidul p-aminosalicilic, pe care il poate inlocui in
unele cazuri, impiedicind aparitia rezistentei bacilului la medicamentele
cu care este asociat.
In lepra aduce ameliorari nete din punct de vedere bacteriologic, pro-
duoind diminuarea numarului bacililor Hansen sau chiar disparttia Ior.
Se administreaza oral 2,5-6 g pe zi in monoterapie, tratamentul
durind 3-15 luni. Asociat cu izoniazida si streptomicina se administreaza
in tratamentul de atac al tuberculozei pulrnonare sau asociat cu viomi-
cina, cicloserina sau etionlamida, in Iocul acidului p-aminosalicilic, in
tratamentul tuberculozel cronice vechi, rezistente la alte tuberculostatice.
Etambutolul (D.C.I.), Myambutol, (-t )N,N' -bis-(hidroximetilpropil)-
etilendiamuui, introdus mai de curind in terapie este folosit sub Iorma
de diclorhidrat: compus alb, hlgroscopic, foarte solubil in apa, putin so-
lubil in etanol (mai solubil la cald), insolubil in eter ~i benzen, p.t. =
200-203°, [a]n = + 7,5. In solutie apoasa este stabil, chiar atunci cind
aceasta este Incalzita la 120° timp de zece minute.
Este un compus de sinteza, care rezulta prln condensarea dicloreta-
nului cu 2-aminobutanolul:
CH1
I
CH1 CH1
I EB I
CH1 CH1-NH1 -CH-CH10H
+2 I~ I e
H1N-CH CH1-NH1 -CH-CH10H
I I
CH90H e CH1
2Cl I
CH3
Etambutol

2-Aminobutanolul se obtine printr-o succesiune de reactii, usor de


urmarit:
CH3 CH1
CH1 I I
I CH1 + H1 CH1
CH1 + CH 1 ) I ~ I
I ll (K8C01) CH-N01 catal. CH-NH1
CH1-N01 0 I I
CH10H CH10H

Avind doi atomi de carbon asimetrici cu substituenti identici, pro-


dusul prezinta izomeri optici. Izomerul dextrogir al etambutolului are
activitate deosebit de puternica fata de bacilul Koch, fiind de patru ori

\92
mai activ decit streptornicina sl de 16 or i decit izomerul levogir, care
de altfel nu are Intrebuintari in practica, actiunea sa fiind neglijabila.
Produsul racemic este mai toxic si are numai [umatate din activitatea
compusulu! dextrogir, de asemenea izomerul mezo este mai putin activ.
Etambutolul este indicat in orice Iorma de tuberculoza si in special in
ruberculoza pulmonara evolutiva si cronica, rezistenta la alte tubercu-
lostatice majore. Intervine in metabolismul ce lulelor bacteriene, in faza
de proliferare, ceea ce a Iost demonstrat, atit ,,in vitro" cit si ,,in vivo",
pe animale de laborator. Se Intrcbuinteaza in .asociere cu izoniazida, aci-
dul p-aminosalicilic, streptomicina etc., aplicindu-se anumite scheme de
tratament, dupa gravitatea afectiunii,
Se adrninistreaza 1-3 g pe zi, oral, pen tru primele luni ck tr atamen t,
doza poate f'l redusa pentru urrnatoarele luni.
La administrare mdelungata, una pina la sapte luni fara intreru-
pere, pot aparea insa uncle fenomene toxice, care se manifesta prin tul-
bur-ari ale vederii si nevrita retrobulbara: aceste fenomene dispar la su-
primarea medicatiei, de aceea se recomarida controiul periodic al acuitatii
vizuale in tot cursul tratamentului.
Nu se administreaza bolnavilor cu afectiuni oculare si nici gravidelor.

Produsu l se elirnina din organism sub f'orrna oxidata, inactiva, gru-


pele alcoolice transformindu-se in grupe aldehidice sau carboxilice, aces-
tea din urma putindu-se esterifica cu acidul glucuronic.
Cicloserina (D.C.I.),, Tebemicina,4-amino-izoxazolidin-3-ona: pulbere
microcrlstalina, incolora, cu p.t. = 154-156°, usor solubila in apa, solu-
bila in alccol metilic, greu solubila in ceilalti solvent] organici. Are ca-
racter amfoter; este stabila aeit in solutii acide diluate, cit mai ales in
cele alcaline. A fost izolata din mediile de cultura de Streptomyces orchi-
daceus, S. garyphalus si S. laueruiulae prin adsorbtie pe rasini anionice
si apoi desorbtie cu acizi diluati. Eluatul a fost concentrat si produsul pu-
rif icat prin recristalizari din alcool izopropilic la pH == 6 sau prin for-
mare de sare de argint.
Analiza saril de argint a aratat ca formula bruta a D-dcloserinei (I)
este C3H6N202•
Sub actiunea acizilor minerali forrneaza serina (II) si hidroxilamina.
Hidrogenarea catalitica da cu randament can titativ Dvscrinamida (III).
Metanoliza cicloserinei a condus la esterul metilic al j3.-aminoxi-D-alanine(

i :3 - Chimie Iarme ceutica


(IV), care in prezenta alcaliilor se recicllzeaza Iormind compusul initial.
Pe baza acestor reactii si a proprietatilor fizice a fost stabillta formula
de structura:

H 2 N-CH-C=O
I I
H_( OH + H2N-0H
"I
OH
II
H 2 N-CH-C=O
I I
H2C N H2
I
OH
m
(1closerina H N--CH-C=O
2
I I
H2~ OCH3
I
O-NH2 IV

Structura acestui antibiotic fiind simpla a fost repede confirrnata prin


sinteza, care poate fi efectuata prin mai multe metode. @ea mai comoda
pornesto de la esterul metilic al serinei (V); cu ajutorul unui agent de
clorurare se inloculeste grupa hidroxil cu clor (VI); prin tratare cu hi-
droxilamina se obtine acidul hidroxamic corespunzator (VII) ~i acesta prin
ciclizare (eliminare de acid clorhidric) conduce la cicloserina (I):
Ht:N-CH-C=O H2N-CH-C=O
1 1 +Pel, 1 1 + H N-OH 1

H2C OCH3 ~ H2C OCH3 _ C~


I I
HO 0
V VI
H2N-CH-C=O H2N-~O
I I
~ I NH
H2C
I
Cl OH
VII
NH
I
- HCl
""'/
Cicloserina ~·(I)
0

Ckloserina are un spectru larg de actiune, dar de intensitate redusa.


Este activa fata de stafilococi (care :insa devin user rezistenti) si fata de
bacilli acidorezistenti. F'iind activa fata de bacilul Koch este indlcata tn
tratamentul tuberculozei, asociata cu' alte antibiotice, mai cu seama in
infeetiile tuberculoase rezistente la streptomiclna, PAS sl izoniazida: este
uri tuberculostatic de rezerva.
Este indicata de asemenea 1n septicemiile cu stafilococ, rezistente la
alte antibiotice. Se administreaza oral 0,5-1 g pe zi, in doze fractlonate,
la interval de sase ore. La doze mai mari apar fenomene de intoleranta
digestiva: greata, varsaturi, diaree sau 'tulburari nervoase: astenie, ce-
Ialee, agitatie psihomotorie. In aceste cazuri se administreaza eoncomi-
tent 0,10 g pe zi fenobarbital. Eliminarea substantei din organism se
face prin urina,

194
Este contraindlcata in insuficienta renala, in epilepsie si in psihopatii.
'I'oxlcitatea ~i Iipsa de stabilitate a cicloserinei, care se degradeaza
destul de repede plerzindu-si activitatea antibiotica, a determinat sinte-
za unor derivatl, dintre care cele mai bune rczultate au dat bazele Schiff,
rezultate prin condensarea antibioticului cu aldehidele aromatice.
Terizidona (D.C.I.), Uroualuiitui, 1 ',4' -bis-tizoxazolidin-Scoxo-Asimi-
nometil)-benzen, se obtine prin condensarea cicloserinei cu aldehida teref-
talica, in solutie metanolica.

oo~
HN
'O
N;CH~CH=NoO
O"'
NH

Este o substanta cristalina, insolubila in apa, putin solubila in ace-


tona, solubila in dlmetilformamida si dimetilsulfoxid; nu are punct de
topire net, descompunindu-se prin incalzlre in jur de 200°.
Are aceleasi indieatii ca sl olcloserina, dar este mai .putin toxics si
ofera posibilitatea obtlnerir unor concentratii sanguine mai ridicate. Cele
mal bune rezultate se obtin in tratamentul tuberculozei pulrnonare, atit
in monoterapie, cit 9i in asociere cu streptomicina, izoniazida etc. Se ad-
ministreaza in doze de 1 g pe zi, in tratamente care pot dura 3-6 luni.
Viomicina. \ntibiotic izolat in 1951 din mediile de cultura de
Streptomyces puniceus var. floridae, viornicina este o substanta cristali-
na, purpurie, solubila in apa.
In urma cercetarilor efectuate de J. R. Dyer (1965) si completate de
B. W. Bycroft (1971) se atribuie acestui antibiotic o structura polipepti-

H
HOIN~NH
YNH
HN-CH-C-NH-CH-CH10H
I ll I
C=O 0 C=O
I I
CH1CH1CH1CH-CH1C-NH-CH NH
I I II I I
NH1 NH1 0 CH1 CH-CH.OH
I I
HN-C--C-NH-C=O
II II
0 CH
l
NH-C-NH1
II
0
Viomicina

195
dica. Prin hidroliza acida (incalzire la 100° in prezenta acidului clorhi-
dric), se descompune in amoniac, dioxid de carbon, uree, serina, acid
a,B1-diaminopropionic, :1-lizina si o componenta guanldica.
CH20H C:H2NH2 (CH8)3NH2
I I I
CH-NH2 CH-NH2 CH-NH1
I i I
COOH COOH CH2
I
COOH
Serina Add a, [3- diaminopropionic [3 - Lizina

Viomicina este o baza tare. care Iormeaza cu acizii saruri cristalirie.


dintre care sulfatul si pantotcnatul se intrebuinteaza in terapeutica.
Sulfatul de »iomicirui este microcristalin, purpuriu, p.t. = 280°
(desc.), [ex] n = -32°, so1ubil in apa, putin solubil in alcool, eter si
solventi organici, Solutia apoasa trebuie sa alba un pH cuprins intr e
4,5-7; in mediu mai acid sau alcalin se Inactiveaza.
Viomiclna are actiune tuberculostatica inferioara streptomicinei. Nu
se absoarbe pe calc digestiva, introdusa insa intramuscular ea atinge con-
centratia maxima in singe dupa 1-2 ore si se mentine p1na la opt ore.
Difuzeaza putin in lichidul cefalorahidian. Dupa 24 de ore este elimina-
ta prin urina in proportle de 60-900/o.
Este ccnsiderata un tuberculostatic de rezerva. Se intrebuinteaza in
tratamentul tuberculozei in cazurile de rezistenta la streptomicina sl izo-
niazida. A fost observata totusi sl o viomicino-rezistenta. Se Ioloseste in
asociere cu izoniazida si acidul p-arninosalictlic, in doze de 1-2 g de doua
ori pe saptarnina, utilizarea sa fiind insa Iimitata de toxicitate. Produ-
ce tulburari renale (albuminurie si cilindrurie), electrolitice (hipokalie-
mie si hipocalccmie) ~i ncurologice, care conduc la surditate. La doze mai
mici, administrate intramuscular profund, multe din aceste efecte secun-
dare sint recluse. De asemenea trebuie evitata asocierea cu streptomicina.
Pantotenatul cle uiomicirui, obtinut prin tratarea sulfatului de vio-
micina cu pantotenat de calciu sau cu acid pantotenic, este cristalin,
p.t. = 156°; prezinta o toleranta Iocala si generala mai buna si riscurfle
aparitiei unor efecte secundare sint mai reduse.
Amestecul de pantotenat si sulfat de viornicina, Vionadtan, este in-
dicat atit la inceputul tratamentului, cit si in stadiile avansate, dar mai
ales in cazul rezistentei la alte tuberculostatice. Se recomanda in
general asocierea cu acid p-aminosalicilic, izoniazida etc., dar nu cu strep-
tomicina sau kanamicina, din cauza ototoxicitatii crescute prin acumulare.
Se adrninistreaza 1-2 g de 2-3 ori pe saptamina, in injectii intra-
musculare, intr-un tratament de durata variabila, care poate merge pina
la 12 luni, in Iunctie de gravitatea cazului.

196
I.5 .1. Rifamicine
Antibioticc izolate in 1957 din mediile de cultura de Streptomyces
mediterranei, active in concentratii relativ mici asupra germenilor gram
pozitivi ~i in special asupra bacilului tuberculozei; in concentratii mai
mari sint active ~i asupra germenilor gram negativi.
Constitutia Ior a fast determinata prin degradari chimice si apoi prin
cercetari spectroscopice asupra produsilor de degradare; au putut fi ob-
tinutc rifamicinele B, 0, S si SV, cu structuri foarte asernanatoare.
Rifamicina B, care a fast separata din rnediile de cultura, are acti-
vitatea antibacteriana cea rnai slaba, dar este sl cea mai putin toxica. Ea
a putut fi transforrnata cu ajutorul oxidantilor slabi in rifamicina 0, care
prin hidroliza conduce la r ifamlcina S. In solutie apoasa ~i in prezenta
substantelor oxidante, rifamicina B se poate fransforma direct in S.
Aceasta din urrna, prin reducere trece in rifamicina SV, care are o mare
activitate si o toxicitate scazuta, ceea ce o face utilizabila in practica, sub
forma de sare solubila:

Rifumir inn B
(structure pary-1afo}

R1fumicina SY Rifamicina S
(structura porf'mla r
197
Rifamicina SV are un spectru de activitate destul de larg. In con-
centratii relativ mici ea este activa fata de microorganismele gram po-
zitive, stafilococi, streptococi, pneumococi, sl de asemenea fata de bacilul
tuberculozei. In concentratii mai mari este activa si fata de germenii gram
negativi, Escherichia coli ~i Proteus uulqaris.
Concentratia tuberculostatica ,,in vitro" este de 0,05 y/ml; ,,in vivo"
doza curativa la eobal este de 180 mg/kg corp pe zi. DL50 = 550 mg/kg
corp.
Rezistenta fata de germenii patogeni se instaleaza rapid, totusi nu
s-a observat rezistenta incrucisata cu izoniazida, streptomicina sau ci-
closerina. Este mai activa in mediu acid, ceea ce justifica utilizarea sa
Iocala in unele forme de tuberculoza,
Toxicitatea cronica nu apare decit dupa un tratament care dureaza
mai mult de sase luni. .Singurul efect secundar este irttatia locala, care
insa dispare daca se foloseste antibioticul in solutie de polivinilpirolidona.
In clinica, rifamicina este Iolosita in diverse inf ectii stafilococice,
streptococice, enterococice ~i mai ales in Infectli ale cailor biliare, in
doze de 0,25-0,75 g pe zi, administrate intramuscular.
In tratamentul tuberculozei este adminlstrata local, in caverne, 50-
150 mg pe zl, in fistule tuberculoase 100-200 mg sol. 50/o, in instilatii
endobronsice 100-150 mg. Dozele pentru copii slnt de 10-30 mg/kg corp
pe zi. Se poate administra de asemenea si intravenos.
In general se considera ca rifamicina SV este mai putin activa de-
cit izoniazida si streptomicina.
Derivatii rifamlcinelor obtinuti prin semisinteza au fost mult stu-
diati. Compusii rezultati prin modificari in portiunea alifatica din struc-
tura acestor antibiotice nu au prezentat un interes deosebit. De exem-
plu produsii la care la C2° s-a introdus grupa hidroxil si la C21 grupa hi-
droxil a fost transformata in grupa cetonica, ca si cei dezacetilati la C25
sint mai putin activi decrt rifamicina SV. 'I'otusi, 16, 17, 18, 19-tetrahidro-
rifamicina SV are aceeasi activitate ca si rifamicina SV. Modificar ile in
por tiunea aromatica, au· condus Insa la' numeroase rifamicine de semi-
sinteza, dintre care unele au actiune mai puternica decit a rifamicinei SV
asupra germenilor gram pozitivi 9i asupra bacilului Koch. De exernplu,
derivatii rifamicinei B la care restul de acid glicolic grefat la C4 a fost
transformat in ester, arnida sau hidrazida, au aratat o activitate rernar-
cabila. In special dietilamida, Rifamida, este unul dintre eel mai activi
derivati, dar nu este bine absorbita pe oale orala si Intrebuintarea sa este
Iimitata numai la administrare intravenoasa.

0:::--.,. /~
OH OH~
,
CI
H3C NH

l
0 /CzHs
O-CH2 co-N,
C2 Hs
CH3 0

198
Prin modificari pe nucleul naftalenic s-au obtinut compusi cu ac-
tivitate variata. Acilarea grupei hidroxil de la C8 a condus Ia produsi cu
activitate comparabila cu a rtfamiclnei de la care s-a pornit.
Prin condensarea rifamicinei S cu o-Ienilendiamina s-a obtinut Ri-
fazina, care are o activitate remarcabila: se absoarbe bine cind · este ad-
ministrata pe cale orala, 'dar da concentratii inconstante in singe.

OH OH
I
H3C NH

0 I
N(J
"N

CH3 0)

;Rifn1inn

Au fost obtinuti si o serie de derivati ai rifamicinei la care in oo-


zitii le 3,4 s-a condensat un nucleu pirolio .substltuit. La prepararea ac.es-
tor pirolorifamicine a fost aplicata o metoda indicata de C. D. Nenitescu
pentru sinteza 5-hidroxiindolilor; s-a pornit de Ia rifamicina S si Bi-ami-
noester! nesaturati, ciclizarea avind Ioc in mediu acid conform reactiei:

3,4-Pirolorifamicinele sint substante crlstaline, stabile, usor colorate


in galben, putin solubile in apa. Structura lor a fost confirmata .prin
spectre U.V. si prin proprietatile fizice si chimice. Activitatea este de-
terrninata de natura si marimea radicalilor sudati pe nucleul pirolic. De-

199
rivatul eel mai activ este produsul in care R = R' = -CH3 si R'' = H.
3-Dialchilaminometil derivatii, preparati printr-o reactie de conden-
sare Mannich intre rifamicina S, formaldehida si aminele secundare, ur-
rnata de o reactis de reducere, au aratat o puternica actiune antibacte-
riana:

OH
H
CH2
+II
? / ',
<,

I 0
0 n
I~ \.._''

CH3 0 3-010lch1• o;n: .1 orne -


R1tamicina S r1fom1c!neLe S

3-0
r 1fc,111r1ne!.e SV
----------·
CH~ 0

Prin oxidarea in mediu acid a 3-dialchil-aminometilderivatilor rifa-


micinei SV, sau prIn tratarea rlfamicinei S cu Iormaldehida, s-a ajuns la
3-formil-rifamicina SV:

o··'
lY~~H R
1yc11,N: OH R'
3-01 D----------
---· t ch ilammometil-
rifam1c1nele SV

+H-CHO 1rx, ;r_,c,NH 1


I
OH

'
""

»:
H
I
--

1 H ~ l
l
I
O OJ

200
3-Formilrifamicina SV a permis obtinerea unui numar mare de pro-
dusi de semisinteza dintre car€ hidrazonele N,N' -disubstituite sint inzes-
trate cu puternica actiune asupra germenilor gram pozitivi 9i a bacilului
tuberculos, dar cu actiune mai slaba asupra germenilor gram negativi.
Bifampicina, , 3-(4' -metilpiperaziniliminometil)-rifamicina SV; pul-
bere cristalina, rosie-portocalie, fara gust, stabila la temperatura came-
rei, solubila in metanol, cloroform si alti solventi organici. Solubilitatea
sa in apa varlaza in raport cu pH-ul; la pH = 7,5 este de 0,280;0,. Rif'am-
picina se obtine prin tratarea 3-formilrifamicinei SV cu N-amino-N' -me-
tilpiperazlna in mediu de tetrahidrofuran:

,X):
~. yH "'
h-
NH
. . .--H
c~
·+-
I\
H 2 N - N\__/ N -CH 3 ....
I
OH O
OH OH~
NH

0
I\
I
CH=N -N N-CH3
\__/
Rifampicino.
CH5 0
In mediu acid este foarte stabila; in mediu neutru sau alcalin, in pre-
zenta aerului, se oxideaza ca si rifamicina, in chinona corespunzatoare,
transformarea fiind impiedlcata de acidul ascorbic.
Spectrul de actiune este acelasi cu al rifamicinei, determinind Ga
9i aceasta rezistcnta, insa este mai bine suportata de organism. Se poate
adrninistra oral 0,45-0,90 g pe zi, dozele putind fi marite pina la 1,2 si
chiar 1,8 g pe zi. In afectiunile t.b.c. se poate administra singura sau
in asociere cu alte medicamente antituberculoase. Este folosita atit in
tratarnentul tuberculozei cronice cit si a infectiilor cu bacili rezistenti la
alte tuberculostatice, in infectiile aparatului ·respirator, in tuberculoza
pulmonara, In infectii ale cailor biliare si urinare si in infectii cutanate.
Este de asemenea Iolosita ca antibiotic de protectie in cursul interven-
ti ilor chirurgicale.
In organism se dezacctileaza, dar produsul de metabolizare pastrea-
za aceleasi proprietati tuberculostatice. Se elimina prin rinichi si blla,
toleranta fiind in general buna, Da usoare tulburarl hepatice ~i de aceea
nu se adrninistreaza bolnavilor cu astfel de afectiuni ~i nici femeilor gra-
vide. La scurt timp dupa administrarea antibioticului urina se coloreaza
in rosu-portocaliu.
Absorbtia rapida, nivelul ridicat ~i durabil al concentratiilor serice
obtinute, puternica actiune tuberculostatica ~i toleranta satisfacatoare Iac
ca acest antibiotic de sernisinteza sa fie eonsiderat un tubereulostatic ma-
jor.

201
Rifampicina este foarte activa in infectiile gonococice si poate fi Io-
Iosita mai ales in cazurile in care se urmareste sa nu se produca masca-
rea unei eventuale infectii sifilitice (nu are actiune asupra Treponemei
pallidum) contractata in acelasi timp cu gonococia. In gonocociile acute
recente, doza de 900 mg administrata in priza unica este suficienta in
majoritatea cazurilor; in uretritele prelungite, in cele cronice si in com-
plicatiile gonocociilor, pentru vindecarea completa este nevoie de mari-
rea dozei la 1,8 g, administrata in citeva prize.
Este activa si in lepra.

I. 6. Medicamente antivirotice
Studiul medicamentelor cu actiune antivirotica se afla intr-un stadiu
incipient si mecanismul Ior intim' de actiune nu este bine cunoscut. Se
pare ca ele inhiba multiplicarea virusurilor ~i protejeaza celulele fata de
efectele citopatogene, fie actionind ca antimetabolitl, analogi ai unor ami-
noacizi, vitamine, haze purinice ~i pirimidinice, fie actionind asupra unor
procese enzimatice esentiale pentru inmultirea lor.
Pentru infectille cu virusuri marl, unele medicamente au fost
deja mentionate in alte capitole si anume:
- sulfamidele active in trahom;
- tetraciclinele active in psitacoza si ornitoza, dintre care trebuie
remarcata clortetraciclina, care este foarte activa in limfogranulomatoza
inguinala;
- cloramfenicolul activ in psitacoza.
Pentru infectiile cu virusuri mici, considerate de altfel ca adevarate
virusuri, nu se cunosc inca medicamente curative. Profilaxia lor prin vac-
cinarl a putut fi obtinuta in unele cazuri, in special in variola, poliomle-
lita, herpes., zona, mononucleoza, hepatita, influenta A si B. Folosirea cli-
nica a unor substante in scop profilactic si curativ se afla intr-o faza
experimentala si nu reprezinta decit un prim pas al chimioterapiei in
astfel de infectii. Putem nota totusi unele dintre aceste substante, care
au depasit stadiul experimental si sint recomandate terapeutic.
Moroxidina (D.C.I.), Virugon, Virustat, N,N-anhidro-bis-(2-hidroxi-
etil)-biguanid (clorhidrat): substanta cristalina, p.t. = 204-206°, foarte
solubila in apa. Se obtinc prin mcalzirea clorhidratului de morfolina cu
cianguanidina, la 170-180°:

Co) e
+ C-NH-C-NH2
Ill II cl
e
~2 ct N NH

Este Iipsita de toxicitate si se Ioloseste in profilaxia si in tratamentul


gripei, precum si in alte af'ectiuni virotice: oreion, varicela, rujeola, zona
zoster, herpes cu diferite localizari etc. Se administreaza oral 0,4-0,8 g

202
pe zi, timp de 7-10 zile sau profilactic 0,2-0,3 g pe zi. Se poate asocia
cu acidul acetilsalicilic.
Activitatea antlvlrotica a moroxidinei este specifica si nu este in-
sotita de actiune antimlcrobiana, asa incit se poate asocia cu antibiote-
rapia, in cazuri de suprainfectie microbiana.
Idoxuridina (D.C.I.), !DU, Dendrid, 2' -deeoxi-s-iodouridina, 1-(2-des-
oxi-f)-D-ribofuranozil)-5-ioduracil: pulbere cristalina, alba, p.t. = 160°
(desc.), solubila 0,20;0 in apa, foarte putin solubila in alcool, Insolubila
in eter si in clor oform.

!{NH
IN ,,lo
HOH C\,J(
2

OH Idoxuridina
Functionind ca antimetabolit, idoxuridina intervine in structura aci-
zilor nucleici, ceea ce explica marea putere pe care o are acest N-glicozid
de blocare a metabolismului virusurilor ADN, determinind o actiune vi-
rustatica al carei mecanism este comparabil cu acela pe care n exercita
sulfamidele asupra metabofismului bactcrian.
Administrata intern, prezinta o pronuntata toxicitate (DL50 la soa-
rece 1,8 mg/kg corp), dar administrate local nu are decit o actiune de su-
praf'ata. Este Iolosita in herpesul corneei si in alte viroze oculare, adrni-
nistrata sub Iorrna de colire (solutie 0,120/o) sau de unguente (0,2-0,50/o).
'I'ratamentul este mult mai eficient daca este instituit la inceputul in-
fectiei.
Experimentata initial ca citostatic, a fost abandonata ca medicament
antineoplazic din cauza toxicltatii sale.
Metisazona (D.C.I.), N-metilisatin-3-tiosemicarbazona: pulbere Ioar-
te Iina. microcristalina, galbena-portocalie, p.t. = 245° (butanol), insolu-
bila in apa, solubila 4o;0 in acetona, foarte putin solubila in cloroforrn si
in alcool.
Pentru sinteza, se metileaza mai Intii isatina cu sulfat de dimetil in
mediu alcoolic si in prezenta hidroxidului de potasiu ~i N-metilderivatul
rezultat se condenseaza ·CU tiosemicarbazida in solutle hidroalcoolica:
+ (CH_,)2504 ~o~
( k'OH) ~N):::-0
I
C\-13

N-NH'""C -NH2
II
N 0 S
~ H- Met isazona

203
Administrata intern, 3 g pe zi, in capsule gelatinoase sau sub Iorrna
de suspensie 10-200/o in sir op, de tcrmina protectia fata de infectia va-
riolica si este preventive in varicela. Activitatea antivirotica este legata
de starea de dispersie a substantei; cu ctt este mai fin pulverizata, cu
atit este mai activa. 0 conservare indelungata sau expunere la Iumina
duce la inactlvare prin izomer izare.
Desi are toxicitate redusa, produce uneori greata, vorna etc .. reactii
secundare care pot fi reduse daca se administrcaza dupa masa. Nu poate
fi Iolosita de pcrscanele cu afectiuni hepatice si renale.
Amantadina (D.C.I.), Symmetrel, Viregyt) 1-aminoadamantan (clor-
tiulrat]: pulbere alba, cristalina, p.t. peste 360° (desc.), solubila 50;0 in apa,
solubila in alcool, insclubila in eter. Baza libera este de asemenea un
compus cristalin; se topeste intre 160 si 180° (determinare in tub inchis).
Pentru sinteza se bromureaza mai intii adamantanul prin substitu-
tie si cornpusul rezultat (1-brom-adamantan) se trateaza cu acetonitril in
mediu de acid sulfuric concentrat (reactia J. J. Ritter); hidroliza alcalina
a 1-acetilaminoadamantanului rezultat (hidroxid de sodiu in mediu de
dietilengiicol) pune in libertate 1--aminoadamantanul, care este apoi
transformat in clorhi drat si recristalizat din alcool absolut-eter anhidru:
Br

d?J
Adamantun
Br I
0
I!
NH-C-CH
I 3
~-CH3

- HBr (SJ
1 l +Na OH
-----J!..--
2) +HCl
Arnnntndinc

Adamantanul, hidrooarbura policiclica cu molecula formats numai


din cicluri saturate cu sase atomi de carbon (substanta cristalina, volati-
la, cu miros de camfor, p.t. = 268°), a fast initial izolat in mici cantitati
din petrol, dar astazi se obtine prin sinteza: pentru aceasta se porneste
de la endo-diciclopentadiena, rezultata prin dlmerlzarea spontana a
ciclopentadienei (sinteza dien), care are lac chiar la rece in
citeva ore sau zile (la 100° ia nastcre forma exo). Hidrogenarea catali-

204
tica (Pt) a acestui dimer conduce la compusul saturat corespunzator, care
la incalzire intre 150 si 180° in prezenta cloruri i de aluminiu anhidra se
izomerizeaza Iorrnind adamantan:

100° A
V--D
0 0 __ + Exo-diciclopentadienc

rece~'/
~ +ZHi.
1

Endo -diciclopentadieno

...
150-180°

Adamanta.n
Amantadina are actiune specifica asupra virusului influentei A2, dar
si in alte infectii gripale. A fost Introdusa in terapeutica in 1966. Este
indicata atit ca agent profilactic, cit si in tratarnentul star ilor gripale in-
cipiente sau instalate. Reduce evolutia ~i severitatea afectiunii, amelio-
rlnd starea generals a bolnavilor, chiar daca este administrata dupa 72
de ore de la producerea infectiel. Ca agent profilactic are eficacitate su-
perioara in comparatie cu mijloacele imunoprofilactice (vaccin antigripal)
a carer actiune protectoare se instaleaza dupa 8-15 zile de la vaccinare.
Este mai activa la administrare orala decit la administrare parente-
rala; are o toxicitate foarte redusa, efectele secundarc (start nervoase,
insomnii, ameteli) aparind rar.
Ca agent profilactic in gripa asiatica, precum si in alte viroze res-
pirntorii, se administreaza in doze de 200 mg pe zi, in capsule sau sirop
1 O/o. Curativ se administreaza 300-400 mg pe zi, repartizat in 3-4 doze.

*
Studiile asupra compusilor activi in infectiile virotice au dus la o
rnai buna cunoastere a biochimiei virusurrlor si la cercetarea lor mai
rationala. Aparrtia medicamentelor antivirotice, '.ae~i putine la numar ~i
nesatisfacatoare ca activitate, demonstreaza totusi poslbllitatea unei chi-
mioterapii in aceste afectiuni.

205
I. 7. Medicamente antirnalarice

Malaria, una dintre cele mai vechi afectiuni cunoscute, are un


caracter endemic pe regiuni intinse ale globului pamintesc sl a fost un
factor determinant in evolutia civilizatiei umane. Agentul patogen este
Hematozoarul palustru (descoperit de A. Laveran in 1880), protozoar din
genul Plasmodium, familia Plasmodidae, patru specii intrind in etiolo-
gia malariei la om si anume: Plasmotiium vivax, P. falciparum, P. ma-
lariae si P. ovalae. Ultima specie apare mai rar si nu a fost sernnalata in
tara noastra.
P. vivax produce malaria terta benigna, la care ciclul de evolutie al
parazitului este de 48 de ore, accesul de frisoane si febra repetindu-se
la trei zile. P. falciparum produce forma maligna (Iorma grava de ma-
larie), la care ciclul evolutiv este de 24-48 de ore, accesele aparrnd la
intervale neregulate, zilnic sau la doua zile. P. malariae produce mala-
ria cuarta, la care ciclul evolutiv este de 72 de ore, accesul febril aparrnd
la patru zile. Ca rezultat al unei infectii cu mai multe specii de parazit
pot aparea sl forme mixte.
Vectorul agentului patogen este tintarul fernela apartintnd genului
Anopheles (A. claviger, A. labranchiae, A. superpidtus etc.).
Pentru inmultirea si ciclul de viata al plasmodiilor, omul este o
gazda intermediara in care parazitul i9i mdeplineste ciclul asexuat 9i
se reproduce printr-un proces de schizogonie. Ciclul asexuat incepe
atunci cind un tintar infectat introduce sporozoiti in organismul omului
prin intepatura o data cu saliva sa. Acesti sporozoiti se localizeaza in ma-
crofage sl in alte celule reticulo-endotellale unde cresc, se segmenteaza
sl sporuleaza,: constituind stadiul exoeritrocitar al dezvoltaril, in timpul
caruia bolnavul nu are nici un simptom. Dupa mai multe generatii de
evolutie exoeritrocitara, care dureaza 1-2 saptaminl, un interval anu-
mit fiind caracteristic fiecarei specii, plasmodiile sint eliberate din celu-
lele reticulo-endoteliale si invadeaza hematiile.
Faza erttr ocitara incepe atunci cind parazitil (denumiti acum trofo-
zoiti) invadeaza globulele rosii, in care se inmultesc. Dupa diviziunea ma-
terialului lor cromatic nuclear este atins stadiul de schizont. Ca urmare a
cresteri! si diviziunilor care se succed, erltrocitele pot fi distruse. Cind
hematiile se sparg, numeroase organisme (denumite merozoiti) sint eli-
berate in curentul circulator $i apare frisonul caracteristic malariei, in-
sotit de Iebra, datorita eliberari! proteinelor straine ~i a produselor ce'-
lulare. Merozoitll eliberati invadeaza din nou hematiile si procesul de
schizogonie este repetat. Dupa un numar variabil de cicluri, unJ.i mere-
zoiti, care invadeaza eritrocitele, inceteaza sa mai urmeze calea asexuata
de reproducere ~i se diferentiaza in paraziti masculi si femele, cunoscuti
sub denumirea de garnetociti. Ei cresc, dar nu se mai divid ~i nu mal
produo simptome de malarie, ramintnd liberi in singele purtatorilor
umani, de unde sint luati de tintarul f emela.
Ingerind parazitul o data cu singele, prin mtepatura, insecta devine
infectata dupa 1-3 saptaminl. Insecta fernela este vectorul 9i gazda de-
finitiva in care se desfasoara ciclul sexuat, reproducerea efectuindu-se prin
sporogonie. Fecundarea are loc in stomacul insectei, dupa ce formele se-

206
xuate au suferit modificari premergatoare transforrnindu-se in zigoti,
care tree prin modificari suplimentare 1;d dupa inmultlre 9i migrare ajung
ca sporozoiti in toate celulele tintarulut 9i mai ales in celulele sl canalele
glandel salivare. Prin intepatura tintarului, sporozoitii sint eliberati in
singele victimei si ciclul asexuat reincepe.
l
I
Zigoti --l~ Sporozoiti-----+ Stadiul
l exoeritrocitar

r Ciclul
sexuat l
I
- ............ __... _ ...~ .... -~
Cidul
asexuat
Fj eritrocl-
tara
Trofozoiti

Gametoclp-----Merozoiti~--Schizonti
l
Lupta contra malariei se duce prin mai multe metode care se aplica
concomitent 9i anume:
- distrugerea larvelor tintarilor cu ajutorul insecticidelor (D.D.T.,
hexaclorciclohexan etc.), precum si prin popularea masiva a baltilor cu
pestisori care se hranesc cu aceste larve;
- dezanofelizarea, prin pulverizarea insecticidelor pe regiuni in-
tinse;
- prevenirea intepaturflor cu ajutorul insectifugelor;
- chimioterapia core eta a inf ectiilor.
Chimtoterapia antimalarica ia un aspect mai deosebit, deoarece nu
se cunoaste Inca un medicament care sa actloneze asupra parazitului in
toate etapele lui de dezvoltare sl nici diferitele specii de plasmodium nu
sint 'la fel de sensibile fata de acelasi agent terapeutic. Se urmareste: pro-
filaxia cauzala, tratamentul supresiv, combaterea accesului clinic, cura
radicala sl terapia gametocida,
Profilaxia cauzala urmareste prevenirea Infectiei prin administrare
de medicamente cu actiune asupra sporozoitilor sau asupra stadiilor exo-
eritrocitare de dezvoltare ale parazitului (chinina, pamachina, primachi-
na, clorochina sau mepacrina). Profilaxia trebuie continuata atita timp
cit individul ramine intr-o regiune unde malaria este endemics.
Tratamentul supresiv urrnareste inhibitia stadiului eritrocitar de
dezvoltare a parazitilor, prin administrare de medicamente, care inlatura
rnanifestarfls clinice ale bolii (chinina, pamachina, primachlna, clorochi-
na, mepacrina, proguanil sau pirimetamina).
Combaterea accesului clinic se poate face adrnlnistrtndu-se bolna-
vului medicamente care intrerup ciclul schizogonic eritrocitar al parazi-
tului (chlnina, clorochina, mepacrina, proguanll sau pirimetamina).
Cura radicala urmareste eradicarea, atit a parazitilor eritrocitari, clt
9i a celor exoeritrocitari ai inf'ectiei instalate, printr-un tratament combi-
nat, cu medicamente care actioneaza sinergic (chinina cu plasmochina
sau clorochina cu plasmochina etc.).

207
Terapia gametocida urrnareste distrugerea formelor sexuate ale pa-
razttilor malariei din singe prin administrare de medicamente care ac-
tioneaza asupra gametocitilor (parnachina, prirnachina, plasmocid
bolnavul devenind neinfectios pentru tintari, se distruge sursa de con-
taminare.

I. 7 .1. Alcaloizi en nucleu chino link


Medicamentcle cu actiune antim .Iarica din accasta grupa sint alca-
loizii din cojile arborilor diferitelor specii de Cinchona, familia
Rubioceae si anume: C. calisaya, C. ledgeriana, C. succirubra etc., origi-
nare din regiunile inalte ale Anzilor ~i cultivate apoi in· Indonezia si
.J awa. In produsul vegetal se gasesc aproximativ 25 de alcaloizi cu struc-
turi apropiate, dar cei mai importanti sint chinina si chinidina, care au
Intrebuintari terapeutice.
Chinina. Izolarea acestui aloaloid din coaja arborilor de chinina (nu-
mi ta si coaja de china) .este atribui ta doctorului Gomes din Lisabona
(1811), dar acei care au izbutit sa-l obtina in stare pura si au f'acut studii
foarte importante punindu-l in valoare ca medicament, au fost P. J. Pel-
letier si J. B. Caventou (1818-1820).
Cristalizata cu trei molecule de apa, chinina este o pulbere micro-
cristalina, eflorescenta, incolora si cu gust amar, p.t. = 57°. In aer pierde
o molecula de apa de ·cristalizare; prin uscare pe acid sulfuric pierde
doua molecule de apa ~i prin lncalzire 1a 125° devine anhidra, In stare an-
h idra este o pulbere cristalina, alba, p.t. = 177°.
Chinina hidratata este putin solubila in apa (1/1600 ml la rece,
1/760 ml la Iierbere), solubila 1/250 ml in eter, 1/80 ml in benzen,
1/1,2 ml in cloroform, 1/0,8 ml in alcool, insolubila in eter de petrol. Este
puternic levogira, [a]D = -169° (sol. 20/o in alcool). Solutia apoasa este
alcalina. Cu acizi i diluati Iormeaza saruri.
Se obtine prin extractie din coaja de china, care contine aproxima-
tiv 4-80/o alcaloizi. Cantitatea de chinina din scoarta variaza cu specia
de Cinchona, cu climatul, solul, virsta arborelui etc. Produsul vegetal
pulverizat este mai Intii alcalinizat cu hidroxid de calciu, pentru a pune
alcaloizii in Iibertate, deoarece in planta se gasesc intotdeauna sub for-
ma de saruri, in special cu acidul chinic si cu acidul chinovic, apoi este
supus la extractie cu benzen.

OH
Acid chink Acid chinovic

203
Solutia benzenica obtinuta este agitata cu acid sulfuric diluat, cind
alcaloizii tree in stratul apos sub forrna de sulfati. Din solutia apoasa,
dupa neutralizare cu carbonat de sodiu la fierbere, prin racire cristali-
zeaza sulf'atul bazic de chinina. Din apele mume pot fi izolati alti alca-
loizi cu structura apropiata, care insotesc chinina in produsul vegetal
(chinidina, cinconina, cinconidina, cupreina etc.).
Purlficarea sulfatului bazic de' chinina se face prin recristalizari
fractionate, dupa prealabile decolorari cu carbune animal. Pentru separa-
rea impuritatilor (alti alcaloizi) se poate folosi si metoda cromatograf ica.
Sulfatul bazic de chinina serveste la prepararea industriala a tutu-
ror celorlalte sarur i, precum si a chininei bazice. Pentru obtinerea al-
caloidului sub Iorma de baza libera, la o solutie de sulfat neutru de chi-
nina se adauga un exces de amoniac: se Iorrneaza un precipitat, la inceput
cu aspect caseos, care dupa 24 de ore se hidrateaza Iuind aspect cris tali n.
Primele incercari, care au adus o oarecare lumina asupra constitu-
tiei chimice a alcaloizilor din coaja de china, au fast £acute de Ch. Ger--
hardt in 1843 asupra cinconinei, un alcaloid cu structura foarte apropiata
de a chininei. Au urmat minutioase cercetari pentru stabilirea def'initiva
a structurIi chimice, dintre care mentionam pe 'Cele mai importante, con-
duse de Z. H. Skraup, A. Pictet, V. Prelog etc., iar dintre cele mai re-
cente pe cele efectuate de R. B. Woodward si W. E. Doering, care in 1945
au izbutit sa obtina chinina prin sinteza totala.
Chinina, ca si ceilalti alcaloizi care o insotesc in produsul vegctal,
este un derivat al rubanului, in structura caruia se pot deosebi doua nu-
clee, unul chinolinic si unul chinuclidinic, unite printr-o grupa motile-
nica: Nucleul chinuclidlnic este format dintr-un sistem biclclic hidroge-
nat, de tip special, inrudit cu piperidina.

9
,-.
'-' Nucl eu
---
ch inuclidinic
Ru ban

Nucleu chinolinic
---------
Chinina corespunde 6' -rnetoxi-3-viriil-9-hidroxirubanului. Formula
sa de consti tutio a fost stabilita, atit pe baza comportarilor chimice, cit
9i prin reactiile de degradare pina la compusi cunoscuti si a fost confir-
mata prin spectre in infrarosu si pr in sinteza.

14 - Chimie Ie rmaccuttca 209:


0 prima indlcatie cu prrvire la structura acestul alealoid a fost ob-
t;inuta prin tncalzlre pina la fuziune in prezenta hidroxidulul de potasiu.
Printre produsii de degradare rezultatl au fost lzolati 6-metoxichinolinat
6-metoxilepidina, 3-etilpiridina sl 3-etil-4-metilpiridina:
CH3 CH3
H3CO~~.' J H5C20 H5C2~
~N~ lLN~ QN;J
6 Met ox i chi no- 6 Meto)<.i !epid i 3 trit- 3-Etil-4-ms-ti/
l 1 na pi ridina piridina
Prin oxidare cu permanganat de potaslu in mediu acid, grupa vini-
lica se transforma in grupa carboxilica rezultind chitenina (chinotenlna)
~i ca produs secundar aoidul formic.

Cbitenina

Dupa oxidare cu permanganat de potasiu in mediu alcalln, printre


alte produse a putut fi izolat sl acidul 2,3,4-piridintricarboxilic; oxidarea
cu acid azotic conduce la acidul cincomeronic:
COOH
HOocA COOH
HOOC
Jl~,N~ . FIOOC-6
Acid 2 3.4-
Ac 1d c m c orner-on re
p ir-id int r ic ar b cx il i c
Prin oxidare menajata (acid cromic) grupa hidroxil se transforma in
grupa cetonica, rezultind chininona, a carei oxima are p.t. = 113°. Trata-
rea chininonei cu nitrit de amil, in prezenta etoxidului de sodiu conduce
la acidul chininlc (acid 6-metoxichinolin-4-aarboxilic) si oxima vinilchi-
nuclidonei:
0
I

H,co-co
c
I

Acid chirumt 0 x1rna vinich1 -


nutlidonei
--· ----

210
Prin hidroliza alcalina a vinilchinuclidonei se obtine merochinenuL

~
HOOC ~ .. ) U---
N Merochinen
H

Merochinenul este un derivat piperldinic; oxidarea sa cu permanga-


nat de potasiu conduce la .aeld clncololponic sl la acid loiponic:
COOH

HOOC
COOH
6-COOH
N N
H H
Acid cincoloiponic Acid loi@ornc
Hidrogenarea catalitica a dublei legaturi vinilice din molecula chi-
ninei conduce la hidrochinina:

Prin incalzirea chininei, peste 100°, in prezenta acidului fosforic, a


acidului acetic sau a altui acid oxigenat are loc o izomerizare: functia hi-
droxil se dehldrogeneaza transformindu-se in Iunctie cetonica ~i conco-
mitent nuclcul chinuclidinic se desface prin hidrogenare; se obtine astfel
chinotoxina.

H_f(j
'me~
d3CO .'/
~
I ~
N/ Chinotoxina

In prezenta hidracizilor aceasta reactie nu are loc asa incit sarurile ~


chininei cu acidul clorhidric sau cu acidul bromhidric pot fi sterilizate
la autoclav.

21L
Prezenta grupei hidroxil de la C9 a fost pusa m evidenta si prin
simple reactil de acilare: cu clorura de benzoil s-a obtinut derivatul ben-
zoilat, p.t. = 139°, iar cu anhidrida acetica derivatul acetilat al chininei,
= 116°.

R=-CH )i ·-C 6

H 0

Solutia saturata de chinina baza are pH= 8,8.


Cu acizii diluati alcaloidul Iormeaza saruri perfect cristalizate; avind
in structura sa doi atomi de azot, poate forma doua feluri de saruri: ba-
zice 9i neutre. Sarurfle neutre sint mai solubile in apa decit cele bazice.
Cu acizii halogenati concentratl poate da produsi de aditie la dubla
legatura vinilica. Prin aceasta aditie, carbonul care poarta halogenul de-
vine asimetric, formind doi stereoizomeri cu unghi de rotatle diferit, care
au putut fi izolati.

OH
I
c
I N

In acid sulfuric, chiar in solutii foarte diluate, chinina prezinta o


fluorescenta albastra care dispare la adaugare de acid clorhidric. In af'ara
de aceasta mai mentionam trei reactii caracteristice: a taleochininei, a
eritrochininei 9i a herapatitei.
Reoctia taleochininei: la o solutie diluata de chinina, acidulata cu
acid sulfuric, se adauga o solutie de hipoclorit de sodiu sau alt agent oxi-
dant (apa de clor, apa de brom, peroxid de hidrogen etc.) si dupa dteva
minute amoniac, in asa fel ca sa se obtina doua straturi suprapuse; Ia
zona de contact apare o coloratie verde, care difuzeaza lent in tot Iichi-
dul: la adaugare de acid sulfuric diluat coloratia trece in rosu. Structura
compusului colorat care se Icrmeaza este inca discutata, desi prin unele
deterrninarl spectrale a fost pusa in evidenta o formatis o-chinoidica:

~H~
O CH~\)
0 ~

:212
Reactia taleochinica este data de toti alcaloizii din coaja de china,
care au ca substltuienti la C6 o grupa hidroxil sau metoxil (chinina, chi-
nidina, cupreina etc.), dar nu este data de cei care au aceasta pozitie li-
bera, cum sint: cinconina, cinconidina etc.
Reaciia eritrocnininei: la o solutie de chinina in acid sulfuric se
apa de brom pina la precipitare, apoi o solutie de hexacianoferat
potasiu (ferocianura de potasiu) pina la dizolvarea precipitatului
si alcalinizeaza cu carbonat de amoniu sau cu borax; se obtine o colo-
rosie, care trece incetul cu incetul in verde.
Reaciia herapatitei (dupa numele autorului Hera path): la o solutie
de chinina in acid sulfuric diluat se adauga acid acetic, alcool si acid sul-
furic, se incalzeste la fierbere si la continutul inca fierbinte al eprubetei
se adauga o solutie alcoolica de iod; dupa agitare si racire apar cristale
brune-aurii, cu reflexe verzui, de sulfat de iodchinina (herapatita), cu
urmatoarea formula bruta:

Determinarea cantitativa a chininei se poate face acidobazic folo-


sind un indicator, care sa corespunda unui pH cuprins intre 6,2 si 7 (al-
bastru de bromtimol).
In molecula chininei sint prezenti cinci atomi substituiti asimetric
(C3, C4, cs, C9 si N1) si ar trebui deci sa existe 32 de izomeri optic activi.
Carbonul din pozitia patru fiind Insa imobilizat intr-un sistem blciclic,
numarul izomerilor se reduce la 16*, dintre care unii au fost izolati din
coaja de china, ca de exemplu: chinidina, stereoizomerul chinlnei, epi-
chinidina, stereoizomerul epichininei etc. Importanta este deosebirea
dintre chinina ~i chinidina, alcaloizi cu aceeasi formula de structura dar
cu configuratie spatiala deoseblta, care deterrnina si diferente calitative
cantitative in activitatea farmaccdinamica, chinidina fiind--socotita 'o
substanta antiaritmica (actiune cardiaca antifibrilanta).
Prin unele reactli de degradare s-a ajuns la concluzia ca atit chinina,
crt ~i chinidina, au configuratie identica Ia (33 si la C4, deoarece ambii
produsi dau aceeasi chinotoxina. S-a dovedit de asemenea ca restul vini-
lie are o orientare ,,cis" in raport cu puntea C7-C8. Configuratia atomu-
lul cs este insa deosebita: in chinina, grupa legata la cs are orientare
"trans" fata de puntea c2-C3, pe cind in chinidina aceeasl grupa are
o orientare ,,cis". Acest lucru este dovedit si de f.rptul ca numai chini-

* Atomul de azot din pozitia 1 determine antipozi optici, tocmai pentru ca


este imobilizat intr-un sistem biciclic rigid.

213
dina poate forma un eter ciclic pe cind chinina nu poate forma un astfe]
de eter. Cei doi alcaloizi au deci urmatoarele formule stereochimice, in
care ,,R" reprezinta restul chinolinic:

CH3
I
CH2=CH H

r1 R, 9.SHC B
H
?foNYri'>. -- c
I
HO-C-H H H
I
R Eter ciclic at
Chir:iina Chinr'dina chf.nidinei

Asimetria de la atomul cs determina deci deosebirile intre chinina


si chinidina.
' in ceea ce priveste activitatea farrnacodinamica, chinina exercita o
actiune toxica asupra protoplasmei, in special a organismelor inferioare:
protozoare, infuzorii, amibe, spirochete, tripanosome; suspenda miscarile
amiboide f?i activitatea de rnigrare a leucocitelor; de asemenea opreste
miscarile browniene.
Are actiune specifica in paludism atacind formele Iibere si asexuate
ale parazitului {antimalaric schizonticid); P. vivax este foarte sensibil,
P. malariae mai putin, in timp ce P. falciparum este foarte rezistent. Da-
tor ita indelungatei intrebulntari in tratamentul paludismului, chinina a
devenit un medicament clasic si este luata intotdeauna ca termen de com-
paratie pentru evaluarea activitatii antimalaricelor de sinteza, care in
general sint mai eficiente si mai putin toxice. €onstatindu-se insa, in
unele regiuni, ca malaria a devenit rezistenta la produsele de sinteza,
dar a ramas sensibila la chinina, acest alcaloid nu si-a pierdut impor-
tanta sa ca medicament antiinalaric.
·Are actiune antipiretica: in doze terapeutice nu actioneaza asupra
temperaturii normale a corpului, dar scade temperatura ridicata anormal,
Aceasta actiune se explica, atit prin efectele sale inhibitoare asupra me-
tabolismului celular (lmpiedicind oxidarile diminueaza producerea cal-
durii), cit si prin efectele sale asupra centrilor termici.
In doze terapeutice nu are efecte cardiovasculare, dar in doze mai
marl face sa scada presiunea arteriala prin vasodilatatie, prin inhibitia
ganglionilor Intracardiaci si depresiunea fibrelor miocardului,
Mareste tonusul, frecventa si arnplitudinea contractiilor uterului, mai
ales atunci cind este gravid.
In doze mici administrate oral, datorita gustului arnar, poate provoca
o actiune reflexa stimulants a secretiilor salivare ~i gastrice ~i a apeti-
tului.
Chinina f;)i mai ales sarurile sale, are actiune locala prelungita de,
inhihitie a fibrelor nervoase, cu diminuarea sensibilitatii la durere.
Este lntrebulntata ca antimalaric, ca antitermic ~i analgezic (de obi-
cei in asociere cu alte substante analgezice-antipiretice), ca ocitocic, sto-·

214
mahic ~i tonic amar. Asoeiata mai ales cu uretanul se foloseste ca scle-
rozant al varicelor.
Este contraindieata femeilor gravide si celor care alapteaza: de ase-
menea este contraindicata in astenia miocardului. Chiar in doze terapeu-
tice produce la unele persoane intolerante manifestate prin tulburari ale
organelor de simt, tulburari digestive, eruptli cutanate, albuminurie si
hemoglobinurie. In doze mari este toxica.
Chinina este folosita intotdeauna sub Iorma de saruri dintre care
cele mai Intrebuintate sint cele bazice, desi sint mai putin solubile in apa
decit cele neutre. Toate sarurfle au actiunea alcaloidului, unele prezinta
insa ~i actiune specifica datorita anionului; de exemplu: bromhidratul este
sedativ, glicerofosfatul este tonic, valerianatul este antispasmodic, iodo-
bismutatul are actiune specifica bismutului etc.
Sulfatul bazic de chinina: compus cristalizat in ace fine, stralucitoare
sau pulbere alba, cristalina, fara miros sl cu gust foarte amar. La Iumina
se ingalbeneste. Solubil 1/650 in apa rece, solubil 1/35 in apa fierbinte,
greu solubil (10/o) in alcool, solubil 2,50/o in glicerina, aproape insolubil
in eter si in cloroform. Solutia apoasa saturata are reactie neutra sau
slab alcalina. Se obtine prin tratarea chininei baza cu acid sulfuric di-
luat.

2· H 2 0

Determlnarea cantitativa se face de obicei acidobazic, folosind hi-


droxid de sodiu 0,1 N, in prezenta fenolftaleinei ca indicator.
In tratamentul paludismului se administreaza 1-2 g pe zi repartizate
in doze fractionate, cu 5-6 ore inaintea acceselor febrile si tratamentul
se continua pina la incetarea lor, dupa care se administreaza in continuare
2-3 zile pe saptamina, timp de 5-6 saptaminl. Este rareori folosit sin-
gur; de oblcei se asociaza cu antimalarice de smteza, in special cu derivati
ai 8-aminochinolinei, in cura radicala, in infectii cu P. vivax cu recaderi,
Ca antipiretic ~i analgezic se administreaza 0,25-1 g pe zi, asociat
cu hipnotice si cu alte analgezice-antipiretice.
Pentru copii dozele se calculeaza in raport cu virsta (0,05 grame pe
an de virsta) si se administreaza in supozitoare.
In asocieri trebuie sa se tina seama de unele incompatlbilitati: iod,
ioduri, tanin, substante cu reactie alcalina, compusi Ienolici, cloralhidrat
etc. cu care da amestecuri umede sau lichide.
Sulf atul neutru de chinina crlstallzeaza cu sapte molecule de apa: este
un compus incolor, aeicular, eflorescent sl cu gust foarte amar. Prin
incalzire la 80° se topeste, la 100° pierde apa de cristalizare devenind

215
anhidru si la 135° se topeste din nou cu descompunere. Este solubil 1/11
in apa Iormirid o solutie cu reactie acida si Iluorescenta albastra. Se ob-
tine prin adaugare de acid sulfuric la sulfatul bazic de chinina.

Are aceleasi intrcbuintarl ; nu se administreaza nlclodata pe cale in-


jectabi'Ia. Se conserva In vase bine inchise, colorate.
Clortiidroiul. bazic de chininii: campus cristalizat acicular (cristale
lungi matasoase sau pulberc mlcrocristallna), alb eflorescent, fara miros
f?i cu gust foarte amar. Sub inIluenta luminii se ingalberieste.

Este solubil 1/30 in apa rece, mai usor la cald, solubil in alcool, clo-
roform, foarte greu sclubil in eter. Prin asociere cu uretanul sau cu anti-
pirina, solubilitatea se mareste considerabil,
Solutia apoasa are reactie neutra.
Se obtine prin incalzirea sulfatului bazic de chinina, in solutie apoa-
sa, in prezenta unei cantitati calculata teoretic de clorura de bariu. Din
solutie cristalizeaza produsul cu doua molecule de apa de cristalizare.
Are aceleasi Indicatii terapeutice. Se conserva in vase colorate, bine
inchise.
Clorhidratul neutru de ctiinirui: compus cristalizat in ace fine grupate
in masa (sau pulbere alba, microcrrstalina), fara miros si cu gust foarte
amar, solubil 1/0,6 in apa (cea mai solubila sare de chinina), solubil in
alcool, mai putin in cloroform, foarte putin solubil in eter. Solutia apoasa
are reactie neu tra.

216
Se obtine prin dizolvarea clorhidratului bazic de chinina in acid clor-
hidric diluat sau prin tratarea sulfatului neutru de chinina cu clorura de
bariu. Are aceleasl indicatii terapeutice. Se administrcaza oral; se poate
administra si in injectii hipodermice, dar este iritant, deoarece solutiile
sint acide.
Bromhidratul de chininri: cristale aciculare, albe, matasoase, fara mi-
ros si cu gust foarte amar. Este solubil 1/50 in apa la rece, mult mai so-
lubil la cald, sclubil in alccol, eter, cloroform, gticerina. Solutia apoasa
are reactie neutra.

OH~
~H
I
-lJ~N@· )B. r • Hz0
0

.............._ H .
Se obtins prin tratarea sulfatului de chinina cu cantitatea calculata
de bromura de bariu. Are aceleasi indicatii ca si celelalte saruri de chi-
nina ~i in .plus actiune sedativa. Se admi~istrea~a in doze de 0,25-1,2 g
pe zi.
Se pastreaza in vase de culoare inchisa, deoarece sub actiunea lu-
m inii se ingalbeneste.
Tanatul de chininii este un compus galben, amorf, cu gust mai putin
arnar, astringent, putin solubil in apa rece, solubil in alcool la cald si in
glicerina, putin solubil in cloroform si in eter. Se obtine prin precipitarea
chininei cu acid tank.
Cu clorura de fier III da o coloratie albastra negricioasa datorita aci-
dului tanic.
Are aceleasi intrebuintari ca si celelalte saruri de chinina.
Se conserva in vase colorate fiind sensibil la lumina.
Valerianatul de chinina are in plus fata de celelalte sarur i de chi-
nina, actiuno antispasmodica. Se Ioloseste in doze de 0,2-1,5 g pe zi; se
adrninistreaza oral.
Etilcarbonatul de chinina, Euchininii: compus cristalizat, acicular.
alb, fara miros, fara gust, p.t. = 90-92°, putin solubil in apa, solubil
in alcool, cloroform, eter.
Se obtirie prin actiunea cloroformiatului de etil asupra chininei an-
hidr e. in solutie benzenica:

Chinina

217
Prin incalzire in solutie de hidroxid de sodiu si in prezenta iodului
se Iorrneaza iodoform cu miros caracteristic, ceea ce pune in evidenta
gru pa etoxil.
Este mai bine tolerat de organism si se apreciaza ca este chiar mai
eficient decit chinina in malarie. Deoarece nu este amar poate fi mai
bine folosit in medicina infantila. Se administreaza pina la 3 g pe zi; 'la
copii cite 0,10 g pe an virsta.

*
Pentru stabilirea unor relatii Intre structura chimica si actiunea anti-
malarica, in vederea obtinerii prin sinteza a unor compusi cu molecule
mai simpla si cu eficacitate mai mare., chinina ~i derivatii sai au fost stu-
diati foarte mult. Determinindu-se rolul componentelor structurale din
molecula alcaloidului, s-au putut face urmatoarele constatarl:
- schimbarea pozitiei grupei chinuclidinice de la carbonul 4' in alta
pozitie pe nucleul chinolinic duce la disparitia activitatil antimalarice ~i
la cresterea toxicitatii:
- grupa metoxil de la carbonul 6' de pe nucleul chinolinic are o
mare irnportanta pentru actiunea antimalarica, dar nu este un factor ho-
taritor:
- hidrogenarea grupei vinilice duce la compusi la fel de activi, dar
mai toxici; aditia de hidracizi la aceasta grupa face sa scada foarte mult
actiunea:
- inlocuirea grupei hidroxil de la carbonul 9 cu alte grupe (-CH3,
-800H, Cl eto.) duce la .compusi complet inactivi ~i mult mai toxici,
Cercetarile au fost indreptate, atit asupra nucleului chinuclidinic,
greu de sintetizat, cit si asupra oelui chinolinic. S-a constatat ca nucleul
chinuclidinic poate fi inlocuit cu catene liniare dialchil-amlno-alchilice,
mai scurte sau mai lungi, care din punct de vedere teoretic pot fi consi-
derate ca ,provenind prin ruperea acestui nucleu in diferite puncte:

/R
- (CH2)n - N"'R R = alchil; n = 3-5

In acest caz, o legatura a catenei cu nucleul chinolinic prin interme-


diul unei grupe aminice este cu mult mai Iavorabila, mai cu seama cind
este Iacuta la carbonul 4' sau la carbonul 8'. La derivatli dialchil-amino-
alchilici insa, nucleul chinolinic poate fi si el inlocuit cu un nucleu acri-
dinic, legatura facindu-se tot prin intermediul unei grupe aminice, la
carbonul 9 al acridinei.
Unele dintre cele mai importante medicamente antimalarice de sin-
teza, obtinute in urma studiilor rezumate mai sus, sint compusii dialchil-
aminoalchilici, care pot fi claslficatl in trei grupe distincte: dcrivati ai

218
-l-aminc-chlnounei, derivati ai 8-amino-chinolinei si derivati ai 9-amino-
acridinei, substituiti la grupa functionala:

00 NH2
4-Amino- 8-Amino- 9-A!'R'ino-
ch i notina ch inol i11a acridina

Derivatii 8-aminochinolinei au actiune gametocida, pe cind derivatii


4-aminochinolinei, ca f?i cei ai 9-aminoacridinei au actiune puternic
schizon ticida.

I.7 .2. Derivati ai 8-aminochinolinei

Pamachina (D.C.I.), Plasmociiina, 6-metoxi-8-(4' -dietilamino-l'metil-


butilaminoj-chinolirui, Iolosita sub Iorma de sare cu acidul embonic (pa-
mole), 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoic). Este o substanta cristalina,
galbena-roscata, amara, solubila in apa, Baza libera este uleioasa, gal-
buie, p.f. = 190°/2 mm.
Se obtine prin incalzirea prelungita la 120-130° a 6-metoxi-8-ami-
nochinolinei cu l-dietilamino-4-clorpentanul. Baza rezultata se trateaza
cu acid embonic intr-un solvent organic, pentru a se forma sarea res-
pectiva:

cf
H3CO~ + CH3~H-(CH2)3N(C2H5)2
vN~ - HCf
NH2

6-Metox\-8-
am ino- c'1i·fl\()l in a
~COCH

+ Ac id arnbonic ~OH

~Od

V~coo8

Pdmachina

219
6-Metoxi-8-aminochinolina se poate obtine prin mar multe metode
dintre care sinteza Z. H. Skraup are un caracter mai practic; in final
grupa nitre se transforma in grupa aminica:

1-Dietilamino-4-clorpentanul se obtine printr-o succesiune de reactii


usor de urmar it :

Cl
I
8
CH3C-C:H-COOC2H5
l Naill
CH2C:H2N(C2H5)a
+ ---~
CH3C-CH-COOC:2H5
II I
1
II l 0 CH2CH2N(C:2H5)2
0
+ H20 CH3C-CH2CH2CH2N(C2H5)2 + H2
------? II ------?
- C:2H50H-C02 O

+ SOC12
CH3CH-CH2C:H2C:H2N(C2H6)2 --------? C:H3CH-(C:H2)3N(C2H5)2
I
OH CT
I-Dietilamino-j-clorpentan

Este unul dintre primele medicamente antimalarice de sinteza. Ac-


tioneaza asupra gametilor. Se administreaza de obicei dupa ce bolnavul a
urrnat o cura de medicamente schizonticide. Actioneaza indeosebi asupra
agentului patogen al febrei terte benigne (P. vivax) si maligne (P. [alci-
parum). Se administreaza in doze de 20-40 mg pe zi. Are o toxicitate
pronuntata provocind voma, tulburari hepatice, tulburari cardiace etc. si
de aceea trebuie adrninistrat cu prudenta.
Primachina (D.C.I.), 6-metoxi-8-(4' -amino-L' -metii-butilaminoi-cliuvi-
litui (clorhiclrat sau fosfat):

Este amina prirnara corespunzatoare pamachinei, cu actiune ase-


manatoare, dar cu toxicitate mai scazuta; este activa asupra formelor

220
exoeritrocitare in Infectiile cu P. vivax. Se administreaza oral 17-25 mg
fosfat, de obicei in asociere cu chinina sau cu clorochina.
Pentachina (D.C.I.), 6-.metoxi-8-(5' -izopropilaminopentametilencm1i-
no)-chinolina (fosfat): pulbere galbena, cristalina, fara miros, cu gust
amar, p.t. = 188-189°, solubila 30/o in apa forrnind solutii cu un pH
aproape 6. Prin alcalinizare la pH= 9 se separa baza libera (p.f. = 165-
1700).

Are actiune gametocida mai ales in infectiile cu P. vivax. Se admi-


nistreaza in asociere cu chinina, in doze de 0,10 g pe zi, in tratamentul
curativ.
Plasmocidul, 6-nietoxi-8-(3' -dietilaminopropilamino)-chinolina; se fo_
Ioseste sub Iorma de sare cu acidul metilendisalicilic. Este un compus
microeristalin, galben-brun, fara miros, cu gust amar, greu solubil in apa
~i in alcool la rece, mult mai solubil la cald, p.t. = 160-162°. Baza li-
bera este uleioasa, colorata in galben deschis, p.f. m::::s 182° /1 mm.
Se obtine prin condensarea 6-metoxi-8-aminochinolinei cu l-dietila-
mino-3-clorpropanul; produsul rezultat se transforma in sare a acidului
metilendisalicilic:

+Acid metilen-
d ise l i ci 1 i c

Pl e smo c id

1-Dietilamino-3-clorpropanul se obtine prin urmatoarele reactii:


CH2 CH2 CH2Br CH2N(C2H5h
11 + Clz(500°) 11 +HBr I +HN(C2H,;)2 I
CH--~ CH ~ CH2 --~CH1
I - HCl I l I
CH11 CH2Cl CH1Cl CH1Cl

221
Acidul metilendisalicilic rezulta prin actiunea aldehidei formice asu-
pra acldului salicillc:
OH
I
+ CHs=O
--~111
~-COOH

'V
I #-~
CH2-"-.=/-0H
I
COOH

Plasmocidul are actlune gametocida, fiind indicat 1n malaria terta ~i


in malaria cuarta, Se adminlstreaza 60 mg pe zi, fractionate in mai multe
doze. Se asociaza de eele mai multe ori cu mepacrina.

I.7 .3. Derivati ai 4-aminochinolinei


Clorochina (D.C.I.), 7-clor-4-(4' -dietilamino-1 '-metilbutilamino)-chi-
nolina (difosfat): pulbere mlcrocrlstallna, incolora (prln expunere mai In-
delungata la lumina se coloreaza), cu gust amar, p.t. ==== 215-218°, solu-
bila in apa, lnsolubila in aleool, benzen, cloroform, eter; solutla apoasa
10;0 are pH-ul 4,5.
Se obtlne prin condensarea 4-ceto-7-clor-1,2,3,4-tetrahidrochinolinei
cu 2-amino-5-dietilaminopentanul, in prezenta nitrobenzenului ca agent
oxidant; baza libera rezultata (p.t. = 87°) se transforma in difosfatul
respectiv:

Cl~N)
~t +
NH2
I
CH3CH-(CH2)3N(C2H5)2.,

(C6H5N02)
H

Cl o ro ch in~

Pentru obtinerea componentei chinolinice se condenseaza mai intil


m-cloranillna cu esterul etilic al acidului acrilic; produsul rezultat se tra-
teaza cu clorura acidului p-toluensulfonic (pentru protejarea grupei ami-

222
nice seeundare) ~i se ciclizeaza. Dupa indepartarea restului sulfonic prm
hidroliza, rezulta 4-ceto-7-clor-1,2,3,4-tetrahidrochinolina:

~+
Cl~NH 2

0
~
Cl~N)
~

2-Amino-5-dietilaminopentanul se obtine prin tratarea 5-dietilamfno-


2-clorpentanului cu amoniac: ·
+NHa
CH3CH-(CH2)3N(C2H6)1 ~ CH3CH-(CH1)3N(C2H5)2
I I
Cl NH1

Clorochina este unul dintre cele mai bune medicamente schlzonticide,


aproape de trei orl mai activa dectt chinina ~i mai bine tolerata dectt
alte medicamente din aceeasi clasa. Pentru tratament se adrninistreaza o
doza initiala de soo de 1 g, dupa care urmeaza doze mai mici (0,50 g)
de tntretlnere,
Este Iolosita de asemenea in amibiaza, Iambliaza 1;d tenlaza. Rezul-
tate bune se obtin ~i in poliartrita cronica evolutlva, precum sl in lupus
eritematos.
Hidroxiclorochina (D.C.I.) rezulta prin inlocuirea unei grupe etil cu
o grupa 2-hidroxietil.

Este foloslta sub Iorma de difosfat sau de sulfat. Se administreaza


oral in malaria terta benigna ~i maligna (0,4-0,8 g pe zi), in artrita reu-
matoida (0,1-0,2 g) ~i in lupusul eritematos (0,2-0,4 g pe zi).
Amodiachina (D.C.I.), Miachina: pulbere galbena, cristalina, cu gust
arnar, care prin Incalzire la 150-160° se descompune, greu solubila in

223
alcool usor solubila in apa; pH-ul solutiei apoase 10/o este cuprins intre
4 si 4,8.
Are actiune schizonticida, Se administreaza oral 0,6 g in prima zi
(doza initiala), apoi cite 0,4 g in zilele urmatoare. Se poate administra
~i intramuscular (150 mg) sau intravenos, lent (150-300 mg), in solutie
50;0. Este mai putin toxica decit clorcchina.

c l c l o ch i na

Ciclochina are de asemenea actiune schizonticida sl este folosita, atit


in tratamentul cit si in profilaxia malariei.

I. 7.4. Derivati ai acridinei

Mepacrlna {D.C.I.), Atebrinii, 2-metoxi-6-clor-9-(1 '-metil-4' -dietila-


mino-biuilaminoi-acruiisui (diclorhidrat): substanta colorata in galben,
sensibila la lumina, fara miros si cu gust amar, p.t. ==- 250° (desc.), greu
solubila in apa si in alcool, insolubila in eter, benzen, acetona, cloroform.
In apa Iormeaza solutli cu fluorescenta verzuie.
Se obtine printr-o succesiune de reactii, usor de urrnari t:

Mepacrina

224
Are actiune antimalarica superioara chininei, puternic schizonticida,
asupra tuturor formelor de malarie si este folosita atit preventiv, cit si
curativ. Are de asemenea actiune antitrlcomonazica, este activa in te-
niaza sl mai ales in Iambliaza (Giardia intestinalis).
Coloreaza tegumentele in galben, dar coloratia dispare la incetarea
tratamentului,
Se adrninistreaza in doze de 0,80 g in prima zi de tratament (doza
de soc), apoi cite 0,30 g pe zi (doza de intretinere) in zilele urmatoare.
Preventiv se administreaza 0,60 g pe saptamina. Este contraindicata in
afectiuni renale, tulburari nervoase etc. Fiind sensibila la lumina tre-
buie pastrata in vase inchise la culoare, pentru a nu se descompune.

I.7.5. Derivati ai biguanidului


Pentru obtinerea unor medicamente antimalarice de sinteza s-au stu-
diat si alte structur i in afara celor chinolinice si acridinice. Plecindu-se
de la constatarea ca sulfadiazina, o sulfam ida cu nucleu pirirnidinic. are
actiune antimalarica, desi prea slaba pentru ca ea sa poata fi intrebuin-
tata In tratamentul acestei afectiuni, totusi evidenta, au fost sintetizati
compusi cu structura asemanatoare, pentru a fi selectionati cei cu acti-
vitate mai buna.

Sulfadiazin~

Stabilindu-se unele relatii intre structura 9i activi tate s-a ajuns la


concluzia di prin desfacerea nucleului pirimidinic si excluderea unor anu-
mite portiuni mai putin importante din molecula sulfadiazinei, se obtin
derivati guanidinici mult mai activi. Un studiu arnanuntit a aratat inuti-
litatea grupei -802-. eficacitatea mlocuirii grupei aminice de pe nucleul
dramatic cu un atom de clor, a dublarii grupei guanidinice, precum si a
introducerii in molccula a unui radical alchilic. S·-a ajuns astfel la deri-
vati ai biguanidului cu puternica activitate antirnalarica:
Cl
I
A
I II
v I
NH-C-NH-C-NH-R
II I
NH NH

Daca se compara cele doua Iorrnule de structura, a sulfadiazinei de


ta care au pornit cercetar ile 9i a derivatilor biguanidului la care au ajuns
acests cercetar i, este greu de gasit vreo asernanare demria de luat in con-

15 - C1imie Iar m ace ut ica 225


sideratle, ceea ce arata cit de profunde au fost studiile chimioterapice
pentru sinteza unor medicamente cu mare eflcienta in paludism.
Proguanilul (D.€.I.), Pladmin, Poludrina, N1-{p-dlorfenil)-N5-izopropil-
biguanid (clorhidrat), sintetizat de F. €urd, D. Davey ~i F. Rose (1946),
este eel mai activ produs din grupa derlvatilor biguanidului; compus alb,
crlstalin, fara mires, cu gust amar, p.t. =- 248-252°, greu solubil in apa,
rnai solubil in alcool, insolubil in eter, acetona, benzen. Se poate sinte-
tiza prin mai multe metode dintre care cea mai avantajoasa este aceea care
porneste de la p-cloranilina. Sarea de diazoniu a p-cloranilinei se cu-
pleaza cu cianguanidina. Diazoaminoderivatul rezultat elimina azot la in-
ealzire ~i se transforma in p-clorfenil-cianguanidlna, care se trateaza cu
izopropilamina, in prezenta sulfatului de cupru: se obtine baza libera,
care apoi este transf'orrnata in clorhidrat:
Cl Cl NH N Cl
I ! 11 Ill I
#""-. A + H1N-C-NH-C A
111~111 ~Ill ~
~ ~ ~/ -N2
I I I
NH2 N:=N]Et> C:l8 N=N-NH-C-NH-C
II 111
NH N

Cl Cl
I I
A 1) + H N -C:H(C:H
2 3)2 //'""
c1e
I ll -------- ~ I I
"V 2) + HC:l ~/ CH
I ! Et> / 3
NH-C-NH-C NH- C:- NH -C:--NH2-CH
Ii Ill 11
NH
11
NH
""-.c Ha
NII N
Proguanil

Cianguanidina necesara in aceasta sinteza se obtlne prin dimerizarea


cianamldei:
H2N-C H2N-C H2N-C-NH-C
II!+ II!----)> I Ill
N N NH N

Izopropilamina rezulta prin reducerea acetonoximei:


CH3 CH3 CH3
I I + 2H2 I
C=O + H2N-OH ~ C=N-OH ~ CH-NH2
l I -H20 I
CH3 CH3 CH3

Proguanilul este prevazut in majorltatea farmacopeilor, care mentio-


neaza ca nu trebuie sa contina ca impuritatl, pe Iinga cele obisnuite, fe-
nilclanguanidjna provenita de la preparare:
#""-.
I I
V NH N N1-Fenil-N3-cianguanidina
I 11 Ill
NH-C-NH-C

226
Se poate doza acido-bazic, in mediu neapos (acid acetic) cu solutle
de acid perclorlc in acid acetic, in prezenta a-naftolbenzeinei sau gravi-
metric, prin formarea unui complex cupric insolubil, Cu(C11H16N5Cl)2, in
prezenta clorurii cuprice amoniacale.
Are puternlca actlune antimalarica si este intrebuintat pe scara lar-
ga in toate formele de paludism. Actloneaza mai ales asupra schlzontllor
sl este folosit, atit profilactic, cit ~i curativ. Se administreaza in doze de
0,3-0,6 g pe zi, timp de mai multe zile (doza de atac), dupa care se con-
tinua un tratament de intretlnere cu 0,1 g pe zi, timp de citeva Iuni. Pro-
filactic se adminlstreaza 0,1-0,2 g de doua ori pe saptamina. La dozele
indicate nu este toxic. Administrat in doze mai mari produce vorna,
dureri abdominale, diaree etc. Dupa o ·intrebuintare mai indelungata
agentul patogen devine rezistent, dar ramine sensibil la derivati de 4-a-
minochinolina.
Introducerea unui al doilea atom de clor pe ciclul aromatic in mole-
cula proguanilului mareste mult activitatea antlmalarica, dar eyi toxicitatea
(Clerproguanil, D.C.I.).
Cl
I ci ere
#V
I II
Y 8 /CH3
NH-C-NH-C-NH1-CH
II
NH
II
NH
"'-..cHs
Cicloguanilul (D.C.I.): a fost izolat din urina animalelor tratate cu
proguanil; este un produs metabolic cu nucleu dihidrotrlazinlc, rezultat
prln dehidrociclizarea enzimatica a catenei laterale.

Cicloguanil
Proguani 1

Aceasta substanta, cicloguanilul, foarte solubila in apa, este activa


fata de P. galinaceum, dar mai putin eficienta la om, probabil din cauza
eliminarfi sale raplde din organism; sarea sa cu acidul embonic {pamoic)
este mult rnai putin solubila in apa, dar poate fi injectata intramuscular
sub Iorma de suspensie uleioasa. Sub aceasta forma, cicloguanilul are ac-
tiune antimalarica prelungita.
Prin eliminarea unui atom de azot din molecula cicloguanilului ~i
aromatizarea heterociclului s-a trecut la derivatii pirimidinici, cu foarte
puternica actiune antimalarica.

227
I.7.6. Derivati ai pirimidinei

Pirimetamina (D.C.I.), Daraprim,2,4-diamino-5-p;.clorfenil-6-etilpiri-


midinii: substanta alba, cristalina, inodora, p.t. =- 239-242° (clorhidratul:
p.t. = 270°), practic insolubila in apa, putin solubila in .alcool (0,90/o),
putin solubila in add clorhidric diluat (0,50/o), solubila in acid acetic, in-
solubila in solutii alcaline. Se obtine printr-o succesiune de reactii usor
de urrnarit:
C=:N COOC2H5 C=:N
+
Cl-<:>-dH 1

p-Clorfenilac etonitril
+
CH
I
CHI 2

3
Cl-<=>-~ C=O
C8H6NH2
---~
- H10

CHI 1

CHI 3

NH
C=:N Ii
+ H1N-C-NH2
Cl-<=>-d~ C=N-C6Hs
---~
-C8H0-NH2

I
CH2
I
CH3
H
HN ~ c/N ""c /}NH
Cl-_#-\J~ 1n ~
""=/ ~c/ ~
!
CII2
I
CH3

Pentru obtinerea p-clorfenilacetonitrilului se clorureaza p-clortolue-


nul (la Iumina si in absenta catalizatorilor) si clorura de p-clorbenzil re-
zultata se trateaza cu cianura de potasiu:

Pentru determinarea cantitativa, pirimetamina se dizolva la cald in


acetona si se ti treaza cu acid percloric in prezenta solutiei acetonice de
metiloranj, pina la viraj roz. Este eficienta in toate formele de malarie
avrnd actiune schizonticida, de zece ori mai puternica decrt clorochina;
in plus are avantajul ca este Iipsita de toxicitate ~i nu are gust amar. Se

228
administreaza oral 25-50 mg pe zi ,pentru tratamentul curativ si 50 mg,
pe saptamtna ca profilactic. In doze mai mici, in functie de virsta, este
bine suportata de copii.
La intrebuintare mai indelungata deterrnina rezistenta agentului pa-
togen (rezistenta rncrucisata cu proguanilul), care ramine insa sensibil la
derivatii de -l-aminochinolina. Trebuie mentionat faptul ca are actiune
avortiva si teratogena si deci nu poate fi administrat femeilor gravidc,
in organism, pirimetamina este metabolizata in cea mai mare parte
~1 nurnai 15-200;0 se elimina nernodificata prin urina.

I. 8. Medicamente antiamibiene
Amibiaza este o afectiune ale carei simptorne variaza de la tulburari
digestive u~oare plna la dizenterie severa si manif'estar! constitutionale,
uneori determinind abcese hepatice, pulmonare si cerebrale. Foarte ras-
pindita in lume, ea apare acolo unde conditiile igienice slnt deficitare si
nu mai poate fi considerata o afectiune tropicala, deoarece este inrilnita
foarte des si in regiuni cu clima temperata. Parazitul, un protozoar, care
nu necesita prezenta unei gazde intermediare pentru indepliriirea ciclu-
lui sau evolutiv, este transmis, atit prin hrana, apa, gunoaie si rnuste
contaminate, cit si prin contactul direct dintre indivizi. Tratamentul tre-
buie adaptat diferitelor forme ale infectiei sl necesita medicamente cu
actiune specifica, care pot fi grupate in trei categorii:
amibicide difuzabile pe cale sanguina:
- arnibicide de contact;
- an tibacteriene, care distrug asoclatiile microbiene (flora asociata).
Medicamentele din prima categorie sint active asupra arnibelor he-
matofage (Entamoeba histolytica), exercitind o actiune generals prin in-
hibltie tisulara. Ele nu se elimina pe cale digestive si sint inactive asupra
amibei tetragene din mucus si din bolul fecal; din aceasta categorie fac
parte emetina si dihidroemetina. Derivatii de -l-aminochlnolina si 9-ami-
noacridina au aceeasi actiurie, dar numai la nivelul ficatului, unde dupa
administrarea unor doze mari se acumuleaza electiv in concentratii efi-
• 1
ciente.
Medicamentele din cea de a doua categoric, amibicidele de contact,
au actiune specifica asupra amibelor zise de tip dizenteric (Entamoeba
dysenteriae, Iormele minuta 9i tetragena) ~i amibelor vegetative sau kis-
tice din mucus si bolul fecal. Dupa adm inistrar-e pe cale orala, exerci-
tind o actiune locala in tubul digestiv, ele distrug parazitul prin contact
direct; pot distruge de asemenea amibele hematofage (E. histolytica) in
ulceratlils colice. Din aceasta categorie fac parte derivatil iodurati si bro-
murati ai 8-hidroxichinolinei.
i~ a treia categorie sint incluse unele antibiotice precum si sulfarni-
dele nerezorbabidc; ele nu au actiune asupra amibelor, dar distrug asocia-
tiile microbiene (flora asociata), care stau la baza proceselor colice arni-

229
biene grave si aid pot fi mentionate tetraciclinele, unele macrolide, sul-
faguanidina etc. Dintre antibiotice trebuie remarcat sulfatul de paromo-
micina, care da rezultate bune in amibiaza intestinala acuta.
Tratamentul radical al amibiazei se face de obicei prin asocierea a
doua sau trei medicamente antiamibiene si uneori sint necesare cure re-
petate.

I. 8 .1. Alcaloizi

Emetina, Izolata de P. J. Pelletier si Magendie (1817) din Uragoga


ipecacuanha, fam. Rubiaceae, planta originara din America de Sud, eme-
tina este o substanta alba, amorfa (nu a putut fi obtinuta sub Iorma eris-
talina), sensiblla la aer ~i la lumina, p.t. = 74°, [a]n ...... -50° (cloroform),
greu solubila in apa, solubila in alcool, eter ~i cloroform.
Pentru extractie din produsul vegetal, pulberea de radacina de ipeca
este umezita cu o solutie de carbonat de sodiu 30o;0 si apoi supusa la
epuizare cu un amestec 1/5 de benzen si eter de petrol, la 60°. Dupa agi-
tarea solutiei extractive cu acid sulfuric 0,1 N, alcaloizii tree in solutie
apoasa sub forrna de sulfa ti; prin tratare cu amoniac in exces sin t pusi din
nou in libertate ~i apol extras! cu eter. Din solutia eterica, dupa concen-
trare, se izoleaza emetina sub forrna de oxalat (precipitare cu acid oxa-
lic), care apoi este transformat in bromhidrat (dizolvare in apa la fierbere
~i tratare cu solutie concentrata de bromura de sodiu). Purificarea se face
prin recristalizari repetate. Din bromhidratul de emetina, la tratare cu
amoniac, se poate obtine baza Iibera.
Pentru acest alcaloid s-au propus o serie de forrnulari, dar in 1949,
M. Pailer ~i K. Porschinschi i-au stabilit deJinitiv structura, care a fost
confirmata prin lucrari ulterioare. Compusii rezultati in urma unor reac-
tii de degradare vin in sprijinul acestei structuri.

Ernetina

Prin oxidarea emetinei cu permanganat de potasiu in mediu acid,


printre alti produsi de degradare a fost izolat si acidul 6,7-dimetoxiizo-
chinolin-l-carboxilic:

230
Prin oxidare cu acelasi agent in mediul alcalin s-au obtinut 6,7-di-
metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-ceto-izochinolina (coridaldina) si acidul m-he-
mipinic:
H3CO~

I I NH
H
a
co/'V'.-/ II
0
Coridaldina Acid m-hemipinic

Dehidrogenarea in prezenta unui catalizator de carbune-paladiu, la


190-200°, conduce printre altele ~i la l-metil-6,7-dimetoxiizochinolina:
H3CO""~
I I k
Hco/~
a I
CH8

0 reactie caracteristica este reactia de dehidrogenare cu apa de clor


sau apa de brom, cind se formeaza o sare de rubremetina colorata in
rosu portocaliu, cu urmatoarea structura:

Emetina precipita cu reactivii generali ai alcaloizilor: este un com-


pus bibazic, care Iormeaza doua feluri de saruri, dintre care cele mai
cunoscute sint sarurile neutre.
In tcrapeutica se intrebuinteaza in special diclorhidratul de emetina
(pulbere alba, crlstalina. fara miros si cu gust amar, sensibila la· lumina).
Cristalizeaza cu 2-8 molecule de apa. Nu are punct de topire net (prin
incalzire se descompune intre 235 si 255°), este solubil in apa, aleool, do-
reform, insolubll in eter. Solutia apoasa 20;0 are pH = 5-6.

Oiclorhidratul de

231
Se determina cantitativ printr-o metoda acido-bazica in mediu nea-
pos (cloroforrn), cu acid percloric 0,1 N in dioxan, in prezenta gelbenului
de metanil ca indicator, p1na la coloratie rosie-violacee.
Emetina are puternica actiune amibicida, producind o degenerare a
nucleului si o reticulatie a cltoplasmei amibelor. in concentratii foarte
mici, care se obtin In organism dupa administrarea dozelor terapeutice,
ea distruge rapid formele mobile de E. histolytica, dar in concentratiile
necesare pentru distrugerea kisturilor devine toxica. Este indicata in for-
mele grave acute de amibiaza intestinala ~i hepatica. Se administreaza
subcutan sau intramuscular 0,04-0,08 g pe zi, dar cura totala nu tre-
buie sa depaseasca 0,6-1 g. Solutiile injectabile se prepara aseptic sau se
steri lizeaza prln tindalizare.
Are actiune vasoconstrictoare $i uneori se Intrebuinteaza in af'ectiuni
pulmonare ca decongestionant si hemostatic in hemoptizii. Adrninistrata
oral, 10-20 mg, are puternica actiune emetizanta.
Alcaloidul se Iixeaza in ficat, plamtni, rinichi si splina: se elimina
lent pe cale renala, Iucru de care trebuie sa se tina seama pentru a nu
determina accidente prin acumulare. Repetarea tratamentului nu se poate
face decit duna un interval de 45-60 de zile.
Dupa administrare parenterala pot aparea reactii la locul de injectare
(dureri, iritatii), reactii gastrointestinale, musculare ~i cardiovasculare.
Reactiile gastrointestinale (diaree, care nu trebuie conf'undata cu o
agravare a amibiazei, greata si voma de origine centrala), dispar uneori
la continuarea tratamentului, dar alte ori pot deveni grave si atunci tra-
tamentul trebuie in trerupt.
Reactiile musculare (astenie, dureri musculare) consti tu ie primele
semne inaintea aparitiei unor tulburari mai serioase si sint o indicatie
pentru a evita supradozarea.
Reactiile cardiovasculare (hipotensiune, tahicardie) sint cele mai gra-
ve si necesita o supraveghere medicals zilnica. Actiunea toxica asupra
miocardului este pusa in evidenta prin electrocardiograma.
Emetina este contraindicate bolnavilor de rinichi si inima, batr inilor.
debilllor, copiilor (carora li se administreaza numai in dizenteria grava,
care nu cedeaza la alte medicamente) si femeilor gravide.
2-Dehidroemetina. In cursul cercetarilor pentru elaborarea unui pro-
cedeu mai accesibil de sinteza a emetinei, a fost obtinuta 2-dehidroeme-
tina, care a trezit un mare interes terapeutic, deoarece la o posologie com-
parabila, administrata intramuscular, da rezultate mai bune in arnibiaza
intestinala ~i hepatica.
Activitatea amibicida a acestui alcaloid este de sase ori mai mare
dccit a ernetinei in timp ce toxicitatea sa este de doua ori mai mica. Ac-

2-Dehid roerncbi n ~

232
tiunea emetizanta este si ea mult redusa. Desi se elirnina de doua ori
mai repede din organism decit emetina, realizeaza aceeasi concentratie
hepatica. Eliminarea totala in 10-15 zile suprima riscul toxicitatii prin
acumulare ~i permite cure intense, prelungite si cu termene apropiate.
Efectele secundare, care sint ~i ele mult mai rare, nu apar decit la doze
mari (peste 2 mg/kg corp) ~i constau in tulburari digestive (greturi, dureri
abdominale, diaree) si foarte rar modificari electrocardiografice f~rc'i ur~
marl. Trebuie totusi administrata cu prudenta batrinllor, debililor, co-
piilor, cardiacilor ~i bolnavilor cu Ieziuni viscerale grave.
Conesina. Alcaloid izolat din scoarta de Hollarrhena antidysenterica
si H. africana, familia Apocynaceae, conesina se foloseste sub Iorma de
dibromhidrat: compus microcristalin, foarte amar, solubil in apa p.t. 340°.
CH3
el
N

2 Br6

Ccn e sma
Este un antiamlbian puternic, care actioneaza asupra chisturilor. Se
admin istreaza oral, in doze de 0,10 g/kg corp, numai bolnavilor spitali-
zati care prezinta amibiaza in forme rezistente la emetlna. Produce
uneori voma, ameteli, star! de agitatie ~i insomnie.

I.8.2. Derivati ai chinolinei


Clorochina (D.C.I.). Desi este o substanta cu actiune antimalarica spe-
ciflca, clorochina are sl actiune amiblclda puternica, Deoarece dupa ad-
mlnistrare, in ficat se obtin concentratii mult mai mari decit in plasma,
este Iolosita in special in .amlbiaza hepatica; este relativ inactiva in ami-
biaza intestinala. Administrarea sa orala se poate alterna cu a emetinei,
dar aceste doua medicamente nu se prescriu niciodata impreuna, din
cauza efectelor toxice care se cumuleaza.
Cllochinolul (D.C.I.), Cifoform, Vioform. Administrat oral in doze de
250 mg, dupa fiecare masa (750 mg pe zi), cliochinolul este foarte activ
in amibiaza intestinala. Durata tratamentului este de zece zile. La copii
de peste trei ani se adminlstreaza in doze de 125-250 mg, dupa mesele
principale (250-500 mg pe zi).

M
'YN"" Cl iochinol

233
Este contraindicat in insuficienta hcpatica, hipertiroidism si in tu-
berculoza pulmonara evolutiva, Dupa tratamente indelungate, neintre-
rupte pot aparea neuropatii periferice, mielopatii ~i leziuni ale nervului
optic.
Extern, cliochinolul este folosit ca antiseptic local (are actiune bac-
tericida asupra germenilor grampozitivi $i gramnegativi) ~i antlfungic.
Chiniofonul (D.C.I.), Yatren, acid 7-iod-8-hidroxichinolin-5-sulfonic
{sare de sodiu): campus alb-galbui sau galben, fara miros si cu gust amar,
usor solubil in apa, insolubil in alcool $i in general in solvent! organici.
Cantine 25-26% iod.
Se obtine prin urmatoarea schema de sinteza:

1)+f2+KI

vN~
~

OH
o l eum 2J+~aOH

Ch i n i c f o o

Este unul dintre primele medicamente amibicide. Se adrninistreaza


oral 0,25-0,75 g pe zi, timp de sapte zile; se poate administra si sub
Iorrna de clisme (solutie 30/o). Poate da fenomene de iodism.
Extern este un puternic bactericid, folosit sub Iorrna de solutle 0,5-
30/o, unguente 5-100;0 sau in amestec cu talc (100/o}, in dezinfectia ra-
nilor. ·
Diiodhidroxichinolina (D.C.I.), Diiodochin, 5,7-diiod-8-hidroxichino-
lirui; introdusa in terapeutica in 1936, diiodhidroxichinolina este o sub-
stanta brun-galbuie fara gust ~i fara mires, putin solubila in alcool $i in
eter, Cantine 620/o iod.
Se administreaza oral 2 g pe .zi, timp de 15-20 de zile, dar o noua
cura nu poate fi fiiicuta decit dupa un interval de trei saptamlnl. Fiind foarte
putin solubila in apa este greu absorbita de organism sldeci estemai pu-
tin toxica. Poate totusi produce diaree fji fenomene de iodism. Este con-
traindica ta hep aticilor.
Extern este activa in unele micoze.
I Br
I I
A/'
! II I
A/'
I II I
I~N~ .Br~#
. I
OH OH
Diiodhidroxichinolina Broxichinolina

Broxichinolina (D.C.I.), 5,7-dibrom-8-hidroxiohinolina: substanta


aproape insolubila in apa, greu solubila in alcool, solubila in eter, be~-
zen si in acizii mineral! concentrati: p.t. = 196°.
Se adrninistreaza oral 1,5-2 g pe zi, timp de 10-20 de zile. Este
activa in amibiaza acuta si cronica. De asemenea este Indicata in colitele

234
postamibiene ~1 m enterocolitele Infeetioase neamiblene, fiind bine su-
portata de organism (nu exista pericol de iodism).
Intra in componenta cornprimatelor de ,,Intestopan".

*
Derivatii 9-aminoacridinei (mepacrina) ca si medicamentele incluse
in cea de a treia categorie (sulfamidele nerezorbabile si antibioticele fo-
losite pentru distrugerea florei microbiene patogene asociata amibiazei
intestinale), au fost descrise in alte capitole.

I. 9. Medicamente antitricomonazice
Tricomonaza, afectiune veneriana determinata de prezenta unui pro-
tozoar flagelat - Tridhomonas vaginalis - era considerata plna nu de
mult cea mai Irecventa infectie genitals la femei (statisticile mai vechi
aratau di 55-900/o erau infectate). In ultimii ani, datortta unor trata-
mente adecvate, procentele au scazut simtitor.
Simptomele clinice ale acestei afectiuni, dintre care principal este
leucoreea, nu apar decit la 15-30o;0 dintre femeile infectate, la restul
raminind inaparente. Dupa o perioada mai rnult sau mai putin lunga, pot
aparea Iritatii locale cu jena permanenta, usturimi la mictiune ~i sen-
zatii frecvente de urinare, uneori leziuni ale mucoasei vaginale ~i ale
colului uterin, cu dureri, hemoragii etc. Diagnosticul cert se face prin
examcnul microscopic al secretiei vaginale.
La barbati, parazitul vegeteaza in uretra fara a fi patogen ~i afec-
tiunea este de obicei asimptomatica, el fiind numai purtatorli germe-
nilor si transmitator li infectlel. Totusl la 15-200/o din cazuri, infectia se
rnanifesta si la barbati prin [ena la rnictiune, usturimi sl dureri.
Indiferent daca la barbat afectiunea se manlfesta sau nu prin simpto-
me clinics, tratamentul ambilor parteneri este obligatoriu, pentru evita-
rea reinfectarli.
Agentul patogen este cunoscut de aproape 130 de ani, dar substante
care sa conduca la o vindecare completa nu au fost gasite dectt in ulti-
mii ani. Printre numeroasele medicamente propuse pentru tratarea aces-
tei afectiuni veneriene, mai importante f?i cu actiune speciflca stnt unii
derivati ai tiazolului si in special ai imidazolului. Mai sint activi ~i unli
derivati ai nitrofuranului, precum ~i unii alcalozi, care au fast expusi in
alte capitole. Rezultatele tratamentului trebuie riguros verificate, prin
frotiuri sl culturi, la ambii parteneri.
Metrenldazolul (D.C.I.), Flagyl, 1-(2'-hidroxietil)-2-metil-5-nitroimi-
dazol: produs alb sau usor galbui, cu gust amar, senslbil la lumina, p.t. =
158-160°, solubil 10/o in apa, 20;0 in alcool, cloroform si eter, solubil in
acid clorhidric diluat.

235
Pentru preparare, se condenseaza glioxalul cu acetaldehida si amo-
niac in solutie apoasa la rece. 2-Metilimidazolul rezultat se nitreaza cu
amestec sulfonitric si se trateaza cu etilenclorhldrlna sau cu etilenoxid,
in mcdiu de acid formic 980/o, la temperatura obisnuita:
HC=O -NI -11-N
i + + O=CH-CH3 -~ I I II
HC=O - 3H20 ~Acn3 ~- "'NACH3
H
+Cl -CH2CH20H
x
+ HN03
-;--~
\H2004)
n
02NAN/"'CH3
/ - HCl - . -

/
0
-,
~
Ii
02NAN/"'CH3
I

H. CH2-CH2 I
""'-----?' CH2-CH90H
(H-COOH).
Metronidazol

Se dozeaza acido-bazlc in mediu neapos (acid acetic anhidru) folosind


solutie de acid percloric 0,1 N in acid acetic, in prezenta «-naftclbenzeinei
ca indicator, pina la coloratie verde.
Metronidazolul are actiune antitricomonazica foarte puternica, dar
esto inactiv fata de Candida albicans; nu modifica motilitatea spermato-
zorzllor. Se administreaza oral in doze de 0,5-1 g pe zi, tirnp de 10 zile
~i in acelasi timp local 0,50 g pe z i, in comprimate vaginale. In infectiile
rebele tratamentul se reia dupa o pauza de zece zile. In acest timp se
instituie si partenerului un tratament pe cale orala, timp de 10 zile, cu
0,50 g pe zi, repartizate in doua doze, administrate si seara.
Se elimina prin urina. La un tratament rnai indelungat pot aparea
tulburari digestive si somnolenta, dureri de cap, eruptii cutanate etc.
Este contraindicat bolnavilor care prezinta unele afectiuni ale sistemului
nerves si gravidelor in primele luni de sarcina.
In timpul tratamentului trebuie evitata ingestia bauturIlor alcoolice,
deoarece pot aparea efecte asemanatoare cu acelea pe care le produce di-
suJfiramul. De altfel metronidazolul a fast propus in ultimul timp pen-
tru combaterea alcoolismului.
In asociere cu cloramfenicolul si cu nistatinul intra in components
comprimatelor vaginale de Tricomicon.
'I'Inidazolul (D.C.I.), Fasigyn, 1-(2'-etilsulfoniletil)-2-metil-5-nitroi-
midazol, p.t, = 127-128°; este un agent antiprotozoaric foarte activ fata
de Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica si Lamblia intestinalis.
-11-N
11 II
02N/"'N/'',CH3
!
CH2CHaS02CH2CH3

23G
In inf ectiile urogeni tale prod use de Trichomonas vaginalis es te su-
Iici enta administrarea unei doze uriice de 2 g (dupa masa). Se poate in-
stitui si un tratament de 5 zile administrindu-se oral cite 150 mg de trei
orl pe zi sau un tratament de sapte zile administrindu-se cite 150 mg
de doua ori pe zi. Acelasi tratament pentru partener este obligatoriu. Nu
este necesara si administrarea locala.
In giardioza se administreaza in aceleasi doze.
In dizenterie amiblana acuta se instituie un tratament de 2-3 zile,
cu cite 2 g pe zi.
Este contraindicat bolnavilor cu tulburari neurclogice, gravidelor in
primul trimestru al sarcinei si lauzelor.
Se conditionoaza in comprimate a 150 mg si, a 500 mg.

J.10. Medicamente antihelmintice

Folosite pentru a debarasa organismul de viermii paraziti, cunoscuti


in general sub numele de helrninti, aceste medicamente pot determina
eliminarea lor - actiune vermifuga - sau ii pot distruge -- actiune ver-
rnicida -, dar deosobirea este arbitrara; multe dintre ele pot actiona, fie
ca vermifuge, fie ca vermicide, in Iunctie de doza administrata.
Frecventa helmintiazelor este strins legata de insuficienta rnasurilor
de igiena si numarul purtatorilor de paraziti este foarte mare. Se apre-
ciaza ca un sfert din populatia de pe glob este infestata. Cei rnai impor-
tanti viermi paraziti la om se pot clasifica in Nemathelrninii sau Nema-
tode si Plaihelrnititi. Din prima grupa, mai obisnuiti sint: Oxyuris uer-
micularis, Ancylostoma duodenalae, Ascaris Iumbricouies, Trichuris tri-
chiura, Strongyloides stercoralis etc. Din grupa plathelmintilor fac parte:
- cestodele, frecvent intilnite fiind Taenia saginata, 'I'aenia solium,
Bothriocephalus latus, Humenolepis nana;
- trematodele: Schistosoma. luiematobium, S. mansoni 9i S. japo-
nicum.
Debarasarea organismului de paraziti este necesara de indata ce
existenta lor a fost diagnosticata, deoarece pot provoca dereglari mai
mult sau mai putin grave si anume:
- diminueaza cantitatile de substante nutritive ale organisrnului
gazda, acest lucru fiind insa eel mai putin important; crestcrea poftei de
rnincare este un indiciu, dar nu constituie o certitudine a infestarii cu
viermi, deoarece nu este sustinuta de datele clinice;
- pot produce, pe cale mecanica, leziuni sau pot obstrua canale,
adeseo:'i cu efecte grave, de exemplu ascarlzli in cantitati mari produc
ocluzii intestinale;

231
- pot secreta substante toxice pe care organismul gazda le absoarbe:
- prin traumatismele pe care le produc, pot favoriza infectarea or-
ganismului cu bacterii.
Majoritatea medicamentelor antihelmintice sint relativ toxice !?i pen-
tru organismul gazda, de aceea admlnistrarea lor trebuie fa.cuta cu anu-
mite precautii si in mod obligatoriu precedata de un diagnostic sigur.
Ele trebuie sa indeplineasca anumite conditii si anume:
- sa nu se inactiveze rapid in organismul purtatorului si in special
sa ramina eficiente in prezenta continutului intestinal al gazdei;
- sa patrunda in corpul parazitului pentru a-1 putea distruge sau
paraliza, In asa fel ca el sa poata fi expulzat;
- sa aiba un coeficient chimioterapic cit mai ridicat.
In tara noastra, cele mai frecvente infestari cu viermi stnt cele ale
tubului digestiv si de aceea vor fi descrise in primul rind medicamentele
folosite pentru combaterea lor.

I.10.1. Compusi cu actiune asupra nematodelor

Timolul, 3-hidroxi-4-izopropiltoluen: produs cristalin, incolor, cu


mires caracteristic si gust arzator, aromatic, p.t. =- 49-51°, p.f. = 232°;
Ioarte putin solubil in apa (1/1100), usor solubil in alcool, eter, cloroform,
uleiuri grase si uleiuri volatile, solubil in solutii de hidroxizi alcalini, an-
trenabil cu vapori de apa, Se poate obtine pe cale extractiva din uleiul
volatil rezultat la antrenarea cu vapori de apa a unor plante (specii de
Thymus sl Origanum); prin alcalinizarea acestui ulei cu hidroxid de so-
diu, timolul trece in solutie. Dupa diluare cu apa este pus in libertate
prin acidulare si purificat prin distilare, culeglndu-se portiunea care dis-
tila intre 220-240°. Dupa recristalizari din acid acetic sau etanol se ob-
tine produsul pur.
Prin sinteza, timolul se obtine in mod convenabil prin condensarea
m-cresolului cu alcoolul izopropilic In prezenta acidului sulfuric concen-
trat sau a acidului fosforic. Se mai poate obtine prin condensarea m-cre-
solului cu clorura de izopropil, la -10° in prezenta clorurii de aluminiu
anhidre sau prin tratare cu propena, la 100-180°, sub presiune ~i in
prezenta aceluiasi catalizator:

/ H2SO~
CII3 Cl CH3
! I I
#""-
I II
CH3CH-CH3
~
#"'-
I II
V"'oH A1Cl3 anhidru ~OH
<, CH3CH= CH2 » I
CH-CH3
A1Cl3 anhidru
I Timol
CH3

238
Produsul farmaceutic trebuie sa indeplineasca anumite conditii de
puritate sl in special sa nu contina hidrocarburi, fenol sau carvacrol.
CH3
I
A-oH
I II
~/ Carvacrol
I
CH-CH3
I
CH3

Daca se incalzeste pe baia de apa 0,50 g timol pina la volatilizare


complete ~i se usuca la 100-105° pina la greutate constanta, nu trebuie
sa ramina un reziduu ponderabil.
Incalzit in prezenta cloroformului ~i a hidroxidului de sodiu, timolul
formeaza o coloratie violeta, reactia servind pentru identificare.
Este folosit ca vermifug contra nematodelor: Trichuris trichiura,
Oxyuris uermicularis, Ancylostoma duodenalae si cestodelor: Taenia sa-
ginata, T. solium. Se administreaza in doze de 0,25 g plna la 4 g pe zi,
interzicindu-se in tirnpul tratamentului bauturile alcoolice si grasimile,
care Iavorizeaza absorbtia ~i pot· provoca intoxicatii. Tenia este de obi-
eel expulzata dupa ce timp de 4 zile se administreaza cite 0,25 g timol
(in casete), dimineata pe nemincate, continuindu-se tratamentul inca 4
zile, pentru a fi aslgurata eliminarea totala. Pentru oxiuri tratamentul
dureaza patru saptamini.
Timolul are un coeficient fenolic destul de ridicat (25) ~i este intre-
buintat intern, ca antiseptic intestinal, in diaree, dizenterie etc. La elirni-
nare din organism comunica urinei o coloratie inchisa.
In concentratii de 1-5%0, in solutii apoase alcoolizate este Iolosit ca
antiseptic extern, in afectiuni ale cailor respiratorii, sub Iorma de gar-
garisme, inhalatii si pulverizatii.
Intra in cornponenta pastelor de dinti.
In preparatele farmaceutice trebuie sa se tina seama ca timolul nu
poate fi asociat cu iodul sau cu substantele oxidante ~i nici cu mentolul,
salolul, camfora, cloralhidratul etc., cu care Iormeaza arnestecuri lichide.
Se conserva ferit de Iumina, in flacoane bine inchise.
Piperazina, hexahidropirazina. Substanta cristalizata cu sase molecu-
le de apa contins 44,50/0 piperazlna ~i 55,50/o apa de cristalizare; este inco-
Iora, transparenta, delicvescenta, fara miros sau cu miros slab de amina,
gust lesios si racoritor, p.t. = 44°. Este foarte usor solubila in apa, alcool.
glicerina, insolubila in eter. Substanta anhidra este de asemenea crista-
lina, incolora, p.t. = 104°, p.f. - 145° ~i are aceleasi solubllitati.
Piperazina este antrenabila cu vapori de apa. Solutia apoasa are
alcalina. Expusa la aer absoarbe dioxid de carbon. Atit piperazl-
na cit si derivatii sai au foarte mare importanta din punct de vedere far-
maceutic. Fiind un derivat hexahidrogenat al pirazinei (heterociclu he-
~~<A,...Vj,_..,_.,. cu doi atomi de azot, baza slaba cu caracter aromatic, p.t. 47°
= 116°), rezulta "Prin tratarea acesteia cu sodiu metalic si alcool ab-

239
solut (reducere L. Bouveault-G. Blanc). Cu randamente mat bune se
poate obtine prin condensarea etilendiaminei cu oxalatul de dietil, urma-
ta de reducerea intermediarului format (2,3-diceto-piperazina):
H
--fN"'-. /N"'
Pirazina I 11 ~ I I Piperazina
~N/ "'N/
H
OC1H1
I
C=O
I
H
N,#0
/ V"
I I
+ 4H2
----'
i
C=O "'N~O
I H
OC1H1
2,3-Dicetopiperazina

O sinteza a piperazinei, aplicabila la scara industriala, porneste de


la anilina, care in prima faza, prin condensare cu dibrometanul simetric,
conduce la N,N' -difenllpiperazina. Hidroliza acestui derivat disubstituit
poate avea loc usor, in mediu alcalin, dupa prealabila nitrozare. @a pro-
dus secundar rezulta p-nitrozofenolul:

N,N'-Difenilpiperazina

N ,N' -bis-(p-N itrozof enil)-piperazinl1 p-Nitrozof enol

Determinarea cantitativa a piperazinei se face acido-bazic, cu solutie


titrata de acid sulfuric in prezenta metiloranjului ca indicator.
Este foarte activa ca medicament antihelmintic .paralizant, in asca-
ridoza sl in oxiuraza. Se administreaza in doze de 2 g pe zi. La copii do-
zele sint de 0,10 g pentru fiecare an vtrsta. Poate fi adminlstrata sub
Iorrna de solutie 200;0 sau sirop.
Deoarece este foarte solubila, piperazina se elimlna usor din orga-
nism. Pentru a-i prelungi actiunea au fost preparate unele saruri cu

240
acizii organici, cele mai importante fiind cele obtinute cu acidul fenilace-
tic si cu acidul adipic (Nematocton):

H1 cooe
/N"- I
1 ~ I 2 c,H,CH2cooe (CH2)1
"'-~/ I
cooe
Ha H2
Bis-fenilacetat de Adipat de piperazina
piperazina Nematocton

Aceste doua sarurl ale piperazinei sint practic lipsite de toxicitate.


Nernatoctonul este Iolosit in doze de 0,30 g pentru fiecare an vtrsta plna
la sase ani eyi 1,8 g pe zi peste aceasta virsta, repartizate in trei doze, ad-
ministrate cu o [umatate de ora inaintea meselor principale. Pentru asca-
ridoza tratamentul dureaza 4-7 zile, in tlmp ce pentru oxiuraza se fac
doua cure a cite 7 zile, cu zece zile pauza, In timpul curelor nu se vor
mai administra ~i alte medicamente in afara de laxative, daca tranzitul
intestinal este incetinit.
Piperazina este Intrebuintata sl in tratamentul reumatismului cro-
nic si al gutei, in doze de 0,5-3 g pe zi, in asociere cu sarurile de litiu
(carbonat, benzoat). Cu acidul uric formeaza un compus mai solubil (1/47)
usor eliminabil din organism, dar utilitatea sa in acest scop este Indoiel-
nica.
Dietilcarbamazina (D.C.I.), Loxuran, Hetrazan, 1-dietilcarbamoil-4-
metilpiperazina, este un derivat al piperazinei, substanta cristallna, inco-
lora, solubila in apa si in alcool, insolubila in eter, p.t. -- 143°. Se obtine
prin sinteza: prin tratarea piperazinei cu cloroformiat de etil se blochea-
za mai Intii unul dintre cei doi atomi de azot sl apoi se metileaza eel de
al doilea atom, cu ajutorul formaldehidei, in prezenta acidului formic
(metoda Skita-Rolfes sau Clark-Enschwiller); dupa hidroliza si decar-
boxilare, metilpiperazina rezultata se trateaza cu clorura de dletilcarba-
moil:
cooc.a,
I
+ H C=0 + HCOOH /N"-
2
~~~~-~I I
- H1p, - C01 "N/
I
CH3

l 6 - Chimie farmaceutic! 241


Acelasi prod us se poate obtine Inversind reactiile dupa schema:

CON(C1H5).
I
+ H1CO + HCOOH /N'\,_
----~I I
'\,_N/
H I
CH8

Dietilcarbamazina este Iolosita in tratamentul ascaridozei, anehilosto-


miazei, tricocefalozei, trichinozei ~i filariozei (Wuchereria bancrofti, W.
malayi). In asc'aridoza se administreaza timp de patru zile, cite 15 m.g/ki-
locorp, intr-c singura priza pe zi. Ca reactii adverse s-au observat tul-
burari digestive ~i alergii.
Pirviniul (embonat) (D.C.I.), Vermigal: colorant rosu, p.t. === 210-
2150 (desc.), insolubll in apa si 'in eter, solubll in acid acetic la cald, greu
solubil in cloroform. Se obtine prin condensarea iodurii de N-metil-6-di-
metilaminochinaldiniu cu 1-fenil-3-formil-2,5-dimetilpirolul, in mediu de
piridina. Iodura rezultata este transformata in clorura prln intermediul
cloruril de argint ~i apol, prin tratare cu sarea de sodiu a acidului ernbo-
lie, in embonatul corespunzator, folosit in terapeutica: a

3) +Erribonat de so d iu

>lirwiniu (embonat)'

Este activ in special asupra oxiurilor (ineficient in alte helmintiaze),


fiind capabil sa provoace expulzarea viermilor dupa administrarea unei
doze unice de 5 mg/kg corp sau 1,5-2 mg/kg corp, timp de 5-7 zile.
Tratamentul nu necesita nici purgativ si nici un regim alimentar restric-
tiv. Se administreaza cu prudenta bolnavilor cu tulburarl functionale
hepatice sau renale. Coloreaza in rosu materiile Iecale.

242
Pirantelul (D.G.I.), Cobantril, Helmex, 1-metil-1,4,5,6-tetrahidm-2-
ltrans-2-(tienil)-vinil]-pirimidina (embonat) este un antihelmlntlo poliva-
lent (J. W. McFarland, 1972).
,,f"'/~,/cooe
I ll I
VV"'oH
I
CH 1

I
AA_/OH
I II I
~/'V"'"'cooH
In infestar ile cu nematode se administreaza oral, in doza unica de
2,5-10 mg/kg, fara a fi necesara asocierea unui purgatlv. Absorbtla in-
testinala este practic nula.
Tetramisolul (D.€.I.), clorhidrat de (+ )-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenilimi-
dazo-[2,1,b]-tiazol: produs microcrlstalln, alb, p.t. = 260-270° (desc.)
usor solubil in apa, putin solubil in alcool, studiat de A. H. M. Raeymae-
kers ~i D. Thienpont (1966).
Levamisolul (D.@.I.), Decaris, este enantiomerul levogir farmacolo-
gie activ care poate fi obtlnut prin sclndarea racemicului cu acid ( +)
camfosulfonic sau prin sinteza stereospecifica.
s
/I/'.·"'1-=N ,H
'e I ,.
N ,,....
-- ""/"'CsH 5

Levarnisolul este un antihelmintic foarte activ in ascaridoza si an-


chilostomiaza. Se administreaza oral, la adulti in doza unica de 150 mg,
iar la copii proportional cu greutatea corporala: 50 mg la eel Intre 10 ~i
30 kg ~i 100 mg la cei intre 30 ~i 50 kg, fara a fi nevoie de vreun pur-
gativ sau regim alimentar.
Tiabendazolul (D.C.I.), Mintezol, 2-(4' -tiazolili-benzimidazol: com-
pus microcrlstalin, alb sau usor galbui, p.t, = 296-303°, insolubll in
apa, putin solubil in alcool, acetona, praetlc insolubil in eter ~i in cloro-
form. Pentru sinteza (V. J. Grenda, 1965), se condenseaza 4-ciantiazolul
cu anilina, in prezenta de AlC13 anhidru, in mediu de tetracloretan; N' -fe-
nil-d-tlazolcarboxamidtna rezultata se trateaza cu hipoclorit de sodiu,
cind se Iormeaza o N'-clor-arnidina, care In prezenta unei haze (carbonat
de sodiu) pierde add clorhidric si conduce cu randamente aproape teo-
retice la tiabendazol:

+Nae

N-Cl
II
/C"N - HCl Ti a bendazot
N
H
tt.~)J
S

243
Este foarte activ in infestar ile cu Enterobius si Stronqiloides, mal
putin activ fata de Ankylostoma, Ascaris !?i Necator .. Se administreaza
cite 50 mg/kg corp pe zi, (eel mult 3 g in 24 de ore) repartizate in doua
doze, una dupa micul dejun si alta dupa cina. Tratamentul dureaza 2--3
zile: nu sint necesare restrictii alimentare.
Mebendazolul, Vermox, N-{5-benzoil-2-benzimidazolil)-carbamat de
metil, este un antihelmintic cu spectru larg.

In oxiuraza se administreaza o singura doza de 100 mg. in teniaza


si in infestarile cu alti viermi sensibili se administreaza 3 zile, dlminea-
ta si seara, cite 100 mg. Nu este absorbit la nivel intestinal. Se elimina
prin fecale. In timpul tratamentului si 24 de ore dupa aceea sint inter-
zise bauturile alcoolice.

I.10.2. Compusi cu actiune asupra cestodelor

Mepacrina. Medicament antimalaric de sinteza cu actiune schizonti- ,.


cida, mepacr ina are si actiune antihelmintica, in special asupra cestode-
lor: Taenia solium, T. saginata si Diphyllobothrium latum. Se adminis-
treaza dimineata pe stomacul gol, in doza unica de 0,80-1 g. Introdusa
prin sonda duodenala da rezultate mai bune. In seara precedenta, pre-
cum si la 10-15 minute dupa administrare se recomanda un purgativ
salin.
Doza eficienta fiind destul de mare, mecaprina poate produce unele
incidente: ameteli si tulburari digestive cu greata ~i voma. Este contra-
indicata bolnavilor cu afectiuni gastrice, hepatice sau renale.
Niclosamidul (D.C.I.), Yomesan, N-(2' -clor-A' -nitrofenil)-5-clorsalicil-
amidii: eompus alb-galbui, fara gust ~i fara miros, insolubil in apa (R.
Gonnert, 1960; G. Hecht, 1960). Se obtine prin urmatoarea schema de
reactie:

0 O Cl
II I
II
C-Cl
I
Cl
I
~-NH-<:>-N0 2

ci/V
,,f""'-OH
I II + H N-·<:>-N0
2 2 ~
A-oH
I I
c1/~/
Niclosamid

Are puternica actiune antihelmintica fata de Taenia saginata, T.


soliurri si Diphyllobothrium latum. Se administreaza
dimineata pe ne-
mincate, doua doze de cite un gram, la interval de o ora. La copiii intre

244
2 si 8 ani doza se reduce la [umatate si la cei mai mici la sfert. In seara
premergatoaro administrarll nu este perrnisa decit ingerarea de lichide.
Nu necesita administrare de purgative exceptind cazurile de constipatle.
Este eliminat integral prin Iecale sl nu irita mucoasa gastrolntestinala.

I.10.3. Compusi cu actiune asupra trematodelor


Tartratul de potasiu sl antimoniu, Emetic: compus microcristalin,
incolor, eflorescent, solubil 1/14 in apa. Nu are o structura Inca bine sta-
bilita acordlndu-Lse o serie de Iormularl dintre care cea mai probabila
este urmatoarea:
coo- 'e
I I
CHO-Sb+-OH 1

~HOJ KG1
I
coo /
Se obtine prin incalzlrea hidrogentartratului de potasiu cu oxid de
antimoniu (Sb203) in apa. A fost prirnul derivat de antimoniu folosit ca
antihelmintlc in schistosomiaze, leishmanioze, tripanosomiaze, trichinoze
~i filarioze. Se administreaza intravenos bolnavilor in stare de repaus,
If
in doze progresive, incepind cu 0,03 g (solutie 50/o), fara a depasi 0,09 g;
doza totala este de 1,5 g.
Adrninistrat oral (0,005 g) are o actiune expectoranta: in cantitati
mai mari (0,03-0,05 g) este un vomitiv energic. In doze de 0,05-0,10 g,
luate cu o mare cantitate de apa, are actiune purgative.
Este foarte toxic si da frecvent accidente: tulburari cardiace cu mo-
dificari ale electrocardiogramei, tulburari gastrointestinale grave si une-
ori produce decese subite inexplicabile.
Stibofenul (D.C.I.), Fuadin, sarea de sodiu a acidului antimoni-bis-
pirocatedhin-2,4-disulfonic: compus cristalin, user solubil in apa, inso-
lubil in alcool f?i in eter. Cantine 15,6-160/o stibiu trivalent. Solutia
apoasa este initial incolora, dar cu timpul se coloreaza in galben; acidu-
larea ei previne colorarea. Se obtine · prin tratarea sari! de sodiu a acidului
pirocatechin-3,5-disulfonic cu un exces de oxid de stibiu, in solutie al-
calina.

Se administreaza in doze progresive, de la 0,10 g pina la 0,30 g, in


schistosomiaze ~i leishmanioze. Este mai putin toxic decit emeticul, dar
si mai putin activ.
Lucantona (D.C.I.), 1-(2' -dietilamino-etilomina )-4-metiltiaxanten-9-
ona (clorhidrat): substanta galbena, cristalina, p.t. ---= 195--196°, usor so-
0

245
Iubila in apa, mai putin solubila in alcool: solutiile apoase sint neutre ~i
colorate in rosu.

Este activa asupra Schistosomei haematobium, mai putin activa asu-


pra S. mansoni, inactiva asupra S. japonicum. Se administreaza oral, intra-
muscular sau intravenos, 10-20 mg/kg, timp de zece zile, dar eficacita-
tea sa este inconstanta si poate da incidente: dureri abdominale, insom-
nii, cefalee, depresiune, anxietate etc. Coloreaza pielea si urina in gal-
ben.

I.11. Medicamente antineoplazice

Afectiunile neoplazice, in al carer diagnostic si · tratament s-au facut


progrese importante in ultimii ani, continua sa ocupe locul al doilea prin-
tre cauzele care produc mortalitatea generala in Iume, dupa afectiunile
cardiovasculare; prin Irecventa aparltiei sl mai ales prin gravitatea lor
ele constituie o adevarata problema sociala a carei rezolvare este rezer-
vata viitoruluj nu prea indepartat datorita perseverentei ~i eforturilor
cercetator ilor din acest domeniu.
Afectiunile maligne sint rnentionate in unele dintre primele scrieri
din antichitate, dar se presupune ca au o origine mult mai veche si ca
au aparut odata cu viata pe pamint. Cancerul poate aparea la orice virsta
sl se caracterizeaza printr-o dezvoltare anarhica a unor tesuturi, care
prin proliferare celulara irrvadeaza teritoriile vecine formlnd tumori cu
evolutie maligns ~i uneori cu o dezvoltare rapida. Haspindlndu-se pe cale
limfatica, sanguina sau prin teaca nervilor, celulele neoplazice produc
Insamintari si in alte part! ale organismului, determinind formarea unor
tumori maligne noi denumite metastaze, care influenteaza nefavorabil
tot procesul vital. Desi structura microscopica a tumorilor aminteste
structura tesuturilor din care s-au dezvoltat, totusi celulele bolnave se
deosebesc morfologic sl functional de celulele sanatoase, pe aceste dife-
rentieri bazindu-se in principiu diagnosticul acestor afectiuni.
Cancerul poate aparea in orice tesut al organismului, uneori pe o
leziune deja existenta numita ,,precanceroasa" ~i teoretic, orlce Irltatle
cronica, distrofie sau tumoare benigna poate fi socotita o stare precan-
ceroasa,

246
In evolutia afectiunilor maligne, in general, se pot distinge trei
etape:
faza locala, in care are loc invadarea ~i distrugerea tesuturllor
din imediata vecinatate a nodulului neoplazic;
- faza de extensie region ala, care se efeetueaza pe cale limf atica,
determinind invadarea ganglionllor din apropiere;
- faza de generalizare, in care se produce metastazarea.
Se cunosc astazl o intreaga serie de agenti fizici, chimici ~i biologici,
de natura foarte diferita, care pot determina aparitia afectiunilor tumo-
rale. Desi dupa multe pareri, bazate pe o serie de date experimentale,
cancerul ar avea integral o origine virotica, nu exista inca argumente
suficiente, care sa confirme acest lucru. Se pare ca diferitli agenti, care
ii determina aparitia, aetioneaza prin intermediul acizilor nucleici, in
constitutia carora au Inc modiflcari ireversibile, si se admite astazi ca
pentru aparitia metastazelor nu, este neaparat nevoie de rasplndirea in
organism a celulelor afectate, ci este suficienta raspindirea acestor acizi
nucleici denaturati. Este posibil ca agentii foarte variati, care pot deter-
mina aparitia afectiunilor neoplazice, sa aiba fiecare in parte capacita-
tea de a modifica biochimismul divlziunii celulare determinind maligni-
zari si dupa unele pareri, cancerul poate fi clasificat in categoria bolllor
biochimice. Cu toate aceste constatari, mecanismul intim de producere
a acestor afectiuni este inca necunoscut. Contagiunea nu. este pina in
prezent dovedita sl se pare ca ereditatea nu joaca nici un rol.
Clasificarea diferitelor forme de cancer se face dupa natura tesutu-
.rilor in care apare. Se cunosc astazi peste trei sute de perturbari celula-
re diferite, care se caracterizeaza prin diviziunea anarhica a tesuturilor;
dintre acestea, aproximativ douazeci se intilnesc in mod curent. Tumo-
rile canceroass pot fi grupate in carcinoarne si: sarcoame; tumorile epi-
teliale sint denumite carcinoame, iar cele formate din celule de origine
mezoderrnala, tinere, nediferentiate, sint denumite sarcoame. Leucemia
este considerata cancerul singelul.
Tratamentul se poate face chirurgical, radioterapic, chimioteraplc,
hormonal sau mixt. S-au facut progrese importante in tratamentul aces-
tor afectiuni 9i trebuie admis ca radioterapia si chirurgia au atins un
anumit grad .de perfectiune. In ceea ce priveste chimioterapia, s-au facut
de asemenea progrese. Studiile intreprinse in lumea intreaga in cursul
ultimilor 25 de ani, arata ca in afectiunile datorite tumorilor maligne,
chimioterapia poate conduce la rezultate superioare, deoarece are marele
avantaj de a actiona fara a afecta in mod ireversibil celelalte tesuturi sl
organe. Succesele obtinute pina acurp in cancerul de prostata, cancerul
ovarian, ca si in alte forme de boli neoplazice, au impulsionat foarte
mult cercetarlle.
Este raspindita ideia ca bolnavii de cancer sint condamnati definitiv
si orice interventie este inutila, dar aceasta ideie este complet gre~ita
'.~i trebuie aratat Inca de la iriceput ca un diagnostic precoce, extirparea
chirurgicala a tumorilor localizate sau distrugerea lor selectiva cu ajuto-
rul radiatiilor si un tratament chimioterapic adecvat au dus la o cres-
tere sensibila a supravletuiri.lor. Principalul inconvenient pe care Il pre-
zinta chimioterapia este ca medicamentele folosite in combaterea afec-

247
tiunllor neoplazice sint foarte toxice, dozele active fiind foarte apropiate
de cele letale.
Medicamentele antineoplazice pot fi grupate in: alchilante, antime-
taboliti, antibiotice, alcaloizi, substante hormonale etc. Cele din prima
grupa, actionind printr-un mecanism de alchilare al macromoleculelor
proteice au efecte citotoxice asernanatoare celor obtinute prin energia
radian ta, de aceea se mai numesc ~i ,,radiomimetice".
Majoritatea substantelor active in afectiunile tumorale opresc mi-
toza celulara intr-o anumita faza; ele sint considerate medicamente "ci-
tostatlce".

I.11.1. Alchilante de sinteza

I.11.1.1. Derivati ai (3 -cloretilaminei


'
Punctul de plecare in cercetarile intreprinse in chimioterapia can-
cerului a fost constatarea ca Intoxicatille cu iperita, gaz de lupta folosit
in primul razboi mondial, produc leucopenie, discrasie sanguina cu ope-
riculoasa reducere a leucocitelor, aplazia maduvei oaselor, distrugerea
tesutulul limfoid si ulcerarea tractului gastrointestinal. In timpul celul
de al doilea razboi mondial, la unul dintre bombardamentele efectuate asu-
pra unui port italian (Bari) a fost lovit un vas care transporta iperita; la nau-
fragiatii Intoxicati cu acest puternic agent vezioant s-a constatat de ase-
menea o grava leucopenie, confirmindu-se observatiile anterioare. Aceste
constatari au condus Ia ideea folosirii iperitei pentru tratarea leucemiilor .
s/CH2CH2Cl CH2CH2Cl
R-N
"'CH2CH2Cl < CH2CH2Cl
Iperita Azotiperite

Din cauza toxicitatii mult prea mari, aeeasta substanta a fost impo-
sibil de Intrebuintat, dar sintetizindu-se mai multe sute "de derlvati cu
structura similara ~i testindu-se activitatea lor, s-a· ajuns la azotiperitele
foloslte azi. Actiunea toxica plasmatica si mitotica a acestora a fost sem-
nalata pentru prima data de A. Gilman sl F. S. Philips in 1946.
Clormetina (D.C.I.). Azotiperita, bis-(f)-cloretil)-metil-amina, este
capul de serie al acestor medicamente. Se foloseste sub forma de clor-
hidrat, produs cristalin, p.t. = 110-115°, solubil in apa, alcool sl la cald
in acetona. Solutiile apoase au un pH cuprins intre 3 ~i 4.
Se obtlne prin tratarea metilaminei cu oxid de etilena ~i clorurarea
N-metildietanolaminei rezultate cu clorura de tionil:
CH2 - CH1 <CH1CH10H
H8C-NH1 +2 -, -/ ~ H8C-N
'O CH1CH20H

248
In solutie apoasa alcalina sau chiar neutra, substanta nu este mult
timp stabila, Mai Intii, una dintre catenele f)-cloretil se ciclizeaza intra-
molecular prin pierderea unei molecule de acid clorhidric, forrnindu-se
un derivat de etilenimoniu, cu o mare reactivitate chimica. Produsul re-
zultat poate reactiona energic cu apa, prin intermediul unui carbocation,
intr-o reactie de substitutie nucleofila unimoleculara (SN1), pentru a
forma aminoalcoolul respectiv. In mod asemanator, datorita celei de a
doua grupe B-cloretil, are Ioc formarea unui nou derivat de etilenimoniu
~i a unui nou carbocation, cu aceeasi mare reactivitate chimica. Acesta
poate reactiona la rindul sau cu apa f'orrnind amino-alcoolul respectiv,
complet lipsit de actiune citostatica:

-·4-H~O
-·~

Der iv. de Corb ocuf on


etileni moniu

-HCl
- ---
De riv. de et ilen - Curbocntion
imoni:~H
+H.aO.. H2C-N_ti ,,....__
" --..,,,.- " 0H

In solutie apoasa, dupa o alta schema de reactie, iperita cu azot se


poate dimeriza, cu formarea unui derivat de piperazina de asemenea
inactiv:

------
+2 H20
-2 HCl

Co: botntion
Datorita acestor reactii de hidroliza, iperita cu azot nu se poate pas-
tra in solutie apoasa; ea trebuie dizolvata in apa numai in momentul
intrebuintarlt.

249
Are actiune citostatica remarcabila, impiediclnd proliferarea celule-
lor !?i diviziunea nucleului; intervenind in mecanismele fundamentale de
crestere, duce la fenomene de regresiune a unor tesuturi neoplazice, in
special a limfoamelor maligne si a carcinoamelor bronsice nediferentiate,
In organism actioneaza prin ionii de etilenimoniu si carbocationii pe care
ii formeaza ~i fiind un alchilant bifunctional, intra in reactie cu grupele
active ale substantelor proteice (-OH, -NH2, -SH, -COOH) spre
exemplu:

- 0-R
»<;>
H3C-N~
\._Cl
C.orbocation
R
H I .
R-O~N~NH-CH-COOH
ei
Cl CH 3

Se forrneaza astfel Iegaturi in cruce (cross-linking) intre grupele


functionale ale macromoleculelor proteice sau intre acestea si enzime,
care produc denaturarea acizilor dezoxiribonucleici. Modiflcari le irever-
sibile in structura macromoleculelor nucleoproteidelor conduc la asa nu-
mitele leziuni biochimice si Impiedica multiplicarea celulelor. De aici re-
zulta efectul citotoxic, care prezinta multa analogie cu acela al radiatii-
lor ionizante. Actiunea citostatica se manifesta in primul rind asupra
celulelor tumorale, care au un metabolism mai intens !?i sint sensibile
chiar la concentratii foarte mici de azotiperita, pe cind metabolismul ce-
lulelor normale nu este perturbat decit la concentratii mult mai ridlcate.
Azotiperita este activa in anumite forme de Iimfosarcom, leucemia
cronica ~i carcinomul bronsic, in doze de 0,1 mg/kg corp (DL;50=1,6 mg/
kg corp). Trebuie administrata cu prudenta, deoarece actiunea citotoxica
pe care se bazeaza actiunea terapeutica se poate extinde ~i asupra celu-
lelor norrnale si in special asupra maduvei oaselor. Se Injecteaza intra-
venos. Din cauza actiunii vezicante locale se rocomanda introducerea so-
lutiei in tubul de cauciuc prin care se efectueaza in acelasi timp o perfu-
zie intravenoasa cu solutie izotonica de clorura de sodiu, pentru a mic-
sora concentratia la intrarea in vena. Poate insa provoca tulburari di-
gestive, voma, febra, leucopenie.
8lormetina trebuie manipulata cu foarte multa atentie, deoarece atit
substanta ca atare, cit sl solutia, au actiune vezicanta ~i puternic iritanta
asupra mucoaselor nazale si oculare.
Clormetin-N-oxidul (D.C.I.), N-oxidul azotiperitei, Mitomen, obtinut
prin tratarea azotiperitei cu perhidrol si anhidrida acetica in solutie ete-
rica, are o toxicitate foarte mult redusa, in timp ce actiunea antitumorala

250
este pastrata, Se Ioloseste sub Iorrna de clorhidrat, compus alb, crista-
lin, p.t. = 110°, solubil in apa.

Actiunea acestui produs este atribuita numai in parte reduceril la


azotiperita de la care provine, Mult mai importanta este transformarea
N-oxidului intr-un ion clclic de oximoniu, printr-un mecanism de reac-
tie asemanator cu eel descris pentru produsul anterior. Acest ion de oxi-
moniu are o mare reactivitate, alchilind grupele active ale substantelor
proteice, ca si azotiperita. In apa se inactiveaza dupa o schema similara:

~(l
H3C.-N
6.~Cl

e
Cl @~Cl
H3C- NH
h~/OH

Clormetin-N-oxidul este intrebulntat in special in tratamentul Ieu-


cemiei cronice si acute ~i in cancerul mamar. Se administreaza oral, in-
travenos sau Intraperitoneal, 1 mg/kg corp, doza uzuala fiind 50 mg pe
zi, ajungindu-so la doza totala de 600-700 mg. Ca si cornpusul precedent,
poate produce tulburar i digestive, voma, Iebra sl leucopenie.
Triclormetina (D.C.I.), B,B,~-tricloretilamina, tris-(B-cloretil)-aminii
( clorhidrat), avtnd in molecula sa trei grupe B-cloretil, este foarte toxica.

Cl
EB /'Vc1 cie
HN~Cl

Se poate folosi numai cu foarte mare prudenta si sub control rigu-


ros, deoarece poate prOVOCa !?OCUri, tahicardie, tulburari digestive, voma,
reactil cutanate, astenie pronuntata ~i modificarea formulei sanguine,

251
care trebuie controlata, atit in timpul tratamentului, cit si dupa incetarea
lui. ·
Prin inlocuirea grupei metil din molecula azotiperitei cu alti radi-
cali, in special aromatici, care sa contina ~i Iunctii capabile sa dea saruri
solubile cu alcalii, mai blne suportate de organism, s-au obtinut com-
pusi cu toxicitate mai scazuta. Aceasta toxicitate redusa se datoreste nu-
cleelor aromatice, care deterrnina o scadere a bazici tatii aminelor tertiare
si in mod implicit o scadere a vitezei de alchilare.
Clorambucilul (D.C.I.), Leukeran, acid 4-[p-bis-(~-clor-etil)-aminofe-
nil]-butiric este un campus cristalin, p.t. = 63°. Cu acizii minerali for-
meaza saruri solubile, care insa se descompun usor. Cu alcalii Iormeaza
saruri mult mai stabile.

Se intrebulnteaza fie ca atare, oral, fie ca sare de sodiu in solutii


injectabile administrate intravenos.
Au fost obtinute rezultate bune in leucemia Iimfatica, mielomul mul-
tiplu, boala Hodgkin, cancerul mamar si cancerul ovarian. Se adminis-
treaza 0,1-0,2 mg/kg corp pe zi, fiind mult mai bine suportat de orga-
nism. Tulburarile gastrointestinale sint aproape nule si in ceea ce pri-
ves te efectele secundare asupra sistemului hematopoetic, acestea sint
rnult rnal mici.
I.O.B.82, acid 3-[bis-(2' -cloretil)-amino]-4-metilbenzoic, sintetizat de
Institutul de Oncologie Bucuresti, este un campus cristalin, p.t. = 116-
1180, insolubil in apa, solubil in majoritatea solventilor organici,
Se obtine prin sinteza, care decurge dupa urmatoarea schema de
reactii:

COOCHJ /o,

O CHJ
NH2
CH2-CH2

252
Produce regresiuni tumorale in neoplasmele mamare, ovariene, ale
limbii, buzei, sarcoame, mieloame si boala Hodgkin. Opreste de aseme-
nea, pentru perioade de timp variabi1e, procesul evolutiv al neoplasme-
lor pulmonare ~i hepatice. Produce o leucotrombopenie mai putin accen-
tuata decit alte alchilante.
Se intrebulnteaza sarea de sodiu sub f'orma de solutie in polietilen-
glicol. Se poate administra intravenos, in perfuzie prelungita, intraperi-
toneal, intrapleural, intralimfatic, zilnic sau la intervale de 2-10 zile,
dupa caz, in doze de 50-200 mg pentru o doza totala fiind cuprin-
sa intre 800 si 1200 mg. Tratamentul poate fi asociat cu alte cltostatice
sau cu roentgenterapie. Durer ile, care pot aparea la locul de injectare,
dispar dupa introducerea a 1-2 ml solutie 10;0 procaina.
Grefind gruparile active la un rest de aminoacid, L. F. Larionov in
U.R.S.S. in 1954 si cam in acelasi timp Bergel l?i Stock in Anglia, au sin-
tetizat un produs, la care aminoacidul purtator al grupelor 2-cloretil este
Ienilalanina. Au obtinut astfel melfalanul.

Melfalanul (D.@.I.), Leoojalan, Sarcolizirui, p-bis-(2-cloretil)-amino-


fenilalanina. Compusul are un atom de carbon asimetric, izomerul levo-
gir fiind mult mai activ decit eel dextrogir, care are o activitato antitu-
morala redusa.

~ Cl

A'/CI
N /

Y,. Melfalan

CH2CH-COQH
I
NH?

Melfalanul este Iolosit sub Iorma de clorhidrat (pulbere cristalina,


p.t. = 183°, usor solubila in apa), in formele inoperabile maligne, in doze
de 40-50 mg, solutie 0,25o;0 in ser fiziologic; se administreaza intraarte-
rial sau intravenos, o data pe saptamina dupa natura si localizarea tu-
morii. Este mai putin toxic decit alte citostatice, totusi produce anorexie,
vorna, leucopenie, trombocitopenie, agr anulocitoza etc.

253
Avind in structura sa, atit grupa carboxilica, cit si grupa ammica
primara, aceasta substanta ofera largl posibilitat! de sinteza a unor deri-
vati dintre eare mentionam Nikozinul ~i Asalinul:

~Ct
~1--v--ct
n
~/
CH3
I
CH-CH3
I
Cl-l 2CH-COOCji5 CH2 CH-CO-NH-CH
I I I
NH-C~~ NH-C-CH3 COOC2H5
I I I~
0 ~
I :1
0
N
~~ ik ozin Asal in

Uramustinul {D.C.I.), Uracil-mustard, Uracillost, 5-[bis-(2' -cloretil]-


aminol-uracil, In molecula aeestui compus grupele active stnt grefate
pe un suport considerat ca antimetabolit, care lnterfereaza biosinteza
normala a acizilor ribonuclelei ~i dezoxirlbonuslelcl. Suportul, avind o
structura analoaga cu a timinei, blocheaza utilizarea acesteia in sinteza
aclzllor nucleici.

O Cl
HN~N~
o)__N JI .· ~·
H
Uramustin

Uramustinul este activ in leucemia llmfoida cronica, Ilmfomul ma-


lign ~i boala Hodgkin. Se adminlstreaza oral 1-2 mg in prima l?i a doua
zi, 3-5 mg in urmatoarele sapte zile, dupa eare se adrninistreaza o doza
de intretinere de 1 mg pe zi. Oa efecte seeundare pot aparea greata, dia-
ree, dermatite, star! nervoase.

254
Dopanul, derivatul compusului precedent metilat 1Ja ca (p.t. = 178-
1790) este mai bine suportat de organism.
Ciclofosfamida (D.C.I.), Clafen, Endoxan, 2-[bis-(~-cloretil)-amino]-
1-oxa-3-aza-2-fosfaciclohexan-2-oxid, este un derivat din familia azoti-
peritelor, la care restul fosfamidic reprezinta o forma Inactlva de trans-
port a grupelor eitostatice ale acestei categorii de medicamente. Este o
substanta crlstalina, p.t. = 41-45°, solubila 40;0 in apa, U!?Or solubila in
alcool, benzen, etilenglicol, greu solubila in eter ~i acetona.
Se obtlne prin condensarea dielorurli bis-(2-clor-etil)-fosforamidei cu
3-aminopropanolul, in mediu de dioxan. Diclorura bis-(2-cloretil)-fosfo-
ramidel se obtine la rindul sau prin tratarea bis-(2-cloretil)-aminei cu
oxiclorura de fosfor:

H
~.
uioxcn (iN' , . Cl
,A. .....,,.
-2HC"[ o--,P-N~ .r t
- 0 V"

· · Ciclof06famida
Intr-o varianta a acestei sinteze, se condenseaza mai intii oxiclo-
rura de fosfor cu 3-aminopropanolul, in mediu de piridina si apoi pro-
dusul rezultat se trateaza cu elorhidrat de bis-(2-oloretil)-amina, tn pre-
zenta trietilaminei ca acceptor de protoni:

In eeea ce priveste mecanismul de actiune, se cunoaste faptul ca


metabolismul intens si anarhic al celulelor canceroase este tnsotit de pro-
dueerea unor enzime, in special fosforamidaza si fosfataza. Oompusul
vehiculat in organism este transformat sub influenta acestor enzime in-
tr-o forma aetiva, chiar in contact cu celulele canceroase la nivelul carora
va avea deci o actiune Intensa si localizata:

H
i:~'p-08 HN~
~o' @\_ct
For ma act 1va

255
In prezenta apei, hidroliza are lac in continuare formindu-se sarea
esterului propanolaminofosforic cu N,N-(2-hidroxietil-2-cloretil)-amina,
o Iorma mai putin activa:

Ciclofosfamida este indicata in tratamen.ti:I .unor variate tipurl de


maladii maligne ~i metastaze de diferite origmi: limfosarcom, boala
Hodgkin, mielorn multiplu, leucemie cronica, carcinoame, sarcoame etc.
Deterrnina disparitia durerIlor, care sint foarte intense la unii bolnavi,
Se administreaza oral sau intravenos, 150-200 mg pe zi in trata-
mentul de atac, care dureaza citeva zile, dupa care urmeaza un trata-
ment de intretinere cu 50--100 mg pe zi. Se poate administra ~i intra-
arterial, intrapleural, intraperitoneal, intrarectal ~i direct in tumoare. In
general este bine suportat de organism (DL50 intravenos la soarece: 160
mg/kg corp}. Poate produce greata, voma, ameteli, leucopenie etc. Tra-
tamentul trebuie suspendat daca la controlul formulei sanguine se ob-
serva o leucopenie pronuntata. Determina uneori alopecie, reversibila
dupa incetarea tratamentului.
Un analog al ciclofosfamidei este Mitarsonul, care se foloseste in
special in completarea tratamentului. Se administreaza pe cale orala in
doze de 100 mg pe zi.

Mitorson
Marea toxicitate a compusilor la care cele doua grupe active 2-clor-
€til sint grefate la acelasi atom de azot au impulsionat cercetartle de
sinteza pentru obtinerea unor substante mai bine suportate de organism.
Compusii cu o singura grupa 2-cloretil sint intr-adevar mai putin to-
xici, dar stnt inactivi in afectiunile neoplazice, deoarece nu poate avea
loc un ,.cross-linking effect", pentru care trebuie ca in structura produ-
sului sa existe eel putin doua grupe alchilante. Lucrarile unor cerceta-
tori maghiari au demonstrat insa ca pentru stabilirea unor astfel de le-
gaturi, nu este necesar ca ambele grupe 2-cloretil sa fie grefate la ace-
Iasi atom de azot; ele pot fi legate de atomi de azot diferiti ~i deci inde-
partate una de alta. L. Vargha si col. grefeaza aceste grupe -NH-CH2
CH2Cl numite ,,grupe de semiazotiperita", la atomii de carbon cei mai
indepartatl ai unor polioli, obtinind cornpusi cu toxicitate mai mica.
Manomustina (D.C.I.), Degranol, 1,6-bis-(B-cloretilamino)-1,6-dide-
soxi-Ir-maniiol (diclorhidrat), rezultat prin introducerea grupelor de se-
miazotipcrita in molecula D-manitolului, are puternica actiune antineo-
plazica. Este un campus alb, cristalin, p.t. = :230-240° (etanol 800/o),

256
usor solubil in apa, aproape Insolubil in etanol si alti solventi orgamci.
Solutia apoasa are reactie usor acida si descornpunerea produsului in pre-
zenta apei este mult intrrzlata la temperatura obisnuita.
Et)
CH1NH3CH2CH2Cl
I
HO-CH
I
HO-CH
I 2 Cl8
HC-OH
I
HC-OH
I
CH1NH2CH2CHiCl
@

Manomustina

Este mult mai putin toxic decit azotiperita: DL50 la soareci este
100 mg/kg corp, in timp ce azotiperita are DL50 = 1,6 mg/kg corp. In-
dice1e terapeutic este de eel putin cinci ori mai mare. Solutia 10/o nu are
efecte iritante nici asupra pielii, nici asupra conjunctivei si chiar dupa o
utilizare prelungita nu produce leziuni hepatice sau renale.
Are efecte favorabile in leucemia limfoida cronica, leucemia mieloi-
da cronica, Iimtogranulomatoza, limfosarcom, reticulosarcom etc. Se ad-
ministreaza exclusiv intravenos 50-100 mg in ser fiziologic, la Iiecare
doua zile, doza totala fiind 600-700 mg, cu controlul permanent al for-
mulei sanguine. 0 greata usoara si eventualele arneteli nu impun intre-
ruperea tratamentului. Solutiile preparate nu pot fi folosite decit 24 de
ore.
In aceasta serie L. Vargha prepara cornpusi asernanatori de la alti
polioli ca: L-manitol, D-sorbitol, dulcitol, L-iditol, dar o mare impcrtan-
ta are configuratia sterica, deoarece toti produsii obtinuti sint mult mai
putin activi. Derivatul dulcitolului, stereoizomer al rnanitolului, este
chiar complet inactiv.
Carmustina (D.C.I.), Leucerotn, N,N' -bis-(~-cloretil)-!\'-nitrozouree,
descrisa in 1963 (Johnston si col.) se obtine prin tratarea unei solutii de
1,3-bis-B-cloretil)-uree in acid formic, cu o solutie apoasa de nitr it de
sodiu Ia 0-5°. Este o pulbere galben-deschis, p.t. = 30-32~ (sau lichid
uleios) solubila in apa, Trebuie conservata la rece, in absenta umiditatii.

)'JH-CHFH2Cl NH --~Cl
+No.N02 O=C/
O=C
( HCOOH) "'N~~ Cl
"NH - CH2CH2Cl
I
N=O
Carmustina
Ofera posibilitati de tratament in boala Hodgkin avansata (s-au ob-
tinut remisiuni la 36-510/o din cazurile tratate), ca si in tumorile cere-
braJe si gastrointestinale. Se administreaza oral, zilnic sau la 2-4 zile

17 - Chimie f arm e ceuticii 257


interval, in capsule enterosolubile (contin 25 mg substanta) sau in per-
fuzie Ienta in ser glucozat 50/o, doza medie fiind 100 mg/zi. Doza totala
pentru o serie este de 300 mg/m", La primele ore dupa administrare pro-
duce greata 9i chlar voma, care pot fi preintimpinate cu antiemetice.
Prezinta toxicitate hepatica ~i sanguina, Intre serine de tratament se
face 0 pauza de eel putin patru saptamini.
Lomustina (D.C.I.), Nipalkin, N-ciclohexil-N' -((3-cloretil)-N' -nitrozo-
uree, se diferentiaza structural de compusul precedent prin una din gru-
pele B-cloretil, care este substituita cu un radical ciclohexil. Este vorba
de un alchilant monofunctional a carui toxicitate este cu 50% mai scazuta
decit a Carmustinei.

o=c/NH-Q
'N~Cl
I ,.
N=O
Lomus+inii
Lomustina este indicata in tumorile cerebrale primitive, boala Hodg-
kin in anumite stadii, neoplasmele gastrice, pulmonare, pancreatice, de
colon, tumorile de sin, ovar etc. Se administreaza oral, in doza unica de
130 mg/m2: doza se poate repeta dupa eel putin 6 saptamini. Frecvent
produce greturi si varsaturi (care insa pot fi prevenite sau reduse cu
aritiemetice), trombocitopenie si leucopenie, rareori stomatita, tulburari
hepatke si neurologice, anemie 9i alopecie.

I.11.1.2. Derivati ai etileniminei


Dupa cum s-a aratat, toti derivatii de 2~c1oretil-amina se transforma
intramolecular in derrvati ciclici de etilenirnoniu, cu o mare reactivitate,
care produc modif icar! ireversibile in structura proteinelor. Dovedirea
acestui mecanisrn de actiune a condus la ideea grefarii unor resturi de
etllenimlna (azlridina) pe diferite molecule suport.
Tretamina (D.C.I.), T.E.M., 2,4,6-trietilenimino-1,3,5-triazina, trieti-
lenmelamirui, este o substanta alba, cristalina, p.t. = 150°, usor solubila
in apa.
Se prepara prin condensarea cloruri i de cianuril (obtinuta prin poli-
merizarea clorcianului) cu aziridina:
=::»
Cl N
N~N NAN
~-A )l -3 HCl
Cl -C ~
'<::: N
C-Cl Cl N Cl . ~NAN)lN1
c1orura de
Clore i an cianuril Tretamina

258
Aziridina necesara in ace as ta sin teza se obtine prin esterificarea mo-
noetanolaminei cu acid sulfuric si tratarea compusului rezultat cu hidro-
xid de sodiu.
Se mai poate obtine prin tratarea clorhidratului de 2-dor-etilamina
cu hidroxid de sodiu:
CH2-CH2
I I
NH2 OH
Monoeta-
nolamind 1
CH2-CH2
""N/ Aziridina
H

i
Clorhidr at de
2-cloretilamina

Medicamen tul se Intrebuinteaza pentru proprietatile sale antimito-


tice in unele forme de cancer, mai ales in boala Hodgkin, leucemie cro-
nica etc., in doze de 2-5 mg pe zi, oral, asociat cu 2 g hidrogencarbonat
de sodiu; se administreaza si intravenos 2-3 mg pe zi, fara a depasi
20-30 mg pentru intregul tratament; se controleaza in permanenta he-
moleucograma, Tratamentul se poate repeta de mai multe ori la anumite
lntervale.
Tretamina prezinta unele avantaje fata de azotiperite si anume: se
administreaza pe cale orala, se poate face chiar un tratament ambulato-
riu si are efecte toxice mai mici, greata l?i varsaturile fiind mai reduse;
de asemenea nu se observa reactii vezicante locale atunci cind este ad-
ministrata intravenos. Efectele derivatllor de melamina apar insa cu
rntirzlere, de aceea la bolnavii in stare grava, pentru inceperea trata-
mentului se prefera azotiperitele.

*
Printre compusii cu grupe etileniminice rnentionam ,,seria etilenimi-
nobenzochinonelor", introduse in terapeutica in 1956 de G. Domagk,
S. Petersen ~i W. Gauss. Aceste substante reunesc in aceeasi molecule
forrnatii active din punct de vedere citostatic: nucleul benzochinonic si
grupele etileniminice.
Inproquonul (D.C.I.), E 39, 2,5-bis-(etilenimino)-3,6-bis-(propoxi)-
1,4-benzochinona, este primul compus din aceasta serie Iolosit pe scara
Iarga. Este un produs cristalin, rosu-brun, p.t. = 103-104°, practic in-
solubil in apa, solubil in polietilenglicol,

259
Se obtine prin