Prof. dr.

docent VICT()R ZOT A

CHIMIE <, u

FARMACEUTICA
' Unele aspecte teoretice si practice

EDITURA MEDICALA
Bucuresti, 1985
 Cuprins

INTRODUCERE . 9
I. ANTISEPTICE. DEZINFECTANTE, CHLMIOTERAPICE 15

I. l. Antiseptice - dezinfectante 16
I.1.1. Saruri cuatemare de amoniu 16
I.1.2. Derivati ai biguanidului 20
I.1.3. Derivati ai furanului . 21
I.1.4. Derivati ai acridinei 25
I.1.5. Derivati ai naftiridinei 26
I.1.6. Derivati ai fenotiazinei 27
I.2. Sulfamide cu actiune bacteriostatica 29
I.2.1 . Sulfamide cu actiune de scurta durata 44
I.2.1.1. Sulfamide izoxazolice 44
I.2.1.2. Sulfamide tiazolice . . . . . 46
I.2.1.3. Sulfamide pirlmidinice 48
I.2.2. Sulfamide cu actiune de durata medie 52
I.2.2.1. Sulfamide pirazolice 52
I.2.2.2. Sulfamide izoxazolice 53
I.2.3. Sulfamide cu actiune de lunga durata (retard) 54
I.2.3.1. Snlfamide piridazinice . . . . . . . 54
I.2.3.2. Sulfamide metoxipirimidinice 56
I.2.4. Sulfamide cu actiune de foarte lunga durata 59
I.2.4.1. Sulfamide pirimidinice 59
I.2.4.2. Sulfamide pirazinice 59
I.2.5. Sulfamide intestinale 60
I.2.6. Alte snlfamide . . . . . . 62
1.3.;-.Antibiotice . . . . . . . . . . 64--\
f I.3.1. Peniciline . . . . . . . . 65 !

L I.3.1. l. Peniciline en actiune prelungita

I.3.1.2. Peniciline de semisinteza .
3.2. C:efalosporine .
I.3.3. Streptomicine
I.3.4. Kanamicine .
80~

~
9~
111
I.3.5. Neomicine . . -.J 13
I.3.6. Paromomicine 115
I.3.7. Gentamicine 116
I.3.8. Novobiocine . 118
I.3.9. Macrolide 120
I.3.9.1. Eritromicine 120
I.3.9.2. Oleandomicine 124
I.3.9.3. Carbomicine 126
I.3.9.4. Spiramicine . . 127
I.3.10. Lincomicine 128
I.3.11. Antibiotice cu structura polipeptidica 130
I.3.11.1. Polimixine . 130
I.3.11.2. Bacitracine . . . . . . . . . 134

3
 I.3.12. Tetracicline . . . . . . . . . . . 135
I.3.12.1. Demetiltetracicline 142
I.3.12.2. Tetracicline de semisinteza 144
I,.3.13. Cloramfenicol 150
I .4. An timicctice . • . . . . . lh6
I.4.1. Substante de sirrtez a 166·
I.4.2. Antibiotice antifungice 167
I.5. Medicamente antituberculoase 173
I.5.1. Rifarnicirie . . . . 197
I.6. ::VIedicamente arrtivirot.ice 20'.2
I. 7. Medicamente antimalarice 20G
I.7.1. Alcaloizi cu nucleu chinolinic
I. 7 .2. Derivati ai 8-aminochinolinei
I. 7.3. Derivati ai 4-aminochinolinei
I.7.4. Derivati ai acridinei
I.7.5. Derivati ai biguanidului .
I.7.6. Derivati ai pi~imidinei
I.8. Medicamente antiamibiene
I.8.1. Alcaloizi . . . . . 230·
I.8.2. Deriva'[i ai chinoliuei . 233
I.9. Medicamente arrtitzicorno naz ice '.!35'
I.10. Medicamente antihelmint ice
I.10.1. Compusi cu actiune asupra nematodelor
I.10.2. Compusi cu actiune asupra cestodelor
I.10.3. Compusi cu actiune asupra trematodelor 245
, 'I.IC Medicamente antineoplazice . . . . . . . 246"
\ I. I I. 1. Alchilante de sinteza . . . . . . 24&
) I.11.1.1. Deriv atf ai (3-cloretilamina 248
I.11.1.2. Derivati ai etileniminei . . . . 258
I.11.1.3. Esteri ai aciduluj rnetansulfonic 262
I.11.2. Antimetaboliti . . . . . . . . . . . . 263
I.11.2.1. Antagoni9ti ai acidului folic . . . . . . . . . . . 263
I.11.2.2. Antagomsti ai dcrivatilor purinei si pirimidinei 266
I.11.2.3. Alte substante de sirrteza . . . . . . . . 267
, I.11.3. Antibiotice cu actiune arrtitumorala 271
\ '-1.11.4.Alcaloizi cu actiune antitumorala 277
\ I.11.5.Horrnoni . 279
'-----
II. MEDIC.A.MENTE CU .ACTIUNE DEPRIMANTA ASDPRA SISTEMULUI
NERVOS CENTRAL 281

II.I. Anestezice generale . . . . • . . 281

II. I. I. Ancstezice de inhalatie . 283
II. l .1.1. nesaturate . 284
II.1.1.2. Hidrocarburi cicloparafinice 285
II.1.1.3. Derivati halogenati ai hidrocarburflor 286
II. l.1.4. Eteri . . . . . . . . . . . . . . 291
II.1.2. Anestezice generale intravenoase . . . . . . 294
II.1.2. l. Derivat.i barbiturici si tiobarhiturici . 294
II.1.2.2 . Alte anestezice generale intravenoase 297
II.2. Medicamente hipnotice . . . . . 297
II.2.1. Alcooli . . . . . . . . . . . . 298
II.2.2. Derivati halogenati ai aldehidelor alifat.ice 299
II.2.3. Ureide . . . . . . 303
II.2.4. Derivati barbiturici . . 305
II.2.5. Irnide . . . . . . . 312
II.2.G. Derivati ai diazepinei . 314
II.3. Medicamente sedative 315
II.4. Medicamente arrticonvulsivante, antiepileptice 318
II.4.1. Brornuri . . . . . 319
II.4.2. Derivati barbiturici . . . . . . . . . 319
 II.4.3. Der ivati ai pirirnidinei
II.4.4. Ureide . . . . . . . ~320
II.4.5. Imide . . . . . . . .
II.4.6. Derivati ai hidantoinei
II.4.7. Derivati ai oxazolidindionei
II.4.8. Derivati ai dibenzazepinei .
II.5. Medicamente neuroleptice . .
IL5.l. Alcaloizi .
II.5.2. Derivati ai fenotiazinei
II.5.2.1. Fenotiazine dialchilaminoalchilice
II.5.2.2. Fenot.iazine N-metilpiperazinil-alchilice
II.5.2.~3. Fenotiazine [3-hidroxietil-piperazinil alchilice
II.5.2.4. Fenotiazine piperidilalchilice
Derivat.i ai tioxantenei .
II.5.4. Derivati ai butirofenonei .
tranchilizante . . .
acidului carbamic
II.6.2. Derivati ai difenilmetanului
II.6.3. Derivati ai diazepinei . . 34~3
II.7 Medicamente antiparkinsoniene 345
II.8. Medicamente miorelaxante 347
II.8.1. Eteri ai glicerinei ' . . . 347
II.8.2. Derivati ai benzoxazolului 348
II.8.3. Dertvati ~-aminocetonici 349
II.9. Medicamente analgezice narcotlee 349
II.9.1. Produsi naturali ~i de semisinteza 349
II.9.2. Produsi de sinteza . . . . . . . 370
II.9.2.1. Derlvati ai morfinanului 370
II.9.2.2. Derivati ai benzomorfanului . 372
II.9.2.3. Derivati ai piperidinei 373
II.9.2.4. Derivati ai heptan-3-onei 376
II.9.2.5. Diverse . . . . . . . 380
- II.10. Medicamente analgezice-antipiretice . 383
II.10.1. Derivati ai anilinei . . ..•. 384
II.10.2. Saruri ~i derivati ai acidului salicilic . 388
II.10.3. Derivati ai pirazolonei 39G
II.10.4. Derivati ai pirazolidin-3,5-dionei 40G
II.10.5. Derivati ai chinolinei . . . .
II.10.6. Derivati ai acidului antranilic
II.10. 7. Derivati ai acidului nicotinic
II.10.8. Derivati ai indolului. . . .. 416
II.10.9. Compusi cu structuri diverse 18

III. MEDICAMENTE CU ACTJUNE STIMULAN'r.A ASUPRA SISTEMULUI

NERVOS CENTRAL . . . . . . . . . . • . . . . . 419

III.1. Stimulante psihomotorii . . . . .

III.1.1. Derivati ai purinei . . . . 419
III.1.2. Derivati ai (3-feniletilaminei 427
III.1.3. Derivati ai piperidinei 429
III.2. Stimulante bulbare 429
III.3. Stimulante medulare 431
III.3.1. Alcaloizi indolici 431
III.4. Agenti antidepresivi . . . 434
III.4.1. Derivati ai dihidrodibenzazepinei 435
III.4.2. Derivati ai dibenzocicloheptadienei 437
III.4.3. Derivati ai dibenzoxepinei . . . 438
III.5. Neurotonice . . . . . . 440
III.5.1. Derivati ai acidului fenoxiacetic 440
 IV. ANESTEZICE LOCALE. . . . . 442
IV.I. Alcaloizi cu nucleu tropanic 442
IV.2. Anestezice locale de sintezA 449
IV.2.1. Esteri bazici ai acidului benzoic 450
IV.2.2. Esteri alchilici ai acidului p-aminobenzoic 452
IV.2.3. Esteri bazici ai acidului p-aminobenzoic 453
IV.2.4. Amide . . . . . . . . . . . . . . . . 455

V. MEDICAMENTE CU ACTIUNE ASUPRA SISTEMULUI NERVOS VEGETA-

TIV . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 458

V .1. Parasimpatomimetice . • . . . • . . . . . . 458

V .1.1. Parasimpatomimetice cu acfiune directa 459
V.1.1.1. Colina 17i derivati . . . . . . 459
V.1.1.2. Alcaloizi cu nucleu imidazolic . 464
V.1.2. Parasimpatomimetice cu actiune indirecta 467
V.1.2.1. Alcaloizi cu nucleu indolic. 467
V.1.2.2. Esteri carbamici 472
V.2. Parasimpatolitice . . . . . . . . . . . 475
V.2.1. Spasmolitice neurotrope . . . . . 475
V.2.1.1. Alcaloizi cu nucleu tropanic . 475
V.2.1.2. Esteri bazici ai acidului difenilacetic 489
V.2.1.3. Esteri bazici ai acidului fluoren-9-carboxilic 490
V.2.1.4. Esteri bazici ai acidului xanten-9-carboxilic 490
V.2.1.5. Esteri bazici ai acidului difenilglicolic (benzilic) 492
V.2.1.6. Esteri bazici ai acidului-cx-fenil-oc-ciclohexil-gHcolic 49:~
V.2.1.7. Diverse . . . . . . . . . . . 495
V.2.2. Spasmolitice musculotrope . . . . . . 495
V.2.2.1. Alcaloizi cu nucleu izochinolinic 495
V.2.2.2. Alti derivati ai izochinolinei 502
V.2.2.3. Amine . . . 504
V.2.2.4. Eteri bazici 506
V.3. Simpatornimetice 507
V.3.1. Derivati ai ~-feniletilaminei 508
V. 3 .1.1. Sim pa tomimetice vasoconstrictoare 509
V.3.1.2. Simpatomimetice bronho- ~i vasodilat.atoare ; 519
V.3.1.3. Simpatoruimetice en actiuni preponderente asnpra SNC 522
V.3.2. Derivati ai imidazolinei . . . . . . . . . . . . . . . . . . 527
V.3.2. l. Simpatomirnctice vasoconstrictoare ale mucoasei nazale 527
V.4. Simpatolitice . . . . . . . . . . . . . . . 530
V.4.1. Subst.ante «-adrenolitice . . . . . . 531
V.4.1.1. Alcaloizii din ergotul de secar a 531
V.4.1.2. Derivati ai benzdioxanului 538
V.4.1.3. Derivati ai ~-cloretilaminei 539
V.4.1.4. Derivati ai imidazolinei . . 540
V.4.1.S. Derivati ai dibenzoazepinei 541
V.4.2. Substante (3-adrenolitice . . . . . 542
V.4.2.1. Derivati ai ariloxipropanolaminei . 542
V.4.3. Substante neurosimpatolittce 544
V.4.3. l. Derivati ai guanidinei . . 544
V.4.3.2. Derivati ai ftalazinei . . 545
V.4.3.3. Deriv at i ai aminoacizilor 548
V.4.3.4. Derivati ai 2-arilamino-2-imidazolinei 549
V.5. Medicamente cu actiune ganglionara . . . . 550
V.5.1. Substante nicotinice . . . . . . . . 550
V.5.1.1. Alcaloizi cu nucleu piridinic 550
V.5.1.2. Alcaloizi cu nucleu piperidinic 552
V.5.1.3. Alcaloizi cu nucleu norlupinanic 555
V.5.2. Substante ganglioplegice . . . . . . . 559
V.5.2.1. Saruri bis-cuaternare de amoniu 559
V.5.2.2. Compusi cu structuri diverse 563

6
 VI. CURARIZANTE 556

VI. l. Alcaloizi din curara . 566

VI.2. Saruri cuaternare de amoniu 569

VII. HISTAMINA $I :MEDICAMENTE ANTIHISTAMINICE 575

VII. I. Antihistaminice H 1 . . . . . . 578
VII. l. I. Eteri bazici . . . . . 578
VII. I .2. Derivati ai etilendiaminei 580
VII.1.3. Derivati ai fenotiazinei . 583
VII.1.4. Derivati alchilaminici 584
VII.1.5. Alte medicamente antihistaminice H1 585
VII.2. Antihistaminice H9 • • • • • • • • • • • 586

VIII. MEDICAMENTE UTILIZATE l'.N AFEC'fIUNI ALE APARATULUI CIRCU-

LATOR . . . . . . . . . . 587
VIII. I. Cardiotonice . . . . . 587
VIII. I. I. Cardenolide . 590
VIII.1.2. Bufanolide 595
VIII.2. Antiaritmice . . . . . 596
VIII.3. Coronarodilatatoare . . 600
VIII.3.1. Esteri ai acidului azotos 9i azotic . 600
VIII.3.2. Derivati ai cromonei . . 604
VIII.3.3. Derivati ai cumarinei . GOS
VIII.3.4. Derivati ai homopurinei 606
VIII.3.5. Derivati ai difenilalchilaminei 608
VIII.3.6. Diverse . . . . . . . . . . . 610

IX. MEDICAMENTE UTILIZATE l'.N AFECTIUNI ALE S!NGELUI 612

IX.1. Anticoagulante . . . . . . . . . . 612

IX. I. l. Mucopolizaharide . . . . . 612
IX.1.2. Heparinoide . . . . . . .. 614
IX.1.3. Derivati ai 4-hidroxicumarinei 615
IX.1.4. Derivati ai indan-1,3-dionei 621
IX.2. Hipocolesterolemiante . . . . 623
IX.3. Hipoglicemiante . . . . . . 624
IX.3.1. Hormoni pancreatici . 624
IX.3.2. Sulfamide antidiabetice 630
IX.3.3. Derivati ai biguanidului . 636
IX.4. Substituenti de plasma 638

X. MEDICAMENTE UTILIZATE !N AFECTIUNI ALE APARATULUI EX-

CRETOR 642

X. l. Diuretice f)42
X. l. I. Derivati ai purinei 642
X.1.2. Combinatii organice ale mercurului 646
X.1.3. Sulfamidele diuretice . . . . . . . 647
X.1.3.1. Sulfamide cu nucleu tiadiazolic 648
X.1.3.2. Sulfamide cu nucleu benzenic . 650
X.1.3.3. Sulfamide cu nucleu benzotiadiazinic 651
X.1.4. Derivati ai acidului fenoxiacetic 655
X.1.5. Antagonisti ai aldosteronei 656
X.2. Antidiuretice . . 657
X.3. Antigutoase . . . . . . . . . . 658
X.3.1. Alcaloizi . . . . . . . . . 659
X.3.2. Sulfamide . . . . . . . . 660
X.3.3. Derivati ai pirazolidin-3,5-dionei 661

7
 X.3.4. Derivati ai indandionei . . . 661
X.3.5. Derivati ai pirazolopirimidinei 661
X.3.6. Derivati ai uracilului . 663

XL MEDICAMENTE UTII,IZA TE 1N AFECTIUNI ALE A PARA TUL UI RES-

PIRATOR . . . 664

XI.1. Antitusive 664

XI.2. Expectorante 669
XI.2.1. Expectorante secretomotorii 670
XI.2.2. Expectorante secretolitice . 673

XU. MEDICAlVIENTE UTILIZATE !N AFECTIUNI ALE APARATULUI DIGES-

TIV . . . . . . 678

XII. I.Eupeptice 678

XII.1.1. Eupeptice aromatice si carminative G78
XII.1.2. Eupeptice amare 678
XII.1.3. Eupeptice biologice . . 678
XII.1.4. Eupeptice acidifiante . 679
XII.2. Antiacide, adsorbante si prot ectoare ale mucoaselor gastrointestinale 680
XII.3. Vomitive ~i antivomitive . . 686
XII.4. Purgative . . . . . . . . . 689
XII.5. Coleretice ~i colecistochinetice 696
XII.6. Hepatoprotectoare . . . . 699

XIII. SUBSTANTE DE CONTRAST $I EXPLORARE FUNCTIOXALA. 706

XIII. I. Substante de contrast radiologic . . . 708
XIII.1.1. Compusi anorganici . . . . 708
XIII.1.2. Uleiuri iodurate . . . . . 709
XIII.1.3. Derivati ai acidului benzoic 710
XIII.1.4. Derivati ai acizilor arilalifa.tici 71
XIII.1.5. Derivati ai piridonei . . . . . 713
XIII.2. Substante pentru explorari functionale . 714
 Introducere

lstoric. Inlaturarea suferintelor 9i mentinerea sanatatii dU constituit

prrocupar! fundamentale ale omenirii in toata evolutia ei. De la remediile
ernpirice ale omului prirnltiv: apa, pamintul, caldura, ierburile si pina la
r.ietodele cele mai moderne de profilaxie si tratament folosite astazi,
toate progresele realizate sint rezultatul eforturilor depuse de-a lungul
timpurilor pentru gasirea unor mijloace cit mai eficiente de prevenire,
de usurare sau de inlaturare a diverselor af'ectiuni. Acumularea treptata
a cunostintelor si transmiterea experientei capatata din generatie in ge-
neratie, s-a produs in decursul veacurilor si evolutia mijloacelor tera-
peutice trebuie privita in strinsa legatura cu dezvoltarea societatii si a
modului de productie, cu progresul general al omenirii.
In comuna primitiva, toti oamenii, fara deosebire, puteau practica
vindecarea, pentru ca aceasta preocupare sa treaca in mod treptat in
miinile sefilor de familie, clan sau trib, care tind sa o monopolizeze.
Insotita de numeroase ceremonii cu caracter religios, magic si supersti-
tios, arta de a vindeca devine in societatea sclavagista apanajul preotilor.
La egipteni, ca si la greci, incep sa apara cu timpul primii ,,spe-
cialisti", care in inter iorul templelor se ocupau de prepararea remediilor.
in perioada de inflorire a filozofiei grecesti, arta de a vindeca dobin-
de9te un caracter mai rational, inregistrlnd marl progrese, dar unele idei
obscurantiste, care mai dainuiau Inca, Irineaza mult dezvoltarea pe care
ar fi putut .~a o ia .mcdicina in general. In operele lui Hipocrat (460--
375 Le.n.), considerat parintele medicinei, sint descrise si clasificate o
serie de remedii, dintre care unele se folosesc si astazi. Mai tirziu. scoala
din Alexandria face deosebire neta intre ,,dietetica" sau prescrierea regi-
murilor, ,,chirurgia'r. ·Care practica interventiile cu ajutorul fierului si fo-
cului si ,,farmaceutica", al carei obiect era prepararea medicamentelor.
La romani, €laudius Galenus (131-201) dezvolta foarte mult Iarmaceu-
tica si creaza o doctrina a sa, intemeiata pe observatie si experienta, Mai
tirziu, in feudalism, sub influenta bisericii lumea se intoarce la obscu-
rantism ~i cucerir ile ginditorilor greci si romani sint abandonate. 0 re-
venire puternica este determinata de patriarhul €onstantin Nestorius
(380--451), care exilat ca eretic in desertul Siriei, pune bazele unel im-
portants scoli. Farmacia, datorita scolii nestoriene, devine treptat o 9tiinta
de sine statatoare, cu preceptele ei.

9
 Pe baza studiului experimental ~i a inclinatiei pe care o aveau pen-
tru chimie, arabii dau o noua dezvoltare operelor nestoriene. Alchimia,
indemnind la o cercetare experimentala, prin eforturile ei de a gasi ,,pia-
tra filozofala" si ,,elixirul vietii vesnice'', determina un deosebit progres.
Alchimistii pun bazele chimiei sl descoperirile lor sint importante in
foarte multe domenii, dar din pacate majoritatea erau frInati in cerce-
tari de numeroase conceptii si practici de natura mistica si magica.
Theophrastus von Hohenheim, cunoscut sub numele de Paracelsius
(1493-1541), pornind de la conceptia dupa care corpul omenesc este re-
zultatul unor combinari chimice, pune bazele ,,iatrochimiei", teorie care
considers di starea de boala este provocata de lipsa unor substante si
pentru inlaturarea ei este in primul rind necesar ca acestea sa fie redate
organismului. El introduce notiunea de principiu activ, Aceasta teorie a
avut drept consecinta imbogatlrea terapeuticii cu nurneroase substante
chimice si stabilirea unor legaturi strinse cu a1chimia, desi aceasta era
inca puternic dominata de abstractii filozofice si misticism. In epoca ia-
trochirniei, chimia Iarmaceutica a dominat intreaga chimie din acea vre-
me. In farmacii se studiau in scop terapeutic difcriti compusi organici
si anorganici ~i realizarile pretioase ale alchimistilor au imbogatit mult
patrimoniul altor ramuri ale chimiei.
Aparitia si ascensiunea capitalismului, determinind o puternica dez-
voltare a Iortelor de productie industriale, au generat un avint fara pre-
cedent al stiintelor naturii, printre care si al chimiei. Astfel, in secolul
al XVIII-lea A. L. Lavoisier pune bazele chimiei moderne si o serie de
descoperiri de alcaloizi si glicozide Iacute la inceputul secolului al XIX-lea
de unii farmacisti deveniti celebri ca F. W. Serti.irner, P. J. Pelletier, J.B.
Caventou etc. au o importanta covirsitoare pentru dezvoltarea farmaciei
in general ~i a chimiei farmaceutice in special. Aceste progrese determina
teridinta de a se folosi in terapeutica substante bine definite, ceea ce da
o lovitura definitiva conceptiei polifarmaciei, care dominase pina atunci.
Pina la inceputul socolului trecut existau putine substante, toate de
natura mirierala, care in adevar sa poata fi folosite ca medicarnente. ma-
joritatea avind o valoare iluzorie din punct de vedere terapeutic. Dato-
r ita insa chimiei organice, care prin sinteza, ale carei porti au fost des-
chise de F. Wohler in 1828, a reusit sa obtina numerosi cornpusi, fie ca
acestia existau sau nu si in natura, se introduc in practica farmaceutica
tot mai multe medicamente, bine definite din punct de vedere chimic.
Progresele din ce 'in ce mai accentuate ale sintezei au determinat in mod
firesc dezvoltarea chimiei farmaceutice, care initial a constituit unul din-
tre scopurile principale ale chimiei organice. Aceste doua domenii ale
chimiei, ajutindu-se si completindu-se reciproc s-au dezvoltat in paralel.
La sfirsitul sccolului al XIX-lea si in special in secolul al XX-lea
au fost puse la indemlna stiintelor importante mijloace de cercetare si
chimia Iarmaceutica ia amploare. Prepararea unui foarte mare numar de
compusi cu actiune terapeutica, descoperirea vitaminelor. a hormonilor,
sinteza sulfamidelor si in ultimele decenii izolarea antibioticelor etc., re-
prezinta progress uimitoare, care marcheaza numai un inceput, deoarece
viitorul rezerva considerabil mai mult.
Dezuoitarea ituiustriei de medicamente din tara noastrii. Desi inzes-
trata cu numeroase bogatii naturale, inainte de 23 August 1944 tara

10
noastra nu a avut o industrie propriu-zisa de medicamente: nu existau
decit citeva Iaboratoare particulare, care se ocupau aproape in exclusivi-
tato cu conditionarea substantelor importate, sub Iorrna de medicamente
finite. Starea de inapoiere in care era tinuta Romania de regimurile tre-
cute, tributara capitalismului occidental in toate ramurile de activitate
~i in special in ceea ce priveste industria, ~i-a pus amprenta puternic sl
in sectorul Iarmaceutlc. Plata era inundata de tot felul de specialitati
straine (aproximativ 4200 la nationalizarea farmaciilor), unele cu o va-
loare terapeutica indoielnica; comertul cu medicamente constituia pentru
burghezie o sursa de imbogatire dintre cele mai rentabile, Materiile prime
ale tarii noastre, in special plantele medicinale, erau exportate, ele reve-
nind prelucrate sub Iorma de medicamente sau uneori chiar ca atare,
pur tjnd pe ambalaje emblernele caselor straine. Ca exemplu putem arata
ca in regimurile trecute se vindeau in strainatate cantitati importante de
flori de tei la preturi derizorii, pentru ca sa Se importe aceleasi flori de
tei frumos ambalate, din Franta, Italia sau Germania, la preturi foarte
r idicate.
Nationalizarea din 11 iunie 1948 a principalelor mijloace de produc-
~ie, inclusiv a Iaboratcarelor farmaceutice, a oferit premizele pentru crea-
rea unci industri i nationale de medicamente. Dupa nationalizarea restu-
lui laboratoarelor farmaceutice (aprilie 1949), in decursul anilor care au
urrnat, datori ta poli ticii consecvente de industrializare a tarii in toate
sectoarele, tinara noastra industrie de medicamente s-a dezvoltat treptat,
reusind ca astazi sa acopere in mare parte nevoile interne ~i sa produca
si pentru export.
Fabricarea in tara a unui numar variat de produse de o reala valoare
terapeutica, inlocuind treptat importul, contribuie in mod substantial la
realizarea sarcinii de imbunatatire continua a asistentei cu medicamente
a populatiei. In prezent se produc in tara medicament~ dint toate grupele
farmacodinamice, de la antipiretice la antibiotice si de la anestezice la
corticosteroizi, vitamine, hormoni etc. Fabrica de antibiotice de la Iasi,
una dintre marile realizari ale regimului nostru in sectorul farmaceutk,
produce antibioticele de biosinteza si de scmisinteza folosite astazi in
cantitati importante, dintre care o parte se ~i exporta in peste 60 de tari.
,,Intreprinderea de medicamente Bucuresti", cu sectii de sinteza ~i con-
ditionare ~i Iabrica ,,Terapia" Cluj, realizeaza medicamente din cele mai
variate clase. Perfectionind continuu procesele tehnologice, largind ca-
pacitatile ~i asimilind produse noi pe baza cercetarilor efectuate in tara
noastra, cele trei platforme industriale create la Bucuresti, Iasi si Cluj
au devenit principalele centre de dezvoltare a industriei de medicamente.
Produsele romanesti se bucura de o buna apreciere si in strainatate, de-
oareco corespund exigentelor terapeutidi actuale. Concomitent cu Indus-
tria de medicamentc s-a dezvoltat in mod apreciabil industria produselor
chimice de baza, care pune la dispozitia industriei prelucratoare cea mai
mare parte dintre substantele de care aceasta are nevoie.
Cultura si valorificarea plantelor medicinale a luat o dezvoltare ne-
cunoscuta inainte ~i de asemenea fabricarea produselor opoterapice in-
registreaza mari succese. Se imbunatateste in permanenta, atit calitatea
produselor, {'.are sint astazi competitive la nivel international, cit ~i for-
m.a lor de prezentare. Controlul fizico-chimic al medicamentelor este

11
Iacut astazi de la intrarea lor in productie sau depozit si pina la elibe-
rarea in farmacie.
0 contributie importanta la progresul tehnic al sectorului farmaceu-
tic 1-au avut Institutul pentru controlul de stat al medicarnentelor si
cercetari farmaceutice (I.C.S.M.C.F.), precum si Institutul de cercetari
chimico-farmaceutiee (I.G.C.F.), care au desfasurat continuu o activitate
complexa, acordind un sprijin pretios productiei de medicamente, atit
sub aspect tehnologic, cit ~i al controlului fizico-chimic f?i biologic. Gratie
succeselor obtinute in acest sector, ca urmare a mari rii productivitatii
muncii !?i a scaderii pretului de cost, au fost posibile succesive si sub-
stantiale reduceri de preturi la medicarncntc, care au devenit astfel ac-
cesibile oricarui bolnav.
Cercetarea stiintifica este chernata sa dea o contributie de searna la
introducerea teh'nicii, noi si la solutionarea problemelor tehnico-econornice
pe care le ridica dezvoltarea economiei nationale, regimul nostru oferind
stiintelor posibilitati de afirmare fara precedent. Aceeasi dezvoltare in-
floritoare o cunosc si stiintele Iarmaceutice, domeniu in care activeaza
specialisti cu inalta ' calificare forrnati la Iacultatile de farmacie si la
institutele de cercetari din tara noastra,
Toate conditiile create au f'acut ca sectorul mcdicarnentului sa ia o
deosebita amploare in perioada actuala de edificare a societatii socia-
multilateral dezvoltate. Actualul plan cincinal asigura posibilita-
tea efectuarii unui important salt calitativ ~;;i cantitativ, iar in perspectiva
anilor urmatori industria noastra de medicamente va cunoaste un ritm de
dezvoltare fara precedent.
Dind viata indicatiilor tovarasului Nicolae Ceausescu, secretar general
al P.C.R. si hotar ir'ilor Congresului al XIII-lea, pornind de la rolul tot
important pe care il are stiinta ca forta nernijlocita de productie, ca
factor de prim ordin al dezvoltarii productiei materiale si a 1ntregii socie-
prin integrarea prccesului de Invatamint cu cercetarea sl productia
fi asigurate cadrele de specialitate cu inalta calificare in toate sec-
toarele de activitate si implicit si in sectorul farmaceutic. Progresele
realizate in sectorul sanitar contribuie nemijlocit la dezvoltarea generala
a tarii noastre pe calea socialismului si a comunismului.
Obiectul c\himiei farmaceutice. Farmacopeea Romana. Chimia farma-
ccutica este stii nta care se ocupa cu studiul substantelor de natura chi-
mica intrebuintate ca medicamente, precum si al materiilor prime si
auxiliare, care servesc la prepararea lor. Avind propriile ei Iinii de gin-
aceasta stiinta este in plina ascensiune 9i datorita progreselor ne-
intrerupte, materialul pe care trebuie sa-l cuprinda este din ce in ce mai
abundent; continua sa dezvoltare este determinata de remarcabilele pro-
grese in domeniul stiintelor inrudite Eli in special al chimiei ~i al farma-
codinamiei, care au Iacut pasi uriasi in ultimii ani.
Unul dintre obiectivele de baza pe care-I are permanent in atentie
chimia farmaceutica, il constituie stabilirea unor relatii cit mai strinse
intre structura chimica a compusilor Iolositi ca medicamente si actiunea
lor. Stabilirea unor astfel de relatii or.ienteaza cercetarile de sinteza pen-
tru obtinerea unor medicamente din ce in ce mai valoroase, care la rindul
lor determina progrese in multe domeI}ii ale medicinei moderne. Pina
in prezent nu s-a ajuns la cunoa~terea aprofundata a acestor rela1;ii decit
 in putine clase de compusi, dar trebuie mentionam ca ccrcetarile sirit
promitatoare. Sint cazuri in care asernanarea de structura a unor com-
pusi aduce cu sine si asemanarea in ceea ce priveste activitatea, dar
s-a constatat ca unele substante, desi au structuri chimice deosebite, pot
avea efecte asemanatoare, in timp ce altele, care se deosebesc foarte
putin din punct de vedere structural, au actiuni diferite, uneori chiar
opuse. Este de mentionat ca, in unele cazuri, chiar numai schirnbarea
activitatil optice aduce modificari cantitative si uneori calitative ale ac-
tiunii. Exista desigur intotdeauna o incertitudine, incit pentru stabilirea
unor relatii cit mai exacte este necesara mai Intii cunoasterea mecanis-
.melor prin care actioneaza medicamentele, care sint ins~ in strinsa le-
gatura cu mecanismele intime de functionare ale celulelor vii; dar aceste
probleme, care constituio preocupari fundamentale ale biologiei, sint din-
tre cele mai dificile si dezlegarea lor este rezervata in mare parte viito-
r ului.
Posibilitatea de a stabili unele relatii intre structura chimica a sub-
stantelor si activitatea lor este motivul principal pentru care in Iucrarea
de fata s-a adoptat o clasificare de baza a rnedicarnentelor avrnd in ve-
dere utilizarile lor. Acest criteriu de clasificare, care tine seama de apli-
catiile practice, este in concordanta cu cele mai moderne tratate de chirnie
.Iarmaceutica si este adoptata de diferite catedre de specialitate din alte
Lari.
, Un alt obiectiv al chimiei farmaceutice este cunoastcrea cit rnai
aprofundat.; a relatillor dintre structura compusilor Iolositi in practica
~i proprietatile lor fizico-chlmice, in vederea stabilirii posibilitatilor de
asociere, a rezolvarii unor incompatibilitati, a analizei si controlului ca-
Iitativ si cantitativ etc. In acest scop, precum si pentru o prezentare mai
putin descriptiva a materialului, in clasificarea adoptata, in cadrul gru-
pelor mari farrnacodinamice substantele au fast incadrate in subgrupe,
-dupa criterii chimice.
Obiectul chlmiei farmaceutice este strins legat si de industria de
rnedicamcnte, care la noi in tara este in plina dezvoltare. De aceea, desi
pentru grupele de substante cu structura asernanatoare au fost aratate
schemele generale de sinteza, pentru fic>:·;are medicament n s-au
specificat metodele de obtinere cele mai accesibile, aplicate sau cu posibi-
Iitati de aplicare in productie.
Medicamentele Iolosite in mod curent in practica medicala sint in-
scrise in Farmacopeea Romana !?i in Nomenclatorul Ministerului Sana-
tatii. Pe linga acestea, in prezenta lucrare sint mentionate si alte medi-
camente, care au perspectiva de a fi oficializate la noi in tara. Prezen-
tarea lor este facuta pentru a arata directirle spre care se indreapta cer-
cetarea, in toate domeniile chimiei Iarmaceutice.
Farmacopeea Romana, la monografiile pentru substantele chimice,
mentioneaza pe ltnga denumirea comuiui internationolri (D.C.I.) si cele
rnai uzuale sinonime, nomenclatura chimica a fiecarui compus, formula
bruta !?i formula de structura, daca aceasta este pe deplin stabilita. Dupa
descrierea produsului stnt redate clteva insu~iri fizice: principalele solu-
bilitati, punctul de topire, densitatea, puterea rotatorie specifica (unde
este cazul) etc. Pentru identificare au fost alese reactii specifice ;>i in
numar suficient, pentru a putea diferentia substan~a respectiva de altele

13
similare. Determinarea puritatii se face prin comparare cu etaloane, asa
cum prevad cele mai moderne farmacopei, stabilindu-se just limitele ad-
mise. In ceea ce priveste determinarile cantitative au fost specificate, atit
unele metode clasice, cit si unele tehnici moderne. in general au fost
preferate metodele care pot fi usor efectuate chiar in laboratoarele far-
maciilor , tinindu-se seama de aparatura si reactivii cu care trebuie sa
fie Inzestrata o masa de analiza, Pentru majoritatea compusilor sint date
indicatii asupra conservarii: acolo unde este cazul slnt rnentionate incorn-
patlbllitatilc, fie de ordin chirnic, fie farmacodinamic. Dozele uzuale si
maxime sint prevazute iritr-un tabel separat. Intr-un capitol special sint
redate toate metodele generale de analiza, de la luarea probelor si cin-
tarirea substantelor, prna la descrierea reactivilor si a celor mai minu-
tioase tehnici de lucru.
Farmacopeea Romana, printr-un control riguros stiintific asigura
calitatea medicamentelor, reflectind in acelasi timp a tit progresele ge-
nerale realizate in terapeutica, cit 9i nivelul atins de stiintele farmacou-
tice din tara noastra, Respectarea stricta a prevederilor ei in activitatea
farrnaceutica este garantia obtinerll unor medicamente de cea mai buna
calitate.
 I. Antiseptice, dezinf ectante,
chimioterapice

In importanta grupa a antisepticelor sint clasificate substantele care

au proprietatea de a impiedica dezvoltarea microorganismelor. Ele pot
inhiba multiplicarea ~i cresterea lor fiira a le omori si actiunea este de
cele mai multo ori reversibila sau le pot distruge si atunci actiunea este
ircversibila.
Dezinfectante sint considerate substantele utilizate pentru omort-
rca bacter iilor (actiune bactericida) sau a altor microorganisme prezente
in mediul extern (pe piele, mucoase, obiecte, in incaperi etc.), care pot
provoca infectli in general 9i boli transmisibile in special; ele sint toxice
nespecifice s! actiunea este ireversibila. In mod obisnuit se mai numesc
si germicide.
0 deosebire neta mtre antiseptice si dezinfectante nu se poate face
in practica medicala termenii aproape ca se confunda. Aceeasi sub-
stanta poate fi considerata antiseptic sau dezinfectant, in functie de
modul sau de folosire, concentratie, timp de contact, coriditii de mediu
etc.
Chimioterapice sint considerate in general substantele de natura chi-
mica folosite in terapia antiinfectioasa, care au actiune toxica electiva
fata de anumite organisme parazitare, fara a afecta procesele fiziologice
riormale ale organismelor gazda. Prin analogie, substantele care actioneaza
toxic electiv asupra celulelor canceroase si leucemice sint considerate
chimioterapice anticanceroase sau antileucemice.
'I'errnenul de chimioterapie, denumire generica .atr ibuita terapiei prin
substants chlmice, a fost folosit pentru prima data de P. Ehrlich in 1909>
pentru a defini tratamentul bolilor infectioase cu substante de aceasta
natura, care actioneaza direct asupra germenilor patogeni.

15
 I. 1. Antiseptice-dezinfectante

I.1; 1. Saruri euaternare de amoniu

Unele saruri cuaternare de amoniu au actiune bacter iostatica si bac-
tericida, atit fata de germenii gram pozitivi, cit sl fata de eel gram ne-
gativi si sint larg folosite ca antiseptice. Datorita Iaptului ca au pro-
prietati analoage sapunurilor, aceste substante stnt Intrebuintate ca de-
tergenti si agenti de inmuiere, in special in industria textila. In timp ce
sapunurile obisnuite, cu formula generala R-COO-Me+ sint agenti anion
activi, avind cationul mic si in structura anionului un radical alchilic
superior caruia i se atribuie un rol important in efectul de spalare, saru-
rile cuaternare de amoniu, invers, au anionul mic sl un grup cationic vo-
luminos, la care eel putin unul dintre radicalii Iegati la atomul de azot
este o catena alchilica lunga. Insusir ile acestor substante sint legate de
natura acestui grup cationic, de unde le vine si denumirea de agenti ca-
tion activi sau sapunuri inverse. Ele prezinta, in comparatie cu sapunurile
obisnuite, multe avantaje, printre altele si faptul ca pot fi intrebuintate
in apa dura, dar nu pot fi folosite in asociere cu sapunurile obisnuite,
anionice, deoarece in urma neutraltzarii sarcinilor electrice se obtin pre-
cipitate. Acesti compusi pot fi incadratl intr-o formula generala, in care
eel putin unul dintre radicali este format dintr-o catena cu 8-18 atomi
de carbon, in timp ce ceilaltl trei radicali pot fi mult mai mici, identici
sau diferiti, alchilici sau aromatici; se poate chiar ca atomul de azot sa
faca parte dintr-un sistem heterociclic:
- R' 19
R-J-R" x8

~"' J
Proprietatile bacteriostatice si bactericide sint legate ~i ele de na-
tura radicalilor din grupa cationica si se pare ca sint maxime la cornpusii
la care unul dintre radlcali este cetil (-C16H33), in timp ce toti ceilalti
sint metili; de asemenea la compusii la care unul dintre radicali este
benzil, altul are o catena de 14-16 atomi de carbon, iar ceilalti slnt ra-
dicali alchilici inferiori.
Natura anionului nu are importanta decit in rnasura in care inf'Iuen-
teaza proprietatile tensioactive si solubilitatea compusilor si anume: clo-
rurile sint agenti tensioactivi mai slabi decit bromurile, in timp ce Iodu-
rile sint cele mai active, dar sint mai putin solubile.
Descoperirea proprietatilor dezinfectante ale sapunur ilor inverse se
datoreste Iucrarilor lui G. Domagk, care a facut un studiu sisternatic
asupra cornpusilor din aceasta clasa. Modul Ior de actiune, desi a fost
mult cercetat, nu a fost pe deplin lamurlt, S-a presupus ca ar fi deter-
minat de capacitatea acestor substante de a scadea tensiunea superficiala,
dar s-a dovedit ca acest lucru nu este tocmai exact, deoarece foarte
multe substante tensioactive nu au actiune bacterrcida. adevar, da-
torita structurii lor, sapunur ile inverse se orienteaza cu g:rupa cationica,

16
care este hidrofila, catre faza apoasa si cu partea alchillca, care este Iipo-
fila, catre faza lipoidica, deterrninind scaderea tensiunii superficiale ~i
permitind compusului sa strabata membrana celulara, dar in concentra-
tnle bacteriostatice in care ajunge in contact cu protoplasma bacteriana,
nu poate provoca o denaturare a proteinelor, lucru constatat cu ajutorul
microscopului electronic.
Se admite astazi ca actiunea lor antibacteriana este legata de blo-
carea anumitor centri aetivi ai enzimelor bacteriene, unde datorIta ma-
rimii cationului impiedica Intr-o zona larga activitatea metabolica nor-
mala, actionind printr-un mecanism de interferare.
Desi sapunurrle inverse sint Ioarte active fara a fi toxice, totusi
intrebuintarea lor este Iimitata; sint administrate foarte rar intern. De
obicei se folosesc extern, in solutii de concentratii 10/o pina la 1/40 000
sl anume:
- pentru dezinfectia miinllor si a cimpului operator in chirurgio,
putind inlocui tinctura de iod;
- pentru dezintectia tegumentelor si pentru spalaturi vaginale si
uretrale etc.;
- pentru dezinfectia instrumentarului medical;
- in diverse gargarisme si unguente cu actiurie dezinfectanta
Se considera ca sapunurile inverse corespund celor mai multe din-
tre conditiile pe care trebuie sa le indeplineasca un bun dezinfectant: au
puternica actiune antibacteriana fara a fi toxice pentru om sau animale,
nu au miros neplacut si persistent, sint solubile iri apa, nu au actiune
co rosiva asupra obiectelor metalice si au o structura stabila, care nu pune
nroblerne in ceea ce nriveste conservarea.
· Benzalconiul (D.C.I.) Zefirol, Zefiran, clorurii de N-alchil-N, N-dime-
til-N-benzilamoniu, este un amestec de substante, incadrate in formula de
mal jos, in care radicalul alifatic superior, saturat, are un numar par de
atomi de carbon, intre 8 si 18. Este o pulbere alba sau slab galbuie, amor-
fa, cu gust amar, cu miros slab aromatic, foarte solubila in apa, alcool,
acetona, insolubila in eter. Se obtine prin tratarea N,N-dimetil-benzila-
minei cu un amestec de cloruri alchilice, conform reactiei:
CH~ CH3
I !
CH3N CH:3(CH2)uC1--+ H3C.- Efl:N -(CH2)11CH3 n = 7 - 17
I l
CH2 CH2
I Cl8
C6H5

Amestecul de clorurl alchilice folosite pentru cuaternizarea arninei

tertiare este obtinut prin hidrogenarea amestecului de acizi grasi superior!
naturali, rezultati prin scindarea grasimilor pina la akoolii corespunza-
tori, care sint apoi transforrnati in halogcnuri de alchil.
Solutia 10/o de clorura de benzalconiu este incolora, alcalina la tur-
riesol si la .agitare spumifica abundent; are actiune bactericida puter nica,
mai ales fata de bacteriile gram pozitive. eoeficientul fenolic fata de
stafilococul auriu este 407. Nu este activa asupra sporilor.
Se intrebuintcaza in solutii 1/1000-1140 000 pentru dezinfectia mii-
nilor, pielii, plagilor. cimpului operator, dezinfectia instrumentelor chi-

17
rurgicale si de asernenea in dermatologie pentru tratamentul unor infectil
cutanate, furunculoze, eczeme, impetigo etc.
Benzododeciniul (D.C.I.), clorurii de N-dodecil-N, N-dimetil-N-benzil-
amoniu corespunde formulei indicata mai sus, la care n = 11;
CH3 Cl8
I E&
CH8N-(CH3)11-CH1
I
CH2C6H5

Se foloseste ca dezinfectant in colire 0,250/oo, colutorii lo/oo eyi oto-

cone 3%0.
S-a observat ca daca in structura radicalului alifatic superior se in-
tercaleaza cicluri aromatice, legaturi eterice sau arnidice, actiunea anti-
bacteriana se mareste.
Lauralconiul (D.C.I.), Fortasept, clorurii de N-(p-lauroilfenoxietil)-
N, Nrdimetll-Ncberizilomoniu:
CH3
! E&
I
C18

CH3N-CHsCH:a0a -, #->
"-=
-C- (CH2)10CH3
II
CH3C8H5 0

Se foloseste in afectiuni ale cavitatii bucale si ale faringelui; poate

fi administrat ·~i intern, i~ doze de 6-8 g
pe zi. '
Benzetoniul (D.C.I.), Phemeroi, Aseptogenol, clorurti de N-p-(1, 1, 3,
3-tetrametilbutil)-fenoxietoxietil-N, N-dimetil-N-benzilamoniu, este un
produs cristalin, fara miros, cu gust foarte amar, p.t. === 160-165°, foarte
solubil in apa formind solutii care spumifica abundent la agitare, solubil
in alcool, cloroform, putin solubil in eter.
CH3 Cl8 CH3 CH3
IT@
H3C-N-{CH2)20-(CH2)20--,
. #-~ I I
/-C-CH2C-CH3
I "-= ! I
CH2C6H5 CH3 CH3

Se Intrebuinteaza ca bactericid in solutii lo/oo-1/5000.

Metilbenzetoniul (D.C.I.), prevazuta in unele farmacopei, are in plus
fata de compusul precedent un radical metil grefat pe radicalul Ienoxi.
fara a i se preciza insa pozi tia:

Este o substanta cristalina, cu gust amar, p.t. = 161-163°, solubila

In apa, alcool, cloroform, putin solubila in eter. Are aceeasi actiune bac-
tericida ca si omologul sau inferior. Se intrebuinteaza in solutii 10/o-
1/10 000 si in unguente 0,10/o.

18
 Cetrlmoniul (D.C.I.), Cetavlon, bromurii de cetiltrimetilamoniu, este o
pulbere alba, voluminoasa cu gust astringent si amar, solubila in apa
10-0/o. pH-ul solutiei apoase saturate este cuprins intre 5 sl 7. Se obtine
pr in cuaternizarea trimetilaminei cu bromura de cetil:
Br CH3 Br8
I I@
+ CH1{CH2) 16 CH3 H3C- N -(CH2)u-CHs
l
CH3
Bromura de cetrimoniu

Prezenta radicalului cetil influenteaza in mod favorabil actiunea an-

tibacteriana. Se intrebuinteaza in solutie 1 O/o-1/500 ca antiseptic si dez-
infectant al instrumentelor chirurgicale.
Prin inlocuirea unui radical metil din molecula acestui cornpus cu
un radical 2-hidroxiciclohexil s-a obtinut cetexoniul (D.C.I.), Biocidan,
bromurii de N,N-dimetil-N-cetil-N-(2-hidroxiciclohexil)-amoniu, p.t. = 75 °.

CH3
lffi
H3C - N,,;,:;: (CH2) 16CH3
I .
/'"-OH Br8
I I
""'/
Este un compus deosebit de activ, Iolosit extern sub Iorrna de solutii
pentru dezinfectia plagilor, badijonaj colutorii, colire si intern pentru in-
Iectii bucofaringiene.
Cetilpiridiniul (D.C.I.), Ceepryn, Germidin, clorurii de oetilpiridiniu,
are atomul de azot inclus intr-un ciclu hexagonal. Este un compus alb,
pulverulent, cu miros slab particular, p.t. ==- 80-83°, user solubil in apa,
alcool si cloroform, putin solubil in benzen si in eter. Solutia 1% in
apa are un pH cupr ins intre 6 si 7.

c18
0'3J__(CH2l15 CH3. HzO

Se intrebuintcaza ca si compusii descrisi anterior, in solutii lC/o-

1/10 000 pentru dezinfectia instrumentelor medicale sl a diferitelor o-
biecte.
Bromocetul, bromurd de detilpiridiniu, are aceleasi intrebuintart,
este mai solubil si nu este iritant pentru tesuturi. Se folosesc solutii le
0,1-l0/0. Este incompatibil cu hidroxizii alcalini,

*
Decaliniul (D.C.I.), Decaderm, Efisol, dielorurii de 1,1 O-decametilen-
bis-(4-aminochinaldiniu), are in structura sa doua grupe catlonice, sepa-
rate intre ele printr-un lant de zece atorni de carbon. Este un compus

19
cristalin, alb-galbui, inodor, ·CU gust foarte amar, p.t. = 326° (desc.), so-
Iubil 1/200 in apa la rece, solubil 1/30 in apa fierbinte.

Are actiune bacter iostatica, atit fata de bacteriile gram pozitive, cit
si fata de cele gram negative eyi aetiune antifunglca, in special fata de
Candida albicans. Se foloseste in unguente 0,40;0 sau solutii 1/200 in pro-
pilenglicol: fiind bine suportat de mucoasa oculara este folosit ca anti-
septic in solutii oftalmice.

I.1.2. Derivati ai biguanidului

Clorhexidina (D.C.I.), Hibitane, 1,1-hexametilen-bis-[5-(p-clorfenil)-

biguanid]. Poate fi Iolosita sub Iorma de diclorhidrat (produs cristalin, in-
color, inodor, p.t. = 260°, putin solubil in apa si in alcool), diacetat (so-
lubil 1/55 in apa, 1/15 in alcool, foarte solubil in glicerina) sau digluco-
nat (solubil in apa). Se obtine pornind de la 1,6-hexametilendiamina (in-
termediar in sinteza fibrei poliamidice nylon): aceasta diamina, incalzita
in prezenta dicianimidei in alcool butilic conduce la hexametilen-1,6-bis-
cianguanidina, care se trateaza in continuare cu p-clor-anilina, in solutie
de 2-etoxietanol (p.f. = 129°, celosolv):
NH
II
NH2 NH-C-NH-C= N
I
(CH2)6
+---------+-
2N=C-NH-C=N (hH)
2 6 ---+
I I
NH2 NH-C-NH-C= N
I\
Ir
NH
1,6-Hexametilendiamina Hexametilen-1,6-bis-cianguanidina

NH
NH
II
:1 /,-~
~H-C-NH-C-NH-<:=)-Cl
I
(CH2)5

~H-C-NH-C-NH-<!- ~--Cl
II Ii '-=/
NH NH
Clorhexidina

20
 Dicianimida (dinitrilul acidului imidodicarboxilic) se obtine usor sub
Iorma de sare de sodiu (substanta stabila, solubila in apa, w reactie neu-
tra), prin actiunea clorcianului' asupra cianamidei de sodiu:
N==:C-NNa1+Cl-C=N ~ N:=C-NNa-C=N

Clorhexidina are actiune bactericida asupra germenilor grampozitivi

(intcnsa) si gramnegativi (mai putin intensa), chiar in prezenta singelui
sau a puroiului. Este utilizata pentru antisepsia cimpului operator, a
plagilor infectate, a zonei cutanate unde urmeaza sa se Iaca o injectie,
a instrumentelor etc.
Clorhexidina spray contine 10/o diacetat de clorhexidina in alcool izo-
propilic.
In asociere cu alte substante, digluconatul de clorhexidina (200/o)
intra in componenta produsului Betagin spray, folosit in ginecologie.

I.1.3. Derivati ai Iuranului

Furanul este un Iichid incolor, cu miros slab, asemanator dorofor-
mului, p.f. == 31°. Apare in cantitati mid in gudroanele de la distilarea
uscata a lemnului.
1-1-11
"-a/
Dintre derivatii furanului sint interesanti aceia care au in molecula
o grupa nitre, de' prezenta careia este conditionata actiunea antibacte-
r iana.
Nitrofuralul(D.C.I.), Nitrofurazona,Nitrofuran, Furacin, semicarbazo-
-na 5-nitrofurfuralului: campus galben (la lumina se inchide la culoare),
cristalin, fara miros, p.t. ==- 237-240°, foarte putin solubil in apa (1/4200)
si in alcool (1/600). Solutia apoasa saturata are pH-ul cuprins intr e 6 !iii
6,5.
Se obtine, dupa un procedeu studiat si la noi in tara, pornind de la
furfural, produs usor accesibil prin descompunerea pentozelor in prezenta
acizilor tari. Acest campus, prin tratare cu clorhidrat de hidroxilamina
este transformat in oxima respectiva, care poate fi supusa nitrarii cu acid
azotic in prezenta acidului sulfuric concentrat, obtinindu-se oxima 5-ni-
trofurfuralului. (Nitrarea directs a furfuralului nu este posibila din
-cauza actiunii oxidante a acidului azotic). Condensarea oximei 5-nitrofur-
furalului cu semicarbazida conduce direct la nitrofural (€. D. Nerritescu
]950):
___
+ HN0 _. 3

(H2S04)

0
H2N-NH-CO-NH2 ·. . ,-,---LJ . . . Ii
_ HzN-OH - -+- 02N-~0/-CH00=N-NH-C- NH2

Nitrofural

21
 Se poate prepara nitrofuralul ~i prin alte metode, unele dintre ele re-
date in schema de mai jos, usor de urmarit; din care se constata ca dia-
cetatul de 5-nitrofurfuriliden este un intermediar important:
0
!I
__ ,D-C-CH3
-II-II + (CHaCO~ I ll_c/H
"-o/-CH=O "-o/ -,
O-C-CH3
Furf ural f 11
0
+ HN03 + HN03' II

+ (CH CO)a03 Diacetat de

I I I
furfuriliden

l l
-11--11
~
0-C-CH:s + HzO
OaN-"-o/"-~ --~ 11 II
/"'-A
"' O-C-CH3 01N . O CH=O
II
0
Diacetat de 5-nitrofurfuriliden 5-Nitrofurfural

0 + I H2N-NH-C-NH9
ii I II
l 0
H2N-~rn:-C-NH2 __..
11
0
11

02N/"-o/"-cH = N - NH-~ -NH~

Nitrofural
Produsul fiind stabil in solutie apoasa, nu se descompune prim steri-
lizare. In prezenta hidroxizilor alcalini f'ormeaza solutii colorate in rosu,
care pot fi folosite pentru determinarea cantitativa prin metoda colo-
rlmetrica. Prin incalzire in prezenta acizilor minerali se descompune.
Nitrofuralul este un antibacterian puternic, activ in infectiile cu ger-
meni gram pozitivi si gram negativi. Sub forma de solutie 0,20/o, unguen-
tele 0,2D/0 ~i pulberi (in asociere cu lactoza sau cu unele sulfamide) se
Ioloseste in tratamentul plagilor infectate, arsurllor etc. Este activ in gan-
grena gazoasa si in infectiile cu Trichomonas vaginalis.
Furazolidona (D.C.I.), 3-(5' -nitro-2-furfurilidenamino)-oxazolidin-2-
onli: substanta galbena, cristalina, cu gust amar, p.t. =- 275° (desc.), inso-
lubila in apa ~i in alcool, solubila in propilenglicol. In solutie alcalina
~i la lumina se descompune.
Se obtine prin condensarea diacetatului de 5-nitrofurfuriliden cu 3-
aminooxazolidin-2-ona, in mediu acid:
0
ll
O-C-CH3
----- / H N-N-··-
11 11-CH + 2 I I
011N/"-o/ "'- 0~'"'°/
O-C-CH3
i
0 Furazolidona

22
 2-Aminooxazolidin-2-ona poate fi sintetizata la rindul sau prin con-
densarea fosgenulul sau a carbonatului de etil cu monoetanolamina, ur-
mata de nitrozarea si reducerea catalitica a oxazolidin-2-onei rezultata.
Poate fi obtinuta in'sa si direct, prin condensarea carbonatului de etil
cu 2-hidroxietilhidrazina:
Cl
/
O=C
-,
Cl
O:x:azolidin-2-ona

H11N-NH-CH2
I
CH2
H2N-N-I /
I l + HO
o~"'-o/ (CH30Na)

2-Aminooxazolidin-2-ona

Are puternica actiune in infectiile cu Trichomonas vaginalis si cu

Candida aloicans. Prezinta si actiune dezinfectanta intestinala avind un
spectru foarte larg: stafilococi, streptoeoci, E. coli, Salmonella, Shigella
etc.
Se adrninistreaza 0,40 g pe zi, fractionate in patru doze; in cantitati
mai mici este bine suportat si de copii. Extern se folosesc solutiile in
propilenglicol.
Nitrofurantoina (D.C.I.), Furadantin, 1-(5' -nitrofurfurilidenamino)-hi-
clantoina: pulbere microcristalina, galben-portocalie, fara miros, cu gust
amar, p.t. =- 258-263°, foarte greu solubila in apa ~i in alcool, solubila
in solutii alcaline. Se obtine (Jack, 1959) prin condensarea directa a dia-
cetatulul de 5-nitrofurfuriden cu 1-aminohidantoina, in rnediu acid, hi-
droalcoolic:
0
II
-11 O-C-CH3
1-1
02N/"'-0A~
<,
O-C-CH3
H
0
1 -Aminohidantoina

II II
02N/"'-oAcH=N--N-1
I I
o,,f"'-N~O
H
Nitrofurantolna
 Pentru sinteza 1-aminohidantoinei se trateaza semicarbazona benzal-
dehidei cu cloracetat de etil, in prezenta etoxidului de sodiu ~i 1-benzili-
denaminohidantoina rezultata se supune la hldroliza, in mediu acid:

C6H0CH=N-NH Cl-CH2
I I + (C2H60Na)-+

o
»< NHa
+ C=O
I
OC2H5
-HCl
-C2H50H

C4H5CH=N-NI --,
+H20(H)+
- o,;f""-.N~O -C6H5CH=0
H
1-Benzilidenaminohidantoina

0 alta mctoda de obtinere a nitrofurantoinei (van de!' Stelt, 1967) se

bazeaza pe ciclizarea produsului de aditie al 2-(5' -nitrofurfurilidenhidra-
zinc)- acetatului de etil la cianatul de fenil, in dimetilformamida ca me-
diu de reactie:

0 N-\0)-CH=N-~---,
2

/'-~N/~"'
HO "'" 0

0 sinteza mult simplificata a produsului (decurge intr-o singura

Iaza, fara a fi necesara izolarea intermediarilor) consta in tratarea diace-
tatului de 5-nitrofurfuriliden cu hidrazina, acid monocloracetic si cianat
de potasiu, mai Intii in mediu apos, alcalin, apoi la pH 3-4. Reactiile
care au Ioc sin t similare metodei van der Stel t.
Este un puternic antibacterian cu spectru larg, folosit in infectiile
acute si cronice ale tractului urinar. Se adrninistreaza oral 5-10 mg/kg
corp pe zi. Desi bine suportat de organism, este contraindicat in anurie,
oligurie sl leziuni renale grave.
In timpul tratamentului cu derivati ai nitrofuranului trebuie evitata
ingerarea de alcool, care provoaca de cele rnai rnulte ori roseata fetei ~i
greata. Unele persoane au o sensibilitate deosebita fa~a de derivatil ni-
trofuranului si in acest caz tratamentul trebuie intrerupt,

24
 I.1.4. Derivati ai acridinei
Etacridina (D.C.I.), Rivanol, lactat de 2-etoxi-6,9-diamino-acridinli:
pulbere galbena, cristalina, fara mires, cu gust amar, p. t. = 235-240°,
greu solubila in apa ~i in alcool, insolublla in eter. Solutiile apoase au
reactio slab acida, sint galbene si fluorescente.
Pentru sinteza acestei substante se porneste de la 2-clor-4-nitrotoluen
(obtinut prin clorurarea directa a p-nitrotoluenulul), care prin oxidare
conduce la acidul 2-clor-4-nitrobenzoic. Prin condensarea acestui acid cu
p-Ienetidina ~i ciclizarea intermediarului rezultat prin tratare cu oxielo-
rura de fosfor, .intrcducindu-se totodata ~i un atom de elor in moleeula,
se obtine 2-etoxi-6-nitro-9-cloracridina; tratarea cu amoniac in solutie
alcoolica si reducerea grupei nitre (zinc sau fier f;)i add clorhidrie) conduce
la 2-etoxi-6,9-diaminoacridina, care in prezenta acidului lactic formeaza
etacridina:
'.o·,
0zN
~I

.
Ci-13 +Cl
--2-
02
~-:?"' , CH3
~ Cl

II +02

+
02N,, O
+
COOH
Cl
--
-HCl 02N ~
cr9, l -OH:o-OC
N
l
~
H
2 5

+ 3 Hz ~OC2Hs
NH2 OH
+-CH3CH-C00tt
dbH2
~ I . . . 2"'
- 2 H20 ~N~ HzN ~ (t)N ~HJ
H2N H CHOH
Elacr1d1n~ COOe
Etacridina este intrebuintata extern pentru aetiunea sa puternlea an-
tiseptlca, in dermatologie, chirurgie, ginecologie etc. sub forrna de solutil
de concentratii diferite, de la 0,050/0 pina la 0,20/o sau sub forma de un-
guente 10;0• Avind si proprietati amibicide este intrebuintata in dizenteria
amibiana, in doze care nu trebuie sa depaseasca 0,15 g pentru 24 de ore.

25
 I.1.5. Derivati ai naftiridinei

1,8-Nciftiridina, compusul de baza, este o substanta cristalina, Ioarte

higroscopica, cu gust amar, p.t. ==- 98-99°, sublimata la 80°/13 mm; nu
are Intrebuintari ca medicament, dar unii dintre derivatil sai au puternlca
activitate antibacteriana, comparahila cu aceea a antibioticelor.

co N N
1,8-Naftirid\na

Acidul nalidixic (D .C.I.), N egram, acid 7-metil-1,4-dihidro-1,8-naftiri-

din-1-etil-4-ceto-3-carboxilic, reprezentantul eel mai de seama al acestei
grupe de medicamente chimioterapice, a fost introdus in terapie de G. I.
Lesher (1962). Este un compus microcristalin, alb-galbui, p.t. == 229-230°,
putin solubil in apa si in alcool, foarte solubil in cloroform ~i in solutii
alcaline, insolubil in acizi. Sarea de sodiu este foarte solubila in apa for-
mind solutii cu pH aproximativ 9.
Se obtine prin sinteza pornind de la 2-metilpiridina, care prin tra-
tare cu amidura de sodiu la 110° se transforms in 2-metil-6--aminopiridina
(reactia Cicibabin), Amina obtinuta se condenseaza cu etoximetilenmalo-
natul de dietil, iar diesterul malonie rezultat se transforms prin ciclizare
intr-un intermediar cu structura chinoidica, din care, prin hidrollza in
prezenta hidroxidulul de sodiu, se obtine acidul corespunzator. N-Etilarea
acestul compus conduce la acidul nalidixic:

(NaOH)

26
 Etoximetilenmalonatul de dietil. folosit in sinteza de mai sus, se ob-
tine prin tratarea malonatului de dietil cu ortoformiat de etil, in pre-
zenta anhidridei acetice si a cloruril de zinc:

COO~ff5 COOC2H5f
I I
CH3 + HC(OCaH,)s -2 C,H.OH-> C2H50--CH -c=~
0

I
COOC,Hs COOC2Hs
Etoximetilenmalonat
de dietil

Acidul nalidixic este un agent antibacterian activ asupra germenilor

g ram-negativi, mai ales asupra acelora rezistenti la alte chimioterapice.
Este indicat in special in tratamentul Infectiilor aparatulul genito-urinar
~i preventiv al infectlilor pre- !?i postoperatorii ginecologice. Este de ase-
menea indicat in infectiile gastro-intestinale cu Salmonella Shi-
gella si Escherichia coli. Se administreaza oral 4 g pe zi, divizate in
mai multe doze, timp de sapte zile. Daca este necesara o prelungire a
tratamentului se continua cu cite doua grame pe zl, pina la disparitia
infectiei. Se poate administra si la copii, aproximativ 25 mg/kg corp pe
zi. In general este bine suportat de organism, ef ectele secundare aparind
rar si fiind de minima impor'tanta.

I.1.6. Derivati ai Ienotiazinei

Metiltionina (D.C.I.), albosiru. -metilen, clorurii de metiltioniniu, este

un colorant tiazinic si a fost studiat ca medicament de P. Ehrlich, care
fiind consecvent teoriei sale asupra afinitatii chimice ;;i fixarii coloran-
tilor pe germenii patogeni, a folosit acest produs in tratamentul mala-
riei. Rezultatele nu au fost suficient de concludente ca sa-i justifice in-
trebuintarea in aceasta af'ectiune, dar cu aceasta ocazie s-au constatat
proprietatile sale antlseptice. Este o substanta cristalizata cu trei mo-
lecule de apa, pulverulenta, colorata in albastru inchis, cu gust amar,
solubila in apa, putin solubila in alcool, Insolubila in eter. Solutia apoasa
are reacti€ neutra la turnesol. A fost obtinuta pentru prima oara de H.
Caro (1877) prin oxidarea unui amestec de N,N-dimetil-p-fenilendiamina
si N,N-dimetilanilina cu dicromat de sodiu in prezenta hidrogenului sul-
furat. Astazi se obtine dupa un procedeu tehnic mai nou, in care hidro-
genul sulfurat a fost inlocuit cu acid tiosulfuric (tiosulfat de sodiu ~i sul-
fat de aluminiu); prin actiunea acidului tiosulfuric asupra p-aminodime-
til-anillnei, in mediu acid si in prezenta dicromatului de sodiu, rezulta
mai intii un tiosulfonat; la tratarea acestui tiosulfonat cu dimetilanillna
se obtine un intermediar, care prin eliminare de acid sulfuros si ciclizare

27
conduce' la clorura de metiltioniniu. Colorantul poate avea o structura o-·
sau p-chinoidica:

r o rrna o-ch mo id i cs

CI o r ur a de met i lti o ru niu

Pentru identificarea albastrului metilen este Iolosita de obicei reac-·

tia de reducere cu zinc in mediu acid, cind se decoloreaza, transformin-
du-se intr-un leucoderivat; coloratia revine la usoara oxidare.
Cle
©
A3C,Ncso~CH3
I
H3C/H ~ I # CH3 Le uc cde r i vat
:::::::,... N ,
incolor
H
Prin uscare la 100-105° pierde apa de cristalizare, dar nu este
permis sa piarda mai mult de 220/o din greutatea sa. .
Albastrul m etilen se intrebuinteaza ca antiseptic extern eyi intern,
activ fata de anumite bacterii; fata de stafilococi, in concentratie de 1 %0
este bactericid. Actiunea dezinfectanta este atribuita faptului ca poate
servi ca transporter de hidrogen pentru dehidrogenaza.
Extern este folosit ca antiseptic sub Iorma de solutii 1/20-1/50.
pentru badijonaj in git 9i in tratamentul stomatitelor 9i piodermitelor
rebele; solutia 1/500 sub Iorma de colire este folosita in infectiile ocu-
lare. In solutii alcoolice 1-3% poate Inlocui taninul si acidul pieric in
arsuri.
Intern, in doze de 0,10-1 g pe zi este folosit ca antiseptic al apara-
tului genitourinar si gastrointestinal, in dizenterii si enterite.
In ultimul timp este intrebuiirtat in tratamentul methemoglobinemiei,
care se produce in unele intoxicatii cu sulfamide sau de alta · natura, leu-
coderivatul fiind acela care deterrnina transforrnarea methernoglobinei
in hernoglobina in acest scop se administreaza sub Iorma de solutii injec-
tabile, in doze de 1 mg/kg corp. La administrarea unor doze mai mari
provoaca fenomene de intoxicatie, greturi, dureri abdominale, ameteli,
durerl de cap, transpiratii f?i chiar confuzii mintale.

28
 , L2. Sulfamide cu actiune bacteriosratica
Introducerea in chimioterapie a acestei importante clase de medica-
mente se datoreste biologului german Gerhard Domagk. Aplicind in cer-
cetarlle sale ideile si teoriile Iui Paul Ehrlich eonsiderat Iondatorul chi-
mioterapiei, G. Dornagk demonstreaza pentru prima oara, in 1932, actiu-
nea unel sulfamide din grupa colorantilor azoici (sulfamidocrisoidina) in
infectiile experimentale cu streptococi la soareci, Teoriile lui Ehrlich au
influentat mult timp pe aceea care se straduiau sa obtina substante cu
actiune antimlcrobiana. eercetarile sale asupra colorantilor de sinteza
i-au dat posibilitatea sa constate afinitatea acestor compusi, care au in
molecula lor anumite grupe specifice, asupra unor constituienti celular!
9i este un fapt cunoscut ca la inceputurile el chimioterapia a fost ,,cro-
motcrapie". Elaborind ,,teoria afinitatii chimice", Paul Ehrlich sustinea
ca un compus are actiune antimicrobiana numai atunci cind in structura
sa .slnt prezents anumite grupe cu ajutorul carora se poate combina chi-
mic cu constituientii bacteriilor. Teoria asupra afinitatii chimice nu mai
este acceptata astazi in totalitate, dar la timpul sau a stimulat nenuma-
rate cercetari si chimioterapia a Iacut progress importante. Remarcabilele
Iucrarl ale Iui G. Domagk sl ale colaboratorilor sai F. Mietzsch si J. Kla-
rer, al carer rezultat a fost introducerea ca medicament a primei sulfa-
mide (sulfamidocrlsoidlna, Prontozilul au constituit numai un
put seria cercetarilor, din ce in ce mai cornplexe in deceniile urmatoare,
care au condus la cele mai moderne sulfamide folosite astazi in chimio-
terapie. Gerhard Domagk a dat posibilitati Iargi de cercetare, stabilind
un fapt de neconceput pina atunci, cu rol covirsitor in orientarea cerce-
tarilor ulterioare. El a constatat, dupa nenumarate verificari, ca nu exis-
ta irrtotdeauna concordanta Intre aotiunea unor compusi ,,in vitro" si
vivo" ~i anume, foarte multi sint activi numai in infectiile experimen-
tale produse pe animalele de Iaborator, dar sint Iipsiti de activitate pe
culturile de bacterii, Prontozilul rosu oferind exemplul eel mai elocvent
in acest sens; in schlmb, multe substante active ,,in vitro", slnt inactive
in incercarile pe animale sau sint prea toxice pentru a putea deveni me-
dicamente.

Aceste constatari au condus la ideea ca Prontozilul rosu sufera in

organism modificari de ordin chimic, care 11 transform a in prod us acti v.
Studiile efectuate de J. Trefouel, F. Nitti si D. Bovet asupra produsilor
eliminati prin urina au stabilit ca o parte din substanta se elimlna ca
atare, colorind urina in rosu, dar cea mai mare parte se elimina sub Iorma
de p-acetilaminobenzensulfonamida.
NH-CO-CH3
I
A p-Acetilaminobenzen-
I H s ulfon amid a
v I
S02NH2

29
 In mod firesc, in urma acestor cercetari s-a ajuns la concluzia ca
Prontozilul rosu este scindat printr-un fenomen de hidrogenare enzirna-
tica in p-amlnobenzensultonarnida si 1,2,4-triaminobenzen ~i in conse-
cinta, s-a presupus ca activitatea poate fi atribuita uneia dintre aceste
doua componente:

NH1 NH1
I I

#""'
I !I
#~-NH
I I ~ 3

~/ 'V
l I
S02NH1 NH,
p-Aminobenzensulfonamida 1, 2 .4-Triaminobenzen

Aceasta presupunere a fost usor verificata sintetizindu-se separat cele

doua substanto si determinindu-se activitatea Iiecarela in parte. Verifi-
carea a demonstrat completa lipsa de activitate a 1,2,4-triaminobenzenu-
lul sl puternica activitate a p-aminobenzensulfonamidei, care a fost in-
trodusa imediat ca medicament in terapia antiinfectioasa sub denumirea
de ,,Prontozil alb". Dernn de retinut este faptul ca p-aminobenzensulfo-
namida a fost obtinuta prin sinteza cu multi ani in urma de P. Gelrno
(1908), care lucr ind in domeniul colorantilor, a Incercat, conform teoriei
afinitatit chimice emlsa de P. Ehrlich, sa stabileasca o legatura cu pro-
teinele din Ilna, prin Intermediul grupei -S02NH2. P. Gelmo nu a ba-
nuit nici pe departe activitatea antlmlcrobiana a acestei substante, care
astazi este considerata ,,sulfamida de baza", de la care deriva intreaga
serie de sulfamide cu actiune bacteriostatica.
In ani i urmatori introduceril p-aminobenzensulfonamidei ca medica-
ment, cercetarile s-au extins considerabil si au avut ca rezultat prepa-
rarea multor cornpusi din aceasta clasa. Se cunosc astazi aproximativ
15.000 de sulfamide ~i numarul lor continua sa se mareasca, dar dintr e
acestea numai cele mai active au intrat in chimioterapie.
In general, sulfamidele sint active in infecti.ile provocate de unii
coci gram pozitivi (streptococi, stafilococi) ~i gram negativi (gonococi),
precum ~i asupra unor bacill (dizenteric, Pfeiffer, Friedlaender etc.). Ele
opresc inmultirea germenilor fara a-i distruge, avind deci actiune bacte-
riostatica, pentru care realizarea unei anumite concentratii sanguine este
absolut necesara, De obicei se adrninistreaza o doza inltiala mai mare
- doza de atac -, urmata de un tratament de intretinere cu doze redu-
se, administrate la anumite intervale. Administrarea trebuie sa fie con-
tinuata ~i sa dureze plna 'clnd toate simptomele Infectiel au disparut. Un
tratament incomplet poate duce la o revenire a afectiunii care devine
greu de tratat, agentul patogen capatind rezistenta fata de sulfamida in-
trebuintata dupa o schema de tratament irationala. Se instaleaza ,,sul-
Iamido-rezistenta" !?i este bine cunoscut faptul ca se poate ajunge la ger-
meni rezistenti la doze de 10-60 de ori mai mari decit acelea la care
aceiasi germeni erau sensibili in mod normal.

30
 0 cultura oprita in dezvoltarea sa de o sulfamida rsi poate relua ac-
tivitatea prin adrninistrarea unei ,,antisulfamide". Este important de
aratat ca peptona l?i acidul p-aminobenzoic pot anihila actiunea sulf'ami-
delor, attt in vitro, cit si in vivo, actionind ca antisulfamide. Printre com-
pusii cu actiune antisulfamidica se mai pot cita: p-aminobenzamida, pro-
caina, butacaina, anestezina, dimetocaina, tetracaina etc., care se pot
transforrna prin reactii biochirnice in acid p-aminobenzoic.
Se cunosc si substante, cum este ureea, care maresc actiunea sulfa-
midelor dar nu sint folosite in acest seep.
Difuzarea sulf'amidelor in organism este destul de rapida, ele repar-
tizindu-so in concentratll sensibil egale in singe si in diverse tesuturi,
cu exceptia oaselor, tesutului adipos sl tesuturilor nervoase. in bila con-
centratia este apropiata de aceea din singe; putin mai mica este con-
centratia in saliva l?i in lichidul pancreatic.
Transforrnarl ls pe care le sufera sulfamidele in organism au fost
rnult studiate; in general, la nivelul ficatului se produce acetilarea func-
tiei aminice, ceea ce duce la compusi inactivi si de multe ori mai toxici.
In singe sulfamidele se gasesc in proportie de 80-1000/o sub Iorrna Ii-
bera, in timp ce in urina se regasesc in proportie de 50-600;0 sub Iorrna
acetilata.
Majoritatea sulfamidelor se absorb foarte bine pe cale digestiva si
se elimina prin urina, eliminarea pe cale intestinala fiind neinsemnata.
Eliminindu-se in mare parte sub Iorrna acctilata, de multe ori mai greu
solubila, unele au tendinta de depunere pe caile urinare producind asa
numita ,,cristalurie", ceea ce duce la tulburari renale mai mult sau mai
putin grave. De obicei, pentru a se preveni aceste neajunsuri, se admi-
nistreaza bolnavilor cantitatl mari de Iichide, care sa mentina o puter-
nica diureaza si hidrogen carbonat de sodiu, care sa asigure un mediu
alcalin si eliminarea sulfamidei sub Iorma de sare de sodiu, mai solubila.
Din aceasta cauza, in general sulfamidele sint greu suportate de bolnavii
de rinichi l?i de ficat ~i administrarea lor la aceste persoane trebuie fa-
cuta cu precautie. (Unele sulfamide, printre care mentionam in primul
rind sulfaguanidina, ftalilsulfatiazolul si salazosulfapiridina, au un me-
tabolism cu totul diferit ~i Iormeaza o grupa aparte; ele se absorb foarte
putin in organism sl se elimina in mare parte pe cale intestinala).
In ceea ce priveste toxicitatea, s-a putut constata ca factorul indivi-
dual [oaca un mare rol: unele persoane nu pot suporta nici un fel de sul-
Iarnida, altele au o sensibilitate specifics numai fata de unele dintre ele.
In general, in perioada initiala, cind erau intrebuintate sulfamide mult
rnai putin active dedt acelea utilizate astazi, din cauza dozelor prea
mari, au fost observate numeroase manitestari de intoleranta, care srnt
astazi din ce in ce mai rare. Mentionam ca Incidente minore: cefaleea,
arnetelile, greata sl uneori voma, eritemele, urticaria etc. Pentru a se
evita fenomenele toxice, ca si aparitia sulfamidorezistentei microbiene,
in trecut se recurgea la ,,polisulfamidoterapie"' adica la administrare de
asccleri de cite trei sau chiar patru sulfamide diferite. Se obtineau astfel

31
concentratii sanguine ridicate, periculoas€ daca erau realizate de o sin-
gura sulfamida, dar mai bine tolerate daca erau realizate de o asociere
de sulfamide, fiecare dintre ele fiind departe de doza toxica,
Dupa cum rezulta rnsa din unele observatii, majoritatea acciden-
telor provocate de sulfamide se datorau nu atit toxicitatii Ior, cit mai
ales faptului ca uneori erau administrate in doze excesiv de mari, unor
bolnavi grav, deshidratati, in virsta prea inaintata, cu tulburari ale
functlilor renale sau cu alte stari, care limitau sau contraindicau utiliza-
rea lor. G. Domagk sustinea ca cele mai efidente sulfamide pot fi discre-
ditate printr-un supradozaj ir ational si chiar polisulfamidoterapia (care
de altfel nu mai este Iolosi ta astazi) nu-si gaseste util itatea, daca aceste
medicamente sint administrate bolnavilor in doze adecvate, pentru a se
asigura un ef ect optim.
In mod obisnuit sulfamidele slnt administrate pe cale orala, sub
Iorma de comprimate, care contin de cele mai multe ori 0,50 g substanta
activa, La copii dozele se calculeaza in raport cu virsta, de obicei admi-
nistrmdu-se 0,10-0,40 g/kg corp pe zi. In cazurl grave sat! atunci cind
voma impiedica adrninistrarea orala, se pot administra solutiile sarurilor
sodice in lnjecti] intramusculare profunde: intravenos se admlnlstreaza
rar, deoarece pot determina scleroza venelor. Nu pot fi administrate in-
trarahidian, deoarece sarur ile sodice Iormeaza solutii alcallne si Intre-
buintarea Ior devine foarte periculoasa; chiar in cazurile de meningite
trebuie administrate cu foarte mare precautie, daca in ultima instants
se recurge la aceasta cale. In pleurezia purulenta se pot administra pe
cale pleurala.
Sulfarnidele mai pot fi folosite sub forrna de ovule si foarte des sub
Iorrna de unguente !?i pulberi aplicate local. Sulfamidoterapia Iocala este
foarte eficienta pentru prevenirea complicatiilor septice ale plagilor in-
fectate. Nu se recomanda administrarea rectala, coeficientul de absorb-
tie pe aceasta cale fiind foarte scazut.
Asupra modului de actiune al sulfamidelor s-a.~ emis mai multe
teorii, dar de la inceput trebuie spus ca nici una dintre ele nu poate la-
muri toate aspectele acestei complexe probleme !?i nu poate fi adrnisa
in totalitate. Cunoasterea antisulfamidelor a permis unele clarlflcari, dar
lucrurile nu sint inca pe deplin Iamurite. Una dintre aceste teorii, cu-
noscuta sub numele de ,,teoria metabolitului esential'i, elaborata de D. D.
Woods ~i P. Fildes (1940), incearca sa explice activitatea sulfamidelor, ad-
rnitind, pe baza unei asemanari structurale evidente, o veritabila actiune
de competitle a acestor compusi cu acldul p-aminobenzoic, care este
considerat substanta lndispensabila procesului normal de crestere ~i de
inmultire a celulelor vii (metabolit esential) sau cu unele' substante cu
structura chimica apropiata de a acidulul p-aminobenzoic:

Datorita acestei asemanari structurale, sulfamidele pot inlocui aci-

.dul p-amlnobenzoic in unele reactii enzimatice ~i in special pot inhiba
formarea acidului folio (pteroilglutamlc); care este considerat un factor
principal de crestere pentru majoritatea microorganismelor, deoarece in-

32
tervine in reactiile de formare ale acizilor nucleici, indispensabili orica-
rei celule.

Ac 1 d fo 1 i c

pt e r Id I r.. Ca n o oe n z o r c

Combinindu-se cu componenta pteridinica, sulfamidele conduc la

compusi cu structura de mai jos, care nu se mai pot combina cu acidul
glutamic, oprind sinteza acidului folic, ceea ce explica actiunea bade-
riostatica si chiar bacterlcida a acestor cornpusi.

Invers, o anulare completa a actiunii sulfamidelor se poate obtine

cu ajutorul acidului p-aminobenzoic sau cu alti compusi cu structura
asemanatoare (anestezina, procaina etc.), care sint considerati ca antisul-
sulfamide. Antagonismul sulfamlda=-acid p-aminobenzoic a fost demon-
strat atit in vivo cit 9i in vitro. Ca antagonisti mai actioneaza si timina,
precum 9i unii derivati purinici, care pot sa cpreasca actiunea sulfarnide-
lor, printr-un mecanism asemanator, dar nu este inca explicata actiunea
antisulfamidica pe care o are metionina, chiar atunci cind este prezenta
in concentratii mid.
Oh
I

N~H3 f-CH3
HO~ •. ) Cft-12 CHzCH-COOH
I .
N NH2

Ti min a · Metionina
Cercetari mai noi au urmarit aceste mecanisme de actiune cu aju-
torul atomilor marcati (14@) sl au dovedit ca teoria metabolitului esen-
tial nu este valabila in totalitate ~i -ca prezenta sulfamidelor modifica si
alte reactii enzimatice mult mai complexe.
0 alta teorie, ,,teoria ionlzarfi", cauta sa explice activitatea acestor
compusi, prin relatia directa dintre gradul lor de ionlzare la pH = 7 si
actiunea bacteriostatica. Forma activa a sulfamidelor este intotdeauna
cea ionizata si la concentratiile minime bacteriostatice, concentratia in
ioni a tuturor sulfarnidelor este aproximativ de acelasi ordin de marime.
Aetivitatea cea mai favorabila apare atunci cind exponentul de aciditate
(pKa) al sulfamidei este foarte apropiat de sapte, Din tabelul de mai [os,
in care stnt mentionate valorile exponentului de aciditate pentru ctteva

3- Chirnie farm aceutica 33

sulfamide, se poate vedea care sint derlvatii, care conform acestei teorii
sin t eel mai activi; sulfanilamida avind pKa = 10,43, este una dintre
cele mai putin active:
pKa pKa
Sulfacetamida 5,38 Sulfamerazina 7,06
Sulf ametizol 5,45 Sulfatiazol 7,12
Sulfadimidina 7,37
Sulfadiazina 6,48 Sulfanilamida 10,43
Sulfametoxi piridazina 6;70 N-Metilsulfanilamida 10,77

Pentru majoritatea sulfamidelor, concentratia minima necesara pen-

tru a se obtine bacteriostaza ·este antagonizata intotdeauna de aceeasi
cantitate de acid p-aminobenzolc, Cu cit o sulfamida este mai capabila
sa concureze cornpetitiv cu acidul p-aminobenzoic, cu atit este mai ac-
tiva. Pentru aceasta trebuie ca in stare Ionizata sa se asernene, atit in
ceea ce priveste dlstrlbuirea sarcinilor electrice, cit 17i in ceea ce prlveste
dimensiunile si forma moleculelor, cu ionli acidului p-aminobenzoic, care:
1n organism, la pH aproximativ 7, este complet ionizat,

i l
H N -0-Q{ye C~ 2,3 A
0
HN-Qs,,,o'*'o 1
2,4 A
0

l
2 -
e N-R ·!
-o
0
0
6,7 A ---;...
-6,9A--11>

sulfarnida va fi cu atit mai activa, cu cit densitatea de electroni

dill [urul grupei -802- va fi mai apropiata ca ordin de marime de den-
sitatea de electroni a grupei carboxilice din molecula acidului p-amido-
benzoic in stare ionizata. Caracterul electronegativ al grupei -S02- din
molecula sulfamidei in stare ionizata este Insa rnult influentat de den-
si tatea de electroni a azotului alaturat. (N1), care la rindul sau depinde
in foarte mare masura de natura radicalului legat la grupa sulfamoil.
Atunci cind radicalul este heterociclic, datorita unui efect de conjugare
intre electronii ncparticipanti ai azotatului amidic (N1) si electronii :n: ai
sistemului heterociclic, el va atrage electronii neparticipanti ai atomu-
Iui de azot a car ui bazicitate scade, marindn-se tendinta de ionizare. In
stare ionizata densitatea de electroni in [urul atornului de azot se ma-
reste mult si daca puterea atragatoare de electroni a radicalului hetero-
eiclio nu depaseste pe aceea a grupei · -802-, caracterul electronegativ
al acesteia va creste ~i sulfamida va avea o activitate marita; sulfatiazo-
lul si sulfadiazina sint de aproximativ sase sute de ori mai active deeit
sulfanilamida.
Daca radicalul legat la grupa sulfamoil are un efect atragator de
electroni foarte puternic, care depaseste puterea atragatoare de electroni
a grupei -802-, desi constanta de aciditate a sulfamidei este mult ma-
rita prin efectul inductiv (-I) mai puternie al substituentului, densita-
tea de electroni din jurul grupei -S02- scade, deoarece electronii ato-
mului de azot din ionul de sulfamida sint foarte puternic atrasi de sub-

34
stituent si in consecinta sulfamida va avea o activitate redusa, Astfel se
explica de ce sulfamidele puternic ionizate sint dintre cele mai putin
active.
Atunci cind radicalul atasat la grupa sulfamoil este o grupa respin-
gatoare de electroni, de .exemplu o grupa alchilica, caracterul acid scade;
asernanarea cu ionul carboxil fiind mai mica si activitatea bacteriosta-
tica a sulf'amidei va fi mult mai mica. NLMetilsulfanilamida (pKa ==-
10, 77) este mai putin activa decit sulfanilamida (pKa ===-10,43).
NHa
I
#"'-
I I! N1-Metilsulfanilamida
vI
S02NH-CH3
Maximum de activitate s-a prevazut pentru sulfamidele care au
pKa aproximativ 6,7, atunci cind mediul are pH-ul = 7, ceea ce cores-
punde pentru sulfametoxipiridazina.
Conform acestei teorii, s-ar parea ca pentru o sulf'amida nou sinte-
trzata se poate calcula dinainte actiunea bacteriostatica, pe baza gradu-
lui de ionizare, cunoscind efectul inductiv al unor radicali introdusi la
grupa sulfamoil, dar acest lucru nu se verifica 1ntotdeauna in practica.
Teoria gradului de ionizare este Iimitata, deoarece nu tine seama ca
probabil si molecula nedisociata intervine in actiunea bacteriostatica: de
asemenea nu tine seama de alte sisteme enzimatice (decit cele in care
intra acidul p-aminobenzoic), care au importanta deoseblta pentru me-
tabolismul bacterian, diferit de la o specie la alta, ceea ce ar putea ex-
plica eventual superficialitatea actiunii fata de diferite bacterii.
Alte teorii asupra rnodului cum actioneaza sulfamidele stnt mai pu-
tin luate in consideratie.
· In general, toate sulfamidele bacteriostatice sint considerate ca de-
rivati ai p-aminobenzensulfonamidei, denumita sulfanilamida, rezultati
prin substituiri fie la atomul de azot al grupei amino, care fiind grefata
la C4 pe ciclul aromatic a fost notat N4, fie la atomul de azot al grupei
sulfamoil (-S02NH2), care a fost notat N1•
N' H7

0j
S02NH2
1

Urmatoarelor grupe Ii se atribuie denumirile sulfanilil- ~i sulfanila-

mido-: NH1 NH2
I I
A A_
I II l II
vI ~/
I
S02- S02NH-
Sulfanilil Sulfanilamido -

35
 In urma studiilor facute asupra unui mare numar rte sulfamide in
ceea ce priveste relatiile dintre structura chimica sl activitatea bacterio-
statica s-au putut desprinde unele concluzii importante si anume:
- Inlocuirea nucleului benzenic in structura sulfanilamidei prin-
tr-un alt nucleu aromatic sau printr-un lant alifatic, nu duce la compusi
cu activitate apreciabila;
- Pozitia para intre cei doi substituenti este indispensabila ~i s-a
demonstrat ca produsii cu aceleasi grupe in pozitia orto sau meta sint
inactivi;
- Daca pe nucleul benzenic se mai introduc ~i alti substituenti, in-
diferent in ce pozitii, acestia determine scaderea activitatii:
- Prezenta grupei amino este de mare importanta: prin Inlocuirea
ei cu grupa nitro se obtin compusi mai putin activi sl mai toxici, car-e
devin activi numai in masura in care aceasta grupa este redusa in or-
ganism in grupa arninica. Alti substituenti conduc la compusi com plet
inactivi:
- Prin substituiri la grupa amino (N4) se obtin derivati activi nu-
mai in cazul in care acesti substituenti se pot scinda in organism pentru
a reface amina libera ~i de aceea der ivatii N'1 - substituiti sint activi
numai in vivo nu ~i in vitro. Prin introducerea la azotul aminic (N4) a
unor grupe alchilice mari, arilice sau heterociclice, care nu pot fi scin-
date in organism, activitatea bacteriostatica dispare cu totul, dar pot
apare alte actiuni;
- Cornpusii cei mai interesanti se obtin prin substituiri la azotul
amidic (N1). Natura substituentului este deosebit de importanta: daca
es te alchil sau f enil sulfamidele au actiune scazuta, dar daca este hete-
rociclic, de tip tiazolic, piridinic. pirimidinic etc., compusii sint Ioarte
activi. Prezenta grupei metoxil pe radicalii heterociclici, in special la
sulfamidele diazinice (pirldazinice, pirimidinice, pirazinice), determina o
intlrzlere a eliminarii din organism si o activitate prelungita; acesti com-
pusi alcatuiesc grupul sulf'amidelor depozit sau retard. in cadrul acestui
grup au fost obtinute substante cu actiune bacteriostatica puternica, po-
livalenta si prelungita, dif uziune larga in organism si solubilitate mare
in urtna printr-un coef'icient redus la acetilare, ceea ce a determinat re-
aducerea sulf'amidelor in atentia chimioterapiei actuale, dupa o perioada
de desconsiderare 948-1956), in care antibioticele polarizau toata
atentia;
- Acilarea grupei sulfamoil conduce la sulfamide cu actiurie selec-
tiva fata de unii germeni patogeni.
Sulfamidele sint substante cristalizate, in general albe sau usor gal-
bui (in afara celor azoice care sint colorate), putin solubile in apa, mult
mai solubile in metanol, solubile in acetona, care este eel mai bun sol-
vent al lor. Sint solubile in acizi minerali diluati, formind saruri stabile
numai in mediu acid:

36
 Avind caracter amfoter, sulfamidele sint de asemenea solubile in
solutit diluate de hidroxizi alcalini, stabilitatea sarurtlor formate depin-
zind de natura substituentului de la grupa sulfamoiL Cu cit acest substi-
tuent este mai puternic atragator de electroni, cum sint grupele acetil,
carbamoil, tiocarbamoil etc., cu atit sarurile sint mai stabile f?i in solutie
apoasa prezinta caracter slab alcalin, aproape de neutralitate. Cu cit sub-
stituentul grefat la grupa sulfamoil este mai putin atragator de electroni,
sarur ile alcaline sint mai putin stabile si in solutie apoasa hidrolizeaza
imprlmlnd solutiei un caracter alcalin pronuntat (pH= 8--10,5).

Na(£)

Sulfanilamida neavind substituenti la grupa sulfamoil Iormeaza greu

sarur i cu alcaliile.
Pentru caracterizarea si dozarea sulfamidelor se folosesc reactii, care
se adreseaza fie nucleului aromatic, fie grupelor -S02- sau -S02NH-,
fie grupei aminice --NH2:
Prin tratare cu apa de brom se Iormeaza cornpusi bromurati pc nu-
cleu. Cu amestec sulfa-nitric se obtin compusi de nitrare colorati. Aceste
reactii se datoresc nucleului aromatic.
Prin incalzirea sulfamidelor in prezenta unui oxidant puternic, care
poate fi acidul azotic, perhidrolul sau un amestec de azotat de potasiu,
carbonat de sodiu si carbonat de potasiu f?i adaugare de clorura de ba-
riu, se obtine un pr ecipitat alb, insolubil, de sulfat de bariu; reactia pune
in evidents sulf ul din molecula.
in prezenta ionilor de cobalt, cupru, argint sau mercur, majoritatea
sulf'amidelor Iormeaza saruri insolubile sau colorate putindu-se face
astfel diferentier! intre ele; reactiile se datoresc grupei -S02NH-.
Functia aminica aromatica poate fi diazotata si cuplata cu diferite
alte amine sau cu fenolii, pentru a conduce la cornpusi azoici, colorati,
caracteristici. De cele mai multe ori pentru cuplare se foloseste ~~nafto-
lul, in mediu alcalin:

Ho-#V~ (NaOH)~
+ I II I -
vv

De asemenea grupa aminica poate fi pusa in evidents prin reactia

de condensare cu p-dimetilaminobenzaldehida, cind se Iormeaza o baza

37
Schiff; in Iunctie de cantitatea de sulfamida Iuata in lucru se Iorrueaza
o coloratie sau un precipitat galben-portocaliu:

7H=N-(:)-so2KH-R
A
--II I
-H:i0 ''-f
~/CHa
"-cH 8

Sulfamidele reactioneaza cu cea mai mare parte a reactivilor alca-

loizilor: acidul picric, stifnic, picrolonic, percloric, silicotungstic, fosfo-
tungstic etc., formind derivatl cristalizati, care pot fi folositi pentru ca-
racterizarea microchimlca; reactiile se datoresc grupei aminice.
0 problerna foarte delicata este identificarea sulfamidelor in ames-
tee, care este rezolvata in buna parte prin cromatografie.
Determinarea cantitativa a sulfamidelor se bazeaza pe reactiile spe-
cifice grupelor prezente in molecula si se poate face acido-bazic in me-
diu neapos, nitritometric, bromatometric, argentometric sau prin metode
colorimetrice. Mai pot fi folosite in acelasi scop cromatografia pe hirtie,
spectrofotometria in ultraviolet, polarografia etc.
Majoritatea metodelor industriale de sinteza a sulfamidelor decurg
dupa urmatoarele trei scheme generale:

NH-CO-CH3 NH-CO-CH3
I I
A #"-
I
~/
I
II
+~N-R
- ~/ I
I
II
+ H20(H08)
-CH3COOH

S02Cl S02NH-R
CAS
NH-COOC,iH5 NH-COOC.H5 NH1
I I I
A
I
~/
I
II
+ H2N-R...:. #"-
I II
vI
+ H20(H09)
-C02
-C2H1;0H
- #""
I II
~
I
S02NH-R
S02Cl so.NH-R
l
N02 N01
I I
#"-
I II
+ H1N-R
- A
I II
+H1 I
'V 'V
I I
S02Cl S02NH-R

in prima schema, Iolosita in mod obisnuit, compusul de la care se

porrieste este clorura acidului p-acetilaminobenzensuljonic (CAS), obti-
nut prin actiunea acidului clorosulfonic asupra acetanilidei. Aceasta reac-

38
tie de substltutie electrofila are Ioc in doua faze: in prima faza, in care
acidul clorosulfonic are rol de agent de sulfonare, se formeaza acidul
Nvacetilsulf anilic, @AS-ul formindu-se in a doua Iaza, in care acidul clo-
rosulfonic are rol de agent de clorurare. A doua faza fiind reversibila
necesita un mare exces (peste 2 1/2 mol) de add clorosulfonic:

NH-CO-CH3 NH-CO-CH8
I I
~""-. +ClS03H A
I II ,,_ ...... I I + H SO,
2
~/ ~/
I I
S03H S02Cl
CAS

De obicei condensarea CAS-ului cu components aminica se face in

mediu apos, incit nu necesita uscarea sa prealabila, desi dupa prelucrare
contine peste 50o;0 apa. De altfel uscarea este dificila, deoarece la incal-
zire se hidro lizeaza. Daca totusi condensarea cu aminele necesita conditii
anhidre, atunci se dizolva CAS-ul in metiletilcetona ~i se Ioloseste solu-
tia obtinuta, dupa separarea apei prin adaugare de clorura de sodiu.
In ceea de a doua schema generala de obtinere a sulfamidelor, com-
pusul de la care se porneste este clorura acidului p-carbetoxiaminoben-
zensulfonic, obtinuta prin clorosulfonarea feniluretanului:

Clorura aeldulul p-carbetoxiaminobenzensulfonic se poate usea mult

mai usor, fara deseompunere !?i condensarea sa cu aminele, in eonditii
anhidre, are loo cu randamente bune.
Hidroliza flnala pentru punerea in libertate a sulfamidei, attt in
cazul primei scheme, cit si in cazul celei de a doua, are loc partial si la
grupa sulf'amoil, -S02NH-R, cu formarea acidului sulfanilic si pune-
rea in libertate a componentei aminice, ceea ce duce la o scadere a ran·
damentelor:
NH-R'
I
#""-. + HaN-R R' == -CO-CH8 sau
I II -cooc H, 1
~
I
S02NH-R

A treia schema generala de sinteza a sulfamidelor este mai putin Io-

losita, deoarece nu poate concura cu celelalte din punct de vedere eco-

39
nomic. Ea se aplica numai atunci cind componenta aminica de conden-
sare este foarte scumpa, deoarece prezinta avantajul ca evita pierderile
datorite hidrolizej finale. Clorura acidului p-nltrobenzensulfonic, de la
care se porneste, se obtine prin oxidarea cloruranta a p-nitrotiofenolului,
trecind un curent de clor saturat cu vapori de apa peste acest campus,
dizolvat in acid acetic glacial. Datorlta faptului ca p-nitrotiofenolul (ob-
tinut prin actiunea sulfurii de sodiu asupra p-elornitrobenzenului) este
user oxidabil formindu-se disulfura corespunzatoare, in practica oxida-
rea cloruranta se poate face asupra p,p'-dinitrodifenildisulfurii, obtinuta
la rindul sau prin actiunea disulfurii de sodiu asupra p-clorni trobenze-
nului:
N02
I
#""-. oxid. (Cl2)
I II
vI (CH3COOH) ~
N02
I
tSH oxidate »-.
I II
~/
I
S02U
_ oxid. (Cl2) ,;r
(CH3COOH)

Condensarea sulfoclorurilor cu aminele primare heterociclice are loc

in general in mediu de piridina anhldra sau intr-un arnestec de baze pi-
°I'idice, care au si rolul de a retirie acidul clorhidric degajat in timpul
reactiei. Acest rol poate fi indeplinit si de trietilamina sau de alte baze
ter':izire, care se adauga in rnediul de reactie.
Trebuie subliniat ca in special atunci cind condensarea are loc in
prezent» bazelor tertiare, cu un exces de sulf'oclorura, rezulta un inter-
mediar Nt-dtsubstituit, ceea ce nu constituie un inconvenient prea mare,
deoarece prin simpla hldroliza alcalina se trece la sulfamida respectiva:

NH-R' NH-R' NH2 NH3

I I I !
+ H2N-R A A A /)~
..... I I I I I 11 + I I
-2HC1 ~/
I I
~/ vI v!
S02N--S02 S02NH-R S020H
I
R
R = heterociclu ; R' = -COCH3 sau -COOC2H5

In aceste scheme generale de sinteza a sulfamidelor este de multe

ori mai grea obtinerea componentei aminice, care va fi aratata pentru
fiecare sulfamida in parte, acolo unde va fi necesar.

40
 Un intermediar pretios in sinteza unui grup mai restrins de sulfa-
mide cste sulfanilamidonitrilul, user accesibil prin condensarea CAS-
ului cu cinamida, urmata de dezacetilare, prin hidroliza alcalina:
NH2
I
A Sulfanilami-
l) + H2N:-C:=N __. I II donitril
2) + H 0 {H06)
2 ~/
I
I so1NH-C=N
+ !H,O + IH,S -:lNH,
! ! !
NH2 NH2 NH2
I I I
#"'-
I I
A
I II
A
I II
~/ 0 ~/ S ~/ NH
I II I 11 I II
802NH-C-NH2 S02NH-C-NH2 S02NH-C-NH2
Sulfacarbamida Sulfatiouree Sulfaguanldina

De la aceasta sulfamida se poate trece la sulfacarbamida (prin aditia

apei), la sulfatiouree (prin aditia hidrogenului sulfurat) sl la sulfaguani-
dina (prin aditia amoniacului). Sulfaguanidina este compusul de baza
de la care se porncste in unele metode de sinteza a sulfamidelor cu nu-
clee pirimidinice, folosite mult in practica.
In af'ara de aceste · procedee generale de sinteza a sulfamidelor rnai
sint folosite si diverse alte metode.
Avind in vedere absorbtia 9i eliminarea din organism, sulfamidele
bacteriostatice se pot clasifica in:
-- sulfamide cu actiune de scurta durata, care se absorb usor eyi
dupa 4-6 ore sint eliminate;
- cu actiune de durata medie (semiretard) care se absorb usor ~i
se elimina dupa 12 ore;
- cu actiune de lunga durata (retard), care se absorb usor, dar se
elimina lent (24 ore) asigurind o sulfamidemie ridicata si prelungita;
- cu actiune de foarte lunga durata (se adminlstreaza o data pe
saptamina);
- sulfamide putin absorbite la nivelul intestinului, unde se reali-
zeaza concentratii mari, care determina o actiune locala puternica asu-
pra germenilor sulfamido-sensibili (sulfamide intestinale); sint folosite
in tratamentul toxiinfectiilor alimentare cu germeni sensibili, enteroco-
li te acute, dizenterii bacteriene etc. sl profilactic pentru pregatirea pre-
operatorie in vederea interventlilor chirurgicale pe tractul digestiv.
Avind in vedere structura chlmica, sulfamidele bacteriostatice fiind
considerate ca derivati ai sulfanilamidei, socotita compus de baza, se pot
Impart] in trei mari grupe, dupa locul unde s-a efectuat substituirea 9i
anume:
- sulfamide Ns-substituite printre care se inscriu primii compusi
folositi in chimioterapie (Prontozilul rosu etc.) dar care astazi sint mult
depasite ~i nu mai au decit un interes istoric;

41
 - sulfamide N'-substitulte dintre care cele mai importante sint ace-
Iea cu substituenti heterociclici;
- sulfamide N1 si Ns-disubstitulte, care in mare parte corespund
ultimei categorii din clasificarea farmacodinamlca de mai sus.
Sulfanilamida (D.C.I.), p-ominobenzensuljonamuia. Pulbere micro-
cristalina, alba sau slab galbule, fara miros ~i cu gust usor amar, p.t. -
164-166°, putin solubila in apa (0,60/o), foarte solubila in apa fierbinte,
putin solubila in alcool (1/37), solubila 5D/0 in acetona. Avind caracter
amtoter se dizolva atit in acizi diluati, cit si in solutii diluate de hidro-
xizi alcalini, pKa ===a 10,43.
In mod obisnuit se obtine prin tratarea CAS-ului cu amoniac 200/o,
dupa care urmeaza dezacetilarea, prin incalzlre in prezenta hldroxidului
de sodiu ~i precipitarea din solutia alcalina prin adaugare de clorura de
amoniu. Se purifica prin recristalizari din apa, dupa decolorare cu car-
bune animal, in prezenta hidrogensulfitului de sodiu (NaHS03) sau a hi-
drosulfitului de sodiu (Na2Sp4) pentru a evita degradarile de tip oxi-
dativ:

(H09) \t
NH1
I
#'..
I II
Cl ~
I I
S01NH1
A _+_N_H_a_ _.;(
I II
"\/ (presiunea} Sulfanilamida

Aceasta sinteza este mai convenabila daca se porneste de la deriva-

tul formilat.
O alta metoda industriala de obtinere a sulfamidei consta in trata-
rea clorurii acidului p-clorbenzensulfonic (obtinut la rindul sau prin
clorosulfonarea clorbenzenului) cu amoniac, sub presiune ~i in prezenta
pulberei de cupru. Daca nu se lucreaza sub presiune sl in prezenta cata-
Iizatorului reactia nu are Ioc, deoarece atomul de clor este legat direct
de nucleul aromatic 9i nu poate fi usor substituit. Aceasta metoda este
mai directa decit prima, dar necesita aparatura speciala si purificarea
produsului finit este mai dificila, in special in ceea ce prlveste Indepar-
tarea urmelor de metal.
Sulfanilamida este cu mult depasita astazi de alti compusi din ace-
easi clasa, mai putin toxici si mai activi; nu mai este Iolosita decit in me-
dicina veterinara. Este foarte importanta insa ca materie prirna in sin-
teza altor medicamente.
Sulfacetarnida (D.C.I.), derivatul N1-acetilat al sulfanilamidei,
Albucid, desi una dintre primele sulfamide introduse in chimioterapie,
este Iolosita Inca si astazi; este cristalina, incolora sau slab galbule, sen-

42
sibila la lumina, cu gust mai intii slab acru, apoi user dulce, p.t. -179-
1820, putin solubila in apa (1/200 formind solutii slab acide), solubila in
alcool (70/o), foarte solublla in acetona, Insolubila in eter ~i in cloroform.
Se dizolva in acizi minerali diluati ~i in solutii alcaline. Are pKa - 5,38.
Se obtine prin metodele indicate in urmatoarea schema:

NH-CO-CH8
I
A +
H2N-CO-CH3
I II -HCl \i. NH-CO-CH3
~/ I
I
S02Cl A
I II +H20
NH-CO-CH8 V (NaOH}
l I NH2
A
I II
______
+
(CHaCO),O ;" S02NH-CO-CH1 I
vI A
I II
S01NH1 ~/
I

fHs ]Hso,e S02NH-CO-CH1

Sulfacetamida
+ H SO, cone.
2 ('» + NaHC01 ,/I
+ (CH3CO}a0 -+
vI
S011NH-CO-CH3

Pentru identificare sint folosite de obieel reaetllle de diazotare ~i

de cuplare cu ~-naftolul, cind se obtine o coloratie ~i un precipitat rosu
intens, precum ~i reactia de hldroliza, eind rezulta acidul acetic, care
poate fi pus in evidenta sub forma de acetat de etil. Determinarea can-
titativa se face nitritometric.
Prin neutralizare cu hidroxid de sodiu se obtine sarea de sodiu a
sulfacetamidei (cristallzata cu o molecula de apa), foarte solubila in apa,
formind solutii aproape neutre (pH- 7,4), putin solublla in alcool si in
acetona.

Sarea de sodiu a sulfacetamidei se rntrebuinteaza mai ales in otla-

mologie Intra in components preparatului ,,Colir cu sulfacetamlda" (so-
Iutie 1011/Q), indicat in infectiile inflamatorii ale conjunctivei (Instllatii sau
badijonaj). Se foloseste de asemenea ~i sub forma de unguent 100/o.

43
 I.2.1. Sulfamide cu actiune de scurta durata

1.2.1.1. Sulfamide izoxazolice

Sulfafurazolul (D.€.I.) Neoxazol, Suliizoxazol, 5-sulfanilamido-3,4-

-dimeiiiizoxrizol, Campus cristalin, alb sau alb galbui, cu gust usor amar,
sensibil la lumina, p.t. == 192-195°, foarte greu solubil 1n apa, putin
solubil in alcool la rece (20/0), usor solubil in alcool fierbinte, in acizi mi-
nerali diluati ~i in solutii alcaline. Se poate obtine aplicind schema ge-
nerala de sinteza a sulfamidelor, prin condensarea CAS-ului cu 3,4-di-
metil-fi-aminoizoxazclul si hidroliza intermediarului format, pentru in-
departarea grupei acetil. Componenta izoxazolica se obtine prin conden-
sarea metilcloretilcetonei cu cianura de potasiu si tratarea cu hidroxila-
miria a a-acetil-propionitrilului format, in prezenta acetatului de sodiu,
conform schemei :

CH3 CH::> + KCN ____

+ HO~NH'"'!: __ 9H3
I I
HC-C hC-C
I II - KCl - H20 I 11
Cl 0 ~eC N
1
HO

Metoda nu este Iolosita la scara industriala, deoarece randamentele

nu sint satisfacatoare si cianura de potasiu este foarte toxica. Din aceste
motive au mai fost propuse multe alte metode de sinteza, dintre care
aceea care pornesto de la esterul metilic al acidului a-metilacetilacetic (I)
se pare ca este cea mai convenabila. Prin condensarea acestui produs cu
N4 -acetilsulfanilamida (II) in prezenta carbonatului de potasiu se obtine
intermediaruj III, care in prezenta hidroxilaminei formeaza oxima cores-
punzatoare IV. La tratare cu acid clorosulfonic in acid acetic glacial, oxi-
ma se ciclizcaza rezultind acetilderivatul V, de la care prin hidroliza se
ajunge la sulfafurazol:

CH3 CH3 NH-CO-CH3

I I I
CH-C #"'-., CH3 CH3
I 11 I II I I
H3CO-C 0 ~/ CH-C
u I I U
0 S02NH-C 0
II
0
(II) (I) (III)

44
 NH-COCH3 NH-COCF.L3
I I
+HO-NH2-+ »<: CH3 CH3 A CH3 CH3
i II I I I II l
I !
-+
'V CH-C "'('--- "\/ C--C
i I II ! ii
S02NH-C N S02NH-C:
I I I
0 OH OH OH
(IV)
NH-COCH3 NH2
I I
,,,;"""
I I CH3 CH3
,,,;"""
I !I CH3 CH3
~/ I I ""-./ I l
I ----- I -11-11
. 11
' 11 N
S02NH-~o/ so2NH-~0/

(V) Sulfafurazol

Determinarea cantitativa a acestei sulfamide se face acidobazic, in

rnediu neapos (dimetilformamida), cu metoxid de sodiu, in prezenta al-
bastrului de timol ca indicator.
Sulfafurazolul constitute medicamentul de electie al infectiilor uri-
nare, in special al celor cu E. coli; este de asemenea foarte activ in me-
ningita rneningococica, pneumonii, furunculoze, otite, amigdalite etc. Se
adrninistreaza oral 4-6 g pe zi, dar in infectiile grave se pot administra
pina la 10-12 g pe zi. Se elimina repede din organism, in primele 8 ore
300/o din doza ingerata sl 900/0 in 48 de ore. Prezinta multe avantaje fata
de alte sulfamide: se absoarbe repede ~i difuzeaza user in tesuturile si
umorile organismului, inclusiv in lichidul cefalorahidian. Datorita solu-
bilitatii sale mari in urina, la un pH care poate varia intre 5,5 si 8, nu
exista pericol de cristalurle 9i fenomenele secundare obisnui te la cele-
lalte sulfamide (modificari in formula leucocitara, hematurie etc.) apar
mult mai rar. Nu produce Ieziuni renale, chiar daca este administrat timp
rnai indelungat, in doze mari. In timpul tratamentului nu este necesar
sa se administreze substante alcaline si nici lichide in exces.
Este contraindicat in insuficienta renala si hepatica, 1eucopenie, gra-
nulocitopenie (agranulocitoza).
Sarea pe care sulf'afurazolul o da cu dietanolamina este foarte so-
lubila in apa, Iormind solutii neutre (pH = 6,5-7,5), nedureroase la in-
jectare ,care pot fi folosite !?i in oftalmologie; 1 g sulfafurazol corespunde
la 1,4 g sare de dietanolamina,
NH2
l
,/}"""
I II CH3 CH3
VI I
\ e-\\
S02N-""'0/
II

N1- Acetilsulf afurazol

45
 Produsul acetilat la grupa sulfamoil este de asemenea foarte activ,
dar mal putin solubil: nu este amar ~i de aceea este preferat in pedia-
trie.

I.2.1.2. Sulfamide tuizolice

Sulfatiazolul (D.C.I.), Cibazol, Eleudron, 2-sulfanilamidotiazol. Com-

pus microcristalin, incolor sau .slab galbui, fara miros, sensibil la lumi-
na, p.t. - 200-204° (desc.), foarte greu solubll in apa (forrnind solutli
eu reactis slab acida), solubil 0,50;0 in alcool, solubil 20/o in acetona; se
dizolva in acizi minerali diluati ~i in solutii alcaline. pKa ==- 7 ,12. Se ob-
tine prin condensarea €AS-ului cu 2-aminotiazolul, in solutie apoasa in
prezenta alcaliilor si hidroliza ulterloara, in prezenta hidroxidului de so-
diu, a intermediarului format:

11
NH-COCH3
I l 1

A HN--11 (NaOH)
2 I II + HN I
="s/ I
-2HC1
-
~/ r
I
S02Cl

NH2 NH1
I I
+H20(H06) A A
I II +I II
-2CH3COOH V N- ~/
I II I I
S03H
S02NH -"s/
Sulfatiazol Acid sulfanilic

Metoda nu este convenabila, deoarece la ultima faza [umatate din

cantitatea de CAS se pierde sub Iorma de acid sulfanilic, Pentru evitarea
acestui inconvenient, in industrie, intermediarul format este tratat cu
amoniac, obtinindu-se un amestec de doi produsl: N4-acetilsulfatiazol E?i
Ns-acetilsulfanilamida. La hidroliza, in prezerrta hidroxidului de sodiu, se
.
obtine un amestcc de sulfatiazol si, sulfanilamida, compusi care not fi
separati usor pe baza punctului izoelectric diferit.

46
 2-Aminotiazolul se poate obtine la rtndul sau prin condensarea tic-
ureei cu monocloraeetaldehida (in forma sa tautomera) sau cu dleloretil-
m etileterul:
HO-CH
+ II
Cl-CH

NH -HCl~ N-
II II II
H,N-C
-, H8N/'-.s/
CH10-CH-Cl
SH I
'\... + Cl-CH8

-CH30H,-2HC1
Monodoracetaldehida necesara in aceasta sinteza se obtine prin adi-
tia clorului la acetatul de vinil, urmata de hidroliza intermediarului for-
mat:
CH1COOCH + er, HO-~H-Cl]
II 1 - [ Cl-CH1
CH
HO-CH O=CH
---+ II ~~ I
-HCl Cl-CH Cl-CH2

Dtcloretllmetlleterul se obtine convenabil prln clorurarea unui ames-

tee de acetaldehida ~i metanol:
OH
/
HC=O HC-OH CH
I II +Cl~
CH3 CH1 l"-c1
CH2Cl

- fH=O + CHaOH-+ CH 0-~H-OH 3 +He.!_ CH30-~H-Cl

CH8Cl CH2Cl -HiP CH2Cl

Sulfatiazolul se mai poate sintetiza prin condensarea Ns-acetllsul-

fatioureei cu cloracetaldehida, dupa urmatoarea schema:

1) +HO-CH NHs
II I
---
Cl-CH ff'-.
I II
2) + H 0(HO 9
9)
~/ ~
I ,.
S02NH-~)
s
Pentru identificarea sulfatiazolului se folosesc de obicei reactiile de
diazotare si de cuplare cu ;B-naftolul, cind se Iormeaza o coloratie sau
un precipitat rosu,
Prin incalzire in absenta apei (direct in flacara, cu precautie) pro-
dusul se descompune rezultind amoniac, hidrogen sulfurat si anillna.

47
 In mediu alcalin ~1 in prezenta sulfatului de cupru, forrneaza un
precipitat violet cenusiu.
Determinarea cantitativa se poate face acido-bazlc in mediu hidro-
acetonic (cu o solutie de hidroxid de sodiu, in prezenta timolftaleinei ca
indicator) sau in solventi neaposi, folosindu-se ca mediu de reactie un
amestec de alcool metilic si benzen, iar ca indicator albastrul de timol;
se poate aplica si metoda n itr itometrica.
Sulfatiazolul estc una dintre sulfamidele cele mai active in infectiile
cu stafilococi, streptococi, pneumococi, gonococi, meningococi, baeili ·di-
zenterici: este indicat in meningite acute, pneumonii, gonoree, otite,
amigdalite, dizenterii bacilare, erizipel etc. Trebuie folosit cu atentie de-
oarece deterrnina, destul de frecvent si relativ rapid, rezistenta gonoco-
cilor, mai greu a pneumccocilor sl a bacililor dizenterici. Meningococll
sint aproape rntotdeauna sensibili. Se mai foloseste asociat cu antibiotice
(tetraciclirie, peniciline, streptomicina) in tratamentul pneumoniilor, me-
ningitelor, dizentertei, brucelozei etc.
Se adminlstreaza 4-8 g pe zi, in doze de 0,50 g la interval de 3-4
ore. Dozele se administreaza la intervale a tit de scurte, deoarece este o
sulf'amida cu eliminare rapida (700/o dupa 24 ore de la administrare). Se
elimina din organism in mare parte sub Iorrna acetilata, greu solubila,
de aceea pentru a evita cristaluria, se administrcaza concomitent hidro-
gencarbonat de sodiu si ceaiurl diuretice.
Sulf'atiazolul intra in components preparatului ,,Ovestrol" (indicat
in vaginite, vulvite, colpite, leucoree nespecifica etc.) unde are rolul de
a impiedica dezvo1tarea diferitilor germeni patogeni frecvent Intilnitl in
inflamatiile cervicovaginale, fiira a favoriza aparitia micozelor vulvova-
ginale, care apar deseori dupa un tratament cu antibiotice.
Sarea de sodiu a sulfatiazolului, usor solubila, este Intrebuintata sub
forrna de solutie, care se administreaza parenteral (intravenos sau intra-
muscular). Deoarece are pH-ul in jur de 10, provoaca necroze in contact
cu mucoasele sl nu poate fi administrata intrarahidian; de asemenea nu
poate fi intrebuintata in oftalmologie.
Sulfatiazolul este contraindicat in Insuficienta hepatica, in oliguril,
leucopenie, agranulocitoza etc.
Unii derivati NLacilati ai sulfatiazolului, foarte greu solubili si greu
absorbablll in organism sint folositi cu precadere in infectiile intestinale.

I.2.1.3. SuLfarnide pfrimidinice

Sulfadiazina (D.C.I.), Suliapirimidinii, 2-sulfanilamidopirirniclina.

Substanta alba sau slab galbuie, sensibila la lumina, p.t. = 252-256°
(desc.), insolubila in apa, alcool, eter, cloroform, solubila 1/300 in ace-
tona si 1/450 in apa la fierbere. Se dizolva user in acizi diluati si in so-
lutii alcaline: pKa = 6,48.
Se obtine prin una dintre metodele generale de sinteza a sulfamide-
Ior, de exemplu prin condensarea GAS-ului cu 2-aminopirimidina, urrna-

48
ta de dezacetilarea interrnediarului format, in mediu alcalin. Partea mai
deosebita este obtinerea componentei heterociclice, care se poate sinte-
tiza prin mai multe metode:
- prin condensarea guanidinei cu ester malonic; se ajunge la un
derivat dihidroxiaminopirimidinic, care la tratare cu oxiclorura de foster-
conduce la 2-amino-4,6-diclorpirimidina si apoi prin reducere ca tali tica la
2-aminopirimidina:

OH

--------
NH
\I
Hz N-C'\ +
NHz
H

+ POCl

m r d in Sulfa

prin condensarea guanidinei cu formilacetatul de etil rezulta

2-amino-4-hidroxipirimidina (Izocitozina), care prin reactii similare celor
aratate mai sus conduce la 2-aminopirimidina:

NH HO--CH
H N-C
2
II

-,
+
~'
CH N/1 N~
I
HzN~N,)~o H 2. N_JlN~ OH
NH2 C=O
/ H 1z.ocitozina
Ci_H5 0

+ Hz
(cataL)'"
N)
I
HzWJlN,,.;;:

Formilacetatul de etil se obtine prin condensarea esterului acidului

formic cu esterul acidului acetic in prezenta etoxidului de sodiu (con-
densare de esteri) :_

+
CH3
I
+ NaOC H
2 5--+ H~=O HO-CH
H-COOC2H5 II
COOC2H5 CH2 CH
I I
COOC2H5 COOC2H5

Izocitozina se mai poate obtine ~i prin condensarea guanidinei cu

acidul formilacetic, eompus instahil, rezultat direct in mediul de reactie,

4 - Chimie Iarmaceutica
prin actiunea acidulul sulfuric fumans asupra aeidului malic, la -10°
(reactie generala a o-hidroxlacizllor cu eliminare de acid formic):
O=GH
COOH I.
I CH2
CHOH I
I C=O
CHz I
I - HCOOH HO
COOH
1l

H2.N-C
NH
H
HO-CH
II
CH
t=O -
NJ
I
' " I
H NJlN
z H
0
HO
lzocitozina

Prin tratarea guanidinei cu aldehida propargillca (sau mai bine cu

acetatul corespunzator) in prezenta acidului sulfurie se obtlne 2-amino-
pirirriidina:
NH HC
II flt
HzN-C + cI
' NH~ O•CH

Prin condensarea directa a sulfaguanidinei cu aldehida propargillca

se obtine sulfadiazina:

HC
Ill
c
O•CH
I
Q~02NHlL)
Sul fad .az Ina
Aldehida propargilica rezulta prin oxidarea alcoolului propargilic
(obtinut din acetilena ~i Iormaldehida prin metoda Reppe), cu dioxid de
mangan sl acid sulfuric:
HC::: CH+ H2C=0 ~ HC:::C-CH20H ~ HC:=C-CH=O

Prin incalzlrea sulfadiazinei deasupra punctului sau de topire apare

o coloratie rosie !?i sublima 2-aminopirimidina, care poate fi recunoscuta
prin p.t ...... 126-127°.
In prezenta sulfatului de cupru, in mediu alcalin, sulfadiazina for-
meaza un precipitat verde-galben, care treee in cenusiu-vlolet; aceste
reactii stnt fnlosite pentru identificare.
Determinarea cantitatlva se face nitritometric.

50
 Sulfadiazina este sulfamida preferata in infectiile meningococlce,
dar este activa sl in Infectiile stafilococice, streptococice, pneumococice
etc. Este considerata o sulfamida de soc, Se administreaza in doze de 4-
5 g pe zi. Concentratla sanguina actlva se realizeaza repede ~i se men-
tine destul de mult timp. Produsul se regaseste in organism dupa 24 de
ore de la Ingerare, fiind necesare clnci zile pentru a fi eliminat in tota-
litate. Trece in lichldul cefalorahidian in proportie de 50-800/o din can-
titatea existents in singe, iar in lichidul pleural concentratia sa este egala
cu cea din singe.
Deoareee se elimina din organism in mare parte sub forma aceti-
Iata, pentru a prelnttmplna cristaluria, se administreaza asoelat cu hi-
drogencarbonat de sodiu si cu ceaiuri diuretice.
Sarea de sodiu a sulfadiazinei Iormeaza solutii puternic alcaline,
care pot fi sterilizate fara descompunere prin fierbere la 100°. Din cauza
alcalinltatii lor (pH-ul solutiei 100/o este de 10,2) solutiile nu pot fi ad-
ministrate decit intravenos; de asemenea nu pot fi folosite in oftalmo-
logie sl in ORL.
Sulfamerazina (D.C.I.), Metilsulfadiazina, 2-sulfanilamido-4-metilpi-
rimiditui. Substanta microcristalina, alba sau putin galbuie senslbila la
lumina, cu gust amar, p.t. = 234-236°, foarte putin solubila in apa, greu
solubila in alcool ~i in acetona: pKa-== 7,06.
Pentru sinteza acestet sulfamide se condenseaza mai intii guani-
dina cu esterul acetllacetic, formindu-se 4-metilizocitozina, dupa care
urmeaza reactii cunoscute:

CH3
I
NH HO-C
II ~CH
H N-C + I
2 ' C=O
NHz I
OH

yH3 CH3
N~I + H N~
)l '
H2N 'N~'OH ( cat~l.) HzN~N)
2-Amino-4-met1l-
4-Meti !izocitoLina
p r r im id i na
['frl,

1) + c~s
2) +H2o (Hoe)
-
v
~
t-J~
CH3
.:)t.(Hamerazina
S 02 NHJlN)
1

La Incalzire peste punctul sau de topire, sulfamerazina se descom-

pune punlnd in libertate 2-amino-4-metilpirimidina, care sublimeaza,
p.t. = 159°; reactia serveste pentru identificare. Determinarea cantitati-
va se face nitritometric.
51
 Are aceleasi intrebulntari ca si sulf adiazina, prezentind in plus une-
le avantaje (absorbtie mai rapida, sulfamidemie mai ridicata, eliminare
mai lenta), dar si inconvenlentul cresterii efectelor toxice. Este foarte
activa in pneumonii si in meningitele meningococice. Se administreaza
oral, 3-4 g pe' zf (doza de atac), apoi cite un gram la fiecare opt ore.
Sarea de sodiu -a sulfamerazinei este o pulbere higroscopica, alba sau
alb-galbuie, cu gust amar. La aer si umiditate absoarbe dioxidul de car-
bon din atmosf'era ~i pune in libertate sulfamerazina. Solutiile apoase
50;0 folosite de obicei au un pH cuprins intre 8,5 si 10,5.
Sulfadimidna (D.C.I.), Suljametazina, Sulfadimerazinli, 2-sulfanil-
amido-4,6-dimetilpirimidina. Pulbere microcristalina, alba sau slab gal-
buie, p.t. = 199°, greu solubila in apa ~i in alcool, solubila in acizi di-
luati si in solutii alcaline; pKa == 7,37. Componenta heteroclcliea nece-
sara in sinteza sulfadimidinei (2-amino-4,6-dimetilpirimidina) se obtine
prin condensarea guanidinei cu acetilacetona (mai jos Iormulata enolic):
in continuare sinteza urrneaza schema gerierala:

NH
II
H2N-C +
"-NH,,,
L

Sulfadimldina are actiune bacteriostatica asemanatoare sulfadiazi-

nei si sulfamerazinei. Administrata oral se absoarbe repede realizindu-se
in scurt timp o concentratic sanguina inalta. Este indicata in special in
infectiile pneumococice acute si in lnfectiile cailor urinare. Se adminis-
treaza 5 g in prima zi ~i apoi cite 1 g la 6-8 ore (doza de intretinere).
Cele trei sulfamide cu nuclee pirimidinice descrise (sulfadiazina,
sulfamerazina ~i sulfadimidina) sint sinergice. Administrate asociat dau
concentratii plasmatice care nu pot fi atinse cu doze echivalente din fie-
care dintre ele, micsorindu-se astfel riscurile de cristalurie.

I.2.2. sulfamide cu actiune de durata

medie (semiretard)

I.2.2.1. Sulfamide pirazolice

Sulfafenazolul (D.C.I.), Orisul, 1-fenil-5-sulfanilamidopirazol. Cam-

pus cristalin, alb sau alb galbui, sensibil la Iumina, p.t. == 179-183° (eta-
nol), foarte greu solubil in apa (0,150/o), mai solubil in aloool, solubil in

52
hidroxizi alcalini ~i in acizi minerali diluati. Se obtine pornind de la acri-
lonitrll, care prin aditie de fenilhidrazina, in mediu alcoolic, conduce la
N-fenil-N' -p-cianoetilhidrazina: prln ciclizarea acestui compus in pre-
zenta acidului clorhidric, in mediu alcoollc, se obtine l-fenil-5-aminopi-
razolina. Condensarea derivatului pirazolinic cu SAS-ul, urmata de de-
hidrogenarea nucleului heterociclic (in prezenta apei oxigenate sau a clo-
ruril ferice) ~i hidroliza alcalina, conduce la sulfafenazol, cu un randa-
ment de 750;0 fata de acrilonitrilul luat in lucru:
CH2-CH11 CH2-CH11
I I I I
N=:C NH + HCl HN=C NH
/ (C11Hr;OH) -, /
HN N
I I
C&H6 C6H6
N-Fenil-N'-(3-cianoetilhidrazina

----
----+ -1 -kH 1)
2)
+
+ H0
CAS
2 2
H2NAN/ 3) + H 0{H09)
2

I
C6H6
1-Fenil-5-amino-
pirazolina

Sulfafenazolul are un spectru de activitate Iarg (Neisseria meningi-

ticlis, Diplococcus pneumoniae, Streptococcus B-haemoliticus A, Staphy-
lococdus aureus, Shigella, Actinomyces, virusul trahomului etc.) ~i face
trecerea rntre sulfamidele clasice cu eliminare rapida si cele cu elimi-
nare intlrziata sl actiune prelungita. Este folosit in tratamentul ~i profi-
laxia inf'ectiilor genitourinare, in meningite, afectiun! respiratorii, angine,
otite, enterocolite, dizenterie bacilara etc. In infectiile usoare se admi-
nistreaza cite 1 g la 12 ore in primele 2-3 zile (doza de atac), apoi cite
0,50 g la 12 ore in urmatoarele 4-6 zile (doza de intretinere): in infectiile
mai grave dozele se dubleaza.
Fenomenele secundare sint in general mai atenuate si apar mai rar
decit dupa alte sulfamide, dar daca se constata tulburari ale sistemului
hematopoetic, administrarea trebuie intrerupta imediat.
Sulfafenazolul potenteaza activitatea hipoglicemianta a tolbutamidei
~i in cazul terapiei asociate dozele trebuie scazute corespunzator. In afara
de incompatlbilltatile obisnuite ale sulfamidelor, sulfafenazolul nu se
asociaza cu metenamina sau cu alte medicamente din aceeasi grupa, care
la hidroliza pun in Iibertate formaldehida.

I.2.2.2. Sulfamide izoxazolice

Sulfametoxazolul (D.C.I. ), Gontanol, 3-sul fanilamido-5-metilizoxazol.
G?ompus alb sau alb-galbui, sensibll la lumina, p.t. = 167°, greu solubil
in apa, solubil in acetona, in acizi minerali diluati si in solutii alcaline.

53
Este o sulfamida cu actiune de durata medie (semiretard), mult poten-
tata prin asociere (5/1) cu 2,4-diamino-5-(3' ,4' ,5' -trimetoxibenzil)-pirimi-
dina, Trimetoprim (D.C.I.), un antibacterian foarte activ, cu un spectru
asemanator sulfamidelor, dar cu struetura chimlca aproplata de a unor
medicamente antimalarice:

S ulf amet.oxazcl Tri metoprim

Aceasta asociere, Iolosita sub diferite denumiri:

Cotrimoxazol (D.C.I.), Bactrim, Biseptol, Sumetrolin, Septrin, actio-
neaza bactericid in infectii urinare, Infectii ale caller respiratorii, Infectii
biliare etc.; o activitate deosebita are in febra tifoida, comparabila cu a
eloramfenicolulul (antibiotic), fata de care insa are avantajul unei toxi-
eitati mult mai mici. Se administreaza oral, cite doua comprimate (fie-
eare comprimat contine 400 mg sulfamida l?i 80 mg trimetoprim), de doua
ori pe zi, dar in infectiile severe dozele pot fi marite.

I.2.3. Sulfamide cu actiune de lunga durata

(retard)

I.2.3.1. Sulfamide p'lridazinice

Sulfametoxipiridazina (D.C.I.), Lederkyn, Kinex, 3-sulfanilamido-6-

metoxipiridazina. Pulbere cristalina, alba sau galbuie, sensibila la lumina,
€U gust amar, p.t. = 182-183° (apa); putin solubila in apa (0,140/o), mai
solubila in alcool metilic (20/o), acetona (20/o), usor solubila in solutii
alcaline si in acizi minerali diluatl; pKa = 6,70.
Se obtine pornind de la hidrazida acidului maleic, care la rmdul
sau rezulta la tratarea anhidridei maleice cu hidrat de hidrazina. Cloru-
rarea hidrazidel acidulul maleic {care poate reactiona in forma sa tauto-
mera) cu oxiclorura de fosfor conduce la 3,6-diclorpiridazina, de Ia care,
prin condensare cu sudfanilamida, la 15Q0 in prezenta carbonatului de-
potasiu, se obtine 3-sulfanilamido-6-clorpiridazina. Tratarea acestui inter-

54
mediar cu metoxid de sodiu in alcool metlllc 'Conduce la sulfametoxipirl-
dazina:
0
n 0 OH Cl
c II I I
r-.
HC~

HC
II
/
0 + H,N-~- II
'V
z: --!Ifv
+---
/~
N POCI,
/~
-II
vI
N
I
N

"-c II II
II 0 OH Cl
0
NH1 NH.
I I
+ H N -C H,S0 NH
1 41 1 1 - {~ + NaOCHs.... /~
II I
v v
~01NH-#--~-Cl ~o.NH-<--~-OCHa
'\,.N=N/ '-N=N/
Sulfaclorpiridazina Sulfametoxipiridazinli.

Pentru identificarea sulfametoxipiridazinei este folosita reactia de

formare a sarii cuprice (la alcalinizare cu hidroxid de sodiu ~i tratare
cu sulfat de cupru apare un precipitat verde oliv) ~i a derivatului bro-
murat (la tratare cu apa de brom, dupa usoara tncalzire apare un preci-
pitat alb-galbui).
Determinarea cantltativa se face acido-bazic sau nitri tometric.
Sulfametoxiplridazina are puternica actiune antibacteriana in special
asupra streptoeocllor, pneumococilor, stafilococilor ~i bacilului Frledlan-
der. Administrata oral este absorbita in totalitate prln tractul gastrointes-
tinal conducind rapid la o sulfamidemie ridicata si prelungita. Proportla
in derivat acetilat nu reprezinta decit 60;0 din sulfamida administrata.
Eliminarea se face lent; atit produsul ca atare, cit si derivatul acetilat
fiind solubili in urina, pericolul de cristalurie este practic nul sl activita-
tea in infectiile urinare este rernarcabila.
Are actiune puternica in infectllle caller respiratorii (pneumonii),
infectii rinofaringiene, sinuzite, otite, furunculoze, dizenterie bacilara ~i
infectii urinare. Spre deosebire de alte sulfamide este activa in lepra ~i
in trahom.
Se administreaza de obicei 1 g in prima zi (doza de atac) ~i apoi
cite 0,50 g in zilele urmatoare (doza de .Intretinere). In cazuri grave do-
zele pot fi dublate. Este foarte bine suportata mai cu seama daca se
ingereaza concomitent cu cantitati mari de lichide pentru a marl diu-
reza; este bine suportata de copii.
Actiuriea prelungita ia sulfametoxipiridazinei este deterrninata de
prezenta grupei metoxil pe nucleul heterociclic, datorita careia se sta-

55
bilesc legaturl cu proteinele din singe care se desfac lent, puntnd treptat
in Iibertate sulfamida sub o Iorma activa.

Derivatul N'-acetilat, p.t. === 186-187°, are aceeasi activitate anti-

bacteriana si avantajul ca este lipsit de gust amar.

I.2.3.2. Sulfamide metoxipirimidinice

Sulfametoxidiazina(D.€.I.), Suljametinii, Dulana, Bayrena, 2-sulfa-
nilamido-Ii-metoxipirimidinii. Pulbere microcrlstalina, alba sau alb-gal-
buie, senslbila la Iumina, cu gust amar, p.t. = 209-210°, putin solubila
in alcool, greu solubila in acetona, U!:}Or solubila in solutii alcaline. Pentru
sinteza se condenseaza sulfaguanidina cu c-metoxl-n-dtmettl-aminoacro-
leina:

- H20
---------
ii -HN(CH3)2
CH
NJi- [

N I2
Su

Cea de a doua componenta, a-metoxi-1}1-dimetilaminoacroleina, se

obtine printr-o reactie de tip A. Vilsmeier, prin condensarea dimetilfor-
mamidei cu acetatul metoxiacetaldehidei, in prezenta fosgenului sau a
oxiclorurii de fosfor:
OR
HC /
0
II
I
"'OR IIC=O
I
HC-N(CH3)z + C-OCH3 + H20 C-OCH3
'ii
=2ROH_,
br--N(CH3)2

Sulfametoxidiazina se poate obtine ~~ prin metoda generals de sinteza

a sulfamidelor, prin condensarea CAS-ului cu 2-amino-5-metoxipirimi-
dina, urmata de hidroliza alcalina a grupei acetil, Pentru sinteza compo-
nentei heterociclice se condenseaza guanidina cu esterul metoxiformila-
cetic, obtinindu-se 2-amino-5-metoxi-6-hidroxipirimidina; prin tratare

56
cu oxiclorura de fosfor se substituie functia hidroxil cu clor si apol, prin
reducere catalitica se ajunge la 2-amino-5-metoxipirimidina:
H
NH HO-CH /c~
II II N C-OCH3
H2N-C + C-OCH3 -HaO I! I
-, I -ROH H2N-C C=O
NH1 COOR "'-:N /
H

2- ~mino- 5- rr:<?tox1-
r1r 1mrd1na

Esterul metoxiformilacetic se obtine la rindul sau prin urmatoarele

reactii:

CH=O HC-OH
+ H-COOR
(Na OR) - I
CH30-CH
I
COOR
II
CH30-C
I
COOR

0 metoda mai avantajoasa de sinteza a sulfarnetoxidlazlnei porneste

de la tiouree, care in prima faza se condenseaza cu esterul u-metoxi-u-
forrnilacetic, in prezenta sodiului metalic; rezulta 2-mercapto-5-metoxi-
6-hidroxipirimidina, care in continuare este supusa unor reactii usor de
urmarit in schema de mai jos:

POCI)

57
 (+Cao ; D Ms 0 )
pf =189°

Sulfametoxidiazina este o sulfamida cu resorbtie rapida, difuziune

ridicata, spectru larg de activitate ~i aetiune prelunglta, determinata de
prezenta pe nucleul heterociclic a grupei metoxil. Datorlta acestei grupe,
ea se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 77-800;0, formind
combinatii din care se elibereaza lent, asigurtnd o concentratie sanguine
de 8-12 mgOfo, care se mentine peste zece ore. Este indicata in toate in-
fectiile cu germeni sulfamidosensibili ale aparatului respirator, tractului
gastrointestinal, cailor biliare, tractului genitourinar si ale pielii. Se
administreaza l g pe zi in doza de soc (in infectii grave chiar 1,5 g pe
zi) si apoi se pot realiza concentratii adecvate in singe cu doze zilnice de
0,50 g. Dozele fiind mici si sulfametoxidiazina avind coeficient de aceti-
lare redus, tulburarile renale produse de cristalurie sint aproape inexis-
tente. De asemenea nu influenteaza formula sanguina sau glicemia. Desi
toleranta sulfamidei este foarte buna, totusi este contraindicata in insu-
ficientele renale si hepatice grave si nu se administreaza femeilor gravide
in ultima saptamina de sarcina. Este una dintre cele mai active sulfa-
mide cu actiune prelungita.
Sulfadimetoxina (D.C.I.), Madribon, 6-sulfanilamido-2,4-dimetoxipi-
rimidinii. Pulbere microcrlstalina, alba sau alb-galbuie, sensibila la lu-
mina, p.t. = 201-204°, greu solubila in alcool ~i in acetona, insolubila
In apa. Se obtine prin eondensarea clorurii acidului p-carbetoxiaminoben-
zensulfonic cu 2,4-dimetoxi-6-aminopirimidina, urmata de hidroliza al-
calina a intermediarului format. Pentru sinteza componentei heterocicll-
ce, se condenseaza ureea cu cianacetatul de etil, cbtlnindu-se 6-aminou-
racilul, de la care prin reactii cunoscute se ajunge la 2,4-dimetoxi-6-
aminoplrimidina:

ClI
+POCI~. N~N
-- .
~ H2N JL-~
/!
Cl

58
 Sulfadimetoxina are un speetru larg de activitate ~I aetlune prelun-
gita, determinata de prezenta celor doua grupe metoxil grefate pe eom-
ponenta heterociclica. Este indicata in tratamentul tuturor Infectiilor cai-
lor biliare si urinare cu germeni sulfamido-sensibili ca sl pentru profi-
laxia afectiunilor caller respiratorii, cum stnt bronsitele cronice ete. Se
administreaza 1-1,5 ,g pe zi ca doze de atac, apoi cite 0,50 g pe zi ea
doza de intretinere. Concentratia activa in singe se atinge rapid, este
maxima dupa 3-8 ore ~i persista intre 72-96 ore.
Sulfadimetoxina se elimina din organism, in proportie de 800/o sub
forma de cornbinatie ·CU acidul glucuronic, cu structura si activitate tnca
neprecizata, dar cu o foarte mare solubilitate. Dozele terapeutice fiind
mici si administrfndu-se concomitent hidrogencarbonat de sodiu ~i cea-
iuri diuretice, pericolul de cristalurie este minim. Sarea de sodiu a sulfa-
dimetoxinei este foarte solubila.

I.2.4. Sulfamide cu actiune de foarte lunga durata

I.2.4.1. Sulfamide pirimidinice

Sulfadoxina (D.C.I.), Fanasil, 6-sulfanilamido-4,5-dimetoxipirimidinii.

Izomera cu sulfadimetoxina, sulfadoxina a fost propusa initial in trata-
merrtul meningitei cerebrospinale. Este indicata in trahom si in profilaxia
holerei. Se administreaza oral 1-2 g o data pe saptarnina.

Sulf alen
ifadox:rna

I.2.4.2. Sulfamide pirazinice

Sulfalenul (D.C.I.), Keljizinii, Suljametoxipirazinii, 2-sulf anilamido-
3-metoxipirazina (p.t. - 176°). Sulfamida cu mare difuzibiUtate in or-
ganism, foarte activa in infectlile cu pneumococi, streptococi, stafiloooci,

59
salmonele, shigele. Are eliminare lenta si toxicitate redusa. Spre deose-
bire de celelalte sulfamide depozit, poate fi administrata in doza unica
de 2,5 g o data pe saptamina. Este prima sulf'amida la care s-a observat
importanta prezentei grupei metoxil pe nucleul heterociclic, care deter-
mina, in mare parte, actiunea de foarte lunga durata.

I.2.5. Sulfamide intestinale

Ftalilsulfatiazolul (D.C.L), Ftalazoi, 2-(N4-ftaloilsulfanilamido)-tiazol.
Campus cristalin, cu gust amar, sensibil la lumina, p.t. ===272---:-277°, in-
solubil in apa, insolubil in eter, foarte greu solubil in alcool. Se obtine
prin incalzirea sulfatiazolului cu anhidrida ftalica, in mediu alcoolic:

COOH I

0
,~H-CO-<:>
II A
+~ I H
i o II
~O,NH-~J
~/ N---c-
~/"../'
H
0
Ftalilsulfatiazol

Alta rnetoda de preparare are ca prima faza condensarea anilinel cu

anhidrida ftalica, dupa care urmeaza reactiile mentionate in schema:

0
I!
/V"'-
1 II o
~/"../'
Ii
0

0 0
I! /'~ ll A
N/-11
"'-c _I I N- N/C-l I'
A
I
~V
'
+H N
2
I
-"'-s/
I I "'-c ~v
- I
I II o A o
-HCl I II
~/ ~/ N-
I
S02Cl I .i. II:
So NH-II
2 "'-s/

Datorita molecule! mari si insolubilitatii sale, ftalilsulfatiazolul se

absoarbe in cantitate redusa la nivelul tubului digestiv; prin hidroliza
elibereaza in intestinul gros sulfatiazolul, care ramtne in continutul in-

60
testinal, unde se realizeaza concentratii mari ·CU actiune locala puternica
asupra germenilor sulfamido-sensibili. Numai aproximativ 50/o din doza
ingerata se elimina prin rinichi, restul eliminindu-se pe cale rectala.
Ftalilsulfatiazolul este una dintre cele mai active sulfamide in in-
Iectitle tubului digestiv. Este indicat in toxiinfectii alimentare, dizenterie
microblana, infectii cu colibacili, enterocolita acuta etc. Este de asemenea
folosit preventiv, pre- ~i postoperator, in interventiile chirurgicale pe
tubul digestiv, pentru tratamentul purtatorilor cronici de bacili dizente-
rid (pe baza antibiogramei) etc.
Se administreaza 3-4 g pe zi (cite 1 g la 3-4 ore), fiind bine su-
portat chiar de copii. La administrarea prelungita pot sa apara tulburari
in sintetizarea vitaminei K de catre bacteriile intestinale. In aceste cazuri
se asociaza cu vitamina K si cu vitaminele din complexul B.
Este contraindicat in insuficienta hepatica, insuficienta renala, ne-
Ir ita, leucopenie.
Salazosulfapiridina (D.C.I.), Salazopirina acid 5-[-4-(2-piridilsulfamoil)-
fenilazo]-2-hidroxibenzoic. Pulbere cristalina, bruna-portocalie, p.t. =
240-245° (desc.), foarte putin solubila in apa ~i in solventi organici obis-
nuiti, solubila in mediu alcalin formind solutii colorate intens in rosu.
Se obtine prin diazotarea sulfapiridinei ~i cuplare cu acidul salicilic. Sul-
fapiridina la rlndul ei se obtine prin metoda generala de sinteza a sul-
famidelor, @omponenta heterociclica, c-aminopiridina, se prepara prin
incalzirea piridinei in prezenta amidurii de sodiu in solutie toluenica, Ia
110° (reactia Clclbabin): se formeaza intermediar o combinatie sodata,
care se descompune la tratare cu apa:

-------~

~112
~) ~ Ho-N~o
YnSOzNH~w!J
(HCI)

Sulf aprri din a

Sal a zosul f ap1 nd: na

Salazosulfapiridina constituie un exemplu de sulfamida azoica Iolo-

sita in terapeutica. Ea are afinitate specifica pentru tesutul conjunctiv

61
~i este foarte actlva in colita ulcero-hemoraglca, colita neamibiana, en-
terocolita. Se administreaza oral, 4-6 g pe zi; in cazur! grave se pot ad-
ministra pina la 12 g pe zi, fractionate in mai multe doze. Deoarece in
organism o parte din salazosulfapiridina ingerata poate fi scindata re-
ductiv in sulfapiridina si acid 5-aminosalicilic, pentru a se evita fenome-
nele secundare se administreaza concomitent lichide mentintndu-se o
diuroza de eel putin 1000 ml/24 ore. ·
Este contraindicata in colitele cauzate de bacteriile de putrefactie si
colitele amibiene.

I.2.6. Alte sulfamide

In aceasta grupa mentionam omologul superior al sulfanilamidei. In-

troducerea unei grupe rnetilenice Intr e Iunctia aminica si nucleul ben-
zenic in molecula sulfanilamidei (trecerea de la o amina aromatics la
una alif'atica) deterrnina cresterea bazicitatii produsului, care Iormeaza
un clorhidrat stabil. Aceste modif'icari de ordin chimic aduc unele mo-
dificar! in spectrul de activitate. S-a constatat de asemenea ca activitatea
acestei substante nu mai este antagonizata de acidul p-aminobenzoic,
ceea ce dovedeste un mecanism de actiune deosebit de al celorlalte sul-
famide.
Mafenidul (D.C.I.), Marfanil, Homosuljanilamidii, p-(aminometil)-
berizensuljoruimulii. Compus cristalin, p.t. = 153° greu solubil in apa,
mai user in alcool. Se Ioloseste sub forma de clorhidrat (p.t. = 256°),
foarte solubil in apa, greu solubil in alcool, acetona, insolubil in eter. Se
obtine prln urrnatoarea schema de reactii:
CH2NH-CO-CH3
I
CH2Cl + H N-CO-CH
2 3 #"'-
I ..... I !!
CoH~ -HCl vI
Acetilbenzilamina S02Cl
CH2NH2
I
+ NH 3 A
----+ __. I II
-HCl ~/
J
S02NH2
Mafenid

Acetilbenzilamina, Intermediar in aceasta sinteza, se poate obtine cu

randamente bune ~i prin tratarea acetamidei cu formaldehida, urmata de
condensarea produsului rezultat cu benzenul, in prezenta acidului sul-
furic concentrat:

62
 Homosulfanilamida are o activitate diminuata fata de streptococi (in
raport cu sulfanilamida), dar mult marita fata de gonococi sl fata de
germenli anaerobi al gangrenei gazoase; a fost Intrebuintata mult in
timpul razboiului pentru dezinfectia ranilor. Se foloseste numai extern,
asoclata in proportie de 100/o cu alte sulfamide.
In tratamentul arsurilor de gradul II l?i III se foloseste acetatul ho-
rnosulfanilamidei, Sulfamylon-crema; eontlne 85 mg/g mafenid baza.

*
Dupa trecerea in revista a principalelor sulfamide folosite in tera-
peutica, trebuie sa mentionam ca pentru a obtine un efect maxim prin
sulfamidoterapie sint necesare o serie de precautii ~i anume:
- sa se identifice agentul care eauzeaza Infectia, pentru a fi siguri
ca este vorba de un germene sulfamidosensibil;
- sa se instituie tratamentul cit mai repede posibll dupa constata-
rea inf ectiei:
- sa se administreze in doze in asa fel calculate, lncit sa se poata
mentine o sulfarnidemie suficient de rldlcata pentru a fi eficienta;
- sa se administreze din abundenta lichide, care sa mentina o diu-
reza ridlcata;
- sa se evite pe eit poslbll o alta terapeutica concomitenta, care
poate ea insa~i produce manifestari de intoleranta;
- sa nu se opreasca medicatia prea devreme, inainte ca germenul sa
fie complet inhibat.
Aparitta antibioticelor in terapeutica a determinat pina nu de mult
timp pe unii clinicienl sa considere sulfamidele bacteriostatice ca medi-
caments depasite si devenite inutile. Incontestabil, actiunea bacteriosta-
tica a antibioticelor este mai puternica, dar. perfectiunea lor este iluzorie.
Efectele secundare care au aparut in urma intrebuintarii lor prelungite
sint legate, nu atit de sensibilitatea bolnavului, cit mai ales de unele
efecte biologice destul de suparatoare. S-au putut constata modificari
alarmante ale florei saprofite a aparatului respirator, a tubului digestiv
~i a caller urinare, care au determinat reconsiderarea sulfamidelor. De
.asemenea, aparitia in ultimii ani a unor sulfamide foarte active, cu
toxicitate redusa si cu actiune prelungita, a determinat Iolosirea lor pe
scara larga, in special pentru tratamentul infectiilor in care activitatea
lor o egaleaza ,pe aeeea a antibioticelor: meningococii, infectii pulmoriare,
urinare, intestinale etc. In uncle afectiuni veneriene, sulfamidele pre-
zinta o calitate in plus sl anume nu mascheaza un sifilis posibil, asa cum
se poate intimpla la un tratament cu penicilina. Trebuie rnentionata aici
~i actlunea apreciabila a sulfamidelor asupra bacililor Pfeiffer si Fried-
lander, precum si contra Listeria monocytogenes. Pentru a completa
indicatiile terapeutice deja mentionate, trebuie sa adaugam unele afec-
tiuni care se preteaza la un tratament cu sulfamlde, cum sint lepra ~i
trahomul, pentru care in special sulfametoxipiridazina este intrebuin-
tata cu succes. Din toate aceste motive, reactualizarea acestei clase de
medicamente in terapeutica este [ustificata.

63
 l. 3. Antibiotice
Descoperirea antibiotioelor a insemnat un real progres tn domeniul
chimioterapiei, determlnind modificari profunde ale vechilor conceptii
terapeutice. Folosite in tratamentul celor mai frecvente boli infectloase,
aeeste medicamente au contribuit la o scadere considerabila a mortali-
tatii infantile si la prelungirea vietii medii a oarnenilor cu eel putin zece
ani.
Au fost date multe definitii acestor medicamente, dar progresele din
ulblmii ani au aratat ca nici una dintre ele nu a fost corespunzatoare.
In termeni mal generali, antibioticele sint considerate astaz! un grup
de substante chimice organice provenite din metabolismul celulelor vii
sau obtinute prin semisinteza, unele reproduse prin sinteza, care in so-
Iutii foarte diluate au proprietatea de a opri dezvoltarea sl chiar de a
distruge unele microorganisme. Pr in aceasta definitie, care este numai
provizorie si departe de a fi unanirn admisa, se restringe folosirea ter-
menului de antibiotice la substantele capabile sa inhibe cresterea (actiune
bacteriostatica) sau sa distruga agentii patogeni (actiune bactericida), spe-
cificindu-se ca slnt substante elaborate de celulele vii sau obtinute prin
semisintcza. Deci nu sint incluse in acest grup majoritatea chimiotera-
picelor obtinute prin sinteza totala, ca de exemplu: sulfamidele, sulfo-
nele, hidrazidele etc., cu toate di substantele din aceste clase sint do-
tate cu actiuni, care nu se pot deosebi prea mult de cele ale antlbioticelor;
-se pune in acelasi timp in evidenta faptul, ca actiunea se produce la
d ilufii foarte mari {de cele mai multe ori de citeva gama pe mililitru).
Prepararea pe cale de sinteza la nivel industrial a cloramfenicolului,
a cicloserinei etc., antibiotice care se incadreaza Intru totul in deflnitia
de mai sus, precum si perspectivele de obtinere prin sinteza sau semi-
sinteza pe care le au altele, fac ca metodele biochimice sa fie din ce in ce
mai putin folosite si in parte eliminate. Este prea devreme inca pentru
a nu specifica in definitie ca aceste substante sint produse ale celulelor
vii, dar in viitorul nu prea indepartat acest lucru va fi posibil si terme-
nul mai cuprinzator de ,,chimioterapice" va fi mult mai adecvat.
Prin ,,antibioza", antonimul termenului ,,simbioza", intelegem im-
posibilitatea existentei sl dezvoltarii simultane si asociate a doua sau
rnai multor organisme in aceleasi conditii. Daca aceasta imposibilitate de
convietulre poate avea diferite cauze, printre acestea trebuie indeosebi
mentionat faptul ca unele microorganisme pot secreta substante toxice
pentru altele. Cu un termen general aceste substante au fost numite
,,antibiotice" si importanta lor in relatiile de antagonism dintre microor-
ganisme este considerabila.
Unele observatii asupra Ienomenelor de antibioza se datoresc lui
Pasteur, care a aratat ca anumite bacterii aerobe nepatogene inhlba cre~-
terea bacilului antraxului. De asemenea V. Babes, Ilustrul savant roman,
a confirmat faptul ca unele bacterii aerobe, in anumite conditii slnt ca-
pabile sa produca substante care ·sa inhibe elementul patogen. Acela insa,
care a pus in evidenta proprietatile antibiotice in sensul in care le in-
telegem astazi, a fost Al. Fleming.

64
 Se cunosc astazi foarte multe antibiotice, dar numai unele dintre
ele sint obtinute in cantitati importante ~i sint folosite in chirnioterapie.
Pentru clasifioarea lor au fost luate in consideratie diferite criterii, in
special de ordin Iizico-chimlc, chirnic si biologic.
Clasif'icarea Iizico-chlmica a fost propusa avindu-se in vedere tensio-
activitatea antibiotioelor, dar constatindu-se ulterior di nu exista o re-
Iatie strinsa intre capacitatea de a reduce tensiunea superficiala la limita
aor-apa f?i activitatea Ior, valoarea acestei clasif'Icari a devenit Ioarte
relativa.
Clasificarea chimica a fost propusa avindu-se in vedere compozitia
elementara. Intradevar, unele antibiotice au in constitutia lor numai car-
bon, hidrogen si oxigen, altele, cele mai numeroase, au si azot si deseori
sulf sau clor, dar o asemenea clasificare este mult prea larga. Unii autori
au incercat sa le Incadreze in sapte mari grupe si anume: antibiotice cu
structura aciclica, ciclica, aromatica, chinonica, heterociclica, de natura
peptidica ~i cu structura incomplet cunoscuta. Avind in vedere comple-
xitatea formulelor chimice ce se atribuie celor mai multe, o astfel de
clasificare nu este satisfacatoare, deoarece nu se pot gasi relatii care sa
justifice activitatea antimicrobiana,
Clasificarea biologica a fost propusa tinindu-se seama de natura mi-
croorganismalor care produc aceste substante, cit si de spectrul de acti-
vitate. Daca o clasificare bazata pe natura microorganismelor care produc
antibioticele are o importanta valoare teoretica, clasificarea bazata pe
eel de al doilea criteriu are o valoare practica considerabila. '['intnd seams
de spectrul de activitate ele pot fi irnparfite in trei grupe mari: antibic-
tice cu spectru relativ limitat, antibiotice ·CU spectru larg si antibiotice
cu actiune specifics. Aceasta clasificare este de asemenea interpretabila.
Au mai fost facute si alte clasificari, totusi, o sistematizare ratio-
nala, care sa fie acceptata in unanimitate nu a putut fi Iacuta plna acum.
Clasificarea adoptata de noi in prezentarea acestei importante clase de
medicarnente, tine seama in mare masura de inrudirca structurala chi-
mica.
Obtinerea antibioticelor la scara industriala este rezolvata astazi in
multe tAri sl nu mai constituie o .problerna. La noi in tara, fabrica de la
Iasi acopera pe deplin consumul intern pentru cele de larga utilizare, a
diror calitate este apreciata atit in tara, cit si peste hotare, unele fiind
si produse de export.

I.3.1. Peniciline
In 1929, i11 caurul unor cercetar-i bacteriologice, Al. Fleming avind
nevoie de culturl de Staphylococcus aureus, a insamintat aceasta bacterie.
af?a cum se procedeaza in mod obisnuit, pe medii de cultura de geloza-
agar, in cutii Petri. Dupa citeva zile necesare pentru dezvoltarea bacte-
riei, a constatat cu surprindere ca unele dintre culturi fusesera in mod
incidental contaminate cu alte microorganisme. Fleming a observat in
aceste placi contaminate dezvoltarea unor colonii de mucegai. Surprin-
zator i s-a parut faptul ca .in aceste culturi, coloniile de stafilococ, in
rest bine dezvoltate, prezentau pe o anumita zona, in jurul coloniilor de

5 - Chimie farmaceutlca 65
mucegai, o liza evidenta care aparea ca un halo. Faptul, Iesit din comun,
a determinat continuarea cercetarilor si primul pas a fost selectionarea ~i
transferarea sporilor ciupercii pe medii speciale pentru cresterea ei.
Conf'undata la inceput cu Penicillium rubrum, ciuperca a fast identlflcata
ulterior cu precizre ca fiind Penicillium notatum, familia Perisporiaceae,
ordinul Ascomycetes. €uvintul ,,penicillum" in limba latina inseamna
pensula !?i probabil sugereaza modul de dezvoltare al ascomicetei.
Cercetarile car,e au urmat, au aratat ca aceasta ciuperca este capa-
bila sa elaboreze o substanta, in acel moment unica prin actiunea sa,
care difuzind in mediul de eultura inhiba cresterea stafilococului auriu,
una dintre bacteriile obisnuite in infectiile organismului uman. Aceasta
substanta a fast numita ,,penicilina". Toate incercar-ile fa.cute in anii ur-
matori de a o izola sau de a obtine preparate mai concentrate nu au avut
succes, din cauza sensibllltatii ei chimice deosebite. Ahia dupa 11 ani de-
la primele Iucrari ale lui Fleming, timp in care s-a crezut ca izolarea
penicilinel nu va fi posiblla, in 1940-1941 E. Chain, H.W. Florey, E. P.
Abraham ~i alti cercetatori de la Oxford izbutesc sa stabileasca un pro-
cedeu potrivit de extractie cu solventi organici (cloroform ~i acetat de
amil) si experimenteaza in clinica primele produse izolate. Rezultatele
fiind exceptionale, penicilina a fost introdusa imediat in chimioterapie,
unde a ocupat timp de multi ani locul eel mai de frunte. Numeroasele
cercetari care au urmat in diferite tarl au adus cunostintele in stadiul de
azi si au dovedit o strinsa colabora;e pe tarfm stiintific international, in-
tr-o problema de exceptionala importanta. ·
Demn de retinut este faptul ca timp de mai multi ani penicilina
Iolosita in clinica a fost produsa de subculturile de P. notatum, obti-
nute de Fleming din culturile originale, dar ulterior s-a constatat ca ~!
alte specii de Penicillium (crysogenum, citro-roseum, rubrum) sau chiar
unele specii de Asperqillu.s (giganteus, glaucus) secreta penicilina.
Conservarea tulpinilor producatoare este o problema ..destul de deli-
cata, deoarece prin modificar! intimplatoare ale conditlilor de cultura
iau nastere tulpini noi, care pot diferi, atit prin stabilitatea lor, cit f;ii
prin producerea de substanta activa. De asemenea, prin cultivarl succe ...
sive, capacitatea de a produce substanta activa poate sa descreasca in
mod apreciabil ~i o problerna dificila, azi rezolvata, a_ fost mentinerea
tulpinilor la acela~i nivel productiv. Pentru producerea sporilor necesari
Insamintartlor se Iucreaza cu culturi tinere, foarte viguroase. Pentru
evitarea descresterli capacitati de a produce substanta activa se Ioloseste
un procedeu de uscare a culturilor prin liofilizare, constituind asa nu-
mitele ,,culturi mama", forrna sub care pot fi mentinute perioade foarte
lungi, cu o productivitate de un nivel inalt.
Au fost folosite succesiv doua metode de cultura: in suprafata f;ii in
profunzime.
Prima metoda consta in cultivarea ciupercii pe mediu nutritiv lichid,
in straturi subtiri de 1-2 cm, in reciplenti cu suprafata mare. Prezentind
multe dezavantaje, printre care posibllitatea de contaminare a culturllor
f;ii randamente mici in substanta activa, aceasta metoda a fost abandonata.
A doua metoda, cultura in profunzime, Iolosita astazi pe scara in-
dustr-iala, prezinta multe avantaje, dintre care mentionam : economie de
spatiu, obtinerea unor culturi mai omogene si randamente mai mari in

66
 substanta activa. Mediul de cultura, care contine saruri minerale, ex-
tract de porumb, glucoza, lactoza etc., dizolvate in apa in anumite pro-
por-tii , este introdus in recipient! vertical! de mare capacitate sl dupa
insamintare este supus unei aerisiri si agitarl permanents, permitind
dezvoltarea ciupercii in profunzime. Temperatura camerelor de incubare
trebuie mentinuta la 24° si pH-u1 mediului de cultura intre 5,5 si 7, eel
mai bine la 6,8.
Insamintarile marilor rezervoare, pentru care se folosesc de obicei
tulpinl de Penicilliurn. crysogenum (Thom.), se face in mai multe etape
si se verifica in permanenta ,,penkilinogeneza" tulpinii folosite. Fermen-
tatia dureaza 4-5 zile. Lichidul rezultat, care in afara de substanta ac-
tiva mai contine si alti produsi de metabolism ai ciupercii, este centrifu-
gat, pentru separarea miceliului si introdus in camere foarte red. Dupa
acidulare cu acid fosforic la pH cuprins intre 2 si 2,5 se face o extractie
rapida, de prefer inta cu acetat de amil sau cu eter etilic, mentintndu-se
1n tot acest timp temperatura intre 0° si +5°. Extractia lichid-lichid
trebuie sa fie foarte rapida, deoarece la acest pH substanta activa este
distrusa relativ usor, dar numai in aceste conditii este eficienta, Ope-
ratia se executa in extractoare in contra-curent, de mare eficacitate, cu
functionare automata. Din solutia obtinuta se separa penicilina, fie sub
forma de saruri alcaline, fie sub Iorma de saruri cu baze organice. Pentru
obtinerea sarur llor alcaline, solutia de penicilina in acetat de amil este
tratata cu sarea alcalina a unui acid organic, solubila in solventul res-
pectiv, de exernplu sarea de sodiu sau de potasiu a acidului izoamiletil-
acetic. Sarurile alcaline ale penicilinei, fiind insoluhile in solventul or-
ganic, cristalizeaza.
Pentru obtinerea sarurrlor organice ale penicilinei, solutia rczultata
la extractie este tratata cu baza organica (dibenziletilendlamina, procaina
etc.), obtinindu-se saruri le respective sub f'orma cristalina. Sarur ile or-
ganice ale penicilinei pot fi obtinute sl prin tratarea solutiilor sarurilor
alcaline cu bazele organice respective; fiind insolubile, precipitarea lor
poate avea loc, atit in mediu apos, cit si in mediu neapos.
Intr-un alt procedeu, care prezinta avantaje din punct de vedere
tehnic deoarece se poate efectua la temperatura camerei, se intrebuin-
teaza ca solvent de extractie alcoolul n-butilic, penicilina izolindu-se sub
Iorma de sare de sodiu.
Sarurile de penicllina perfect uscate se conditioneaza aseptic in Ila-
coane sterile, inchise ermetic cu ajutorul unor masinl de capsulare.
Se cunosc astazl mal multe peniciline naturale (obtinute prin biosin-
teza), care toate au in constitutia lor C, H, 0, N !=Ji S, au· greutatea mo-
leculara peste 300 ~i corespund acelelasi formule generale, diferentiin-
du-se intre ele numai prin natura radicalului. Nucleul de baza este for-
mat din doi hereocicll condensati, unul pentagonal, - tiazolidinic - sl
altul tetragonal, - B: - lactamic:

HOOC;Jt
H3C 2
HNs 7
6
0 0
II
1
H.,C s • • NH-C-R

67
 R = - CH2CH=CH--CH2CH:, Penicilina F sau I
(penten-2-il)
CH2CH2CH2CH2CH3 Dihidropenicilina · F
(amil)
CH2C6H5 • Psnicilina G sau II
(benzil)
CH2C6HPH{p) . Penicilina x sau III
(p-hidroxibenzil)
CH2(CH2)sCH3 • Penicilina K sau IV
(heptil)
CH2S-CH2€H=CH2 . Penicilina 0
(ali1-mercaptometil)
CH20-C6H.'i . Penicilina V sau v
(fenoximetil)
Aceasta Iorrnulare B ... lactamica, mult timp controversata, deoarece
contine un nucleu tetragonal mai rar intilnit, este admisa astazi in una-
nimitate si a fost stabilita, atit pe baza comportarilor chimice ale pen; __
cilinelor, cit si prin studierea produsilor de hidroliza sau a unor derivati.
Confirmarea structurii B-lactamice a fost facuta pri.n metode fizico-chimi-
ce: analiza spectrala, analiza cristalografica cu raze X etc., dar sin tezele
ulterioare, a benzil-penicillnei {penicilina G) si a fenoximetilpenicilinei
(penicilina V), au fost probele cele mai convingatoare pentru admiterea
acestor formulari.
In formula generala a penicilinelor se pot distinge trei atomi de car-
bon asimetrici, care le confera activitate optica !?i s-a constatat ca ele
deviaza planul luminii polarizate la dreapta.
Toate penicilinele, sub Iorma de acizi liberi, sint foarte putin solu-
bile in apa, pierzindu-si repede activitatea; sint usor solubile in alcooli,
mai putin solubile in hidrocarburi aromatics si practic insolubile in hi-
drocarburi alifatice. Cloroformul este pentru ele un foarte bun solvent.
Toate penlcilinele se comports ca acizi tari {pKa = 2,76). F'unctia
carboxilica poate fi estcr ificata, poate forma anhidrida cu carboxilul unei
a doua molecule sau poate da anhidride mixte, amide, saruri etc. Saru-
rile alcalins stnt solubile in apa, solubile in metanol, mai putin in etanol,
practic insolubile in ceilalti solventi organici.
Penicilinele, sub Iorma de acizi Ilberi. in stare cristalina, nu sint
stabile decit citeva ore la temperatura camerei, dar sarurilc alcaline, cu
cit sint mai pure, cu atit sint mai stabile, iar atunci cind sint Ioarte pure,
sint stabile timp indelungat. Sarea de sodiu a benzilpenicilinei cristali-
zata, este destul de stabila, chiar la o temperatura de 50-60°.
Supuse la hidroliza in cataliza acida (incalzite in prezenta acidului
clorhidric diluat), penicilinele conduc la doi cornpusi: penicilamina (dime-
tilcistcina) si acidul penaldic:
HOOC-CH-NH2
HO-C=O 0
H,C'\d I II
O=CH-CH-NH-C-R
H3C/~
SH Acid penaldic
Penicilamina

68
 Penicilamina se comports ca un a-aminoacid ~i da reactiile caracte-
r istice tioalcoolilor (coloratie cu nitroprusiatul de sodiu). Prin oxidare
cu apa de brom, conduce la acid penicilaminsulfonic, care in prezenta
ionilor de cupru formeaza o sare cristalina:
HOOC-CH-NH2

H,C"l
Hae/"'-
S03H
Acid penicilaminsulfonic

Acidul penaldic a putut fi izolat sub Iorrna de ester sau amida.

Structura sa a fost confirrnata printr-o reactie de hidrogenare, cind s-au
obtinut acilserina si acil-u-alanina:
COOH 0 COOH 0
I I 1 11
HO-CH2CH-NH-C-R H3C-CH-NH-C-R
Acllserina Acil-a-alanina

F'iind un acid ~1-carbonilic, acidul penaldic se decarboxileaza foarte

usor pentru a conduce la peniloaldehida. Tratata cu oxid de argint si
supusa la hidroliza, peniloaldehida pune in libertate glicocol sl un acid
carboxilic, care variaza dupa natura radicalului ficcarei peniciline:
0 NH2
II + Ag20 i
0=CH-CH2NH-C-R HOOC-CH2 + HOOC-R
+HP
Peniloaldehida Glicocol

Toti acesti compusi de degradare au fost reprodusi prin sinteza.

Supusa la hidroliza alcalina, la un pH=l0-12, prin desfacerea ci-
clului B-lactamic, penicilina se transforma in acid peniciloic, care prin
incalzire se decarboxileaza rezultind acidul peniloic:

HOoc-,-NH COOH 0 HOOC_i __ NH 0

H3C
)\
I
/-CH-NH-C-R
I I H3C
"'-\
I I
/-CH2NH-C--R
. . I
H3C S HS / s
Acid peniciloic Acid peniloic

Acidul peniciloic, in forma sa enolica, pierde cu usurinta o molecula

de apa conducind la un nou compus biciclic, acidul penilic, care poate
fi obtinut si direct prin tratarea penicilinei cu acizi diluati (pH=5), la
30°:
HOOC-1~NH HO-C-R HOOC-1-,-11-R
H3C, j I H3C"'-1 I N
-, --CH-N
nc/""'s/
3
1 -H2o H3 c/""'s/""'(
COOH
COOH
Acid peniciloic Acid penilic
(forma enolica)

69
 La incalzire, in prezenta unei solutii metanolice de hidroxid de ba-
riu, inelul tiazolidinic al acidului penilic se desface formlndu-se acidul
izopenilic, la care apare grupa tiolica. Prln tratarea acidului penilic cu
solutle de clorura mercurica, in conditll ceva mai energice, pe Unga des-
facerea inelului tiazolidinic se produce si decarboxilarea grupei carbo-
xilice de pe nucleul imidazolic, rezultind penilamina:

HOOC I N-,l-R HOOC I N-1,-R

HC3"' I N H3C""- I N
HcAsH ~ H3cAsH ~/
a I
COOR
Acid izopenilic Penilamind

La hidrogenarea penicllinei in prezenta nichelului, in solutie apoasa

sau in dioxan, prin desfacerea ciclului tiazolidinic ~i pierderea atomului
de sulf, rezulta destiopenicilina:
HOOC-CH-N--,=O 0 H3COOC-1-N--1=0 o
H3C
H3C
I
)cH
I I
I---NH-C-R H3C

H3C
A I S
II
/--'-NH-C-R
I

Destiopenicilina Ester metilic al penicilinsulfonei

Esterul metilic al penlcilinel G (benzilpenicillnei) dizolvat in dioxan,

la pH = 6,8, prin tratare cu permanganat de potasiu, la 25°, se trans-
Iorma in sulfona corespunzatoare,
La tratarea esterului metilic al penlcilinei G (benzilpenicilinei) cu o
solutie de hidrat de hidrazina in eter are loc desfacerea ciclului ~'-lacta-
mio si formarea hidrazidei peniciloatului de metil:

0 0

H3COOC--1 -NH ~-NH-NHa HOOC-i-~.H ~-NH-OH

H3C>I
H3C
-,
S
I I
/--CH-NH-C-R
II
H3C"
H3C S
r-. I
I
/--CH-NH-C-R

0 0
Hidrazida peniciloatului Acid hidroxamic corespunzator
de metil acidului peniciloic

In mod asemanator, prin tratarea penicilinei cu hidroxilamina se

formeaza acidul hidroxamic corespunzator acidului peniciloic, care da
coloratie violeta cu clorura Jerica, conform proprietatilor generate ale
acestei clase de compusi.
Prin actiunea ionilor metalici de Zn2+, Cd2+, Cu2+ si Pb2± penlcill-
na este repede inactivata. 0 actiune ceva rnai lenta se observa in pre-
zenta ionilor de Hg2+ ~i Ni2+. Probabil actiunea acestor ioni este indrep-
tata catre atomul de sulf, provocind ruperea inelului tiazolidinic.
Acidul acetic inactiveaza foarte usor penicilina la temperatura ca-
merei; printre produsii de reactie a putut fi izolat, prin adsorbtie ero-

70
matografica pe oxid de aluminiu, derivatul N-acetilat al acidului penici-
loic:
HOOC-,-N-CO-CH3 HOOC-,-NH
H3C"'-.I I H3C"'-. I 0
HacAsAcn -NH-C-R HacAsAcH-NH-~-R
I II I
COOR 0 COOR'
Derivat N-acetilat al Ester al acidului
acidului peniciloic peniciloic
Alcoolii primari in general si alcoolii metilic sl etilic in special, reac-
tioneaza cu sarea de sodiu a penicilinei, producind inactivarea sa, prin
deschiderea ciclului Brlactamic, cu formarea unui ester al acidului pe-
niciloic. De remarcat este faptul ca aceasta reactie este mult accelerata
de ionii de cupru si staniu, care se gasesc ca Impuritati in acesti alcooli.
In absenta ionilor mentionati, actiunea de inactivare este mult mai lenta.
Penicilina sub torma de acid Iiber reactioneaza foarte lncet sau chiar
de Ioc st de asemenea esterul metilic ai penicilinei este stabil in pre-
zenta alcoolilor.
· Spectrul in infrarosu al benzilpenicilinei a fost comparat cu spectrele
altor compusi model, cu structuri asemanatoare. Facindu-se atribuirile
celor mai caracteristice benzi pentru toate Iegaturile si grupele existente
in molecula antibioticului s-a putut stabili cu certitudine prezenta unor
benzi intense la 1750 cm=", care confirma structura 1)-lactamidi.
30p0 2000 15,00 cm' 1000 soo 8( 0 700
100

80
60
l. 0
""\
'v
/ -
---.
I
! "
,., /I.I
v~
...... ~
,,....__. ,....... .;'°"" r.....
- i'v
~
l

I I (I I !
20
I~
1

N
0
3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Prin metoda razelor X s-a determinat exact structura benzilpenici-
linei in· formularea pe care o acceptam astazi.

~~xig:~xigen Structura
de benzilpenicilina
stab i lit~ prin a no I izc
cristalelor
sodiu cu raze X
s~rii de
motecu\ei

S N

71
 Prin analiza Fourier, prin care se poate determina densitatea de
electroni din jurul nucleelor, obtinindu-se proiectii plane in care prin
curbe de nivel inchise se unesc punctele de egala densitate electronica
(in acelasi mod in care slnt reprezentate curbele de nivel ale unei harti),
s-au putut rnasura direct distantele interatomice si unghiurile de valen-
ta. Distantelo interatomice au putut fi stabilite pe aceasta cale cu o pre-
cizie foarte mare, determinindu-se astfel pozitia fiecarui atom in parte
in molecule, aratindu-se fara posibilitate de contrazicere ine-
lului p·-lactamic.

Penicilina G
sa re de potasi u

Oiagrama Fourier

In diagrama Fourier pentru sarea de potasiu a benzilpenicilinei re-

prezentata mai sus, curbele densitatilor de electroni sint trasate la in-
terval de un electron pe angstrom cub, cu exceptia atomilor de potasiu
si sulf la care curbele sint trasate la intervale de doi electroni pe angs-
trom cub. Nivelul a doi electroni este aratat punctat.
Inca din 1940 s-a observat ca unele microorganisme secreta o enzi-
ma capabila sa inactiveze penicilina. Aceasta enzima a fost numita ,,pe-
nicilinaza". Dintre bacteriile care secreta penicilinaza mentionam: B. an-
thracis, unele tulpini de stafilococi cu rezistenta naturala sau capatata,
bacilul tuberculozei etc.; fata de acesti agenti patogeni antibioticul nu
are nici un fel de actiune.
Penicilinaza este o 13-lactamaza, care hidrolizeaza penicilina condu-
cind la acid peniciloic, inactiv. In spectrul infrarosu al benzilpenicilinei,
efectuat dupa ce aceasta a fost supusa actiunii enzimei, apare in mod
evident ruperea inelului l~i_lactamic, prin disparitia benzii de mare inten-
sitate de la 1750 cm+, corespunzatoare acestui inel.

72
 3000 2000 1500 crii1 1000 900 800 700
100 ' I I

80 h
I (
:- - ......-
~I
60 .....
J
v i..-

I'\ ~ t-
i,..--
I\-- r...
r-, .......__ ........_
40
) F I

20
I
~
I
I

v
0
3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Escherichia coli si Alcolujenes faecalis sint de asemenea capabile sa
inactiveze penicilina, dar nu prin deschiderea ciclului B-lactamic, ci
printr-o desacilare hidrolitica, cu ajutorul unei alte enzime, care a fost
numita amidaza. Aceasta enzima, scindind Iegatura amidica de la C6, pune
in libertate acidul 6-aminopenicilanic (acid 6-AP), de asemenea inactiv.
In spectrul in infrarosu al benzilpenicilinei, efectuat dupa ce antibioti-
cul a fost supus actiunii amidazei, este prezenta banda intensa situata
la 1750 crrr", ceea ce dernonstreaza ca inelul B:-lactamic nu a fost des-
Iacut.
-1
2000 1500 cm 1000 900 800 700
I
!
' ' I

I
l l
I- ·7 rn tI ~-!-
80
:., l---1--
/ l i il r-.... I.,,..
60
r- ~ v---- b'
' I
} !
rr ht I
_,,. (I j
i-- ~I- --~- Le=

I I
I Vu
20 J
l

0I ~ I
3 4 5 6 7 8 g 10 11 12 13 14 15
Acidul 6-aminopenicilanic a putut fi izolat si structura sa a fost ve-
r ificata prin sinteza.
In ceea ce priveste biosinteza antibioticului, cercetarfle au cautat sa
stabileasca, attt influenta pe care o are compozitia mediului de cultura
pentru producerea penicilinelor, cit si modul in care acestea iau nastere
in tirnpul procesului biochimic, S-a observat ca adaugarea unor anumite
substanto in rnediul de cultura face sa se mareasca proportia uneia din-
tre peniciline in detrimentul celorlalte. Aceste substante, capabile sa di-
rijeze biosinteza schimblnd radicalul prin a carui structura se deosebesc
intra ele cele sapte peniciline naturale, se numesc ,,stimulatori" sau ,,pre-
cursori". De exemplu, daca se adauga Ienilacetarnida sau acid fenilacetic
in mediul obisnuit de cultura, se maresto foarte mult procentul in ben-
zilpenici.lina. Daca la mediul de cultura se adauga acid p-hidroxifenilace-
tic se obtins ca produs principal penicilina ,,X" (III). Au mai fost incer-
cati si alt] stimulatori si au putut fi obtinute in stare cristalina penici-
line cu diferite catene laterale: p-metoxibenzil-, p-nitrobenzil-, p-clor-

73
si p-brombenzil- etc. Prin adaugarea de trlbutirlna sau tri-n-valerina s-au
obtinut peniciline cu catene alifatlce: propilpenidlina sl butilpenicilina.
De asemenea s-a demonstrat experimental di stimulatori pot fi si acizii
capronic, oenantic etc.
Valina Cisteina Acid cx-aminoadipic

HOOC-CH-NH-C=O NH1
HC I I I
a "CH-CH1-CH-NH-CO-(CH11)sCH- COOH
H3C/ H{
8 - ( cx-Aminoadipoil)-cisteinil-valina

1
2H2
- Ciclizare

HOOC-C--N-C=O NH1
HC
3 >C
II I I I
CH-CH-NH-CO-(CH2)s-CH-COOH
H( I
H3C
l Ciclizare

HOOC-,-N--=0 NH1
HaCA
I
I ---NH-CO-(CH,)sCH-COOH
I I Penicilina N

HC
3 s/ I
Transferaza Amidaza

!
HOOC---N--=0 HOOC--N--=0

Hae"! l __ l_NH-CO-R H3C-. I '-'-NHa

H3c/"'-s/ H3cAs/
Peniciline Acid 6-AP

In ceea ce priveste modul in care iau nastere penicilinele in mediu

de cultura in timpul procesului biochimic, unele studii au demonstrat
tnca din 1957 ca ele se Iormeaza prin ciclizarea L-cisteinilvalinei in pre-
zenta unul precursor al catenei laterale. In 1960, lzolindu-se din mediul
de Ierrnentatie in care a fost Insamintat P. crysogenum o tripeptida ~i
anumo fi-(a-aminoadipoil)-cisteinil-valina, s-a demonstrat ca ciclizarea
acestei tripeptide conduce la b-amino-~-carboxibutilpenicilina (penicili-
na-N), care ulterior a fost izolata din mediul de fermentatie la care nu
s-a adaugat precursor. Se considera ca aceasta penicilina-N este un in-
termediar in biogeneza celorlalte peniciline ~i anume:
- in prezenta unui precursor, produsul final - penicilina biosin-
tetica - apare printr-o reactie rapida datorita transferazei, in care are
Joe irilocuirea catenei laterale cu aceea a precursorului;

74
 - in absenta unui precursor al catenei laterale, produsul final este
acidul 6-aminopenicilanic, care apare in cantitati apreciabile in urma ac-
tiunii amidazei asupra penicilinei-N.
Sinteza penicilinei a constituit o problema foarte greu de rezolvat.
Desi anuntata de mai multe ori, de abia in 1957 a fost sintetizata benzil-
penicilina, printr-o metoda care nu are decit o valoare teoretica, confir-
mindu-se astfel definitiv formula de structura a acestui antibiotic. Difi-
cultatilc sintezei se datoresc faptului ca molecula are, atit trei atomi de
carbon asimetrici de care trebuie sa se tina seama neaparat, cit ~i inelul
B-lactamic, cu tensiune in ciclu, care confers produsului mare reactivi-
tate chimica.
Mentionam in primul rind lucrartle lui V. du Vigneaud, care a reu-
sit sa obtina benzilpenicilina, dar cu randamente foarte mici, prin conden-
sarea D-penicilaminei cu 2-benzil-4-metoximetilen-oxazolidin-5-ona, in
mediu de piridina, la 75° si oxidarea usoara a celui de al doilea interme-
diar rezultat:

-NH2

HOOC--N--=0 OH

Hac"l l __ l_NH-~H-CH1
H3c/"-.s/ I
C11H6
Penicilina G

Produsul de reactie a fast izolat sub forma de sare de trietllamina

~i la ver iflcar-ile facut~ s-a constatat ca este identic din punct de vedere
al pr-oprietatilor fizice, chimice si crlstalograflce, cu sarea de trletilamina
a benzilpenicilinei naturale.
Verificarile microbiologice au fost facute fata de sapte tulpini de
bacterli diferite gasindu-se ca activitatea antibacteriana este asemana-
toare cu aceea a benzilpenicilinei naturale. Faptul ca produsul obtinut
prin sinteza este inactivat, ca si eel natural, de penicilinaza, enzima cu
mare specificitate, a dovedit o data mai mult identitatea celor doi com-
PU!?i.
Cercetarile pentru sinteza penicilinelor au fost continuate cu multa
insistenta si in unele lucrari, folosindu-se ca materie prirna penicilamina
continind sulf radioactiv, s-a urmarit produsul de reactie care contine
atomul marcat. Comparindu-se compusul obtinut cu eel natural s-au ga-
sit aceleasi constante fizice; printre altele s-a dovedit ca substanta obtl-
nuta prin sinteza nu poate fi separata de compusul natural dintr-un
amestec, prin recristalizari sau prin alte metode. La fel se comporta si
sarurils de trletilamina sau de sodiu etc.
Pornindu-se in sinteza de la alte oxazolone cu structuri asernana-
toare au fost obtinute substante analoage penicilinei, dar multe dintre
ele numal cu o foarte slaba activitate antlbacteriana sau chiar inactive.

75
 In 1957, J. C. Sheehan si K. R. Henery-Logan, folosind o schema de
sinteza cu totul diferita, au obtinut fenoximetilpenicilina (penicilina V)
cu randamente de 10-120/o. Faza cea mai dificila in aceasta sinteza o
constituie inchiderea ciclului 1f)-lactamic, pe care autorii izbutesc o sa
ef ectueze cu ajutorul diciclohexilcarbodiimidei:
HOOC-CH-NH2 HOOC-1- }H CCCC(CH3):i

o~/-<~o
H3C 1 H3C"'
-, l_JH-N

H3C
.>. SH
H3c/"'-s/

<={/
H3COOC-,-~H COOC(CH3)3
+ CH N~ 2

(HCl) HsC"' l_--'-l-NH2

H3c/"'-s/
OH
I
HOOC-1-NIH ~=O O + CH6 11N =C=N -C6H11_.
HsC"' c--~I-NH-I~_ CHa Diciclohexilcarbodiimida
H3 c/"'-s/ I
O-C8H5

Fenoximetilpenicilina

Diciclohexilcarbodiimida poate determina eliminarea apei si deci

reactia de ciclizare, chiar la rece, transformindu-se in N,N' -diciclohexil-
uree:
+H10
----+

~ C8H11NH-C-NH-C8H11
II
0
N, N' - Diciclohexiluree

Randamentele in Ienoximetilpenicilina nu sint mari sl metoda nu

poate fi considcrata practica, dar ea prezinta o valoare teoretica incontes-
tabila, demonstrmd o data mai mult structura antibioticului.
Pentru determinarea cantitativa, a penicilinelor slnt folosite metode
fizlco-chimice, chimice ~i microbiologice.
Metoda spectrofotometrica mascara coeficientul de absorbtie al unei
probe de penicilina inactivata prin incalzire, in comparatie cu o proba
standard, tratata in acelasi mod. Pentru inactivare, penicilina se Incal-
zests intr-c solutie tampon, 15 minute, la pH = 4,6.

7fi
 Metoda colorimetrica foloseste produsul de reactie din tre penicilina
si hidroxilamina, crnd rezulta acidul hidroxamic corespunzator, care
Iormeaza cu clorura de fier (III) o coloratie rosie-violeta intensa, carac-
teristica.
Metoda polarografica mascara inaltimea treptei polarografice obti-
nuta prin efectul grupei -SH, care apare la penicilina inactivata prin
ruperea inelului tiazolidinic (de exemplu la tratarea cu alcalii, 30 de
minute, la pH = 11 si apoi cu un acid mineral 0,1 N, la 90-95°, timp
de 0 ora).
Metoda iodometrica (J. F. Alicino) este cea mai Iolosita: se inacti-
veaza penicilina prin transformare in acid peniciloic, care poate fi oxi-
dat cu o solutic de iod 0,01 N in cantitate cunoscuta, la intunerlc, 15 mi-
nute. Prin determinarea excesului de reactiv cu tiosulfat de sodiu se de-
duce cantitatea de iod Iolosita pentru oxidare:
OH
HOOC--NH I
H3C

H8C
>" I
S
l f=O
)-CH-NH-C-R
~

Acid peniciloic

HOOC-CH- NH1

H3
Hae/
e"J "SH
eOOH
I
O=CH-CH-NH-C-R
0
11

P enicilamina Acid penaldic

+3 111
+3 H10
l
HOOC-CH-NH1 eOOH 0
Hae)! I fl
HOOC-eH-NH-e- R
H3C c ""'-soaH Acid penaldioic
Acid penicilaminsulfonic

Prin metoda microbiologica se rletermina activitatea antibiotlca a

unei solutii de penicilina fata de un microorganism ·CU sensibilitate cu-
noscuta si rezultatele se exprirna cantitativ, in comparatie cu cele obti-
nute cu unele solutii standard.
In aprecierea · activitatii antimicrobiene a penicilinelor, care are o
mare importanta pentru intrebuintarea acestui antibiotic in terapeutica,
a fost necesara stabilirea unor etaloane. In 1944, la prima conf'erinta in-
ternationala a penicilinei, s-au dezbatut problemele in legatura cu sta-
bilirea unui standard international. S-a hctarit sa se considere ,,unitate
de activitate", cantitatea minima de benzilpenicilina continuta in 50 ml
bulion de carne, capabila sa inhibe cres terea unei culturl determinate
de stafilococ auriu, tulpina Oxford; se noteaza cu U.I. (unitate interna-
f ionala), U.0. (unitate Oxford) sau cu U.F. (unitate F'lorcy).

77
 Pentru transformarea acestor unitati de. activitate in unitati in greu-·
tate s-a stabilit experimental ca un miligram de sare de sodiu a benzil-
penicilinei cristalina, pura, contine 1650 U.I. ~i deci o unitate interna-
tionala este egala cu 1/1650 mg sau 0,6 y (gama). La data cind a fast sta-
bllrt acest etalon, cea mai pura sare de sodiu a benzilpenidlinei 'cores-
pundea la 1650 U.I. pentru un miligram. Ulterior s-a putut prepara un
prcdus si mai pur, care coritine 1667 U.I. pe un miligram, ceea ce cores-
punde la 1/1667 = 0,59 y, totusi unitatea internatlonala a ramas 0,6 y,
dif'erenta fiind prea mica.
Activitatea antibacteriana a penicilinelor se exercita asupra unui
numar mare de agenti patogeni: coci gram pozitivi (streptococi, pneumo-
coci, stafilococi), coci gram negativi (gonococi, meningococi), bacili gram
pozitivi (b. carbunos), anaerobi (b. tetanic, b. gangrenei gazoase), spiro-
chete, actinomicete; sint inactive fata de bacilul Koch, bacilii gram ne-
gativi, rickettsii, virusuri, ciuperci si protozoare.
Dupa dozele intrebuintate, penicilinele pot fi bacteriostatice sau bac-
tericide si exista o doza de activitate optima, dar prin adaptare sau prin
selectie de germeni, unele tulpini de stafilococi, streptococi nehernoli tici,
enterococi, gonococi au devenit penlcilino-rezlstenti.
Cu privire la mecanismul de actiune antibacteriana s-a ajuns la o
clarificare in urma unor numeroase cercetari cu ajutorul atomilor mar-
cati. Cultivindu-so ascomiceta producatoare pe un mediu special in care
s-a Introdus un sulfat mineral cu sulf radioactiv (358), s-a putut obtine
penicilina cu atomul de sulf radioactiv. Actlonind cu aceasta penicllina
asupra stafilococului auriu s-a putul vedea ca in citoplasma se formea-
za centrii electivi de fixare a antibioticului, situati mai ales intre pere-
tii celulei si citoplasma, cu atit mai numerosi, cu cit inmultirea bacte-
riei este mai rapida. S-a putut stabili ca penicilinele actioneaza asupra
morfologiei microbiene, asupra tensiunii superficiale sl asupra fenomc-
nelor de oxido-reducere, blocind diviziunea celulara. Ele lnhiba Iorma-
rea peretilor celulari bacterieni si afecteaza metabolismul acizilor nu-
cleici, impiedlcind integrarea acidului glutamic in sinteza acidului folic,
care dupa cum se stie este un coferment important in multiplicarea bac-
teriilor. Actiunea penicilinelor nu este deci inhibata de acidul p-amino-
benzoic, ca in cazul sulfamidelor.
Benzilpenicilina: sarea de potasiu este o pulbere cristalina, alba sau
alb-galbuie, higrosccpica, cu miros slab caracteristic l?i gust amar, user
solubila in apa, putin solubila in alcool, insolubila in eter, cloroform,
uleiuri si parafina lichida. Solutia apoasa are un pH cuprins Intre 5,5,,
si 7,5; [a]n =--= + 263 pina la + 300° (in solutie 20/o).
K$ 8ooc~~N~~=o
H,C>l
H3C/ "-S
/I I NH-C-CH,C,H,
II
0

Se utilizeaza in toate cazurile cind sint necesare concentratii san-

guine Inalte si imediate, in tratamentul infectiilor cu pneumococ (pneu-
monii, meningite), streptococ hemolitic (angine, erizipel, scarlatina, in-
Iectii puerperale), endocardite lente cu stafilococ viridans, gonococii acu-

78
ce, iues, Infectii cu stafilococ sensibil. Este utila in tratamentul gangre-
nei gazoase, tetanosului, difteriei, carbunelui.
Se administreaza intramuscular, la sase ore, doze de 100.000-
250.000 U.I., in solutii sterile de clorura de sodiu 9%0 sau glucoza 5%,
preparate in momentul mtrebuintarii. Cel mai frecvent se administrea-
za 600.000-1.000.000 U.I. pe zi (doze mid); in meningitele purulente,
endocardita lenta, septicemii, se administreaza 1-4 milioane U.I. pe zi
(doze medii). La nevoie se pot administra peste 5 milioane U.I. pe zi
(doze mari).
Intravenos, in perfuzie, se adrninistreaza dupa diluare cu solutie
de glucoza 50/o. Pentru administrarea sub Iorma de aerosoli se dizolva
50.000-100.000 U.I. in 1-2 ml solutie 9%0 de clorura de sodiu.
Intrarahidian se administreaza numai daca este strict necesar (me-
ningite pneumococice) maximum 10.000 U.I. o data in solutie cu o con-
centratie de eel mult 1000 U.I./ml. Pe cale orala este mai putin
eficierrta, deoareee este distrusa de sucul gastric sl de penicilinaza.
Pentru aplicatii locale, pulberea se asociaza cu unele sulfamide ca: sul-
fadiazina, sulfamerazina etc. Unguentele cu penicilina sint foarte greu
de conservat, umiditatea alterind repede antibioticul.
Are o toxicitate foarte redusa, dar este un agent sensibilizator ~i
majoritatea reactillor secundare au o origlne alergica. Se pot produce
durcrl la locul de injectie, infiltratii nodulare, fenomene de sensibilizare
prin administrare repetata etc.
Este incompatibila cu alcoolii, acizii, substantele oxidante, substan-
tele alcaline, unele metale grele, iodul, sulful etc.
Se conserva sub forma de pulbere uscata, ambalata in flacoane in-
chise etans cu dop de cauciuc, prevazut cu o armatura metalica.
Stirea de sodiu a benzilpenicilinei: pulbere alba sau slab galbuie, eris-
talina, mai higroscoplca decit sarea de potasiu, cu miros slab caracteris-
tic si gust amar; foarte solublla in apa, putin solubila in alcool, insolubila
tn eter, cloroform uleiuri; [a] n = + 275 pina la + 310° (determinat in
solutie 20;0). Solutia apoasa are reactie slab acida sau neutra.
Na@8 ooc- -N--=O
1

Hae"'A\ )l \· NH-C-CH2C8H6
H3C S II
0

La administrare ineramusculara este mai bine tolerata decit sarea

de potasiu: nu produce dureri prea mari sau noduli la locul de injsctie.
Are aceleasi intrebuintarl. Este lnterzisa la cardiaci, renali si in general
la edernatosi.
Stabilrtatea saruiPilor de potasiu sau de sodiu ale benzilpenicilinei a
fost mult studiata. S-a constatat ca la temperatura de 4°, substanta usca-
ta este stabila timp de 5 ani, solutia netamponata este stabila 3-7 zile,
Iar solutia tamponata la pH 4,5-7 (eel mai bine la 6,5) se inactiveaza in
proportie de 5o;0 dupa 20 de zile 9i de 15-25% dupa 60 de zile. Pentru
tamnonare s-au recomaridat solutii de citrat de sodiu, metenamina, fe-
riol etc.

79
 La temperatura camerei (24°) substanta uscata este stabila tot 5 ani,
solutia netamponata se inactiveaza in proportie de 500;0 dupa 48 de ore,
in tirnp ce solutia tarnponata la pH cuprins intre 4,5 si 7 (eel mai bine
la 6,5) se inactiveaza in proportie de 50/o dupa 48 de ore. de 100/o dupa
7 zile ~i de 20-500/o dupa 14 zile.

I.3.1.1. Peniciline cu actiune prelungita

Dupa cum s-a aratat, benzilpenicilina se elimina repede atunci cind

este introdusa in organism sub Iorma de sare de sodiu sau de potasiu in
so lutio injectabila si de aceea, pentru mentinerea unor cantitati suficien-
te in singe este obligatorie administrarea dozelor corespunzatoare la in-
tervale de sase ore. Deoarece injectii le la intervale atit de scurte repre-
zinta un mare inconvenient, s-a cautat sa se prelungeasca actiunea anti-
bioticului, fie micsoriridu-i-se viteza de eliminare, fie micso-indu-i-se
viteza de rezorbtie.
Pentru micsorarea vitezci de eliminare s-a incercat administrarea
concornitenta de acid p-(di-n-propilsulfamoil)-benzoic (Probenecid) sau
acid N-benzilsulfonil-p-aminobenzoic (Caronamid), substante inhibitoare
ale transportului tubular renal, care determina cresterea concentratiei
antibioticului in singe si prelungirea actiunii :

Caronamid

Pentru micsorarea vitezei de rezorbtie au fost obtinute preparate

injectabile de benzilpenicilina in unele uleiuri, ceruri, stearati de alurni-
niu etc.
Constatindu-se ca unele saruri organice ale benzilpenicilinei sint
mult mai putin solubile decit cele alcaline, dar au aceeasi activitate anti-
bacteriana, se prefera folosirea lor. Introduse in organism sub forma de
suspensii apoase sau uleioase, ele Iorrneaza depozite la locul de injectare,
din care, prin rezorbtie lenta, antibioticul difuzeaza in tot organismul
Aceste saruri organice au fost denumite ,,peniciline depozl t". Ele prc-
zinta inconvenientul unei actiuni care se instaleaza lent, dar sint pre-
fernte in tratamentele de intretinere de lunga durata, in sifilis, endo-
cardite lente, infectii cronice, cit si in scop profilactic.
Pentru a se obtine preparate cu actiune rapida si in acelasi timp
prelungiita, is-au facut asocleri ale sarua-Ilor de sodiu sau de potasiu cu
sar uri le organice ale benzilpenicilinel, folosite sub numele de bipenici-
line, tripeniciline etc.
Procainbenailpeniciliria; sarea pe care benzi'lpenicilina o formeaza
cu procaina contine o rnolecula de apa de cristalizare. Este o pulbere rnu-
cr ocristalina, alba sau slab galbuie, cu miros slab caracteristic si cu gust
amar, p.t. == 122-130° (desc.), putin solubila in apa (0,4o;0), ceva mai

80
solubila in alcool (10/o) !?I in cloroform (1,10/o), greu solubila in uleiuri.
Solutia apoasa are reactie slab acida sau neutra. Un miligram corespunde
la 1011 u.r.
£&/C2H5
COOCH2CH2NH
)"'- "'-c H 2 0

I II
~/
I
NH2

Prezenta procainei, cornpus cu actiune anestezica Iocala, are ~i avan-

tajul inlaturari! durerii de la locul injectarii.
Se administreaza profund intramuscular, la 12 ore interval, in sus-
pensie apoasa, 400.000-800.000 U.I. (dupa g1riavi:i1artJea infectiei) sau in .sus-
pensie uleioasa, 300.000 U.I. Daca la suspensia uleioasa se adauga mono-
stearat de aluminiu efectul se prelungeste.
Efitardul este o asociere de sare de potasiu a benzilpenicilinei (cu
actiune irnediata) ~i procainpenicilina (cu actiune prelungita). Se admi-
nistreaza intramuscular profund, 400.000-800.000 U.I. la interval de
12-14 ore, dupa gravitatea infectiei. In tratamentul sifilisului se admi-
nistreaza 6 mil.-12 mil. U.I. timp de 10-15 zile (cura totala).
Benzatinbenzilpenicilina (D.C.I.), Moldamin, Bicilin, dipenicilindi-
beneiletileruliamirui, Sarea pe care benzilpenicilina o Iormeaza cu diben-
ziletilendiamina contine patru molecule de apa de cristalizare si este o
pulb€re alba, cristalina, fara mires, fara gust, p.t. = 110°, [a]n = 206°,
solubila in apa numai 1/6000, insolubila in cloroform, eter, putin solubila
in alcool. Solutia apoasa are un pH cuprins intre 5 si 7,5. Un miligram
corespunde la 1211 u.r.

Et)
C6H:;CH2NH2CH2
I
C 6H5CH2NH2CH2
Et)

Aceasta penicilina cu actiune prelungita rezulta prin reactia dintre

diacetatul N,N' -dibcnziletilcndiamlnei si sarea de sodiu a benzilpenicili-
nei, in raport molecular 1 :2, in solutie apoasa. N,N' -Dibenziletilendiami-
na necesara in reactie se obtine la rindul sau prin condensarea eti lendi-
aminei cu benzaldehida !?i hidrogenarea catalitica a intermediarului for-
mat:
CH2NH2 + 2 C6H5CH=0_, CH2N=CH-Ct1Hs -l·· 2 H2/catal.
I i ----··----
CH2NH2 CH2N=CH-C6H5
CH2NH - CH2C 6H 5
~ I N, N'- Dibenziletilendiamina
CH2NH-CH2C6H5

Benzatin-benzilpenicilina se administrcaza sub Iorma de suspensii

apoase, injectate strict intramuscular profund, in doze de 600.000 U.I. la
Intervals de 3-5 zile, 1.200.000 U.I. la intervale de 6--10 zile, 2.400.000

{) - Chimie Iarmaceutica Bl
U .I. la intervale de 12-20 zile, asigurindu-se astfel o penidlinemie pre-
lungita, dar de valori joase.
Pentru a se obtine o suspensie usor injectabila, dimensiunea crlsta-
lelor trebuie sa fie cuprinsa intre 5-40 µ, deoarece atunci cind sint prea
mari nu tree prin acul de seringa, iar atunci cind sint prea miei formea-
za o suspensie cu viscozitate mare, care de asemenea trece foarte greu
(proba de pasaj), 0 suspensie, care poate fi user injectata se obtine atunci
cind cristalele sint lamelare ~i acoperite cu un strat de Iecitina, care
sa impiedice aglomerarea lor. Operatia se efectueaza pulverizind peste
cristalele obtinute o solutie eterica de lecitina.
Moldam.inul este conditionat in flacoane care contin 600.000 U.I. ~i
1.200.000 U.I. ~i ca tampon citrat trisodic; cristalele sint acoperite cu le-
citina.
Benzatin-benzilpenicilina nu este alterata decit in mica masura de
sucul gastric ~i poate fi administrata si oral.
Olemizolpenicilina (D.C.I.), Megacilina, sarea benzilpenicilinei cu
1-p-clorbenzil-2-( 1 '-pirolidil-metil)-benzimidazolul (Clemizol): prod us
cristalin, p.t. = 144-145°, solubil in alcool, foarte putin solubil in apa
(25 mgO/o). In prezenta polivinilpirolidonei sau a carboximetilcelulozei so-
lubilitatea in apa se mareste. Un miligram corespunde la 903 U.I.

~?H2 j~CI
!' 11 ~~~ ~~
l_~~N~GH2-~J\_j

Are aetlune antibactertana prelungita mult. Se admlnistreaza intra-

muscular profund, 1.000.000 U.I. pe zi, in suspensie apoasa: se Ioloseste
in tratamentele de durata, mai ales in gonoree ~i sifilis. Prezenta deriva-
tului benzimidazolic (substanta cu actlune antlhlstaminica) in componen-
ta clemizolpenicilinei asigura o protectie fata de alergiile determinate
de penicillna, fara a lnlatura definitiv posibilitatea aparitiel lor.

I.3.1.2. Peniciline de semisinteza

Dupa cum s-a mai ara:tait;, efectele speotaculoase pe care le-au pre-
zentat penicilinele in chimioterapie au fost curind umbrite intr-o oare-
care masura de anumite incoveniente: eliminarea rapida din organism,
instabilitatea fata de sucul gastric (mediu acid), spectrul de activitate li-
mitat, instabilitatea fata de bacteriile capabile sa secrete penicilinaza (in
special fata de stafilococii cu rezistenta capatata) sl sensibilizarea orga-
nismului fata de unele reactii secundare de origine alergica. Primul in-
convenient ~i anume eliminarea rapida din organism, a fost tntr-o buna
masura inlaturat prin obtinerea unor preparate cu activitate prelungita
(peniciline depozit), i:aT celelalte au format obieotivele de prim ordin ale
cercetarilor ulterioare.
Faptul ca doua dintre penicilinele naturale au unele calitati deose-
bite de ale celorlalte si anume fenoximetilpenicilina (penicilina V) este
rezistenta la aciditatea sucului gastric si deci poate fi administrata pe

82
 cale orala, iar alllmereoaptometilpenicilina (penicilina 0) declanseaza In-
tr-o masura mai mica reactii secundare alergice, a format convingerea
-ca restul de acid, care acileaza grupa aminica a acidulul 6-aminopenici-
Ianic din struotura peniciiinelor diferentiind aceste arrtibiotlce intre ele,
are un rol deosebit de important, determinind in mare masura o speci-
ficitate in actiune. Incercarile de obtinere a unei game mai variate de
peniciline prin biosinteza dirijata au fost infructuoase dovedindu-se ca
ciuperca producatoare nu accepta decit un numar restrins de precursori,
in special pe acei in a carer structura se poate deosebi un rest de acid
acetic monosubstituit. Era necesara deci stabilirea unei metode de izo-
Iare a acidului 6-aminopenicilanic din mediile de cultura si de acilare a
acestui intermediar cheie prin procedee chimice, f'olosind agenti care sa
nu-i afecteze structura ~i in special sa nu-i deschida ciclul !~-lactamic.
Acidul 6-aminopenicilanio (acid 6-AP) a fost izolat pentru prima
data de F. R. Batchelor in 1957 din medtile oulturiior de P. chrysogenum
si ulterior a devenit accesibil la scara industriala, obtlnindu-se cu ran-
damente de 80-900/o, prin dezacilarea enzimatica a benzilpenicilinei cu
ajutorul amidazei produsa de Escherichia coli sau de Alcaligenes faecalis.
Este un campus cristalin, p.t. = 209-210, [c]» ===- 273°. Are actiune an-
tlbacteriana mult mai slaba decit penicilina ~i se descompune repede in
mediu alcalin, dar este destul de stabil fata de acizi. Este descompus de
penicilinaza, f.apt oe se poate oonstata prin disparitia totaJa a benzii de la
1750 cm-1 in spectrul in infrarosu al produsului rezultat in urma ac-
tiunii enzimei.

30.00 2000 isoo cm 101')0 ~ !00 ( 7Q

100
fI
11
I
80
60 ...
,, ,._... i.-
\ I
I I i I
I ~ 11 ~./ - _. - -
r-.
40
20 )
I

I fl
1! \;V
"""' -- .......
-j
!
u l ) IV I I
0
3 4 5 6 7 8 9 10 l1 12 13 '14 "! 6

Prin acilarea acidului 6-aminopenicilanic se pot obtine cele mai di-

verse peniciline noi, numite ,,peniciline de semisinteza".
HOOC--N--=0 HOOC--N--=O O
Acilare
Ir,C>l ) I NH, H,c'-j I j NH-LR
H3C S H3C~S
Acid 6 AP Peniciline

Acilarea se poate face prin mai multe metode, alegindu-se dupa caz
reactantul eel mai convenabil, care sa nu afecteze structura acidului
6-aminopenicilanic si anume: clorura unui acid, anhidrida unui acid sau

83
mai bine anhidrida mixta, rezultata din reactia din:tre sarea de sodiu sau
de potasiu a unui acid organic si o clorura-ester a acidului carbonic
(cloroformiat de alchil):
0 Cl 0 0
11 I 11 II
R-C-ONa + COOR'~ R-C-0-C-OR' + NaCl

De asemenea ca agent de acilare se poate folosi produsul de reactie

dintre diciclohexilcarbodiimida si un acid organic:
0
I
0 0-C-R
11 I
C1H11N=C=N-C6H11 + R-C-OH ~ C1H11N=C-NH-C8H11

Multe dintre penicilinele de semisinteza obtinute prezinta avantaje

:fata de cele naturale ~i pot fi incadrate in trei categorii:
- acidorezistente (rezistente fata de sucul gastric);
- rezistente la penicilinaza;
- cu spectru de actiune antlbacteriana mai larg.
Incercarile de obtinere a unor peniciline la care sa fie cornplet in-
laturata aetiunea de sensibilizare a organismului la reactiile secundare
de origine alergica nu au reusit Inca: de asemenea trebuie mentionat
Iaptul ca pina acum nu s-au putut obtine peniciline, care sa cumuleze
toate calitatile specificate mai sus.

*
Penicilinele acidorezistente, fiind stabile fata de sucul gastric, pot
fi administrate pe cale orala. Cele mai importante sint: fenoximetilpeni-
cilina, f eneticilina, propicilina, fenbenicilina, dometocilina.
Fenoximetilpenicilina (D.C.I.), Penicilitui V: se obtine prin biosin-
teza dirijata, adaugind acid Ienoxiacetic, Ienoxiacetamida sau aloool f)-fe-
noxietilic ca precursori in mediul de cultura sau prin semisinteza, aci-
Iind acidul 6-AP cu clorura de fenoxiacetil. Penicilina V a fast obtinuta
~i prin sinteza totala de J. C. Sheehan si K. R. Henery-Logan in' 1957,
a~a cum a mai fost aratat.
Hooc~~N~~=o
0
HaC

H3C
>" /I
S
I I II
NH-C-CH20-C1H5

Este o pulbere cristalina, alba sau alb-galbuie, cu miros slab carac-

teristic si cu gust amar. Este foarte greu solubila in apa (1/1700), solu-
bi la 1/7 in alcool, solubila in cloroform ~i in glicerina. Solutia apoasa
saturata are reactie slab acida. Un miligram corespunde la 1695 U.I.
Spectrul de activitate fata de unii germeni gram-pozitivi este ase-
manator cu al benzilpenicilinei. Este mai activa fata de bacilii difterici,
dar mai putin activa fata de streptococi, gonococi si meningococi.
Se absoarbe in intestinul subtire in proportie de 650/o; dupa o ora
de la ingerare da concentratii sanguine aproape egale cu cele obtinute
pr in administrarea parenterala de benzilpenicilina, care se mentin 3-4
ore. Are o toxicitate redusa, egala cu a penicilinei G ~i se Intrebuinteaza

.84
in infectille usoare sau medii cu germeni grampozitivi. Se administrea-
za pe cale orala in doze eel putin duble fata de dozele de penicilina G
(administrate parenteral), deci eel putin 1.200.000 U.I. pe zi (cite un com-
prirnat a 200.000 U.I. la 4 ore).
Feneticilina (D.C.I.), a-jenoxietiipenicilitui, omologul superior al pe-
nicilinei V, este prima penicilina obtinuta prin semisinteza (Y. G. Per-
ron, 1959), prin acilarea acidului 6-aminopenicilanic cu acid u-fenoxipro-
pionic. Ulterior s-a constatat ca daca se foloseste ca agent clorura aci-
dului u-Ienoxipropionic se poate acila acidul 6-aminopenicilanic chiar
in Iiltratul mediului de cultura, fara a mai fi nevoie sa fie in prealabil
izolat.
Se foloseste sarea de potasiu a amesteoului de izomeri D si L (Bro-
xil, Maxipen, Sincilituis, care este o pulbere alba, cristalina, usor higro-
scopica, foarte solubila in apa, formind solutii cu pH cuprins intre 5,5
si 7,5; [a-n = + 230 pina la + 240°.
KOOC-,-N--,=O O CH3
H3C
"-.I /
III I
NH-C-CH-0-C,H,
H3C~S

Prin desacilarea feneticilinei se pune in Iibertate acidul n-fenoxi-

propionic, care dupa extractie cu eter !?i recristalizare prezin ca p.t. = 116°.
Spectrul de activitate este asernanator cu al penicilinei V, dar este
mal rezistenta decit aceasta fata de penicllinaza. Se administreaza pe
cale orala sub forrna de comprimate a 125 mg (200.000 U.I.) la interval
de 4-8 ore; dupa gravitatea infectiei, dozele pot fi rnarite la 250 mg
si chiar ]a 500 mg. Se admirustreaza si sub forma de sirop 2,50/o. Are va-
labilitate trei ani, daca se conserva la o temperatura sub 25°.
Propicilina (D.C.I.), a-jenoxipropitpenicilina: este omologul superior
al fenetidlinei, obtinut prin acilarea acidului 6-aminopenicilanic cu clo-
rura acidului a-fenoxibutiric (G. M. Williamson, 1961). Se foloseste sa-
rea de potasiu a amestecului de stereoizomeri D si L, care este o pulbere
cristallna, alba, cu gust amar ~i miros slab caracteristic, solubila in apa
formind solutii cu pH-ul cuprins intre 5 sl 7,5; [a)n = + 214 ptna la
+ 225°.
CH3
I
KOOC-i-N--=O 0 CH2

HaC'A
H3CY "-S
/l __ ,_NH-'6-hHO-C6H5

Prin desacilare, propicilina pune in Iibertate acidul a-fenoxibutiric,

care poate fi izolat; p.t. = 82°.
Actiunea antibacteriana este asemanatoare cu aceea a penicilinei V
si feneticilinei, dar se absoarbe mai repede, concentratiile serice maxime
realizindu-se in timp mai scurt (1/2-1 ora de la administrare).
Se administreaza oral, in doze de 140 mg (200.000 U.I.) 240 mg sau
420 mg, dupa gravitatea infectiei si sensibilitatea germenului, la inter-
vale de 8 ore; se poate administra si sub f'orma de sirop.

85
 Se conserve ferit de umezeala, la o temperatura care sa nu depa-
seasca 25°.
Fenbenicilina (D.C.I.), a-fenoxibenzilpenicilina; se foloseste sarea de
potasiu, care este foarte solubila in apa:
KOOC--N--=0
l I 0 C6H5
HaCA / 1 NH-~-bH-O-C6H5
H3C S

Actiunea antlbacteriana este asemanatoare cu a celorlalte peniciline

de semisinteza acido-rezistente; concentratia maxima sanguina se reali-
zeaza dupa 0 [umatate de ora.
Se administreaza oral, in doze de 125 mg, la intervale de 6-8 ore.
Clometocilina (D.C.I.), 3,4-diclor-a-metoxibenzilpenicilina; se folo-
seste sarea de potasiu, foarte solubila in apa:
KOOC-,-N--,=0 O O-CHa
H3C> ) II I /,-~
HaC "'-s NH-C-CH-~=<~-Cl
Cl

Se administreaza in doze de 0,1..--1 g pe zi.

*
Penicilinele rezistetite la penicilinazti sint activefata de bacteriile
capabile 1sa secrete aeeasta enzima si in special fata de stafilococi cu rre-
zistenta capatata. Unele dintre ele stnt ~i acido-rezistente. €ele mai Im-
portante sint: meticilina, oxacilina, cloxactlina, dlcloxacilina, flucloxaci-
lina etc.
Meticilina (D.C.I.), Celbenin, 2,6-dimetoxifenilpenicilina, este prima
penicilina rezistenta Ia penicilinaza obtinuta prin semisinteza (1960), aci-
lind in mediu anhidru acidul 6-aminopenicilanic cu clorura acidului
2,5-dimetoxibenzoic, in prezenta tr-ietilarnbnei ca acceptor de protoni. Se
foloseste sarea de sodiu, cristalizata cu o rnolecula de apa: este o pulbere
alba, microcristalina, fara miros sl fiira gust, [n]» = + 225 pina la
+ 233° solubila in apa, Iormind solutii cu pH-ul cuprins intre 5,5 si 8.
1

In solutie acida la pH = 2, la temperatura camerei, i~i pierde 500;0 din

activitate, in 20 de minute.
NaOOC--N--=0 O OCH3

H3C"'Ir>: j I v
/---~-·H-C-"'=/
I ~[__-~
· H20
H3C S I
OCH3

Prin desacilare pune in libertate acidul 2,6-dimetoxibenzoic, p.t. =

186-187°.
Spectrul de activitate este asemanator cu al celorlalte peniciline, dar-
este mai putln intens. Fiind rezistent la penicilinaza, in mod practic me-
ticilina este activa fata de toate susele de stafrlococ, inclusiv cele cu re-
zistenta capatata, ceea ce face sa fie considerata ca foarte indicata in

86
stafilocociile grave. Bacilul Koch, bacilii gram negativi ~i ciupercile pa-
togene sint insensibile.
Se administreaza intramuscular 1-1,5 g la intervale de 4-6 ore
sau intravenos, 1-2 g la 3-4 ore, in startle grave. Se poate de aseme-
nea administra Intraarticular, Intrapleural sau sub forma de aerosoli. ea
toate celelalte peniciline, sensibilizeaza organismul la unele reactii de
origine alergica,
Oxacilina (D.C.I.), 3-fenil-5-metil-4-izoxazolilpenicilina: a fost obti-
nuta de F. P. Doyle (1961), prin condensarea acidului 6-aminopenicila-
nlo cu clorura acidului 3-fenil-5-metilizoxazol-4-carboxilic. Se foloseste
sarea de sodlu cristalizata cu o molecula de apa, care este o pulbere alba
sau aproape alba, cu gust amar ~i miros caracteristic; [a]n = + 195 pina
la + 205°. Este solubila 1/3,5 in apa.
Nae eooc-1-N--i=O Hacvo"-
H8C"- I I ~ · HaO
H c/"-..s/ NH-C CeHli
a . II
0

Prin desacilare pune in libertate acidul 3-fenil-5-meti1-izoxazol-4-

carboxilic, p.t. = 188-190°.
Oxacilina este rezistenta, atit fata de peniclllnaza, cit ~i la aciditatea
suculul gastric, obtlnerea el insemnind un real progres in domeniul pe-
nicilinelor de semisinteza. Spectrul antibacterian este asemanator cu al
meticilinei. Folosita in tratamentul inf ectiilor cu stafi1ococi rezistenti la
benzllpenicillna, a dat rezultate foarte bune.
Se administreaza oral, intramuscular sau intravenos, in doze de 0,5-
1 g (dupa gravitatea infectiel) la intervale de 6 ore. Ca reactli secundare
pot aparea: urticarie, voma, diaree, eosinofilie etc.
Se conserve ferri1ta de lumina si umiditate, la temperatura mai midi
de 25°.
Cloxacilina (D.C.I.), 3-o-clorfenil-5-metil-4-izoxazolilpenicilinii, a
fost obtinuta de J. H. C. Nayler (1962) dupa un procedeu analog cu eel
folosit pentru semisinteza oxacilinei. Se intrebulnteaza sarea de sodiu,
cristalizata cu o molecula de apa, care este o pulbere alba, inodora, eu
gust amar, solubila in apa Iormind solutii cu pH-ul cuprins intre 5 sl 7;
[ct]n = + 157 la + 164°.
Nae eooc-1-N--,=O Hacvo"- Cl
H3C"-
/~
I 1
/----NH
II
-·· C -- ,.
N I_
I l ,,f ~ · H20
HaC S Ii "'-=/
0

Cloxacilina este mai rezistenta fata de penicilinaza decit oxacilina ~i

de vasemenca este rezistenta la aciditatea sucului gastric. Spectrul anti-
bactertan este asernanator cu al oxacilinei,
Se administreaza oral, intramuscular sau intravenos, in doze de
·0,5-1 g, la intervale de 6 ore. Se conserva ferita de lumina sl umiditate,
la o temperatura mai mica de 25°.

87
 Dieloxacilina (D.C.I.), 3-(2' ,6' -diclorfenil)-5-metil-4-izoxazolilpenici-
linii: se Ioloseste sarea de sodiu cristalizata cu o molecula de apa, care
este o pulbere alba sau alb-galbuie, solubila 12,50/oin apa, formind so-
lutii cu pH-ul = 5,5-7.
Cl
I
,,}-~ · H 0
"'-=/ 2
I
Cl

Spectrul antibacterian al dicloxacilinei este asernanator cu al oxa-

cilinei; este de asemenea rezistenta fata de penicilinaza si fata de aci-
ditatea sucului gastric. Pe cale orala se rezoarbe mai bine decit cloxaci-
lina.
Se administreaza oral in doze de 250-500 mg, la inter-vale de 6 are
sau intramuscular, in aceleasi doze si la aceleasi intervale de timp.
Ffucloxacil'lna (D.C.I.), [3-(2' -clor-G' -fluorfenil)-5-metil-4-izoxazolil]-
penicilinii:
Cl
I
»:».
"'-=/
I
F

Este de 10 ori mai activa decit meticilina Iata de stafilococii rezis-

tenti la benzilpenicilina ~i in acelasi timp este rezi.stenta la aciditatea su-
cului gastric. La doze echivalente administrate oral, flucloxacilina da
nivele serice duble fata de cloxacilina, dar se elimina mai repede din or-
ganism. Se administreaza oral 0,50-1 g (dupa gravitatea infectiei), Ia
intervale de 3 ore.
In aceeasi grupa mai pot fi mentionate difenicilina si nafcilina, care
nu au Insa calitati deosebite:

P
C5Hs
0 !
NH-C-0\
II -
0

Dif e ru c i li no Nafcilina
*
Penicilinele cu spectru larg de actiune sint active, atit asupra ger-
menilor gram-pozitivi, cit si asupra celor gram-negativi. In general nu
sint rezistente Iata de penicilinaza, dar. sint rezistente la aciditatea su-
cului gastric si pot fi administrate pe cale orala. Cele mai importante
sint: ampicilina, hetacilina, pivampiciiina, amoxicilina ~i carbenicilina.

88
 Ampicilina (D.C.I.), Pemoritina, D(-)u.-aminobenzilpeniclilina: sub-
stanta anhldra este o pulbere alba, microcristalina, cu gust arnar, p.t. =
199-202°, putin solubila in apa (1/170), insolubila in alcool, acetona, clo-
roform. Solutia apoasa 1/400 are un pH cuprins intre 4 sl 6. Poate cris-
taliza cu una, cu 1,5 si cu trei molecule de apa. Formele hidratate sint
mai solubile, dar mai putin stabile. Sarea de sodiu este foarte solubila
in apa, solutia avind pH-ul cuprins intrc 8 si 9.
Ampicilina este prima penicilina de sernisinteza cu spectru larg
(1961). Pentru obtinerea ei se sintetizeaza mai intii agentul de acilare.
Se porneste de la sarea de .potasiu a acidului o-aminofenilecerlc, caruia
in prealabil i se protejeaza grupa aminica prin condensare cu un ester
Bi-cetonic, de obicei cu acetilacetat de etil; rezulta o baza Schiff, stabili-
zata sub Iorma enarninica printr-o punte de hidrogen. La tratarea aces-
tei baze Schiff cu clorura acidului pivalic se Iorrneaza o anhidrida, care
constituie agentul de acilare:
0
C,H5CH-COOK II
+ CH3C-CH2COOC2II~ ·~ CGI-I5CH-COOK
NH~ -H20 I
N 0
II I
CH3C C-OC2H5
<>
CH 1

0 0

+
II
(CH3)3C-c-=;,:
(CHahC-cf"

C6H5CH-C=0
.>
I
N-H···O
I II
CH3C C-OC1Hr;
~CH/

Prin condensarea acidului 6-AP (sub Iorma de sare de trietilamina)

cu agentul de acilare rezulta un produs intermediar, care la tratare cu
acid clorhidric diluat sau cu acid acetic diluat (pentru scindarea grupei
protectoare si pentru punerea in Iibertate a grupei carboxilice) conduce
la ampicilina. Produsele secundare rezultate (clorhidrat de trietilamlna.
etanol, dioxid de carbon, acetona), precum ~i acizii diluati folositi la hi-
droliza, nu afecteaza stabilitatea ciclului (J,r-lactamic, avind in vedere re-
zistenta penicilinei rezultate fata de acizi:

~
- (CH3)3C-COOH

89
 @
HN(C1H6}a
eooc--N-=O
c l I I
Ha "/"- ~NH-C-CH-C,H5
0
II + H20(HCl)
@ e
-+ H3C S I - (C2H6)3NH Cl
N - C2H60H, -C01
II - CH3CO-CH3
H3C-C-CH1COOC1H6
HOOC--N-=0 O

-+
HsC"-1
»<:
I I
/--NH-C-CH-C1H6
II •
H3C/ 'S I
NH1
Ampicilina

Prin aceasta semisinteza se obtine un amestec de stereoizomeri D si

L, din care se separa ulterior for~a D (-), care este mult mai activ'a
decit celelalte forme.
Prin desacilare, pune in Iibertate acidul a-aminofenilacetic, cu p.t.
256°.
Ampicilina este stabila in mediu acid (mai stabila chiar decit pe-
nicilina V), dar este inactivata de penicilinaza. Fata de germenii gram-
pozi tivi are activitate mai scazuta dectt benzilpenicilina, totusi superi-
oara altor antibiotice, iar fata de germenii gram-negativi este chiar bac-
tericlda. Este deosebit de activa fata de Haemophilus influenzae eyi Di-
plococcus pneumoniae, fiind de aceea folosita in tratamentul afectiuni-
lor cailor respiratorii. De asemenea este activa in Infectiile cu Shigella
si su Salmonella !?i este intrebuintata in tratamentul febrei tifoide. Go-
nococii sint foarte sensibili la actiunea acestui antibiotic.
Este foarte putin toxica f?i' numai rareori produce intoleranta gas-
trica: nu distruge flora Intestinala chiar la tratamente mai indelungate.
In mod obisnuit se administreaza oral in doze de 250-750 mg, la
intervale de sase ore, dar in cazuri de urgenta se poate administra ~i in-
tramuscular sau intravenos (sarea de sodiu) sub forma de perfuzii. In
infectiile grave dozele pot fi marite. Nu este metabolizata de organism
sl se elimina ca atare prin urina.
Se conserva la o temperatura care sa nu depaseasca 25°; are vala-
bilitate doi ani.
Hetacilina (D.C.I.), acid 6-(2',2' -dimetil-5' -ceto-A'-fenil-1' -imidazoli-
dinil)-penicilanic, este produsul de reactie dintre ampicilina !?i acetona
(G. A. Hardcastle 1966). Se intrebuinteaza sub forrna de sare de potasiu,
00
II 11

1 ~ ~ ?i H:~-1-Nl-I ,--,-C,H5

l
--1 C---CH-C6H5
I I
+ CH C-CH
-----~
3 3
r>.
''
/--N NH
'--'-NH NHa - HaO HaC S ~
CH3/'-._CH3
Ampicilina Hetacilina
La administrare orala (doze de 250 mg la intervale de 6 ore) for-
meaza concentratii sanguine superioare antibioticului din care provine.

90
In organism, prin hidroliza enzimatica, trece in arnpicillna, careia se
atribuie actiunea antlmicrobiana.
Pivampicilina (D.C.I.), ester pivaloiloximetilic al D(-) «-aminobenzil-
penicilinei (clorhidrat); produs cristalin, cu gust amar, user solubil in
apa formind solutii cu pH s:::=o 3,5.
0 0
HaC"' II II
H8C7C-C-O-CH10-C--1-N-1
=0 o
HaC HaC j I II
)\_ / __ NH-C-CH-C1H1
H3C SF I
El3NH3 Cl8
Aceasta penicilina de semlsinteza se absoarbe mai bine decit ampi-
cilina, realizind nivele sanguine superioare prin administrare orala. In
organism este hldrollzata enzimatic in acid pivalie, Iormaldehlda ~i am-
picilina, asa Incit la 15 minute dupa administrare, antibioticul se rega-
seste in singe in proportie de 990;0 sub Iorma de ampicilina. Se apreciaza
ca efectul produs de o doza de .ampicillna administrata oral este egal cu eel
produs de o [umatate de doza de pivampicilina.
Se administreaza oral, 175-350 mg la intervaie de 6-8 ore.
Arnoxicilina (D.G.I.), D{-) a.-amino-p-hidroxobenzil-penicil.ina, obti-
nuta prin sernisinteza in 1971 (A. A. W. Long) este o substanta cristalina,
care con tine trei molecule de apa de cristalizare; fiind putin solublla in
apa (0,40/o) se pot prepara solutil folosind un tampon de fosfati, la
pH =8.
l--=O

il
t
I
0

II *
NH-C-CH-{" _
I
~->
"-
-OH · 3H20

NH2
Are un spectru de activitate foarte apropiat de al ampicilinei, dar
este mai stabila in mediu acid ~i mai bine absorbita pe cale orala, produ-
cind concentratii serice considerabil sunerioare.
Carbenicilina (D.C.I.), o-carboxibeneitpenicilinii; a fast introdusa in
terapeutica in 1967. Se foloseste in special sarea disodica (Pyopen), care
este o substanta alba, cristalina, foarte higroscopica, solubila in apa, So-
lutia apoasa are un pH cuprins intre 6 si 8. Este terrnolabila: la incalzire
se decarboxileaza transformindu-se in sarea de sodiu a benzilpenicilinei.
HOOC--N--=O

HaC
"''
I //
I ~
NH-C-CH-C8H6
H1C~S I
COOH
Are un spectru de activitate mai larg decit al ampicilinei, fiind ac-
tiva ~i in Infectiile cu Escherichia coli, Proteus vulgaris si in special cu
Pseudomonas pyocyanea. Este inactlvata de penicilinaza stafilococlca.
Se administreaza intramuscular sau intravenos (perfuzii), in doze de
un gram pina la mal multe grame pe zl, dupa gravitatea Infectiei. Atunci
cind se foloseste in doze mari se adrninistreaza concomitent si Probene-
cid. Se poate ~socia cu o terapie locala: irigatii, aerosoli. La copii se ad-
ministreaza de obicei 100-200 mg/kg corp pe zi.

91
 Alte peniciline

I P O
NH-C-CH2CH2CH
ii
0
F!avacidino
HC-CH3
II
t:': f-r~H-C-CH
II
0
Penicilino P
0
2 ~-
~CH3
.

Ct-C-CH3

P O CH3
!
NH-C-C-:-O-CsHr.
H
0
I
CH3
/
b o
NH-C-CH~
11
0
-CH2CH
11

lzopropicili no Penicitina S

Tifenici! i no

I.3.2. Cefalosporine
Izolate din mediile de cultura ale ciupercii Cephalosporium. acremo-
nium (C. Brotzu, 1949), cefalosporinele prezinta deocamdata un interes
rnai restrms decit penicilinele. Constitutia Ior chimica a fost studiata de
E. P. Abraham ~i col. (1961), stabilindu-se ca prin biosinteza, care de-
curge asemanator cu aceea a penicilinelor, rezulta mai multe cefalospo-
rine, care au fost notate cu majuscule (P, N, C); au fost clasificate in
trei grupe:
- cu structura steroidica:
- cu structura foarte apropiata de a penicilinei N, avind un sistern
biciclic format dintr-un inel tiazolidinic si un inel B:-Iactamic;
- cu structura deosebi ta de aceea a penicilinelor numai prin faptul
ca inelul tiazolidinic din sistemul biciclic al acestor antibiotice este in-
locuit cu un inel dihidrotiazinic. Acest sistem biciclic format din tr-un
inel dihidrotiazimc si un inel f)irlactamic a fost numit 3-cefem (corespon-
dentul saturat fiind cejamul]:

C0°s
3-Cefem Cefam

92
 Cefalosporinele din primele doua grupe nu au prezentat interes,
avind un spectru antimicrobian foarte ingust, dar din cea de a treia grupa
a retinut atentia cefalosporina C, care a fost mult studiata. Ea s-a aratat
interesanta, nu atit prin activitatea pe care o prezinta, aceasta fiind in
fond destul de redusa, ci prin faptul di, dupa ce i s-a determinat structu-
ra, s-a vazut ca se pot face modificari asernanatoare cu cele facute in
structura penicilinelor, pentru a se ajunge la produsi de semisinteza cu
activitate antibacterlana mai puternica.
COOH
GH3g-O-CH2~N=r0
O l_S)- . 'NH-~-(CH2)
3yf<-COOH
0 NH
2
Cefalosponna c
S-a demonstrat ca modul in care se formeaza cefalosporina C in
timpul procesului biochimic este asemanator cu acela in care se formeaza
penicilinele: in urma unor reactii enzimatice de dehidrogenare ~i cicli-
zare a <5-(a-aminoadipoil)-cisteinilvalineirezulta desacetoxicefalosporina
C. De la aceasta, printr-o hidroxilare, urmata de acetilare, se ajunge la
cefalosporina C:
COOR Valina
I Cisteina Acid ct - aminoadipic
CH
/ -,
H3C-CH NH-C=O NH2
I l l
CH8 CH1-CH-NH-CO-(CH2)8-CH--COOH
/
HS
o- (ct - Aminoadipoil) cieteinil=-valiaa

COOH
-1 ~i~are

H3C-C
r-. N-C=O NH2
I I I I
CH3 CH-CH-NH-CO- (CH2h-CH-COOH
/

-1
HS

H1
Ciclizare

COOH
I
.-fc,
H3C-C N-C=O NH2
I I I I

"'
H2C CH-CH-NH-CO-(CH1)3--CH-COOH

S/ Desacetoxicefalosporina C

93
 Structura cefalosporinei C a fost confirmata prin sinteza totala (R.
B. Woodward, 1966).
Unele comportari chimice ale acestui antibiotic merlta sa fie men-
tionate; deoarece arata posibllitatile de obtinere a· unor derivati. Desa-
cilarea enzimatica, cu ajutorul citrus-acetil-esterazei, izolata din coaja de
portocale, conduce la hidroxi-acidul cerespunzator, care in mediu add.
prin pierderea unei molecule de apa, f'ormcaza o Iactoria:

De altfel lactona se Iorrneaza si prin tratarea directa a cefalosporinei

C cu acizi minerali diluati: ambii produsi sint mai putin activi decit
antibioticul de la care provin.
Hidrogenarea catalitica (in prezenta paladiului) produce scindarea
grupei acetoxi, rezultind dezacetoxicefalosporina C, care este mai stabila
din punct de vedere chimic, se absoarbe mai bine in organism si este mai
activa:

Prin tratarea cefalosporinei € cu piridina sau cu alte amine tertiare,

in solutie apoasa, grupa acetoxi poate fi substituita formindu-se betai-
nele corespunzatoare, mai active, dar mai toxice:

coo
e

o-CHz-(;f
Prin tratarea sarti de sodiu a cefalosporinei C cu clorura de nitrozil
(NOCl) in mediu de acid formic anhidru, se ajunge la o imino-Iactona
intermediara, care la hidroliza pune in libertate acidul 7-amino-cefalo-
sporanic (acid 7-AC), cu randamente de peste 40D/0:

94
 7 AC.

Acidul 7-amlnocefalosporanic este inactiv, dar serveste la prepara-

rea cefalosporinelor de semisinteza, cu posibilitatt mai numeroase decit
cele oferite de acidul 6-aminopenicilanic in grupa penicilinelor, deoare-
ce se pot face substituiri, atit a hidrogenilor grupei aminice, cit ~i a gru-
pei acetoxi; de asemenea se pot obtine derivati la grupa carboxillca.
Cefaloramul (D.C.I.), acid 7-fenilacetamidocefalosporanic, este cefa-
losporlna de semisinteza corespunzatoare benzilpenicilinei naturale:
COOH

~"'
l

CH3C-O-CH1
II
-1 I
N--=0
0I
O "/--"- 11
S :NE-C-CH2C6H5
Deoarece nu a prezentat calitati deosebite la testarile clinice nu se
intrebuinteaza in terapeutica.
Cefalotina (D.O.I.), acid 7-(2' -tienilacetamido)-cefalosporanic; este
prima cefalosporina de semisinteza introdusa in terapie. A fost obtinuta
prin tratarea aeidului 7-aminocefalosporanic cu clorura acidului 2-tienil-
acetic (R. B. Morin, 1962).
COOH
I
~
CH3C-O-CH1-, N--,=0
I o
r=>.NH-C-CH
11
o -, II -II 1-1
S -"-s/
1

95
 Se intrebuinteaza sarea de sodiu (K.eflin): pulbere cristalina, foarte
solubila in apa.
Cefalotina are un spectru larg antibacterian, fiind activa, atit fata
de germenii gram-pozitivi, cit si fata de cei gram negativi; este activa
in special fata de stafilococii penicilinorezistenti, dar este inactivata de
unii germeni capabili sa produca cefalosporinaza ({~-lactamaza).
Se absoarbe greu pe cale orala si de aceea trebuie adrninistrata in-
tramuscular sau intravenos. Injectiile intramusculare sint durcroase. So-
lutia se prepara in momentul intrebuintarii si nu poate fi pastrata mai
mult de 48 de ore, la rece.
Se administreaza in doze de 0,5-1 g la intervale de 4-6 ore.
Cefaloridina (D.C.I.}, Ceporan, Kejlordin, betaina acidului 7-(2-tienil-
acetamido )-3-(1-piridilmetil)-3-cefem-4-carboxilic; antibiotic cu structura
betainica obtinut prin tratar ea cefalotinei (sare de sodiu) cu piridina, in
mediu apos si in prezenta sulfocianurii de potasiu sau a iodurii de po-
tasiu, cu rol de catalizator (J. L. Spencer, 1967). Este o pulbere crista-
Iina, alba, sensibila la lumina, usor solubila in apa formind solutii cu
pH c==t4,5--5; in mediu alcalin i~i pierde repede activitatea antibacte-
riana.

corf
c~-GHz-()-ro
s/
?i
J---LNH-C-CHriJL
c s/
n
Este activa, atit asupra germenilor gram-pozitivi (mai activa decit
cetalotina), cit si asupra celor gram negativi si este in special indicata
in infectiile streptococice si stafilococice grave cu germeni penicilino-
rezistenti. Este lipsita de activitate fata de Salmonella typhy. Nu se ab-
soarbe pe cale orala si de aceea se adrninistreaza intramuscular sau in-
travenos, in doze de 0,5-3 g pe zi, dupa gravitatea infectlei. Dozele
mari, repetate pot da efecte secundare nefrotoxice; este contraindicata
bolnavilor cu afectiuni renale.
cooe
I

H,N-r"'~/N-CH,-l )
/-'e /""-.
CO ~ II II
S NH-C-CH2-"-._ s/
Cefaloniu

Introducerea grupei carbamoil in pozitia 'J pe oiclul piridinic a

condus la un produs mai putin toxic (Cefaloniu).

96
 Cefacetrilul (D.C.I.), acid 7-(2-tjianacetamido)-cefalosporanic: produs
alb, cristalizat acicular (acetona +
eter), p.t. =- 168-170° (desc.).
COOH
I
CH3C-O-CH2 _1f\--=O
II I I 0
0 "'- /--"' 11 _
S NH-C-CH2C=N

Se obtine prin acilarea acidului 7-aminocefalosporanic cu clorura

acidului cianacetic sau cu anhidrida mixta rezultata prin tratarea aci-
dului cianacetic cu clorura de tricloracetil:
0
II
N:::::C-CH2-C-OH

+
Cl3C-C-Cl
II
0

Este activ in infectiile cu stafilococ (chiar rezistent la penicilina),

streptococ, E.coli, Klebsiella, Proteus. Se administreaza sarea de sodiu
{Celospor), intramuscular sau intravenos lent, in infectiile cailor respi-
ratorii, genito-urinare etc., in doze de 2-6 g/zi, dupa gravitatea infectiei.
Reactiile dureroase locale, care pot aparea la administrare intramusculara
pot fi evitate daca se dizolva antibioticul in solutie de Iidocaina 20/o.
Cefaloglicina (D.8.I.), Kef glicina, acid 7-(o-aminoienilacetomuio )-ce-
[alosporanic; este analogul cefalosporinic al ampicilinei:
cooe
I
CH3~-0-CH2 -1r-.~-- 1 =0 O

0 -, /--"' ll
S NH-C-CH-C6H6
I
EBNH3

Spectrul sau de activitate este asernanator cu al cefalotinei; este in

special indicat in tratamentul infectiilor urinare. Se administreaza oral,
in doze de 2-3 g pe zi. Este mult mai putin toxica decit cefaloridina.
Cefalexina (D.C.I.), aoui 7 -( D-a-aminof enilacetamido )-3-metil-3-cefem-
4-carboxilic; se obtine prin hidrogenarea catalitica (Pd) a cefaloglicinei.
cooe
I
CH3-,1. !"""- N--,-0 -
I o ,
-, S .r=:>, NH-C-CH-C
II
H 8 6

EB I
NH3

7 - Cbimie Iarrnaceutica 97
 Spectrul sau de activitate este asemanator cu al cefalotinei ~i al ce-
taloglicinei, dar este mult mai stabila din punct de vedere chimic fji se
absoarbe mai bine pe cale orala. Se administreaza 1-3 g pe zi, in doze
fractionate.

Alte cef alosporine de semisititezii:

COOH
I
CH3C-O-CH2-,f\r--=O O
l __ I
~
"-.s/
11
,_,
/='
".NH-C-CH1-S-~ N

Cefapirin

N-N COOH
II II I
H,c/".s/".s-CH2-~j~, .// =O 0 N N
I __ <, II I I
"'s/ 'NH-C-CHa-N N
Cefazolin
v
I.3.3. Streptomicine
Constituind un grup de antiblotice cu foarte mare valoare terapeu-
tica, streptomicinele prezinta un interes deosebit, in primul rind pentru
actiunea Ior asupra bacilului tuberculozei; in afara de acesta, ele sint ac-
tive atit asupra unor coci grampozitivi, cit si asupra unor coci ~i bacili
gramnegativi, avind multiple utilizari terapeutice. Corespund formulei
generale:

98
 R R' R"

Streptomicina H
Di hid ros treptomici na H

f~a n oz id os t rep torn ici no ~·CH::-Q H

Hid rox rs t rep tom icina .... CH=O -OH H

Formula de structura a spreptomicinelor a fost stabilita pe baza com-

portarilor chimice ~i a unor reactii de degradare pina la compusi cu-
noscuti.
Streptomicina. C12H39012N7• Izolata din mediile de cultura ale ciu-
percii Streptomyces griseus (A. S. Waksman, 1944), streptornicina a pre-
zentat inca de la primele studii un mare interes, datorita activitatii sale,
atit in vitro, cit ~i in vivo, asupra bacilului tuberculozei, fiind primul
agent antimicrobian cu eficienta in meningita tuberculoasa. Ulterior s-a
constatat ca ea poate fi produsa si de o alta actinomiceta, Streptomyces,
bikinensis chiar cu randamente mai bune.
Streptomyces griseus este o ciuperca aeroba, care se dezvolta bine la
37°, dar temperatura optima pentru producerea antibioticului este intre
25 si 28°. Culturile se fac in profunzime, ca si pentru penlcilina, in fer-
mentatoare mari, in medri nutritive speciale.
Pentru insamintare se prepara mai intii o suspensie de spori in apa
distilata, care se introduce intr-un tanc de inoculare, unde se obtin can-
titatile corespunzatoare de inocul. Dupa sporulare, inoculul este trecut
in tancurile de fermentare, care con tin mediul de cultura format din:
hidrati de carbon, hidrolizate de proteine si diferite saruri minerale prin-
tre care si sulfat de amoniu. Temperatura este mentinuta la 25°. Pentru
a preintimpina distrugerea tulpinii producatoare de catre actinofagi, me-
diului de cultura i se adauga acizii policarboxilici. Aerisirea este asigu-
rata prin barbotarea unui curent de aer sterilizat, in timp ce agitatoare
energice omogenizeaza mediul. Spuma forrnata este distrusa prin adau-
gare de ulei de soia steril, care completind intr-o oarecare rnasura rolul
hidratilor de carbon, Intretine procesul normal de Iermentatie si con-
tribuie la marirea randamentului in antibiotic.
La inceput mediul de cultura are un pH = 6,5--7, dar pe masura ce
se lnainteaza in procesul de fermentare, creste la 8 si apoi la 8,9.
In conditii industriale, Ierrnentatia dureaza 5-8 zile variind dupa
tulpina, mediul de eultura si utilajul folosit. Germinarea sporilor se pro-
duce la 4-6 ore dupa inoculare, miceliul dezvoltindu-se in aproximativ
62-72 de ore, pentru a ajunge la maturitate, in general, catre sfirsitul
intervalului de timp; acesta constituie primul stadiu de dezvoltare. In
eel de al doilea stadiu, masa miceliului se reduce treptat prin autoliza:
dupa a opta zi de la inoculare p'H-ul atinge valoarea 8,9 ~i titrul anti-
bioticului ajunge la maximum.

99
 Incercarile de a extrage streptomicina din solutiile apoase cu ajutorul
solventilor organici nu au reusit. Pina nu demult se folosea metoda ad-
sorbtiel pe carbune activ, dar astazi este Iolosita industrial metoda se-
pararii prin absorbtie pe rasini schimbatoare de ioni. Este necesara fil-
trarea prealabila miceliului (o materie prirna pentru obtiner ea vitaminei
B12), care se face in filtre presa speciale.
Pentru extractie, lichidul este trecut prin baterii schirnbatoare de
ioni aranjate in serie. Ca schimbatori de ioni se folosesc copolimeri ai
aciziIor acrilic si metacrilic sau sarurt de sodiu ale rasinllor poliacrllice.
Desorbtia antibioticului se face de obicei cu solutii diluate de acid sui-
furic, l~ pH = 1,5-2,5. Solutia aeida obtinuta e~te neutralizata ~i con-
centrata in vid, dupa care reziduul este reluat cu alcool metilic si strep-
tomicina dizolvata este precipitata din solutie metanolica prin adaugare
de acetona. F'olosind acest procedeu se extrage ptna la 960/o din canti-
tatea de antibiotic.
Intr-un alt procedeu pentru desorbtie se utilizeaza o solutie de acid
sulfuric in acetona la pH = 2,5; prin adaugare de acetona pura se preci-
pita sulfatul de streptomicina, de asemenea cu randamente marl.
Izolarea antibioticului din solutia Iiltrata se mai poate face ~i pr in
predpitare cu acid silicotungstic, streptomicina formind cu acest acid o
sare cristalina, greu solubila care se poate usor separa si purifica prin
spalare cu solventi organici. Din aceasta sare este izolata streptomtcma
cu ajutorul sulfatului de trietilamina, cind se Iormeaza sulfatul de strep-
tomicina; urmeaza filtrarea, uscarea etc.
Prin oricare dintre aceste metode ar fi obtinuta streptomicina, ea
trebuie purif'icata pentru indepartarea substantelor toxice de tipul hista-
minei sau substantelor pirogene pe care le contine. Purificarea se face
pr in cromatografie pe coloana de oxid de aluminiu sau dupa alte me-
tode, prin transformarea produsului, cu ajutorul clorurii de calciu, intr-un
complex usor de cristalizat. Mai sint intrebuintate si alte metode de pu-
rificare folosindu-se sarea care se Iormeaza in prezenta heliantinei sau
complexul ce rezulta la de sulf'at de piridina etc. Produsului
bru t i se verifica:
- activltatca antibiotica, in raport cu o tulpina standard de Bacil-
lus subtilis, care trebuie sa fie de minimum BOO y/mg;
- sterilitatea, prin incubarea unei cantitati de bulion ce contine
streptomicina, timp de patru zile la 37°;
- toxicitatea, prin injectare la soareci albi ;
- substantele pirogene, prin injectare la iepuri de casa, la care nu
trebuie sa se observe o ascensiune termica:
- solubi litatea.
Streptomicina este o substanta cristalina, cu caracter bazic (cu acizi
minerali f'orrneaza saruri tribazice), solubila in apa, greu solubila in eter
.~1 in alti solvent! organici. Estc relativ stablla la pH-uri cuprinse intre

100
J si 10. Proportia ridicata de oxigen din molecule caracteristica hidratilor
de carbon si usurinta cu care poate fi scindata prin hidroliza au aratat
de la inceput structur a sa glicozldica:

NH
i
; NH-1~--N
;~~·-··'I
O H 0 -, -~ 0' ' H
0 /; '-\.._. \ H !I
/ -. /c<-L --/'~\ ,NH- C-
' I -r.Y : HO ~
i\tlCH-0; ;
H3C 1

. - - - - - - - - - - - - - -OH
- - - 0 -. - - i: - - .

Jo<-L:
HOH2c~r,~./--NH-CH 3
·Hn
..... "',~- OH
N-M et d·-L-g I ucoza m 1 no
S_treptomicino

Prin reactii de hidroliza in mediu acid $i in· mediu alcalin, urmate

de identificarea produsilor rezultati, a Iost stabilita structura sa, punin-
du-se in evidenta trei componente: streptidina, N-metil-L-glucozamina
si streptoza.
Prin hidroliza in mediu acid (incalzire in acid clorhidric 100/o) strep-
tomicina se scindeaza in doi compusi bazici, streptidina si streptobioza-
mina:
+HP
C21H3p12N7 ~ C8H1804N6 +C 13H2309N

Streptomicina Streptidina Strepto-

biozamina

Streptidina a putut fi izolata sub Iorrna de picrat si de sulfat si

identificata ca atare. S-a constatat ca in molecula sa sint prezente doua
grupe guanidinice si corespunde formulei:
H
NH-C-NH2
C-NH2
ti NH
NH i

Streptidina
Supusa la hidroliza alcalina, streptidina a fost transformata mai intli
intr-un derivat de uree ~i apoi, prin eliminare de dioxid de carbon si

101
amoniac, intr-un nou campus bibazic, streptamina (l,3-diamino-2,4,5,6-
tetrahidroxiciclohexan):

fl
~-C---NH2
HO . , '~OH O
HO~NH-g·-N
HO

Prin acetilarea streptaminei a fast obtinut hexaacetil derivatul co-

respunzator, care la piroliza (230°) se degradeaza in 2,4-diacetilaminofe-
nol, identic produsului sintetizat prin alte metode:

Tratarea streptaminei cu clorura de benzoil a condus la N,N' -diben-

zoilstreptamina. Prin oxidarea acestui derivat dibenzoilat cu perio-
dic s-a obtinut o molecula de acid formic (rezultata din grupa CH-OH
de la 8·5) ~i o dialdehida, care oxidata in continuare cu apa
condus la acidul 2,4-dibenzoilamino-3-hidroxiglutaric:
"u 0
u ll
- C--CsHs
CoHsC -N

H- 0 ----·
!l
C5H5C-N

0
I
C6H5C--

Prin aceste reactii de degradare au Iost stabilite grupelor

si hidroxilice in structura streptidinei.
....... ~,,~~~·&LLL~--
Supusa la metanoliza (fierbere in solutie de acid clorhidrio in alcool
metine) streptomicina se scindeaza in streptina si dimetilacetalul
0-metilstreptobiozaminei. La incalzlrea acestui ultim produs in prezenta

102
acidului clorhidric concentrat, distrugindu-se fragmentul streptozic, este
pusa in Iibertate o amlnohexoza N-metilata, eare a putut fi izolata sub
Iorma de derivat pentaacetilat. Indepartarea prin hidroliza a grupelor
acetil conduce la N-metil-L-glucozamina libera, C7H1505N:

OH

HOH r~oJNH- CH3

H0~1
e , OH

()(-N-M etil-L-g I ucozo mi no

Ll!metilacetotu! 0-meti!-
s tr e c t o b ioz o rn i n s i

Oxidarea blinda a N-metil-L-glucozaminei in prezenta oxidului de

mercur, conduce la un N-metilamino-hidroxiacid, cu acelasi punct de
topire cu al acidului N-metil-D-glucozaminic deja cunoscut, cu o rotatie
specifica egala in valoare, dar de sens contrar. Obtinerea acestui produs
final dernonstreaza structura N-metil-2-L-glucozaminei prezenta in mo-
lecula streptomicinei; sinteza sa pe o cale cu totul deosebita, pentru care
s-a pornit de la Is-arabinoza, i-a confirmat structura chimica:

COOH
I
CH8NH-CH
I
HC-OH
I
HO-CH
I
HO-CH
I
CH110H
Acidul N-metil-L-glucozaminic

Izolarea streptozei, al doilea component al streptobiozaminei nu a

fost posibila, deoarece este instabila. Formula sa moleculara, C6H1005, a
fost calculata dupa ce au fost cunoscute formulele moleculare ale strepto-
micinei, streptobiozaminei, streptidinei si N-metil-L-glucozaminei. Struc-
tura streptozei a fost dedusa dupa identificarea produsilor rezultati prin
reactii de oxidare sl reducere. S-a pornit de la streptomicina, care tra-
tata cu etilmercaptan in prezenta acidului clorhidric a condus la strepti-
dina ~i un trietilmercaptoderivat al streptobiozaminei:

103
 Tri etil me rca ptos t repto-
b i o~m i na

Prin desulfurarea te traacetilderi vatul ui trietilmercaptos tre pto bioza-

minei cu ajutorul niehelului Raney, urmata de o hidroliza in mediu
a putut fi izolata N-metil-L-glucozamina si 0 noua oza, CGH1P3, dide-
zoxistreptoza:

Di de sox i- N-Metil-
streptoza l-g! ucozo mi no

Tetra ace ti Itri et il m erca p tos trepto-

b iozami no --
·-·

Aceasta nCJUa oza, didezoxistreptoza, in structura carela au fost pusi

in evidenta doi radicali metil ~i doua grupe hidroxilice, supusa la oxi-
dare cu acid periodic si apoi la hidroliza in mediu acid a condus la ace-
toina si aldehida glicolica:

104
 OH OH

£·~t?hida,
9iicolica

0=9-CH3
HC - OH Acetoi no
I
CH3

Hidr oliza tetraacetiltrietilmercaptostreptobiozaminei in prezenta clo-

rurii mercurice a condus la tetraacetilstreptobiozarnlna. La oxidare mi
apa de brom urmata de hidroliza in mediu acid, tetraacetilstreptobioza-
mina pune in 1ibertate moriolactona acidului streptozonic:

Te t ra a c '? t i 1- Monoiactong_
s tr e pt obi oz om in a ocidului
streptozo n ic

Aceasta lactona reactioneaza cu doua molecule de acid periodic con-

ducind la acid glioxilic, acid oxalic sl acetaldehida:

105
 COOH Aci4
I g!io}';iiic
0 ::CH -
+
COOH Acid
I oxalic
COOH
+
HT=O ~_'!.!Qlde-,
Monoloctono ocidului str~pto_!'ic CH3 ~

Obtinerea aces tor produsi de degradare cunoscutl demonstreaza for-

mula de structura a streptozei, care corespunde 3-formil-5-desoxi-L-li-
xozei:
//0
c,H
I
,. ,o OH HC-OH
I
~H=~ O=HC-C-OH
H C 'L _ _,; I
3 i ! HO-CH
OH OH I
CH3
St rep tozo
( 3-Fo rmil-5-desoxi-L-l i xo zo i
Prin hldroliza in mediu alcalin (fier.bere in solutie de hidroxid de
sodiu diluat) Iegaturile glicozidice din molecula streptomicinei se scin-
deaza usor f?i au putut fi izolati ca produsi de degradare streptidina, N-
metil-L-glucozamina si in loc de streptoza, un cornpus nou, cu proprietati
slab acide, numit maltol, care corespunde 2-metil-3-hidroxi-y-pironei.
Trecerea streptozei in maltol a fost urmarita pe cale chimica ~i spec-
trograflca:
OH 0 HO 0 OH
/ II II I
--·
.,_____ HC c =o
l'-./'-H
H3C C--CH
/
CH
t
HC C-CH
I "-.I /
H3C c-cH
I I I I
OH OH OH OH

HtI\
H3C C-CH
II I
OH CH=O
\H-OH
I
- HJ>(0
O~OH
10H
OH
0 OH

oy
0
Hf-(-j-OH
OH
-
--
106
 Prin oxidarea streptomicinei cu apa de brom, grupa aldehidica pre-
zenta in restul streptozic se transforrna in grupa carboxilica obtinindu-se
acidul streptomicinic:

Daca aceasta oxidare este urmata de o hidroliza J:n solutie metanolica

(metanoliza) se Iormeaza ca produsi de degradare streptidina si aeidul
0-metilstreptobiozaminic:
p-CH3

Acid 0-metil-
s trepto b iozo mi nic

Prln hidrogenare catalitica (oxid de platina sau negru de paladiu)

sub presiune, streptomicina trece in dihidrostreptomlcina, fixind doi
atomi de hidrogen la grupa aldehidica, care trece in alcool primar:

o o~
· tcH:~ Oihidrostreptomicina
t1i;R (Formutore portiola)
. OH 0
.L
Streptomicina are actiune bacterlostatica, atit in vitro cit si in vivo,
asupra bacilului Koch si este Iolosita in toate formele de tuberculoza
evolutiva, asociata cu alte medicamente tuberculostatice (acid p-amino-
salicilic, hidrazida acidului izonicotinic etc.), pentru a evita aparitia re-
zistentei. Este activa fata de numerosi germeni gram-negativi: Shi-
gella, Brucella, E.coli, K.lebsiella, in general putin activa fat;a de
germenii gram pozitivi, precum ~i de unii germeni gram negativi ca:

107
Solrnonella, Haemoptuflu.s, Pseudomonas, Proteus, Neisseria, inactiva fa-
ta de vlrusur i, rickettsii, spirochete, protozoare si fungi.
Actiunea streptornicinei este dependenta de concentratie, de natura
germenului si de pH-ul mediului: la pH = 7,5 este maxima, in timp ce
la pH = 5,5-6 antibioticul i$i pierde aproximativ 5-100/o din activitate.
In urrna utilizarii strcptomicinei in chimioterapie apar tulpini rezis-
tente; in functie de germen, rezistenta se instaleaza uneori in citeva zile
(E.coli, Proteus etc.), alteori mai lent (in 30-60 de zile la bacilul tuber-
culozei), de aceea in tratamentele de durata se asociaza cu alte chimio-
terapice.
La o administrare nerationala de streptomiclna pot aparea unele
efecte secundare, dintre care cele neurotoxice si alergice sint cele mai
irnportante. Lezarea perechii a opta de nervi cranieni conduce la tulburari
vestibulare si chiar la surditate totala, ireverslbila, cind tratamentul tre-
buie intrerupt imediat. Mai pot aparea urticar-il, tulburari hepatice, re-
nale etc. Gravitatea acestor efecte depinde de doza administrata, de ca-
lea de adrninistrare, de durata tratamentului, precum si de unii factori
individuali. In general ele nu apar la tratamentele rationale (1 g pe zi
timp de 25-30 zile) si nici la administrare orala, ci la administrare pe
cale injectabila prelungita, putind fi reduse prin asociere cu acid panto-
tenir: ~i vitamina B6.
Pentru deterrninarca cantitativa a streptomiclnei se folosesc metode
de analiza gravimetrice, colorimetrice ~i microbiologice.
Metoda Savi tkaia se bazeaza pe reactia de condensare pe care strep-
tomicina o da cu 2,4-dinitrofenilhidrazina; se Iormeaza un precipitat rosu-
brun de streptomicin-dinitrofenilhidrazona, cu p.t. = 139-143°.
Metoda maltolului se bazeaza pe formarea acestui campus la hidro-
liza alcalina a streptomicinei si coloratia pe care o da in prczenta clo-
rur il Ierice.
0 alta metoda Ioloseste ca reactiv nitroprusiatul de sodiu
Na2[Fe(CNh(NO)] (pentaciano-nitrozil-ferat (II) de sodiu), care da cu gru-
pele guanidinice ale componentei streptidinice din rnolecula streptornici-
nei o coloratie caracteristica.
In metodele microbiologice se determina activi tatea antibioticului
comparativ cu a unui produs etalon. Se Ioloseste ca germen ,,Bacillus
rtujcoides",
Un miligram de streptomicina corespunde la 1000 U.I.
In terapie se intrebuinteaza sub f'orrna de saruri, singura sau in aso-
ciere, precum $i sub forma unor derivati,
Sulf atul de strepiomicinii este un prod us microcristalin, alb sau
usor galbui, fara miros si cu gust slab amar, cu p.t. aproxirnativ 250°
(desc.), solubil in apa si insolubil in majoritatea solventilor organici. So-
lutia apoasa are reactie slab acida sau neutra: [aJn= -78 pina la -83°
determinat in solutie 20/o.

108
 G
so~

Pentru identificare se Ioloseste deseori o reactie prin antibioti-

cul se supune la hidroliza in mediu acid; se separa streptidina sub forrna
de sultat si se transf'orma apoi in picrat, care dupa recristalizare trebuie
sa aiba p.t. = 283-2840.
Prin tratarea sulfatului de streptornicina cu solutie alcalina de a-
naf'tol si hipobromit de sodiu apare o coloratie rosle-violeta (derivati de
guanidina).
0 solutic de sulfat de streptomicina, incalzita in prezenta hidroxi-
dului de sodiu, degaja amoniac. ·
In ceea ce priveste Impuritatile, se cauta in general cele provenite
de la preparare: substantele pi.rogene, care se pun in evidenta prin in-
jectarea streptomkinei la iepuri (la care nu trebuie sa se observe o hi-
pertermie), toxicitatea pe soareci albi 9i ster ilitatea.
Se conserve la o ternperatura care nu trebuie sa depaseasca 25°, in
flacoane ermetic inchise cu dop de cauciuc si arrnatura metalica. Se in-
dica de obicei pe flacon data fabricatiei si data expirarii valabilitatii pro-
dusului (4 ani).
Se administreaza intramuscular, 1---2 g pe zi sau intravenos (in per-
fuzii lente) 0,5-1 g pe zi, sub forrna de solutii injectabile, preparate in
mod steril in mornentul intrebuintarii. Oral se pot adrninistra 2-4 g pe
zi.
Flacoanele de sulfat de streptornicina contin o cantitate de antibiotic
corespunzatoare unui gram de streptomicina baza (un milion de unitati
Internationale). Un mg de sulfat de streptomicina corespunde la 780 U.I.
Asocierea acestui antibiotic cu acidul pantotenic diminueaza reactiile
adverse acute (dar nu si pe cele ototoxice cronice).
Strepancilul este un amestec de sulf'at de streptomicina (800/o)
si pontotenat de streptomicina (2Q0/0), conditionat sub Iorrna de
pulbere, in Ilacoane cu un continut echivalent la un gram de
streptomicina baza. Produsul deterrnina manifestari de tip alergic mai
rar decit sulfatul de streptomicina. Se pastreaza Ia o ternperatura care sa
nu depaseasca 25° si ferit de lumina. Valabilitate doi ani

109
 Sulf atul de dihldrostrepiomicinii: prod us microcristalin alb sau alb-
galbui, higroscopic, cu mires caracteristic si gust slab amar, solubil in
apa, practic insolubil in alcool, cloroform, eter; [a]n = - 82 pina la
-88°. Solutia apoasa are reactie slab acida sau neutra (pH == 4,5-7).

©
3
o o~

~~~
OH 0
__L
\
2

Dihidrostreptomicina se obtine prin hidrogenarea catalitica a strep-

tomicinei, sub presiune, in prezenta oxidului de platina sau a negrului de
paladiu. A fast izolata 9i din mediile de cultura de Streptomyces humidus.
Spre deosebire de streptomicina, dihidrostreptomicina nu trebuie sa
dea reactia maltolului sl de asemenea nu trebuie sa se condenseze cu
2,4-dinitrofenilhidrazina.
Spectrul de activitate antlbacteriana este asernanator cu al sulfatului
de streptomicina: la admlnistrarea nerationala a acestui antibiotic pot
aparea de asemenea tulpini rezistente. Desi la inceput s-a considerat ca
dihidrostreptomicina este mai putin toxlca decit streptomicina, ulterior
s-a constatat ca prezinta aceleasi efecte, care apar insa mai lent si sint
cu atit mai periculoase; pentru atenuarea lor s-a recomandat, ca sl pen-
tru streptomicina, asocierea cu acid pantotenic,
Pentru largirea spectrului antibacterian se poate asocia cu penicilina,
cu acidul p-aminosalicilic, cu izoniazida, cu unele sulfamide etc. Ca ~i
sulfatul de streptorriicina se conserva in flacoane ce contin o cantitate
corespunzatoare unui gram de antibiotic baza: se dizolva in momentul in-
trebuintarii, in mod steril, in ser fiziologic, pentru injectii intramuscu-
lare. Se administreaza, in general, in doze de 1-2 g pe zi. Se poate ad-
ministra si intravenos 0,25-0,50 g pe zi. Oral este indicat in infectiile
intestinale. Se poate Iolosi si sub forrna de colire in oftalmologie sau de
aerosoli in otorinolaringologie.
Manozidostreptomicina; izolata mai intii pe cale cromatografica din
streptomicina bruta ~i apoi din apele ramase de la separarea acestui an-
tibiotic, se pare ca monozidostreptomicina (p.t. ==- 178-179°) este un
produs intermediar al biosintezei streptomicinei. Sub actiunea manozi-
dostreptomicinazei, enzima prezenta in mediul de cultura al actinomicetei
Streptomyces griseus, este hidrolizata in manoza si streptomicina. Este
de 4-8 ori mai putin activa.
Hidroxlstreptomicina; izolata din mediile de eultura de S. griseocar-
neus si s. reticuli, hidroxistreptomicina are 0 activitate asernanatoare cu
a streptomicinei, dar este mai toxica.

110
 I.3.4. Kanamicine
Kanamicina, izolata de H. Umezawa ~i col. (1957) din culturile de
Streptomyces kanamyceticus cu ajutorul rasinilor schimbatoare de ioni,
este un produs bazic, care formeaza cu acizii minerali saruri solubile in
apa. Ulterior s-a stabilit ca nu este un produs uni tar: prin cromatografie
~i prin interrnediul sehimbatorilor de ioni au putut fi izolate trei antibio-
tice cu structuri foarte apropiate, kanamicinele A, B eyi C:
C.H200H
3-0esoxi -
3-amino- Ho~
H2N Kanamicinele
c<-D-glucoza HO o:.. D
(Konozomino} O~··.
NH2
3 2
2-Desoxistreptomina i-io H
RO 6 N 2
1

6- Desoxi-6-omino
t<onornicino A a- b-glucoza

(2,6-Didesoxi
Ko no rn i c i no B 2,6-diomino-
()(-0-g I ucozo

Kanomicino C 2- Desoxi-2-o mi no
ex- tucozo

Kanamicina A, antibioticul principal, este in general rezlstenta la

hidroliza acida sau alcalina, dar prin incalzire in prezenta acidului clor--
hidric concentrat se scindeaza in 2-dezoxistreptamina si doua aminohe-
xoze: 3-dezoxi-3-amino-a-D-glucoza, care a fost denumita kanozamina eyi
6-dezoxi-6-amino-a-D-glucoza. Spectrul in infrarosu a confirmat doua le-
gatur! a-glicozidice ~i prin alte reactii de degradare au fast stabilite po-
zitiile acestora la C4 sl respectiv la C6 pe ciclul 2-dezoxistreptaminei.
Sulfatul kanamicinei A este un produs cristalin, p.t. peste 250° (desc.),
solubil in apa, insolubil in alcool si in alti solventi organici.
Kanamicina B este o substanta cristalina, p.t. peste 170° (dese.), so-
lubila in apa ~i in formamida, putin solubila in clorof'orm 9i in aleool
Izopropilie; este mai toxica decit kanamicina A. Hidroliza tetra-(N-acetil)-
kanamicinei B conduce la di-(N-acetil)-2-dezoxistreptamina, kanozamina
fji 2,6-didezoxi-2,6-diamino-a-D-glucoza, denumita si neozamina C (pre-
zenta in structura neomicinelor).
Kanamicina C este un produs cristalin, p.t. peste 270° (desc.), de ase-
menea solubil in apa, mai putin solubil in Iormarnida, insolubil in alcool.

111
 Incalzirea tetra-(N-acetil)-kanamicinei C in prezenta acidului clorhidric
concentrat conduce la kanozamina si paromamina, cu structura cunoscuta
(produs rezultat prin hidroliza paromomicinelor),

HO~CHpH HO
2-DGtSOxi-2-am ino HO O
0(-0-gtucoza HzN . HO
0
2-Desoxistreptomina
Paromamina

In mod curent se Intrebuinteaza sulfatul de kanamicina, care contine

980/o sulfat de kanamicina A. Un mg antibiotic baza corespunde la 812
U.I. 0 unitate internationala de sulfat de kanamicina corespunde la
1,232 y.
Este activ in infectiile cu germeni grampozitivi (Diplococcus pneu-
moniae, Staph. aureus, Corynebacterium diphteriae) ~i gramnegativi
{Neisseria gonorrhoeae si menningitidis, E. coli, H. influenzae si pertussis,
unele tulpini de Proteus vulgaris, Klebsiella pneumoniae, Salmonella,
Shigella) si de asemenea este activ asupra bacilului Koch, fara sa depa-
seasca Insa alte antibiotice iritrebuintate in mod curent in tratamentul
tuberculozei, Este inactiv fata de streptococi, clostridii, fungi, virusuri ~i
maj oritatea protozoarelor.
Indicatia principala o constituie infectiile stafilococice grave, refrac-
tare la alte antibiotice, infectiile respiratorii, urinare si intestinale. Ca
reactii adverse, dupa tratamente prelungite f?i cu doze mari, pot aparea
efecte ototoxice ireversibile ~i nefrotice cu lezarea parenchimului renal.
Este contraindicat in nefropatiile acute sau cronice.
Se adrninistreaza intramuscular sau in perfuzii, 1-2 g pe zi, in
doze fractionate, la intervale de 6-12 ore. Tratamentul nu poate depasi
7-10 zile (doza totala maxima: 15 g) din cauza toxicitatii antibioticului.
Pentru aplicatii locale se Ioloseste in unguente 0,5-10;0•
Tobramicina (D.C.I.), Nebramicinii-jactor 6, Brulamicinii, 3-dezo:ri-
lamamicirui B. Initial, tobramicina a fost identificata in complexul anti-
biotic cu spectru larg denumit complexul nebramlcinic, obtinut de W. M.
Stark (1967) din culturile unor specii de streptomyces. Acest complex
contine sapte factori antibiotici distincti, cu structura aminoglleozldica,
tobramicina fiind considerata factorul 6. Astazi, antlbioticul se obtine din
mediile de cultura de Streptomyces tenebrarius si structura sa chimica a
fost pe deplin stabilita (K. F. Koch si J. A. Rhoades, 1970). Se incadreaza
in formula generala a kanamicinelor, fiind un derivat al 2-dezoxistrepta-
minei, care spre deosebire de kanamicina Bare o grupa hidroxil mai pu-
tin in restul de neozamina C. Tobramicina corespunde 4-(3-amino-3-de-
zoxi-a-D-glucopiranozil)-6-(2,6-diamino-2,3,6-tridezoxi-a-D-glucopiranozil)
-2-dezoxistreptaminei, identica 3-dezoxikanamicinei B:

112
 HO~~o\-\
HiN . 0
HO
HO~OJNHi. o
H N HO
2
0 NH2

Se folosetss sub forma de sulfat in infectiile aparatului respirator,

aparatului genito-urinar si gastrointestinal, ale sistemului nervos cen-
tral, ale pielii, tesutur ilor moi etc. Este deosebit de activa asupra unor
germeni grampozitivi ca Staphilococcus aureus, Streptococcus pneumoniae
~i gramnegativi ca E.coli, Proteus, Klebssielia, Enterobacter etc. Are ac-
tiune sinergica cu antibioticele B,-lactamice.
Se administreaza intramuscular 7-10 zile, in doze de 2-3 mg/kg pe
zi, in 2-3 injectli. In cazuri grave 4-5 mg/kg pe zi. Este mai bino su-
portata de organism decit celelalte antibiotice aminoglicozidice, totusi nu
se poate administra bolnavilor cu complicatii renale ~i vestibulare si nu
se poate asocia cu alte antibiotice care produc nefro- si ototoxicitate.

I.3.5. Neomicine
Neomicina, Negamicina, a fast izolata pentru prirna data de S. A. Waks-
man si H. A. Lechevalier (1949) din culturile actinomicetei Streptomyces
fradiae. Pentru extractie, mediul de ferrnontatie se aciduleaza la pH=2-2,5,
se clarifica prin agitare cu carbune, se filtreaza si se neutralizeaza. Anti-
bioticul este adsorbit pe un schimbator cationic anorganic si apoi eluat
cu solutle de clorura de amoniu 100/o. Din solutia rezultata este adsorbit
pe carbune si din nou eluat cu solutie metanolica de acid clorhidric. Dupa
evaporarea solventului se obtine neomicina bruta, sub forma de clorhidrat,
care este apoi transformat in picrat ~i purificat prin cromatografie sau
prin recristalizari. In final antibioticul este transformat in sulfat, Iorrna
sub care se intrebuinteaza in terapeutica.
Neomicina baza este o pulbere alba sau slab galbuie, fara miros, so-
lubila in apa, stabila la un pH cuprins intre 2 si 9; Iormeaza saruri stabile
cu acizii minerali. Supusa unor studii analitice amanuntite s-a constatat
ca substanta nu este unitara, ci este un amestec de trei antibiotice cu
structuri foarte apropiate (complex neomicinic), care au putut fi net se-
parate ~i au fost denumite neomicina A, B, ~i C.
e
Neomieinele B sl stnt compusi izomeri cu formula bruta <323H46N(;013•
Prin tratare cu solutie metanolica de acid clorhidric ele conduc la ace-
13.!?i campus amorf, clorhidratul unei haze organice denumita neamina

8- Chimie farrnace ut ica 113

(identica neomicinei A) ~i la un metllghcozid dirferiit; rezclta deci ca neo-
mieina A nu este altceva deett produsul comun de degradare al neomici-
nelor B ~i C:
,. ~NH2

.1 DH~,~,'~ - - -N~: - - - - _N~~z:i_~i~a- ~ - -

/ 3 2 2-0es.oxistreptamino
/ 0 'r:-: NH2
/ 1 5Ho'6
R 1

Neomicina A ( identica nearninei } R= H

Neomicina
~---~--- B R = CH20H
HO\--,--o -, Y0'/f3 D-Riboza
1·10 \_~H2t~H1 ~ \\--{
H2N ~O\ OH
cl..-L '.._ - - - - - - - - - - - -
Neozcminc B
Neob.ozummc B
Nccrnkinu C R =
CH10H f3 .
HO 0-Rrboza
1

o(. /
0
Neozuminn C I
I
Neobiozorninc C
Neomieina A este formata dintr-o molecule de 2,6-didezoxi-2,6-
diamino-c-Deglueoza, denumita ~i neozamina C, legata n-glieozidlc 1-4
de o molecula de 2-dezoxistreptamina. Este un produs cristalin,
p.t. = 225-226° (desc.), mai putin activ decit celelalte neomicine, avlnd
numai aproximativ lOOfo din activitatea neomicinei B, care de altfel este
cea mai activa.
N eomicina B are in plus o moleeula de neobiozamina B, legata ~-gli-
cozidic de molecula neomicinei A, la cs
al 2-dezoxistreptaminei. Neobio-
zamina B la rindul ei este Iormata dintr-o molecula de 2,6-didezoxi-2,6-
diamino-u-Lddoza, denumita si neozamina B, legata n-glicozidic la C3 de
o molecula de Dvriboza. N eomicina B este o pulbere alba, higroscopica,
sensibila la lumina, solubila in apa.
Neomicina C se deosebeste de neomicina B numai prin prezenta neo-
zarninei C (2,6-didezoxi-2,6-diamino-a-D-gluaoza) in locul neozaminei B
(2,6-dLdezoxi-2,6-diamino-a-L-idoza) in structura neobiozaminei C. Este
o substanta amorfa, solubila in apa ~i in metanol, insolubila in altl sol-
venti organici obisnuiti.

114
 Produsul folosit in terapeutica este un amestec de 85-900/o sulfat
de neomicina B ~i 10-150/o sulfat de neomicina C; este o pulbere alba
sau slab galbuie, higroseoplca, fara miros, solubila 1/3 in apa, putin solu-
bila in alcool, insclubila in eter, acetona, oloroform.
Are puternica actiune fata de numerosi germeni grampozitivi (inclu-
siv Staph. aureus rezistent la alte antibiotice) si gramnegativi (colibacili,
Shigella, Klebsiella, Salmonella etc.), precum ~i asupra bacilului Koch
streptomicinorezistent. Streptococul ~i bacilu] piocianic sint de obicei re-
zistenti. Activitatea sa este mai puternica in mediu alcalin ~i nu este
influentata de sucul digestiv, enzime sau produse patologice (puroi,
exsudate).
La .administrarea parenterala are aotiune nefrotoxica si neurotoxica
(in special ototoxica analoaga cu a streptomicinei sl a kanamicinei), de
aceea se administreaza numai oral. Resorbtia din tractul gastrointestinal
Iiind practic nula, se pot realiza in intestin concentratii mari de antibio-
tic, care permit reducerea florei bacteriene a eolonului. Se Intrebuinteaza
in infectii ale tubului digestiv, preeum ~i preventiv preoperator in in-
terventiile chirurgicale pe intestin. Se administreaza 2-4 g/zi, in doze de
0,5-1 g la intervale de 6 ore, concomitent cu vitaminele complexului B,
pentru a prevent manifestarile clinice de carenta vitaminica. Tratamentul
nu poate dura mai mult de 5-7 zile pentru a nu favoriza dezvoltarea
Candidei cioicons.
Antibloticul este contraindicat in insuficienta renala, abdomen acut,
ocluzii intestinale, stari neurotoxice.
Extern, sub forma de pulbere sterfla, solutii 1%-1%0 sau sub forma
de unguent 0,50;0 se intrebuinteaza, dupa caz, in infectii dermatologies,
infectii oftalmice sau ale urechii interne.
Se conserva la o temperatura obisnuita, la loc uscat si ferit de Iu-
mina. Are o valabilitate de doi ani.

I.3.6. Paromomicine

Paromomicina -a fast izolata de G. L. Coffey (1959) din mediile de

cultura ale actinomicetel Streptomyces rimosus varietatea paromomucinus,
printro metoda asemanatoare cu cea folosi.ta pentru izolarea neomicinei ;
ulterior s-a vazut ca ea este identica cu aminosidina izolata cam in
acelasi timp de A. Canevazzi !?i T. Scotti din rnediile de cultura de Strep-
tomyces chrestomyceticus. Este o pulbere amorfa, alba, solubila in apa,
mal putin in alcool; Iormeaza saruri stabile cu acizii minerali. Prin studii
analltice amanuntite s-a constatat ca produsul izolat initial nu este
unitar, ci este un amestec de doi izomeri, paromomicina I (antibioticul
principal) :;;i paromomicina II prezenta intr-un procentaj mult mai mic:

2- Desox i- 2-amino~
ol-· 0-gluc ozn

~roTu11mino. -· R=H
~~~LQ:~Q!!:J_t:l!:! a I. ::

Structura chimica a paromornicinelor I si II este foarte asernanatoare

cu a neomicinelor B si respectiv C, singura deosebire fiind prezenta unei
grupe hidroxil in looul grupei amirrioe de la C6 1al resbukil de neozamina
e, din componenta neaminei. Prin hidroliza, similar neomieinelor B ~i
C, paromomicinele I si II pun in libertate paromamina (similara neami-
nei), formata dintr-un rest de 2-dezoxi-2-amino-a-D-glucoza legata
u-glicozldlc 1-4 de 2-dezoxistreptamina si biozaminele respective, (pa-
romobiozaminele I ~i II) identice cu neobiozamina B :;;i respectiv C.
In terapeutica se intrebuinteaza sulfatul de paromomicina: pulbere
alba-galbuie, higroscopica, user solubila in apa, insolubila in alcool,
cloroform si eter. Are activitate antibacteriana foarte apropiata de aceea
a neomicinei si kanamicinei, dar spre deosebire de acestea are actiune
mult mai slaba asupra bacilului Koch. Este foarte activa in infectiile cu
Entamoeba histolytica. Se intrebuinteaza in tratamentul amibiazei in-
testinale, a dizentertei bacilare acute, gastroenteritei etc., precum ~i pre-
operatoriu in interventiile chirurgicale pe intestin.
La administrare parenterala are actiune nefrotoxica !?i neurotoxica
pronuntata, ca si celelalte antibiotice cu structura asemanatoare (neomici-
na, kanamicina, streptomicina). Se administreaza numai oral, deoarece pe
acoasta cale se absoarbe putin, 1,5-3 g/zi in doze fractionate, la intervale
de 4--6 ore, timp de 5 zile.

I.3.7. Gentamicine
Gentamicina a fost izolata de G. M. Luedeman f?i col. (1963) din me-
diile de cultura de Micromonospora purpurea; este un produs bazic, care
Iormcaza saruri stabile cu acizii minerali. Prin studii crornatografice s-a
constatat ca substanta izolata initial nu este un produs unitar, ci un
amestec de antibiotico cu struotura glioozidica 9i in acelasi an au fost pusi

116
in evidenta doi dintre componenti, gentamicinele C1 ~i C2• In 1967 H.
Maehr si C, P. Schaffner au izolat, din aceeasi substanta iriitiala, un al
treilea antibiotic, gentamicina A, iar ulterior au fast izolate gentamicinele
B si D. Substanta izolata initial este deci un ,,complex gentamicinic".
Structura gentamicinelor A, C1 9i C2 este analoaga cu a neomicinelor,
kanamicinelor si paromomicinelor, avind un produs comun de hidroliza,
2-dezoxistreptamina. Gentamicina A a Iost mai bine studiata, Prin hidro-
liza acida pune in Iibertate paromamina 9i o metilaminopentoza (genta-
zamina), legata glicozidic la cs al 2-dezoxistreptaminei. Ulterior a fost
pusa in evidenta forma pirazonica a gentozaminei si conforrnatia sa:

/'\,_-- .••} 11z UH

Hou"'Lo
!JQ ~
, , H2N/ \/~NHz

!>"::.rc_rnamino. R=H HO RO NH':c

lif•[ltamicina A R=

Gentozamina
Se foloseste sulfatul de gentamicina (complex antibiotic): pulbere
alba, usor solubila in apa, foarte putin solubila in alcool, insolubila in
eter ~i in cloroform.
Gentamicina are un spectru larg de activitate. Dintre germenii gram-
pozitivi obisnuiti, cei mai sensiblli sint Corutiebacterium diphteriae,
Bacillus antracis, Clostruiium, iar dintre eel gramnegativi: Escherichia
coli, Klebsiella, Proteus, Salmonella, Shigella. Este de asemenea foarte
activa in infectiile cu Pseudomonas aeruqinosa.
Indicata in septicernii, infectii severe ale callor respiratorii si ale
cailor urinare, ale pielii si ale tesuturi.lor.
Se administreaza intramuscular si intravenos in doze de 3 mg/kilo-
corp pe zi (solutie 20/o). Din cauza nefrotoxicitatii si ototoxicitatii similare
cu ale streptomicinelor, kanamicinelor, neomicinelor si parornomicinelor,
justificata prin inrudirea chimica, trebuie administrata cu multa pru-
denta; tratamentul nu poate dura mai mult de 7-10 zile.
in infectii externe s:e administreaza sub forma de pulbere sau um-
guente 0,10/o.

117
 I.3.8. Novobiocine

Izolata din mediile de cultura de Streptomyces niveus (H. Hoeksema

si eol., 1955) f?i concomitent din rnediile de cultura de Streptomyces
spheroules (Z. A. Kaczcka, 1955), novobiocina este o substanta cristalina,
sensibfla la Iumina, p.t, = 152----156°solubila in alcool, aoetona, aoetat de
etil, piridina: este solubila in solutii apoase la pH peste 7,5 insolubila
in solutii acide.
Pentru izolarea antibioticului medille de cultura se Iiltreaza ~i se
evapora la sec, dupa care reziduul se reia cu apa. Solutia rezultata se
aciduleaza la pH= 2 si precipitatul format se izoleaza, se usuca si se
trltureaza cu acetona, Dupa filtrarea solutlei obtinute f?i eliminarea ace-
tonei prin distilare, reziduul se reia cu alcool metilic. Solutia rezultata
se filtreaza si prin distilarea solventului pina la sicitate se ajunge din
nou la un reziduu, care se trrtureaza eu eter de petrol. Produsul insolu-
bll se dizolva in solutie apoasa de hidroxid de sodiu, se filtreaza si anti-
bloticul se preclpita prin acidulare. Pentru purificare se fac recristalizari
din acetona apoasa.

OCHi.
\ CH:: H 1 OH
'i \ l _, I
I fl . ~ . . --0 0 i r- _r-

CH "'.j:~-r.
I' 7
t ,
11.
i ! 2
'./" I H-L. "-
H~.,
C 3 0 ; r,0..5 ;· 4//,, NHlc I/ ~ O!J C
.) 3 2
I I
I
II -
~co o r OH 'o
J / 0H 1 3- Am in o- l+ 7- dih i - 1 Ac id 3- iz openterul-
O= G, 1 droxi -8 -m~til-cu- 1 4-hidroxibenzoic
NH? ! n i . I
- - - - - - - ., - - L ~.:::'~~a- - - - - - _J _ _.. - - - - - - - - - -- -- -- -
l
3- 0-c nr burnoil- I Acid rrovobiorinic
noviozn 1
- -· - - _:_ - "" - - - - - _J - - -- -· - - -· -- .,_.
Novobiocina are a structura glicozidica. Componenta glucidica este
3-0-carbamoil-novioza, o oza cu configuratia L-lixozei, iar agliconul este
acidul novobiocinic. Legatura glicozidica u-L este stabilita la C7 pe deri-
vatul cumaeinic, care intra in constitutia agliconului,
Aeldul novobiocinic corespunde N-[3-(izopent-2' -enil)-4-hidroxiben-
zoil]-3-amino-4,7-dihidroxi-8-metilcumarinei.
Legatura glicozidica din molecula novoblocinei poate fi usor scindata
prin lncalzire in prezenta acidului olorhidric diluat sau a unei solutii
metanolics de acid clorhidric. 3-0-carbamoilnovioza rezultata sau metil-
glicozidul corespunzator, prin hidroliza alcalina pune in libertate dioxid
de carbon f?i amoniac, reactie Qare confirma prezenta grupei carbamoil.
Legatura amidica poate fi scindata selectiv prin tratarea novoblocinei,
la cald, cu anhidrida acetica. Se pune in libertate derivatul acidului ben-
zoio substituit ~i un glicozid, care a putut fi hidrolizat in monozaharidul
corespunzator si cornponenta heterociclica.

118
 Hidrogenarea radioalului nesaturat lzopenten-S-bl din molecula no-
vobioeinel conduce la dihidronovobioclna, eu aetiune antlmieroblana
foarte apropiata, care supusa la aceleasi reaeti! de degradare da rezultate
mai usor de Imterpretat:
/CH3
CH2CH2CH

-NH-C n.
11-U--
OH °"mi
o
Oihtdronovobiocina
Structurile ambelor antibiotlce, stabilite prin reaetii de degradare,
au fost confirmate prin sinteza totala (B. P. Vaterlaus, 1963).
Datorita grupei hidroxilice de pe nucleul cumarinic norobiocina for-
meaza sarurl, dintre care eea de sodiu ~i cea de calciu sint stabile sl fo-
losite in terapeutica, Domeniul de activitate al antibioticului cuprinde
atit unele bacterii grampozitive, cit ~i unele gramnegative. Dintre ger-
menii eel mai sensibili mentionam: Staphylococcus aureus, Corynebacte-
rium diphteriae, Streptococcus pneumoniae, Haemophylus influenzae, H.
pertussis, Neisseria gonorrhoeae ~i N. meningitidis. Se Intrebuinteaza in
special in tratamentul inf ectiilor stafilocoelce rezistente la alte
antibiotice.
Se Ioloseste de obicei sarea de sodiu: pulbere cristalina, alba sau
alb-galbuie, sensibila la lumina, solubila 1/5 in apa, 1/7 in aleool, solu-
bila in glicerina ~i in propilenglicol, insolubila in acetona, benzen, cloro-
form, eter; este mai bine absorbita de organism. Se administreaza pe
cale orala, 2 g pe zi, in doze de 500 mg la intervale de 6 ore. In infectiile
severe, in care este nevoie de o interventie rapida, se poate administra
intravenos lent sau in perfuzie, solutia preparata in ser fiziologic (nu in
ser glucozat). Administrarea intramusculara este dureroasa. ·
Sarea de calciu (cristalizata cu doua molecule de apa) este o pulbere
alba sau alb-galbuie, sensibila la lumina, solubila 1/300 in apa. Se ad-
rninistreaza numai oral, in aceleasi doze.
In cursul tratamentului cu novobiocina pot aparea: eruptii cutanate,
eozinofilie, Iebra si uneori tulburari digestive (greata, colici abdominale,
diaree), hematurie, colorarea tegumentelor in galben (creste bilirubine-
mia). Tratamentul se face numai sub supraveghere medicala controlin-
du-sa Ieucograma ~i bilirubinemia, inainte si in timpul tratamentului.
Izonovobiocina este forma izomera a antibioticului, care rezulta prin
actiunea solutiilor alcaline la pH= 10 asupra novobioclnei:
cH 3

~d2=o!~I
r OH
0:: C-NH2
119
 Reactille de degradare au aratat ca izonovobiocina se diferentiaza
numai prin transpozitia grupei carbamoil de la ca la €2 in componenta
glucidica. Desi diferenta in structura este asa de mica, produsul este
complet Iipsit de aotivitanc arrtibaoteriana.

I.3.9. Macrolide
Denumite astfel de R. B. Woodward deoarece au in structura lor
nuclee macroclclice Iactonice, macrolidele formeaza un grup de antibi-
otice dintre care eritromicina, oleandomicina, carbomicina si spiramicina
prezinta interes terapeutic. Ele sint produse de diferite specii de Strepio-
myces sl au actiurie asupra majoritatii germeni grampozitivi. Dintre
bacteriile gramnegative, spirochete, rickettsi ;;i virusuri numai unele sint
sensibile la aceste antibiotice.

I.3.9.1. Eritromicine
Antibioticul Izolait de J. M. Mc. Guire {1952) din 0U1lituiri[e filtrate de
Streptomyces erythreus, eritromicina A, este un produs cristalin, alb-
cenusiu, p.t, = 135-140°, solubil numai 1%0 in apa, mult mai solubil in
acetona, cloroform si in acizi minerali diluati in care formeaza saruri;
pKa = 8,6. Pentru izolare, mediul de cultura este adus la pH= 9 si su-
pus extractiei cu acetat de amil. Produsul, trecut in faza apoasa la
pH= 4 este apoi precipitat prin alcalinizare si recristalizat din acetona
apoasa.
Ulterior, din aceleasi medii de cultura au mai fast izolate alte dona
antibiotice, eritromicina B (G. W. Pettinga, 1954) si eritromicina C {P. F.
Wiley, 1957).
Antibioticul principal, eritromicina A (C37H67N013}, are· o structure
glicozidica ~i se cornporta ca o baza monoacida. Spectrul in infrarosu
indica prezenta in molecula sa a unui sistem polihldroxi-ceto-lactonic,
care Iormeaza agliconul:

' ... _- - ----- -- - - ' '\/ ,,.--·---

/

Eritrorn1c111a A
12()
 Hidroliza acida blinda a eritrornicinei pune in Iibertate o baza er is-
talina, eritrolozamina si un lichid cu punct de fierbere inalt, L-cladinoza
(C8H1604). Reactiile de degradare ale cladinozei au stabilit ca ea cores-
punde 2,6-didezoxi-3-C-metil-3-0-metilhexozei cu structura piranozica.
Hidrollza eritromicinei in conditii mai energice conduce la un ames-
tee complex de produsi de degradare din care a putut Ii izolata deso-
zamina (C8H17N03). Ulterior s-a stabilit ca aceasta desozamina corespunde
3, 4, 6-tridezoxi-3-dirrietilaminohexozei cu structura piranozica i;;i confi-
guratie Dvxiloplranozica.
Agliconul, eritronolida, nu a putut fi izolat prin aoeste reactii de
hidroliza din cauza instabilitatii sale. Reducerea functiei carbonilice (C9)
din molecula eritromicinei cu ajutorul borohidrurii de sodiu a condus la
dihidroerftrcmicina, mult rnai stabila, de la care portiunile glucidice au
putut fi scindate fara descompunerea agliconului.
Oxidarea periodica a eri tromicin-Nvoxidului, urrnata de hidroliza
alcalina, a condus la compusi care au dovedit ca grupele hidroxilice de
la C5, 811 ~i 02 din structura agliconului nu sint substituite, L-cladinoza
si D-desozamina fiind legate ~-glicozidic la grupele hidroxilice de la
C3 si C5
Eritromicinele B si C care insotesc antibioticul principal au structuri
foarte asemanatoare. La eritromicina B Iipseste grupa hidroxil de la ci2,
iar Ia eritromicina C in locul L-cladinozei apare L-micaroza (grupa
metoxil din rnolecula cladinozei este inlocuita cu grupa hidroxil).
Eritromicina are un spectru de activitate asernanator cu al penicilinei.
Un miligram corespunde la 900 U.I. (Eritromicinele B si C au actiune
de intensitate mai mica). Este indicata in toate infectiile cu germeni
grampozitivi, care nu cedeaza la penicilina, in special in afectiunile pro-
duse de stafilococi, streptococi, pneumococi, clostridii si bacili difterici
precum si in unele infectii cu virusuri mari, desi asupra acestora are ac-
tiune inferioara tetraciclinelor si cloramfenicolului. Nu este inactivata de
penicilinaza, dar din cauza instalarii rapide a rezistentei intrebulntarea
ei este limitata,
Se administreaza pe cale orala 2-4 g/zi, in doze de 0,5-1 g la 6 ore
interval, sub Iorma de drajeuri enterosolubile, pentru a evita inactivarea
produsului prin sucul gastric. Spre deosebire de alte antibiotice, nu
prezmta riscurtle unui dezechilibru prin actiune asupra enterobacteriilor.
Toxicitatea eritromicinei este redusa, totusi in cursul tratamentului
pot aparea uneori tulburari digestive f?i fenomene hepatotoxice, care
dispar la miesorarea dozelor. Tratamentul nu poate depasi 14 zile.
Sensibihtatea oritromicinei in mediul add ial sucului ga&tdc a de-
terminat prepararea unor derivati prin esterifi.carea grupei hidroxilice
Iibere din restul desozaminei. Au fost obtinuti astfel propionatul, stea-
ratul, etilcarbonatul, etilsuccinatul etc., care sint mai putini solubili, dar
care nu se descompun usor in stomac si sint preferati pentru adminis-
trarea orala fara a mai fi nevoie de pre pa rare a unor com primate sau
drajeuri enterosolubile. Sarurile acestor derivati cu acizii stearic, lauril-
sulfuric etc. (de exemplu Iaurilsulfatul de propionileritromlcina) sint de
asemenea frecvent folosite.
Hemisuccinatul, hemiglutaratul, hemiftalatul sint esteri ai er itro-
micinei, care avind o grupa carboxilica libera pot forma saruri solubile

121
in apa, faoind posiblla administrarea lor pe cale injectabila. Pentru ad-
ministrarea parenterala sint preferate insa sarurile eritromicinei (la
grupa dimetilaminioa) cu aeidul glucoheptonic si in special cu
acidul lactobionic, foarte solubile in apa $i bine suportate de organism.
Propionatul de eritromicina; produs cristalin, alb sau alb-galbui,
fara miros ~i cu gust usor amar, p.t. = 122-126° putin solubil (1/900)
in apa, mult mai solubil in solventi organici (1/7 in alcool, 1/6 in cloro-
form, 1/5 in aeetona):

Are un spectru antimicrobian identic cu al antlbioticului de baza.

Nu este inactivat de mediul gastric acid si resorbtia din tractul diges-
tiv este mai rapida. Se Intrebulnteaza in special in tratamentul infec-
tiller cu stafilococt rezistenti la peniellina ~i la alte antibiotice folosite
in mod curent, Constituie itraitamenitu[ antdbacterian de eleetie in difte-
rie. ESite de asemenea indioat in infootit spreptococioe, pneumonii. pneu-
mocociee, tuse convulsive, gonoree, bruceloza, difterie amiblana.
Se administreaza oral, in doze de 0,2-0,3 g (in cazuri grave chiar
0,5 g) la 6 ore interval. In cursul tratamentelor prelungite peste 7 zile
cu doze mari pot aparea fenomene hepatotoxke.
Laurilsulfatul de propioniieritromicimii: produs ·cristalin, alb, fa.di
miros si fara gust, p.t. = 135-138°, foarte putin solubil (0,02%0) in apa,
solubil in alcool, acetona, cloroform, insolubil in solutii diluate de acid
clorhidric:

Spectrul antibacterian este Identic cu al antibioticului de baza. Se

administreaza oral, in doze de 0,2-0,3 g la 6 ore interval. Nu este inac-
tivat de mediul gastric.
Etilsuccinatul de eritromicina, Erythroped. Produs msolubil in apa,
care se poate administra atit pe cale orala sub Iorma de comprimate sau

122
sub forma de suspensii (pentru eopii), cit sl pe care parenterala sub
Iorma de suspensii apoase.
CH
H C-N }
3 I Q -~
CH3 0 ?
I
C=O
I
CH2
I
CH2
l
COOC2H5
In mod obisnuit se administreaza 30 mg/kg corp pe zi, in doze frac-
tionate, la interval de 4-6 ore. in infectiile grave dozele pot fi marite
la 40-50 mg/kg corp pe zi. Suspensiile se obtin in momentul adminis-
trarti (i~i mentin activitatea timp de 5 zile) din granulele confectionate
in mod special.
Glucoheptonaiul de eritromicirui: produs higroscopic, solubil in apa,
alcool, dioxan, acetona, propilenglicol, insolubil in eter, cloroform, ben-
zen. Solutia 20/o are un pH cuprlns intre 6 si 7,5.
C00
I
8
HC-OH
I
~Q HC-OH
HlC~~~o-l HO-CH
I

CH 3 HO j
HC-OH
l
HC-OH
i
CHpH
in doze
pe
Lactobionatui de eritromicuui, sarea er'itromicinei cu
galactozido}-D-gluconio (acidul lactobionic). este o pulbere
sau alba-gaibuie, p.t. = 145--150°, solubida in apa,
Solutia 20/o are un pH cuprins intre 6 ~i 7,5.
Se obtina prin tratarea eritromicinei cu b-lactona aeidului Iactobio-
in mediu de acetona=-apa. Lactona rezulta prin la
distilare a acidului lactobionlc, obtinut la rindul sau prin oxidarea lactozei.

123
 Spectrul antibacterian este identic cu al antibioticului de baza. Se
foloseste in infectiile grave care necesita urgenta.
Se administreaza in doze de 1-2 g pe zi, intravenos lent sau in
perfuzie, in solutie izotonica de glucoza. Solutiile injectabile nu pot fi
preparate in ser fiziologic, deoarece clorura de sodiu determina
pitarea bazei.
Administrarea inteamusculara este dureroasa.

I.3.9.2. Oleandomkine
Antibioticul izolat din mediile de cultura de Streptomyces aniibio-
ticus (B. A. Sobin, 1954), oleadomicina este un campus cristalin, alb sau
alb-gafbui, amar, sensibil la Iumina, [a] n = + 59 pina la + 69° (sol.
metanol). Este insolubil in apa, solubil in alcool, acetona, cloroform, usor
solubil in acizi minerali diluati formind saruri stabile, pKa = 8,5. Pen-
tru extractie, mediile de cultura sint epuizate cu metil-Izobutilcetona 9i
solutia obtinuta este concentrata in vid. Produsul bazic rezultat este
relu~t cu apa la pH = 2 si din solutia apoasa este extras cu eter, la
pH == 5. Dupa eliminarea eterului se obtine oleandomicina bruta, care
pentru purificare este recristalizata din acetat de etil:
0-Desozamma 1
I
~3 l
0 01
-N 0 OH
I HO I

:H3C CH3

- - -- _ _,,

- - -, \f ,,.- - - - --- - - _.,,,

/'

Oleandom1c1na
Oleandomicina (C35H61N012) are o structura glicozidica macrolidi-
ca, asemanatoare cu eritromicinei. Prin hidroliza acida pune in
te doua monozaharide: D-desozamina, care a fost izolata si prin
darea eritromicinei si L-oleandroza, desoza cunoscuta, izolata
din Nerium oleander. Ambele monozaharide sint legate Br-glicoziclic
aglicon (oleandolida), care mai contine o grupa hidroxilica, sase grupe
metil, o grupa cetonica, o grupa epoxidica si o grupa Iactonica. Aglico-
nul cleandomicinei este mult mai stabil decit eel al eritromicinei.
In solutii alcaline diluate, oleandomicina pierde o rnolecula de
(hidroxilul de la C11) rezultind anhidrooleandomicina (I). Prin metano-
Iiza acestui produs este pusa in libertate L-oleandroza si un
format din desozaminilanhidrolida II f]i metoxihidrina III, rezultata prin
desfacerea ciclului epoxidic ~i aditia alcoolului metilic.
Prin actiunea acidului bromhidric asupra desozamlnil-anhldrolldei
(II) se deschide inelul epoxidic Iormindu-se bromhidrina corespunza-
toare, care prin hidroliza cu solutie apoasa de acid bromhidric in ben-
zen, conduce la bromhidrina anhidrolidei IV ;;i desozamina.
Prin tratarea compusului IV cu haze se reface grupa epoxidica obti-
nlndu-ss anhidrooleandolida V, agliconul corespunzator anhidrooleando-
micinei.

Anhidrooleandomicin~
0
I R=/I R' = Desozarninil R" = L- oleandrosil
"'CH2
Desczaminilanhidrollda
0
II R=<I R' = Desozaminil R" = H
CH2

III R- ~H R' = Desozaminil R" = H

CH20CH8

/OH
IV R- R' =H R"= H
-"'CH2Br

0
v R=/I R'= H R" = H
""'CH2

Spectrul de activitate al oleandomicinel este asemanator cu

eritromicinei. Este indicata mai ales in infectiile cu streptococi hemoli-
stafilococi penicilinorezistenti si pneumococi. Se administreaza oral
in de 250-500 mg la sase ore interval (1-2 g/zi). La dozele tera-
peutioe, greata, voma sau diareea apar rar. Pe cale intravenoasa nu se
adrninistreaza decit in cazurile grave, sub Iorma de sare cu acidul fos-
Iorie.
Fosfatul de oleandomicina (B.H3P04) este o pulbere alba, cristallna,
user solubila in apa. Solutia injectabila se prepara in momentul intre-
buintarli, prin dizolvare in apa distilata.
Troleandomicina (D.C.I.), triacetilolearuiomicinii, Obtinut prin este-
rificarea celor trei grupe hidroxilice prezente in moleeula (cite una in

125
fiecare rest glucidic ~i a treia la eu in molecula agliconului), derivatul
triacetilat al oleandomicinei este un eompus alb, cristalin, insolubil in
apa, solubil in acid clorhidric diluat. Este lipsit de gust amar, mai sta-
bil fata de sucul gastric si mai bine absorbit pe cale orala.

H C-N~3 O\
3 1 ~~
O ~-ol
~· rH3 O \
CH.,
:;
0
I
H3 C I
0,/.-..CH
T 3
C=O O CH
I' 0 3

H3C-C-0--~
0
II
CH3
H3cz-~
j ./.,,,.-:::::::-
OCH3
~

In intestin, prin hidroliza enzimatica pune in libertate antibioticul

de baza.
Troleandomicina este aetiva in special in infectiile cu stafilococi,
streptococi hemolitici, pncumococi si Haemophilus influenzae. Se adrni-
nistreaza oral, 1-2 g/zi in Iunctie de gravitatea lnfeetiel, in doze de
0,25-0,50 g la fiecare 6 ore. La copii se administreaza 30 mg/kg corp
pe zi.
Daca administrarea antibioticului dureaza mai mult de 10 zile pot
aparea tulburari hepatice, reversibile la incetarea tratamentului.

I.3.9.3. Carbomicine
Antibioticul izolat
din mediile de cu ltur a de Stre ptonyces hal-
stedii (F. W. Tanner, 1952),carbomicina A este o substanta alba, eris-
talina, cu gust amar. p.t. = 214° (etanol), [a]n = -58,6° (cloroforrn):
este foarte putin solubila (0,030/o) in apa, mai solubila in solventi orga-
nici. Din aceleasi medii de cultura a fost izolat ulterior un produs se-
cundar, Carbomicina B.
Structura chimica a acestor antibiotice a fost stabilita de R B.
Woodward (1965) si configuratia totala absoluta de W. D. Celmar (1966).
Antibioticul principal, carbomicina A, este o baza monoacida, pKa = 6,
pKb = 7,2, cu structura glicozidica, macrolidica. Nucleul lactonic ma-
crociclic nesaturat polisubstituit, care constituie agliconul, este legat
r~-glicozidic de un dizaharid, format dintr-o molecula de dimetilamino-
hexoza (Di-micamlnoza), legata la rindul ei glicozidic de o dezcxihexoza
(Lvmicaroza) esterificata cu acidul izovalerianic.

126
 Prin hidroliza alcalina, carbomicina pune imedlat in libertate di-
metilamina, acid acetic si acid izovalerianic.
Spectrele in ultraviolet 9i infrarosu au pus in evidenta o grupa ce-
tonica a-B-nesaturaita si o grupa 1ailldehtdioa, a carei prezenta a fost con-
firmata prln preparare de tiosemicarbazone ~i oxime. Prin alte mijloace
a fost de asemenea pus a in evidenta ~i o gru pa o-p-epoxldlca:

13 0-C-CH
!i 3
c
Hidroliza aoida blinda scindlnd legatura glicozidica a dizaharidului
pune in libertate izovalerilderivatul L-micarozei. In conditii mai ener-
gice se obtine ~i D-micaminoza, care corespunde 3,6-didezoxi-3-dimetil-
amino-D-glucozei, forma piranozica.
Metanoliza carbomicinel scindeaza leg a tura glicozidica a L-micaro-
zei conducind la izovalertl-metllmlcarozlda si o baza eristalina, carim-
boza (C30H47N012), glicozid format din D-micaminoza legata ~-glicozi-
dic de aglicon.
Structura carbomicinei B este asemanatoare cu aceea a carbomici-
nei A, grupa epoxidica fiind inlocuita cu o dubla legatura tntre C13
si c14.
Spectrul de activitate al acestui antibiotic este asemanator cu al
eritromicinei; este foarte activ fata de germenii grampozitivi rezistenti
la penielllna, fata de cocii gramnegativi, de unele rickettsil 9i virusuri.
Un mg contine 1080 U.I.
Se administreaza oral, in doze de 1-2 gV'zi, dar absorbtia sa este
insuficienta sl rezultatele nu sint !intotdeauna reproducttbile.

I.3.9.4. Spiramicine

Produsul izolat de S. L. Pinnert-Sindico (1954) din mediile de cul-

tura de Streptomyces ambofaciens si folosit in terapeutica sub numele
de Spiramicina (D.C.I.), Rovamicinli, este o pulbere alba, amorfa, cu
gust amar, nehigroscopica, stabila la aer, putin solubila in apa, user so-
Iubila in aleool, benzen ~i cloroform. La putin timp dupa izolare s-a
oonstatat ca nu este un produs unitar, ci un amestec de trei antibiotice
in urmatoarels proportii: 600/0 spiramicitui I, aproximativ 250/o spirami-
cina II si 15-0/0 spiramicinii III. Structura lor glicozidica macrolidica a

127
fost stabilita de M. E. Kuehne si B. W. Benson (1965), aceste antibiotice
incadrtndu-se in urmatoarea formula generala:

L-Micoroza o -----..~ O-Micam1noza

Hi C ..-r-qH O --} 0
HO~ I
I
I
-. CH3 . /
, /N~O, ~O ·
n3C ~o C~
0-Forosamtna
12
9
11 ~10Cl 1
7

~ s
vs_ 4
3
OCH3
OR
14 16 0 1
13

Sp1ramicina l R =H
Spimmicinu II R =-CO-CH3
Sprurmc.nc !!I R =-CO-Cl-1.zCH3

Spectrul de activitate al spiramicinei este asemanator cu al eritro-

micinei. Este indicata in tratamentul infectiilor cu coci grampozitivi ~i
in special cu stafilococi rezistenti la penicilina sau la alte antibiotice.
Se absoarbe repede pe cale orala.
Concentrindu-se in cantitati rnari in sputa, antibioticul este foarte
activ in infectii ale cavitatii bucale, in Infectiile dentare ~i ale cailor res-
piratorii.
Se administreaza 2-5 g pe zi, in doze fractionate, la interval de
6 ore. Se poate administra si sub forma de supozitoare, dar in acest caz
sint necesare cantitati mai mari de antibiotic.
Fiind bine tolerata de mucoasa, spiramicina este folosita in oftal-
mologie si in otorinolaringologie, sub Iorma de solutii sau unguente,
De asemenea, sub f'orma de unguent 10/o este folosita in dermatologie,
in infectiile cu germeni grampozitivi.

I.3.10. Lincomicine
Lincomicina (D.C.I.). Izolata din mediile de eultura de Streptomyces
lincolnensis (D. J. Mason, 1962), lincomicina se foloseste sub Iorma de
clorhidrat, p.t. = 145-147°, substanta alba, microcristalina (retine 0,5

128
mol apa de cristalizare), amara, usor solubila in apa, solublla in alcool
metilic 9i etilic, practic insolubila in solventi organici. Solutia apoasa
este stabila 18 luni.
In structura sa chimica (H. Hockserna, 1964-1967) a fost pusa in
evidenta o components plrolidinica (acidul L-trans-4-n-propilhigric sau
trans-1-metil-4-n-propil-L-prolina) legata arnidic de a-metilmercapto-
glicozidul unei 6-aminooctapiranoze. Sinteza totala 2 fost efectuata de
B. Magerlein (1970) si a confirmat structura prcpusa:

H
H-
c
H
c

Este activa in special asupra germenilor grampozitivi, spectrul de

activitate fiind asemanator cu al eritromicinei. Nu are actiune asupra
gerrnenilor gramnegativi si nici asupra fungilor. Este considerata un
antibiotic de rezerva si este utilizata, in special in infectiile stafilococice
grave ·CU germeni rezistenti la alte antibiotice, Se administreaza oral
500 mg (500.000 U.I.) la 6-8 ore, timp de mai multe zile sau intramus-
cular 0,5 g la 6 ore interval.
Clindarnicina (D.C.I.), 7-desoxi-7-clorlincomicina iclorhidrat, p.t. =
141-143°) este eel mai important derivat de semisinteza al lincornicinei
sl se obtine prin tratarea antibioticului natural cu clorura de tionil, in
mediu de tetraclorura de carbon.
Se adrninistreaza oral 150-300 mg la 6 ore fiind mai activa decit
lin comicina:

r•G CH
_t ©I 3 CH~
~H 'v"H i j

H3C~} H~-Cl
, c-NH-CH
H• - O11 H~·
OH ·o·
S-CH,~
OH

129
 Esterul palmitic (C2) al clindamicinei (clorhidrat), solubil in apa ~i
lipsit de gust amar este preferat in pediatrie:

CH3 C1-t_
@I 1' '3
H He-er
HC3 I
• C-NH-CH
,4-0 H 0II HO~H .
~S-CH3 S-CH3
0--C-( CH ) CH3 O-P ;::OH
iI 2 14
. f QE}
0 0
Palmita.t de clindamicina Fosro! de ctindamrc1no

Esterul fosforic (C2), de asemenea solubil in apa, se administreaza

pe cale injectabila.

I.3.11. Antibiotice cu structura polipeptidica

I.3.11.1. Polimixine
Primul produs din acest grup de antibiotice a fast izolat in 1947
din culturile de Bacillus polymyxa (R. G. Benedict, A, F. Langlykke ~i
independent P. G. Stansly) fji a fost numit polimixina: in acelasi an, din
culturile de Baoillus aerosporus a fost izolat un alt antibiotic cu actiune
asemanatoare, care a fost numit aerosporitui (G. C. Ainsworth). Cerce-
tartle ulterioare au demonstrat ca polimixina izolata initial nu este un
campus unitar, ci un complex de cinci antibiotice cu activitate micro-
biologica foarte apropiata, care au fost desemnate prin literele A, B, C,
D si E. S-a constatat de asemenea ca aerosporina este identica cu po-
limixina A. Initial au fast folosite in terapeutica polimixinele A si D,
dar la scurt timp s-a renuntat la ele din cauza nefrotoxicltatii pe care
o prezentau si atentia a fost indreptata spre polimixinele B si E, care
sint folosite in special sub f'orma de sulf'ati.
Cercetarile pentru stabilirea structurii chimice a acestor antibio-
tice au scos in evidents caracterul lor bazic si natura polipeptidlca, ci-
clica, La hidroliza acida pun in libertate a-aminoacizi, atit din seria L,
cit si din scria D, in mod invariabil acidul a,y-diaminobutirk si un acid
din seria alif'atica cu opt sau cu noua atomi de carbon.
Polimixina B. Pulbere galbuie, stabila, solubila 2,50/o in apa, putin
solubila in alcool. Este stabila chiar la cald la un pH cuprins intre 3 ~i
5, dar se inactiveaza repede in mediu puternic acid sau alcalin. Nu este
un produs unitar. Prin distributie in contracurent au putut fi izolate
doua fractiuni: polimixina B1 (in proportie de 65%) sl polimixina B2,
care se diferentiaza intre ele numai prin natura acidului alif'atic rezul-

130
tat la hidroliza, Polimixina B1 pune in Iibertate 6 molecule de acid
a,y-diaminobutiric, doua molecule de L-treonina, o molecula de D-fenil-
alanina, o moleoula de Is-leucina si ea acid al'ifatic :addruI ( +) 6-metiJoc-
tanoic. In structura polimixinei B2 intra aceiasi aminoacizi, in aceleasi
proportii, dar ca acid alifatic acidul 6-metilheptanoic (izooctanoic):
COOH COOH COOH
I I I
CH-NH2 CH-NH2 CH-NH2
I I I
CH2 CH-OH CH2
I I I
CH2NH2 CH3 CsH5
Acid ex., y - dia- Treonina Fenilalanina
minobutiric (DAB) (Tr.) (Fa)
COOH COOH COOR
I I I
CH-NH1 (CH.), (CH1),
I I
'I
CH1 CH-CH3
I
CH-CH3
I
CH CH1 CH3
~ I
CH3 CH3 CH3
Leucina Acid 6-metil- Acid izooctanoic
(Leu) octanoic (AMO) (AIO)

Se atribuie polimixinei B1 urmatoarca structure chimica (sagetile

indica Iegatura peptidica), confirrnata prin sinteza (K. Vogler, 1964 si
R. 0. Studer, 1965):

~Fa~
OAB Leu
AMO--DAB--Tr --DAB--ofs \p
~ ~~
Tr DAB
'-__/
Polimixina B (550;0 B1 si 350/o B2) este folosita in terapeutica sub
forma de sulfat: pulbere alba sau galbuie, sensibila la lumina, higrosco-
pica, [a]n = -85° (apa), foarte solubila in apa, putin solubila in alcool.
Solutia apoasa are un pH cuprins intre 5 sl 7,5. In mediu alcalin sau
puternic acid se inactlveaza. Trebuie sa contina 7874 U.I./mg. 0 unitate
internationala este egala cu 0,127 y.
Sulfatul de polirnixina este activ asupra germenilor gramnegativi
din tubul digestiv ca E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Shigella etc. Nu
are activitate asupra germenilor grampozitivi. La administrare orala nu se
absoarbe din intestin avind o actiune localizata si nu prezinta toxicitate.
exceptind nou-nascutii, sugarii dispeptici !?i batrinii la care mucoasa in-
testinala este permeablla, Este folosit in infeotiile intestinale cu germe-
nii mentionati precurn si in cadrul pregatiri! preoperatorii in vederea
mtervcntiilor pe intestin, singur sau in asociere cu neomicina.

131
 Se administreaza 750.000-1.000.000 U.I. (3-4 comprimate) de 4 ori
pe zi, la Intervals de 6 ore, la adulti; 500.000-750.000 U.I. (2-3 compri-
mate) de 3 ori pe zi, la intervale de 8 ore, la copii intre 2 ~i 5 ani si
250.000-500.000 U.I. (1-2 comprimate) de 3 ori pe zi, la intervale de
8 ore, la copii mai mici. Deoarece poate influenta ~i flora intestinala
normala, asocierea cu vitaminele complexului B este utila. Adrninistrat
pe oale Injectabila este nefrotoxic si neurotoxlc.
Fiecare comprirnat contino 250.000 U.I. (0,03846 g).
· Colistina (D.C.I.), Colimicina, Polimixina E: polipeptida izolata din
culturile de Bacillus coiisiinus (H. Koyama, 1950), colistina este o
pulbere alba, cristalina, higroscopica, cu gust amar, putin solubila in
apa. Are caracter bazic pronuntat Icrmind saruri cu acizii minerali. Mai
tirziu s-a constatat ca substanta izolata initial este identica cu polimi-
xina E. Ca si aceasta, nu este o substanta unitara !?i au putut fi izolate
doua fractiuni cu structura chimica si activitate antibiotica foarte apro-
piate, colistina A si colistlna B in raport de 1 :1,7, identice cu polirnixina
E1 ;;i respectiv polimixina E2, izolate anterior din polimixina E.
In structura chimica a colistinei A, care a fost confirmata prin sin-
teza totala (K. Vogler, 1965), intra aceiasi constituenti mentionati pen-
tru polimixina B1, cu exceptia D-fenilalaninei al caret loc este luat de
o a doua rnolecula de leucina, dar din seria D .

./Leu~
DAB Leu
AMO--DAB--Tr --l>DAB----DAB
;
\
Tr
~
,
DAB

DAB
"---/
Colistina (370/o A si 630;0 B) este Iolosita in terapeutica sub Iorma
de sulfat: pulbere alba sau galbuie, higroscopica, fara mires, foarte so-
Iubila in apa, pu~in solubila in alcool, insolubi la in aoetona si in eter.
Sulfatul de colistina este stabil la un pH cuprins intre 3 si 8. Un
mg contine 18.000 U.I., determinate fata de E. coli ea gerrnene test. Este
activ asupra germenilor gramnegativi: Pseudomonas aeruginosa, Esche-
richia coli, Aerobacter aeroqeiies, Klebsiella, Shigella, Haemophylus in-
jluenzae, Bordetella, Salmonella, Pasteurella. La administrare orala, in
mod practic nu se resoarbe din tubul digestiv, actiunea lui extinzindu-se
in mod exclusiv asupra florei patogene intestinale, fara sa perturbe mi-
€roflora flziologica a tubului digestiv. Este indicat in infectiile digestive.
Se foloseste de asemenea, eventual in asociere cu unele sulfamide,
in cadrul pregatiril preoperatorii in vederea interventiilor pe tubul di-
gestiv. In febra tifoida si paratifoida A sl B se asociaza cu cloramfeni-
colul.
Se administreaza numai oral, cite 2.000.000 U.I. de patru ori pe zi
la adulti; 1.000.000 U.I. de 3-4 ori pe zi la copii; 100.000-150.000
U.L/kilocorp pe zi in 3-4 prize la sugari.
Fiecare comprimat coritine 250.000 U.I.

132
 ::r:..
z..
::r:
~
::r:
u
0 I I 0
::i::00
(.) (.) -izP:: -utr: -uIJ
11

i I ; ;
i
U -U
tr: -U
p::°'
-U
tr: __ _;
: --------- _
I I
z ;:q
p:: z
_____ _!___ ! .. .. ..
I µ:: p:: p:: p::
u =o u-u-u-Z
~ --5 I o=J [ _
I
p:: tr:
------------~--
z z
H

I
0
I .,
uI =v
""' ::q
U -U-(.)
tr: p::
.. .. .. I I
~ ::q µ:: tr: p:: 0=(.)
< Z -U-CJ -U __ .!_ -------
A I I
z z
::r: ::i::
____________ !___ I
I tr: p::" i
O=u-u-u·-u
i
z
::r:
--- - --- - -- --- .L:
o=u
I :£z
l ' .. ..
::q P:: ::q
u-u-u- ....
1
H ~
z! al
;:::
<
·~ .Eal
o=J S I I "'
:§ .~+'
0 0
::r: p:: tt1 ~ u
o =o -CJ
I
z
~
I
I
o=u
1 e-t
:r: ~
~l (N

::q p::
U-u-u-Z
I
zp::
I
-------------------

133
 Pentru administrare parenterala se utilizeaza colistinmetan-sulfona-
tul de sodiu (contine grupe -NH-CH2S03Na), care este mai bine to-
lerat. Este microcristalin, alb sau galbui, amar, usor solubll in apa, in-
solubil in alcool si in alti solventi organici. Se ob\in€ prin tratarea co-
listinei baza cu formaldehida, in mediu alcalin; produsul insolubi1 re-
zultat se trateaza la r indul sau cu hidrogen sulfit de sodiu.
Un mg de colistinmetansulfonat de sodiu corespunde la 12.500 U.L
Este activ asupra tuturor germenilor gramnegativi, exceptind Bru-
cello; Neisseria si Proteus. Se poate administra intramuscular (50.000-
100.000 U.I./kilocorp pe zi, in trei injectii in 24 ore), intravenos (in per-
fuzii, [umatate din doza intrarnusculara), intrarahidian, Intraauricular,
precum ~i in aplicatii locale (aerosoli, Instilatii, lavaje, cornprese imbi-
bate etc.).
Se conditioneaza in flacoane a 500.000 U.I. Solutia (in ser fiziolo-
gie) se prepara numai in momentul utllizarii.

I.3.11.2. Bacitracine
Bacitracina (D.C.I.) a fost izolata initial (B.A. Johnson, 1945) din
culturrle de Bacillus licheniformis (o tulpina din grupul B. subtilis], prin
extractie cu butanol ~i concentrare in vid; este un complex de antibio-
tic polipeptidioe ciclice, din care ulterior au fest puse in evidenta mai
multe componente cu structura asemanatoare, notate cu majuscule de
la A la F; bacitracina A este cea mai importanta ~i reprezinta 83% din
activitatea antibacteriana a complexului. .
Microorganismul folosit pentru cultura a fost recoltat din fractura
deschisa de la piciorul unei fetite, al carul nume, Margaret Tracy, este
inclus in denumirea antibioticului.
In structura bacitracinei au fost identificate: L-leucina si L-izoleu-
cina, D-ornitina, L-a-lizina, L-histidina, D-fenilalanina, L-cisteina pre-
cum si acizii D-glutamic si L-asparr:agic; nucleul tiazolinic este rezultat
prin condensarea izoleucinei cu cisteiria:

CH3 s-,
H C- l.;) ~Nu.)- C-Leu..(ilu-+Ileu-L. iz-s-Or n-s-lleu
3 ~ l
NH
- II
0
1 <,
PhP
2 /
Asp +Asp -His
Bacitracino A

(Resturile arninoacizilor sint redate prin primele litere ale numelui lor;
sageata indlca legatura peptidica)
Bacitracina este o substanta microcristalina, alba-ccnusie, amara, so-
Iubila in apa si in alcool, Insolubila in acetona, eter, cloroform, stabila in
solutii acide, instablla in solutii alcaline. Are actiune bactericida asupra
germenilor grampozitivi (inclusiv stafilococul penicilinorezistent), precum
si asupra cocilor gramnegativi. Valoarea antibiotica se exprima in uni-
tati Internationale: o U.I. corespunde activitatii a 0,01351 mg preparat

134
standard de referinta. Farmacopeile admit de obicei un contlnut de 40-
50 U.I./mg.
Este puternic nefrotoxica ~i de aceea nu se adminlstreaza decit local
(pulbere, unguent, spray) singura sau in asociere cu alte antibiotice, de
obicei cu neomicina, in infectiile cutanate, plagile traumatice si chir ur-
gicale infectate etc. Efecte bune se obtin in conjunctivita si ulcerul cor-
nean cu germeni sensibili.

I.3 .12. Tetracicline

Denumite astfel deoarece au in structura lor chimica un nucleu for-
mat din patru cicluri condensate liniar, tetraciclinele sint un grup de
antibiotice cu spectru larg de actiune, produse de unele specif de Strep-
tomyces. Interesul mare pe care l-au prezentat inca de la inceput a de-
terminat studii aprofundate, atit in ceea ce priveste activitatea antibac-
teriana si toxicitatea lor, cit mai ales in ceea ce priveste structura chi-
mica. Posibilitatea de obtinere prin semisinteza a unor derivati cu cali-
tati deosebite a facut ca acest grup de antibiotice sa devina destul de nu-
meros. Astazi nu se mai poate face o deosebire neta Intre tetraciclinele
naturale si cele de semisinteza, deoarece unele dintre acestea din urrna
au fast obtinute $i prin extractie din mediile de cultura ~i invers. Cele
trei antibiotice izolate initial in perioada 1948-1953, clortetraciclina, oxi-
teiraciclina si tetraciclina sint considerate tetracicline naturale.
Primul reprezentant al acestul grup a fost clortetraciclina, izolata
din culturile actinimicetei Streptomyces aureofaciens (B. M. Duggar, 1948);
doi ani mai tirziu a fost izolata oxitetraciclina din culturile de S. rimosus
(A. C. Finlay, 1950). Tetraciclina a fast obtinuta in cursul unor incercari
de reducere catalitica a clortetraciclinei si astazi se obtine, chiar in can-
titati mari, prin reducerea acestui antibiotic in prezenta unor catalizatori
speciali (carbune paladiat si trietilamina), la temperatura ordinara si pre-
siune atmosferica (J. H. Boothe ~i col., L. H. Conover !?i col., 1953). Ulte-
rior, tetraciclina a fost izolata din culturile de S. albo-niger (P. P. Minieri,
1953), S. viridifaciens (B. Heinemane, 1959) ~i chiar d€ S. aureofaciens,
in anumite conditii de cultura (C. P. Miller, 1961).
Pentru productia industrials de tetracicline au fost cercetate un nu-
mar important de specii de Streptomyces si s-a constatat ca unele dintre
ele produc un singur antibiotic, altele pot produce doua sau chiar pe
toate cele trei antibiotice, in Iunctie de compozitia mediului nutritiv si
de modul cum este condusa Iermentatia. De exemplu S. antibioticus, S.
parvus si S. flaveolus pot produce exitetraciclina si tetraciclina, in timp
ce S. flavus si S. albo-niger pe toate trei.
Culturile de actinomicete se fac in profunzime, in fermentatoare de
mare capacitate, pe medii de cultura speciale, aseptice. Fiecare proces
tehnologic prevede o compozitie a mediului bine stabi lita, care sa asigure
o dezvoltare normala a miceliului $i o productie cit mai mare in antibio-
tic. In principiu aceste medii de cultura con tin substante care constituie:
- surse de carbon (amidon, extract de porumb, glucoza, uleiuri ve-
getale);

115
 - surse de azot (aminoacizi, proteine, caseina, uree, faina de soia):
- saruri minerale (Iosfati si sulfati de potasiu, calciu magriezlu, tier.
cupru etc.).
Pentru fiecare antibiotic se mai adauga factori determinant! specifici,
de exemplu pentru obtinerea de clortetraciclina se adauga surse de ioni
de clorura, in tirnp ce pentru obtinerea tetraciclinei, mediului de cultura
trebuie sa i se adauge inhibitori de clorurare cum sint: brornura de so-
diu, N-ciclohexil-2-benztiazolsulfonamida, tiocarbonati, mercaptotiadia-
zoli, derivati de piridazina etc.
Mediul de cultura trebuie sa aiba pH-ul intre 4 si 6 si trebuie men-
tinut la 26-28° pe tot timpul procesului de fermentatie, care dureaza
4-6 zile.
Izolarea antibioticului din mediul de fermentatie, dupa filtrare prea-
labila (pentru a indeparta miceliul ciupercii), se poate face pr in mai multe
procedee bazate, pe operatii de extractie, absorbtie sau precipitare.
In procedeele bazate pe operatii de extractie se folosesc solventi or-
ganici, dintre care mentionam: alcoolul metilic, izopropilic, n-butilic, ami-
lie, izoocti1ic, acetatul de metil, etil sau amll, acetona, metil-etil-cetona,
metil-butilcetona etc. Antibioticul este izolat fie prin concentr area solu-
tiei la presiune scazuta si aducerea la un anumit pH, fie prin agitare cu
apa usor acidulata, cind trece in faza apoasa, din care prccipita la punctul
izoelectric.
In procedeele bazate pe adsorbtie se Iolosesc ca adsorbanti oxidul de
aluminiu, silicatul de aluminiu, celuloza, carbuncle, schimbatorii de ioni
ete. Eluarea se face cu alcool acidulat sau cu acizi minerali diluati. In
primul caz pentru obtinerea antibioticului se concentreaza solutia a'lcoo-
lica la presiune scazuta ~i se aduce la punctul Izoelectric, iar in al doilea
caz este aplicata liofilizarea.
Precipitarea din mediile de cultura se poate face sub Iorrna de com-
plecsi Insolubill (cu ionii de calciu sau magneziu), care dupa dizolvare
intr-o cantitate minima de solutie acida si apoi ajustare la punctul izoe-
lectr ic, pune in libertate antibioticul sub f orrna amfotera.
Purificarea se face prin repetate transforrnari a produsului amf'oter
in clorhidrat si invers. Pentru obtinerea clorhidr atului, produsul amfc-
ter se dizolva intr-unul dintre solventii organici mentionati sl solutiei i se
adauga o cantitate calculata de acid clorhidric. Dupa concentrarea solu-
tiei la presiune scazuta cristalizeaza sarea respectiva. Pentru operatia
inversa, se dizolva clorhidratul 'in apa sl se ajusteaza la punctul izoe-
Iectric.
-~t.udiile pentru stabilirea structurii chimice a acestor antibiotice av
fost efectuate de R. B. Woodward (1953), care a lucrat asupra oxitetra-
ciclinei. Ea a fost stabilita, atit pe baza comportarl lor chimice, cit si
printr-un studiu chimlc asupra produsilor rezultati prin hidroliza acida.
hidroliza alcalina, reactii de oxidare si de reducere ~i a fost confirrnata
ulterior prin studiul spectrelor de absorbtie in infrarosu si 'in ultraviolet,
spectre de rezonanta magnetica nucleara, studiul cu raze X etc. Structura
clortetraeiclinel a fost stabilita un an mai tirziu, cercetarile decurgind in
mod asernanator.
Formulele de structura ale tetraciclinelor naturale sint foarte apro-
piate intre ele, fapt oarecum explicat prin aceea ca sint produse de specii

136
nu prea mult diferite de Streptomyces, cultivate pe medii de cultura care
au un continut asemanator in materii nutritive. Ele se incadreaza in for-
mula generala de mai [os, in care cele patru cicluri slnt notate cu ma-
juscule A, B, C, D, liniile punctate reprezinta grupele orientate in spatele
planului si carbonii asimetrici in numar de sase (4, 4a, 5, 5a, 6 si 12a), sint
insernnati cu asteriscuri (*).
Pe nucleul de baza 1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a-octahidrotetracenic sint
prezenti urmatorii substituenti: doua grupe cetonice (C1 si C11), o grupa
carboxamidica (C2), doua grupe enolice (C3 ~i C12), o grupa dimetilaminica
orientata in spatele planului (€4), un radical metil (C6) orientat de ase-
menea in spatele planului, a grupa fenolica (C10) si doua grupe alcoolice
(CG si c12a), dintre care a doua este orientata in spatele planului. La cele
trei tctracicline naturale, sint diferrtl substituentii de C5 ~i C7:

OH
l~(l.
~f
C-N
i I!
OH 0 0

R R' p.t.
Clortetraciclina H Cl 168-169°
Oxitetraciclina OH H 184-185°
Tetraciclina H H 170-175°

Dintre reactiile de degradare care au contribuit la stabilirea struc-

tur ii chimice nu va fi mentionata decit reducerea energiea (distilare us-
cata in prezenta pulberii de zinc), in urma careia se obtine ca produs
final hidrocarbura aromatica de baza, tetracenul (naftacenul). Aceasta
degradare, comuna celor trei tetracicline, demonstreaza fara lndoiala pre-
zenta scheletului de hidrocarbura tetracicllca si [ustifica nornenclatura
aoestui grup de antibiotice.

~AA
I Ii I I I Tetracen
WV"'-f"
Tetraciclinele slnt substante cristaline, galbene, sensibile la lumina,
inodore ~i cu gust amar. In stare cristalina, in flacoane brune, sub 25°, pot
fi pastrate fara alterare 4-5 ani. Sint foarte putin solubile in apa (0,04-
0,06 go;0), mai solubile in alcool rnetilic ~i etilic. acetona, acetat de etil,
insolubile in eter, benzen, toluen, ciclohexan, eter de petrol. Dintre com-

137
portarile chimice comune celor trei tetracicline vor fi mentionate numai
acelea care au importanta din punct de vedere practic.
Din formula lor generala rezulta ca au caracter amfoter. Sarurile
obtinute cu alcalii (la Iunctia Ienolica si la functiile enolice) sint insta-
bile; in solutie apoasa ele hldrolizeaza puternic alcalin, mediu in care se
descornpun, de aceea nu sint utilizate in terapeutica. Sarurile obtinute
cu acizii (la functia dirnetilaminica) sint mult mai stabile: in solutie apoa-
sa ele hidrolizeaza acid imprimind solutiei un pH cuprins intre 1,5 si 3,
de aceea nu pot fi administrate pe cale injectabila.
In mediu slab acid, tetraciclinele se epimerIzeaza foarte usor in
epitetracicline (inversarea conflguratiei la C4), cu pierderea activitatii an-
tibiotice.

Epitetracicli n e
C- NH
II z
0

Aceasta epimerizare este reversibila !iii este dependenta de pH, tem-

peratura, timp si antibiotic. Clortetraciclina si tetraciclina sint epimeri-
zate mai usor decit oxitetraciclina, care este mai rezistenta. (In prezenta
Na2HP04 tetraciclina sufera aceasta transformare chiar la pH = 4-6).
Probabil prezenta grupei hidroxil de la cs stabilizeaza intr-c oarecare
masura molecula. Rezistenta la epimerizare reprezinta un avantaj pen-
tru acest antibiotic, care se poate obtine mai pur la extractie, unde orlce
epimer format in decursul procesului tehnologic devine o impuritate in
produsul finit si duce la o pierdere in activitate.
Sub actiunea acizilor mineral! (HCl) tetraciclinele pierd o molecula
de apa (grupa hidroxil de la C6 ~i hidrogenul de la C5a) ~i in acelasi
timp, prin tautomerie (intre grupele functionale de la C11 ~i cu) apare
un al doilea ciclu aromatic (C), formindu-se anhidrotetracicllnele, lipsite
de activitate antlbiotica si mai toxice.

R' CH3 R N(CH3)11

I I J I
/V~~-OH
I D 11 c I l II
~~j'"'/j""/-C-NH11
I ! II OHll II
OH OH 0 0 °
Anhidrotetracicline

138
 Sub actiunea deshidratanta a acidului sulfuric concentrat, tetracicli-
nele conduc la formarea unor derivati tetracenici colorati in mod diferit.
Are Ioc eliminarea tuturor grupelor alcoolice ~i printr-o serie de tauto-
merizarl, transforrnarea concomitenta a grupelor cetonice in grupe fe-
nolice, cu aromatizarea celor patru cicluri, Reactia serveste pentru dife-
rentierea celor trei tetracicline intre ele, deoarece in aceste conditii oxi-
tetraciclina se coloreaza in rosu (cu formarea terarubeinei), tetraciclina
in violet, Iar clortetraciclina in albastru-violet, care trece apoi in verde
si dupa aceea in vcrde-rnasllnlu.
CH3 N(CH8)2
I I
~~-OH
I II I I I
vv~-C-NH2
I I I I II
OH OH OH OH 0
Terarubeina

In mediu slab alcalin tetraciclinele se izomerizeaza in izotetracicline

Inactivindu-se complet (clortetraciclina se izomerizeaza deosebit de usor
chiar la pH ==- 7,5, prin Incalzlre]. Are loc ruperea legaturll e11-c11a a
ciclului C, migrarea hidrogenului grupei hidroxilice de la ca la cua si
stabilirea unei legaturi intre oxigenul hidroxilic de la CG ~i @11 cu forma-
rea unei structuri lactonice. Concomitent are loc tautomeria functiei eno-
lice de la c12: '

R' R NCCH3)2

OH
c- NH 2
II
0
OH 0
'
lzotetracictin e
Prin hidroliza prelungita are loc in continuare ruperea Iegaturli C12-
C12a, cu formarea acizilor tatraciclinici:
R ~ (CH3)2

OH
C-NH 2
II
OH 0 0

Acizi tetracicli n ici

La hidroliza puternic alcallna a tetraclclinelor, ca si la fuziunea al-
calina, pe Unga alti produsi de degradare, rezulta amoniac, dimetilamina,

139
 acid salicilic (din tetraciclina si oxitetraciclina) si acid 5-clorsalicilic (din
clortetraciclina).
Cl
l
A Acid 5 - clorsalicilic
I LcooH
"~/
I
OH

La reducerea blinda (zinc si acid acetic) sl de scurta durata a tetra-

ciclinelor, prin eliminarea grupei dimetilaminice, rezulta 4-desdimetila-
minotetraciclinele, care au activitate antibiotica considerabil scazuta. Prin
reducere prelungita (cu aceiasi agenti) are loc in continuare indepartarea
hidroxilului angular cu concomitenta mutare a dublei legaturi dintre c11a
sl C12 intre C12 si c12a si formarea 12a-desoxi-4-desdimetilaminotetracicli-
nclor, lipsite complet de actiune:

R' HO Cl:L3
I V i
J""/"'v/""',/~---oT~I
I I I. I II ~
"\('"l(/'""('""'(-1,- NH2

OH 0 OH 0 O
Desdimetilaminotctracicline Desoxidesdimetilaminotetracicline

Cu ion ii metalici, dator ita grupelor enolice, cetonice si fenolice pre-

. zente in molecula, tetraciclinele f'ormeaza complecsi monometalici sl bi-
metalici. Formarea sarurilor complexe este dependenta de pH, fiecare
avind un pH specific de Iorrnare, care poate varia intre 7 si 9. In mod
frecvent, la Iormarea acestor saruri complexe iau parte grupa cetonica
de la C11 si grupa cnolica de la C12, dar se pot forma si cornplecsi la
care iau parte si grupa Ienolica si grupa cetonica de la C1:

Complecsii Iormati cu ionii bivalenti (Ca2+, Mg2+) sint insolubili, pe

aceasta proprietate bazindu-se unele metode de izolare a acestor anti-
biotice din mediile de cultura. De asemenea, posibilitatea formarii saru-
r-ilor cornplexe insolubile explica in tr-o rnasura oarecare mecanismul de
actiune al tetraciclinelor, care pot fixa ionii esentiali pentru activitatea
enzimolor, ca de exemplu ionul Mg2+, Indispensabil pentru functionarea
norrnala a slstemelor de oxidare si fosforilare.

140
 Datorita hidroxilului fenollc, in prezenta clorurli Ierice, tetracicli-
nelo dau coloratii brune sau rosii brune; de asemenea dau reactii de cu-
plare cu acidul sulfanilic diazotat, in mediu alcalin formind precipitate
portocalil.
Formeaza precipitate cu unii reactivi generali ai alcaloizilor, de
exemplu: cu acidul picric sau cu reactivul Mayer Iormeaza precipitate
galbene, cu reactivul Bouchardat precipitate brune etc.
Pentru determinarea Ior cantitativa se cunosc metode acidobazice In
rnediu neapos, complexonometrice, spectrofotomemetrice etc., dar nu sint
prea exacte deoarece epltetraciclinele, lipsite de activitate antibiotica, se
cornporta identic in aceste metode. Dozarea microbiologica este cea mai
Indicata. F.R.IX mentioneaza ca germene test Bacillus subtilis.
Au un spectru de actiune foarte Iarg, fiind active asupra virusurilor
rnari, rickettsiilor, germenilor grampozitivi si gramnegativi (cu exceptia
unor specii de proteus si a bacilului piocianic), asupra spirochetelor si a
unor protozoare ca Entamoeba histolitica. Nu sint active asupra virusu-
r ilo r mici, asupra micobacteriilor ~i nici asupra fungilor. In general ele
actioneaza bacteriostatic, dar la concentratii mai marl actioncaza chiar
bactericid. Rezistenta germenilor se produce treptat si este irrtirziata, dar
este incrucisata intre cele trei tetracicline sau cu alte antibiotice. De
exemplu, stafilococul rezistent la penicilina este rezistent si la tetraci-
clina.
Desi tetraciclinele au un spectru larg de activitate si mai prezinta
si alto avantaje, ca instalarea Ienta a rezistentei germenilor patogeni si
incidenta redusa a fenornenelor alergice, totusi indicatiile Ior terapeutice
sint relativ restrinse, deoarece fata de unii dintre germenii rnentionati
slnt mai putin active decit alte antibiotice. De exemplu penicilinele de
semisinteza sint mai active fata de stafilococii rezistenti si rnacrolidele
fata de germenii grampozitivi etc. Ele nu pot fi administrate concomi-
tent cu penicilinele deoarece impiedica ajungerea bacteriilor la faza de
diviziune logaritmica la care actioneaza acestea. Pentru a evita esecurile
nu se instituie un tratament cu tetracicline decit dupa efectuarea prea-
labila a antibiogramei.
Slnt indicate in pneumopatii, dizenterii bacilare 9i amibiene, ricket-
tsioze, bruceloza, tularemie, infectii urinare, infectii hepatc-biliare, in-
fecti! cu virusuri marl (limfogranulomatoza, psitacoza, trahom). In mod
obisnuit sint administrate oral, sub Iorrna de drajeuri sau in capsule opcr-
culate si local sub Iorma de unguente in afectiuni dermatologice si oftal-
mologice. La administrare orala tetraciclina are o absorbtie mai buna
decit clortetraciclina si oxitetraciclina, realizind concentratii sanguine mai
ridicate. Nu se pot administra concomitent medicamcnte antiacide pe
baza de aluminiu, calciu sau magneziu si de asemenea lapte.
Tratamentul cu tetracicline nu trebuie sa depaseasca 5-7 zile. La
doze mari si dupa tratamente indelungate pot aparea ca reactii adverse,
tulburari digestive prin disbacterie ~i carenta in vitamine, de aceea in
timpul administraril se asociaza cu complex vltaminic B. Pot aparea si
fenomene de enterocolita stafilococica cu germeni rezistenti, precum si
alterari micotice ale mucoaselor (stomatite, glosite, vaginite), prin in-
vazie cu Candida albicans. Pentru a evita candidioza se pot asocia cu
nistatin (antibiotic antifungic).

141
 Nu se admlnistreaza gravidelor 9i copiilor sub trei ani, deoarece pot
influenta defavorabil dezvoltarea osoasa prin fixarea calciului,
'I'etraciclina este prevazuta in F.R. IX, care mentioneaza ca produsul
trebuie sa prezinte o activitate microbiologica de eel putin 975 U.I/mg,
raportat la substanta uscata: [a]n =-250 pina la -270°. Se adminis-
treaza de obicei 1 g pe zi {doza maxima fiind de 4 g pe zi), repartizat in
prize egale la intervale de 6 ore. Se conditioneaza in drajeuri a 0,125 g
~i a 0,250 g, precum 9i in capsule operculate a 0,250 g. Valabilitatea pro-
dusului este de 3 ani.
Tetraciclina complex Iolosita in terapeutica sub forma de pulbere
este o asociere de tetraciclina baza cu vitamine din complexul B, adau-
gate in scopul prevenirii tulburarilor digestive si a eventualelor carente
vitaminice.
Clorhidratul de tetraciclinii este o pulbere galbena, cristalina, fara
miros si ·CU gust amar, sensibila la lumina si umiditate, p.t. = 214° (desc.);
[a]n =-239 pina la -258°. Este solubila in apa, putin solubila in alcool,
insclubila in eter 9i in cloroform. Solutia apoasa 10;0 are un pH= 2-2,8~
$
H3C OH HN(CH3)9
-, .. / l
,./~/~-OH Cl8
I 11 l l/oHll ,
'\/v~A/-C-NH2
I II I II II
OH 0 OH 0 O

F.R. IX prevede ca produsul sa alba o activitate microbiologica de

950 U.I./mg, raportat la substanta uscata. Se administreaza in aceleasi
doze ca si tetraciclina baza, In oftalmologie si in dermatologie se folo-
seste unguentul 30/0.

I.3 .12 .1. Demetiltetracicline

Din mediile de cultura la care s-a adaugat sulfadiazina, ca inhibitor
de metilare, au fost izolate doua noi tetracicline (J.R.D. McCormick, 1957)·
lipsite in structura chimica de grupa metil de la C6 ~i anume: 6-demetil-
tetradiclina, Demeciclina (D.C.I.) ~i 6-demetil-7-clortetraciclina, Demeclo-
ciclina (D.C.I.), Ledermicirui, ambele cu puternica actiune antibiotica 9i
cu stabilitate mai buna decit a celorlalte tetracicline.

La administrare orala se absorb rapid, dar se elimina renal mult maf

lent (in proportie de 800/o se leaga de proteine), ceea ce le confers o ac-

142
tiune prelungita. Au fost numite ,,tetracicline retard". Terapeutic au o
activitate eel putin egala cu a celorlalte tetracicline, dar la doze mai mid
si administrate mai rar.
Mai utillzata este demeclociclina: pulbere crlstallna, galbena, fara
miros, cu gust amar, p.t. = 174-178° (desc.), putin solublla in apa, solu-
bila in alcool, usor solubila in acid clorhidric diluat si in solutii alcaline
(caracter amfoter).
Clorhidratul demeclociclinei este de asemenea o pulbere cristalina,
galbena, putin solubila in apa: pH-ul solutiei apoase 1% este 2,5.
Se administreaza oral, 600 mg pe zi, repartizate in doua doze egale,
la intervale de 12 ore. Se conditioneaza in capsule a 75 mg ~i a 150 mg.
Este bine suportata si de copii.
Sinieze in seria tetraciclinelor. La zece ani dupa ce structura chimica
a tetraciclinelor a fost clarificata, ea a fost confirmata prin sinteza totala.
Inca din 1959, J. H. Boothe ~i col. au izbutit sa sintetizeze un compus cu
o structura foarte apropiata de a tetraciclinelor, dar care nu are deeit 50;0
din activitatea acestora:

Trei ani mai tirziu L. H. Conover si R. B. Woodward obtin prin

sinteza totala 6-demetil-6-desoxitetraciclina, produsul avind [umatate din
activitatea antibacteriana a antibiotlcului optic activ rezultat prin hidro-
genoliza 6-demetiltetracklinei obtinuta pe cale biologica.
N(CH3h

~~/""'/~-OH
I II l I/ORJI
'\/~/""'/-C-NH 2

I II I II II
OH 0 OH 0 O
6-Demetil-6-desoxitetraciclina

La scurt timp dupa efectuarea acestei sinteze totale, J. R. D. McCor-

mick si col. izbutesc o sinteza combinata, chlmlco-biologica a 6-demetil-
7-clortetraciclinei. Ei obtin mai intii prin sinteza amida acidului 1, 3, 10,
11, 12-pentahidroxitetracen-2-carboxilic (prin condensarea anhidridei 3-
hidroxiftalice cu amida acidului 1,3-dihidroxi-5,8-dimetoxinaftalen-2-car-
boxllic, urmata de reducerea intermediarului format) ~i transforms apoi

143
 acest precursor, pe cale biologics, cu ajutorul culturilor de S. aureoia-
ciens, in G-demetii- 7-clortetraciclina. In mod similar. clortetraciclina a
fost obtinuta printr-o transformare biologtca a aceluiasi precursor metilat
la C6• Folosind alte suse de S. aureojaciene si in prezenta inhibitorilor de
clorurare, au fost obtinute ulterior 6-demetiltetraciclina si tetraciclina.
0
!I
/}",/~ ldC1:1, NaCl
: I 0 -----------+

'~/""-/ 200°
I i
0 0

+HI

Cl OH N (CH3)a
I I f OH
s.aureofaciens /~~'~/'~/
I I I 1,,,oHI!
'\/~/'\/~~
I II I II C-NH2
OH 0 OH 0 II
0
6- Demetil- 7 - clortetraciclina

Aceasta combinare a metodelor chlmice cu cele biologice pentru ob-

tinerea tetraciclinelor a deschis o cale relativ simpla pentru prepararea
unor produsi de semisinteza si a dat posibilitatea cunoasterti biogenezei
acestor antibiotice.

I.3.12.2. Tetraciciine de semisintezii

Studiile efectuate asupra tetraciclinelor au demonstrat ca prin me-
tode chimice sint posibile modificari de substituenti la carbonii 4, 5, 6 ~i
7, fara schimbari esentiale in activitatea antibiotica, dar nu sint posibile
modificarl in portiunea de molecula pe care stnt grefate grupa fenolica,
grupele enolice ~i cele cetonice (care confera acestor antibiotice capaci-
tatea de chelatare), fara pierderea actlvitatii. Unii dintre acesti derivati
sint mai activi decit tetraciclinele naturale ~i in general au o eliminare
intirziata si actiune prelungita (tetracicline retard). Ei Iormeaza o prima
grnpa a tetraciclinelor de sernisinteza (A), mai importante fiind: doxicicll-
n a, metaciclina si minociclina. De asemenea se pot face substituiri la
functia carboxarnidica, prin introducerea unor grupe, care sa confere de-
rivatilor, fie o solubilitate mai mare in apa si posibilitatea obtinerii unor
solutii injectabile, fie o toleranta mai buna sau o actiune specifica. Acestia
f'ormeaza a doua grupa a tetraciclinelor de semisinteza (B), d intr e care
cele mai importante sint: rolitetraciclina, llmeciclina etc.

144
 Grupa A

Doxiciclina (D.C.I.), Vibramicina, ciorhidrat de 6-desoxi-5-hidroxite-

traciclinii: pulbere cristalina, galbuie solubila in apa, obtinuta prin hidro-
genoliza catalitica a clorhidratului de oxitetraciclina in solutie de apa-
dirnetilformamida (1 :1) la pH= 1,8 9i in prezenta paladiului (J. R D.
McCormick, 1960).

Spectrul de activitate antibacteriana este in principiu acela al celor-

lalte tetracicline, dar produsul are actiune prelungita (se leaga de protei-
nele serice in proportie de 82-930/0). Prin adrninistrarea unei singure
doze pe zi se obtin rezultate terapeutice comparabile cu ale altor tetra-
cicline, care necesita doze zilnice multiple. Se administreaza 200 mg in
prima zi de tratament, urmata de o doza de Intretinere de 100 mg pe zi.
In combaterea unor infectii mai grave (in special in infectiile cronice ale
tractului urinar) se recomanda cite 200 mg pe zi pe toata durata trata-
mentului. Doza zilnica poate fi administrata o singura data pe zi sau in
doua prize egale, la 12 oreinterval.
Pentru copii in greutate corporala sub 50 kg, doza orala este de
4 mg/kilocorp in prima zi de tratament ~i de 2 mg/kilocorp in zilele ur-
matoare.
Absorbtia acestui antibiotic nu este influentata de ingerarea de Iapte,
care irnpicdica absorbtia altor tetracicline ~i poate fi administrata indi-
ferent de regimul alimentar. La unele persoane hipersensibile, antibio-
ticul poate produce o reactie de tip fotoalergic declansata de expunerea
directa la soare in tirnpul tratamentului, care trebuie intrerupt la pri-
mele reactii ale tegumentelor.
Se conditioneaza in capsule a 100 mg, sirop si solutie a 10 mg/ml.
Metaclelina (D.C.I.), Rondomicitui, clortiulrai de ii-demetit-ii-desoxi-ii-
metilen-Ssnidroxuetrociclina: pulbere cristalina, galbena, cu gust amar,
p.t. =205° (desc.), usor solubila in apa, greu solubila in alcool, insolubila
in eter si in cloroform. Solutia apoasa 10;0 are pH-ul cuprins tntre 2 si 3.
Se obtine pornind de la oxitetraciclina (R. K. Blackwood, 1961); clo-
rurarea acestei tetracicline naturale cu N-clorsuccinimida in mediu de
1,2-dimetoxietan, conduce la lla-clor-6,12-semiacetalul respectiv, care
este apoi usor deshidratat cu ajutorul acidului fluorhidric anhidru, for-

10 --- Chimie fann,,ceutica

mind derivatul lla-clor-6-metilenic. Reducerea acestui intermediar cu di-
tionit de sodiu (hidrosulfit de sodiu) permite obtinerea metaciclinei baza,
care ulterior este transformata in clorhidrat:

Cl
I

~ _+o_<:J_/_N_o_·
~

0 OH
Oxitetraciclina
(form. partiala)
CH 2 ' H

\ 'C-NH2
II
0 0 OH 0 0
Metaciclina (clorhidrat)

Spectrul de actiune antfbacteriana este acela al celorlalte tetracicli-

ne, dar este mai activa in infectii ale caller respiratorii superioare ~i in-
f erioare prod use de microorganisme ca: stafilococi, streptococi, pneumo-
cod, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Mycoplasma pneu-
moniae sl i~i pastreaza activitatea fata de microorganismele producatoare
de penicilinaza. Poate fi utilizata ca protector antibacterian in infectiile
virotice ale cailor respiratorii, inclusiv gripa ~i pneumonia atipica pri-
rnara. La administrare orala, 75-800/o din cantitatea absorbita se leaga
de proteinele serice, metaciclina comportindu-se ca o tetraciclina retard.
Se admlnistreaza in doze de 600 mg pe zi, in doua sau patru prize
egale. In infectiile grave doza poate fi dublata. Pentru copii, doza zilnica
este de 7,5 mg pina la 15 mg/kilocorp, in functie de gravitatea infectiei.
Tratamentul nu cornporta restrictii in alimentatie (lapte), care irnpledica
absorbtia altar tetracicline.
Se conditioneaza in capsule a 150 ~i 300 mg ~i in sirop continind clor-
hidrat de rnetaciclina sub forma de chelat de calciu, 75 mg/60 ml sirop.
Minociclina (D.C.I). cloriiidrat de 7-dimetilamino-6-demetil-6-desoxi-
tetraciclinti: pulbere cristalina, galbule, usor higroscoplca, fotosensibila.
In structura sa chimica se remarca a doua grupa dimetilaminica. A fost
obtinuta pentru prima data de J. R. D. McCormick (1960), dar astazi pen-
tru obtinerea acestui antibiotic se utilizeaza o alta metoda de sernisinteza,
mai accesibila (R. F. R. Church, 1971), care pornetse de la 6-demetil-6-
desoxitetraciclina, Nitrarea acestei tetracicline in conditii speciale (ni-
trat de sodiu in prezenta acidului fluorhidric lichid) conduce la doi izo-
meri: 7-nitroderivatul si 9-nitroderiv.atul 6-demetil-6-desoxitetraciclinei.
Prin hidrogenarea catalitica (paladiu) a 7-nitroderivatului, in prezenta

146
formaldehidei, se obtine minociclina baza, care apoi este transforrnata in
clorhidrat:
r·~ ( c r-1
I

g:..Nitroderivatul 6-demetil-6-desoxitetraciclinei nu constituie un de-

~eu de fabricatie, deoarece poate fi transformat in 7-nitroderivatul nece-
sar in sinteza, prin urmatoarea schema de reactie:

+H2

Oiazotare
---
Prezlnta un mare interes terapeutic fiind foarte activa asupra stafi-
lococilor rezlstenti la alte tetracicline. Este o tetraciclina retard (peste
900/o din cantitatea absorbita la administrare orala se Ieaga de proteinele
serice). Se adminlstreaza 200 mg in prima zi de tratament eyi 100 mg
in zilele urmatoare (doze de intretlnere). Tratamentul nu comports res-
trictii in alimentatie.

Grupa B

Rolitetraciclina (D.€.I.), Soluociiinii, Heverin, pirotidinmetiltetracicti-

tui: compus galben, microcristalln, p.t. =162-165° (desc.), usor solubil in
apa, solubil in alcool, acizi diluati si solutii alcaline formind saruri sta-

147
bile. Se obtine printr-o reactie de tip Mannich, prin condensarea tetraci-
clinei cu formaldehida si pirolidina in solutie alcoolica:
H3C OH N(CH3)2
',,/ i
f
,.('""- /;
'
<, .>.,/ /'-"" /OH
<:.
I I I J/oull
"~,, r>. .r=: //'' r>. -
l 1r ( ~, 'C-NH-CH2-N(_i
OH 0 OH O II0

In principiu, spectrul de activitate este acela al celorlalte tetracicline,

cu specificatia unei actiuni mai bune asupra stafilococilor rezistenti. Poate
fi administrat intravenos permitind realizarea unei concentratli sanguine
Initials de zece ori mai ridicata decit la o adrninistrare pe cale orala si o
eficacitate superioara pentru doze rnici. Este rezervat tratamentelor de
urgenta in afectiuni acute. Se admlnistreaza intravenos lent, in doze de
~mo mg pe zi (echivalentul a 275 mg clorhidrat de tetraciclina). In afec-
tluni severe dozele pot fi marite pina la 1,5 g pe zi. Intramuscular pro-
fund se administreaza in doze de 350 mg pe zi (echivalentul a 320 mg
clorhidrat de tetraciclina).
La copii doza este de 10 mg/kilocorp, far a a depasi insa 300 mg pe zi.
Se conditioneaza in flacoane a 300 mg pentru injectii intravenoase
si a 350 mg in asociere cu xilina pentru injectii intramusculare.
Limeciclina (D.C.I.), Lr-lizinmetilteiraciclinii; se obtine printr-o reac-
tie de tip Mannich, prin condensarea tetraciclinei cu formaldehida si L-li-
zina, in mediu alcoolic:

Spectrul de activitate este asemanator cu al celorlalte tetracicline,

dar datorita L-lizinei, aminoacid prezent in structura chimica, la admi-
nistrare orala limeciclina are o distributie tisulara mai buna, asigurrnd o
concentratie antibiotlca mai r idlcata in parenchimuri decit in singe si o
orientare pref'erentiala spre plamini, caile hepato-biliare si renale.
Se administreaza in doze de 800 mg pe zi (200 mg la fiecare sase ore),
dar in infectiile grave dozele fi dublate. Este pref'erata celorlalte te-
tracicline in cazurile grave, care necesita eficacitate prompta, in pato-
logia respiratorie, urinara, hcpatobiliara, afectiuni ginecologice si derma-
tologice. In dozele terapeutice nu are efect asupra florei intestinale.

148
 T.C.M., bis-(f>-cloretil)-amino-metiltetraciclinii; baza Mannich din se-
ria tetraciclinelor de semisinteza in structura careia se deosebeste o grupa
azotiperitica. Are actiune citostatiea.
H3C OH ~(CH3h,
~/ '
J~~~/~/OH
I I I 1/0u11
~/~
~ /
/'~
"\/
->,
<,
r>"'c- NH- CH2 -- N/""/
Cl
I II I II I ~ ~ -""/o
OH 0 OH 0
0

Reiatii intre structure chimicii si activitatea antibiotidli a tetracicli-

nelor, Amplele cercetari efectuate 1n' seria tetraciclinelor, atit pentru sta-
bilirea structurii lor chimice, cit si pentru obtinerca prin biosinteza diri-
jata sau prin semisinteza a unor derivati mai stabili, mai solubili, mai
activi sau cu mai putine reactii adverse sint justificate de valoarea tera-
peutica a acestor antibiotice cu spectru larg. Numarul mare de derivati
obtinuti si cercetarea Ior sistematica au nerrnis stabilirea unor relatii
int~e structura chimica si activitatea antibacteriana, care merita a fi re-
tinute.
· Dupa cum rezulta chiar din formula generala a tetraciclinelor natu-
rale si a demetiltetraciclinelor, modiflcarile de substituenti survenite la
atomii de carbon 5, 6 si 7 nu au repercusiuni esentiale asupra activitatii
antibiotice; substituentii acestor atomi de carbon sint totusi foarte im-
portanti,
Prezenta grupei hidroxil la carbonul 5 (oxitetraclclina) determina o
activitate mai pronuntata asupra. B. plocianrc, fata de care alte tetraci-
cline sint mai putin active.
Mcdificarile de substituenti la carbonul () conduc la produsi cu ca-
litat! deosebite. Eliminarea grupei hidroxilice determina o stabllitate mai
mare a produsilor. Demetilarea conduce la compusi cu actiune prelungita,
fara vreo scadere a activitatii antibiotice (tetracicline retard). Inlocuirea
ambilor substituienti de la carbonul 6 cu o grupa metilenica determina o
activitato prelungita eyi o actiune mai puternica fata de germenii frecventi
in infectiile respiratorii (6-metilen-tetraciclinele). Eliminarea totala a
substituentilor de la acest atom de carbon conduce la produsi cu structure
simplificata, care pastreaza totusi activitatea antibiotica (Sanciclina, ni-
trociclina, amiciclina).
Prezcnta unui atom de halogen la carbonul 7 (clortetraciclina, brom-
tctraciclina, meclociclina) deterrnina o activitate antibacteriana mai in-
tensa asupra cocilor grarnpozltivi, dar sl o toxicitate mai pronuntata in
comparatie cu tetraciclinele la care nu exista substituenti la acest atom
de carbon. Introducerea unei grupe nitro sau a unei grupe dimetilaminice
la carbonul 7 nu a fost pcsibila decit la tetraciclinele de semisin teza re-
zistente in mediu acid, in special la 6-desoxitetradcline, 6-desoxi-6-deme-
ttl-tetracicllne si la 6-metilentetracicline, deoarece substitutia electrofila
pe ciclul aromatic decurge numai in mediu puternic acid, in care celelalte
tetracicline se descompun. Prezenta grupei nitro la carbonul 7 in struc-
tura tetraciclinelor nu deterrnina o activitate mai buna sau calitati deo-
sebite (nitrociclina), dar grupa dimctilaminica deterrnina o inten'sa ac-

149
tiune asupra stafilococilor rezistenti la alte tetracicline !?i o actiune pre-
lungita (minociclina).
Grefarea unor substituenti in alte pozitii pe ciclul aromatic (D) con-
duce la pierderea activitatii, o exceptie fiind insa amiciclina, care are ac-
tiuns comparabila cu a celorlalte tetracicline.
Substituirea grupei dimetilaminice de la carbonul 4 cu alte grupe sau
elimlnarea ei (desdimetilamino-tetracicline) deterrnina pierderea activitatii
in vivo derivatii raminjnd totusi activi in vitro. Cuaternizarea acestei
grupe nu are repercusiuni asupra actiunii.
Configuratia atomilor de carbon 4, 5 ~i 6 este esentiala, epimerizarea
la aceste nivele conducind la prcdusi mult mai putin activi sau total inac-
tivi.
Inlocuirea grupei carboxamidice cu grupe -C == N sau -CO-CH3
conduce la o scadere considerabila a actiunii antibacteriene, in timp ce
substituirea hidrogenilor grupei carboxamidice conduce la compusi foarte
activi, unii avind calitati deosebite (solubilitate sau specificitate in ac-
tiune). Toti derlvatii mentionati in grupa B a tetraciclinelor de semisin-
teza sint antibiotice foarte active, dintre acestea rolitetraciclina fiind cea
mai mult folosita in terapie.
Orice modificare a substituentilor de la ceilalti atomi de carbon, care,
stnt implicati in capacitatea tetraciclinelor de chelatare a metalelor, duce
la pierderea totala a activitatii antibacteriene, deoarece tocmai pe aceasta
capacitate de chelatare (in special a calciului si magneziului) se bazeaza
in buna parte actiunea acestor antibiotice.
Structura minima la care apare activitatea antibiotica ,,in vitro" co-
respunde 6-desoxi-6-demetil-4-desdimetil-aminotetraciclinei, in timp ce,
eel mai simplu derivat tetraeiclinic cu actiune antibiotica ,,in vivo" este
6-demetil-6-desoxi tetraciclina (sanciclina).

R
l OH R = H = 6-Desoxi-6-demetil-
~/V""-/'V 4-desdimetilamino-
I II I l/ Hll
0
tetrsciclina
~/~/'V""-
1 II I II C-NH2 R = - N(CH3)g = Sanciclina
OH 0 OH 0 II
0

I.3.13. Cloramfenicol

Cloramfenicolul D(-)treo-l-p-nitrofenil-2-didornoetiamido-1,3-propan-
diol a Iost izolat pentru prima dlaita din mediile de cultura
ale actinomicetei Streptomyces venezuelae (P. R. Burkholder, 1947), apoi
din culturile de S. lauetuiulae (H. E. Carter, 1948), S. phaechromogenes
var. chloromqceticus, S. omiyamensis etc.; se obtine astazi la scara in-
dustriala prin sinteza. Este mlcrocristalin, slab galbui, cu gust amar, p.t. ==-
149-1530, solubil 1/400 in apa, U!?Or solubil in alcool, acetona, acetat de
etil, putin solubil in cloroform si in eter, insolubil in acizi. Solutia apoasa

150
are reactie slab acida sau neutra [a]n - + 18,6 pina la -:t-21,5°(in alcool
absolut), -25,5° (in acetat de etil).
Pentru obtinerea prin blosinteza, culturile actinomicetei se fac in pro-
funzime pe diverse medii, in fermentatoare de capacitate mljloeie, preva-
zute cu agitatoare Speciale. Incubatia dureaza 3-6 zile, intre 23 ~i 27°.
Extractia se face cu eter etilic sau cu acetat de etil; dupa alta metoda,
antibioticul este mai intii adsorbit pe carbune activ !=Ji dupa aceea eluat
cu solventi organlci, Purificarea se face de obicei prin cromatografie pe
coloana de oxid de aluminiu. Solutia obtinuta prin eluare este evaporata
pina la sicitate ~i compusul rezultat este recristalizat din cloroform sau
dintr-un amestec de eter de petrol-eter etilic.
Structura chimica a aeestui antibiotic a fost stabllita prin reactii de
degradare ptna la compusi cunosouti ~i verificata prin sinteza (Q. R.
Bartz, 1948, M. C. Rebstock, 1949).
N01
I
~
I II
'V
•1
HO-CH 0
.I II Cloramfenicol
HC-NH-C-CHC11
I
CH10H

Hidroliza acida sau alcalina a cloramfenlcolului pune in libertate

acid dicloracetic (CHC12COOH) ~i o substanta cu caracter bazic C9H1204N2•
La acetilare cu agenti obisnuiti, aceasta baza Iormeaza un derivat triace-
tilat avind doua grupe 0-acetil ~i o grupa N-acetil, ceea ce denota pre-
zenta in molecula a doua functii hidroxilice si a unei functii aminice.
Aceeasi baza supusa la oxidare cu acid periodic (reactia L. Malaprade)
se descompune cu formare de p-nitrobenzaldehida, amoniac, aldehida
Iormica si acid formic (antibioticul ca atare nu reactioneaza cu acest oxi-
dant); se pune astfel in evidenta prezenta unei catene de trei atomi de
carbon, a unui ciclu aromatic !:ji a unei grupe nitre, precum ~i pozitia
acestei grupe pe ciclul aromatic.
Spectrul de absorbtie in U.V. al bazei rezultate prin degradare con-
firrna prezenta grupei nitro printr-o maxima la 280 'A specifica nitrode-
r-ivatilor aromatici. Hidrogenarea aceluiasi compus conduce la un ami-
nodorivat aromatic al carul spectru in U.V. are o maxima caracteristlca
la 240 'A. in mediu alcalin !:ji la 216 'A in mediu acid, reconfirmindu-se ast-
Iel..prezenta unui rest de nitrobenzen in rnolecula acestei haze, careia i
se poate atribui o formula de structura corespunzatoare 1-p-nitrofenil-2-
amino-1,3-propandiolului.

151
 Prin acllarea acestei baze cu dicloracetat de metil (alti agenti deter-
mina inversiunea optica) a putut fi obtinut din nou antibioticul, grupa
dicloracetil blocind, cu cea mai mare probabilitate, functia aminica.
N02
I
#"'-...
I I
vI
CH-OH
I
CH-NH2
I
CH20H
1-p-Nitrofenil-2-ami-
no-1,3-propandiol
Pe de alta parte, reducerea cloramfenicolului, in conditii energice
conduce la p-aminofenilpropan, ceea ce demonstreaza ca cei trei atomi
de carbon Iorrneaza un lant normal.
H2N -<:>-CH2CH2CH3 1- (p-Aminofenil) -propan

Molecula antibioticului contine doi atomi de carbon asimetrici, ve-

cini f?i cu substituenti diferiti, In consecinta exista patru izomeri optic
activi (doua perechi de enantiomeri), care formeaza doi racemici: (±)
cloramfenicol forma ,,eritro" si (±) cloramfenicol forma ,,treo" (Iormele
eritro si treo sint in raport configurativ cu eritroza ~i treoza). Configura-
tiile color doi racemici definesc si apartenenta la seria L sau D, deoarece
( +) cloramfenicolul se incadreaza in seria L, iar (-) cloramfenicolul in
seria D.
N02 N02
I I
A A
I II I I
vI vI
HO-CH HC-OH
I
l'~ H -- C 0 -- CI:IC12

CTI2CffI
L( +) D(--)
~~~~~~-,/--~~~~~~~~---
Fonua eritro
:N02
I I
»<
I
:
11
II
#"'-.
I l
vI vI
HC-OH HO-CH
I I
Cl2CH-CO-HN --CH HC-NH-CO-CHC12,
I I
CH20H CH20H
L(+) D{-)
Fortna treo
152
 Toti acesti izomeri au Iost obtinuti prin sinteza.
!n ceea ce priveste activitatea antibiotica, s-a observat ca D(-)treo-
cloramfenicolul este foarte activ, dar nicl L( + )eritrocloramfenkolul nu
este complet lipsit de actiune antibacteriana: acesti doi izomeri au ace-
easi configuratie la C' (atomul de carbon care are ca substituenti radi-
calul ari lic si grupa alcoolica secundara), Dimpotrrva, izomerul L( + )treo.
precum si D(-)eritro, care in mod practic sint lipsiti de orice actiune
antibiotica, au configuratie inversa la C1.
D(-)treo-cloramfenicolul este de aproximativ 50·---100 de ori mai ac-
tiv decit izornerul L( + )eritro, ceea ·ce dernonstr eaza ca de asemenea con-
celui de doilea centru de asimetr ie are un important rol in
determinaroa activitatii antibiotice. D(-)treocloramfenicolul este singu-
rul dintre cei patru izomeri optici care corespunde produsului natural si
este Iolosit ca medicament.
Pentru sinteza cloramfenieolului au fost descrise numeroase metode,
majoritatea brevetate, principala dificultate fiind separarea izomerilor
optici. Vor fi prezentate numai acelea, care prezinta interes din punct de
vedere al productiei industriale.
In metoda elaboral.a de M. L. Long si H. D. Troutman (1949) careia
i s-au adus unele modificar i, se porneste de la p-nitroacetofenona (I).
Prin bromurarea acestui campus In catena laterala (tratare cu brorn in
acid acetic glacial) se obtine to-brom-p-nitroacetofenona (bromura de
p-nitr ofenacil) (II). Acest derivat bromurat, in prezenta hexametilente-
traminei forrneaza o sare cuaternara de amoniu (III), care supusa la h i-
droliza in mediu acid conduce la co-amino-p-nitroacetofenona (IV) (reac-
tia Delepine). Dupa acetilarea grupei aminice (prin incalzlrc cu anhi-
drida acetica in exces, in prezenta acetatului de sodiu anhidru), compu-
sul (V) este supus la hidroximetilare, cu Iorrnaldehida in pr ezenta hidro-
gencarbonatului de sodiu sau a acetatului de sodiu, obtlnindu-se c-aceta-
mido-[3-hidroxi-p-nitropropiofenona (VI), compus care contine un atom de
carbon asimetric. Prin transformarea grupei carbonilice in grupa hidro-
xilica (reducere seleotiva cu izopropoxid de aluminiu in alcool izopro-
pilio anhidru, dupa metoda Meerwein--Ponndorf-Verley) se ajunge la
1-p-nitrofenil-2-acetamido-1,3-propandiol (VII), care contine un al doilea
atom de carbon asimetric (amestec de forme racemice treo si eritro, in
care forma treo predomina). Separarea racemicilor se face user prin re-
cristalizari fractionate din acetat de etil sau din cloroform, folosind di-
Ierenta de solubilitate in acesti solventi.
Dupa separare, racernicul treo (VII) este dezacetilat (prin Iierberc
in acid clorhidric 50/0) sl produsul rezultat este dedublat in cei doi enan-
tiomeri, cu ajutorul acidului ( +) tartric sau al acidului ( +) camfosulfo-
nic. Se obtine astfel D(-)treo-1-p-nitrofenil-2-amino-1,3-propandiolul
(VIII), care prin incalzire cu dicloracetat de metil conduce la D(-)treo-
clor amfenicol (IX).

153
 N02 N01

Q
I I
A + Br1
~ #""- + (CH2)8N,
I II I II
vI vI Del epine
C=O C=O
-~
I I II I
CH3 CH1Br III C=O r<N~
I ~ ('N"\ Br9
CH2- N~N
N03 N01 N01
I I I
A + (CH3C0h0 A + CH2=0 A + Al(O-C3H7)s
I II I II I II ~
vI ~/ (NaHC03)
~
I
I
C=O C=O C=O 0
IV I v I VI I II
CH1NH1 CH2NH-C-CH3 *CH-NH-C-CH3
II I
0 CH10H
N01 N01 N01
I I I
A +H20 A +Cl2CH-COOCH3 A
111 --~ 111 I II
v ~~ v ~
I• I I
HO-CH 0 HO-CH HO-CH 0
VII I. II VIII I IX I II
HC-NH-C-CH3 HC-NH1 HC-NH-C-CHCls
I I I
CH20H CH20I-I CH20I-I
In aceasta schema de sinteza, metoda Meerwein-Ponndorf-Verley
prin care grupa cetonica este redusa in grupa hidroxilica (trecerea VI
in VII) nu da rezultate prea bune la nivel industrial, de aceea a fost in-
locuita prin metoda care Ioloseste ca agent reducator borohidrura de
sodiu (NaBH4), in mediu de alcool metilic apos, la temperatura camerei.
Desi nu se obtine decit 400;0 racemic treo, aceasta metoda este totusi
avantajoasa, deoarece racemicul eritro, rezultat in cantitati importante,
poate fi transformat in treo prin tratare cu clorura de tionil si nu con-
stituie un deseu de fabricatie.
p-Nitroacetofenona, materia prima necesara in aceasta sinteza, care
nu poate fi obtinuta prin nitrarea directa a acetofenonei (orientare in
pozitia meta) se poate obtine prin condensarea cloruri! de p-nitroben-
zoil cu etoximagneziu-malonatul de dietil in prezenta magneziului, ur-
rnata de hidroliza si decarboxilarea intermediarului rezultat, dar proce-
deul este laborios si neeconomic:
N01 N02 N02
I COOC1H6 I I
A I A + H20 »>.
I II + CH-Mg-OC2H5 ___,.., II ----~ I II
~/ 1 ~/cooc2H11 -2co•. -noc1H11 ~

I COOC2H6 I I I
C-Cl C-CH C-CH3
II II I !I
0 0 COOC1H6 0

154
 Mai avantajos se poate ajunge la p-nitrcacetofenona pornind de la
etilbenzen (rezultat prin condensarea benzenului cu etena, in prezenta
unor catalizatori de tip Friedel-Crafts). La nitrarea acestui compus re-
zulta un amestec de mononitroderivati (450/0 izomer orto, 5-60;0 meta si
45-500;0 para), care pot fi separati prin distilare fractionata. Oxidarea
p-nitroetilbenzenului cu aer la 135-140°, in prezenta catalizatorilor
{€r203• Mn02 sau V205), conduce cu randamente bune la p-nitroacetofe-
nona:
N01 N02
I I
A +HN03 A Oxid A II
I II I II ------~I
vI vl vI
CH2 CH2 rc=O
I I !'9" I
CH3 CHa N01 N02 CH3

I HN01
+ -~111 A ~111
,,f\ ---
+jH10
v ~v
I I
HC-N=O C=N-OH
I l
. CH3 CH3
Transformarea p-nitroetilbenzenului in p-nitroacetofenona 'se poate
face si prin intermediul oximei corespunzatoare.
Se mai poate obtine in mod avantajos p-nitroacetofenona printr-o
schema de reactii care pornesc de la cumen:
N02
I
A
Ill ~
vI
H3C-C-O-O-H
I
CH3
N02 N01
I I

~
A
111 ~Ill
#""-
~/ -H:aO ~/
I I I
H3C-C-OH H3C-C

-1 I
CH3
II
CH2
J.
N01
oxidare

I I

-------~I #""-II
-CH1pH ~/
I
C=O
I
CH3

155
 Dicloracetatul de metil, necesar in sinteza cloramfenicolului, poate fi
obtinut prin diverse metode: una dintre cele mai practice este dehaloge-
narea catalitica a tricloracetatului de metil (hidrogenarc la 70° in pre-
zenta paladiului):
+ H (Pd)
2 CHCl2
---~1
- HCl COOCH3

0 alta metoda foarte avantajoasa consta in reactia dintre cloral si

alcool metilic, in prezenta carbonatului de sodiu $i. a unor cantitati ca-
talitice de cianura de sodiu:

+Na2C03
--~
-HCl

CHC12
-----)-
~-
I o
c,,f --~!
+CHaOH CHCl2

"-c:::::N
- HC =N COOCH3

Metoda pentru obtinerea cloramfenicolului, elaborata de Ehrhart

(1953), dar careia de asemenea i-au fost aduse unele modiflcari, pornes-
te de la p-nitrobenzaldehida. Prin tratarea acestei aldehide aromatice cu
esterul metilic al acidului aminoacetic se obtine esterul metilic al )
trec-p-jp-nitrofenilj-serfnei: reducerea grupei carbometoxi in alcool pri-
mar cu borohidrura de sodiu (NaBH4), urmata de dicloracetilarea grupei
aminice cu dicloracetat de metil, conduce la (± )treo-cloramfenicol, care
se dedubleaza in cei doi enantiomeri prin metoda obisnuita, cu acid
( +) camfosulfonic:
N01
I

+I
CH2NH2

COOCH3
~Ill ,,f"v --~
+ NaBH,

I
HO-CH
I
HC-NH2
I
COOCH3

N02 N02
I n
A + CHCl2COOC:H3
--------~
#""-
I I
I I!
vI vI
HO-CH HO-CH 0
I I ll
HC-NH2 HC-NH-C-CHC12
i I
CH20H CH20H

156
 Ulterior, acestei metode i s-au facut unele modificarl (Ehrhart, 1957),
care desi comports faze in plus, prezinta avantaje din punct de vedere
+
al randamentelor. Esterul metilic al ( )treo-1}-(p-nitrofenil)-serinei se
acileaza la grupa arnina cu ajutorul clorurii de dicloracetil, iar compusul
rezultat se transforms in hidrazida (tratare cu hidrat de hidrazina) si
apoi in azida corespunzatoare (tratare cu acid azotos). Prin reducerea
acestei azide cu borohidrura de sodiu (NaBH4) sau cu hidrura de litiu si
aluminiu (LiAlH4) se obtine (±) treo-cloramfenicolul, care de asemenea,
se dedubleaza in cei doi enantiomeri, pentru a se obtine D(-)treo-clor-
amfenicolul:
N02 K02
I I
A CHC12 A +H2N-NHz
I 11 +I ~ 111 --~
~/ C-Cl -HCl
v
I II
HO-CH 0 110-CH 0
I I II
HC-NH2 HC-NH-C-CHC12
I I
COOCH3 COOCH3

N02 N02 N02

I I I
~""' +HO-N=O A +H2 »-;
Ill ~ 111 --~ I II
vI vI vI
HO-CH 0 HO-CH 0 HO-CH 0
I II I II I I
HC-NH-C-CHC11 HC-NH-C-CHC12 HC-NH-C-CHC12
I I I
C-NH-NH2 C-N3 CH20H
II II
0 0

Clorura de dicloracetll necesara in aceasta sinteza se poate obtine

prin mai multe metode: una dintre cele mai practice este Incalzlrea la
fierbere a tricloretene] (autooxidare). Intermediar se formeaza probabil
un epoxid, care se Izomerizeaza:

Cloramfenicolul, in solutii diluate si la rece, este stabil la un pH

cuprins intre 1 si 9. Pentru identificarea sa se urmareste de obicei pune-
rea in evidenta a grupei nitre aromatice, a restului de dicloracetil si a
clorulul din rnolecula. Grupa nitro poate fi redusa in grupa amino (cu
zinc in mediu acid sau cu elorura stanoasa), care se poate diazota; sarea
de diazoniu rezultata, prin cuplare cu f3rnaftolul Iormeaza un compus

157
.azoie colorat in rosu. Reactia este Iolosita ~i pentru determinarea canti-
tativa prin metoda ~olorimetridi:

A
N01
I
A
NH2
l f=+'e
/~
+ II I +
II,._.,._.I ' ~
H
---~ HO-N=O
!LJ
N----- }'-T
I I
Nao-#~ A Nao-#V~
I II I II I I II I
+ -~/"'-.f ""--:7 vv
------7
I
HO-CH 0
I II
HC-NH-C-CHC12

CH20H

Acidul dicloracetic rezultat dupa hidroliza cloramfenicolului, trece

in acid glioxilic, care poate fi identificat prin reactia de condensare cu
Ienolul, cind rczulta o coloratie rosie:

CHC12 CH=O + 2C6H60H

I ~I
COOR -H10 COOR

OH
I
.e-. +NaOH
I II -~
v
~H-<:>-OH
COOH

Acidul glicoxilic poate fi de asemenea pus in evidenta prin reactia

de condensare cu rezorcinolul, cind rezulta o coloratie albastra-violeta,
care vireaza in rosu si apoi in portocaliu, cu fluorescenta, conform reac-
tiilor :

HOO()!-{
CH=()
I
COOH
+ 2.. I -----
~ - 2. H2.0 v~
HO~·
. ·.0
'.?'· ~.

I
COOH
~,.OH

+ 1/2 Oz ' .;, NaOH NaDfyO'f"l"a

~
COO Na

158
 Unii autori (M. Pesez, 1951) dau o alta interpretare acestor reactii,
considerind formarea ca intermediar a Iactonei acidului 2,2' ,4,4'-tetra-
hidroxidifenilacetic, care in mediu alcalin trece tntr-o forma ehinoidica:
OH OH
I
I
A A
I II I I!
/V A/
HO HO I /,-~
CH=O
~ 1H-~=/-OH ~
I +<:>-OH O=C--0
COOH I
OH
ON a
I
#"-.
I II
A/
+ 1/2 0
-~
+NaOH
2

NaO I
C=
I
<=>
,= =0

O=C-0

Clorul poate fi pus in evidenta dupa mineralizare prin Incalzirea

cloramfenlcolului in solutie alcoolica de hidroxid de potasiu; la adaugare
de acid azotic ~i azotat de argint se formeaza un precipltat alb, cazeos,
de clorura de argint.
Pentru determinarea cantitativa a antibioticului au fost elaborate
diverse metode, dintre care mentionam:
- metoda acido-bazica in mediu neapos: prin hidroliza cloramfeni-
colului in prezenta aeldului clorhidri€ rezulta clorhidratul 1-p-nitrofe-
nil-2-amino-1,3-propandiolului, care se titreaza cu acid percloric, in pre-
zenta acetatului de mercur (pentru fixarea ionului de clorura) folosind
ca mediu de reactie acidul acetic ~i dioxanul, iar ca indicator crlstalul
violet;
- metoda nitrltometrica: prin reducerea prealabila a grupei nitro
(zinc ~i acid clorhidric) din molecula cloramfenicolului rezulta grupa
amino aromatics sub forma de clorhidrat, apoi se ef'ectueaza titrarea
cu azotit de sodiu, in prezenta bromurii de potasiu cu rol de catalizator
~i a tropeolinei 00 ca indicator;
- metoda bromo-bromatometrica: dupa reducerea prealabila a gru-
pei nitre in grupa aminica aromatica, la tratare cu un exces de solutie
KBr03 - KBr in mediu acid se Iormeaza dibromderivatul respectiv,
dupa care excesul de brornat-bromura se determina iodometric:

NH2
6
~
+ 2 Br2
-2HBr

- metoda colorimetrica: reactia de diazotare ~i cuplare (dupa prea-

labila reducere a grupei nitro), rnentionata pentru identificarea clor am-

159
fenlcolului, poate fi Iolosi ta pentru determinarea cantitativa colorime-
trica. Componente de cuplare pot fi f}-naftolul, asa cum a fost mentionat
sau N-(1-naftil)-etilendiamina;
- metoda argentometrica: se determina clorul total din molecule
prin metoda Volhard, dupa mineralizarea cloramfenicolului prin calci-
nare in prezenta carbonatului si hidroxidului de sodiu;
- metoda spectrof'otometrica: spectrul in U.V. al cloramfenicolului
prezinta o maxima la 278 nm si o minima la 237 nm E~~'S = 298.
Determinarea activitatii antibiotice se face microbiologic, prin me-
toda difuzimetrica, Iolosind ca germen test Bacillus subiilis, in raport cu
substanta etalon. Se mai pot folosi ca germeni test E. coli, Staph. aureus,
Salmonella tiphi etc. Trebuie sa aiba o activitate de eel putin 900 U.I./mg.
Cloramfenicolul este un antibiotic cu spectru larg: este foarte activ
asupra germenilor gramnegativi (Salmonella, Shiqella, Brucella, E. coli,
Haemoph. injiuerizae, H. pertussis, Klebsiella, Neisseria meningitidis,
N. gonorrhoeae etc.). rickettsiilor si virusurilor mari. Este de asemenea activ
asupra unor germeni grarnpozitivi Staph. aureus, Strept., Clostridium,
Corimebact: diphteriae, Bacillus anthracis etc.) spirochetelor si actino-
micetelor. Nu este activ asupra bacililor anaerobi, bacililor acldorezis-
tenti, virusurilor mici, protozoarelor si ciupercilor. Constituie terapia de
electie in febra tifoida si febrele paratifoide. Pe baza spectrului de acti-
vitate este indicat in toate infectiile cu germenii patogeni mentionati.
Rezistenta care apare la unele bacterii, in special fata de germenii gram-
negativi, in infectiile urinare, dupa tratamente repetate, se dezvolta in-
cet si poate avea loc printr-o enzirna specifica, cloramfenicolacetiltrans-
feraza. Produsele de inactivare sint derivatul monoacetilat la grupa alco-
olica secundara si derivatul diacetilat la ambele grupe alcoolice.
In mod obisnuit se administreaza pe cale orala, cite 500 mg la inter-
vale de 6 ore, doza zilnica uzuala fiind de 2 g pe zi. La copii dozele sint
reduse dupa virsta, in general adminlstrindu-se cite 50 mg/kg corp pe
zi, divizat in 4-6 prize la intervale de 4-6 ore. La administrare orala,
realizindu-se concentratii mari in intestin, are loc suprimarea florei nor-
male si hipovitaminoza B, ceea ce deterrnlna tulburari digestive, de aceea
pentru reinsamintarea tubului digestiv se recomanda vitamine din com-
plexul B si consumul de iaurt. In caz de Intoleranta gastrica, se poate
administra sub Iorma de supozitoare a 250 mg, in doze cu 250;0 mai mari
decit cele administrate pe cale orala. Durata tratamentului nu poate de-
pa~i 7-10 zile decit in cazuri exceptionale ~i sub atenta supraveghere
medicala. Tratamentele repetate sau prelungite pot produce discrazii
sanguine, enterite, tulburari dispeptice !?i reactii neurotoxice.
Eliminarea antibioticului se face la 5-6 ore dupa administrare, in
cea mai mare parte pe cale renala, fie ca atare, fie sub o forma inactiva,
conjugat cu acidul glucuronic. Aceasta conjugare are loc -Ia nivelul fica-
tului, sub actiunea unor enzime, absente la nou-nascuti, carora cloram-
fenicolul le produce tulburari grave, ireversibile (sindromul cenusiu sau
sindrom gray), care pot sa duca la sfirsit letal prin colaps circulator; de
aceea la sugari si la mamele care alapteaza este interzisa administrarea
sa.

160
 Din cauza toxicitatii este contraindicat pentru tratamentul infectiilor-
banale, care pot fi combatute cu alte medicamente, precum si in profi-
Iaxia Infectiilor microbiene.

*
Gustul amar, solubilitatea redusa si in special toxicitatea sint cauze
care Iimiteaza folosirea cloramfenicolului, dar spectrul sau larg si activi-
tatea antibiotica puternica au stimulat studii aprofundate. Structura chi
mica relativ simpla si susceptibila de multe modificari a oferit posibili-
tatea obtinerli unui numar considerabil de derivati si compusi inruditi
~i totodata stabilirea unor relatii intre structura chimica si actiunea an-
tibacteriana.
- Irilocuirea grupei nitro cu alte grupe ca de exernplu: -OH, -OR,
-NH2, -NH-R, -N(R)2, -COOH, -COOR, -E:!ONH2, -C==:N, -SR,
alchilice, aromatice, heterociclice sau cu halogeni, conduce la compusi
inactivi sau mult mai putin activi decit cloramfenicolul. Au fost obtinuti
totusi compusl chiar mai activi decit cloramfenicolul, dar mai toxici, cum
sint Cetofenidolul, rezultat prin mlocuirea grupei nitro cu grupa acetil,
Teuenelul ~i Tiamfenicolul, in structura carora in locul grupei nitro au
fost grefate grupele sulfamoil si respectiv metilsulfonil:
CH3
I
C=O S01NH1 S02CH3
I I I
#""
v
I I!
A
l
vI
II
A
I
vI
II

I
HO-CH 0 HO-CH 0 HO-CH 0
I II I II I II
HC-NH-C-CHC11 HC-NH-C-CHC11 H C- NH -C-CHC11
I I I
CH10H CH10H CH10H
Cetofenicol (D.C.I.) Tevenel Tiamfenicol (D.C.I.)

- Schimbarea pozitiei grupei nitro pe nucleul aromatic determina

o reducere considerabila a activitatii,
- Derlvatii de substitutie cu diferite grope, in diverse pozitii pe nu-
cleul aromatic slnt complet inactivi.
- Inlocuirea nucleului benzenic cu alte nuclee (ciclopentil, ciclohe-
xil, naftil, chinolil, furil etc.), conduce de asemenea la compusi inactivi.
Exceptie fac urmatorii compusi care au actiune antibiotica, dar mult mai
mica decit a cloramfenicolului:
0
0ll
11
NH-C-CHC11 ~H-C-CHCi2
o.N-""s;-
I P I
~H-CH-CH,-OH
OH
0-
N \.==. CH-CH-CH~OH
I
QH
"-

- Reducerea grupei hidroxilice de la C1 determina o miesorare con-

siderabila a activitatii antibacteriene, in timp ce oxidarea aceleiasi grupe

11 - Chimie farmaceuttca 161

(transformare in grupa cetonica) conduce la Cloramienicona (Nicetina),
compus cu actiuns antifungica puternica (in special fata de eandida al-
bicans), dar Iipsit de activitate antibacteriana,
N02
I
»<:
v
' rr
I
C=O 0
I 11
CH-NH-C-CHC12
I
CH20H
Cloramf enicona

- Substituirea grupei dicloracetil cu orice alte grupe acil, aroil sau

cu r'adicali alchilici, ar ilici, heterociclici etc., duce la cornpusi cu activi-
tate mult mai mica, unii complet inactivi. Un singur atom de clor in radi-
calul acil reduce activitatea antibiotica la 400/o, in timp ce trei atomi de
clor in acelasi radical o reduce la 100/o. Prin inlocuirea atomilor de clor
eu alti halogen! sau cu alte grupe nu s-au obtinut rezultate mai bunc,
totusi merita sa fie mentionati Bromamfenicolul, care are aproximativ
800/o din activitatea cloramfenicolului si Azidamfenicolul, care are acti-
vitate ceva mai mica, dar este mai solubil in apa si forrneaza solutii neu-
tre, stabile in timp. Este folosit in special in oftalmologie (solutie 10/o).
N02 N02
I I
»-.
! II
»-:
I II
~/ ~/
I I
HO-CH 0 HO-CH 0
I II l II
HC-NH-C-CHBr2 HC-NH-C-CH3N3
I
CH20H CH20H
B romamfenicol
'
Azidamfenicol

- Prelungirea lantului de atomi de carbon este de asemenea iµ de-

trimen tul acti vi ta ti i.
- Eliminarea grupei --GH20H, reducerea, oxidarea sau eterificarea
el duce la compusi inactivi. Esterificarea: acestei grupe in special cu acizi
grasi superiori (palmitic, stearic etc.) aminoacizi sau aoizi .dicarboxilici,
conduce la derivati inactivi in vitro, dar activi in vivo, deoarece in· or-
ganism, prin hidrollza enzimatica, pun in Iibertate antibioticul ca atare.
Ester ii cloramf'enicolului pot fi impartit! in doua subgrupe:
- insolubili, dar lipsiti de gust amar (inconvenient major in pedia-
trie pentru cloramfenicol), care pot fi administrati in special la copii, sub
forma de suspensii, ernulsii etc.:
- hidrosolubili, care pot fi administrati parenteral.
Palmitatul de cloramfenicol. palmitoilcloramf enicol: prod us alb, one-
tuos, practic lipsit de gust sl de miros, p.t. = 86-94°, foarte putin solu-

162
bil in apa (1%0 la 28°)~ usor solubil in acetona ~i in cloroform, putin so:-
lubil in alcool. Se obtine prin tratarea antibioticului de baza cu clorura
de palrnitoil.

Se administreaza oral, sub forma de suspensie Indulcita sl aroma-

tizata. S-a observat ca resorbtia este direct proportionala cu viteza de hi-
droliza a esterului in mediu alcalin ~i este cu atit mai mare, cu cit mari-
mea partieulelor este mai mica. Pentru a se obtine o suspensie corespun-
zatoare, cu 0 resorbtie buna in organism, produsul trebuie sa fie amorf,
cu marimea particulelor cuprinsa intre 1-5 rnicroni sau cristalizat in
ace fine, cu lungimea de eel mult 10 microni. Polirnorfismul acestei sub-
stante este un factor important, care influenteaza in mod considerabil
viteza hidrolizei enzimatice si resorbtia antibioticului. Absorbtia este
mai lenta decit a cloramfenicolului, i~ schimb nivelul sanguin e~te mai
persistent. La adulti se administreaza 2 g pe zi in doze de 0,5 g la inter-
vale de 6 ore, iar la copii in doze de 0,50-1,5 g pe zi, corespunzatoare
cu virsta si greutatea corporala. Se asociaza de obicei cu vitamine din
com plexul B.
0 stabilitate mai mare a formei cristaline ~i o viteza de hidroliza
rnai mare, are palmitoilglicolatul de cloramfenicol, oare realizeaza con-
centratii serice mai ridicate. Se intrebuinteaza de asernenea, in special,
In pediatric.
Stearatul, precum sl stearoilglicolatul de cloramfenicol, realizeaza
concentratii Serice mai ridicate decit palmitatul si au aplicatii largi in
pediatrie. Se administreaza 2-3 g pe zi, in suspensie apoasa: de aseme-
nea se asociaza cu vitamine din complexul B.

*
Hemisuccinatul de cloramfenicol, hemisuccinoilcloramfenicol ( sare
de sodiu), este o pulbere microcristalina, foarte higroscopica, alba sau
alb-galbuie, fara miros ~i cu gust amar, greu solubila in alcool, usor so-
lubila in apa formind solutii cu pH =;= 6-7. Se obtine prin tratarea do-
ramfenicolului cu anhidrida succinica in mediu de dioxan si in prezenta
piridinei, dupa care urmeaza transf'ormarea in sare de sodiu. Prin · aceasta
rnetoda este tnsa posibila ~i esterificarea hidroxilului alcoolic secundar,
cu Iorrnarea 1,3-disuccinatului respectiv, in cantitati apreciabile. Pentru
obtinerea in exclusivitate a monoesterului se recurge la un alt procedeu,
bazat pe esterificarea 2-diclormetil-4-hidroximetil-5-(p-nitrofenil)-oxazo-
Ilnei, rezultata la tratarea 3-benzoilcloramfenicolului cu clorura de tionil

163
~i suceeslva eliberare a hidroxilului alcoolic primar prin hidroliza alca-
lina, Hidroxilul secundar fiind blocat, la tratare cu anhidrida succinica
are loc usor formarea esterului. Prin deschiderea nucleului oxazolinlc se
obtine hemisuecinatul de cloramfenicol neimpurificat cu diester:

NOt N02
I I
A A
I I I II
~/
I
vI
HO-CH 0 HC-0
I 11 I f>c-cHClt
HC-NH-C-CHC12 HC-N
I I
CH10-C-C1H5 CH20-C-C8H6
u II
0 0
Benzoilcloramf enicol

N01
I
#"'-
I II
~/
!
HO-CH 0
I II
HC-NH-C-CHC11
I
CH10-C-CH1CH1COOH
I
0
Hemisuccinat de cloramfenicol

Hernisuccinatul prezinta in vitro, numai IQo;0 din activitatea cloram-

Ienicolului, dar in organism, prin hidroliza enzimatica, pune in Iibertate
antibioticul de baza. Se adrninistreaza pe cale parenterala 0,50 g la inter-
val de 6 ore sau 1 g la 8 ore. Prezinta avantajul unui efect rapid, la doze
mult mai mici decit cele de cloramfenicol administrat pe cale orala. Se
foloseste in cazuri grave de infectii generalizate (Iebra tifoida, septice-
mii, pneumonii, meningite purulente etc.). Durata tratamentului. este
limitata la 10-15 zile. Solutiile se prepara la nevoie (produsul fiind con-
ditionat in flacoane, care contin echivalentul unui gram de cloramfeni-
col) prln dizolvare in apa distilata, ser fiziologic sau solutie de glucoza
50/o. Pentru perfuzie se foloseste solutia 5-100;1., iar pentru administrare
orala sau aerosoli, solutia 50;0 in ser fiziologic.
Asocierea cu sulfamide, streptomicina ~i mai ales cu rolitetraciclina
este favorabila. Nu este indicata asocierea cu pentcillna, deoarece s-a
observat antagonism in actiune ~i nici cu alte antibiotice cu toxicitate
mare.
Glicinatul de cloramfenicol (clorhidrat) fiind solubil In apa se ad-
ministreaza de asemenea parenteral. Produsul se conditioneaza in fla-
coane, care contin echivalentul a 0,50 g cloramfenicol.

164
 Tiamfenicolul +
(D.C.I.), D( )treo-1-(metilsulfonilfenil)-2-dicloraceta-
mido-1,3-propandiol: este produsul corespunzator cloramfenicclului, la
care grupa nitro a fost substltuita cu o grupa CH3S02-, enantiomerul
folosit fiind D( + )treo ~i nu D(-)treo. Poate fi sintetizat .pornlnd de la
tioanisol, obtinut la rindul sau prin metilarea tiofenolului. Printr-o reac-
tie Friedel-Crafts se ajunge la p-metilmercaptoacetofenona, la care ca-
tena laterala azotata se construieste printr-o metoda asemanatoare ace-
leia indieata pentru sinteza cloramfenicolului. In ultima faza, grupa tio-
eter este oxidata cu ajutorul aoidului peracetic, in grupa sulfonil:

S-CHs S-CH3 S-CH3 S01CH3

I I I I
#""" A A + CH3CO-OOH A
Ill~ Ill~ Ill ~ I II
v vI v
I
'V
I
C=O HO-CH 0 HO-CH 0
I I II I !I
CH3 HC-NH-C-CHC11 HC-- NH-C-CHC12
I I
CH10H CH10H
Tiamf enicol

Are o resorbtie mai Ienta f?i activitate mai prelungita in comparatie

cu cloramfenicolul, este mai activ fata de Bordetella pertussis f?i Shigella
sonnei, dar mai putin activ fata de Salmonella, Proteus, E. coli etc. Se
administreaza oral, in doze de 1-1,5 g pe zi. Tratamentul de durata nu
determina tulburari gastrice.
0 forrna solublla, care se poate admlnistra pe cale paren-
terala, este Glicinatul de tiamfenicol (clorhidrat). Se obtine prin tratarea
ttarnfenlcolulut cu clorura de cloracetil si supunerea intermediarului for-
mat unei reactii Delepine:

A
I
v
S01CH3
I
U
+
--~
(CH1)11N~ QH3 A
I
vI
S02CH3
I
I!
J
HO-CH 0 HO-CH 0 Cle
I I\ I I
HC-NH-C-CHC12 HO-CH 0 HC-NH-C-CHC12
I I II N I
CH20-C-CH2Cl HC-NH-C-CHCl2 (( "! CHiO-C-CH1NH3
Ii Ee
0
I I l~"l 0
CH 0-C-CH-N......_....,N
2 II 2 <9
0

Glicinat de tiamfenicol
(clorhidrat)

. Poate fi administrat intramuscular sau intravenos, direct sau in per-

Iuzie 0,750-1,5 g in 24 de ore. Se poate administra si sub forma de ae-
rosoli. ·

ltl5
 I.4. Anrimicorice

Medicamentele cu actiune fungistatidi sau Iungiclda utilizate in tra-

tamentul infectiilor cu ciuperci patogene se numesc antimicotice sa:u an-
tifungice. In aceasta grupa pot fi incadrate numeroase substante, cu· ori-
gini si structuri diferite, dar cele care pe linga actiunea antimlcotica au
~i actiune antibacteriana sint prezentate in cadrul antisepticelor (iodul,
unii acizi carboxlllct, unii fenoli, derivati chinolinici, coloranti etc.) si
nu mai sint mentionate aici.
Antlmicoticele cu spectru larg au de obicei toxicitate mai pronunta-
ta pentru organismul gazda ~i nu .pot fi administrate decit local, in mi-
cozele superficiale. Cele care pot fi utilizate atit pentru tratamentul lo-
cal, cit si general, in micozele profunde, au de obicei un spectru mai res-
trins, dar sint mai putin toxice. Ele au o electivitate mai mare de actiune
asupra ciupercilor patogene.

I.4.1. Substante de sinteza

Buclosamida (D.C.I.), N-butil-4-clorsalicilamida, substanta cristalina,

alba, p.t. == 90-92° (cloroform), insolubila in apa, solubila 1 :3 in alcool,
solubila in cloroform ~i in tetraclorura de carbon. Pentru sinteza se dia-
zoteaza acidul p-aminosalicilic · sl sarea de diazoniu formats · se supune
unei reaetii Sandmeyer. Acidul 4-clorsalicilic rezultat (p.t. = 215°, apa)
se esteriflea, in cataliza acida (H2SO 4) cu alcool butilic. Prin incalzirea
esterului butilic al acidulul 4-clprsali,cilic (p.f. == 140-,-145°/6 .mrn) in
prezenta n-butilaminei la 80°, timp de patru ore,. s~ obtlne Ni-butil-d-clor-
salicilamida, cu rdt = 720/o {H. Karger, 1956; Ruschig, 1960). Se purifica
prin recristallzart din cloroform:
COOR COOR COOR
!
A/OH +HO-N=O
--~
/V I OH
Sandmeyer )"'/OH
I I I II I I
vI (HCl) ~
le
{CuCl) vI
NH1 N==:N]Cl8 Cl
Acid p-aminosalicilic Add 4-clorsalicilic
0
ll
C-NH-CH2CH2CH2CH3
I OH
/V
I II
vI
Cl
Buclosamida

. ~ · Are actiune antimicotlca fata de genurile Microsporon, TrichOphyton,

Epuiermopliuto-i si unele tulpini de Candida (albicans si tropicalis].

166
 Se administreaza extern, in epidermofitli, trtcofltii, onicomicoze, can-
didomicoze, sub forma de pulberi, solutii, unguente sau sprayuri, in con-
centratil de 100/o. Se poate asocia cu acidul salicilic (care Iavorlzeaza pa-
trunderea substantei in straturile profunde ale epidermei) si cu predni-
solonul (antiinflamator, antipruriginos !?i antialergic) in Buclosamida P.
Nu se poate aplica .pe mucoase si trebuie evitata expunerea la soare sau
la razele ultraviolete a zonei pe care s-a aplicat medicamentul, deoarece
da reactii de fotosensibilizare cu aparitia derrnitelor eritematoedematoase
si buloase.
Clotrimazolul (D.C.I.), Canesten, 1-(a,a.-difenil-o-clorbenzil)-imidazol.
Produs microcristalin, incolor, fara gust si fara mires, insolubil In apa,
solubil in alcool:
--N
I I
"-N/
I
C1H~-C-C6H5
I
f\.._c1
I 11
'V
Studiat de M. Plernpel (1969). produsul este activ fata de Candida,
Tricophyton, Epidermophyton, !Y.ticrosporum, Aspergillus, precum si fata
de Trichomonas f?i unii gerrneni grampozltivl (stafilococul auriu). ''Este
indicat in candidoza vaginala, tricomoniaza, dermatoze superficiale. Se
administreaza sub forma de comprimate vaginale (contin 0,1 g substanta
activa), crerna si solutie pentru uz extern, lQ/o.

I.4.2. Antibiotice antifungice

Nistatina (D.C.I.), Stamieisui, Mycostatin;: antibiotic cu strtrctura
polienica Izolat din mediile de cultura de Streptomuoes nourseu (E. · L.
Hazen, R. Brown, 1953). Este o pulbere cristalina, galbena, sau galbena-
cafenie, higroscopica, cu miros slab, caracterlstic, sensiblla la aer, lumi-
na ~i caldura, Nu are un punct de topire distinct. L~ :incalzire intre 60
~i 160° se descompune partial si aproape de 250° se topeste .cu totul. Este
foarte greu solubila in apa, putin solublla in alcool, .insolubila in cloro-
form ~i in eter. Solutia apoasa, obtinuta dupa filtrarea suspensiei 3()/0
are un pH cuprins intrc 6,5 si 8.
Nistatina are o structura glicoztdica, partea glucidica fiind 3,6-di-
desoxi-3-amino-D-manoza, numita ~,i . ,,micozamina", iar agliconul un
macrociclu .polienic (sass duble Iegaturi), cu o grupa lactonica, numit ,,~i~-
tatinolida". In structura agJiconulu,i' . au mai fost puse in evidenta .trei
grupe metil, opt grupe hidroxil alcoolice, o grupa cetonica ~i una carbo-

-167
xilica. Legatura intre nistatinolida ~i micozamina este ~r-glicozidica, la
carbonul 19 (C. N. Chong, R. W. Rickards, 1970 ~i E. Borowski, 1971).

,
Este stabila la un pH cuprins intre 2 si 9.
,

HO 0/\'0 ~rH~

OH~OH
Hicozamina

COOH
OH
N1s tatinolido

Nistatina este activa asupra ciupercilor patogene generatoare de mi-

ooze, in special Candida albicans, Blastomyces dermatitis si brasiliensis,
Coeddioides immitis, Cryptococcus neoformans si Hystoplasma capsu-
latum. Nu produce reactii secundare fiind practic lipsita de tox icitate.
Activitatea antifungica se exprima in unitati .internationale stabilite Iata
de Saccharomyces cereuisiae ca microorganism de testare. Un miligram
contine 3500 U.I.
Este indicata in tratamentul candidozei bucale si esofagiene la su-
gari, copii si adulti. Este de asemenea folosita in profilaxia infectiilor
fungice intestinale in cursul admlnistrarii antibioticelor cu spectru larg,
mai ales la gravide, lauze, debili, operati sau la cei care Iac tratamente
indelungate cu preparate cortizonice. Dupa admlnistrare ,pe cale orala
resorbtia antibioticului este neglijabila, de aceea nistatina nu este acti-
va in micozele generalizate profunde.
Se administreaza oral 1,5 Plil.-3 mil. U.I. pe zi (drajeuri a 500.000
U.I.). Pentru aplicatii locale se folosesc suspensii, ovule si unguente de
concentratii diferite. Are termen de valabilitate doi ani de la data fabri-
carii.
Amfotericina B. Arutibiotic macrolidopolienic izolat din mecliile de
cultura ale actinomicetei Streptornyces nodosus (1955), recoltata din Ve-
nezuela, de pe malurile rtului Orinoco. Produsul brut, obtinut initial,
este un amestec de amfoterfcina A ~i B, substante cu structuri chimice
foarte apropiate (prima este o tetraena in timp ce a doua este o heptaena)
1

din care ,prin intermediul unui complex insolubil pe care i1 forrneaza cu

clorura de calciu se izoleaza amfotericina B, mai interesanta din punct
de vedere terapeutic. Este microcrlstalina, galbena, practic insolubila in
apa la pH== 6-7, solubila in solutii acide la ,pH= 2 ~i alcaline la pH=
11. Denumirea antibioticului pune in evidenta caracterul sau amfoter .
La incalzire, in apropiere de 170° se descompune.
Constitutia chimica a amfotericinei B, deterrninata de E. Borowski
(1965-1970) ~i W. Mechlinski (1970), este de natura glicozidica, partea
glucidica fiind ca si in cazul nistatinei, micozamina. Agliconul este un ma-
crociclu polienic cu sapte duble Iegaturi conjugate, o grupa lactonica, trei
radicali metil, opt grupe hidroxil alcoolice, o grupa carboxilica ~i o punte

168
eterica (C13-C17). Legatura intre aglicon ~i micozamina este {i-glicozidica
si a fost stabilita la carbonul 19:

Este activa Iata de Blastomyces dermatitidis, diferite specli de Can-

dida, Cryptococlcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Coccidioides
immitis, Aspergillus fumigatus, difertte specii de Rhizopus, Sporotrichum
schenckii. Inactiva fata de bacterii si virusuri.
Nu trebuie sa alba o activitate mai mica de 750 y antibiotic pe mg.
Standardul international de referinta contine 940 U.I./mg. (0 unitate in-
ternationala este egala cu 1,064 y substanta).
Se adrninistreaza intravenos (perfuzie Ienta) solutia 0,010;0, obtinuta
prin dizolvarea antibioticului in ser glucozat 50/o (nu este posibila dizol-
varea in ser fiziologic, deoarece in prezenta clorurii de sodiu precipita).
Nefrotoxicitatea pronuntata, precum l?i alte efecte secundare limi-
teaza Iolosirea antibioticului numai in cazuri extreme, in micozele gra-
ve, atunci cind alte medicamente antimicotice au devenit inutile si im-
pune supraveghere medicala in tot timpul tratamentului.
Solutia 30;0 poate fi utilizata sub Iorma de lotiune.
Griseofulvina. Izolata initial de A. E. Oxford, H, Raistrick si P. Si-
monart (1939) din miceliile culturilor de Penicillium griseofulvum si mai
tirziu din ale altor specii de Penicillium ca P. urticae l?i P. patulum, gri-
seofulvina se extrage astazi la nivel industrial din miceliile culturilor de
P. patulum, care stnt mai productive. Extractia se face cu eter. Extrac-
tul eteric se evapora pina la uscare si reziduul se reia cu benzen fier-
binte. La racire se depun produsele azotate sl din solutia rnuma se izoleaza
antibioticul, care se purifica apoi prin recristalizari din alcool, Este o sub-
stanta microcristalina, alba, sau alb-galbuie, p.t. ==- 217-222°, [a]D=
+ 354 pina la + 364°, solubila in cloroform, greu solubila in alcool si in
acetona, foarte greu solubila in apa.
Structura chimica a griseofulvinei (J. F. Grove, 1952) are la baza un
sistem triciclic spiranic numit ,,grisan" ~i corespunde 7-clor-4,6,2'-trime-
toxi-6' -metilgris-2'-en-3,4' -dionei. Ea a fost stabllita pe baza comporta-
rllor chirnice ale antibioticului ~i a unor reactii de degradare pina la
compusi cunoscuti.

169
 · 'Prin hidroliza cu acizi diluati, avind lee scindarea eterului enolic, se
obtine un compus cu proprietati acide, acidul griseofulvic, Alchilarea
acidului griseofulvic cu diazometan reface griseofulvina, alaturi de care
rezulta si mid can ti ta ti de izogriseofulvina:

Cl
Gr.1seoful v·1 na1 Acid qriseofulv.ic

Izomerul griseofulvinei poate rezulta sl direct, la tratarea antibio-

ticului cu acid p-toluensulf'onic in metanol:

I 0

l!>'\'.J--
(
0r: l!
OCH3

\ v r : 3
"Iz seofulvino
La incalzirea griseofulvinei in solutis met.anol ica de metoxid de so-
diu 2N rezulta 3-hidroxi-5-metoxitoluen (monometileterul orcinolului} si
concomitent acid 3-clor-4,6-dimetoxfsaliciUc. Reactia pune in evidenta
prezenta in molecula a inelului carbociclic C, precum sl a inelului aro-
matic A si precizeaza substituentii 9j pozitiile lor pe cele doua inele.
Acela9i derivat al acidului salicilic se · obtine 9i · daca se supuri·e aci-
dul griseofulvic la degradari succesive, cu · perhidrol in mediu alcalin,
permanganat de potasiu 9i periodat de sodiu, ceea ce confirms pozltiile
substituentilor pe ciclul aromatic A.
0
H3CO 11
I C-OH
A/
IAI\
/~
H3CO I OH
Cl
3-Hidroxi-5-metoxitoluen Acid 3-clor-4,6-dimetoxi-
salicillc

17.0
 Prin reducerea griseofulvinei cu bcrohidrura de sodiu are loc hi-
drogenarea uneia dintre cele doua grupe carbonilice si anume aceea de
pe ciclul C; rezulta griseofulvolul.
La oxidarea antibioticului cu acid cromic se obtine, printre alti pro-
dusi si 3-metoxi-2,5-toluchinona. Reactiile confirma pozltiile substituen-
tilor pe ciclul e.

~OH 0=9=0
CH3 . CH3
Griseofulvol 3-Metoxi- 2,5-toluc.hinona
La incalzirea gliseofulvinei in solutie metanolica de amoniac rezul-
ta griseofulvamina:

CH3
Griseotu l vcnnnn

Dator ita grupel carbonilice a inelului €, griseofulvina formeaza cu

hidroxilamina o monooxima. De asemenea cu 2,4-dinitrofenilhidrazina
Iormeaza monohidrazona corespunzatoare. Din cauza unor impedimente
sterice grupa carbonilica a inelului B nu ia parte la aceste reactii.

OCH3 N02 ..

\
l ;y-
~N-OH
>\D=N -NH-b-N02
l CH3 CH3
Oxima griseofutvinei 2 ,4-0.1nitrof eni lhidro zona qr is eoful v 1ne1

Prezenta grupelor carbonilice a fost confirmata si prin spectre in LR.

fo molecula au fost puse in evldenta doua centre de asimetrie (C2
~i C6') ~i au putut fi separati stereoizomerii posibili. S-a constatat ca
171
numai izomerul dextrogir are activitate antlmlcotica ~i corespunde gri-
seofulvinei naturale.
Configuratia absoluta a fost determinata prin metoda razelor X.
Sinteza antibioticului, care nu are deocamdata decit o valoare teo-
retica, a fost efectuata pe mai multe cai (A. C. Day, 1961; A. Brossi, 1962;
D. Taub, 1963) dintre care doua vor fi mentionate.
Oxidarea 3-clor-2,4' -dihidroxi-2',4,6-trimetoxi-6' -metilbenzofenonei
cu hexacianoferat III de potasiu (Iericianura de potasiu) in mediu alca-
lin, a condus la 5' ,6' -dehidrogriseofulvina, prin a carei hidrogenare selecti-
va (dubla legatura 5' -6') in prezenta unui catalizator de carbune-pala-
diu, intr-un solvent nehidroxilic, s-a obtinut griseofulvina racemica:

s'/-Dehidrogri se of utv in a
Aditia 7-clor-4,6-dimetoxicumaran-3-onei la propenil-2-metoxietinil-
cetona, in prezenta t-butoxidului de potasiu (dubla aditie Michael), a con-
dus de asemenea la griseofulvina racemica, prin a carei dedublare s-a
obtinut antibioticul, identic cu produsul natural:

n
...)

Biogeneza griseofulvinei a fost insistent studiata. si au. putut fi deo-

sebite mai multe trepte intermediare. Introducerea ionului de acetat,
marcat cu 14C, in mediul de cultura al ciupercii, a aratat ca scheletul mo-

172
Iecular este format din sapte asemenea grupe, care unite intre ele for-
rneaza intermediar un acid poli-f-cetometilenic:

Condensarea interna a acestui intermediar, urmata de reactii de

clorurare ~i de metilare, a condus Ia ideea formarii in mediul de cultura
a derivatului de benzofenona prin a carui oxidare se ajunge la 5',6' -di-
hidrogriseofulvlna ~i apoi, prin reducere, la .griseofulvina, asa cum s-a
aratat in prima metoda de sinteza. Izolarea intermediarilor mentionati
din mediul de fermentatie de P. patulum a confirmat aceasta ipoteza.
Griseofulvina are aetiune specifica asupra dermatofitllor din genu-
rile Microsporum, Epidermophyton sl Trichophyton ~i este folosita Im-
potriva micozelor pielii. unghiilor ~i pielii capulul, Se administreaza oral
0,5-1 g pe zi, in 3-4 prize. La copii se administreaza 0,125-0,250 g pe
zi. Pentru o buna resorbtie substanta trebuie sa fie microcristalina (Gri-
seofulvina M) ~i anume, diametrul particulelor trebuie sa fie de eel mult
5 µm. F.R.IX nu admite decit rare partieule cu diametrul pina la
30 µrn.
Este foarte bine tolerata in majoritatea cazurilor, totusi nu se reco-
manda ferneilor gravide, mai ales in primul trimestru, Produce uneori
cefalee, greata, urticarie, simptome care dispar in .general la diminuarea
dozei sau la intreruperea medicatiei, In timpul tratamentului stnt inter-
zise bauturile alcoolice, care potenteaza efectul depresiv.
Griseofulvina este putin activa asupra bacteriilor sl fara actiune fata
de Candida albicans.

I.5. Medicamente antituberculoase

Una dintre afectiunile cele mai raspindite in omenire, tuberculoza,
a existat din cele rnai vechi timpuri. Ca afectiune de masa, ea ~i-a facut
aparitia atunci cind oamenii au inceput sa traiasca in grupuri sociale
compacte, raspindlrea ei fiind un rezultat al mediului sl al relatiilor din
cadrul diferitelor orindulri sociale. In documentele ramase din antichi-
tate se gasesc descrieri mai mult sau mai putin intemeiate ale diferitelor
aspecte de manifestare ale acestei boli. Anticii credeau in transmiterea
ereditara, banuiau caracterul ei contagios (fapt confirmat de-abia in a
doua [umatate a sec. al XIX-lea) l?i observasera Incidents crescuta la
persoanele intre 18 l?i 25 de ani. Romani! ii cunosteau simptomatologia

173
 ~i practicau, pen tru rnar-irea rezistentei organismului, gimnastica, bane
!?i masajul.
Tratamentul tuberculozei a fost intotdeauna dependent de mijloacele
de investigatle de care dispunea medicina in timpul respectiv pentru a
sesiza inceputul si evolutia ei, precum si de factorii care o favorizeaza
si in mod deosebit, a fost legat de progresele tehnice ale fizicii, chimiei
si biologiei. Inca in timpurile cele mai vechi, sub o forrna sau a1ta au
fost incercate cele mai diferite remedii, care reprezentau o terapie rudi-
mentara. Se foloseau preparate foarte variate care aveau la baza saruni
de calciu, fier, arsen, fosfor, sulf, mercur etc. in forme de administrare di-
ferite. Atit in evul mediu cit sl dupa aceea nu s-a adaugat nimic in acest
dorneniu, contlnuindu-se o medicatie empirlca cu diferite preparate. Abia
in secolul al XIX-lea, cele mai multe din formulele magice ale alchimiei
medievale, de a carer ineficacitate lumea s-a convins incetul cu incetul,
au fost abandonate.
Descoperirea agentului patogen, Mycobacterium tuberculosis (R.
Koch, 1882), bacterie acido-rezistenta Inrudita indeaproape cu bacilul le-
prei (G. H. Hansen, 1874) a Iacut posibila explicarea unor probleme ne-
Iamurlte pina atunci, .in ceea ce priveste 'infectia, · transmiterea, meca-
nismul de perslstenta latenta a infectiel, -reinfectille etc. Avind o eve-
lutie deosebita de aceea a Infectiilor bacteriene obisnuite, Iuind de cele
mai multe ori un caracter cronic, tuberculoza a fost considerata 0 boala
incurabila, Dificultatile intimpinate in tratamentul ei au fost explicate,
atit prin natura specifica a agentului patogen, ci't sl prin complexitatea
leziunilor la care da nastere. Au fost incercate diferite seruri si nume-
roase preparate cu saru;i de cupru, platina, aluminiu, bariu, .ceriu si in
special cu saruri de aur, care daca ',,in vitro" aveau o oarecare actlvitate
,,in vivo" se dovedeau, fie inactive, fie prea toxice. Fiind socotita o boala
grava, incurabila, larg raspindita, ea crea bolnavilor o mentalitate spe-
cifica si orice incercare Ei unui nou tratament era primlta cu mari speran-
te. Progrese deosebite au fast realizate in profilaxia tuberculozei, prin-
tr-o imunizare activa a organismului cu ajutorul vaccinului B:C.G. (A.
Calmette-C, Guerin), preparat dintr-o tulpina atenuata de bacil Koch.
De asemenea, au fost realizate progrese in diagnoza timpurie a maladiei
prln reactia biologica fata de tuberculina - cutireactia von Pirquet - cit
sl prin aplicarea metodelor radiologice care permit examinarea unui nu-
mar mare de persoane. '
Daca plna in 1943-1944 nu se putea vorbi ·de un tratament specific·
in tuberculoza, formele de tratament si medicatia Ioloslta mergind de
la empirism pina la experimentarea clinics sl de laborator, cele mai mari
progrese au fost Iacute in ultimul timp prin descoperlrea ~i folosirea me-
dicamentelor antituberculoase. Este de mare importanta diagnoza tim-
purie, care sa permita instituirea unui tratament rapid .~i eficient, in faza
incipienta a bolii. Medicamentele cu eficienta in chimioterapia infectlllor
provocate de bacteriile acido-rezistente cuprind un grup foarte variat
de agenti terapeutici, de la compusi organici relativ simpli, obtinuti prin
sinteza, ptna la antibiotice. Efectele agentilor chimici asupra cresterll
bacilului Koch pot fi studiate ,,in vitro", in· felul acesta putind :fi triate
un mare numar dintre substantele chimioterapice propuse. Valoarea da-
telor obtinute ,,in vitro" este tnsa limitata, deoarece verificarea clinica

174
prezirita dificultati, care depasesc cu mult pe cele intllnite in tratamentul
altor boli infcctioase. Caracterul cronic, evolutia leziunilor netratate s.i
aparitia germenilor rezistenti, complies studiul clinic al efectelor chimio-
terapicelor asupra evolutiei bolii.
Numarul si varietatea medicamentelor intrebuintate astazi in trata-
mentul tuberculozei a creat necesitatea unei clasificari, care poate fi fa-
cuta dupa diverse criterii: provenienta, eficienta etc.
Dupa provenienta se pot imparti in produse naturalc, in care sint
incluse majoritatea antibioticelor (streptomicina, viomicina etc.), produse
de semisinteza (rifampicina) si chimioteraplce de sinteza (izoniazida, PAS-
ul, etionamida etc.). Deosebirea este Insa foarte relativa deoarece antibio-
ticele sint si ele substante chimice ca si chlmioterapicele sl multe dintre
ele au fost obtinute si prin sinteza.
Dupa eficienta se impart in tuberculostatlce majore, in care intra
izoniazida, streptomicina si acidul p-aminosallcillc si minore in care sint
cuprinse toate celelalte. Deosebirea este sl aici foarte relativa, deoarece
medicamente ca etionamida sau cicloserina, care sint considerate tuber-
culostatice minore sint rnai active decit PAS-ul, care este clasificat prin-
tre cele majore.
Dupa modul cum sint iolosite in diverse scheme de tratament, mai
corect este ca tuberculostaticele majore sa fie numite clasice sau de bazii,
in timp ce cele minore, mai noi, sa fie numite de rezeruii, acestea fiind
utilizate in cazul in care cele de baza au devenit ineficiente. Tubcrcu-
lostaticele de rezerva mai sint numite sl de releu, in sensul ca sint fo-
losite intr-un tratament de legatura, dupa ce tratamentul initial cu cele
de baza a devenit inutil, dar nici aceasta denumire nu pare prea corocta,
etionarnida, cicloserina etc., fiind intrebuintate din ce in ce mai mult in
cadrul schemelor de tratament initial.
Dupa valoarea terapeutica ele pot fi clasificate in trei categorii:
- tuberculostatice cu efi.cacitate rldicata sau de categoria I-a, in
care sint cuprinse izoniazida, streptomicina si etionamida;
- tuberculostatice cu eficacitate mijlocie sau de categoria II-a, in
care sint grupate acidul p-aminosalicilic, cicloserina si pirazinamida;
- tuberculostatice cu eficacitate redusa sau de categoria III-a, din-
tre care mentionam tioacetamida, viomicina, neomicina, tetraciclinele etc.
Datcri ta aeestor medicamente, tuberculoza nu mai este socotita as-
tazi o boala incurabila, totusi, descoperirea unor substante si mai active
este o problems actuala, chiar daca o terapie asociata ofera avantaje de
necontestat pentru tratarea Iormelor rezistente. Un regim igieno-dietetic
ests obligatoriu si un tratament chirurgical specific in anumite cazuri
€Ste de neevitat.
Acidul p-aminosalicilic, PAS: compus cristalln, alb-galbui sau cenu-
siu, cu gust acru, p.t. = 142-143° (desc.), greu solubil in apa, solubil in
alcool, greu solubil in eter si in cloroform. Clorhidratul are p.t. = 228°.
Acidul p-amlnosalicllic prezinta un deosebit interes terapeutic si se
poate obtine prin foarte multe metode, dintre care mcntionam nurnai pe
cele care se aplica la scara Industriala.

175
 Pornind de la m-aminofenol, printr-o reaotie de carboxilare Kolbe-
Schmitt:
COOH
I
,A-oH +C02 A-oH
111 -~ I II
'~/ G-~8 At. '~/
l I
NH2 NH2
m -Aminofenol P.A.S.

Se incalzeste tirnp de 6 ore m-aminofenolul in prezenta uner solutii

apoase de hidrogencarbonat de sodiu sau de potasiu, la 110-125° si
6-8 at; din solutia alcalina rezultata, dupa decolorare cu carbune animal
~i acidulare cu acid clorhidric pina la pH 3-5, se separa acidul p-ami-
nosalicilic. Daca se lucreaza cu hidrogencarbonat de potasiu, randamentul
poate ajunge pina la 70-800;0 si metoda este considerata ca fiind cea mai
avantajoasa din punct de vedere industrial.
Pornind de la p-nitrotoluen, prin sulfonare, se obtine acidul 2-metil-
5-nitrobenzensulfonic; dupa oxidarea radicalului metil si reducerea gru-
pei nitre, produsul rezultat este supus la topire alcalina, grupa sulfonica
fiin d inlocui ta cu cea f enolica:
CH8 CH8 COOH
I I I
+ H2SO, A/S08H A/S08H +3H1
A O:xidare
I II -~ I II -~ I I!
'

~
'V 'V ~/
I I I
N02 N011 N01
COOR COOH
I I OH
A/S03H +KOH A/ Acid
~ I ll -~ I I p- aminosalicilic
~/
I
300°
vI
NH2 NH1

Pornind tot de la p-nitrotoluen se obtine de asemenea acid p-amino-

salicilic urrnind o schema dif erita:

CH3 CH3 COOH

I I Cl I Cl
/A + c11
~
A/ Oxidate
-~ A/ Ca(OH)1
-~
I !I I I I II
vI vI vI
N02 N02 N01

COOH COOH
I I OH
A/OH + H1 A/
~ I II ~ I H
vI vI
N01 NH1

176
 Produsul se poate identifica prin reactia cu clorura de fier (III),.
cind trebuie sa apara o coloratie rosie-violeta si prin reactia de diazotare
!iii cuplare cu ~naftolul, cind apare un precipitat si o coloratie rosie.
Dozarea se poate face in mediu hidroalcoolic, cu o solutie de hidro--
xid de sodiu 0,1 N, in prezenta rosului de fenol ca indicator sau in me-
diu de acetona, cu o solutie de hidroxid de potasiu in metanol anhidru,
in prezenta albastrului de timol. Se pot aplica ~i alte metode: bromo-
bromatometrice, argentometrice, colorimetrice etc.
Acidul p-amlnosalicilic este intrebulntat in terapeutica sub Iorrna
de sare de sodiu, care se obtine prin tratarea acidului cu hidrogencar-
bonat de sodiu. Sarea sodica este o pulbere cristalina, alba sau alba-
galbuie, fara miros, cu gust dulceag-sarat. La aer si lumina se coloreaza.
Cristalizeaza cu doua molecule de apa. p-Aminosalicilatul de sodiu este
foarte solubil in apa (1/1,7) formind solutii neutre.
COONa
I OH
/V
I II · 2H20
~/
I
NH1
Se poate titra bromatometric sau cu o solutie de acid percloric in
dioxan, Iolosind ca mediu de reactie metanolul anhidru, in prezenta al-
bastrului de timol.
Acidul p-aminosalicilic este unul dintre cele mai valoroase medica-
mente intrebulntate in tratamentul tuberculozei, fiind eficient in tuber-
culoza pulmonara, renala, gastrointestinala si laringiana.
Rezistenta bacilului tuberculos se instaleaza mai lent decit la alte
produse ~i asocierea sa cu streptomicina si cu hidrazida acidulul izonico-
tinic sporeste mult eficacitatea.
Se administreaza oral, 15-20 g pe zi, in doze fractionate, timp de
mai multe luni, asociat cu hidrogencarbonat de sodiu pentru a nu pro-
duce hiperaciditate. Aeeasta doza asigura o concentratie sanguina de
0,04 g%0, care este dubla fata de doza minima necesara,
Se administreaza si in perfuzii intravenoase sub atenta supraveghere.
Eliminarea urinara este rapida.
Solutia 100;0 poate fi intrebuintata in tratamente locale, in pulveri-
zari, aerosoli etc.
Solutiile se prepara aseptic; ele nu pot fi sterilizate prin incalzire,
deoarece, asa cums-a mai aratat, acidul p-aminosalicillc se decarboxileaza
cu formare de m-aminofenol:
COOH
~OH ~OH
Ill ~Ill
vI vI
NH11 NH1
Medicamentul trebuie administrat cu prudenta deoarece dozele sint
deosebit de mari ~i unii bolnavi il suporta destul de greu; poate produce
0 iritare a tractului gastrointestinal cu greata, varsaturi ~i diaree; se

12 - Chimie farmaceutica 177

observa uneori ~i o iritare renala. .Sarea de sodiu este mult mai bine su-
portata.
La administrare in perfuzie poate produce lipotimie $i iritatii endo-
venoase, care ~nsa dispar la intreruperea tratamentului.
La administrare or ala, absorbtia este variabila chiar la acelasi bolnav.
Difuzarea acidului p-amlnosalicilic nu este atit de buna ca a hidrazidei
acidului izonicotinic, dar la administrare intravenoasa patrunde chiar in
pleura si in meninge. Actiunea sa asupra bacteriilor intracelulare este
m ai redusa decit asupra celor extracelulare.
PAS-ul se leaga de proteinele din singe in proportie de 50-700/o, de
unde apare necesitatea unor cantitati mari comparativ cu rezultatele ob-
tinute ,,in vitro".
Produsii de metabolizare, N-acetil-PAS-ul si acidul 2-hidroxi-4-ami-
nohipuric, nu au efecte tuberculostatice sl la determinarea cantitatii de
acid p-aminosalicilic din singe, acestia trebuie scazuti din valoarea totala
a produsului.
0
II
COOH C-NH- CH1COOH
I OH I OH
A/ A/
I II I II
'V 'V
I I
NH-CO-CH3 NH2
N-Acetil-PAS Acid 2 -hidroxi-
4- aminohipuric

N-Acetil-PAS-ul se Iormeaza la nivelul ficatului si rinichilor, iar

acidul 2-hidroxi-4-aminohipuric mai ales in rlnichi.
In urina se gaseste cca. 30-600/o din cantitatea administrata sub
Iorma libera, 190/o sub Iorma de derivat N-acetilat !?i 19D/0 sub forma
de derivat al acidului hipuric. 0 mica parte se elimina prin fecale.
Actlvitatea acidului p-aminosallcilie este speciflca in · tuberculoza
umana, dar s-a observat ca acidul p-aminobenzoic ii poate anula actiu-
nea. Concentratiile de acid p-aminobenzoic gaslte in mod normal in or-
ganism se pare ca sint insuficiente pentru a-i influenta activitatea, ·1nsa
alimentatia bogata in biotina si metionina poate fi antagonista. Mecanis-
mul de actiune al acidului p-aminosalicilic a fost lamurit pe baza acestei
constatari demonstrate si experimental. Se stie ca prezenta acidului p-
aminobenzoic este necesara pentru producerea acidului folic, factor de
crestere pentru microorganisme. Acidul p-aminosalicilic inlocuind acidul
p-aminobenzoic, conform legii de actiune a maselor, in biosinteza aci-
dului folic, Iormeaza un compus analog acestuia care nu poate, prelua
insa $i functiile sale fiziologice.

178
 Aeidul folic, impreuna cu acidul folinic, formeaza coenzima F, care
are importantul rol de· a favoriza formarea acizilor aminati in organism,
determlnind combinarea Ior plna la acizl nucleici.. Dada· se obtlne o coen-
zima F deosebita de cea naturala, conform reactiei de rnai [os, ea nu-si
mai poate indeplini rolul in formarea aminoacizilor ~i apoi a acizilor nu-
cleicl: in aceste eonditii metabolismul normal este inhibat, celula bacte-
riana nu se mai multiplica, se Iizeaza si moare.

COOH OH

O 1 ·
OH -1
H2 N~N
N~L·I NJCH=NQ-f
,
N ..-
-
~.

COOH'
I
o~
COOH

+ H1N-C H- C H2C H): 0 0 ~l. · -···,,.,~

- H20

OH O COOH

N~N:r_
LI
I
CH ~II
7NH-\_)r-C-NH-~H.
'--JI
I

.rH
HI N ~ N·
.
N /,:
OH
'- 2
I
CH7
I
COOH

F ormtlare
----4-

Rezistenta se dezvolta probabil ca ~i in alte cazuri, atunci clnd bac-

teriile s-au obisnuit cu acest produs nefiziologic si practic ea se instaleaza
mai greu deett in cazul tratamentului cu alte medicamente tuberculosta-
tice,
*
Dintre medicamentele cu actiune asupra tulpinilor virulente de My-
cobacterium tuberculosis mai mentionam tiosemicarbazonele aldehidelor
aromatice.

17~
 Medicamentele din aceasta clasa au fost introduse in terapeutica in
1946 de catre G. Domagk ~i R. Behnisch, care in acelasi tirnp cu N. P.
Buu-Hol, au remarcat activitatea lor tuberculostatlea. Acestl cercetatori
studiind unele sulfamide cu activitate tuberculostatica din grupa tiazolilor
~i mai ales a tiadiazolilor au gindit ca este normal sa-~i extinda lucrarile
si asupra tiosemicarbazonelor, care pot fi considerate ca precursori ai
nucleului tiadiazolic, deoarece acesta se poate obtine prin simpla dehi-
drogenare a tiosemicarbazonelor:

Din aceasta serie a tiosemicarbazonelor, foarte multi produsi s-au

aratat a fi deosebit de activi, dar intrebuintarea lor nu s-a putut extinde
din cauza toxicitatii:

CH=N-NH-C-NH2 - NH-CO-CH8 T.B1, Tioacetazona

I II
A s - OCH8 T.B1
I II R= - so1c1H, T.B,
vI - cooe H,N(CH.cH,OH)a T.B,
R e

Pe linga alte tiosemicarbazone s-au studiat ~i tiosemicarbazonele din

seria piridinei unde existau premize favorabile, deoarece se stia ca nico-
tinamida, precum · ~i acidul 3-aminoizonicotinic, ca si esterul sau metilic,
au actiune tuberculostatica in vivo.

COOH
A-M-~2
~NJ
Ac1dul 3-amino-
iznm cournc

In acest scop au fost sintetizate cele trei tiosernicarbazone corespun-

zatoare a, ~ ~i y-piridinaldehidei, dintre care ultimele doua s-au aratat
a fi deosebit de active. S-a constatat ca tiosemicarbazona v-plrldlnaldehl-
dei are chiar actiune superioara tioacetazonei, fiind in acelasi timp mult
mai bine tolerata: prepararea compusului prezinta tnsa unele diflcultati
deoarece aldehida respectiva se descompune foarte repede. Pentru a evita
.aceasta descompunere a trebuit sa se modifice metoda de preparare a
aldehidelor indicata de Mc. Fadyen ~i T. S. Stevens, adaugindu-se tiose-
micarbazida in amestecul de reactie, in ultima Iaza, pentru a bloca alde-
hida pe masura ce se formeaza. Aceasta rnetoda porneste de la acidul izo-
nicotinic si .trece prin fazele de ester, hidrazlda sl derivat sulfonic, care
in final este descompus cu carbonat de sodiu. Daca in aceasta ultima faza,

180
asa cum s-a aratat, se adauga in amestecul de reactie ~i tiosemicarbazidA,
se obtine direct ticsemlcarbazona corespunzatoare:

COOH
~R
A ---;)>
ll_NJ lLNJ

-'/o CH=-N-NH-C... NHa

s '"
0
t'-Pindin-
aldeh1da
6 N
Tr 05em1carbazona
t-pr ridina1dehidei

Toti acestl compusi intermediari au fost testati fata de bacilul tu-

berculozei, In mod surprlnzator s-a constatat ca hidrazida acidului izo-
nicotinic este deosebit de activa. Fiind mai activa dectt toate substantele
tuberculostatice cunoscute, a devenit medicamentul eel mai intrebuintat
in tratamentul tuberculozei,
Trebuie sa adaugam ca aceste studii chimice, care au condus la
unul dintre cele mai valoroase produse ale chimioteraplei moderne, se
datoresc chimistulul H. H. Fox (1952). Desi acest produs era cunoscut
din punct de vedere chimic ~i sintetizat tnca din 1912,totusl proprietatile
sale terapeutice nu au fost descoperite decit in 1952, asa cum s-a aratat.
Izoniazida (D.G.I.), HIN, Rimifon, Hidrazida acidului izonidotinic:
substanta cristalina, Incolora, p.t. = 173°, usor solubila in apa, alcool,
greu solubila in eter, benzen, cloroform; pH-ul solutiei 10/o este cuprins
intre 5,5 ~i 6,5. Solutille apoase pot fi sterilizate la 120°, timp de 30 de
minute, fara descornpunere.
A fest obtinuta pentru prima data de H. Meyer !?i J. Mally in 1912,
prin tratarea unui ester al acidului izonicotinic cu hidrat de hidrazina.
Acidul izonicotinic se prepara prin oxidarea cu permanganat de potasiu
a v-plcollnei, care la rindul ei se Izoleaza din gudroanele carbunilor de
pamint, Purificarea y-picolinei (separarea de c-picolina ~i de lutidine) se

J81
face supunind portiunea ce distila rntre 1.40 !?i 146° la distilare azeotropa
cu acid acetic. Se obtine v-picollna cu o puritate de 960/o

~o

O
COO!-i H-NH2

-=--> 0 +ROH
N
"'.::::::

Izoniazida

0 metoda care porneste de la acidul citric, transf'orma mai Inti!

acest compus in ester, apoi in amida si dupa tratare cu acid sulfuric, in
acid citrazinic: prin tratarea acidului citrazinic cu oxiclorura de fosfor
se obtine diclorderivatul respectiv, care prin reducere catalitica in pre-
zenta nichelului conduce la acid Izonicotinic:
COOH COOR COOR
I I I
C-OH C-OH C-OH
A 3ROH A 2NH3 A H:aSO,
H2C CH1 ~ H2C CH1 ~ IitC CH1 ~

I I I I I I
HOOC COOH ROOC COOR O=C C=O
I I
H2N NH1

,0COOR
POCI;
---~
COOH
../'~
il I
HO~ N O~l Cl~NYC1
Ac:d c1trazinic

Desi produsul de la care se porneste este o rnaterie prima ieftina (se

obtine prin fermentatie), randarnentul in acid izonlcotinio fiind numai de
250;0, procedeul este mai putin avantajos fatcl de eel bazat pe oxidarea
y-picolinei.
Hidrazida acidului izonicotinio poate fi identificata datorita proprie-
tatilor sale reducatoare: reduce reactivul Fehling §i solutia de azotat de
argint amoniacal.
In· prezenta clorurii mercurice Iormeaza un precipitat alb, care dupa
adaugare de amoniac depune mercur metalic.
cu acidul azotos in mediu de acid acetic, hidrazida .: se transforms
in azida cu miros caracteristic:

182
 Avind in vedere proprietatile sale, redueatoare, dozarea substantei se
poate face, fie cu bicromat de potasiu, fie cu brom, cind se transformi
cantitativ in acid izonicotinic .. dupa reaotia:

COOl-f
•.1

6
Poate fi dozata si in mediu neapos (anhidrida acetica) cu acid percloric
in acid acetic, in prezenta metilpararozanilinei, clnd hidrazida functio-
neaza ca o baza biacida (grupa -NH2 ~i azotul heterociclic).
Hidrazida acidului izonicotinic este eel mai eficient medicament cu-
noscut pina acum in tratamentul tuberculozei. Este intrebulntata in toate
formele afectiunii si demn de retinut este faptul ca este deosebit de activa
in meningita tuberculoasa. Determine imediat scaderea hipertermiei, cal-
rneaza tusea si dlminueaza expectoratia; bolnavul capata pofta de min-
care si crests in greutate. Fata de streptomicina prezinta avantajul unei
toxicitati foarte reduse ~i posibilitatea administrarii orale. Produce tnsa
rezistenta bacilului ~. dupa scurt timp devine ineficienta; tulpinile de-
venite rezistente ramin insa sensibile fata de alte medicamente antitu-
berculoase, asa Incit astazi in mod frecvent se face un tratament $lSOciat.
Se administreaza oral in doze de 5-10 mg pe kg corp si foarte rar
se recurge la doze mai mari. Se poate administra Insa si parenteral: sub-
cutanat, intramuscular sau intravenos si in tratament local: intrapleural,
Intraarticular, .instilatli vezicale etc.; poate fi administrata ~i sub Iorma
de supozitoare, care contin 300 mg substanta.
Actiunea sa a fost urmarita cu ajutorul compusului marcat cu 140,
la functia carbonilica, S-a constatat ca se absoarbe repede, la 1-2 ore
dupa administrare atingind in singe concentratia maxima de substanta
activa si o concentratie suficienta in majoritatea organelor, in pleura ~i
meninge; patrunde usor in lichidul cefalo-rahidian ~i este energic reti-
nuta de bacterii.
In Iicat, izoniazida hidrolizcaza in acid izonicotinic sl hidrazina ~i in
acelasi timp acidul izonicotinic se combina partial cu glicocolul pentru a
forma acid izonicotinuric:

-NH-NH2 COOH

6 N
. · +H20
-HzN-NHz
A
~N)
In af'ara de aceasta, in organism Izoniazida se acetlleaza la azotul
Iiber al grupei hidrazidice. Cu compusii care au grupe carbonilice for-
rneaza hidrazone, cele mai importante fiind cele formate cu acidul piru-
vie si cu acidul a-cetoglutaric care sint de altfel si singurii metaboliti cu

l83
actiuns tuberculostatica. Alti metaboliti, derivatul acetilat, acidul izoni-
cotinic ~i acidul izonicotinuric, desi au o toxicitate redusa, prezinta nu-
mai o actiune neinsemnata. Cresterea concentratiei de izoniazida in ser
se obtine prin administrarea subcutanata si intramusculara, dar mai ales
prin perfuzie. Calea de administrare prin aerosoli este mai avantajoasa,
deoarece se realizeaza nu numai o buna distribuire a substantei active in
tesutul pulmonar bolnav, dar si o eliminare mai lenta decit '1a adminis-
trare orala.
Izoniazida se elimina In special prin rinichi (cca. 900;0), In urina ga-
sindu-se aproximativ 250/o produs netransformat si 500;0 sub Iorma de
acid izonicotinic. Restul se gaseste sub forma de derivat acetilat si pro-
dusi de degradare. Prin fecale se elimina numai cantitati foarte mici. Se
pare ca hidrazina rezultata prin scindarea izoniazidei se transforma par-
tial in amoniac, putind astfel mari concentratia acestuia in singe.
In doze terapeutice izoniazida este foarte bine suportata de orga-
nism; un supradozaj provoaca totusi hipertermie, ameteli, tulburari he-
patice si uneori tulburari nervoase, precum si o miirire a vitezei de se-
dimentare. Intrucit compusul are ~i actiune inhibitoare asupra MAO, se
poate observa nu numai o stirnulare centrala, ci si o intensificare a actiu-
nii 8~tenalinei l?i noradrenalinei. Are si puternica actiune antiinflama-
toare, tapt care probabil contribule la efectul general.
Fenomenele secundare se inregistreaza mai ales fata de sistemul ner-
vos. Ele constau In tulburari de sensibilitate ale extremitatilor, ameteli,
dureri de cap, constipatie, dificultati de mictiune, scaderea rezistentei ca-
pilare. Administrarea de piridoxina indeparteaza, in multe cazuri, reac-
tii le toxice, iar fenomenele secundare neurotoxice slnt influentate favo-
rabil de acidul glutamic. Deoarece hidrazida reduce continutul in com-
pusi tiolici ai ficatului, se asociaza uneori cu aminoacizii care contin sulf.
Datorita actiunii concomitente a izoniazidei ~i a alcoolului asupra
sisternului nervos central, diversi autori semnaleaza la alcoolici stari co-
matoase.
La administrare de HIN s-a constatat o eliminare mai intensa de
piridoxina (vitamina B6). Bolnavii care prezinta un deficit in vita-
mina B6 datorita tuberculozei, alcoolismului sau tulburarilor de
absorbtie sint mai predispusi la fenomenele toxice provocate de
substanta. Se recomanda ca la doze ce depasesc 5 mg pe kg corp pe zi,
sa se adauge 50 mg de piridoxina. In cazul fenomenelor pelagroide, tre-
buie sa se administreze arnida acidului nicotinic sau chiar complex B.
Se administreaza cu rnulta prudenta la bolnavii cu tulburari ale sis-
temului nervos central, encefalopatii toxice, psihoze ~i spasme epilepti-
forme.
Toleranta individuala este in functie de integritatea ficatului ~i a
rinichilor.

184
 Asupra mecanismului de actiune al izoniazidei s-au facut foarte multe
studii, Din unele cercetari experimentale rezulta ca intensitatea si na-
tura actiunii tuberculostatice sint legate am de ciclul piridinic v-substi-
tuit, cit ~i de grupa hldrazldica. Ambele componente ale moleculei in-
tervin in rnetabolismul bacterian in locuri diferite ~i independent una de
cealalta, chiar daca aceasta se face Intr-o succesiune bine deterrninata.
Or ice modificare a uneia dintre componente poate anula complet sau in
mare masura activitatea antibacteriana. Grupa hidrazidica se pare ca este
cea care determine aparitia rezistentei; la toate substantele cu actiune
tuberculostatica, care au in structura lor aceasta grupa sau care se poate
Iorma in organism, este posibila o rezistenta incrucisata.
In ceea ce priveste modul de actiune, s-au elaborat mai multe ipo-
teze. Dupa una dintre aceste ipoteze, izoniazida este oxidata in interio-
rul celulelor bacteriene de catre peroxidaze pina la acid izonicotinic, care
la pH-ul fiziologic se gaseste sub forma de anion. Datorita concentratiei
marite de acid izonlcotinic, se produce un antagonism competitiv fata
de acidul nicotinic, cornponenta a coenzimei I, care in mod normal da
nastere nicotinamid-adenin-dinucleotidei (NAD), cu formarea izonicotin-
amid-adenin-dinucleotidei (INAD). Ultima substanta nu mai poate exer-
cita Iunctiile coenzimei I.

HO OH

A
tl C-NH2
00 OH
c Hi-O-P-o-P-o-cH20
& b
II HO OH
0
Se poate afirma ca aceasta coenzima, care in loo de nicotinamida
contine izonicotinamida este nefunctionala. In consecinta reactille de oxi-
dare se intensiflca, bacteriile Iormeaza mai mult peroxid de hidrogen,
de care in cele din urma slnt distruse. Ipoteza este confirmata atit de
." faptul ca dupa contactul cu izoniazida, micobacteriile i~i pierd rezistenta
faµi de acizi, cit si de faptul ca hidrazida acidului nicotinic poate anula
aproape total actiunea izoniazidei asupra bacteriflor. Confirmarea sigura
a ipotezei s-ar putea obtine numai daca s-ar reusi izolarea coenzimei I
continind acid izonicotinic.
Aceasta ipoteza reuneste parer! mai vechi asupra mecanismului de
actiuns ~i anume aceea conform careia, prin oxidarea biochimica a hidra-

185
zidei acidului izonicotinic se obtine peroxid de hidrogen, ceea ce are ca
rezultat lezarea bacterillor, ca si aceea conform careia transformarea izo-
niazidei in INAD, determina actiunea chirnioterapica. Interpretarea data
explica ~i de ce tocmai susele lipsite sau sarace in peroxidaze sint rezis-
tente fata de izoniazida si anume: daca scindarea oxidativa nu se produce
datorita unui sistem de enzime adecvat, in interiorul tuberculului nu se
mai poate produce o acumulare de acid Izonieotinic. Tot in acest mod se
explica si concentratia minima inhibitoare deosebit de redusa, deoarece
compusul activ se acurnuleaza in interiorul bacteriei. Se crede ca, deriva-
tului hidrazinic ii revine numai un rol de transportor, care face posibila
patrunderea Izoniazidei in interiorul tuberculului.
Alte teorii considera ca enzimele, care au drept coenzima fosfopiri-
doxalul sint inhibate de hidrazida acidului izonicotinic, dupa mecanismul
de formare a unei izonicotinoilhidrazone a fosfopiridoxalului:

Aceasta interpretare este confirmata prin doua elemente majore ~i

anume, scaderea activitatii izoniazidei prin administrare de coenzirna si
punerea in evidenta pe cale spectrala in ultra-violet a izonicotinoil-piri-
doxalului, izolat din organism.

*
Pentru manrea activitatii hrdrazidei acidului izonicotinic ~i reduce-
rea toxicitatii s-au preparat o se:rie de derlvati prin substituiri la eel de
al doilea atom de azot al hidrazinei. Actiunea Ior terapeutica este Insa
controversata. Desi li se atr'ibuie o activitate tuberculostatica proprie, o
toxicitate mai mica, o absorbtie mai buna si o transformare mai redusa
in metaboliti inactivi, totusi pina in prezent nici unul dintre ei nu au
prezentat avantaje ·· reale. S-a dovedit ca activitatea '1or este in strlnsa
legatura cu scindarea hidrolitica in organism si punerea in .llbertate a
izoniazidei, care i!ji exercita actiunea sa proprie.
Metaniazida (D.C.I.), Neotizid, sare de calciu. a acidului izonicotinhi-
drazidmetansulionic, este o substanta bine tolerata de organism; se ab-
soarbe mai lent si permite administrarea unor doze mai mari, capabile
sa asigure o concentratie sanguina eficienta si prelungita, fara fenomene
de intoleranta.
Este indicata in toate formele de tuberculoza ~i in special in cazur ile
de intoleranta la izoniazida sau acolo unde este nevoie de o posologie ri-

186
dicata: tuberculoza renala, genitala Ieminina, cutanata etc. Se adminis-

(
J

lj 0
c'.'.NH-NH-CH2so3
,,..0 I
treaza oral 0,90 g pe zi, repartizate in trei doze a 0,30 g.

ca 6H20
(
[!_NJ . ~
2
Me tan i s z 1da
Crotoniazida (D.C.l.), Isanirii, crotonilidenizoniazidii; a fost sinteti-
zata urmarindu-se rnarirea actiunii tuberculostatice a izoniazidei, prin
condensarea ei cu 'unul dintre constituentii bacilului tuberculos, aldehida
crotonica, A~e actiune asemanatoare cu a izoniazidei. dar o toxicitate de
4-5 ori mai mica. Susele rezistente la izoniazida nu sint mai sensibile
la crotoniazida ..

Poate fi mtrebuintata in toate formele de tuberculoza, in special in

infectiile primare ~i este eficienta in meningita tuberculoasa.
Se admlnistreaza 0,4-0,8 g pe zi, divizate in 4-6 doze, de obicei
in asociere cu streptomicina si alte medicamente tuberculostatice, intr-un
tratament care poate dura trei sau chiar mai multe luni.
Este bine suportata chiar de copii, la care dozele sint de 5-10 mg
pe kg corp pe zi.
Au fost sintetizate sl Jzonicotlnoilhidrazone ale unor aldehide aro-
matice, care Insa nu au calitati superioare izoniazidel.
Etionamida (D.C.I.). Nizotin, Trecator, o-etilizonicotintioamulii.
pulbere galbena, cristalina, cu mlros caracteristic, insolubila in apa, putin
solubila in alcool 1?i in eter, solubila la cald in acetona, p.t. = 157-163°.
Se obtine dupa o metoda generala de preparare a tioamidelor, prin
tratarea c-etllizonlcotinonitrtlului cu hidrogen sulfurat, in prezenta trie-
tanolaminei. u-Eti'Iizonicotinonitrl lul poate fi sintetizat cu randamente
bune prin urrnatoarea schema:

sandrney er
(cu Br)

187
 a-EtiUzonicotinonitrilul poate fi obtinut si printr-o sinteza totala a
nucleului piridinic, dupa cum. urrneaza:

CCJUh'
+ I
CCQR

COOR
COOR N:C~
I

+
Q::C
I -------
- 2 H20
o~ HN Jlc 2 H
5
__.
CH
ii
HO-C-C2H5

i)+ROH ~R

2)+'POC r3 Ct~N~C2H'

011

6~:H 5 -H20
o(-E:.ti I izor» cot1nonitril

Determinarea cantitativa a etionamidei se face prin dizolvare in acid

acetic si titrare cu add pereloric in prezenta verdelui malachit ca indi-
cator.
Etionamida este unul dintre cele mai Iolosite medicamente in trata-
mentul tuberculozei. Rezultatele sint cu atit mai bune cu cit afectiunea
este m.ai recenta, desi se obtin vindeeari ~i in formele vechi. Rezistenta
bacilului apare repede, dupa 6-8 saptamini de tratament, dar daca se
face un tratament asociat, apare mult mai incet. Este Iolosita in asociere
ou streptomicina sau cu izoniazida; uneori se asociaza cu cicloserina si
vlomicina, mai ales atunei cind s-a instalat o rezistenta fata de izonia-
zida.
Se adrninistreaza oral 0.75-1 g pe zi; este mult mai bine suportata
dectt izoniazida, totusi poate produce uneori intoleranta gastrlca, tulbu-
rarl digestive si varsaturi, care obliga la intreruperea tratamentului, dar
care pot fi evitate sau reduse prin administrare sub forma de drajeuri
enterosolubile. Daca totusi apar fenomene de intoleranta, se poate recurge

188
la administrarea rectala a unei doze zllnice de minimum 1 g, ceea ce pare
sa conduca la o concentratie serica aproape ega1a cu cea obtinuta prln
administrare pe cale orala: efectele stnt Insa mai nesigure.
Sub torma de clorhidrat (instabil) sau in asoelere cu acidul ascorbic
se pot obtine solutii, care tamponate la pH = 6-7 pot fi administrate
in perf uzii.
Se poate administra si local sub Iorma de pulbere.
Administrata oral, etionamida difuzeaza bine in lichidele organismu-
lui, actionind atit Intraeelular, cit si extracelular, Ea se metabolizeaza
rapid, asa incit dupa 24 de ore nu se mai poate identifica in singe. In
urina persoanelor tratate cu acest medicament, .au fost PU!?i in evidenta
unii metaboliti, care apar datorita a patru procese diferite: S-oxidarea,
N-metilarea, desulfurarea si dezaminarea.
In schema, sagetile continui reprezinta transformari sigure, iar cele
punctate cai presupuse:

0 0
• II

sxH2 ----- llt.1~

QN.pl.C2H5
SAN-NHC22LJ::
n..,
C-NH2

--0.c2 --6C2H5_H_5
COOH

£tionamid Et ionamida Ac id 2-etil-

sulfoxid
izonicot inic

Dintre cornpusii de metabolizare se pare ca numai sulfoxidul are

actiuno tuberculostatica aproximativ egala cu a etiondiamidel.

189
 Protionamida (D.GJ.), Treointix, e-ti-propilizonicotintioamulii, este
mai bine tolerate pe cale orala ~i. are activitate antituberculoasa mai pro-
nuntata.

Este intrebuintata in tratamentul tuberculozei pulmonare. Se ad-

ministreaza 500-750 mg pe zi, repartizate in ma] multe doze. La un
tratament mai prelungit este necesara o supraveghere hepatica; este con-
traindicata femeilor gravide. ,.,
Pirazinamida (D.C.I.), amida acuiului pirazin-2-carboxilic; substanta
microcristalina, alba, cu p.t. = 189-191 °, solubila 1,50;0 in apa Iormind
solutii neutre, l,40fo in metanol si 10/o in etanol. A fost introdusa Iri te-
rapeutica de S. Kushner in 1952.
Se obtine prin condensarea u-fenllendiaminei cu glioxalul, cind re-
zulta chinoxalina, care oxidata cu permanganat de potasiu in mediu al-
calin, conduce la acidul pirazin-2,3-dicarboxilic; acesta se trateaza cu an-
hidrida acetica, obtinindu-se anhidrida corespunzatoare sl apoi cu alcool
metilic cind se formeaza monoesterul metilic al acidului pirazin-2,3-di-
carboxilic. Esterul rezultat se decarboxileaza prin incalzire si se trateaza
GU amoniac, la 0°; se formeaza amida respectiva, CU randament de 920/o:

N · · +KMn04
CU:) _ ___..,.N-ao_H
__ ..,..

Ch inoxa Ii na
,
0

~N pCOOH (CH3G_212q_F N I( C ~0 CM
3')H
~N .!.lcooH ·. - ~N /'c
~

'JJ'C0-NH2
Pirazinam1da

190
 Are puternica actiune asupra bacilului Koch, fiind insa indicata nu-
rnai la bolnavii ale carer infectii au devenit rezistente la alte medica-
men te tuberculostatice. Se Ioloseste de obicei in asociere cu izoniazida,
etionamida sl streptomicina,
Se administreaza dupa mese, in primele zile cite l g pe zi, cantitatea
marindu-se progresiv in zilele urmatoare, pina la 3 g pe zi; da fenomene
hepatotoxice destul de grave Ia doze mai mari sau daca tratamentul este
mai indelungat de trei luni. Aceste constatari au dus la sinteza unor
produse mai bine suportate, cum este Morfazinamida (D.C.I.), (E. Felder,
D. Pitre, U. Tiepolo, 1962), care in organism se hidrolizeaza lent in mor-

Norf az inamida

folina, formaldehida si pirazinamjda, ceea ce determina lntirzierea

ritiei tulburarilor hepatice ~i renale.
'I'ioearlidul (D.C.I.), Izoxil,4~4'-diizoamiloxi-tiocarbtmilidii. In urma
cercetarilor efectuate de N. P. Buu-Hoi si col. in grupa derivatilor
tiouree s-a stabllit tc~ numeroase ticcarbanlllde 4,4' -disubstituite eu ra-
dicali alcoxil au o puternica activitate tuberculostatica, atit ,,in vitro", cit
si ,,in vivo". Mai multi dintre acesti compusi au fost introdusi in tern-
peutica pentru tratamentul tuberculozei si al leprei, tiocarlidul fiind eel
mal important. Este un compus mierocristalin, alb sau slab galbui,
144-145°, insolubil in apa, greu solubil in alcool, solubil in aeetona,
cloroform. Se obtine prin mai multe seheme de .reactie, dintre care ur-
rnatoarea pare a fi.cea mai accesibila:

OH OH Br
I I I
A + (CH8C0}20 A CH2CH2CH(CH3)s
I ti -------;)- I ll
vI vI
NH2 NH-CO-CH3

O-C5H11izo O-C5H11izo O-C5H11izo

I I . I

~Ill
A -~Ill
+CS2 ~"' A
Ill
V -H2S V V
I I I
NH2 NH~-c~-NH
II
s
Tiocarlid

191
 p-Acetilamlnofenolul, dupa alchilare cu bromura de izoamil si dupa
m-Iepartarea grupei acetil prin hidroliza, conduce la p-izoamiloxianillna,
care prin tratare cu sulfura de carbon da, cu randamente bune, tiocarlid.
Produsul este un puternic tuberculostatic, actionlnd favorabil in for-
rnele acute si cronice, fiind activ ~i in infectiile cu bacil rezistent la alti
agenti tuberculostatici. Se administreaza singur (monoterapie) sau mai
bine in asociere cu tuberculostaticele majore, Izoniazida ~i streptomiclna,
fiind mai eficient dectt acidul p-aminosalicilic, pe care il poate inlocui in
unele cazuri, impiedicind aparitia rezistentei bacilului la medicamentele
cu care este asociat.
In lepra aduce ameliorari nete din punct de vedere bacteriologic, pro-
duoind diminuarea numarului bacililor Hansen sau chiar disparttia Ior.
Se administreaza oral 2,5-6 g pe zi in monoterapie, tratamentul
durind 3-15 luni. Asociat cu izoniazida si streptomicina se administreaza
in tratamentul de atac al tuberculozei pulrnonare sau asociat cu viomi-
cina, cicloserina sau etionlamida, in Iocul acidului p-aminosalicilic, in
tratamentul tuberculozel cronice vechi, rezistente la alte tuberculostatice.
Etambutolul (D.C.I.), Myambutol, (-t )N,N' -bis-(hidroximetilpropil)-
etilendiamuui, introdus mai de curind in terapie este folosit sub Iorma
de diclorhidrat: compus alb, hlgroscopic, foarte solubil in apa, putin so-
lubil in etanol (mai solubil la cald), insolubil in eter ~i benzen, p.t. =
200-203°, [a]n = + 7,5. In solutie apoasa este stabil, chiar atunci cind
aceasta este Incalzita la 120° timp de zece minute.
Este un compus de sinteza, care rezulta prln condensarea dicloreta-
nului cu 2-aminobutanolul:
CH1
I
CH1 CH1
I EB I
CH1 CH1-NH1 -CH-CH10H
+2 I~ I e
H1N-CH CH1-NH1 -CH-CH10H
I I
CH90H e CH1
2Cl I
CH3
Etambutol

2-Aminobutanolul se obtine printr-o succesiune de reactii, usor de

urmarit:
CH3 CH1
CH1 I I
I CH1 + H1 CH1
CH1 + CH 1 ) I ~ I
I ll (K8C01) CH-N01 catal. CH-NH1
CH1-N01 0 I I
CH10H CH10H

Avind doi atomi de carbon asimetrici cu substituenti identici, pro-

dusul prezinta izomeri optici. Izomerul dextrogir al etambutolului are
activitate deosebit de puternica fata de bacilul Koch, fiind de patru ori

\92
mai activ decit streptornicina sl de 16 or i decit izomerul levogir, care
de altfel nu are Intrebuintari in practica, actiunea sa fiind neglijabila.
Produsul racemic este mai toxic si are numai [umatate din activitatea
compusulu! dextrogir, de asemenea izomerul mezo este mai putin activ.
Etambutolul este indicat in orice Iorma de tuberculoza si in special in
ruberculoza pulmonara evolutiva si cronica, rezistenta la alte tubercu-
lostatice majore. Intervine in metabolismul ce lulelor bacteriene, in faza
de proliferare, ceea ce a Iost demonstrat, atit ,,in vitro" cit si ,,in vivo",
pe animale de laborator. Se Intrcbuinteaza in .asociere cu izoniazida, aci-
dul p-aminosalicilic, streptomicina etc., aplicindu-se anumite scheme de
tratament, dupa gravitatea afectiunii,
Se adrninistreaza 1-3 g pe zi, oral, pen tru primele luni ck tr atamen t,
doza poate f'l redusa pentru urrnatoarele luni.
La administrare mdelungata, una pina la sapte luni fara intreru-
pere, pot aparea insa uncle fenomene toxice, care se manifesta prin tul-
bur-ari ale vederii si nevrita retrobulbara: aceste fenomene dispar la su-
primarea medicatiei, de aceea se recomarida controiul periodic al acuitatii
vizuale in tot cursul tratamentului.
Nu se administreaza bolnavilor cu afectiuni oculare si nici gravidelor.

Produsu l se elirnina din organism sub f'orrna oxidata, inactiva, gru-

pele alcoolice transformindu-se in grupe aldehidice sau carboxilice, aces-
tea din urma putindu-se esterifica cu acidul glucuronic.
Cicloserina (D.C.I.),, Tebemicina,4-amino-izoxazolidin-3-ona: pulbere
microcrlstalina, incolora, cu p.t. = 154-156°, usor solubila in apa, solu-
bila in alccol metilic, greu solubila in ceilalti solvent] organici. Are ca-
racter amfoter; este stabila aeit in solutii acide diluate, cit mai ales in
cele alcaline. A fost izolata din mediile de cultura de Streptomyces orchi-
daceus, S. garyphalus si S. laueruiulae prin adsorbtie pe rasini anionice
si apoi desorbtie cu acizi diluati. Eluatul a fost concentrat si produsul pu-
rif icat prin recristalizari din alcool izopropilic la pH == 6 sau prin for-
mare de sare de argint.
Analiza saril de argint a aratat ca formula bruta a D-dcloserinei (I)
este C3H6N202•
Sub actiunea acizilor minerali forrneaza serina (II) si hidroxilamina.
Hidrogenarea catalitica da cu randament can titativ Dvscrinamida (III).
Metanoliza cicloserinei a condus la esterul metilic al j3.-aminoxi-D-alanine(

i :3 - Chimie Iarme ceutica

(IV), care in prezenta alcaliilor se recicllzeaza Iormind compusul initial.
Pe baza acestor reactii si a proprietatilor fizice a fost stabillta formula
de structura:

H 2 N-CH-C=O
I I
H_( OH + H2N-0H
"I
OH
II
H 2 N-CH-C=O
I I
H2C N H2
I
OH
m
(1closerina H N--CH-C=O
2
I I
H2~ OCH3
I
O-NH2 IV

Structura acestui antibiotic fiind simpla a fost repede confirrnata prin

sinteza, care poate fi efectuata prin mai multe metode. @ea mai comoda
pornesto de la esterul metilic al serinei (V); cu ajutorul unui agent de
clorurare se inloculeste grupa hidroxil cu clor (VI); prin tratare cu hi-
droxilamina se obtine acidul hidroxamic corespunzator (VII) ~i acesta prin
ciclizare (eliminare de acid clorhidric) conduce la cicloserina (I):
Ht:N-CH-C=O H2N-CH-C=O
1 1 +Pel, 1 1 + H N-OH 1

H2C OCH3 ~ H2C OCH3 _ C~

I I
HO 0
V VI
H2N-CH-C=O H2N-~O
I I
~ I NH
H2C
I
Cl OH
VII
NH
I
- HCl
""'/
Cicloserina ~·(I)
0

Ckloserina are un spectru larg de actiune, dar de intensitate redusa.

Este activa fata de stafilococi (care :insa devin user rezistenti) si fata de
bacilli acidorezistenti. F'iind activa fata de bacilul Koch este indlcata tn
tratamentul tuberculozei, asociata cu' alte antibiotice, mai cu seama in
infeetiile tuberculoase rezistente la streptomiclna, PAS sl izoniazida: este
uri tuberculostatic de rezerva.
Este indicata de asemenea 1n septicemiile cu stafilococ, rezistente la
alte antibiotice. Se administreaza oral 0,5-1 g pe zi, in doze fractlonate,
la interval de sase ore. La doze mai mari apar fenomene de intoleranta
digestiva: greata, varsaturi, diaree sau 'tulburari nervoase: astenie, ce-
Ialee, agitatie psihomotorie. In aceste cazuri se administreaza eoncomi-
tent 0,10 g pe zi fenobarbital. Eliminarea substantei din organism se
face prin urina,

194
 Este contraindlcata in insuficienta renala, in epilepsie si in psihopatii.
'I'oxlcitatea ~i Iipsa de stabilitate a cicloserinei, care se degradeaza
destul de repede plerzindu-si activitatea antibiotica, a determinat sinte-
za unor derivatl, dintre care cele mai bune rczultate au dat bazele Schiff,
rezultate prin condensarea antibioticului cu aldehidele aromatice.
Terizidona (D.C.I.), Uroualuiitui, 1 ',4' -bis-tizoxazolidin-Scoxo-Asimi-
nometil)-benzen, se obtine prin condensarea cicloserinei cu aldehida teref-
talica, in solutie metanolica.

oo~
HN
'O
N;CH~CH=NoO
O"'
NH

Este o substanta cristalina, insolubila in apa, putin solubila in ace-

tona, solubila in dlmetilformamida si dimetilsulfoxid; nu are punct de
topire net, descompunindu-se prin incalzlre in jur de 200°.
Are aceleasi indieatii ca sl olcloserina, dar este mai .putin toxics si
ofera posibilitatea obtlnerir unor concentratii sanguine mai ridicate. Cele
mal bune rezultate se obtin in tratamentul tuberculozei pulrnonare, atit
in monoterapie, cit 9i in asociere cu streptomicina, izoniazida etc. Se ad-
ministreaza in doze de 1 g pe zi, in tratamente care pot dura 3-6 luni.
Viomicina. \ntibiotic izolat in 1951 din mediile de cultura de
Streptomyces puniceus var. floridae, viornicina este o substanta cristali-
na, purpurie, solubila in apa.
In urma cercetarilor efectuate de J. R. Dyer (1965) si completate de
B. W. Bycroft (1971) se atribuie acestui antibiotic o structura polipepti-

H
HOIN~NH
YNH
HN-CH-C-NH-CH-CH10H
I ll I
C=O 0 C=O
I I
CH1CH1CH1CH-CH1C-NH-CH NH
I I II I I
NH1 NH1 0 CH1 CH-CH.OH
I I
HN-C--C-NH-C=O
II II
0 CH
l
NH-C-NH1
II
0
Viomicina

195
dica. Prin hidroliza acida (incalzire la 100° in prezenta acidului clorhi-
dric), se descompune in amoniac, dioxid de carbon, uree, serina, acid
a,B1-diaminopropionic, :1-lizina si o componenta guanldica.
CH20H C:H2NH2 (CH8)3NH2
I I I
CH-NH2 CH-NH2 CH-NH1
I i I
COOH COOH CH2
I
COOH
Serina Add a, [3- diaminopropionic [3 - Lizina

Viomicina este o baza tare. care Iormeaza cu acizii saruri cristalirie.

dintre care sulfatul si pantotcnatul se intrebuinteaza in terapeutica.
Sulfatul de »iomicirui este microcristalin, purpuriu, p.t. = 280°
(desc.), [ex] n = -32°, so1ubil in apa, putin solubil in alcool, eter si
solventi organici, Solutia apoasa trebuie sa alba un pH cuprins intr e
4,5-7; in mediu mai acid sau alcalin se Inactiveaza.
Viomiclna are actiune tuberculostatica inferioara streptomicinei. Nu
se absoarbe pe calc digestiva, introdusa insa intramuscular ea atinge con-
centratia maxima in singe dupa 1-2 ore si se mentine p1na la opt ore.
Difuzeaza putin in lichidul cefalorahidian. Dupa 24 de ore este elimina-
ta prin urina in proportle de 60-900/o.
Este ccnsiderata un tuberculostatic de rezerva. Se intrebuinteaza in
tratamentul tuberculozei in cazurile de rezistenta la streptomicina sl izo-
niazida. A fost observata totusi sl o viomicino-rezistenta. Se Ioloseste in
asociere cu izoniazida si acidul p-arninosalictlic, in doze de 1-2 g de doua
ori pe saptarnina, utilizarea sa fiind insa Iimitata de toxicitate. Produ-
ce tulburari renale (albuminurie si cilindrurie), electrolitice (hipokalie-
mie si hipocalccmie) ~i ncurologice, care conduc la surditate. La doze mai
mici, administrate intramuscular profund, multe din aceste efecte secun-
dare sint recluse. De asemenea trebuie evitata asocierea cu streptomicina.
Pantotenatul cle uiomicirui, obtinut prin tratarea sulfatului de vio-
micina cu pantotenat de calciu sau cu acid pantotenic, este cristalin,
p.t. = 156°; prezinta o toleranta Iocala si generala mai buna si riscurfle
aparitiei unor efecte secundare sint mai reduse.
Amestecul de pantotenat si sulfat de viornicina, Vionadtan, este in-
dicat atit la inceputul tratamentului, cit si in stadiile avansate, dar mai
ales in cazul rezistentei la alte tuberculostatice. Se recomanda in
general asocierea cu acid p-aminosalicilic, izoniazida etc., dar nu cu strep-
tomicina sau kanamicina, din cauza ototoxicitatii crescute prin acumulare.
Se adrninistreaza 1-2 g de 2-3 ori pe saptamina, in injectii intra-
musculare, intr-un tratament de durata variabila, care poate merge pina
la 12 luni, in Iunctie de gravitatea cazului.

196
 I.5 .1. Rifamicine
Antibioticc izolate in 1957 din mediile de cultura de Streptomyces
mediterranei, active in concentratii relativ mici asupra germenilor gram
pozitivi ~i in special asupra bacilului tuberculozei; in concentratii mai
mari sint active ~i asupra germenilor gram negativi.
Constitutia Ior a fast determinata prin degradari chimice si apoi prin
cercetari spectroscopice asupra produsilor de degradare; au putut fi ob-
tinutc rifamicinele B, 0, S si SV, cu structuri foarte asernanatoare.
Rifamicina B, care a fast separata din rnediile de cultura, are acti-
vitatea antibacteriana cea rnai slaba, dar este sl cea mai putin toxica. Ea
a putut fi transforrnata cu ajutorul oxidantilor slabi in rifamicina 0, care
prin hidroliza conduce la r ifamlcina S. In solutie apoasa ~i in prezenta
substantelor oxidante, rifamicina B se poate fransforma direct in S.
Aceasta din urrna, prin reducere trece in rifamicina SV, care are o mare
activitate si o toxicitate scazuta, ceea ce o face utilizabila in practica, sub
forma de sare solubila:

Rifumir inn B
(structure pary-1afo}

R1fumicina SY Rifamicina S
(structura porf'mla r
197
 Rifamicina SV are un spectru de activitate destul de larg. In con-
centratii relativ mici ea este activa fata de microorganismele gram po-
zitive, stafilococi, streptococi, pneumococi, sl de asemenea fata de bacilul
tuberculozei. In concentratii mai mari este activa si fata de germenii gram
negativi, Escherichia coli ~i Proteus uulqaris.
Concentratia tuberculostatica ,,in vitro" este de 0,05 y/ml; ,,in vivo"
doza curativa la eobal este de 180 mg/kg corp pe zi. DL50 = 550 mg/kg
corp.
Rezistenta fata de germenii patogeni se instaleaza rapid, totusi nu
s-a observat rezistenta incrucisata cu izoniazida, streptomicina sau ci-
closerina. Este mai activa in mediu acid, ceea ce justifica utilizarea sa
Iocala in unele forme de tuberculoza,
Toxicitatea cronica nu apare decit dupa un tratament care dureaza
mai mult de sase luni. .Singurul efect secundar este irttatia locala, care
insa dispare daca se foloseste antibioticul in solutie de polivinilpirolidona.
In clinica, rifamicina este Iolosita in diverse inf ectii stafilococice,
streptococice, enterococice ~i mai ales in Infectli ale cailor biliare, in
doze de 0,25-0,75 g pe zi, administrate intramuscular.
In tratamentul tuberculozei este adminlstrata local, in caverne, 50-
150 mg pe zl, in fistule tuberculoase 100-200 mg sol. 50/o, in instilatii
endobronsice 100-150 mg. Dozele pentru copii slnt de 10-30 mg/kg corp
pe zi. Se poate administra de asemenea si intravenos.
In general se considera ca rifamicina SV este mai putin activa de-
cit izoniazida si streptomicina.
Derivatii rifamlcinelor obtinuti prin semisinteza au fost mult stu-
diati. Compusii rezultati prin modificari in portiunea alifatica din struc-
tura acestor antibiotice nu au prezentat un interes deosebit. De exem-
plu produsii la care la C2° s-a introdus grupa hidroxil si la C21 grupa hi-
droxil a fost transformata in grupa cetonica, ca si cei dezacetilati la C25
sint mai putin activi decrt rifamicina SV. 'I'otusi, 16, 17, 18, 19-tetrahidro-
rifamicina SV are aceeasi activitate ca si rifamicina SV. Modificar ile in
por tiunea aromatica, au· condus Insa la' numeroase rifamicine de semi-
sinteza, dintre care unele au actiune mai puternica decit a rifamicinei SV
asupra germenilor gram pozitivi 9i asupra bacilului Koch. De exernplu,
derivatii rifamicinei B la care restul de acid glicolic grefat la C4 a fost
transformat in ester, arnida sau hidrazida, au aratat o activitate rernar-
cabila. In special dietilamida, Rifamida, este unul dintre eel mai activi
derivati, dar nu este bine absorbita pe oale orala si Intrebuintarea sa este
Iimitata numai la administrare intravenoasa.

0:::--.,. /~
OH OH~
,
CI
H3C NH

l
0 /CzHs
O-CH2 co-N,
C2 Hs
CH3 0

198
 Prin modificari pe nucleul naftalenic s-au obtinut compusi cu ac-
tivitate variata. Acilarea grupei hidroxil de la C8 a condus Ia produsi cu
activitate comparabila cu a rtfamiclnei de la care s-a pornit.
Prin condensarea rifamicinei S cu o-Ienilendiamina s-a obtinut Ri-
fazina, care are o activitate remarcabila: se absoarbe bine cind · este ad-
ministrata pe cale orala, 'dar da concentratii inconstante in singe.

OH OH
I
H3C NH

0 I
N(J
"N

CH3 0)

;Rifn1inn

Au fost obtinuti si o serie de derivati ai rifamicinei la care in oo-

zitii le 3,4 s-a condensat un nucleu pirolio .substltuit. La prepararea ac.es-
tor pirolorifamicine a fost aplicata o metoda indicata de C. D. Nenitescu
pentru sinteza 5-hidroxiindolilor; s-a pornit de Ia rifamicina S si Bi-ami-
noester! nesaturati, ciclizarea avind Ioc in mediu acid conform reactiei:

3,4-Pirolorifamicinele sint substante crlstaline, stabile, usor colorate

in galben, putin solubile in apa. Structura lor a fost confirmata .prin
spectre U.V. si prin proprietatile fizice si chimice. Activitatea este de-
terrninata de natura si marimea radicalilor sudati pe nucleul pirolic. De-

199
rivatul eel mai activ este produsul in care R = R' = -CH3 si R'' = H.
3-Dialchilaminometil derivatii, preparati printr-o reactie de conden-
sare Mannich intre rifamicina S, formaldehida si aminele secundare, ur-
rnata de o reactis de reducere, au aratat o puternica actiune antibacte-
riana:

OH
H
CH2
+II
? / ',
<,

I 0
0 n
I~ \.._''

CH3 0 3-010lch1• o;n: .1 orne -

R1tamicina S r1fom1c!neLe S

3-0
r 1fc,111r1ne!.e SV
----------·
CH~ 0

Prin oxidarea in mediu acid a 3-dialchil-aminometilderivatilor rifa-

micinei SV, sau prIn tratarea rlfamicinei S cu Iormaldehida, s-a ajuns la
3-formil-rifamicina SV:

o··'
lY~~H R
1yc11,N: OH R'
3-01 D----------
---· t ch ilammometil-
rifam1c1nele SV

+H-CHO 1rx, ;r_,c,NH 1

I
OH

'
""

»:
H
I
--

1 H ~ l
l
I
O OJ

200
 3-Formilrifamicina SV a permis obtinerea unui numar mare de pro-
dusi de semisinteza dintre car€ hidrazonele N,N' -disubstituite sint inzes-
trate cu puternica actiune asupra germenilor gram pozitivi 9i a bacilului
tuberculos, dar cu actiune mai slaba asupra germenilor gram negativi.
Bifampicina, , 3-(4' -metilpiperaziniliminometil)-rifamicina SV; pul-
bere cristalina, rosie-portocalie, fara gust, stabila la temperatura came-
rei, solubila in metanol, cloroform si alti solventi organici. Solubilitatea
sa in apa varlaza in raport cu pH-ul; la pH = 7,5 este de 0,280;0,. Rif'am-
picina se obtine prin tratarea 3-formilrifamicinei SV cu N-amino-N' -me-
tilpiperazlna in mediu de tetrahidrofuran:

,X):
~. yH "'
h-
NH
. . .--H
c~
·+-
I\
H 2 N - N\__/ N -CH 3 ....
I
OH O
OH OH~
NH

0
I\
I
CH=N -N N-CH3
\__/
Rifampicino.
CH5 0
In mediu acid este foarte stabila; in mediu neutru sau alcalin, in pre-
zenta aerului, se oxideaza ca si rifamicina, in chinona corespunzatoare,
transformarea fiind impiedlcata de acidul ascorbic.
Spectrul de actiune este acelasi cu al rifamicinei, determinind Ga
9i aceasta rezistcnta, insa este mai bine suportata de organism. Se poate
adrninistra oral 0,45-0,90 g pe zi, dozele putind fi marite pina la 1,2 si
chiar 1,8 g pe zi. In afectiunile t.b.c. se poate administra singura sau
in asociere cu alte medicamente antituberculoase. Este folosita atit in
tratarnentul tuberculozei cronice cit si a infectiilor cu bacili rezistenti la
alte tuberculostatice, in infectiile aparatului ·respirator, in tuberculoza
pulmonara, In infectii ale cailor biliare si urinare si in infectii cutanate.
Este de asemenea Iolosita ca antibiotic de protectie in cursul interven-
ti ilor chirurgicale.
In organism se dezacctileaza, dar produsul de metabolizare pastrea-
za aceleasi proprietati tuberculostatice. Se elimina prin rinichi si blla,
toleranta fiind in general buna, Da usoare tulburarl hepatice ~i de aceea
nu se adrninistreaza bolnavilor cu astfel de afectiuni ~i nici femeilor gra-
vide. La scurt timp dupa administrarea antibioticului urina se coloreaza
in rosu-portocaliu.
Absorbtia rapida, nivelul ridicat ~i durabil al concentratiilor serice
obtinute, puternica actiune tuberculostatica ~i toleranta satisfacatoare Iac
ca acest antibiotic de sernisinteza sa fie eonsiderat un tubereulostatic ma-
jor.

201
 Rifampicina este foarte activa in infectiile gonococice si poate fi Io-
Iosita mai ales in cazurile in care se urmareste sa nu se produca masca-
rea unei eventuale infectii sifilitice (nu are actiune asupra Treponemei
pallidum) contractata in acelasi timp cu gonococia. In gonocociile acute
recente, doza de 900 mg administrata in priza unica este suficienta in
majoritatea cazurilor; in uretritele prelungite, in cele cronice si in com-
plicatiile gonocociilor, pentru vindecarea completa este nevoie de mari-
rea dozei la 1,8 g, administrata in citeva prize.
Este activa si in lepra.

I. 6. Medicamente antivirotice
Studiul medicamentelor cu actiune antivirotica se afla intr-un stadiu
incipient si mecanismul Ior intim' de actiune nu este bine cunoscut. Se
pare ca ele inhiba multiplicarea virusurilor ~i protejeaza celulele fata de
efectele citopatogene, fie actionind ca antimetabolitl, analogi ai unor ami-
noacizi, vitamine, haze purinice ~i pirimidinice, fie actionind asupra unor
procese enzimatice esentiale pentru inmultirea lor.
Pentru infectille cu virusuri marl, unele medicamente au fost
deja mentionate in alte capitole si anume:
- sulfamidele active in trahom;
- tetraciclinele active in psitacoza si ornitoza, dintre care trebuie
remarcata clortetraciclina, care este foarte activa in limfogranulomatoza
inguinala;
- cloramfenicolul activ in psitacoza.
Pentru infectiile cu virusuri mici, considerate de altfel ca adevarate
virusuri, nu se cunosc inca medicamente curative. Profilaxia lor prin vac-
cinarl a putut fi obtinuta in unele cazuri, in special in variola, poliomle-
lita, herpes., zona, mononucleoza, hepatita, influenta A si B. Folosirea cli-
nica a unor substante in scop profilactic si curativ se afla intr-o faza
experimentala si nu reprezinta decit un prim pas al chimioterapiei in
astfel de infectii. Putem nota totusi unele dintre aceste substante, care
au depasit stadiul experimental si sint recomandate terapeutic.
Moroxidina (D.C.I.), Virugon, Virustat, N,N-anhidro-bis-(2-hidroxi-
etil)-biguanid (clorhidrat): substanta cristalina, p.t. = 204-206°, foarte
solubila in apa. Se obtinc prin mcalzirea clorhidratului de morfolina cu
cianguanidina, la 170-180°:

Co) e
+ C-NH-C-NH2
Ill II cl
e
~2 ct N NH

Este Iipsita de toxicitate si se Ioloseste in profilaxia si in tratamentul

gripei, precum si in alte af'ectiuni virotice: oreion, varicela, rujeola, zona
zoster, herpes cu diferite localizari etc. Se administreaza oral 0,4-0,8 g

202
pe zi, timp de 7-10 zile sau profilactic 0,2-0,3 g pe zi. Se poate asocia
cu acidul acetilsalicilic.
Activitatea antlvlrotica a moroxidinei este specifica si nu este in-
sotita de actiune antimlcrobiana, asa incit se poate asocia cu antibiote-
rapia, in cazuri de suprainfectie microbiana.
Idoxuridina (D.C.I.), !DU, Dendrid, 2' -deeoxi-s-iodouridina, 1-(2-des-
oxi-f)-D-ribofuranozil)-5-ioduracil: pulbere cristalina, alba, p.t. = 160°
(desc.), solubila 0,20;0 in apa, foarte putin solubila in alcool, Insolubila
in eter si in clor oform.

!{NH
IN ,,lo
HOH C\,J(
2

OH Idoxuridina
Functionind ca antimetabolit, idoxuridina intervine in structura aci-
zilor nucleici, ceea ce explica marea putere pe care o are acest N-glicozid
de blocare a metabolismului virusurilor ADN, determinind o actiune vi-
rustatica al carei mecanism este comparabil cu acela pe care n exercita
sulfamidele asupra metabofismului bactcrian.
Administrata intern, prezinta o pronuntata toxicitate (DL50 la soa-
rece 1,8 mg/kg corp), dar administrate local nu are decit o actiune de su-
praf'ata. Este Iolosita in herpesul corneei si in alte viroze oculare, adrni-
nistrata sub Iorrna de colire (solutie 0,120/o) sau de unguente (0,2-0,50/o).
'I'ratamentul este mult mai eficient daca este instituit la inceputul in-
fectiei.
Experimentata initial ca citostatic, a fost abandonata ca medicament
antineoplazic din cauza toxicltatii sale.
Metisazona (D.C.I.), N-metilisatin-3-tiosemicarbazona: pulbere Ioar-
te Iina. microcristalina, galbena-portocalie, p.t. = 245° (butanol), insolu-
bila in apa, solubila 4o;0 in acetona, foarte putin solubila in cloroforrn si
in alcool.
Pentru sinteza, se metileaza mai Intii isatina cu sulfat de dimetil in
mediu alcoolic si in prezenta hidroxidului de potasiu ~i N-metilderivatul
rezultat se condenseaza ·CU tiosemicarbazida in solutle hidroalcoolica:
+ (CH_,)2504 ~o~
( k'OH) ~N):::-0
I
C\-13

N-NH'""C -NH2
II
N 0 S
~ H- Met isazona
s»

203
 Administrata intern, 3 g pe zi, in capsule gelatinoase sau sub Iorrna
de suspensie 10-200/o in sir op, de tcrmina protectia fata de infectia va-
riolica si este preventive in varicela. Activitatea antivirotica este legata
de starea de dispersie a substantei; cu ctt este mai fin pulverizata, cu
atit este mai activa. 0 conservare indelungata sau expunere la Iumina
duce la inactlvare prin izomer izare.
Desi are toxicitate redusa, produce uneori greata, vorna etc .. reactii
secundare care pot fi reduse daca se administrcaza dupa masa. Nu poate
fi Iolosita de pcrscanele cu afectiuni hepatice si renale.
Amantadina (D.C.I.), Symmetrel, Viregyt) 1-aminoadamantan (clor-
tiulrat]: pulbere alba, cristalina, p.t. peste 360° (desc.), solubila 50;0 in apa,
solubila in alcool, insclubila in eter. Baza libera este de asemenea un
compus cristalin; se topeste intre 160 si 180° (determinare in tub inchis).
Pentru sinteza se bromureaza mai intii adamantanul prin substitu-
tie si cornpusul rezultat (1-brom-adamantan) se trateaza cu acetonitril in
mediu de acid sulfuric concentrat (reactia J. J. Ritter); hidroliza alcalina
a 1-acetilaminoadamantanului rezultat (hidroxid de sodiu in mediu de
dietilengiicol) pune in libertate 1--aminoadamantanul, care este apoi
transformat in clorhi drat si recristalizat din alcool absolut-eter anhidru:
Br

d?J
Adamantun
Br I
0
I!
NH-C-CH
I 3
~-CH3

- HBr (SJ
1 l +Na OH
-----J!..--
2) +HCl
Arnnntndinc

Adamantanul, hidrooarbura policiclica cu molecula formats numai

din cicluri saturate cu sase atomi de carbon (substanta cristalina, volati-
la, cu miros de camfor, p.t. = 268°), a fast initial izolat in mici cantitati
din petrol, dar astazi se obtine prin sinteza: pentru aceasta se porneste
de la endo-diciclopentadiena, rezultata prin dlmerlzarea spontana a
ciclopentadienei (sinteza dien), care are lac chiar la rece in
citeva ore sau zile (la 100° ia nastcre forma exo). Hidrogenarea catali-

204
tica (Pt) a acestui dimer conduce la compusul saturat corespunzator, care
la incalzire intre 150 si 180° in prezenta cloruri i de aluminiu anhidra se
izomerizeaza Iorrnind adamantan:

100° A
V--D
0 0 __ + Exo-diciclopentadienc

rece~'/
~ +ZHi.
1

Endo -diciclopentadieno

...
150-180°

Adamanta.n
Amantadina are actiune specifica asupra virusului influentei A2, dar
si in alte infectii gripale. A fost Introdusa in terapeutica in 1966. Este
indicata atit ca agent profilactic, cit si in tratarnentul star ilor gripale in-
cipiente sau instalate. Reduce evolutia ~i severitatea afectiunii, amelio-
rlnd starea generals a bolnavilor, chiar daca este administrata dupa 72
de ore de la producerea infectiel. Ca agent profilactic are eficacitate su-
perioara in comparatie cu mijloacele imunoprofilactice (vaccin antigripal)
a carer actiune protectoare se instaleaza dupa 8-15 zile de la vaccinare.
Este mai activa la administrare orala decit la administrare parente-
rala; are o toxicitate foarte redusa, efectele secundarc (start nervoase,
insomnii, ameteli) aparind rar.
Ca agent profilactic in gripa asiatica, precum si in alte viroze res-
pirntorii, se administreaza in doze de 200 mg pe zi, in capsule sau sirop
1 O/o. Curativ se administreaza 300-400 mg pe zi, repartizat in 3-4 doze.

*
Studiile asupra compusilor activi in infectiile virotice au dus la o
rnai buna cunoastere a biochimiei virusurrlor si la cercetarea lor mai
rationala. Aparrtia medicamentelor antivirotice, '.ae~i putine la numar ~i
nesatisfacatoare ca activitate, demonstreaza totusi poslbllitatea unei chi-
mioterapii in aceste afectiuni.

205
 I. 7. Medicamente antirnalarice

Malaria, una dintre cele mai vechi afectiuni cunoscute, are un

caracter endemic pe regiuni intinse ale globului pamintesc sl a fost un
factor determinant in evolutia civilizatiei umane. Agentul patogen este
Hematozoarul palustru (descoperit de A. Laveran in 1880), protozoar din
genul Plasmodium, familia Plasmodidae, patru specii intrind in etiolo-
gia malariei la om si anume: Plasmotiium vivax, P. falciparum, P. ma-
lariae si P. ovalae. Ultima specie apare mai rar si nu a fost sernnalata in
tara noastra.
P. vivax produce malaria terta benigna, la care ciclul de evolutie al
parazitului este de 48 de ore, accesul de frisoane si febra repetindu-se
la trei zile. P. falciparum produce forma maligna (Iorma grava de ma-
larie), la care ciclul evolutiv este de 24-48 de ore, accesele aparrnd la
intervale neregulate, zilnic sau la doua zile. P. malariae produce mala-
ria cuarta, la care ciclul evolutiv este de 72 de ore, accesul febril aparrnd
la patru zile. Ca rezultat al unei infectii cu mai multe specii de parazit
pot aparea sl forme mixte.
Vectorul agentului patogen este tintarul fernela apartintnd genului
Anopheles (A. claviger, A. labranchiae, A. superpidtus etc.).
Pentru inmultirea si ciclul de viata al plasmodiilor, omul este o
gazda intermediara in care parazitul i9i mdeplineste ciclul asexuat 9i
se reproduce printr-un proces de schizogonie. Ciclul asexuat incepe
atunci cind un tintar infectat introduce sporozoiti in organismul omului
prin intepatura o data cu saliva sa. Acesti sporozoiti se localizeaza in ma-
crofage sl in alte celule reticulo-endotellale unde cresc, se segmenteaza
sl sporuleaza,: constituind stadiul exoeritrocitar al dezvoltaril, in timpul
caruia bolnavul nu are nici un simptom. Dupa mai multe generatii de
evolutie exoeritrocitara, care dureaza 1-2 saptaminl, un interval anu-
mit fiind caracteristic fiecarei specii, plasmodiile sint eliberate din celu-
lele reticulo-endoteliale si invadeaza hematiile.
Faza erttr ocitara incepe atunci cind parazitil (denumiti acum trofo-
zoiti) invadeaza globulele rosii, in care se inmultesc. Dupa diviziunea ma-
terialului lor cromatic nuclear este atins stadiul de schizont. Ca urmare a
cresteri! si diviziunilor care se succed, erltrocitele pot fi distruse. Cind
hematiile se sparg, numeroase organisme (denumite merozoiti) sint eli-
berate in curentul circulator $i apare frisonul caracteristic malariei, in-
sotit de Iebra, datorita eliberari! proteinelor straine ~i a produselor ce'-
lulare. Merozoitll eliberati invadeaza din nou hematiile si procesul de
schizogonie este repetat. Dupa un numar variabil de cicluri, unJ.i mere-
zoiti, care invadeaza eritrocitele, inceteaza sa mai urmeze calea asexuata
de reproducere ~i se diferentiaza in paraziti masculi si femele, cunoscuti
sub denumirea de garnetociti. Ei cresc, dar nu se mai divid ~i nu mal
produo simptome de malarie, ramintnd liberi in singele purtatorilor
umani, de unde sint luati de tintarul f emela.
Ingerind parazitul o data cu singele, prin mtepatura, insecta devine
infectata dupa 1-3 saptaminl. Insecta fernela este vectorul 9i gazda de-
finitiva in care se desfasoara ciclul sexuat, reproducerea efectuindu-se prin
sporogonie. Fecundarea are loc in stomacul insectei, dupa ce formele se-

206
xuate au suferit modificari premergatoare transforrnindu-se in zigoti,
care tree prin modificari suplimentare 1;d dupa inmultlre 9i migrare ajung
ca sporozoiti in toate celulele tintarulut 9i mai ales in celulele sl canalele
glandel salivare. Prin intepatura tintarului, sporozoitii sint eliberati in
singele victimei si ciclul asexuat reincepe.
l
I
Zigoti --l~ Sporozoiti-----+ Stadiul
l exoeritrocitar

r Ciclul
sexuat l
I
- ............ __... _ ...~ .... -~
Cidul
asexuat
Fj eritrocl-
tara
Trofozoiti

Gametoclp-----Merozoiti~--Schizonti
l
Lupta contra malariei se duce prin mai multe metode care se aplica
concomitent 9i anume:
- distrugerea larvelor tintarilor cu ajutorul insecticidelor (D.D.T.,
hexaclorciclohexan etc.), precum si prin popularea masiva a baltilor cu
pestisori care se hranesc cu aceste larve;
- dezanofelizarea, prin pulverizarea insecticidelor pe regiuni in-
tinse;
- prevenirea intepaturflor cu ajutorul insectifugelor;
- chimioterapia core eta a inf ectiilor.
Chimtoterapia antimalarica ia un aspect mai deosebit, deoarece nu
se cunoaste Inca un medicament care sa actloneze asupra parazitului in
toate etapele lui de dezvoltare sl nici diferitele specii de plasmodium nu
sint 'la fel de sensibile fata de acelasi agent terapeutic. Se urmareste: pro-
filaxia cauzala, tratamentul supresiv, combaterea accesului clinic, cura
radicala sl terapia gametocida,
Profilaxia cauzala urmareste prevenirea Infectiei prin administrare
de medicamente cu actiune asupra sporozoitilor sau asupra stadiilor exo-
eritrocitare de dezvoltare ale parazitului (chinina, pamachina, primachi-
na, clorochina sau mepacrina). Profilaxia trebuie continuata atita timp
cit individul ramine intr-o regiune unde malaria este endemics.
Tratamentul supresiv urrnareste inhibitia stadiului eritrocitar de
dezvoltare a parazitilor, prin administrare de medicamente, care inlatura
rnanifestarfls clinice ale bolii (chinina, pamachina, primachlna, clorochi-
na, mepacrina, proguanil sau pirimetamina).
Combaterea accesului clinic se poate face adrnlnistrtndu-se bolna-
vului medicamente care intrerup ciclul schizogonic eritrocitar al parazi-
tului (chlnina, clorochina, mepacrina, proguanll sau pirimetamina).
Cura radicala urmareste eradicarea, atit a parazitilor eritrocitari, clt
9i a celor exoeritrocitari ai inf'ectiei instalate, printr-un tratament combi-
nat, cu medicamente care actioneaza sinergic (chinina cu plasmochina
sau clorochina cu plasmochina etc.).

207
 Terapia gametocida urrnareste distrugerea formelor sexuate ale pa-
razttilor malariei din singe prin administrare de medicamente care ac-
tioneaza asupra gametocitilor (parnachina, prirnachina, plasmocid
bolnavul devenind neinfectios pentru tintari, se distruge sursa de con-
taminare.

I. 7 .1. Alcaloizi en nucleu chino link

Medicamentcle cu actiune antim .Iarica din accasta grupa sint alca-
loizii din cojile arborilor diferitelor specii de Cinchona, familia
Rubioceae si anume: C. calisaya, C. ledgeriana, C. succirubra etc., origi-
nare din regiunile inalte ale Anzilor ~i cultivate apoi in· Indonezia si
.J awa. In produsul vegetal se gasesc aproximativ 25 de alcaloizi cu struc-
turi apropiate, dar cei mai importanti sint chinina si chinidina, care au
Intrebuintari terapeutice.
Chinina. Izolarea acestui aloaloid din coaja arborilor de chinina (nu-
mi ta si coaja de china) .este atribui ta doctorului Gomes din Lisabona
(1811), dar acei care au izbutit sa-l obtina in stare pura si au f'acut studii
foarte importante punindu-l in valoare ca medicament, au fost P. J. Pel-
letier si J. B. Caventou (1818-1820).
Cristalizata cu trei molecule de apa, chinina este o pulbere micro-
cristalina, eflorescenta, incolora si cu gust amar, p.t. = 57°. In aer pierde
o molecula de apa de ·cristalizare; prin uscare pe acid sulfuric pierde
doua molecule de apa ~i prin lncalzire 1a 125° devine anhidra, In stare an-
h idra este o pulbere cristalina, alba, p.t. = 177°.
Chinina hidratata este putin solubila in apa (1/1600 ml la rece,
1/760 ml la Iierbere), solubila 1/250 ml in eter, 1/80 ml in benzen,
1/1,2 ml in cloroform, 1/0,8 ml in alcool, insolubila in eter de petrol. Este
puternic levogira, [a]D = -169° (sol. 20/o in alcool). Solutia apoasa este
alcalina. Cu acizi i diluati Iormeaza saruri.
Se obtine prin extractie din coaja de china, care contine aproxima-
tiv 4-80/o alcaloizi. Cantitatea de chinina din scoarta variaza cu specia
de Cinchona, cu climatul, solul, virsta arborelui etc. Produsul vegetal
pulverizat este mai Intii alcalinizat cu hidroxid de calciu, pentru a pune
alcaloizii in Iibertate, deoarece in planta se gasesc intotdeauna sub for-
ma de saruri, in special cu acidul chinic si cu acidul chinovic, apoi este
supus la extractie cu benzen.

OH
Acid chink Acid chinovic

203
 Solutia benzenica obtinuta este agitata cu acid sulfuric diluat, cind
alcaloizii tree in stratul apos sub forrna de sulfati. Din solutia apoasa,
dupa neutralizare cu carbonat de sodiu la fierbere, prin racire cristali-
zeaza sulf'atul bazic de chinina. Din apele mume pot fi izolati alti alca-
loizi cu structura apropiata, care insotesc chinina in produsul vegetal
(chinidina, cinconina, cinconidina, cupreina etc.).
Purlficarea sulfatului bazic de' chinina se face prin recristalizari
fractionate, dupa prealabile decolorari cu carbune animal. Pentru separa-
rea impuritatilor (alti alcaloizi) se poate folosi si metoda cromatograf ica.
Sulfatul bazic de chinina serveste la prepararea industriala a tutu-
ror celorlalte sarur i, precum si a chininei bazice. Pentru obtinerea al-
caloidului sub Iorma de baza libera, la o solutie de sulfat neutru de chi-
nina se adauga un exces de amoniac: se Iorrneaza un precipitat, la inceput
cu aspect caseos, care dupa 24 de ore se hidrateaza Iuind aspect cris tali n.
Primele incercari, care au adus o oarecare lumina asupra constitu-
tiei chimice a alcaloizilor din coaja de china, au fast £acute de Ch. Ger--
hardt in 1843 asupra cinconinei, un alcaloid cu structura foarte apropiata
de a chininei. Au urmat minutioase cercetari pentru stabilirea def'initiva
a structurIi chimice, dintre care mentionam pe 'Cele mai importante, con-
duse de Z. H. Skraup, A. Pictet, V. Prelog etc., iar dintre cele mai re-
cente pe cele efectuate de R. B. Woodward si W. E. Doering, care in 1945
au izbutit sa obtina chinina prin sinteza totala.
Chinina, ca si ceilalti alcaloizi care o insotesc in produsul vegctal,
este un derivat al rubanului, in structura caruia se pot deosebi doua nu-
clee, unul chinolinic si unul chinuclidinic, unite printr-o grupa motile-
nica: Nucleul chinuclidlnic este format dintr-un sistem biclclic hidroge-
nat, de tip special, inrudit cu piperidina.

9
,-.
'-' Nucl eu
---
ch inuclidinic
Ru ban

Nucleu chinolinic
---------
Chinina corespunde 6' -rnetoxi-3-viriil-9-hidroxirubanului. Formula
sa de consti tutio a fost stabilita, atit pe baza comportarilor chimice, cit
9i prin reactiile de degradare pina la compusi cunoscuti si a fost confir-
mata prin spectre in infrarosu si pr in sinteza.

14 - Chimie Ie rmaccuttca 209:

 0 prima indlcatie cu prrvire la structura acestul alealoid a fost ob-
t;inuta prin tncalzlre pina la fuziune in prezenta hidroxidulul de potasiu.
Printre produsii de degradare rezultatl au fost lzolati 6-metoxichinolinat
6-metoxilepidina, 3-etilpiridina sl 3-etil-4-metilpiridina:
CH3 CH3
H3CO~~.' J H5C20 H5C2~
~N~ lLN~ QN;J
6 Met ox i chi no- 6 Meto)<.i !epid i 3 trit- 3-Etil-4-ms-ti/
l 1 na pi ridina piridina
Prin oxidare cu permanganat de potaslu in mediu acid, grupa vini-
lica se transforma in grupa carboxilica rezultind chitenina (chinotenlna)
~i ca produs secundar aoidul formic.

Cbitenina

Dupa oxidare cu permanganat de potasiu in mediu alcalln, printre

alte produse a putut fi izolat sl acidul 2,3,4-piridintricarboxilic; oxidarea
cu acid azotic conduce la acidul cincomeronic:
COOH
HOocA COOH
HOOC
Jl~,N~ . FIOOC-6
Acid 2 3.4-
Ac 1d c m c orner-on re
p ir-id int r ic ar b cx il i c
Prin oxidare menajata (acid cromic) grupa hidroxil se transforma in
grupa cetonica, rezultind chininona, a carei oxima are p.t. = 113°. Trata-
rea chininonei cu nitrit de amil, in prezenta etoxidului de sodiu conduce
la acidul chininlc (acid 6-metoxichinolin-4-aarboxilic) si oxima vinilchi-
nuclidonei:
0
I

H,co-co
c
I

Acid chirumt 0 x1rna vinich1 -

nutlidonei
--· ----

210
 Prin hidroliza alcalina a vinilchinuclidonei se obtine merochinenuL

~
HOOC ~ .. ) U---
N Merochinen
H

Merochinenul este un derivat piperldinic; oxidarea sa cu permanga-

nat de potasiu conduce la .aeld clncololponic sl la acid loiponic:
COOH

HOOC
COOH
6-COOH
N N
H H
Acid cincoloiponic Acid loi@ornc
Hidrogenarea catalitica a dublei legaturi vinilice din molecula chi-
ninei conduce la hidrochinina:

Prin incalzirea chininei, peste 100°, in prezenta acidului fosforic, a

acidului acetic sau a altui acid oxigenat are loc o izomerizare: functia hi-
droxil se dehldrogeneaza transformindu-se in Iunctie cetonica ~i conco-
mitent nuclcul chinuclidinic se desface prin hidrogenare; se obtine astfel
chinotoxina.

H_f(j
'me~
d3CO .'/
~
I ~
N/ Chinotoxina

In prezenta hidracizilor aceasta reactie nu are loc asa incit sarurile ~

chininei cu acidul clorhidric sau cu acidul bromhidric pot fi sterilizate
la autoclav.

21L
 Prezenta grupei hidroxil de la C9 a fost pusa m evidenta si prin
simple reactil de acilare: cu clorura de benzoil s-a obtinut derivatul ben-
zoilat, p.t. = 139°, iar cu anhidrida acetica derivatul acetilat al chininei,
= 116°.

R=-CH )i ·-C 6

H 0

Solutia saturata de chinina baza are pH= 8,8.

Cu acizii diluati alcaloidul Iormeaza saruri perfect cristalizate; avind
in structura sa doi atomi de azot, poate forma doua feluri de saruri: ba-
zice 9i neutre. Sarurfle neutre sint mai solubile in apa decit cele bazice.
Cu acizii halogenati concentratl poate da produsi de aditie la dubla
legatura vinilica. Prin aceasta aditie, carbonul care poarta halogenul de-
vine asimetric, formind doi stereoizomeri cu unghi de rotatle diferit, care
au putut fi izolati.

OH
I
c
I N

In acid sulfuric, chiar in solutii foarte diluate, chinina prezinta o

fluorescenta albastra care dispare la adaugare de acid clorhidric. In af'ara
de aceasta mai mentionam trei reactii caracteristice: a taleochininei, a
eritrochininei 9i a herapatitei.
Reoctia taleochininei: la o solutie diluata de chinina, acidulata cu
acid sulfuric, se adauga o solutie de hipoclorit de sodiu sau alt agent oxi-
dant (apa de clor, apa de brom, peroxid de hidrogen etc.) si dupa dteva
minute amoniac, in asa fel ca sa se obtina doua straturi suprapuse; Ia
zona de contact apare o coloratie verde, care difuzeaza lent in tot Iichi-
dul: la adaugare de acid sulfuric diluat coloratia trece in rosu. Structura
compusului colorat care se Icrmeaza este inca discutata, desi prin unele
deterrninarl spectrale a fost pusa in evidenta o formatis o-chinoidica:

~H~
O CH~\)
0 ~

:212
 Reactia taleochinica este data de toti alcaloizii din coaja de china,
care au ca substltuienti la C6 o grupa hidroxil sau metoxil (chinina, chi-
nidina, cupreina etc.), dar nu este data de cei care au aceasta pozitie li-
bera, cum sint: cinconina, cinconidina etc.
Reaciia eritrocnininei: la o solutie de chinina in acid sulfuric se
apa de brom pina la precipitare, apoi o solutie de hexacianoferat
potasiu (ferocianura de potasiu) pina la dizolvarea precipitatului
si alcalinizeaza cu carbonat de amoniu sau cu borax; se obtine o colo-
rosie, care trece incetul cu incetul in verde.
Reaciia herapatitei (dupa numele autorului Hera path): la o solutie
de chinina in acid sulfuric diluat se adauga acid acetic, alcool si acid sul-
furic, se incalzeste la fierbere si la continutul inca fierbinte al eprubetei
se adauga o solutie alcoolica de iod; dupa agitare si racire apar cristale
brune-aurii, cu reflexe verzui, de sulfat de iodchinina (herapatita), cu
urmatoarea formula bruta:

Determinarea cantitativa a chininei se poate face acidobazic folo-

sind un indicator, care sa corespunda unui pH cuprins intre 6,2 si 7 (al-
bastru de bromtimol).
In molecula chininei sint prezenti cinci atomi substituiti asimetric
(C3, C4, cs, C9 si N1) si ar trebui deci sa existe 32 de izomeri optic activi.
Carbonul din pozitia patru fiind Insa imobilizat intr-un sistem blciclic,
numarul izomerilor se reduce la 16*, dintre care unii au fost izolati din
coaja de china, ca de exemplu: chinidina, stereoizomerul chinlnei, epi-
chinidina, stereoizomerul epichininei etc. Importanta este deosebirea
dintre chinina ~i chinidina, alcaloizi cu aceeasi formula de structura dar
cu configuratie spatiala deoseblta, care deterrnina si diferente calitative
cantitative in activitatea farmaccdinamica, chinidina fiind--socotita 'o
substanta antiaritmica (actiune cardiaca antifibrilanta).
Prin unele reactli de degradare s-a ajuns la concluzia ca atit chinina,
crt ~i chinidina, au configuratie identica Ia (33 si la C4, deoarece ambii
produsi dau aceeasi chinotoxina. S-a dovedit de asemenea ca restul vini-
lie are o orientare ,,cis" in raport cu puntea C7-C8. Configuratia atomu-
lul cs este insa deosebita: in chinina, grupa legata la cs are orientare
"trans" fata de puntea c2-C3, pe cind in chinidina aceeasl grupa are
o orientare ,,cis". Acest lucru este dovedit si de f.rptul ca numai chini-

* Atomul de azot din pozitia 1 determine antipozi optici, tocmai pentru ca

este imobilizat intr-un sistem biciclic rigid.

213
dina poate forma un eter ciclic pe cind chinina nu poate forma un astfe]
de eter. Cei doi alcaloizi au deci urmatoarele formule stereochimice, in
care ,,R" reprezinta restul chinolinic:

CH3
I
CH2=CH H

r1 R, 9.SHC B
H
?foNYri'>. -- c
I
HO-C-H H H
I
R Eter ciclic at
Chir:iina Chinr'dina chf.nidinei

Asimetria de la atomul cs determina deci deosebirile intre chinina

si chinidina.
' in ceea ce priveste activitatea farrnacodinamica, chinina exercita o
actiune toxica asupra protoplasmei, in special a organismelor inferioare:
protozoare, infuzorii, amibe, spirochete, tripanosome; suspenda miscarile
amiboide f?i activitatea de rnigrare a leucocitelor; de asemenea opreste
miscarile browniene.
Are actiune specifica in paludism atacind formele Iibere si asexuate
ale parazitului {antimalaric schizonticid); P. vivax este foarte sensibil,
P. malariae mai putin, in timp ce P. falciparum este foarte rezistent. Da-
tor ita indelungatei intrebulntari in tratamentul paludismului, chinina a
devenit un medicament clasic si este luata intotdeauna ca termen de com-
paratie pentru evaluarea activitatii antimalaricelor de sinteza, care in
general sint mai eficiente si mai putin toxice. €onstatindu-se insa, in
unele regiuni, ca malaria a devenit rezistenta la produsele de sinteza,
dar a ramas sensibila la chinina, acest alcaloid nu si-a pierdut impor-
tanta sa ca medicament antiinalaric.
·Are actiune antipiretica: in doze terapeutice nu actioneaza asupra
temperaturii normale a corpului, dar scade temperatura ridicata anormal,
Aceasta actiune se explica, atit prin efectele sale inhibitoare asupra me-
tabolismului celular (lmpiedicind oxidarile diminueaza producerea cal-
durii), cit si prin efectele sale asupra centrilor termici.
In doze terapeutice nu are efecte cardiovasculare, dar in doze mai
marl face sa scada presiunea arteriala prin vasodilatatie, prin inhibitia
ganglionilor Intracardiaci si depresiunea fibrelor miocardului,
Mareste tonusul, frecventa si arnplitudinea contractiilor uterului, mai
ales atunci cind este gravid.
In doze mici administrate oral, datorita gustului arnar, poate provoca
o actiune reflexa stimulants a secretiilor salivare ~i gastrice ~i a apeti-
tului.
Chinina f;)i mai ales sarurile sale, are actiune locala prelungita de,
inhihitie a fibrelor nervoase, cu diminuarea sensibilitatii la durere.
Este lntrebulntata ca antimalaric, ca antitermic ~i analgezic (de obi-
cei in asociere cu alte substante analgezice-antipiretice), ca ocitocic, sto-·

214
mahic ~i tonic amar. Asoeiata mai ales cu uretanul se foloseste ca scle-
rozant al varicelor.
Este contraindieata femeilor gravide si celor care alapteaza: de ase-
menea este contraindicata in astenia miocardului. Chiar in doze terapeu-
tice produce la unele persoane intolerante manifestate prin tulburari ale
organelor de simt, tulburari digestive, eruptli cutanate, albuminurie si
hemoglobinurie. In doze mari este toxica.
Chinina este folosita intotdeauna sub Iorma de saruri dintre care
cele mai Intrebuintate sint cele bazice, desi sint mai putin solubile in apa
decit cele neutre. Toate sarurfle au actiunea alcaloidului, unele prezinta
insa ~i actiune specifica datorita anionului; de exemplu: bromhidratul este
sedativ, glicerofosfatul este tonic, valerianatul este antispasmodic, iodo-
bismutatul are actiune specifica bismutului etc.
Sulfatul bazic de chinina: compus cristalizat in ace fine, stralucitoare
sau pulbere alba, cristalina, fara miros sl cu gust foarte amar. La Iumina
se ingalbeneste. Solubil 1/650 in apa rece, solubil 1/35 in apa fierbinte,
greu solubil (10/o) in alcool, solubil 2,50/o in glicerina, aproape insolubil
in eter si in cloroform. Solutia apoasa saturata are reactie neutra sau
slab alcalina. Se obtine prin tratarea chininei baza cu acid sulfuric di-
luat.

2· H 2 0

Determlnarea cantitativa se face de obicei acidobazic, folosind hi-

droxid de sodiu 0,1 N, in prezenta fenolftaleinei ca indicator.
In tratamentul paludismului se administreaza 1-2 g pe zi repartizate
in doze fractionate, cu 5-6 ore inaintea acceselor febrile si tratamentul
se continua pina la incetarea lor, dupa care se administreaza in continuare
2-3 zile pe saptamina, timp de 5-6 saptaminl. Este rareori folosit sin-
gur; de oblcei se asociaza cu antimalarice de smteza, in special cu derivati
ai 8-aminochinolinei, in cura radicala, in infectii cu P. vivax cu recaderi,
Ca antipiretic ~i analgezic se administreaza 0,25-1 g pe zi, asociat
cu hipnotice si cu alte analgezice-antipiretice.
Pentru copii dozele se calculeaza in raport cu virsta (0,05 grame pe
an de virsta) si se administreaza in supozitoare.
In asocieri trebuie sa se tina seama de unele incompatlbilitati: iod,
ioduri, tanin, substante cu reactie alcalina, compusi Ienolici, cloralhidrat
etc. cu care da amestecuri umede sau lichide.
Sulf atul neutru de chinina crlstallzeaza cu sapte molecule de apa: este
un compus incolor, aeicular, eflorescent sl cu gust foarte amar. Prin
incalzire la 80° se topeste, la 100° pierde apa de cristalizare devenind

215
anhidru si la 135° se topeste din nou cu descompunere. Este solubil 1/11
in apa Iormirid o solutie cu reactie acida si Iluorescenta albastra. Se ob-
tine prin adaugare de acid sulfuric la sulfatul bazic de chinina.

Are aceleasi intrcbuintarl ; nu se administreaza nlclodata pe cale in-

jectabi'Ia. Se conserva In vase bine inchise, colorate.
Clortiidroiul. bazic de chininii: campus cristalizat acicular (cristale
lungi matasoase sau pulberc mlcrocristallna), alb eflorescent, fara miros
f?i cu gust foarte amar. Sub inIluenta luminii se ingalberieste.

Este solubil 1/30 in apa rece, mai usor la cald, solubil in alcool, clo-
roform, foarte greu sclubil in eter. Prin asociere cu uretanul sau cu anti-
pirina, solubilitatea se mareste considerabil,
Solutia apoasa are reactie neutra.
Se obtine prin incalzirea sulfatului bazic de chinina, in solutie apoa-
sa, in prezenta unei cantitati calculata teoretic de clorura de bariu. Din
solutie cristalizeaza produsul cu doua molecule de apa de cristalizare.
Are aceleasi Indicatii terapeutice. Se conserva in vase colorate, bine
inchise.
Clorhidratul neutru de ctiinirui: compus cristalizat in ace fine grupate
in masa (sau pulbere alba, microcrrstalina), fara miros si cu gust foarte
amar, solubil 1/0,6 in apa (cea mai solubila sare de chinina), solubil in
alcool, mai putin in cloroform, foarte putin solubil in eter. Solutia apoasa
are reactie neu tra.

216
 Se obtine prin dizolvarea clorhidratului bazic de chinina in acid clor-
hidric diluat sau prin tratarea sulfatului neutru de chinina cu clorura de
bariu. Are aceleasl indicatii terapeutice. Se administrcaza oral; se poate
administra si in injectii hipodermice, dar este iritant, deoarece solutiile
sint acide.
Bromhidratul de chininri: cristale aciculare, albe, matasoase, fara mi-
ros si cu gust foarte amar. Este solubil 1/50 in apa la rece, mult mai so-
lubil la cald, sclubil in alccol, eter, cloroform, gticerina. Solutia apoasa
are reactie neutra.

OH~
~H
I
-lJ~N@· )B. r • Hz0
0

.............._ H .
Se obtins prin tratarea sulfatului de chinina cu cantitatea calculata
de bromura de bariu. Are aceleasi indicatii ca si celelalte saruri de chi-
nina ~i in .plus actiune sedativa. Se admi~istrea~a in doze de 0,25-1,2 g
pe zi.
Se pastreaza in vase de culoare inchisa, deoarece sub actiunea lu-
m inii se ingalbeneste.
Tanatul de chininii este un compus galben, amorf, cu gust mai putin
arnar, astringent, putin solubil in apa rece, solubil in alcool la cald si in
glicerina, putin solubil in cloroform si in eter. Se obtine prin precipitarea
chininei cu acid tank.
Cu clorura de fier III da o coloratie albastra negricioasa datorita aci-
dului tanic.
Are aceleasi intrebuintari ca si celelalte saruri de chinina.
Se conserva in vase colorate fiind sensibil la lumina.
Valerianatul de chinina are in plus fata de celelalte sarur i de chi-
nina, actiuno antispasmodica. Se Ioloseste in doze de 0,2-1,5 g pe zi; se
adrninistreaza oral.
Etilcarbonatul de chinina, Euchininii: compus cristalizat, acicular.
alb, fara miros, fara gust, p.t. = 90-92°, putin solubil in apa, solubil
in alcool, cloroform, eter.
Se obtirie prin actiunea cloroformiatului de etil asupra chininei an-
hidr e. in solutie benzenica:

Chinina

217
 Prin incalzire in solutie de hidroxid de sodiu si in prezenta iodului
se Iorrneaza iodoform cu miros caracteristic, ceea ce pune in evidenta
gru pa etoxil.
Este mai bine tolerat de organism si se apreciaza ca este chiar mai
eficient decit chinina in malarie. Deoarece nu este amar poate fi mai
bine folosit in medicina infantila. Se administreaza pina la 3 g pe zi; 'la
copii cite 0,10 g pe an virsta.

*
Pentru stabilirea unor relatii Intre structura chimica si actiunea anti-
malarica, in vederea obtinerii prin sinteza a unor compusi cu molecule
mai simpla si cu eficacitate mai mare., chinina ~i derivatii sai au fost stu-
diati foarte mult. Determinindu-se rolul componentelor structurale din
molecula alcaloidului, s-au putut face urmatoarele constatarl:
- schimbarea pozitiei grupei chinuclidinice de la carbonul 4' in alta
pozitie pe nucleul chinolinic duce la disparitia activitatil antimalarice ~i
la cresterea toxicitatii:
- grupa metoxil de la carbonul 6' de pe nucleul chinolinic are o
mare irnportanta pentru actiunea antimalarica, dar nu este un factor ho-
taritor:
- hidrogenarea grupei vinilice duce la compusi la fel de activi, dar
mai toxici; aditia de hidracizi la aceasta grupa face sa scada foarte mult
actiunea:
- inlocuirea grupei hidroxil de la carbonul 9 cu alte grupe (-CH3,
-800H, Cl eto.) duce la .compusi complet inactivi ~i mult mai toxici,
Cercetarile au fost indreptate, atit asupra nucleului chinuclidinic,
greu de sintetizat, cit si asupra oelui chinolinic. S-a constatat ca nucleul
chinuclidinic poate fi inlocuit cu catene liniare dialchil-amlno-alchilice,
mai scurte sau mai lungi, care din punct de vedere teoretic pot fi consi-
derate ca ,provenind prin ruperea acestui nucleu in diferite puncte:

/R
- (CH2)n - N"'R R = alchil; n = 3-5

In acest caz, o legatura a catenei cu nucleul chinolinic prin interme-

diul unei grupe aminice este cu mult mai Iavorabila, mai cu seama cind
este Iacuta la carbonul 4' sau la carbonul 8'. La derivatli dialchil-amino-
alchilici insa, nucleul chinolinic poate fi si el inlocuit cu un nucleu acri-
dinic, legatura facindu-se tot prin intermediul unei grupe aminice, la
carbonul 9 al acridinei.
Unele dintre cele mai importante medicamente antimalarice de sin-
teza, obtinute in urma studiilor rezumate mai sus, sint compusii dialchil-
aminoalchilici, care pot fi claslficatl in trei grupe distincte: dcrivati ai

218
-l-aminc-chlnounei, derivati ai 8-amino-chinolinei si derivati ai 9-amino-
acridinei, substituiti la grupa functionala:

00 NH2
4-Amino- 8-Amino- 9-A!'R'ino-
ch i notina ch inol i11a acridina

Derivatii 8-aminochinolinei au actiune gametocida, pe cind derivatii

4-aminochinolinei, ca f?i cei ai 9-aminoacridinei au actiune puternic
schizon ticida.

I.7 .2. Derivati ai 8-aminochinolinei

Pamachina (D.C.I.), Plasmociiina, 6-metoxi-8-(4' -dietilamino-l'metil-

butilaminoj-chinolirui, Iolosita sub Iorma de sare cu acidul embonic (pa-
mole), 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoic). Este o substanta cristalina,
galbena-roscata, amara, solubila in apa, Baza libera este uleioasa, gal-
buie, p.f. = 190°/2 mm.
Se obtine prin incalzirea prelungita la 120-130° a 6-metoxi-8-ami-
nochinolinei cu l-dietilamino-4-clorpentanul. Baza rezultata se trateaza
cu acid embonic intr-un solvent organic, pentru a se forma sarea res-
pectiva:

cf
H3CO~ + CH3~H-(CH2)3N(C2H5)2
vN~ - HCf
NH2

6-Metox\-8-
am ino- c'1i·fl\()l in a
~COCH

+ Ac id arnbonic ~OH

~Od

V~coo8

Pdmachina

219
 6-Metoxi-8-aminochinolina se poate obtine prin mar multe metode
dintre care sinteza Z. H. Skraup are un caracter mai practic; in final
grupa nitre se transforma in grupa aminica:

1-Dietilamino-4-clorpentanul se obtine printr-o succesiune de reactii

usor de urmar it :

Cl
I
8
CH3C-C:H-COOC2H5
l Naill
CH2C:H2N(C2H5)a
+ ---~
CH3C-CH-COOC:2H5
II I
1
II l 0 CH2CH2N(C:2H5)2
0
+ H20 CH3C-CH2CH2CH2N(C2H5)2 + H2
------? II ------?
- C:2H50H-C02 O

+ SOC12
CH3CH-CH2C:H2C:H2N(C2H6)2 --------? C:H3CH-(C:H2)3N(C2H5)2
I
OH CT
I-Dietilamino-j-clorpentan

Este unul dintre primele medicamente antimalarice de sinteza. Ac-

tioneaza asupra gametilor. Se administreaza de obicei dupa ce bolnavul a
urrnat o cura de medicamente schizonticide. Actioneaza indeosebi asupra
agentului patogen al febrei terte benigne (P. vivax) si maligne (P. [alci-
parum). Se administreaza in doze de 20-40 mg pe zi. Are o toxicitate
pronuntata provocind voma, tulburari hepatice, tulburari cardiace etc. si
de aceea trebuie adrninistrat cu prudenta.
Primachina (D.C.I.), 6-metoxi-8-(4' -amino-L' -metii-butilaminoi-cliuvi-
litui (clorhiclrat sau fosfat):

Este amina prirnara corespunzatoare pamachinei, cu actiune ase-

manatoare, dar cu toxicitate mai scazuta; este activa asupra formelor

220
exoeritrocitare in Infectiile cu P. vivax. Se administreaza oral 17-25 mg
fosfat, de obicei in asociere cu chinina sau cu clorochina.
Pentachina (D.C.I.), 6-.metoxi-8-(5' -izopropilaminopentametilencm1i-
no)-chinolina (fosfat): pulbere galbena, cristalina, fara miros, cu gust
amar, p.t. = 188-189°, solubila 30/o in apa forrnind solutii cu un pH
aproape 6. Prin alcalinizare la pH= 9 se separa baza libera (p.f. = 165-
1700).

Are actiune gametocida mai ales in infectiile cu P. vivax. Se admi-

nistreaza in asociere cu chinina, in doze de 0,10 g pe zi, in tratamentul
curativ.
Plasmocidul, 6-nietoxi-8-(3' -dietilaminopropilamino)-chinolina; se fo_
Ioseste sub Iorma de sare cu acidul metilendisalicilic. Este un compus
microeristalin, galben-brun, fara miros, cu gust amar, greu solubil in apa
~i in alcool la rece, mult mai solubil la cald, p.t. = 160-162°. Baza li-
bera este uleioasa, colorata in galben deschis, p.f. m::::s 182° /1 mm.
Se obtine prin condensarea 6-metoxi-8-aminochinolinei cu l-dietila-
mino-3-clorpropanul; produsul rezultat se transforma in sare a acidului
metilendisalicilic:

+Acid metilen-
d ise l i ci 1 i c

Pl e smo c id

1-Dietilamino-3-clorpropanul se obtine prin urmatoarele reactii:

CH2 CH2 CH2Br CH2N(C2H5h
11 + Clz(500°) 11 +HBr I +HN(C2H,;)2 I
CH--~ CH ~ CH2 --~CH1
I - HCl I l I
CH11 CH2Cl CH1Cl CH1Cl

221
 Acidul metilendisalicilic rezulta prin actiunea aldehidei formice asu-
pra acldului salicillc:
OH
I
+ CHs=O
--~111
~-COOH

'V
I #-~
CH2-"-.=/-0H
I
COOH

Plasmocidul are actlune gametocida, fiind indicat 1n malaria terta ~i

in malaria cuarta, Se adminlstreaza 60 mg pe zi, fractionate in mai multe
doze. Se asociaza de eele mai multe ori cu mepacrina.

I.7 .3. Derivati ai 4-aminochinolinei

Clorochina (D.C.I.), 7-clor-4-(4' -dietilamino-1 '-metilbutilamino)-chi-
nolina (difosfat): pulbere mlcrocrlstallna, incolora (prln expunere mai In-
delungata la lumina se coloreaza), cu gust amar, p.t. ==== 215-218°, solu-
bila in apa, lnsolubila in aleool, benzen, cloroform, eter; solutla apoasa
10;0 are pH-ul 4,5.
Se obtlne prin condensarea 4-ceto-7-clor-1,2,3,4-tetrahidrochinolinei
cu 2-amino-5-dietilaminopentanul, in prezenta nitrobenzenului ca agent
oxidant; baza libera rezultata (p.t. = 87°) se transforma in difosfatul
respectiv:

Cl~N)
~t +
NH2
I
CH3CH-(CH2)3N(C2H5)2.,

(C6H5N02)
H

Cl o ro ch in~

Pentru obtinerea componentei chinolinice se condenseaza mai intil

m-cloranillna cu esterul etilic al acidului acrilic; produsul rezultat se tra-
teaza cu clorura acidului p-toluensulfonic (pentru protejarea grupei ami-

222
nice seeundare) ~i se ciclizeaza. Dupa indepartarea restului sulfonic prm
hidroliza, rezulta 4-ceto-7-clor-1,2,3,4-tetrahidrochinolina:

~+
Cl~NH 2

0
~
Cl~N)
~

2-Amino-5-dietilaminopentanul se obtine prin tratarea 5-dietilamfno-

2-clorpentanului cu amoniac: ·
+NHa
CH3CH-(CH2)3N(C2H6)1 ~ CH3CH-(CH1)3N(C2H5)2
I I
Cl NH1

Clorochina este unul dintre cele mai bune medicamente schlzonticide,

aproape de trei orl mai activa dectt chinina ~i mai bine tolerata dectt
alte medicamente din aceeasi clasa. Pentru tratament se adrninistreaza o
doza initiala de soo de 1 g, dupa care urmeaza doze mai mici (0,50 g)
de tntretlnere,
Este Iolosita de asemenea in amibiaza, Iambliaza 1;d tenlaza. Rezul-
tate bune se obtin ~i in poliartrita cronica evolutlva, precum sl in lupus
eritematos.
Hidroxiclorochina (D.C.I.) rezulta prin inlocuirea unei grupe etil cu
o grupa 2-hidroxietil.

Este foloslta sub Iorma de difosfat sau de sulfat. Se administreaza

oral in malaria terta benigna ~i maligna (0,4-0,8 g pe zi), in artrita reu-
matoida (0,1-0,2 g) ~i in lupusul eritematos (0,2-0,4 g pe zi).
Amodiachina (D.C.I.), Miachina: pulbere galbena, cristalina, cu gust
arnar, care prin Incalzire la 150-160° se descompune, greu solubila in

223
alcool usor solubila in apa; pH-ul solutiei apoase 10/o este cuprins intre
4 si 4,8.
Are actiune schizonticida, Se administreaza oral 0,6 g in prima zi
(doza initiala), apoi cite 0,4 g in zilele urmatoare. Se poate administra
~i intramuscular (150 mg) sau intravenos, lent (150-300 mg), in solutie
50;0. Este mai putin toxica decit clorcchina.

c l c l o ch i na

Ciclochina are de asemenea actiune schizonticida sl este folosita, atit

in tratamentul cit si in profilaxia malariei.

I. 7.4. Derivati ai acridinei

Mepacrlna {D.C.I.), Atebrinii, 2-metoxi-6-clor-9-(1 '-metil-4' -dietila-

mino-biuilaminoi-acruiisui (diclorhidrat): substanta colorata in galben,
sensibila la lumina, fara miros si cu gust amar, p.t. ==- 250° (desc.), greu
solubila in apa si in alcool, insolubila in eter, benzen, acetona, cloroform.
In apa Iormeaza solutli cu fluorescenta verzuie.
Se obtine printr-o succesiune de reactii, usor de urrnari t:

Mepacrina

224
 Are actiune antimalarica superioara chininei, puternic schizonticida,
asupra tuturor formelor de malarie si este folosita atit preventiv, cit si
curativ. Are de asemenea actiune antitrlcomonazica, este activa in te-
niaza sl mai ales in Iambliaza (Giardia intestinalis).
Coloreaza tegumentele in galben, dar coloratia dispare la incetarea
tratamentului,
Se adrninistreaza in doze de 0,80 g in prima zi de tratament (doza
de soc), apoi cite 0,30 g pe zi (doza de intretinere) in zilele urmatoare.
Preventiv se administreaza 0,60 g pe saptamina. Este contraindicata in
afectiuni renale, tulburari nervoase etc. Fiind sensibila la lumina tre-
buie pastrata in vase inchise la culoare, pentru a nu se descompune.

I.7.5. Derivati ai biguanidului

Pentru obtinerea unor medicamente antimalarice de sinteza s-au stu-
diat si alte structur i in afara celor chinolinice si acridinice. Plecindu-se
de la constatarea ca sulfadiazina, o sulfam ida cu nucleu pirirnidinic. are
actiune antimalarica, desi prea slaba pentru ca ea sa poata fi intrebuin-
tata In tratamentul acestei afectiuni, totusi evidenta, au fost sintetizati
compusi cu structura asemanatoare, pentru a fi selectionati cei cu acti-
vitate mai buna.

Sulfadiazin~

Stabilindu-se unele relatii intre structura 9i activi tate s-a ajuns la

concluzia di prin desfacerea nucleului pirimidinic si excluderea unor anu-
mite portiuni mai putin importante din molecula sulfadiazinei, se obtin
derivati guanidinici mult mai activi. Un studiu arnanuntit a aratat inuti-
litatea grupei -802-. eficacitatea mlocuirii grupei aminice de pe nucleul
dramatic cu un atom de clor, a dublarii grupei guanidinice, precum si a
introducerii in molccula a unui radical alchilic. S·-a ajuns astfel la deri-
vati ai biguanidului cu puternica activitate antirnalarica:
Cl
I
A
I II
v I
NH-C-NH-C-NH-R
II I
NH NH

Daca se compara cele doua Iorrnule de structura, a sulfadiazinei de

ta care au pornit cercetar ile 9i a derivatilor biguanidului la care au ajuns
acests cercetar i, este greu de gasit vreo asernanare demria de luat in con-

15 - C1imie Iar m ace ut ica 225

sideratle, ceea ce arata cit de profunde au fost studiile chimioterapice
pentru sinteza unor medicamente cu mare eflcienta in paludism.
Proguanilul (D.€.I.), Pladmin, Poludrina, N1-{p-dlorfenil)-N5-izopropil-
biguanid (clorhidrat), sintetizat de F. €urd, D. Davey ~i F. Rose (1946),
este eel mai activ produs din grupa derlvatilor biguanidului; compus alb,
crlstalin, fara mires, cu gust amar, p.t. =- 248-252°, greu solubil in apa,
rnai solubil in alcool, insolubil in eter, acetona, benzen. Se poate sinte-
tiza prin mai multe metode dintre care cea mai avantajoasa este aceea care
porneste de la p-cloranilina. Sarea de diazoniu a p-cloranilinei se cu-
pleaza cu cianguanidina. Diazoaminoderivatul rezultat elimina azot la in-
ealzire ~i se transforma in p-clorfenil-cianguanidlna, care se trateaza cu
izopropilamina, in prezenta sulfatului de cupru: se obtine baza libera,
care apoi este transf'orrnata in clorhidrat:
Cl Cl NH N Cl
I ! 11 Ill I
#""-. A + H1N-C-NH-C A
111~111 ~Ill ~
~ ~ ~/ -N2
I I I
NH2 N:=N]Et> C:l8 N=N-NH-C-NH-C
II 111
NH N

Cl Cl
I I
A 1) + H N -C:H(C:H
2 3)2 //'""
c1e
I ll -------- ~ I I
"V 2) + HC:l ~/ CH
I ! Et> / 3
NH-C-NH-C NH- C:- NH -C:--NH2-CH
Ii Ill 11
NH
11
NH
""-.c Ha
NII N
Proguanil

Cianguanidina necesara in aceasta sinteza se obtlne prin dimerizarea

cianamldei:
H2N-C H2N-C H2N-C-NH-C
II!+ II!----)> I Ill
N N NH N

Izopropilamina rezulta prin reducerea acetonoximei:

CH3 CH3 CH3
I I + 2H2 I
C=O + H2N-OH ~ C=N-OH ~ CH-NH2
l I -H20 I
CH3 CH3 CH3

Proguanilul este prevazut in majorltatea farmacopeilor, care mentio-

neaza ca nu trebuie sa contina ca impuritatl, pe Iinga cele obisnuite, fe-
nilclanguanidjna provenita de la preparare:
#""-.
I I
V NH N N1-Fenil-N3-cianguanidina
I 11 Ill
NH-C-NH-C

226
 Se poate doza acido-bazic, in mediu neapos (acid acetic) cu solutle
de acid perclorlc in acid acetic, in prezenta a-naftolbenzeinei sau gravi-
metric, prin formarea unui complex cupric insolubil, Cu(C11H16N5Cl)2, in
prezenta clorurii cuprice amoniacale.
Are puternlca actlune antimalarica si este intrebuintat pe scara lar-
ga in toate formele de paludism. Actloneaza mai ales asupra schlzontllor
sl este folosit, atit profilactic, cit ~i curativ. Se administreaza in doze de
0,3-0,6 g pe zi, timp de mai multe zile (doza de atac), dupa care se con-
tinua un tratament de intretlnere cu 0,1 g pe zi, timp de citeva Iuni. Pro-
filactic se adminlstreaza 0,1-0,2 g de doua ori pe saptamina. La dozele
indicate nu este toxic. Administrat in doze mai mari produce vorna,
dureri abdominale, diaree etc. Dupa o ·intrebuintare mai indelungata
agentul patogen devine rezistent, dar ramine sensibil la derivati de 4-a-
minochinolina.
Introducerea unui al doilea atom de clor pe ciclul aromatic in mole-
cula proguanilului mareste mult activitatea antlmalarica, dar eyi toxicitatea
(Clerproguanil, D.C.I.).
Cl
I ci ere
#V
I II
Y 8 /CH3
NH-C-NH-C-NH1-CH
II
NH
II
NH
"'-..cHs
Cicloguanilul (D.C.I.): a fost izolat din urina animalelor tratate cu
proguanil; este un produs metabolic cu nucleu dihidrotrlazinlc, rezultat
prln dehidrociclizarea enzimatica a catenei laterale.

Cicloguanil
Proguani 1

Aceasta substanta, cicloguanilul, foarte solubila in apa, este activa

fata de P. galinaceum, dar mai putin eficienta la om, probabil din cauza
eliminarfi sale raplde din organism; sarea sa cu acidul embonic {pamoic)
este mult rnai putin solubila in apa, dar poate fi injectata intramuscular
sub Iorma de suspensie uleioasa. Sub aceasta forma, cicloguanilul are ac-
tiune antimalarica prelungita.
Prin eliminarea unui atom de azot din molecula cicloguanilului ~i
aromatizarea heterociclului s-a trecut la derivatii pirimidinici, cu foarte
puternica actiune antimalarica.

227
 I.7.6. Derivati ai pirimidinei

Pirimetamina (D.C.I.), Daraprim,2,4-diamino-5-p;.clorfenil-6-etilpiri-

midinii: substanta alba, cristalina, inodora, p.t. =- 239-242° (clorhidratul:
p.t. = 270°), practic insolubila in apa, putin solubila in .alcool (0,90/o),
putin solubila in add clorhidric diluat (0,50/o), solubila in acid acetic, in-
solubila in solutii alcaline. Se obtine printr-o succesiune de reactii usor
de urrnarit:
C=:N COOC2H5 C=:N
+
Cl-<:>-dH 1

p-Clorfenilac etonitril
+
CH
I
CHI 2

3
Cl-<=>-~ C=O
C8H6NH2
---~
- H10

CHI 1

CHI 3

NH
C=:N Ii
+ H1N-C-NH2
Cl-<=>-d~ C=N-C6Hs
---~
-C8H0-NH2

I
CH2
I
CH3
H
HN ~ c/N ""c /}NH
Cl-_#-\J~ 1n ~
""=/ ~c/ ~
!
CII2
I
CH3

Pentru obtinerea p-clorfenilacetonitrilului se clorureaza p-clortolue-

nul (la Iumina si in absenta catalizatorilor) si clorura de p-clorbenzil re-
zultata se trateaza cu cianura de potasiu:

Pentru determinarea cantitativa, pirimetamina se dizolva la cald in

acetona si se ti treaza cu acid percloric in prezenta solutiei acetonice de
metiloranj, pina la viraj roz. Este eficienta in toate formele de malarie
avrnd actiune schizonticida, de zece ori mai puternica decrt clorochina;
in plus are avantajul ca este Iipsita de toxicitate ~i nu are gust amar. Se

228
administreaza oral 25-50 mg pe zi ,pentru tratamentul curativ si 50 mg,
pe saptamtna ca profilactic. In doze mai mici, in functie de virsta, este
bine suportata de copii.
La intrebuintare mai indelungata deterrnina rezistenta agentului pa-
togen (rezistenta rncrucisata cu proguanilul), care ramine insa sensibil la
derivatii de -l-aminochinolina. Trebuie mentionat faptul ca are actiune
avortiva si teratogena si deci nu poate fi administrat femeilor gravidc,
in organism, pirimetamina este metabolizata in cea mai mare parte
~1 nurnai 15-200;0 se elimina nernodificata prin urina.

I. 8. Medicamente antiamibiene
Amibiaza este o afectiune ale carei simptorne variaza de la tulburari
digestive u~oare plna la dizenterie severa si manif'estar! constitutionale,
uneori determinind abcese hepatice, pulmonare si cerebrale. Foarte ras-
pindita in lume, ea apare acolo unde conditiile igienice slnt deficitare si
nu mai poate fi considerata o afectiune tropicala, deoarece este inrilnita
foarte des si in regiuni cu clima temperata. Parazitul, un protozoar, care
nu necesita prezenta unei gazde intermediare pentru indepliriirea ciclu-
lui sau evolutiv, este transmis, atit prin hrana, apa, gunoaie si rnuste
contaminate, cit si prin contactul direct dintre indivizi. Tratamentul tre-
buie adaptat diferitelor forme ale infectiei sl necesita medicamente cu
actiune specifica, care pot fi grupate in trei categorii:
amibicide difuzabile pe cale sanguina:
- arnibicide de contact;
- an tibacteriene, care distrug asoclatiile microbiene (flora asociata).
Medicamentele din prima categorie sint active asupra arnibelor he-
matofage (Entamoeba histolytica), exercitind o actiune generals prin in-
hibltie tisulara. Ele nu se elimina pe cale digestive si sint inactive asupra
amibei tetragene din mucus si din bolul fecal; din aceasta categorie fac
parte emetina si dihidroemetina. Derivatii de -l-aminochlnolina si 9-ami-
noacridina au aceeasi actiurie, dar numai la nivelul ficatului, unde dupa
administrarea unor doze mari se acumuleaza electiv in concentratii efi-
• 1
ciente.
Medicamentele din cea de a doua categoric, amibicidele de contact,
au actiune specifica asupra amibelor zise de tip dizenteric (Entamoeba
dysenteriae, Iormele minuta 9i tetragena) ~i amibelor vegetative sau kis-
tice din mucus si bolul fecal. Dupa adm inistrar-e pe cale orala, exerci-
tind o actiune locala in tubul digestiv, ele distrug parazitul prin contact
direct; pot distruge de asemenea amibele hematofage (E. histolytica) in
ulceratlils colice. Din aceasta categorie fac parte derivatil iodurati si bro-
murati ai 8-hidroxichinolinei.
i~ a treia categorie sint incluse unele antibiotice precum si sulfarni-
dele nerezorbabidc; ele nu au actiune asupra amibelor, dar distrug asocia-
tiile microbiene (flora asociata), care stau la baza proceselor colice arni-

229
biene grave si aid pot fi mentionate tetraciclinele, unele macrolide, sul-
faguanidina etc. Dintre antibiotice trebuie remarcat sulfatul de paromo-
micina, care da rezultate bune in amibiaza intestinala acuta.
Tratamentul radical al amibiazei se face de obicei prin asocierea a
doua sau trei medicamente antiamibiene si uneori sint necesare cure re-
petate.

I. 8 .1. Alcaloizi

Emetina, Izolata de P. J. Pelletier si Magendie (1817) din Uragoga

ipecacuanha, fam. Rubiaceae, planta originara din America de Sud, eme-
tina este o substanta alba, amorfa (nu a putut fi obtinuta sub Iorma eris-
talina), sensiblla la aer ~i la lumina, p.t. = 74°, [a]n ...... -50° (cloroform),
greu solubila in apa, solubila in alcool, eter ~i cloroform.
Pentru extractie din produsul vegetal, pulberea de radacina de ipeca
este umezita cu o solutie de carbonat de sodiu 30o;0 si apoi supusa la
epuizare cu un amestec 1/5 de benzen si eter de petrol, la 60°. Dupa agi-
tarea solutiei extractive cu acid sulfuric 0,1 N, alcaloizii tree in solutie
apoasa sub forrna de sulfa ti; prin tratare cu amoniac in exces sin t pusi din
nou in libertate ~i apol extras! cu eter. Din solutia eterica, dupa concen-
trare, se izoleaza emetina sub forrna de oxalat (precipitare cu acid oxa-
lic), care apoi este transformat in bromhidrat (dizolvare in apa la fierbere
~i tratare cu solutie concentrata de bromura de sodiu). Purificarea se face
prin recristalizari repetate. Din bromhidratul de emetina, la tratare cu
amoniac, se poate obtine baza Iibera.
Pentru acest alcaloid s-au propus o serie de forrnulari, dar in 1949,
M. Pailer ~i K. Porschinschi i-au stabilit deJinitiv structura, care a fost
confirmata prin lucrari ulterioare. Compusii rezultati in urma unor reac-
tii de degradare vin in sprijinul acestei structuri.

Ernetina

Prin oxidarea emetinei cu permanganat de potasiu in mediu acid,

printre alti produsi de degradare a fost izolat si acidul 6,7-dimetoxiizo-
chinolin-l-carboxilic:

230
 Prin oxidare cu acelasi agent in mediul alcalin s-au obtinut 6,7-di-
metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-1-ceto-izochinolina (coridaldina) si acidul m-he-
mipinic:
H3CO~

I I NH
H
a
co/'V'.-/ II
0
Coridaldina Acid m-hemipinic

Dehidrogenarea in prezenta unui catalizator de carbune-paladiu, la

190-200°, conduce printre altele ~i la l-metil-6,7-dimetoxiizochinolina:
H3CO""~
I I k
Hco/~
a I
CH8

0 reactie caracteristica este reactia de dehidrogenare cu apa de clor

sau apa de brom, cind se formeaza o sare de rubremetina colorata in
rosu portocaliu, cu urmatoarea structura:

Emetina precipita cu reactivii generali ai alcaloizilor: este un com-

pus bibazic, care Iormeaza doua feluri de saruri, dintre care cele mai
cunoscute sint sarurile neutre.
In tcrapeutica se intrebuinteaza in special diclorhidratul de emetina
(pulbere alba, crlstalina. fara miros si cu gust amar, sensibila la· lumina).
Cristalizeaza cu 2-8 molecule de apa. Nu are punct de topire net (prin
incalzire se descompune intre 235 si 255°), este solubil in apa, aleool, do-
reform, insolubll in eter. Solutia apoasa 20;0 are pH = 5-6.

Oiclorhidratul de

231
 Se determina cantitativ printr-o metoda acido-bazica in mediu nea-
pos (cloroforrn), cu acid percloric 0,1 N in dioxan, in prezenta gelbenului
de metanil ca indicator, p1na la coloratie rosie-violacee.
Emetina are puternica actiune amibicida, producind o degenerare a
nucleului si o reticulatie a cltoplasmei amibelor. in concentratii foarte
mici, care se obtin In organism dupa administrarea dozelor terapeutice,
ea distruge rapid formele mobile de E. histolytica, dar in concentratiile
necesare pentru distrugerea kisturilor devine toxica. Este indicata in for-
mele grave acute de amibiaza intestinala ~i hepatica. Se administreaza
subcutan sau intramuscular 0,04-0,08 g pe zi, dar cura totala nu tre-
buie sa depaseasca 0,6-1 g. Solutiile injectabile se prepara aseptic sau se
steri lizeaza prln tindalizare.
Are actiune vasoconstrictoare $i uneori se Intrebuinteaza in af'ectiuni
pulmonare ca decongestionant si hemostatic in hemoptizii. Adrninistrata
oral, 10-20 mg, are puternica actiune emetizanta.
Alcaloidul se Iixeaza in ficat, plamtni, rinichi si splina: se elimina
lent pe cale renala, Iucru de care trebuie sa se tina seama pentru a nu
determina accidente prin acumulare. Repetarea tratamentului nu se poate
face decit duna un interval de 45-60 de zile.
Dupa administrare parenterala pot aparea reactii la locul de injectare
(dureri, iritatii), reactii gastrointestinale, musculare ~i cardiovasculare.
Reactiile gastrointestinale (diaree, care nu trebuie conf'undata cu o
agravare a amibiazei, greata si voma de origine centrala), dispar uneori
la continuarea tratamentului, dar alte ori pot deveni grave si atunci tra-
tamentul trebuie in trerupt.
Reactiile musculare (astenie, dureri musculare) consti tu ie primele
semne inaintea aparitiei unor tulburari mai serioase si sint o indicatie
pentru a evita supradozarea.
Reactiile cardiovasculare (hipotensiune, tahicardie) sint cele mai gra-
ve si necesita o supraveghere medicals zilnica. Actiunea toxica asupra
miocardului este pusa in evidenta prin electrocardiograma.
Emetina este contraindicate bolnavilor de rinichi si inima, batr inilor.
debilllor, copiilor (carora li se administreaza numai in dizenteria grava,
care nu cedeaza la alte medicamente) si femeilor gravide.
2-Dehidroemetina. In cursul cercetarilor pentru elaborarea unui pro-
cedeu mai accesibil de sinteza a emetinei, a fost obtinuta 2-dehidroeme-
tina, care a trezit un mare interes terapeutic, deoarece la o posologie com-
parabila, administrata intramuscular, da rezultate mai bune in arnibiaza
intestinala ~i hepatica.
Activitatea amibicida a acestui alcaloid este de sase ori mai mare
dccit a ernetinei in timp ce toxicitatea sa este de doua ori mai mica. Ac-

2-Dehid roerncbi n ~

232
tiunea emetizanta este si ea mult redusa. Desi se elirnina de doua ori
mai repede din organism decit emetina, realizeaza aceeasi concentratie
hepatica. Eliminarea totala in 10-15 zile suprima riscul toxicitatii prin
acumulare ~i permite cure intense, prelungite si cu termene apropiate.
Efectele secundare, care sint ~i ele mult mai rare, nu apar decit la doze
mari (peste 2 mg/kg corp) ~i constau in tulburari digestive (greturi, dureri
abdominale, diaree) si foarte rar modificari electrocardiografice f~rc'i ur~
marl. Trebuie totusi administrata cu prudenta batrinllor, debililor, co-
piilor, cardiacilor ~i bolnavilor cu Ieziuni viscerale grave.
Conesina. Alcaloid izolat din scoarta de Hollarrhena antidysenterica
si H. africana, familia Apocynaceae, conesina se foloseste sub Iorma de
dibromhidrat: compus microcristalin, foarte amar, solubil in apa p.t. 340°.
CH3
el
N

2 Br6

Ccn e sma
Este un antiamlbian puternic, care actioneaza asupra chisturilor. Se
admin istreaza oral, in doze de 0,10 g/kg corp, numai bolnavilor spitali-
zati care prezinta amibiaza in forme rezistente la emetlna. Produce
uneori voma, ameteli, star! de agitatie ~i insomnie.

I.8.2. Derivati ai chinolinei

Clorochina (D.C.I.). Desi este o substanta cu actiune antimalarica spe-
ciflca, clorochina are sl actiune amiblclda puternica, Deoarece dupa ad-
mlnistrare, in ficat se obtin concentratii mult mai mari decit in plasma,
este Iolosita in special in .amlbiaza hepatica; este relativ inactiva in ami-
biaza intestinala. Administrarea sa orala se poate alterna cu a emetinei,
dar aceste doua medicamente nu se prescriu niciodata impreuna, din
cauza efectelor toxice care se cumuleaza.
Cllochinolul (D.C.I.), Cifoform, Vioform. Administrat oral in doze de
250 mg, dupa fiecare masa (750 mg pe zi), cliochinolul este foarte activ
in amibiaza intestinala. Durata tratamentului este de zece zile. La copii
de peste trei ani se adminlstreaza in doze de 125-250 mg, dupa mesele
principale (250-500 mg pe zi).

M
'YN"" Cl iochinol

233
 Este contraindicat in insuficienta hcpatica, hipertiroidism si in tu-
berculoza pulmonara evolutiva, Dupa tratamente indelungate, neintre-
rupte pot aparea neuropatii periferice, mielopatii ~i leziuni ale nervului
optic.
Extern, cliochinolul este folosit ca antiseptic local (are actiune bac-
tericida asupra germenilor grampozitivi $i gramnegativi) ~i antlfungic.
Chiniofonul (D.C.I.), Yatren, acid 7-iod-8-hidroxichinolin-5-sulfonic
{sare de sodiu): campus alb-galbui sau galben, fara miros si cu gust amar,
usor solubil in apa, insolubil in alcool $i in general in solvent! organici.
Cantine 25-26% iod.
Se obtine prin urmatoarea schema de sinteza:

1)+f2+KI

vN~
~

OH
o l eum 2J+~aOH

Ch i n i c f o o

Este unul dintre primele medicamente amibicide. Se adrninistreaza

oral 0,25-0,75 g pe zi, timp de sapte zile; se poate administra si sub
Iorrna de clisme (solutie 30/o). Poate da fenomene de iodism.
Extern este un puternic bactericid, folosit sub Iorrna de solutle 0,5-
30/o, unguente 5-100;0 sau in amestec cu talc (100/o}, in dezinfectia ra-
nilor. ·
Diiodhidroxichinolina (D.C.I.), Diiodochin, 5,7-diiod-8-hidroxichino-
lirui; introdusa in terapeutica in 1936, diiodhidroxichinolina este o sub-
stanta brun-galbuie fara gust ~i fara mires, putin solubila in alcool $i in
eter, Cantine 620/o iod.
Se administreaza oral 2 g pe .zi, timp de 15-20 de zile, dar o noua
cura nu poate fi fiiicuta decit dupa un interval de trei saptamlnl. Fiind foarte
putin solubila in apa este greu absorbita de organism sldeci estemai pu-
tin toxica. Poate totusi produce diaree fji fenomene de iodism. Este con-
traindica ta hep aticilor.
Extern este activa in unele micoze.
I Br
I I
A/'
! II I
A/'
I II I
I~N~ .Br~#
. I
OH OH
Diiodhidroxichinolina Broxichinolina

Broxichinolina (D.C.I.), 5,7-dibrom-8-hidroxiohinolina: substanta

aproape insolubila in apa, greu solubila in alcool, solubila in eter, be~-
zen si in acizii mineral! concentrati: p.t. = 196°.
Se adrninistreaza oral 1,5-2 g pe zi, timp de 10-20 de zile. Este
activa in amibiaza acuta si cronica. De asemenea este Indicata in colitele

234
postamibiene ~1 m enterocolitele Infeetioase neamiblene, fiind bine su-
portata de organism (nu exista pericol de iodism).
Intra in componenta cornprimatelor de ,,Intestopan".

*
Derivatii 9-aminoacridinei (mepacrina) ca si medicamentele incluse
in cea de a treia categorie (sulfamidele nerezorbabile si antibioticele fo-
losite pentru distrugerea florei microbiene patogene asociata amibiazei
intestinale), au fost descrise in alte capitole.

I. 9. Medicamente antitricomonazice
Tricomonaza, afectiune veneriana determinata de prezenta unui pro-
tozoar flagelat - Tridhomonas vaginalis - era considerata plna nu de
mult cea mai Irecventa infectie genitals la femei (statisticile mai vechi
aratau di 55-900/o erau infectate). In ultimii ani, datortta unor trata-
mente adecvate, procentele au scazut simtitor.
Simptomele clinice ale acestei afectiuni, dintre care principal este
leucoreea, nu apar decit la 15-30o;0 dintre femeile infectate, la restul
raminind inaparente. Dupa o perioada mai rnult sau mai putin lunga, pot
aparea Iritatii locale cu jena permanenta, usturimi la mictiune ~i sen-
zatii frecvente de urinare, uneori leziuni ale mucoasei vaginale ~i ale
colului uterin, cu dureri, hemoragii etc. Diagnosticul cert se face prin
examcnul microscopic al secretiei vaginale.
La barbati, parazitul vegeteaza in uretra fara a fi patogen ~i afec-
tiunea este de obicei asimptomatica, el fiind numai purtatorli germe-
nilor si transmitator li infectlel. Totusl la 15-200/o din cazuri, infectia se
rnanifesta si la barbati prin [ena la rnictiune, usturimi sl dureri.
Indiferent daca la barbat afectiunea se manlfesta sau nu prin simpto-
me clinics, tratamentul ambilor parteneri este obligatoriu, pentru evita-
rea reinfectarli.
Agentul patogen este cunoscut de aproape 130 de ani, dar substante
care sa conduca la o vindecare completa nu au fost gasite dectt in ulti-
mii ani. Printre numeroasele medicamente propuse pentru tratarea aces-
tei afectiuni veneriene, mai importante f?i cu actiune speciflca stnt unii
derivati ai tiazolului si in special ai imidazolului. Mai sint activi ~i unli
derivati ai nitrofuranului, precum ~i unii alcalozi, care au fast expusi in
alte capitole. Rezultatele tratamentului trebuie riguros verificate, prin
frotiuri sl culturi, la ambii parteneri.
Metrenldazolul (D.C.I.), Flagyl, 1-(2'-hidroxietil)-2-metil-5-nitroimi-
dazol: produs alb sau usor galbui, cu gust amar, senslbil la lumina, p.t. =
158-160°, solubil 10/o in apa, 20;0 in alcool, cloroform si eter, solubil in
acid clorhidric diluat.

235
 Pentru preparare, se condenseaza glioxalul cu acetaldehida si amo-
niac in solutie apoasa la rece. 2-Metilimidazolul rezultat se nitreaza cu
amestec sulfonitric si se trateaza cu etilenclorhldrlna sau cu etilenoxid,
in mcdiu de acid formic 980/o, la temperatura obisnuita:
HC=O -NI -11-N
i + + O=CH-CH3 -~ I I II
HC=O - 3H20 ~Acn3 ~- "'NACH3
H
+Cl -CH2CH20H
x
+ HN03
-;--~
\H2004)
n
02NAN/"'CH3
/ - HCl - . -

/
0
-,
~
Ii
02NAN/"'CH3
I

H. CH2-CH2 I
""'-----?' CH2-CH90H
(H-COOH).
Metronidazol

Se dozeaza acido-bazlc in mediu neapos (acid acetic anhidru) folosind

solutie de acid percloric 0,1 N in acid acetic, in prezenta «-naftclbenzeinei
ca indicator, pina la coloratie verde.
Metronidazolul are actiune antitricomonazica foarte puternica, dar
esto inactiv fata de Candida albicans; nu modifica motilitatea spermato-
zorzllor. Se administreaza oral in doze de 0,5-1 g pe zi, tirnp de 10 zile
~i in acelasi timp local 0,50 g pe z i, in comprimate vaginale. In infectiile
rebele tratamentul se reia dupa o pauza de zece zile. In acest timp se
instituie si partenerului un tratament pe cale orala, timp de 10 zile, cu
0,50 g pe zi, repartizate in doua doze, administrate si seara.
Se elimina prin urina. La un tratament rnai indelungat pot aparea
tulburari digestive si somnolenta, dureri de cap, eruptii cutanate etc.
Este contraindicat bolnavilor care prezinta unele afectiuni ale sistemului
nerves si gravidelor in primele luni de sarcina.
In timpul tratamentului trebuie evitata ingestia bauturIlor alcoolice,
deoarece pot aparea efecte asemanatoare cu acelea pe care le produce di-
suJfiramul. De altfel metronidazolul a fast propus in ultimul timp pen-
tru combaterea alcoolismului.
In asociere cu cloramfenicolul si cu nistatinul intra in components
comprimatelor vaginale de Tricomicon.
'I'Inidazolul (D.C.I.), Fasigyn, 1-(2'-etilsulfoniletil)-2-metil-5-nitroi-
midazol, p.t, = 127-128°; este un agent antiprotozoaric foarte activ fata
de Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica si Lamblia intestinalis.
-11-N
11 II
02N/"'N/'',CH3
!
CH2CHaS02CH2CH3

23G
 In inf ectiile urogeni tale prod use de Trichomonas vaginalis es te su-
Iici enta administrarea unei doze uriice de 2 g (dupa masa). Se poate in-
stitui si un tratament de 5 zile administrindu-se oral cite 150 mg de trei
orl pe zi sau un tratament de sapte zile administrindu-se cite 150 mg
de doua ori pe zi. Acelasi tratament pentru partener este obligatoriu. Nu
este necesara si administrarea locala.
In giardioza se administreaza in aceleasi doze.
In dizenterie amiblana acuta se instituie un tratament de 2-3 zile,
cu cite 2 g pe zi.
Este contraindicat bolnavilor cu tulburari neurclogice, gravidelor in
primul trimestru al sarcinei si lauzelor.
Se conditionoaza in comprimate a 150 mg si, a 500 mg.

J.10. Medicamente antihelmintice

Folosite pentru a debarasa organismul de viermii paraziti, cunoscuti

in general sub numele de helrninti, aceste medicamente pot determina
eliminarea lor - actiune vermifuga - sau ii pot distruge -- actiune ver-
rnicida -, dar deosobirea este arbitrara; multe dintre ele pot actiona, fie
ca vermifuge, fie ca vermicide, in Iunctie de doza administrata.
Frecventa helmintiazelor este strins legata de insuficienta rnasurilor
de igiena si numarul purtatorilor de paraziti este foarte mare. Se apre-
ciaza ca un sfert din populatia de pe glob este infestata. Cei rnai impor-
tanti viermi paraziti la om se pot clasifica in Nemathelrninii sau Nema-
tode si Plaihelrnititi. Din prima grupa, mai obisnuiti sint: Oxyuris uer-
micularis, Ancylostoma duodenalae, Ascaris Iumbricouies, Trichuris tri-
chiura, Strongyloides stercoralis etc. Din grupa plathelmintilor fac parte:
- cestodele, frecvent intilnite fiind Taenia saginata, 'I'aenia solium,
Bothriocephalus latus, Humenolepis nana;
- trematodele: Schistosoma. luiematobium, S. mansoni 9i S. japo-
nicum.
Debarasarea organismului de paraziti este necesara de indata ce
existenta lor a fost diagnosticata, deoarece pot provoca dereglari mai
mult sau mai putin grave si anume:
- diminueaza cantitatile de substante nutritive ale organisrnului
gazda, acest lucru fiind insa eel mai putin important; crestcrea poftei de
rnincare este un indiciu, dar nu constituie o certitudine a infestarii cu
viermi, deoarece nu este sustinuta de datele clinice;
- pot produce, pe cale mecanica, leziuni sau pot obstrua canale,
adeseo:'i cu efecte grave, de exemplu ascarlzli in cantitati mari produc
ocluzii intestinale;

231
 - pot secreta substante toxice pe care organismul gazda le absoarbe:
- prin traumatismele pe care le produc, pot favoriza infectarea or-
ganismului cu bacterii.
Majoritatea medicamentelor antihelmintice sint relativ toxice !?i pen-
tru organismul gazda, de aceea admlnistrarea lor trebuie fa.cuta cu anu-
mite precautii si in mod obligatoriu precedata de un diagnostic sigur.
Ele trebuie sa indeplineasca anumite conditii si anume:
- sa nu se inactiveze rapid in organismul purtatorului si in special
sa ramina eficiente in prezenta continutului intestinal al gazdei;
- sa patrunda in corpul parazitului pentru a-1 putea distruge sau
paraliza, In asa fel ca el sa poata fi expulzat;
- sa aiba un coeficient chimioterapic cit mai ridicat.
In tara noastra, cele mai frecvente infestari cu viermi stnt cele ale
tubului digestiv si de aceea vor fi descrise in primul rind medicamentele
folosite pentru combaterea lor.

I.10.1. Compusi cu actiune asupra nematodelor

Timolul, 3-hidroxi-4-izopropiltoluen: produs cristalin, incolor, cu

mires caracteristic si gust arzator, aromatic, p.t. =- 49-51°, p.f. = 232°;
Ioarte putin solubil in apa (1/1100), usor solubil in alcool, eter, cloroform,
uleiuri grase si uleiuri volatile, solubil in solutii de hidroxizi alcalini, an-
trenabil cu vapori de apa, Se poate obtine pe cale extractiva din uleiul
volatil rezultat la antrenarea cu vapori de apa a unor plante (specii de
Thymus sl Origanum); prin alcalinizarea acestui ulei cu hidroxid de so-
diu, timolul trece in solutie. Dupa diluare cu apa este pus in libertate
prin acidulare si purificat prin distilare, culeglndu-se portiunea care dis-
tila intre 220-240°. Dupa recristalizari din acid acetic sau etanol se ob-
tine produsul pur.
Prin sinteza, timolul se obtine in mod convenabil prin condensarea
m-cresolului cu alcoolul izopropilic In prezenta acidului sulfuric concen-
trat sau a acidului fosforic. Se mai poate obtine prin condensarea m-cre-
solului cu clorura de izopropil, la -10° in prezenta clorurii de aluminiu
anhidre sau prin tratare cu propena, la 100-180°, sub presiune ~i in
prezenta aceluiasi catalizator:

/ H2SO~
CII3 Cl CH3
! I I
#""-
I II
CH3CH-CH3
~
#"'-
I II
V"'oH A1Cl3 anhidru ~OH
<, CH3CH= CH2 » I
CH-CH3
A1Cl3 anhidru
I Timol
CH3

238
 Produsul farmaceutic trebuie sa indeplineasca anumite conditii de
puritate sl in special sa nu contina hidrocarburi, fenol sau carvacrol.
CH3
I
A-oH
I II
~/ Carvacrol
I
CH-CH3
I
CH3

Daca se incalzeste pe baia de apa 0,50 g timol pina la volatilizare

complete ~i se usuca la 100-105° pina la greutate constanta, nu trebuie
sa ramina un reziduu ponderabil.
Incalzit in prezenta cloroformului ~i a hidroxidului de sodiu, timolul
formeaza o coloratie violeta, reactia servind pentru identificare.
Este folosit ca vermifug contra nematodelor: Trichuris trichiura,
Oxyuris uermicularis, Ancylostoma duodenalae si cestodelor: Taenia sa-
ginata, T. solium. Se administreaza in doze de 0,25 g plna la 4 g pe zi,
interzicindu-se in tirnpul tratamentului bauturile alcoolice si grasimile,
care Iavorizeaza absorbtia ~i pot· provoca intoxicatii. Tenia este de obi-
eel expulzata dupa ce timp de 4 zile se administreaza cite 0,25 g timol
(in casete), dimineata pe nemincate, continuindu-se tratamentul inca 4
zile, pentru a fi aslgurata eliminarea totala. Pentru oxiuri tratamentul
dureaza patru saptamini.
Timolul are un coeficient fenolic destul de ridicat (25) ~i este intre-
buintat intern, ca antiseptic intestinal, in diaree, dizenterie etc. La elirni-
nare din organism comunica urinei o coloratie inchisa.
In concentratii de 1-5%0, in solutii apoase alcoolizate este Iolosit ca
antiseptic extern, in afectiuni ale cailor respiratorii, sub Iorma de gar-
garisme, inhalatii si pulverizatii.
Intra in cornponenta pastelor de dinti.
In preparatele farmaceutice trebuie sa se tina seama ca timolul nu
poate fi asociat cu iodul sau cu substantele oxidante ~i nici cu mentolul,
salolul, camfora, cloralhidratul etc., cu care Iormeaza arnestecuri lichide.
Se conserva ferit de Iumina, in flacoane bine inchise.
Piperazina, hexahidropirazina. Substanta cristalizata cu sase molecu-
le de apa contins 44,50/0 piperazlna ~i 55,50/o apa de cristalizare; este inco-
Iora, transparenta, delicvescenta, fara miros sau cu miros slab de amina,
gust lesios si racoritor, p.t. = 44°. Este foarte usor solubila in apa, alcool.
glicerina, insolubila in eter. Substanta anhidra este de asemenea crista-
lina, incolora, p.t. = 104°, p.f. - 145° ~i are aceleasi solubllitati.
Piperazina este antrenabila cu vapori de apa. Solutia apoasa are
alcalina. Expusa la aer absoarbe dioxid de carbon. Atit piperazl-
na cit si derivatii sai au foarte mare importanta din punct de vedere far-
maceutic. Fiind un derivat hexahidrogenat al pirazinei (heterociclu he-
~~<A,...Vj,_..,_.,. cu doi atomi de azot, baza slaba cu caracter aromatic, p.t. 47°
= 116°), rezulta "Prin tratarea acesteia cu sodiu metalic si alcool ab-

239
 solut (reducere L. Bouveault-G. Blanc). Cu randamente mat bune se
poate obtine prin condensarea etilendiaminei cu oxalatul de dietil, urma-
ta de reducerea intermediarului format (2,3-diceto-piperazina):
H
--fN"'-. /N"'
Pirazina I 11 ~ I I Piperazina
~N/ "'N/
H
OC1H1
I
C=O
I
H
N,#0
/ V"
I I
+ 4H2
----'
i
C=O "'N~O
I H
OC1H1
2,3-Dicetopiperazina

O sinteza a piperazinei, aplicabila la scara industriala, porneste de

la anilina, care in prima faza, prin condensare cu dibrometanul simetric,
conduce la N,N' -difenllpiperazina. Hidroliza acestui derivat disubstituit
poate avea loc usor, in mediu alcalin, dupa prealabila nitrozare. @a pro-
dus secundar rezulta p-nitrozofenolul:

N,N'-Difenilpiperazina

N ,N' -bis-(p-N itrozof enil)-piperazinl1 p-Nitrozof enol

Determinarea cantitativa a piperazinei se face acido-bazic, cu solutie

titrata de acid sulfuric in prezenta metiloranjului ca indicator.
Este foarte activa ca medicament antihelmintic .paralizant, in asca-
ridoza sl in oxiuraza. Se administreaza in doze de 2 g pe zi. La copii do-
zele sint de 0,10 g pentru fiecare an vtrsta. Poate fi adminlstrata sub
Iorrna de solutie 200;0 sau sirop.
Deoarece este foarte solubila, piperazina se elimlna usor din orga-
nism. Pentru a-i prelungi actiunea au fost preparate unele saruri cu

240
acizii organici, cele mai importante fiind cele obtinute cu acidul fenilace-
tic si cu acidul adipic (Nematocton):

H1 cooe
/N"- I
1 ~ I 2 c,H,CH2cooe (CH2)1
"'-~/ I
cooe
Ha H2
Bis-fenilacetat de Adipat de piperazina
piperazina Nematocton

Aceste doua sarurl ale piperazinei sint practic lipsite de toxicitate.

Nernatoctonul este Iolosit in doze de 0,30 g pentru fiecare an vtrsta plna
la sase ani eyi 1,8 g pe zi peste aceasta virsta, repartizate in trei doze, ad-
ministrate cu o [umatate de ora inaintea meselor principale. Pentru asca-
ridoza tratamentul dureaza 4-7 zile, in tlmp ce pentru oxiuraza se fac
doua cure a cite 7 zile, cu zece zile pauza, In timpul curelor nu se vor
mai administra ~i alte medicamente in afara de laxative, daca tranzitul
intestinal este incetinit.
Piperazina este Intrebuintata sl in tratamentul reumatismului cro-
nic si al gutei, in doze de 0,5-3 g pe zi, in asociere cu sarurile de litiu
(carbonat, benzoat). Cu acidul uric formeaza un compus mai solubil (1/47)
usor eliminabil din organism, dar utilitatea sa in acest scop este Indoiel-
nica.
Dietilcarbamazina (D.C.I.), Loxuran, Hetrazan, 1-dietilcarbamoil-4-
metilpiperazina, este un derivat al piperazinei, substanta cristallna, inco-
lora, solubila in apa si in alcool, insolubila in eter, p.t. -- 143°. Se obtine
prin sinteza: prin tratarea piperazinei cu cloroformiat de etil se blochea-
za mai Intii unul dintre cei doi atomi de azot sl apoi se metileaza eel de
al doilea atom, cu ajutorul formaldehidei, in prezenta acidului formic
(metoda Skita-Rolfes sau Clark-Enschwiller); dupa hidroliza si decar-
boxilare, metilpiperazina rezultata se trateaza cu clorura de dletilcarba-
moil:
cooc.a,
I
+ H C=0 + HCOOH /N"-
2
~~~~-~I I
- H1p, - C01 "N/
I
CH3

l 6 - Chimie farmaceutic! 241

 Acelasi prod us se poate obtine Inversind reactiile dupa schema:

CON(C1H5).
I
+ H1CO + HCOOH /N'\,_
----~I I
'\,_N/
H I
CH8

Dietilcarbamazina este Iolosita in tratamentul ascaridozei, anehilosto-

miazei, tricocefalozei, trichinozei ~i filariozei (Wuchereria bancrofti, W.
malayi). In asc'aridoza se administreaza timp de patru zile, cite 15 m.g/ki-
locorp, intr-c singura priza pe zi. Ca reactii adverse s-au observat tul-
burari digestive ~i alergii.
Pirviniul (embonat) (D.C.I.), Vermigal: colorant rosu, p.t. === 210-
2150 (desc.), insolubll in apa si 'in eter, solubll in acid acetic la cald, greu
solubil in cloroform. Se obtine prin condensarea iodurii de N-metil-6-di-
metilaminochinaldiniu cu 1-fenil-3-formil-2,5-dimetilpirolul, in mediu de
piridina. Iodura rezultata este transformata in clorura prln intermediul
cloruril de argint ~i apol, prin tratare cu sarea de sodiu a acidului ernbo-
lie, in embonatul corespunzator, folosit in terapeutica: a

3) +Erribonat de so d iu

>lirwiniu (embonat)'

Este activ in special asupra oxiurilor (ineficient in alte helmintiaze),

fiind capabil sa provoace expulzarea viermilor dupa administrarea unei
doze unice de 5 mg/kg corp sau 1,5-2 mg/kg corp, timp de 5-7 zile.
Tratamentul nu necesita nici purgativ si nici un regim alimentar restric-
tiv. Se administreaza cu prudenta bolnavilor cu tulburarl functionale
hepatice sau renale. Coloreaza in rosu materiile Iecale.

242
 Pirantelul (D.G.I.), Cobantril, Helmex, 1-metil-1,4,5,6-tetrahidm-2-
ltrans-2-(tienil)-vinil]-pirimidina (embonat) este un antihelmlntlo poliva-
lent (J. W. McFarland, 1972).
,,f"'/~,/cooe
I ll I
VV"'oH
I
CH 1

I
AA_/OH
I II I
~/'V"'"'cooH
In infestar ile cu nematode se administreaza oral, in doza unica de
2,5-10 mg/kg, fara a fi necesara asocierea unui purgatlv. Absorbtla in-
testinala este practic nula.
Tetramisolul (D.€.I.), clorhidrat de (+ )-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenilimi-
dazo-[2,1,b]-tiazol: produs microcrlstalln, alb, p.t. = 260-270° (desc.)
usor solubil in apa, putin solubil in alcool, studiat de A. H. M. Raeymae-
kers ~i D. Thienpont (1966).
Levamisolul (D.@.I.), Decaris, este enantiomerul levogir farmacolo-
gie activ care poate fi obtlnut prin sclndarea racemicului cu acid ( +)
camfosulfonic sau prin sinteza stereospecifica.
s
/I/'.·"'1-=N ,H
'e I ,.
N ,,....
-- ""/"'CsH 5

Levarnisolul este un antihelmintic foarte activ in ascaridoza si an-

chilostomiaza. Se administreaza oral, la adulti in doza unica de 150 mg,
iar la copii proportional cu greutatea corporala: 50 mg la eel Intre 10 ~i
30 kg ~i 100 mg la cei intre 30 ~i 50 kg, fara a fi nevoie de vreun pur-
gativ sau regim alimentar.
Tiabendazolul (D.C.I.), Mintezol, 2-(4' -tiazolili-benzimidazol: com-
pus microcrlstalin, alb sau usor galbui, p.t, = 296-303°, insolubll in
apa, putin solubil in alcool, acetona, praetlc insolubil in eter ~i in cloro-
form. Pentru sinteza (V. J. Grenda, 1965), se condenseaza 4-ciantiazolul
cu anilina, in prezenta de AlC13 anhidru, in mediu de tetracloretan; N' -fe-
nil-d-tlazolcarboxamidtna rezultata se trateaza cu hipoclorit de sodiu,
cind se Iormeaza o N'-clor-arnidina, care In prezenta unei haze (carbonat
de sodiu) pierde add clorhidric si conduce cu randamente aproape teo-
retice la tiabendazol:

+Nae

N-Cl
II
/C"N - HCl Ti a bendazot
N
H
tt.~)J
S

243
 Este foarte activ in infestar ile cu Enterobius si Stronqiloides, mal
putin activ fata de Ankylostoma, Ascaris !?i Necator .. Se administreaza
cite 50 mg/kg corp pe zi, (eel mult 3 g in 24 de ore) repartizate in doua
doze, una dupa micul dejun si alta dupa cina. Tratamentul dureaza 2--3
zile: nu sint necesare restrictii alimentare.
Mebendazolul, Vermox, N-{5-benzoil-2-benzimidazolil)-carbamat de
metil, este un antihelmintic cu spectru larg.

In oxiuraza se administreaza o singura doza de 100 mg. in teniaza

si in infestarile cu alti viermi sensibili se administreaza 3 zile, dlminea-
ta si seara, cite 100 mg. Nu este absorbit la nivel intestinal. Se elimina
prin fecale. In timpul tratamentului si 24 de ore dupa aceea sint inter-
zise bauturile alcoolice.

I.10.2. Compusi cu actiune asupra cestodelor

Mepacrina. Medicament antimalaric de sinteza cu actiune schizonti- ,.

cida, mepacr ina are si actiune antihelmintica, in special asupra cestode-
lor: Taenia solium, T. saginata si Diphyllobothrium latum. Se adminis-
treaza dimineata pe stomacul gol, in doza unica de 0,80-1 g. Introdusa
prin sonda duodenala da rezultate mai bune. In seara precedenta, pre-
cum si la 10-15 minute dupa administrare se recomanda un purgativ
salin.
Doza eficienta fiind destul de mare, mecaprina poate produce unele
incidente: ameteli si tulburari digestive cu greata ~i voma. Este contra-
indicata bolnavilor cu afectiuni gastrice, hepatice sau renale.
Niclosamidul (D.C.I.), Yomesan, N-(2' -clor-A' -nitrofenil)-5-clorsalicil-
amidii: eompus alb-galbui, fara gust ~i fara miros, insolubil in apa (R.
Gonnert, 1960; G. Hecht, 1960). Se obtine prin urmatoarea schema de
reactie:

0 O Cl
II I
II
C-Cl
I
Cl
I
~-NH-<:>-N0 2

ci/V
,,f""'-OH
I II + H N-·<:>-N0
2 2 ~
A-oH
I I
c1/~/
Niclosamid

Are puternica actiune antihelmintica fata de Taenia saginata, T.

soliurri si Diphyllobothrium latum. Se administreaza
dimineata pe ne-
mincate, doua doze de cite un gram, la interval de o ora. La copiii intre

244
 2 si 8 ani doza se reduce la [umatate si la cei mai mici la sfert. In seara
premergatoaro administrarll nu este perrnisa decit ingerarea de lichide.
Nu necesita administrare de purgative exceptind cazurile de constipatle.
Este eliminat integral prin Iecale sl nu irita mucoasa gastrolntestinala.

I.10.3. Compusi cu actiune asupra trematodelor

Tartratul de potasiu sl antimoniu, Emetic: compus microcristalin,
incolor, eflorescent, solubil 1/14 in apa. Nu are o structura Inca bine sta-
bilita acordlndu-Lse o serie de Iormularl dintre care cea mai probabila
este urmatoarea:
coo- 'e
I I
CHO-Sb+-OH 1

~HOJ KG1
I
coo /
Se obtine prin incalzlrea hidrogentartratului de potasiu cu oxid de
antimoniu (Sb203) in apa. A fost prirnul derivat de antimoniu folosit ca
antihelmintlc in schistosomiaze, leishmanioze, tripanosomiaze, trichinoze
~i filarioze. Se administreaza intravenos bolnavilor in stare de repaus,
If
in doze progresive, incepind cu 0,03 g (solutie 50/o), fara a depasi 0,09 g;
doza totala este de 1,5 g.
Adrninistrat oral (0,005 g) are o actiune expectoranta: in cantitati
mai mari (0,03-0,05 g) este un vomitiv energic. In doze de 0,05-0,10 g,
luate cu o mare cantitate de apa, are actiune purgative.
Este foarte toxic si da frecvent accidente: tulburari cardiace cu mo-
dificari ale electrocardiogramei, tulburari gastrointestinale grave si une-
ori produce decese subite inexplicabile.
Stibofenul (D.C.I.), Fuadin, sarea de sodiu a acidului antimoni-bis-
pirocatedhin-2,4-disulfonic: compus cristalin, user solubil in apa, inso-
lubil in alcool f?i in eter. Cantine 15,6-160/o stibiu trivalent. Solutia
apoasa este initial incolora, dar cu timpul se coloreaza in galben; acidu-
larea ei previne colorarea. Se obtine · prin tratarea sari! de sodiu a acidului
pirocatechin-3,5-disulfonic cu un exces de oxid de stibiu, in solutie al-
calina.

Se administreaza in doze progresive, de la 0,10 g pina la 0,30 g, in

schistosomiaze ~i leishmanioze. Este mai putin toxic decit emeticul, dar
si mai putin activ.
Lucantona (D.C.I.), 1-(2' -dietilamino-etilomina )-4-metiltiaxanten-9-
ona (clorhidrat): substanta galbena, cristalina, p.t. ---= 195--196°, usor so-
0

245
Iubila in apa, mai putin solubila in alcool: solutiile apoase sint neutre ~i
colorate in rosu.

Este activa asupra Schistosomei haematobium, mai putin activa asu-

pra S. mansoni, inactiva asupra S. japonicum. Se administreaza oral, intra-
muscular sau intravenos, 10-20 mg/kg, timp de zece zile, dar eficacita-
tea sa este inconstanta si poate da incidente: dureri abdominale, insom-
nii, cefalee, depresiune, anxietate etc. Coloreaza pielea si urina in gal-
ben.

I.11. Medicamente antineoplazice

Afectiunile neoplazice, in al carer diagnostic si · tratament s-au facut

progrese importante in ultimii ani, continua sa ocupe locul al doilea prin-
tre cauzele care produc mortalitatea generala in Iume, dupa afectiunile
cardiovasculare; prin Irecventa aparltiei sl mai ales prin gravitatea lor
ele constituie o adevarata problema sociala a carei rezolvare este rezer-
vata viitoruluj nu prea indepartat datorita perseverentei ~i eforturilor
cercetator ilor din acest domeniu.
Afectiunile maligne sint rnentionate in unele dintre primele scrieri
din antichitate, dar se presupune ca au o origine mult mai veche si ca
au aparut odata cu viata pe pamint. Cancerul poate aparea la orice virsta
sl se caracterizeaza printr-o dezvoltare anarhica a unor tesuturi, care
prin proliferare celulara irrvadeaza teritoriile vecine formlnd tumori cu
evolutie maligns ~i uneori cu o dezvoltare rapida. Haspindlndu-se pe cale
limfatica, sanguina sau prin teaca nervilor, celulele neoplazice produc
Insamintari si in alte part! ale organismului, determinind formarea unor
tumori maligne noi denumite metastaze, care influenteaza nefavorabil
tot procesul vital. Desi structura microscopica a tumorilor aminteste
structura tesuturilor din care s-au dezvoltat, totusi celulele bolnave se
deosebesc morfologic sl functional de celulele sanatoase, pe aceste dife-
rentieri bazindu-se in principiu diagnosticul acestor afectiuni.
Cancerul poate aparea in orice tesut al organismului, uneori pe o
leziune deja existenta numita ,,precanceroasa" ~i teoretic, orlce Irltatle
cronica, distrofie sau tumoare benigna poate fi socotita o stare precan-
ceroasa,

246
 In evolutia afectiunilor maligne, in general, se pot distinge trei
etape:
faza locala, in care are loc invadarea ~i distrugerea tesuturllor
din imediata vecinatate a nodulului neoplazic;
- faza de extensie region ala, care se efeetueaza pe cale limf atica,
determinind invadarea ganglionllor din apropiere;
- faza de generalizare, in care se produce metastazarea.
Se cunosc astazl o intreaga serie de agenti fizici, chimici ~i biologici,
de natura foarte diferita, care pot determina aparitia afectiunilor tumo-
rale. Desi dupa multe pareri, bazate pe o serie de date experimentale,
cancerul ar avea integral o origine virotica, nu exista inca argumente
suficiente, care sa confirme acest lucru. Se pare ca diferitli agenti, care
ii determina aparitia, aetioneaza prin intermediul acizilor nucleici, in
constitutia carora au Inc modiflcari ireversibile, si se admite astazi ca
pentru aparitia metastazelor nu, este neaparat nevoie de rasplndirea in
organism a celulelor afectate, ci este suficienta raspindirea acestor acizi
nucleici denaturati. Este posibil ca agentii foarte variati, care pot deter-
mina aparitia afectiunilor neoplazice, sa aiba fiecare in parte capacita-
tea de a modifica biochimismul divlziunii celulare determinind maligni-
zari si dupa unele pareri, cancerul poate fi clasificat in categoria bolllor
biochimice. Cu toate aceste constatari, mecanismul intim de producere
a acestor afectiuni este inca necunoscut. Contagiunea nu. este pina in
prezent dovedita sl se pare ca ereditatea nu joaca nici un rol.
Clasificarea diferitelor forme de cancer se face dupa natura tesutu-
.rilor in care apare. Se cunosc astazi peste trei sute de perturbari celula-
re diferite, care se caracterizeaza prin diviziunea anarhica a tesuturilor;
dintre acestea, aproximativ douazeci se intilnesc in mod curent. Tumo-
rile canceroass pot fi grupate in carcinoarne si: sarcoame; tumorile epi-
teliale sint denumite carcinoame, iar cele formate din celule de origine
mezoderrnala, tinere, nediferentiate, sint denumite sarcoame. Leucemia
este considerata cancerul singelul.
Tratamentul se poate face chirurgical, radioterapic, chimioteraplc,
hormonal sau mixt. S-au facut progrese importante in tratamentul aces-
tor afectiuni 9i trebuie admis ca radioterapia si chirurgia au atins un
anumit grad .de perfectiune. In ceea ce priveste chimioterapia, s-au facut
de asemenea progrese. Studiile intreprinse in lumea intreaga in cursul
ultimilor 25 de ani, arata ca in afectiunile datorite tumorilor maligne,
chimioterapia poate conduce la rezultate superioare, deoarece are marele
avantaj de a actiona fara a afecta in mod ireversibil celelalte tesuturi sl
organe. Succesele obtinute pina acurp in cancerul de prostata, cancerul
ovarian, ca si in alte forme de boli neoplazice, au impulsionat foarte
mult cercetarlle.
Este raspindita ideia ca bolnavii de cancer sint condamnati definitiv
si orice interventie este inutila, dar aceasta ideie este complet gre~ita
'.~i trebuie aratat Inca de la iriceput ca un diagnostic precoce, extirparea
chirurgicala a tumorilor localizate sau distrugerea lor selectiva cu ajuto-
rul radiatiilor si un tratament chimioterapic adecvat au dus la o cres-
tere sensibila a supravletuiri.lor. Principalul inconvenient pe care Il pre-
zinta chimioterapia este ca medicamentele folosite in combaterea afec-

247
tiunllor neoplazice sint foarte toxice, dozele active fiind foarte apropiate
de cele letale.
Medicamentele antineoplazice pot fi grupate in: alchilante, antime-
taboliti, antibiotice, alcaloizi, substante hormonale etc. Cele din prima
grupa, actionind printr-un mecanism de alchilare al macromoleculelor
proteice au efecte citotoxice asernanatoare celor obtinute prin energia
radian ta, de aceea se mai numesc ~i ,,radiomimetice".
Majoritatea substantelor active in afectiunile tumorale opresc mi-
toza celulara intr-o anumita faza; ele sint considerate medicamente "ci-
tostatlce".

I.11.1. Alchilante de sinteza

I.11.1.1. Derivati ai (3 -cloretilaminei

'
Punctul de plecare in cercetarile intreprinse in chimioterapia can-
cerului a fost constatarea ca Intoxicatille cu iperita, gaz de lupta folosit
in primul razboi mondial, produc leucopenie, discrasie sanguina cu ope-
riculoasa reducere a leucocitelor, aplazia maduvei oaselor, distrugerea
tesutulul limfoid si ulcerarea tractului gastrointestinal. In timpul celul
de al doilea razboi mondial, la unul dintre bombardamentele efectuate asu-
pra unui port italian (Bari) a fost lovit un vas care transporta iperita; la nau-
fragiatii Intoxicati cu acest puternic agent vezioant s-a constatat de ase-
menea o grava leucopenie, confirmindu-se observatiile anterioare. Aceste
constatari au condus Ia ideea folosirii iperitei pentru tratarea leucemiilor .
s/CH2CH2Cl CH2CH2Cl
R-N
"'CH2CH2Cl < CH2CH2Cl
Iperita Azotiperite

Din cauza toxicitatii mult prea mari, aeeasta substanta a fost impo-
sibil de Intrebuintat, dar sintetizindu-se mai multe sute "de derlvati cu
structura similara ~i testindu-se activitatea lor, s-a· ajuns la azotiperitele
foloslte azi. Actiunea toxica plasmatica si mitotica a acestora a fost sem-
nalata pentru prima data de A. Gilman sl F. S. Philips in 1946.
Clormetina (D.C.I.). Azotiperita, bis-(f)-cloretil)-metil-amina, este
capul de serie al acestor medicamente. Se foloseste sub forma de clor-
hidrat, produs cristalin, p.t. = 110-115°, solubil in apa, alcool sl la cald
in acetona. Solutiile apoase au un pH cuprins intre 3 ~i 4.
Se obtlne prin tratarea metilaminei cu oxid de etilena ~i clorurarea
N-metildietanolaminei rezultate cu clorura de tionil:
CH2 - CH1 <CH1CH10H
H8C-NH1 +2 -, -/ ~ H8C-N
'O CH1CH20H

248
 In solutie apoasa alcalina sau chiar neutra, substanta nu este mult
timp stabila, Mai Intii, una dintre catenele f)-cloretil se ciclizeaza intra-
molecular prin pierderea unei molecule de acid clorhidric, forrnindu-se
un derivat de etilenimoniu, cu o mare reactivitate chimica. Produsul re-
zultat poate reactiona energic cu apa, prin intermediul unui carbocation,
intr-o reactie de substitutie nucleofila unimoleculara (SN1), pentru a
forma aminoalcoolul respectiv. In mod asemanator, datorita celei de a
doua grupe B-cloretil, are Ioc formarea unui nou derivat de etilenimoniu
~i a unui nou carbocation, cu aceeasi mare reactivitate chimica. Acesta
poate reactiona la rindul sau cu apa f'orrnind amino-alcoolul respectiv,
complet lipsit de actiune citostatica:

-·4-H~O
-·~

Der iv. de Corb ocuf on

etileni moniu

-HCl
- ---
De riv. de et ilen - Curbocntion
imoni:~H
+H.aO.. H2C-N_ti ,,....__
" --..,,,.- " 0H

In solutie apoasa, dupa o alta schema de reactie, iperita cu azot se

poate dimeriza, cu formarea unui derivat de piperazina de asemenea
inactiv:

------
+2 H20
-2 HCl

Co: botntion
Datorita acestor reactii de hidroliza, iperita cu azot nu se poate pas-
tra in solutie apoasa; ea trebuie dizolvata in apa numai in momentul
intrebuintarlt.

249
 Are actiune citostatica remarcabila, impiediclnd proliferarea celule-
lor !?i diviziunea nucleului; intervenind in mecanismele fundamentale de
crestere, duce la fenomene de regresiune a unor tesuturi neoplazice, in
special a limfoamelor maligne si a carcinoamelor bronsice nediferentiate,
In organism actioneaza prin ionii de etilenimoniu si carbocationii pe care
ii formeaza ~i fiind un alchilant bifunctional, intra in reactie cu grupele
active ale substantelor proteice (-OH, -NH2, -SH, -COOH) spre
exemplu:

- 0-R
»<;>
H3C-N~
\._Cl
C.orbocation
R
H I .
R-O~N~NH-CH-COOH
ei
Cl CH 3

Se forrneaza astfel Iegaturi in cruce (cross-linking) intre grupele

functionale ale macromoleculelor proteice sau intre acestea si enzime,
care produc denaturarea acizilor dezoxiribonucleici. Modiflcari le irever-
sibile in structura macromoleculelor nucleoproteidelor conduc la asa nu-
mitele leziuni biochimice si Impiedica multiplicarea celulelor. De aici re-
zulta efectul citotoxic, care prezinta multa analogie cu acela al radiatii-
lor ionizante. Actiunea citostatica se manifesta in primul rind asupra
celulelor tumorale, care au un metabolism mai intens !?i sint sensibile
chiar la concentratii foarte mici de azotiperita, pe cind metabolismul ce-
lulelor normale nu este perturbat decit la concentratii mult mai ridlcate.
Azotiperita este activa in anumite forme de Iimfosarcom, leucemia
cronica ~i carcinomul bronsic, in doze de 0,1 mg/kg corp (DL;50=1,6 mg/
kg corp). Trebuie administrata cu prudenta, deoarece actiunea citotoxica
pe care se bazeaza actiunea terapeutica se poate extinde ~i asupra celu-
lelor norrnale si in special asupra maduvei oaselor. Se Injecteaza intra-
venos. Din cauza actiunii vezicante locale se rocomanda introducerea so-
lutiei in tubul de cauciuc prin care se efectueaza in acelasi timp o perfu-
zie intravenoasa cu solutie izotonica de clorura de sodiu, pentru a mic-
sora concentratia la intrarea in vena. Poate insa provoca tulburari di-
gestive, voma, febra, leucopenie.
8lormetina trebuie manipulata cu foarte multa atentie, deoarece atit
substanta ca atare, cit sl solutia, au actiune vezicanta ~i puternic iritanta
asupra mucoaselor nazale si oculare.
Clormetin-N-oxidul (D.C.I.), N-oxidul azotiperitei, Mitomen, obtinut
prin tratarea azotiperitei cu perhidrol si anhidrida acetica in solutie ete-
rica, are o toxicitate foarte mult redusa, in timp ce actiunea antitumorala

250
este pastrata, Se Ioloseste sub Iorrna de clorhidrat, compus alb, crista-
lin, p.t. = 110°, solubil in apa.

Actiunea acestui produs este atribuita numai in parte reduceril la

azotiperita de la care provine, Mult mai importanta este transformarea
N-oxidului intr-un ion clclic de oximoniu, printr-un mecanism de reac-
tie asemanator cu eel descris pentru produsul anterior. Acest ion de oxi-
moniu are o mare reactivitate, alchilind grupele active ale substantelor
proteice, ca si azotiperita. In apa se inactiveaza dupa o schema similara:

~(l
H3C.-N
6.~Cl

e
Cl @~Cl
H3C- NH
h~/OH

Clormetin-N-oxidul este intrebulntat in special in tratamentul Ieu-

cemiei cronice si acute ~i in cancerul mamar. Se administreaza oral, in-
travenos sau Intraperitoneal, 1 mg/kg corp, doza uzuala fiind 50 mg pe
zi, ajungindu-so la doza totala de 600-700 mg. Ca si cornpusul precedent,
poate produce tulburar i digestive, voma, Iebra sl leucopenie.
Triclormetina (D.C.I.), B,B,~-tricloretilamina, tris-(B-cloretil)-aminii
( clorhidrat), avtnd in molecula sa trei grupe B-cloretil, este foarte toxica.

Cl
EB /'Vc1 cie
HN~Cl

Se poate folosi numai cu foarte mare prudenta si sub control rigu-

ros, deoarece poate prOVOCa !?OCUri, tahicardie, tulburari digestive, voma,
reactil cutanate, astenie pronuntata ~i modificarea formulei sanguine,

251
care trebuie controlata, atit in timpul tratamentului, cit si dupa incetarea
lui. ·
Prin inlocuirea grupei metil din molecula azotiperitei cu alti radi-
cali, in special aromatici, care sa contina ~i Iunctii capabile sa dea saruri
solubile cu alcalii, mai blne suportate de organism, s-au obtinut com-
pusi cu toxicitate mai scazuta. Aceasta toxicitate redusa se datoreste nu-
cleelor aromatice, care deterrnina o scadere a bazici tatii aminelor tertiare
si in mod implicit o scadere a vitezei de alchilare.
Clorambucilul (D.C.I.), Leukeran, acid 4-[p-bis-(~-clor-etil)-aminofe-
nil]-butiric este un campus cristalin, p.t. = 63°. Cu acizii minerali for-
meaza saruri solubile, care insa se descompun usor. Cu alcalii Iormeaza
saruri mult mai stabile.

Se intrebulnteaza fie ca atare, oral, fie ca sare de sodiu in solutii

injectabile administrate intravenos.
Au fost obtinute rezultate bune in leucemia Iimfatica, mielomul mul-
tiplu, boala Hodgkin, cancerul mamar si cancerul ovarian. Se adminis-
treaza 0,1-0,2 mg/kg corp pe zi, fiind mult mai bine suportat de orga-
nism. Tulburarile gastrointestinale sint aproape nule si in ceea ce pri-
ves te efectele secundare asupra sistemului hematopoetic, acestea sint
rnult rnal mici.
I.O.B.82, acid 3-[bis-(2' -cloretil)-amino]-4-metilbenzoic, sintetizat de
Institutul de Oncologie Bucuresti, este un campus cristalin, p.t. = 116-
1180, insolubil in apa, solubil in majoritatea solventilor organici,
Se obtine prin sinteza, care decurge dupa urmatoarea schema de
reactii:

COOCHJ /o,

O CHJ
NH2
CH2-CH2

252
 Produce regresiuni tumorale in neoplasmele mamare, ovariene, ale
limbii, buzei, sarcoame, mieloame si boala Hodgkin. Opreste de aseme-
nea, pentru perioade de timp variabi1e, procesul evolutiv al neoplasme-
lor pulmonare ~i hepatice. Produce o leucotrombopenie mai putin accen-
tuata decit alte alchilante.
Se intrebulnteaza sarea de sodiu sub f'orma de solutie in polietilen-
glicol. Se poate administra intravenos, in perfuzie prelungita, intraperi-
toneal, intrapleural, intralimfatic, zilnic sau la intervale de 2-10 zile,
dupa caz, in doze de 50-200 mg pentru o doza totala fiind cuprin-
sa intre 800 si 1200 mg. Tratamentul poate fi asociat cu alte cltostatice
sau cu roentgenterapie. Durer ile, care pot aparea la locul de injectare,
dispar dupa introducerea a 1-2 ml solutie 10;0 procaina.
Grefind gruparile active la un rest de aminoacid, L. F. Larionov in
U.R.S.S. in 1954 si cam in acelasi timp Bergel l?i Stock in Anglia, au sin-
tetizat un produs, la care aminoacidul purtator al grupelor 2-cloretil este
Ienilalanina. Au obtinut astfel melfalanul.

Melfalanul (D.@.I.), Leoojalan, Sarcolizirui, p-bis-(2-cloretil)-amino-

fenilalanina. Compusul are un atom de carbon asimetric, izomerul levo-
gir fiind mult mai activ decit eel dextrogir, care are o activitato antitu-
morala redusa.

~ Cl

A'/CI
N /

Y,. Melfalan

CH2CH-COQH
I
NH?

Melfalanul este Iolosit sub Iorma de clorhidrat (pulbere cristalina,

p.t. = 183°, usor solubila in apa), in formele inoperabile maligne, in doze
de 40-50 mg, solutie 0,25o;0 in ser fiziologic; se administreaza intraarte-
rial sau intravenos, o data pe saptamina dupa natura si localizarea tu-
morii. Este mai putin toxic decit alte citostatice, totusi produce anorexie,
vorna, leucopenie, trombocitopenie, agr anulocitoza etc.

253
 Avind in structura sa, atit grupa carboxilica, cit si grupa ammica
primara, aceasta substanta ofera largl posibilitat! de sinteza a unor deri-
vati dintre eare mentionam Nikozinul ~i Asalinul:

~Ct
~1--v--ct
n
~/
CH3
I
CH-CH3
I
Cl-l 2CH-COOCji5 CH2 CH-CO-NH-CH
I I I
NH-C~~ NH-C-CH3 COOC2H5
I I I~
0 ~
I :1
0
N
~~ ik ozin Asal in

Uramustinul {D.C.I.), Uracil-mustard, Uracillost, 5-[bis-(2' -cloretil]-

aminol-uracil, In molecula aeestui compus grupele active stnt grefate
pe un suport considerat ca antimetabolit, care lnterfereaza biosinteza
normala a acizilor ribonuclelei ~i dezoxirlbonuslelcl. Suportul, avind o
structura analoaga cu a timinei, blocheaza utilizarea acesteia in sinteza
aclzllor nucleici.

O Cl
HN~N~
o)__N JI .· ~·
H
Uramustin

Uramustinul este activ in leucemia llmfoida cronica, Ilmfomul ma-

lign ~i boala Hodgkin. Se adminlstreaza oral 1-2 mg in prima l?i a doua
zi, 3-5 mg in urmatoarele sapte zile, dupa eare se adrninistreaza o doza
de intretinere de 1 mg pe zi. Oa efecte seeundare pot aparea greata, dia-
ree, dermatite, star! nervoase.

254
 Dopanul, derivatul compusului precedent metilat 1Ja ca (p.t. = 178-
1790) este mai bine suportat de organism.
Ciclofosfamida (D.C.I.), Clafen, Endoxan, 2-[bis-(~-cloretil)-amino]-
1-oxa-3-aza-2-fosfaciclohexan-2-oxid, este un derivat din familia azoti-
peritelor, la care restul fosfamidic reprezinta o forma Inactlva de trans-
port a grupelor eitostatice ale acestei categorii de medicamente. Este o
substanta crlstalina, p.t. = 41-45°, solubila 40;0 in apa, U!?Or solubila in
alcool, benzen, etilenglicol, greu solubila in eter ~i acetona.
Se obtlne prin condensarea dielorurli bis-(2-clor-etil)-fosforamidei cu
3-aminopropanolul, in mediu de dioxan. Diclorura bis-(2-cloretil)-fosfo-
ramidel se obtine la rindul sau prin tratarea bis-(2-cloretil)-aminei cu
oxiclorura de fosfor:

H
~.
uioxcn (iN' , . Cl
,A. .....,,.
-2HC"[ o--,P-N~ .r t
- 0 V"

· · Ciclof06famida
Intr-o varianta a acestei sinteze, se condenseaza mai intii oxiclo-
rura de fosfor cu 3-aminopropanolul, in mediu de piridina si apoi pro-
dusul rezultat se trateaza cu elorhidrat de bis-(2-oloretil)-amina, tn pre-
zenta trietilaminei ca acceptor de protoni:

In eeea ce priveste mecanismul de actiune, se cunoaste faptul ca

metabolismul intens si anarhic al celulelor canceroase este tnsotit de pro-
dueerea unor enzime, in special fosforamidaza si fosfataza. Oompusul
vehiculat in organism este transformat sub influenta acestor enzime in-
tr-o forma aetiva, chiar in contact cu celulele canceroase la nivelul carora
va avea deci o actiune Intensa si localizata:

H
i:~'p-08 HN~
~o' @\_ct
For ma act 1va

255
 In prezenta apei, hidroliza are lac in continuare formindu-se sarea
esterului propanolaminofosforic cu N,N-(2-hidroxietil-2-cloretil)-amina,
o Iorma mai putin activa:

Ciclofosfamida este indicata in tratamen.ti:I .unor variate tipurl de

maladii maligne ~i metastaze de diferite origmi: limfosarcom, boala
Hodgkin, mielorn multiplu, leucemie cronica, carcinoame, sarcoame etc.
Deterrnina disparitia durerIlor, care sint foarte intense la unii bolnavi,
Se administreaza oral sau intravenos, 150-200 mg pe zi in trata-
mentul de atac, care dureaza citeva zile, dupa care urmeaza un trata-
ment de intretinere cu 50--100 mg pe zi. Se poate administra ~i intra-
arterial, intrapleural, intraperitoneal, intrarectal ~i direct in tumoare. In
general este bine suportat de organism (DL50 intravenos la soarece: 160
mg/kg corp}. Poate produce greata, voma, ameteli, leucopenie etc. Tra-
tamentul trebuie suspendat daca la controlul formulei sanguine se ob-
serva o leucopenie pronuntata. Determina uneori alopecie, reversibila
dupa incetarea tratamentului.
Un analog al ciclofosfamidei este Mitarsonul, care se foloseste in
special in completarea tratamentului. Se administreaza pe cale orala in
doze de 100 mg pe zi.

Mitorson
Marea toxicitate a compusilor la care cele doua grupe active 2-clor-
€til sint grefate la acelasi atom de azot au impulsionat cercetartle de
sinteza pentru obtinerea unor substante mai bine suportate de organism.
Compusii cu o singura grupa 2-cloretil sint intr-adevar mai putin to-
xici, dar stnt inactivi in afectiunile neoplazice, deoarece nu poate avea
loc un ,.cross-linking effect", pentru care trebuie ca in structura produ-
sului sa existe eel putin doua grupe alchilante. Lucrarile unor cerceta-
tori maghiari au demonstrat insa ca pentru stabilirea unor astfel de le-
gaturi, nu este necesar ca ambele grupe 2-cloretil sa fie grefate la ace-
Iasi atom de azot; ele pot fi legate de atomi de azot diferiti ~i deci inde-
partate una de alta. L. Vargha si col. grefeaza aceste grupe -NH-CH2
CH2Cl numite ,,grupe de semiazotiperita", la atomii de carbon cei mai
indepartatl ai unor polioli, obtinind cornpusi cu toxicitate mai mica.
Manomustina (D.C.I.), Degranol, 1,6-bis-(B-cloretilamino)-1,6-dide-
soxi-Ir-maniiol (diclorhidrat), rezultat prin introducerea grupelor de se-
miazotipcrita in molecula D-manitolului, are puternica actiune antineo-
plazica. Este un campus alb, cristalin, p.t. = :230-240° (etanol 800/o),

256
usor solubil in apa, aproape Insolubil in etanol si alti solventi orgamci.
Solutia apoasa are reactie usor acida si descornpunerea produsului in pre-
zenta apei este mult intrrzlata la temperatura obisnuita.
Et)
CH1NH3CH2CH2Cl
I
HO-CH
I
HO-CH
I 2 Cl8
HC-OH
I
HC-OH
I
CH1NH2CH2CHiCl
@

Manomustina

Este mult mai putin toxic decit azotiperita: DL50 la soareci este
100 mg/kg corp, in timp ce azotiperita are DL50 = 1,6 mg/kg corp. In-
dice1e terapeutic este de eel putin cinci ori mai mare. Solutia 10/o nu are
efecte iritante nici asupra pielii, nici asupra conjunctivei si chiar dupa o
utilizare prelungita nu produce leziuni hepatice sau renale.
Are efecte favorabile in leucemia limfoida cronica, leucemia mieloi-
da cronica, Iimtogranulomatoza, limfosarcom, reticulosarcom etc. Se ad-
ministreaza exclusiv intravenos 50-100 mg in ser fiziologic, la Iiecare
doua zile, doza totala fiind 600-700 mg, cu controlul permanent al for-
mulei sanguine. 0 greata usoara si eventualele arneteli nu impun intre-
ruperea tratamentului. Solutiile preparate nu pot fi folosite decit 24 de
ore.
In aceasta serie L. Vargha prepara cornpusi asernanatori de la alti
polioli ca: L-manitol, D-sorbitol, dulcitol, L-iditol, dar o mare impcrtan-
ta are configuratia sterica, deoarece toti produsii obtinuti sint mult mai
putin activi. Derivatul dulcitolului, stereoizomer al rnanitolului, este
chiar complet inactiv.
Carmustina (D.C.I.), Leucerotn, N,N' -bis-(~-cloretil)-!\'-nitrozouree,
descrisa in 1963 (Johnston si col.) se obtine prin tratarea unei solutii de
1,3-bis-B-cloretil)-uree in acid formic, cu o solutie apoasa de nitr it de
sodiu Ia 0-5°. Este o pulbere galben-deschis, p.t. = 30-32~ (sau lichid
uleios) solubila in apa, Trebuie conservata la rece, in absenta umiditatii.

)'JH-CHFH2Cl NH --~Cl
+No.N02 O=C/
O=C
( HCOOH) "'N~~ Cl
"NH - CH2CH2Cl
I
N=O
Carmustina
Ofera posibilitati de tratament in boala Hodgkin avansata (s-au ob-
tinut remisiuni la 36-510/o din cazurile tratate), ca si in tumorile cere-
braJe si gastrointestinale. Se administreaza oral, zilnic sau la 2-4 zile

17 - Chimie f arm e ceuticii 257

interval, in capsule enterosolubile (contin 25 mg substanta) sau in per-
fuzie Ienta in ser glucozat 50/o, doza medie fiind 100 mg/zi. Doza totala
pentru o serie este de 300 mg/m", La primele ore dupa administrare pro-
duce greata 9i chlar voma, care pot fi preintimpinate cu antiemetice.
Prezinta toxicitate hepatica ~i sanguina, Intre serine de tratament se
face 0 pauza de eel putin patru saptamini.
Lomustina (D.C.I.), Nipalkin, N-ciclohexil-N' -((3-cloretil)-N' -nitrozo-
uree, se diferentiaza structural de compusul precedent prin una din gru-
pele B-cloretil, care este substituita cu un radical ciclohexil. Este vorba
de un alchilant monofunctional a carui toxicitate este cu 50% mai scazuta
decit a Carmustinei.

o=c/NH-Q
'N~Cl
I ,.
N=O
Lomus+inii
Lomustina este indicata in tumorile cerebrale primitive, boala Hodg-
kin in anumite stadii, neoplasmele gastrice, pulmonare, pancreatice, de
colon, tumorile de sin, ovar etc. Se administreaza oral, in doza unica de
130 mg/m2: doza se poate repeta dupa eel putin 6 saptamini. Frecvent
produce greturi si varsaturi (care insa pot fi prevenite sau reduse cu
aritiemetice), trombocitopenie si leucopenie, rareori stomatita, tulburari
hepatke si neurologice, anemie 9i alopecie.

I.11.1.2. Derivati ai etileniminei

Dupa cum s-a aratat, toti derivatii de 2~c1oretil-amina se transforma
intramolecular in derrvati ciclici de etilenirnoniu, cu o mare reactivitate,
care produc modif icar! ireversibile in structura proteinelor. Dovedirea
acestui mecanisrn de actiune a condus la ideea grefarii unor resturi de
etllenimlna (azlridina) pe diferite molecule suport.
Tretamina (D.C.I.), T.E.M., 2,4,6-trietilenimino-1,3,5-triazina, trieti-
lenmelamirui, este o substanta alba, cristalina, p.t. = 150°, usor solubila
in apa.
Se prepara prin condensarea cloruri i de cianuril (obtinuta prin poli-
merizarea clorcianului) cu aziridina:
=::»
Cl N
N~N NAN
~-A )l -3 HCl
Cl -C ~
'<::: N
C-Cl Cl N Cl . ~NAN)lN1
c1orura de
Clore i an cianuril Tretamina

258
 Aziridina necesara in ace as ta sin teza se obtine prin esterificarea mo-
noetanolaminei cu acid sulfuric si tratarea compusului rezultat cu hidro-
xid de sodiu.
Se mai poate obtine prin tratarea clorhidratului de 2-dor-etilamina
cu hidroxid de sodiu:
CH2-CH2
I I
NH2 OH
Monoeta-
nolamind 1
CH2-CH2
""N/ Aziridina
H

i
Clorhidr at de
2-cloretilamina

Medicamen tul se Intrebuinteaza pentru proprietatile sale antimito-

tice in unele forme de cancer, mai ales in boala Hodgkin, leucemie cro-
nica etc., in doze de 2-5 mg pe zi, oral, asociat cu 2 g hidrogencarbonat
de sodiu; se administreaza si intravenos 2-3 mg pe zi, fara a depasi
20-30 mg pentru intregul tratament; se controleaza in permanenta he-
moleucograma, Tratamentul se poate repeta de mai multe ori la anumite
lntervale.
Tretamina prezinta unele avantaje fata de azotiperite si anume: se
administreaza pe cale orala, se poate face chiar un tratament ambulato-
riu si are efecte toxice mai mici, greata l?i varsaturile fiind mai reduse;
de asemenea nu se observa reactii vezicante locale atunci cind este ad-
ministrata intravenos. Efectele derivatllor de melamina apar insa cu
rntirzlere, de aceea la bolnavii in stare grava, pentru inceperea trata-
mentului se prefera azotiperitele.

*
Printre compusii cu grupe etileniminice rnentionam ,,seria etilenimi-
nobenzochinonelor", introduse in terapeutica in 1956 de G. Domagk,
S. Petersen ~i W. Gauss. Aceste substante reunesc in aceeasi molecule
forrnatii active din punct de vedere citostatic: nucleul benzochinonic si
grupele etileniminice.
Inproquonul (D.C.I.), E 39, 2,5-bis-(etilenimino)-3,6-bis-(propoxi)-
1,4-benzochinona, este primul compus din aceasta serie Iolosit pe scara
Iarga. Este un produs cristalin, rosu-brun, p.t. = 103-104°, practic in-
solubil in apa, solubil in polietilenglicol,

259
 Se obtine prin tratarea cloranilului (tetraclorchinona) sau bromani-
lului (tetrabrornchinona) cu etilenimina si propoxid de sodiu:

H
/r\
+ 2 CH2-CHz

0
H29'N¢0-CH2CH2CH3
H2C/ l. I ,..CH2
+ 2 Na CH3CH2CH20 6 N,6H2 Inpr o quon

Se intrebuinteaza in tratamentul tumor ilor maligne inoperabile si al

rnetastazelor extinse, rezultatul fiind o Itrtirziere a evolutiei procesului
canceros sl chiar o regresiune lui. Se admlnistreaza 5-40 mg pe zi,
doza totala fiind de 700-800 mg.
E 39 solubil rezulta prin inlocuirea catenelor laterale n-propoxi din
structura inproquonului cu catene metoxietoxi.

E 39 sol u b 1 l
Este rosu-brun, p.t. = 78-79° si dupa cum arata numele, mai so-
lubil decit produsul precedent. Are aceeasi activitate citostatica, dar si
aceeasi toxicitate.
Rezultatele obtinute cu acesti primi cornpusi din seria ctilenimino-
benzochinonelor au incurajat cercetarfle care au condus la un derivat
asirnetric.
Triaziquonul (D.C.I.), Trenimon, 2,3,5-trietileriiminobenzochinona,
campus colorat, p.t. = 162°; poate fi considerat pe drept cuvtnt eel rnai
activ din aceasta serie.

r r i az iquon

260
 Este indicat in tratamentul poliglobuliilor, Iimfoblastomului, limfo-
sarcomulul si leucosarcomului, leucemiei mieloide si limfoide, limfogra-
nulomatozei, cancerului ovarian, cancerului mamar, tumorilor ma1igne
inoperabile sau devenite rezistente la roentgenterapie precum si pentru
prevenirea recidivelor si metastazelor postoperatorii. Se administrcaza
intravonos 0,2 mg substanta, dizolvata in momentul in trebuintar ii in
20 ml ser Iiziologic, doza totala pentru un tratament fiind de 4 mg. Se
poate administra si oral in capsule gelatinoase enterosolubile continind
0,5 mg substanta, in suspensie uleioasa.
In cursul tratamentului pot aparea leucopenie, tulburari dig?stive
si chiar insuficienta hepatics: mai rar produsul poate deterrnina caderea
parului. In tot tirnpul tratamentului este obsolut necesar controlul he-
moleucogramei Fata de celelalte citostatice acest produs prezinta o serie
de avantaje si anume:
cfect citotoxic foarte puternic la doze foarte mici;
actiune rapida.. utila in prevenirca postoperatorie a metastazelor;
spectru de actiune larg pe tumorile maligne;
posibilitatea unui tratament ambulatoriu de intretinere, pe cale
or ala;
Trebuie sa mai adaugam ca in afara de actiunea sa citostatica, pro-
dusul are si o oarecare actiune analgezlca, u tila pentru scaderca dozclor
de opiacee necesare in fazele avansate de cancer, precum si arneliorarea
subiectiva a star ii generale, care duce la o prelungire a supravieruir ii
bolnavului.

*
TEPA, trietileniosiorcmuia, subs tan ta cu actiune puternica, a fast
obtiriuta inca din 1950 atasind grupele etileniminice cu actiune citostatica pe
un rest de acid fosforic, o forma inactiva de transport, care .sub influenta
enzimelor, in special a fosfatazei si a fosforamidazei, poate elibera aeeste
grupe chiar in celulele canceroase. Este cristalina, p.t. = 41°, p.f. = 90---
91 °/3 mm, foarte solubila in apa, alcool, eter, acetona.

<:»
~ 11
O=P-N
I
I
""-..i
N
~
Tep a

Este activa in Iimfomul malign si leucemia cronica. Se administreaza

intramuscular 0,3 mg/kg corp. Produce greata si voma mai putin decit
iperita cu azot, totusi este destul de toxica.
Tio-Tepa (D.C.I.), Girostan, trietileniiojosjoramuia: pulbere crfstalina,
p.t. = 51°, inodora, usor higroscopica, solubila in apa, eter, benzen, in-
solubila in acetona. Se obtine prin actiunea tiotriclorurii de fosfor asu-

261
pra aziridinei, In prezenta trietilaminei si in mediu de benzen anhidru, la
ternperatura [oasa:
...
~
EE) Cl 8
S=~-N/1 +
I
N
"1 3 HN(C2H5 3

~
Tio- Tepa

Tiotepa este un alchilant polifunctional, ca si azotiperitele; este mai

activa ~i mai bine suportata decit tepa desi dupa unele experimentari
s-au parea ca in organism este repede metabolizata, prin inlocuirea sul-
fului cu oxigenul.
Este indicata in cancerul mamar, cancerul ovarian, afectiunile malig-
ne ale sistemului hematopoetic ~i reticulo-endotelial (leucemia rnieloida,
boala Hodgkin), melanom, cancerul de prostata, cancerul de uter, neo-
plazii diverse. Se poate administra: 5-10 mg intravenos (cu prudenta, de-
oarece comporta rise de scleroza venoasa), 20 mg intramuscular, 4-40 mg
intratumoral, sub continua supraveghere medicala. Solutia injectabila
trebuie preparata in momentul intrebuintarii.
Greata si voma sint mai putin frecvente. In tot timpul tratamentului
trebuie facut controlul hemogramei.

I.11.1.3. Esteri ai acidului metansulfonic

In cadrul substantelor cu actiune citostatica au fost incercati si alti
compusi alchilanti, cu structura cu totul diferita de a azotiperitelor. ·
Busulfanul (D.C.I.), Citosuljan, Myleran, 1,4-bis-(metilsulfoniloxi)-
butan, este eel mai activ din seria esterilor acizilor metansulfonici, care a
fost foarte mult studiata. Este alb, cristalin, p.t. = 114-115°, practic in-
solubil in apa, solubil 2,40;0 in acetona sl 1%0 in etanol.
Se obttne prin tratarea 1,4-butandiolului cu clorura acidului me-
tansulfonic, in mediu de piridlna:
CH20H CH20- S02CH3
I I
CH! + 2CH S0 Cl
3 2 ~CH! + 2HC1
I I
CH2 CH!
I I
CH20H CH:P- St)2CH3
Busulfan

Busulfanul este activ in leucemia cronica mieloida: activitatea sa

este selectiva asupra seriei albe (mieloide) a maduvei osoase.
Se administreaza oral in doze initiale de 2-10 mg pe zi, dupa care
se continua cu doze mai mici, 1-4 mg pe zi, pentru tratamentul de in-
trctinere. In timpul tratamentulul se controlcaza frecvent leucograma,
uratii in utina si singe.

262
 Produsul face parte din seria de esteri ai acizilor sulfonici alifatici
cu diferiti dioli, studiati 'in special pentru a se stabili raportul din tre
lungimea catenei alifatice a diolilor si activitatea citostatica. In aceeasi
serie mai sint activi:
CH3CH- 0- S02CH3
I CH20-S02CH3
CH2 I
I (CH2)1
CH2 I
! CH20-S02CH3
CH3CH- 0 - S02CH3
2,5-Bis-(metilsulfo- Nonan
niloxi)-hexan 1,9-Bis- (metilsul-
fonil-oxi)-nonan

Acesti produsi nu sint Iolositi Insa in terapeutica, desi la eel de al

doilea distanta de noua atomi de carbon intre grupele sulfonice infIuen-
teaza deosebit de favorabil actiunea citostatica.
Mecanismul de actiune al esterilor metansulfonici a fost studiat in
arnanunt. S-a stahilit ca este vorba de alchilarea grupelor active ale sub-
stantelor proteice prin reactii de substitutie nucleofila bimoleculara (SN?):
CH20-S02CH3 CH2S-I"-.
I I CH3
CH2 + 2HS-R ~ CH2 +2 I
I I S020H
CH2 CH2
I I
CH20 - S02CH3 CH2S-R

I.11.2. Antimetaboliti

In afara de substantele antitumorale descrise, care prin mecanismele

aratate impiedica multiplicarea celulelor si evolutia tumorilor, in anu-
mite forme de cancer se pot obtine ameliorari cu ajutorul antimetaboli-
tiler. Actionind in primul rind asupra celulelor cu ritm de dezvoltare
rapid, cum slnt celulele canceroase, antimetabolitii substituie cornpetitiv
produsii naturali deranjind s,i inhibind bioreactiile si producind scaderea
metabolismului celular, ceea ce are ca urmare intreruperea mitozei.

I.11.2.1. Antagoni9ti ai aciduiui folic

Cunoscindu-se faptul ca acidul folic este un metabolit, care intra in

components unor sisteme enzimatice necesare sintezei si pregatirii aci-
zilor nucleici pentru diviziunea celulara si in special faptul ca acest acid
are un rol bine stabilit de stirnulare a Iormarfi globulelor albe si rosii
din singe, s-a sugerat intrebuintarea in leucemia acuta a unor substante

263
cu structura asernanatoare, dar cu actiune opusa, capabile sa Impiedice
cresterea cxagerata a numarului globulelor albe.

Toate aceste substante au o grupa ammica m locul grupei hidroxil

de pe componenta pteridinica din molecula acidului folic.
Aminopterina (D.8.I.), acid -i-onunopteroilqluiamic, este unul dintr e
ce! mai activi antagonisti ai acidului folic si prezinta un interes deosebit.
Se obtine prin condensarea 2,4,5,6-tetraaminopirimidinei cu 2,3-dibrom-
propionaldehida si cu acidul p-aminobenzoil-glutarnic. Dehidrogenarea
intermediarului care se Iorrneaza are loc la usoara oxidare cu aer, cu acid
cromic sau cu iod:

COOH
I
~Hz
CHz
4 HiN ~C-NH-CH
-"'=78 COOH 2

Componenta pirlmidinica rezulta prin condensarea guanidinei cu ni-

tri lul malonic, urmata de nitrozarea sl reducerea catalitica (nichel Ra-
ney) a interrnediarului format:

264
 Acidul p-aminobenzoilglutamic se obtine prin tratarea acidului L-glu-
tamic cu clorura acidului p-nitrobenzolc ~i reducerea catalitica a grupei
nitro:
COOH COOI-i
1 I
CH2 CHz
I I
CH8 CH:i
1) - HCl
02N-<f-~-C-Cl + H H-dH
2 -~ H2N-#-~-C-NH-2H
"-=/ II I 2) +[HJ ""'=/ II I
0 COOH 0 COOH
Acid p-aminobenzoilglutamic

Aminopterina este activa in leucemia acuta, in special la copii, la

care dupa -un tratarnent de citeva saptamini se obtine o ameliorare spec-
taculoasa, dar trecatoare, la 500;0 din cazurile tratate.
Se administreaza in doze de 0,25-0,50 mg pe zi, oral sau intramus-
cular, 2-3 .saptamini; fiind foarte toxica, tratamentul impune o supra-
veghere permanenta si urmar-irea continua a hemogramei.
Metotrexatul (D.C.I.), Antifolan, acid A-amino-N'v-metitpterotlqluia-
mio, p.t. = 185-204°, este ceva mai putin activ decit compusul prece-
dent, actionind prin acelasi mecanism, ca antagonist al acidului folic:

Se administreaza oral sau intramuscular: 1,25-2,5 mg la copii mici,

5 mg la copii mai mari, 5-10 mg la adulti, timp de 10-30 de zile, in
leucernia acuta si subacuta. Tratamentul impune de asemenea controlul
permanent al hemogramei.
Un alt antimetabolit al acidului folio este Aminoanfolul, acid 4-ami-
nopteroilaspartic:

Aminoanfol

Atunci cind antagonistii acidului folic au fost administrati in doze

necorespunzatoare sau cind bolnavul suporta greu tratamentul, pentru

265
atenuarea fenomenelor toxice sistemice se. adminlstreaza 3-6 mg pe zi,
Leucovorina (D.C.I.), (acid folinic).
~o

H2N
OH
N~N)cH2
J.~"'N ~
~'H

N
-NHo~ - OII
C.:UUH

c-NH-~H
i
~H2
H CH
I 2
t.cucovo r 1 na COOH
(Acid f o l iru c !

I.11.2.2. Antagoni§ti ai derivatilor purinei ~i pirimidinei

6-Mercaptopurina (D.C.I.), Purinetol: substanta cristalina, p.t.
313-314° (desc.), solubila 1% in apa fierbinte, solubila in solutii alca-
line. Se obtine prin tratarea hipoxantinei cu pentasulfura de fosfor:
OH SH
N~N
~~:N, R. N/. , I I
>
N~N
~N~N)J
H H
'.6 Mercaptopurina
G-Mercaptopurtna este un antagonist al adeninei (constituent al aci-
ztlor nucleici) ~i al hipoxantinei, cunoscuta baza purinica. Principala in-
dicatie este in tratamentul leucemiei acute la copii, obtinindu-se amelio-
rari la peste 500/o dintre bolnavi. Da rezultate favorabile si in leucemia
mieloida cronica,
Se administreaza 2,5-5 mg/kg corp. pe zi, intr-un tratament care
dureaza 3-6 saptamini; se pare ca este niai putin toxica decit antago-
nistii acidului · folic, totusi trebuie controlata in permanenta hemoleuco-
grama.
Azatioprina (D.C.I.), lmuran, 6-(1-metil-4-nitro-5-imidazolil)-mercap-
topurinii, p.t. = 243-244° (desc.), se obtine prin condensarea 5-clor-1-
metil-4-nitroimidazolului cu 6-mercaptopurina. Se puriflca prin recrlsta-
Iizari din acetona-apa (1 : 1):

- HC t Jlrr

266
 Are actiune citostatica asemanatoare cu a mercaptopurinei, Iorma in
care se rnetabolizeaza in organism, lent, dar integral. Se administreaza
1,5-4 mg/kg corp pe zi pe cale orala.
Azatioprina are si actiune imunosupresiva si este folosi ta in trans-
plantari ls de organe, in special de rinichi. In acest scop se administreaza
2-5 mg/kg corp pe zi, doza mariridu-se treptat atunci clnd se manifesta
o eliminare incipienta a grefonului.
Este contraindicate daca bolnavul prezinta leziuni hepatice.
5-Fluorouracilul (D.C.I.), Ftoruracil, este un antimetabolit care inter-
fereaza biosinteza norrnala a acizilor nucleici. A fost sintetizat conside-
rindu-se ca prin inlocuirea cu fluor .a grupei metil de la C5 din molecula
timinei se obtine un campus cu actiune antineoplazica.

0 ·,

HN-tF
O~NJJ
H 5 Fl uorourac i I
5-Fluorouracilul (p.t. 282-283°) determina o considerabila redu-
cere a tumorilor la bolnavii cu cancer de stomac, colon, rect si sin. Se
adrninistreaza intravenos (perfuzie in glucoza 50/o) cu rnulta precautie, in
doze de 0,5-1 g/zi, timp de 3-5 zile. Tratamentul se poate relua dupa o
pauza de 4-6 saptaminl si dupa un riguros control hematologic.
Ftorafurul, Tegafur, 1-(2-tetrahidrofuril)-5-fluorouracil: produs crts-
talin, p.t. = 164-165° (etanol), usor solubil in apa fierbinte, alcool,
D.M.F., practic insolubil in eter, solubil in solutii alcaline. A fost sin-
tetizat pentru prima oara in URSS (Hillers, 1967). Se foloseste sarea de
sodiu, foarte solubila in apa.

S-au obtinut rezultate incurajatoare in cancerul gastric si rectal, car-

cinomul marnar, tumorile cerebrale, Se administreaza intravenos (solutie
40/o) in doze de 60 mg/kilocorp/zi, in doua reprize la interval de 12 ore.
Doza totala pentru o serie este de aproximativ 30-40 mg. Reactiile ad-
verse sint de obicei de intensitate minima: greata, varsaturi, diaree.

I.11.2.3. Alte substante de sinteza

Procarbazina (D.C.I.), lbenzmetizitui, Natulan, 1-metil-2-(p-izopropil-
carbcmoilbeneilt-hidrazinri (clorhidrat); substanta alba, cristalina, p.t. =
223-226°, solubila in apa. Pentru sinteza, se condenseaza esterul me-

267
 al acidului p-brommetilbenzoic (I) cu N-metil-N,N' -bis-benziloxlcar-
(II) in mediu de dimetilformamida si in prezenta hidrurii
de sodiu; se obtine intermediarul III, care dupa hidrollza, tratare cu clo-
rura de tionil si apoi cu izopropilamina conduce la intermediarul V.
indepartarea grupelor benziloxlcarbonillce, prin tratare cu acid
bromhidric in mediu de acid acetic, se obtine bromhidratul procarbazinei
care la alcalinizare pune in libertate procarbazina baza: prin recris-
din acid clorhidric se obtine clorhidratul respectiv (VII):
COOCH3 COOCH3
COOCH2C6H5 i
I +NaH A 1) +
HN-N-CH3 -~ I II
I V COOC:H2C6H5 2) +
COOCH2C6H5 I I
C:H2-N-N-C:H3
I
C:OOCH2C6H5
I II III
/C:H3
NH2 CO-NH-CH
I + HBr
H3C-CH-CH3
AI "CH
3
+ CH COOH 3
----~ ----~
COOCH2C6Hs - HCI I I - C6H5CH20H
I
V C:OOCH2C6H5 C:02
N--N-CH3 I I
CH2-N-N-CH3
! I
C:OOC:H2C6H6 COOCH2C6H5
IV v
/CH3 /CH8
CO-NH-CH CO-NH-CH

AI "CH
a l)+Hoe AI "CH
a
111 -~I II
~/ Br8 2) + HC:l V C18
I G1 I 9
CH2-NH-NH2-CH3 CH2-NH-NH2-C:H3
VI VII Procarbazina (clorhidrat}
Esterul metilic al acidului p-brommetilbenzoic (I) se obtine printr-o
succesiune de reactii usor de urmarit:
COOH COOCH3 COOCH3
I I I
,,,f"'
111 ~I
,,,f"'i +
~111
Br z A
I
~/I vI ~/I
CH3 CH3 CH2Br
N-metil-N,N' -bis-benziloxicarbonilhidrazina (II) se obtine prin trata-
metilhidrazinei cu cloroformiat de benzil:
COOC:H2C:6H5
I
-~ HN-N--C:H3 II
-2HC1 I
COOCH2C6H5
 Procarbazina are activitate citostatica foarte ridicata; este indica ta
in boala Hodgkin, r eticulo-sarcom sl alte hematosarcoame, in Ieucemie,
precum si in alte forme de cancer, rezistente la tratamentul obisnuit.
Este foarte activa in sarcomul bronsic. Se administreaza oral. Tr atamen-
tul se face progresiv, incepind cu 50 mg pe zi, tirnp de 5--6 dupa
care se mareste doza pina la 250-300 mg pe zi.
In organism se metabolizeaza, trecind mai Int.ii in azoderivatul res-
pectiv (VIII) si apoi in izopropilamida .icidului tcref'talic (IX), substante
care au putut Ii identificate in plasma ?i urina bolnavilor tratati:

/CH3 /CH3
CO-NH-CH CO--NH-CH

AI "'CH
3 AI "'CH
3

I I I 11
~/ ~/
I
CHiN=N-CH3 COOH
VIII IX

Procarbazina este contraindicata in insuficienta renala si hepatica.

Etiluretanul, compus cristalin, incolor, p.t. =--= 50°, ,p.f. = 184°, so-
Iubil in apa, alcool, glicerina, cloroform, eter, uleiuri. Se poate obtine prin
mai rnulte metode:

HN=C + HOC1H5J
II
0
H2N -C--- OC1H5
2NH3 + Cl-COOC2H5 -----~
- NH4Cl II
0
H1N-C-Cl + HOC2H6 - HCl Etiluretan
I

H2N-~O-NH2 ·HN03 + HOC2H0 ___!~:_.;~res_:_

- NH4N03
J
Este folosit uneori in leucemie si in mielomul multiplu, unde la
aproximativ 35o;0 dintre bolnavi se obtin ameliorari. Interesant este ca
etiluretanul, daca este administrat intraperitoneal, produce tumori pulmo-
nare multiple, avind actiune cancerigena neta.
Uretanii au fast deosebit de mult studlati, dator ita pe de o parte
Iipsei lor de toxicitate ~i pe de alta parte faptului ca sinteza lor nu com-
porta dificultati. Desi multi derivati din aceasta ser ie sint antitumorali
activi in cancerul experimental pe animale de laborator, numai etilure-
ranul este Iolosit uneori; se crede ca el irrterfereaza cu biosinteza pirimi-
dinelor.
Etiluretanul are si proprietati hipnotice si sedative slabe. In asociere
cu aminofenazona si acidul acetilsalicilic, mareste actiunea analgezica a
acestora. Se mai intrebuinteaza pentru marirea solubilitatil clorhidra-
tului de chinina, pentru prepararea unor solutii injectabile sclerozante
folosite in tratamentul varicelor.

263
 Hidroxicarbamida (D.C.I.), hidroxiuree: pulbere alba cristallzata act-
cular, p.t. = 133-136° (alcool), usor solubila in apa si in alcool fierbinte.
Se obtine prin tratarea cianatului de potasiu cu clorhidrat de hidroxila-
miria :
c1e
EB
KO--C=:=N + H3N--OH----)> H2N-C-NH-OH + KCl
I
0
Hidroxicarbamida

A fast sintetizata pentru prima oara de Dresler ~i Stein in 1869, dar

activitatea antileucernica nu a fost pusa in evidenta decit in }9<63 de B.
Stearns ~i col. Este activa in leucemia mieloida cronica, - leucemia acuta,
melanoame, epitelioame, sarcoame, adenocarcinoame, boala Hodgkin. Se
administreaza oral, la fiecare trei zile 20-30 mg/kilocorp, intr-o singura
priza. In cancerul avansat se poate mari doza pina la 80 mg/kilocorp la
trei zile. Tratamentul dureaza sase luni sl poate fi asociat cu radioterapie
sau cu alte citostatice. Produce frecvent leucopenie, anemie, tromboci-
topenie (reversibile), mai rar tulburari ale tubului digestiv, foarte rar
alopecie si tulburar i de mictiune.
Hidroxicarbamida este folosita ~i in dermatologie, in tratamentul
psorlazisului pustular si al eritrodermiilor psoriazice. Se administreaza
oral 1,5-2 g pe zi, in doze fractionate, la interval de 6-8 ore, timp de
7-10 zile.
Cis-Diamminodiclorplatina, Cisplatin, Romcis, Platinol, complex al
platinei (II) cu configuratie plan-patratica, cisdiamminodiclorplatina
[Pt(NH3)2Cl2] a fost izolata pentru prima oara de A. Werner, pentru a
studia izomeria geometrica els-trans a acestor combinatii:

(d) NH - - - - -er (a) (d) C{- - - - -NH (b}

I'( ~/ I -, ~I ~
I '\ . /
/ ~Pt (11) I / ~Pt(11) /

/ »<
(c) NH.._
J
- - - - "' Ct/ ( b)
(c J
:H~- - _){
.3
(a)

rzomer c is izorner trans

B. Rosenberg (1965) a demonstrat actiunea citotoxica a izomerului

cis, eel trans fiind relativ inactiv.
S-au obtinut rezultate incurajatoare in tratamentul unor tumori tes-
ticulare $i ovariene (in asociere cu alte citostatice), carcinom vezical, tu-
morl epidermoide etc. Se administreaza in perfuzie Ienta 20 mg/m2, zil-
nic, timp de 5 zile, dupa care urmeaza o pauza de trei saptamini sau
100 mg/m2 la patru saptamini. Prezinta nefrotoxicitate (poate fi dimi-
nuata prin prealabila hidratare si asigurarea unei diureze puternice), oto-
toxicitate (nu se va asocia niciodata cu antiblotice aminoglicozidice), leu-
copenie, greata, vorna.

270
 I.11.3. Antibiotice cu actiune antitumorala

Desi foarte numeroase, cercetarile pentru obtinerea unor antibiotice,

<Care sa Impiedice dezvoltarea celulelor canceroase, nu au condus la agenti
'terapeuticl satisfacatori. Un mare numar de substante din aceasta clasa,
active in inhibarea tumorilor transplantate 1a animalele de laborator si
promitatoare la primele studii, nu au rezistat la triajul clinic si nu au
putut fi utilizate din cauza toxicitatii. Studiile asupra structurii si mo-
dului lor de actiune au adus insa inf'ormatii pretioase asupra metabolis-
.mului celulelor tumorale si sinteza unor analogi ar putea conduce la
agenti cu un indicc terapeutic mai ridicat.
Unele antibiotics antineoplazice sint, totusi, folosite in mod curent.
Actinomicine. Un amestec de antibiotice din aceasta grupa a fast
izolat in 1940 de S. A. Waksman si H. B. Woodruff din culturile de Strep-
tomyces antibioticus si ulterior din mediile de cultura ale altar specii de
Streptomsices si Micromonospora, sub forma unui produs rO!?U, cristalin.
p.t. = 250° (desc.), U!?Or solubil in cloroforrn, benzen, mai putin solubil
in acetona l?i in aoetat de etil, greu solubil in apa si in eter; sensibil la
.actiunea acizilor si alcaliilor, stabil la incalzire.
Dupa 1950 au fost izolate un mare numar de antibiotice inrudite.
Astfel in 1954. H. Brockmann si col. au identificat trei actinomicine, iar
in 1956 G. G. Roussos ~i L. C. Vining, alte trei. Ulterior, prin cromato-
grafie pe hirtie, s-a demonstrat ca toate cele sase substante stnt hetero-
gene, fiecare fiind un amestec de antibiotice cu elemente comune si re-
latii structurale bine definite.
Actinomicina C3, izolata din S. chrysomallus este o substanta rosie
p.t. = 235° (metanol), greu solubila in apa, usor solubila in acetona, Este
o baza sla ba,

O=C -- L-N-M8-Va I L-N-Me-va I --C=O

t
sa r.
+
Sar.
~ +
Pro Pro.
. t
D-a lo-1-Leuc +
D-alo-1 -Leuc
t +
0 ·---'-'-Tr Tr-----0
t
•
&:~~H2
CH3 CH3
Act 1nom1c1na C3

Actinomicinele sint cromopeptide. Daca sint supuse unei reactii de

hidroliza acida in conditii drastice, ele pun in libertate cinci sau sase arrri-
no-acizi: Lvtrconina, Is-prollna, L-N-metil-valina, sarcosina, Dvvallna sl
Dvaio-Izoleucina, amoniac ~i un cromofor.

271
 Hidroliza acida mai putin energica a actinomicinei C3 (incalzire cu
acid clorhidric 20•/0) conduce la 2-hidroxi-4,5-dimetilfenoxazin-3-ona (II;
R == H) si in conditii mai blinde la un acid carboxilic, actinocininii (II;
R=-COOH).
R

Qc:1~:c
CH3 CH5
JI

In urma acestei reactii a fost izolat si un diester metilic (III), care

are in structura sa un singur amino.acid, L-treonina, demonstrindu-se
astfel ca arninoacidul este legat de nucleul heterociclic printr-o legatura
amidica.
Degradari ulterioare au aratat ca actinomicinele sint derivati ai acti-
nocinei (IV) si prin determinari de greutati moleculare (1200-1300) s-a
ajuns la concluzia ca in molecula sint aproximativ zece resturi de aminoa-
cizi.
Spectrul in I. R. al actinomicinei €3 (I), a aratat banda caracteristica
unei lactone (1754 cm=<): prin studii degradative s-a stabilit prezenta unei
legaturi de aeest fel intre restul de treonina si aminoacidul terminal, N-
metil-valina, Aranjamentul celorlalte resturi de amino-acizi a fost deter-
minat prin izolarea fragmentului dipeptidic rezultat in urma unei reactii
de hidrazinoliza si s-a atribuit actinomicinei C3, formula de structura I.
Sintetic, prin condensarea oxidativa a unor derivati mono-, tri- si te-
trapeptidicl ai acidului 3-hidroxi-4-metil-antranilic (V a sl V b) au fost
obtinute un mare numar de substante cu structura analoaga:

~ept 1de Pept 1de Pept ide

Peptide I 1 I
I
c::O ceo c=o cco

¢::2
CH3 va
+
hNH2_2.[Fe(CN'!f5l../;~'j(N~~NH2
YoH CH3 Vb
Vo Vo
CH3 CH3

,.; Ae'Jl.Og al Achnorn1cine1

Biogeneza actinomicinelor are loc probabil printr-o schema asemana-

toare.
Rezultatele incurajatoare obtinute initial cu actinomicinele naturale,
precum sl cu cele de sinteza, in tratarnentul maladiei Hodgkin, Iimfosar-
comului, neuroblastomului si mielomului multiplu au fost umbrite de o

272
accentuata toxicitate (produc trombocitopenie si agranulocitoze grave),
care a Irnpiedicat irrtrebu intarea lor ca agenti carcinnlitici. Un deosebit
interes a prezentat insa actinomicina C1, notata si Arv, 11, X1 sau D, de-
numita Dactinomicina (D.C.I.), Meractinomicina, Cosmegen, in care restul
de D-alo-izo-leucina din structura actinomicinei C3 (I) este inlocuit cu
un rest de Dvvalina .Se obtine la scara industriala din mediile de cultura
de Streptomyces poroulus, Este o pulbere rosie-portocalie, sensibila la
lumina, terrnostabila (la 241-243° se descornpune), putin solubila in apa,
solubila in alcool ~i in propilenglicol. Este utila in tratamentul nefroblas-
tomului, rabdomiosarcomului, tumorilor testiculare, cancerului gastric etc.
Se administreaza intravenos, in doze de 0,5 mg/zi timp de cinci zile,
dupa care urrneaza o pauza de 14-28 zile sau 2 mg saptaminal, trei sap-
tamini la rind, cu controlul zilnic al leucocitelor si la doua zile al trom-
bocitelor.
Mitomicinele. Izolate Inca din 1956 in Japonia din mediile de cultura
de Streptomyces caespitotus (griseovinaceseus), mitomicinele Iormeaza
un grup de antlbiotice cu structura chimica apropiata:

Streptidina

Mitomicina A
R=-CH3 R'=H R11=--0CH1
Mitomic ina B
n,...H I ,,
n- R =-~H3 R =-OCH~
Mitomicina C
R=..,.CH, R' = H R11=-NK,, --

Mai importanta este mitomicina C: substanta cristalina, p.t. = 360°,

solubila in apa, metanol, acetona, acetat de etil, mai greu solubila in
benzen, eter, insolubila in eter de petrol. Are actiune in leucemia cro-
nica, Iimfoame, sarcoarne, epitelioame, dar este destul de toxica (DL50 =
5 mg/kg corp, adrninistrata intravenos la soareci). Se administreaza in
perfuzie 0,06 mg/kg corp, de doua ori pe saptamina. Doza totala a unei
serii poate ajunge la 1,5-2 mg/kg sau 100-120 mg la adult.
Este interesant de remarcat ca in formula de structura a mitomicine-
lor se pot deosebi: o grupa chinonica, o grupa etilenimlca si o grupa ure-
tan, toate trei cunoscute pentru actiunea lor citostatica.
Daunorubicina (D.G.I.), Rubomicinii, Rubidomicina, Cerubuiinii; an-
tibiotic din grupa antraciclinelor, izolat de Dubost si col. (1963) din me-
diile de cultura de Streptomyces coeruleorubidus si concomitent de A. Di
Marco si col. (1963) din mediile de cultura de S. peucetius, Structura sa
glicozldica a fost elucidata de F. Arcamone si col. (1964-1968) si de R. H.
Iwamoto ~i col. (1968), care au aratat ca agliconul, daunorubicinona, este
un derivat tetrahidrotetracenchinonic si este legat a-glicozidic de o de-
sozamina, care a fost nurnita daunozamina. CercetartIe ulterioare au de-

18 - Chimie farmaceutice 273

monstrat ca daunozamina corespunde 3-amino-5-metil-2,3-didesoxi-a-L-
lixozei (forma piranozica) ~i antibioticul poate fi reprezentat prin urrna-
toarea formula de structura:

OH 0
Dau nor u b 1 c in on a

OH 0 OCH3
Daunoza rninc O.C- L
H Ce
3 D aunorubicina
a e NH2
OH
Se intrebuinteaza clorhidratul daunorubicinei, care este o pulbere
cristallna, colorata in rosu-portocaliu, solubila in apa ~i in solutii hidroal-
coolice.
Antibioticul are actiune antimicrobiana slaba, in schimb are puter-
nica actiune antitumorala, interferind procesele celulare de sinteza a ad-
zilor nucleici. Este indioat in tratamentul leucerniilor acute, leucemiei
mieloide cronice, bolii Hodgkin, reticolosarcomului, limfosarcomului, fiind
posibila asocierea sa cu alte antineoplazice: vincristina, 6-mercaptopurina,
ciclofosfamida etc.
Se conserva in flacoane care contin 20 mg produs liofilizat, steril.
Se administreaza in doze de 1-2 mg/kg corp pe zi, timp de 2-8 zile
(fara a depasi doza totala de 25 mg/kg corp), sub Iorma de perfuzie in
solutis izotonica de clorura de sodiu, care se prepara in momentul intre-
buintarii. Toxicitatea sa este inferioara altar antibiotice ~i chimioterapice
antineoplazice, totusi pot aparea unele reactii adverse ca: alopecie (re-
versibila), aplazie medulara, accidente cardiovasculare (care pot fi reduse
printr-o posologie adecvata), stomatita ulceroasa etc. Coloreaza urina in
rosu brun.
Doxorubicina (D.C.I.), Adriamicina; antibiotic izolat din mediile de
cultura de Streptomyces peucetius, doxorubicina este un derivat 14-hi-
droxilat al daunorubicinei (grupa €H3CO- din C9 este substitulta cu
HO-CH2CO-) a carui structura a fost demonstrata de F. Arcamone
(19'69) ~i confirmata prin semisinteza de mai multi autori (1969). Este o
pulbere rosie-portocalle, cristalizata acicular, solubila in apa ~i in meta-
nol, insolubila in alti solvent! organici obisnuiti:

0
II
H 0- C H2C -0~/
Ho,.-y
Doxorubicind

274
 Se Ioloseste in tratamentul osteo- si Iimfosarcomului, cancerului ve-
zicii urinare, cancerului pulmonar, tiroidian, mamar, leucerniei Iimf'oida
9i mieloida acuta, Se administreaza in peTfuzie rapida 0,4-0,8 mg/kg corp
pe zi , timp de trei zile. Intre doua serii trebuie f'acuta o pauza de 20 de zi-
Ie. Se administreaza cu prudenta la cardiaci si la bolnavii de ficat si rtnichl.
Produce depresiune medulara si frecvent alopecie.
Olivomicina (D.C.I.), Cromomicinii; antibiotic obtinut de G. F. Gauze
(1962) din mediile de cultura de Streptomyces olivoreticuli, olivomicina
este o substanta galbena, cristalina, p.t. = 160-165°. Structura sa gli-
cozidica a fost elucidata de Y. A. Berlin si col. (1964), care prin reactii
sucoesive de hidroliza au izolat agliconul, numit olivina (un derivat tri-
ciclic) 9i din portiunea glucidica patru desoze: olioza, olivoza, olivomoza
9i olivomicoza. Antibioticul poate fi reprezentat prin urrnatoarea formula
de structura:

Ulterior din mediile de cultura au mai fost izolate alte trei antibio-
tice cu structura foarte apropiata, care au fost denumite olivomicinele
B, C si D; formula de mai sus corespunde olivomicinei A, identica cro-
momicinei, studiata de unii autori japonezi.
Avind actiune citostatica fata de anumite neoplazii maligne, olivo-
rnicina este indicata in tumor! testiculare, tumori amigdaliene (atit in sta-
diile precoce, cit si in stadiile de generalizare), reticulosarcoame ale va-
selor periferice si melanoame, in stadiul de diseminare.
Se administreaza lent, intravenos sau in perfuzie (in solutie izoto-
nica de clorura de sodiu pregatita ex tempore), in doze progresive, in-
cepind cu 5 mg pe zi, pina la 15 mg pe zi, ajungindu-se in decurs de mai
multe zile la doza totala de 150-300 mg. Dupa o pauza de 3-4 sapta-
mini tratamentul poate fi reluat.
€a reactii adverse pot aparea: greata, voma, hipertermie, anorexie.
Este contraindicata bolnavilor cu tulburari functionale ale aparatului car-
diovascular.

275
 Se conserva m Ilacoane, care contin 20 mg produs liofilizat, steril.
Bleomicinele (D.C.I.). Antibioticul izolat initial de H. Umezawa (1966)
din mediile de cultura de Streptomyces verticillus a prezentat inca de la
inceput un interes dcosebit, datorita actiunii sale antitumorale, eficiente
in unele forme de cancer. Primele studii au demonstrat ca produsul are
o structura glicopeptidica, contine sulf si in stare bruta cupru, sub Iorrna
de chelat. Ulterior, prin oorcetar i cromatografice s-a constatat ca nu este
vo rba de o substanta unitara, ci de un complex antibiotic, din care au
putut Ii izolate 16 componente, impartite in doua grupe ,,A" si ,,B". Pro-
dusul purificat, din care rnetalul a fost indepartat, este format din eel
putin 50'0/o bleomicina A2 si la hidroliza acida pune in libertate doua tri-
peptide, dintre care una contine sulf, o serie de aminoacizi cunoscuti (L-
treonina, L-B-aminoalanina, jj'.-carboxihistidina etc.) si un dizaharid, for-
mat din L-glucoza si 3-0-carbamoil-D-manoza:

0 NH2
1- /NH2
N__..,... "'I( 0
o 11
N y
1N
CH3 H 0 N~C'R
H,N~O OHO H_)l-NH N_)lS.!J
CHJHN~,...._ 0 )_
H CH3 HO CH3
()l~JI
S
0 I N
-J 'N/
HOH1C~ H
. OH ~H,OH
OH 0 OH
I
C-NH2
II
0
Bleomicina Ai.
Cele 16 bleomicine se deosebesc intre ele prin natura radicalului, care
poate sa alba in structura sa una, doua sau trei grupe aminice (grupa A)
.sau pe linga grupe aminice si grupe guanidinice (grupa B) de exemplu:
R = -NH-(C:H2)3NH-(C:H2)4-NH1 Bleornicina A5
R = -NH-(C:H2}aNH-(C:H2)4-NH-(C:H2)3-NH2 A6
R = -NH-C:H-(C:H2)3NH-C:-NH2 B1
I !I
C:OOH NH
R = -NH-(C:H2).,NH-C-NH2
Ii
NH

Prin biosinteza dirtjata se poate obtine in cantitati mai mari oricare

din bleomicinele na turale si de asemenea prin adaugare de precursori di-

276
feriti (amine) in mediile de cultura sau prin semisinteza se pot obtine
bleomicine noi.
In terapeutica se Ioloseste sulfatul de bleomicina (contine eel putin
500;0 bleomicina A2 si 350;0 componente din grupul B), produs incolor sau
user galbui (cind are urme de cupru) foarte solubil in apa, metanol,
putin solubil in etanol, practic insolubil in acetona si in eter.
Actioneaza favorabll in neoplasmele cutanate, tumorile capului si
gitului (maxilarului, limbii, buzelor, faringelui), cancerul pulmonar, al
vezicii urinare, al organeior genitale etc. Se administreaza intravenos lent
sau in perfuzie, in doze de 15 mg de doua ori pe saptamina, pina la doza
totala de 300 mg. Are o toxicitate medulara scazuta, dar da unele reactii
cutanate sl pulmonare, precum si hipertermie, a carer frecventa si inten-
sitate pot fi reduse prin administrare concomitenta de antihistaminice.

I.11.4. Alcaloizi cu actiune antitumorala

Colchicina. Izolata de P. J. Pelletier si J. B. Oaventou in 1820, din
bulbul si din sernintele de Colchicum autumnale (L), fam. Liliaceae, col-
chicina este o pulbere cristalina, galbuie, fara miros, cu gust amar, p.t. =
157° (acetat de etil), levogira, solubila 1/20 in apa, foarte solubila in al-
cool si in cloroform, greu solubila in benzen si in eter, insolubila in eter
de petrol. Pentru obtinerea acestui alcaloid se pulverizeaza produsul ve-
getal si se extrage cu alcool. Lichidul rezultat se aduce la consistenta unui
extract, prin indepartarea alcoolului !?i se agita cu o solutie de acid tartric
1/20, care dizolva colchicina si lasa ca reziduu impuritatile. Solutia obti-
nuta se agita cu cloroform. Dupa indepartarea cloroformului se obtine
un produs brut, care se purifica dintr-un amestec de doroform-eter de
petrol $i se recristalizeaza din acetat de etil.
Colchicina a fost considerata mult timp un alcaloid fenantrenic, dar
lucrari mai noi referitoare la structura au pus in evidenta in molecula
sa un nucleu tropolonic (3,5,7-cicloheptatrien-1-ol-2-ona).
~·

~o ~o
Tropona OH Tropolo na
Prin sinteza totala, efectuata de Van Tamelen (1961), formula de
structura a fost definitiv stabilita, colchicina fiind considerata astazi eel
mai important reprezentant din grupa alcaloizilor tropolonici. Este o baza
slaba si toate sarurile sale sint usor hidrolizabile. Unele reactii de colo-
ratie perrnit identificarea sa: ' ·
- cu acidul sulfuric concentrat formeaza la rece o coloratie gal-
bena, care la adaugare de acid azotic trece in albastru indigo nestabil:
- cu acidul azotic fumans se obtine o coloratie violeta, care trece
in rosu brun:
- cu clorura ferica nu apare nici o culoare la rece, dar dupa in-
calzire, cind are loc hidroliza cornpusului, se obtine o coloratie rosie-
bruna.

277
 Grupa metoxil de pe ciclul tropolonic poate fi hidrolizata foarte usor-
rezultind colchiceina. Prin tratarea colchiceinei cu iodura de metil se ob-
tine din nou colchicina, dar daca esterificarea se face cu alti agenti re-
zulta un am es tee de colohicina si izocolchicina:

I
/''~1,
/~J~NH-~-CH,
(I \~ 8
~O Ete-r-~-ic-a-re--
OH
Cole hiceina

/l
,/~\
. NH-C-CH,
(i--·I 8
OCH3
0
Izocolchicina
€olchicina este foarte toxica: se pare ca toxicitatea sa este Iegata de
prezenta grupei metoxil de pe nucleul tropolonic, deoarece colchiceina
nu are aceeasi toxicitate. S-a stabilit ca este un inhibitor al diviziunii
eelulare l?i a· fost studiata ca agent antitumoral, dar fiind prea toxica
utilizarea sa este limitata. Are si proprietati analgezice. Se poate admi-
nistra 0,5-1 mg pe zi, dozele maxime fiind de 2-4 mg pe zi.
Demecolcina (D.C.I.), N-desacetil-N-metilcolchicina, izolata de ase-
menea din Colcliicurn. autumnale, dar obtinuta ~i prin semisinteza, este
mai putin toxica.

)}Q-NH-CH1
---- Demecolclna
Este o substanta galbuie, p.t. = 1'86°, Iolosita in .leucemia mieloida
cronies ~i boala Hodgkin, oral 5-10 mg sau intravenos 1-4 mg pe zi.
Vinblastina. Alcaloid izolat din Vinca rosea L, jam. Apooynaceae,
vinblastina este o substanta cristalina, p.t. = 216-217° (metanol), [a 1n =
+ 47° (cloroform), insolubila in apa, solubila in alcool, acetona, cloro-
form. Structura sa a fost de curind clarificata, stabilindu-se prezenta in
molecula a unui nucleu indolic si a unui nucleu dihidroindolic:
C2H~
OH R=-CH,
Vinblastina

C2.H5
o-co-CH3
~ COOCH3
278
 Se foloseste sub Iorma de sulfat, cristalizat cu o molecula de apa,
p.t. +284-285°, [a] n =-28° (metanol), solubil in apa.
Indicatia majora a vinblastinei este boala Hodgkin, in special in for-
mele generalizate. Este activa in limfo-si reticulosarcom, neuroblastom,
cariocarcinom, carcinom mamar refractar la tratamentul hormonal.
Se administreaza in doze lnitiale de 0,10 mg/kg corp, care se maresc
saptaminal cu 0,05 mg, pina la obtinerea remisiunii clinice, dupa care se
aplica un tratament de intretinere, injectindu-se saptarninal sau la 2-
3 saptamini, doze imediat inferioare aceleia care a produs remisiunea.
Tratamentul se face sub stricta supraveghere hematologica.
Fenomenul secundar eel mai frecvent este leucopenia, dar pot aparea
~i tulburari digestive sl nervoase. DL50 = 17 mg/kg corp.
Vincristina, alealoid izolat din aceeasi planta, avind structure mole-
culara apropiata de a vinblastinei in care R=- CH=O, este o sub-
stanta cristalina, p.t. ===- 218-220° (rnetanol), (a]n = + 17.
Se Ioloseste tot sub Iorma de sulfat, in special in Ieucemiile acute,
.administrindu-se intravenos in doze de 0,05-0,15 mg/kg corp, o data pe
saptamina. Ca fenomene secundare pot aparea voma, constipatie, alope-
de, neuropatii.

I.11.5. Hormoni
In anumite forme de cancer actioneaza favorabil o serie de hormoni.
Mecanismul lor de actiune nu este' bine cunoscut; se pare ca Intervine,
atlt actiunea horrnonala propriu-zisa, cit !?i o actiune antineoplazlca di-
recta, mai mult sau mai putin specifica.
Hormonii corticoizt sint activi in tratamentul leucemiei acute si cro-
nice ~i in limfosarcom, producind remisiuni, uneori de Iunga durata: cei
androgen! pot avea efecte favorabile in neoplasmele mamare. Hormonii
estrogeni sint activi, atit in cancerele de prostata, cit si in cele mamare
la femeile in virsta, Iar cei progestativi sint uneori folositi in neoplasmele
uterine si mamare.
Hormonii de sinteza au aceeasi eficienta ca sl oei naturali.
Gestonoron caproat (D.C.I.), Depostat, 17-a-hexanoiloxi-19-norpregn-
4-en-3,20-diona; cristale, p.t. ==- 123-124° (Popper ~i col., 1969):
9H3
H C C=O
? 17----o-c1-(CH2)4CH3

Horman progestativ de semisinteza cu actiune inhibitoare asupra car-

clnomului uterin si mamar sl adenomului de prostata.
Se administreaza intramuscular solutia uleioasa 100;0 in doze de 200-
400 mg sa ptaminal, 2-3 1 uni.

279
 Clorotrianisenul (D.C.I.), Toce, Clanisen, tris-Lp-metoxijenil-i-clorete-
na. Produs alb, microcris talin, p.t. = 114-116° (metanol), insolubil in
apa, solubil 0,280/o in etanol, 3,60;0 in eter, solubil in acid acetic, acetona,
cloroform, uleiuri vegetale. Se obtine prin tratarea 4,4' -dimetoxibenzo-
fenonei cu clorura de p-metoxibenzilmagneziu, in solutie eterica (reactie
Grignard), urrnata de deshidratarea alcoolului tertiar rezultat (incalzirc
3 ore pe baie de apa, in prezenta acidului fosforic 850;0) cu formarea tris-
(p-metoxifenil)-etilenei, care in final se halogeneaza cu clor, in solutie
de tetraclorura de carbon:
OCH3
I
CH30-C8H,""' +C8H,CH2MgC1 CH30-C6H,""'
C=O - /C-CH2C8H,OCH3 ~
CH30-C6H,/ (Grignard) CH80-C8H, I
OH
4,4 '-Dimetoxibenzofenona
CH~O OCHS
I I
~/~
I II II I
~/V
""'c/
II /,-~
Cl-C-<:=)-OCH3
Clorotrianisen

Alcoolul tertiar intermediar in sinteza poate fi obtinut mai convena-

'bil prin reactia Grignard dintre bromura de p-metoxifenilmagneziu ~i
dezoxianlsoina:
CH30 OCHa
I I
#""' /~
I II 11 I
OCH3 OCH3
~/ ""'f"
I I
~/
C-OH
C8H,C-CH1C1H4 OCH3 + C6H,MgX ~
I #-~
ll CH2-""'=/-0CH3
0
Dezoxianisoina 1, 1,2-Tris-(p-metoxifenil)-etanol

Este un estrogen nesteroidic care se acumuleaza in tesutul adipos,

ceea ce Ii intirzie actiunea. Este indicat in cancerul de prostata, al ve-
zicii urinare si al glandelor mamare, singur sau in asociere cu alte ci-
tostatice. Se foloseste de asemenea in tulburarile climacterice si pentru su-
primarea Iactatiei.
Se administreaza oral, 24 mg/zi in cancerul de prostata, 12-14 mg/zi
in tulburarile de climacteriu, 48 mg/zi, timp de 7 zile, pentru suprima-
rea lactatiei. Ca efecte secundare pot aparea tulburari digestive, astenie,
eruptii cutanate, tulburari psihice; de asemenea poate produce hipercal-
cemie, retentie de apa.

280
II. Medicamente cu actiune deprimanta
asupra sistemului nervos central

II.1. Anestezice generale

Anestezicele sint substante care la doze terapeutice sint capabile sa
suprime sau sa diminueze temporar sensibilitatea organismului viu, fara
a afecta functiile vitale. Aceasta pierdere sau diminuare ,a sensibilitatii
este complet reversibila si poate avea loc pe o anumita portiune a orga-
nismului, cind anestezia este .Jocala- sau se poate extinde pe Intregul
organism producindu-se ,,anestezia generala''.
Anestezicele generale sint substante deprimante ale sistemului ner-
vos central. Ele produc pierderea cunostintei, un somn profund si o in-
sensibilitate generala, insotita de relaxarea musculaturit striate. La do-
zele terapeutice, activitatea centr llor vitali, respirator si circulator din
bulb este pastrata.
Termenul de narcoza, in sensul sau etimologic, exprirna starea de
sornn. In biologie, narcoza are un sens mai general decit anestezia, in
modicina lnsa aceste doua notiuni se confunda.
Anestezkele generale au intrat in practica chirurgicala in perioada
1842-1846. Ceva mai Inainte, in 1841, Horace Wells izbutise sa Iaca o
o xtractie dentara fara durere administrind unui voluntar protoxid de
azot, dar incercind sa reediteze operatia in anul urmator, intr-o sedinta
publica, a suferit un e9ec.
Anestezia cu eter a fost pusa la punct de catre W. J. Morton, in prac-
tica dentara si la scurt timp dupa aceea procedeul a fost admis in chi-
rurgie. La protoxidul de azot si la eterul etilic, ca substante anestezice
generale, s-au adaugat curind cloroformul si mult mai ti rziu etena (1922),
ciclopropanul (1930) si altele. A urmat anestezierea pe cale intravenoasa
cu substante barbiturice si treptat s-au pus la punct tehnicile si aparatele
moderns care se folosesc astazi in mod curent in anestezie.
0 clasificare a anestezicelor generale se face in mod obisnuit dupa
ca lea de adrninistrare si anume:
- anestezice de inhalatie, in care sint cuprinse citeva gaze si sub-
starite usor volatile, care se administreaza pe cale respiratorie; ele pre-
zinta avantajul unui efect rapid, care dispare la scurt timp dupa intre-
ruperea adrninistrarii:
- anestezice administrate pe cale intravenoasa:
- anestezice administrate prin mucoase, in special pe cale rectala.
In efect€le succesive care apar sub influenta anestezicelor generale se
pot deosebi mai multe perio.ade:

281
 - perioada de analgezie, care corespunde fixarii anestezicului pe
centrii cortical! superiori si care merge pina la pierderea cunostintei;
- perioada de excitatie, variabila dupa anestezicul Intrebuintat, cind
apare agitatte motorie mai rnult sau mai putin intensa, agitatie verbals cu
aspect delirant;
- perioada de narcoza propriu-zisa, cind calmul se restabileste, res-
piratia devine regulata, reflexele dispar si se instaleaza un somn profund;
- perioada toxica, care apare in caz de supradozare. In aceasta pe-
rioada respiratia se opreste, presiunea arteriala scade mult si inima se
poate opri. Respiratia ar tificiala, pentru a asigura oxigenarea organis-
mu lui, poate evita un sfirsi t letal.
Restabilirea Iunctiilor la trezire, se face in succesiunea inversa a
Iazelor narcozei.
In timpul anesteziei generale sau dupa, pot aparea incidente si ac-
cidente de natura respiratorie, cardiovasculara, digestiva si renala. in
anesteziologia moderna, pregatirea bolnavului precum si o medicatie
pre- 9i postoperatorie este necesara. Folosirea curarei sau a medkamen-
telor curarizante de sinteza conduce la o mai buna relaxare a rnuscula-
turii striate.
Prernedicatia poate evita unele efecte nedorite sau nocive ale ane-
stezicului folosit sau poate permite folosirea lui in cantitati mai mici,
conducind la o margine de siguranta mai mare. Medicatia postoperatorie
poate micsora reactia bolriavului la agresiunea chirurgicala, precum si
manifestarea ulterioara a unor efecte toxice ale anestezicului. Anestezia
9i reanirnarea sint in continua cautare de mijloace mai perfectionate.
0 explicatie unitara si definitiva a rnodului de actiune al anestezi-
celor nu exista pina astazi, desi aceasta nu a impiedicat utilizarea si per-
fectionarca continua a compusilor si a tehnicilor aplicate pentru aneste-
zie. Majoritatea oerce tar ilor asupra relatiilor dintre proprietatile fizice
9i chimice si actiunea cornpusilor au dus la concluzia ca numeroase anes-
tezice au o afinitate deosebita pentru Iipide $i pentru supraf'etele celu-
lare.
H. Meyer pe de o parte 9i E. Overton pe de alta, in studiul asupra
narcozei (1901), au aratat ca toate substantele chimice neutre, solubile
in lipids sint susceptibile de a actiona asupra protoplasmei vii si aceasta
actiune este mai puternica la celulele nervoase bogate in lipide. Cu cit
o substanta este mai solubila in ulei si rnai putin solubila in apa, cu atit
va fi mai puternica actiunea sa anestezica, sau mai precis, aceasta ac-
tiune este dependenta de un cocficient de rcpartizare ulei=-apa.
0 alta teorie incearca sa explice actiunea anestezicelor prin capaci-
tatea compusilor de a scadea tensiunea superficiala, dar desigur ca rnai
sint 9i o serie de alti factori care intervin, ca de exemplu volatili tatea,
care [oaca un rol considerabil, desi nu preponderent.
Teoria . permeabilitatii celulare, teoria coloidala, ca 9i aceea a inhi-
barli oxidarilor celulare sau asa numita teorie electrica, sint confirmate
sl acceptate numai in ,parte. 0 teorie corecta si cuprinzatoare asupra
anesteziei generale nu se cunoaste Inca, dar proprietatile pe care trebuie
sa le prezinte un compus pentru a fi un anestezic perfect se cunosc foar-
te bine.

282
 Un anestezic perfect trebuie sa indeplineasdi urrnatoarele conditil :
- sa fie neiritant si placut, sa produca 0 anestezie agreabila si ra-
pida: revenirea sa fie normala, Iipsita de tulburari:
- sa produca o relaxare rnusculara perfecta ~i sa nu accentueze he-
moragia prin dilatatie capilara;
- sa alba o limita larga de siguranta, sa fie eliminat repede, sa nu
produca alterari Iunctionale in organism si sa difuzeze repede pentru a
putea fi controlata in fieoare moment profunzimea actiunii;
- sa fie o substanta care sa se obtina usor, in cantitati sufieiente
~i sa se poata pastra fara alterare. Pina in prezent nu se cunoaste un
anestezic care sa corespunda tuturor acestor conditii.

II.1.1. Anestezice generale de inhalatie

Protoxidul de azot. Azotul Iormeaza cu oxigenul o serie de oxizi :
N20, NO, N203, N205, dar dintre acestia numai protoxidul de azot are
utilizarl in medicina.
EB e
N20; N:::=N --4 0

Obtinut de Priestley in 1776, .protoxidul de azot este un gaz incolor,

fara miros si cu gust dulceag, p.f. = -88,5°, solubil 1/1,3 in apa, mai
solubil in alcool, eter si uleiuri. Este neutru la tumesol si stabil in aer
la temperatura obisnuita. Se obtine prin mcalzirea azotatului de amoniu
la 200°:

Purificarea gazului se face prin spalare cu solutii dar carbonat de

potasiu si de sulfat feros, pentru a absorbi oxizii de azot care s-ar putea
eventual forma.
Protoxidul de azot nu arde, dar ca si oxigenul, intretine arderea.
Aceasta proprietate este explicata prin descompunerea lui in componente
la temperatura inalta, peste 700°:

Se lichefiaza destul de usor si se conserva lichid in cilindri de otel

(temperatura critica + 36°), fe~it d~ caldura.
Produsul folosi t in anestezia generala trebuie sa fie extrem de pur,
Iipsit de dioxid de carbon, alti oxizi de azot, acizi si amoniac.
Protoxidul de azot inspirat odata cu aerul, produce o stare de betie,
de unde si numele de gaz ilariant. In amestec cu oxigenul (10-150/0 oxi-
gen) este folosit ca anestezic general, produdnd o buna anestezie, dupa
o scurta perioada de excitatie. Fiind mai volatil decit alti anestezici ge-
nerali (eter, cloroform) se elimina repede din organism, fara a produce
efecte secundare neplacute, Este lipsit de nocivitate si permite reveni-
rea rapida dupa inspirare de aer curat. In anestezia chirurgicala se ad-
ministreaza cu o aparatura speciala, sub presiune.
In absenta oxigenului produce asfixie in citeva minute.

283
 II.1.1.1. Hidrocarburi nesaturate
Actiunea narcotica a hidrocarburilor nesaturate este dependenta de
raportul dintre solubilitate in apa si uleiuri. Se presupune ca in organism
olefinele sint transforrnate in alcooli, prin aditia apei la dubla Iogatura.
In general au actiune farmacodinamica mai mare decit a hidrocar-
burilor saturate; accasta actiune creste o data cu numarul atomilor de
carbon, dar proportional creste si toxicitatea.
Etilena, etenii. Substanta gazoasa, incolora, inflamabila, cu miros spe-
cific placut, solubila in alcool ~i eter p.f. ="" -103°.
Se obtine din gazele rezultate prin cracarea petrolului, precum si
din gazele de cocserie. In laborator, etena se obtine prln actiunea aci-
dului sulfuric asupra alcoolului eti1ic, la 160--170°.
CH3 + H2SO 4 CH2
I -~II +H20
CH20H 160-1700 CH2

Cu un randament de 900/o, se obtine trecind vapori de etanol .peste

piatra ponce inbibata cu add pirofosforic (H4PP7) incalzit la 300-400°
sau peste argila la 400-450°. Prin acest din urma procedeu, randamcn-
tul este de 96-980/o.
Se mai poate obtine prin hidrogenarea menajata a acetilenei:
HC=::CH + H2 ~ H2C=CH2
Etena
Pentru purificare, etena este trecuta prin vase spalatoare cu acid
sulfuric, care retine alcoolul antrenat si eterul etilic care se forrneaza ca
produs secundar, apoi prin alte vase spalatoare cu solutie de hidroxid de
sodiu, dupa care este uscata prin trecerea peste clorura de calciu si corn-
primata in cilindri de otel. Are proprietati anestezice puternice si se
administrcaza numai in arnestec cu oxigenul. Un amestec de 90 parti
etena sl 10 parti oxigen produce o anestezie profunda comparabila cu
aceea a protoxidului de azot.
Propena, CH2= CH - CH3• APe actiune anestezica de 2,2 ori mai
mare decit etena, care se instaleaza dupa doua minute de la administrare
si se In trerupe la sistarea ei, dar este mai toxica.
Butenele, C4H8• Au actiune anestezica mai puternica dar sint mai
toxice. Anestezia este precedata de o perioada de excitatie, care consti-
tuie un dezavantaj.
Acetilena, Narcylen. Substanta gazoasa, incolora, inflamabila, cu mi-
ros specific. In amestec cu aer ul, la presiune sau in prezenta unei Ilacari.
explodeaza cu putere; este solubila in apa (1/1) si in alcool, foarte solu-
bila in acetona, 'care la o presiune de zece atmosfere dizolva de 200 de
ori volumul sau. Se prepara din carbura de calciu (carbid) prin simpla
tratare cu apa:
c" CH
JI! ~a+ 2H20 ~ Ill +ca(OHh
c/ CH
Acetilena

284
i
i

Deoarece carbura de calciu contine de obicei impurltatl, care pot

reactiona cu apa si pot degaja compusi volatili (derivati sulfurati si fos-
Iorati, cu miros neplacut), se impune purificarea ei prin barbotare in
solutie de hidroxld de sodiu, in solutie de sulfat de cupru si in apa dis-
tilata.
Acetilena poate fi identif'ioata prin urrnatoarele reactii :
- prin barbotare in solutie de azotat de argint amoniacal Iormeaza
acetilura de argint, precipitat caracteristic;
- in prezenta clorurii cuproase amoniacale Iormeaza un precipitat
rosu de acetilura de cupru.
C-Ag C-Cu
Ill Ill
C-Ag C--Cu
Acetilura de argint Acetilura de cupru

Acesto ace tiluri sint stabile in prezenta apei (de altfel se obtin chiar
in mediu apos), dar cind sint uscate, la cea mai usoara frecare sau lo-
vire sau prin introducere in Ilacara, explodeaza violent.
Acetilena are puternice proprietati anestezice. Un amestec de 60 parti
acetilena si 40 de parti oxigen este un bun anestezic general; se admi-
nistreaza cu ajutorul unei aparaturi speciale, cu o masca care se adap-
teaza foarte exact pe Iata bolnavului. Produsul nu .provoaca o perioada
de excitare initiala si nici fenomene neplacute la trezire; daca apare
greata sau durere de cap, acestea sint de scurta durata. Nu se intrebuin-
teaza Insa in mod curent in anestezia generala din cauza marei sale in-
Ilamabilitati. Are numeroase Intrebuintari industriale fiind una dintre
materiile prime cele mai importante in sinteza farrnaceutica. Se pastreaza
in cilindri de otel dizolvata in acetona irnbibata in kiselgur.

II.1.1.2. Hidrocarburi cicloparafinice

Ca si paraf'inele, cicloparafinele au insusiri narcotice, care cresc de
la ciclopropan la cielohexan. Insusir ile narcotice cresc la produsii care
contin duble legatur'i, dar in aceeasi masura creste si toxicitatea. Dintre
cicloparaf'inelc inferioare, ciclnpropanul este singurul intrebuintat in me-
dicina.
Ciclopropanul, trimetilen. Gaz incolor cu miros caracteristic aserna-
nator cu al eterului de petrol, p.f. = - 33°, solubil 1/27 in apa la 15°.
La o presiune de 5-6 atmosfere se lichefiaza usor, la temperatura or di-
nara. Se pastreaza in cilindri de metal, sub presiune. Este inflamabij si
exploziv.
Nu se gaseeyte in natura. Se obtine prin sinteza, prin tratarea 1,3-di-
clorpropanulul sau 1,3-dibrompropanului, cu sodiu metalic sau cu zinc:
/CH2Cl /CH2
H2C + Zn -- H2C I + zeci,
""'-cH2Cl ""'-cH2
Cidopropan

285
 Un amestec de dioxid de carbon, oxigen ~i dclopropan (200/o), admi-
nistrat dupa o tehnica speciala, cu un aparat cu circuit inchis, este foarte
mult intrebuintat ca anestezic general. Actiunea sa anestezica se instalea-
za rapid, in 2-3 minute si dispare aproape imediat la intreruperea ad-
mlnistrarli. Se intrebuinteaza indeosebl in ehirurgia toracica si a caller
biliare. Nu este iritant si nu provoaca neregularltati ale respiratiei.
La persoanele cu afectiuni cardiace nu se poate administra.

II.1.1.3. Derivati halogenati ai hidrocarburilor

Clorura de etil, monocloretan, Kelen. Substanta gazoasa incolora cu
miros caracteristic, eteric, p.f. = 12-13°, putin solubila in apa, usor so-
lubila in alcool, eter si in cea mai mare parte a solventilor organici. Arde
cu o flacara verzuie producind apa, dioxid de carbon si add clorhidric,
Se poate obtine prin actiunea acidului clorhidric gazos, uscat, asupra
alcoolului etilic absolut, in prezenta clorurii de zinc sau a dorurii de cal-
ciu ca deshidratanti :
CH3 + HCl CH3
I ~I
CH20H CH2Cl
Clorura de etil

Industrial reactia se executa in autoclave de fonta ernailata, in care

se incalzeste la 130°, timp de 5 ore, un amestec de acid clorhidric 20°B
si alcool. In timpul acestei operatii presiunea poate ajunge pina la 25
atmosfere.
Prin aditia acidului clorhidric la etena se obtine direct clorura de
etil. Reactia 'se executa in prezenta unui catalizator, care poate fi do-
rura f'erica sau clorura de aluminiu:
CH! + HCl CH3
II ~I
CH2 (FeCla) CH2Cl

Prin actiunea clorurii de potasiu asupra sulfatului de dietil se ob-

tine un produs mult mai pur:
/OC2H5
02S + 2KC1 ~ K2SO, + 2C2H5Cl
"'OC1H5

Se purifica prin spalar! repetate cu apa rece usor alcalina, dupa

care se usuca pe acid sulfuric concentrat si se distila.
Atit pentru identificarea, cit si pentru dozarea clorurii de etil se fo-
loseste reactia pe care o da prin incalzlre in prezenta unei solutii alco-
olice de hidroxid de potasiu, cind rezulta alcool etilic si clorura de po-
tasiu, care se depune:
+KOH
C2H5Cl -~ C2H50H + KCl

Produsul pur, neutru, se intrebuinteaza in chirurgie ca anestezic lo-

-cal si chiar ca anestezic general.

286
 Proiectata pe piele sau pe mucoase, clorura de etil produce, ,prin
detenta, o 'pronuntata racire si prin aceasta o anestezie locala rapida, de
scurta durata: se intrebuinteaza in iriterventii chirurgicale mici, incizii de
abcese, unghii incarnate etc. Inflamabllitatea vapor ilor nu permite in tre-
buintarea termocauterelor. Un amestec in parti egale de clorura de etil
!?i clorura de metil (p.f. == -23°) avind punctul de fierbere mai scazut
(5-6°) are actiune anestezica mai buna. S-a propus Intrebulntarea unei
solutii uleioase de clorura de etil pentru anestezie in chirurgia dentara.
Administrata in inhalatii (10-15 ml) produce rapid o anestezie ge-
nerala care dureaza aproximativ un sfert de ora. Desteptarea este usoara
si nu este insotita de nici o senzatie neplacuta. Anestezia poate fi con-
tiriuata cu cloroform sl in acest caz narcoza este mai rapids decit daea se
intrebuinteaza cloroformul singur si dozele necesare pot fi mult reduse.
Clorura de etil administrata singura poate uneori determina acci-
dente ca dispnee, cianoza, contnactarea muschilor maxidari, salivatie,
transpiratie abundenta etc. Toate acestea pot fi evitate prin intrebuinta-
rea unor amestecuri in diferite proportii de clorura de etil, cloroform si
eter. Ca exemplu mentionam ,,amestecul anestezic" format din:
Colurura de etil 15 ml
Eter etilic 3 ml
Cloroform 2 ml
Produce o anestezie rapida, cu o durata medie de 20 de minute.
Clorura de etil se pastreaza Iichefiata in fiole de sticla rezistenta cu
capacitate de 50 ml, prevazute cu un tub capilar, care poate fi taiat usor
~i apoi inchis cu dop de cauciuc sau prevazute cu un dispozitiv metalic
special, care sa permita proiectarea lichidului in fir subtire asupra locu-
lui ce trebuie anesteziat, Caldura miinii este suficienta pentru ca proiec-
tarea lichidului sa aiba loc cu o vi teza convenabila.
Clorura de etil trebuie Ierita de caldura.
Cloroformul, triclorrnetan. Lichid incolor, volatil, cu miros specific,
placut, eteric si cu gust duke, p.f. = 61°, D =1,473-1,478, putin solu-
bil in apa (1/130), dar rniscibil cu alti solventi organici, cu uleiurile grase
~i cu cele volatile. Clorof'ormul dizolva sulful, iodul, fosforul, unele re-
zine, cauciucul si un mare numar de alcaloizi. Nu este inflamabil.
A fost sintetizat .pentru prima oara in 1831. Metoda principala de
preparare foloseste ca materie prima alcoolul etilic sau acetona prin asa
numita reactio halof'orma:
+ca(Cl0)2 ~o +3Ca(Cl0)2
2CH3CH20H ----~ 2CH3C ---~
-CaC12,-2H20 "'H -3Ca(OH)2

~o +ca(OH)2
~ 2CC13C
"'H - ~
(H-COO)aCa
2CHC13 Cloroform

Pornind de la acetona se pot obtine randamente superioare:

+3Ca{Cl0h +Ca(OH)s
2CH3CO-CH8 --~ 2CC13CO-CH3 ---..,.. 2CHC13
-3Ca(OH)a - (CH3C00)2Ca
'I'ricloracetona

287
 Acetatul de calciu rezultat din reactie nu constituie un deseu deoa-
rece prin calcinare in vas inchis se descompune in carbonat de' calciu ~i
acetona, care intra din nou in circuit. In fond reactia halof'orma se poate
aplica la orice compus care are grupaCH3CO- legata de un radical oare-
care si poate servi pentru identificarea acestor substante. In general, reac-
tia se poate reprezenta in felul urmator (X = Cl, Br):
+NaOH
CH3CO-R ~ CX3CO-R --~ CHX3
--R-COONa .

Cloroformul se mai poate prepara tratind o solutie apoasa de cloral-

hidrat cu hidrcxid de sodiu, conform reactiei :
/OH +NaOH
CC13CH -~ CHC13 + H-COONa + H20
""OH

Folosind un cloralhidrat pur, in prealabil recristalizat, se obtine un

cloroform bun pentru anestezie.
Daca se supune la electroliza o solutie de clorura de sodiu in amestec
cu alcool sau cu acetona, se poate obtine industrial doroform:
2NaCl ~ 2Na+ + 2c1-
2c1- = C12 + 2e; 2Na+ + 2e = 2Na

2Na + 2H10 - 2Na0H +H 2

2NaOH + Cl 2 - NaClO +NaCl+ H20

+3NaC10 +NaOH
CH3CO-CH3 -~ CC13CO- CH3
-3NaOH -CH3COONa

In aceasta metoda hidrogenul care se degaja antreneaza o buna par-

te din acetona ~i cloroform; singurul mijloc practic de a evita aceste .pier-
der i este de a raci puternic amestecul de hidrogen si vapori de cloroforrn
cu zapada carbonica sau cu oloroforrn cristalizat.
Industrial, cloroformul se mai obtine prin reducerea tetraclorurii de
carbon:
CC14 + H3 - CHC13 + HCl

Reactia avind loc in prezenta fierului, prin aceasta metoda se for-

meaza ca prod us secundar si tetracloretilena:
CC12
2CC14 + 2Fe ~ I
CC12

Se poate obtine cloroform prin clorurarea directa a metanului, sub

actiunea luminii:

Oricare ar fi metoda de preparare, cloroforrnul este supus la purifi-

car i ,prin spalar! repetate cu apa si acid sulfuric, uscare si redistilare.

288
 Pentru identificare, in afara de constantele fizice, cloroformul poate
Ii pus in evidenta prin reactia izonltrilului, care are loo la incalzire in
prezenta anilinei, in solutie alcoolica de hidroxid de potasiu :
C6H5NH11 + CHC13 + 3KOH -+ C6H5NC + 3KC1 + 3H20
Fenilizonitril

Se degaja fenilizonitril cu mires foarte neplacut. Reactia nu este

evidenta in mediu apos, deoarece in prezenta apei, izonitrilul se descom-
puns regenerind amina:
C6H5NC + 2H20 -+ C0H5NH2 + H-COOH

In prezenta fenolilor si a hidroxidului de potasiu solid, in absenta

apei, cloroformul conduce la coloranti de natura trifenilmetanica (reactia
aurinelor); cu fenolul, cu rezorcinolul sau cu timolul se obtin coloratii
rosii; cu a-naftolul se obtine o coloratie albastra:

/Z:>-OH
KOH
CHC13 + 3C H 0H
1 5 ~ ~-()-OH
"<:>-.OH

Pentru dozarea cloroformului se Ioloseste reactia pe care o da la

incalzlre in prezenta unei solutli alcoolice de hidroxid de potasiu, cind
se Iormeaza clorura de potasiu:
CHC18 + 4KOH -+ 3KC1+2H20 + H-COOK

Determinind cantitativ clorura de ·potasiu formata, printr-una dintre

metodele obisnuite (Volhard), se poate deduce user cantitatea de cloro-
form.
Produsul intrebulntat intern ~i mai ales eel pentru anestezie trebuie
sa fie de o anumita puritate sl anume sa nu contina fosgen, acid clorhi-
dric, aldehide etc.
Fosgenul poate proveni din reactia de oxidare a eloroforrnului, mai
ales in prezenta luminii si a uniditatii:
oxidare
CHC13 ~ Fosgen

Deoarece fosgenul este foarte toxic, reactia de oxidare trebuie Im-

piedicata ~i pentru aceasta oloroformul pentru anestezie trebuie conser-
vat in sticle mid, brune, care nu se deschid decit in momentul intrebuin-
tarii. De asemenea pentru a indeparta eventualele urme de fosgen ce
s-ar putea forma, i se adauga 10;0 etanol, care la nevoie reactioneaza cu
aceasta substanta toxica pentru a forma carbonat de dietil:
/OC2H5
+ 2C H 0H
1 6 ~ 0=-=C
"-oc2H5

19 - Chimie farmaceutic! 289

 Dupa alta metoda se adauga benzidina, care elimina complet si alte
eventuale impur-itati ca aldehide, add clorhidric, clor etc.

2H2N -1-~---<!-/~--NH + 0=
2 C<Cl -~ r N N _#-~_#-~-NH-].
2 C=O
"'-=/ "-= Cl - 2HC1 I "'-=/ "'-=/ . 2

Cloroforrnul este un anestezic general a carui actiune a fast pusa in

eviden ta Inca din 184 7. Doza anestezica este de 30-50 mg pe ml in singe
si este foarte apropiata de doza Ietala (70 mg pe ml singe), ceea ce duce
uneori la accidents in timpul adrninistrar-ii. La aceasta se mai adauga
actiunea depresiva asupra Inimii ~i asupra centrilor resplratori si actiu-
nea ir itanta asupra rinichilor: din aceste motive este din ce in ce mai
putin folosit. Un amestec de 75 -ml cloroform 9i 25 ml clorura de etil
evita unele dintre accidentele mentionate.
Solutia 10;0, sub numele de ,,iapa cloroforrnata", se Ioloseste ca seda-
tiv in gastralgii, colica hepatica si nefretica. In doze mari are actiurie
tenifuga,
Extern este folosit sub Iorma de linimente ca analgezic si revulsiv
in nevralgii si in afectiuni reumatice.
Se Ioloseste in tehnica si in Iaboratoare ca solvent.
Clorof'ormul pentru anestezie se pastreaza in sticle mici, brune sau
invelite in hir tie neagra si bine inchise. Cind se folosesc dopuri de pluta,
acestea trebuie invelite in staniol. Se verifica la Iiecare sase luni.
Halotanul (D.C.I.), Narcotan, Fluothan, z-orom-z-clor-L.t.t-triiluo»:
etan. Lichid incolor, usor volatil, neinflarnabil, cu miros asemanator cu
al cloroformului si cu gust dulceag, p.f. = 49-51 °, n2o = 1,869-1,874,
foarte putin solubil in apa (0,3450/o), solubil in alcool absolut, eter, clo-
roform si uleiuri. Este sensibil la lurnina. Pentru conservare i se adauga
0,010/o timol. ·
Se obtinc prin bromurarea 2-dor-1,1,1-trifluoretanului:

Halotan

Prcdusul are putern ica actiune anestezica gen er ala (anestezic vola til)
apreciata oa de patru ori mai mare dccit a eterului etidic si de doua ori
mai mare decit a cloroformului. Actiunea sa este rapida, producind anes-
tezia dupa doua minute de la administrare; nu produce iritatii ale mu-
coaselor si nu tulbura functiile hepatice ~i renale. Revenirea din aneste-
zie este de asemenea rapida.
Se administreaza cu ajutorul unor vaporizatoare speciale, in ames-
tec cu aerul, in concentratii de 2-30fo,. Cind se observa unele efecte
secundare, ca rar irea ritmului cardiac si o inhibare a respiratiei, se ad-
ministreaza oxigen. Pentru a usura inductia se asociaza uneori cu proto-
xidul de azct; in acest scop se pot folosi si unii compusi barbiturici cu
actiune de scurta durata.
, Se pastrcaza in flacoane brune de 50---125 ml.

290
 II.1.1.4.

Majoritatea eterilor au actiune narcotica: compusi inferiori, foarte

volatili, sint usor absorbiti de organism si sint administrati prin inhala-
tie. Proprietatile Ior narcotice sint atribuite usurintei cu care se solubi-
1izeaza in lipoizi, fiind in acelasi timp putin solubili in apa.
Activi tatea narcotics creste o data cu lungimea catenei alifatice, dar
in aceeasi .propor tie creste si toxicitatea. Eterii superiori, practic Insolu-
bili in apa, sint Iipsiti de activitate.
Proprietatile farmacodinamice ale eterilor sint similare cu cele ale
hidrocarburilor alifatice, cu care sint Izosteri $i activitatea Ior narcotica
este pusa tocmai pe seama acestei izosterii. Gratie faptului ca grupa -0-
este considerata izostera cu grupa -CH!-, exista o asernanare Intre
anumite propri etati fizice $i chimice ale compusilor care au acelasi nu-
mar de atomi de carbon si in plus grupa izostera. De exernplu eterul
etilic fiind izoster cu n-pentanul, se gasesc multe asernanari intre pro-
prietatile Iizice, chimice si farmacodinamice ale acestor compusi.
Eterul etilic, oxid de dietil, eter sulfuric. Lichid incolor foarte vo-
latil, inflamabil, cu mires caracteristic placut 9i cu gust racor itor, iute,
p.f. = 36°, 'Putin solubil in apa (8D/0), miscibil cu alcoolul, cloroformul,
benzcnul 9i in general cu toti solventii organici. Este un bun solvent
pentru multi compusi organici.
A fost obtinut pentru prima data de Valerius Cordus in 1540, prin
incalzlrea unui amestec de alcool si acid sulfuric cone. la 135-140°, de
unde si numele de eter sulfuric. Aceasta metcda se intrebuinteaza si
astazi pe cale industriala, intr-un procedeu continuu, in care pe .masura
ce eterul format si apa distila, se adauga alcool:
H2S04
2C2H50H -----? C2H50-C2H5
-H20
Eter et.ilic

·Aceasta reactie atit de simpla nu poate Ii intocmai cu realitatea si i

s-au dat o serie de interpretari. Se admite in general di se Iorrneaza in
prima faza hidrogensulfatul de etil, care reactioneaza cu a doua molecula
de alcool pentru a forma sulfatul de dietil; acesta in prezenta alcoolului
etilic formeaza eterul $i reface hidrogensulfatul de etil, care rcintra in
circuit:
+HO-S020H +C2H50H
C2H50H ~ C2H50-S020H , ~
-H~ -~O
+C2H50H
C2H50-S020C2H5 -----? C2H50-C2H5
-C2H50- S03H

Se mai poate prepara e ter etilic prin actiunea acidului benzensulfonic

asupra alcoolului e tilic, la 135-140°. Se Iorrneaza mai intii esterul etllio
al acidului benzensulfonic, care in prezenta uriei noi molecule de alcool
regeneroaza acidul sulfonic initial, in timp ce eterul distila:
+C2H50H +C2H50H
C6H6S020H ------? C6H5S020C2H6 --~ (C2H5)20
-H20 -C6H5::)03H

291
 Explicatii mai noi arata ca aceste reactii decurg dupa urmatorul me-
canism:
+C1H60H,-H110
. C1H5-0-H]+ ----~
J
[ Ii

Deshidratarea catalitica a alcoolului etilic, prin trecerea lui sub for-

ma de vapori peste oxid de aluminiu (Al203), la 240-300°, conduce user
la cter etilic:

In loo de oxid de aluminiu se poate intrebuinta alaun tehnic calci-

nat, clnd este suficienta o mcalztre la 190-195°.
Printr-un alt procedeu, treclnd un amestec de acetaldehida si hidro-
gen peste anumiti catalizatori, la 90-150°, se obtine eter etilic:
2CH3CH= 0 + 2H 2 ~ (CH3CII2)20 + H0
2

Eterul etilic, conform proprietatllor generale ale eterilor, nu hidro-

lizeaza. Scindarea sa nu este posibila decit prin acidoliza cu ajutorul aci-
dului bromhidric sau iodhidric, concentrat:
C\H50-C2H5 + HBr ~ C2H50H + C2H5Br

In prezenta acizilor tari, eterul Iormeaza saruri de oxoniu, analoage

cu sarurile de amoniu. Reactia se produce cu degajare de caldura':

Lasat mai mult timp in contact cu aerul ~i la lumina, eterul etilic

se autooxideaza transformindu-se mai intii intr-un hidroperoxid, apoi
Intr-un peroxid (peroxid de etiliden), care explorleaza usor la incalzire ;

Hidroperoxid Peroxid de etiliden

Hidroperoxidul poate forma prin descompunere sl aldehida acetica,

care se poate oxida mai departe la acid acetic:

CH3CH-0-C2H5 -~ CH2=CH-0-C1H5
I -H202 -C2H50H
OOH
~ CH11=CHOH ~ CH3ClI=0 ~ CH3COOH

292
 Pentru a preintimplna aceste reactii de autooxidare se adauga sub-
stante reducatoare ca su1fit de sodiu sau inhibitori ca benzidina sau di-
f enilamina.
Eterul etilic este foarte inflamabil. Vaporii sal sint mai grei decit
aerul, cu care formeaza un amestec exploziv cu punct de aprindere foarte
jos, care se deplaseaza ca o unda Iichida si la simplul contact cu obiecte
fierbinti, nu neaparat ou focul, produce explozii foarte violente ~i incen-
dii.
Eterul etilic este folosit ca anestezic general pe cale respiratorie pre-
zentind multe avantaje: se adrninistreaza user, produce o buna relaxare
musculara, nu influenteaza prea mult rrtmul respiratiei, revenirea din
anestezie este rapida si se elimina repede din organism. Prezinta insa
unele inconveniente si anume: produce in prealabil o faza de excitatie
prelungita, vasodilatatie care favorizeaza hemoragiile, o oarecare iritar€
a rinichilor si frecvente complicatii bronho-pulmonare post operatorii.
Inflamabilitatea vaporilor este de asemenea o proprietate de care trebuie
sa se tina seama.
Cantitatea medie pentru o anestezie normala est€ de 100-150 ml.
La o concentratie mai mare de 150 mgO/o in singe se pot produce acci-
dente.
Uneori se asociaza cu alti anestezlci volatili in diferite proportli, de
exemplu un amestec format din clorura de etil 10 ml, cloroform 20 ml
si eter 60 ml, da o buna anestezie generals pentru operatiile de scurta
durata.
La bolnavii cu af'ectiuni pulmonare se poate administra in solutie
uleioasa (eter 150 ml, ulei 50 ml), pe cale rectala.
Se intrebuinteaza si ca anestezic local, in pulverlzatii, pentru midle
interventii chirurgicale.
Administrat pe cale orala (siropuri) sau in inhalatii (perle) este un
stimulant energic, un antidispneic, antispasmodic si analgezic, indicat in
sincopa, coma, adinamia bolilor infectioase, asistolie, angina pectorals,
gastralgie, colica hepatica etc.
Are si actiunea antiseptics ~i este intrebuintat pentru dezinfectia
plagilor si lezlunilor superficials, in spalaturi si comprese sau pulverlzatii.
Este de asemenea folosit pentru degresarea ~i dezinfectia pielii, in special
a pielii capului, in seboree.
Eterul peniru. anestezie trebuie sa alba un grad de puritate avansat:
trebuie sa fie neutru, sa nu contina apa, alcool sau alte produse volatile
strains. De asernenea nu trebuie sa contina peroxizi (care pot fi pusi in
evidenta prin agitare cu solutie de iodura de potasiu, cind iodul pus in
libertate coloreaza eterul) !?i nu trebuie sa contina aldehide, proveni te
prin descompunerea peroxizilor. Prin evaporarea eterului ,,pro narcosi"
nu trebuie sa ramlna un reziduu mai mare de 2 mg<J/0•
Eterul anestezic se prepara prin purificarea atenta a eterului obis-
nuit, care se spala mai Intii cu acid sulfuric concentrat, apoi cu o solutie
de hidroxid de sodiu, solutie de permanganat de potasiu si la urma cu
soiutls de sulfat feros, pentru indepartarea peroxizilor; se usuca pe clo-
rura de calciu si pe sodiu metalic si se distila.

293
 Se pastreaza in sticle mici de 100-150 ml, brune sau Invelite in
hir-tie neagra si cu dopuri infasurate in stanicl. Nu pot fi folosite decit
sticlele deschise in momentul Intrebuintarii.
Metil-n-propileterul, CH3-0-CH~CH2CH3, un izorner al eterului
etilic, are actiune anestezica mai rapida, produce o relaxare musculara
mai buna, este mai putin iritant 9i mai agreabil; efectele nedorite sint
mai putin persistente.
Metoxlfluranul (D.C.I.), Penthran,2,2-diclor-1,1-difluoretilmetiletcr.
Lichid incolor cu miros de fructe, stabil la lumina, p.f. = 104-105°; nu
este inflamabil sau exploziv chiar in amestec cu aerul sau cu oxigenul,
in orice proportii.
CHCI2-CF 2-0- CH3

Are puternica actiune anestezlca generala si analgezica si produce o

buna relaxare musculara: daca se administreaza si un alt relaxant mus-
cular dozele sint mult mai mici decit cele uzuale. Este foarte bine tole-
rat 9i riscurile de supradozaj sint mid. Nu provoaca nici greata, nici
voma in cursul administraril si efectul sau analgezic se prelungeste dupa
desteptarea bolnavului, ceea ce dimlnueaza nevoia de calman te in pe-
rioada post operatorie.
Poate fi administrat prin orice tehnica obisnuita, in circui t in chis
sau altfel.
Fluoroxenul (D.C.I.), Fluoromar,2,2,2-trifluoretil-vinileter. Lichid in-
color, volatil, inflamabil si exploziv; p.f. = 42°.
F3C:-CH2-0-CH=CH2

Are prcprietati anestezice egale cu ale eterului etilic. Produce o

relaxare musculara buna, mai ales in regiunea abdominals. Se Ioloseste
in concentratie de 3-80/0, in amestec cu aerul sl se adrninistreaza cu aju-
torul unor vaporizatoare speciale.
Ca accidente se observa uneori oprirea respiratiei, care i~i revine
repede la normal dupa r'espiratie artificiala, fapt ce impune un control
continuu in timpul anesteziei.

II.1.2. Anestezice generale intravenoase

II.1.2.1. Deriuaii barbiturici $i tiobarbitt~rici

Un grup apartc in cadrul medicamentelor anestezice generale Il for-
meaza unii derivati trisubstituiti al acidului barbituric si disubstituiti ai
acidului tiobarbituric, compusi 'cu actiune rapida, de sc{irta durata, care
sint intrebuintati in narcoza parenterala. Se Iolosesc sarurile de sodiu,
solubile, care sint de obicei infiolate sub Iorma de pulbere.
Solutiile se prepara in momentul intrebuintar-ii, deoarece in scurt
tim p se des com pun.
La injeotarea intravenoasa, care se face in mod lent, actiunea narco-
tiea se instaleaza aproape instantaneu si narcoza se poate Intretine si
prelungi dupa nevoie, prin introducerea de noi cantitati de medicament;
de altfel se poate recurge ~i la perfuzie.

294
 Hexobarbitalul (D.C.I.), Evipan, acid 5-(1'-ciclohexenil)-1,5-dimetil-
barbituric sau 5-ciclohexenil-5,N-dimetilmaloniluree. eompus alb, eris-
talin, p.t. = 143-145°, fara gust ~i fara miros, greu solubil in apa, usor
solubil in alcool, oloroform l?i eter. Se obtine prin condensarea metilureei
cu metilciclohexenilcianacetatul de etil in prezenta etoxidului de sodiu,
urmata de hidrcliza intermediarului format:

Hexobarbital

Componenta malonica se poate obtine prin urmatoarele reactii :

+
Cl2 +C2H50H +KCN
CH3CH2 ~ CH3CH--Cl -~ CH3CH-C1 ·--~

I +
PC13 I I
COOH C-'-Cl COOC2H5
I
0

C=:N
I
CH3CH
I
COOC2H5
Br-<=>
Hexobarbitalul este un hipnotic cu actiune rapida bine tolerat de
organism. Produce un sornn adinc, Insa de dunata scurta, Avind si ac-
tiune depresiva asupra centrului respirator trebuie folosit cu grija. Se
adrninistreaza in doze de 0,25-0,50 g pe zi.
Sarea de sodiu (hexobarbitalul sodic) este o pulbere cristalina, foar-
te higroscopica. Solutia apoasa are reactie alcalina (sohrtia 50/o are pH =
11,5) si precipita prin acidulare cu acizi minerali.

. Solutia 100/o este Iolosita in injectii intravenoase lente, pentru anes-

tezia generala necesara interventii'lor chirurgicale de scurta .durata: se
prepara in mornentul Intrebuintarit si nu se lasa mai mult timp descope-

295
rtta, deoarece absoarbe dioxidul de carbon din atmosfera, care determina
precipitarea acidului Uber.
Hexobarbitalul poate fi intrebuintat ~i pe cale rectala ca anestezic de
baza. Fata de ceilalti barblturicl prezinta avantajul Iipsei unor simptome
neplacute la revenirea din anestezie; este contraindicat pentru bolnavii
cu leziuni hepatice.
Tiobutabarbitalul,Inactin, Breoinarcon, acid 5-etil-5-(2' -butil)-2-tio-
oarbituric. Produs cristalin, p.t. =163-165°. Sarea de sodiu este o pul-
bere galbuie, cu rniros oaracteristic, foarte solubila in apa. Solutia apoa-
sa areun pH aproape de 11.
0
H II
<N-yC2H5
S= N-("-cH-CH2CH3
H
0
I
CH3

Se utilizeaza ca anestezic general in interventille de scurta durata:

se admlnistreaza Intravenos solutia 50/o, care se prepara in momentul in-
trebuintaril.
Tiopentalul (D.C.I.), Pentotal, acid 5-etil-5-(1' -metil-n-butil)-2-tiobar-
bituric. Omologul superior al cornpusului precedent rezultat prin inlocui-
rea radicalului sec. butil cu sec.-amil este mult mal intrebuintat. Este un
compus incolor, cristalin, p.t. = 126-130°, greu solubil in apa, mult mai
usor in alcool, eter, cloroform.
Se obtine dupa schema generala de sinteza a derivatilor barbiturici.
Inlocuind ureea cu tiouree:
s
ROOC II
I +H2N-C-NH2 Tiopental
C2H 5 -C-CH-CH2CH2CH3
I I - 2ROH
ROOC CH3

0
H II
+ C H,ONa
2
Nae s9 -~
/N-xC2H5
(Na+ C2H,OH) N-11 CH-CH2CH2CH3

0 CH ' 3
Tiopental {sare de sodiu)

Se intrebuinteaza de obicel sarea de sodiu, care se obtine prin tra-

tarea produsului in solutie alcoolica, cu etoxid de sodiu. Este mult mai
solubila in apa, formind solutii cu reactie puternic alcalina, pH = 10,5. Se
intrebuinteaza in solutii 1,2-2,50/o, in Injectii intravenoase, ca anestezic
general, in operatii chirurgicale de scurta durata; se poate folosi ~i ca
anestezic de baza inaintea anestezicelor de inhalatie sau intrarahidiene.
Solutiile se prepara in momentul intrebuintarii ~i nu pot fi utilizate decit
atunci cind sint perfect clare.
Tiopentalul este contraindicat bolnavilor cu insuflcienta hepatica sau
respiratorle.

296
 II.1.22. Alte anestezice generale intravenoase
Propanididul (D.C.I.), Epontol, 3-metoxi-4-(dietil-carbamoilmetoxi)-
fenilacetat de n-propil, Prod us uleios, galbui, p.f. = 210-212° /0, 7 mm,
insclubil in apa, solubil in alcool ~i in cloroform, Se obtine prin conden-
sarea esterului n-propilic al acidului homovanilic cu dietilamida acidului
monocloracetic:
0

O-CH2-C-N
II <C2H11
Cl O I C2H11
I II /C2H6 #"--ocH 3
+ CH2C-N, ~ I JI
'-C2H11 -HCl ~/
I
CH2COOCH2CH2CH3
Propanidid

Se administreaza intravenos solutia 50/0, obtinuta cu ajutorul unui

solubilizant. In acest scop se foloseste Cremophorul A. L. 200/o, care este
un derivat polietilenglicolic al uleiului de ricin.
Produce o anestezie de 3-4 minute, necesara pentru interventiile
chirurgicale de scurta durata: biopsii, incizii, excizii de unghii, reduceri
ale fracturilor sl luxatiilor, punctii sternale, punctii articulare etc.; este
Iolosit si pentru narcoza de inductie in interventli chirurgicale de durata
mai lunga,
Ca efecte secundare pot aparea: greata, voma sl contractii musculare
involuntare in perioada de inductie.
Ketamina (D.C.I.), Ketalar, 2-(o-clorfenil)-2-metilaminociclohexanona:
p.t. = 92-93°. Se Ioloseste sub torma de clorhidrat: pulbere alba, eris-
talina, solubila in apa, p.t. = 262-263° (desc.).
Cl
I
0 ~-~
II~=/
Ae
vI
I NHCH
2 3
c1e
Se administreaza intramuscular sau intravenos in solutie 0,05-0,50/o.
Are actiune rapida, care dureaza 5-10 minute; este folosit in interven-
tiile de urgenta si in cele ambulatorii.

II.2. Medicamente hipnotice

Hipnoticele sint medicaments depresive ale sistemului nervos cen-
tral, care la doze terapeutice obisnuite favorizeaza sau determina aparitia
somnului, tl adincesc sau ii prelungesc durata. Actiunea lor depinde

297
foarte mult de doze ~i de caile de administrare; la doze rnici au efecte
la doze mari produc anestezie generala, iar la doze mult de-
pasite produc somn narcotic, urmat de coma si sfirsit letal.
Durata somnului este variabila, in functie de medicamentul folosit
sl de cantitatea administrata. Prelungirea lui excesiva face ca trezirea
sa fie dificila $i insotita de simptome neplacute: oboseala, somnolenta.
Hipnoticele sint utilizate in 'terapeutica, mai cu seama in af'ectiunile
in care refacerea celulelor nervoase sl sedarea scoartei cerebrale epui-
zate au urmari favorahile la nivelul diferitelor organe.
Abuzul poate duce la obisnuinta, la fenomene de dependenta fizidi
si psihica si poate provoca o serie de efecte neplacute.
Un bun hipnotic trebuie ca la o [umatate de era pina la o ora de
la administrare sa produca un somn cit mai apropiat de eel fiziologic nor-
mal, care sa perrnita reconfortarea generala a organismului. Destepta-
rea trebuie sa alba loc cu buna dispozitie si fa1ra oboseala sau alte simp-
tome neplacute.

II.2.1. Alcooli

In general alcoolii au proprietati hipnotice si anestezice care cresc

o data cu greutatea moleculara. Termenii cu 6-8 atomi de oarbon au
activitato maxima. Alcoolii prlmari slnt in general mai putin activi decit
cei secundari si acestia mai putin activi decit cei tertiari. Pentru acelasl
numar de atomi de carbon, termenii nesaturati sint mal activl decit cei
saturati.
Toxicitatea produsilor variaza, in general, in acelasi fel.
Introducerea mai multor grupe hidroxilice pe o molecula, face sa
scada activitatea anestezica si hipnotica si sa descreasca de asemenea si
toxicitatea.
in cantitati mari, alcoolii actioneaza ca otravuri asupra sistemului
nervos central.
Alcoolul amilic tertiar, dimetiletilcarbinol, Amilenhidrat. Lichid
volatil, incolor, cu miros caracteristic ~i gust arzator, p.f. = 97-103°, so-
Iubil in apa 1/8, miscibil cu majoritatea solventilor organici.
Se obtine prin tratarea trirnetiletenei cu acid sulfuric 60o;0 la 0°, ur-
mata de hidroliza esterului sulfuric rezultat:
CH3 CH3 CH3
I +H2S04 I + H20 I
CH3CH=C --~ CH3CH2C-O-S03H ~ CH3CH2C-OH
! i r
CH3 CH3 CH3
Alcool amilic
tertiar

Are proprietati hipnotice si sedative accentuate; se intrebuinteaza

in epilepsie si in tusea convulsiva. Se administreaza in capsule gelati-
noase sau in potiuni in doze de 2-4 g pe zi.
Clorbutanolul (D.C.I.), Cloretona, Alcool triolorbutilic teriiar, Produs
solid, cristalizat, volatil, usor sublimabil, cu miros asemanator camforei,

298
p.t. = 80-81 °, p.f. = 167°, solubil in alcool, eter, cloroform, acetona,
glicerlna, insolubil in apa: antrenabil cu vapori de apa,
Se obtine prin condensarea la rece a cloroformului cu acetona in
prezenta hidroxidului de potasiu alcoolic:
CC13
+KOH I
CH3C=,=0 + CHC13 ------? CH3-C-OH
I I
CH3 CH3
Clorbutanol
La incalzire in prezenta alcaliilor, clorbutanolul se descompune in
substantolc cornponente (cloroform $i acetona).
Tr ebuie sa fie neutru la turnesol, sa nu contina halogeni Iiberi sau
produsi de descompunere. La calcinare nu trebuie sa lase un reziduu
mai m3re de 10;0.
Se intrebuinteaza ca anestezic local $i antiseptic in stomatologie
sau in unguents contra arsurilor in dermatologie. In doza de 0,5-1 g
este intrebuintat ca hipnotic in insomniile nervoase; de asemenea este
intrebuintat ca antivomitiv impotriva raului de mare, a vomei nervoase
si ca antispasmodic.'
Se mai irrtrebuinteaza ca agent de conservare (0,50/o) pentru unele
solutii, in special pentru cele de adrenalina.
Intra in cornponenta preparatului ,,Mentorin" folosit in O.R.L.

II.2.2. Derivati halogenati ai aldehidelor alifatice

Prezenta halogenilor in molecula face· ca proprietatile hipnotice ale
aldehidelor sa fie mult accentuate; unii termeni din aceasta clasa sint
medicamente cu reala valoare.
Cloralhidratul. Campus cristalin, incolor, volatil, cu miros patrunza-
tor, cu gust slab amar, neplacut si arzator, p.t, = 52-54°, solubil in apa,
alcool, eter, glicer ina, benzina, cloroform si uleiuri.
Se prepara prin introducerea prelungita a unui curent de clor in
etanol. Reactia .incepe la rece si temperatura se mareste progresiv pina
la 100°. In decursul acestei reactii etanolul este oxidat cu ajutorul clo-
r'ului la aldehida acetica, care in prezenta excesului de alcool Iormeaza
acetal etilic. Acesta, clorurat mai departe, conduce la acetal etilic tri-
clorat, care in prezenta apei si a acidului clorhidric formeaza alcoolat de
clonal.
Cu ajutorul acidului sulfuric, alcoolatul de cloral este transformat
in cloral anhidru:
+ Cl2 +2C2H50H /OC2H11 +3Cl2 /OC2H5
CH3CH20H ~ CH3CH=0--~ CH3CH CCI3CH ~
-2HC1 -H20 "-oc2H5 -3HC1 "-oc2H5
Acetal etilic Acetal etilic triclorat

Akoolat de cloral Clora! anhidru

299
 Cloralul anhidru in prezenta apei, prmtr-o reactie exoterma, for-
rneaza cloralhidrat, care se poate obtine sub Iorrna cristalizata:

+H20 /OH
CC13CH=0 ~ CClaCH
"'-oH
Cloralhidrat

Intr-o alta varianta a procedeului descris, se adauga in amestecul

de reactie acetaldehida, care in solutia apoasa, reactioneaza cu alcoola-
tul de oloral format ;;i conduce direct la cloralhidrat si acetal, care rein-
tra in circuit:
/OH /OH /OH /OC2H5
2CClaCH + CH3CH ~ 2CC13CH + CH3CH
"'-oc2H0 ""-oH ""-oH "'-oc2H0
Acetaldehida
in solutie apoasa

Dupa cum se vede reactia de formare a cloralului este destul de com-

plexa si trebuie adaugat ca au mai fost propuse ~i alte variante. ea pro-
dusi secundari pot rezulta printre altii: clorura de etil, clorura de acetil,
acetatul de etil, butilcloralul etc., de aceea in ultimul timp se prefera o
metoda de preparare a cloralului prin clorurarea directa a semiacetalu-
lui, in prealabil purificat:
/OH
CH3CH
"'-oc2Hs
Semiacetal

Purificarea produsului brut se face prin recrlstalizari repetate din

cloroform sau benzina usoara.
Cloralhidratul, in prezenta aerului si a luminii, se descompune dupa
mai mult timp, cu formare de acid tricloracetic, cloroform ~i acid for-
mic, precum si alte produse de degradare a acestor din urma compusi:

/OH + 1/202 » CC1 COOH

3 + H20
CC13CH ------
"'-.oH ~ CHC13 + HCOOH

In prezenta substantelor alcaline se descompune in cloroform, apa ~i

Icrrni.rtu. respectiv:

/OH +NaOH
CC13CH -~ CHC13 + H0
2 + HCOONa
"'-.oH
Daca se lucreaza cu solutie titrata de hidroxid de sodiu, reactia
poate servi pentru determinarea cantitativa a produsului, retitrind ex-
cesul de eactiv.

~WO
 Prin Incalzire la 96-98° sau prin simpla agitare '1a rece cu acid sul-
furic concentrat, cloralhidratul pierde apa ~i se transforrna in cloral an-
hidru:

Cloralul anhidru este un Iichid incolor, cu mires iritant, p.f. = 97°,

solubil in apa. Ca ~i aldehidele simple, se poate polimeriza sub actiunea
acidului sulfuric cu formare de ,,metacloral", compus solid, alb, care
prin distilare uscata (180°) se depolimerizeaza, regenerind cloralul.
(CC13CH0)3

Metacloral

Cloralhidratul intrebulntat in farmacie trebuie sa indeplineasca anu-

mi te condltii de puritate si anume: sa dea o solutie apoasa neutra sau
eel rnult foarte slab acida, sa nu contina cloruri, produsi de descornpu-
nere, alcoolat de cloral sau alte substante organice straine (coloratie prin
agitare cu H2S04 conc.). La calcinarea a 0,50 g substanta nu trebuie sa
ramina un reziduu ponderabil.
Se dozeaza iodometric: se oxideaza la acid tricloracetic cu un exces
de iod in mediu slab alcalin si dupa acidulare, excesul de iod se reti-
treaza cu tiosulfat:
/OH
CC13CH + I + 3Na0H
2 ~ CC13C00Na + 2NaI + 3H20
""-oH
Cloralhidratul are actiune depresiva asupra sistemului nervos cen-
tral si este folosi t ca:
- hlpnotic in insomniile de origine nervoasa, in special la alcoolici
f?i maniaci; nu este activ atunci cind insomniile sint provocate de dureri
acute;
- analgezic usor, in nevralgii, gastralgii, colici hepatice, dismenorei
,dureroase;
- anticonvulsiv si antispasmodic in eclampsii, tetanos, intoxicatii
stricninice etc. ·
Se administreaza in doze de 0,25-1 g pentru o data, ptna la 4 g pe
zi, in potiuni, siropuri, ~i de foarte multe ori pe cale rectala in supozi-
toare sau clisme.
Din cauza actiunii depresive asupra inimii este contraindicat car-
diacilor: este de asemenea contraindicat persoanelor cu afectiuni renale
t?i hepatice.
In doze mari cloralhidratul este un toxic puternic: dupa o faza de
excitatie el produce o anestezie profunda. cu disparitia sensibilitatii si a
reflexelor si cu paralizia mernbrelor. Moartea poate surveni .prin inhi-
barea centrilor nervosi cu oprirea inimii si respiratlei.
Extern, cloralhidratul este folosit ca antiseptic al cavitatii bucale,
vaginului si uterului ~i ca antipruriginos, in solutie 1-20/o; se poate ad-
.ministra si pe cale injectabila,

301
 Asupra mecanismului de actiune al cloralului organism s-au emis
mai multe teorii. Se credea ca actiunea sa se datoreste unei scindari cu
Iorrnare de cloroforrn, dar s-a constatat, prin studiui cornpusilor de eli-
minare, ca in organism nu se produce o scindare haloforma, ci este trans-
format in alcoolul respectiv (tricloretanol), care se combina cu acidul
glucuroriic Iormind acid urocloralic.

Ac id urocl oral ic

Cloralhidratul fiind un produs mult intrebuintat, la asoderea sa cu

alte sa tina seama ca in prezenta cornpusilor alca-
lini se descornpune (reactie halof'orrna): cu derivatii pirazolonici, deri-
vatii Ienolului, mentolul, carnfora, chinina ete., Iormeaza amestecuri moi
1i>i este asemenea incompatibil cu oxidante ~i sarurile me-
talelor grele.
Fiind volatil si descompunindu-se la aer si lumina se conserve in
inchise si culoare bruna.
'I'riclofosul (D.C.I.), Hipnogal, ester fosforic al alcoolului tricloreiiiic,
a fost preparat in urrna constatar ii ca efectul hipnotic al cloralhidratului
se dator este in mare parte produsului sau principal de metabolizare, tr i-
cloretanolul, care reprezinta substanta activa farmacodinamic. Acest
compus, intrebuintat sub forma de sare monosodica, este foarte
lipsit de gust si de miros dezagreabil si nu produce Iritatiile gastrice pc
care le produce cloralhidratul.
OH
I
CC13CHzO -- P --+0
I
ON a
Triclofos

Triclofosul are proprietati sedative si hipnotice cornparabile cu ale

ctoralh idratnlui. La 10-15 minute dupa administrare se instaleaza o
stare de somnolenta linistire, iar dupa o ora apare somnul, care este
foarte apropiat de fiziologic normal 9i care dureaza 5-8 ore. Bol-
navul se poate trezi cu usurinta, odihnit si fara senzatii neplacute. Som-
nul nu este profund 9i in consecinta produsul este indicat in cazurile de
insomnie psihogena si in special atunci cind este necesara numai Iinisti-
rea bolnavului.
Se administreaza 2-4 g pc cu 30 de minute inainte de
pentru actiunea hipnotica si 0,5 g pe zi, atunci cind se urmareste numai
efectul sedativ. Se absoarbe rapid si complet 9i in organism se metabo-
lizeaza tricloretanol si fosfat sodiu, in mare parte se elimina prin
rinichi netransforrnat, precum si sub Iorma de acid tricloracetic sl acid
urocloralic. In cantitati rnai mid se elimina prin bila. Nu produce obis-
nuinta. Toxicitatea produsului mica: DL50 = 1,4 g pe kg corp.

302
 lJeoarece cloralhidratul, asa cum s-a mai specificat o serie de
"''.Ontraindioatii, mai ales pentru cardiac! si in plus are gust neplacut, ar-
zator, pentru a se preintimpina aceste neajunsuri, au fost preparate nu-
meroase combinatii.
u-Cloraloza, · Glucocloral, Cloralozan. Prod us cristalin, putin solubil in
apa rece, solubil in apa fierbinte, alcool si eter, p.t. = 187°. Desi formula
sa de constitutie nu este bine stabilita, se admite totusi o structura fur-a-
nozioa:

<X-Cloraloza

Se obtine prin incalzirea unui arnestec de cloral anhidru si glucoza

bine uscata, in prezcnta acidului sulfuric clorhidric. Alaturi de o:-clo-
raloza se obtin desigur si alti produsi secundari printre care si anomerul
sau (3-doraloza (paracloraloza), compus greu solubil in apa calda, lipsit
de actiune si destul de toxic, p.t. c=-= 227°. Separarea derivatului a de (3
se prin reeristalizari fractionate, dar cu destule dificultati.
o-Cloraloza are actiune hipnotica sl sedativa si este indicata mai
ales in insomniile nervoase, la epileptici, maniaci, alcoolici. Este mai bine
suportata decit cloralhidnatul 9i nu are actiune depresiva asupra inimii,
dar trebuie Iolosita cu multa prudenta, deoarece uneori deterrnlna spasme
convulsive, tremuraturi generalizate, delir, cianoza si chiar coma. Toate
acestea sint atribuite urmelor de (3-cloraloza, prezenta atunci cind o.-clo-
raloza nu este bine purifioata si nu au Joe atunci cind pr odusul este pur.
Se adminlstreaza la Inceput in doze mici de 0,10-0,20 g pe zi, care
apoi se marese pina se ajunge la doza fara Insa a depasi 0,60 g pe
zi, pe cale orala. Din cauza dificultatilor intimplnate la purificarea pro-
dusului si a accidentelor sus mentionate, «-cloraloza este rar intrebuin-
tata. · ·

II.2.3. Ureide
acilati al numiti au proprietati hip-
notice sl anticonvulsivante si multi dintre ei stnt intrebuintati ca medi-
camente.
Dupa o clasificare mai veche, ureidele acizilor monocarboxilici sint
considerate ,,cu Iant deschis" spre deosebire de diureidele acizilor dicar-
boxilici, care mai sint denumite si ,,ureide cu Iant Inchis" sau ,,ureide
ciclice". Cele mai importante ureide ciclice sint derivatii acidului barbi-
turic.
La ureidele cu lant deschis se remarca in special faptul ca produsii
sint inactivi atunci cind catena lor este norrnala si aotivi atunci ctnd ca-
tena este rarnificata. Un atom de brom in components acida, in pozitia a,

303
face ca actiunea sa creasca mult. Dad. atomul de brorn este in {3 sau v-
actiunea scade considerabil.
· Bromizovalul (D.C.I.), Bromoval, Bromural, «-bromizoualeriluree:
compus alb, cristalin, fara mires, cu gust amar, p.t. = 146-147°, putin
solubil in apa, solubil in alcool, eter, cloroform.
Pentru sinteza acestui compus se prepara mai intii bromura acidu-
lui r..t-brom-izovalerianic (prin tratarea acidului izovalerianic cu brom in
prezenta tribromurti de fosfor) si a poi se coridenseaza la cald cu ureea:
, ~ /N~
H3C"' -rBr2 H3C> . /f-0 +O=C"'-. ~
CH-C:H2COOH ------?- CH-CH-C~ -- NH2 ~
H3C/ + PBra H3C: I "-Br
Br

NH
~ O=C< 2 /CH3
NH-C:-CH-C:H
I! I "CH 3
0 Br
Bromizoval

Produsul este prevazut in multe farmacopei. Pentru identificare se

mentioneaza de obicei reactia de hidroliza in mediu de acid sulfuric, cind
se percepe miros de acid valerianic. Mai poate fi identificat si prin in-
calzire cu hidroxid de sodiu alcoolic, cind dupa hidroliza se Iormeaza
uree si precipita bromura de sodiu; Ia acidulare se forrneaza acid dime-
tilacrilic, p.t. = 280°:

-+-NaOH H3C"' HCI H3C:"'

------?- /C=CH---COONa ------?- /C=CH-COOH
-NaBr,-H20 HaC H3C
Acid dimetilacrilic

Produsul ofidnal nu trebuie sa contina bromuri sau alte halogenuri,

substante organice straine si nici metale grele. Prin calcinare nu trebuie
sa ramina un reziduu mai mare de 0,10/o. Pentru determinare cantitativa,
bromul din molecula ·se trece sub forma de ion de bromura (fie prin fier-
bere cu solutie concentrata de hidroxid de sodiu, fie prin calcinare cu
carbonat de sodiu) !?i se dozeaza argentometric.
Produsul este un deprimant al sistemului nervos central, cu actiune
sedativa, user hipnotica si slab anticonvulsivanta. Se intrebuinteaza ca
hipnotic de scurta durata 9i calmant, in doze de 0,3-0,6 g pe zl, in in-
sornnii usoare. Provoaca un somn de 5-6 ore asemanator cu eel fiziolo-
gic. Asocierea cu aminofenazona mareste mult actiunea. Nu este toxic, se
absoarbe bine si rapid in tractul gastrointestinal si nu ir ita mucoasa di-
gestiva. Se elirnina rapid si este bine suportat chiar pe copii.
Se intrebuinteaza si in stari de hiperexcitabilitate nervoasa in urrna
surmenajului fizic sau intelectual si in epilepsie, intre perioadele de tra-
tament bromurat.

304
 II.2.4. Derivati barbiturici
Acidul barbituric, numit si maloniluree, cunoscut inca din 1863
(Bayer), este un campus cu p.t. = 248°, greu solubil in apa, mai solubtl
la cald. Se obtine prin condensarea ureei cu esterul dietilmalonic, dupa
o schema generala, care se aplica pen tru toti derivatii barbiturici:
0
II
/NH2 C2FI5-0-C"'
O=C + CH2 ~

""'NH2 C2H5-o-c/
II
0

Este un acid puternic, de 5-6 ori mai tare decit acidul acetic. Poate
exista in mai multe forme tautomere:
0 OH
HO-"'#N-->
11 NI

N-11
HO-<:>
NII
H 0 OH
2,4,6-Trihidroxipirimidina

Acest produs nu prezinta interes ca atare, insa derivatii sai de sub-

stitutis la metilenul activ (C5), numiti si ,,ureide clclice" sau ,,ureide cu
Iant inchls", au o deosebita importanta terapeutica si slnt cunoscuti sub
numele de ,,medicamente barbiturice''.
A9a cum s-a aratat pentru acidul barbituric, unele forme tautomere
sint posibile 9i pentru derivatii substituiti la C5, care sint acizi slabi.
Ei pot da saruri W}Or solubile in apa:
oe o o
I R' II N -xR' _ _.,. < H

=:>
I R'j
1

r <
eo--f#'-N-
N="-/ _ _..... N'
o-- N--/"'-R
' --- R
---- 0=
N=
/
'\.,.R
Nae
H II H II 18
L
' 0 0 0

Prin hidroliza in prezenta bazelor, derivatii barbiturici se desfac in

acizii monooarboxilici corespunzatori si uree, care mai departe se des-
compune in dioxid de carbon amoniac:
0
l COOH
H
0 NH - c l) I I R'
11
N_,/R +H20 O=C I / "'
c( x,
,H20 I .
c/ R' ~
I """
CH-COOH
0=
< H !I
'
N-/"'-R
~
"""~ /
NH2 C
----·--- ~
R -H2N-CO-NH2 j
""" -CO 2
COOH
R
R
/

0 ""'OH
0
Proprietatile farmacodinamice ale derrvatilor substituiti ai acidului
barbituric au fast descoperite de E. Fischer ·9'i I. Mehring (1905), care

20 - Chimie Jarmeceutica
sintetizind acidul 5,5-dietilbarbituric (barbital, veronal), au deschis ca-
cercetarilor in aceasta clasa. Se cunosc pina azi peste 2500 de com-
pusi, dintre care foarte multi au Intrat in practica medicala, fiind intre-
buintati pentru efectele lor hipnotice, sedative, anticonvulsivante etc.
Ca hipnotici, derivatii barbiturici administratl oral produc somn, cu
o durata mai lunga sau mai scurta, care depinde de structura lor ~i de
dozele administrate. Luind in consideratie durata somnului, ei pot fi im-
partiti 'in hipnotici cu actiune ,,lunga'', cind efectul se instaleaza dupa
30-60 de minute si dureaza 8-12 ore, cu actiune ,,mijlocie", cind efec-
tul dureaza 4-8 ore, cu actiune ,,scurta", efect de 2-4 ore ~i cu actiune
,,foarte scurta-, 30-60 de minute. Dura ta somnului fiind insa in
functis 9i de doze, sint explicabile unele neconcordante In Iiteratura pri-
vind aceasta clasificare.
Ca sedativi sint intrebulntati In delirium tremens, anxietate, star!
de tensiune nervoasa, hipertiroidism etc.
Ca anticonvulsivanti sint folositi pentru suprimarca simptornatica
a convulsiilor in tetanos, epilepsie, hemoragie cerebrals sau pentru su-
primarea convulsiilor provocate de cocaina etc.
Mai sint Iolositi pentru intensificarea actiunii analgezice a salici-
latilor, a pirazolonelor etc. In aceste asocieri, derivatul barbituric tre-
buie prescris in doza scazuta, aproximativ 0 treime din doza hipnotica.
In anestezie, atit in anestezia generala prin administrare intrave-
noasa, cit ~i in anestezia de baza, sint intrebuintati pe cale orala deri-
vatii cu actiune scurta sau foarte scurta, inaintea rahianesteziei sau anes-
teziei prin inhalatie. Pot fi Intrebuintati ~i in rnedicatia preanestezica,
de obicei derlvatii cu actiune scurta, in asociere cu atropina sau cu sco-
polamina.
Cornpusii nu sint indicati persoanelor cu afectiuni re-
nale si hepatice; mai ales la hepatici, medicamentul neputind fi meta-
bolizat in mod normal, o doza obisnui'ta poate produce o actiune mult
mai prelungita si mai protunda.
Intoxicatiile cu derivati barbiturici pot fi acute sl cronice. Cele
acute se produc accidental sau cu intentia de sinucidere; cele cronice
conduc la diferite tulburari psihice sau neurologice, ameteli, tulburari
oculare, greutate in vorbire, 'tulburari digestive, alergii etc.
Relatii intre structurii si actiune. Majoritatea derivatilor barbiturici
se incadreaza in formula generala de mai [os, iin care R, R' si R" pot fi
radicali alchilici, arilici sau heterociclici sl Y este de cele mai multe ori
oxigen, dar poate fi si sulf.

y-)-~;l,
-~~-rt R
~,, 0
Studiiridu-se dintre activitatea Iarmacodinamica ~i struc-
tura chimica s-a putut constata ca derivatii nesubstituiti, cum este acidul
barbituric, sau monosubstituiti la C5, nu prezinta actiune farmacodina-
mica; acelasi lucru s-a putut constata si pentru derivatii disubstituiti la
C5, atunci cind acesti substituenti stnt grupe metil.

306
 Activitatea apare atunci clnd la E!5 exista doi substituenti, care im-
preuna au eel putin patru atomi de carbon $i creste odata cu numarul
acestor atomi de carbon la 8--9, incepe sa scada sau dis-

cornpusii sint mai activi cind radicalii dife-

Catenele ramificate sau grupe1e hipnofore prezente in molecule (ra-

dicalii alil, ciclohexenil, brompropeni1) aduc o marire a activitatii si o
micsorare a toxicitatil.
Introducerea grupelor hidroxil, carbonil, carboxil, amina etc. pe sub-
stituentii alchilici duce la o scadere a
Substituirea la atomul de azot (R") la o crestere a actlvitatll
hipnotice, dar si la o scadere a duratei acestei actiuni. In general, prin
aceasta substituire apar mai pronuntate proprietatile anestezice si anti-
convulsivante.
In afara de clasificarea f'armacodinamica aratata mai inaintc, deri-
vatii barbiturici pot fi clasificati, din punct vedere chimic, dupa na-
tura substituentilor,
Barbitalu! (D.C.I.), acicl sou.
maioniluree. Compus alb, cristalin, fara mires, cu gust amar, p. t. = 188--
191 °, putin solubil in apa la rece (1/170), solubil la cald (Iorrnind solutii
cu reactie slab acida), solubil in alcool, putin solubil in eter, cloroform
si benzen, solubil in solutii alcaline. Se obtine prin tratarea malonatului
de dietil cu sodiu metalic in mediu de alcool absolut si apoi la fierbere
cu de eti1. Monoetil-malonatul de dietil rezultat se trateaza din
nou, in aceleasi conditii, cu bromura de etil prezenta de sodiu meta-
lic si in mediu de alcool absolut), cirid se esterul dietilic al aci-
dului dietilmalonic. Prin condensarea acestui produs cu ureea, in pre-
zenta etoxidului de sodiu, rezulta sarea de sodiu a barbitalului, care
dupa indepartarea alcoolului si acidulare la 0°, conduce la barbital. Pen-
tru purificare produsul brut se recristalizeaza apa:

COOC2H5
I
CH2
+NaOC2H5
-----)>
_+ _...,..
BrC2H5
- NaBr
T-NaOC\H5
----~
COOC2H5

I
COOC2H5

0
COOC2H5 H I
+BrC2H5 I +HCl -<N-\/C2H. 5
-~ H5C2-C-C2H6 ------~"'""' -~0- /'
I N-- I\ "-C2 H 5
COOC2H5
0
Dietilmalonat de dietil Barbital

307
 Barbitalul este prevazut in majoritatea farmaeopeilor. Pentru Iden-
tiffcare se poate face topirea alcalina in prezenta hidroxidului de sodiu,
ctnd se degaja amoniac; dupa dizolvarea arnestecului in apa ~i acidulare
se percepe un miros specific de acid alifatic:
COONa
+NaOH /NHs
~/2Hs
-~ O=C +
"-NHs ,~2H11
COONa

+HCl
+2NaOH

0 alta reactie utilizata pentru identificare este formarea sarn de

precipitat alb, caracteristic, solubil in amoniac si in acid azotic:
0 0 OAg
H tt H tt
O=<N-xCzH5 2~ O=<N-vC2H5 +2AgNOa
N CH N=/"-c..H. +KOH,-2KN03
-11 21 "- ""
HO OK

Dupa cum se vede, in prezenta alcaliilor barbitalul formeaza saruri

monobazice, in timp ce cu azotatul de argint Iormeaza sarurl bibazice.
Reactia poate servi pentru determinarea cantitativa.
In ceea ce priveste puritatea, farmacopeea mentloneaza ca produsul
nu trebuie sa contina alte substante organice ~i in special acid etilbarbi-
turic; prin calcinare sa nu rezulte un reziduu mai mare de 0,10;0 ~i sa nu
contina metale grele.
0
H II
O=(N-)-c2H5 Acid etilbarbituric
N-
H II
0

Determinarea cantitativa se face prin metoda acidobazica in mediu

neapos: se dizolva subs tan ta in dimetilforrnamida sl se fitreaza cu meto-
xid de sodiu 0,1 N, in albastrului de timol ca indicator.
Barbitalul se lntrebulnteaza pentru actiunea sa hipnotica mai cu
seams in insomniile nervoase. Somnul se instaleaza de obicei dupa o ju-
matate de ora si dureaza 8·-12 ore, dar trezirea este insotita de sen-
zatii neplacute si somnolenta care se poate prelungi 2-3 ore. Deoarece
nu are actiune analgezica, atunci cind insomnia este provocata de dureri
trebuie asociat cu fenazona, aminofenazona, fenacetina etc.
doza terapeutica nu este dar produce obisnuinta atunci ctnd
este luat regulat si prin marirea dozelor poate provoca fenomene toxice,
Se administreaza in doze de 0,3-0,6 g pe zi.

308
 Sarea de sodiu a barbitalului cunoscuta sub numele de Medinal este
o pulbere cristalina, alba, fara miros si cu gust amar, solubila in apa for-
mind solutii alcaline.
0 C1H6
II I
+H20 /NH-C-C-CsHi; Acid ureincarboxilic
~ O=C booNa (sare de sodiu)
'.NH2

In solutie apoasa se hidrolizeaza lent cu formare de acid ureincar-

boxilic, lipsit de proprietati hipnotice. Barbitalul sodic are aceleasi tntre-
buintarl si se administreaza in aceleasl doze.
Amobarbitalul (D.C.I.), Dormital, adid 5-etil-5-izoamilbarbituric sau
5-etil-5-izoamilmaloniluree. Compus alb, cristalin, cu gust amar, p.t. =
155°, greu solubil in apa, solubil in alcool, eter, benzen.
Se obtine prin aceeasi schema de sinteza aratata pentru barbital.
Componenta malonica rezulta prin tratarea diesterului etilic al acidului
etilmalonic (compus intermediar in sinteza barbitalului) cu brornura de
izoamil, in prezenta sodiului metalic si in mediu de alcool absolut:
/NH2
COOC2H6 COOC2H5 O=C
l +BrC6H11 I + '.NH2
CH-C2H6 --~ C2H11-C-C5H11 ---~
I (N a0C2H5) I
COOC2H5 COOC2H5
Amo barbital

Amobarbitalul este unul dintre cei mai buni hipnotici din aceasta
serie, cu durata de actiune de 6-8 ore; are si actiune anestezica, seda-
tiva 9i slab anticonvulsivanta, este bine tolerat de organism 9i dupa tre-
zire nu ramin senzatii neplacute. Este indicat in insomnii, tensiune psi-
hica, sindrom anxios, delirium tremens, in doze de 0,1-0,2 g pe zi, oral.
Se poate administra si in solutii injectabile, dar acestea trebuie prepa-
rate cu sarea de sodiu 9i administrate imediat pentru a nu lasa timp
produsului sa hidrolizeze (asa cum a fost aratat pentru barbital).
Fenobarbitalul (D.C.L), Luminal, acid 5-etil-5-fenilbarbiturid sau
5-etil-5-fenilmaloniluree. Compus alb, cristalin, fara mires 9i cu gust
amar, p.t. = 174-177°, foarte putin solubil in apa, solubil in alcool, eter,
greu solubil in cloroform. Solutia apoasa saturata are reactie acida.
Fenobarbitalul se obtine prin sinteza, prin aceeasi reactie de con-
densare aratata la cornpusii precedenti, intre derivatul respectiv al es-
terului malonic 9i uree:

Feno barbital

309
 rnalonica 1nsa obtine pe o cale rn ai deosebita
cea aratata pentru compusii precedenti, deoarece derivatii halogenati
aromatici au o reactivitate mai redusa. Pentru aceasta se pleaca de la
cianura de benzil, care se condenseaza cu carbonat de dietll, in mediu
de alcool absolut, in prezenta sodiului rnetalic, cind rezulta esterul fenil-
clan-acetic. Dupa hidroliza grupei nitril si esterificare se obtine fenil-
malonatul de dietil ;;i acesta, prin alchilare cu brornura de etil in pre-
etoxidului de sodiu, conduce la esterul dietilic al acidului etilfenil-
malonic:
N
1
1) I-Iidroliza
C6H;,CH2 C6H5CH- COOC2H5 ------------:;,.
Esteriticare

COOC2H5
+C2H5Br I
-------:;,. C:6HsC-C2Hs
C2H50Na I
COOC2H5

Etilfenllmalonatul de dietil (componenta malonica) se poate obtine

insa cu randamente bune alta metoda .. Prin hidroliza si esterifi-
care, cianura de benzil conduce la ester fenil-acetic si acesta prin con-
densare cu oxalat de dietil, la ester oxalilfenilacetic, cat-e prin Incalzire
160° (distilare in vid) elimina oxid de carbon (reactie comuna acizilor
u-cetonici) eyi trece in ester fenilmalonic. Acest compus se condenseaza
in mod obisnuit cu bromura de etil, in prezenta etoxidului de sodiu:
C:=N
I
C6H6CH2
2) Esterif.1

COOC2H5 COOC2H5
COOC2H5 I I
I C6H5CII
COOC2H5 I
C=O
I
COOC2II5

COOC2H5
160° -+-nrC2H5 I
~ HC-C6H6 -~ C2H5C-C6H5
-CO I C2H50Na I
COOC2H5 COOC2H6

Se poate obtine fenobarbitalul ~i prin alta metoda eyi anume eon-

densind in mod obisnuit fenilcianacetatul de etil cu bromura de etil,

310
dupa care urrneaza condensarea cu ureea; rezulta un derivat iminobar-
bituric, care prin hidroliza in mediu acid conduce la fenoharbital:

C:=N
I
C6H0-CH
I
COOC2H6
+~ 1 BrC.,H,

C=:=N
!
+ C H -C-C H
6 5 2 5 ~

I
COOC2H5

Fenobarbitalul este prevazut ill farmacopee, care mentioneaza pen-

tru identificare coloratia violeta pe care o Iormeaza in prezenta azota-
tului de cobalt. Mai sint folosite uneori pentru identificare ~i reactiile
in urma carora rezulta sarurile de argint si de rnercur, precipitate carac-
teristlce solubile in amoniac. Se mai mentioneaza si o reactie de nitrare,
cu acid azotic in prezenta de acid sulfuric concentrat, cind se Iormeaza
un nitroderivat, precipitat galben, care poate fi izolat. Reactia deose-
be~te fencbarbitalul de ceilalti derivati barbiturfci cu radicali alifatici.

0
H II
O-<N_""-/C2H5
- N-/""-c
~. II H NO2
6 4
H 0
Acid 5-etil-5-nitrofenilbarbituric Acid f enilbarbituric

Pentru impuritati se prevede ca produsul sa nu contina acid fenil-

barbituric sau alte substante organics. La calcinare nu trebuie sa ramina
un reziduu mai mare de 0,1011>; de asemenea nu trebuie sa contina me-
tale grele. Determinarea cantitativa se face prin metoda acido-bazica in
mediu neapos: se dizolva substanta in dimetilformamida si se titreaza
cu metoxid de sodiu 0,1 N, in prezenta albastrului de timol oa indicator.
Se intrebuinteaza ca hipnotic, anticonvulsivant si sedativ. Actiunea
sa hipnotica este de Iunga durata, dar rnai slaba decit a barbitalului; ac-
tiunca sedativa este Insa superioara acestuia. Se intrebuinteaza de ase-
menea ca antiepileptic si in diferite asociert ca antispasmodic.
Se administreaza in doze de g. Se Ioloseste si sarea de
sodiu (solubila), care se obtine prin tratarea fenobarbitalului in solutie
acetonica cu etoxid de sodiu; produsul rezultat precipita din solutie prin
adaugare de benzen. Este o pulbere cristalina, higroscopica, fara miros
si cu gust amar. Solutia apoasa are reactie alcalina,
Ciclobarbitalu! (D.C.I.), Ptumodorm, acid ciclohexeniletilbarbituric
sau 5-ciolohexenil-5-etil-malonil-uree. Campus alb, cristalin, fara miros,
cu gust amar, p.t. = 173°, greu solubil in apa la rece, mult mai solubil
la cald, solubil in alcool, eter ~i in solutli alcaline. Solutia apoasa are

311
reactie slab acida. Se obtine prin hidrogenarea catalitica a fenobarbitalu-
lui in prezenta de paladiu coloidal, in alconl:
0
H II
__ /N-xC2H11 ~

0-"-N-/ »:»:
H II
0
"-=/
Ciclobarb ital

Se mai poate sintetiza pornind de la ciclohexanona, care prin bro-

murare cu pentabromura de fosfor conduce la 1,1-dibromciclohexan; prin
eliminare de acid bromhidric se obtine 1-bromciclohexena, care se con-
denseaza cu cianacetatul de etil. Produsul rezultat se alchileaza in con-
diti! obisnuite cu bromura de etil cind se obtine ciclohexeniletilcianace-
tatul de etil, iar acesta se condenseaza cu ureea sau cu guanidina, dupa
care urmeaza hidroliza iminoderivatului sau diiminoderivatului respec-
tiv:

C:=N
I
CH2
I
COOR

C:=N
I#-"-
c2n,-~-~-/
NH
COOR
I
~ __ /~ =-:>
N C' H
2'- 5
HN +>, T
"-N-
/" «<. .
v~/
II ""---/
0

Ciclobarbitalul este prevazut in farmacopee, care indica pentru ae-

terminarea cantitativa metoda acido-bazica in mediu neapos, ca si pen-
tru ceilalti derivati bar bi turici.
Prod~sul are' actiune hipnotica puternica, dar de scurta durata. Ac-
tiunea sa se instaleaza la 30 de minute dupa administrare si dureaza
2-3 ore. Are si actiune sedativa. Este bine tolerat si nu produce efecte
secundare, fiind repede distrus in organism. Se administreaza in doze
de 0,1-0,2 g pe zi ca hipnotic ~i 0,05-0,l g pe zi ca sedativ.

II.2.5. Imide
Glutetimida (D.C.I.), Doriden, Noxyron, a-etil-a-fenilglutarimida,
3-etil-3-fenilpiperidin-2,6-diona. Substanta alba, cristalina, p.t. = 85-
880, practic insclubila in apa, solubila in solvent! organici. Pentru sin-

312
teza acestui campus se porrieste de la cianura de benzil, care se conden-
seaza mai Irrtii cu bromura de etil, rezultind etil-fenil-acctonltr-llul. Prin-
tr-o reactie de adi tie a acrilonitrilului la etil-fenil-acetonitril (reactie A.
Michael) se Iormcaza dinitrilul corespunzator, care dupa hldroliza alca-
Jina partiala si ciclizare (cu ajutorul acidului sulfuric concentrat in acid
acetic) conduce la u-etil-u-fenilglutarimida:

CH2C6H6 +BrC2H6 <C2H11 + CH3=CH-C=::N

I -~HC ~
C:=N I C8Hr;
C=:N
Eti lfenflacetonitril

Glut.et.imida

Intr-o variants a acestei sinteze, in locul acrilonitrilului se Ioloseste

acrilatul de metil, cind rezulta un ester-nitrll. care ca si dinitrflul, dupa
hidroliza alcalina partiala si cicllzare, conduce la acelasi compus:

/C3H5 +CH2=CH-COOCH3
HC ------~
l"'C H1
C::::::N
1

Atit dinitrilul rezultat ca intermediar in prima schema de sinteza,

cit si nitr il-esterulintermediar in cea de a doua schema se pot cicliza
direct la tratare cu aceiasi agenti de ciclizare:

313
 Produsul are depresiva puternica asupra sistemului nervos
central si este folosit ca hipnotic de scurta durata, in doze de 0,50 g :?i
ca sedativ, in doze de 0,25-0,30 g. Are de asemenea si actiune anticonvul-
sivanta, care [ustifica utilizarea sa ca antiepileptic. Un studiu sistematic
asupra toxicitatii acestui produs a demonstrat di este foarte bine supor-
tat de organism si unele persoarie, ehiar dupa ingerarea unor doze unice
de 5-15 g, cu intentie de sinucidere, au putut fi salvate.
Talidomida Coruerqcm, a-ftalimidoglutarimida avind efecte
asupra unor tulburari din Incipienta sarcinii a fost
utilizata pe scara inceplnd din in R.F. Germana si in Anglia.
Citiva ani mai tirziu s-a constatat ca are puternica actiune teratogena,
determinind cresterea considerabila in aceste tari a numarului nou-nas-
cutilor cu malformatii congenitale grave, ca defectiuni de dezvoltare a
degetelor, a oaselor lungi ~i a mernbrelor, care uneori erau reduse la sim-
ple proeminente, La toate acestea se mai adaugau si defectiuni auditive,
oculare, renale, digestive etc.
Calitatea talldomidei si valoarea sa terapeutica nu au fast suficient
binc controlate lnainte de a fi Iolosinta si efectele au fast de-
zastruoase: a fost dar aceasta problema a· imbracat a tit aspecte
penale, cit si

Nitrazepamul (D.C.I.)~ Mogadon, 2,3-dihidro-7-nitro-5-fenil-lH-1

oeneodiazepin-z-ona: pulbere cristalina, alba sau usor galbuie, p.t. =
224-226°, insolubila in apa ~i in eter, solubila in alcool, acetona, cloro-
form.
Pentru sinteza se trateaza 2-amino-5-nitrobenzofenona cu brornura
de bromacetll obtinindu-se 2-bromacetamido-5-nitrobenzof enona; prin
amonoliza (tratare cu arnoniac liehid) ajunge la aminoderivatul cores-
care la fuziune sau Ia incalzire in mediu de piridina se cicli-
prin eliminarea unei apa, conducind la ni trazepam:

0
A/NH2 II
// ' -+-Br-C-CHoBr
o N-1 II -·-------~
2J. ~Ac=O
 Dupa o alta schema de rcactii se condenseaza 2-aminobenzofenona
in mediu piridina, esterul etilic al acidului aminoacetic interrne-
di arn! rezultat se nitrcaza cu azotat de potasiu in prezenta sul-
furic coricentrat:

,,f"'/NH2
I II
~/"-c=O
I
c.n,

+KN03
------?
H2S04

Este un hipnotic de lunga durata cu actiune tranchilizanta si m.ior e-

laxanta mai scazuta decit a altor derivati benzodiazepinici. La doze de
5-10 mg, administrate seara la culcare (2--4 comprimate), produce un
somn foarte apropiat de eel fiziologic, cu normalizarea raporturilor din-
tre veghe si somn. Este indicat in insomniile provocate de star ile de ten-
siune emotionala, suprasolicitare nervoasa, anxietatc, depresiune psihica
etc.
Nu se recomanda alcoolicilor, f'emeilor si conducatorilor auto.
€on traindicatia majora este miastenia gravis.

II 3. Medicamente sedative

Medicamentele sedative sint deprimante ale sistemului nervos cen-

care la doze terapeutice au actiune de linistire anumite stari de
excitatie psihica, motorie si senzitivo-senzor iala. Primele medicamente
din aceasta grupa au fast bromur ile alcaline si alcalino-teroase, efectul
lor datorit ionului de bromura. acest halo-
gen nu joaca un r ol specific.
Bromuri1e au si actiune anticonvulsivanta, utila in tratamentul epi-
lepsiei, dar administrarea lor timp indelungat deterrnina micsorarea fa-
cultatilor intelectuale, modificari de comportament, apatie insotita uneori
chiar de confuzii mintale si alte numeroase efecte secundare. Dozele mari
produo sornn hipnotic, iar' cele mult depasite, o deprirnare considerabila,
urmata de coma.
Bromurile sint intrebuintate din ce ce mai putin fiind inlocuite
in mare parte de medicamentele moderne, care produc Iinistirea cu un
efect minim de deprimare, sint mai active si mai putin toxice.

315
 Scopolamlna, alcaloid cu actiune sedativa ~i deprimanta motorie
clasica, va fi prezentata odata cu medicamentele parasimpatolitice, unde
se Incadreaza si din punct de vedere structural.
Bromura de potasiu. Cristale incolore, stralucitoare sau pulbere eris-
talina, alba, cu gust sarat, user amar, solubila in apa (1/1,7), in glicerina
(1/6), putin solubila in alcool (1/200). Solutia apoasa are reactie neutra.
Se obtine prin actiunea carbonatului de potasiu asupra bromurii de
fier (II), mai precis asupra bromurii feroso-ferlce (Fe3Br8):
Fe3Br8 + 4K2C03 4H20 == 8KBr + 2Fe(OH)3 + Fe(OH)2 + 4C02

Substanta coloreaza flacara in violet. Prin tratarea unei solutii de

bromura cu 'apa de clor (sau cu cloramina T si acid clorhidric), se · pune
in libertate bromul, care poate fi extras cu cloroform, pe care n coloreaza
in galben-brun:
Cl2 + 2KBr = 2KC1 + Br2

La tratarea solutiei de bromura de potasiu cu azotat de argint se

formeaza un precipitat galbui de bromura de argint, insolubll in acid
azotic si greu solubil in amoniac:

Bromura de potasiu nu trebuie sa contina impurltati ca: sulfati, me-

tale grele, bromati, calciu, bariu, ioduri, fier, arsen; nu trebuie sa con-
tina in special bromati, deoarece adrninlstrata intern, in contact cu acidul
clorhidric din sucul gastric, pune bromul in Iibertate, care este foarte
iritant pentru mucoasa stornacala:
KBr03 + 5KBr + 6HC1 =--= 3Br2 + 6KC1 + 3H20

Pentru determinarea cantitativa a substantei se Ioloseste metoda ar-

gentometrica (Mohr).
Bromura de potasiu este intrebuintata ca sedativ al sisternului nervos
central, antispasmodic, antiepileptic si hipnotic, in doze de 1-4 g pe zi,
iar pentru copii 0,25-0,40 g pe zi, tinindu-se seama de virsta.
Abuzul de bromur i provoaca unele eruptii cutanate, tulburari diges-
tive, oardiace 9i renale, ca si o slabire a memoriei. In cele mai multe
cazuri se asociaza cu bromura de sodiu si de amoniu (polibromuri).
Ca 9i celelalte bromuri oficinale, este incompatibila cu substante oxi-
dante, acizi, saruri de chinlna, morfina, stricnina, cloral, Intra in com-
ponenta produsului ,,Pasinal".
Bromura de sodiu. Pulbere alba, cristalina, cu aspect mat, higrosco-
pica, fara miros, cu gust sarat slab, solubila in apa (1/1,2) si in alcool
(1/16). Solutia apoasa este neutra.
Prepararea bromurii de sodiu se face dupa metoda indicata la bro-
mura de potasiu, dar la care in loc de carbonat de potasiu se foloseste
carbonat de sodiu.
Substanta coloreaza flacara in galben si da reactiile ionului brornu-
ra indicate la bromura de potasiu. Pentru produsul intrebuintat in far-
macie nu se admit impuritatile indicate la bromura de potasiu.
Este Iolosita ca sedativ, antispasmodic, hipnotic (mai bine suportata
decit bromura de potasiu) in doze de 5-10 g pe zi. Abuzul de brornura

316
de sodiu provoaca aceleasi neajunsuri ca ~i cea <le potasiu. Incompati-
bilitatile sint cele indicate la produsul precedent.
Bromura de sodiu fiind sensibila la lumina si higroscopica, se pas-
treaza in vase colorate si bine inchise. Intra in cornponenta produsului
,,Pasinal".
Bromura de amoniu, Cristale ineolore sau pulbere cristalina, alba,
hlgroscoplca, fara miros si cu gust sarat, solubila in apa (1/1 5) si in 1

alcoo! (1/15). Solutia apoasa are reactie slab acida.

Se poate obtine:
- prin neutralizarea unei solutii de acid bromhidric 250/o cu amo-
niac 100/o:
NH3 + HBr = NH4Br

prin actiunea carbonatului de amoniu asupra brornuril ferosofe-

rice:
Fe3Br8 + 4{NH
4)2 C03 + 4H 0 2 = 8NH4Br + Fe(OH) + 2Fe{OH) + 4C0
2 3 2

Incalzita, bromura de amoniu se volatilizeaza fara a Iasa reziduu.

La aer si in prezenta luminii se Ingalbeneste: pune in libertate brom si
acid bromhidric. In prezenta solutiei de hidroxid de sodiu 100/o, la cald,
pune in libertate amoniac, care coloreaza in albastru htrtia rosie de tur-
nesol:
NH4Br + NaOH = NaBr + H 0 + NH
2 3

La tratarea solutiei de bromura de amoniu cu reactiv Nessler (tetra-

iodornercurat (II) bipotasic in mediu alcalin), se forrneaza un precipitat
rosu-brun, care este de fapt un amestec de iodura amidooxidimercurica
~i triiodura amldodimercurlca. Reactia este data de amoniacul pus in Ii-
bertate de mediul alcalin al r eactivului :
/Hg" - Hg"
4K2(HgI4) + 4KOH + 2NH 3 = 0 NH2I + NH2I + 12KI + 3H 0 2

"Hg/ I-Hg/

Substanta intrebuintata ca medicament nu trebuie sa contina irnpu-

ritatile indicate la bromura de potasiu.
Bromura de amoniu este folosita mai ales in asociere cu celelalte
bromuri: se adrninistreaza In doze de 0,5-5 g pe zi, iar la copii 0,05 g
pentru Iiecare an-virsta. Este incornpatibila cu substante alcaline, azotiti,
sarur i alcaloizi, substante oxidante.
Bromura de calciu, CaBr2• 2H20. Pulbere alba, cristalina sau masa
alba, granulcasa ~i delicvescenta, fara miros, cu gust mai intii iute, apoi
sarat si amarui, solubila in apa (1/0,8), in alcool (1/1), insolubila in cloro-
form si eter.
Se obtine prin neutralizarea acldului bromhidric cu carbonat de cal-
ciu:
2HBr + CaC0 3 = CaBr2 + C0 + H 0
2 2

Substanta da reacttile de identitate pentru ionul bromura ~i ionul

calciu.

317
 Produsul intrebuintat in Iarmacie nu trebuie sa contina impur itatile
monti onate la bromura de potasiu.
Bromura de calciu este f'closita ca sedativ, hipnotic, antiepileptic si
calman t al dureilor gastrdce, in doze de 0,60---2 g de doua orl pe zi. Este
bine suportata de copii, in doze de 0,10-0,25 g pe zi, pe an-virsta.
Este incompatibila cu saruri de aloaloizi, sulfati solubili, carbonati,
fcsfati. Se conserva in vase colorate, bine inchise.
Bromura de strorrtiu, SrBr2• 6H20. Substanta cristalina. incolora. hi-
gr oscopica, fadi miros, cu gust sarat, solubila in apa (1/0,4) si in alcool
(1/1,6), insolubila in eter, Se obtine prin neutralizarea solutiei de acid
bromhidrrc cu carbonat de ,. .,. ~,,...~.,_,,.

La incalzire se dizol va in de cristalizare; dupa ce o pierde (120--

130' alba granuloasa. Coloreaza flacara in
').
Tratind solutia de bromura de strontiu cu o solutie saturata de sulfat
de calciu, se Iormeaza, incetul cu incetul, un precipitat alb de sulfat de
strontiu, greu solubil:

Determinarea cantitativa substantei se face prin metoda argento-

metrica.
Bromura de strontiu se foloseste in asoeiere cu cele1alte bromuri
pentru actiunea sa sedativa: actioneaza de asemenea ca moderator al se-
cretiei gastrice. Se administreaza 1--5 g pe zi. Este incompatibila cu
sulf'ati sol ubi li, carbonati alcalini, saruri de alcaloizi, Fiind delicvescen-
se conserve in vase bine inchise si la loc uscat.

4. Medicamente anticonvulsivante, antiepileptice

Anticonvulsivantele, denumite in mod curent si antiepileptice, aint

medicamente care la doze terapeutice slnt capabile sa diminueze sau sa
suprirne convulsiile care apar in diferite stari patologice si in special ma-
nifostar ile motorii si psihice care insotesc crizele de epilepsie la om.
Epilepsia, cunoscuta din cele mai vechi timpuri, nu a beneficiat de
un tratament terapeutic pina in 1851, cind s-au f'olosit in acest scop bro-
munils alcaline si alcalinoteroase. Mult mai tirziu (Hauptmann, 1912) au
fost inlocuitc cu derivatii barbiturici (fenobarbital), care sint mai activi
si mai specifici, apoi cu alte medicamente moderne din grupe chirnice
variate, in tre care au putut fi stabilite insa unele asemanarl structurale.
Tratamentul in epilepsie este simptomatic ~i necesita un timp in-
delungat; dozele necesare sint de obicei mari si apropiate de dozele to-
xice. ceca ce explica efectele secundare si Irecventa mare a Intoxica-
tiilor.

318
 II.4.1.

Bromur ile aloaline (sodiu, potasiu, Iitiu) si alcajmo-teroasele (calciu,

strontiu) au fost utilizate in trecut ca antiepileptice, dar fiind necesare
doze mari, care dau fenomene de cumulare si o toxicitate pronuntata, nu
mai sint Iolosite, Activitatea lor nu poate fi comparata cu aceea a medi-
camentelor antiepileptice moderne.

Printre derivatii barbitur ici Iolositi in epilepsie trebuie mentionati

fenobarbitalul ~i rnetilfenobarbitalul, activi in ,,marele rau" epileptic.
Actiunea lor in ,,mkul rau" epileptic este :insa discutabila, desi ei ate-
nueaza ametelile; slnt putin activi in crizele psihomotorii. Dezavantajul
in utilizarea lor terapeutica este actiunea deprimanta generala.
Fenobarbitalul se administreaza oral, in mod obisnuit 0,1-0,2 g, dar
se poate ajunge pina la 0,5 g pe zi, in doze fractionate de 0,1 g. Trata-
mentul nu poate fi intrerupt brusc deoareee erizele pot fi agravate si
chiar multiplicate. Fenomenele de acumulare nu sint importante, Tra-
tamentul prelungit poate f.i de efecte secundare: eruptii cutanate,
edeme etc.
Metilfenobarbitalul este lent dernetilat in organism si transformat in
fenobarbital. El poate fi folosit in doze mai mari, 0,2-0,4 g pe zi,
mai indelungat, fiind bine suportat.

II.4.3. Derivati ai pifimidinei

Primidona (D.C.I.), Mysolina, 5-fenil-5-etilhexahidropirimidin-4,6-
dioiui, are o structura chimica foarte inrudita cu a Ienobarbitalului, de
care nu se diferentiaza decit prin iiipsa unei grupe Se
prin reducerea acidului 5-fenil-5-etiltiobarbituric, ·CU zinc ~i acid olorhi-
dric sau ca tali tic, in prezenta nichelului:

+[HJ
---~
(Zn+ HCl)

Primidona

Primidona este o substanta cristalina, insolubila in apa, p.t. = 281°.

Are aotiune anticonvulsivanta si se intrebuinteaza ca medicament antie-

319
pileptic in criza majora tipica In epilepsia psihomotorte, avind si actiune
hipnotica. Se administrcaza in doze de 0,5-1,5 g pe zi: tratamentul se
incepe insa cu doze mult mai mici, care se maresc progresiv.
In organism are Ioc, fie oxidarea ciclului pirimidinic cu formare de
Ienobarbital, fie deschiderea heterociclului.
Incidente: trezire dificila, somnolenta, tulburari de acornodare, care
dispar la diminuarea dozelor, fara incetarea tratamentului.

II.4.4. Ureide

Prin monoacilarea ureei cu acizi aromatici, actiunea hipnotica scade

foarte mult, in schimb se accentueaza actiunea anticonvulsivanta.
Fenacernida (D.C.I.), Fenurotui, Epiclas, a-ienilacetiluree. Substanta
alba, cristalina, fara gust, p.t. = 214°, insolubila in apa, alcool, benzen,
oloroform, solubila in acid acetic. Se obtine prin actiunea clorurli aci-
dului Ienilacetic asupra ureei, in suspensie in benzen si in prezenta aci-
dului sulfuric cu rol de catalizator :
/NH2 0~ /NH2
O=C + C-CH2-C6H~
·
~
-HCl
O=C
-,
'..,NH2 Cl/ '-NH-CO-CH2-C5H6
Fenacemida

Fenacemida are actiune anticonvulsivanta puternica si a fast intro-

dusa in terapeutica (1948-1949) in tratamentul epilepsiei ,,petit mal"
sl ngrand mal" fiind superioara altor produse. Se administreaza 0,6-2 g
pe zi r epartizate in 3-6 doze. 'I'ratamentul se incepe intotdeauna cu doze
scazute si se face sub atenta supraveghere medicala, deoarece poate pro-
duce leziuni hepatice. In tot timpul tratarnentului se urmareste formula
leucocitara si se fac probele functiei hepatice.
Substanta este complet Iipsita de actiune hipnotica, ceea ce uneori
constituie un avantaj la instituirea tratamentului.

II.4.5. Imide

Fensuximida (D.C.I.), Miloniitui, N-metil-2-fenilsuccinimida sau N-

metil-3-fenilpirolidin-2,5-diona. Pulbere microcristalina, p.t. = 71-73°
(etanol), putin solubila in apa (0,420/o), usor solubila in alcool. in solutie
apoasa este stabi'la la un pH cuprins intre 2 si 8; in solutii mai alcaline
hidrolizeaza.
Pentru sinteza acestu; produs se porneste de la stiren; prin aditie de
brom se obtine dibromderivatul respectiv, care la tratare cu cianura de
sodiu formeaza dinitrilul ~i acesta prin hidroliza, acidul fenfilsuccinic.
Sarea de amoniu a aeidului fenilsuccindc la mcalztre pierde doua molecule

320
de apa ~i amoniac si conduce la Ienilsuccindmida: urrneaza metilarea cu
Iodura de metil in prezenta hidroxidului de sodiu:

+ Br2 +2NaCNj +4H20

c.H5CH=CH: ~ C6H5CH--CH2 -~ C1HsCH-CH2 ------?
I i I I
Stiren Br Br CN CN

Ac:d srulsuccmrc

Fensuximida poate Ii sintetizata si printr-o alta succesiune de reactii:

se condenseaza benzaldehida cu cianacetatul de etil in prezenta piperidi-
nei si benzilidencianacetatul de etil rezultat se trateaza, in mediu acid, cu
cianura de sodiu. Derivatul de succinonitril obtinut se supune la hidro-
liza in prezenta acidului clorhidric, se decarboxileaza si prin incalzire cu
metilarnina se transforms in N-metil-2-fenilsuccinimida:

0
II H-C=N
C6H5C-H +- CH2-COOC2H5 ~ C6H5CH'-=C-COOC2H5 -~

I I
C=N C=N
Benzilidencianacetat de etil

C6H5CII--CH2 ~
I I
HOOC COOH

+CH
fensux1m1da

Substanta are actiune depresiva asupra sisternului nervos central, an-

ticonvulsivanta si se intrebuinteaza, alaturi de derivatii barbiturici si ai
hidantoinei, in tratamentul epilepsiei ,,petit rnal", Se administreaza in
doze initiale de 0,50-1 g, care pot f1 marite progresiv :la 2 g si chiar la
3 g, in functie de modul in care este supor'tata. In general este bine su-
»ortata chiar de copii; rareori produce fenomene securidare .pasagere ca:
arneteli, greata, vorna.

21 - Ch irn ie farm are ut icri 321

 CH

52---53°, usor solubil

in Se administreaza
pe cale

M ora100mida
H
+ +

mai
sint reduse
bine tolerata de organism,
de aceea este absolut necesar

Zarontin, 2-etil-2-metilsuccinimicla.
(petit mal).

g si daca semne de . . A.._,,~,.__ ...

pina la 1,75 g ,pe

2-(p-aminof enil)-2-etilglutarimicld.
. Cu acidul clorhidric Iormeaza
= 223-225°.
 Are actiune anticonvulsivanta si este intrebuintata In
toate formele de epilepsie: dozele terapeutice sint mici si iprodusul este
bine suportat: daca totusi apar cruptii cutanate, medicatia trebuie intre-
.rupta.

II.4.6. Derivati ai hidantoinei

Hidantoiria sau 2,4-dio;rofrnidazolidina poate fi socotita o ureida cu
Iant inchis provenind prin condensarca acidului glicolic cu ureea:
/NH2 lIOOC
O=C + I -~ o
""NH2
HO--CH2 -2H20 I
"');H-CI-I2
Hidantoina

Este un corn pus cristalin, .p.t, == 221°, usor solubil in apa la cald,
insolubil in eter. Nu prezinta interes terapeutic, dar produsii obtinuti
prin substitutie Ia grupa rnetilenica au activitate anticonvulsivanta-antie-
pileptica:
Fenitoina (D.C.I.), Dilaniinii, 5,5-di,fenilhiclantoini1: substanta alba,
cristalina, fara miros si cu gust putin amar, p.t, =--= 295-298°, foarte
putin solubila in apa, solubila in alcool, eter, acid acetic, solubila in
solutii alcaline.
'se obtine prin incalzirea unui amestec de benzofenona, cianura de
potasiu ~i carbonat de amoniu in solutie hidroalcoo'lica, timp de zece ore,
la 60° (sinteza H. T. Bucherer}:
N-C
/CsH5 -+-H-C:=N ~ = l/C:GH.;
O=C: ---~ HO-C
""C6H5 "'C6H5
Benzofenona

Ferritoina

Se poate obtine tnsa si .prin alta metoda, care se pare ca prezinta

avantaje din punct de vedere industrial $i anume pr in incalz irea benz i-
lului (dibenzoil) cu ureea, in mediu alcalin. Are loc mai irrtii o transpo-
zitie benzilica, urmata de condcnsarea acidului benzilic format interrne-
di ar cu ureea:
0
II 0
+ H!N - C: -- NIL;i NH_I!
--2H20
0=/ I C6H5
"'NI{-/
°"c6Hs
Benzil Add benzilic Fenitoina

323
 Reactiei i se poate da si o alta iriterpretare, deoarece benzilul ,poate
reactiona direct cu ureea pentru a forma intermediar un ,,pinacol", care
sufera o transpczitio pinaco'lica (transpozitie Intramoleculara cu meca-
nism nucleofil):
CeH5
/NH2
I
C=O
O:c-~C I
".'NH2 C=O
f
C11H.5
0
NH--11
/
0= "'.NH - I -C5H5 Fenitoina

c.n,
Din reactie ooate rezulta si un produs secundar, prin condensarea
benzilului cu dou1 molecule de 1~ree:

20

Difcnilhidantoina are puterriice proprietati anticonvulsivante. Se in-

trebuinteaza in special sarea de sodiu in epilepsie, fiind activa in formele
,,grand rnal". Prezinta avantajul ca nu are insusiri hipnotice si nu pro-
duce o depresiurie pronuntata.
Se admin istreaza oral 0,2--0,6 g pe zi la adult si 0,1-0,4 g la copii.
Produce Irecvent gingivita hipertrofica, probabil dator ita elimlnarl! prin
saliva si impune o igiena dentara riguroasa. Daca se observa fenomene de
in tnleranta ca [r itatii. er uptii cutanate, tulburari nervoase, trata-
mentul trebuie oprit.
Medicamentul este contraindicat In anemii grave, boli debi-
Iitate, afectiuni si renale.

II.4.7. Derivati ai oxazolidindionei

'I'rlmetadiona (D.C.I.), Trepal, Tridiorui, Ptimal, 3,5,5-trimetiloxazo-
lidin-2,4-dionii. Substanta cristalina cu mires slab, asemanator cu al
camf'orei, gust arzator, usor amar, p.t. = 46°, p.f. = 78-80°/5 mm, so-
lubila 50;0 in apa (pH 6), solubi'la In alcool, benzen, clcroform, eter,
practic insolubi la in etcr de petrol.
Pentru sinteza, se trateaza acetona cu acid cianhidric clnd rezulta
cianhidrina respectiva si prin hidroliza grupei nitril, acidul u-hidroxiizo-
butiric, Esterul etilic al acestui acid, prin condensare cu ureea, in mediu
de alcool absolut ~i in prezenta sodiului metalic, conduce la 5,5-dimetilo-

324
xazolidln-z.a-diona, care se metileaza apoi cu sulfat de dimetil, in mediu
alcalin:

Trimetadionii

La incalzire in prezenta hidroxidului de sodiu se descompune cu

formare de N-metil-a-hidroxiizobutiramida, p.t. = 79°.
0
II
C-NH-CH3
H3C""I
/C-OH
H3C

Trimetadiona are actiune anticonvulsivanta, analgezica (apropiata de

a codeinei) si antispastica (slaba): este Iolosita in tratamentul micului rau
epileptic ~i al crizelor mioclonice. Se administreaza 1-2 g .pe zi (frac-
tionate in 3-4 doze); este bine tolerate de copii, carora Ii se adminis-
treaza 0,30-0,90 g pe zi dupa virsta, in doze progresive. Este contrain-
dieata in afectiuni hepatice, renale, circulatorii si afectiuni ale nervului
optic. Intoleranta se poate manifesta sub f'orrna de fotofobie ~i eruptii
cutanate.
Se conserva la o temperature care nu trebuie sa depaseasca 30°.

II.4.8. Derivati ai dibenzazepinei

Carbamazepina (D.C.I.), T'eqretol, 5-carbamoil-5H-dibenzoazepina.
Pulbere alba, cristalina, p.t. == 190-193°, practic insolubila in apa, so-
lubila in alcocl, acetona, propilenglicol. Se obtine .pr.in tratarea dibenza-
zepinei (iminostilben) cu fosgen in solutie toluenica si a Intermediarulul
format cu amoniae:
10 11
A/=v~ +o=cc1a /'./="'-.~ +NH3 /'.j=""/~
l 11 1 1-~ l II II I ~I II 5
II I
'\/"'NA~ ~ANA/ ~ANA/
H I I
O=C-Cl 0=C-NH2
Dibenzazepina Carbamazepina
(Iminostilben)

Carbamazeplna este activa in epilepsia psihomotorie, precum !?I m

crizele severe in marele rau epileptic: este mai putin activa in rnicul rau
epileptic. Se adrninistreaza in doze progresive, in primele zile 0,6 g pe

325
zl, apoi cite 0,8-1,2 g in zilele urmatoare. Este de asemenea Iolosita in
tratamentul nevralgiilor de trigemen.
Ca reactii secundare pot aparea vertije, somnolenta, tulburari de
acomodaro etc., care dispar dupa mai multe zile de tratament sau la re-
duoerea dozelor.

II. 5. Medicamente neuroleptice

Neurolepticele sau tranchiliz.antele majore sint substante care prin
deprimarea unor Iorrnatii ale sistemului nervos central, influenteaza sta-
rile psihice (medicamente psihotrope) diminulnd fenomenele de exci ta tie
psihomotorie si de agresivitate, precum si sindroamele ,psihotice acute
si cronies. Ele deterrnina o iridiferenta la solicitari le mediului exterior
(actiune ataractica), micsorarea senzatiei de tearna (actiune anxio litica) ;;i
o stare de Iiniste psihica (actiune tranchilizanta). Se mai numesc ;;i neu-
roplegice (blochcaza transmiterca sinaptica) si sin t f'olos! te in tratamentul
psihozelor majore: schizofrenio, delirium tremens etc. afara de cele
rnentionato mai trebuie adaugat ca ele potenteaza actiunea anestezicelor
generale, hipnoticelor si analgezicelor. Pe linga utilizarea lor in afectiu-
nile psihice, unele mai pot fi folosite in tratamentul hiper tensiunii arte-
riale, oa hipotermizarite, ca antivomitive, in .prenarcoza etc. disting
doua grupe:
- neuroleptice sedative, care au actiune de scurta durata, produc
l inisfire si determina hipotensiune;
--- neuroleptice incisive, care au actiuno de mai lunga durata, sint
cataleptizante ~i produc Ienomerie extrapiramidale intense.
Utilizarea acestor medicamente in .psihiatric a luat o mare extiridere
in ultimii ani. Ele nu vindcca propr lu-zis afectiuni le de aceasta natura,
ci numai aterrueaza sau el im ina unele simptome, f'acind ca bolnavii sa de-
vina mai accesibili unui tratamcnt rational. Folosite Intr-un stadiu inci-
pient ele pot Impiedica agravarea acestor afectiuni.
Medicamentele psihotrope sint utile nu numai in psihiatrie, ci in
toate domeniile terapeuticii.

II. 5 .1. Alcaloizi

Bezerpina, Rauneruil: Alcaloid prezent 'in unele specii de Rousooljia,
fam. Apocunaceae, in special in R. serpentina (Benth), rezerpina a fost
izolata de J. Muler, E. Schlittler 9i H. J. Bein in 1952. Este o substanta
alba, cristalina, p.t. = 262-266°, foarte solubila in cloroform, solubila
in benzen, putin solubila in acetona, alcool, eter, insolubila in apa: [a;]n =
-118° (cloroform).
Constitutia sa chimica a fost stabilita de E. Schlittler si R. Schwyzer,
care in unele lucrari aparute in 1954, au aratat ca acest alcaloid este un

326
 scindeaza in acid acid
Acidul Iorrneaza usor 0 J.,U ..., vV.LlU,

carboxilica ~i grupa hidroxil de' la C18 sint in

+ i

OCH
+
. I
zer IOl

CH3 S Cl(1,4)

327
 Sub actiunea hidrur ii de li tiu si alumiriiu (LiAlH4) are loc
scindare, cu reducerea simultana a functiilor carboxilice in Iunctii de
alcool primar. In prezenta clorurii acidului p-toluensulfonic. rezerpindio-
lul rezultat Iormeaza un tosil derivat, care se transforrna iritr-o
sure cuaternara.
In prezenta azotitului de sodiu in acid acetic Iorrneaza un derivat
de anhidroniu, 3,4-dehi:drorezerpina, cu Iluoresccnta galben-bruna.
Structura alcaloidului a f'ost confirrnata .prin sin teza totala ef ectua t:.i
de H. B. Woodward in 1956.
Rezerpina este prevazuta in farmacopee, care pentru deterrninarea
cantitativa mentioneaza metoda acido-bazlca in mediu rieapos: se dizolva
substanta in clorotorm si se titreaza cu acid percloric 0,1 N in dioxan, in
prezenta rosului de metil ca Indicator.
Are puternica actiune tranchihzanta si sedativa, progresiva ~i de
lunga durata, producind diminuarea tensiunii psihice. Este un neurolep-
tic folosit in tratamentul psihonevrozelor, anxietatii, insornniilor etc. Se
adrninistreaza oral 0,5-2 mg si chiar' pina la 5 mg pe zi in unele psihoze.
Are si actiune asupra sistemului cardiovasculat-: reduce tensiunea
arteriala si produce bradicardie. Efectul hipotensiv se instaleaza lent si
este durabil. Se administreaza oral 0,30-0,50 mg; dozele pot fi marite
progresiv pina la 1 mg sau chiar 1,5 mg pe zi.
Actiunea hipotensiva se pare ca este independenta de actiunea de-
presiva asupra sisternului nerves central.
Ca efecte secundare poate .produce greata, congestia fetei, depresiu-
ne etc.
Metoserpidina {D.C.I.), Decoserpii. Are actiune si structura asernana-
toare, Se deosebeste de rezerpina numai prin schimbarea grupei metoxil
de la C11 la C10, ceea ce determina 0 actiune mai slaba 0SU}Pra sistemului
nervos central, Insa puternic hipotensiva.

H3CO~
~~~NI
H -------
Me tose rp 1dma

Deserpidina (D.O.I.), l i-demetoxirezerpinii, p.t. 230°, este un corn-

pus la care aceasta grupa Iipseste cu totul, produsul avind actiune sl to-
xicitate mai scazuta.
Sirosingopina (D.C.I.), Sinqoserpil, la care efectele secundare, som-
nolenta, sialorcca, tulburar ile de .tranzlt 'intestinal etc., slnt mai rare, s-a

328
obtinut prin unele modificari in structura acidului aromatic cu care este
esterificata Iunctia alcoolica de la C18 a rezerpinei.

h 0 OCH3 0
TEI II II
-r.cooc yo-c-Q-o-c-o-CH,cH,
OCH3 v
OCH 3
Sir osrnqopinc

Rescinamina (D.C.I.), p.t. = 238°, la care functia alcoolica de la c1s

este esterificata cu acidul 3,4,5-trimetoxicinamic, are actiuni asemanatoa-
re cu ale rezerpinei.
Mecanisrnul de actiune al rezerpinei $i al celorlalti compusi cu struc-
tura apropiata se explica prin asernanarea structurala cu serotonina,
avind comun nucleul indolic.
Ho-f)--CH
11 2CH2NH2

~N/
H

Serotonina

Actiunea este conditionata totusi $i de substituentil grefati pe nu-

cleul iohimbanului.
In ceea .ce priveste legatura tntre structura si actiune s-au putut
constata urrnatoarele:
- schimbarea pozitiei grupei metoxil de la C11 la €10 sau eliminarea
acestei grupe, nu anuleaza activitatea farmacodinamica:
- hidroliza grupelor ester de la C16 si C18 duce la un campus inac-
tiv (acidul rezerpic);
-- inlocuirea .acidului trlmetoxibenzoic cu alti acizi nu duce Ia com-
PU$i mai activi decit rezerpina;
- prin alchilari la N1 actiunea dispare cu totul;
- N-oxizii rezerpinei sau ai compusilor cu structura apropiata de-
scrisi, au o activitate mult scazuta.

II.5.2. Derivati ai fenotiazinei

Fenotiazina este o substanta cristallna, galbuie sau galben-verzuie,
fara gust, fara mires, p.t. = 180-185°, Insolubila in apa, solubila in sol-
venti organici. Se obtine prin incalzirea difenilaminei cu sulf, la 250-
2600. in prezenta unor catalizatori, iod sau clorura de aluminiu, reactia
decurge cu un randament mai bun, la temperatura mai scazuta (160-
1800) si intr-un timp mai scurt:

H H
Dif enilamina Fenotiazina

329
 Desi cunoscuta de foarte multa vreme proprietatlle sale anti-
helmintice, fenotiaziria nu a prezentat importanta decit din 1947, cind
a fost initiat un studiu amplu asupra derivatilor sai. La inceput, scopul
acestui studiu a fost obtiner ea unor medicamente antimalar-ice, dar nu
dupa mult tirnp s-a constatat ca multi dintre acesti der ivati alte ac-·
tiuni farmacodinamice si cercotar ile au fost amplificate. In decursu'l ani-
for au 3l}Jarut numeroase substante in aceasta scric, care in prezent au o
Iarga utilizare terapeutica.
Cele mai importante medicamente fenotiazinice au rezultat sub-
stituiri la atomul de azot cu diferite grupe amino-alchillce si la carbonul
in pozitia 2 cu atomi de halogen sau cu grupe alcoxil si se incadreaza in
formula generala:

R' H, halogen, -- OC:H, etc.

Acesti derivati au puterriica actiune neuroleptica, an tiparkinsoniana

si antihistarn inica. In aces! capitol vor f i descrisi numai cei din prima gru-
pa. Cornpusii cu acti une antipar kinson'iana si antihistaminica vor fi des-
in capi tole le PDC•r.CJ,.r>t"oi'.TO

II.5 .2 .1. Fenotiazi~w cliaichiiaminoaichilice

Promazins (D.C.I.), Homtuizinii, Delazin, 10-(3-dirnetilarninopropil)
f enotuizitui(hidrogen moleai]. Pulbere alba, cristalina, solubila in apa
J°"'/S' <, /~ HC-C008
I!
i I II I HC-COOH
'~/""'N/""'(/
[ . EtVCH3
CH2CII2CI-I2N""'
H C:H3

Are proprictati deconectante centr ale fiind un bun ncuro1eptic. Ma-

re~?tc actiunea anestezicelor, barbituricelor si analgezicelor, calmeaza grc-
turile si varsaturile provocate de diferite cauze. Este indicata in toxico-
manii acute, star-i halucinatorii si ,stari de agitatie, la epileptici, la alcoo-
Iici si la bolnavii de tuse convulsiva. Prezinta avantajul unei bune to-
lr-rante hepatics.
Este contr alnd.cata in coma barbitur ica, ctilica sau produsa de opia-
cee si in psihozele cronice. Se administreaza in doze de 0,15-0,20 g pe
pe cale orala sau intramusculara.
Clorpromazina (D.C.I.), Ciordelazuui, Larqactii, 2-clor-10-(1' -tlimetil-
cimino-S' -propil)-fenotiazina. Se diferentiaza de compusul precedent prin
prezenta unui atom de clor pe nucleul fenotiazink, care determina ma-
rirea actiunii. Este f'olosita sub forma de clorhidrat, este cornpus
alb, cristalin, fadl mires, :::: 195°, usor solubil in
0,~ alcool, Insolubil
in eter si in benzen Solutia apoasa 50;0 are pH-ul cuprins intre 4 !?i 6,5.

330
 Se sintetizeaza printr-o succesiune de reactii usor de urrnarit:
Cl
s I
~
I II
""-/~
I 1
~N/'V
H

A/s""-A
I II 111 ~
~AN/V"'-c1
H
Cl
I
+ CH CI:I CH N(CH
2 2 2 3)2
-----~
(NaNH2)

Clorpromazina Clorpromazina ( clorhidrat)

1-Dimetilamino-3-dorpropanul necesar in sinteza substantei se poate

obtins prin mai muhte metode:
- prin incalzirea dimetilarninei la 120°, in prezenta allcoolului ali-
lic si a hidroxidului Ide sodiu, urmata de clorurarea dimeti.laminopropa-
nolului rezultat cu clorura de tionil;
- prin adifia acidului bromhidric la clorura de alil, urrnata de .con-
densarea 1--clor-3-brompropanului rezuJltat cu dimetilamina;
- prin tra tarea trimetilenglkolului cu acid clorhidric ~i a clorpro-
panol ului obtinut, mai in tii cu dimetilamina sl apoi cu clorura de tionil;

CH20H
l +HN(CHa)2
CH ------7
ll
CH2

CH11Cl CH2Cl
I +HBr l +HN(CH3)2
CH --~ CH2 ----7
I! I
CH2 CH2Br

331
 Se mai poate obtine clorpromazina prin aditia 2-clorfenotiazinei la
acr ilonltril, dupa care urrneaza o reactie de reducere si apoi de alchi1are:

Clorpromazina actioneaza asupra sistemului nervos central sl vege-

tativ si este intrebulntata pentru numeroasele si complexele sale efecte.
Are actiune neuroleptica, simpatolitica, parasimpato litica, ganglioplegica,
anticonvulsivanta, sedativa, antipiretica, antifibr-ilanta, antisoc, antieme-
tica etc.
Se foloseste in chirurgie pentru prevenirea si tratamentul starflor de
soc traumatic si post-operator, pentru a mari actiunea anestezicelor si
pentru a preveni voma postanestezica. Asociata •CU un medicament anti-
histaminic 9i cu un analgezic se administreaza inainte de operatiile chi-
rurgicale (cocteil litic), pentru a pregati bolnavul prin instalarea unei
star] de indiferenta si posibilitatea efectuarii operatiei numai cu o ~mes-
tezie usoara.
Actionind ca ,,deconectant central" reduce mult starea de anxietate
9i tensiunea nervoasa si duce chiar la ignorarea durerii. Este Iolosita in
psihiatrie, in tratamentul psihozelor cronice 9i acute, starilor nevropatice,
schizofreniei etc., ca si pentru cura de somn (hibernare artificiala): se
intrebuinteaza si in parkinsonism.
Clorpromazina este contraindicata in insuficienta hepatica si in gene-
ral trebuie Iolosi ta cu .prudenta deoarece poate provoca icter. Se admi-
nistreaza in doze de 0,075-0,15 g pe zi pe cale orala: se poate administra
~i in injectii intramusculare profunde sau in perfuzii .§i chiar in supozi-
toare.
'I'riflupromazina (D.C.L), 2-trifluormetil-10-(1' -dimetilomino-S' -pro-
enotuizuui (clorhiclrat), p.t. =--= 173-17 4°, solubila in apa, etanol, ace-
pl-I-ul .solutiei 20/o == 4,1. Este Iolosita oa tranchilizant major sl an-
tlometlc.

Cl8

(D.C.I.), 2-metoxi-10-(1 '-dimetilamino-3' -propil)-fe-

notiazina (hidrogenmaleat), p.t. 141-143°, este o substanta sensibila

332
la Iumina, solubila numai 0,30;0 in apa (pH = 5), 40/o in metanol, foarte
solubila in etanol, benzen, insolubila in eter.
Este Iolosita ca teanchilizant in psihozele minore, in doze de 30-
100 mg pe zi.

A/sv~ s 0
HC-C008 A/v~ 1'
I
HC-C008
I I I I II I !I II I I
~/"'-N/V-- OCH3 HC--COOH ~/"'- ~#-C -CH3 HC-COOH
N /'
I m(CHa I m(CH3
CH2CH2CH2N CH2CH2CH2N
H CH3 H CH3
Metopromazina Acepromazina

Acepromazina (D.C.I.), 2-acetil-10-(1'-dimetilamino-3'-propil)-feno-

tiazina (hidrogenmaleat), p.t. = 135-136°. Are aceleasi indicatii tera-
peutice ca ~i promazina. Se adrninistreaza in doze de 30-150 mg pe zi.
Alirnenazina (D.C.I.), Teralen, Trimeprazinii, 10-(3'-dimetilamino-2' -
metilpropil)-fenotiazina (tartrat). Este o pulbere alba, solubila in apa,
alcool metilic, putin solubila in alcool etilic si in cloroform. Prin expu-
nere Ia Iumina se coloreaza.
· A /s, ~ ·1 cooe
!fl(
i
J
I(~
V"'-.N~f"
I m CH!3
I
~.·.
~HOH
CHOH
I

f CH2-CH--CH2-N< :, I
~ I CH2 2 COO(i)
CH2
Este un neuroleptic ·CU actiune asemanatoare cu a clonprornazinei fo-
losit in nevroze ale tubului digestiv, stari depresive maniacale si halu-
cinatorll. Se administreaza in doze de 10-60 mg pe zi, pe cale orala si
in solutie 0,50/o in injectii intramusculare profunde.
Levomepromazina (D.C.I.), Nozirum, 2-metoxi-10-(3' -dimetilamino-2' -
metilpropil)-fenotiazina (hidrogenmaleat). Se deosebeste de cornpusul pre-
cedent prin prezenta unei grupe metoxil, grefata la 82 pe nucleul f'eno-
tiazinic, Este o pulbere fina, alba cu reflexe galbui, fara miros, sensibila
la lumina, p.t. = 190°, putin solubila fa apa ~i in alccol etilic. Solutia
apoasa 30;0 are pH-ul = 4,3.
s
A/ "'-A HC-C008
I I II I OCH3 II
V"'-.N/V- . HC-COOH
I EB /CH3
CH2-CH-CH2-N"'-.
I H CH3
CH3
Actiunea sa este asernanatoare cu a clorprornazmei, dar rnai puter-
nica .in ceea ce priveste inhibarea reflexelor conditionate, ca si in ceea
ce priveste marIrea actiunii narcoticelor si analgezicelor. Este indicata in
star] depresive, melancolie, nevroza schizof'renie, anxietate, ob-
sesii, confuzii mintale, psihoze cronice halucinatorii si interpretative, in
doze de 0,10-0,20 g pe zi, administrate oral sau prin injectli intramuscu-
lare

333
 II.5.2.2. Fenotiazine N-metilpiperazinilaichfrice

Proclorperazina (D.C.I.), Emetiral, 2-clor-[3' -(1'' -metil-4"-pipemzi-

nil)-propil]-fenotiazina (dihidrogenmaleat). Pulbere fina sau usor granu-
lata, alba sau usor galbuic, inodora, p.t. = 228°, foarte putin solubila in
apa, alcool, inso lubi la in eter, benzen, cloroform. Se obtine nrintr-o sue-
cesiune de reactii u~or de urrnari t: · ·

H CI
I
+CH2CH2CH20H
c-------~

I
CH;1

CH2CH2CH2C:l
I
/N""-
-, i I --?i-
-HCl
""N/
!
CH3

nc--cooe
l
HC--COOH

Proclorper az'ina

Compusul are actiune neuroleptica si se foloseste ca tranchilizant in

maladii mintale, psihoze, tulburari nevrotice, insomnii, ameteli, cefalee,
migrene. Are de asemenea actiune antlemetica, de patru ori mai puter-
nica decit a clorprornazinei si este indicat in voma de diverse etiologii:
sarcina, aiectiuni gastro-intestinale, intoleranta medicamentoasa etc.
Se administreaza in doze de 15-30 mg pe zl, pe cale orala ~i in su-
pozitoare a 0,025 g (1-2 pe zi). Toleranta in general este buna.
'I'rifluoperazina (D.C.I.), 2-trifluormetil-10-[3' -(1"-metil-·1" -piperazi-
nil)-propil]-fenotiazina (diclorhidrat). Se deosebesto de compusul prece-
dent prin prezerita grupei trifluorrnetil in locul atomului de clor pe nu-
cleul fenotiazinic. Cei trei atorni de fluor determine o marire aetivitatii.

Tri fl u operazin a
 Compusul este un neuroleptic foarte activ, actionind fie ca tranchi-
izant in star ile agresive, fie ca stimulant rin startle de depr esiune min-
ala; este apreciat ca unul dintre cele mai bune rnedicamente in schizo-
renie sl de asemenea are o prorruntata actiune antiemetica. Se adminis-
reaza in doze de 2--25 mg pe zi, pe cale orals sau 1-2 mg, in injectil
ntramusculare.
'I'ioproperaz.ina (D.C.I.), Majeptil, 2-clirnetilsulfamoil-10-[3' -(r -rnet'il-
{' -piperazinil)-propil]-fenotiazina (tlimeumsuljonat]. Prezenta grupei sul-
Iarnoil disubstituite la atomul de azot cu doi ·radicali rnetil deterrnina o
actiunc neuroleptica foarte puternica. Este intrebuintata In schizofrenia
1

acuta si cronica, psihoze delirante cronice, tulburari de comportament

arierati lor miritaili, tulburari psihice ale epilepticilor, nevroze astenice
?1 sindroame isterice; are si actiune antiemetica foarte intensa.

Nu are actiune antihistaminica, nici spasrnolitica: de asemenea ac-

tiunea sa de a mari .efectul anestezicelor este net infer ioara alter der i-
vati de Ienotiazina. Este bine tolerata in doze de 20-60 mg pe zi, ad-
ministrate pe cale orala ,sau in injectii intramusculare. Incidentele sint
rare si in primul rind trebuie rnentionata 0 jena respiratorie, care poate
1

avea tendinta spre .pneumonie, de ace-ea necesita medicala

continua.

II.5.2.3. Fenotiazine ~ -hidroxieiil-piperazinii-cicliuice

Introducerea grupei ~-hidroxietil in locul grupei mctil, la unul din-

tre hetcroatornii piperazinel, a condus la der ivati fenotiazinici foarte
activi.
Perfenazina (D.C.I.), substanta cristalina sensibila la lumina, p.t, =
94-100°, insolubila in apa, solubila in alcool si in acetona.

#V8V~
I II I\ !_0
~AN/V
I /-"'-
CH2CH2CH2- N N-CH2CH20H

Perf enazina

Are actiune puternica tranchilizanta si antiemetica: se adrninistreaza

in doze de 16-24 mg pe zi, .pe cale orala sau 5--10 mg intramuscular.
1-5 mg intravenos. Se poate adrninistra si in supozitoare.
'I'iopropazatul (D.C.I.) obtinut :prin acetilarea grupei hidroxil, este
tr anchi liznnt in stari anxioase, psihoze si stari de agitatie; mai activ de-

335
cit compusul precedent in ateroscleroze cerebrale. Se administresza 5- .
10 mg pe zi.

Tiopropazat

Prin Inlocuirea halogenului din molecula perfenazinei cu alte grupe

s-au obtinut medicamente in aceeasi serie:

0 0
ll !I
R =-= -C:-C:H3 R =-= -- C: - CH2CH:1 R = -C:F3
Acetof enazina Carf enazina Flufenazina ( diclorhidrat)

Flufenazina (D.C.I.), Iolosita sub Iorma de diclorhidrat (Moditen)

este derivatul Ienotiaztnic eel rnai aotiv din aoeasta grupa. Are actiune
neuroleptica si antiemetica de 20 de ori mai puternica decit clorproma-
zina, luata ca 1ermen de comparatie. Se administreaza 3-20 g pe zi, in
doze fractionate. Moditenretarti este oenantatul de flufenazina.
Prod1isul esterificat cu acidul deoanoic (acid caprinic), Modecate,
este un neur o leptic incisiv cu resorbtie lenta si actiune prelungita.

Decanoat de Ilufenazina

Este Iclosit in schizofreniile cronice, in tratamentul ambulator me-

nit sa contribute la resocializarea si reabilitarea bolnavilor. Se adminis-
treaza intramuscular in doze de 250 mg la interval de 3-4 saptamrn].
Debutul actiunii are Ioc dupa 2-5 zile de la administrare.

II.5.2.4. Fenotiazine piperidilaichilice

Periciazina(D.C.I.), Neuleptil, 2-ciano-10-[3' -(4" -hidroxi-piperidino)-

propill-ienotiazinii. Substanta galbena cristalina, sensibila la lumina,
p.t. = 117°, insolubila in apa, putin solubila in eter, solubila in alcool,
acetoria. cloroform.

336
 Se obtine prin condensarea 4-hidroxipiperldinei cu 2-ciano-10-(3~ -
clorpropilj-Ienotiazina, in mediu de toluen si in prezenta carbonatului de
potasiu:

Periciazina

Are actiune de reducere a impulsivrtatii, a agresivitatii 9i a mani-

Iestar ilor antisociale si este indicat in tulburarfle de caracter de toate
originile si in special acelea survenite la epileptici, la alcoolici, batrlni
etc. De asemenea este Indicata in tulburarile de comportament, in cursul
psihozelor cronies: delir cronic, schizofrenie, psihoze delirante. Este bine
tolerata in dozele terapeutice. Se adrninistreaza oral, in primele zile cite
20-30 mg, apoi dozele se maresc progresiv in zilele urmatoare pina la
60-70 mg pe zi: nu se va trece peste 90 mg pe zi,
La batrini dozele sint mult mai mici si nu pot depasi 20-30 mg pe zi.
Tioridazina (D.C.I.), Meleril, 2-metilmercapto-10-[2-(N-metil-2-piperi-
dil)-etil]-fenotiazina (clorhidrat): pulbere cristalina, p.t. = 158-160° (ace-
tona), solubila in apa si in etanol, Baza Iibera are p.t. = 72-74° {aice-
tona).

Are proprietati antipsihotice fiind indicate in schizofrenie, manii,

exo- si endogene, Se adminlstreaza in doze
de initiero de 0,5-0,6 g pe zi, intretinere de 0,1--0,2 g
pe zi.
In doze mid, 30 mg pe zi, are actiune tranchihzanta si este Iolosita
in stari anxioase, star! de tensiune si agitatie, tulburari ale somnului, di-
Iicultati de concentrare, tulburar i de comportament la copii de virsta
scolara. La ccpii se adrninistreaza 1 mg pe
actiunea narcoticelor si an-
ti pireticelor,

22 - Chimie Iarmaceutlca 337·

 Derrvati ai tioxantenei

Clorprotixenul (D.C.I.), Taractan, 2-clor-9-(3-dimetilaminopropiliden)-

tioxanterui. Produs cristalin, galbui, p.t. = 97--98°. insolubil in apa, so-
Iubil in a'lcool, cloroforrn, eter. Se Ioloseste sub Iorma de clorhidrat, p.t. =
221°, usor solubil in apa, Iorrnind cu un pH 6-6,5.

Thte un neuroleptic mai activ docit clorpromazina antidepresiv, an-

tiemetic si slab antihistaminic. Se administreaza in doze de 30-40 mg
pe zi.
Flupentixolul (D.C.L), Fluaruxol, Este un neuroleptic incisiv cu spec-
tru de actiune mediu, bine tolerat: are si antidepresive, anxioli tice,
antldelirante si halucinolitice. Se Ioloseste sub Iorma de diclorhidrat.
Fluanxolul. retard este esterificat cu acidul decanoic (acid ·ca-
pr inic): are rezorbtia Ienta si actiune prelungita. Este util pentru trata-
rnentul ambulator. in doze de 20-AO mg administrate la interval de
2-4 saptamini.

Flupentixol Decanoat de flupentixol

Dubla Iegatur-a exociclica este foarte irnpor tanta pentru actiunea

acestor derivati ai tioxantenei; prin hidrogenarea ei se pierd proprietatile
rieuroleptice.

II.5.4. Derivati ai butirofenonei

Haloperidolul (D.C.I.), 4-[4" -(p-clorfenil)-4'' -hidroxipiperidino]-4' -

jiuorbutirojenona. Cornpus cristalin, p.t. = 148°, folosit sub Iorrna de
clorhidrrat, p.t. = 226-227°, solubil 0,30;0 in apa. Se obtine prin conden-
sar-ea 4-hidroxi-4-p-c}orf enil pi peridinei cu p-flu or-oi-clorbu tirof enona,

338
Primul compus necesar in aceasta reactie se poate pre.para pornind de Ia
p-clor-c-metils tireri:
Cl Cl Cl
I I I
A +2CH2=0 +NH3 A +HBr ,,f" + NaOH
I 11 ---~1 ll~ I II -~
'V 'V ~/
l ! I Br
C=CH2 /~ A
i I I I I
'N/ 'N/
H. H

p-Clor-ee-metilstiren
Cl

Cl 0
l ii
CH2CH2CH2-C 1-·~

Haloperidol

p-F'Iuor-oi-clorbutirofenona se obtine printr-o reactie Friedel-Crafts,

prin condensarea clorurii acidului v-clorbutlric cu fluorbenzen, in pre-
zenta triclorurii de aluminiu anhidre:
F
Cl 0 I Cl ()
I i /A. I II
CH2CH2CH2C -- Cl + I I --7 CH2CH2CH2C
~/ AlC13
p-Pluor-o-clor-butirofenona

Haloperidolul este un neuroleptic puternic, folosit in psihozele cu

agitatie motor ie, in staride delirante si in schizofrenie. Se adrninistreaza
in doze de 5---20 mg pe zi.
Butirofenonele au Iost rnult studiate si o serie de corripusi din aceas-
ta grupa au intrat in terapeutica, Ei se pot incadra intr-o formula go-
nerala:

R = --<:>-CH3
Moperon
Metilperidol

R=-<:> I
CF3
Triflu peridol

33!-t
 'I'rifluperidolul (D.C.I.), (dforhidrat), p.t. = 200°, solubil in apa: este
un neuroleptic foarte puternlc, indicat in psihozele acute si cronice, Se
administr eaza oral in doze progresive, 1-4 mg pe zi, in tratamentul de
atac si 1 mg IJ¬ zi, in tratamentul de intretinere.
Droperidolul (D.C.I.), Deiiidrobeneperidol, are o structura foarte apro-
piata de a compusilor precedenti, Este un neuroleptic major, cu actiune
de scurta durata, dar intensa.
#~-NH
i II I
V~N/~o
I
/~
I I
'-N/ 0
I II ,..(--~
CH2CH2CH2C -<=/-F

Administrat intravenos, in doze de 5-12 mg este Iolosit in aneste-

ziologie, iar in doze mai rnici (2,5-5 mg, intramuscular), in cadrul pre-
medicatiei pentru sedare psihomotorie, in neuroleptanalgezie.

II. 6. Medicamente tranchilizante

Tranchilizantele propriu-zise, numite si tranchilizante minore, anxio-
litice sau ataractice, sint medicamente capabile sa reduca startle de ten-
siune psihica, anxietatea si reactiile psihomotorii, sa echilibreze cornpor-
tarea afectiva si reactiile emotionale si sa determine o stare de calm si
indiferenta. La' doze terapeutice nu produc o deprimare generala evider{-
ta, nici somn; nu afecteaza facultatlle intelectuale sl nu influenteaza
Iunctii le senszoriale. Sint folosite in tratamentul nevrozelor, agitatiilor
psihotice, afectiunilor cu irnplicatil psihoafective, precum si in medicatia
preanestezica.

II.6.1. ai acidului carbamic

Meprobamatul (D.C.I.), Corbaxin, 0,0-dicarbamoil-2-metil-2-n-propil-
1,3-propandiol sau 2,2-di-(carbamoiloximetil)-pentan: produs alb, cristalin,
cu gust usor amar, p.t. = 105--106°, greu solubil in apa, usor solubil in
solventii organicl. Se obtine condensarea crotonica a doua molecule
de propionaldehida, urmata hidrogenarea catalitica a aldehidei nesa-
turate rezultata, in prezenta paladiului; o-metilvalcraldehida forrnata se
condenseaza cu Iorrnaldehida, in prezenta bazelor tari, cind are lac si o
reactie Cannizzaro, in urma careia rezulta 2-metil-2-n-propilpropandioluL

-340
Prin tratare, mai intti cu fosgen si apoi cu amoniac, diolul se transforrna
in dicarbamat:
CH=O CH=O
I H08, -H20 I H2/Pd
CH3CH2CH =0 + CH2CH3 --~
Cond. croton.
CH3CH2CH=C-CH3 ~

0
II
CH,pH CH20-C-Cl
I +2 0=CC12 I
~ n.C3H7-C-CH3 --~ n.C3H7-C-CH2
I -2HC1 I
CH20H CH20-C-Cl
II
0

+ i LiAIH, + l 2NH,

0
11
COOC2H5 CH20-C-NH2
I I
n. C3H7-C-CH3 n.C3H7-C-CH3
I I
COOC2H5 CH20-C-NH2
II
0
Meprobamat

2-Metil-2-n-propilpropandiolul poate fi obtinut si reducerea 2-

metil-2-n-propilmalonatului de dietil cu hidrura de litiu si aluminiu.
Meprobamatul are actiune tranchilizanta si anticonvulsivanta; el de-
termina ·O destindere psihica cu reducerea sensibilitatii la emotii, rela-
xeaza musoulatura si potenteaza somnul barbitur ic. Desi nu are actiune
hipnotica propriu-zisa, prin efectul sau Iinistitor poate favoriza aparitia
somnului. Se administreaza in stari de tensiune psihica, anxietate, hiper-
emotivitate, nevroze cardiace, surmenaj insotit de insomnii, in doze de
1,2-1,6 g pe zi. Este bine absorbit pe cale digestiva, metabolizat la ni-
velul ficatului sl eliminat rapid pe cale renala.
Doze mai mari decit cele rnentionate pot provoca reactii alergice,
greata, voma, diaree. 0 intrerupere brusca a tratamentului, dupa 0 cura
mai mdclungata, produce halucinatii si tremuraturi, Dozele rnari admi-
nistrate .persoanelor intoxicate 'CU alcool produc efecte deosebit de grave,
coma si chiar sfirsrt letal.
Carizoprodolul (D.C.I.), compus cu actiune tranchi lizanta mult mai
mica, dar care are in schimb actiune relaxanta musculara puternica se ob-

341
 prin introducerea unui radical izopropil la azotul uneia dintre gru-
carbamoil din molecula meprobamatului.
/CH3 0
CH20-CO-NH-CH
l
CH20-C-NH!
I
H3C-C-C3H1.n
"-cH s I
CH3CH2CH-C-CH3
I ! I
CH20-CO--NH2
H3C CH~p-C-NH2

0
Carizoprodol Mebutarnat

Mebutamatul (D.C.I.), Capla rezulta prin inlocuirea radicalului

n-propil din molecula meprobarnatului cu un radical sec. butil; la acest
campus se mentine actiunea tranchilizanta caracteristica esterilor acidu-
lui carbamic, dar apare si o puternica activitate an tihipertensiva, care se
instaleaza rapid. Mebutamatul este folosit ca agent hipotensiv si desigur
efectuI sau tranchrlizant constltuie o calitate in plus.

II.6.2. Derivati ai difenilmetanului

Hidroxizina (D.C.I.), Atarax, N-(p-clorbenzhidril)-N' -(2-hidroxietoxi-
etil)-piperazina (diclorhidrat). Compus alb, cristalin, cu gust amar, p.t, =
193°, foarte solubil in apa.
Se obtine pr in condensarea clorurri de .p-clorbenzhidrtl ·cu piperazi-
na si apoi a compusului rezultat, cu clorura de f}-hidroxietoxietil:

Cl __ ;,f-~-CH- Cl
<.:» I "'-.. /
C6H,,
+Cl- CH2CH20CH2CH20H
~Cl

Hidro:d1jua

Clorura de p-clorbenzhidril se poate sintetiza prin urrnatoarcle doua

metode:

~Cl

c.n,
i +C,H,l\fgX

Cl -<:>--CH=O

342
 Hidroxizina are actiune tranchilizanta, antihistaminica si antiemeti-
ca; produce hipotonie musculara, fara a modifica reflexele. Nu are ac-
tiuns hipnotica si nu da obisnuinta. Este Iolosita in tulburarile cu ca-
racter anxlonevrotlc.
Se administreaza oral in doze de 25-100 mg pe zi, dar se poate
administra si intramuscular sau intravenos, in solutie 50/o.

II.6.3. Derivati ai diazepinei

Clordiazepoxidul (D.C.L), Napoton,Librium, 7-clor-2-metilaniino-5-
fenil-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid Este un compus crlstalin,
(clorhidrat).
p.t. = 213° (metanol). Se obtine pornind de la 2-amino-5-clorbenzofeno-
na, care prin condensare cu hidroxilamina este transforrnata mai in tii in
oxirna. La tratarea acestei oxime cu clorura acidului monocloracetic re-
zulta (prin ciclizare) N-oxidul unui derivat chlnazolinlc, la a carui con-
densare cu metilamina (mediu alcalin) se produce concornitent si o trans-
pozitio ·cu largire de ciclu: se Iorrneaza astfel sistemul diazepinic, hetero-
cielu cu inel de sapte atomi, dintre care doi sint de azot:

+H2N-OH
-H20

@
NH2-CH8
~/NyCH2Cl
1. +H2N-CH3 #',/N=( Cl8
~ I I J~ 0 ~I I)
2. +HCl Cl/~/'-! N~ 0
c1~f"
I
C6H5 c,n,
Clordiazepoxid

Prin hidroliza in mediu acid cornpusul se scindeaza 'CU Iormarca 5-

clor-z-aminobenzofenonei, p.t, = 96°, care poate Ii pusa in evidenta prin-
tr-o reactie de diazotare si cuplare cu f)-naftolul; rezulta un derivat azoic,
rosu, p.t. = 184°.
Clordiazepoxidul este in f'armacopee, care mentioneaza,
pentru determinarea cantitativa, metoda acidobazica in mcdiu neapos:
se dizolva substanta in cloroforrn si se titreaza 'CU acid percloric 0,1 N in
dioxan, in prezenta rosului de metil ca indicator.
Produsul este indicat in 'stari1e de tensiune nervoasa ~i psihica, hi-
peremotivitate, anxietato ~;;i irascibilitate. El determina o accentuare a
autocontrolului, o marire a facultatii de concentrare .c; i a capacitatii de
munca. Se administreaza oral, in doze de 20----40 mg pe zi, dar poate fi
adrrrinistrat si intramuscular sau intravenos. Este bine suportat, nu pro-
duce somnolenta si nu acumulcaza in

:343
 Diazepamul (D.C.I.), Valium, 7-clor-,1-metil-5-fenil-3H-1,4-benzodia-
zepin-2-ona. Are actiune asemanatoare cu a clordiazepoxidului. Se obtine
dupa urrnatoarea schema de reactii:
0 CH3 0

// "-/
Cl~C=O
I
~
II
/:!:UI2
+
RO

H2N
.- >
II
C
CH2
ff'VN...---"-
1
c1/~=N/
II
I II
-,

I
c.rr,
Diazepam

Este un compus cristalin, p.t. = 125-126°. Se adrninistreaza oral,

2-10 mg pe zi.
Oxazepamul (D.C.I.). Se deosebeste de cornpusul precedent prin ab-
senta grupei metil de Ia N1 si prin prezenta unei grupe hidroxil la C3,
este un compus cristalin, p.t. = 205-206°, solubil in alcool, clorotorm,
dioxan, insolubil in apa.
0
H II
/A/N-~
I I /-OH Oxazepam
c1/"V"'=N
I
C6Hs
Are actiune tranchilizanta, car€ se instaleaza mai rapid decit la cei-
Ialti derivati diazepinici. De asemenea are proprietati miorelaxante ~i
anticonvulsivante. 'I'oxicitatea sa este practic nula (DL50 = 5 g/kc).
Se administreaza 30-60 mg pe zi, repartizate in mai multe doze. La
inceputul tratamentului .produce somnolenta de care trebuie sa fie pre-
veniti conducatorii auto. Ingerarea concornitenta a bauturilor alcoolice
accen tueaza efectele medicamentului.
In insomniile datorite anxietatii sau stari lor nervoase, cea mai mare
parte din doza zilnica se administreaza seara la culcare.
Medazeparnul (D.C.I.), Rudotei, 7-clor-2,3-dihidro-1-metil-5-fenil-1 H-
1,4-benzodiazepina. Pulbere cristalina incolora, p.t. = 95-97° (clorhidra-
tul este TO!?U portocaliu, user solubil in apa si in alcool). Se obtine prin
tratarea 2-amino-5-clor-benzofenorn:i cu etilenimina (aziridina) in prezen-
ta clorurii de aluminiu anhidre si metilarea intermediarului format cu
iodura de metil, in mediu alcalin:
H2C-CH2
".N/
H
I
A/NH2 + H +CH3I »<:»>
111 -~ ~ I II "-
~ ), A1Cl3 anh. H08
Cl/ V "-C=O o/~/""',==N/
i
I Ce Rs
Medazepam

Medazepamul este folosit in sindroamele psihice insotite de tulbu-

rari neurovegetative primare de tip cardiac, respirator sau digestiv, pre-
cum si in star ils nevrotice anxioase cu irascibil itate, neliniste etc. Este

344
contraindicat in miastenia gravis. Se administreaza oral in doze de 20-
30 mg pe zi, timp de 20-30 de zile. In perioada tratamentului si cite-
va zile dupa aceea sint interzise bauturile alcoolice, din cauza unor reactii
imprevizibile.

IT. 7. Medicamente antiparkinsoniene

Boala Parkinson, descrisa sub numele de ,,paralizie agitanta" de me-
dicul englez J. A. Parkinson (1820), este o af'ectiune degenerativa a sis-
temului nervos central, care se rnanifesta prin contractura musculara
plastica de tip extrapiramidal, tulburari caracterizate prin executarea
lenta a miscarilor voluntar'e (bradikinezie), tremuraturi ale membrelor
si ale capului; apare la virste intre 40 si 60 de ani si are ·O evolutie lunga
si progresiva.
Parktnsonism este denumirea data de obicei sindroamelor de tip ex-
trapiramidal cu simptome .sirni.lare celor din boala Parkinson, secundare
unor cauzo diferite cum sint: ateroscleroza cerebrala, encefalita epide-
traumatismele craniene, in toxicatiile cu sulfura de carbon sau cu
dioxid de carbon.
Medicamentele antiparkinsoniene au actiune simptornatica si sin t ca-
pabile sa amelioreze intr-o masura oarecare tulburarilc Iunctionale de-
terminate de aceste afectiuni. Ele fac parte din clase chimice foarte va-
riate: alcaloizi cu nucleu tropanic, aminoalcooli. aminoacizi etc. Atropina
~i scopolamina, substante ·cu actiune parasimpatolitica intrebuintatc si
in parkinsonism, dcsi fac parte din prima clasa mentionata, vor fi expuse
in alt capitol, unde se incadreaza mai bine din punct de struc-
tural.
.. Trlhexifenidilul (D.C.I.), Rom.parkin; 1-f enil-1-ciclohexil-3-piperidi-
no propamol, (clorhidrat). Compus cristaldn, incolor, cu gust amar, p.t. =
258° (baza Iibera are p.t. = 114-115°), solubil 10;0 in apa, 60/o in alcool;
pH-ul solutiei apoase 10/o este cuprins intre 5,5 si 6. Se obtine prin sin-
teza condensind acetofenona cu forrnaldehida si piperidina (reactie Man-
nich) si tratind cetona rezultata cu brornura de ciclohexilmagneziu, in-
organornagneziana:

Trihexifenidil

345
 Produsul reduce trcmo rul si rigiditatea musculara; se intrebulnteaza
in boala Parkinson si in toate formele de parkinsonism, sindroarne extra-
piramidale la copii si psihoze aterosclerotice. Are si proprictati anticoli-
nergice: este un parasimpatolitic de 2-10 ori mai slab decit atropina.
Se adminlstreaza in doze crescinde de la I mg plna la 15 mg pe zi;
este contrairidicat In stari glaucom, hipertensiune, afectiuni
cardiace, hepatice sau renale.
Biperldena (D.C.I.), 1-f enil-l=biciclo-j? ,2,1]-heptenil-3-pi-
peridinopropanol (clorhidrat), p.t. =--= 238°, se obtine prin inlocuirea radi-
calului ciclohexil cu un radical biciclic.

©r-'-
N >
[z H\_/
/•.'
I ,'.'.~;,

JU; 5
8

Biperidena este Iolosita in parkinsonisrn, arteriospasme

intoxicatii cu nicot.ina. Se administreaza oral, 2---3 mg pe zi, dar poate
fi administrata !;)i intramuscular sau intravenos. Este ccn traindica ta 111
epilepsie.
Cicrimina (D.C.I.) si 'I'riciclamulul (D.C.I.) face parte din aceeasi
grupa.
Sint folosite In parkirison ism, in doze de 1-5 mg pe zi, adminis-
trate oral.
Amantadina (D.C.I.), Viregyt. Este un medicament antivirotic, activ
si in parkinsonisrn, in toate formele clinice: arnelioreaza tonusul nervos,
micsoreaza secretia salivara si sebacee.

itlCI@ e

Se administreaza in doze progresive, 200 mg pe zr m primele zile,

la nevoie marindu-se dozele pina la 500 mg pe zi, timp de mai multe
saptamrni. Arnantadina este contraindicata in epilepsie, psihoze, afec-
tiuni grave hepatice si renale etc.
Levodopa (D.C.I.), L-Dopa, 3,4-dihidroxifenil-a-alanina, este un pre-
cursor al aminelor presoare din organism; produsul Inlaturti trernorul ~i
rigiditatea in special in parkinsonismul aterosclerotic si postencefalic, nu
insa in eel de origine medicamentoasa.
OH

CH2CH-COOII
l
NH2

346
 Se administreaza 0,5-1 g pe zi: m Iunctie de starea bolnavului, do-
zele pot fi mar ite la 3-8 g .pe zi. Produce frecvent o serie de reactii
adverse ca: grcata, vorna, tulburari de ritm cardiac, hipotensiune or-to-
statica, Ieucopenie si determina o crestere a ureei si a acidului uric.

II. 8. Medicamente rniorelaxante

Miorelaxentc:c sint substante capabile sa prod uca o relaxare a mus-

culaturli striate contractata patologic. Ele actioncaza probabil la nivelul
cailor polisinaptice subcorticale si spinale, blocind neuronii de asociatie.
Sint utile terapeutic in spasmele muculaturii striate si in contracturile
piramidale; de asemenea sint utile in afectiunile convulsivante, mai ales
tetanice, .precum si in chirurgic, pentru relax area musculara si irnbuna-
calitatii narcozei.
Unele Sl__~bstante din aceasta grupa au si actiune tranchilizanta, iar
altele analgezica, care pot fi factori ajutator! ai relaxarii musculare.

II. 8 .1. Eteri ai gIicerinei

Mefenesina (D.C.I.), Mianesuui, 1-o-tolilo:ri-2,3-propandiol. Este o
substanta cristalina, incolora, p.t. =:= 67--72°, usor solubila in alcool,
soluhila 'in apa (1/85) sl in benzen. Solutia apoasa saturata are
pH = 6, este stabila si poate fi ster ilizata fara descompunere.
Mef enesina se ob tine prin incalzlrea monoclorhidrinei glicerinei cu
o-crezol, in solutie alcalina, la 100°:
CJI2Cl
I NaOH
CH-OH +HO ---;i.
I
CH20H
Meferiesin a

Are puternica actiune de relaxare a musculaturii striate, care du-

reaza 30-40 de minute, fara .pierderea cunostintei: de asemenea are ac-
tiune sedativa si antispasmodica. Se foloseste in chirurgie in tratamen-
tul parkinsonismului, in tetanos etc. Se poate administra intravenos sau
intramuscular, pe cale orala sau chiar in supozitoare. Solutiile injecta-
bile pot fi asociate cu glucoza, derivati barbiturici sau tiobarbiturici, fara
sa se descompuna. Produce ir itatii locale.
l\'lonocarbamoilmefenesina are actiune prelungita,
Este o substanta cristalina, p.t. = 93°, rnai putin solubila in apa
{0,30/0), dar mult mai solubila in uleiuri.
Guaifenesina (D.C.I.), Trecid, Myocaina, 1-(o-metoxifenoxi)-2,3-pro-
pandiol. Este un monoeter al glicerinei cu guaiacolul: pulbere cristalina,

347
incolora, cu gust usor amar, p.t. = 75-78°, solubila 5% in apa, solubila
in alcool, cloroform, glicerina. Se obtlne prin sinteza dupa aceeasi sche-
ma indicata pentru mefenesina.
OCH3
I
CHO-#-~
I 2 ""-=/
CHOH
I
CH110H
Guaifenesina

Are actiune relaxanta asupra muculaturii striate, dar pe Unga aceas-

ta are si actiune de fluidificare a secretiilor bronsice, amellorind venti-
Iatia pulmonara. Nu are gustul ~;d mirosul neplaeut al guaiacolului.
Guaifenesina este intrebuintata in bronsita acuta si in unele forme
de bronsi ta cronica, in doze de '0,20-1 g pe zi. Este folosi ta ~i in aso-
ciere cu unele medicamente antitusive.

II.8.2. Derivati ai benzoxazolului

Zoxazolamina (D.C.I.), Flexin, 2-arnino-5-clorbenzoxazol: p.t. = 182-
1830. Se obtine prin tratarea 2--amino-4-clorfenolului cu bromcian :
Cl
.LBr-C=N
---~ "',f"'-----N
! II 11
~o/"'-NH2
Zoxazolamina

Are actiune miorelaxanta de zece ori mai .puterrrica decit a mete-

nesinei si slabe efecte sedative, dar toxicitatea sa hepatica pronuntata
ii limiteaza utilizarea. S-a constatat ca in organism sufera o hidroliza a
grupei aminice, transformindu-se in 5-clorbenzoxazolin-2-ona, metabolit
caruia i se datoreste actiunea relaxanta musculara si care a fost sinteti-
zat.
Clorzoxazona (D.G.I.), Parailex, este produsul de sinteza menticnat
mai sus care are o toxicitate mai redusa. Este o pulbere cristalind, alba,
fara miros, p.t. = 191 °, insolubila in apa, solubila in alcool si de aseme-
nea solubila in solu tii diluate de hidroxizi alcalini. Se obtine prin hidro-
liza zoxazolaminei in mediu acid sau prin tratarea 2-amino-4-clorfenolu-
Iui cu fosgen:
+O=CCl2
--~
----2HC1

Clorzoxazona

Are actiune relaxanta rnusculara prelung ita si este Iolosita in diverse

sindroame caracterizate prin spasrne ale musculaturii striate, star] de
contractura sau de spasticitate. Se administreaza 0, 75-1,5 g repartizate
in 3-4 doze pe zi. Se absoarbe rapid, dind o concentratie maxima in
singe dupa 1-3 ore de la administrare.

348
 II.8.3. Derivati ~-aminocetonici

'I'olperisona (D.C.I.), Mydocalm, Mydeton, 2,4' -dimetil-3-piperidinil-

propiojenona (clorhidrat): pulbere cristalina, incolora, p.t. = 176-177°. Se
obtina printr-o reactie de condensare Mannich, Intre p-metilpropiofenona,
forrnaldehida ~i piperidina:
CH3 CH3
I l
~ ~ c1e
I II l !I
~/
!
v
I /-)
C-CH9 C-CH-CH2-NE!J
c1e
Ii l !I I H"_
0 CH3 0 CH3
Tolperisona

Are actiuns relaxanta In hipertoniile rnusculare, reduce spastlcitatea

musculara ~i stimuleaza capacitatea motorie a membrelor paralizate. in
primele zile de tratament se adrninistreaza 0,15 g pe zi, apoi doza se
mareste ptna la 0,5 g pe zi, tirnp de 2-5 saptamini. Se poate administra
~i intramuscular sau intravenos lent.

II. 9. Medicamente analgezice narcotice

Medicamentcle analgezice narcotice substante depresive ale sis-

temului nervos central, capabile sa atenueze sau sa suprirne durerile
intense. Ele produc euforie, la doze mari narcoza 9i la administrare re-
petata obisnuinta, urmata de instalarea toxicomaniei, cu Implicatii indi-
viduale si sociale grave. Aceste medicamente, al carer tip este morfina,
se rnai numesc si analgezice rnorfinomimetice sau opiacee si se deosebesc
de alt grup de analgezice, asa numitele analgezice-antipiretice (der ivati
ai acidului salicilic, pirazolone etc.), care au ca actiuni .principale sedarea
durerii 9i scaderea febrei si care vor fi tratate separat.
Actionind la nivelul talamusului si scoartei cerebrals, analgezicele
narcotice influenteaza si starile psihice insotesc durerile fa-
ctnd sa dispara tulburarllo emotive, indispozitia
carora durerea devine toler abila. Pe de alta parte, cele mai multe pro-
duc somn si acesta, prin el insusi, .ridica pragul de percepere a durerii
in tr-o masura apreciabila.

II. 9 .1. Produsi naturali si de semisinteza

Opiul. Cunoscut inca din antichitate ca antidiareic, opiul este con-
stituit din latexul uscat obtinut din fructele necoapte de Papauer sotnni-
ferum, cultivat mai ales in Asia Mica, India si China. Pus in comert sub

349
Iorma de mase ovoide, inveli te in frunze de mac, produsul are culoaro
bruna, miros aromat si gust amar, este partial solubil in apa si in al-
cool. Compozitia sa este cornplexa. Alaturi de principii inactivi: acizi
organici, proteins, zaharuri, gume, amestecuri de rasini si substante mi-
nerale, contine aproximativ 25 de alcaloizi in proportii diferite, care va-
riaza dupa originea produsului. Pina in secolul al XIX-lea erau f.olosite
numai extractele brute, dar astaz! cea mai mare paste din opiul r eco ltat
serveste ca materie prima pentru extragerea alcalolzilor pe care ii con-
Dupa structura Ior chimica, acestia se impart in alcaloizi cu nucleu
f'enantrenic, care au actiune asupra sistemului nervos central si alcaloizi
cu nucleu izochinolinic, care au actiune predominan ta spasmolitica asu-
pra muschilor netezi. Propor tia lor in produsul natural este urrnatoarea:
- alcaloizi fenantrenici: morf'ina 3-230/o, codeina 0,3-30;0, tebaina
o,.30/o etc.;
-- alcaloiz i izochinnlinici: 0,8--1,20/0, narcotina 2-120/o,
narceina 0,20;0 etc.
Opiul intra in unor preparate galenice, fie .sub Iorma
de pulbere, fie de extract.
Pulber ea de opiu oficinal.i tr ebuie sa contina 100/o alcaloizi exprirnati
morf'ina. Dintre codeina mareste depresive ale mor-
finei, papaverina rnicsoreaza efectele inhibitoare respiratorii si narcotina
atenucaza actiunea ernetizanta. Preparatele care contin pulbere de opiu
reprezinta o medicatie opiacee to ta la.
Extractul de opiu oficirial continc 200;0 morfina. Preparatele far-
maceuticc care contin extracte opiu constituie o medicatie morfiriica.
Solutiile injectabile contin 1-20/o alcaloizi totali din opiu sub Iorma
de clorhidrati (Hexapon] ~i se administreaza subcutanat.
Preparatelc administrate pe cale orala sint folosite in special ca an-
tidiareice si sedative ale tusei. Actiunea lor .prelung ita se datoreste re-
zorbtiei lente, dar trebuie folosi cu prudenta din cauza toxicornaniei pe
care o produc. La copiii sub trei ani, foarte sensibili la derivatii morfinei,
nu se administreaza decit in mod exceptional.
Alcaloizii din opiu cu actiune asupra sistemului nervos central, avind
un ansamblu structural apartinind fenantrcnului si pireridinei pe care sint
grefate diferite Iunctii (fenol. alcool, eter-oxid etc.), au dat posibilitatea
prepararii unor .produsi de semisinteza cu proprietati farmacodinamice
9i terapeutice elective, analgezice sau sedative ale tusei.
Morfina. A fost izolata in 1804 de Seguin, care insa nu si-a publicat
lucrarile decit zece ani mai tirziu, apoi a fost studiata de Sertilrner in
1817, care a obtinut-o in stare pura si sub Iorrna de saruri. Este o sub-
stanta cristalina, incolora si cu gust arnar, p.t. 247-248° (atunci cind
es te anhidra). Retirie o molecula de apa de cristalizare pe care o pierde
prin incalzire la 110°. Este solubila intr-un amestec de alcool-cloroform,
mai bine decit in fiecare dintre acesti solventi luat in parte, se dizolva
bine in alcool amilic, este insolubila in acetona: [a]n = -134° (solutie
in alcool absolut),

350
 Pentru obtinerea morfinei, pulberea de opiu se extrage in contracu-
rent cu apa calda, cind peste 90o;0 din alcaloizi tree in solutie sub Iorma
de sulfati sau sar ur! ale acidului meconic, asa cum se gasesc in produsul
0
OH
Acid meconic

natural. Aceasta solutie se concentreaza in vid la 50-60° si apoi se tra-

teaza cu solutio de clorura de calciu, cind acizii (sulfuric si meconic)
precipita sub Iorrna de sarur i de calciu, solutie, dupa filtrare si
centrare, cr istalizcaza clorhidratii de morfina si codeina, amestec de-
numit sarea lui Gregory (din apele rarnase se separa pe rind ceilalti al-
caloizi, care Insotesc morfina in opiu, care sl papaverina). Sarea
lui Gregory se dizolva in apa si sclutia se alcalinizeaza cu amoniac
la pH = 9,1. La acest pH precipita rnorf'ina baza, in timp ce codeina ra-
mine in solutie. Pentru purif'icare, morfina bruta se transf'orma din nou
in clorhidrat, care se supune apol citorva rccristalizarl.
Din apele rezultate dupa separarea rnorfinei baza se poate Izola co-
deina, fie .prin alcalinizare cu hidroxid de sodiu pina cind precipita, fie
prin concentrare pina cind cristalizeaza.
Mai stnt si alte procedee de izolare a morfinei din opiu, dintre care
mentionarn pe eel indicat de Thiboumery, care se bazeaza pe proprietatea
pe care o are acest alcaloid de a se solubiliza usor iritr-un exces de apa
de calciu, datorita functiei sale fenolice. Opiul se epuizeaza la cald cu
apa si .peste extractul rezultat se adauga lapte de var; dupa filtrare, so-
Iu tia care contine sarea de calciu a rnorfinei se trateaza, la fierbere, cu
clorura de arnoniu sl alcaloidul precipita. Se purifies prin transformare
in clorhidrat si recristalizart ca si in procedeul precedent.
S-a stabilit ca morfina este un derivat al ,,morfinanului", campus
tetraciclic (A, B, C, D) care contine un atom de azot, dar care este Iipsit
de oxigen; i se atribuie o structura Ienantrenica (ciclurile A, B, C):

Formula de constitutie a morfinei, in structura careia se deosebesc

o dubla legatura (C7-C8), o functie Ienolica libera (C3), una de alcool
secundar (C6), una de eter ~i una de arnina tertiara metilata, a fost do-

351
vedita prin compor tarea sa chirnica si prin reactii de degradare ptna la
compusi cunoscuti, obtinuti sl prin sinteza pe cai deosebite:

LH
I

putern:ca

I Fenuntr en
+
1'4 or to l I
-· Ii
l

I OH
t Acid p1cr1c

Piridir10

+-
rfil +N ( CH3L
Pirol 'N,.,,
H
C H3
I

w
OH
crf e n o t

OH

in urma unor reactii succesive de degradare Hofmann rezulta

3,4-dihidroxi-fenantrenul (morfol), care prin dehidrogenare conduce la
morfenol;
- supusa la actiunea unor agenti deshidratanti acizi (acid clorhidric
gazes, acid sulfuric concentrat), morfina pierde o rnolecula de apa ~i
sufera o izornerizare a scheletului transformindu-se in ,,apomorfina"
(morfina fara o molecula de apa), in aceasta reactie, grupa hidroxil-alco-

352
olica se elimina ~i locul de Iegatura al catenei bazice se schimba, inca
un ciclu (C) devenind aromatic;
- prin oxidare puternica sub actiunea acidului azotic, molecula se
rupe si ciclul aromatic se nitreaza rezultind acid picric;
- in urma distilarii distruetive in prezenta pulberei de zinc, rezulta
totdeauna fenantren, precum sl unii derivati azotati ca plridina, pirol,
trimetilamina:
- la incalzirea morfinei in prezenta triclorurii de fosfor, functia
hidroxil alcoolica este substituita cu clor obtinindu-se clormorfina. Prin
hidroliza, clorul poate fi indepartat din molecule ~i inlocuit din nou cu
functia hidroxil, dar nu mai rezulta morfina ci un amestec de trei izo-
meri stereochimici, a-, '~- si y-izomorfinele.
u-Izomcrfina se deosebeste de rnorfina prin orientarea in spatiu
a hidroxilului alcoolic fata de inelul de care este legat.

Cl-i 3

~/~
I

·--c-c::fQ~'
¢t~~'
.OH OH
I,
;, -,X)
0 I
OH
Mortina
(tormulo confor- o(.,.. Izomorflni
mnflonutc )
l

Izomorfinele ~ si y se diferentiaza de rnorfina prin pozitia hidroxilu-

1 ui alcoolic, care nu mai este grefat la C6 ci la C3, iar dubla Iegatura nu
mal este situata Intre C7 l?i cs
ci Intre C6 C7• Este vorba aici de o trans-
pozitis a morfinei de tip alilic, observata si in alto cazuri sim ilare (izo-
merie geranil-linalol sau codeina-pseudocodeina), Aceasta transpozitie,
care se produce odata cu substitutia, este perfect explicate prin aparitia
unui ion pozitiv (criptoion) in timpul reactiei, cind are loc si o deplasare
electrornera:

La recombinarea acestui cation cu un anion oarecare, el poate reac-

tiona dupa oricare din cele doua forme aratate mai sus, explicind astfel
transpozitia, care avind Ice la un sistem de trei atomi Iegati lntre ei prin-
tr-o legatura simpla sl una dubla, asa cum este la alcoolul alilic, a fost
denumita ,,transpozitie alillca''.

23 - Chimie Jarmaceutica 353

 Izomorfinele i:; si y se deosebesc intre ele tot .prin orientarea dif'e-
rita in spatiu a hidroxilului alcoolic, care de data aceasta este grefat la
cs:

!~OH
)')J
p-Izomortino f'....,Izomortina
Analiza spectrala in infrarosu a confirmat constitutia morfinei sta-
bilita pe cale chirnica.

M or+inc

€onfiguratia absoluta a alcaloidului a fost stabilita de Crowfoot-

Hodgkin in 1955 prin analiza crlstalografica cu raze X. Dupa cum se
vede, inelul nesaturat (ciclul C) are configuratie baie 9i hidroxilul legat
la C6 se afla in vecinatatea oxigenului legat ciclic. Inelul piperidinic (el-
elul D) are conforrnatie scaun, radicalul metil fiind dirijat catre c10. Se
deosebesc doua planuri aproximativ perpendiculare, unul format din sis-
temul octahidroizochinolinic (cicluri.le C si D), iar al doilea din sistemul
tetr-almic si dihidrofuranic (ciclurile A, B si E).

Formula de strucJu1·n a morf ine:

sto.bilita prin raze X

Morfina are cinci atorni de carbon asimetrici (C5, C6, C9, C13, C14).
Sinteza acestui alcaloid a fast efectuata de Gates si Tschudi inca din
1952, dar nu prezinta decit un in teres teoretic.
Morfina formeaza precipitate cristaline cu reactivii generali ai al-
calolzilor (Mayer, Dragendorff, Bouchardat etc.), permitind caracterizarea
sa microchimica.
Functia fenolica conf'era produsului solubilitate in alcalil si Insusirea
de a da cu clorura Ierica o coloratie albastra, care trece apoi in verde;

354
poate fi esterificata ;;i eter ificata si poate conferi produsului un caracter
r educator. Actiunea reducatoare poate fi pusa in evidenta cu solutie de
azotat de argint amoniacal sau clorura de aur. Reduce de asemenea he-
xacianoferatul (III) de potasiu, K3[Fe(CN)u].
Functia alcoolica secundara face de ascmenea posibila obtinerea unor
etcri si esteri
Functia arnina tertiara ii confera caracterul bazic si explica forma-
rea unor s{1ruri cristali;ate cu acizii, bine definite, solubil~. .
Dizolvata in acid sulfuric si incalzita la 150°, in prezenta citorva .pi-
catur i de acid azotic, da o coloratie rosie intcnsa caracteristica (r. Huse-
mann), reactie data de toti alcaloizii cu nucleul fenantrenic.
Cu acidul sulfuric, in prezenta formaldehidei, morfina da o coloratie
r osie purpurie, apoi violeta si la sfrrslt albastra. De asemenea da o se-
rie de reactii de culoare cu alti reactivi cu functie aldehidica, in mediu de
acid sulfuric concentrat, de exemplu:
· - cu acidul glioxilic sau cu o solutie de cloral (1/6) da, dupa incal-
zire pe baia de apa, o coloratie albastra, care trece in verde si la sfirsit
in roz-violaceu;
- cu vanilina, in solutie alcoclica, da o coloratie rosie-vloleta.
Morfina mai da o serie de alte reactii de culoare : Deniges, Guarino
etc.
Alcaloidul poate fi determinat cantitativ prin mai multe procedee ~i
anume:
- ponderal, ca baza;
- ponderal, prin eterificare cu 2,4-dinitroclorbenzen ~i formarea
carititativa a 2A-dinitrofenilmorfinei, care dupa izolare, uscare etc., poate
fi ctntarlta;
- alcalimetric, dupa tratare cu hidrogencarbonat de sodiu si ex-
rractlo cu un solvent apropiat, in prezenta rosului de metil ca indicator;
- iodometr ic, prin precipitare sub forrna de triiodmorfina, cu un
execs de solutie titrata de iod, in prezenta iodurii de potasiu, filtrare si
dozare a excesului de iod;
- clorimetr ic, prin precipi tare sub forms de fosfomolibdat sau si-
licotungstat ~i dizolvarca precipitatului in amoniac cu formarea unei co-
loratii albastre:
--- nefelometric, biologic etc.
Morf'ina are actiune depresiva asupra sisternului nerves central. in
doze mici excita centrii nervosi, dar la doze mai r idicate apare actiunea
depresiva. Cind absnrbtia se face lent, pe cale gastrica, determina exci-
tatii, care se manifesta prin insomnie, greata si chiar voma. Adminlstrata
parenteral, actiunea excitanta este mult mai neta si este urmata de o de-
primare accentuata a celulelor nervoase cerebrale.
In doze terapeutice are actiune depresiva asupra centri lor cncefa-
diminuind perceperea senzatiilor si activitatea centrilor psihici, pro-
vocind sornnul.
Morf'ina este un analgezic, care impiedica perceperea cerebrals sl
produce depresiunea centrilor durerii. De asernenea deprima centrii tu-
sei, In doze marl deterrnina o scadere a temperaturii corpului, .printr-o
actiune depresiva asupra centr ilor termoregulatori.

355
 ,.,..,,,,...,.._,,.., are de accelerare a
incetinire a

.........
1"""'"""7"
modificarl cardiace. Se
cele mai rezistente
rvr•"l'".>1"1ala

nu apare prin instilarea

intirziere
presiunii Iichidului
Utilizarea repetata
caracterizata prin obisnuinta,
doze se instaleaza o perioada de eu-
sint mai vii decit in mod
in schimb apare o senzatie de bine
starea placuta de la inceput dispare
nevoie de narcotic, care il obllga
mare decit prima, cu care organismul
aceleasi senzatii placute. Ca urmare
doze din ce in ce mai mari
cu toxicul !?i

356
cantitati care depasesc cu mult doza letala. Evolutia intoxicatiei este
lenta. in aceasta perioada intoxicatul devine nervos, apoi apar o serie
de tulburari : tremor $i incordare motorie, paloare, tulburari digestive,
alternanta de constipatie cu transpiratie, uscaciunea
gurii, slabire, anemie, mioza si casecxie. acelasi timp apar tulburari
psihiee, inteligenta slabeste, memoria si vointa sint foarte mult dimi-
nuate !i)i simtul moral este anihilat. Morfinomanul este linistit, dar devine
total inafectiv si uneori pronuntat melancolic. El este dominat de pre-
ocuparea obsedanta de a-~i procura dozele urmatoare.
Morfinomania duce la o dccadere totals fizica si rnorala, chiar si la
aspecte de dementa.
La lntrerupereu administrarii narcoticului se produce un sindrom
caracteristic de abstinenta, al carui caracter si gravitate depinde de nu-
merosi factori si in special de intensitatea dependentei fizice de sub-
stanta, dar si de factorii psihici. Majoritatea simptomelor care apar la
1ntreruperea administraril reprezinta un dezechilibru fundamental al
mecanismelor homeostatice de adaptare a organismului, care s-a produs
ca la utilizarea prelungita a narcoticului. Dupa citeva ore de la
intrerupere, morfinornanul cade intr-un somn adinc, care dura
mai multe ore, din care se trezeste foarte agitat. Dupa 15-20 de ore
de la ultima doza adrninistrata apare o perioada de lacrimatie, stranuturi
repctate, cascat, transpiratie, anorexic, tremuraturi, iritabilitate, slabi-
ciune rnusculara, midriaza, Icbra ~i crestere a Irecventei respiratorii.
Simptomele se intensifica progresiv devenind severe dupa 2-3 zile, cind
stranuturi violente, exage-
rata Pot aparea varsaturi, colici 9i diaree in-
tensa, Presiunea arteriala ~;i Irecventa batailor inirnii cresc 9i o racire
pronuntata a pielii alterneaza cu fenomene congestive 9i transpiratie
exagerata. Se produce o rapida pierdere in greutate, deshidratare si
tulburari ale echilibrului acido-bazic de obicei cu acidoza. Apar dureri
caracteristice abdominale, ale spatelui si ale extrernitatilor, dureri mus-
tremuraturi cu zvicniri musculare intense si cefalee, urmate in
cele mai multe cazuri de colaps cardio-vascular cu sfirsit letal.
Tratamentul morfinomaniei constitute o problems care presupune
un efort prelungit si se face, sub un strict control, de catre persoane cu
o 1pregatire speciala in acest dorneniu. Rezultatele nu sint mtotdeauna
cele asteptate si recidlvele sint foarte frecvente.

*
baza este rar intrebuintata, dar sint mult folosite saruri!e
sale, dintre care cea mai lmportanta este clorhidratul: pulbere alba, mi-
crocristalina sau cristale matasoase, usoare, cu gust amar, fara mires.

357
Clorhuiratul de moriinr:este solubil 40;~ in apa, 20/o in alcool, insolubil
in eter si in cloroform. Solutia apoasa are r eactie slab acida: [a];;= -95°
p1na la -99° (in solutie apoasa 20;0).
v
CH3 8
Hl®Cl
N

s=:B
C iorhidrut de
morf\na

Se obtine prin tratarea morfinei baza cu o solutie diluata de acid

clorhidrie {lipsit de fier, deoarece morfina are Iunctie fenolica), pina la
reactie acida la rosu Congo. Dupa decolorare cu carbune animal, filtra-
re sl concentrare, cristalizeaza sarea cu trei molecule de apa. Produsul
se gaseste uneori aglomerat ~i taiat in mici cuburi, care sint obtinute
din masa depusa la filtrare, uscata l?i taiata sub aceasta forma,
Pentru identificare se Ioloseste reactia cu clorura Jerica: apare o
coloratie albastra, care la adaugare de acid clorhidric diluat treee In
galben: prin adaugarea citorva picaturi de solutie de hexacianoferat (III)
de potasiu (Iericianura de potasiu) se formeaza un precipitat albastru.
In prezenta acidului azotic apare o coloratie rosie-violet care trece in
albastru-violet.
Nu trebuie sa contina Impuritati ca apomorf'ina sau alti alcaloizi din
opiu, meconati sau saruri de amoniu provenite de la o purificare incom-
pleta,
Pentru determinarea cantitativa farmacopeea mentiorieaza o me-
toda acido-bazica in mediu neapos; se dizolva intr-un amestec
de acid acetic si anhidrida acetica, se adauga acetat de mercur ~i se ti-
treaza cu acid percloric 0,1 N in acid acetic, in prezenta de cristal violet
(in acid acetic) ca indicator.
Se intrebuinteaza in solutii injectabile 1-20/o, care se pot steriliza
prin Iierbere 30 minute la 100° sau mai bine prin tindalizare. Se lntre-
buinteaza de asemenea in siropuri sau in supozitoare. Doze maxims:
0,03 g pentru o data, O,OB g pentru 24 de ore. Nu se prescrie la copii.
Apomorfina es\te o substanta cristalina, p.t. = 195° care in pre-
zenta aerului se oxideaza rapid colorindu-se in verde, este solubila in
alcool, acetona, cloroform, greu solubila in apa, benzen, eter. Solutiile se
br unifica repede. Se obtine, a~a cum a mai fost aratat, prin deshidrata-
rea morfinei in prezenta acidului clorhidric sau a clorurii de zinc, la in-
calzire intre 120 si 140°.

358
 Apomorfina nu are actiurie analgezica. Ea actiorieaza central produ-
cind vorna, precedata de salivatie, Iacrimatie, transpiratie rece si creste-
rea secretiilor mucoaselor respiratcril. Actiunea vornitiva este de scurta
durata, dar la doze rnai mari varsaturi le se pot repeta tirnp de 0 ora.
Se Ioloseste sub Iorma de clorhidrat (solubil 20/o in apa, instabil la
aer si Iumina) in cazur i de Intcxicatii acute, la scurta vreme dupa inge-
rarea toxicului. Se administreaza subcutanat 5-10 mg sau in
2celea~i doze fractionate. Solutiile apoase se prepara la nevoie.

*
Cornpusii care rezulta prin eterificarea grupelor hidroxilice exis-
ten te structura morfinei au propiietati mai mult sau
putln diferite de ale alcaloidului.
Eterificarea Iunctiei fenolice micsoreaza mult activitatea analgezica,
de exernplu: codeina si codetilina; stabilitatea aces tor e ter i fata de o
hidroliza biologica este foarte mare. Unele heterozide ale morfinei sint
eliminate nealtcrate.
Modificartlo aduse hidroxilului alcoolic (eterificari, substituiri prin-
tr-o grupa cetonica, radical alchilic sau halogen) rnaresc uneori activita-
tea, dar si toxicitatca si scad durata actiunii.
Prin acilarea Iunctiilor hidroxilice se obtin compusi la care actiu-
nea farmacodinamicii este asemanatoare cu aceea a morfinei, dar care au
o toxicitato mult mai pronuntata, de exemplu diamorfina.
Derivatii dihidrogenati, la care si functia alcoolica a fast transfer-
mata in functie cetoriica, au actiune analgezica supcrioara morfinei, dar
9i o toxicitate mai mare, de exemplu hidromorfona, hidrocodona.
Ruperea puntii oxidice dirninueaza si actiunea analgezica si toxici-
tatea. Substitutia pe riucleul aromatic are acelasi efcct.
Intrcduccrea unor substituenti pe ciclul ,,C" are o influenta varia-
bila, dependents de celelalte grupe functionals din rnolccula. Unii deri-
din aceasta serie pot avea o actlvitate mai puternica
cit a morfiriei, in timp ce efectele secundare sint diminuate mult, de
exernplu me toponul.
Cuaternizarea azotului este intotdeauna de dispar itia apro:i-
pe completa a activitatii morf'inice ~i aparitia proprictatilor curarizantc.
Deschiderea ciclului piperidinic face sa dispara complet activitatea anal-
gezlca,
Diamorfina (D.C.I.), diaceiilmorjirui. Este o substanta errs-
talina, p.t. = 173°, solubila 1/1,5 in cloroform, 1/31 in alcool, 10/o in eter
~i 1/1700 in apa. Prin expunere prelungita la aer se coloreaza in roz si
emits un mires de acid acetic. Se obtine prin acetilarea morfinei cu clo-
rura de acetil sau cu anhidrida acetica in benzen. Dupa incalzire de trei

359
ore, cind reactia de acetilare este terminata, se indeparteaza solventul,
~e alcalinizeaza cu carbonat de sodiu si diacetilmorfina se re-
cristalizeaza de mai multe or i in acetona.
Diamorfina hidrolizeaza cu usurinta la incalzire, pierz ind grupa
acetil de la hidroxilul fenolic; se Iormeaza monoacetilmorfina (acetilata
la Iunctia alcoolica). Aceasta hidroliza se poate produce chiar la rece,
dar intr-un timp mai indelungat.
Hidroxilul fiind blocat, diamorfina nu are redu-
~i nu reactioneaza cu clorura solutiile hidrolizate sau veehi
dau aceasta reactie.
Fiind o baza rnonovalenta, cu acizii Iormeaza saruri. Clorhidratul
~ste sarea cea mai cunoscuta: com pus alb, cristalin (cristallzeaza cu o
. :ingura molecula de apa) si cu gust amar, p.t. = 243-244°, solubil 50%
1/11 in alcool, insolubil in eter. Solutiile apoase au re actie acids
5,2).

CH3
H 1@ Cle
N

~·H20
H3COCO OCOCH3

Diamorfina are actiune analgezica mai puternica ~i mal rapida de-

cit morfina, dar este mult mai toxica sl produce eufomanie in fonme
grave. Are de asemenea actiune antidispneica si sedative asupra tusei.
Doze maxime: 0,005 g pentru o data, 0,02 g pentru 24 de ore. Din cauza
eufomaniei pe care o produce intrebuintarea ei in tara noastra este in-
terzisa.
*
Derivatii hidrogenati ai morfinei au o mare importanta, deoarece
saturarea dublei Iegaturi etilenice scade toxicitatea si mareste activita-
tea analgezica. Compusii rezultati in urrna hidrogenarli catalitice (Pd) de-
pind strict de cantitatea de catalizator intrebuintat: in prezenta unei
mici cantitati de paladiu are lac o saturare a dublei Iegaturi, in timp ce
in prezenta unei cantitati mai mari de catalizator se produce o izome-
rizare (deplasare a Iegaturii etilenice cu concomitenta transformare a
grupei alcoolice in grupa cetonica, trecind prin forma enolica). Izomeriza-
rea poate avea loc si in absenta hidrogenului, prin simpla Incalztre a
alcaloidului in prezenta paladiului.
Hidromorfona (D.C.I.), Dihidromorjinorui, Dilaudid. Este o substan-
ta cristalina, p.t. = 265-267°, care se obtirie pr in hidrogenarea morfi-
nei in prezenta unei cantitati mari de paladiu. Se mai poate obtine prin
hidrogenarea morfinei, in prezenta platinei, cind se ajunge la dihidro-
morfina, care oxidata cu acid cromic in mediu acid (are loc transforrna-
rea functiei alcoolice in functie cetonica), conduce la hidromorfona:
CH~
I ~

~ H2/Pd
r-1\
h-~/)
·Vc1)Y
I I
Yo~
CH OH OH 0
Modine Hicromortono

Grupa cetonica din molecula hidromorfonei poate fi pusa in evi-

denta prin transformare in oxima, care dupa purificare are p.t. = 231°.
Cu clorura f erica da o colora tie albastra.
Hidromorfona are actiune analgezica de cinci ori mai mare decit
morfina, dar este mai toxica si produce eufomanie. Este mai putin vo-
mitiva si mai putin constipanta. Se foloseste clorhidratul, care este alb,
cristalin, fara mires sl cu gust amar, sensibil la lumina, p.t. = 305-315°,
solubll 330/o in apa, greu solubil in alcool, foarte greu solubil in eter. So-
lutia apcasa are reactie slab acida ~i poate fi sterilizata la 100°, fara sa
se observe vreo descom pun ere.
Se administreaza oral sau subcutanat, 1-4 mg .pe zi sau rectal in
supozitoare a 2,5 mg. Doze maxime: 5 mg pentru o data, 15 mg pentru
24 de ore. Se poate asocia cu atropina sau cu scopolarnina.
Oximorfona (D.C.I.), 14-hidroxidihidromorfinona. Substanta crista-
lina, solubila in acotona si in cloroforrn, greu solubila in alcool fierbinte
f?i in benzen, usor solubi la in solutii alcaline, p.t. =248-249° (desc.),
Clorhidratul este foarte solubil in apa. Da coloratie albastra cu clorura
Ierica.
Se obtine prin hidrogenarea 14-hidroximorfinonei in prezenta cata-

361
lizatori lor de platina sau prin reducerea in aceleasi a 14-hidroxi-
codeinoriei, urmata de acidoliza grupei metoxil de la €3:

OH 0
1 i+-Hidrox'1 morf inono

OCH3

Are actiune analgezica centrala de zece ori mai mare decit a morfi-
nei, fiind u tila in durerile acute .postoperatorii sau neoplazice. Se admi-
nistreaza 1-5 mg subcutanat, doze mai mari provocind hipotensiune si
depresiune respiratorie. Ca si la alti derrvati din aceasta serie, efectul
analgezlc este insoti t de euforie.
Metoponul (D.C.I.), 5-metildihidromorfinonii. Se deosebeste de hi-
dromorfona prin prezenta unei grupe metil la C5. Este un compus eris-
talin, p.t. = 243-245°, [a]n = -141 ° (in cloroforrn), usor solubil in
solventi organici. Este obtinut in modul urmator :

-,,

362
 Se intrebuinteaza clorhidratul: p.t. = 315-318°, [a]n = -lOb"', usor
solubil in apa, mai greu in alcool, insolubil in cloroform, eter, benzen.
Solutia apoasa 10/o are pH-ul in jur de 5. Are actiune narcotica si anal-
gezica de trei ori mai puternica decit a morf'inei, cu durata de 4-6 ore.
Inlocuieste cu succes morfina in afectiunile neoplazice inoperabile, fara
a produce greata. Se adrninistreaza oral 3--9 mg pe zi.
Nalorfina (D.C.I.), N-alilnormorfinii. Substanta cristalina. p.t.
208-209°, [a]D = -153°, solubila in alcool, acetona, cloroform, greu so-
lubila in apa, solubila in solutii alcaline diluate. Se obtirie prin alchila-
rea norrnorfinei cu brorriura de alil:

Se Ioloseste clorhidratul, care este un cornpus cristalin, p.t. = 269°

(desc.), solubil in apa, greu solubil in alcool.
Substituirea radicalului metil din molecula morfinei cu radicalul
alil, modifica apreciabil proprietatile farmacodinamice ale acesteia. Na-
lorfina are actiune analgezica slaba, nu produce euforie, nu se acumu-
leaza si nu da obisnuinta, Ca analgezic rntrebuintarile sale clinice sint
Iimitate.
Actioneaza sinergic cu morfina ca antitusiv.
Combate depresiunea respiratorie in anestezia generals potentata de
analgezice si in intoxicatiile acute cu vreuna dintre aceste din urma sub-
stante. Actioneaza ca antagonist si antidot al morfinei si este utilizata
clinic in tratamentul intoxicatiilor acute cu acest alcaloid sau cu alte
narcotics inrudite: se administreaza in doze de 5-10 mg. Antagonizarea
apare foarte repede, dupa 4-5 minute de la injectarea intravenoasa si
dureaza 2-3 ore. In intoxicatiile cronice cu rnorfina declanseaza sin-
dromul de abstinenta, simptomele fiind maxime la 30-45 minute de la
administrare si durlnd 2-4 ore.
Adrninistrata subcutanat, ill doze de 1-3 mg, poate servi la diag-
nosticul eufomaniilor rnorfinice, in cazuri suspecte. Se poate administra
~;;i intravenos. In organism, o parte din substanta este dezalchilata la ni-
velul ficatulul in normorf'ina. Se elimina partial prin urina, nemodificata
sau sub Iorma conjugata, sau ca normorfina conjugata. Dozele mari pot
cauza agitatii, halucinatii, mioza, greata, voma, paloare si uscaciunea
gurii.
Codeina, Izolata de Robiquet in 1832, codeina nu este altceva decit
metileterul fenolio al morfinei pe care o insoteste intotdeauna in opiu,
in proportii variabile, dupa calitatea sl originea acestuia. Este o sub-
stanta alba, fara mires, cu gust amar, anhidra (cind este recristalizata
din benzen) sau cr istalizata cu o molecule de apa, p.t. = 154-157° (de-

363
t=rminat dupa uscare la 100-105°). Este greu solubila in apa la rece
(1/125), ceva mai solubila la cald (1/14), usor solubila in alcool, cloro-
form, acetona, alcool am ilic, greu solubila in eter, insolubila in eter de
petrol; [a ]n -135° (in solutie aleooliea 20/o).

Codeiro

Anterior s-a aratat cum se izoleaza din opiu sub forrna de precipi-
tat in amestec cu morfina (sarea Iui Gregory) sl au fost expuse, in prin-
cipiu, procedeele de separare ale celor doi alcaloizi, dar codeina se poate
obtine ~i prin semisinteza. Pentru aceasta se metileaza morfina prin agi-
tare in solutie alcalina cu sulfat de dimetil si alcaloidul nou ·format se
extrage cu ~ter sau se pleura o solutie alcooiica de morfina peste o so-
Iutie cterica de diazometan. In loc de diazometan se poate intrebuinta
N-nitrozo-N-metiletiluretanul, care in mediu alcalin Iormeaza diazo-
rnetan in stare nascinda:
/OC2H6
O=C
"N-CH3
I
N=O
Deoarece prin aceste metode functia armmca din molecula morfinei
se poate si ea alchila, ceea ce diminueaza randarnentele ~i impuriflca
produsul final, au fost Incereati si alti agenti de metilare dintre care
mentionam:
@ E9
C6H5N(CH3)3 C18 C6H5N(CH3)a C6H5SO~
Clorura de trhnetil-Ienil- Benzensulfonatul de
amoniu trimetilfenilamoniu

Primul produs este mai greu de obtinut deoarece se sintetizeaza in

autoclava sub presiune, dar eel de al doiiea se obtine user prin urmatoa-
rele reactii :

C,H,SO,Cl + HO<cr

C6H5N(CH3)2 C:6H5S03CH3

Metilarea morf'inei efectuindu-se in mediu alcalin, agentul este de

fapt hidroxidul de trimetilfenilamoniu, care se f'ormeaza in timpul ope-
ratiei.

364
 Codeina este o baza tertiara monovalenta, care Iormeaza cu acizn
sarurl cristalizate. In solutie de hidroxid de sodiu sau de potasiu se di-
zolva foarte greu, dar este mult mai solubila in solutii de arnoniac, fapt
care Inlesneste separarea acestui alcaloid de altii, la extragerea din opiu,
LH3

~
+ HCl (pres.) . - Met1lare
l 140-150° : I 0 I I ---------.,
CH3
I CH3 OCH3 OH
N
I
v :~ Conemri ~
~ -=11") +O, Y _l_Y 0
Y'oHtJf ( KMn Oi;) OCH3 OCH 3
... Duneh lmorf 1na
mo

CH3 CH3
I I l

~~lll
YOH
OCH_,
~
OCH3 0
~
OCH3 0
A[locode1no Codeinona 01h1drocode
La incalzirea codeinei sub presiune, la 140-150°, in prezenta aei-
dului clorhidric concentrat, prin acidoliza grupei metoxil si prin pier-
derea unei molecule de apa, se obtine apomorfina.
La lncalzlre in prezenta unei solutii concentrate de clorura de zinc,
la 180°, rezulta apocodeina.
La oxidare cu permanganat de potasiu in solutie acetonica functia
alcoolica se transforms in Iunctie cetonica, rezultind codeinona.
Hidrogenarea catalitica conduce la dihidrocodeinona.
Prin metilare in anumite conditii se poate obtine dimetilmorfina.
Deoarece codeina nu rnai are in structura sa functie fenolica, nu
mai da direct coloratie cu clorura ferica ~i nu mai are actiune reduca..
toare, de exemplu nu mai reduce hexacianoferatul (III) de potasiu,
K3[Fe(CN)6]. 0 solutie de codeina in acid sulfuric concentrat, in prezenta
clorurii ferice, se coloreaza in albastru intens numai dupa o incalzire
prelungita in urma careia este pusa in libertate functia Ienolica: dupa
racire si adaugare de acid azotic coloratia trece in rosu.
Ccdeina precipita cu reactivii generali ai alcaloizilor : cu acidul pi-

365
cric formeaza un picrat, p.t. = 196-197° si cu acidul stifnic, un produs
cu p.t. = 115°.
0 izomerie similara cu aceea descrisa la rnorfina se observa si la
codeina si sint cunoscute formele a sau izocodeina (izomerul geometric
al codeinei), {3 sau alopseudocodeina (alo-ip-codeina) si y sau pseudoco-
deina (1tJ-codeina); ultimele doua forme iau nastere printr-o izomerie de
tip alilic aratata anterior.
In ceea ce priveste actiunea Iarmacodinamica, trebuie sa mentionarn
ca prin blocarea functiei fenolice a morfinei se dirninueaza activitatea
analgezica ~i scade toxicitatea, dispare euforia si prin aeeasta pericoluI
obisnuintei. €odeina este un bun sedativ al tusei 9i modificator al se-
cretiilor bronhice. Se prescrie in siropuri, potiuni, pilule, in doze de
0,01-0,15 g pe zi, dozele maxime Iiind 0,06 g pentru o data si 0,20 g
pentru 24 de ore.
Se folosesc si sarurilc codeinei, in special clorhidratul ~i fosfatul.
Clortiuirotul de coileinii. Retine doua molecule de apa de cristalizare,
este un co.ripus alb, cristalin, fara miros si cu gust arnar, p.t. in jur de
280° (desc.), (aJn = -105° pina la -109° determinat in solutie apoasa
2%. Este solubil 40/o in apa, lOfo in alcool, insolubil in eter si in cloro-
form. Solutia apoasa are reactie slab acida (pH aproximativ 5).
CH3
H f<tJ c.f>
N

@2H 0
OCH3 /
2

Se obtine prin neutralizarea unei solutii calde de acid clorhidrlc cu

codeina baza; prln racire cristalizeaza clorhidratul.
Pentru identificare se folosesc de obicei reactiile de coloratie aratate
pentru alcaloidul baza, anicnul fiind pus in evidenta cu azotat 'de argint.
Pentru determinarea cantitativa, substanta dizolvata in acid acetic
anhidru se titrcaza cu acid percloric 0,1 N in dioxan, in prezenta aceta-
tului de mercur, folosind ca indicator cristalul violet.
Are acelea9i intrebuintart ca si baza Iibera, dozele maxime fiind
0,1 g pentru o data, 0\3 g pentru 24 de ore.
Fosf atul de cotleinii. Este un com pus alb, cristalin, far a
mires, cu gust amar, care in prezenta lumini i se colorcaza. Este solubil
25o/0 in apa, putin solubil in alcool, insolubil in cloroform si in eter.
CH3

-A·2
HI® H Poe
It

<i;c/.1 H 0 112 2

ocH/
366
 Se obtine pr in amestecarea unei solutii alcoolice de codeina baza cm
o solutie di luata de acid fosforic, dupa care fosfatul codeina precipi ta
imediat. Pentru determinarea cantitativa, substanta dizolvata in acid
acetic anhidru se titreaza cu acid percloric, 0,1 N in dioxan, in prezenta
cristalulut violet ca indicator, pina la coloratie albastra.
Se administreaza atit pe cale orala, cit si prin injectii hipodermice,
dozele maxime fiind aceleasi.
Hidrocodona (D.C.I.), · Diiiidrocotieinonii, Dicodid. Pulbere alba, in-
solubila in apa, solubila in alcool ~i in acizi diluati, p.t. = 198°, [«]» =
-208° (in cloroform). Se poate obtine mai multe procedee dirrtre
care mentionam:
- rnetilarea hidromorfonei;
- oxidarea codeinei cu acid cromic sau cu bicromat de potasiu in
rnedlu acid, cind se obtine codeinona, care apoi prin hidrogenare conduce
la hidrocodona:

Cr03
-E>-"----
H

CH3 ~/Ftl CH1 CH

~· ·3
I ~ I

~
YoY
OCH3
AcidolizO.

OCH 3
O ih1drotebu ina
~
~ ,T(
OCH3 0
H rdr o codon
0

a
M etilo.re
~5?·
OH D
or f o ~

t
l,!i
H2 l Pd
i ,- 1....;
l (_,'
. I

~R"
Br ~/I
~~.v·,, ---.·
-- ::::--.. . "" L
u !l
oc 0

Brorncode ·

367
 - izomerizarea codeine! in prezenta unei cantitati mari de cataliza-
tor (paladiu);
- hidrogenarea tebainei (alcaloid care insoteste morfina in opiu), ur-
mata de acidoliza ~i izomerizarea dihidrotebainei formata intermediar;
- tratarea tebainei cu brom in acid acetic, cind rezulta bromcodei-
nona, care prin hidrogenare in prezenta paladiului se transforrna in hi-
drocodona.
Grupa cetonica poate fi pusa in evidenta prin prepararea oximei co-
respunzatoare, p.t. = 264° si a Ienilhidrazonel, p.t. = 106-107°.
Hidrocodona are actiune aproximativ Intermediara intre a morfinei
sl a codeinei, dar cu un pronuntat caracter antitusiv. Suprirna iritatiile
provoeate de tuse, aprofundeaza respiratia sl usureaza expectoratia, men-
tinindu-si eficacitatea chiar la o administrare prelungita. Nu are actiune
spastica. Aetiunea depresiva asupra centrilor vasomotori EJi respiratori
este mai mica decrt a rnorfinei, si poate fi adrninistrata chiar bolnavilor
cu af'ectiuni cardiace si circulatorii. Greata si voma apar rar, Pericolul
de acumulare este mai mic decit la morfina ~i narcomania nu se insta-
Ieaza decit sporadic. Sindromul de abstinenta este slab 9i dispare
Se intrebulnteaza sub forma de hidrogen tartrat, dar mai ales sub
forma de clorhidrat, care este un campus cristalizat cu o molecula de apa,
p.t, = 185-186°, foarte solubil in apa. Se adminlstreaza oral 5-15 mg
pe zi, dar poate fi adrninistrat sl in Injectii hipodermice. Solutiile olor-
hidratului de hidrocodona pot fi sterilizate 30 minute la 100°.
Doze maxime: 0,02 g pentru o data ~i 0,06 g pentru 24 de ore.

Oxicodona (D.C.I.), Eucodal, 14-hidroxidihidrocodeinonii. Este o

pulbere cristalina, 218-220°, solubila in alcool si in cloroforrn,
aproape insolubila in apa, Se poate obtine prin mai multe metode, toate
pornind de la tebaina:
- prin actiunea bromului in acid acetic, tebaina conduce la brom-
codeinona, care tratata 'CU hidroxilamina este transformata in oxima;
aceasta din urrna, redusa in mediu add in prezenta paladiului, elimina
o molecula de amoniac si formeaza oxicodona;
- prin oxidarea tebainei cu perhidrol sau cu bicarbonat de potasiu
se obtirie 14-hidroxicodeinona, care redusa catalitic in prezenta platinei

368
sau cu solutie de hidrosulfit de sodiu, (Na2S204) conduce la oxicodona:
de asemenea se poate ajunge la acolasi campus prin intermediul oximei.

Oxir odonn

Se Intrebulnteaza clorhidratul, care este o pulbere alba, cristalina,

arnara, solubila 1/10 in apa, putin solubila in alcool, [a]n= -125°. Prin
alcalinizare cu amoniac precipita baza Iibera cu punctul de topire men-
tionat. Are proprietati analgezice asemanatoare cu ale codeinei sl mor-
finei, actionind mai puternic decit aceasta asupra centrului respirator
bulbar, fiind insa mai putin toxica, Se Ioloseste ca narcotic, sedativ, anal-
gezic si antitusiv pe cale orala: 3-20 mg pe zi. Produce eufomanie. Doze
maxime: 0,03 g pentru o data, 0,10 g pentru 24 de ore.
Codetilina (D.C.I.), Dioninii, etilmorjiiui (clorhidrat). Pulbere crista-
lina (cristalizeaza cu doua molecule de apa), alba, fara mires, usor amara,
p.t. in [ur de 120°, solubila 1/14 in apa, 1/25 in alcool, insolubila in eter.
Solutia apoasa este slab [a]n la -97,5 (in
apoasa 20/o).

24 - Chimie Iarrnaceutica 36S

 Se prepara prin metode asernanatoare cu cele mentionate pentru co-
deina, Intrebuintind ca agent de etilare sulfatul neutru de etil sau p-to-
luensulfonatul de etil. Din amestecul de reactie, prin extragere cu eter
sau cu benzen, se separa etilmorfina baza, care dupa acee.a se transforms
in clorhidrat.
Codetilina nu are actiune rcducatoare deoarece hidroxilul fenolic
este blocat. De asemenea nu da direct coloratie cu clorura fer'ica, ci nu-
mai dupa o incalzire prelungita cu acid sulfuric concentrat, cind are loc
desalchilarea; apare o coloratie albastra-violeta, care dupa racire si ada-
ugare de acid azotic, trece in rosu,
Daca in solutia rezultata prin incalzirea codetilinei, in prezenta hi-
droxidului de sodiu diluat, se adauga o solutie de Iod se Iormeaza lodo-
form cu miros caracteristic. Anionul poate fi pus in evidenta cu azotat
de argint, in mediu de acid azotic diluat, cind se formeaza clorura de ar-
gint, precipitat alb-caseos.
Pentru determinarea cantitativa substanta dlzolvata in acid acetic
anhidru, se titreaza cu add percloric, 0,1 N in acid acetic, in prezenta
acetatului de mercur, folosind ca indicator cristalul violet in acid acetic ..
Codetilina este un sedativ al tusei superior codeinei, are actiune
analgezica in nevralgii, reumatism, colici hepatice si anestezica locala
(este Iolosita in oftalmologie sub Iorma de colire, in ulcere corneene si
keratite interstitiale).
Se administreaza in doze de 0,02--0,15 g pe zi in solutii, potiuni,
siropuri, pilule sau in doze ceva mai mici (0,01-0,05 g) in supozitoare.
Doze maxime: 0,05 g pentru o data, 0,15 g pentru 24 de ore.

II.9.2. Produsi de sinteza

II.9.2.1. Derivati ai morfinanului

Levorfanul (D.C.I.), Dromoran, (-)-3-hidro::ri-N-rnetilmorfinan.

Produs cristalin, p.t. == 198-199°; [a]n = -56°. Se obtine pornind de la
N-metil-1-benzil-5,6,7,8-tetrahidroizochinolina, care mai Intil se nitreaza
pe nucleul aromatic ~i apoi se hidrogeneaza partial, in prezenta platinei
(catalizator). N-metil-1-(p-aminobenzil)-3,4,5, 6, 7 ,8-hexahidroizochinolina
rezultata, supusa unei reactii de diazotare cu eliminare de azot, conduce
la p-hidroxiderivatul corespunzator. La tratarea acestei substante cu acid
fosforic are loc (prin ciclizare) inchiderea nucleului fenantrenic cu for-
marea derivatului morfinanic.

370
 CH3 C
I \
(N.'=l : (N~
Diazotare J:/0,J ~-~
T l -r
'
H3P011 r~'~">---
rt
~!*)_'!-t.
-~--........;- ~ ~ - · -~.-· ~J ~ Levorfan
I l
OH 0
0 alta cale de sinteza porneste de la N-metil-1-(p-metoxibenzil)-
5,6,7,8-tetrahidroizochinolina, obtinuta la rindul sau prin tratarea iodurii
de N-metil-5,6,7,8-tetrahidroizochinoliniu cu clorura de p-rnetoxibenzil-
magneziu; in rest schema de reactii este asernanatoare celei de rnai sus.
dar r andamentele sint mai putin satisfacatcare :
,-: -,~,H3 CH3
l:t/\)+~
;8 CH2MgC!
I .--
C()~ H2/ l Pt ..
('11 ~~ /
+
y OCH~
y ~
OCH3
")

~H:i CH3
i !

------~+HiPO,._~ Levortcn

OCH3 OH
Levorfanul are actiune analgezica de 3-5 ori mai pu ternica decit
a morfinei ~i de durata mai lunga (7 Se Ioloseste sub forrna de tar-
trat: produs cristalin, fara mires, cu gust amar, p.t. = 116°, solubil 2%
in apa (pH = 3,4-4), greu solubil in eter si in cloroform. Se adrninis-
treaza oral, 1-4 mg, subcutanat sau intramuscular 2-4 mg. La nevoie
se poate administra si intravenos in doze de 1-1,5 mg.
Sub Iorma de bromhidrat (p.t. = 195°) se administreaza pe cale in-
[ectabila (2,5 mg), pe cale orala (comprimate a 2 mg) sau in supozitoare
(2,5 mg). Actiunea analgezica se Instaleaza la 15 minute dupa adminis-
trarea parenterala si la 30 de minute dupa administrarea orala sau prin
supozitoare.
Actiunilc secundare sint asemanatoare cu cele ale rnorfinei; produce
narcomanie.

371
 Dextrorfanul, izomerul este lipsit de actiune analgezica.
Racemorjanul, produsul racemic (p.t, = 251-253°) este mai putin
activ decit levorfanul, dar mai activ decit morfina. Se Ioloseste sub for-
ma de bromhidrat, care cristalizeaza cu o [umatate de molecula de apa,
p.t. = 193-195°, este solubil in apa, greu solubil in alcool, insolubil in
eter. Se administreaza subcutanat in doze de 2,5-5 mg.
*
In urma analizei profunde a Iormulei de structura a morfinei pen-
tru a se vedea care sint formatiile a carer prezenta pe molecula deter-
mlna actiunea analgezica, au rezultat o serie de compusi obtinuti prin
sinteza, care reprezinta numai anumite partl din molecula alcaloidului.
Ei vor fi Iormulati in asa fel Incit acest lucru sa apara evident. La altii
insa, modiflcarile structurale fiind mai mari, numai cu multa bunavoln-
ta se mai pot distinge anumite parti din formula alcaloidului care a ser-
vit ca baza de cercetare si asemanarea cu acesta este foarte relativa. Tre-
buie rernarcata insa la toti compusii de sinteza prezenta unui atom de
carbon central de care este Iegat un radical fenil sl o catena de atomi de
carbon terminata cu o grupa aminica tertiara. Clnd aceasta eatena este
forrnata din doi atomi de carbon, activitatea este maxima. Aceasta for-
rnatis prezenta in molecula alcaloldului se regaseste in structura tuturor
compusilor de sinteza si este absolut necesara pentru activitatea anal-
gezica.

II.9.2.2. Derivati ai benzomorfanului

Pentazncina (D.E!.I.), Fortral, N-(3,3-dimetilalil)-2' -hidroxi-5,9-dime-
m-6,7-benzomorfan sau N-(3-metil-2-butenil)-8-hidroxi-6,11-dimetil-1,
2,3,4,5,6-hexahidro-2,6-metano-3-benzazocina. Pulbere cristalina, p.t. =
145-147° (metanol + apa).
CH2C CH3
I I
. •.. N rH CH3
' '-' 3 --
1 '
•
===
OH
Din punct de vedere chimic este considerata un derivat al benzo-
morfanului, care este identie cu 1,2,3,4,5,6-hexahidro-2,6-metano-3-ben-
zazocina.
H

p
0
N

3-Brnzazoci

372
 Pentazocina are actiune analgezica de trei ori mai slabs deett a
morfinei, dar efectele secundare sint mai reduse. Produce deprimarea
eentrulul respirator, dar nu se acumuleaza ~i nu produce dependenta fi-
ziaa sau psihica, Poate antagoniza efeetele analgezlee, eardiovaseulare,
respiratorii ~i eomportamentale ale morfinei. Se adminlstreaza oral sub
Iorma de clorhidrat, sau intramuscular sub Iorma de laetat, in doze de
0,03 g (echivalente cu 0,01 g morfina).
Fenazocina (D.C.l.): p.t. = 180-181°. Este folosita sub forma de
bromhidrat: p.t. = 166-170°, solubil in apa ~i in aleool, insolubll in eter.

CH 2CH2 C6 H 5 C Hz. C H2 C6 lib

HI@
N Bre
~ere
CH3

OH
s y CH3
OH

Are actiune analgezica mai intensa decit a rnorflnei, se instaleaza

rapid ~i este de durata mai lunga. La doze analgezice eshivalente depre-
siunea respiratorie si scaderea presiunii sanguine sint mai miei. Se ad-
ministreaza intravenos, 2-10mg pe zi.

II.9.2.3. Derivati ai piperidinei

Petidina (D.C.I.), Mialgina, Dolantinii, N-metil-4-fenil-4-carbetoxi-

piperidina (clorhidrat). Pulbere cristalina, incolora, au gust W?Or acid ~i
amar, p.t. = 189°, usor solubila in alcool, insolublla in eeilaltl solventi
organicl; pfl-ul solutiei apoase 50/0 este euprins Intre 4-6. Baza Ilbera,
p.t. = 30°, este greu solubila in apa, dar este solubila in solvent! orga-
nici.

Pet id in a
{ctorhidra t l

373
 Se obtine prin condensarea azotiperitei cu cianura de benzil in
diu de toluen si in prezenta arnidur-ii de urmata de hidroliza gru-
pei nitril 9i esterificarea grupei carboxilice rezultata cu alcool etilic:

-2
CH
I

H5C"
O_ C=N

~i amidura se adauga in mici la tern-

de condensare fiind usor exoterma este con-
de arnidura numai ce

374
aceasta temperatura scade. Hidroliza are loc prin Incalzire la 180-200°,
in prezenta hidroxidului de potasiu, iar esterificarea prin intermediul
clorurli acidului, care se obtine cu ajutorul clorur ii de tionil.
Pentru a evita intrebuintarea azotiperltei, care este foarte toxiea
;;i greu de manipulat, au fast aduse numeroase modificarl acestei sinte-
ze, dintre care unele sint redate in schema.
Petidina are actiune analgezica (de cinci ori mai mica decit a mor-
finei) sl antitusiva. Este de trei or! mai putin toxica decit morfina, nu
este emetizanta, nu constipa si nu provoaca retentie urinara, dar rnic-
soreaza ritmul respiratiei. In af'ara de acestea are 9i actiune spasmolrtica.
Paralizeaza sistemul parasimpatic, dar mai putin energic decit atropina,
fara a actiona asupra pupilei si secretiei salivare. Prezinta fenomenul de
obisnuinta.
Se intrebulnteaza in general in locul morfinei, pentru suprimarea
durerilor caller biliare sd digestive, in special a celor de origina spastica,
a durerilor postoperatorii, a durerilor bolnavilor de cancer etc. Este de
asemenea Iolosita ca medicament asociat in medicatia preoperatorie
( amestecuri Ii tice).
Este contraindicata in insuficienta hepatica, stari de soc, hemoragii,
diateze hemoragice.
Se administreaza oral, subcutanat sau intramuscular In doze de 50--
100 mg pe zi sau in supozitoare a 0,10 g. In organism este demetilata ;;i
hidrolizata si numai in proportie de 10% se elirnina ca atare.
€a afecte secundare s-au observat uneor i ameteli si hipertensiune
ortostatica. Intoxicatiile acute se manifesta prin tremuraturi, stari de ex-
citatie, halucinatii, delir, micsorarea ritmului si amplitudinel respira-
tiei, simptome care pot fi anihllate prin administrare de nalorfina.

Hidroxipetidina (D.C.I.), Bemidona, N-metil-4-(m-hidroxifenil)-4-

carbetoxipiperuiuui [clorhidrat]. Are actiune analgezica centrala, fara
avantaje esentiale fata de petidina.

Cetobemidona (D.€.I.), Cliradonii, N-metil-4-(m-hidroxifenil)-piperi-

din-4-etilcetona. Este o substanta cristalina p.t. = 155°. Se Ioloseste sub

375
forma de clorhidrat, p.t. = 195°, sare usor solubila in apa l?i in alcool, greu
solubila in alti solventi organici.

Cetobernidonii
Getobemidona are actiune analgezica centrala foarte puternica, fiind
de trei ori mai activa decit morfina, dar duce foarte repede la obisnu-
inta.
•
@ompu9ii care vor fi descrisi in continuare, desi nu mai slnt deri-
vati ai piperidinei, au puternica actiune analgezica asemanatoare cu a
morfinei. Ei au rezultat prin modificari mai profunde in structura aces-
tui alcaloid, din care nu se mai pot distinge decit anumite portiuni: nu-
eleul aromatic, atomul de carbon cuaternar, lantul atomilor de carbon
care in structura morfinei erau asimetrici, atomul de azot si atomul de
oxigen care forma puntea oxidica.

. Derivati heptan-3-onei
Metadona (D.C.L), Sintalgon, Amidorui, 4,4-difenil-6-dimetilamino-
tiepton-s-onr: (clorhidrat). Pulbere alba, cristalina, cu gust amar, p.t. =
218-219°, solubila 50;0 in apa. Avind un atom de carbon asimetric se
poate scinda in izomeri ptic activi, dar se intrebuinteaza produsul race-
mic.

Metadona
(clorhidrat)

Pentru sinteza se condenseaza mal intii difenilacetonitrilul cu 2-di-

metilamino-1-elorpropanul, in prezenta amidurii de sodiu, clnd rezulta

376
doi compusi izomeri, dintre care 2,2-difeni1-4-dimetilaminovaleronitrilu1
este prcdusul principal al reactiei. Acesti doi izomeri se pot separa prin
recristalizarl din eter de petrol!
N<CH3 ,,CH3

<
CH3
N Njr\C:H3
H6C6'- CH3
j l
CHa i

CH2CH-CH3 CH2-CH-CH3
CH + CH2 CH--C:H3
,

H"Ca/l
C:N
I
Cl
H,c')J H,cy
rr,c, ! H&C11 I
C=N C:N
Aparitia celor doi Izomeri este explicata prin tautomeria pe care o
sufera 2-dimetilamino-1-clorpropanul in conditiile reactiei: sub influenta
amidur-ii de sodiu, acest campus trece in t-dtmetilamtno-z-clorpropan,
prin intermediul unui ion de etilenimoniu:
CH3
N
CH3
CH2-CH-CH3
I <
I
Cl
2- Dimetilamino-1- 1-Dimetilamino-2-
clorpropan clorpropan
Dupa separ are de izomerul format, 2,2-difenil-4-:dimetilaminovale-
ronitr ilul se supune unei reactii organomagneziene, in prezenta bromurii
de etilmagneziu:
CH3

CH3
CH2CH-CH3
l<
H5Ca"- I
,.C
HsCe/ I
C=N

Metadona

Daca inain te de aceasta reactie organo-magneziana nu se separa cei

doi nitrili izomeri, in final rezulta metadona in amestec cu izometadona,
produs secundar a carui valoare terapeutlca este scazuta ~i care nu poate
fi lndepartat user.

377
 Formula de structura a 2)2-difenil-4-dimetilaminovaleronitrilului 11
fast verificata pe cale chimica: prin degradare Hofmann conduce la un
nitril etilenic, care in prezenta apei Iormeaza 2,2-difenil-4-hidroxivalero-
lactona. Aceeasi lactona a fost obtinuta si prin hidroliza iminei furanice,
rezultata prin condensarea oxidului de propilen cu difenilacetonitrfl, in
prezenta amidurii de sodiu. Imina furanica, prin tratare cu triclorura de
tostor, conduce la 2,2-difenil-4-clorvaleronitril, care prin condensare cu
dimetilamina formeaza nitrllul bazic corespunzator matadonei:
CH3
N
I
CH8
CH2-CH-CH3
<
H5Ct1"~
H6C6/I
C::=N
CH2 - CH-CH3
HiC6" I I
/c o
n.c, ',c/ 2,2-Difenil-4-
ll Iridroxi val e-
0 rol actona

N<CHs
Cl
CH3 I
CH2-CH-CH3
~ H5C6 )b
n,c, l
C:::oN
2,2-Difenil-4;-clor-
valeronitril
Supus la aceleasi probe, nitrilul izomer conduce la alti compusi.
Difenilacetonitrilul intrebuintat ca materie prima este U!?Or accesi-
bil prin urmatoarele reactii:
+Br~ +C6H6
C6H5CH2C ::=N ~ C6Ii5CH-C:=N ~ C6H5CH-C:==N
- HBr i (AlC13) I
Br C6H5
2-Dimetilamino-1-clorpropanul se obtine prin reducerea esterului
N-dimetilalaninei cu sodiul metalic si alcool absolut (metoda Bouveault-
Blanc) ~i tratarea aminoalcoolului rezultat cu clorura de tionil:
N/CH3 N/CH3 Cle H~<CHs
I "-cH:i + H2 1 ""-cHa soci, I CHa
CH8CH-COOC2Hll ~ CH3CH-CH:PH ~ CH3CH-CH2Cl

378
 Metadona poate fi sintetizata insa si pe o alta cale, care exclude po-
sibi.litatea forrnarj i izomerului sau, lipsit de activitate:
CH2CH=CH2

+ CH2CH=CH2 ~
H5C6>1 C
+HBr
~
I H:;Cs I
fu C=N

Br
I
CH2CH-CH3
H1>Cs"' l +NH(CH3)2

H5C1;
,;cI --~
C=N
2,3-Difenil-4-brom-
valeronitril

Metadona

Sintezele descrise conduc la produsul racemic; dedublarea in izo-

meri optic activi se poate face cu ajutorul acidului tartric.
Metadona are actiune analgezica centrala de 1,5 ori mai mare decit
a morfinei, care se instaleaza la 20-30 de minute dupa administrare
orala f?i dureaza 6-8 ore. Este de zece orl mai putin toxica. Izomerul
levogir, [a.]n = -127°, este considerat de 2,5 ori mai activ decit morfina,
in timp ce izomerul dextrogir este mai putin activ.
Are slaba actiune spasmolitica asupra musculaturil netede intestl-
nale si micsoreaza secretiile digestive, dar constipatia este mai putin in-
tensa decit cea produsa de morfina.
Se introbuinteaza de obicei produsul racernic, pentru calmarea du-
rerilor postoperatorii si in general a durerilor violente de orice natura:
neoplazice, traumatice etc. Se admirristreaza in doze de 2,5-10 mg, pe
cale orala sau parenterala, Ca si morfina, dar in mai mica masura, pro-
duce narcomanie a carei instalare este mai lenta: trebuie administrate
cu prudenta. Este contralndlcata in insuficienta hepatica si renala grava,
rraumatisme craniocerebrale, abdomen acut etc.
Fenadoxona (D.C.I.), Heptazorui, 6-morfolino-4,4-difenilheptan-3-ona,
p.t. = 75-76°. Se Ioloseste sub Iorma de clorhidrat: compus alb, eris-
talin, p.t. = 225° (desc.), solubi'l in apa, alcool si cloroform; pH-ul solu-
tiei 10/o este 4,1.
Se obtine printr-o sinteza asemanatoare compusilor precedenti: se
condenseaza mai in til 2,2-difenil-4-bromvaleronitrilul (intermediar in

379
sinteza metadonei) eu rnorfolina, dupa care urmeaza o organo-
magneziana, reactivul fiind bromura de etil-magneziu:

.>.
I I
""-.N/
I
CH2CH-CH3
+C2H5MgBr
-------31>-

/o""-. /o""-.
I I I m I
""-.~/ ""'-~~ cie
CH2CH-CH3 CH2CH-CHll

---- H1C8 )6
I Hr;Ca I
C:-C1H5 C-C2H6
II II,
N-MgBr 0
Fenadoxona {clorhldrat)

Fenadoxona este mult mai activa decit morfina, mai putin toxlea
da obisnuinta in aeeeasi masura, Se administreaza 25--50 mg oral.
mg subcutanat sau intramuscular, niciodata intravenos.

II.9.2.5. Diverse
Dextromoramidul (D.C.I.), Pirolamuiol, Palfium, ( )-2,2-difenil-3- +
metil-4-morfolinobutirilpirolidina, p.t. = 180-184°. Este un produs in-
solubil in apa, solubil in solventi organici. Cu acizii formeaza saruri eris-
talizate, bine definite, stabile, solubile in apa.
Pentru sinteza se porneste de fa clorura de difenil-acetil, care se tra-
teaza mai intii cu pirolidina, apoi cu 1-morfolino-2-clorpropan, in pre-
zenta amidurii de sodiu:

/o""-.
I I
""-.N/
I
CH2-CH-CH8 Dextromoramid
l
Cl
1-Morfolino-2-clorpropan

380
 Datcrita unui proces analog cu eel rnentionat la sinteza metadonei,
1-morfolino-2-clorpropanul transformindu-se in 1-clor-2-morfolinopro-
pan (sub influenta amidurii de sodiu), rezulta 9i un alt izomer inactiv,
deosebit de primul prin pozitia grupei metil:

/o"" /o"'-
I I 1 I

"'N/ "'N/
I I
CH2-CH-CH3 CH2-CH-CH3
I I
Cl Cl
1-Morfolino- 1-Clor-2-morfo-
2-clorpropan linopropan

2,2-Dif enil-d-ruorfolino-
valerilpirolidina
(izomer inactiv)

Dextromoramidul se comporta ca un alcaloid, precipitind cu reac-

tivli generali ai acestei clase, Cu acidul picrIc formeaza un picrat eris-
talin, caracterlstic, foarte solubil in eter.
Se foloseste in special sub forrna de hidrogentartrat, care este alb,
microcristalin, cu gust amar, p.t. = 189--192° (desc.), [a]D= +26° (sol.
apoasa 50/0), solubtl 1/20 in apa, 1/30 in cloroform, greu solubil in etanol
!?i in acetona.
Produsul este un cu cen trala de zece ori mai pu-
ternica decit a morfinei; actiunea se instaleaza rapid, la citeva minute
dupa injectare sau la 20--30 de minute dupa administrare orala si efec-
tul dureaza 4-6 ore. Actiunea nu este insotita de somn, ea in cazul
morfinei, totusi uncle persoane pot avea o usoara somnolenta. Nu pro-
duce constipatie ~i nici depresiune cardiacs ~i circulatorie. Actiunea de-
presiva respiratorie este mai intensa decit a morfinei, dar de scurta du-
rata. Barbituricele rnaresc actiunea depresiva. Are de asemenea s! ac-
tiune antituslva.
Este indicat mai ales in tratamentul dureroase de origine
Iezionala sau Iunctionala, rebele la medicatia analgezica clasica. Poate
fi folosit in pre- ~i post-anestezie ~i in cura de dezintoxicare morfinlca.
Nu da obisnuinta.
Se admlnistreaza oral 10-20 mg pe zi, repartizate in 2-3 doze la
interval de 4-5 ore, 5-20 mg subeutanat sau intramuscular si numai
1-2 mg intravenos; se poate administra f?i in supozitoare (10 mg).
La depaslri mari de doze pot aparea: greata, voma, paloare, Iipoti-
mie, depresiune respiratorie, salivatie sl tulburari ale vederii. Acciden-
tele grave se manifesta prin tulburari respiratorii, care pot fi suprimate
cu nalorfina. Este contraindieat bolnavilor de astm si in general celor
care au stari depresive respiratorii.

381
 Levomoramidul (D.C.I.) este complet lipsit de actiune, in timp ce
Racemoramidul (D.C.I.) are jumatate din activitatea dextromoramidului.
Fentanilul (D.C.I.), Sublimaze, N-{1-fenetil-4-piperidil)-propionani-
lida, p.t. = 83-84°. Se foloseste sub Iorma de citrat, p.t. = 149-151°,
solubil 2,50;0 in apa, mai solubil in metanol.
Prepararea acestui compus poate fi schematizata pornind de la
N-benzil pipe ri cl ona:

CH2C5H5
I H
+(CH3CH2C0)20 /N, +H2 /N, +C6H5CH3CH2Cl
~I I--~ l I ·----~
-HCl
'V 'V
I I
H5C11-N-C-CH2-CH3 H5C6-N-C- CH2CH3
II II
0 0

CH1Cooe

~II
/N,
Ac. citric I OH
"-../
I
--~ 1<cooH
CH2COOH
Fentanil
H6C6-N-C-CH3CH3
II
0

Fentanilul este un analgezic central de o suta de ori mai putemlo

decit morfina. Produce analgezie dupa doua minute de la administrare
:;;i efectul maxim dureaza aproximatlv 40 de minute. Nu produce somn,
dar ca si morfina determina depresiune respiratorie.
Este Iolosit in neuroleptanalgezie, asociat cu droperidolul, in inter-
verrtiils chirurgicale laborioase. Se administreaza intravenos in aneste-
zta cu respiratie spontana, 0,1-0,2 mg cu doze suplimentare la fiecare
30 de minute; in anestezia cu respiratie controlata doza initiala este de
0,2-0,6 mg.

382
 analgezica
toxica decit morfina aceeasi masura,
respirator-ie, de
voma. administreaza intramuscular sau doze
mg, 'in durerl intense postoperatorti, cancer etc.
'I'ilidina (D.C.I.), Valoren, Centrac, ester etilic al acidului
dimetilamino-3-Ciclohexen-1-carboxilic (clorhidrat ). Are
a.LJLcu,~c.£.J.\..a fara a determina toleranta sau toxicomanie.

Se administreaza
100 mg. Pentru calmarea
mg zi.
*
Cercetarile din ultimul in domeniul medicamentelor
sint foarte numeroase si nu
a obtine substante mai active decrt deoarece unele din-
cele cunoscute au aceasta cl medicamente
clt mai putine efecte secundare determine
si toxicomanie.

10. Medicamente
constitute o
temperatura anor-
dureroase. Ef ectul
aceea
preferabil termenul de ,,antipiretice" si nu ,,antitermiee". Aceste sub-
au in general si actiune antiinflamatoare si efecte antireumatice.
Actiunea analgezica este rnai putin Intensa decit aceea a opiaceelor
si spre deosebire de acestea nu sint euforizante nu produc obisnuinta sl
nici dependents. Actiunea antiinflamatoare consta in reducerea edeme-
lor, scaderea perrneabllitatii capilare crescute in focar 9i in general, in
dlminuarea proceselor inflamatoare. Totodata aceasta actiune contri-
buie la efectele antlreumatice si . . f=..._,,, ....... , ..
u .........

Printre analgezicele-antlpiretlce se disting, pe de o parte derivatii

anilinei, al acidului salicilic 9i ai pirazolonei, care constituie tratamentul
simptomatic al febrei, migrenei, cefaleei, nevralgiei, iar pe de alta par-
te, derivatii pirazolidindionei, chinolinei, acidului antranilic, indolului etc.,
care actioneaza electiv in reumatism 9i in guta, Cel dintii antiplretic cu-
noscut a fost chinina, Iolosita la inceput pentru combaterea febrei palu-
dice ;;i apoi ca antipiretic general. Cercetarile intense fa.cute in scopul
obtineril unor compusi de sinteza care sa inlocuiasca chinina, produs de
extractie, au condus la descoperirea unei importante clase de substante
analgezice-antipiretice cu nucleu pirazolonic, al carei prim reprezentant
este Ienazona (antipirlna).
In acest grup de medicaments nu se poate face o clasificare farma-
codinamica neta, deoarece in general efectele analgezice, antipiretice si
antiinflamatoare se suprapun ~i numai in ultimul timp au fost obtinute
sinteza unele substante analgezice lipsite de actiune antipiretlca si
antiinflamatoare.

II.10 .1. Derivati ai anilinei

Fenacetina, p-etoxiacetcmiltdri, N-acetil-p-f enetidinii. Pulbere eris-

talina, incolora, fara miros si fara gust, p.t. = 133-136°, foarte putin
solubila in apa la rece, greu solubila la cald (1/70), mai solubila in al-
cool, clorof'orm, putin solubila in eter. Este o substanta cu larga intre-
buintare in terapeutica, care se obtine prin mai multe metode industria-
le, dintre care mentlonam mai Intii reducerea p-nitrofenetolului urrnata
de acetilarea fenetidinei rezul ta ta:

O-C2H5 O-C2H5
I I
,,f""' + (CH C0) 0
3 2 »<.
111 --~ I It
'V v I
0
II
I
NH2 NH-C-CH3
Fenetidina Fenacetina

384
 , p-Nitrofenetolul necesar acestei sinteze se obtine prin urmatoarele
scheme simple, dintre care cea mai avantajoasa pare a fi aceea care per-
neste de la monoclorbenzen:
Cl Cl
l I
A A ()--N0 2
I !I ·~
I II +
'V vI v
N02
OC2H5
+C:2H50H(NaOH) I
I ~ A.
11 I
l +(C2H5)2S~ vi
I
I N02
OH OH OH
I I I
A A ()-N02
I ~ l II +
v II vI v
N02

Prin aceste procedee, din cauza nitrarii nucleului aromatic in po-

zitiile dictate de primul substituent, numai jumatate din materia prima
introdusa in reactie este transforrnata in p-nitroderivat. 0 metoda care
corecteaza randamentele este redata in schema de reactii de mai [os,
prin care pornindu-se de la o molecula de f enetidina se obtin in final
doua molecule:
O-C:2H11 O-C:2H;; OH
I I I
A A ,A +BrC:2H5
Ill~ I i I II ----~
vI v "\/ (H0 9)
I '
NH2 N===N
Penetidina
O-C:2H6 0-C:2H5 O-C2H5
I I I
A A +2H2 #""-.
I II I II ~ 2 i II
vI vI ~/
I
N===-N NH2
Fenetidina

Intr-o alta metoda Industriala de sinteza a fenacetinei se Ioloseste

ca materie prirna p-aminofenolul, care mai in tii se acetileaza la grupa
arnlnica ~i apoi se alchileaza la grupa fenolica. Daca in urma acetilarii
rezulta ~i derlvatul N,0-diacetilat, functia fenolica a acestui produs se-

25 -- Chimie farm aceutica 385

cundar poate fi pusa in Iiber tatc prin simpla hidroliza, care are loc mult
mai usor la aceasta Iunctie decit la grupa arninica:
OH
I
A
I I
vl
0
ll
NH--C-CH3
OH p-Acetilaminof enol
I
#"'
I
~~/
I
i +H20
(HG!)
I 0
NH2 fl
O--C-CH3

I~
I
#"'
I
v
I
0
I U
NH--C-CH3

p-Aminofenolul se obtine la rindul sau, prin reducerea in mediu

neutru a nitrobenzenului cind rezulta Ienilhidroxilamina, care la tratare
cu acid sulfuric diluat, se izomer.izeaza:

La Incalzlrea ni trobenzenului in alcool etilic absolut, in prezenta

acidului sulfuric si a magneziului sau zincului metalic, rezulta un ames-
tec de produsi din care se poate Izola fenetidina, cu randament de apro-
ximativ 500/o:
#~
I l!
"~/ +C2H00H
I ffi
NH-0-H
-H20
I
H

H
EB l
H O--CiH5

><I!
"'/
II-----?-
--Hffi
ll
NH

386
 Fenacetina se mai poate obtine si prin nitrozarea urrnata
oxidarea grupei nitrozo, cind rezulta p-nitrofenolul, dupa care u r-
.neaza reactiile obisnuite de alchilare, reducere si

OH OH OH

Pentru identificarea fenacetinei se de obicei o

tacter istica de nitrare: in prezenta acidului azotic diluat se formeaza ni-
precipitat galben, cristalin.
Produsul farmaceutic nu trebuie sa contina ca impur itati
acetanilida sau produsi clorurati, rarnasi de la o pur ificare incorn-

Deterrninarea can ti tativa se poate face prin hidroliza alcalina a

care are loc la fierbere cu o solutie titrata de hidroxid de
dupa care se retitreaza excesul de hidroxid.
Pentru actiunea sa antipiretica si analgczica, fenacetina se in trebu-
in nevra1gii, migrene, gripa, reumatism, in doze de
De cele mai multe ori se asociaza cu arninofenazona, acid acetil-
cofeina, salicilamida etc., in diferi te amestecuri
Activitatea sa antitermica se datoreste unei scindari in
rezulta p-aminof'enolul (paracetamol), caruia i atribuie
:n~•cc:~:."a activitato si care in final se elimina prin urina, combinat cu
Jul sulfuric sau cu acidul glucuronic. 0 mica din fenacetina
in care are
Toxicitatea acuta a Ienacetinei este mica, totusi,
, de exemplu in
care se manif'esta
rinichilor, care poate duce la nef'rita
Paracetarnolul, interrnediar
metodele de ale este un compus
amar, fara miros, 169-170°, solubil
solubil in alcool si in solutii alcalirie.
Are actiune
acetilsalicillc, atit ca intensitate, cit
in startle febrile este insotit de dilatarea vaselor cutanate
secretiei glandelor sudoripare. Are si efect antiinflamator echi-
valent cu al salicilatilor. In doze terapeutice nu influenteaza
circulator, respirator sau sistemul hepatosplenic.
Pe cale orala se absoarbe rapid si actioneaza dupa 10-30 minute.
cind concentratia sanguina este maxima; durata de actiune este de 2-4
Se administreaza in doze de 300-600 mg pe zi, fara sa produca met-
hemoglobinemie si nici leziuni renale, asa cum s-a observat
ministrarea Ienacetinei. In doze mai mici, calculate dupa este
bine suportat !?i de copii.
 Parapropamolul, p-propionilaminojenol. Omologul paracetamolului
in care grupa acetil a fost Inlocuita cu grupa propionil, este lipsit de ac-
tiune antipiretica si antiinflamatoare, avind actiune analgezica pura.
OH
!
A
! !!
vI
NH-C-CH2CH3
II
0
Parapropamol

Se Intrebuintcaza in analgezica neopiacee, in dureri acu-

te dentare, disme~oree etc.
- Lactofenina :· (lactiljenetidina] este mai putin toxica si mai bine su-
portata: pulbere alba, cristalina, fara gust 9i fara mlros, p.t. = 117-118°
Se obtine prin tncalzirea fenetidinei cu un ester al acidului lactic:
0-C1H1
CH3 I
I A,
+ CHOH---)- I II
I 'V Lactof enina
COOR I
NH-C-CH-CH8
II I
0 OH

Are actiune analgezica-antipiretica asemanatoare cu a fenacetinei;

se administreaza in aceleasl doze.
f3-Hidroxibutirilfenetidina are puternica actluns analgezica dar este
lipsi :a de activitate antipiretiea.
O-C3I-I5
I
»<.
I II
vI
NH-C-CH2-CH-CH3
II I
0 OH

II.10.2. Saruri ~i derivati ai acidului salicilic

Acidul salicilic, campus cu intensa actiune analgezica-an tlpiretica si
in special antireumatica observata Inca din 1876, nu poate fi folosit ca
atare din cauza ir itatiilor gastrointestinale deosebit de puternice pe care
le produce. Adrninistrat oral, deterrnina in mod frecvent dureri abdo-
minale cu intensitate in epigastru, greturi ~i varsaturi, tulburari diges-
tive importante, care se pot agrava producindu-se ulceratii. perforatii
f?i hemoragii. Pentru evitarea acestor fenomene toxice, in locul acidului
salicilic se intrebuinteaza sarurile sau derivatii sai.

388
 Salicilatul de sodiu, Este un ,,......,.,.'"",'·"
slab

COONa

OH

neutralizarea acidului . ., .... ~. . .., . . u

Produsul brut se

in tratamentul reumatismului
cronice evolutive.
obicei asociat cu hidro-

vorna,
acidoza, Uneori se
crize astm ~i soc
pe cale orala provoca
si chiar ulceratii, Produsul
... 1,.1.L.l.'-"H"' renala nu este norrnala.
asociaza deseori cu alte
IJ'"v ... -· ........ v~-:~: cu fenazona forrneaza un amestec
produsi colorati, cu sarurile de ~ ~
substantele reactie acida se descompune etc.
Salicilatul de Iitiu HO-C6H4COOLi neutralizarea
acidului salicilio cu carbonat de Ii tiu, este
'1n1r.... t:1.h
1111 .....+o,,'7,,, in reumatlsmul subacut sau cronic
g pe zi.
*
turi, ca de exemplu decarboxilarea, conduce nu numai la schimbarea ac-
tivitatii, ci si la o marire considerabila a toxicitatii. Eliminarea grupei
Ienolice conduce la o dirninuare impor tanta a actiun ii {se :;;tie ca acidu1
benzoic pastreaza Ioarte putin din activitatea acidului salicilic), in timp
cc acilarea accstei grupe marestc intensitatea si durata activi tatii.
Actiunea salicilatilor este specifica in reumatismul poliar ticular acut.
In aceasta afcctiuno produc ameliorar! atit de rapide ~i de spectaculoase,
inci t pot fi in trcbuin tati chiar pentru diagnosticul dif'erential. Dupa un
tratament corect cu salicilati, semnele bolii ca durerea, irnobilizarea, ro-
seata si inflamatiile ar ticulatiilor interesate dispar, fara a mai reaparea.
Majori tatea clinicieni lor sint insa de par ere ca salicilatii aduc numai
ameliorari simptomatice, nu o vindecare a af'ectiunii. Nu sin t Irnpiedicate
de exemplu unele cornplicatii cardiace, corcea, encefalopatia, nodulii
subcutanati etc. Efectul salicilatilor este pus la indoiala si dator ita f'ap-
tului ca prin tratamen tul cu hormoni cor ticosuprarenal i obtin rezul-
tate superioare.
Asupra mecanismului de actiune al salicilatilor s-au e.nis mai multe
ipoteze. Una dintre aceste ipoteze a fost Iundamentata pe coristatarea ca,
atrt ,,acidul hialuronic" (mucopolizahar id cu greutate moleculara aprox i-
mativ 200.000, format din acid glucuronic si Nvace tilglucozam ina). cit ~i
.Jilaluronidaza", enzima care depolimerizeaza acidul au un
rol deosebit in reumatismul poliarticular acut. S-a af irrnat ca srlici latii
sint capabili sa inhibe aceasta enzirna, a carei activitate este crescuta in
timpul afectiunii, prin aceasta Iasindu-se cale Iibera acidului hialuronic,
cu probabila impor tanta asupr a metabolismului tesutului conjuctiv, asu-
pra circulatiei apei si a electrolitilor, formiridu-se geluri, care sin t ade-
varato bariere pentru raspindirea infectiei si inflarnatiei. Tcoriu nu este
acceptata in totalitatea, deoarece in adevar, ,,in vitro" salicilatii inhiba
hialuronidaza, dar numai in concentratii foarte mari. Pe de alta parte,
o crestere a activitatii acestei enzime nu este caracteristica reurnatismu-
lui si dovezile experimentale nu sin t suficiente ca sa demonstreze ca
efectul Iavor abil al salicilatilor in reumatism este dator it acestei inhibari
a activitatii hialuronidazei. ·
Nu este concludent nici faptul ca salici latii sint capabili sa inhibe
o serie de alte sisteme enzirnatice ,,in vitro", deoarece ,,in vivo", aceste
efecte nu sint evidente si nu pot explica nici macar in parte actiunca
antiinflamatoar«.
Se presupune ca efectele salicilatilor s-ar datora stim ular ii sistemu-
lui hipofizo-corticosuprarenal si ca de fapt actiunea antireurnatica 9i an-
tiinflamatoare este aceea a cortizonului secretat de cortico-suprarenala,
dar exista ~i o serie de argumente puternice, ca.re contra aces-
tei ipoteze ~;ii anume:
- efectele salicilatilor se deosebesc in multe pri vinte de ale corti-
zonului ~i sint prezente chiar in absenta hipofizei ~i suprarenalei;
- izomerii acidului salicilic, acizii m- ~i p-hidroxibenzoici, nu au
nici o actiune in reumatismul acut, de~i au aceea9i activitate ca 9i sali-
cilatii in stimularea hipofizo-cortico-suprarenala.
0 alta ipoteza demna de luat in consideratie, pune in legatura ac-
tiunea antireumatica a salicilatilor cu posibilitatea formarii unor legaturi
de hidrogen intramoleculare (legaturi chelatice). La acizii m- ~i p-hidro-

390
xibenzoici, inactivi in reumatism, aceasta chelatie este exclusa, dar este
posibila la acidul gentizic, care are o actiune asemanatoare cu a acidului
salicilic. S-a cercetat daca actiunea terapeutica nu ar putea fi marita
prin accentuarea acestui efect sl s-a constatat ca acidul y-rezorcilic, Ia
care este posibila formarea a doua astfel de Iegaturi, este de aproxima-
tiv zece ori mai activ decit acidul salicilic, ceea ce conf'irrna in mare
parte ipoteza. In aceeasi rnasura este crescuta insa si toxicitatea acestui
compus, care din aceasta cauza nu poate fi intrebuintat.

Acid salicilic Acid gentizic Acid y-rezordlic

Dupa cum se vede, mecanismul de actiune al salicilatilor in reurna-

tisrnul acut nu este nici pe departe clarificat si nu s-a putut emite pina
acum nici o explicatie valabila in totalitate.

*
Salicilatul de metil. Lichid inoolor sau slab galben, cu miros carac-
teristic, persistent ~i gust arzator, p.f. = 220-225°, insolubil in apa, so-
lubil in alcool, eter ~i alti solvent! organici. Se gaseste in natura in
Gauliheria procumbens si in Betula lenta fiind unul dintre principalii
constituenti ai uleiurilor esentiale ale acestor plante (esenta de Winter-
green). A fost identificat si ca produs de hidroliza a numeroase glicozide.
Salicilatul de metil se prepara prin esterificarea directa a acidului sa-
Iici lic cu metanol, in prezenta acidului sulfuric concentrat:
COOH COOCH3
I I
F"._ OH H2S04 A-OH
I 1 +HO-CH3 ~I II
~/ -H20 V
Salicilat de metil

Se intrebuinteaza numai extern sub forma de unguente, linimente

~i solutii, ca analgezic in artropatii, nevralgii, mialgii etc. si in special
ca antireumatic in reumatismul poliarticular acut, subacut si cronic.
Efectele sale Iavorabile se datoresc in special actiunii revulsive si posi..
bi] mirosului caracteristic, care influenteaza psihicul bolnavului. Tre-
buie administrat cu grija mai ales la copii, deoarece absorbit prin piele
se hidrolizeaza in organism cu formare de alcool metilic.
Intra in componenta preparatelor ,,Saliform" si ,,Salirom".
Salicilatul de fenil, Salol. Produs alb, cristalin, cu miros aromatic,
p.t. = 42°, p.f. = 173°/12 mm, aproape insolubil in apa si in glicerina,
solubil 1/6 in alccol, cloroforrn, benzen, eter.

391
 Se obtine, asa cum a fost deja aratat (vezi acidul sallcilic), prin in-
calzirea progresiva a acidului salicilic intre 160 si 240°. Reactia decurge
in bune coriditii daca apa care se forrneaza este antrenata cu un curent
de bioxid de carbon:
COOH COOC6H5
I I
/}"'--OH
2()-oH ~ I I + C02 +H20
v v
Salol

Se obtine de asemenea prin tratarea unui amestec de acid salicilie

~i fenol in cantitati echimoleculare, cu oxiclorura de fosfor ca deshidra-
tant, la 120°:
COOH
I
#""-OH
I II
v
In solutie alcoolica, in prezerrta clorurii Ierice, produsul Iormeaza
o coloratie violeta.
Prin incalzire in mediu alcalin, se scindeaza in acid salici lic ~i Ieno l,
componente care pot fi puse separat in evidenta.
Se intrebuinteaza ca antiseptic intestinal si genitourinar, f iind activ
in special asupra infectiilor colibacilare. Are si actiurie antireumatica ;;i
antipiretica. Se adm in istreaza in doze de 0,50-1 g pe zi.
In organism produsul fiind scindat in acid salicilic si fenol. actio-
neaza prin cele doua componente. Aceasta scindare nu se poate face in
stomac, ci numai in mediul alealin al .Intestinului; prin stomac trece ne-
altcrat, de aceea se intrebuinteaza pentru acoperirea pilulelor. ,,salo-
lare") cind acestea trebuie sa ajunga intacte si sa acti oneze in intestin.
Eliminarea produsului din organism deterrnina uneori o inchi-
sa urinei.
Extern, produsul este intrebuintat ca antiseptic, In solutii sau un-
guente 100/o. Are ~i interesanta insustre de a retine razele ultraviolets,
ceea ce face sa fie intrebuintat pentru prevenirea arsurilor solare, dar
trebuie Iolosit cu atentie deoarece poate provoca dermatite.
Salolul nu poate fi asociat cu saruri ferice, substante cu reactie al-
calina, f enazona, aminofenazona, metenamina, cloralhidrat, camfora, cu
care este incompatibil.
Acidul acetilsalicilic, Aspirinii, acid 2-acetoxibenzoic. Produs alb,
cristalin, fara miros sau cu miros slab de acid acetic si cu gust acru,
p.t. = 133-136° (desc.), greu solubil in apa (1/300), soluhil in alcool, clo-
reform, eter si in solutii alcaline.

392
 Se obtine prin acetilarea acidului salicilic cu anhidrida acetica, in
mediu de benzen anhidru (incalzire timp de patru ore). Acetilarea este
terrninata atunci cind o proba din amestec nu mai da reactie cu clorura
ferica:
COOH COOH
I I
7o
CH3-C"'-o A-o-c-cH
#"'-OH
I II + / ~ I II II 3
+ CH3COOH
~/ CHa-C~o ~/ 0

Add acetilsalicilic

Se pur ifica pr in recristalizari din benzen.

Prin Incalzire in prezenta hidroxidului de sodiu, acidul acetilsalici-
lie se scindeaza in componente, care pot fi puse in evidenta separat; dupa
acidularea amestecului acidul salicilic preeipita, iar acidul acetic poate
fi pus in evidenta prin esterificare cu alcool etilic. Reactia serveste pen-
tru Identif'icarea produsului.
Acidul acetilsalicilic nu trebuie sa contina acid salicilic Iiber mai
mult de 0,10;0, metale grele etc. La calcinare nu trebuie sa lase un rezi-
duu mai mare de 0,10;0• Unele Iarmacopei mentioneaza ca nu trebuie sa
contina acetanilida, care are · acelasi aspect, dar care se poate pune ime-
diat in ovidenta prin reactia izonitrilulu], pozitiva dupa o prealabila hi-
drolrza.
Dozarea se face, fie dizolvind substanta in alcool neutralizat ~i ti-
tr ind direct carboxilul liber cu solutie de NaOH 0,1 N, la o temperature
care nu trebuie sa treaca de 10°, fie hidrolizind produsul la cald si reti-
trind excesul de hidroxid.
Acidul acetilsalicilic este unul dintre cei mai folositi derivati ai aci-
dului solicilic, introdus in practica medicala inca din 1899; el ocupa un loc
important in arsenalul terapeutic clasic 9i modern. Are actiune analgezica-
antipiretica mai puternica decit salicilatul de sodiu, actiune antiinfla-
matoare si antireumatica intensa, stimuleaza respiratia, mareste meta-
bolismul, scade glicemia si glicozuria la diabetici 9i mareste eliminarea
de acid uric.
Se administreaza 2-6 g pe zi, in doze fractionate, in rnialgii, ne-
vralgii, reurnatism, in febra de diverse origini si in special este Intre-
buintat in tratamentul gripei, actionind ca antiinflamator, analgezic ~i
antipiretio. Intra in componenta diferitelor asocieri antinevralgice (lrn-
preuna cu fenacetina, salicilamida etc.), la care se adauga de oblcei ~i
cofeina, pentru a Inlatura actiunea depresiva pe care o produce asupra
inimii.
Utilizarea acidului acetilsalicilic nu este lipsita de accidente, uneori
mai grave decit cele pe care le produc alti derivatl salicilici. Faptul ca
este un component aproape nelipsit al comprimatelor antinevralgice 9i
face parte din arsenalul terapeutic antireumatic, contribuie la cresterea
incidentei si a gravitatii efectelor secundare nedorite, in mare parte su-
perpozabile cu ale celorlalti derivati salicilici, datorita hidrolizei sale in
organism. Dintre cele rnai importante sint tulburarile digestive ~i mo-
dificarile hematologice.

393
 'I'ulburari.ls digestive sint cele mai frecvente ;ti se manifesta prin
dureri si arsuri epigastrice, gretur-i, varsaturl si uneori diaree si sint
datorite atit ir itatiei gastrice, cit si actiunii excitante asupra sistemului
nervos central. Elc apar cu frecventa mai mare la persoanele cu tulbu-
rari digestive in antecedente. In tratamentul de lunga dur ata trebuie
avuta in vedere mtotdeauna posibilitatea aparitiei leziunilor ulceroase
si a perforarii unui ulcer preexistent. Pentru reducerea la minimum a
actiun ii iritante digestive este recomandabil ca aceasta substanta sa se
administreze in forme anterosolubile si in asociere cu antiacide.
Manifestarilc hemoragice sint accidente tot atit de grave, cele di-
gestive fiind cele mai frecvente, dupa care urmeaza cele cutanate si ale
mucoaselor. Hemoragiile digestive, insotite de hernatemeza si melena,
apar in urma unor ulceratii Iineare cu sectiune vasculara sau 'in urma
impregnarii intregii mucoase gastro-intestinale cu fragmente de sub-
stanta. Pot sa apara hemoragii de tip purpuric la nivelul tegumentelor
si al mucoaselor, epistaxisul fiind eel mai frecvent. Ca urmare a pier-
deri lor repetate de singe, in timpul tratamentelor de lunga durata pot
aparea anemii feriprive. Precautiile pentru evitarea sau diminuarea la
maximum a inconvenientelor de ordin digestiv si hematologic sint nece-
sare, mai ales atunci cind se fac tratamente de lunga durata si cu doze
mari.
Acidul acetilsalicilic nu poate fi asociat cu substantele cu reactie al-
calina si nici cu derivatiii pirazolonici sau cu sarurile ferice, din cauza
incompatibilitatilor chimice,
Se conserva in conditii obisnuite, bine inchis si ferit de umezeala,
pentru a evita o even tuala hidroliza.

l
Sarea de colciu. a acidului acetilsalicilic, Calmopirin, Calcipirin, este
solubila in apa,

coo
A-0-C-CH, Ca. 2H,O
[ ""'-'/'/ 0II 2

Se intrebuinteaza in locul acidului acetilsalicilic fata de care are o

cali tate in plus ~i anume aceea ca evita decalcifierea, ·care poate avea
loc dupa un tratament prelunglt cu acest medicament, mai ales la copii.
Acidul salicilsalicilic, Diplosal. Produs cristalin cu gust usor amar,
p.t. :c= 147°, solubil 'in alcool, eter, gllcer ina, aproape insolubil in apa.
In solutie apoasa hidrolizeaza cu incetul, cu formare de acid salicilic.

Se administreaza pe cale orala in doze de 3-6 g pe zi, avind actiune

asemanatoare cu a acidului acetilsalicilic, in mialgii, nevralgii, migrene,
reumatism cronic etc.

394
 Este bine tolerat de organism, nu produce intoleranta gastrica si
nu este nevoie sa se administreze insotit de hidrogencarbonat de sodiu.
Salicilamida (D.C.I.), Oramid. Cunoscuta inca din 1843, dar intro-
dusa in terapia reumatismului numai in 1946, amida acidului salicilic
este o pulbere cristalina, aciculara, incolora sau U!?Or colorata in roz, fara
miros, p.t. = 138-142°, putin solubila in apa la rece, mult mai solubila
la cald, solubila in alcool, greu solubila in eter. Se obtine prin incalzlrea
salicilatului de metil cu un exces de amoniac:
0
11
COOCH3 C-NH2
I l
/,f""'-OH
I I +NH3 ~
#"-OH
I ll
+ CH 0H
3

"--::/ v
Salicilamida

Identificarea salicilarnidei poate fi facuta prin punerea in evidenta

a aciduluj salicilic, rezultat dupa hidroliza substantei in mediu alcalin,
urrnata de acidulare cu un acid mineral:

COOR
I
OH + H20 A-oH
-~Ill
·--NHa V
Cu clorura ferica da o coloratie violeta.
Produsul oficinal nu trebuie sa contina ca impuritati saruri de arno-
niu mai mult de 2,5 mgOfo sau substante organice straine. Pentru deter-
minarea cantitativa se dizolva in dimetilformamida si se titreaza cu me-
toxid de sodiu 0,1 N, in prezenta azovioletului ca indicator.
Salicilamida are aetiune analgezica-antipiretica mai slaba decit aci-
dul .acettlsalicllie, dar toxicitate mai mica si toleranta mult mai buna, Ea
nu este inca Iolosita in terapeutica pe masura valorii sale farmacodina-
mice. Chiar daca nu in toate situatiile, eel putin in componenta antine-
vralgicelor salicilamida poate inlocui foarte bine acidul acetl lsalicilic,
rnarind toleranta digestive a acestora.
Ca efecte secundare, tulburarile digestive apar mult mai rar decit
in cazul altar derivati salicilici si sint mai putin importante. Mai free-
vente slnt ametelile ~i somnolenta, care pot fi de intensitati diferite, dar
care pot fi diminuate sau neutralizate prin administrarea unor cantitatl
corespunzatoars de cofeina sau prin consum de cafea. In oazul adminis-
trari! unor doze medii de 2-4 g pe zi, pot sa apara tulburari neuropsi-
hice de mica intensitate, care se accentueaza numai in cazul unor tra-
tamente indelungate ~i cu doze mari.
Salicilamida i~i exercita actiunea sa in mod direct, nu prin inter-
medlarl de metabolism, eliminindu-se ca atare. Faptul ca in organism
nu este hldrollzata, decit in foarte mica masura, explica absenta iri ta-
tiflor digestive sau renale. Eliminarea sa, de trei ori mai rapida decit a
salicilatului de sodiu, constitute un avantaj in utilizarea terapeutiea. Fi-

395
ind o substanta cu actiune asernanatoare ~i de intensitate apropiata cu
a salicilatului de sodiu, poate fi de un real folos atunci cind bolnavii nu
supor ta ceilalti derivati salicilici, pe care ii poate inlccui in cadrul tera-
piei complexe a reumatismului.
Se intrebuinteaza in nevralgii, migrene, sciatica, start gripale, in
doze de 3-4 g pe zi si in reumatism, In doze de 8-10 g/zi. Este bine
suportata de copii, ceea ce constituie o calitate in plus.

II.10.3. Derivati ai pirazolonei

Fenazona (D.C.I.), Antipirina, 1-fenil-2,3-dimetil-5-pirazolona. Este

o substanta alba, cristalina, fara rniros si cu gust amarui, p.t. = 110-
1130, foarte solublla in apa, alcool, cloroform, greu solubila in eter. So-
lutia apoasa este neutra la turnesol.
Sinteza Ienazonei este atribuita lui Knorr (1893), care dorind sa ob-
tina un derivat chinollnic cu proprietatl antitermice, a condensat acetil-
acetatul de etil cu fenilhidrazina, dar in loc sa rezulte produ:sul la care
voia sa ajunga, a rezultat 1-fenil-3-metil-5-pirazolona, careia tot el i-a
stabilit ceva mai tirziu, formula de structura, Aceasta pirazolona este
Iipsita de activitate, dar ea poate exista sub trei forme tautomere: me-
tilenica, enolica si Irninica; la tratare in mediu alcalin cu Iodura de me-
til, cu sulfat de dimetil sau mai bine cu benzensulfonat de metil, forma
iminica se metileaza conducind la 1-fenil-2,3--dimetil-5-pirazolona, sub-
stanta cu puternica actiune analgezica-antipiretica lntrodusa in terapeu-
tica inca de la sf'irsitul secolului trecut, sub numele de antipirina:

H3C-C--CH2 H3C-N-11--1
11 I
0 C=O
I
"'-N/=0
OC2H11 -----~ I
-H20, --C2H50H 1-Fenil-3-metil-5-pirazolona
C6Hs

Forma metilenica

Hac--1--.11

C11H5S03CH3
~'-.N/-OH
H3C ,-,
H3C-N ·-O
~-- I
· C4H6
"'-N/-
Fo~ma enolica
1 l
C6H6 CsH;s
Fenazona · · Fortna iminica
 Produsul intermediar, 1-fenil-3-metil-5-pirazolona, rezulta Insa ~i
prin Incalzirea unui amestec echimolecular de dicetena si fenllhidrazina
in solutie benzenica:
H2C=C--CH2
I I
0-C=O
HaC-N-11-.. .,

H2N". ".N/=0
NH I
I CaH5
CaH5

Fenilhidrazina se obtine usor prin metoda E. Fischer, eare consta in·

reducerea clorurii de fenildiazoniu cu sulfit de sodiu, acid clorhidrio ~i
zinc la cca, 90°; se pune baza in 1ibertate cu alcalii se extrage cu benzen
~i se distileaza la presiune redusa:

+H20
~ C6H5NH-NH- S03Na ~ C6H5NH-NH2 + NaHS04

Prin condensarea acetilacetatului de etil cu metilf enilhidrazina re-

z ulta direct fenazona. Sinteza a servit la stabilirea definitiva a formulei
de structura a acestui derivat pirazolonic, dar nu are decit o valoare teo-
retica:
H3C-C-=CH
I I
OH C=O
I
+ OC2H6 ~

H8C-NH
"NH
I
C11H6
Fenazona

Alte metode nu au aplicabilitate practice din cauza dificultatilor de

preparare sau de purifieare a compusilor intermediari sau din alte cauze.
Fenazona poate exista si sub forma fenolbetainica, prin care se ex-
plica mult mai bine marea sa solubilitate in apa.

HaC II II H3C II N=O

.
H3C-N
E&".N/-
~
H3 C-N
".N/- '-O
1 1
C6H6 CsHa
Fenazona Nitrozofenazona
(fornia f enolbetainica)

397
 Pentru identificare, farmacopeea mentioneaza reactia cu acidul azo-
tos, cind rezul ta ni trof enazona colora ta in verde-srnarald si reactia cu
clorura ferica, cind apare o coloratie rosie, datorita Iormar li unui cam-
pus birie def init. ,,feropirina", careia i se atribuie formula:

Dozarea substantei se face iodometric, cind se forrneaza monoiodfe-

nazona (iodantipirina):
H3C --- I

H3C-~ '=0
"-N/
I
CsH5
Monoiodfenazona

Fenazona este in trebuintata ca analgezic, antipiretic si antireuma-

tic. in migrene, cefalee, nevralgii, dureri reumatice, gripa, colici renale
si hepatice etc., in diferite asocieri. Cofeina mareste mult actiunea sa.
Are de asernenea actiune antispasmodica slaba asupra musculaturii ne-
tede. Se administreaza 1-3 g pe zi; asocierea cu hidrogencarbonat de
sodiu f'avortzeaza toleranta gastrica.
Ca efecte secundare, foarte rar s-au observat unele pigmentari ale
pielri, greata si voma. Este c ontraindicata in astenia cardiacs si in insu-
ficienta renala.
Eliminarea se face prin urma in aproximativ 24 de ore. 0 mica
parte {5-100/o) se elimina ca atare, restul sub forma de 4-hidroxifena-
zona conjugate cu acidul glucuronic. La doze mari uriria S-E' coloreaza in
rosu, datorrta Iorrnari i unui metabolit, ,,acidul rubazonic".

N
II I N l ii
N
CH3

"-w/~ooAN/
I I
c.n, Celia
Acid ru bazonic

Extern este Iolosita ca hemostatic si vasoconstrictor, sub Iorma de

pulbere sau in solutii 10-400/o, in epistaxis ~i in hemoragii gingivale.
Uneori este folosita ea anestezic local in tratamentul fisurilor anale si
al hemoroizilor.
Solutifle pot fi sterilizate la 110-120° In autoclava, timp de 15-30
minute.
Este o substanta intrebuintata foarte mult in farmacie, atit ca atare.
cit si in diferite asocieri, la prepararea carora trebuie sa se tina seama

398
de unele incompatibilitati: cu iodul sau cu taninul Iormeaza precipitate,
cu nitritli Iormeaza nitrozofenazona colorata in verde, cu calomelul pro-
dusi toxici, cu Ienolii amestecuri umede etc.
Fenazona fiind o baza puternica, monoacida, Iormeaza sarur i, unele
cu mare valoare terapeutica, Salicilatul de [etuizotui, Saldoren, Salipirinii
este un compus alb, cr istalin, fara mires, cu gust astringent apoi usor
dulce, p.t. = 90-92°, putin solubil in apa (1/200), mai solubil in apa
f ierbinte (1/ 40) si in alcool, foarte solubil in eter si cloroform:

cooe
H3C--=---== OH
EB I l
H3C-N 1=0
II"-N//
I
c.n ,
Salipirina

Se obtine prin amestecarea unor cantitati echimoleculare de fena-

zona ~i acid salicilic in solutii alcoolice sau apoase, la fierbere; dupa ra-
cire sarea cristalizeaza,
In reactiile sale se comporta ca si cum ar fi un amestec de fenazona
si acid salicilic.
Saldorenul are puternica actiune analgezica-antipiretica si este in-
trebuintat in reumatismul articular subacut sau cronic, nevralgii, mi-
grene, gripa, precum si ca hemostatic intern in metroragii.
Se administreaza in doze de 1-6 g pe zi: in doze mai mici (0,20 g
pentru fiecare an virsta) poate fi administrat si la copii.
Aminofenazona (D.C.I.), Dimetilaminojenazonii, Piramidon, 1-fenil-
2,3-dimetil-4-dimetilamino-5-pirazolona. Este o pulbere alba, crtstalina,
fara mires, cu gust sarat sl amarui, p.t. = 107-109°, solubila in apa
1/20, foarte solubila in alcool si in cloroform, solubila in eter (1/15). So-
lutia apoasa este slab alcalina la turnesol. Solubilitatea in apa este mult
rnarita in prezenta benzoatului de sodiu.
A fost obtinuta prin sinteza de Stolz, e1evul 1ui Knorr, care con ti-
nuind lucrar ile in seria pirazolonelor a preparat 4-amino-derivatul fe-
nazonei, prin reducerea nitrozofenazonei; luind ca model morfina, in
moleeula careia exista un atom de azot tertiar rnetilat, a introdus dol
astfel de radicali la grupa aminica, transformind amina pr-imara in ami-
na tertiara:

/CH~
H3C I =1 ---~):N =0 ·--- ~-· ):NHi - H;C_.-===-r ~~'CH
:H,c-~1-....w.t=o 'Z o ~, -o H3C N,N,..=o '
I I
C6Hs C6H5
fe noz onii Dirner ilc min of ennz ond
( P .rnrnidon )

399
 Ni trozofenazona se obtine usor prin tratarea fenazonei in solutie
aelda, cu o solutie de nitrit de sodiu. Redueerea se efectueaza de aseme-
nea usor, cu zinc !?i acid acetic (sau un acid mineral), dar reactia de me-
tilare intimplna unele dificultat! pentru transpunerea ei la scara indus-
triala.
Folosirea sulfatului de dimetil ca agent de metilare nu da randa-
mente satisfacatoare.
La tratarea 4-aminoderivatul fenazonei cu bromura de metil in me-
tanol (80-120°, autoclava) se forrneaza sarea cuaternara de amoniu co-
respunzatoare, care prin incalzlre la 140-150° conduce la dimetilamino-
fenazona, dar nici aceasta reactie nu decurge cu un randament satisfaca-
tor.
E!ei doi radicali metil pot fi introdusi si cu ajutorul acidului mono-
cloracetic, cind se obtine Ienazon-dlglicocolul, care prin lncalzire dea-
supra punctului sau de topire se decarboxileaza iormind dimetilamino-
Ienazona cu randament mai bun.
Dimetilarea poate avea loo si prin intermediul unui cornpus diazoic:
4-aminoderivatul fenazonei incalzit mai multe ore in prezenta nitrozo-
dimetilaminei la 110°, formeaza un diazoaminoderivat, care pierde user
azot in prezenta pulberei de cupru.
0 metoda mult mai avantajoasa este N-dimetilarea 4-aminoderiva-
tului Ienazonei cu un amesteo de formaldehida ~i aeid formic (rnetoda
Skita-Rolfes sau €lark-Enschwiller):

Dupa unele procedee tehnologice mai moderne, toate operatille de

transf ormare a nitrozofenazonei in dimetilamincfenazona se ef ectueaza
fara sa se rnai separe produsii intermediari: se trateaza nitrozofenazona
cu solutis apoasa de bisulfit de sodiu si sulfaminofenazona rezultata se
metileaza direct cu formaldehida ~i acid formic in solutie apoasa de hi-
droxid de sodiu, la 100°.
Se mai poate obtine dimetilaminofenazona prin tratarea fenazonei
cu brom cind rezulta 4-bromfenazona si apoi cu dirnetilamina. Atomul

400
de brom este activat de prezenta in imediata vecinatate a grupei car-
bonilice.

H3CnN=0 +HS03Na
H3C!~ .. N 0
I
Ct,H5
N itr ozotenaz onr

4-
Pentru identificarea dimetilaminofenazonei se mentioneaza reactia
eu clorura f erica, in prezenta careia se formeaza o coloratie albastra-
violeta trecatoare si reactia cu azotatul de argint, cind datorlta proprie-'
tatilor reducatoare ale produsului se obtine mai intii o coloratie violeta
intensa, apoi un precipitat negru cenusiu de argint metalic; aceste reac-
tii permit diferentlerea dlmetilaminofenazonei de Ienazona.
Actiunea reducatoare apare in urma degradarii profunde a dimetil-
aminofenazonei, oind printre alti compusi rezulta ~i formaldehida, care
este un puternic agent reducator:
/CH3 <CH3
CH COOR <::-- H C N, --~:,, HN ~ 2 CH2=0
s a I ' '
HaC-N J CHa CHa
",NA~ COOH
~ 0 l
1
COOR
/ C5Hs
CH3-NH-NH ~ N=N ~ CH2=0 + N2 C6HaOH
I I I
C6H5 H3C C6H5

Dozarea produsului se poate face acido-bazic in solutie apoasa sau

in solventi neaposi (cloroform), dar poate fi aplicata si o metoda perman-
ganimetrica; prin oxidare in mediu alcalin se rupe inelul pirazolonic 9i
se formeaza un compus denumit impropriu ,,dioxidimetilaminofenazona".
Acelasi compus rezulta in urma oxidarii dimetilaminofenazonei cu per-
oxid de hidrogen:
0 0
II /CH3
H3C-C N
I I ~ ""CHa
H3C--N C=O
"N/
I
c.n,
Dimetilaminofenazona are actiune analgezica-antipiretica de trei ori
mai puternica decit fenazona, de durata mai lunga si electiva asupra

26 - Cb.imie farmaceutica 401

tesuturilor inflamate. Este Intrebuintata singura, in doze de 0,3 g pe zi
sau in diferi te asocieri cu acid acetilsallcillc, f enacetina, cof eina, sarurl
de codeina etc., amestecuri intrebuintate ca antlnevralgice in migrene,
nevralgii, dureri reumatice, grlpa. Se asociaza de obicei l?i cu derivatii
barbiturici, cind are loco crestere a actlunil analgezice.
In reumatismul poliarticular acut dozele pot fi mult rnarlte si tra-
tamentul poate fi prelungit, cu obligatia controlului Iormulei leucocitare
(poate produce agranulocitoza).
Asupra transformarilor pe care le sufera dimetilaminofenazona in
organism, s-au facut numeroase cercetari pentru punerea in evidenta a
metabolitilor, Astfel s-a constatat ca transformarea principala (pina la
50o;0 din substanta) este demetilarea cu formarea 4-aminoderivatului fe-
nazonei, urmata de acetilarea acestuia la 4-acetilaminofenazona. Printre

H ~CI
H,; C .- N 'N
r I
CHi

0' CH' -.

~ _b,H, ""'
NH-CH Dirnetilomino- \:LNH-C-NH 2

V
11
J f enazona
0 0 . 0
4 Metil amino_ Fenazonrt-uree
tenazona

/ \ CH1
4-H idroxifenoz ona
~NH \=::rN-h-CH,
vurul
\
4-1\mino-deri-
0

fenazoner
t
\ 0 0
Me tfocet 1l-
amino-
fenazonii
vo-c lR
O foHD\HOH
HHOH
Ester al 4-hidroxifeno-
t.. Acetilamino - f enczond zonei cu acidul glu,uronic.

H ~C-r=rN -r=r CH, ~ ,c N,.,,- N =r-r!. CH?

H ,c - N 'N~O O.p.N,, N ~--N~O O~WN
I I I I
c,H, c,Hs C,Hs C,H5

\c1d met ilrubazonic Acid rubazonic

402
produsii de metabolizare a mai fost pusa m evidenta 4-hidroxifenazona,.
care in mare parte se elirnina sub f'orma de ester cu acidul glucuronic.
De asemenea a fast izolat si identif'icat acidul rubazonic si apoi fenazo-
nilureea.
In urma unor cercetari ulterioare au mai fost identificati alti trei
produsi: 4-metilaminofenazona, 4-metilacetilaminofenazona !?i acidul me-
tilrubazonic, cu ajutorul cromatografiei pe hirtie, a spectrelor in ultra-
violet ~i a unor reactii de culoare pe care acestia 1€ dau in prezenta
reactivului Draggendorff, a clorurii ferice, sulfatului de ceriu, p-dirne-
tilaminobenzaldehidei !?i reactivulul Pauly. Produsii de metabolizare sint
redati in schema de mai sus.
Acizii rubazonic si metilrubazonic coloreaza urina in rosu,
Dimeti laminofenazona este contraindicata atunci cind bolnavii pre-
zinta leziuni renale chiar minime, leucopenie sau deprimare a hemato-
poezei. F'iind o substanta mult folosita mai ales in unele asocieri, pre-
scriptii magistrale, la prepararea lor trebuie sa se tina seama ca estc
incornpatibila cu oxidantii (descompunere), cu iodul, cu taninul (precipi-
tate), cu Ienolii (amestecuri umede) etc.
Acalorul. Este sarea aminofenazonei cu acidul 8-hidroxichinolin-7-
sulfonic. Are puternica actiune antipiretica si usor analgezica, datorita
scindarii sale in organism in componentc, care se potenteaza reciproc.
EB/CH3
H3C--=--=--=--=-- NH
H3C-~ I "-cna
"-N/~o
I
C6H5

In plus, derivatul chinolinic are si actiune antiseptica, datorita for-

marii unor combinatii complexe cu ionii metalici necesari metabolismu-
lui bacterian.
Acalorul este indicat in stari febrile, gr ipa, nevralgii, sciatica, spon-
diloza, in doze de 1-2 g pe zi, administrate pe cale orala sau in supo-
zitoare. Nu poate Il folosit in tratamente prelungite deoarece produce
tulburari hepatice. De asemenea nu se administreaza in nefrite, tulburari
digestive acute, diateza hernoragica sau boli nervoase cu stari de agitatie.
*
Solubilitatea moderata a dirnetilaminofenazonei in apa (50/o) a im-
pus efectuarea studiilor pentru obtinerea unor derivati solubili: au fost
sintetizatl compusi prin substituiri la functia aminica cu grupe metilen-
sulfoniee, care pot forma usor saruri de sodiu.
Melaminsulfona, Melubrinii, [enazonilaminometansuljonat de sodiu,
Pulbere crlstalina, Incolora, p.t. = 233° (desc.) usor solubila in apa, greu

403
solubila in alcool, insolubila in majoritatea solventilor organlci; solutiile
apoase sint neutre la turnesol.
Se obtine prin tratarea 4-aminoderivatului fenazonei cu solutie form-
aldehid-bisulfitica si se purifica prin recristalizari:
OH
I
H3C NH2 + CH S0 N a
9 3 H3C NH-CH1S01Na
Hac-J I _0 ----H~10Hac-J I
'\.N/- '\.N~O
1 I
C8H1 C6H1
Melaminsulfona

Se administreaza pe .eale Injectabila, in doze de 0,5-1 g pe zi; este

mai putin activa decit dimetilaminofenazona, dar mai putin toxlca.
Noramidopirinmetansulfonatul de sodiu (D.C.I.), Algo<tilmin, Noval-
gin. Produs alb cristalin, fara gust ~i fara mires, usor solubil in apa · ~i
alcool metillc, foarte putin solubil in alcool etilic, eter ~i acetona. Solutia
apoasa este neutra la turnesol sl se coloreaza cu incetul prin expunere
la lumina.
Se obtine prin metilarea dlreota a me1aminsulfonei cu sulfat de di-
metil sau prin condensarea 4-aminoderivatului fenazonei cu benzalde-
hida ~i tratarea bazei Schiff rezultate cu sulfat de dimetil. Se forrneaza
o sare cuaternara de amoniu, care prin hidroliza conduce la metilamino-
fenazona; urmeaza condensarea acestui produs cu solutie de formaldehid-
bisulfi t de sodiu:

OH
I
+CH1SO-,i\c __
---~------,:: :~.

C H5
' H.3C-r====-rf:.1-CH2S03Na
H3C-N'NkO _ _ N oramidop ir 1 r netn
I
sulfonat de · sodiu
C~H5
In solutie apoasa produsul este foarte stabil la un pfl cuprins intre
7,3 ~i 9. In'. solutii-rnaialcaline se descompune progresiv rezultind doi

404·
eompusl, N-metil-N-hidroximetilaminofenazona ~i noraminofenazona, care
eondansindu-sa intre ei conduc la un bis-derivat, inactiv:

yH3
\--=r NH
'0o

In prezen ta acizilor minerali diluati se descompune ca orice com-

blnatie bisulfitidi:

Produsul are actiune antipiretlca puternica ~i analgezlca, Actlunea

antiinflamatoare este' de zece ori mai slaba decit a dimetilaminof enazonei,
dar de durata mai lunga, De asemenea toxieltatea este de zeee ori mai
mlea .. Este tntrebuintat in reumatism, gripa, nevralgli seiatlca, lumbago
etc., in doze de 1,5-2 g pe zi, pe cale orala, in supozitoare .a 0,30 g, sau
in soluti e 50o;0 pe cale lnjectabila (intramuscular).

*
Activltatea pirazolonelor nu este limitata numai la 4-aminoderivatii
fenazonei. Au fost studiate indeosebt pirazolone din seria 4-alchilfenazo-
nei, care au puternlca actiune analgezica ~i antlspasmodica. Produslt de
mai [os au actlune deosebit de Iavorabila in dismenoree ~i in alte mani-
festari dureroase:
/CH3 /CH8
H1C---CH H3C CH2CH
H1c--k I "'CHs H3C-~ I 'CH1
'N~O "'N~O
I I
CeH11 C8H6
4-Izopropilfenazona · 4-Izobutilfenazona
(Propifenazona)

4-Izobutilfenazona in special este mult mai actlva declt dimetilami-

nofenazona, fara a avea o toxicltate mai mare.

4(}5
 Morazona (D.C.I.), 4-(3'-metil-2' -fenilmorfolino)-metilfenazona, re-
zultata in unna extinderii cercetarilor in clasa derivatilor pirazolonici.
are actiune analgezica foarte puternica si actiune antiinflamatoare de
doua ori mai mare decit a dimetilaminofenazonei, dar nu are activitate
antipiretica.

Se intrebuinteaza pen tru diminuarea durerilor postoperatorii, fiind

bine suportata de mucoasa gastro-intestinala.

II.10.4. Derivati ai pirazolidin-3,5-dionei

Actiunea antipiretica se regaseste si in seria derivatilor de pirazoli-

dina si trebuie sa mentionam ca cercetarile ef ectuate in ace as ta clasa au
luat amploare in ultimi.i ani, datorita rezultatelor favorabile.
Fenilbutazona (D.C.I.), Butazolidina, 1,2-difenil-4-n-butil-pirazolidin-
3 ,5-diona. Este subs tan ta de baza a seriei: pulbere cristalina, incolora,
p.t. = 105° (etanol), foarte putin solubila in apa (cu reaotie slab acida),
solubila in solutii alcaline. Sarea de sodiu este usor solubila in apa
(pH= 8,2).
Se obtine prin condensarea hidrazobenzenului sau a N-acetilhidrazo-
benzenului (mai rezistent la oxidare) cu malonat de dietil, in prezenta
etoxidului de sodiu, la 150-200°, cind rezulta 1,2-difenilpirazolidin-3,5-
diona, care apoi se alchileaza cu bromura de n-butil, in prezenta hidro-
xidului de sodiu. Alchilarea se poate face si prin alte metode, spre exemplu
prin condensarea l,2-difenilpirazolidin-3,5-dionei cu aldehida butirica
sau cu aldehida crotonica, urrnata de reducerea catalitica a intermediarilor
respectivi sau mai avantajos, prin tratarea derivatului pirazolidindionic
cu alcool n-butilic, in prezenta nichelului Raney:

H5C2C-OC-~H2

+ CO-OC2H5

406
 (Ni Rann)
Fenilbutazona rezulta si prin Incalzirea directa a malonatului de die-
til cu bromura de n-butil si hidrazobenzen sau N-acetilhidrazobenzen in
butanol, in prezenta butoxidului de sodiu, ambele reactii, de condensare
si de alchilare, avind loc intr-o singura Iaza.
De asernenea prin condensarea n-butilmalonatului de dietil cu hi-
drazobenzen sau cu N-acetilhidrazobenzen se obtine direct fenilbutazona:
R
COOC1Ha I o c H 11
I + C H NH-N-C H
1 1 1 5 I I ' • n
CH-C,H1• n -.+ H5C1-N
I ~N~O
cooc.n, R=H sau CH3CO- 1
C1H11
0 varianta a acestei metode este condensarea hidrazobenzenului cu
anhidrida mlxta a acidului n-butil-malonic si a acidului acetic.
CO-O-CO-CH3
I
CH-C,H11.n
I
CO-O-CO-CH3
In 1957, G. Hallmann ~i col. au propus condensarea N,N'-difenilhi-
drazidei acidului n-capronic (rezultata prin actiunea clorurli acidului n-
capronic asupra hidrazobenzenului) cu carbonat de dietil, prin Incalzire
la 100-120°, in benzen, in prezenta amidurii de sodiu (Rdt. = 60%).
Folosind clorurile altar acizi monocarboxilici sinteza poate fi extinsa pen-
tru derivatii pirazolidin-3,5-dionei:
CH2CH2CH2CH2CH3
I
~ H11C1-HN~N/C=0
- HCl
I
C8H11

O I C4H1• n
H11C1-N 1
~NAo
I
C1H11
Fenilbu tazona

407
 Una dintre principalele materii prime necesare pentru sinteza Ienil-
butazonei este hidrazobenzenul, care se obtine prin reducerea controlata
a nitrobenzenului, cu zinc in mediu alcalin. Procedeul este folosit in mod
curent, desi nu conduce la un produs pur, impuritatea prinoipala fiind
azobenzenul:
El)
+[HJ IC11H6N-NH-C6H5]
~ c1rr11N=O + c,H NH-OH
5 ~ ! I . ~
-H20 . oe OH
Nitrozo- Fenilhidroxil-
benzen amina
+[HJ +[HJ
~ C6H5N=N-C6H5 ~ C6H:>N=N-C6H5 ~ C6H5NH-NH-C6H5
-H20 ! -H20
0
Azoxibenzen Azobenzen Hidrazobenzen

Pentru obtinerea hidrazobenzenului pur a fost propusa reducerea

eatalitica (Pd) a azobenzenului in mediu alcoolic, care conduce, cu un
randament de 770/o, la un produs cristalin (p.t. = 131 °), stabil la aer (in
prezenta urmelor de alcalii se dehidrogeneaza rapid si cantitativ). Azo-
benzenul, la rindul sau, se obtine prin reducerea nitrobenzenului cu zinc
in solutie alcoolica de hidroxid der potasiu, cu fier in solutie de hidroxid
de sodiu sau electrolitic, cu electrozi de f'ier in prezenta hidroxidului de
sodiu diluat, cind au loc aceleasi reactii, aratate mai sus, care se opreso
tnsa la penultirna Iaza.
Fenilbutazona se poate identifica prin reactiile de culoare pe care
le da cu acidul sulfovanadic, cu amestec de reactivi fosfomolibdenic ~i
fosfowolframic sau cu solutie de nitrit de sodiu in mediu acid. Conform
unor cercetari mai reoente, ea se poate identifica ~i printr-o reactie de
oxidare cu permanganat de potasiu in mediu acid sau alcalin. Oxidarea
in mediu alcalin are loc chiar la rece, cind rezulta -l-hidroxl-fenllbutazcna,
care a poi se transforms in mono-N,N' -difenilhidrazida acidului n-butil-
tartronic. Din amestecul de reactie au rnai fost izolati azobenzenul, acidul
n-butiltartronic si acidul butiric. Schema de descompunere este urma-
toarea:
OH
I
0-I 1 C:4H9 +KMn04, HOE) O=r--1-C4H9 H08
Hr;C6-N I ·--------;. HsCs-N I
"'-N/'~o "'-N/~o
I
C6H5
HN-C6H5 + KIY1n0 4 N-C6H5
I --~II
HN-C6H5 N-C6H5
Azobenzen
H,,C6-HN
":;:;/
CH,CH,cH,CH,l~o~~~ [cH,cH,CH,CH~booHl-
1 -H~ I
COOH COOR
Acid n. butiltartronic

408
 ~ [CH3CH2CH2CH=CH-COOH] ----3l> [CH3CH2CH2CH -CH-COOH] ~
~c~ I I
OH OH
COOH
----3l> CH3CH2CH + I
2

Acid n-butlric
COOH

l
COOH

+ 1/201
2CQ + H 0
2 2

Prln hidroliza, fenilbutazona pune in Iibertate hidrazobenzen, care la

'incalzlre in prezenta acizilor minerali sufera o transpozitie intramole-
culara (transpozitle benzidinica) cu Iormarea 4,4' -diaminodifenilului (ben-
zidina); aceasta diamlna arornatica se poate diazota si cupla cu B-naftolul
in rncdiu alcalin, conducind la coloranti azoici: .
+ 2H 0 HE&
H C
Ii
0
6
_J. . \ =0C H ·-~
..
4 9 2 . .,
C6H5-Nll-NH-C6H5 ~
(HCl)
""-N/ Hidrazobenz en
I
CaH5

Cl8 Ee - - Ee c1e + 2H0-N=0

~ H3N-<=>-<=>-NH3 ~

Benzidin a
( diclorhidrat)

ON a ON a
I I
~ <=<-N~N-<:>-<:>-N~N->=>
~-~ ~->
Determinarea cantitativa se poate face prin mai multe metode, dar
in mod obisnuit se face acido-bazic, produsul comportindu-se ca un acid
rnonoprotic: se dizolva substanta in acetona neutralizata si se titreaza cu
solutie de hidroxid de sodiu, in prezenta rosulul de fenol ca Indicator:

Fenilbutazona are actiune analgezica-antipiretica de intensitate com-

parabila cu a dimetilaminofenazonei. Actiunea sa oea mai importanta
este tnsa cea antireumatlca, fiind folosita in special in Iormele cronice ale
acestei afectiunl. Se administreaza in doze de 0,4-0,6 g pe zi, pe cale
orala, rectala (supozitoare care contin 0,250 g substanta) sau Injectabila

409
(intramuscular profund). Se Ioloseste si unguentul, care contine 40/o te-
nilbutazona, 30;0 camfora, 20;0 cloroforrn ~i 10;0 mentol. Atunci cind este
administrata oral sau rectal se absoarbe usor. La administrare intramus-
culara rezorbtia este mai Ienta si activitatea maxima apare dupa 6 ore.
Este indicata in afectiuni reumatice articulare acute subacute si cronice,
poliar-trite reumatice, artroze, guta, spondiloza, sciatica, lumbago etc.
In singe contracteaza legaturi ireversibile cu protidele, constituind o
forma de rezerva, ceea ce explica remanenta sa in organism un timp mai
indelungat; eliminarea poate dura chiar 0 saptarnina dupa administrare.
In comparatie cu derivatil pirazolonici, fenilbutazona este mult mai
toxica si la folosirea sa trebuie respectate riguros indicatiile prrvitoare Ia
posologie si mod de administrare. De asemenea este necesar sa i se cu-
noasca efectele secundare pentru ca printr-o buna individualizare a
tratamentului sa se evite eventualele accidente terapeutice, a carer frec-
venta si Intensitate cresc proportional cu dozele administrate si cu du-
rata tratamentului. In mod destul de Irecvent, dupa un tratament mai
indelungat cu Ienilbutazona a par unele manifestari digestive: greturi,
anorexic, varsaturi, dureri abdominale si arsuri epigastrice, ceea ce de-
nota o irnportanta actiune irrtanta gastro-intestinala a substantei, care
poate determina leziuni de tip ulceros sau poate duce la reactivarea unei
boli ulceroase preexistente. In toate aceste cazuri, tratamentul trebuie
intrerupt. Administrarea substantei sub Iorrna de drageuri keratinizate
poate reduce mult frecventa si intensitatea tulburarilor digestive.
Fenilbutazona poate determina si unele tulburari functionale renale
ca: retentio hidrosalina, cresterea excretiei acidului uric si hematurie, ca
si unele vaa-iato manifestar i cutanate. Retentia hidro-salina necesita re-
ducerea in prima saptamina de tratament a cantitatii de clorura de.sodiu
din alimentatie.
Dupa un tratament mai indelungat poate sa apara si o actiune exci-
tanta asupra sistemului nervos central, caracterizata prin irascibllitate,
agitatie psihomotorie moderate si insomnie. Aceste simptome sint de
mica importanta si pot fi neutralizate prin asociere cu tranchilizante, cu
neuroleptice sau cu derivati barblturici.
Administrata parenteral, fenilbutazona poate produce iritatii la locul
injectarii, precum sl dureri musculare de intensitate destul de mare, care
pot dura de la 6-8 ore pina la 1-2 zile. De toate aceste efecte secun-
dare trebuie sa se tina seama si atunci oind produsul este administrat
in asoctere cu alte medicamente.
0 combinatie echimoleculara a fenilbutazonei (sare de sodiu) cu di-
metilaminofenazona este lntrebuintata sub numele de ,,Alindor", cu ae-
tiune analgezica-antipiretica si antireumatica foarte puternica. De re-

410
marcat este faptul ca prezenta fenilbutazonei mareste solubilitatea di-
metilaminofenazonei de la 5 la 200;0•
Clofezona (D.C.I.), Perclusonii: sarea fenilbutazonei cu clofexamida
(N-2' -dietilaminoetil-4-clorfenoxiaceunnulii].

Are actiune analgezica ~i antiinflamatoare de 2-3 ori rnai intensa decit a

Ienilbutazonei si este mai bine tolerata de organism. Se administreaza
oral, cite 0,20 g in timpul Iiecarei mese, doza zilnica fiind de 0,60 g.
Oxifenbutazona (D.C.I.), Tanderil, 1-(p-hidroxifenil)-2-fenil-4-n-bu-
tilpirazolidin-3,5-diona. A fost introdusa ca medicament antireurnatic in
urma stabilirii faptului ca ea este unul dintre principalii produsi de me-
tabolizare ai fenilbutazonei in organism si este eel putin in parte, res-
ponsabila de actiunea antiinflamatoarc a acesteia. Pentru sinteza se por-
neste de la 4-benziloxiazobenzen, care prin reducere cu zinc si hidroxid
de sodiu conduce la hidrazoderivatul corespunzator: prin condensarea hi-
drazoderivatului cu n-butilmalonat de dietil in solutie alcoolica si in pre-
zenta etoxidului de sodiu se obtirie 0-benziloxifenbutazona, care in ul-
tima Iaza este debenzilata prin hidrogenare catalitica (Ni Raney, in alcool,
la presiune si ternperatura normala):
COOC2H5
I
+ CH -- C4H9.n
!
COOC,H5
---~

+H2
--~
(Ni Raney)

Oxifeubutazonii

Oxifenbutazona este o substanta cu p.t. = 96° cind are o molecula

de apa de cristalizars si 124-125° · cind este anhidra, solubila in alcool.
cloroform, benzen, eter si in solutii alcaline. Se administreaza in doze de
0,3-0,4 g pe zi, care pot fi reduse atunci clnd inflamatiile scad. Cu toate

411
ca nu este considerata superioara fenilbutazonel in ceea ce priveste acti-
vitatea, ea este totusl mai bine tolerata: efectele secundare sint de Inten-
sitate mult mai mica ~i apar cu o frecventa rnai redusa. Iritatia digestiva
este mai seazuta, iar hemoragiile digestive apar numai in mod exceptio-
nal. De asemenea ~i efectul urieosuric este mult mai slab. Numai capa-
citatea de retentie hidrosalina ~i actiunea excitanta asupra sistemului ner-
vos central sint comparabile ca intensitate cu cele produse de fenilbuta-
zona, ceea oe impune reducerea in primele zile de tratament a cantitatilor
de clorura de sodiu din alimentatie ~i asoeierea medlcatiel sedative.
Un alt produs de metabolizare al fenilbutazonei, la care apare o grupa
alcoolica secundara pe catena laterala, este l,2-difenil-4-(3-hidroxibutil)-
pirazolidin-3,5-diona; are puterniea aetiune antiinflamatoare ~i uricosu-
rlca, dar nu este folosit ca medicament deoarece se absoarbe greu la
administrare orala,

_ 0 \ CH2CH2~H-CHa
Hr;Ce-N 1 OH
"'NAo
I
CeH5

Kebuzona (D.G.I.), Cetojenilbutazotui, Ketazon. Este o substanta eris-

talina, p.t. = 115-116° sau 127-128°, in functie de sistemul sau de crls-
talizare.
Se obtine prin condensarea 1,3-diclorbutenei (subprodus de la sinte-
za industrlala a elorpropenului) cu 1,2-difenilpirazolidin-3,5-diona (pro-
dus interrnediar in sinteza fenilbutazonei), in prezenta hidroxidului de
sodiu, urmata de hidroliza in mediu acid:

ll
f
f')
J.~ CH ~CH=C-CH3
"' I
H't.C;:-r~, ~;:: 0 Cl
J c ~·~

.f
NaOYJ
C6H5

---l-
\ .-i-\. 'H
\ ~
2
(, -:.::L.--'-·'3"·...i
I
OaCH1CH2 C-CH3 ,
\"' 0 OH H,C;-N'N O
I Q
c.Hs
Keb0zona
Cetotenilbutazona

Are actiune analgezica-antipiretica si antiinflamatoare egala cu a fe-

nilbutazonei, dar toxicitate mult mai scazuta. Manifestarfle digestive .apar
foarte rar, chiar la persoanele care au fost supuse la un tratament ·de
lunga durata cu doze mari. Manifestarile hematologice, cutanate, neuro-

412
logice etc. sint de asemenea rare. Poate eel mai .important efect secun-
dar al kebuzonei este cresterea eliminarii urinare a acidului uric, ceea
ce impune prudenta ~i supraveghere atenta a bolnavului, Se administreaza
oral 0,75-1,5 g pe zi sau intramuscular in solutie 200/o sub forma de
sare de sodiu.
Prin condensarea kebuzonei cu hidrazida acidului ciancetic, s-a ob-
tinut cianacetilhidrazona corespunzatoare, ,,Kyazon", cu actiune antiin-
flamatoare superioara.
Q _I I CH2CH2C-CHa 0-I CH2CH11~-C6H6
II C6H6-N 1 O
CGH6-N"'N)~ N-NH-~-CH2-C:=N
"-NAo
I O I
CsH6 C6H6
Kyazon Sulfinpirazona

Sulfinpirazona (D.C.I.), Anturan, p.t. = 136-137°. Este o alta sub-

stanta din grupa pirazolidin-3,5-dionelor, carela catena laterala ~-fenil-
sulfiniletil ii confera o puterniea actiune antiinflamatoare ~i uricosurica.
Este indioata in guta eronica. Se administreaza oral, 0,2-0,8 g pe zi,

II.10.5. Derivati ai chinolinei

Cincofenul (D.C.I.), Atofan, Acid fenilcinconinic, acid 2-fenil-chino-
lin-4-carboxilic. Compus cristalin, alb-galbul, cu gust putin amar, aro-
matic, p.t. == 213-216°, greu solubil in apa, benzen, eloroform, alccol,
solubll in acetona. A fost sintetizat pentru prima data in 1887 de 0.
Doebner ~i W. Miller si introdus In terapeutiea dupa 20 de ani. Se ob-
tine prin condensarea anilinei eu aldehida benzoica si acid piruvic, in
alcool absolut; rezulta un produs 1,2-dihidrogenat, care la usoara oxi-
dare (tendinta de aromatizare) trece in cincofen:

Cincofen, Atofan

l:
COOH
COOH
I
A
I ll
.c-.
/./'V~
l
HO-C~ +~A ~CH-Celie;~ I II I c H
CH2 N ~/'-N/- s 6

Acid piruvic Benziliden-anilina H

(forma enolica)

413
 0 alta rnetoda de sinteza, prin care se obtine produsul cu randamente
superioare (W. Pfitzinger), consta in incalzirea izatinei cu acetofenona,
in prezenta solutiei de hidroxid de potasiu. In mediul alcalin al reactiei
'izatina este hidrolizata la acid izatinic, care ia parte efectiv la condensare:

COOR
0
I II
c
A--=o +H20 A/ ~o +H:1C--C-C6H5
----~
! 11 I _____.. I 11 -
~/',NAO (HOe) ~/"'-NH2
H

Izatina Acid izatinic Cincofen, Atofan

La incalzire peste 230° produsul se decarboxileaza rezultind 2-fenil-

ohinol ina, p.t. 86°:

2-FenilchinolintL

Cincofenul are puternica actiune analgezica-antipiretica si datorita

Iaptului ca mareste eliminarea acidului uric din organism (actiune uri-
cosur ica) este intrebuintat in artritisrn. Actiunea acestui compus se asea-
maria cu aceea a salicilatilor. Se administreaza in doze de 1-2 g pe zi
in asociere cu hidrogencarbonat de sodiu: este relativ toxic si nu este
suportat in special de bolnavii de ficat. In doze mai marl produce o di-
minuare a poftei de mincare, gr eata, vorna si chiar icter.
Atochinolul, esterul alilic al acidului 2-fenilchinolin-4-cairboxilic si
·esterul etilic al acidului 2-fenil-6-metil-chinolin-4-carboxilic, Neocincofen
{D.C.I.), sint mult mai bine suportati de organism.

Atochinol Neocincofen

Au aceeasi activitate uricosurica si puternica actiune antipiretica si

analgezica.

·4)4
 II. l 0. 6. Derivati ai acidului antranilic

Acidul mefenamic (D.€.I.), Ponstyl, acid N-2,3-xililantranilic. Este

un com pus cristalin, p.t. = 230-231 °, insolubil in apa, solubil in solutii
alcaline sl in solventi organici. Se obtine prin condensarea acidului o-clor-
benzoic cu 2,3-dimetilanilina in prezenta unor catalizatori de cupru:

,,fVCOOH _ #vCOOH
l II +H2N-<->--?I II _
~/"'-c1 1-1 (Cu) ~/'-..NH-# ~
H3C CH3 'I=(
H3C CH3
Acid mefenamic

Prin dizolvare in acid sulfuric concentrat da o fluorescents verde

in lumina alba si albastra in lumina ultravioleta, datorita deshidratarii
interne cu formarea unui derivat de acridona, fluorescent. Reactia ser-
ve9te pentru identificarea produsului.

Acidul mefenamic este un analgezic superior acidului acetilsalicilic

si dimetilaminofenazonei. Actiunea antipiretica este comparabila cu aceea
a dimetilaminofenazonei, mai puternica decit a acidului acetilsaHcilic.
Efectul antiinflamator este analog fenilbutazonei. Este bine tolerat de or-
ganism si nu modifica formula sanguina, totusi in afectiunile gastrice si
renale se administreaza sub supravcghere medlcala.
Acidul flufenamic (D.C.I.), p. t. = 125°. Are aceleasi solubilitati ca si
compusul precedent. Se obtinc prin condensarea acidului o-iodbenzoic
sau o-clorbenzoic cu m-trifluormetilanilina, in prezenta cuprului (catali-
zator):

X =I sau Cl Acid fluf enamic

Se poate identifica prinbr-o reactie de fluorescenta analoaga cu cea

descrisa pentru acidul mefenamic. Are aceeasi actiune.

415'
 II.10.7. Derivati ai acidului nicotinic

Aeidul niflumic (D.C.I.), Nifluril, acid 2-,(3'-trifluormetilfenilamino)-

nicotinic. Are o structura chimica putln diferita de a acidulul flufenamic.
Se obtine prin eondensarea acldului 2-clornicotinic cu m-trifluormetila-
nilina, care are loc la simpla incalzire intre 160 si 180°:

Acid niflumic

Activitatea antiinflamatoare a acidului niflumic este superioara fe-

nilbutazonei, fiind .Insotita si de proprietati analgezice ~i antipiretice.
Este indicat in pollartrlta cronica evolutiva, spondiloza, reumatism dege-
nerativ etc.
Toxicitatea acuta verificata la soarece este de 650 mg pe kg corp, la
administrare orala 9i 100 mg/kg, la administrare intraperitoneala. Toxi-
citatea cronica este foarte redusa ~i nu s-au constatat leziuni necrotice
sau atrofice ale mucoasei gastrice. Produsul este bine tolerat digestiv 9i
poate fi folosit si de bolnavii cu intoleranta pentru cortizone, pirazolone
sau derivati indolici. Se administreaza in doze de atac de 0,50-1 g ;;i
chiar 1,5 g pe zi si in doze de intretinere de 0,50 g pe zi, in timpul me-
selor.

H.10.8. Derivati ai indolului

Indometacina (D.C.I.), Indocid, acid 1-(p-clorbenzoil)-2-metil-5-me-
toxi-3-indolilacetic. Pulbere cristalina, alba sensibila la lumina, p. t. =
153-154°, solubila in etanol, eter, acetona, insolubila in apa, stabila in
mediu neutru sau slab acid; se descompune in solutil puternic alcaline.
Pentru sinteza se pleaca de la p-metoxlfenilhidrazina: la condensarea
acestui produs cu Ievulinat de metil rezulta p-metoxifenilhidrazona co-
respunzatoare, care supusa la incalzire cu add clorhidric in solutie alcoo-
Iica sufera o clclizare lndolica (E. Fischer, 1886). Aceasta reactie impllca
intii o Izomerizare, cu formarea unui hldrazo-derivat interrnediar, ur-
mata de o transpozitie de tip ortobenzidinic, cu concomitenta eliminare
de amoniac (R. Robinson, 1918) si conduce la acidul 5-metoxi-2-metilin-
dolilacetic. Dupa transformarea acidului in anhidrida corespunzatoare
(deshidratare cu ajutorul dicielohexllearbodiimidei in tetrahidrofuran),
urmata de incalzlre in alcool t-butilic, in prezenta clorurii de zinc anhi-

416
dre, rezulta esterul t-butilic al .acidului · 5-metqxi"""2-:-metilindolilacetic;
acilarea cu clorura de p-clorbenzoil si hidroliza grupei ester in mediu
acid sau alcalin conduce la Indometacina: ·

Acid, S~metoxi-2~metil-indolilacetic

, ."'A..
H 3 CO s : .

II . CH2COOC(CH3h 11- HD
H,CO
"
.
""-A-·-·-CH.COOH

~N,/'\CE-Ia. -(CIIah~L:.01/· ·_ lJ~"N)""-cH-3

b-~-~-0
II""-=/
b-~-~-0
""-=/
il
0 0
Iridometacina

Indometacina are puternica actiune antiinflamatoare, dar mai slabe

proprietati analgezlce-antiplretice. Se administreaza pe cale orala in doze
de 25-50 mg pe zi, care pot fi marite in curs de o saptamina pina la
150 mg pe zi, doza maxima fiind de 200 mg pe zi. Poate fi adrninistrata
si rectal, ceea ce contribuie la cresterea valorii sale terapeutice.

27 - Chimie Iarmaceutica 417

 Activitatea sa fiind independenta de un mecanism hipofizo-suprare-
nal, permite sa fie folosita in tratamentele de lunga durata. Este contra-
indicata in ulcer gastroduodenal ~i colita ulceroasa,

II.10.9. Compusi cu structuri diverse

Ibuprofenul (D.8.I.), Brufen, acid 2-(p-izobutilfenil)-propionic. Sinte-
tizat de S. S. Adams (1964), este un compus cristalin, p.t. = 75-77° ,.
putin solubil in apa, solubil in majoritatea solventilor organici.
CH8
I
CH-COOH
I
A
I Ii
~//CH
I a
CH2CH
""CH3

Are puternica actiune antiinflamatoare, fiind indicat in artrite reu-

matoide, osteoartrite, spodilita anchilozanta etc. Se administreaza in doze
de 1,2 g pe zi, dar in tratamentul de intretlnere dozele pot fi miesorate
la 600-800 mg pe zi. Medicamentul este bine tolerat, totust trebuie ad-
ministrat cu prudenta bolnavilor de ulcer.
Diclofenacul (D.C.I.), Voltaren, o-[(2,6-diclorfenil)-amin.o]-fenilacetat
de sodiu. Are puternica actiune antiinflamatoare, analgezica ~i antipire-
tica:
CH cooe Na@
/V 2

l "
~NH
c1Wc1
I I
~/
Este indicat in poliartrita cronica evolutiva, spondilartrita anchilo-
zanta, artroza, spondiloza, reumatism extraarticular etc . Se administreaza
oral 75-150 mg pe zi, dupa gravitatea afectlunil. Pentru tratamentul de
Intretinere, in general sint suficiente 75 mg pe zi. Bolnavii de ulcer sau
cei cu leziuni hepatice grave necesita o atentie speciala.
III. Medicamente cu actiune stimulanta
asupra sistemului nervos central

Medicamentele excitante centrale, folosite in doze terapeutiee, au ca

efecte: combaterea starllor depresive produse de diferiti factori, stimula-
rea motilitatll voluntare, cu marirea puterii de rnunca fizica si intelec-
tuala ~i Indepartarea senzatiei de oboseala, stimularea senzttivo-senzoriala,
stimularea centrilor vasomotori ~i respiratori din bulb ~i a unor centri
medulari. Ele pot actiona direct asupra intregului sistem nervos central
sau numai asupra anumitor eentri. Unele pot determina Insa excitarea,
prin declansarea unor eeflexe stimulante centrale.
In general efectele lor sint mai evidente atunci cind srnt folosite
pentru a restabili o depresiune a sistemului nervos central deja exis-
tenta, de unde ~i numele de analeptice.
La administrare prelungita, procesele de excitatie sint urmate de o
stare de deprimare evidenta datorita epuizarii, nervoase, de aceea tre-
buie folosite cu mult discernamint.
. Dozele toxice determina stimularea excesiva a intregului sistem ner-
vos central, care se rnanifesta prin convulsii de diferite tipuri, tulburarea
activitatl! intelectuale !?i senzitivo-senzoriale, cu aparitia unor sindroame
cu caracter psihotic.
Medicamentele stimulante ale sistemului nerves central pot fi clasi-
ticate in: stimulante psihomotorii, stimulante bulbare, medulare, agenti
antidepresivl ~i agent! neurotonici. In cadrul fiecarei grupe se pot face
clasiflcari bazate pe struotura ehimica.

III. 1. Stimulante psihomotorii

III.1.1. Derivati ai purinei
Din aceasta grupa fac parte o serie de alcaloizl, care din punct de
vedere structural au foarte mare asemanare intre ei, ca teofilina, teobro-
mina ~i cafeina, precum ~i unii produsi rezultati prin hidroliza materlilor

419
albuminoide dip. organismul animal, ca acidul uric si xantina .. fo formula
iuri:n~"'~ol\Ppµslfl de b~i~.·~l':JI1/-treg!9-
grupe, ipO~te'ft d,~l>~ebit un sistem
bicicllc, condensat (nucleiil purinic), format dintr-un inel . pirimi,~inic {I)
~i un ihel i~}dazoHc VOI);1 . ~a~nd ·cotµpt\i( dpt~~~d~~: ')de ~rbon ;(~:. ~i C5):

Pµrina ca atare nu a fost gasita in natura decit sub forma de glicozida

(nebularina) in ciuperca Aqaricus nebularis {1953), dar a fost obtinuta
prin sinteza. Are caracter aromatic pronuntat, ca si eel doi heterocicli
prin a caror condensare rezulta, p.t. = 216-217°, este solubila in apa
si in alcool Iierbinte, greu solubila Jn eter sl in cloroform, Formeaza un
nitrat, p.t. =.205° ~i un picrat, p.t. = 208°. .
Un derivat foarte important al purinei si anume acidul .urtc (2,6,.8-
trihldroxipurina) a fost Izolat de C. W. Scheele in 1775 . din calculi] re-
nali ~i a fost reprodus prin sinteza. Structura sa (); fost stabilita prirr !fe;;i.c;-
tii de oxidare, care conduc la compusi mai, simpli ~i anurne:
- la oxidare cu acid azotic rezulta aloxan ~i uree, care pun-in evr-
denta ciclul pirimidinic; ·

(Forrl'la ( F.orr:na
H H
1act1m1ca) 10dam1ca1

H H
tnlermedrar , po+et .c

la oxidare cu permanganat de potasiu in mediu neutru sau alcalin

rezulta alantoina, care pune in evidenta ciclul imidazclic:
O .COOB
!I COOH . .. HO \
/""\-NH KMn04 H2N __ NH +1/2 02 HiN ""--NH~
HN I ... --:---+ -~ I I 0 H, H 0
l I I -~10e
0
~"" 11i ,1 +H20 / 1 - •
o,,f"N/"1/~o N/"'-N~O o,,f'N/'\.N/~
H. H~ M H H II l ¥' 0
Acid uric
(Forma lactamica)

420
 !;.'.:,

HN
I
I NH
I
I
of"'"N/~o
C-0
1 --

H NH2
Alantoina
Sinteza acidulut uric a .fost .efectuata prin mai multe scheme E.
Fischer, precum si de alti autori, dar aici nu vom arata decit pe cea Io-
losita de W. Traube, care -poate fi aplicata si pentru obtinerca altor
rivati purinici. Produsul.prmcipal :de la care se-porneste este ureea, care
prin condensare cu un ester alchilic al acidului cianacetic Iormeaza ciana-
cetilureea. In prezenta alcalii lor, cianacetilureea se ciclizeaza cu formarea
4-imino-2,6-dih1droxipirimidinei (4-aminouracil), care apoi se nitrozeaza
cu acid azotos: 1reducerea nitrozoderivatului rezultat conduce la 4,5-dia-
minouracil, prin a' carui condensare cu' ureea se dhtine,;icu fandamente
acidul uric ;'
()
I 1
RO::.q"'. i
NH2 CH2 HN/"'- +NaOH
I
O=C""
I
C:=N
--=R:Oit I d= N -'-'-------?>

NH2 o#\NH2
!i,:
Uree Ester Cianacetil- 4-Aminouracil
cian-a- uree
cetic
() 0
II I
A/N=O A/NH2

'HO~~ H~ l HN
I.I-~
·11

o#"-N/""NH2 oP'-N/""NH2
H H

4-Amilio-5-nitro- 4,5-Diamino-
zouracil uracil
0
II
/""'_
+H2N-CO-NH2
--------~ HN 11 rH
oP"N/ "N/~o
H H
Acid uric

Acidul uric un acid Ioarto slab, care Iormeaza saruri monoso-

dice sau disodice.. Uratul monosodic este componenta principala a calcu-
Iilor urinari. "
De lqtnacidul,:ur~q t ~e ,~poate trece la ceilalti derivati natur ali ai purine!
9i anume la xanitina (2,6-dihidroxipurina), la hipoxantina (6-hidroxipuri-
na) 9i chiar" i~ purfoa .. La tratarea acidului uric cu oxiclorura .de -fosf'or
toate functiile hidroxilice sint substituite cu atomi de halogen rezultind
2,6,8-triclorpurin.a, la care atomii de clor grefati pe nuoleu pot reaetiona
diferit; Iucrtnd in anumite eonditii se pot obtine pe rind derlvatii men-
tlonati mai sus, asa cum reiese din schema urmatoare:

N
I
)J_ Cl

NH
I
ctAN N~l
2. 6. 8-Triclorpurlna

OH
y lRONa~ OR I

1:(I-I
I

~H N
/)(_
I
I
I

NH
I ~
A_
I

I fH
Cl~NAN~l R~N N~l r~'NANf7

lReducere
HI
lReducere
HI
l+H, Zn+ H10
OH OH
I I
~""-- ~""-- ~-
~ II ~ I I I
N~N "
I
~AN?"' N
HoA'N " NH
N?" Nf'NH
Hipoxantina Xantina Purina

Acidul uric poate trece in xantina si prin simpla Incalzire in pre-

zenta formamidei. De asemenea xantina poate fi obtinuta prin conden-
sarea 4,5-diaminouracilului cu acidul formic:
0
II
A-
H~ I INH
o.#'N/ 'N/~o
H H
Acid uric
 Obtinerea xantlnei este de foarte mare lmportanta, deoarece toti com-
pusii, care vor fi descrisi in continuare, sint derivatii ei metilati,
Acidul uric, ca !?i eeilalti derlvati purinici pot fi reeunoscuti prin
,,reactia murexidului", care este speciflca acestei clase de compusi. Pen-'
tru aceasta proba, derivatul purinio se trateaza la cald cu acid azotic
diluat (oxidant) ~i solutia se evapora la sicitate: reziduul galben-roscat
rezultat se coloreaza in rosu purpuriu, la adaugare de amoniac. In locul
acidului azotic se pot folosi ~i alt} oxidanti: apa oxigenata, apa de clor
etc. Din punct de vedere chlrnic, aceasta reactie de coloratie este bine
cunoseuta. In cazul acldului uric, la incalzire cu acid azotic diluat are
loc atit o hidroliza, cind rezulta acid dialuric (acid 5-hidroxibarbituric),
cit ~i o oxidare, cind asa cum s-a mai aratat, se formeaza aloxan:
0
II

---~1-,-~H o#'N/,N/~o
+2H20 H H

i1
0
l
U OH
A/
~I
o#'N/~o
H
Acid dialuric Aloxan Uree
Prin aditie aeeste doua substante formeaza aloxantina, care
1
este
greu solubila:
0 0
No~
H~ I OH/I iH
o#'N/'a c/"N~O
H H
Aloxantini

42:3
 Legatur'a dintre acidul dialuric si aloxan In aloxantina este foarte
-slaba deoarece este semiacetalica *i in solutie apcasa, acest de p~octus
aditie disociaza in components, pina la echilibru. . . ,
Acidul dialuric are in structura sa o grµpa alcoolica cu mare reacti-
vitate si la tratane cu -amorriac trece in uramil. Prin condensarea, .de data
aceasta, a uranilului cu aloxanul se formeaza acidul purpur ic, a' b~iTui
.Sare de amoniu este colorata in rosu purpurru si se numeste :"'fntir~xicl"::
0 0 0 ;Q'
II · 0 ·. U N.
·w"'-
II 11 •• •l

/\/NHa A/.'/'\.
H~'/ r~H
·1

H~ · 1 + 1 ""

o#'N~O O~N/~o o~N/~o o:f/'N/~.o

H H H H

Uramil Aloxan Acid purpuric

0 0
ti N II
I . A/ '/"'-
~· H~ II I ~H
o#'N/"'-~ of"''-N/~o
H H
Murexid

Murexidulare un slstem de duble legaturi conjugate cuprinsc intre

dot atomi de oxigen, dintre care unul este ionizat, -ceea ce ··face posibila
o rezonanta- a anionului intre doua structuri limita, care din punct de
vedere chirnic explica aparitla culorii.
Cafeina, 1,3,7-trimetilxantina. Izolata de Runge in 1820 si de P. J.
Pelletier sl J. B. Caventou in 1821 din boabele de cafea ;(Coffea arabica,
fam. Rubiaceae], cafeina este un alcaloid care se gaseste sl.in alte produse
vegetale: ceai, cacao, nuci de cola, pasta guarana etc. Substanta crista-
llzeaza cu o molecula de apa sub forma de ace albe, lucioase, p.t. = 234-
2370 (dupa uscareTa 105°), este solubila 1/60 in apa rece, Ioarte solubila
in apa fierbinte, solubila 1/50 in alcool E;i usor in cloroform.. Pentru ex-
tractie, frunzele de Thea chinesis (ceai) pulverizate (contin 50;0 cafeina)
se amesteca ·ma1 intfi cu Iapte de var ~1 apoi se··epuize'ai{'l~;.:~;~19 ~9R-
cloroform sau cu toluen. Din solutia cloroforrnica, dupa indepartarea sol-
ventului, se obtine alcaloidul destul de pur.
Dupa un alt .proeedeu, se epuizeaza produsul vegetal cu apa fier-
binte si solutia rezultata se trateazacu acetat de plumb, care elimina prin
precipitare majoritatea Impurrtatflor. Dupfi ·indepartarea plurnbului cu
hidrogen sulfurat, din solutia concentrata cr-istallzeaza alcaloidul. Pro-
clusul brut se purifica prin recristallzarj din clor-of'orrn.

424
 ;:>ti;uctura. caf'einei cor espunde 1,3, 7"'"trimetil-2,6-:dioxopurinei; supusa
la oxidare, .prin ruperea moleculei, conduce la 1,3-dimetil~aloxan si me-
tilamina, alaturide alti produsi de degradare:
.o 0
. 11 II o
A_ Oxidate A#
H3C-N
1 ·, • ·
l N-CH3
I
-. ~ H3C-N
r I + H N-CH
2 a
-i co2 ,
i, N·H
3

o#"N/ "N/ · o#"N/'~o

I I
c~ c~
Cafeina · 1,3-Dimetilaloxan
"Caf'ein'a se obtinr ·~i prin · sinteza, prin tratarea xantlnei cu sulfat
de dimeti!, Dupa un procedeu se 'porne~te de la acidul uric, care este
transtormat .mai intti in xantina prin Incalzir e cu formaldehida, asa cum
S:-a aratat. Acidul uric la rindul sau poate fi izolat din produsele naturale
de excretle ale animalelor si in special ale pasarllor.
Se' mai' poate obtine caf'eina prin sinteza W. Traube (vezi acidul uric)'.
Alcaloiduleste solubil in solutii acide comportindu-se ca o baza sla-
ba monovalenta. .Sarurile sale sint usor hidrolizate in apa, Neavind nici
un atom de hidrogen legat de azot, nu poate forma saruri ·CU metalele.
0 so1t~tie amoniacala de cafeina incalzita in prezenta azotatului de
argint, Iormcaza un predpitat cenusiu, spre deosebire de teobromina,
care da un 'pred pitat alb.
Acest derivat purinic da reactia murexidului, dar nu precipita cu
unii dintie reactivii general! ai alcaloizilor (Mayer, Bouchardat etc.) .. Cu
taninul Iormeaza un precipitat alb, solubil in exces de reactiv. La ·1ncaf.'.
zir'e in prezenta hidroxidului de bariu, prin ruperea .nucleulul pirimi--
dinic ~ezulta ,,,cafeidina"' subs tan ta cristalina, p.t. = 93°:
0 0
II I
/~_·-.· Ba(OH)' . A-- -
H3C-~. . jJ r;-CH3 -, -~ H3C-HN I ~ -C'H +
3 BaC03

o#~N/'\N), HN/'.N/
I I
CH a CHa
Cafeina Cafeidina

Pentru deterrninarea cantitativa se dizolva la cald substanta in an-

hidr ida acetica, se adauga benzen si Sudan III ca indicator 9i s~ titrcaza
cu acid percloric 0,1 N in acid acetic, pina la coloratie albastra.
Cafeina stirnuleaza activitatea mintala si fizica: mareste excitabili-
tatea centri lor de }1ercepere sl de asociatie, usureaza rnunca inteiectuala,
indepartrnd senzatia de oboseala, usureaza travaliul muscular ~i dirni-
nueaza somr.olenta. De asemenea stimuleaza .centrul respirator si cen-
trul vasomotor. Dozele obisnuite accelereaza bataile inimii si mareste
contractilttatearniocardului. Actiunea cardiaca este slaba la omul normal,
dar se manifesta net in cazuri de colaps. Produce vasoconstrictie cere-
brala cu cresterea rezistentei si scaderea circulatiei sanguine in acest
ter'i tor'iu, ceea ce. face ca ea sa alba efecte favorabile in migrene $i sa po-
tentezs actiunea substantelor analgezice-antipiretice.
 Stimuleaza seeretia gastrica, Mult timp s-a crezut ca este un aliment
adevarat, capabil sa oompleteze alirnentatia obisnuita ~i sa acopere ne-
cesitatile organismului atunci cind hrana este Insuflcienta, dar in rea-
litate este un aliment de uzura: marind excitatiile tonice si reglind com-
bustia materiilor nutritive, deterrnina folosirea rezervelor pentru tra-
valiul muscular. Mareste metabolismul bazal.
Eliminarea din organism se-face predominant pe cale urinara sub
Iorrna de mono- si dimetilxantina, care au actiune diuretiea puternica sau
sub forma altor produsi de degradare.
Cafeina este intrebuintata ca stimulant miocardic in afectiuni car-
diace, in colapsul cardiac, sincope etc., ca stimulant in adinamii, atonli,
ca analeptic respirator in astm ~i ca diuretic slab. Se administreaza in
injectii hipodermice sau pe cale orala, 0,25-1,5 g pe zi, in potiuni sau
pulberi, asociata cu unele tonicardiace (digitala); se asociaza de asemenea
cu analgezice-antipiretice (aminofenazona etc.), care au actlune eardiaea
depresiva. In doze terapeutice este bine tolerata, totusi uneori pot sa
apara, chiar la doze mai mici, unele tulburari nervoase, palpitatii, insom-
nii, gastralgii. Este contraindicata in miocardlta. Barbituricele c11 actiune
de scurta durata actioneaza ca antidoturi. Doze maxime: 0,50 g pentru o
data 1,5 g pentru 24 de ore.
Sarea pe care eafeina o Iormeaza cu acidul citric, Citratul de cajeina,
este o pulbere alba, fara miros, cu gust slab acru ~i amar, solubila 1/35
in apa si 1/25 in alcool. In stare solida este considerata un amestec, in
parti aproximativ egale, de cafeina ~i acid citric. In solutie apoasa este
U!?Or hidrolizata. Se administreaza in doze de 0,1-0,3 g pe zi, dozele
maxime fiind 1 g pentru o data, 3 g pentru 24 de ore,
Amestecul echimolecular de catelna ~i benzoat de sodiu este o pul-
bere alba, cu miros slab de acid benzoic ~i cu gust duloe-amarul, foarte
solubila in apa, putin solubila in alcool !?i foarte greu in cloroform. Se
intrebulnteaza pentru actiunea sa analeptica, expectoranta ~i diuretica
slaba, sub. forma de solutii 0,2-0,50;0 si Injectil subcutanate. Doze ma-
xime: 1 g pentru o data, 3 g pentru 24 de ore.
8-Metilcafeina, 1,3,7,8-tetrametilxantina. Este o substanta de sinteza
obtinuta prin tratarea acidului uric cu acetamida, cind se ajunge la
8-metilxantina, care se rnetileaza apoi cu sulfat de dimetil:
0
o O II
)\_ II NH-C-CH1
~ I fH + CH,CONH\ H~!( ~
o.#'N/',N/~o o~)\NH- C-NHs
H H H II
0
0
II

~
HN/'\.11--NH + (CHa)aSO,
--~
I I
oR'N/'N~CH1
H
8-Metilxantina

426
 0

H,c-~ln-CH,
H

O~N/'-.CH,
I
CH1
8-Metilcafeina

Proprietatlle sale farmacodinamice difera foarte putin de cele ale

cafeinei.
Teobromina (3,7-dimetilxantina) izolata din Theobroma cacao (fam.
Stercualiaceae] ~i teofilina (1,3-dimetilxantinii) izolata din Thea chtnesis
(fam. Theoceae], au structuri chimice foarte apropiate de aceea a cafeinei,
dar actiunile lor principale (diuretica, antispastica) le situeaza la alte
ca pi tole.

III.1.2. Derivati ai ~-feniletilaminei

Amfetamina (D.C.I.), Benzedrine, 1-fenil-2-aminopropan. Este o sub-
stanta Uchida, mobila, cu mires caracteristlc, aproape Insolubila in apa,
· p.f. = 90-95° /20 mm. Se tntrebuinteaza sub forma de sulfat; pulbere
cristallna, alba, fara miros, cu gust slab amar, urmat de o usoara aneste-
zie, p.t. = 267°, solubila in apa, greu solubila in alcool. Produsul oficinal
este forma racemica.
Se obtine prin transformarea f enilacetonei in oxlma urmata de re-
ducerea acestela, catalitio sau electrolitic, in mediu de acid sulfuric, la
temperatura obisnuita:
AlC13 +H1N-OH
C1H11 + ClCH2C-CH3 c,H,cH.C-CH, -----? c,H,cH.C-CHa ~
II anh. II II
0 0 N-OH

l
Fenilacetona

+H1 + H1SO, CI 1H1 80 • 20

----+ C1H1CH1~H-CH1 -~ CH1~H-CHa

NH1 ~NH, 2
Amfetamina

Fenilacetona, la rrndul sau, rezulta prin condensarea monoclorace-

tonei cu benzenul, in prezenta clorurii de aluminiu anhidre (Friedel-
Craf ts).
0 sinteza mai noua porneste de fa alilbenzen ~i acetonitril, care se
eondenseaza in prezenta acldului sulf n-ic; se formeaza intermediar un

427
derivat N-substituit al acetamidei; care prin hidroliza conduce la amfe-
tamina, conform reactiilor:
CsHs C6H5 C6H5
I + HOS03H . 1 ' f / N:=C-.CH3 ' I +H20
CH2CH=CH2 ----~ CH2CH-'-CH3 ·-.--~ CH2CH-CH3 -------?
I I -H2S04
OS03H N =C-CH3
I
OS03H

C6H5 C,:;;Hs
. C6Hs
I . I
'I +H20
-7 CH2CII-CH3 ---?> CH2CH- CH3 ~-----)-CH CH-CH'3.
21
I I -CH3COOH
N=cC-CH3 HN-C_:.CH3 NH2
.I II
,O,H 0
Amfetamina.

Sulfatul de arnfetamina poate fi identificat prin reactia izonitrilului,

punindu-se in evidenta grupa aminica. Prin uscare la 100-105°, nu tre-
buie sa piarda mai mult de 10/o din greutatea sa, iar reziduul prin calci-
nare nu trebuie sa fie mai mare de 0,20;0• Pentru determinarea cantita-
tiva, se dizolva 0,2 g substanta intr-un amestec de 2,5 ml f'orrnaldehida
9i 7,5 ml apa, neutralizat la Ienolftaleina si se titreaza cu hidroxid de so-
diu 0,1 N, pin a-Ia ooloratie slab roz. .
Amfetamina actioneaza ca un puternic stimulant al 'sistemului ner-
vos central; 'inlatura oboseala, produce o state de euforie cu cresterea
activitatii psihics ~i fizice ' si a debitului verbal. Irrrpiedica sornnul chiar
la oamenil obositi, ridica .tensiunea arteriala sl accelereaza contractiile
cardiace. Micsoreaza peristaltismul gastro-intestinal f?i reduce pofta de
mincare, Inlatu rind indispozifia care Insoteste .reducerea ratiei 'alimentare.
Se prescrie in stari depresive · fizice ~i · psihice, narcolepsie, boala
Parkinson si intoxicatii barbiturice. ,
Se administreaz~ oral 2,5-40 mg pe zi sau intramuscular 20-
100 mg pe zi, dar poate duce-Ia obisnuinta si la Istovirea organismului
prin depasirea rezervelor normale de forte: Dozele mari pot provoca in-
somnii prelungi te, hipotensiune, tulburari cardiace, puls rapid, dureri de
cap, dispnee.
Metamfetarnina (D.C.I.), Pervitin. Este derivatul N-metilat al amfeta-
minei: substanta Uchida incclora, mobila, p.f. = 215°, lnsolubila in apa,
solubila in alcool, eter, cloroform. Se intrebuinteaza clorhidratul, p.t, =
174°, solubil in-apa, alcool, cloroform, greu solubiltneter. Izomerul dex-
trogir[a]n = + 16° este eel mai activ.
Se poate obtine prin mai multe metode de sinteza, dintre care cea
mai simpla este metilarea amfetaminei, prin condensare cu formaldehi-
da, urmata de reduoerea-catalitica a interemediarului format:
,. C6Hs C6Hs CGHfi'
I ' ' , ' +H2C,,==0 I +H2 I
CH2CH- CH3 -----?> CH2CH- CH3 -----;;. CH2CH-CH3
I I . I • ..
>··.NH2: N ===CH2 . : NH-"-CH3
Me1:a:mfetamina
 . Metamfeta~in~ ~ste mal activa decit arnf etamina, dar este ceva mai
toxica .. Se intrebuinteaza in psihiatrie, in rievroze si depresiuni min tale.
Se adrninistreaza oral, in doze de 2,5-10 mg. pe zi, Intramuscular, 15-
30 mg sau intravenos 10-15. mg.

III.1.3. Derivati ai piperidinei

Metilfenidatul (D.C.I.), Ritalin, Centedrin, a-fenil-a-(2-pip<?ridil)-
acetat de metil, Est€ un campus cristalin, p.t. = 74-75~. solubil in al-
cool, eter, insolubil 1n apa. Se Ioloseste sub Iorma de clorhidrat, p.t. =
195°, solubil in apa. Solutia 50/o este neutra la turnesol.
Se obtine printr-o succesiune de reactii usor de urmarit:
»-. C6H5 -HCl #~ ~6H5 ~ »-; ~6H5 +I~
i
'N/
11_0 + !
CH2C=N
-~
NaNH2
I
'N/-
1 c1~
i-
c-N
=...
l
'N/
11-cH-cooH

.c< C6H5 +H2/Pt /"- C6H5 +HCl /"- C6H5

~ // -, i_ -~ -, I --71 -, I
I II-CH-COOCH 3
I l_cH-C00°H 3 , EB/l-cH-COOCH3
'N/ . 'N/ ~ 'N
H H2 C18
Metilfenidat
Este un stimulant usor al sistemului nervos central utilizat in ne-
vroze, astenii, psihoze depresive 9i senilitate. Poate fi de asemenea fo-
losit pentru reducerea manifestarilor depresive produse de dcrivatii fe-
notiazinici sau rezerpina, Se administreaza oral, 10-20 mg, repar tizate
in 2-3 doze pe zi.
Ca efecte secundare, la depasirea dozelor sau la prelungirea trata-
mentului pot aparea: insomnii, stari nervoase etc.

III. 2~ Stimulante bulbare

Nicetamida (D.C.I.), Coraminii, N,N-dietilnicontinarnida. Este o sub-
stanta Uchida cu aspect uleios,. galbuie, usor solubila in apa sl in majo-
ritatea solventilor organici, p.f. = 1~0°/12 mm sau 136°/2 mm. Se obtine
prin urmatoarea schema de reactii:
. · COOH
A/~ ~x1dare A/ Acid
I II I I II chinolinic
'N/V 'N./~COOH

l-CO,

Acid nicotinic Nicetamiria

429
 Stimuleaza centrli vasomotori ~i respiratori ~i actioneaza ca analeptic
cardiac. Se intrebuinteaza in Insuftciente circulatorii, afectiuni acute ale
aparatului respirator, tulburari respiratorii, asfixia nou-nascutilor, co-
laps, intoxieatii cu narcotioe ~i hipnotice; mareste actiunea gllcozidelor
digitalice ~i se foloseste alternativ cu acestea. Se administreaza solutia
250;0 pe cale orala, 5-15 ml pe zi, subcutan, intramuscular sau intrave-
nos; nu are contraindicatii.
Bemegridul (D.C.I.), Megimid, 3-metil-3-etilglutarimida. Produs eris-
talin, p.t. = 127°, solubil in apa ~i in acetona: se obtine pornind de la
etilmetllcetona, amoniac ~i un ester alchilic al acidului cianacetic, con-
form urmatoarelor reactii:

+NH3
H C)c(C H
3 2 5
+HCI
-~ NC-CH HC-CN
N:::C-CH2
I
~H -C:::N =~RgH
2
O=C
I I
C=O
O=C C=O I I
I I NH1 NH2
OR OR

+ H,so,, +Hp
-----~
-2C01
-3NH3

Bemegrid

Bemegridul, antagonizeaza substantele deprimante centrale ~i are ac-

tlune convulsivanta. Principala sa utilizare este ~a antidot in Intoxicatiile
cu derivati barbiturici, cind se administreaza intravenos in doze de 10-
50 mg, in solutie 0,50/o; poate fi administrat pina la cornpleta disparitie a
semnelor de deprimare a Iunctiilor vitale, fara a depasi doza totala de 4 g.
Este interesant de remarcat ca pozitla substituentilor alchilici de pe
ciclu este esentiala pentru actiunea stimulants asupra sistemului nervos
central; prin schimbarea lor de la C3 la C2 rezulta un eompus cu actiune
farmacodinamica opusa (anticonvulsivanta si hlpnotica).
Pimeclonul (D.C.I.), Kerton, 2-(piperidinometil)-ciclohexanona [dor:
hidrat). Produs cristalin, p.t. = 161-165°, solubil in apa; este o baza
Mannich usor de obtinut prin condensarea ciclohexanonei cu formalde-
hida si clorhidrat de piperidlna:

r-.
I
0

e/-) ~
I I + CH20+ H2N,
II
A-cH
I I
0

1-N
H"'
6'/-> .
""/ "-- -H10 V -
c18 c16
Pimeclon

430
 Analeptic respirator folosit in asfixia nou-nascutilor, paralizia cen-
trului respirator, hipotenslune, hibernatle artificiala etc. Se administrea-
za in doze de 50-100 mg, intravenos sau intramuscular; pentru o ac-
tiune prelungita se administreaza in perfuzie.

Ill. 3. Stimulante medulare

IIL3.1. Alcaloizi indolici

Strienina, Izolata de P. J. "Pelletier ~i J. B. Caventou inca din 1818,

stricnina este unul dintre principalii alcaloizi prezenti in semintele di-
feritelor speeii de Strychnos, in special Strychnos nux-uomica, fam. Lo-
ganiaceae, unde se gaseste alaturi de brucina ~i de alti compusi cu struc-
tura apropiata. Este o substanta cristalina, incolora, fara miros, cu gust
foarte amar, p.t. = 286-288°, foarte greu solubila in apa rece (ceva mai
solubila la cald), mai solubila in alcool, cloroform, insolublla in eter;
[<X]D = -104° (etanol). Este foarte toxiea. Se obtine, alaturi de brucina,
prin epuizarea produsului vegetal maruntit cu apa calda acidulata cu
acid sulfuric. Extractul apos, dupa concentrare in vid plna la consisten-
ta siropoasa, se alcalinizeaza cu hidroxid de calciu. Precipitatul rezultat
se spala cu apa, se usuca ~i se .extrage cu a1cool fierbinte, cind alcaloizi!
tree in solutie. Lichidul alcoolic se conoentreaza in vid; dupa racire se
depun cristale de stricnina, iar in apele mume ramlne dizolvata brucina.
Puriflcarea produsului brut, care este impurificat cu brucina, se ba-
zeaza pe diferenta de solubilitate a celor doi alcaloizi in diferiti solventi:

Brucina Stricnina

Aparece 1/850 1/6600

Apa fierbinte 1/500 1/2500
Etanol 1/8 1/160
Cloroform 1/6 1/2

Purlficarea se mai poate face ~i prin tratarea produsului brut

<!U acid azotio diluat. Nitratul de stricnina se separa din solutie perfect
cristalizat, pe cind nitratul de brucina, .aproape necristalizabil, ramine
in solutie.
Dupa alte metode, alcaloidul se extrage direst din produsul vegetal
cu alcool etilic sau alcool amilic. ln industrie extractia se face printr-un
procedeu continuu, folosind benzenul ca solvent.

431
 Structura stricninei a !pst stabilita. prin reactli de degradare, care
au pus in evidenta diferitele nuelee dtn molecula ~i in special pe eel
in dolie, [ustlficind astf el clasiflcarea _ alcaloidulul ip. aceasta grupa:
r-----·· ·1 (:> ~---·-·1 -

,~-vr
~~~;__~
N - Oi{~
® ~N ... ,..,,.,1_ ,.,
~rf"";- ~
Nm vn: H H. __/"'
l ll 7·
0 o- HOOC Q--~
/ Stricrnn6 .o."'v~ - Acid s+r icruc
~ II I \\ ~,,<(O/\ ('Q~.
4-"c~ (:)~{;~/ _ \ \ --::~;01.0(0
· _.·~-'.~~s -~ j j+HN03\_\"' _x
// ' I 1' \ {~

\'-0
<')""""' .
/
~'-~-- COOH
Q;
.-!:.~ I .
f ~
• \
\ \(Q . / ~
kI
~- ltNH . -(]; . /10I N Q}[l(tJOOH
--:;:::-- . \\ \,9~-_- ~-II-~'! Ii '-IV I

I'
( C:.:/ <;...· ~ ,A ~
1-.. _,/ / 2 T' I l II I . \ v.;-
C I N \ \ -:::>?.. H
-f' \ I N'" H ''OOH \ ~
0 tOOH / . r: U2 . . . \.., . '· - \ \ CG I bezel
\cid N-oxalil- . I Acid '.),7-d1ri1tro1ndol- \· \.
antr-anitic -/ 2, 3-dicarboxil ic -

(/,>~'
~DJV.)
I~
1.r'_ -C 0 2
02N1~Nl -
- -\· .

\
0!~.'
h
r :
Chinolinii ~~ArnOH \ arnm<i
. 2 \
H2/ Pd \..,Lf':,:-0,2 •
Acid dinitro
s trir nolic
-
·\ '.
- \~;-1 .
).:_N -.Q
\vr ·
Dihidros tr'i c ni nc
\/
Ge n oc; fr : c '")
Formula a fost confirrnata prin difractia cu raze X ~i prin sintcza
totnla, ef'ectuata de R. B. Woodward, M. P. Cava si altii (1954).
Fiind ·- o baza ter tiara monoacida, stricnina formeaza cu acizii saruri
Irumos cristalizate, cele mai importante fiind sulfatul ~i nitratul. De ase-
menea da numeroase reactii de precipitare ~i coloratle, care permit
identificarea sa cu mare certitudine:
-- cu .acidul picric forrneaza un precipitat galben, cristalin, p.t. ==
270° (desc.), iar cu acidul picrolonic un precipitat cu p.t. = 290° (desc.);
cu taninul da un precipitat alb, Iloconos: .cu bicromatul · de potasiu se
obtin cristale aciculare, galbene-portocalii, solubile in 1815 parti apa, la
25°;

432.
 . ~ . cu un amestec d~ acid bromhidric si apa oxigenata str icnina con-
duce la. dibromura de .mono-brom ,$triqnin,;a :(C21H22Br02N2,Br2), compus
galben-verzui; .
- cu apa.de elor Iormeaza un. precipitat alb, triclorstrlcnlna, iar cu
apa oxigenata un .amino-oxid, geaostricnina; .
- prin hidrogenare (Zn + H2S04) se obtine tetrahidrostricnina si
stricnidina, .eare sub actiunea unui oxidant (HN03, HN02, Cr03) produce
o intensa coloratie -rosle-violacee. Aoeasta reactle perrnite. .caracteriaarea
stricninei, .euloarea fiind · foarte stabila si poate servi la dozarea colo-
rirnetrica a alealoidului.. 'este reactia ,,hidrostrknicit" ounoseuta in toxi-
cologie.
Detsrminarea cantitativa a alcaloidului. se poate .faee: volumetric.
cu acid clorhidrlc titrat; gravimetric, sub forma de silieotungstat sau
fosfomolibdat; colorimetric, Iolosind. culoarea obtinuta prin .reactla hi-
drostricnica sau eoloratia albastra-violeta-rosie o~inuta· cu solutia sul-
Jurica de anhldrlda, vanadica (reactiv Mandelin). ,,
Stricnina nu. este Intrebuintata decit sub Iorma de saruri.
Sulfatul de. stricnina este un compus .cristalizat cu einei molecule
de .apa, fara miros-si Cl,1 gust Ioarte amar, solubil.tn apa, rnai putin solu-
btl in 'alcool ~i in clorotorrn, insolubil in eter. Este Ievogir, [a.:ln ·= -26°.
Solutia apoasa are neactle neutra.

ze ·
so.,

Se obtine prin neutrali~area· stricninei cu acid sulfuric diluat si se

purifica prin recristalizari din alcool de 90°.
Pentru identificare se Ioloseste de obicei reactia de coloratie albas-
tra-violacee pe care alcaloidul o Iormeaza cu bic~omatul de potasiu in
rnediu de add sulfuric si reactia prin care .se-pune In.Iibertate baza (tra-
tare cu amoniac), careia. i se 'deterrnina. punctul de topire (28@...:._285°).
!n ceea ce priveste impuritatile, se urrnareste in special prezenta
brucinei, care este pusa. in evidenta printr-o reactie de culoare (rosie),
pe care acest . ajcalord o: da in contact cu. acldul azotic diluat: se formea-

,-,
za un produs de oxidare purrind o grupa nitro, denumit cacotelina (ni . .
tro-o-chinona acidului brucinic).

' '"'~I ~-N_ . D~~ .

·:--
f_,,-
H ~r~J;>\.'r.,, y ly·,.; +HN?j:.;o·-;~.;1:,1,,·1·=t·.·( _.
" i'l

o =-~ .'-'"').... . i"<,

0----""
o-~.J.,,
.

Derrvo r o-r hmoruc

28 - Chimie farmaceutica 433

 Determinarea cantitativa se face acido-bazlc in medlu neapos: se
dizolva substanta in anhidrida acetica ~i se titreaza cu aeid pereloric
0,1 N in acid acetic, in prezenta verdelui malaohit ca indicator.
Stricnina este un excitant al centrilor reflecsi bulbo-medulari, al
simpaticului ~i al eentrilor motori Intracardiaei, de unde Intrebulntarile
sale ca:
- stimulant ~i tonifiant in astenii gripale ~i neurastenii; in start
atone ale convalescentilor, alcoolicilor, dlabeticilor ~i Intoxicatilor cu
substante depresive ale sistemului nervos central (derivati barbiturici);
- excito-motor muscular in paralizii periferice, paralizii vezieale,
incontinenta urinara: ·
- analeptic cardiac ~i vase-constrictor in cardiopatii, edeme pulmo-
nare, sincope etc.;
- aperitiv amar, excitant al secretiei gastrice sl stimulant al mo-
tilitatii gastro-Intestinale, in anorexie ~i dispepsie hlpopeptica.
Se administreaza fie sub forma injeetabila (solutie 1%o sterihzata
o ora la 100°), fie in asociere cu alte rnedicamente tn pilule, potiuni to-
nice etc. Eliminarea din organism se face incet (dureaza6-8 zile). In
mod obisnuit se administreaza in doze de 0,5-4 mg •ral sau subcutanat.
Doze maxime: 5 mg pentru o data, 10 mg pentru 24 de ore.
La doze mai marl stricnina devine o otrava puternlca, determinind
convulsii tetanice. Asocierea cu palmitat, cleat sau rlcinoleat de sodiu,
atenueaza mult toxieltatea sulfatului de strienina, prin formare de com-
plecsi denurniti ,,criptostricnine".
Nitratul de stricnina este un compus cristalin, incolor, cu gust amar,
greu solubil in apa rece (1/90), mult mai solubil in apa calda (1/10), so-
lubil in alcool fierbinte (1/7) putin solubil in cloroform:

e
N03

Prin alcalinizare cu amoniac, solutla apoasa trebuie sa depuna un

preclpltat de strienina baza, care poate fi Identificata prin reactiile de-
scrlse pentru acest alcaloid. Are aceleasi mtrebuintarl ea ~i sulfatul, dar
se administreaza in doze ceva mai mici. .
Uneori se tntrebuinteaza clorhidratul de stricnlna ~i mai rar arse-
niatil.

III. 4. Agentt antidepresivi

Medicamentele antidepresive sint substante care stimuleaza siste-
rnnl nerves central sl in special scoarta cerebrala, fiind active in mod
specific <in starile depresive psihice, mai ales in melancolie: ele sint ine-

434
ficiente in absenta unor astfel de depresiuni. In general efectele lor nu
apar imediat, cl stnt gradate ~i apar numai dupa un ·tratament de citeva
zile sau chiar saptamtni.

III.4.1. Derivati ai dihidrodibenzazepinei

Imipramina (D.C.I.), Antideprin, 5-(3'-dimetilaminopropil)-10,11-di-
hidrodibenzazepina (clorhidrat). Pulbere alba, cristalina, p.t. = 174-
1750, usor solubila in apa, solubila in acetona sl in a1cool, aproape inso-
lubila in eter. Pentru sinteza se trateaza o-nitrotoluenul cu alcoxid de
sodiu si formiat de etil; reducerea catalitica (Ni Raney) a 2,2' -dinitro-
dibenzilului rezultat conduce la 2,2' -diaminodibenzil, care la incalzlre in
prezenta acidului clorhidric concentrat se ciclizeaza; se obtine 10,11-di-
hidrodibenzazepina, care se condenseaza cu l--clor-3-dimetilaminopropan'.
in prezenta amidurii de sodiu:
A/CHa C1H50Na A/CHa-CH2 "'-A +H,./Ni Raney
21 11 --~1 ll II I ~
~NOa HCOOC2H5· ~NOz OaN/V 50 At., 100°
2 ,2' -Dinitrodibenzil

H
2,2'-Diaminodibenzil 10,11-Dihidrodi-
benzazepina
A/-"'-/~
~Ill Ill
~N/V
I e/CH3 e
CH2CH2CH2NH Cl
"-.cH3
Imipramina
2,2' -Dlaminodibenztlul, intermediar in aceasta sinteza, se poate ob-
tine tnsa cu randamente bune pornind si de la benzaldehida: la incalzi-
rea acestei aldehide aromatice in prezenta oianuri! de potasiu se for-
rneaza benzoina (condensare benzoinica), prin a carei reducere cu zinc
amalgamat se ajunge la stilben. Nitrarea stilbenului, urmata de o 1e-
ducere catalitica (Ni Raney) conduce la 2,2' -diaminodibenzil:
CaH11
I (CN9) +4 [HJ
C8H6-CH+CH=0 ~ C8H5-C-CH-C6H5 -~ C9H5CH=CH-C6H5 ~
II II I -2H20
0 0 OH
Benzoina Stilben

+HNOa A/CH-· CH"'-~ +H:i A/CH2-CH2~

------;;,. I II II I --~ I II II I
s ~"'-
N~ ~
·/V (Ni Raney) ~
N~H~
. /V
2,2 '-Diaminodibenzil

435
 Imdprarnina :este activa startle depresive si rnelancolice:' amelio-
reaza simtitor ·~tarea p1sihka, rnareste capacitatea d~ ,·m11nca ~i mdepar-
teaza manifestartle psihotice. Are si alte actiuni:' parasimpatolitica, hi-
potensiva (moderata), antihistarninica (slaba) si anestezica locala.
Se adrninistreaza erat lbiincepu6fa doze mid, 25~50 mg pe zi, care
se maresc progresiv pina la 150-200 mg pe zi. Pentru tratamentul de
intretiner» sint suticiente '5-0-1bO mg pe zi. · .
Desipramina (D.C.I.). ~~lte un metabolit al im.i~amlliei, se eli- oare
mina prin urina. Baza lioera,
p.f. ·. 172-174°/0,02 mm este lnsolubila
in apa; clorhidratul, p.t. = 214-218°, este foarte solubil in ,apa. Are ac-
tiune antidepresiva,' care se instaleaza mai rapid. Se administreaza oral
in doze de 150 mg ,.pe zf:: ''
,,f',,,/-"'A
I ll II I
"\AN/V c18 Desipramina
I EB
CH2CH2CH2NH2-CH3

Clomipramina (D.C.I.) are. in plus un atom de clor grefaf la C3 pe

nucleul dihidrobenzazepinic. Baza Iibera, p.f. = 160-170°/0,3 mm; clor-
hidratul, p.t. = 189-190°.
/V-v~
! II II I '1
~/" x r /""'~-
"N
c CH3
I EB/ -
CH2CH2CI-I2 NH Cl8
"-,CH 3
Clornipramina

Este deosebit de activa in startle depresive de orice tip. Actiunea

apare repede dupa administrare parenterala.
Trimipramina (D.C.I.), Trimeproprimirui, Are in plus
Surmontil.
fat.a de imipramina, un radical metil in lantul lateral. Se Ioloseste sub
Iorma de hfdrogenrnaleat, p.t. 142° ~i. are actiune · antidepresiva pu-
ternica si antiemetica.

HC-Coo8
II
HC--COOH

Este indicata in depresiuni melancolice ~i nevrotice, obsesii, depre-

siuni psihice etc. Se administreaza oral 50-150 mg pe zi, dar dozele pot
fi marite pina la 300 sl chiar 400 mg pe zi. Doza utila trebuie atinsa
progresiv sl redusa dupa ce s-a obtinut efectul scontat, Se poate admi-
nistra si in injectii intramusculare.

436
 iIIA.2. ':Deri~ati ai dibenzocicloheptadienei
Amitriptilina (D.€.I.), 5-(3'-dimetilaminopropiliden)-dibenzo-[a, d]-
ciclohepta-1,4-dieni (clorhidrat). Substanta cristalina, p.t. = 196-197°
(baza Iibera p.t. = 118-120°), solubila in apa: din punct de vedere struc-
tural este inrudita cu imipramina, de care se diferentiaza prin faptul ca
heteroatomul este inlocuit cu un atom de carbon, dublu legat.
Pentru sinteza amitrlptilinei .se condenseaza anhidrida ftalica cu aci-
dul fenilacetic, in prezenta acetatului de sodiu anhidru; are loc eliminarea
unei molecule de apa si concomitent o decarboxilare, rezultind benzili-
denftalida. Supusa la reducere cu acid iodhidric, in prezenta fosforului
rosu sau la reducere catalitlca (Ni Raney), benzilidenftalida conduce la
acidul dibenzil-z-carboxilic, care la incalzire (170°) cu acid polifosforic
(amestec de acid fosforic si pentaoxid de fosfor) se ciclizeaza obtlnlndu-se
dibenzocicloheptadlenona; denumita .In mod· curent dibenzosuberona. Prin
actiunea clorurli de dimetilaminopropilmagneziu asupra acestui cempus
cetonic (reaetie organo-magneziana) rezulta un alcool tertiar, care la in-
calzire in prezenta anhidridei acetice pierde o molecula apa: de
CH-C6H5
II
A/L""
~I II· o ~
-C02 V""c/
II
0
Benzilidenftalida

Mg Cl
I
[HJ A/-"'~ A/-"-..,~ CH2CH2CH2N(CH3)z
~I I II l~I II II 1----__,,,
m+P ~c v -H20 V'-,,, /'V
o# "'-oH 11
0
Dibenzosuberona

Amitriptilina

Amitriptilina are actiune antidepresiva, dar are si actiune tranchi-

lizanta si este folosita in tratamentul unor nevroze depresive. Se admi-

431
 nistreaza oral sau tn dnjectii intramusculare, 75-100 mg, repartizate in
mai multe doze pe zi.
//'-/-~
I II II I
~~/~ ct9
n $
CH-CH1CH1NH1-CH1
Nortriptilid

Nortriptilina (D.S.!.), dl.orhidrat, .p.t. = 213-215°. Este mai aetlva

decit amitriptilina, la doze mai mici (20-40 mg pe zi, oral).

III.4.3. Derivati ai dibenzoxepinei

Doxepina, Aponal, Sinequan, l l-(3-dimetilaminopropiliden)-6,11-di-

hidrodibenz-[b,e]-oxepina (clorhidrat). Sintetizata de K. Stach ~i F. Bic-
kelhaupt (1962)~i folosita initial numai pentru aotiunea sa antidepresiva,
doxepina are puternica actiune anxlolitica. Este usor solubila in apa ~i
din punct de vedere chimic este un amestec de izomeri els-trans (1 : 5)
cu p.t. = 188-189°, asa cum rezulta din sinteza. Se apreciaza ca izome-
rul cis (clorhidrat p.t. = 209-210°) este mult mai activ decit izomerul
trans (clorhidrat p.t, = 192-193°).
Pentru sinteza se condenseaza mai intii o-brommetilbenzoatul de
w etil cu fenolul in solutie apoasa de hidroxid de sodiu; o-fenoximetilderi-
vatul obtinut se supune la hidroliza si apoi acidul carboxilic rezultat, la
ciclizare, care poate fi efectuata prin Incalzire in prezenta acidului poli-
fosforic, a anhidridei trifluoracetice sau printr-o reactie Friedel-Krafts.
La tratarea dibenzoxepinonei preparata in acest fel cu clorura de 3-dime-
tilaminopropilmagneziu in solutie eterica (reactie Grignard) se ajunge la
un alcool tertiar, care la tncalzlre in prezenta acidului clorhidric concen-
trat pierde o molecula de apa si se transforms in sarea corespunzatoare
propilidenderivatului oxepinic:

+HO-C,H11 ~/CH20-C,,B o + H20 #vcH20-ceHr; +soc1.

--~I II I II ----+
-HBr ~COOC2l·,, ~~C-OH
II
0
.'id 0-(fenoximetE)-benzoic

MgCI
I
#"/CH10-C8H6 +AKla /""-/ ' V"~ + CH2Cli~Cll~~(Cll1)1
~Ill ----111 II I ·~
~"C-Cl
anhidr a ~) V
Ii II
•I
0 0
Dibenzoxepinona

438
 Acidul o-(fenoxim'etil)-benzoic neeesar in sinteza se poate obtine mai
simplu prin condensarea ftalidei cu fenoxid de sodiu sau potasiu:

Separarea izomerilor els-trans al doxepinei, din amestecul rezultat la

sinteza, poate fi efectuata prin recristalizarea fractionata a maleatilor
corespunzatorl, din etanol.
Prin Incalzire in prezenta acidului bromhidrie 48•/0, in acid acetic,
ambil izomerl suf era o rearanjare molecular a care conduce la un derivat
arHindenic:

,;?........__
I U
~V-CH
I
I 1CH1N
< CH
a
CHa
A-oH
I II
vDerivat arilindenic

Doxepina este indlcata in stardle nevrotice cu tablou clinic tn care

predomina anxietatea ~i depresia, afectiuni somatice insotlte de anxie-
tate, star] psihotice cu dorninanta clinica anxios-depresiva etc.
Se admlnistreaza in doze initiale care variaza intre 30 ~1 75 mg, dupa
gravitatea afectiunii ~i care se maresc treptat plna la 200-300 mg pe
zi. Efectul favorabil se Instaleaza dupa 4-:-14 zile.
Ca reactii adverse pot aparea: senzatie de uscaciune a gurii, transpi-
ratii, eonstipatie, uneori hipotensliune arterlala moderata ~i tahlcardle,
care dispar pe masura contlnuarll tratamentului sau la reducerea doze-
lor,
Este contraindicata in glaucom, afectiuni eu retentle de urina, eon-
ducatorllor auto ~~ copiilor.

439
 IH. 5. Neurotonice

Ill.5.1. Derivati ai acidului fenoxiacetic

Meclofenoxatul (D.C.I.), Centrofenoxin, Lucidril, p-clorfenoxiacetat

de dimetilaminoetil (clorhidrat): compus alb, cristalin, inodor, p.t. =-=
138--cl39°, solubil in apa, practic insolubil in. eter.. cloroform, benzen.
Solutia 50/o in apa are pH= 6, Se obtine printr-o succesiune de reactii
u~or de urmjirit: . ,: . ' . .

OH 0 - CH2COOH
I I
A + ClCH2€00H »>:
i 11---~1 II
V NaOH · ~
I !
Cl Cl
0
11. . $/CHa
O-CH2C- 0 :_CH2CH2NH

HO-CH2c:H2N(CH3)2
-----~
AI!
I
""-cH3
c18
~/
!
Cl
Meclof'enoxat

In cursul cercetarilor in.treprinse cu scopul de a mari intensitatea si

durata de actiune a l)-dimetilaminoetanolului, produs cu actiune neurosti-
mulanta cunoscuta, G. Thui llier si P. Rumpf au preparat o serie de es-
teri ai acestui aminoalcool, cu difer iti acizi. Au obtinut rezultate inte-
resante in special cu esterii acizilor clorfenoxiacetici, cunoscuti ea regu-
latori de crestere ai vegetalelor (auxine). Se pare ca activitatea neurosti-
rnulanta a acestor cornpusi este in raport cu actiuriea fitohormonala a
aeizi lor de la care deriva.
Meclofenoxatul este un neuroregulator; care normalizeaza metabolis-
mul oxigenului ~i al glucozei · si Iavorizeaza schimbur ile electrclirice la
nivelul neuronilor centrali, periferici si vegetativi. Regleaza metabolis-
mul celulel nervoase, lmpiedicind formarea unor lezlunl grave si defi-
nitive. Este un neuroleptic puterriic, un · regulator al· tonusului vasorno- ·
tor, echilibrind tensiunea si intensificlnd actiunea centrala a adrenalinel,
Este activ in tulburarile care insotesc sindrornul anxietate-insomnie-obo-
seala. De. asemenea exercita o-actiune reglatoare a hipofizei.
Este practic Iipsit de toxicitate sl nu se acumuleaza in organism.
Are foarte numeroase indicatii terapeutice:
- in tulburartle de atentie al caror substrat biochirnic consta in-
tr-un deficit metabolic global, .iar eel psihologic intr-o scadere a starii
de claritate a constiintei, proprie individului in stare. de _veghe;

440
 in siridroamele pslhiatrice ~i neurologice de origme centrala sau
perif'ertca, al carer substrat anatomic este o alterare a celulei nervoase;
-:;---- in sindroamele neuroendocrine in care exista o dereglare Iunctio-
nala hipotalarno-hlpofizara:
- in anesteziologie, unde permite restabilirea in timp rapid a starii
de constienta norrnala, facind posibila trecerea perioadei cri tice. care se-
para bolnavul de faza de trezire proprlu-zisa. Prin actiunea sa de reglare
a metabolismului cerebral, adrninistrat bolnavilor cu 4-5 zile inainte de
interventia chirurgicala, poate constitui un tratament profilactic al corn-
plicatiilor postoperatoril. Este deci o substanta de trezire din somnul
anestezic, putind ajuta la o buna reanimare postanestezica.
Tratamentul se incepe cu doze relativ mici, 0,40 g pe zi, pentru a Ii
marite treptat la 0,80-1,20 g pe zi; se poate merge fara inconveniente
chiar pina la 2 g pe zi. Poate fi adrninistrat pe cale orala, dar poate fl
Introdus i.µ: organism si p~ cale .intrevenoasa, .in Injectii lente sau perfu-
zii, 0,25--'1','g pe. zi, ,in solutie Izoton'ica clorurata sau glucozata. In trata-
ment C()tn..Plirri.enJar se poate adrninlstrar •~ rectal, In supozitoare. Amelio-
rarea se prod.u,ce Jn medie dupa ,48 .de ore . de la .lnceperea tratamentului.
 IV. Anestezice locale

Anestezieele locale sint un grup de substante care aplicate la ni-

velul receptorilor periferici sau al fibrelor nervoase stnt capablle sa di-
minueze sau sa mtrerupa sensibilitatea regiunllor respective, prima fiind
suprimata senzatia de durere; actiunea lor este reverslbila. Au impor-
tanta praetlca deosebita, facind posibile mici interventii chirurgicale cu
excluderea durerli.
Cercetarile in elasa medieamentelor cu actiune anestezica locala au
avut ca model de inspirajie formula de structura a cocainei, alcaloid tro-
panic introdus in practiea medleala hlca din 1884 de medicul oftalmolog
K. Koller, in urma expertmentarllor facute pe corneea de iepure, test
fiziologic Intrebuintat ~i astazi.

IV. 1. Alcaloizi cu nucleu tropanic

Tropanul este un produs liehid, miscibil cu apa, p.f. = 16.7°. Din
punct de vedere chimic este format din doi heterooicli condensati, unul
pirolidinic (I) ~i altul piperidinic (II) avind eomun atomul de azot, de
care este legata o grupa metil ~i poate exista in forma ,,baie" ~i in forma
,,scaun". Aceste doua fonne tree usor una in alta ~i deoarece n-au putut
fi izolate separat s-a ajuns la concluzia existentel unui singur tropan.

Forma de baie Forma de scaun

Tropanul are in molecula doi atomi de carbon asimetrici cu structura

Identica, dar cu actiune contrarie; deoarece are loc o compensatie in-
terna, tropanul este optic inactiv.

442
 Prin tratare cu peroxid de hidrogen formeaza N-oxidul respectlv.
Prin distilare in curent de acid clorhidric gazos se demetlleaza re-
zultind nortropanul.

Tropan N-oxid Nortropan

Se eunosc sarurile tropanului cu unii reactivi generali al alcaloizilor:
cu acidul tetracloroauric, H[AuC14], formeaza un precipitat cristalin,
p.t. = 245-246°; cu acidul hexacloroplatinic, H2[P.tC16], un produs gal-
ben, p.t. = 229-230° (dese.); cu acidul picric formeaza de asemenea un
compus galben cristalizat, p.t. = 281 ° (desc.).
Tropanul are .trei derlvati functionall importanti: tropanolul (denu-
mit ~i tropina), tropanona (tropinona) ~i ecgonina.

COOH
.H3 c-Q)-;H H3c-Q}o HF-©-OH
Tropanol Troponona
Itropind] (tropinondl Ecgonina

Cocaina, metilbenzoilecgoninli. Izolata inca din 1860 <le Niemann

(elevul lui Wohler), din frunzele de Erytroxylon cooo fam. Linaceae, co-
oaina se gaseste in produsul vegetal alaturl de alti eompusi cu structura
ohimica aproplata: benzoilecgonlna, clnamilcocaina etc. Este o substanta
eristalizata, anhldra, incolora, cu gust amar, p.t. === 98°, foarte solubila in
cloroform, solubila in etanol, eter, sulfura de carbon, benzen, uleiuri, greu
solubila in apa (1/300); este Ievogira [a]D == -15 ° ,83 (in solutie cloro-
Iormica, -48° ,5 (in solutie benzenica 20/o), -29° ,4 (in solutie etanolica
20/o).
Pentru extractie, frunzele uscate ~i maruntite de Erytroxylon coca,
tmbibate cu o solutie de earbonat de sodiu, stnt supuse la agitare cu pe-
trol (tractlunea cu p.f. == 200-250°) la 50°, cind alcaloizil treo in solutt e.
Dupa decantare, solutia se agita cu api acldulata cu acid clorhldrlc, se
separa stratul apos eare contlne coealna sub fonna de clorhidrat ~i apoi
se concentreaza pina la cristalizare. Extractia alcaloldulul se poate faee
si cu eter sau benzen, folosind un extractor continuu.
Formula de constltutie a eocainel a f ost stabilita pe baza unor reactli
de degradare ptna la eompusl cunoscuti; rnentionam unele dintre aceste
reactii:
- in prezenta apei alcaloidul hidrolizeaza partial, foarte repede la
eald sau in citeva zile la rece, cu formare de alcool metilic ~i benzollee-
gonina;

443
 - hidroliza acida (in ,prezenta acidului .sulfuric) sau .bazica (in-pre-
zenta hidroi:id.ul~i de. bariu) conduceila alcool metilic, .acid .benzoic si
ecgonina: ·
COOH

·-.,.;.,.•_H...::..,P
__ CHpH + H C·- N~.
3
1 · ···· .8 q·~c-
!I
C6H5
0
Benzoilecgonina
CH
I 3
N. . , . COOCH3 · ...

.:,( ,,
·,~o-c-c.·.~
. . II 6 s
0
CocainO
COOH
I

+ H
C6 5COOH + H3C = 1-(J:)-OH
Ecgonina

Structura .ecgoninei a fast stabrli ta tot prin reactii de degradare : oxi-

darea conduce la acid tropinic si acid ecgoninic; incalzirea 'la 280°, in
prezenta acidului clorhidrie, conduce la anhldroecgonina (are loc elimina-
rea unel molecule de apa),. care se decarboxlleaza usor la. aceasta tempe-
ratura rezultind 'tropena (tropldina):
I • ~ , r •
·

7.O:x
--·idor
--·--e H3C - N
/~)·· · . COOH + ~3~ ~ ;N;/)~.00 H
1' \L. COOH ti·· .
0
/ Acid t ropmic Acid ecg oruruc
/
COOH
. /~~~\~. .
H3C~~ ti .. d •)"" 0 H
. f-1;. ~ .1'

'Edgoh11 (;5

r:: '
H C ., N
3
")
. \v:__!/
>
Anhidr6ecgonr~6
 Deoarece ecgonina con tine patru atornd de carbon asirpetrici, in prtn-
cipiu ar trebui sa existe 16 izomer! optic activi, dar din uncle motive
teoretice nu .Pot exista decit opt, formindu-se decisi pa~ru_racemici.
Confirmarea deplina a formulei de constitutieia cocainei a fost Ja."7
cuta prin sinteza, efectuata de mai multi cercetatori 'printre care' #
R. Willstatter, care a Iacut un studiu amplu asupra alcaloizilo.r cu.nucleu
tropanic. Pentru a sintetiza acest alcaloid, Willstatter Fi pqrnit de la tro-
panel, care supus la o usoara oxidare a condus la tropanona. Prin trata-
rea tropanonei cu dioxid de carbon, in prezenta hidroxidului de sodiu,
a rezultat sarea de sodiu a acidului tropancn-Z-carboxi lic si dupa hidro-
genarea Iunctiel cetonice (cu amalgam de sodiu si acid clorhidric), ecgo-
nina; ester ificarea funetiei carboxilice (tratare cu alcool meti1ic 9i acid
clorhidric gazes) ~i benzoilarea functiel .alcqolice, cu ajutorul cloruri! de
benzoil in solutie benzenica si in prezenta carbonatulul de sodiu, a con-
dus la cocaina. Reactia de benzoilare decurge cu . randarnent aproape
cantitativ:

~()(JN-o

Ox1dare ("\-\
H3C-N~OH H3C - N. ) )=
+ NoCH \L.J +HC!
Tropanol Trcc cr.or-o ~.c1d tropanon-
2--·c.arboxi!i.c isare de
so d iu l

COOH

--:- H,c-NJ}-oH
Ecgonina Ester m~liltc
al ecgon1nei

Data fiind important-a acestui alcaloid, .sinteza sa a pre0cupat si pe

alti cercetatori. In schema alaturata sint redate unele 'dintre cele mai
interesanto metode, care toate conduc la esterul metilic al acidului tro-
panoncarboxilic, produs in termediar :de la care se poate trece usor la
cocaina prin reactiile mentionate mai 'fas. ' ·
Cocaina poate fi. identificati( si caracterizata pr,in reactiispeclflce :. ; : :
~ · i:rt prezenta acidului sulfuric, la .incalzire; hidrolizeaza: rezulta
alcoo1 metilic si acid benzoic, care se esterifica partial Iorrnind benzoat
de metil cu rniros oaracteristic; la. racire .se depun eris tale de acid ben-
zoic: ·
- in prezenta acidului sulfuric, la care in prealabil s-a adaugat 20/o
aldehida Iormica, .se formeaza o coloratie rosie; prin incalzlre coloratia
se intensifica;
~in prezenta acidului sulfonitric (HN03 cone. +:
H2S04 conc.), dupa
incalzi[~ pe baia 'de ap:(9ktacJre, 'ad~Ugare de
1
ac~~~:na
.~le alcalinizare cu.
hidroxld d~.\ sodlu, a~n~ ,0 coloratie albastra. azurie, care ;vJreaza in vio-
let, apoi in rosu; reactia este folosita in toxicologie; ·
 - in prezenta apei de. clor ~i a clorurii paladoase (Pd612) se for-
rneaza un precipitat rosu;
- tn prezenta aeidulul stifnio se formeaza stifnatul de cocaina, un
compus cristalin, p.t. = 187°;
z O= C~CHzCOOR Electrolizlf
~Hz • HzO.-COz;-Hz
COOR ·ROH
€stet at ocidului
acefon dicorboxi-
hc

l HC=CH• COOR
'cH
I 2
er
Ester al acldulul
r.:btomcrotonic

- in prezenta acidului picric se forrneaza picratul corespunzator, un

precipitat cristalin cu aspect microscopic caracteristic (cristale grupate
in manunchi, evantai sau dispuse ca frunzele de palmier).
Cocaina poate fi dozata sub forma de silicotungstat: conditiile de
precipitare cele mai bune au fost stabilite pentru solutiile in acid clor-
hidric N/3.
Alcaloidul baza este rar folosit (colire uleioase 20;0); mult mai des
este folosit elorhidratul !?i numai uneori azotatul de cocaina.
Clorhidratul de cocaina este un produs cristalin, incolor, fara miros,
cu gust amar, foarte solubil in apa f?i in alcool, solubil in cloroform f?i gli-
cerina, insolubil in eter, benzen, acetona, eter de petrol; [a.Jn cuprins
intre -70° ~i -73° (solutie apoasa 2%); p.t. determinat pe substanta
uscata nu trebuie sa fie sub 182°. Produsul oficinal este anhidru.

Se obtine prin aducerea unei solutit de cocaina, saturata cu acid clor-

hidric, la sicitate, in vid; dupa spalarea rezdduului cu solvent! organici
(alcool etilic absolut, eter, benzen ete.) ~ recristalizare din alcool rezulta
produsul anhidru.

446
 Pentru identificare se Ioloseste de obicei reactia prin care, sub ac-
tiunea amoniacului, alcaloidul este pus in libertate, rezultind un preci-
pitat (p.t. = 95-98°) insolubil in apa, dar solubll in alcool ~i reactia
de hidrollza, care are loc sub actiunea acidulul sulfuric la cald, cind asa
cum s-a mai aratat, se forrneaza un precipitat cristalin de acid benzoic
~i se percepe mirosul caracterlstic de benzoat de metil. Anionul poate
fi pus in evidenta cu solutie de azotat de argint; se formeaza un preci-
pitat alb, cazeos.
In ceea ce priveste impuritatlle, nu sint permisi alcaloizii cu struc-
tura apropiata, care denota o purificare Incompleta (cinamil-cocaina).
Deterrninarea cantltativa se face acido-bazic in mediu neapos: se di-
zolva substanta in cloroform sl se titreaza cu acid percloric 0,1 N in dio-
xan, in prezenta galbenului de metanil ca indicator.
Cocaina are actiune anestezica locala puternica, insensibilizind pen-
tru scurta durata toate terrninatiile nervoase cu care vine in contact.
Actioneaza ca excltant al simpaticului, fiind vasoconstrictor si hiperten-
siv; ca vasoconstrictor este indicat in coriza, rinita spasmodica ~i epis-
taxis. Actioneaza asupra sistemului nervos central mai intii ca stimulant,
apol ca depresiv; actiunea stimulanta este cunoscuta de indigenii din
Peru si Bolivia, care mesteca foile de Coca pentru a nu mai simti obo-
seala la eforturi prelungite. In doze mlei excita centrii bulbari ~i acti-
veaza centrii resplratori. Produce cooainomanie.
In organism cocaina se descompune repede ~i se elimina partial prin
urlna, sub forma de eegonina ~i acid benzoic.
Se foloseste ca anestezic local in interventiile de scurta durata, in
stomatologie, oftalmologie, 0.R.L.
Solutiile de clorhidrat de cocaina se sterillzeaza prin tindalizare, pen-
tru a se evita descompunerea.
Doze maxima: 0,03 g pentru o data, 0,06 g pentru 24 de ore.
Nitratul de cocpina se utlllzeaza mai rar; este un produs cristalln, in-
color, fad miros, cu gust amar, p.t. =· 56-57°, foarte solubil in apa,
aleool, acetona, cloroform; [a]:D =- 73° (solutie apoasa 20;0).
Au fost propuse ~i alte saruri ale cocainei in practica medlcala cum
sint: bromhidratul, sulfatul, salicilatul ete., dar cea mai mare parte din-
tre ele nu stnt stabile, fiind rapid hidrolizate.
Cocaina a fost in central atentiei cercetatorilor pentru importanta
sa actlune anestezica locala. Studii amanuntite asupra relatiilor ce pot
exista Intre actiunea farmacodinamica a alcalolztlor din grupa tropanu-
lul ,1 eonstitutia lor chimica au fost intreprinse de numerosi cercetatorl,
care compartnd o serie de compusi cu structura chimica mai mult sau
mai putln apropiata de a cocainei, au ajuns la unele constatarl pe care
le rezumam in parte:

447
 - ecgonina ·ca atare, ca dealtfel ~i esterul sau metilic, nu au actiune
anestezica: actiunea apare numai dupa benzoilare;
- grupa .inetil, Iegata fa atomul de azot, are mare lmportanta; ·daca
ea lipsesta aetiunea anestezlca se micsoreaza, un exem plu · -constituindu-l
norcooaina;
,rD,·
C!ilOCH3
H N. j - 0 - C ----
,_\ / It
- - . 0
Norcocaina
_,. schimbarea pozitiei grupelor , Iunctionale din molecula cocainei
determina rnicsorarea activftatii; «-cocaina are actiune anestezica mult
mai mica;

o-Cocaina ·
- grupC} carbometoxil (:-COOCH3) poate Ii. indepartata din rnoleeula
cocainei f:ara pierderea actiunii ancstez.ce, dar s.-a constatat ~a aceasta
grupa are o oarecare actiunc de dimiriuare a toxicit~tu; tropacocaina, izo-
Iata din foile .de coca de Java de catre 'Giesel si Hesse; folosita mai ales
sub Iorma de clorhidrat, are toxieitate mai pronuntata: ,,

H C-N~.\·__ - o_.:.c~c H
3. '\l...Y ti 6 5
0
Tropacocaina
- acidul benzoje poate fi -inlocuit si cu alti acrzi aromatici sau cu
der ivati ai aci_duluLbep;z;otQw de , exemplu <;U. aci¢l¥t cinamic in ·,,cinamil
cocaina", CU ad~l,11. p-arninobenzoic in. nC()Il_VOCaina", sau CU aCfdUl tru-
xillc in ,,truxiline'' (cocarnine), Clar :0. conditie care nu. poate fi, ,neglija~
ests aceea- di, acidul 'trebuie sa fie aromatic; · e •

C6Ho<,:H-CH-COOH,
I . t .
Hoqc.,.:..C:H-C:ll_;+Q6H5
Acid truxilic · .

_._, prezenta nucleelor heterociclice: condensate; atit. .a:.:· celui; piperi-

dinic cit si -'it celui pirolidinic, nu. este absolut. necesara pentru .pastrarea
actlunii anestezice a compusilor dii;t. aceasta clasa.. Pe de a~ta parte tre-
buie relevat faptul, 'di toxicitatea rriai pronuntata a derivatilor tropanu-
Iui se atribuie chiar acestor nuclee. s '·
 IV. 2. Anestezice locale de sinteza
Desi cocaina este un medicament valor os, Intrcbuintat in anestezia
de supraf'ata a mucoaselor, in oftalmologie si in O.R.L., trebuie aratat ca
utilizarea sa in terapeutica este limitata, deoarece prezinta o serie de
dezavantaje si anume: produce euforie si o excitatie psihica ncobisnuita,
urrnata de depresiune, produce obisnuinta care duce la cocainomanie si
are o toxicitate proriuntata. Solutiile sale nu pot fi sterilizate in mod
obisnuit, deoarece se descompun la incalzire. Cercetari le efe.ctuate pen-
tru inlaturarea acestor dezavantaje sint in tru totul justificate si asa cum
s-a mai aratat si pentru alti alcaloizi, a carer structura a constituit o
sursa de inspiratie, au fost sintetizati nenumarati cornpusi cu formula
apropiata, carora li s-a determinat cornparativ activitatea. Una dintre
primele substante de sinteza a fost ,,Eucaina B", a carei asernanare struc-
turala eu cocaina este evidenta. Eucaina B a fost mult timp intrebuintata
in locul cocainei ca anestezic de supraf'ata si ca anestezic de infiltratie,
dar nu prezinta prea multe avantaje Iata de alcaloidul care a servit ca
model. .., .. .e-, ... -~

CH3
t"-)--1
' i'>l 1 COOCH
\ \~ . 3

\~. >~.L-=- --~---

'\~
- -------.--:----,
l
V\ O-CO-C5H5 l
L----------------~
Cocci B

In urma unor minutioase cercetari chimice si f arrnacodinamice s-a

ajuns la concluzia ca par tea din molecula cocaine'i de care depinde acti-
vitatea anestezica este cea delimitata in formula linie punctata si
ea apare la majoritatea cornpusilor din aceasta clasa. S-a considerat deci,
pentru inceput, ca este nevoie de un ester al unui acid aromatic cu un
aminoalcool, a carui grupa aminica este substi tuita. Cercetar ile ulter ioare
au aratat ca majoritatea compusilor cu actiune anestezica se incadra
in tr-o formula generala de esteri bazici. care decurge din portiunea de-
cu linie punctata din structura cocainei si
I
Aril--COO-(C)n-N<
I.
"··--- ···-····· . ~ ~,-'
I II III

In ceca ce priveste portiunea I (componenta acida), s-a constatat ca

atunci cind acidul este aromatic sau alchilaromatic, compusii prezinta o
activitate incomparabil mai mare decit atunci cind este alifatic. Pre-
zenta. u:iei gr~pe aminice nesubstituite s::iu su~bstituite sau f.. u.ne~ grupe A

alcoxil m pozitia para pe nucleul aromatic intareste mult activitatea. In-

locuirea nucleului benzenic cu un nucleu heterociclic nu prezinta avan-

29 -- Chirn ic Ianr.e ccutice 449

taje. Daca in locul grupei ester se introduce o grupa amidlca sau ceto-
nica se obtin compusi cu actiune prelungita,
In ceea ce priveste portiunea II (catena de atomi de carbon), lun-
gimea ei [caca un rol deosebit, cele mai favorabile fiind catenele de doi
~i de trei atomi (n = 2 sau 3). Ramlficarea sau intercalarea unui ciclu,
nu prezinta avantaje in ceea ce prlveste efectul anestezic.
Portiunea III nu are o importanta deosebita ~i nu este absolut ne-
cesara. Este adevarat di atunci cind atomul de azot este substituit cu
grupe alchilice se obtin produsi cu activitate mai pronuntata, care
odata cu rnarirea acestor substituenti, bineinteles pina la o anumita
mita, dar includerea lui Intr-un ciclu nu prezinta avantaje deosebite.
Trebuie adaugat ca portiunea III poate chiar sa Iipseasca la unii compusi,
fiira ca activitatea anestezica sa dispara si se cunosc esteri simpli ai unor
acizi aromatici cu actiune destul de buna.
Din cele expuse se poate desprinde concluzia ca, desi majoritatea
anestezicelor locale se incadreaza in formula generala mentionata,
actiunea nu este specifica esterilor bazici ai acizilor aromatici. In ade-
var, aproape in toate clasele de combinatii chimice se pot gasi substante
cu activitate asemanatoare; mai importanti sint compusii din clasa
tonelor bazice si a amidelor,
Utilitatea acestor medicamente, precum si posibilitatea de a controla
imediat actiunea compusllor sintetizati (prin anestezierea limbii) au im-
pulsionat cercetarfle !?i au fost selectionate numeroase substante la care,
pe Unga o actiune superioara, s-au urmar-it si alte conditii pe care tre-
buie sa le indeplineasca un anestezic local, pentru a fi apreciat in prac-
tica:
- sa fie user solubil in apa;
- sa formeze solutii cu un pH cit mai apropiat de 7, pentru a nu
produce ir itatii locale st pentru a fi complet inofensiv pentru tesuturi;
sa nu se dcscompuna la sterilizare;
- sa nu prezinte dezavantajele cocainei: toxicitate, obisnuinta etc.;
- sa nu fie incompatibil cu substantele vasoconstrictoare de tipul
adrenalinei. Aceasta din urrna conditie este foarte importanta, deoarece
majoritatea anestezicelor locale au actiune vasodilatatoare, care deter-
rnina o difuzare prea rapida a medicamentului de la locul de adrninis-
trare; asocierea cu un vasoconstrictor (adrenalina, noradrenalina, corba-
drina etc.) mareste durata si profunzimea actiunii.

IV.2.1. Esteri bazici ai acidului benzoic

In aceasta grupa s-au facut progrese mari datorita luorarilor lui E.
Fourneau, care csterificind acidul benzoic cu unii aminoalcooli cu struc-
tura Iiniara sau rarnificata a obtinut substante cu actiune anestezica lo-
cala puternica si durabila, netoxice sl neiritante.
Amilocaina, Amileinii, Stooaina, 1-dimetilamino-2-metil-2-benzoil-
oxibutan (clorhidrat): substanta cristalina, Incolora, cu gust amar, p.t. =
175°, solubila in apa, alcool, insolubila in eter: solutia apoasa 50;0 este
usor acida la turnesoL Se obtine prin tratarea monocloracetonei cu bro-
mura de etilmagneziu (reactie organomagnezlana), urmata de condensa-

450
rea produsului rezultat cu dimetilamina si apoi esterificarea grupei hi-
drox ilice, prin tratare cu clorura de benzoil:

CH3 CH3
I + C2H6MgBr ! 1) +H20
0=C-CH2Cl --~ BrMgO-C-CH2Cl ~
I 2) +HN(CH3)2
C2H1

Amilocaina se intrebuinteaza pentru proprietatile sale anestezice lo-

cale sl este considerata la fel de activa ca si cocaina, dar de cinci ori mai
Putin toxica; are in acelasi timp si proprietati analeptice cardiace, ceea
ce desigur eonstituie un avantaj. Nu produce hipertensiune arteriala.
Se administreaza intern 0,01-0,1 g pe zi in potiuni: extern in so-
iutii 5-200/o pentru badijonaj in git si pe rnucoasa nazala, colire 40/o,
unguente 1-20/o si supozitoare 0,02-0,04 g. Subcutanat se administreaza
solutia 40/o (0,5 ml).
Solutiilo injectabile pot fi sterilizate la 115° timp de 20 de minute.
Piperocaina (D.C.I.), benzoat de 3-(2' -metilpiperidino)-propil (clorhi-
drat), a rezultat prin Iungimea catenei componentei alcoolice la trei atomi
de carbon si includerea atomului de azot intr-un heterocidu 2-metilpipe-
ridinic, Este o substanta cristalina, fara miros, cu gust amar, p.t. = 172-
1750, solubila in apa, alcool si cloroform, insolubila in eter.
Pentru sinteza se condenseaza mai intil alcoolul 3-clorpropilic cu a-
pipecolina si apoi grupa alcoolica a produsului rezultat se esterifica prin
tratare cu clorura de benzoil. u-Plpecolina se obtine prin reducerea pi-
colinei cu sodiu rnetalic ~i alcool absolut, cu staniu si acid clorhidr-ic sau
catalitic in prezenta nichelului:

+3H2i
~
<-,CH3

-/
I
NH

«-Picolina a-Pipecolina

Pi perocaina

Actiunea anestezica locala a piperocainei se instaleaza foarte repede;

se intrebuinteaza in solutii injectabile 1-30/o si in unguents 2-40/o, in
oftalmologle.

451
 IV.2.2. Esteri alchilici ai acidului .p-aminobenzoic

Cautind sa precizeze care sint elementele din formula de structura

a cocaine! de care este legata actiunea farmacodinamica, A. Einhorn $i
R. Heinz (1897) au emis ipoteza di orice ester al oricarui acid aromatic
poate avea proprietati anestezice locale. Desi ipoteza nu a fost conf'ir-
mata in intregime de faptele experimentale, totusi a fost constructiva.
0 atentie deosebita a fost acordata esterilor acidului p-aminobenzoic, care
fiind ma] activi decit esterii altar acizi, au fost introdusi in terapeutica
inca de la Inceputul acestui secol. Unii dintre acesti compusi, al carer
reprezentant tipic este esterul eti'lic al acidului p-aminobenzoic (Anes-
tezina), desi au o structura destul de simpla, au actiune anestezica pro-
nuntata, dar sint foarte putin solubili in apa, Ei nu pot fi f'olositi sub
form a de sarur] cu acizii m inerali, deoarece grupa aminica le conf era o
bazicitate slaba (amina aromatics) si in solutie aceste saruri sint imediat
hidrolizate. Faptul ca nu pot fi preparate solutii injectabile constituie un
mare inconvenient si face ca utilizarea lor sa fie Iimitata la aplicatii lo-
cale superficiale.
Anestezina, Etoiorm, p-aminobenzoat de etil. Este o pulbere alba,
eristalina, cu gust amar, p.t. = 89~90°, insolubila in apa la rece, U$Of'
solubila la cald, solubila in alcool, eter, cloroform, uleiuri. A fost sinte-
tizata pentru prima oara de K. Ritsert (1880) si introdusa in practica ceva
mai tirziu.
Se obtine prin urrnatoarele reactii usor de urmarit:

CH3 CH3 COOH COOH COOC2Hc.

I I I I I
~
111-~111
Nitrare A Oxid are
-~
A
I II
Reducere
---;.
.e-.
I II
Esterif icare
----?I
A
II
v ~/
I
v
I
vI vI
N02 N02 NH2 NH2
Anestezina

Esterificarea se poate face destu1 de usor prin introducerea unui

curent de acid clorhidric gazes intr-o solutie etanolica de acid p-amino-
benzoic.
Pentru i dent.ificarca substantei in majoritatea farmacopeelor se men-
tioneaza reactia de diazotare si cuplare cu (3-naftolul, cind se obtine un
precipitat rosu-portocaliu, Grupa etil este pusa in evidenta, dupa hidro-
Iiza alcalina, prin reactia iodoformului.
Pentru impurttati se mentioneaza ca nu trebuie sa contina metale
grele, arsen si prin calcinare 11U trebuie sa lase un reziduu mai mare de
0,10;0• Dozarea se face nitritometric.
Anestezina se intrebuinteaza ca anestezic local, in special extern, in
arsuri, derrnatite pruriginoase sau dureroase, hemoroizi etc. Are o actiune
rapida 9i prelungita. Se administreaza in unguente 50/o, supozitoare, so-·
lutii uleioase 20;0; nu este toxica si nu ir ita tesuturile. Intern se adminis-
treaza 0,3-0,6 g in gastralgii, ulcere etc., sub Iorrna de potiuni.

432
 Propesina (p-aminobenzoat de n-propil) si Butoformul (p-aminoben-
zoatul de n-butil] au prcprietati anestezice superioare. Sint intrebulntati
in special in plagi lo dureroase, prurituri, stomatite, Iaringite, ulceiati i
gastrice, ulceratii conjunctivale.
Se administreaza sub forma de pulberi, solutii uleioase, unguente
3-100;0, solutii alcoolice etc.
Trebuie precizat ca toate aceste substante, care prin hidroliza pun in
libertate acid p-aminobenzoic, nu pot fi asociate cu sulfamidele deoarece
au actiune antisulf'amidica.

IV.2.3. Esteri bazici ai acidului p-aminobenzoic

Ipoteza emisa de A. Einhorn a condus la cercetari asupra ester ilor
bazici ai acidului p-aminobenzoic, care sint anestezici locali mai puternici
decit esterii alchilici expusi mai inainte. Structura lor relativ simpla si
nenumaratele posibilitati de sinteza au contribuit la marea extindere a
acestei grupe, care domina Intreaga clasa a medicamentelor anestezice
locale.
Procaina(D.C.I.), Nooocairui, p-aminobenzoat de 2-dietilaminoetil
este o substanta cristalina, incolora, fara miros sl cu gust
(clorhidrat),
amar, p.t. = 153-156°, solubila in apa, alcool, putin solubila in oloro-

0
c~
!"'Cl
A
I II
v
NOz
COOH '
I
A
I II
vI
N02
COOCH2CH2Cl I +3H,
------
+ IIOCH2CH2Cl
--?>-
~"'
I
vI
I
II i I (Sn+ HCI)

N02 l
COOC2H5
I
A 1) + HOCH2CH2N(C2H5)2
I II - C2H50H
~/ 2) + HCl
I
1'.TH2
Anestezina Procainii

453
form, insolubila in eter. Solutia apoasa are reactie neutra. Se sinteti-
zeaza prin mai multe metode. Pentru a se obtine cu randamente mari,
un produs pur, se porneste de la acidul p-nitrobenzoic, care dupa prea-
Iabi la transformare in clorura, se esterifica cu dietilaminoetanolul; ur-
meaza reducerea grupei nitro (cu staniu si acid clorhidric) si transfer-
rnarea bazei rezultata in clorhidrat. p-Nitrobenzoatul de 2-dietilaminoe-
til, intermediar in aceasta sinteza, se poate obtine ~i printr-o alta va-
rianta ~i anume, prin esterificarea acidului p-nitrobenzoic cu monoclorhi-
drina glicclului, urmata de condensarea produsului rezultat cu dietila-
miria.
Mai U!?Or, dar cu randamente mai mici, procaina se obtine prin tra-
tarea p-aminobenzoatului de etil (anestezina) cu dietilaminoetanol (reactie
de transesterificare).
Procaina este mscrisa in farmacopee, care pentru identificarea sa
mentioneaza reactia de diazotare a grupei aminice si cuplare cu p-nafto-
Iul, cind rezulta un precipitat rosu-caramiziu. Anionul se pune in evi-
denta prin reactia de azotat de argint. Pentru a fi deosebita de cocaina,
cu care .se confunda la prima vedere deoarece are acelasi aspect si pro-
prietati anestezice comune, se mentioneaza reactia de decolorare a unei
sclutii de permanganat de potasiu in mediu acid, procaina avind actiune
reducatoare.
Baza libera (p.t. = 58-60°) poate fi pusa in libertate prin alcalini-
zare; dupa izolare (extragere cu eter, urrnata de completa indepartare a
solventului) rezulta un produs uleios, care in timp se solidifica si poate
fi purificat prin recristalizart din eter de petrol.
Substanta nu trebuie sa contina irnpuritati de natura organica (solu-
tia in acid sulfuric concentrat trebuie sa fie incolora), arsen si metale
grele. La calcinare nu trebuie sa lase un reziduu mai mare de 0,10;0.
Determinarea cantitativa se poate face acido-bazic in solutie apoasa
sau in solvent! neaposi, bromatometric sau nitritometric.
Procaina este mult folosita atit ca anestezic de suprafata, cit si ca
anestezic de profunzime, in aceasta privinta fiind superioara cocainei.
Este intrebuintata ca anestezic local de infiltratie si in rahianestezie . sub
Iorrna de solutii injectabile ale carer concentratii ~ariaza intre 0,5-200;0.•
Av ind actiune vasodilatatoare locala, se asociaza cu substante vasocon-
strictoare, de obicei cu adrenalina, pentru a preintirnpina difuzarea prea
rapida in organism.
In medicina generala este foarte mult folcsita in stari de soc trau-
matic, tulburari de ritm cardiac, embolii pulmonare etc. In unele afec-
tiuni ale stomacului poate fi adminis trata si pe cale orala.
Procaina este bine suportata de organism, atit pe ·cale orala, cit ~i
pe cale injectabila. Sensibilitatea unor persoane la aceasta substanta, mai
cu seama atunci cind este folosita pe cale Injectabila, nu este explicata
in mod satisfacator. Cercetarile toxicologice intreprtnse asupra produsi-
Ior de descompunere hidrolitica sau oxidativa, care ar putea eventual
avea loc, au aratat di acestia nu sint toxici. Desi studii mai noi au sem-
nalat printre compusii de descompunere si urrne de anilina (provenita
prin decarboxilarea acidului p-aminobcnzoic), care este Intr-adevar toxi-
ca, totusi faptul nu poate constitui o explicatie dernria de luat in consi-

454
deratle, deoarece aeeasta amina aromatics a fost decelata in cantitati atit
de mici, incit nu poate produce accidente:

COOH
I
+H:P A
------ -,. I II
-HOCH2CH2N(C2H5)2 V
I
NH2

Procaina este contraindicata la persoanele cu insuficienta hspatica,

rniastenie, hipotensiune arteriala, afectiuni renale grave si celor cu sen-
sibilitate pentru acest produs.
Sint fo1osite de obicei solutiile 10/o, 2%, 40;0 si 80;0 pentru rahianes-
tezie. In fiole, in urma unor reactii de oxidare favorizate mdeosebi de
alcalinitatea sticlei, solutiile de procaina se ingalbenesc, substanta deve-
nind mai toxica ~i mai putin activa. Pentru a preln nirnpina oxidarea,
aceste solutii se stabilizeaza cu hidrogensulfit de sodiu si se infioleaza in
atmosfera de gaz inert (azot sau dioxid de carbon). In aceste coriditii su-
porta sterilizarea fara descornpunere.

IV.2.4. Amide
Aceasta grupa cuprinde compusi cu actiune anestczica locala foarte
puternica,
Cincocaina (D.C.I.), Percainii, 2' -dietilaminoetilamida acidului 2-bu-
toxichinolin-4-carboxilic (clorhidrat): pulbere cristalina, cu gust la ince-
put putin dulce, apoi amar, p.t. = 97°, usor solubila in apa, solubila in
alcool, cloroform, acetona, insolubila in eter si in uleiuri. Sinteza por-
nests de la izatina, care dupa aeetilare se supune Ia hidroliza, cind are
loc desfacerea ciclului pentagonal cu f'ormarea acidului N-acetilizatinic.
Prin Incalzire in mediu alcalin, acest produs intermedlar se reciclizeaza
conducind la acidul 2-hidroxi-chinolin-4-carboxilic; urmeaza o serie de
reactii simple conform schemei:
COOR
I
A-#O +CH3COC1 A--#O +H20 ,,f'VC=O
I I! I --~I II I ~I II ~
V"-N/~o V'-N/~ ~AN-C-CH3 -H20
H I H II
CO-CH3 0
N-Acetilizatina Acid N-acetilizatiuic
COOR
I
#v~
~1111
V'N/~o
H
Acid 2-hidroxi-chi-
nolin-d-carboxilic

455
 NH?
I -
+ C.H2CH2N(C2H5)2
;,

Cincocains (clorhidrat)

N,N-Dietiletilendiamina necesara in aceasta sinteza se poate obtine

pr in rnai multe metode:
+HN(C2H5)2
:N =:: C - CH2Cl -------?-

+ SOCI2
HOCH2CH2N(C2H5h -~ Cl-CH2CH2N(C2H5)2

Cincocaina are actiune anestezica foarte puternica: este mult mai

activa decit cocaina si de doua sute de ori mai activa decit procaina, dar
rnai toxica. Se Ioloscste a"'.:it in anestezia de suprafata, cit si in inf'Iltratii
sau in rahianestezie. Se in trebuintcaza sub f'orma de solutii 0,5--2%0,
uneori asociata cu adrenalina, pentru a anihila actiunea vasodilatatoare.
Soluti ile trebuie preparate in sticle neutre, deoarece o usoara alca-
linitate deterrnina dcpunerea bazei Iibere, p.t. 64°; suporta sterilizarea
fara descompunere.
Unele amide substi tui te, cu structura mai simpla, au actiune aneste-
zica locala foarte puterriica. Au fost studiate in special anilidele acizilor
dialchilaminocarboxilici, care se obtin deosebit de usor prin actiunea clo-
rurilor acizilor corespunzatori asunr a aminelor aromatice.
Lidocaina (D.C.I.), Xilina, a~dietilamino-2,6-dimetilacetanilida ( clor-
hidrat). Este o substanta alba, cristalina, fara mires ~i cu gust amar, p.t. =
128-129° atunci cind este anhidra, 76-79° cind este cristalizata cu o
molecula de apa, solubila in apa, alcool, cloroform, insclubila in eter.
Pentru sinteza se porrieste de la m-xilen, care prin nitrare conduce
la un amestec de doi compusi: 4-nitro-1,3-dimetilbenzen, in cantitate mai
mare si 2-nitro-1,3-dimetilbenzen, iri cantitate mai mica, separabili prin
dist.ilare Iractionata la nresiune scazuta. Prin reducere, 2-nitrn-1,3--dime-
tilbenzenul ~onduce la· amina respectiva, care se trateaza mai intii cu
clorura acidului monocloracetic ~i a poi cu dietilamina:
:'J02
!
H3c-()-cn3 + H3C--n-CH3
~/ ~/"'-No2
l +3H, 0
II
NH2 NH-C-CH11Cl
I HC I CH 3
3
H C·-()-CH
3 3
Cl-CH2COC1 ""'A./
----~ Ii! ~
~/ v
456
 0
II e/C2H5
NH-C-CH2NH
H 3C I CH 3 ""C.,H 5 Cl 8
1) -+-HN(C2~H )
'
""/"J
I II
w

2) +HCl y
Lidocaina

Lidocaina are puternica actiune anestezica locala, rapida si prelun-

gtta: este intrebnintata atit in anestezia de infiltratie cit ~i in anestezia
de supraf'ata, in chirurgie, stomatologie etc., fiind bine tolerata de or-
ganism; nu produce nici un fel de iritatie a tesuturtlor.
Se administreaza in solutii 0,5-20/o, asociata cu adrenalina. Solu-
title pot fi steri lizate · la cald fara descompunere.
'I'rimecaina (D.C.I.) si Tolicaina (D.C.I.) sint anestezici Iocali foarte
activi, asemanator i ca structura cu lidocaina.

'I'rlmecaina Tolicaina

Tolicaina (clorhidrat, p.t. 143°) se intrebuinteaza in solutie 30/o, in

asoclere cu adrenalina sau cu noradrenalina, in special in stomatologie.
Mepivacaina (D.C.I.), Carbocainii, 2,6-dimetilanilida acidului N-me-
til-pipecolinic (clorhiclrat), are efect rapid, mult mai puternic sl mai
prelungit decit al lidocainci. Este singurul anestezic local care nu pro-
duce vasodilatatie. Se intrebuinteaza pentru anestezia locala si de in-
filtratie, in solutii 1-20/o, fiind lipslt de toxicitate.
0
I e:>
NH-C-CH2NH2C4H9
I
Cl""/"JCI-I3 Cle
I I
v Butanilicaina

Butanilicaina (D.C.I.), Hostacaitui, 2' -butilamino-2-metil-6-clor-ace-

tanilida (clorhidrat), se intrebuinteaza in solutii 0,5-l0/0, care stnt neu-
tre la turnesol, Se foloseste ~i sub forrna de fosfat.

457
 v. Medicamente cu actiune asupra
sistemului nervos vezetativ

V. 1. Parasimpatomimetice
Parasimpatomimeticele sint substante care au efecte asemanatoare
cu cele produse prin stimularea fibrelor nervoase periferice ale para-
sirnpaticului si fibrelor preganglionare eolinergice ale simpaticului; in
plus unele dintre acestea influenteaza 9i alte structuri colinergice de la
nivelul ganglionilor vegetativi si de la nivelul terminatiilor nervoase din
muschii striati. Prototipul substantelor parasimpatomimetice este acetil-
colina, care are doua tipuri de actiuni: muscarinico si nicotinice.
Efectele muscarinice sint asernanatoare cu cele produse de musca-
r ina, principiu izolat din ciuperca Amanita muscaria, care are actiunea
parasimpatornimetica cea mai neta si se manifesta asupra:
- muschilor netezi ai tubului digestiv, bronhiilor, ureterelor si ve-
zicii urinare, determinind 0 stimulare a lor, cu marirea tonusului si pe-
ristaltismului 9i in acelasi timp o relaxare a sfincterelor aparatului di-
gestiv si al vezicii urinare;
- ochiului, determinind mioza, o diminuare a tensiunii oculare sl
tulburari de acomodare;
- aparatului cardio-vascular, producind vasodilatatle cu usoara
scadere a presiunii arter iale, inhibarea musculaturii cardiace si bradi-
cardie (actiune inotropa si cronotropa, negative);
- secretiilor, determinind o stimulare a glandelor exocrine si in
special a celor salivare, Iacrimale 9i sudoripare. Toate aceste efecte sint
suprimate de atropina, alcaloid cu actiune parasimpatolitica tipica.
OFT
---1 EB/CH3
1
H3C-"". ;-CH2N~C:H3 C18
0 CH3
Muscarina
Efec~e:e nicotiriice ale acetilcolinei (hipertenslune arteriala, tahicar-
die, polipnee) se datoresc actiunii asupra receptorilor colinergici de la
nivelul sinapselor centrale, sinapselor ganglionare si de la nivelul placii
rno tor-ii. Aceste efecte nu sint suprimate de atrcpina, apar numai la doze
mari de acetilcolina si numai dupa blocarea actiunli muscarinice prin
administrare de atropina.
Dupa mecanismul lor de actiune, substantele parasimpatomimetice
pot fi impartite in doua grupe: cu actiune directa si cu actiune Indirecta.
Cele din prirna grupa se f'ixeaza direct pe receptor ii colinergici pe care

458
ii stimuleaza; cele din a doua grupa inhibeaza activitatea collnesteraze-
lor, impiediclnd astfel inactivarea acetilcolinei, mediatorul chimic fizio-
logic. Ele se mai numesc si anticolinesterazice.

V .1.1. Parasimpatomimetice cu actiune directa

V.1.1.1. Colina ~i derivati

Colina, N-trimetil-B-hidroxietilamoniu (hidroxid), este o substan-
ta Iichida, siropoasa, incolora, foarte higroscoplca (atunci cind este pura
cristalizeaza), solubila in apa si in alcool: are reactie puternic alcalina
sl absoarbe dioxid de carbon din aer; Iormeaza saruri, dintre care do-
rura sl picratul sint frumos cristalizate.
Colina apare in mod normal in organism mai ales in glanda supra-
renala, ficat, intestin, unde [oaca un rol important. A fast descoperita
de Strecker in bila (1862).
Sintetic se obtine prin tratarea hidroxidului de trimetilamoniu cu
oxid de etilen in mediu de alcool absolut sau prin tratarea monoetanol-
aminei cu iodura de metil, la temperatura obisnuita, in prezenta hi-
droxidului de potasiu:
H2C"" tB
j O + HN(CH 3)3 Hoe
He/
2

Colina

Prin incalzire, colina se descompune in trimetilamlna, etilenoxid si

1
apa.
Prin oxidare cu permanganat de potasiu pune in libertate cantita-
tiv trimetilamlna, care poate fi separata prin distilare sl dozata:
to H2C""
r=:":" N(CH3)a + H20 + I 0
@/CHa H2c/
HO-CH2CH2N"" CH3 Hoe
. CH3
-, KMnO,
"----~ N(CH3)3 + 3H20 + 2C02
Ho8

Colina joaca un rol important in organism sl este considerata un

factor vitaminic din complexul B. Intra in components lecitinelor, par-
ticipa la sinteza fosfatidelor, usureaza transportul grasimilor in orga-
nism ~i rmpiedlca aeumularea lor in ficat (actiune lipotropa). Carenta
provoaca degenerescenta grasa a ficatului (care poate duce la ciroza) ~i
fenomene degenerative la nivelul rinichilor. Fiind o donatoare de grupe
metil, intervine in sinteza metioninei sl participa de asemenea la sin-
teza acetllcolfnet, care are un rol deosebit in functille sistemului nervos.

459
 Este intrebuintata mai ales sub forrna de sarurt, dintre care men-
ticnam in primul rind clorura de coiinii, substanta cristalina, incolora,
de.icvescenta, p.t. = 243°, foarte solubila in apa si in alcool, insolubila
in eter. Se poate obtine, fie prin tratarea trimetilaminei in solutie al-
coolica cu monoclorhidrina glicolului, fie prin tratarea clorhidratului de
trimetilamina cu oxid de etilen la 6a0 ·~i la presiune mar ita:
/CH8
HOCH2CII2Cl + N"- CH3
"-CH3
H2C". -, 9/ CIT·ia
I 0 + HN~CH3 Cle
H2C/ CH3
Clorura de colina

Actionind asupra peristaltismului intestinal, clorura de colina se

intr ebuinteaza pentru combaterea tulburari lor digestive. Se mai intre-
buinteaza in cirozele ficatului, in icter si hepatite si uneori ca hipoten-
siv slab, in doze de 1-6 g pe zi.
Sarurile colinei cu acidul tartric si cu acidul citric prezinta aceleasi
proprietati farmacodinamice:
cooe CH2C008
I
CHOR ~OH
I
CHOH I ""COOR
I
COOR CH1COOH
Hidrogentartrat de colina Citrocolina

Sint substante cristaline, albe, foarte solubile in apa. Deoarece sint

mult mai putin higroscopice decit clorura de colina, permit prepararea
unor Iorme farmaceutice solide: comprimate, granule, pudre aromati-
zate etc.
*
Printre der ivatii colinei cei mai important; sint esterii, dintre care
acetilcolma, mediatorul chimic natural, este considerata neurohormonul
sisternului nerves parasimpatic. Ea joaca un rol deosebit in organism,
aparind la terminatii le nervilor in momentul impulsului nervos, pe care
n transmite mai departe muschiului; este apoi repede hidrolizata prin
Interventia colinesterazei, enzima care scindeaza acetilcolina in acid
aceti ; si colina, pregatind astfel nervul pentru transmiterea unui nou
irnpuls si impiediclnd acumularea produsului in tesuturi :
o Hoe
I ~/CH3 Hoe
CH3C-O-CH2CI-I2N~CH3
CH3
+HOH
-·-~ HOCH2CH2 N""
EB /CH3
CH3 + CH3COOH
CH3
Acetilcolina Colina

Desi are o activitate de 1000 ptna la 100.000 de ori mai puternica

dectt colina, acetilcolina are totusi Intrebuintart limitate ca medicament

460
din cauza acestei hidrolize, care face ca actiunea sa sa fie de foarte
scurta durata. Se intrebuinteaza de obicei sub Iorma de c.orura, care in
organism trece sub Iorma de acetilcolina baza.
Acetilcolina (clorurii]: substanta cristalina, foarte higroscopica, cu
mires caracteristic, gust sarat si amar, p.t. = 149--150°, foarte solubila
in apa, solubila in alcool, add acetic, cloroforrn, insolubila in eter. Se
poate obtine prin mai multe metode dintre care cea mai simpla este ace-
tilarea clorur ii de colina cu anhidrida acetica la 100° sau cu clorura de
acetil:
o c1e
:f/o
' ffi/CH3
HOCH2CH2N"'CH3
c~
Cle
+ CH3C"' a -~ II ffi /CH3
CH3C-O-CH2CH2N"'CH3 + HCl
c~
Clorura de acetilcolina

Solutiile apoase de clorura de acetilcolina se prepara la nevoie, de-

oarece dupa un anumit timp, compusul se descompune prin hidroliza
'in colina ~i acid acetic, care impreuna Iormeaza acetatul de colina, mult
mai putin activ:
o c1e Ho8
11 e/CH3 , +2H20 ffi/CH3
CH3C-O-CH2CH2N.,, CH3 . ~ HOCH2CH2N,;;;:-CH3 ~
"CHa - HCl. -CH3COOH '-CH

EB/CH3
~ HOCH2CH2N, CH3. CH3C008
"CH3
Acetat de colina

Clorura de acctilcolina este stabila in unii solventi organici: Iactat

de etil, prcpilenglicol, dietilenglicol etc.
Este un apreciat parasimpatomimetic care provoaca o vasodi latatie
periferica puternica, de tip fiziologic si o hipotensiune artertala pronun-
tata, dar de scurta durata. Incetineste bataile inimii, rnareste peristaltis-
znul intestinal, secretia salivara, pancreatica, digestiva si bronsica. Pro-
duce bronhoconstrictie si .mioza. Nu poate fi administrat decit pe cale
Injectabila, deoarece pe cale orala este repede inactivat. In doze de 50-
100 mg este indicat in tahicardic.
Metacolina (D.C.I.), clorurii de acetil-ts-metilooiino: substanta eris-
talina, higroscopica, p.t, = 217-220°, usor solubila in apa, alcool si sol-
venti organici hidroxilati. Se poate obtine prin condensarea 1-clor-2-
propanolului cu trimetilamina, urrnata de acetilarea grupei hidroxil cu
.anhidrida acetica,
Metacolina se mai poate obtine si prin condensarea monocloraceto-
riei cu trimetilamina in solutie benzenica, la 100°; grupa carbon ilica a

461
aminocetonei rezultate se reduce catalitic la alcool secundar (clorura de
metilcolina), care apoi se acetileaza cu anhldrida acetica. Se purifica prin
dizolvare in alcool absolut si precipitare cu eter etilic:

+N(CH3}s Cle
HO-CH-CH2Cl
I \.. e A"H
CH3 . HO-CH-CH2N~cH8 ~

+N(CH3)a Cl8 e I "'-cn8

CHa a
O=C-CH:Sl--~ 0=C-CH2N{CH1)a+H2 Clorura de
I I ~-metilcolina
CH2 CH3

0
(CH3COhO 11 e /CH3
--~ CH3-C-O-CH-CH2N'~CH3 C18. Metacolina
I CHa
CH3

Din punct de vedere chimic, compusul este mult mai stabil decit
eel precedent $i poate fi administrat, atit pe cale injectabila, cit si pe
cale orala. Actiunea sa este asemanatoare, dar de doua sute de ori mai
puternica decit a acetllcolinei, producind vasodilatatle $i deci scaderea
presiunii arteriale $i incetinirea batailor inimii: contraeta bronhiile, de-
termina o rnarire a peristaltismului intestinal si de asemenea hiperse-
cretie glandulara: este contraindicat in angina pectorala, astm bronsic
~i hipertiroidie, Se administreaza in doze de 20-25 mg, injectabil sau
1

100 mg oral. 0 solutie 0,50;0 apllcata local produce vasodilatatle.

Carbacolina (D.C.I.), Clorurii de carbamoilcolirui: substanta crista-
lina, higroscopica, cu miros caracteristic de amina alifatica, p. t. = 207°,
U$Or solubila in apa, greu solubila in alcool, insolubila in acetona, clo-
roform $i eter. Se obtlne prin condensarea cloretiluretanului cu trimetil-
arnina, in solutie benzenica (incalzlre la 120° sub presiune):

Carbacolina

Clorctiluretanul la rindul sau se obtine prln urmatoarele reactii:

/Cl +HO-CH2CH2Cl /Cl +NH3 /NH2
O=C ~ O=C, :; -~ O=C'-
"'-c1 '-0 - CH2CH2Cl "'-0- CH2CH2Cl
Cloretiluretan

Carbacolina este destul de stabila din punct de vedere chimic. So-

lutiile sale apoase se pot steriliza prin fierbere, fara descompunere. Fi-
ind mai rezistenta la actiunea collnesterazei efectele sint mai prelungite
si poate fi adrninistrata $i oral. Actiunea ei este mult mai puternica de-
cit a acetilcolinei, dar este de aproximativ optzeci de ori mai toxics. Pro-
ducind vasodilatatie periferica si deci hipotensiune, este indicata in hi-

462
pertensiunea functionala sl in tahicardie. Se foloseste de asemenea pen-
tru a micsora nenslunea intraoculara in glaucorn.
Se administreaza in doze de 0,25-1 mg in imjectii subcutanate sau
1-4 mg oral. Este contraindicata in insuficientele cardiace grave si in
ulcerul gastric.
*
Alti esteri ai colinei, de exemplu propionatul, palmitatul, stearatul,
lactatul, au o activitate cornparabila cu a clorurii de colina,
Esterul colinei cu acidul a.-aminoacetic este de zece ori mai activ,
in timp ce compusii rezultati prin esterificare cu acid formic, cu acizi
aromatic! sau cu unii aminoacizi ca acetilalanina sau acetilleucina, sint
Iipsiti de interes terapeutic.
Omologii superiori ai colinei, ca de exemplu «-metilcolina, (3-metil-
colina sau homocolina, precum 9i derivatii lor acetilati sint foarte activi.

EB/CH3
HOCH2CH-N~CH3 H09
I CH3
CH3
«-Metilcolina ~-Metilcolina (homocolina)

Dupa cum s-a mai mentionat, carbamoilcolina are o actiune pronun-

tata, dar daca in 1ocul grupei aminice a functiei carbamoil se introduce
un rest de hidrazina activitatea dispare cu totul.

Pr in substituirea hidrogenilor de la grupa carbamoil din molecula

carbacolinel cu diferiti radicali alchilici inferiori, activitatea parasim-
patomimetica scade mu1t. La unii derivati . de acest tip, cum este de
exemplu clorura de Ni-di-n-butil-carbamoflcollna, Dibutolinii, apar in-
susiri cu totul opuse acetilcolinei si substantelor parasimpatomimetice,
-compusul mentionat avind actiune asemanatoare cu a atropinei.

Esmodilul, bromurii de N-trimetil-2-metoxipropenilamoniu, are o

str'uctura ceva mai deosebita de a compusilor precedenti, in care se re-
marca prezenta unei duble Iegaturi. Este un campus alb, cristalin, p.t. =
169°, solubil in apa si alcool. Se obtine prin tratarea dimetilacetalului
bromacetonei cu trimetilamina. Din molecula acetalului se elirnina mai

463
Intii o molecula de alcoo1 metilic si de fapt reactia are loc Intre 1-brom-
2-metoxipropena rezultata si trimetilamina:

CH30""
O=C-CH~Bt + 2CH30H ~ /C-CH2Br --~
I CH30 I -CH30H
CH3 CH3
Dimetilacetalul bromacetond

+N(CH3)s , ~/CI-13
~ CH30-C-CH2Br --~ CH30-C-CH2N~CH3 Bre
Ii I C:Ha
CH2 'H2
1-Brom-2-metoxipropena Esmouil

Prczenta dublei legMuri poate fi pusa in evidenta, fie cu perman-

ganat de potasiu, fie cu apa de brom.
Produsul pastreaza actiunea parasimpatomimetica a esterilor colinei
si actioneaza ca stimulent al tonusului intestinal; se Intrebuinteaza mai
ales in cazurile de atonie intestinala post-operatorie, paralizie vezicala
si r etentic ur inara, in solutie injectabila 30;0.

V.1.1.2. Alcaloizi cu nucleu imidazolic

Pilocarpina, a-etil-,B-( I-rnetil-Ii-imidazolilmetil )-y-butirolactona. Izo-
lata de E. Hardy in 1875 din Pilocarpus jaborandi (Fam. Rutaceaes, pi-
locarpina se gaseste si in specia Pilocarpus microphyllus, aljituri de izo-
pilocarpina, pilocarpidina etc., alcaloizi cu constitutie chimica asemana-
toare. Este o masa viscoasa, care cristalizeaza foarte anevoios, p.t. = 34°,
greu solubila in apa, solubila in alcool, eter, clorof'orm, benzen: [c1] n =
+ 106° (sol. 20/o, apa).
Pentru obtlnero, produsul vegetal pulverizat se supune la extractie
cu alcool acidulat cu acid clorhidric, cind totl alcaloizii tree in solutie
sub Iorma de clorhidrati, Dupa alungarea solventului la presiune sea-
zuta si la temperatura joasa, extractul rezultat se alcalinizeaza cu arno-
niae pentru a pune alcaloizii in Iibertate si apoi se reia cu clorof'orrn.
Solutia cloroformica se agi1ta cu acid clorhidric diluat. Dupa separarea
solutiei acide si concentrate, cristalizcaza clorhidratul de pilocarpina im-
pur. Pentru purificare se fao recrtstallzari din alcool. in timpul tuturor
acestor operatii trebuie evitata incalzirea, care mai cu seama in mediu
acid, altereaza alcaloidul transformindu-I in pilocarpidlna.
Formula de constitutie a pilocarpinei a fost stabilita prin reactii de
degradare pma la cornpusi cunoscuti ~i confirrnata prin analiza spec-
tra1a in LR.

464
 Prin Incalzire in solutii alcaline, alcaloidul se dizolva cu usur-inta
rezultind sarea acidului pilocarpinic, acid alcool care prin formarea sa
pune in evidenta prezenta in molecula a unei grupe lactonice:
Ho8
H5C2 I I CH2 -l-l -~ ~-c_H_a --?>, C2H5--1--,-CH2-11--~ - CI:I3
oAo/ ""N {/ O=C CH2 !' ""N{/
I I
Pilocarpina HO OH
Acid pilocarpinic

H,5C2
l
I I
Oxidare
KMn04

C:H2COOH
+HJ
-JCH3

o#",o/
Acid homopilopic
H5C2 I
l I CH2-,1-~H

H5C2 I I COOR oAo/ ""N{/

Pilocarpidina
oAo/
Acid pilopic
Distilare
+
C2H5-CH--CH--CH2 Zn pulbere
I I I -,1 --N--CH3 , H3C-11--1'1T-CH3
O=C O=C O=C
----~ 11 i -'-
I
OH
I
OH
Acid etiltricarbalilic
I
OH ""N {/
Metilimidazol
I ""N {/
1, 5- Dimetilimidazol
Supusa la oxidare cu permanganat de potasiu sau cu ozon, pilocar-
pina Iormeaza, prin ruperea moleculei, trei acizi a carer constitutie a
Iost verificata pr in sinteza : acidul homopilopic, pilopic f;'i etiltricarbalilic.
Prin distilare in prezenta pulberei de zinc se Iormeaza, printr e alte
produse si 1-metilimidazol ~i 1,5-dimetilimidazol. Aceasta r'eactie pune
in evidenta nucleul imidazolic.
Prin · Incalzire in prezsnta acidului iodhidric se Iormeaza iodura de
metil ~i pilocarpidina; se pune astfel In evidenta radicalul metil legat la
unul dintre atomii de azot.
Alcaloidul a fost obtinut prin sinteza de N. Preobrajenscki (1934) si
A. N. Dey (1937-1938), care au stabilit definitiv formula sa de consti-
tutie.
· Redam schematic principalele faze:
H5C2 j I CH2COOH ~~ H5C21---,-CHc~=O +c~
oAo/ oAo/ Cl
Acid homopilopic

---?> H6C2
1
I CH2-:~=0 __±_~ H6C2 j I CH2-~=0 __±_:~
oAo/ CHN2 - Na o#""o/ CH2Cl
Diazometil-homo- Clormetil-homo-
pilopil-cetona pilopil-cetona

30 - Ch imio fe rrn e ceu ticd 465

 H C21-1H2-f
5 =O
+ S=C=N-CH 3
~ oAo/ CH2 -----·~
"NH ll
Aminometil-homopilopil-cetona
H
CH2-C=O N-CH8
I I
H2C C=S --~
"N/ - H20
H

~ H5C1 I I CH11-11-f-CH3 ---~ H5C2 I I CH2-11-~-CH3

oAo/ "N~SH + FeCla o.#"-o/ "Nf"'

2-Mercaptopilocarpina Desulfurare Pilocarpina

Prin analiza spectrala in I.R. au fost conflrrnate princi pale le grupe

din molecula,

I
r·I \
I lr1
r---
0 0 0 0 0 a
0 0 atJ') 0
0
0 0
0 0 0
0
0
0
a 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0
1.0 a 0 CJ) CD e-. co uJ ....;r ("") N or- 0 en a)
('I") ("') N N v- ~ ,,-

Pilocarpina este o baza puternica, Cu acizn tari forrneaza saruri

cristalizate, solubile. Cu reactivii generali ai 'alcaloizilor da reactil ca-
racteristice, astfel: cu H[AuC14] Iormeaza un cloroaurat, p.t. = 130°; cu
acidul picric Iormeaza un picrat, p.t. = 160° ~i cu acidul stifnic un stif-
nat, p.t. = 183°. Poate fi identificata si prin citeva reactii de culoare ca
de exemplu cu reactivul Mandelin (reactiv sulfovanadic). Dizolvata in
acid sulfuric diluat, in prezenta bicromatului de potasiu, produce o co-
loratie albastra-verde.
'Pentru deterrninarea cantitativa, pilocarpina baza se supune la hi-
droliza prin Incalzire cu solutie alcoolica de hidroxid de sodiu 0,1 N (re-
zulta sarea de sodiu a acidului pilocarpinic), iar excesul de alcali se ti-
treaza cu acid sulfuric.
Se mai poate doza prin tratare cu reactivii silicotungstic, fosfomo-
libdenic, Iosfotungstic etc., cind Iormeaza saruri complexe.
Se intrebuinteaza mai ales sub Iorma de clorhidrat si nitrat.
Clorhidratul 'de pilocarpirui este o pulbere alba, cristalina, fara mi-
ros ~i cu gust amar, p.t. = 200-204°, solubila in apa si in alcool, greu
solubila in cloroforrn, insolubila in eter; [a]n = +87° (sol. 20/o). Deter-
minarea cantitativa se face acidobazic, in mediu neapos, cu acid perclo-

466
ric 0,1 N in dioxan, folosind ca mediu de titrare cloroformul ~i galbenul
d€ metanil ca indicator.

Nitratul de pilocarpina este de asemenea o pulbere alba, cristalina,

p.t. = 174-175°, solubila in apa, mai greu solubila in alcool, insolubila
in eter si in cloroform: [a.]D = + 78° pina la + 80° (sol. 20;0, in apa),
Pentru determinarea cantitativa este indicata o metoda acldo-bazica in
mediu neapos: se dizolva substanta la cald in acid acetic anhidru, se
adauga anhidrida acetica ~i se titreaza cu acid perclorio 0,1 N in acid
acetic, in prezenta verdelui malachit (in acid acetic) ca indicator, de la
verde la galben, trecind prin verde-galbui,
Pilocarpina este o substanta parasimpatomimetica cu actiune pu-
ternica asupra secretiilor salivare ~i a transpiratiei, care se manifests
mai intens la fata ~i la git; provoaca hipersecretie nazala, Iacrimala sl
bronsica. Actioneaza ca miotic, provocind o contractie puternica a pupi-
lei si scazind presiunea intraoculara. Este un antidot al atropinei. Stimu-
leaza musculatura neteda a tubului digestiv, a bronhiilor, a vezicii uri-
nare si a uterului,
Se intrebulnteaza in oftalmologie (solutie 0,5-2D/0), in 1tratamentul
glaucomului, pentru contractia pupilei si in ulcerele corneene. Se pre-
scrie ca sudorific ~i sialagog. Se recomanda in uremie si edeme nefri tice
pentru a elimina prin transpiratie o mare cantitate de Ilchid.
Se admlnistreaza 20-50 mg pe zi, oral sau subcutanat, dozele ma-
xime fiind 0,02 g pentru o data, 0,05 g pentru 24 de ore.
Solutiile aplicate local pe pielea capului previn caderea parului, dar
eficienta este indoielnica,

V.1.2. Parasimpatomimetice cu actiune indirecta

(Anticolinesterazice)

V.1.2.1. Alcaloizi cu nucleu indolic

Indolul poate fi considerat, din punct de vedere teoretic, ca rezultat
prin coridensarea unui ciclu .benzen ic cu unul pirolic. Intra in constitutia
a numeros] alcaloizi, printre care si eserina, dar a fost obtinut si ca atare
prin sinteza.
~
1 1-11
~N/
H
Indol
Este un campus cristalin, p.t. = 52°, solubil in alcool, eter, benzen,
~i apa fierbinte.

467
 Eserina, Fizostiqmuui. Izolata initial sub Iorma bruta de. J. Jobst !?i
0. Hesse in 1864 din Physostigma venenosum Balf. (fam. Leguminosae-
Papiliotuiceae] eserina a fast obtinuta un an mai tirziu in stare cristalina
de Vee ~i Leven. Un studiu amanuntit asupra acestui alcaloid a fast fa-
cut de Max ~i Michel Polonowski, care au stabilit formula sa de struc-
tura. Este o substanta crlstalina, lncolora (in contact cu aerul se colo-
reaza mal intii in roz, apoi in brun), p.t. = 106-107°, greu solubila in
apa, usor solubila in alcool, cloroform, eter, benzen; [a)n ~ -89° (solutie
20/o, cloroform). ,
Pentru extractie, pulberea semintelor de Ph:f1sostigrr:ia uenenosum,
denumita si ,,calabar", se supune la digestie cu alcool, caruia i se adauga
1%0 acid tartric. Lichidul filtrat se distila si dupa completa indepartare
a alcoolului, reziduul se reia cu apa ~i se spala cu eter, pentru tnlatura-
rea unor materii colorante. Solutia apoasa, care contine eserina sub for-
ma de tartr at, se alcalinizeaza cu hidrogencarbonat de sodlu ~i alcaloidul
pus in Iibertate se extrage cu eter; dupa indepartarea eterului, reziduul
constituit din eserIna bruta, se purifica prin recristalizari din eter sau
benzen.
Mai sint si alte metode de izolare din planta, cum este cea indicata
de Iratii Polonowski, care fac o extractie directa cu eter, dupa ce alca-
loidul a fost pus in libertate cu un carbonat alcalin.
Formula de structura a acestui alcaloid a fost stabilita prin reactii
de degradare, dintre care cele mai importante sint:
- eserina, tratata cu solutie diluata de hidroxid de sodiu, hidroli-
zeaza cu formare de metilamina, dioxid de carbon si un compus bazic
cu grupa fenolica, eserolina. Condensind eserolina cu izocianat de metil
se regenereaza eserina, ceea ce dovedeste existents unei grupe rnetilcar-
bamoil in molecula:
- prin degradari Hofmann succesive au fast puse in evidenta Iunc-
title aminice tertiare:
NH-CH3
O=C
< 0 CH3

""'I AII--*I --,

V""'N/""'N/
Eserina

I I
CH3 CH3

+~a~~ + O=C=N-CH3

HO CH3
- N2N-CH3

HO
11r1
CH3

Y)-11 ~liz~ "-()-1--1 +Ca~

~N/ ~N~N/ Na0C2H5
I I I
CH3 CH3 CH8
5-Hidroxi-1,3-di- Eserolina
metil-indol (Fizostigmol)

468
 C2H60~ CIH3 H5C20""-#"- Cl Ha
~ I 11--l_+_ic_H_s~ I 11--I 1 e~
~N/"-N/ ~N/\-_N/CH
3
I I I e1
CH3 CH3 CH3 CH3
Eseretol
(Eter etilic al fizostigmolului)

H5C:aO~ ClHa
Piroliza
1 -1
220°, vid V"-N/
I
CH3
5-Etoxi-1, 3-dimetilindol

- uni! produsi rezultati prin pircliza, obtinuti si prin sinteza, de-

monstreaza apartenenta acestui campus la alcaloizii indolici.
Sinteza eserinei a fast efectuata de mai multi autori. P. Julian si
J. Pikl pornind de la 5-etoxitriptofan obtin acest alcaloid conform reac-
-.\iilor:

C2f-\O~CH2-yH
~N)
H
NH2
~cooH 1. -CO?.
2 Ox id -~·-
Etoxitriptofan

Metilare 1. Red:C'Na+C2H'.O! 1) '>'

2. -H20(ciclizan:l
3. Desetoxuor s

CH3
HOf[r-h
- ~NAN,)
I I
_+_O-_-_C_=_N_-_C_H
.....
·i _......,>

CH3 CH3
Eseroli nd Eserino

Printr-o alta metoda, aceiasi autori obtin eserolina, in termediar in

sin teza eserinei, pornind de la N-metilfenetidina.

Br-CH
r-
+ I
Br
,....c=o

469
 +.CICH2C:::N [HJ
-HCl

-HJ, -CF.Hc,CH 0

CH3
l H2(No-+C2H50_H_) • Hof'p-t---i
2.-H20 (cic!izare} ~N',,,.l.___N,) Eser otrnc
J Dez e tcxi tore I I
CHJ CH3

Sub actiunea aerului si a Iuminii alcaloidul se coloreaza W?Or in rosu

cu forrnare de rubreseriria:
CH3 0 CH a
no-()-1--
1

HO-~~/-~
Oxidare e ~1
I l_Ee l
N N o/~N/""'N/
I I I I
CH3 CH3 CH3 CHs
Rubreserina

Eserina este o baza monoacida: atit cu acizii organici, cit sl cu cei

minerali, formeaza saruri incolore, aproape toate delicvescente sl alte-
rabile la aer si lumina. Prin exceptie, saliciiatul nu este delicvescent si
este mai putin sensibil la lumina.
Alcaloidul reactioneaza cu apa de brorn, cu formarea unui precipitat
galben de perbrornura de eserina. Se poate identifica si prin citeva reac-
tii de culoare, dupa cum urmeaza:
- solutia saturata, agitata cu citeva picaturl de hldroxid de sodiu
0,1 N, se coloreaza in rosu si la incalzire, in verde-brun; dupa racire sl
acidulare cu acid clorhidrlc, devine rosie: la .tratare cu tiosulfat de so-
diu apare o fluorescenta albastra-violeta 9i apoi o coloratie violets:
- adaugtnd unei solutii de eserlna citeva plcaturi de solutie de
benzidina in acid acetic sl putina apa oxigenata, apare o coloratie violeta
stabila, care poate fi Ioloslta pentru dozarea colorimetrica a alcaloidu-
lui.

470
 Cu acidul tetracloroaurlc, H[Au€14], se obtin saruri cristalizate,
p.:t. = 163-165°; cu acidul hexacloroplatinic, H2[Pt€16], cristale galbene
aciculare, p.t. = 180°; cu acidul picric, cristale aciculare, p.t. = 114°.
In terapeutica se intrebulnteaza mai mult salicilatul de eserisui,
compus microcristalin (cristale prismatice lucioase) incolor, fara miros
~i cu gust amar, p.t. = 184-187° (dupa uscare la 100°). Cind este per-
fect uscat nu este alterabil la lumina, dar in prezenta umiditatii capata
o coloratia retie. Este user solubil in cloroform, solubil in apa ~i in
alcool, mai putin solubil in eter; [a.]n ==- -89° in solutie apoasa 10/o; pH-ul
solutiei apoase 0,5D/0=5,8.
/NH-CH3 CH coo?
O=C"' A I 3 I
0-(11--@-, ()-OH
~NAN/
I HI v
CH3 CHa
Salicilat de eserina

Se poate obtine prln amestecarea unei solutii eterice concentrate de

eserina baza, cu o solutie de acid sa1icilic in acelasi solvent; precipitatul
rezultat se spala cu eter sl se usuca.
In ceea ce priveste Iderntificarea acestui produs, el da pe de o parte
reactiile descrise pentru eserina, iar pe de alta parte reactiile pentru
acidul salicilic (FeC13).
Determinarea cantitativa se face acido-bazic in rnediu neapos: se
dizolva substanta in cloroform sl se titreaza cu acid percloric 0,1 N in
dioxan, in prezenta galbenului de metanil ca indicator, pina la coloratie
rosla-vloleta.
' Eserina este un parasimpatomimetic puternic, Introdusa in ochi
produce contractarea puternica a pupilei (actiune miotica), fiind un anta-
gonist al atropinei; este intrebuintata frecvent in oftalmologie sub Iorma
de colire 0,3-0,60/0, pentru diminuarea presiunii intraoculare in glau-
corn, pentru tratamentul perforatiilor corneei etc.
Introdusa in organism eserina produce bradicardie, vasodilatatie ~i
hipotensiune arteriala: stimuleaza secretiile glandelor exocrine si con-
tracta muschii netezi ai stomacului, intestinului, uterului, vezicii urinare
si bronhlilor.
Solutiile injectabile trebuie preparate aseptic sau 1tindaliz2te, dar
conservarea lor este limitata; pot fi pastrate mai mult timp, daca au un
pH 2-3. Metoda cea mai buna pentru stabilizarea acestor solutii este
infiolarea lor in atmosfera de dioxid de carbon.
Dozele maxime: 1 mg pentru o data, 3 mg pentru 24 de ore.
La supradozare eserina devine toxica, producind dureri abdominale,
voma, dispnee, ameteli, depresiune musculara, tremuraturi ale mernbre-
lor etc.
Sulfatul de eserinii este delicvescent, p.t. = 144° (dupa uscare). Prin
expunere la aer se coloreaza in rosu. Are aceeasi actiune farmacodina-
mica, dar este mai toxic.
Geneserina a fost izolata din Physostigma uenenosum unde se ga-
seste alaturi de eserina. Este insolubila in apa, solubila in alcool, ben-

471
zen, cloroform, putin solubila in eter; p.t. 128-129°; [a.]~ = -175°
(etanol).
CH3

CH3 NH-~-o-()--l---i
0 V"'-NA.N~o
I I
CH3 CH3

Este o baza mai slaba · decit eserina si nu Iormeaza sarurl cristaliza te

cu acizii minerali. Se intrebuinteaza sai'icilatul de geneserina, care este
stabil, p.t. = 89-90°.
Geneserina are aceeasi actiune farmacodinamica ca si eserina, fiind
mai putin toxica. Se administreaza in tulburari digestive si cardiace: se
foloseste de asemenea in oftalmologie.

V.1.~~.2. Esteri carbamici

Neostigmina (D.C.I.), Miostin, Prostiqminii, metilsulitit de m-dirne-
tilcarbamoiioxi )-f enil-N ,N ,N-trimetil-amoniu: subs tan ta alba, eris talina,
fiira mires ~i cu gust amar, p.t. = 143-144°, foarte solubila in apa, so-
lubila in etanol; solutia apoasa are reactie neutra la turnesol (Bromura
de neostigmlna are pk = 167°):
Se obtine prin condensarea clorurii de N,N-dimetikarbamoil cu
m-dimetilamlnofenolul, in prezenta hidroxidului de potasiu in mediu
alcoolic, urmata de cuaternizarea produsului rezultat prin tratare cu
sulfat de dimetil, in solutie acetonica:

(KOH) +(CH3)2S04
-~ --~
-HCl

Inlocuind sulfatul de dimetil cu bromura de metil se obtine bromura

de neostigmina, care este de asemenea folosita in practica rnedicala. Clo-
rura de dirnetilcarbamoil necesara in aceasta sinteza rezulta la tratarea
dimetilaminei cu fosgen:

Cl
O=C< Cl

472
m-Dimeti laminof'cnolul la r indul sau se obtirie prin urrnatoarele scheme
de r eactii :
OH
I r'H (reactia Buchercr)

,,,/'
I ""i
+ HN~
/'-

CH3
3 ----------------------

~OH
OH

Ar id metanilic

Neostigmina are activitate anticolinesterazica puternica: rnareste .to-

nusul rnusculaturi l netede cu intensificarea per istaltismului tubului di-
gestiv si al cailor urinare; mareste tonusul Eji stimuieaza musculatura
striata producind o vigoare musculara, care dureaza mai multe ore. De-
terrnina contractia pupilei (mioza) si scaderr-a tensiunii intraocular e (so-
lutie 3-50/0). Are actiune anticurar-izanta.
Indicatia majora a produsului este miastenia grava: este de aseme-
nea indicat in ileus paralitic, atonie vezicala, distensie abdominala, pre-
cum si in supradozari ale medicamentelor curarizante.
Se administreaza oral in doze de 15-60 mg (sub forma de brornura
de neostigmina), intramuscular sau subcutanat in doze de 0,20-1 mg
(sub Iorma de meti lsulfat).
Efectele farmacodinamice in aceasta clasa fiind deosebit de intere-
sante au fost preparati multi cornpusi cu structura apropiata. S-a con-
statat ca daca in loc sa se cuaternizeze m-(dimetilcarbamoiloxi)-dimetil-
anilina (intermediar in sinteza) se oxideaza cu acid perbenzoic, monoper-
sulfuric sau chiar cu apa oxigenata, se obtine N-oxidul corespunzator
neostigminei, care are aceeasi actiune, fiind chiar mai bine suportat:
0
I~ _/CH3
0-C- N"'
I CH3

#""
I I CF
~T/ ~3
N"-
1 "-CH3
0
Neostigmin-N-oxid

473
 Edrofoniul (D.C.I.), clorurii de N-dimetil-N-etil-N-3-hidroxifenilamo-
niu, se sbtueaza in aceeasi grupa Iarmacodinamica, desi este lipsit de
grupa carbamoil din molecula, Este un compus cu gust amar, p. t. =
151-152° (desc.), solubil in apa, mai putin in alcool, insolubil in eter. Se
obtins prin cuaternizarea m-dimetilaminofenolului cu clorura de etil:

Edrofoniu
Este un anticolinesterazic activ, cu actiune predominanta asupra
musculaturli striate, dar de scurta durata, indicat in diagnosticul mias-
teniei gravis. In doze de 10 mg administrate intravenos sau intramuscu-
lar este anticurarizant.
Piridostigmina (D.C.I.), Mestinon, bromurii de 3-(dimetilcarbamo-
iloxi)-1-metilpiridiniu, p.t. = 152-154 °, este o substanta user solubila
in apa ~i in alcool: se obtine prin aceeasi schema de reactii indicata pen-
tru rieostigrnina, pornind Insa de la ~-hidroxipiridina:
0
II CH 3
+ Cl-C-N(C~ A-o-C- N/ + CH Br
3

- HCl ~ ) II ""CH
N 0

~II A~,-0-C-N <CH3

'EB/ II CH3
N 0
I Bre
CH3
Piridostigmina

Are Insusiri farmacodinamice asemanatoare cu ale neostigminei, ac-

tiunea sa instalindu-se mai lent, dar fiind mai durabila. Se foloseste in
miastenia gravis, atonie intestinala si tahicardie paroxistica, in doze de
60-120 mg 1J¬ zi, administrate oral sau in solutie 1%0 administrata sub-
cutanat sau intramuscular.
Solutiile pot fi sterilizate fara descompunere.
Demecariul (D.€.I.), Tosmilen, dioromurii de decametilen-1,10-bis-
[m-(N-metilcarbamoiloxi)-fenil-trimetilamoniu], are o structura sime-
trica: produs higroscopic, p.t. = 162-167° (desc.) usor solubil in apa
si in alcool, greu solubil in acetona, insolubil in eter. Solutia apoasa este
neutra, stabila si poate fi steri lizata fara descompunere.
0 CH3 H3C 0
11 I I U
0-C-N -(CH2)io-N -C-0

n l

-, //-N,
'V'
Et>/CH3
(:H3
"CH3
n
I

<« $/CH3
N, CH3
"-CH
2Bre

474
 Se intrebuinteaza in solutii 0,2-'10/o sub Iorma de colire: produce
o diminuare a tonusului ocular ~~ mioza, care apare la 20 de minute dupa
instilatie sl se men tine 36 de ore. Este folosi t in glaucomul cronic, glau-
comul primar acut inflamator si eel secundar de origine traumatica sau
chlrurgicala. Este contralndieat in glaucomul eongestiv acut. Antidotul
sau este atropina.

V .2. Parasimpatolitice
(Spasmolitice)

Printre substantele care se opun actiunii periferice ~i unor actiuni

centrale ale aceticolinei, blocind in mod selectiv .anumite structuri co-
linergice, trebuie sa mentionam medicamentele parasimpatolitice. Ele
blocheaza efectele muscarinice ale acetilcolinei si in general ale medica-
mentelor parasimpatomimetiee, producind deci relaxarea musculaturii
netede si diminuarea secretiilor glandelor exocrine. Deoarece actiunea
lor principala se exercita asupra muschilor netezi sint considerate me-
dicamente spasrnoli tice. Intrucit acest efect este produs prin actiune
asupra terminatiilor nervoase sint denumite spasmolitice .meurotrope"
si reprezentantul lor principal este atropina, alcaloidul izolat din Atropa
belladonna, Datura stramonium si Hyoscyamus niqer, Spre deosebire de
acestea, un alt grup ,de medicamente spasmolitice sint denumite ,,mus-
culotrope", acestea lucrlnd direct asupra fibrei musculare netede ~i avind
ca reprezentant tipic papaverina.
Medicarnentele parasimpatolitice sint in trcbuintate pentru cornba-
terea durerilor, greturilor si varsaturilor determinate de peristaltismul
exagerat in gastrite, boala ulceroasa, enterocolite, colite spastice, eolici
biliare, intestinale si nefretice, cardiospasm; stnt folosite si in oftalmo-
logie, in Iritatiile irisului, keratite, in tratamentul preoperatoriu pentru
suprimarea secretiilor etc.

V.2.1. Spasmolitice neurotrope

V.2.1.1. Aicaloizi cu nucleu tropanic

Atropina, Daturuui, ester al acidului (+)-tropic cu tropanolul. Izo-
lat inca din 1833 de Mein, acest alcaloid se gaseste impreuna cu alti
compusl cu structura apropiata, in Irunzele, semintele !?i radaclnile unor
plante din familia Solaruiceae: Airopa belladonna (matraguna), Datura

475
stramonium (laurul porcesc) si Hyoscyamus niger (maselarita). Atropina
este racemica si tnsoteste intotdeauna hiosciamina, care este izomerul sau
levogir. Este un fapt dovedit ca atropina se forrneaza prin racemtzarea
partiala a hiosclaminei ·in timpul uscarii acestor produse vegetale si in
cursul operatillor de izolare a alcaloidului, dar a fest gasita si oa atare
in plantele mentionate. Este o substanta cristalina, p.t. == 115°, incolora,
fara mires, cu gust amar si ncplacut, sublimabila, putin solubila in apa
rece, ceva mai solubila la fierbere, solubila in alcool, cloroform, putin
solubila in uleiuri grase.
Pentru extractia acestui alcaloid pe cale industriala, materialul ve-
getal, uscat sau proaspat, se impregneaza mai intii cu o solutie de car-
bonat de sodiu (100/o), apoi se introduce in extractor $i se epuizeaza cu
eter. Solutia eterica, dupa indepartarea eterului, lasa ca reziduu un lichid
uleios. Prin adaugare de acid acetic (solutie 5%) alcaloizli tree sub Iorrna
de acetati. Dupa ce solutia se tine la rece 24 de ore, se filtreaza, se neu-
tralizeaza cu hidroxid de amoniu ~i apoi se alcalinizeaza cu carbonat de
potasiu pina la aparitia unei opalescente. Din aceasta solutie precipita
alcaloidul brut sub Iorma cr istalina, se izoleaza prin filtrare, se spala
$i se usuca la 30°. Pentru purificare se dizolva substanta in eter si solu-
tia rezultata se agita cu carbune animal pentru decolorare. Eterul poate
fi inlocuit in aceasta operatie cu alti solventi, ca de exemplu un amestec
de benzina-benzen. Produsul obtinut dupa Indepar tarea solventului se
supune la racernizare prin dizolvare in cloroform si incalzirea solutiei
la 12o:i, pe baia de ulei, timp de citeva ore dupa eliminarea solventului.
Atrcpina rezultata se spala cu acetona.
Formula de structura a acestui alcaloid a fost stabilita prin reactii
de degradare (hidroliza, oxidare etc.). Trebuie mentionate in acest sens
Iucrar ile lui A. Ladenburg, G. Merling si mai ales ale lui R. Willstatter,
care a Iacut un studiu complet.
Supusa la actiunea acidului clorhidric concentrat sau a hidroxidului
de bariu, atropina este hidrolizata la cald in tropanol ~i acid tropic:

CH3
I
N

A,?, 0-C-CH-C&Hs
I
CHzOH
Tropanol Acid
Atrooina

Prin oxidarea menajata a tropanolului, grupa alcoolica secundara

trece in grupa cetcnica, rezultind astfel tropanona. Aceasta cetona poate
sa reactioneze cu benzaldehida, Iorrnind un derivat dibenzilidenic si cu
acidul azotos formind un derivat diizonitrozo, ceea ce dovedeste existents
a doua grupe metilenice active, vecine grupei carbonilice.
Prin oxidarea energica a tropanonei, ciclul piperidinic poate fi rupt
in vecinatatea grupei carbonilice; se obtin astfel ca produsi de oxidare,

476
acid tropinic, acid ecgonic si N-metil-succinimida, care dovedesc exis-
tenta heterociclulul pirolidinic in molecula tropanolului:

Tropanot + Oxidore
menajatO

+20=N-OH

l
+ loxidare
energrcu

·+ +

Acid tropinic Acid ecgoninic N-M1>iilsuccini mid a

Acidul tropinic, dupa transformare in combinatie cuaternara de amo-

niu ~i degradare Hofmann urrnata de hidrogenarea esterului etilenic re-
zultat, conduce la acid pimelic, ceea ce dovedeste existenta a sapte .atorni
de carbon legati intre ei:

H ~C- N
J
)
'v_
'
COOH
COOH ----
1) ~ CH3l
2) +AgOH
d rs t i lcr e

Acid t rop inic

1) + CH3l -N
2) +-AgOH -HzO

1) Reduce;-2 (
------~----- ... Ac id p irneuc

477
 Faptul ca acesti sapte atomi de carbon fac parte dintr-un ciclu a
Iost demonstrat supunindu-se tropanolul unei degradari Hofmann, in
urma careia a rezultat cicloheptatriena:

2)+Ag0H
.
Troponol Tropen

distilare

-H~O • 2)+Ag0H
c

Cictohepto-
trien~

In ceea ce priveste acidul tropic, vom mentiona numai ca poate pier-

de user o molecula de apa, cu formare de acid atropic:
*
C6H5CH-COOH --~ C6H5C-COOH
I - H20 I!
CH20H CH2
Acid tropic Acid atropic
(Acid fenilacrilic)

Analiza spectrala in infrarosu a conf'irmat constitutia atropinei sta-

bilita pe cale chimica.

0
0
0
0
0
0
0 0 0
0000000000000
-r

0
i~.n 0 0 0 0 0
V4/'VAtropina
--.--r---r---r-
0 0
I

0
1

ocm1
I
tr) 0 IJ") 0 oi COl'- r..0 Lf) <r (V) N 00') CO
M M N N

Formula de structura a atropinei a fast definitiv stabilita prin sin-

teza totala, efectuata de R. Willstatter in 1901. Va fi aratata mai intii
obtinerea tropanolului si apoi a acidului tropic, cu care tropanolul este
esterificat.
Sinteza tropanolului porneste de la cicloheptatriena, care la rindul
el se obtine printr-o succesiune de reactii .

D-OH -HzO
Sare de calciu CicloheptatonO Cicloheptanot
Cl ccidului sub eric (Su beron6 l

478
--]> 1)-sr 1)+H N (CH3l2
2) -2HBr
1)+JCH3
2)+AgOH

Cicloheptend Br

D ~r
P
---2 H-B-r-(c_h_i
lino)
n-o---- D
Cic!oheptadienO Br

Cicloheptatriena prin aditia unei molecule de acid bromhidric da

monobromcicloheptadiena, care tratata cu dimetilamina trece in dimetil-
aminocicloheptadlena. Prin reducerea menajata (sodiu metalic si alcool
absolut) a unei singure duble legaturi se ajunge la dimetilamino-ciclo-
heptena. Acest produs tratat cu brom, in anumite conditii, aditioneaza
halogenul la dubla legatura. Produsul dibromurat, la Incalzire, se alchi-
leaza intramolecular cu formarea bromurii de metil-2-bromtropan. Prin
incalzirea bromuril de metil-2-bromtropan in prezenta hidroxidului de
potasiu se elimina o molecula de acid bromhidric sl se creeaza o du bla
legatura, rezultlnd bromura de metil-2-tropen. Dupa transformarea de-
rivatului bromurat in derivat clorurat, la incalzire se elimina clorura de
metil ~i se obtine 2-tropenul. Acesta, prin aditia unei molecule de acid
bromhidric, conduce la 3-bromtropan, care prin hidroliza (lncalzire cu
acid sulfuric 100;0, la 200°) se transforma in pseudotropanol:

+HBr +HN(CH3)2
-HBr

Clcloheptotriend Bromciclohepta- Oimetilamino-

d iena cicloheptadien6
Bre
lncdlz. H3C"@Q)
/N .: , -HBr
H:f
Br

lncetz. +HBr

Tropen

3-Bromtropan Pseudotropanol

479
 Pseudotropanolul (produsul final al acestei sinteze) este izomerul
geometric al tropanolului: supus la oxidare (8r03) se transtorrna in tro-
panona si aceasta prin hidrogenare in mediu acid conduce la un amestec
de tropanol si pseudotropanol, in care primul cornpus predomina:
CH-
I 3

CrO"'
---~ H3C- 0

Tropo n o l

O sinteza eleganta a tropanolului a Iost ef'ectuata de R. Robinson,

CJ. Schopf si G. Lehmann in conditii fiziologice. Acesti autori conden-
seaz8 dialdehida acidul.n St1CCiniC CU acidul acetondicarboxilic ~j metila-
mina:

----)1

-:-H.,
----'"-'------------->

P. Karrer (1947) obtine tropanona cu randamente mult mai bune

prin simpla h idr oliza, urmata de dccarboxilare a esterului metilic al aci-
du lui tropanon-z-carboxilic, principalul intermediar in sinteza co-
cainei:

Tropononl:i

Sinteza acidului tropic se poate efectua dupa rnai multe metode, dar
reactia organozinclca indicata de M. Chambon (1928) conduce, cu randa-
mente mai bune, la un produs pur : se condenseaza «-brcmfenil-acetatul
de etil cu formaldehida in prezenta zincului si derivatul organometalio
rezultat se supune la hidrcliza:
+ Zh + 0=CH2
C6H0-CH-COOC2H6 ----------? C8H5CH-COOC2H5 ----?
I I
Br CH20-Zn-Br
+ HQO + H20
--~ C6H5CH-COOC2H6 ------? C6H6CH-COOH
I I
CH20H CH20H

480
 Aeidul tropic este optic activ deoarece are un atom de, carbon' asf-
metric ~i poate fi dedublat in anti:pozii optici, · prin recristalizarea f·11ac-
tionata a sarm-ilor de chini<lina sau·moclina-. - -
· Atropina este _ o baza! care formeaza cu acizii - mineral! sarurl frumos
crlstallzate. · Precipita cu ireacttvti generali ai alcaloiailort cu _ aerdul picrlc
formeaza un pictat, p.t.:=== 17~176°;cu acidulhexaeloroplatlnio, H2[Pt916]
un precipitat p.t: === 207..L-.,208°; cu acidul tetracloroaurie, H[AuC14]_, un
precipitat caracteristic p.t. = 136°, mentionat pentru identificarea alca-
loidului in- mai multe farmacopei; cu acidul stifnic - forrneaza stifnatul
respectiv, un precipstat caracteristic, p.t, 180°. ==i

OH
02N~N02
r
I II
~dH--
1 -
N02
Acid stifnic

Doua reactii de culoare sint folosite pentru identificare:

- reacda Vitali, care este o reaetie de nitrare. a-aeidului tropie,
coloratia caracteriztnd de fapt deriva~ii nitrati:
rH~_
.., -
CH-
1 J-

~ R ~ ., ( ~~ R =CJ:=··};il ., ®
, 0-C- C n'-'-N02
\d- - 0-C-~
- · __ --. _N,,_
'-o ! .. l, Na
I
CH20-N 02 -
1 r; .
-

CH2?-N02 l ~
'- , reactia Wasicky, care consta in cutoarea rosie-violacee ' pe .care
alcaloidul o Iormeaza in prezenta solutiei de p-dimetilaminobenzaldehida
in acid sulfuric. Aceste reactii nu pun in evidenta nucleul tropanic, ele
fiind date, dupa cum am mai mentionat, de componenta acida (acidul
tropic).
:Ii!:t terapeutica se intrebulnteaza sulfatul de atropina ~H.lJaa:i rat vale-
rinatul.
Sulfatul (le atropine: campus cristalin, fara mires, cu gust acru #
arnar, p.t. = 195 °, solubil 1/1 in apa, 1/4 in alcool, insolubil in eter, clo-
roform, benzen. Cristallzeaza cu o molecula de apa. Solutia apoasa are
reactie neutra.

31 - Chimie farmaceutidl.
 .Se obtine prin picurarea unei solutii alcoolice reci, de acid, .sulfuric
50o;4 peste o solutie concentrata de atropina in alcool absolut, dupa care
se adauga eter, sub agitare, pina la opalescenta; se depun cristale, care
dupa esorare se .spala cu un amesteo de alcool absolut ~i eter pentru
indepartarea eventualelor- urme de hiosciamtna !?i se usuea la 50-60°.
Pentru identificara se foloseste de obicei reactia Vitali, care pune in
evidenta alcaloidul si reactia cu clorura de bariu, pentru ionul sulfat.
In ceea ce priveste impuritatile, acestea pot surveni in special de
la preparare; hiosciamina este cautata prin determinarea unghiului de
rotatie ~i de obicei se admite o usoara activitate optica cuprinsa intre
+6° si -6°. .....~ ~
Determinarea cantitativa a sulfatului de atropina se face acido-bazic
in mediu neapos, cu acid percloric 0,1 N in acid acetic, folosind ca mediu
de titrare un amestec de acid acetic si anhidrida acetica si ca indicator
alfanaftolbenzeina (coloratie verde). ' ·
Atropina are actiune tipica paraslmpatolitica: -relaxeaza muscula-
tura tractului gastro-intestinal, genito-urinar si cailor biliare. Reduce se-
cretia glandelor exocrine, stirnuleaza centrii respiratori, are actiune de
protectie asupra slstemulul vestibular si produce tahicardie. Este Intre-
buintata ca antisudoral si. de asemenea pentru a reduce spasmele pilo-
rioe, constipatiile perseverente, tremuraturtle parkinsoniene, raul de mare
(antiemetic).
Are puternica actiune midriatica ~i este foarte mult Iolosita in oftal-
mologie, sub Iorma de solutie 0,1-10/o in keratite, perforatii ale corneei
~i in exarnenul de fund de ochi. Are actiune analgezica locala fiind intre-
buintata sub Iorma de unguente 1-2%0 in nevralgii ~i in dureri hemo-
roidale.
Solutlile ·Ele sulfat de atropina pot fi sterilizate prin incalzire la 100°
timp de 30 minute, in fiole de sticla neutra.
Se admtntstreaza, atit pe cale orala, cit si pe cale hipodermica, in
doze de 0,5 mg, dozele maxime fiind de 2 mg pentru o data si 4 mg pen-
tru 24 de ore. Asocierea cu' Iod, ioduri, com pusi cu reactie alcalina sau
tanin este Incompatlbila.
Se conserva in vase bine inchise.
Genatropina: pulbere cristalina (cind este bine uscata), p.t. = 127-
1280 {cu deseompunere la 135°), foarte solubila in apa, alcool, cloroforrn,
aproape insolubila in eter si in acetona. Clorhidratul are p. t. = 192-
1930.

Are actiune asemanatoare cu a atropinei, dar toxicitate mai redusa.

Este intrebuintata in afectiuni ale aparatului digestiv, colici, constipatii

482,
spasmodice etc. Se administreaza oral sau subcutanat, in doze de 0,5-
1 mg pe zi.
N-Metilatropina (nitrat), Eumidritui: substanta W?Or solublla in apa,
p.t. a= 163°.

Are actiune rnidriatica asemanatoare cu a atropinei, mai. pronuntata

1nsa asupra seoretiei salivare. Se Ioloseste in oftalmologie, ·in solutii
0,5-10/o.
Hiosciamina, ester al acidului (-)-:-tropic cu tropanolul: este princi-
palul alcaloid din Huoscuamu«, niger, H. reticulatus, Datura stramonium,
Atropa Belladonna etc. (fam. Solanaceae], care asa cum s-a aratat, se
transforma in mare parte in atropina prin nacemizare, in timpul opera-
ti'ilor de uscare a plantei si de izolare a substantei. ·
Procedeul de extractie al hiosciaminei din plants este asernanator
cu al atropinei, evitindu-se actiunea prelungita a caldurii pentru a nu se
produce racemizarea. Este o substanta cristalina, incolora, fara mires ~i
cu gust amar, p.t. =, 108°, sublimabila, solubila in cloroform, eter etilic,
acetat de etil, foarte greu solubila in apa [a.] n = -20,8 ° (solutie 40/o,
alcool absolut).
Ca si atropina ~~ in aceleasi conditii, se scindeaza in acid tropic si
iropanol si precipita cu reactivii generali ai alcaloizilor: cu acidul hexa-
cloroplatinic, H2[PtC16], Iormeaza un precipitat, p.t. = 206°; cu acidul
tetracloroauric, H[AuC14], formeaza un precipitat, p.t. = 165°, care se
deosebeste de eel format de atropina (p.t. = 136°); cu acldul picric for-
msaza un picrat, p.t. = 165°.
Hiosclamina are actiune foarte asemanatoare cu a atropinei, dar
este mai toxica. Actiunea sa midriatica este mult mai energica. Se fo-
losese de obicei clorhidratul ~i bromhidratul. Doze maxime: 0,5 mg pen-
tru o data, 1 mg pentru 24 de ore.
Homatropina este omologul inferior al atropinei, avind functie de
alcool secundar in loc de alcool primar: pulbere cristallna, Incolora,
higroscopica, foarte solubila in alcool, cloroform, greu solubila in eter,
benzen, putin solubila in apa, p.t. = 95-98°. Este o substanta racemica

483
obtj.puta pr,\n .sin teza (A. Laden burg, 1883), prirs esterificarea -tropano-
lului cu acid mandelic, in prezenta acidului clorhidric:
. ' . : . .0
(+HCl) ' ·(D-·
H3C·-N .
II
o-c+,cH-C: H<
' l 5 ·'
OH

. , · .. H Homo tropina

In industrie se prepara folosind reziduurjle siropoase de la fabricarea

atropinei. /'······ · -·--··· . /
Se Intrebuinteaza sub Iorma de b,,&.&}ml};igrat, care este o pulbere alba.
oristalina, solubila in apa. Are' actJ;-une midriatica de durata mai scur ta
decit atropina, fiind .insa mai. putin toxica, Se folosesc solutiile 0,2-
0,50;0 sub Iorma de JQ6lirl?. ·S01n~iile injectabile trebuie preparate aseptic,
la rece.
Scopolamina, Hioscinii; ester al acidului tropic cu scopitui. Izolata de
E. Schmidt in 1892, scopolarnina este principalul alcaloid din radacina de
Scopolia atropoides (fam. Solanaceae], dar se gaseste ~i in iliyoscyamus
niger, Datura stoamanium. etc., alaturi de hiosciamina si de alti compusi
cu nucleu tropanic. Este -0 substanta Uchida eu aspect siropos, putin so-
lubila, in apa, user solubila in alcool, eter, .eloroform: [a]n = -18.0 (eta-
nol): se racemizeaza repede prin actiunea bazelor sau acizilor. ·
· Se izoleaza din apele de cristalizare de la prepararea hiosciaminei,
dar separarea sa in stare de, puritate mai avansata este delicata. Dupa
una-dintre.snetode amestecul de alcaloizi este tratat cu acid tetraeloroau-
ric, H[Auel4] 9i apoi sarurile rezultate srnt separate prin recristalizari
fractionate, tetracloroauratul de scopolamina fiind mai putin solubil. In-
dustrial, procedeul de extractie este asemanator cu eel descris pentru
atropina, · separarea 9i purificarea alcaloizilor efectuindu-se prin trans-
Iormarea lor- tn bromhidrati ~i repetate recristalizari fractionate.
Formula de structura a scopolaminei a Ioat stabilita prin reactii de
degradara. Prin hidroliza in mediu de acid clorhidric, alcaloidul se scin-
deaza in acid tropic levogir si scopina, care are 0 structura analoaga
tropanolului (tropina). Scopina nu se poate obtine pura dealt daca' scin-
darea are loo in conditii Ioarte blmde, deoareee in conditii mai energice
(KOH) se Izomerizeaza In scopolina, c;u formarea unui ciclu pentagonal
stabil (F. Gadamer, 0; Hesse1 R. Will&tii;ttel)):
~ R ,
H3C- N\)>__:j-0,-'-C-.1 H"" 06 H5
CH20H
Scopotain i n\'5 Scop irid

~OIKOH)
~merizare

·@·
H3C-N
\.d:'_0
Scopol irid

Scopolina tratata cu acid bromhidric se transforma intr-un derivat

bromurat, · bromhidroxiscopolina (are loo ruperea puntii oxidice). Acest

484
derivat, prin reducere (zinc si acid sulfuric), conduce la hidroxiscopollna
si apoi prin oxidare la acidul N-metil;piperidin-a, a' -dicarboxilic. Apari-
ti a acestui campus dovedeste existents unui · inel piperidlnic .in structura
scopolaminei. · · ·
+HBr
(Zn +H/SO.d

Scopolind Bromhidroxt-
scopolind
COOH

~
~'I
-'P H 3C- ~/!UH'
• 10~>
~
Oxidilre
H3 c-NO Acid N-met1l-
p i p eridin-w ,
dicor boxilic
ex'....

COOH
N Hidroxisconolind

Pe baza unor consideratii teoretice s-a dedus ca nucleul tropanic,

atit in scopolamina, cit si in scopina si scopolina, are cu mare probabili-
tate forma scaun, asa inert acesti tre! cornpusi reprezentati in spatiu au
urmatoarale oonfiguratii: ' ,.
CH3 CH3 ~H3
i I I
N N N

0~ O-C-CH-C6H 5
II I
Q~O•H H060·,
0 GH20H

Sc opotc m iriu Scop ino Scopolirid

Formula de structura a scopolaminei a fost definitiv stabillta prin
sinteza, Este intcrcsanta o schema foarte asemanatoare cu aceea urmata
de R. Robinson pentru sinteza atropinei, la care se fcloseste insa o dial-
dehida ncsaturata, dialdehida acidului rnaleic:
O=CH H2C,COOH
HJC-NH2 +
O=CH
'CH
u
CH
+
/
C=O
112c-c:ooH
- 2 H70, - 2 C 02
H3c-r@=o -----
Oialdehldo Tropanona
rncte ic o

+ H2
(LiAfH4)
H3c-{])-OH oxidare
H3c-{tv-0H -
ScopiM
CH20H
I
+ C6HsCH-COOH

485
 Scopolarrrina este o baza care Iormeaza saruri frumos cristalizate. Se
cunosc bromhidratul, clorhidratul, picratul (p.t. = 187-188°); cu acidul
tetracloroauric Iormeaza eris tale aciculare, p.t. = 208-209°. In terapeu-
tica nu se intrebuinteaza alcaloidul ca atare ci sarurile sale, mai ales
bromhidratul si clorhldratul.
Bromhuiraiul de scopolaminli este un compus alb, cristalin, fiira mi-
ros, cu gust amar, p.t. === 193-199°, foarte solubil in apa si in alcool,
greu solubil in cloroform ~i insolubil in eter; fa]n ==- 24° (sol. 5•/o,
apa).

Br
e

Pentru identificare se foloseste de obicei reactia Vitali, care pune in

evidenta aeidul tropic; anionul este pus in evidenta prin deplasare cu
clor si extragere cu cloroform, care se coloreaza in galben-brun. In ceea
ce prlvesta impuritatile, se cauta intotdeauna alcalolzii cu constitutie
chimica apropiata, alaturi de care alcaloidul se gase~te in planta, Deter-
minarea cantitativa se face acido-bazic in mediu neapos (in solutie de
acid acetic-cloroform), cu acid percloric 0.1 N in dioxan, in prezenta gal-
benului de metanil ca indicator; se poate face ~i argentometric sau co-
lorimetric prin reactia Vitali.
Scopolamina are actiune asemanatoare cu a atropinei asupra siste-
mului nervos vegetativ (de rnai scurta durata), dar deosebita in ceea ce
priveste sistemul nerves central. La doze mici (0,5 mg) are efecte de-
primante centrale nete, produce sedare si somn asemanator celui nor-
mal. Este folosita in parkinsonism, tremuraturi senile, delirium trernens
~i pentru a reduce starile de excitatie ale alienatilor, dar' intrebuintarea
sa timp indelungat produce amnezie. In asociere cu morfina (o parte sco-
polamina la 20 de parµ morfina) este folosita in anestezie, deoarece pro-
duce un somn calm, prelungit si cu redesteptare norrnala. Aceasta aso-
ciere permite reducerea dozelor uzuale de morfina, evita obisnuinta si
de asemenea permi te administrarea scopolaminei in doze mai ridica te
decit cele uzuale,
Scopolamina are actiune stimulants asupra respiratiei, chiar atunei
cind exista o deprimare morfinica sau barbiturica. Are actiune midriatica
mai puternica decit atropina, care se instaleaza mai repede, dar este mai
putin durabila. Are de asernenea actiune antivomitiva si se Intrebuin-
teaza pentru reducerea raului de mare.
Se administreaza 'in doze de 0,25 mg subcutanat pentru actiune cal-
manta; 0,5 mg, asociata cu 10 mg morfina, ca hipnotic si anestezic; solu-
tiile 0,10-0,3 gil/0 se Iolosesc in colire. Doze maxime: 1,5 mg pentru o
data, 3 mg pentru 24 de ore.
Clorhidratul de scopolamirui este un compus alb, cristalin, fara miros,
cu gust slab amar, p.t. a=l:= 200°, foarte solubil in apa si in alcool. Inlocu-
ie~te brornhidratul, avind aceleasi Intrebuintarl.

486
 Genoscopofamina este o substanta pulverulenta, p.t. = 80° atunci
cind este bine uscata, dar de obicei are aspectul unei mase pastoase.

CH3
f® e

.·' Ho~!
ve oosccpotcrn ind , Bromhidrat de genoscopolamina

Are actiune analoaga scopolaminei fiind Insa mai putin toxica, Se

administreaza in parkinsonlsm ~i encefalita Ietargica, in doze de 1-2 mg
pe zi. Se foloseste uneori ~i bromhidratul genoscopolaminei, p.t. = 153°.
N~Metilscopolamina (bromura), Metscopolamina: pulbere cristalina,
p.t. - 214-217°, usor solubila in apa.

Are aetiune mai slaba decit scopolamina asupra sisternului nervos

central. Este un agent antispasmodic ~i antisecretor; reduce in special se-
cretta gastrica. Se foloseste in tratamentul ulcerului ~i pentru dirninua-
rea spasmelor vezicale ~i uretrale. Se administreaza oral 2,5 mg, subcu-
tanat sau intramuscular 0,5 mg.
N-Butilscopolamina (bromura), Scobutil, Buscopan, p.t. =- 142-
144°; [a)D = -20,8°; solubila in apa.

0
0
ll
o-c-cH-CsHs
'
CH20H
Are actiune spasmolitica mai rapida ~i de durata rnai lunga decit a
scopolaminei. Relaxeaza musculatura neteda a uterului ~i a vezicii uri-
nare, reduce secretia gastrica, Intestinala ~i biliara.

487
 Este Indlcata in cohclle biliare 'sau nefretice, uloer: diskirrezn biliare,
disrnenoree, · spasme uteririe etc. Se· admirristreaza oral 1~20 mg, -intra-
muscular sau intravenos sol. 10/o. Este contraindicata in abdomenul acut
si in glaucom.

*
Atropina, agentul clasic de blocare collnergica, prezinta unele efecte
secundare nedorite ca: uscaciunea gurii, greata, retentie urinara, dirni-
nuarea sau incetarea transpiratiei ~i a altar secretii, dilatarea pupilei si
cresterea tensiunii intraoculare. Obtinerea unor medicamente s.pasmoli-
tice eficiente ~i netoxice, care sa actioneze cit mai selectiv posibil asupra
rnuschilor netezi ai aparatului digestiv, caller biliare si cailor urinare,
fara a avea efectele secundare nedorite ale atropinei, a constituit o preo-
cupare, care a determinat · numeroase studii ciimice $i farmacodinarnice.
Cercetarfle s-au concentrat in special asupra relatiilor- dintre structura
chimica si activitatea farmaeodinamica a acestui alcaloid sj au coridus la
medicaments foarte valoroase. Primele substante de sinteza cu actiune
spasmolitica au rezultat prin cuaternizarea azotului heterociclic, care
mare~te actiunea blocatoar e colinergica,

Atrqpfoa

Euoati;opina,i Ia care modificarile .sint mai .profunde, pastreaza totusi

proprietatilc midriatice ale atropinei. Asemanarea structurala Intre aeesti
compusi este e~identa si proprietatile Ior .sint asernanatoare. Trebuie
i

insa sa adaugam ca studiul arnanuntit .al relatiilcr structura-insusiri a

facut ca sintezele in aceasta clasa sa mearga mult mai departe -f?i sa se
ajunga la compusi foarte activl, la care asemanarea cu atropina sa nu
mai fie atit de evidenta. Un pas important a fost facut atunci cind s-a
stabrlit portiunea din molecula alcaloidului (delimitata in formula de
mai sus prin linii punctate) careia i se datoreste activitatea. Avind in
vedere di structural atropina este un ester al. acidului tropic (acid c-Ienil-
-~-hidroxipropionic) cu tropanolul (aminoalcool heterociclic), s-a cautat
sa se sintetizeze alti esteri, fie schimbtnd- componenta alcoolica, fie pe
cea acida. Schimbind componenta aleoolica cu 'alti aminoalcooli N-alchi-
Iatl ~i components aeida cu alte resturi de acizi care pot fi consideratl
derrvati di- sau trisubstituiti ai acidului acetic (acidul tropic poatc fi si
el considerat un derivat disubstituit al acidului acetic), au fost obtinuti
ester] bazici cu puternica actiune spasmolitica. Toti acesti compusi se
pot· incadrairi Iormuls.generala de mai (j.os; in care radicalfi R si R' pot
fi aromatici, cicloalchilici sau-heterocielici: substituentit ..atomului de azot
(11" si R'") sint in general radical! alchilici mici (uneorl azotul poate face

488
dintr-un h.~t~rocic~\l pirelidinic, piperidlnie, plperazinle etc.), .iar z~poate
Ii hidrogen sau functie hidroxil. La compusii eel. mat activi .n = 2 sau 3.
R
I R"
R'-C-COO-(C)n-N(.
I "-R"'
z
Majoritatea sint' Icloslt! sub. form~ 'de saruri ale .aclzilor minerali sau
s~ruri cuaternarede amoniu ~i probabil cationul e5t~ acela care· intra in
competitle ~u' _acetUco)lna· in .oombinatia mediator-receptor colinergic,
~ercetari ulterioare au aratat ca si alt! oompusi, cu structurl com-
plet diferite '(alcooli, eteri fenolici, amide, uretani 'etc.), 'au proprietati
spasmolitice si astazi numarul medicamentelor . din aceasta clasa este
foarte mare, dar aici nu vor fi rnentionate decit cele mai importante.

V.2.1.2. Esteri bazici ai a'cidului difenilacetic

Adifenina (D.C.I.), Trasentinii, difenilacetat de 2-dietilaminoetil [clor-

hidrat): substanta cristalina, incolora, p.t. === 113-114°, usor solubila in
apa, putin solubila, ,in alcool sl eter. Se obtine dupa o schema de reactii
sirnpla, care porneste de la Ienllacetcnitrid:
'+Br·2 +H20
C,Hi;CH2C=N ~ C,Hi;CH-C:=N C5H6CH-C=:N -·-~
I AlCl~ anb; I
Br C6H,
+HOClti'©B2N(CaH5)1
-------~

Adifenina are actiune antiaeetilcollnica asernanatoare atropinei. Ea

diminueaza miscarile stomacului sl ale intestinului, relaxeaza caile bi-
Iiare !iii renale; are ~i o usoara aetiune anestezica Iocala, 'Este mtrebuin-
tata ca antispasmodic in erize hepatice ~i genito-urinare, gastrite, ulcere
gastrice, colici, dismenoree etc.
Se administreaza oral 70-150 mg sau intramuscular 50 mg; se poate
administra si in supozitoare.
Prin reducerea catalitioa (oxid de platina) a unuia dintre nucleele
aromatice din , molecula adifeninei se obtine Hexahidroadifenlna, Tra-
sentina H, a-fenil-a-ciclohexil acetat de 2-dietilaminoetil (clorhidrat):
/C2H1>
<=>-fH-COOCH1CH1 ~(1 _ Cle
,. C H . "C,'H,
• 6

489
 Este o substanta cristalina, p.t. - 1.45-147°, U$Or solubila in apa.
Solutia apoasa 50;0 este neutra la turnesol. Este mai activa, dar ~i · mai
toxica decit adifenina; are aceleasi Intrebuintart.

V.2.1.3. Esteri bazici ai acidului fluoren-9-carboxilic

Acidul fluoren-9-carboxilic poate fi considerat un derivat al aci-
dului difenilacetic,. la care cele doua inele aromatice stnt legate Intre eie.
Pavatrina, ester· dietilaminoetilic al acidului nuoren-9-carboxilic (clor-
hidrat): pulbere crlstallna, p.t. =ii 143-144°, solublla in apa ~i alcool,
Insolublla in benzen ~i in cloroform. Pentru slnteza, se condenseaza aei-
dtrl Iluoren-R-carboxllfc cu dietiiaminocloretanul:
Cl
~"'.. A I /C2H5
I 11-11 I + CH2CH2N"'.. ~
~ C2Hs
I
COOH

Pavatrina

Acidul fluoren-9-carboxilic se obtine prin tratarea: acidului benzilic

cu clorura de aluminiu anhidra, in solutte benzenica sau prin carboxila-
rea fluorenului. cu dioxid de carbon in prezenta de butil-litiu (C4H9Li
catalizator).
Fluorenul, la rindul sau, se gaseste in cantitatl mici 'in gudroanele
carbunilor de parnint, dar se poate obtine si prin sinteza, prin trecerea
difenilmetanulul ·in stare de vapori prin tuburi incalzfte la rosu, cind are
loc 6 dehidrogenare:
A oHA A1Cl3 anhidru A A
I II II I ---~I 11-·.11 I
V"'..J/V 'VVV
I
I COOH
COOH
Acid benzilic Acid fluoren-9-carboxilic

#"'..
I H
~CH2/V.
A
'll I ----~
-'- H2
Piroliza
' A
1:11-11
'VVV
A _±CO,
I
C,H,Li
t.
" Dilltttilmetan

. : Pavatrina are. aetiune parasimpatolitlca .mai pronuntata; se adminis-

treaza oral, in doze de 0,10-0,25 g pe zi.

V.2.1.4. Esteri bazici ai acidulUi xanten-9-carboxilic

Metantelina (D.C.I.), Bantirui, ester di~tilaminoetilid al acidului xan-
ten-9-carboxillc, cuaternizat cu· bromura de metil: substanta microcrista-
Iina, higroscopica, incolora, fara miros, cu gust amar, p.t. - 175-177°,.
foarte solubila in apa, U!?Or' solubila in etanol, cloroform, practlc insolu-
bila in eter; pH-ul solutie! 10;0 este in jur de 5. Se obtine dupa o schema
simllara cu a compusului precedent:

Xantena Acid xanten-9-carboxilic

~/o,A
I II II I Br6
~
I @/C2Hs
COOCH2CH2N"C2H r;
CH3
Metantelina

Xantena la rindul ei se obtine dupa o schema cunoscuta:

Xantona Xantena

Xantona se mai poate obtine sl prin simpla incalzire a acidului sa-

Iicilic, a.a cums-a aratat in alt loc.
Metin te.i na in solutie apoasa, dupa rnai mult timp, hidrolizeaza.
Are putern ica actiune spasmolitica sl este intrebuintata in startle spas-
tice ale tubu.ui digestiv. Produce o scadere aceentuata a secretiei gastrice.
Fiind o s.ire cuaternara de amoniu are ~i proprietati curarizante. Se ad-
ministre.iza oral 0,2-0,4 g pe zi.
Propmtelina (D.C.I.), Probantinli, p.t. -=- 155°, are o structura foarte
asemana toare cu a metantelinei, la care grupele etil au fost inlocuite cu
grupe .zopropil:

Este mult mai activa decit produsul precedent. Se administreaza oral,

60 mg pe zi.

491
 V.2.1.5. Esteti bazici ai aCidului d1fenilgHcolic (benziHc)
Clidiniul (D.C.I.), bromurii de 1-metil-3-benziloiloxichinuclidiniu,
p.t. = 210-~41 °. Pentru sinteza se esterifiea mai Intii acidul benzilic
(difenilglicolic) cu 3-hidroxi-chinuclidina si · compusul rezultat se cua-
ternizeaza cu brornura de metil:

OH
H5C6......__ I +HO~
C-COOH
H5C6
/. ~j)
Acid difenil- 3-Hidroxi-
g licotic chim.1c;lidina

Clidiniu

Obtinerea componentei alcoolice, 1-azabiciclo-[2,2,2]-octan-3-ol, nu-

mita in mod obisnuit chinuclidinol, este reprezentata schematic:

COOCH3

6 N
1) + 2H2.(Ptl
2) +K (xilen)

+ l;;f2 (Pt)

Chinuclidinot

Clidiniul este un anticolinergic Iolosit in uleerul peptic si in alte

start patologice ale tractului gastrointestinal.
Eliminind puntea Intcrna din nucleul chinuclidinic, care s-a consta-
tat ca nu este esentiala pentru actiunea spasmolitica, au rezultat compusl
cu reala valoare terapeutica, dintre care mentionam:
 Pentru sinteza acestor, .eompusi este interesanta componenta alcoo-
Iica, care se obtine prin.reducerea ct:ttaliti~a a 3-hklroxipil-idinei, urrnata
de alchilarea atomului de azot cu iodura alchilica:
+'RI ~/OH
--~!I
- HI '. /
N
I
R

Mcpenzolatul · ~i pipenzolatul stnt puternlci agenti de blocare q. t~r-

m inatiilor colinergice, ·au actiune" rapidji si prelungita: inlatura spasmul
pilorio duodenal fara a influenta peristal tismul normal al stomacului si
.al intestinului si sint puternici inhibitori al secretiei gastrice, creind i ast-
fel cond'itii le Iavorabile cicatrizarii ulcerului gastro-duodenal. Efectele
secundarc sint neglijabile; nu au fost semnalate tulburari de acomodare.
retentie urinara, constipatie etc. Se administreaza in doze de 5-10 mg
pe zi. Ambele medicamente sint contraindicate in glaucom.

V.2.1.6. Esteru bq£ici, ai ac-idu1Jui ~-fenil- ~-eicl©hexil-glicoUc

~feilpn~ul (D:C.P.;)~. Antrenil', H~l~am:cn; ?t977t'lf fa. de, •. N;N-dietil-Nt

w~til~2~(q.-ekfo'ftexiV-&:~f~rril'!JJieot'oiloxi)~ei~amon'iuf. 'ptodns ~ris~ffl1n/p.t. .· :
18'~~194:1°, solt£ibilit in' apa~' ._ gt-eu sCilnbH, ,J:n :alcoo·~. S~\ o'Otihe' ,prin 1

condensarea "aelduluf a....cf~olie!Xr1'-ct--fenHglieo'lid 'ou- dieti~arninoeloretahuJ

(ir('rn~fu de· aeetat de etil-~i th• prezenta' 'ecfrbcM~tulur~tl~, P.()tcisitiJ; ur~·
mata ·de ciiaternizarea produsului Infermedlar format, cu bromura d~
metil:

- KCl

OH
_ I. . . . . . 9'/Q2Hs e
., C1H11 '""""C- COOCH2CH11:N, .Br - Oxifenoniu
1. . I "-C2Hi;.
r>. CH3
·I I
~/
Pentru sinteza acidului c-ciclohexil-c-fenilglicolic se trateaza esterul
-eti lic al acidulul fenftglioxilic (obtlnut la rtndul sau printr-o reactie Frie-
del-Crafts) cu bromura de ciclohexilmagneziu: rezulta complexul organo-
.magnezian, care se supune la hldroliza alcalina:
0 0
II AlC13 anhidru II
C6H6 + Cl-C-COOC2H5 C6H5-C-COOC2H5 ~
- HCl
Clorura ester Estet etilic al acidului
a acidului oxalic f enilglioxilic
 OMgBr OH
+ CH 8 11 MgBr I + H20 I
' ~ C8H5-C-"COOC:aH5 ----+ C8H1-C-COOH
I' (H09) I
/""-
I I
~
I I
-:> <»
Acid ciclohexil
f enil glicolic

Se mai poate obtine oxifenoniul prin reducerea catalitica (oxid de

platina) a unuia dintre nucleele aromatice ale dlfenilglicolatului de 2-
dietllamlnoetil ~i cuaternizarea atomului de azot cu bromura de metil:

Oxifenoniu

Se intrebuinteaza in tratamentul ulcerelor gastriee si duodenale,

gastritelor, spasmelor gastro-intestinale ~i veziculare, constipatiilor spas-
tice etc. Se administreaza oral 15 mg pe zi sau parenteral 1-2 mg.
Oxifenciclimina (D.C!J.I.); Daricon, a-feriil-:_a-(ficlohexilglicolat de 1,4,
5,6-t.etrafiidro-1-metilpirirnidin-r2-ilmetil (clorhidrat): pulbere alba, eris-
talina, p.t. = 23~-232° (desc.) SOlV.pila,JO/o In apa, mai solubila in alcool,
insoluhila in eter. A fost obtinuta de J. A. Faust sl col.. (1959) prin con-
densarea acidului a.-ciclohexil-a-fepi'lglicolic cu 1,4,5,6-tetrahidro-1-metil-
2-clormeti'lpirimidina:

Pentru obtinerea componentei heteroclclice se porneste de la clora-

cetonltrll, care la tratare cu acid clorhidric in alcool absolut conduce la
clorhidratul iminoeterului corespunzator, prln a carui condensare cu N-
metll-Ld-propllendiamina rezulta direct 1,4,5,6-tetrahidro-1-metil-2-clor-
rnetil pirimidina:
+
C2Hi;OH <eNH, Cle
Cl-CH2Cs:N --.~ Cl-CH1-C ~. ~
· . • HCI + OC11H5

CH3
I
+
H2N -CH3CH2CH2NH
---------~ Cl-CH2-
<.N -"
~ '
- NH4Cl N-/

494
 Oxifenciclimina are actiune parasimpatolitica cu durata de 12 ore ~i
un intens efect hiposeeretor ~i antispastic. Se utilizeaza in tratamentul
ulcerelor gastro-duodenale, colecistitelor, colitelor, spasrnelor eailor uri-
riare, in doze de 15-20 mg pe zi; se administreaza oral.

V.2.1.7. Diverse
Hexocicliul (D.C.I.). N-(~-ciclohexil-B-hidroxifenetil)-N', N' -dimetil-
piperaziniu (metilsulfat); p.t. = 200-210°, solubil in apa, cloroform, in-
solubil in eter.

< ->
-
OH
I
-C-CH2-N
I
/-"'-e
~-/
N'\. CH8 CH8S0,9
CH3
Celis

Are actiune antispastica ~i antisecretoare, mai ales la nivelul stoma-

eului, fiind indicat tn tratamentul ulcerului ~i al altar afectiuni spastice
si hipersecretoare digestive. Se administreaza oral 100 mg pe zi.

V.2.2. Spasmolitice musculotrope

Medicamentele din aceasta grupa, denumite si antispastice museu-

Iotrope, relaxeaza rnusculatura neteda, in special atunci cind este con-
tractata spastic, actionind direct asupra fibrei musculare. Reprezentan-
tul lor principal fiind papaverina, se rnai numesc si spasmolitice papave-
rinlce,

V.2.2.1. Alcaloizi cu nucleu izochinolinic

Papaverina, 1-(3' -4' -dimetoxibenzil )-6, 7 -dimetoxiizocliinoliiui. Alea-
-lo id izolat din opiu (E. Merk, 1848), papaverina este prlma substanta de
origine vegetala in molecula carera a fast pus in evidenta nucleul izo-
chinolinlc. Este o pulbere cristalina, incolora, p.t. = 147°, greu solubila
In apa, solublla in alcool, cloroform, benzen .. Pentru obtinerea sa se al-
calinlzeaza cu amontac apele ramase dupa separarea morfinei si codeinei
din opiu, care contin papaverina alaturi de alti alcaloizi; rezulta un pre-
cipitat format din papaverina, tebaina ~i narceina, care se dizolva in
solutie diluata de hidroxid de sodiu. Dupa filtrare, solutia alcalina se neu-
tralizeaza cu acid acetic si se trateaza cu acetar bazic de plumb; preci-
pita papaverina sub forma de combinatie plumbica, in timp ce ceilalti
alcaloizi (tebaina, narcelna) ramin in solutie. Precipitatul se dizolva la
cald in alcool, apoi papaverina se transforms in oxalat acid, care se puri-
fica prin reeristalizari din apa. Dupa descompunerea oxalatului acid de
papaverina prin adaugare de clorura de calciu ~i dupa izolarea oxalatului
de calciu format, solutia se alcalinizeaza cu amoniac !?i papaverina pusa
.in libertate se izoleaza si se purifica prin recrtstalizari din alcool,
Formula, de, structura admisa astazi pentru acest alcalold a Iost sta-

495
;bilita prin reactij.: qe degradare pin~Lla , qOffl.plii~i CUOOS(?Uif;J- ~i confirrnata
prin sin te:qa; · redam. princi palele r,eacti~· .de degradare:
,.....,.... .printncalztre 1n prezenta .hidroxidului de potasiu pina la Iuziune,
molecula papaverinei s~ scindeaza . rezultrnd 6,,7-qimetoxiizochinolina 9i
3,4-dimetoxitoluen (homoveratrol);
H3CO"" A. A
.// "'-/ ~ CH3
I I k H3CO"'#"'A I

H3CO /~/V
· A ·~
H3 co/VV
ii~ I + 1#"""
II
y~OCH
'
3
CH2 I ,
I 6,7-Dimetoxi-izo- OCH3"
»-:
I II
chinolina
- li;;'~overatrol
'V-OCH3
. I .
OCH8
Iqc,erina
. · prrri oxidare :ct.1'. tpermariganat de potaslu,' grupa metilenica inter-
mediara . Se 'th:ihsfor!n~ fa g.rupa · eetonlca, obtintndu-se papaveraldina;
prin oxidare mat ptelurigita molecula se "rupe formare de "acid vera- cu
tric, acid dimetoxiizochinolincarboxilic, acid m-hemipinic si acid piridin-
tricarboxllie:
HaCO"'- A. A

u~co·'. ~v·
. ·A· . ·~ .~. · ,
II ·.1·1. ·. :NI
. r,l.~~
n-co/~
... ~a-. I
4,cid m-hemipinic .
CQOH.~
it·a·co~· I Acid dimetoxrtzo- . ""'""-'
C=O chinolin carboxilic ~
I COOH HOOCV~
#""" '
I I OC:-H
V-
I
a ~
I II I ~
J ~-PCita .· Hooc/V
OCHa I
I COOH
~apavera~~a ' ocn,
Acid p\r,idin·- 2, 3,.
l ,~c;i,~ ve:i:-atfjc
4.:.tricarboxiliti
' / .·.. ' '·

prin ad;~9.~\za. cu 'a~~aIodhidric se; 0,l;>tine papav:er-0lina:

·Ho"'AA

lJJ~
HO/ .
I
CH2
c
1
Papaverolina
#"""·
I II
~HI .
OH .
Sinteza papaverlnei a fost efeetuata prln mai multe metode de nu-
rneros! eercetatori, printre care citam pe A. Pietet, E. Spath, C. Mannich

496
etc. Una dintre.aceste.metode (A. Pictet) porneste :<l~:la cp-arninqac~tove-
ratrona, care se acileaza cu clorura acidului homoveratricr.pnin .reduoerea
amidocetonei obtinute (cu amalgam de sodiu) se Iormeaza alcoolul res-
pectiv si apoi prin eliminarea a doua molecule de apa {P205), Inehiztn-
du-se inelul Izochinolinic, rezulta papaverina:

O~/Cl
0 I o
CHa II
II I
H8CO""A/C~ A ___:!I.. H3CO"JVC"" +H2
I I IH, + I II -=Her . · ( I 0 ~Hi ~
H3CO/V NH2 Y"'ocH. H~co/V ~/NH
w-Aminoacetoveratrona OCH3 I
Clorura acidului CH2
homoveratric I
A
I , II
~oc:u,
OCH3

OH
HJ'.'.'.
H 3CO"'#""/CH""
I . II . CHz
Hco/V,H~ ~·
a. c#
I Papaverina
CH3
I

#"""
· +, (· ~I ·1

~oeH.
OCH3

ro-Aminoacetoveratrona de la care s-a pornit a fost, obtinuta prin

urmatoarea schema de reactii:

+O=N-OH
---~

0
H3C~·
. I 'II. I
H1Scq(Y NHa,
<>l"'.Antinoacetovei:atrona

32 - Chirnie farmaceutica 497

 O varianta a metodei de sinteza Indieata de A. Pictet porneste de la
homoveratrilamina:
O==C-Cl
I
CH1
H3CO~ I
I II I +A
Hsco/V NH1 I II
Hotnoveratrilantlna ~OCH
I s
OCH1

H1CO~

~~ (11 ~
H
a
co/VV/
I
/OCH,

CH:-<:>-OCH1
3, 4-Dihidropa paverina

Se ajunge la un produs intermediar (3,4-dihidropapaverina), care

prin dehidrogenare in prezenta azbestului platinat la 200°, conduce la
papaverina.
Homoveratrilamina se poate obtine prin unele seheme de sinteza
usor de urmarit:
· - pornind de la aldehida veratrica, care la rtndul ei rezulta prin
metilarea vanilinei:

Aldehida veratrica 3,4-Dimetoxi-<a>-

nitrostiren

- pornind de la veratrol, printr-o reactie de clormetilare (in pre-

zenta formaldehldei ~i a acidului clorhidric) se ajunge la clorura de
3,4-dimetoxibenzil, care la tratare cu oianura de potasiu formeaza ni-
trilul acidului homoveratric; hidrogenarea acestui nitrll conduce la ho-
moveratrllamina:

H8CO, »: A.
2H <:« '°'/ '°'
~ I II I
Haco/V NH,
Clorura acidului homoveratrio se obtine prin reactii ounoscute din
nitrilul corespunzator, produs intermediar in schema de mai sus.
In 1950 H. Wahl a elaborat un procedeu de sinteza a papaverinei
cu randamente care :au ·pennis transpunerea la scara Industriala. Se por-
neste de la aldehida veratrica ~i acid hipuric, substante care se conden-
seaza intre ele in prezenta anhidridei acetice si a acetatului de sodiu

498
anhidru, clnd rezulta o azlactona, prin a carei hidroliza se obtine, dupa
conditiils folosite, acid veratrilidenhipuric sau acid 3,4-dimetoxifenilpi-
ruvic. La tratare cu amoniac in solutie apoasa, la 100°, ambii produsi
eonduc la acidul a-(3,4-dimetoxifenilacetamido )-f)-(3,4-dimetoxifenil)-pro-
pionic, care se esterifica, se ciclizeaza cu ajutorul oxiclorurii de fosfor,
se hidrolizeaza (grupa ester) si se decarboxileaza prin incalzlre la 140°
in. tetralina, ajungindu-se la 3,4-dihidropapaverina; aceasta prin Incal-
zire la 250° in acelasi ·solvent, in prezenta carbunelui paladat, conduce
la pa paverina:

Azlactona

H3CO"'A/CH2-C-COOH
~ I II ~
H3CO/V
Acid 3,4-dimetoxifenilpiruvic

H8~0~COOCH8

I I k H3CO~A

1) CH30H;
~~~~-~
H2SO,
Hco/V~
a . I
CH
I 2
1) KOH
-~
2) -C02 H3CO
UJll ~
~ ~ .
OCH3
I
2) POC13 ~
CH2-<(::>-ocR:~
I II
~OCH3 3,4-Dihidropapaverina
OCH8
R. Robinson explica biogeneza papaverinel considerind ca pre-
cursori dihidroxif eniletilamina si dihidroxifenilacetaldehida, produsi
normali de degradare ai dihidroxlf enilalaninei:

HO'V'Y'i
+ I II NH
Ho/Vv
I
CH2
I
A
I II
~Oll
OH

499
 . H3CO, »< ~ ·.
Aromatizare -;« 'V ~

Metilare
. I
. /VV I k OCH3
, . '• ... '
Pap>avlethta;i._,
H3CO I . --~
" CH1-<=>-0CH~

Papaverona precipita cu o serie de reaetivi generali ai alcaloizllor: cu

acidul hexaclorplatinic, H2[PtC16], formeaza un hexaclorplatlnat cristalin,
p.t .. · 186°; cu acidul picric un picrat, p.t. = 183°; cu acidul picrolonlc
un picrolonat cristalizat acicular, p.t. = 221 °.
In prezenta acidului sulfuric concentrat, la cald, produce o eoloratie
violeta. -Sub actiunea amestecului sulfonitric (amestec de H2S04 cone. si
HN03 cone.) Iormeaza o coloratie rosie portocalie. In prezenta acidului
sulfuric, care contine formol, produce o coloratie la Inceput albastra-ver-
zuie, care trece in roz, rosu si apoi in brun.
Papaverina se foloseste in special sub Iorma de clorhidrat, care este
o pulbere alba, cristalina, fara miros, eu gust amar, p.t. = 220° (desc.),
solubila 1/25 in apa, 1/120 in alcool, 1/10 in cloroform, practic Insolubi-
13 in eter. Solutia apoasa are reactie acida (pH = 3,3-3,9).

e
Cl

Determinarea cantitativa a clorhidratului se face prin metoda acido-

bazica in mediu neapos: se dizolva substanta in cloroform si dupa ce se
adauga acetat de mercur se titreaza cu acid percloric 0,1 N in dioxan, in
prezenta galbenului de metanil ca indicator (viral rosu-vlolet).
Papaverina produce relaxarea musculaturii netede gastrolntestlnale,
biliare, bronsice si a tractului urinar. Are actiune vasodilatatoare, care
J

se datoreste influentei directe asupra musculaturii netede a vaselor '· si

efecte bipotensive moderate. Are actiune deprimanta asupra miocardu-
lui si produce dilatatie coronariana.
Nu are actiuno irnportanta asupra- sistemului nervos central.
Este Iolosita in spasmele vasculare cerebrals ~i perlferice, insufici-
enta coronariana · ~i hipertensiunea- arted2tla aeuta; in colicile biliare, in-
testinale si uretrale este utilizata in mod obisnuit in. asociere cu atro-
pina. Este de asernenea folosita in tratamentul de fond: al angiaei pecto-
rale si al infarctului miocardic. Se administreaza oral in doze de 100-
200 mg de 3-4 ori pe zi sau parenteral 60-100 mg de 2-3 ori pe zi,
solutia 40;0•
In diferite asocieri trebuie sa se tina seama de unele Incompatiblli-
tati ca de exemplu: substante cu reactie alcalina, tanlnuri, iod, ioduri,
bromuri.
*
Desi este un alcaloid intrebuintat foarte i mult ca medicament, pa-
paverina are totusi o valoare terapeutica limitata. In atara de aceasta,
fiind o baza slaba, sarurile cu acizii minerali slnt usor hidrolizabile for-
mind solutii cu reactie acida: din aceasta cauza, la administrare paren-
terala, · din solutiile. sa~rniruor precipita la loeul d'e injeetare alcato~dul
baza, · care este greu rezorbabll, injeetarea devenind i dureroasa' .. Pentru
inlaturarea aeestor Ineorrveniente s-au intreprlns numeroase studii. .AeH1-
cindu-se modificari grupelor eterice, substituentului benzilic sau chiar mai
profunde, nucleului de baza tzochinolinle, s-a ajuns la substante cu struc-
turi chimice uneori apropiate de a papaverinei, alteori foarte diferite,
urmarindu-se intotdeauna compusii mai usor de obtinut prin sinteza, cu
Insusiri spasmolitice mai puternice si mai bine suportati, Prln cercetarea
unui mare numar de compusi s-au putut stabili relatii intre structura
chimica ~i actiunea farmacodinamica, ajungindu-se Ia unele concluzii
caremenita a fi mentionate.
Prezerrta, grupelor metoxil din, molecula papaverinei nu este semni-
ficativa pentru actiunea spasmolitica, Absenta completa a acestor grupe-
eterice nu suprima actiunea, dar inloculrea celor patru grupe metoxil cu
grupe etoxil aduce un plus de activitate si in acelasi timp deterrnina sea-
derea toxicitatli (Etavetina).
Introducerea unei functii hidroxil la grupa metilenica ce reuneste
nucleul berizenic cu cer-iwchinolinic (papavertnolul) sau Inlocuirea gru-
pei metilenice di o grupa carbonilica '(papaveraldirra}, conduce la .com-
pusl 'cu toxicitate marita. '
H8\:0~

I· I
HcoAAf"
a I
* OCH3
1
fH-<:>-OCH3
OH
Papaverinol
Prezenta radicalului benzil distribuit in structura papaverinei nu are
o insemnatate prea mare pentru actiunea spasmolitica; prin suprimarea
grupei metilenice, care separa cele .doua .structuri arornatice sau altfel,
spus, prin .]Jllocuirea· radicalulul benzil cu un radical fenil disubstituit
cu grupe rnetoxil (Chinoparina) sau metilendiexi In.aceleasi pozitii (Neu-·
paverina) sau trisubstituit cu grupe etoxil (Octaverina), rezulta compusl
mult mai activl !?i cutoxicitate mica:

H,com H/'flu)
HtcV~
3
. "-o/V ,1
I I
A A
·v-
II I ocn
· 3 I II o
v· -
1
OCH3
I I
0.-:-C~(i .
Chinoparina Neupaverina
Daca radicalul benzil se Inlocuieste cu piridil se obtin compusi cu
activitate spasmolitica de 20 de ori mai puternica decit a papaverinei,
dar cu toxicitate mult mai mare. Pozitia acestor substituenti aromatici
pe nucleul izochinolinic (la C1) pare a· fi specifica: prezenta lor in alte
pozitii nu aduce nici un avantaj. ·
 Nucleul izochinolinic nu este indispensabil pentru aetiunea spasme-
litica. Prin deschiderea ciclului tetrahidropapaverinei rezulta bis-(dime-
toxifenil)-amina, care mai pastreaza slabe proprietati spasmolitice:
H3C~
I n I
HaCo/V /NH /°CH3
_I -<:>-OCH3
Bis-(dimetoxifeniletil)-amid

Se pare ca actiunea acestui produs nu este · Influentata de prezenta

sau absenta grupelor metoxil, dar prin lungirea catenelor alifatice acti-
vttatea creste foarte mult (Alverina).

V.2.2.2. Alti derivati ai izochinolinei

Etaverina (D.C.I.), Perparinli, 6,7-dietoxi-1-{3',4'-dietoxibenzil)-izo-
chinolinli (clorhidrat) este o substanta cristalina, galbena, p.t, = 188°
(desc.), solubila in apa (1/50), mult mai solubila la cald, foarte solubila
in cloroform. Solutiile apoase slnt slab acide la turnesol. Se obtine prin-
tr-o metoda de sinteza similara cu aceea indicata pentru papaverina sau
prin acidoliza grupelor metoxil ale acesteia, urmata de etilare.

o/w
H5C20"'-AA '

H C /OC2H5
o 2 I
CH2-<:>-0C2H5

Este de trei orl mai activa decit papaverina si mai putin toxica. Are
aceleasi intrebuintari : colici biliare ~i intestinale, angina pectorala, astm
bronsic, ulcer gastric ~i duodenal. Se adminlstreaza in doze de 0,04-
0,08 g pe zi, pe cale injectabila (subcutanat), orala sau rectala {in 'supo-
zitoare). ·
Eupaverina, Sititauerinii, 3-metil-6,7.:.metilendi()xi·1-( 3' ,4' -metilen-
dioxibenzil)-izochinolina (clorhidrat). Se deosebeste de papaverlna prin
substituenti: doua grupe metilendioxi in locul celor patru grupe metoxil
~i in plus un radical metil grefat la C3 pe nucleul izochinolinlc. Este o
pulbere cristallna, alba sau galbuie, p.t. = 254°, solubila in apa Ia cald,
foarte solubila in alcool. Se obtine pornind de la piperonal, care in prima
Iaza se condenseaza cu nitroetan in prezenta metoxidului de sodiu. Com-
pusul rezultat se supune la reducere fji amina corespunzatoare se con-
denseaza cu clorura acidului hornopiperonilic, dupa care urrneaza ace-
leasi reactii ca !?i tn cazul papaverinei:

O, h"- /CH= O CH CH. NO

/ "'\..// '.,/ 3 . +
2 II
H1C I II --~
"'-o/'V C:H30N a

502
 0D #-~
/0) CH 1
+Cl-C-CH1 -<=)-0
-HCl

1) POC11 2) }ICl
----~
-H.O, -CH10H

0 variant! a acestei sinteze porneste de la unul dintre eterii feno-

Iiei naturall: safro], izosafrol etc.
/'A/c:a. +HBr /O'v,A/CH,'
H1C I " "-cH=CH1 -~ H1C I 11 ~H-CH3
"-o/V' "-o/~ I
Br
Safrol

+NH1

-.-POC1
~ 3

Eupaverina

593
 Eupaverina are toxicitate mai mica si este de doua ori mai activa
decit papaverina; este indicata in special in spasmele vasculare de ori-
gine emboliea. ·
Dioxifina, · Papaperil, 3-metil-6,7~dimetoxi-d-(4'-etoxi-S' -metoxi-
benzil)-izochinilina, se 'diferentiaza de papaverina prin prezenta unui ra-
dical metil grefat la C3 pe nucleul Izochinolinio si prin Inlocuirea unei
grupe metoxil (la C4') de pe radicalul benzilic cu o grupa etoxil:
H3CO"'AA/CH3

Haco/V'V.
1 I i /OCH3
I #~~
·.. CH1-"'=/-0C2H11

Se Ioloseste sub Iorma de fosfat (p.t. = 197-199°) sau sulfat, pulberi

cristaline solubile in apa .. Are actiune spasmolltica asemanatoare cu a
papaverinei, dar este mar putin toxica. Se foloseste tn special in trata-
rnentul anginei pectorale, a .emboliilor pulmonare ~i .periferice, precum
~i in afectiunile vascularevperiferice spastice. Se administreaza oral
0,2-0,3 g repartizate in 3-:--;l doze pe zi.
Octaverina (D.C.I.), 6,7-dimetoxi-1-(3',4',5' -trietoxijenili-izoctiinoli-
nli (clorhidrat) se diferentiaza de papaverina, atit prin lipsa grupei me-
tilenlce care se;p~rar cele.doua sti;uctlJri. aromatice, dt ~i pri:P. prezenta a
trei grupe etoxil (in locul a doua grupe metoxil) Jn i R-~~it,ii. vi<;in,aJe, pe
nucleul benzenic. Este o substanta cristalina, p.t. = 191l0, putin solu-
bila in apa, Se'. obtine printr-o schema asemanatoar€ cu cea descrisa
pentru sinteza papaverinei, fclosind insa clorura acidului 3,4,5-trietoxi-
benzoic in locul clorurii acidului homoveratric:
H1CO~ Ha CO~
I II I . I II I
n.co/V ~· ~· H,co/~c/NH
+ -HCI I
O~/l ()·
~I H5C30 ~·
I · OC8H5
I II OC2H1
H1 c 0/Y"'°c
1 1H1 Octaverina
OC2H1
Are Insuslrl spasmolitice comparabile cu ale papaverinei, dar este
mai putin toxica,

V.2.2.3. Amine
Izometheptena (D.C.I.), Octina, 2-metil-6-metil.amino-2-heptena: Ii-
ehid cu aspect uleios, incolor, cu miros specific, p.f ...... 176-178° sau
58-59° /7 mm, insolubil in apa, solubil in alcool, eter.
CH1C =CH-CH1CH1CH-CH3
I I
CH1 NH-CH3

504
 Se Ioloseste afit clorhidratul, care este higroscopic, cit ~i hidrogen-
tartratul, care este un compus alb, cristalin, p.t. - 78-80°; ambele
saruri sint solubile in apa.
Produsul are actiune prompta ~i prelungita asupra musculaturii ne-
tede, pe tractul genitourinar, gastrointestinal si biliar. Este intrebulntat
ca relaxant in spasmele vezicale sl uretrale. Are ~i unele insusiri simpa-
tomimetice, de exemplu produce vasoconstrictie periferica !?i~ cresterea
presiunii sanguine. Se administreaza in doze de 50-100 mg (clorhidra-
tul), in injectii subcutanate sau Intrarnusculare.
Octamilamina (D.C.I.), 2-izoamilamino-6-metilheptan, este un Iichid
cu aspect uleios, cu miros specific, p.f. ==
100-101 ° /7 mm. Clorhidratul,
p. t. = 121°, este solubil in apa, alcool, eter.

Are proprietati spasmolitice aetionind direct asupra musehilor ne-

tezi, ca si compusul precedent.
Alverina (D.C.I.), Sestrotui, . bis-(y-fenilpropil)-etilaminii; lichid ule-
ios, p.f. · 165-1()8°, i~s9Iubil ·41 apa, - Este o amina tertiara, care se
obtirre prin incalzlrea clorurii de· ·y-fenppropil cu etilarnina, in mediu
puternlc alcalin (KOH), Ia 12·0°, in vas inchis:

>
i ··,_, j

. ·. · ., . . . . .· .... 2l;{QH C6lhCH1CH1CH3

'2c;:H_liCH2CH~Cit2ti +·H2~~·C2Hs -.~ . . l • N -c.~."
. · ·. , · • ,1 · . . C1H5CH11C~1CHs
· Alverina .

Alaturi de amina tertiara se obtine ca produs secundar si y-fenilpro-

piletilamina, de care insa se poate separa prin distilare fractionata:

Alverina are actiune spasmolitica de 2-3 ori mai puternica deeit

papaverina, care reprezinta · tipul rnedicamentelor spasmolitice muculo-
trope f?i este intotdeauna luata ca termen de comparatie, Are ~i actiune
anestezlca Iocala. . .
. Se administreaza . oral, in spasmele gastro-Intestinale, biliare ~i . ge-
ni to-ur-inare, in doze de 120 mg :pe zi, sub forma de eitrat (pulbere eris-
ta1i:r;ia,, .solubila iri apa; .solutiile 100/o sint neutre la turnesol) ... r

· Substanta este folosita mai rar sub forma de clorhidrat, ill. solutii
injectabile. '
Civerina,-.bis-(B-ciclohexiletil)-metilamirna [clorliidrai], se deosebeste
de alverina prin Inlocuirea dch.i.Pilbr aromatice cu· . radicali ciclohexjl,
micsorarea Ianturilor alifatice la doi · atomi de carbon si inlocuirea ra-
dicalului etil grefat la atomul de azot cu metil. Este o pulbere crista-
lina, p.t. = 257-258°, solubila in apa. Se obtine prin incalzirea la 150°

505
a 1-brom-2-ciclohexiletanului cu metilamina, in prezenta carbonatului de
sodiu:

1-Brom-2-clclohexil-etan

Are aetiune spasmolitlca de lunga · durata. Se foloseste in special

pentru reducerea spasmelor pilorice in doze de 0,02-0,06 g pe zi.

V.2.2.4. Eteri bazici

Guaiactamina (D.€.I.}, Dumerum, f>-dietilaminoetil-(o-metoxifenil)-

eter (dihidrogenditrat); substanta cu actiune spasmolitidi ~i antiemeti-
zanta. Are ~i actiune tranehilizanta, fara efecte hipnotics.
CH2coo9
I
·C-OH
l"xooH
CH2COOH

Se intrebuinteaza pentru combaterea spasmelor gastrointestinale, tu-

sei spasmodice, ,tulburiirilor respiratorfi, starilor nevrotice, iritabilitatli,
palpitatiilor etc. Se administreaza 0,1 g pe zi in comprimate sau siro-
puri; este practic lipsita de toxicitate ~i dozele pot fi marite fara pericol,
in special in cazurile de tuse rebela,
Spasmolitolul 3,5-dibrom-2-metoxibenzil-(~-dietilaminoetil )-eter (dor-
hidrat) este un spasmolitio .de tip papaverinic la care se poate observa
~i o actiune anestezica locala neta,
OCH3
I. @/1H5
Br-l)-cH2-0-CH2CH2NH c18
V ""C2Hs
\
Br

Produsul este folosit in starl spastice dureroase, disfagie, voma, co-

lici, dismenoree, in doze de 0,2~0,3 g pe zi, administrate oral.
Leiopirolul (D.C.I.), Leioplegil, 1-[o-(2-dietilaminoetoxi)-fenil]-2-me-
til-5-fenilpirol (clorhidrat): oompus mlcrocristalin, p.t. = 138°, usor so-
lubil in apa. Solutiile apoase sint incolore la intuneric, se coloreaza insa
in galben prin expunere la aer ~i Iumina. Se obtine prin urmatoarea
schema de reactii:
CH1-CH1 CH9-CH2 CH-CH
I I +c,H, I I II U
H1C-C C-Cl -~ H1C-C C-C1H5 ~ H3C-C C-C1H1 ~
11 11 (Aleta) 11 II <E-- I I
0 0 0 0 HO OH

Clorura acldului levulic

506
 .-U-11
~ HaC-'\..N/-C1H1 Cle
I e/aH1 Leiopirol (clorhidrat)
(")-o-cH.cH.NH
~ '\..c2H1

Are actiune spasmolitica. museulotropa de 25-40 de ori mai mare

decit a papaverinei ~i este de trei ori mai putln toxle, Se administreaza
oral in doze de 0,15-0,30 g pe zi sau in supozitoare a 0,3-0,4 g; nu
produce somnolenta.

v, 3. Simpatomimetice
Simpatomimeticele sint substante care reproduc partial sau in Intre-
gime efectele stimularii fibrelor simpatice; actiune tipica au adrenalina
si noradrenalina [mediatorit chimici), de aceea aceste medicamente se mai
numesc l?i ,,adrenergice".
Unele substante simpatomimetice actioneaza direct asupra recepto-
rilor adrenergici (adrenomimetice directe), altele indirect (adrenomimetice
inclirecte), fie Iavorizind eliberarea mediatorilor, fie impiediclnd recap-
tarea lor, A treia categorie actioneaza, atit direct, cit si indirect (adreno-
mimetice mixte).
S-a demonstrat existenta a doua feluri de receptori adrenergici: a
l?i B. Activitatea receptorilor a. produce eontractia musculaturii netede
vasculare; prin constrictia vaselor sanguine ale pielii, mucoaselor, pla-
minilor, abdomenului l?i creierului ele determina o crestere a presiunii
sanguine, datorita carui fapt se numesc ,,presoare".
Activitatea receptorilor {3 determina relaxarea musculaturii netede
vasculare, stimularea proprletatilor fundamentals ale fibrei miocardlce,
stimularea metabolismului bazal si a sistemului nervos central. Se cu-
nose doua feluri de receptori ~;..adrenergici: ~1 si B2• Cei {31 slnt respon-
sabili pentru efectele cardiace si o parte dintre efectele motorii intesti-

507
nale, iar eel ~2 stnt responsabill pentru actlunile asupra vaselor si asu-
pra organelor cu musculatura neteda, in special a celei bronsice.
Dupa structura lor chimica, medicamentele simpatomimetice cele
mai folosite pot fi Impartite in doua grupe distincte: derivati ai B-fenil-
etilaminei, care eonstituie grupa cea mai importanta ~i derivati ai imi-
dazolinei.
Dupa efectele lor predominante sl aplicatiile terapeutice, cele din
prima grupa se pot clasifica in simpatomimetice vasoconstrictoare, sim-
patomimetice bronho- si vasodilatatoare si simpatomimetice cu actiuni
preponderente asupra sistemului nerves central. Cele din a doua grupa
sint Iolosite in special ca vasoconstrictoare ale mucoasei nazale. Aceasta
clasificare corespunde in mare parte ~i Impartirfi simpatomimeticelor
dupa tipul de actiune predominant a~upra receptortlor a sari B-adrener-
gid:

V. 3 .1. Derivati ai ~ -Ieniletilaminei

Compusul de baza al acestei grupe de substante, i>feniletilamina,

C6H5CH2CH2NH2, are proprietati simpatomimetice slabe; este de trei su-
te de ori rnai slabs decit adrenalina, produsul flziologic activ care se ia
de obicei ca termen de eomparatie. Prin studii chimice si farmacodina-
mioe asupra unui mare numar de compusi din aceasta grupa au putut
fi facute citeva constatari cu privire la .relatille dintre structura si acti-
vitate.
S-a observat ca toate substantele incadrate in aceasta grupa, care
prezinta o actiune dernna de luat in conslderatie, au la baza urrnatoarea
structura:
~
I II
v
I l·
-C-C-N
l I
<
Prelungirea catenei laterale, schimbarea pozitiei Iunctiei arninice sau
eliminarea ei, due Ia scaderea activitatii.
Aminele primare sint mai active decit cele secundare, in timp ce
aminele .ter tiare sint foarte putin active sau chiar inactive.
Introducerea unei grupe fenolice pe molecule face ca efectul sa creas-
ca. Aceasta crestere este determinata si de pozitia in care este situata
aceasta Iunctie, pozitia para fiind cea mai favorabila, apoi meta, pentru
ca introducerea grupei Ienolice in pozitia orto .sa fie fara efeot. Doua
grupe hidroxil Ienolice situate la C3 ~i la C4 pe nucleul aromatic inta-

508
resc si rnai rnult aotiunea. Dad. la aeesti compusi .se .innroduce si o grupa
h~dFt:?.:J:il aleoolica pe catena laterala, la carbonul vecin ·CU nucleul aro-
matic, ·activitatea creste mult, in timp ce -toxicltatea scade. Substituirea
atomului de azot la compusii de acest fel, cu radicali alifatici mal fangi,
conduce fa substante cu actiune hipotensiva (efect"{l)~ cu toate dfcelelalte
actitrni simpatomimetice ramin. r'
@ompu~ii la care functiile hidroxil sint eterificate sint mai putin ac-
tivi sau chiar inaetivi.
Se pare ca, pentru ca un campus sa prezinte actiune simpatomime-
tica puternica trebuie sa alba trei feluri de grupe cu ajutorul carora sa
se poata fixa pe receptorii tesutur ilor asupra carora actioneaza: fenolice,
alcoolice si aminice. ·
Eliminarea grupelor fenolice conduce la substante active asupra sis-
temului nervos central.
La multi derivati ai ~:-feniletilaminei stereoizomezia . joaca un rol
esential, deosebirrle dintre izomerii optic activi fiind de cele mai multe
ori cantitative, cum este cazul adrenaline! la care produsul levogir este
de 15-20 de ori mai activ decit eel dextrogir. Stereoizomeria poate duce
insa si la dif'erentieri calitative, cum este in cazul sinefrinei: izomerul le-
vogir, in doze foarte mid, produce vasoconstrictie (efect a), in timp ce eel
dextrogir produce vasodilatatie (efect f3).

V.3.1.1. Simpatomimetice oasoconetrietoare

Adrenalina, Epinejritui, Siiprareninri, 1-(3',4'-dihidroxifenil)-2-metil-

aminoetanoi, substanta cu care .se incepe descrierea acestor medicamente,
nu este cea mai simpla din punct de vedere al structurii chimice, dar
este prirna descoperita f?i studiata in aceasta .clasa. Ea apare in mod nor-
mal in .011gani.sm fiind secretata de glanda medulosuprarenala, are im-
portants i::fun.ctii 9i esteiconsiderata hormon; este primul hormon care a
putut Ii izolat in stare pura, sub Iorma cristalina (J. Takamine, 1901).
Pentru obtinerea sa, glandele suprarenale proaspete, izolate dupa sacri-
Iicarea unor cabaline, bovine sau ovine, au fost supuse la extractie cu
apa acidulata in .prezenta unei agent reducator (pulbere de zinc), pentru
a impiedica oxidarea produsului. Solutia extractiva a fost .evaporata la
sioitate sub presiune nedusa, la 50-&0°, in curent de dioxid de carbon,
dupa care reziduul a fost reluat cu alcool metilic; solutia rezultata a
foet tratata cu acetat de plumb pentru indepartarea albuminelor, apoi cu
hidrogen sulfurat pentru indepartarea plumbului, filtrata si concentrate
la presiune scazuta in aceleasi conditii (curent de dioxid de carbon); dU;pa
adaugare de amoniac a precipitat adrenalina, care a fost purificata prin

509
repetate dlzolvar! in acid ~i precipitarl cu amoniac. Prin aceasta metoda,
destul de anevoiasa, s-a putut extrage aproximativ un gram de adrena-
Iina din glandele izolate de la 30 de animale. Metoda nu este avantajoasa
si nu poate concura cu sinteza, care este mult mai putin costisitoare.
Formula de structura a aoestui hormon a fost stabilita prin .degra-
dari pina la compusl cunoscuti, dintre care mentionam topirea alcalina,
in urma careia rezulta pirocatehina $i acid protocatehic: ·· '

OH
I
OH ,.f"--oH
! I!
A-oH
I v
Pirocatechina
I II Topire alcalina
vI OH
I
*CH-CH2NH
I I ,.f"--oH
I II
OH CHa
Adrenalina
vI
COOH
Add protocatechic

In molecula s-a putut stabili existenta unei grupe alcoolice si a unei

grupe metilaminice. Grupele fenolice au fost puse in evidenta cu aju-
torul clorurii Ierice, in prezenta careia se obtine o coloratie verde, care
la adaugare de amoniac diluat trece in rosu, apoi in brun.
Dovada definitiva a formulei de structura a fost fa.cuta de F. Stolz
(1903), cere a obtinut produsul prin sinteza.
Adrenalina este o substanta microcristalina, incolora sau slab gal-
vena, fara miros ~i cu gust putin amar, p.t. = 210-212°, aproape lnso-
ubila in apa la 100° (solutia apoasa are reactie alcalina la turnesol),
'!

Insolubila in solutli de carbonati alcalini ~i amoniac, dar solubila in hi-

droxizi alcalinl !?i in acizi minerali; se comporta ca un compus amfoter.
Prin expunere la aer si lumina se oxldeaza usor, colortndu-se in rO$U.
Existenta unui carbon asimetrio in molecula face ca produsul sa pre-
zin te antipozi optic activi. Adrenalina naturala este · Ievogira: [a.] n =
-50,5° la -53°.
Se obtine prin sinteza, prin mai multe metode, dirutre care nu vom
mentiona decit citeva din tire cele mai importante:
- prin tratarea pirocatehinei cu clorura acidului monocloracetic,
in prezenta oxiclorurii de fosfor, se formeaza mai intii un monoester,
care sub influenta oxiclorurii de fosfor sufera o transpozltie K. Fries si
conduce la 3,4-dihidiroxifenilclormetilcetona; dupa condensare cu metil-
amina (rezulta adrenalona) $i reducerea grupei cetonlce, fie cu amalgam
de sodiu sau aluminiu, fie catalitic, se obtine adrenalina (F. Stolz, 1904);
- o alta metoda porneste de la aldehida protocatechica, de la care
prin tratare cu acid clanhidric se obtine cianhidrina respectiva: prin re-
ducere produsul conduce la noradrenalina, care apoi se rnetileaza cu io-
dura de metil (Bayer); ·

510
 - interesanta este ~i metoda prin care aldehida protocatechica, dupa
ce se acetileaza, se condenseaza cu nitrometan; compusul rezultat se re-
duce cu zinc ~i aeid acetic in prezenta formaldehidei, cind se metileaza
~i grupa aminiea; dupa hidroliza grupelor acetil se obtine adrenalina
(Nagai, Nanayoski, 1920).
OH OH O-CO-CH1
I I I
A-oH _+_cHa_coc1
A-oH Ill ~ fiJ-o-co-cH3
I II
v vI vI
CH CH
II II
0 0
+ CICH,COCI

1 1+ HCN 1 + CH,NO,

O-CO-CH2Cl OH O-CO-CH3
I I I
A-oH A-oH fii-o-CO-CHa
l II I II
v vI ~/
I
l CH-C:=N CH-CH11N01

I+ I I
OH OH
POC!,

1 1+2H,
OH OH
I I
A-oH A-oH
I II I II
vI vI
C-CH:..Cl CH-CH2NH1
ii I
0 OH
Noradrenalina

1! + CH,Nil:,
1 + ICH,
1
OH OH O-CO-CH3
I I I
A-OH A-OH fii-o-CO-CH3
I II ____
+ H1 y
I II +
vI I
H20
----~ ,, /
I
C-CH1NH CH-CH1NH CH-CH2NH
U I I I I I
0 CH1 OH CH1 OH CH1
Adrenalona Adrenalina

Prin toate aceste metode de sinteza se obtine produsul racemic, care

are actiune farmacodlnamica slaba. Separarea antipozilor optici se. face
cu ajutoru; acidului ( + )-tartric, profitind de diferenta de solubilitate

511
a .·safoti16~ diastere·oizof.tiete·· '. rez.l11tate. Tartratul.de (-)-adren.alina oris-
talizeaza. mai usor dh(,alcooi:metilic. pupa setJ<lra~e~ Mrrnei. levogire,
care este de 20 de orf·&ki a·ctiva deC!tfotma _dextrdgid:, aceasta 'dfn
Uirtna 'se: :~acemizeaza prm incalzire ~i S~' supnne ;diff riou scindarii,' obti-
nindu-se aetfel o noua cantitate de produs levogir activ, Prm acest :pro:..
cedeu, intreaga. cantitate de produs racemic rezultat prin sinteza este
transforrnat in produs activ.
Adrenalina trebuie pastrata in eonditii deosebite fiind usor oxida-
bila: prin simpla expunere la aer se coloreaza in 1ro~u transforrnindu-se
in ,,adrenocrom", care fiind instabil nu a putut fi izolat decit sub forrna
de monosemicarbazona:

1
OH
~

Adrenocrom

0 H1N-C-HN-N~A
II ~· ~I ~1--1-0H
H1N-C-NH-NH1
of"~N/
I
CH8
Adrenocrommonosemicarbazona

(Adrenocromsemimrbazona, Adrenostazina, are proprietati hemosta-

tics ~i este Ioloslta in doze de 1,5-4,5 mg, in solutie glucozata sau in
solutie salina fizlologica, administrate in perfuzie lenta, ca profilactic
inaintea interventiilor chirurgicale urmate de hemoragii capilare).
ProdusuI oficinal nu trebuie sa contina impuritati provenite ·de la
preparare sau printr-o conservare necorespunzatoare (pirocatechina, adre-
nalona etc.). Deterrninarea cantitativa se face acido-bazic in mediu de
acid acetic anhidru, cu acid percloric 0,1 N in dioxan, in prezenta eris-
talului violet ca indicator (coloratie albastra).
Adrenalina are actiune a si B-adrenomimetica; produce puternlca va-
soconstrictie perlferlea, eresterea presiunii sanguine, accelerarea batailor
inimii si dilatarea vaselor coronariene. Are actiune midriatiea si scade
motilit~tea ~i tonicitatea stomacului si Intestinelor. Contribuie '1a me-
tabelizarea hidratilor 'de carbon deterrnmind cresterea glueozei in singe.
Este folosita in ·tera~"Lltica p~ntru· actfunea sa -vasccertstrfetoare, de'-sti-
mulare 'cardiaca ~i de teitaxcire a; spasmului bronsic, ActiUnea hipertensi-
va fiind prea puternica, brusca ~i de durata prea scurta, nu este utila in
clinica.
Parenteral este folosita ca stimulant cardiac in stari de asfixie, crize
nitritoide, in astenie cardiaca si ca bronhodilatator in accesele de astm.
Calea de administrare cea mai obisnuita este cea subcutanata [?i numai
exceptional se administreaza intravenos, in doze foarte mici, in colapsul
acut ~i in sincopa cardiaca cloroformica, asociata sau nu cu atropina. Se
poate administra si sub torma de per:fuzii, in doze mai ridicate.
Intracardiac se admin istreaza numai in sincopa cloroformica si moar-
tea aparenta a nou-nascutilor.
Pentru actiunea sa vasoconstrictoare locala, adrenalina este mult in-
trebuintata in asociere cu anestezicii locali de sinteza, caror a le prelun-
ge~te actiunea.
Extern este inbrebuintata ca vasoconstriotor si hemostatic pentru a
3e putea efectua diverse operatii care trebuie sa decurga fara. hemoragii,
in special in oftalmologlc. Este de asemenea Iolosita in conjunctivita,
glaucom, keratita, epistaxis, coriza acuta, laringita cronica, hemoroizi,
sub forma de instilatii, badijonaj pe mucoase, pulverizatii (solutie
1/10 000), i nsuflatii intranazale (in asociatie cu lactoza, 1/5 000), unguente
{1 %0), supozi toare (0,25 mg).
Intern are actiune minima deoarece este distrusa repede, inainte de
a Ii absorbita: se administreaza totusi in insuficienta renala acuta. voma
gravidelor, astm si ca hemostatic in hernatemeze, 0,5-1,5 ml solutie
1%o"-
Desi adrenalina, mediator chimic al sistemului vegetativ simpatic,
are functii fiziologice de importanta deosebita, valoarea sa terapeutica
este Iirn itata de unele efe.cte secundare nedorite, care reprezinta in esen-
\a exagerarea Iunctiilor sale fiziologice. Ea nu poate fi administrata la
bolnavii hipertensivi ~i aterosclerotici, la care poate produce aocidente
vasculare hemoragice. Produce tahicardie ~i tulburari de ·ri tm, care pot
aparea mai ales la persoanele la care exista o hiperexcitabilitate miocar-
dica. Poate produce de asemenea aocese de anger peotoris si unele mani-
festar! neuropsihice de tip stimulant central, care se traduc prin anxie-
tate, agitatio psihomotorie, trernuraturi ale extrernitatilor si senzatie de
slabiciune in membrele inferioare.
La dirninuarea importantel terapeutice a adrenaline! au contribuit
in mare masura ~i progresele chimiei din ultimile decenii, prin ale carei
metode modern€ au fost sintetizati derivati ai B-feniletilaminei cu activi-
tate superioara, fie prin durata mai prelungita a actiunii, fie prin efecte
secundare mai putin pronuntate, fie prin speotrul terapeutic rnai redus
Insa mai util.
In organism adrenalina este inactlvata in cea mai mare parte prin

513
mai multe mecanisme, dar problema nu este inca pe deplin lamurlta.
Stnt destule probe care admit o distrugere a ei de catre "amin-oxidaza'',
enzirna care o descompune Intr-un derivat hldroxlaldehidle si metllamina:
OH OH OH
! I
,A-OH
I I!
+ 02
---~
#""'·-OH
I 11
+ Hp
--------)>
#·""--on .
I . II + H2N -CH:>,
V - H202 ~/ "-\/
I I I 0
~H-CH2~H ?H-CH=~ TH-C<H
OH CH3 OH CH3 OH
Aldimina Hidroxialdehida
H2C\ -+ H20 + 1 /202

0 mica parte este elirninata sub forma de ester al acidului sulfuric

si o alta parte sub forrna conjugata cu acidul glucuronic:

~ /COOH
HO \"'--0
HO~

;;::H
cy~
AoH
~/~
0

yH-CH2-7H
OH CH3

Adrenalina se foloseste de obicei sub forrna de clorhidrat, p. t.

167 °. Solutia oficlnala este 1 %0, la care pentru stabi.lizare se adauga sub-
stante reducatoare (hidrogensulfit de sodiu), pentru a im piedica oxida-
rea. Din aceasta solutis se fac de cele mai rnulte ori dilutiile necesare.
Se pastreaza intotdeauna in flacoane crmetic in.chise si ferita de lu-
mina (sticle brune).
Noradrenalina, Arierenol; Levarterenol, 1-(3',4' -dihidroxifenil)-2-a-
minoetanol, se gaseste in mod normal in organism, unde in arnestec cu
adrenalina 9i probabil 9i cu alti produsi aflati in eantitati mai mici, are
un rol deosebit ca mediator chimic, care apare la pantea postganglionara
a nervilor simpatici.
Noradrenalina este o substanta crlstalina, incolora p.t. = 191°; clor-
hidratul, p.t. = 141°, este foarte solubil in apa.
Se obtine ca produs interrnediar in sinteza adrenalinei, dupa metoda
indicata de Bayer.
Se considera di noradrenalina este un produs intermediar in sinteza
adrenaline! 'in organism, unde p-hidroxiferiilalanina (tirozina) sub influ-
enta unor enzime (fenoloxidaze) se oxideaza la 3,4-dihidroxifenilalahina
(D.O.P.A.), care la rindul ei se decarboxileaza la nivelul ficatului trecind

514
in 3,4-dihidroxifeniletilamina. Prin oxidarea acestui cornpus in, glanda
suprarenala se f ormeaza noradrenalina, care apoi prin 'me tilare conduce
adrenalina:
OH OH I, OH
I I I
.r-:
I I
+ 1/2 02
----'----? #""'-OH
I II --~I
#""'-OH
II
vI ~/ -C02 V
! i
CH2CH-:NH~ CH2CH-NH2 CH2CH2KB~
I I
COOH COOH
Tirozina DOPA
OH OH
I
#""'-OH metilare ~""'-OH
~I I! -----? I I
v vI
'
CH-CH 2NH2 CH-CH2NH
I I I
OH OH CH3
N oradrenalina Adrenalin a
Activitatea vasoconstrictoare a noradrenalinei este de 1,5-2 ori mai
mare decit a adrenalinei sl In acelasi timp este mult mai putin toxica.
Izomeru] Ievoglr are cea mai puternica actiune presoare cunoscuta. Deo-
sebirea minima structurala fata de adrenalina confera noradrenalinei ac-
tiuni predominant c-adrenomimetice, substanta avind valoare terapeutica
deosebita in tratamentul colapsului vascular. Are actiune slaba asupra
bronhiilor, dilata arterele coronare mal mult decit adrenalina si rareste
In mod indirect r itmul cardiac. Nu provoaca tahicardie. Produce ddica-
rea presiunii sanguine numai prin vasoconstrictie periferica. Are actiune
mult rnai slaba asupra metabolismului hidratilor de carbon si de aceea
poate fi administrata si bolnavilor de diabet. Efectele secundare nedorite
sint mai rare si rnai putin importante decit ale adrenaline].
Se Ioloseste in special sub Iorma de hidrogentartrat ,,Norartrinal",
care este un compus alb, cristalin, cu gust amar, p.t. -=- 100-106°. La
aer si lumina se inchidc la culoare. Este usor solubil in apa, g,re11 solubil
In akool, insolubil in eter. Solutia 20/o are pH =- 3-4.
OH e
1 coo
("11--0H I
CHOH
v i G1
I
CHOH · HtO
CH-CH2NH3 I
! COOH
OH
Se intrebuinteaza in, startle de soc (operator, traumatic, hemoragic)
:;;1 in infarctul .mtocardic. Se administreaza 1n doze de 0,5--1 mg (solutia
2%0), intramuscular sau in perfuzie intravenoasa (solutic glucozata).
Se rnai intrebuinteaza in obstructii nazale, sinuzite etc., sub Iorma
de aerosol! si instilatii pe mucoase.

515
 Adrenalona, 3,4-dihidroxifenil-metilaminometil-cetonli, compus iri-
termediar in sinteza adrenalinei (F. Stolz), este o pulbere alba, cristalina.
p.t ...... 236°, putin solubila in apa. Clorhidratul, p.t. = 243-244°, este
foarte solubil.
OH
I
f)-oH
'~/
I
C--CH2NH
I I
0 CH3

Adrenalona are actiune mult rnai slaba decit adrenalina. dar de du-
raita mai Iunga; este in' acelasi timp rnai putin toxica sl rnai stabila.
Corbadrina (D.C.I.), Corbasil, Metilnoradrenalirui, Izoadrenalirui, 1-(3' ~
4' -dihidroxifenil)-2-metil-2-aminoetanol (clorhidrat): pulbere cristalina.
incolora, p.t. -=- 178°, usor soiubila In apa ~i in alcool, insolubila in eter.
Izomerul levogir, [a] D = -33°, este mai activ.
Pentru sinteza se porneste de la veratrol, care se condenseaza cu
clorura acidului u-ftallmidopropionle; produsul rezultat se supune la hi-
droliza, apoi se demetileaza prin aeidoliza, dupa care se reduce grupa
cetonica la alcool secundar:
OCH3 0 OCH,
I i
t"~-OCH3 ~ ril--OCH3 O
~/ --- ncr vI~
C-CH-N ll I
II I "-.A/
0 CH3 II
0

OCHJ OH OH
I I

---~
+H110 /'\_
{/ ~-OCH3
~ I
'I -
+HJ #"'-OH: +
~
H2 A-oH
I I
! ll
- C6H4(COOH)~ 'V
'-~// "~/
I
I I
C-CH-NH2
I
'
C-CH--NH2
Ii I
CH-CH-NH11
I I
0 CH3 0 CH3 OH CH3
Corbadrina
Corbadrina are actiune vasoconstrictoare de cinci ori mai slaba decit
adrenalina, dar lucreaza mai putin brutal ~i este mai putin toxica. Se
Intrebuinteaza exclusiv in asociatie cu produsii anestezici locali de sin-
teza, fata de adrenalina avind avantajul ca nu provoaca decit foarte rar
palpitatii, stari de anxietate sau lipotimii. ·
Sinefrina (D.C.I.), Simpatol, 1-(p-hidroxifenil)-2-metilaminoetanol,
este o substanta putin solubila in apa, dar cu acizii Iormeaza saruri so-
lubile, dintre care tar tratul, p.t. = 188-190° si clorhidratul, p.t. =- 151-
1520, sint cele mai intrebulntate. Nu se deosebeste de adrenalina din
punct de vederc chirnic decit prin lipsa uneia dintre grupele fenolice. Se

516
prepara prin oricare dintre metodele de sinteza mentionate pentru adre-
nalina, pornind insa de la fenol, de exemplu:
AlC13
C6H1;0H + Cl-C-CH2Cl ~ C6H&-O-C- CH2Cl ~
H - HCl IJ
0 0
OH OH OH
I l I
A CH3NH2 #"'-. + H2 //"'-.
I Ii ---~ ill ~ I I
~/ 'V "~/
I I I
C-CH2Cl C-CHzNH •CH --- CH2NH
Ii H l I I
0 0 CH3 OH CH3
Sinefrina
Produsul activ este levogir. Sinefrina are aotiune stimulants cardiacs
si respiratorie fiind de 50 de ori mai putin activa decit adrenalina, dar
mai putin toxica. Este degradata in organism mult mai lent decit adre-
nalina si de aceea actiunea sa este de durata mai lunga, fiind foarte
eficienta in colapsul vascular de origine centrala. Este Iolosita ca adju-
vant in tratamentul digitalic. Se adminlstreaza oral 0,1-0,5 g sau paren-
teral 0,05-0,20 g. Produsul dextrogir are actiune vasodilatatoare.
Metilsinefrina, Suprif en, 1-(p-hidroxif enil)-2-metilaminopropanol
(clorhidrat), este o substanta cristalina, usor solubila in apa, glicerina si
alcool; p.t. = 205°.
OH
I
»-.
I D
vI
CH-CH-CH3
I I E9 C16
OH NH2-CH3
Se intrebuinteaza ca succedaneu al sinefrinei in stari de oboseala cu
hipotensiune, tulburari clrculatorii, Insuficienta cardiaca usoara etc. Se
adrninistreaza pe cale orala 0,5-1 ml solutie 10e;0 sau pe cale injecta-
bila 1-2 ml solutie 10;0•
Foledrina (D.e.I.), Veritol, 1-(p-hidroxifenil)-2-metilaminopropan:
substanta cristalina, alba, fara miros, p.t. = 161 °, greu solubila in apa,
U!?Or solubila in alcool. Se intrebuinteaza sulfatul, p.t. = 297-299°, usor
solubil in apa.
Se obtine prin condensarea p-metoxifenilacetonei cu metilamina, ur-
mata de reducerea produsului rezultat ~i de scindarea grupei metoxil prin
acidoliza:
OCH1 OH
I I
#"'-. l) +H1 #"'-.
111 --~ I ll
V
I
2) +HI vI
cn1c-cH1 CH1CH-CH1
u I
N-CH3 NH-CH3
Foledrina

517
 Foledrina are actiune hipertensiva mai scazuta, dar mai prelungita
dedt a adrenalinei, fara a influenta sistemul nervos central. De aseme-
nea are toxicitate mai mica.
Se administreaza intravenos 'in timpul anesteziei generale, in doze
de 5~15 mg sau intramuscular 20-30 mg. Se poate administra si oral
50 mg sau in supozitoare a 40 mg.
Fenilefrina (D.€.I.), Aiirianol, Neosinejritui, 1-(m-hidroxifenil)-2-me-
tilaminoetanol, este o substanta cristallna, eu gust amar, p.t. = 184°. €u
acizii Iormeaza saruri frumos cristaltzate, solubile in apa si in alcool.
Clorhidratul are p.t. = 145°.
Se poate sintetiza prin urmatoarea schema de reactii:
#VH #"'-/°H
I II + HCN I II + 2H2
vl -~v ~
I
CH CH-C::N
I I
0 OH OH

/'V°H
Me tilare I II
--4~/
I
*CH-CH2NH
I I
OH CH1
Fenilefrina

Absenta grupei Ienolice de la C4 dotermina o rnicsorare a activitatii

stimulants asupra inimii. Substanta are actiune vasoconstrictoare si va-
sopresoare, fara sa aocelereze ritmul cardiac si .toxicitate redusa. Nu are
actiune asupra sistemului nervos central. Se Intrebuinteaza pentru men-
tinerea presiunii sangune in tim pul anesteziei generale; este folosita de
asemenea in rinite, sinuzite sl ca midriatic (in special pentru a usura
examenul de fund de ochi). Se adrninistreaza oral 10-25 mg, subcuta-
nat sau intramuscular l--'-10 mg. in.travenos 0,2-0,8 mg.
Produsul levogir este eel mai activ.
Etilefrina (D.C.I.), Efortil, 1-(3-hidroxifenil)..;2-etilaminoetanol, p.t. ==-
147--1480, la care radicalul metil din molecula fenilefrinei a fost inlo-
cult cu etil, are actiune vasoconstrictoare mai prelungita. Este folosita
sub Iorrna de clorhidrat: campus cristalin, cu gust amar, p.t. = 120-121°.
usor solubil in apa, solubi'l in alcool, insolubil in cloroform.

,,f",/OH
I I
~/
CH-CH2NH
! I
OH C2H5

Se administreaza oral in doze de 5 mg, in hipotensiunea cronica sau

parenteral, in doze de 10 mg, in hipotensiunea acuta, colapsul vascular.

518
 Dozele mar ite produce tremuraturI.
riervoase, dureride cap, care insa dispar la micsorarea lor. .
(D.8.I.), Araminii, 1-(m-hidroxifenil)-2-aminopropa.nol
(hidroge:ntartrat), este un com pus cristalin p.t. 176~ 177°, usor
in (elorhidratul este higroscopic).

coo8

I
---CHs CHOH
l
OH NH3
ID

tu actiune de lunga durata, dar

de ori mai slaba decit a adrenalinei. Mareste debitul cardiac
si coronar, contractibilitatea miocardului si rezistenta v~sculara per iferica.
Deterrnina bronhodilatatie cu usoara incetinire a ritmului respirator; nu
afecteaza sistemul nervos central ~i nu are actiune asupra glicemiei. Este
indicat in hipertensiunea acuta, colapsul vascular ~i socul de origina trau-
matica, chirurgicala sau hemoragica.
Se administreaza subcutanat sau intramuscular (solutia 10/o) si numai
foarte rar, in cazuri de urgenta, direct intravenos. Se poate administra
in perfuzie lntravenoasa, 15-100 mg in 500 ml solutie izotonica.
Se intrebuinteaza si ca decongestionant nazal.
Metoxamina (D.C.I.), Vasoxil, 1-(2" ,5' -dunetoxii enil)-2-aminopropanol,
are doua grupe metoxil pe nueleul aromatic, ceea ce face ca acest sim-
patomimetic de sinteza sa fie complet Iipsit de actiune stimulanta
sistemului nerves central si sa aiba actiune de micsorare a ritmului
diac; de asemenea si actiunea vasopresoare este n:iai mica. Este folosit
in profilaxia ~i tratamentul hipotensiunii si tahicardie, sub forrna de
clorhidrat: cornpus cristalin, p.t. = 212-'-216°, foarte solubil in si
in pH-ul solutiei 20/o este intre 9i

CH-CH--CH3
I
OH NH3
El)

Se administreaza 5-20 mg intramuscular si numai in cazurile

genta 2,5 mg lntravenos.

V~3~1 Sunpatomuuetice bronho- vasodilatatoare

Substantele din aceasta grupa sint der ivati ai B-feniletilaminei N-

substituiti cu radicali, care au eel putin trei atorni de carbon. Ele au
aotiune predominant ~-adrenomimetidi.
 Izoprenalina (D.C.I.), Bronhodilatin, Aludrina, 1-(3',4'-dixidroxiienil]:
2-izopropilaminoetanol. Cu acizii minerali substanta Iormeaza saruri eris-
talizate, solubile in apa (clorhidratul, p.t. -== 166-172°, sulfatul, p.t. =
118-120°). Se obtine prin condensarea dihidroxifenil-(clormetil)-cetonei
(intermediar In sinteza adrenalinei) cu izopropilamina, urmata de redu-
cerea grupei carbonilice pina la Iunctie alcoolica:
OH CH3 OH OH
r I I I
,,f"'---oH +H,N-CH-CH3
-----~ A-oH + H2 #",_OH
I II I 11 ~ I II
"~/
I
vI vI
C-CH2Cl C-CH2NH CH-CH2NH
II H ! I I
0 0 CH-CH3 OH CH-CH3
I I
CH1 CH3
Izoprenalina

In prezenta clorurit Ierice izoprenalina se coloreaza in verde: dupa

adaugare de amoniac culoarea trece in rosu-brun. Are puternica actiune
bronhodilatatoare, de 10-20 de ori mai puternica decit a adrenalinei.
Indicatiile sale principale sint in astrnul bronsic, bronsita spastica, em-
fizem. Este eel mai eficient antiastmatic cunoscut.
Nu are actiune hipertensiva, dimpotrlva produce o scadere a ten-
siunii arteriale datorita vasodilatatiei periferice si nu inhibitiei cardiace.
Durata este in functie de doza si de calea de adrnin istrare. Nu influen-
teaza cresterea glueozei in singe.,
Se Ioloseste sub forrna de aeroso1i in solutii 10/o-1%0 sau tablere
sublinguale 0,01-0,06 g pe zi.
Bametanul (D.C.I.), V askulat, Butilsimpatol, 1-(p-hidro~rifenil)-2-n-
butilaminoetonoi, are 0 structura chirnica asemanatoare cu a sinefirinei
la care radicalul metil a fost inlocul.t cu n-butil, Aceasta modificare chi-
mica aduce dupa sine schimbarca actiunii farmacodinamice, produsul ca-
patind efe.cte predominant f)-adrenomimetice.
OH
I
A
II I
V'
i
CH-CH2NH
: I
OH C4H9·n

Bametanul anihileaza efectele vasoconstrictoare ale adrenalinei pro-

ducind vasodilatatie pertferjca neinsotita de modificari ale pulsului, pre-
siunii arteriale sau coagularii sanguine. Este activ in hipertensiune, ar-
terite ale membrelor inferioare, tulburari trofice ' etc. Se foloseste sub
forrna de sulfat sl se administreaza oral 12-25 mg pe zi sau intramuscu-
lar 25-50 mg pe zi.
Bufenina (D.C.I.), Dilatol, 1-(p-hidroxifenil)-2-(1 '-metil-3' -fenilpropil-
aminoj-propcmoi, p.t. - 111-122°, are 0 structura chimica asernanatoare

520
cu a metilsinefrinei, la care grupa rnetil atasata la atomul de azot a fost
inlocuita cu un radical mai mare. Asa cum am mai aratat sl in alte
cazurl, aceasta modificare chimica aduce dupa sine inversarea actiunii
farmacodinamice, substanta capatind Insuslrt predominant B-adrenomi-
metice. Este folosita in special atunci clnd este necesara ameliorarea cir-
culatiei periferice.
OH
l
~
I 11
vI
CH-CH-CH3
I 1
OH NH-CH-CH3CH2C9H5
I
CH3

Este intrebuintata sub forma de clorhidrat, care este solubil ·in apa
si in alcool, insolubil in eter, cloroform, benzen. Se administreaza oral
3-12 mg pe zi, subcutanat sau intramuscular 2,5~5 mg.
In ceea ce priveste efectele secundare, trebuie sa se 'Una seama ca o
intrebuintare prelungita sau supradozajul produce palpitatii si stimularea
sistemului nervos central.
Izoxuprinul (D.C.I.), Vasodilan, 1-(p-hidroxif enil )-2-( 1 '-metil-2' -f eno-
xietilamino)-propanol, are de asemenea actiune vasodilatatoare, in spe-
cial asupra vaselor periferice, vaselor cerebrals !?i uterului. Actiunea sa
se exercita direct asupra peretilor vaselor sanguine.
OH
I
~"'-
I IJ
vi
CH-CH-CH8
I I
OH NH-CH-CH20-C1H5
I
CH3

Este un prudus cristalin, p.t. ==- 201-208°, cu gust amar, greu solu-
bil in apa, solubil in etanol. Se f'oloseste sub forrna de clorhidrat si se
adrninistreaza in asociere cu vitaminele E si B6.
Orciprenalina (D.C.I.), Metaproterenol, Alupent, 1-(3',5' -dihidroxife-
nil)-2-izopropilaminoetanol (sulfat), p.t ......... 202-203°.
HO"'vfVOH
I ll
v
CH-CH2NH
I I
OH CH-CH3
l
CH3

521
 Are actiune bronhodilatatoare puternica si este Iolosita in -bronsite,
asttn bronsic 9i afectiuni bronhopulmonare cu components astmatica, Se
adrninistreaza prin inhalatie (solutiile 2-o-50/o). Este co"n:traih.dicata in ti-
reotoxicoza.

V.3.1.3. Simsxitomimetu:e cu actiuni prepotvierente

asupra sistemului nervos cent·ral
Derivatii [3-feniletilaminei, care nu contin in molecula grupe feno-
lice) au actiune presoare mult mai atcnuata, in schimb au puternica ac-
tiune stirnulanta asupra sisternului nervos central; in general sint intr e-
buintati in starile depresive. Lipsa grupelor hidroxilice de pe nucleul
aromatic nu este insa o coriditie imperios necesara pentru ca produsii sa
aiba aceste calitati: se cunosc sl cornpusi care au actiune asupra siste-
mului nerves central, desi au g~upe fenolice. La acesti produsi actiunea
presoare este mica, dar ea nu lipseste cu totul, asa Incit. este greu de fa.-
cut o delimitare neta a Insusiri lor farmacodinamice in functie de struc-
tura chimica.
Efedrina, D(-)-1-fenil-2-rnet.ilaminopropanol. Izolata de Nagai indi
din 1887, efedrina este principalul alcaloid din unele specii de· Ephedra
(fam. Gnetaceae) si anume E. vulgaris, E. sinica, E. equiseiirui, plante
originare din China si Japonia, unde un extract era utilizat din cele mai
vechi tim pinri pentru diferite afectiuni (tulburari cardiace, guturai, Iebra),
sub numele de Ma-Huang. Ephedra uulqaris' creste si Ia noi In tara sl
este cunoscuta in Dobrogea unde este numita popular ,,circel".
Pentru izolarea alcaloidului produsul vegetal se extrage cu benzen,
iar solutia rezultata se agita un anumit timp cu acid clorhidrlc diluat,
cind efedrina trece in solutia apoasa sub Iorma de clorhidrat, La alcali-
nizare precipita alcaloidul baza, care este reluat cu cloroform; dupa in-
departarea solventului, efedrina bruta rczultata se purifica prin cristali-
zari fractionate. Este o substanta cristalina, incolora, p.t. = 38~40°, in-
solubila in apa, solubila in alcool, eter, cloroform, glicerina: [a.]D = -63°
(In solutie alcoolica).
Constitutia chirnica a acestui alca1oid a fost stabilita prin diverse
reactii analitice:
- oxidarea cu permanganat de potasiu a condus, prin.tre alti com-
pusi, la o cantitate importanta de acid benzoic, de unde s-a dedus pre-
zenta in molecula a. unui nucleu benzenic si a unei catene cu mai multi
atomi de carbon;
- benzoilarea cu clorura de benzoil a condus la der ivatul Ovbenzoi-
lat, stabilind prezenta Iunctiei alcoolice:

522
 - Iunctia aminica secundara a fost usor pusa in evidenta prin reac-
tia nitrozc-aminelor:

Oxidate ~ incalzire
I II Efedrina --------
~/ +HCl
I *
*CH-CH-CH3
I I
I

1 I
OH NH-CH3

+C6H6COC1 \ +HO-N~O l
»<. A #~
I II I II I II
v I
V
I
NH-CH3
I
v I
COOH CH-CH-CH3 CH-CH-CH3
I I I l
O-CO-C6H5 OH N~CH3 OH
Acid benzoic

l
I
N=O
0- B enzoilefedrina N-Nitrozoefedrina
«-.
i II
vi
C-CH2-CH3
II
0 Propiof enona

- Incalziraa in prezenta acidului clorhidric, intr-un curent de dio-

xid de carbon, a condus la metilamina (clorhidrat) si propiof'enona, ceea
oe a permis stabllirea numarului de atomi- de carbon din catena laterala,
precurn si pozitia grupei alcoolice.
Structura efedrinei a fost conf'irmata prin spectrul in infrarosu in
care apar benzile cele mai caracteristice pentru grupele functionale

f,
n
I\ A (1
!I /I I

I\/\ J
: . __._v"M_ __.___
i
L
\/ \
EfE·d rind
0 0 0 0
C) 0 0 0
er. ::> U'> 0
("') ¢'") N N

In molecula alcaloidului sint doi atomi de carbon asimetrici cu sub-

stituenti diferiti: exista deci doua perechi de antipozi optici (patru enan-

523
tiomeri), care vor ·forma doi recemici, ef edrina ~i pseudoef edrina ( diaste-
reoizomeri):

CaH& C6Hs C6H5 C:5Hi;

I I ! I
H-C-OH HO-C-H HO-C-H H-C-OH
I I !
H-C-NH-CH3 H3C-HN-C·-H H-C-NH-CH3 CH3-HN-C-H
I l I l
CH3 CH3 CH3 CH3
D ( - )Ef edrina L( +) Efedrina D(-) Pseudo- L( +) Pseudo-
efedrina efedrina
Seria ,,eritro" Seria .. treo"

Acesti patru izomeri sterici au fost identificati si obtinuti prin sin-

tezii de E. Spath sl R. Gohring (1920). D(-)-efedrina are activitatea far-
macodinamica cea mai intensa si este substanta naturala activa,
Efedrina intrebuintata astazl pe scara Iarga in Iarmacie se obtine
prin sinteza. Una dintre primele metode porneste de la propiofenona,
prin a carei bromurare directa se obtine a-brompropiofenona, care se
condenseaza apoi cu rrietilamina: hidrogenarea catalitica a grupei ceto-
nice pina la alcool secundar conduce la efedrina:

C6H6 C~s C~5 C6H5

I ·+ Br2 I + H N-CH 2 3 ! +H 3 l
c-CH8CHa ~ C-CH-CH3~--~ C-CH-CH3 ~ CH-CH-CH,
II II ! ii I I I
0 0 Br 0 NH-CH3 OH NH-CH3
ec-Bromprcpiofenona Efedrina

Propiofenona necesara in aceasta sinteza se obtine la r indul sau prin

condensarea benzenului cu clorura de propionil, in prezenta clorurti de
aluminiu anhidre (reactie Friedel-Crafts):

A1Cl3 anhidra
-HCl
Propiofenona

Inlocuind ~!1 reactie clorura de propionil cu bromura acidului

o-brompropionic, E. Fourneau obtine direct si cu randamente bune
brompropiofenona, campus in terrnediar in sinteza de mat sus:

0 A1Cl3 anhidra
C H . .L CH CH -c# ---· ~ C6H5CO-CH-CH3
6 6 ' 3
I
"
'-Br -HBr I
Br Br

Pornind tot de la propiofenona, la tratare cu acid azotos, R. Manske

si T. Jonson (1929) obtin izonitrozofeniletilcetona; prin hidroliza acestei
substante se ajunge la Ienilpropandiona, care in reactie cu metilamina
conduce la o baza Schiff; dupa hidrogenarea catalitica (Pt, Pd sau Ni

524
Raney) a acestei haze Schiff rezulta efedrina racemica, in amestec cu
mici cantitati de pseudoefedrina:
+HO-N=O +H10
C6H11C-CH2CH3 --~ C6H11C-C-CHs ~ C6H6C-C-CH3
II I! 11 !I II
0 0 N-OH 0 0
Fenilpropandiona

+ H /Pt
2
~ C1H6-C-C-CH1 -~ C6H5CH-CH-CH1
11 II I I
0 N-CH3 OH NH~CH3
Efedrina

Fenilpropandiona, intermediar important in aceasta sinteza, se poa-

te obtine cu randamente foarte bune si prin oxidarea directa a propio-
fenonei cu dioxid de seleniu (Se02) in etanol (H. L. Riley, 1932).
Nagai si S. Kanao (1928) condensind benzaldehida cu nitroetanul
obtin 1-fenil-2-nitropropanolul, care prin reducere cu zinc si acid acetic
in prezenta aldehidei form ice conduce la ef edrina racernica, in amestec
cu pseudoef edrina:
C6H5 C6H5 C6H5
I I +3H! I +CH20
CH + CH2CH;1 ~ CH-CH-CH3 -~ CH-CH-CH3 --~
II I I I - 2H20 I I - H20
.o N02 OH N02 OH NH?.
1-Fenil-2-nitropropanoi Norefedrina
C8H6 C8H11
I +Ha I
~ CH-CH-CH1 ~ CH-CH-CHs
I I I I
OH N =CH2 OH NH-CH:i

A~a cum s-a specificat, prin aceste sinteze se obtiue de obicei efe-
drina in amestec cu pseudoefedrina. Separarea celor doi racernici se poa-
te face pe baza diferentelor de solubilitate in doroform a clorhidratilor
ccrespunzatorl: clorhidratul pseudoefedrinei este aproximativ de 50 de
ori mai solubil. Din efedrina racemica se poate izola efedrina Ievogira
+
prin .tratarea cu acid ( )-tartric ~i separarea sarurilor diasteroizomere
rezultate, pe baza diferentelor de solubilitate. In acelasi scop poate servi
si acidul mandelic.
Pseudoefedrina, prin incalzire cu acid clorhidric concentrat sub pre-
siune, se transforma in D-(-)-efedrina, asa inctt sintezele descrise pina
acum trebuie urmate de transformarea produsilor obtinuti in compusul
activ.
0 sinteza care conduce de-a dreptul la forma levogira (K. Freuden-
berg, 1932, M. Bockmtihl, 1934, G. Hildebrandt, 1934) porneste de la fe-
nilacetilmetanol, obtinut pe cale biologica prin adaugare de benzaldehlda
unei solutii de hidrati de carbon in fermentatie. Reactia se produce sub
influenta ,,carboligazei", enzima prezenta in drojdia de here. Are loc o
-condensarc aciloinlca a acetaldehidei cu benzaldehida, din care rezulta

525
 cetolul levogir, care prin hidrogenare catalitica (Pt sau Al) in prezenta
metilaminei conduce direct la efedrina levogira:
C8H5 C6H5 C6H5
i +OCH -- CH3 I + CH3NH2 I
CH --~- ~ CH-C-CH3 ---~ CH-C-CH3
II ! !i I li
0 OH. 0 OH >J-CH3
Fcnilacetilmetanol

CJI5
i
CH-C:H---CH3
(Pt sau Al) I I
OH NH-CH3

Efedrina Iorrneuza usor saruri cu acizii mirierali si In prac-

tica medicala se intrebuinteaza clorhidratul, care este prevazut in ma-
joritatea farmacepeelor: compus microcristalin, fara mires, cu gust arnar,
p.t. = 217-220°, [a]n = -33° (solutie 50/0), solubil in apa si in alcool,
foarte putin in cloroform, insolubil in eter; pH-ul solutiei 0,50/o este 5,9.
Pentru identificare se Ioloseste in general reactia de oxidare cu perman--
ganat de potasiu in mediu alcalin, cind se obtine benzaldehida, care se
identiflca prin mirosul sau caracter istic si dupa oxidare, sub Iorrna de
acid benzoic (p.t. = 121°):
C6H5
I +1/2 02 1/2 02
CH-CH-CH3 --------~ C6H5CH= 0 --7 C8H,;C~OOH
I I --CH3CH=0, -H2N-CH3
OH NH-CH3

Prin uscare la 100-105°, clcrhidratul de efedrina nu trebuie sa

piarda mai mult de 0,50/o din greutatea sa, La calcinarea a 0,5 g sub-
stanta nu trebuie sa ramina un reziduu ponderabil. Determinarea can-
titativa se face prin metoda acidobazica in mediu neapos: s.e dizolva sub-
stanta in acid acetic anhidru ~i dupa adaugare de acetat de mercur, se
titreaza cu acid perclcrio 0,1 N in dioxan, in prezenta galbenului de me-
tanil ca indicator, pina la coloratie viol eta.
Efedrina are proprietatl a sl B-adrenomimetice asemanatoare cu ale
adrenalinei, dar care se instaleaza mai lent, sint de intensitate mai mica.
si de durata mai lunga. Are actiune vasoconstrictoare, hipertensiva, mi-
driatica si bronhodilatatoare puternica sl este foarte eficienta in crizele
de astm, Inhibeaza contractiile uterine, peristaltismul gastrointestinal .si
secreti ile gastrice. Este putin folosita ca agent hipertensiv si cardiovas-
cular, dar este mult folosita in astmul bronsic, prevenind sl usurind cri-
zele sl calmind dispneea. Se Ioloseste de asemenea in star! alergice ~i in
hipertonicitatea gasbrica si intestinala.
Efedrina are actiune stimulanta asupra sistemului nerves central
mult mai puternica decit a adrenalinei, prcducind disparitia oboselii si
a somnului si exaltarea Iacultatllor psihice.
Este de o suta de ori mai putin toxica decit adrenalina si rnult mai
stabila. Nefiind degradata de sucul gastric, este activa, atit prin admi-
nistrare orala, cit si parenterala, Se elimina ca atare din organism prin
urina, aproape in totalitate in circa Y!s de ore.

526
 Efectele secundare nedorite ale tratamentului cu efedrina slnt ma-
nifestari ls neurologice, care se caracterizeaza prin hiperexcitabilltate,
agitatie psihomotoric, .tremuraturi, insomnie.
Se administreaza oral 0,05-0,20 g pe zi, subcutanat sau intramus-
cular solutiile injectabile 10;0 ~i 50/o, in unguente 3-50/0 si in supozitoa-
re a 0,03 g. Ca decongestiv al mucoasei nazale se Ioloseste in solutie 10;0,
Iar ca midriatic in solutii 2-30/o. Doze maxime: 75 mg pentru -o data.
150 mg pentru 24 de ore.
Efedrina racemicii, Racefedrinii, Eieionirui (clorhidrat) p.t. = 186-
1880, are actiune mult mai slaba decit efedrina Ievogira.
Norefedrina, Propadrina, 1-fenil-2-aminopropanol, este o substanta
cristalina, incolora, p.t. 51°, [u]n = -33°; a fost izolata din Epheclra
sinu:a. Clorhidratul (p.t, = 173°) este solubil in apa. Se obtine prin sin-
teza:
C6H5

I
+ CII2CH3 ~
I
CH--CH--CH3
l
-----,
3H2

41
0 N02 OH I>W2
Ca Hr,
!
CH-CH-C1I8
I I
OH 1'.T"ffs

N oref edrinil
C6H5 C6H5
I I
C --CH2CH3 HO-N -=0
7 ~ C-C-CH3
II ii II
0 O!N-OH

Noref'edrina are actiune simpatomimetica intermcdiara intre aceea

;a adrenalinei ~i a efedrinei, dar este mai toxics. Se intrebuinteaza in
astmul bronsic si in afectiunilc alergice; se administreaza oral in doze
de 25-50 mg pe zi sau parenteral in solutii 10/o. ea decongestionant na-
zal se folosesc solu tiile 1-30/o.

V.3.2. Derivati ai imidazolinei

V.3 .2 .1. Simpatomimetice »csoconstrictoare

ale mucoasei nazole
Imidazolina este derivatul dihidrogenat al irnidazolului ~i poate
·:cxista sub trei forme tautomere:
I I II I i--1
N NH N NH HN NH
v
2-Imidazolina
v
3-Imidazolina
-;>
-I-Irnidazolina

527
 Unii derivati ai 2-imidazolinei sint interesanti ca medicamente
simpatomimetice, altii ca medicamente simpatolitice; actiunea farmaco-
dinamica depinde de natura substituentului de la C2• Ei se obtin dupa o
rnetoda generala, care consta in condensarea etilendiaminei cu .acizii car-
boxilici sau mai bine cu derivatii lor functional! (esteri, amide, nitrili
etc.), in prezen\a un or mici cantitati de acid clorhidric sau de acid p-to-
1 uensulfonic:

R-COOH

-2 H20
I +
I R-CO-NH2 -I-,
CH2-Cf{2
//
-H1p; -NH3
'x N NH
I
NH2
!
R-COOR'
vI
NH2"' » R
-H10; -R-OH

I R-C=:N t
-NH3

2-Imidazolinele sint haze puternice, care tormeaza cu aclzii mineral!

saruri cristaline stabile, dar usor hidrolizabile, cu deschiderea ciclului ~1
forrnarea etilendiaminei monoacilate:

+ HCl EB i I Cl-
~ HN NH

I l ~/
N NH i
',V R

R
I
+ H20 CH2 - C:Et2
-~I I
NH2 NH
/
O=C
i
R

Derivati i 2-imidazolinei cu actiune simpatomimetica sint Iolositi ca

vasoconstrictori ai mucoasei nazale.
Nafazolina (D.C.I.), Rinofug, Privin, 2-(1' -najtiimetiu-imidazolinis
{ clorhidrat), este o substanta cristalina, incolora, cu gust amar, p. t. =
256-260°, user solubila in apa ~i in alcool, Insolubila in eter; pH-ul so-
Iutiei apoase 10/o este 6,2. Se Ioloseste f?i nitratul, p.t. = 169-171°.
Se poate prepara prin oricare dintre metodele generale indicate mai
sus. Se rnai poate obtine si prin Incalzirea etilendiaminei cu a-naftilacet-

528
tioamida sau cu c-nattllacetimlnoetileter (clorhidrat), care la rindul lor
se pot sin tetiza conform schernei:

CH1Cl
I
~ +CH:iO AA
I II I a-Clormetilnaftalina
I II I + HCl
~ ~

+ l NaCN

CH2C=:N
I
#"-A
I II I

l s
Vv
-x-Naf'tilacetonitril

CHCp'-
j 2 ""NH2

#""/~
~~)v
I 11 I

C£-N aftilacet- C£- N aftilacetimino-

'tioaruida c18 9 I I etileter ( clorhidr at)
HN NH
I
~/
!
CH2
: I
I
I P""/~~" I
---~ I il I <(------I

~:f' +HN 2 -CH2CH2NH2

Nafazolina

o-Clormetilnaftalina, intermediar in aceste sinteze, se obtine prin

metoda generala de clormetilare a derivatilor aromatici, tratrnd naftale-
nul cu forrnaldehida si acid clorhidric.
Nafazolina are actiunl predominant c-adrenomimetice: produce
puternica ~i prelungi ta vasoconstrictie periferica. Se inbrebuinteaza so-
lutia 1%o ea decongestionant in rinite acute si cronice sl in coriza alergi-
ca, fiind bine tolerata chiar de copii, fara a produce efecte secundare sau
obisnuinta. Efectul vasoconstrlctor se instaleaza imediat si dureaza 4-5
ore. Este contraindicata in hipertensiune arteriala si arterioscleroza.
Tetrizolina (D.C.I. ), 2-( 1 ',2' ,3' ,4' -tetranuiro-o-naitit )-irniclazolina
(clorhidrat), este foarte inrudita din punct de vedere chimic cu nafazo-
lina, de care se deosebeste prin faptul ca radicalul naftil este partial hi-
drogenat, iar legatura cu inelul imidazolinic se face direct, fara interme-
diul unei grupe metilenice. Este o substanta cristalina, p.t. __.: 256-257°,
usor solublla in apa si in alcool, insolubila in eter. Solutia apoasa 10/o
are pH-ul 5-6,5.

529
 Se obtine prin condensarea esterului metilic al acidulul tatralincar-
boxilic cu etilendiamina. Se intrebuinteaza in solutii 0,5-1%0 ca decon-
gestionant nazal, avind actiune mai prelung ita decit nafazolina.
-I -I cie
HN NH
vEB
I
~
I II I
"'-.~.f/
Tetrizol ina

Xilometazolina (D.C.I.), Otrioin, 2-(4' -t-butil-2',6' -dimetil-benzil)-

imidazolina (clorhidrat): substanta cristalina, p.t. = 317--324°, solubila
30/o in apa, mai solubila in alcool. Are puternica l?i prelungita actiune
vasoconstrictoare ~i este Iolosita ca decongestionant nazal. Se adminis-
treaza in solutie apoasa 0,5-1%0.
c16 I
RN NH
@v
CH2
HsCv~/CHs R = H Xilometazolina
I II R = -OH Oximetazolina
~R
I -
H3C-C-CH;1
I
CH3

Oximetazolina (D.C.I.) obtinuta prin introducerea unei grupe hi-

droxil pe nucleul aromatic al xilometazolinei, are activitate la fol de pre-
lungita, la care se adauga si actiunea bacteriostatica specifica fenolilor,
fara ca produsul sa fie iritant. Se administreaza in solutie 0,5%0.

V. 4. Simpatolitice

Simpatoliticele sint substante care impiedica partial sau in intregime

efectele stimularit fibrelor adrenergice si unele actiuni ale medicamen-
telor simpatomimetice. Dupa mecanismul lor de actiune ele pot fi cla-
sificate in ,,adrenolitice" (lucreaza prin blocarea receptorilor adrenergici)
~i ,,neurosimpatolitic€" (impiedica efectele stimuleril fibrelor simpatice).
Substantele adrenolltice pot fi Impartite la rindul far in doua grupe:
a-adrenolitic€ ~i -~-adrenolitice. Cele din prima grupa blocheaza in mod
specific receptorii a-adrenergid, inhibind mai ales efectele vasoconstric-
toare ~i mai putin efectele de relaxare a muschilor netezi si sint folosite
in tulburari le vasculare perife-rice in care sint indicate vasodilatarea ~i

530
rnjirirea fluxului sanguin. Substantele din cea de a doua grupa blocheaza
selectiv receptorii f3-adrenergici ~i ofera posibilitatea folosirii lor in tra-
tarnentul tulburarilor de ritm cardiac si in toate formele de angor. De
asemenea au unele efecte favorabile in tratamentul tulburarilor cardiace
~i nervoase provocate de hipertiroidism.
Substantele neurosimpatolitice, numite i;;i simpatolitice propriu-zise,
slnt foloslte in tratamentul hipertensiunii arteriale.

V.4.1. Substante (X -adrenolitice

V .4 .1.1. Alcaloizii din ergotul de secarii

Ergotul de secara (Secale cornutum) este sclerotul unei ciuperci pa-

razite, Claviceps purpurea, fam. Pyrenomicetae, care in anii cu rnulta
umiditate se dezvolta pe unele graminee $1 in special pe secara (Secole
cereale], dar care astazi se obtine prin culturi. Cercetarfle chimice asu-
pra ergotului de secara sint foarte numeroase si au dus la izolarea unor
alcaloizi cu importanta terapeutica considerabila, aratind in acelasi timp
complexitatea structuri! lor chimice. Acesti alcaloizi sint greu de izolat
In stare pura din cauza transformari lor pe care le sufera in cursul ope-
ratiilor de purificare. Trebuie sa se tina seama sl de faptul di mult timp
a dainuit o mare confuzie asupra nomenclaturii produsilor, obtinuti de
cele mai multe ori in stare impura. Au putut fi izolati ptna acurn 12 al-
caloizi, care sint grupati in sase perechi de cornpusi izomeri, fiecare pe-
reche fiind f'orrnata din alcaloidul levogir, care are actiune Iarrnacodi-
namica si izomerul dextrogir, aproape inactiv farmacodinamic. Acesti
izomeri se pot transforma unii in altii sub actiunea diferitilor reactivi;
la tratare cu acizi slabi (acetic sau fosforic) in solutie etanolica, cei dex-
trogiri se transforrna in levogiri, in tirnp ce la tratare cu alcalii, in so-
Iutie etanolica sau chiar numai prin fierbere in alcool metilic, aire loc
transformarea inversa. Alcaloizii levogiri slnt derivati ai acidului lizer-
gic, cet dextrogiri ai acidului izolizergic, doi stereoizomeri a carer trans-
Iorrnare unul in altul este reversibila.
Prin hidroliza alcalina, toti alcaloizii din ergot dau in mod invaria-
bil acid lizergic, alaturi de alti cornpusi. Acidul lizergic este considerat
un B-aminoacid derivat al ergolinei, campus totraciclic (A, B, C, D) for-
mat dintr-un nucleu indollc (A, B) condensat cu un nucleu chinolinic
(C, D); contine dPi atomi de azo.t cuprinsi intr-un rest de triptamina (ci-
clurile A si B, atomii de carbon 4 si 5 si azotul din 6) asa incit apar te-
nenta alcaloizilcr din ergot la derivatli indolici este [ustificata.
In molecula acidului lizergic a fast pusa in evidenta o dubla lega-
tura alif'atica, prin a carei hidrogenare catalitica sau cu sodiu metalic in
alcool ami lic, rezulta acidul dihidrolizergio. Prin fuziunea alcalina a
acidului dihidrolizergic, in prezenta hidroxidului de potasiu, se obtirie
5-metil-a-naftilamina, alaturi de acid 4-metilindolilacetic, care prin de-
carboxilare conduce la 3,4-dimetilindol.
Oxidarea acidului lizergic cu acid azotic conduce la betaina acidului
N-metikhinolin-3,5,6,7-tetraearboxilic, care prin incalzire in prezenta

531
caleei sedate (amestee de oxid de calciu cu 5-20•/o hidroxld de pota-
siu) trece in chinolina.
Acidul llzergie eontine o grupa metilaminica tertiara, care forrneaza
sarurl cu acizii. Cel de: al doilea atom de azot nu are earacter bazic; prin
reaetia Zerevitinov a fost pusa in evidenta prezenta unei grupe -NH-,
care faee pante din nucleul indolic:

&~HJ
~ , COOH
I
HOOC, I H
~h
~ D N~CH,

; ~
'
'"N' N
H H

Acid 1zol1mg1':

coo8
j Oxid. ""'
II /-~G)
~ / D N -CH8 Betaina acidnlui N-me·-
=(
Acid
HOOC-5~< '<, tilchinolin-3,5, 6,7-tetra-
carboxilic,

dihidrolizergic HOOC COOH

l l
CH8
I
Chinolinl
~A<£)
""'=/ I
NH1 H
5-Metil-a:- Acid 4-metil-
naftilamina indolilacetic

-1 co,

CH8

<:)>-(
(

""N/
CH8
3,4-Dimetilindol

Initial pozitia dublei legaturi a Iost considerata intre atomii de car-

bon 5 ~i 10 (W. A. Jacobs, 1936) dar susceptibila de a se deplasa, fie in

532
ciclul D intre carbonii 9 si 10, fie in ciclul C intre carbonii 4 si 5 pentru
a da acidul izolizergic, Un timp s-a crezut ca acidul lizergic sl aeidul
lzolizergic sint izomeri de structura, diferentilndu-ss Intre ei prin po-
zitia dublel Iegaturi. Luerari ulterioare au aratat ~nsa ca pozitia dublei
legaturi, atit in acidul lizergic, cit sl in acidul izolizergic este situata in-·
tre C9 ~i C10, deoarece prin lncalzire in prezenta anhidridei acetice am-
bii acizi forrneaza o singura lactama, care nu poate proveni dealt din
ciclul D:

Acid
lizergic

Acid izo- Lactama

lizergic

Pe de alta parte, aeidul rezultat prin desfacerea eielului D, atit in

cazul acidului llzergis, ett ~i in cazul acidului izolizergle, f ormeaza ace-
last produs de decarboxilare, al carui spectru in U.V. a aratat existenta
a doua duble legaturi conjugate:

Acidul lizergic se deosebeste de acidul izolizergic prin pozitia gru-

pei carboxilice, care este orientata de o parte si respectiv de alta a ci-
clului D, de care este legata la carbonul asimetric din pozitia 8. In ace-
Iasi ciclu C5 este de asemenea asimetric. In molecula acidului lizergic
grupa carboxilica si hidrogenul de Ia carbonul 5 sirrt orientate de ace-
ea~i parte a ciclului D, in timp ce in molecula acidului Izolizergie grupa
carboxilica si hidrogenul de la carbonul 5 sint de o parte si de alta a ci-
clului D.
Prezenta in molecula a doi atomi de carbon asimetrici deterrnina
existents a doua perechi de izomeri optic activi (doi acizi lizerglci si doi
izolizergici), care stnt cunoscuti.
Trecerea acidului lizergic in izolizergic este reversibila, Izomeriza-
rea usoara se datoreste activarii atomului de CB prin grupa carboxil si
prin dubla legatura vecina, dintre carbonii 9 si 10.
Sinteza totala a acidului lizergic (H. B. Woodward, 1945) a fost efec-
tuata pornind de la acidul N-benzoil-2,3-dihidroindolil-3-propionic (I),
care a fost ciclizat prin metoda Friedel--Crafts. €etona rczultata (II)

533
fost bromurata, iar bromcetona obtinuta (III) a Iost condensata cu etilen-
acetatul N-metilaminocetonei, obtinindu-se compusul (IV). Hidroliza,
urmata de ciclizare prin condensare crotoniea intramoleculara. duce la
baza (V), care dupa acetilare, reducere cu hidrura de borsodiu {Vt), tra-
tare cu elorura de tionil si apoi cu cianura de potasiu, Iormeaza un ni-
tril (VTI). Prin transformarea grupei nitril in earboximetil, hidroliza gru-
pei acetil (VIII) sl dehidrogenarea pozitiilor 2, 3 cu niehel (eatalizator),
s-a obtinut aeidul (+ )-lizergic (IX~, identic cu produsul obtinut din al-
ealoizii naturali :

0
0 Br
II ~I I
HO-C-""' r >.
/="'_/
<=<:> +
--~
Br2 ~-f"' '',
III
"'N/
I
~
0=C-C6H5

-I-I
0 0
v + HCl + NaOCHa
-~ --~-

VIII H IX H

534
 Cele sase percchi de alcaloizi se pot imparti in trei grupe (A. Stoll):
grupa (I) a ergotaminei, grupa (II) a ergotoxinei !iii· grupa (III) a ergo-
metrinei. Alcaloizii din primele doua grupe se incadreaza in formula
gcnerala:

H
I zornerul(-) I someruli +)
Grupa I R·= -CH3 ; R' = -CH2C6H6 Ergotamina Ergotaminina
R= ; R' = -CH2CH(CH3)2 Ergoslna Ergosinina

R = -CH(CH3h; R' = -CH2C6H5 Ergocristina Ergocristinina

Grupa II R = ; R' = -CH2CH(CH3h Ergocrlptind Ergccriptinina
R = ; R' = -CH(CH3)2 Ergocornina Ergocorninina

Ergotamlna, A fost izolata din ergotul de secara (A. Stoll), unde

exista in proportii care variaza de fa 0,02 la 0,200/o. Este o substanta
microcristalina, foarte higroscopica, p.t. = 213-214°; se descornpune
usor la aer, lumina sau caldura. Este insolubila in benzen, solubila 1/70
in alcool metilic, 1/150 in acetona, 1/300 in alcool etilic: [u]n =,= -160°
{In solutie cloroforrnica 1 Ofo).
Prin lncalzlrea ergotaminei in solutie alcoolica alcalina rezulta acid
Iizergie, amoniac, acid piruvie, u-prolina ~i L.... f}-fenil-a..'..alanina:

,-1 -1-CGOH
CH3CO-COOH "-.N/ C6H6CH3CH-COOH
H I
NH2
Acid piruvic L-Prolina L-(3-Fenil-a-alanina

Prin hidrogenare catalitica in prezenta negrului de platina, dubla

Iegatura 9-10 din structura acldulul lizergic se hidrogeneaza ~i ergo-
tamina se transforrna in dihidroergotamina, cu actiune calitativ si €an-
ti tativ dlferita.
In terapeutica se intrebuinteaza de obicei tartratul de ergotamina,
compus cristalin, p.t, = 203°, [a.]D =- -125° pina la -155° (in cloro-
form), solubil 1/500 in apa si la fel in alcool.

535
 e
coo
I
(CH 0 H )2
I e
coo
Tartrat de •rgotamin~
2

Ergotamina blocheaza efectele adrenalinei asupra aparatului car-

diovascular. Stimuleaza direct muschii rietezi producind contractil pu-
ternice si durabile, mai ales ale uterului gravid. Actiunea este mult mai
slaba asupra uterului atunci cind nu este gravid. Mareste peristaltismul
tubului digestiv si accelereaza tranzitul. Stlmuleaza centrul vagal !?i de-
prima centrii vasomotor si respirator. Are actiune miotica.
Datorita actiun ii sale ocitocice, ergotamina este folosita in obste-
trica, pentru oprirea hemoragiei post-partum sl pentru tratamentul me-
troragiilor, Se administreaza oral 1-6 mg, intramuscular sau intrave-
nos 0,25-0,50 mg.
Avind efect vasocons trictor electiv in teritoriul cerebral este folo-
sita in tratamentul migrenelor.
Ergotamina este contraindicata bolnavilor care prezinta afectiuni
vasculare periferice, insuficienta coronariana, hipertensivilor ~i femeilor
lnsarcinate. De asemenea nu se poate administra persoanelor care pre-
zinta afectiuni hepatice.
In asociere cu cafeina intra in cornponenta produsului ,,Cofedol"; in
asociere cu fenobarbitalul si cu alcaloizii totali din Radix Belladonnae
intra in componenta produsului ,,Bergofen".
Dihidroergotamina, obtinuta prin hidrogenarea catalitica a ergota-
minei f?i purificata prin recristalizari din acetona diluata, este o sub-
stanta solida, care retine doua molecule de acetona sl doua molecule de
apa de cristalizare, p.t. = 239°. Este solubila in apa, greu solubila in al-
cool, clorof orrn, benzen.
Dihidroerqotamina mesilai (D.C.I.), Dihidergot, este sarea acidului
metansulfonic, p.t. = 230-235° (desc.), greu solubila in apa.

0
II
C-~~NII--

)-"..e 0=
( N-C:H3
, _/H CII.iC1H6
/=(_) CH3SOa8
~-// ~ ..

"'N/
H

536
 Dihidroergotamina are actiuni inhibitoare simpatice si adrenollticc
mult mai puternice decit alcaloidul nehidrogenat, in timp ce actiunile
ocitocitica si vasoconstrictoare direeta sint mult mai slabe.
Se Iolosestc ca vasoconstrictor in migrenele vasculare. Se admlnis-
treaza 1-2 mg subcutanat, intramuscular sau intravenos.
Ergotoxina nu este un compus chimic bine definit, cl un amestec
de alcaloizi din grupa a doua: ergocristina, ergocriptina, ergocornina si
izomeril lor dextrogiri. Acest amestec cristalizeaza de obicei cu doua
molecule de benzen, pe care nu le pierde decit pri n uscare sl incalzire
tndelungata la presiune scazuta. Ergotoxina fara solvent de cristalizare
are p.t. === 190° (desc.), [u]n =-= -197° (in solutie cloroformica), este foarte
solubila in alcool, acetona, cloroforrn, insolubila in apa s! in eter de pe-
trol.
Actiunoa farmacodinamica este asemanatoare ergotaminei si indi-
catiile terapeutice sint aceleasi. Se foloseste sub forrna de fosfat (p.t. =
187°) sau etansulfonat (p.t. = 209°). Se administreaza in doze de 0,5-
1,3 mg, oral, intramuscular sau intravenos.
Hiderginul este produsul obtinut prin hidrogenarea catalitica a er-
gotoxinei, un amestec in parti aproximativ egale de dihidroergocrlstina,
dihidroergocriptina sl dihidroergocornina, sub forma de saruri ale acidu-
lui metansulfonic, Are actiuno simpatolitica, produce vasodilatatie perife-
rica 9i scade tensiunea arteriala la hipertensivi. Este folosit in tulburari
ale circulatiei periferice si cerebrals si in hipertensiune arterlala. Se
administreaza 0,5-10 mg pe zi, oral, dar poate fi administrat si intra-
muscular sau intravcnos in doze de 0,3---1 mg.
Ergometrina [erqobazinii, erqonouirui} face parte din a treia grupa
a alcaloiztlor din cornul de secara, alaturi d€ izomerul sau dextrogir, er-
gometrinina (ergobazinlna). A fost izolata de A. Stoll si se dlferentiaza
de ceilalti alcaloizi din ergot prin solubilitatea sa mai pronuntata in
apa. Structura sa este relativ mai simpla avind o parte cornuna cu a ce-
lorlalti alcaloizi si poate fi considerata ca un produs de degradare al aces-
tora. Este o substanta cristalina, solubila 1/200-300 in apa, mai solu-
blla in alcool, acetona, benzen, cloroform; [a]n = -44° {in solutie do-
roformica), A fost obtinuta prin sinteza (R.B. Woodward, 1954).
Se intrebuinteaza d€ obicei hidrogenmaleatul ergometrinei, care este
microcrlstalin, alb sau slab galbui,' hlgroscoplc, usor amar, p.t. - 195°
(desc.), solubil 1/36 in apa, 1/120 in alcool, praotic insolubil in eter ~i in
cloroform. Solutia apoasa este slab acida.

0 CH3
n I
C-NH-CH-CH20H
I
/-'..~ HC-cooe
~ N-CH3 u
HC-COOH

<=<:~H
H

537
 Hldrogenmaleatul de ergometriria are actiune ocitocica rapida, chlar
atunci clnd este administrat pe cale orala. Contractind uterul, comprirna
vasele sl opreste metrorag iile: efectul hemostatic este produs ~i prin ·ac-
tiune vasoconstrictoare directa, Este mai outin toxic decit ceilalti aka-
Ioiz! din ergot ~i indicatia principala este -in, metroragii de orice 'natura
si in special in hemoragii post partum. Se intrebuinteaza 9i in tratarn en-
tul migrenelor. Actiunea simpatolitica este mutt mai slaba. .
Se administreaza oral, intramuscular sau subcutanat in doze ·de
0,2-0,5 mg, intravenos 0,2 mg.
Solutia 0,2 g%0, Ergomet (fiole a 1 ml) poate fi intrebuintata respec-
tind terrnenul de valabilitate al produsului (18 luni).
Metilergometrtna (D.C.I.), omologul superior al ergornetrinei, are
actiune ccltocica mai intensa, cu durata de 4-8 ore. Se foloseste tartra-
tul, user solubil in apa si in alcool. Solutia apoasa are pH-ul cuprins in-
tre .5 si 5,8. Se administreaza in doze de 0,2 ·mg, oral, intramuscular sau
intravenos.

.coo
o (:)
coo
I I
(CH OH)i ( CHOH),,.
I l c.

COOH COOH

Tartrot
de rne t i l e r qorne t n no Lizerc;id
Lizergidul (D.C.I.), L.S.D 25, dietilamida acidului lizergic, are ac-
tiune cu totul deosebita fiind un compus cu proprietati psihotomimetice
sl halucinogene. Produce uneori excitare, alteori depresiune, euforie.. ha-
lucinatii, dezorientare si depersonalizare cu pastrarea constiintei, sirnp-
tome asemanatoare cu ale schizofreniei. Efectele, complet reversibile,
dureaza 8-12 ore. Desi nu este considerat medicament, ci un periculos
stupefiant, Iizergidul este folosit uneori in doze de 50-100 mg In psi-
hiatrie, in uncle psihoze grave sau pentru provocarea unor psihoze "ex-
1
perimentale. •

VA:.1.2. Derivati ai benzdioxanului

Au fost studiati de E. Fourneau si col., care au Iacut cercetari mi-
nutioase in aceasta' grupa de substante «-adrenolitice de sinteza.
Prosimpalul, 2-dietilaminometil-1,4-benzdioxan (clorhidrat) este
mai putin important.

5·38
 Piperoxanul (D.C.I.), 2-{l-piperidilmetil)-1,4-benzdioxan [clorhi:
drat), p.t. = 232-234°, este mult mai activ decit prosimpalul. Se obtine
dupa o schema generala de preparare a compusilor din aceasta grupa,
care porneste de la pirocateehina; in reactie cu a-epiclorhidrina se for-
meaza 2-hidroximetilbenzdioxanul, care mai intii se clor ureaza cu cloru-
de .tionil, a poi se trateaza cu plperidina:

~OH
I II
~OH

Piperoxan

Se intrebuinteaza in tulburarr vasculare periferice, in doze de 0,25

mg pe kg corp, administrat incet, intravenos, Este folosit si ca agent de
diagnostic al feocrornocitomului.
Dibozanul, 1,4-bis-(1,4-benzdioxan-2-il-metil)-piperazinii, are ae-
u-adrenulitica puternica (antihipertenslva).

,,!"'/
I II
0"--cn 2
I
_/-'k-cn _/>""A"
... I:iI !
~o/ <:» "o/V
Se obtine printr-o schema de sinteza analoaga celei indicate pentru
compusul precedent.

V.4.1.3. Derivati ai f3-cloretiiaminei

Medicamentele simpatolitice, care din punct de vedere chimic se
incadreaza in aeeasta clasa au formula generala:

Actiunea lor «-adrenolitica este determinata de prezenta in mole-

cula a lantului f)-cloretil l?i a unui atom de azot tertiar, la care eel pu-
tin unul dintre substituientl trebuie sa contina un inel aromatic.
Dibenamina, N,N-dibenzil-B-cloretilamina (clorhidrat) este o pulbere
cristalina, incolora, p.t. ==- 195°, user solubila in apa. Solutia 2(1/0 are
pH = 2,1. Se poate obtine prin doua metode:
- prin condensarea clorurii de benzil cu etanolamina, urmata de
clorurarea produsului intermediar rezultat cu clorura de tionil;

539
 - prin tratarea dibenzilaminei cu oxid de etilena si apoi elorurarea
alcoolului rezultat cu acelasi agent:

Are actiune de relaxare a vaselor sanguine contractate determinind

o crestere a fluxului sanguin la extremitati, Se adrninistreaza atit oral.
cit ~i parenteral, dar este destul de toxica producind leziuni locale ale to-
suturilor ~i d€ asemenea un efect de excitare asupra sistemului nervos
central, care se manifesta deseori prin agitatie, greturi etc. Se admiriis-
treaza Intravenos foarte lent, in doze de 4-6 mg pe kg corp.
Fenoxibenzamina (D.C.I.), N-(fJ-dloretil)-N-(1-metil-2-fenoxietil)
benzilaminii (clorhidrat), este mai activa si mai bine suportata decit com-
pusul precedent; se intrebuinteaza in doze mai mici.

CeH6CH2>E&N-CH CH Cl
2 2
C6H11-0-CH2CH H ,
I Cle
CH3
Fenoxibenzamina

Avind actiune vasodilatatoare !?i de crestere a debitului sanguin pe-

riferic determina scaderea presiunii arteriale. Este Ioloslta in tratamen-
r-il tulburari lor vasculare periferice.

V.4.1.4. Derivati ai imidazolinei

Tolazolina (D.€.I.), Perifen, Priscol, 2-benzilimidazolina (clorhidrat):

substanta rnlcrocristalina, incolora, p.t. == 174°, usor solubila in apa. Se
obtine prin condensarea etilendiaminei, in anumite condltii, cu esterul
metilic al acidului Ienilacetlc sau cu fenilacetamida:
0
ii
C8H5CH2-C-OCH3

+ HCl <tll-1
-~ HNyNH
I
CH2
I
CeH5
Tolazolin

540
 Tolazolina are actiune vasodilatatoare puternica determinind o sea-
dere accentuata a tensiunii arteriale si este in trebuirrtata in diverse tul-
burari circulatorii periferice, afectiuni oculare de 'origine vasculara,
glaucom etc. Se admlnistreaza oral 75-100 mg pe zi sau solutia 10/o in
injectii intravenoase sau subcutanate; este contraindieata in gastrite, ul-
cer in perioada hemoragica, tumori cerebrale, sarcina, procese congesti-
ve, insuficienta cardiaea.
Fentolarnina (D.C.I.), Regitina, are actiune asemanatoare. Se intre-
buinteaza sub forma de clorhidrat: compus cristalin, cu gust amar, p.t. =-
239-2400, solubil 20;0 in apa, 1/70 in alcool, insolubil in acetona. Se ob-
tine prin condensarea N-m-hidroxi-fenil-N-p-metilfenilglicocolului cu
etilendiamina:

In doze mici provoaca stimularea inimii si a musculaturii netede.

In doze de 50-100 mg, administrate oral, are actiune adrenclitica in-
tensa. Fentolamina este folosita in tratamentul tulburarilor circulatorii
cu ischemie, in diferite afectiuni vasculare periferice si ca medicament
asociat in tratamentul hipertensiunii.

V.4.1.5. Derivati ai dibenzoazepinei

Azapetina (D.C.I.), Ilidar, 6-alil-6,7-dihidro-5H-dibenzo[c,e]-azepina
(fosfat). Obtinuta de W. Wenner (1951), azapetina este o substanta mi-
croeristalina, p.t, - 211-215° (desc.), solubila 30;0 in apa. Pentru sin-
teza se bromureaza o.o -bitolllul cu N-bromsuccinimida si intermediarul
rezultat (o,o' -dibromometildifenilul) 'se trateaza mai intii 'cu alilamina in
solutle benzenica (are loc ciclizarea), apoi cu acid fosforic pentru a se
obtine sarea respectiva:
o

x d-~· _ 9'"1"
OCM,t>'•
~ 0
~ .... 2
... 2 PO.
CH, l) + CH2CH•CH2

Cti3 ') + H3 PO.,

0
~

Azapetina are actiune c-adrenolitica puternica (comparabila cu a

tolazolinei), dar de scurta durata. Se adrninistreaza oral 50-75 mg pe
zi; dozele pot fi marite pina la 300-400 mg pe zi.

541
 V.4.2. Substante ~-adrenolitice

Substantele care blocheaza selectiv receptorii f3:-adrenergid consti-

tuie o grupa relativ noua: ele prezinta o gamti larga 'de actiuni, dar sint
Iolosite in special in afectiunile cardiovasculare, cu rezultate favorabile
in tulburarile de rltm cardiac, angina pectorala, hipertensiune arteriala,
infarct miocardic.

V.4.2.1. Deruxui ai ariloxipropanolaminei

Cei mai importanti f3-blocanti adrenergici fac parte din aceasta gru-
pa; ei au un atom de carbon asimetric in catena laterala ~i prezinta izo-
merle optica, produsii levogiri fiind eel mai activi.
Propranololul (D.C.I.), Inderal, 1-(izo[YTopilamino)-3-(naftiloxipro-
pan-z-o! (clorhidrai] este un cornpus cristalin, p.t. = 163-164° (propa-
nol), solubil in apa ~i in alcool, insolubil in eter f?i in benzen.
Pentru sinteza se porneste de la 1-a-naftiloxiacetona care se bro-
mureaza in catena laterala, iar 1-a-naftiloxi-3-brompropan-2-ona rezul-
tata, dupa condensare cu izopropilamina, se supune la reducere catali-
tica, pentru a transforma grupa cetonica in alcool secundar. 0 variants
acestei scheme consta in reducerea catalitica (LiAlH4 sau NaBH4) a
1-u-nafUloxi-3-brompropan-2-onei, urmata de condensarea produsului
rezultat cu izopropilamina.

O-CH2C-CH3
I !I
/f""A o
I I! I
'~

1-a-N aftiloxiacetoua

1 +Br,
/H~
O-CH2C-CH2Br 0-CH.,C-CH.,NH-CH
I 11 + H N-CH(CH
2 3)2 I -!l - "'CH
#~ 0
-HBr
~ 0 3

I II I I I! !
~ vv
1-rx-Naftiloxi-
3-brom-propan-2-ona I
1 + H,/catal. 12)
1 I) + H /catal.
+HCI
2

e /CH3
O-CH2CH - CH2NH2CH
1) +H2N -CH(CH3)2 I ! "'CH
·-----~,,f~ OH 3

2) +HCl · I II I Cle
~
Propranolol (clorhidrat]

542
 0 alta metoda de sinteza foloseste ca materie prima clorura aeidu-
Iui o-naftlloxlacetie: la tratare cu cianura de cupru rezulta nitrilul co-
respunzator, care prin reducere catalitica in prezenta acetone! (reactie
care presupune mai multe faze intermediare) conduce la propranolol:
0
OCH2c# O-CH2-C-C:=N
I "Cl I II
A/~ + CuC=N ,,f",/~ 0 + [HJ
I II I I I l -------;).
V",// ~/"';/''
O-CH2-CI_l-CHzNH2 O-CH2C1-I-CH2-N~c(CE;,
I I I ! '-CH3
-------;). #"'A
! II I
OH _L
,,
/~}"""~
I 11 I
OH --:>-
~// ·~;v

Propranolol

Propranololul are o .puterrrica actiurie antiaritmica, prezinta efecte

hipotensive, influenteaza diureza si elimiriarea ionilor de sodiu din or-
ganism; asupra sistemului nervos central are actiune sedativa si anti-
convulsivanta. Este indicat in angina pectorals deoarece diminueaza
travaliul cardiac ~i necesarul de oxigen la nivelul celulei rniocardice. De
asemenea este indicat in .tahicardil paroxistice supraventriculare, in
flutter ~i flbrflatia atriala si ventriculara, Se recomanda in profilaxia
aritmiilor dupa tratamentul digitalic, in aritmiile din angina pectorals.
preeum si in cele survenite dupa infarctul miocardic. Se administreaza
oral in doze de 20-40 mg pe zi.
Ca efecte secundare pot aparea tulburari gastro-intestinale, insom-
nil, tremuraturi, eriteme, halucinatii vizuale: uneori determina creste-
rea ureei in singe ~i a transaminazelor serice.
Este contraindicat in insuflcienta cardiaca, in astmul bronsic (ac-
tiune bornhoconsbrictoare), bradicardie, acidoza, Insuficienta renala, sar-
cina, diabet zaharat,
Practololul, Eraldin, 1-(izopropilamino)-3-(p-acetilaminofenoxi)-pro-
Pfl,n-:-2-ol (clorhidrat): campus microcristalin, alb sau aproape alb, p.t.
142~, solubil in apa calda (60°) usor solubil in acid acetic diluat,
c18

543
 Se poate doza in mediu neapos, prin titrare cu o solutie de acid
percloric N/10 in add acetic glacial, .in prezenta n-naftolbenzeinei ca in-
dicator.
Practololul are actiune selectiva asupra receptorilor adrenergiei la
nivelul cordului: in doze terapeutice are efecte reduse asupra vaselor
periferice ~i asupra aparatului respirator. Este deosebit de eficient in
ari tmiile cardiace, atit in faza acuta cit si cronica. Poate fi folosit in tul-
burar ile de ritm cardiac asociate cu insuficienta cardiaca, Se adminis-
t reaza oral in doza initiala de 50 mg in prima zi. pen tru a decela o even-
tuala idiosincrazie; in ziua a doua doza este de 200 mg, apoi se adminis-
treaza cite 100 mg la interval de 12 ore. In aritmiile cardiace se poate
ajunge la 300-400 mg pe zi. Intravenos se administreaza In solutie 0,20/o.
In primele 24 de ore dupa admlnistrarea orala, 85-100<>/0 este eli-
minat prin urina.
Ca efecte secundare produce uneori ari tmie, greata, voma, consti-
patie. Esto contraindicat in sarcina si in asociere cu anestezicele gene-
rale.
Oxprenololul (D.C.I.), Trasicor, 1-(izopropilamino)-3-(o-alil-oxi-fe-
noxi-propan-Z-oi (clorhiclrat): produs microcristalin, p.t. === 107°, greu
solubil in apa; este un [3-blocant adrenergic cu actiune antiaritrnica, Iolo-
sit in tulburarile de ritm 'Cardiac si in tahicardiile din intoxicatiile cu
digitala, in hipertiroidie si in feocromocito:n.
Ei1 /CIT;;
O-CH2CH-CH2NH2CH
I I ~CH
3
CH 2----·CH CH 20-/f''-, II OH Cl8
1
~/

Se administreaza 40-60-80 mg pe zi in ari tmiile cardiace, pina se

obtine un rezultat favorabil, apoi se continua cu 10-20 mg pe zi, in tra-
tamentul de intretinere. In angina pectorala se administreaza 60-120 mg
pe zi; in tahicardie se adminlstreaza intramuscular sau intravencs, lent,
1-2 mg .. Este contraindicat in astm bronsic, ernfizem pulmonar, bradi-
cardie, insuficienta cardiaca.

V.4.3. Substante neurosimpatolitice

V.4.3.1. Derivati ai guaniclLiei

Guanetidina (D.C.I.), lsmelin, 2-(1'-octahidroazocinil)-etilguanidinii.
(sulfat): substanta rnicrocristalina, p.t. = 276-281 ° (desc.), Se obtlne
pornind de la cicloheptanona, care se transforma in oxima ~i se supune
unei transpozitii Beckmann; se ajunge la lactama corespunzatoare, reac-
tiile in continuare fiind U!?Or de urmarit:
/-""- + H2N-OH /-""- Transp. /--""-
I 1----1 I ---~I I~
~/H "'" /
!I
Beckmann ""--N/
0
II H
0 N-OH

544
 LLA.1H4 ~"'... + ClCH2C:=N ~'"" + LiA1H4
---~I ! -------I I --~
"--N/ "--N/
H I
CH2C:==N
Octahidroazocina
NH
I!
.r=>; 1) + H3C-S-C-NH2 //--"'...
·1 sot?
~I!
"--N/ 2) + H2S04
I
""''--N/
! ffi
NH2
I' ,
I
CH2CH2NH2
I
CH2CH2NH-C-NH2
Ii
I2
Octahidroazociniletilamina Cuanetidina

Are importanta activitate antiadrenergica prin inhibitia specifica a

influxului simpatic postganglionar. Produce hipotensiune arteriala, care
se instaleaza lent, dar este de lunga durata, fiind mai neta la hiperten-
sivi. Se tntrebuinteaza in f'orrnele mijlocii, severe sau maligne de hiper-
tenslune arteriala precum si in formele :rebele. Pentru tratarnent se in-
cepe cu 10 mg pe zi si se maresc dozele in fiecare saptamina cu cite
10 mg, pina la obtinerea dozelor minime necesare pentru a asigura sca-
d er ea tensiunii. In general, se ajunge la o doza necesara de 60-100 mg
pe zi. Eliminarea se face in mare parte renal, destul de lent (in 72 de
ore se elimina a6o;0). Poate provoca fenomene de acumulare sl de obis-
nuinta. ·
Asocierea cu alte hipotensive ~i cu diuretice saline este posibila; nu
se asociaza insa cu substante cu actiune ganglioplegica. Bolnavii cu func-
tia renala perturbata trebuie supravegheati atent. De asemenea trebuie
adrninistrat cu grlja in cazurile de insuficienta cardiaca, insuflcienta co-
ronariana si persoanelor in virsta unde apare pericol de anemie cere-
brala.

V.4.3.2. Derivati ai ftalazinei

Ftalazina (benzopiridazina) ca atare nu are actiune farmacodinami-
ca mteresanta, dar unii derivati ai sai sint rnedicamente de Iarga intre-
buintare.
Hidralazina (D.G.I.), Apresolinii, l-huirazinojtalazitui (clorhidrat),
este un com pus galbui, p. t. = 273° (desc.), solubil 40/o in apa, 0,20/o in
alcool, Solutia apoasa 20;0 are pH-ul cuprins intre 3,5 si 4,5.

Pentru sinteza hidralazinei se porneste de la acidul ftalaldehidic care

se trateaza cu hidrat de hldrazina, iar compusul rezultat se clorureaza

35 - Chimie Iarmac eut.ca 545

eu oxiclorura de fosfor; se obtine L-olorftalazlna, care se condenseaza cu
o alta molecula de hidrazina:

Acidul ftalaldehidic necesar in aceasta sinteza se obtine pornind de

la anhidrida ftalica; dupa reducerea cu amalgam de sodiu rezulta Ita-
Iida corespunzatoare, care se bromureaza ~i se supune la hidroliza:
Br
I
-'-Br2 ~

--------?I I o -~
<r->
II
0 0
Ftalida
Br

_L
I
1:.:r_L20
_ ! //
/"" /~H -- OH ;io
'- //
~,/c '-.
<,, I, o-I
---~ !" I ll --- ----)> I II
~ '~ A - HBr ~ A._
~ '\-:/ "-C--OH 'V '-C--OI:I
II i
0 0

Prin incalzirea hidralazinei la 60° in solutie acetonica si in prezenta

acidului acetic, se formeaza ftalazinilhidrazona acetonei, cornpus rO$U
caracteristic: reactia poate fi Iolosita pentru identificare.

Ftalazinilbidrazona
acetonei

Hidralazina este folosita in tratamentul hipertenslunii arteriale: se

administreaza oral in doze de 10-100 mg intramuscular sau intravenos
10-40 mg. Produsul lnhiba actiunea vasopresoare a hormonului hipofi-
zar, ceea ce trebuie luat in consideratie in cazul unui tratament prelun-
git, pentru a nu afecta functionarea normals a acestei glande.

546
 Scaderea tensiunii arteriale, actiune proprie acestei clase de sub-
stante, este mult rnarita daca in molecula hidralazinei se introduc radi-
cali, in special metil sau fenil, atit pe nucleu, cit si la unul dintre atornii
Je azot ai restului hidrazinic. Urmatorii produsi au actiune mai puter-
~~ca decit a hidrazinei:
CH1 CH,,

N-NlI2

De asemenea, prin reactia din tre hidralazina si clorura de acetil se

obtine metil-triazol-benzpiridazina, cu actiune hipotensiva puternica:

/~
111
I ~
N
~/~
I
NH-NH2

Introducerea a doua grupe hidrazinice pe nucleul ftalazinic a avut

rezultate deosebit de favorabile.
Dihidralazina (D.C.I.), Hipopresol, dihidrazinoftalazina (sulfat), re-
zulta prin incalzirea 1,4-diclorftalazinei cu hidrat de hidrazina intr-un
solvent inert ~i in 'prezenta pulberei de cupru. 1,4-Diclorftalazina la rin-
.iul ei se obtine printr-o succesiune de reactii user de urmarit:
0 OH Cl
I I
/"'/'irn /~ + POC13 (\/\

I l ~H~l I ~-~1 Ii b~
'\:/""/ ~/~~ ~/""~
II I
0 OH Ci
$
NH-NHa
I

+ 2H2~-NH1 /'·"'1I /\ NI so:8 Dihidralazina {sulfat)

+ II2S04
------ II

~/""'y
I Et1
NH-NH3

547
 Se poate identlfica prin reactia care are loc la tratare eu benzalde-
hida, etnd rezulta hidrazona corespunzatoare, precipitat galben, volu-
minos:
NH-N=CH-C6H5
I
~/~
I I
, YN
~::./""~
I
= C:H--C6H5
NH--N 0

Dihidralazina, ea si hidralazina, are actiune antihipertensiva lenta

~i de durata, atit centrala, cit ~i periferica: coboara presiunea sanguina,
accelereaza ritmul cardiac f?i micsoreaza rezistenta vasculara perfferica.
Se administreaza pe cale orala, progresiv, 25-150 mg pe zi, repartizate
in patru doze. Are actiune favorabila in boala hipertonica in toate sta-
diile ~i in hipertensiunea arteriala din toxemiile gravidice. Este contra-
indicata bolnavilor cu leziuni coronariene acute, insuficienta renala gra-
va ~i eelor eare au suferit aecidente vasculare cerebrale. ·

V.4.3.3. Derivati ai aminoacizilor

'
Metildopa (D.C.I.), Dopegit, Presinol, L(-)3-(3',4'-dihidroxifenil)-2-
metilclanirui: substanta microcristallna (retine 1,5 mol apa de cristali-
zare), higrosccpica, alba sau slab galbuie (sensibila la Iumina), fara punct
de topire net (prin Incalzlre se descompurie la aproximativ 300°), putin
solubila in apa (1/300) si in alcool, insolubila in eter. Se dizolva in acizi
minerali diluati. Pentru sinteza se porneste de la 3-metoxi-4-hidroxi-
feni lacetona, care la incalzire in izopropanol, in prezenta acidului cian-
hidric si a amoriiacului conduce la o-amino-c-varrllllpropionitril. Dupa
acetilarea acestui produs cu anhidrida acetica, urmata de hidroliza (in-
calzire 5 ore, in prczenta acidului clorhidric concentrat) se obtine a-me-
tildopa:
OH OH
I r .rr
)""/OCH3 -+-HC=:t~, ~+:NFI3 A/'-h. '3 (CH3COhO
i ll -------~ ! II ------------~
(I zopropanol) -,~/ CH3
~/
l I
CH2C-CH3 CH2--C-C==:N
II I
0 NH2
3-Meto:xi-4-hidroxif enil-acetona e-Amino- ec-vanilil-propionitrtl
OH OH
I
)""/OCH3 +H-aO #VOH
--? i !\ -~ I Ii Metildopa
~/ CH3 (HCl) V CH3
I I
(~H2-C-C=N CH2-C--COOH
I
I
NH-C-CHa NH2
ii
0

548
 Are actiune · hipotensiva si este indicata in tratamentul hipertensiu-
nii · arteriale moderata sau usoara. Se adrnite di 1n organism este meta-
bolizata cu formare de o-metflnoradrenallna, fals mediator chimic, care
de term ina scaderea catecolarninelor din structurile simpatice.
OH

CH3
I
CH-CH
I l
OH NH2
a-:M etilnoradrenalina

Se admin istr-eaza oral 0,50-1 g pe zi in hipertensiunea usoara,

poate merge pina la 2 g pe zi in formele severe. Este contraindicata
in insuficlenta hepatica $i renala, insuficienta coronariana, depresiune
psihica ~i feocromocitom. Se administreaza cu prudenta in ateroscleroza
cerebrala.

V.4.3.4. Derivati ai 2-arilamino-2--imidazoiinei

Clonidina (D.C.I.), Catapresan; Haemiton, 2-(2',6'-dicloranilino)-2-
imidazolirui (clorhidrat): pulbere microcristalina, alba, p.t. = 311-315°
(baza are p.t. - 141-142°), solubila m apa si in alcool. Pentru sinteza
acestei substante un intermediar important este 2,6-dicloranHina, care
se obtine prln ekrrurarea stdfanilamidei (aeid clo.J;hidri~ c@nce:Qttrat in
prezenta perhidrolului) urmata de desnlfamidarea produsului 1rezultat
prln fierbere cu acid sulfuric 700;0 (R. Frank .~i P. V. Smith). La tratarea
2,6-dicloranilinei cu tlocianat de amoniu se formeazi 2"'p-diclc}_xf.eniltio-
ureea, care se alchileaza cu iodura de rnetil, Iar saeea de tiouronjcu. rezul-
tata se condenseaza cu etllendiamina, prin fierbere in· sO'J.utie de, alcool
amilic:
S=C-NH1:
!
NH
. . I
+
H4N -- SCN Cl"'A/Cl
-----~ I [I ~
~

2,6-Diclor- 2,6-Diclorfenil-
anilina tiouree

CH3S-~=NH2
ES r -,@
18 HN Nii
l'lTII "J'
I Cle
l
Cl"'A/Cl +HCl NH
I II __ _.,·c1, .• l .,,e1
'v9'.'-./.
~ l fl
~
Clonidina {clorhidrat)

549
 Clornidina are actiune hipotensiva prin deprimarea tonusului sim-
patio vasoconstrictor si bradicardie, cu diminuarea rezistentei vasculare
~i scaderea debitului cardiac. Efectul este mai intens la hipertensivi de-
cit la normotensivi, apare dupa 30-60 de minute si atinge intensitatea
maxima dupa 3-4 ore de la administrare. Este indicata in hipertensiu-
nea arteriala esentiala in toate fazele. Fiind un antihipertensiv de in-
tensitate medie se poate administra singura sau asociata cu saluretice
sau cu alte antihipertensive. Dozele obisnuite sint 0,2-0,3 mg pe zi, dar
in formele grave SP poate ajunge la 0,9 mg pe zi (precautii in insuficien-
ta renala, scleroza cerebrala, cardiopatie Ischemica, infarct miocardic).
I I EB
HN NH
vI A
II I
NH V Tosilat de clonidina
I e
Cl~l S03
f II
v
Sarea pe care cloriidina o Iorrneaza cu acidul tosic are actiune pre-
lungita,

V. 5. Medicamente cu actiune ganglionara

Substantele descrise in acest capitol actioneaza la nivelul ganglio-
nilor vegetativi simpatici ~i parasimpatici interferind cu acetilcolina (me-
diatorul chimic fiziologic la acest nivel) ~i modiflcind functia unor re-
ceptori specifici denumiti nicotinici sau N-colinergici; se <listing doua
grupe:
- nicotinice, care mai intii stimuleaza, apoi 1paralizeaza ganglionii
vegetativi (la doze mari);
- ganglioplegice, care fara stimulare prcalabila paralizeaza gan-
glionii vegetativi.
Din prima grupa fac pa rte alcaloizi ca: nicotina, lobeli na, ci tizina
si sparteina, iar din a doua cornpusii de sinteza.

V.5.1. Substante nicotinice

V.5.1.1. Aicaloizi cu nucleu piridinic

Nicotina, ~-(N-metil-a-pirolidil)-piridinii, este alcaloidul principal
din Nicotiana tabacum si N. rustica (fam. Solanaceae), unde se gase;;te
alaturi de alti alcaloizi (aproximativ 11) cu constitutie chimica apropiata.
Prima cultura a acestor plante in Europa este atribuita lui Jean Nicot

550
(1560), desi se pare ca ele au fost aduse din America de Sud inca din
1520 de Fernandez de Toledo. Nicotina a fost izclata pentru prima data
de Posselt si Reimann (1828) este o substanta Iichida, incolora atunci
cind este proaspat distilata (la aer se coloreaza in galben-brun), are gust
acru si mires specific (daca este foarte pura nu are miros), p.f. = .247°,
[a] ==- -168°; este miscibila eu apa calda (60°), antrenabila cu vapori si
solubila in majoritatea solventilor organici.
Studiile asupra structurii moleculare facute de A. Pinner sl E. Blau
la sfirsitul secolului trecut au stabilit prezenta a doua inele heterociclice
cu azot, izolate, unul piridinic si altul pirolidinic, Mentionam unele
reactii de degradare ·care scot in evidenta aceste doua inele heterociclice:
- supusa la oxidare cu acid azotic sau permanganat de potasiu,
nicotina conduce la acid nicotinic, metilamina si acid malonic; reactia do-
vedeste prezenta in rnolecula a nucleului piridinic:
COOH
I
+ CH NH +
3 2 CH2
I
COOR
Nicotina Acid nicotinic

l + lCH,

N-Metilnicotona Acid higric

- la tratarea nicotinei cu iodura de metil rezulta sarea cuaternara
respectiva, care oxidata blind cu hexacianoferat (III) de potasiu (ferlcia-
nura de potasiu) conduce la un compus cu grupa cetonica,. N-metilnico·"
tona: prin oxidarea ceva mai energica a acestui compus (acid crornic) se
obtine acidul N-metil-a-pirolidincarboxilic, numit si acid higric; reactia
pune in evidenta prezenta in molecula a ciclului pirolidinic.
Sinteza alcaloidului a fost efectuata de o serie de cercetatori printre
care mentionam pe A. Pictet, L. C. Craig, E. Spath etc. In ceea ce pri-
veste sinteza fiziologica, R. Robinson a indicat o schema posibila.
Nicotina Iormeaza saruri greu cristalizabile cu majoritatea acizilor
minerali, putin stabile, solubile in apa si in alcool, de obicei dextrogire,
desi alcaloidul baza este levogir; cu acidul hexacloroplatinic, H2[PtCl6],
Iormeaza hexacloroplatinatul respectiv, putin solubil si frumos cristalizat,
care permite caracter-izarea sa microchimica.
Prin incalzirea prelungita a unei solutii de bromhidrat de nicotina
in prezenta brornului se Iormeaza brornhidrat de bromticonina, un cam-
pus cristalin, putin solubil, a carui baza, bromticonina, are p.t. = 196°.
/~ O=i--1-Br

Ii ~~""l'\/~,O Brornticonina
""N;/'' Br I
CH3

551
 Dozarea nicotinei se poate face volumetric, cu solutie 'titrata de acid
clorhidric in prezenta iodeosinei ca indicator, gravimetric (sub Iorma de
silicotungstat), polarimetric, colorimetric etc.
Actiunea alcaloidului se exercita:
- .asupra sistemului nervos vegetativ producind mai Intil un efect
de stimulare pasagera, urrnata de o inhibitie persistenta a tuturor gan-
glionilor simpatic] ~i parasirnpatici, prin actiune directa asupra celulelor
ganglionare;
- asupra sisternulul nervos central producind efecte de stimulare
pronuntata, care la doze mari poate merge ptna la tremuraturl si con-
vulsii. Stirnularea este evidenta pentru centrii respiratori, vasomotor! st
cei ai vomei din bulb; excitarea respiratiei este o actiune deosebit de
pronuntata:
- asupra musculaturii striate producind efocte asemanatoare cu
acelea asupra ganglionilor; la inceput, in doze mid, produce excitatie,
urmata apoi de inhibitie;
- asupra sistemului cardiovascular producind o incetinire a batai-
lor inimii cu hipotensiune, careia ii urmeaza brusc o accelerare cu hiper-
tensiune:
- asupra tractului gastrointestinal producirid greata ~i chiar voma,
efecte de origine centrala; intensifica activitatea .motorie a Intestinului,
care duce uneori la diaree, urmata de inhibare a tonusului si moti litatii
intestinale:
- asupra secretiilor producind hipersecretie salivara si bronsica pa-
sagera, urrnata de inhibitie: de asemenea stimuleaza secretia sudorala.
Abuzul de tutun poate provoca fenomene de intoxicatic dintre cele
mai diverse, manifestate prin iritarea caller respiratorii, tulburari car-
diace, vasculare (arterioscleroza), digestive, nervoase (tremuraturi, ame-
tell, insornnie, depresiune psihica, pierderea memoriei); se crede chiar
ca este un factor Iavorizant al aparitiei cancerului pulmonar la Iuma-
tori.
Nicotina fiind foarte toxica nu are importanta terapeutica: in me-
dicina veterinara este intrebulntata ca antiparazitar in unguente. In
agricultura sint intrebuintate Iesiile de tutun, care au un continut mare
in nicotina, ca insecticide.

V.5.1.2. Alcaloizi cu nuclcu piperidinic

Lobelina, 1-metil-2-{benzoilmetil )-6-(~-f enil-B-hidroxietil)-piperidinii.
Considerata mult timp ca singurul principiu activ din Lobelia inflata
(fam. Lobetiaceaes, lobelina a fost izolata de Procter (1838) sub forma
unui Iichid viscos. In stare cristalina a fost obtinuta de H. Wieland (1921-
1932), care a izbutit sa izoleze din produsul vegetal si alti alcaloizi cu
structure chimica apropiata (norlobelina, lobelanina, lobelidina etc.), asu-
pra carora a facut un studiu amanuntit, stabilindu-Ie cons titutia. Lobe-
lina, p.t. =- 130-131 °, este aproape insolubila in apa, solubila in alcool,
eter, cloroform si la cald in benzen; [a]D = -42,85 ° (in solutie alcoolica).
Pentru extractie produsul vegetal se epuizeaza cu apa acidulata cu a-
cid clorhidric, cind alcaloidul trece in solutie sub torrna de sare. Prin agi-
tarea acestei soiutii cu cloroform, clorhidratul de lobelina trece in acest

552
solvent, fiind mai solubil; dupa indepartarea cloroforrnului reziduul este
luat cu apa, alcalinizat cu hidroxid de sodiu si extras cu eter. Din so-
lutia eter ica se izoleaza lobelina baza prin cristalizart fractionate si se
pur-if ica prin r ecristalizari din alcool.
Formula de structura a acestui alcaloid cu nucleu piperidinic a fost
stabi lita prin reactii de degradare, care au condus la produsi cunoscuti:
- prin oxidare puternica, cu acid cromic in prezenta acidului sul-
furic, rezulta doua molecule de acid benzoic si acid N-metilpiperidin-a,
a' -dicarboxilic, Identic cu produsul obtinut prin sinteza; reactia pune in
evidents oele doua grupe aromatice din molecula:

+ Cr03 .>.
--~ HOOC--~1\'_)-cooH + 2CeH5COOH
(H2S04)
I
C:H3
I.,obelina

prin oxidare menajata, cu acid cromic in solutie de acid acetic,

rezulta dicetona corespunzatoare, lobelanina; aceasta dicetona, transfor-
mata in dicetoxima ~i supusa unei transpozitii Beckmann, conduce la o
dianilida, care prin hidroliza pune in Iibertate anilina si acid N-metilpi-
peridin-2,6-diacetic (acid lobelinic):
c,nli /""" c,a, c.n, r">. C6Hs
I . I
C-CH2-,
I
/-CH2C
I +H2N-OH t I I . l
----~ ~-C:H2-"'N/-CH2C ~
II '-N II
O I 0 HO-N I N-OH
CH3 CI-Ia
Lobelanina

~ »<; 0
--··~ C--CH~ --~ '-CH 21c
i ~ '-N,/
C6H5NH ! NH-C6H5
CH3 CH3
Acid lobelinic

- prn incalziro la 140°, lobelina se descompune cu formare de ace-

tof'enona, ca produs principal; acelasi produs se obtine si prin simpla
hidroliza, in prezenta acidului clorhidric diluat:

Acetofenona Nor lob elanina

prin demetilarea lobelaninei a fost obtinuta norlobelanina, care

de altf el se gasestc si in produsul vegetal, Insotind alcaloidul principal.

553
 Sinteza lobelinei a confirmat formula sa de structura si a fost efec-
tuata, atit de H. Wieland, cit si de alti autori. Redarn una din tre sche-
mele folosite:

-t- 2Br2
-=---?'

a.,a.'-Lutidina~ Distiril piridina

-~ C H CH-CH-ii
s s I
/~\-.
~~f"
1-CH--CH-C
I I 6
I-L -~
- 4HRr;~
C-C6H5
'+ 2H20
--~---?

Br Br Br Br
r c<, o.'-Difeniletinil-piridina

CG Ha
+4H2 I
-----~ C-CH.
(Pt, Pd) II ~
0

Sinteza lobelaninei in coriditii fiziologice a fost efectuata de CL

Schopf si G. Lehmann (1935), prin condensarea aldehidei glutarice cu
acidul benzoilacetic si me ti lamina, in solutie apoasa (pH =- 4), la 25:i;

/CH2~
H!C CHa
I I
CG Ho HC CH C6H, C6H5 /"-.. C6H5
I ii ll I I / -, l
C--CH2COOH 0 0 HOOC--CH2-C ---~C--CH2
- 2H20 II
-l "N
/l-cH2C
II
II + I
0 0 - 2C02 0 I 0
NH2 CH a
I
CH3 Lobelanina

Lobelina precipita cu reactivii generali ai alcaloizilor. Cu acizii mi-

nerali Iorrneaza sar uri cristaline dintre care cea mai folosita este clorhi-
dratul: sulfatul este higroscopic.
Clorhidratul de lobelinii este un compus alb, cristalin, fara mires,
cu gust amar, p.t. = 185'.) (desc.), [a]n -56-58° (In solutie apoasa 20/o),
solubil20;0 in apa, alcool, cloroforrn, foarte putin solubil in eter. Solutia
apoasa are reactie slab acida.
~ Cl8
C:6H5C-CH2-\~'-cHsCH-C6Hli
II I
0 H OH
I
CH3

Lobelina are actiune Iarrnacodinamica asemanatoare cu a nicotinei,

dar mai putin intensa si toxicitate mai mica. Datorita actiunii sale exci-
tante asupra centrului respirator bulbar este indicata in apneele sau
dispneele de origine centrala si este medicamentul de urgenta in into-
xicatiile cu hipnoanestezici (derlvati morfinici, barbiturici, cloral etc.),
intoxicatil le cu ox id de carbon, asfixia nou-nascutilor, pneumoniile gra-
ve, edemele pulmonare. Are si proprietati expectorante si este folosi ta
in astrn ; de asemenea este Iolosita de acei care var sa se debaraseze de
tu tun.
Exercitirid o actiurie depresiva asupra inimii este contraindicata car-
diacilor; din aceeasi cauza este de preferat sa fie administrata subcutanat
sau intr amuscula- si nu :-r:travenos, pentru a nu se distribui prea rapid
in organism.
Se fo ioseste solutia .·.Jectabila 0,30;0 (steri lizata prin tindalizare la
GOc} Dozele obisnuite sint 3-10 mg. Doza maxima 50 mg pe zi.
Lobelanina are actiurie mult rnai slaba deci lobelina .

. 5.1.3. Alcaloizi cu nucieii norlupinanic

Sparteina. Izolata de J. Stenhouse (1851) din Sarotharnnus scopcrius,
precum si de alti cercetatori din Lu.pitius luteus (fam. Legiminosae), spar-
teina este un alcaloid cu nucleu norlupinanic (chinolizidinic), sistem he-
terociclic necunoscut prna in momentul in care a fost pus in evidents in
alcaloizii din plantele mentionate. Norlupinanul este un cornpus biciclic
condensat, constituit din doua inele piperidinice, care au comun azotul
sl un atom de carbon alaturat; constitutia sa a fest stabi lita prin metode
fizico-chimice sl confirmata prin sinteza (G. R Clemo, H. Raper, 1933).
CH3 CH20H

/""'/:""'
I I !
-<>.
I I I
/""")""'
I I I
',,JN'-./
Lupinan
"'/N,/
'Norlupinan
""/ ~
Lupinina
,/
( Chinolizidina)
In aceeasi grupa de alcaloizi trebuie mentionata lupinina, izolata
1nca din 1835 din sernintele de Lupinus luteus, care insa fiind toxica nu
are in trebuiritar i in rnedicina.
Sparteim~ este o substanta Iichida (uleioasa), incolora (se brunif ica
in timp), cu gust amar si miros asemanator anilinei, p.f. = 173/8 mm,
[u)D = -16° (in alcool), putin solubila in apa, solubila in alcool, eter,
cloroform, insolubila in benzen, ligroina, antrenabila cu vapori de apa,
Pen tru extractio planta uscata se epuizeaza cu apa acidulata cu acid

555
sulfur ic, iar solutia rezultata se concentreaza, se alcalinizeaza si se su-
purie la antrenare cu vapori de apa. Alcaloidul se separa din lichidul
obtinut la antrcnare prin adaugare de clorura de sodiu si apoi se purifica
pr in distilare in curent de hidrogen.
Formula de constitutie a sparteinei a fast stabilita prin reactii de
degradare, care au condus la cornpusi mai simpli. Metilarea totala (cua-
ternizarea atomilor de azot), urmata de degradare Hoffmann in sase
trepte si hidrogenarea catalitica a compusului etilenic rezultat dupa fie-
care treapta, a condus la 6,8-dimetiltridecan, o hidrocarbura saturata
obtinuta ulterior prin sinteza; a Iost pus astfel in evidenta, fara dubiu,
scheletul hidrocarbonat al alcaloidului:

:c:· .
2
7

10
14

13
l) +

2) + AJgOH ----
tCH3

$parte1 n~

1) +- ICH3

2) + AgOH

~3~~J

-- l_~
I\
H3C
~
CH3
__i·~2~~--

2) + AgOH

6, 8-Dimeti Itri d e c ao

55G
 Sinteza sparteinei a confirmat dcf'initiv formula sa de structura ~i
a fost efectuata independent de mai multi autori, prin scheme difer ite,
dintre care mentionam pe cea urmata de G. R. Clemo, G. Morgan, R.
Raper (1936): prin condensarea a doua molecule de ester al acidului a-pi-
ridilacetic cu o molecula de ortoformiat de etil, in prezenta anhidr idei
acetice (condensare Claisen), trecind prin unele faze intermediare se ajun-
ge la 1-carbetoxi-3-(a-piridil)-4~cetochinolizina; aceasta substanta se su-
pune mai Intii la o reducere in prezenta Pt02 pentru a hidrogena toate
dublele Iegaturi din cicluri, apoi la o reducere prin metoda Bouveault-
Blanc pentru a transforma grupa carbetoxi in alcool prirnar. Dupa sub-
sti tutia grupei hidroxil cu brom, in mediu alcalin se elimina o molecula
de acid bromhidric !?i compusul se ciclizeaza rezultind 17-cetosparteina;
prin reducerea 17-cetosparteinei cu hidrura de litiu ~i aluminiu se ob-
tine ( +) sparteina, care poate fi dcdublata cu ajutorul acidului ( +) B-
camforsulfonic:

0
ii
.,/C-OR

("/\~CH A~
it I ~ J~
V ~H-"';
RO-C
!I
0

~I
ll/n
0

/CHN
OR -

-~ AA'i1
0
!I

I~
~c/
l/'V -ROH
I ~
vc/
I/"'/
RO 0
/ll
RO
A0
1-Carbetoxi-3-( oc-piridil)-4-cetochinolizin!

-~
-HBr

,..~
5 Di
 E. Anet, G. K. Hughes si E. Ritchie (1950) au demonstrat posibilita-
tea obtiner ii sper teinei in conditii fiziologice, prin condensarea aldehidei
o-aminovaleriani·ce cu acidul acetondicarboxilic in solutie apoasa diluata,
la pH =-= 13. Se Iormeaza probabil, intermediar, un compus tricetonic,
care la adaugare de Iorrnaldehida si modificare a p'H-ului la 8, conduce
la 8-cetosparteina cu un randament de 300;0. Prin reducerea grupei car-
bonilice cu zinc amalgamat si acid clorh idric (metoda Clernmens-n), se
obtine alcaloidul cu randamente cantitative:
0

/"'-cn~0 ----- . > /-"·~ . ''-

~,/~H2
HI 2U I I
-. /N

8-Cetosparteina

Sparteina precipita cu acidul hexacloroplatinic, H2[P:Cl6], Iormind

un cloruplatinat, p.t. =-= 240° si cu acidul picric un picrat, p.t. = 205-206'.:';
formeaza saruri cu acizii minerali.
Sulfatul de sparteinr: intrebulntat in terapeutica este un compus alb,
microcristalin, fara miros si cu gust amar, p.t. = 145° (deterrnirrat pc
substanta anhidra), [a]n = -21,5° (in solutie apoasa 20/0), solubil in
apa, alcool, insolubil in eter, cloroform.
H
/''N/~
/"'-,/~ I e I
J - .1 e )/"-v/
-~/N'\./
H

Se obtine prin adaugare de acid sulfuric 250/o peste o solutie de

spar teina in eter; la racire se depun cristale care se spala cu eter si se
usuca la temperatura joasa.
Sulfatul de spar teina poate cristaliza cu trei, cu cinci sau opt mole-
cule de apa de cristalizare, dar se poate obtine si anh idru. Produsul Io-
Iosit in mod curent are cinci molecule de apa.
In ceea ce priveste proprietatile chirnice, sulfatul de sparteina pre-
ci pita cu unii reactivi general! ai alcaloizilor. Cu polisulfura de amoniu
formcaza o coloratie rosie-portocalle. Prin alcalinizare cu hidroxid
sodiu 100/o alcaloidul baza poate fi pus 1n libertate si izclat prin extra-
gere cu eter.
Deterrninarca cantitatlva se face acido-bazic in mediu neapos: se
dizolva substanta in anhidrida ace tica si se titreaza cu acid perclor ic
0,1 N in acid acetic, in prezenta verdel{ii malachit ca ir,~3,frat01:; se
Iolosi insa ~i un ele mctode colorlmetrice.
 Sparteirra are actiuni nicotinice mai putin intense decit Iobelina; la
doze moderate stimuleaza, i<if la doze rnari deprima centrul respirator.
Mareste forta de contractie ·a miocardului, deprima conducerea atrio-
ventriculara, micsoreaza frecventa contractiilor inimii 9i are actiune an-
tiaritmica. Este indicata in colaps cardiac, stari de soc 9i unele tulburari
Iunctioriale cardiace: aritrnii, palpitatii, extrasistole. Are de asemenea
actiune diuretica marind excretia clorului si actiune ocitocica stimulind
m~tilitatea uterina, mai ales a uterului gravid 9i' In travaliu; este Iolosita
in obstetrica.
Se admlnlstreaza singura sau in asociere cu alte medicamente in
_potiuni, pilule sau injectii subcutanate, in doze de 100-200 mg. Doze
maxime: 0,10 g pentru o data, 0,30 g pentru 24 ore. Solutiile injectabile
pot fi sterilizate la 120° fara descompunere.

V.5.2. Substante ganglieplegice

Substantele din aceasta grupa, actionind la nivelul gangllonilor ve-

getativi per iferici, intrerup conducerea sinaptica si produc l!)aralizia
ganglionara. Lipsa controlului vegetativ simpatic si parasimpatic asupra
organelor efectoare are drept consecinta aparitia unor efecte importante.
Ele produc vasodilatatie periferica, atit in teritoriul arterial cit si in
eel venos, cu hipo tensiune de scurta durata, dar foarte accentuate la
hipertensivi; sint folosite in special ca agenti antihipertensivi.
Substantele ganglioplegice reduc in general secretii le si mai ales
secretiile gastrice, inhiba moti1itatea digestiva si intirzie golirea stoma-
-cului, ceea ce conduce la staza intestinala cu constipatie: au actiune mi-
driatica si produc tulburari vizuale. Ca efecte secundare, la unii cornpusi
din aceasta grupa se mai observa, in special la doze mari , actiune curar: -
zanta si actiune histaminica,
T~trila'moniul (D.C.I.), T.E.A.B., bromm·a de tetraetilamcnuu, a fast
prima substanta ganglioplegica Iojosita in practica medicala, dar din
cauza actiunii slabe si de durata prea scurta, a insuficientei selectivitati
.si a efectelor secundare suparatoare, a fost repede inlocuita cu alti com-
pusi cu actiune mai selectiva.
[ (C2H5),NJ 61 Br8

Sarurrle bis-cuaternare ale polirnetilendiaminelor, cu lanturi de cinci

si sase atornl de carbon In tre gruparile cationice, sint de 10-20 de ori
mai active si cu durata de actiune de 2-3 ori mai mare in blocarea si-
napselor ganglionare. Introduc~rea ulter-ioara in terapeutica a unor amine
secundare sau tertiare cu actiune ganglioplcglca a constituit un impor-
tant progres.

V.5.2.1. Siiruri bis-cuaternare de amonitl

Pentametoniul (D.C.I.), Lytensium, Penthoniurn, dibromurii de pen-

campus alb, cristalin, higroscopic, Ioar-
"i:ametilen-1,5-bis-trimetilarnoniu:
te solubil in apa, mai putin solubil in alcool, insolubil in eter. Solutia
.apoasa esk stabila, aproape neutra si poat€ fi steriiizata in autoclav.

559
 Cornpusul nu are punct de topire net; prin incalzire la o temperature
mai ridicata se descompune. Se poate obt+ee prin mai multe metode de
sinteza dintre care mentionarn:
- tratarea 1,5-diaminopentanului (cadaverina) cu bromura de metil,
in solutie benzenica; cadaverina la rindul ei se obtine printr-o succesiune
de reactii usor de urmari t:
CH9 ~~J CH2Br CH2C:==N CH2CH2NH2
II '+HBr I +2KCN I +[HJ I
CH --~ CH2 ---'.)- CH2 -~CH2
I ! I I
CH2Br CH2Br CH2C=N CH2CH2NH2
Cadaverina,
E!1/CH8
N;:--CH8
+6CH3Br I ""-CH3
--------)> (CH:) I r2B e Dibromura de pentametoniu
-4HBr !/CH3
N, CH3
~ "-CH1 ,.,

- tratarea trimetilaminei, in solutie alcoolica, cu 115-dibrompentan.

care la rindul sau se obtine prin actiunea pentabromurii de fosfor (PBr3 +
Br 2) asupra benzoil pi peridinei:

/-<N-C-C H
<::
6 5

I
0
N-Benzoilpi peridina 1,5-Dibrompent:m

+2N(CH3)3 ffi ®
--~(H3C}3N-(CH2)5 -N(CH1)a 2Br8
Dibromura de pentametoniu

Pentametoniul este intrebuintat ca hipotensiv; produce vasodilata-

tie periferica si o accentuare rapida sl persistenta a circulatiei sanguine
in membrele inferioare. Este indicat in hipertensiunea arter iala ~i in tul-
burar ils vasculare periferice, ca arteritele membrelor inferioare si scle-
rodermie. Se mai intrebuinteaza pentru diminuarea stngerarii in timpul
interventiilor chirurgicale, ceea ce prezinta avantaje atit pentru bolnav,
cit si pentru chirurg, caruia ii ofera un cimp vizual mai clar.
Actiunea mcdicamentului poate fi anihilata prin administrare de
compusi vasoconstrictori ca adrenalina, efedrina etc. Se administreaza
in doze de 0,30-0,50 g pe zi pe cale orala sau 0,025-0,05 g pe zi in in-
jectii intramusculare. Actiunea dureaza 2-3 ore; prin administrarea
substantei in solutie de dextran 200;0 sau polivinilpirolidona 250;0 actiu-
nea se prelungeste. Aceasta Iorma de administrare este aplicabila la toti
produsii din aeeasta clasa.
Pentoloniul (D.C.I.), bis-hidrogentartrat de pentametilen-1,5-bis-me-
tilpirolidiniu, are 0 structura chimica asemanatoare cu a compusului pre-
cedent, la care lnsa atomii de azot sint inclusi in heterociclii pentagonal!
saturati : corn pus microcristalin, nehigroscopic, cu gust acru, p.t. = 203".:

560
 (desc.}, solubil in apa, insolubil in alcool, eter, cloroform. Solutia apoasa
are pH= 3,5 si poate fi sterilizata in autoclav, fara descompunere.
cooe
I
CHOR
21
CHOR
I
COOR
Pentoloniu
Are actiune ganglioplegica mult mai buna decit pentametoniul; este
un hipotensiv puternic, cu actiune mai prelungita, in timp ce efectele se-
cundare intestinale (eonstipatia) sint mai slabe si toleranta se instaleaza
mal greu, Se foloseste in special pentru tratamentul hipertensiunii mo-
derate f;)i severe. Se administreaza oral, initial 20 mg, dar dozele pot fi
marite pina la 1 g pe zi; se poate administra si intramuscular sau sub-
cutanat 2,5-3,5 mg.
Hexametoniul (D.C.I.), Vegolysen, dioromurii de hexumetuen-Lsi-bis-
trimetilamoniu: compus cristalin, incolor, delicvescent, usor solubil in
apa si in alcool, mai putin solubil in alti sol venti organici. Solutia apoasa
are reactie neutra sau slab acida, este stabila si poate fi sterlllzata la
autoclav.
Se obtine prin metilarea diaminei respective cu bromura de metil in
solutie benzenica, metoda asernanatoare cu aceea Iolosita pentru sinteza
bromurii de pentametoniu. Se mai poate prepara tratind 1,6-diaminohe-
xanul cu Iormaldehida si acid formic, cind rezulta tetrametilderivatul res-
pectiv, care a poi se cuaternizeaza cu bromura de metil:
EfJ
N(CH3)2 N(CH3)3
l +2CH3Br I
:;;.. (CH2)& ------? CH2) 6 2Br8
+H-COOH I I
N(O:Iz)2 N(CH3)3
EfJ
Dibromura de hexametoniu

1,6-hexametilendiamina necesara in aceasta sinteza, fiind un compus

intermediar in industria fibrei nylon, este obtinuta la scara industrials
prin mai multe procedee, dint.re care unul este redat in urmatoarea
schema de reactii:

Acid adipic
C=:N CH2NH2
I +4H2 I
~ (CH1)4 ----? (CH2),
I I
C=:N CH2NH2
1,6-Hexametilen-
diamina

36 - Chimie farmaceutica 561

 Hexametoniul este folosit ca vasodilatator ~i hipotensiv, indicatia
majora fiind hipertensiunea severa (da rezultate bune ehiar in formele
maligne); de asemenea es te in di cat in afectiuni vasculare periferice ca
tromboflebite, embolii arteriale acute etc. Are actiune Iavorabila in ede-
mele pulmonare acute si in unele forme de insuficienta cardiaca. Este
folosit in anesteziologie: permite utilizarea unor cantitati reduse de anes-
tezic general, stabilizeaza contractiile cardiace, rnicsoreaza hemoragia,
atenueaza socul operator in interventiile chirurgicale ~i face posibila ob-
tinerea unei ,,hipotensiuni controlate". Este de asemenea Iolosit in ede-
mele cerebrale postoperatorii.
Se adrninistreaza in injectii subcutanate, intramusculare sau chiar
intravenoase, in doze de 75-150 mg sau pe cale orala, in doza de zece
ori mai mari. Produce obisnuinta si de aoeea trebuie utilizat cu pru-
denta.
Daca pentru cuaternizarea 1,6-bis-(dimetilamino)-hexanului se iritr e-
buinteaza bromura de etil in locul bromurii de metil, se obtine dibro-
mura de hexametilen-1,6-bis-et.ildimetilamoniu, Gaplegin, ~are avind
structura asemanatoare cu a compusului precedent are ~i actiune asema-
natoare.

Azametoniul (D.C.I.), Pendiomid, dibromurii de 3-metil-3-azapentan-

1,5-bis-(etildimetilamoniu): cornpus microcristalin, p.t. = 213-215°, user
solubil in apa, solubil in alcool absolut, putin solubil in acetat de etil.
Solutia apoasa saturata are pH-ul 6,5. Se obtine prin urrnatoarea schema
de reactii:

Azametoniu

Este intrebulntat pentru reducerea hipertensiunii si a spasmelor du-

.rercase. Actiunea hipotensiva este mai putin durabila si toleranta se in-
staleaza rnai repede. Se Ioloseste in special in chirurgie pentru obtinerea
hipotensiunii contrclate. Este activ in combaterea spasmelor muscula-
turii netede (colici, astm bronsic). Scazind tensiunea oculara este activ in
glaucomul acut. Se administreaza intramuscular sau intravenos, 50-
400 mg pe zi, in doze de 20-30 mg .

. 562
 trrimetidiniul (D.C.I.), bis-metilsulfat de N-(y-trimetil-amoniupropi.l)-
N' -metilcamfidiniu; campus cu actiune ganglioplegica la care cele doua
grupe cationice sint diferite ~i distanta dintre ele este mai mica.

Aetiunea se instaleaza lent si este de lunga durata: dupa o singura

doza efectul dureaza 6-8 ore. Se intrebuinteaza in hipertensiunea mo-
derata sau severa, oral, initial in doze de 10-20 mg, care se pot mari
pina la 500 mg :pe zi: intravenos se administreaza CU precautie, in doze1

mult mai mici. Influenteaza putin tubul digestiv si da rar constipatie: nu

nroduce toleranta.
· Clorizonda~ina(D.C.I.), diclorura de 2-meitl-2-(f)-trimetilamoniuetil )- ,! ~
5,6,7-tetraclorizoindoliniu, are actiunc mult rnai prelungita. Se obtine por-.
nind de la anhidrida acidului tetraclorftali« ~i N,N-dimetiletilendiamina.
dupa o schema de reactii usor de urrnari t:
Cl C'l
Cl I Cl i
~()--cO + H2N-CH2CH2N(CHa)2
~ ~('(--,=0
/~N - CH2CH2N (CH3)2
~
c1A/V Cl I ii
I ii
Cl 0 Cl 0
Cl
Cl !
+ LiAIH4 "--vf~
---~ I 11-1
Cl/'v'"'/N- CH2CH2N(CJ-I3)2
I
Cl
Clorizond amiria

Este o substanta cristalina, p.t, = 258-265 ° (desc.), solubila in

0p{1 si in alcool; pH-ul solutiei apoase este cuprins intrc 4,7 si 6,2.
Are actiune prelungita (12-14 "ore) '.';ii este indicata in hiperten-
siunea arteriala, in special in cazuri le grave. Se administreaza oral 25-
250 mg pe zi sau subcutaria t 1--15 mg pe zi. Produce obisnuinta, care se
instaleaza lent. In doze mari are actiurie curarizanta.

V.5.2.2. Compusi cu siruciuri diverse

Pempidina (D.C.I.), hidrogentartrat de 1,2,2,6,6,-pentametilpiperidina;
substanta cristalina, p.t. = 160° (baz,a p.I. = 147°), mai greu solubila in
apa, Ioarte solubila in alcool.
Pentru sinteza (N. J. Leonard si E. P. Hauch, 1957, H. K. Hall, 1957,.
H.. Franquesa, 1959) se porneste de la 2,6-dimetil-2,5-heptadien-4-ona,
numita ~i diizopropilldenacetona sau forona, obtinuta la rindul sau prin
saturarea acstonei cu acid clorhidric gazes (condensare trimoleculara
acetonei). Aditia amoniacului la Iorona conduce la triacetonarnina (2,2,6,6-
tetrametil-d-piperidona, p.f. = 250°), care poate rezulta insa sl direct
prin saturarea acetonei cu amoniac gazos (intermediar se Iormeaza pro-
babil forona). Reducerea triacetonaminei cu hidrat de hidrazina in mediu
alcalin (metoda N. M. Kishner-L. Wolff) conduce la 2,2,6,6-tatrametilpi-
peridina, al carei atom de azot se rnetileaza cu formaldehlda ~i acid for-
mic; rezulta pempidina baza, care se transforms in hidrogentartrat:
0
!!
c
(HCl) He/
II
"'CIIH -~
+ NHs
H C-C
3 C-CH 3
I I
H3C CH8
Forona

0
II

~ H3 C>(1/CH 3

H C '-N/"'cH
3 H 3

Triacetonamina

~ H3c"'('""i/CH:l __+_c_H_2_0
__ H3c>("l/cH3 _+_A_Cl_·d_ta_rtri_·c-
H.
3
c/" HN /"'CH 3
+m~OOH H c
a
"N/"'cH
I s
CH3
Pempidina

coo0
I
CHOR
I
CHOH
I
COOH
Pempidina (hidrogentartrat)

Pempidina este o substanta ganglioplegica a carei actiune se insta-

leaza lent, dar dureaza 24 ore. Se Intrebuinteaza in hipertensiunea ar-
teriala, in doze de 5-20 mg pe zi; nu este toxica ~i nu produce toleranta.
Dupa tratamentul initial cu dozele mentionate, pentru tratamentul de
intretinere dozele pot fi mult scazute (chlar la 2,5 mg pe zi). Se admi-
nistreaza oral.
Mecamilamina (D.€.I.), Inversin, clorhidrat de 3-metilaminoizocamfan,
este -0 substanta cristalina, cu gust amar, p.t. = 245-246° (desc.), solu-
bila in apa (200/0) ~i in alcool (80/o). Solutia apoasa are pH-ul 6-7,5 si
poate fi sterrllzata in autoclav, fara descompunere. Pentru sinteza acestet

564
substanto se trateaza camfenul (intermediar in sinteza camforei) eu acid
cianhidric, in mediu de acid sulfuric; se obtine 3-formilaminoizocamfanul
(reactia J. J. Ritter), care apoi este redus cu hidrura de litiu si aluminiu:

@
+H !H2S04)
+N:::::; CH

Com fen

ccrbcccuco

- 11 +Li Al l-14
21 + HCI

3-Formi laminc- Mecamilamina

i zocamfan

Mecamilamina este un ganglioplegic cu actiune hipotensiva bllnda

si prelungita. Se administreaza oral 2,5-30 mg. Actiunea se instaleaza
dupa 1-2 ore, este maxima dupa 3-6 ore si dureaza peste 12 ore. Are
de asemenea slabe actiuni paraslmpatolitice, curarizante (la doze mari),
antihistaminica si anestezice locale. Se elimina din organism Tent, pe cale
renala.
Dimecamina (D.C.I.), 3-dimetilaminoizocamfan, rezultata prin metila-
rea mecamilaminei, are actiune prelungita.

Oimecamino Phenhexamino

Renuntindu-se la puntea interna care s-a constatat ca este inutila in

structura dimecaminei, a fast sintetizata: Phenhexamina, N,N,1,2,2-pen-
tametilcicloiiexilomina; are aceeasi actiune.

565
 VI. Curarizante

Medicamentele curarizante produc relaxarea sau paralizia muschilor

striati prin blocarea transmiterii impulsului nervos de la nerv la fibra
contractila. Deoarece diversele grup¬ musculare au sensibilitate dif'ereri-
tiata la actiunea lor, paralizia se produce treptat. In functie de mecanis-
mul farmacodinamic, substantele curarizante se impart in antldepolari-
zante, depolarizante si cu mecanism mixt.
Curarizanteie antidepolarizante blocheaza receptorii specifici coli-
nergici prin antagonism competitiv cu acetilcolina impiedicind depola-
rizarea placii motorii; prin acest mccanism actioneaza ( + )-tubocurarinc:.
si de aceea intregul grup (din care printre altele face parte si galamina)
a fost numit curarimimetice.
Curarizantele depolarizante se fixeaza pe receptor ii colinergicl, Iac
placa terminala motorie inexcitabila si produc o depolarizar e prelungita;
actionind asernanator cu acetilcolina (care fiind insa repede metabolizata
produce o depolarizare de foarte scurta durata, urmata imediat de re-
polarizare) intregul grup (in care se inscriu decametoniul, suxarnetoniul
etc.) a fost numit acetilcolinomimetice.
Din grupul care actioneaza prin mecanism mixt putem cita benzo-
chinoniul si hexacarbacolina.
Medic~mentele curarizante sint intrebuintate ca relaxante musculare
mai ales in chirurgie, unde 0 relaxare musculara buna este 0 conditie
pentru o Interventie normala. Inainte de a fi cunoscute aceste substante,
in irrterventi.ilo chirurgicale trebuiau Iacute, cu multiple dezavantaje,
anestezii profunde pentru a se produce relaxarea musculara necesara:
aceste medicamen te permit folosirea unei cantitati rnai recluse de anes-
tezic si deci o anestezie mai putin profunda, relaxarea rnuscu lara fiind
asigurata.

VJ. 1. Alcaloizi din curara

( + )-Tubocurarim. [diclorurii]. Alcaloid izolat din ,,curara", otrava
preparata de indigenii din America de sud din une1e specii de Strychnos
(fam. Loganiaceae), precum si din Chondrodendron tomentosum (fam.

566
Menispermaceae) si folosita pentru otravirea sagetilor, ( + )-tubocurarina
anhidra este o pulbere microcristalina, alba, inodora, p. t. = 274-275°
(desc.): substanta cristalizata cu cinei molecule de apa are ;p.t. =- 270°
(desc.), este putin solubila in apa la rece ~i in alcool si aproape insolubila
in dorofonn si in e.ter, dar foarte solubila in apa fierbinte si in solutii
de hidroxizi alcalini.
In formula de structura (I) atribuita alcaloidului se disting doua
inele tetrahidroizochinolinice in care atomii de azot slnt cuaternari si a
fost stabihta pe baza reactiilor de degradare in urma carora au rezultat
compusi mai simpli, unii cunoscuti, altii reprodusi ulterior prin sinteza
Mai intli, prin metilarea ( + )-tubocurarinei (cu ajutorul dorurii sau io-
durii de metil) s-a obtinut dimetlltubocurarina (II):

H3C'O"",,,f""A
I 11 ar~~./CH3
H:ico/~("\ ""cH;J
0 CH2
I I
AA
I 11 I ll 2c18
~/~.
I I <,
CH2 OCH3 0
H C I y //,/,,,,

H:C>~ ~OC:H3
Dimetil- ( +) - tubocurarina (II)

Acest produs, supus la degradare Hofmann, prin eliminarea a dol

atomi de azot a condus la 0,0-dimetilbebirilen {III), la care au Iost puse

in evidenta patru cicluri aromatice, patru grupe metoxil, patru duble le-
gatur! ~i doua grupe eterice. Prin oxidarea 0,0-dimetilbebirilenului, in
diferite condltij, s-au obtinut doi acizi tricarboxilicl (IV) 9i (V).

567
 La fuziunea alcalina a dirnetil-t + )-tubocurarinei, printre produsli de
degradare au rezultat acidul veratric (VI) si acidul anisic (VII):
COOR OC:H3
I l
A ~
I II I ll
V"-.ocH ~/
I a I
OCH3 C:OOH
Acid veratric (VI) Acid anisic (VII)

La distilare distructiva, in prezenta pulberii de zinc, s-a obtinut

1-metilizochinolina {VIII):
»<>-:
I 11 ~ 1-Metilizochinolina
~/~j (VIII)
I
CH3

Sinteza totala a ( + )-twbocurarinei {V. A. Voronin, E. N. Tolkacev,

N. A. Preobrajenski, 1958) a confirmat formula sa de structura (I).
( + )-Tubocurarina este putin activa la administrare orala, deoarece
se absoarbe lent si se elimina rapid. Administrata pe cale intravenoasa,
la 2-3 minute dupa injectar€ produce diminuarea tonusului muscula-
turii striate, urmata de paralizie, care cuprinde treptat, in urmatoarea
ordine, muschii capului si ai gitului, muschii extremitatilor, muschii
abdominali si toracici si in cele din urma rnuschii respiratori: produce
bronhospasm, urticarie si hipotensiune artcriala, care apar chiar la dozele
terapeutice prin actiune histamino-eliberatoare. La doze mari, in afara
actiuni! curarizante, ( + )-tubocurarina paralizeaza ganglionii vegetativi ~i
diminucaza tonusul sl peristaltismul musculaturii netede intestinale sl
urinare. Nu produce tulburari psihice, sensitive si modificari encefalo-
grafice. Administrata subcutanat sau intramuscular efectele apar la doze
de 3-6 ori mai rnari, se instaleaza mai lent si sint mai durabile.
( + )Tubocurarina este folosita ca relaxant muscular in interventfile
chirurgicale mari, in convulsioterapie (electrica, insulinica sau pentetra-
zolica) pentru a micsora violenta convulstilor si pericolul fracturilor, in
tetanos ~i in alte afectiuni convulsivante. Este folosita in scopul diagnostic
in miastenia grava, acesti bolnavi avind o sensibilitate de zece ori mai
mare Iata de alcaloid,
Se .administreaza intravenos, doza medie paralizanta fiind de 0,16
mg/kg, doze mai marl producind paralizie respiratorie si hipotensiune;
doza letala este de 0,25-4 mg/kg, rnoartea datorindu-se opririi respira-
tiei prin paralizia muschilor respiratori.
( + j-Tubocurartna trebuie Iolosita cu prudenta la astmatici si la bol-
navii cu afectiuni cardiovasculare si este contraindicata batrirrilor si co-
piilor debilitati, precum si bolnavilor cu afectiuni hepatiee sau r~nale.
Izomerul Ievogir este de zece ori mai putin activ.

*
In urma studiilor efectuate asupra ( + )-tubocurarinei, pentru a se
stabili relatii intre principa'lele elernente structurale ale alcaloidului ~i

568
actiunea sa Iarmacodlnamica, s-a considerat Inca de la inceput ca pre-
zenta celor doua grupe cuaternare de amoniu ~i distanta dintre ele, care
este de zece atomi, ar fi indispensabile activitatii curarizante. Sintezele
unor saruri de polimetilen-bis-trialchilamoniu, la care cei doi atomi de
azot sint separati prin lanturi de 7-13 atomi ~i care toate au actiune
curarizanta, au confirrnat ipoteza emisa:

1
l
R"" ffi~ ffi/R R alch il
8
~/N-(CH2)n-N-R 2X n ~= 7-13
"'-R l X = halogen

S-a constatat di o actiune curarizanta puternica apare la compusii

la care aceasta distanta este de 9-11 atomi (13-15 A), fiind maxima
atunei cind acest interval este de zece atomi, asa cum se poate observa
si in structura ( + )-tubocurarinei. (Compusii din aceeasi clasa, la care
cele doua grupe cationice sint separate de Ianturi polimetilenice de 5-6
atomi de carbon, au actiune ganglioplegica). La majoritatea substantelor
din aceasta clasa atomii de azot cuaternari sint substituiti cu radicali
metil, de aceea au si fost numite saruri de metoniu. Inlocuirea radicalilor
metil cu etil sau n-butil determina o marire a activitatii curarizante; de
asemenea, introducerea unor atomi de oxigen cicluri aromatice, duble
legaturi sau grupe ester in lantul polimetilenic accentueaza actiunea cu-
r-arizanta. Cercetari ulterioare au scos in evidents actiunea curarizanta
a unor compusi de sinteza, care au in structura Ior o singura grupa cua-
ternara de amoniu si faptul nu a surprins, deoarece din anumite sorturi
de curara au fost izolati alcaloizi, care au in molecula o singura grupa
cationica ~i au activitate chiar de 200 de ori mai puternica decit a (+)-tu-
bocurar inei. De asemenea trebuie adaugat ca au fost sintetizate amine
ter tiara sau primare sau chiar substante lipsite de azot, foarte active, asa
Incit conditiile enuntatc mai sus, pe care trebuie sa le Indeplineasca un
compus pentru a avea actiune curarizanta (prezenta a doua grupe cua-
temare si o distanta de 13-15 A intre ele), nu mai pot fi considerate
indispensablle.
Compusii de sinteza prezinta multiple avantaje fata de ( +)-tubocu-
rarina: au o structura mult mai simpla, pot fi obtinuti mai user si in
stare mai pura, au actiune constanta, uneori de durata mai scurta ~i ma-
joritatea sint Iipsiti de multe dintre efectele secundare ale alcaloidului,
0 clasificare a lor este greu de facut, 'totusi in €Xpunere se va tine seama
de unele inrudiri de ordin chimic.

VI. 2. Saruri cuaternare de amoniu

Decametoniul (D.C.I.), Syncurin, diiodurii de decametilen-1,10-bis-
{trimetilamoniu): produs incolor, microcrlstalin, p.t. = 238°, solubil in
apa ~i in alcool; solutiile apoase sint neutre. Se obtine pornind de la
dccametllen-Lf.O-diamina, care mai intii se metileaza prin tratare cu for-

569
maldehida si acid formic, apoi se cuaternizeaza cu ajutorul iodur ii de
metil. () rnetoda mai directa consta in metilarea totala a ace1eiasi dia-
mine cu halogenura de alchil respectiva: '

+ 0=CH2 H3C"" . ·<CH3

H2N - (CH2)10NH2 ------------+ ,/N - (CH2)10N
H--COOH H3C CH3

I+
I
6CH3I -1- 2CH,I I
i Ha~"@ ~· © /CH3
--~ H3C/N-(Ch2)x0N"'-. C:H3 218 ~-·
H3C '-CH3
Diiodura de decametouiu

Decametilen-1,10-diamina se obtine pornind de la acidul undecile-

nic, care prin oxidare conduce la acid sebacic ~i apoi, prin reactii U$Or
de urmarit, la diamina mentionata:

,fo
CH=CH2 COOH C,-Cl
I oxidare I I ~H,1
(CH2)s ----7 (CH2)s (CH2)e ----~
I I I
COOH COOR C-Cl
Acid undecilenic Acid sebacic ~o
#0
C-NH2
I I + 4H2
~ (CH2)8 ---·--~ (CH2)8 ----7 (GI2)8
I ·-2H~ I
C-NH2 C;::=N CH2NH2
~o Decametilen-
diarnina

Decametoniul este un curarizant depolarizant de 4-5 ori mai ac-

tiv decit ( + )-tubocurarina. Se foloseste in chirurgie, in operatiile mici,
in asociere cu anestezicii generali, atunci cind este nevoie de o relaxare
de scurta durata. Se administreaza intravenos 3-5 mg. Efectul se in-
staleaza imediat si este maxim dupa patru minute de la adrninistr are.
Decurarizarea incepe dupa zece minute si este cornpleta dupa doua ore.
Pentru a diminua convulsii'le sl a impiedica cornplicatiile traumatice
se Ioloseste in tratamentul boli lor nervoase prin electrosoc (1,5-2 mg).
Din cauza contractiilor musculare care preceda ofectele curarizante,
a detoxicari i neregulate, a deprimarh prelungite a respiratiei si a hipo-
tensiunii accentuate pe care o determina uneori, compusul trebuie folo-
sit cu prudenta, Accidentul eel mai grav pe care il produce este depri-
marea respiratiei, cind principala masura este respiratia artificiala cu
oxigen sub presiune.
Oxidipentoniul (D.C.I.), diclorurii de oxi-bis-(pentameliten-trimetil-
amon:iru) este un campus cu structura asemanatoare cu a decametoniului,
la care in lantul polimetilenic a fast introdusa o grupa eter. Prezenta

570
grupei eterice in structura cornpusului determina o manre a activi tatii
~i importanta ci rezulta din faptul ca insusi eterul e tilic este unul dintre
putinli anestezici generali care au actiune relaxanta musculara,
H3C"'-. ~ <:B.~ClLi
H3C/-N - (CH~)5 -0 - (CH2) 5N"" ~Ha
H:.>C ,CH:i

Oxidipentoniul este un curarizant puterriic, de scurta durata; se fo-

loseste in doze de 0,06-0,15 mg/kg corp.
Paramionul are o structura foarte asemanatoare cu a diiodurii de de-
cametoniu. Dlferenta consta in faptul ca intre grupele cuaternare de
amoniu sint intercalate cicluri aromatice si ramificatii laterale, fiind to-
tu~i pastrata distanta de zece atomi de carbon.

Compus cristalln, p.t. == 226-229°, greu solubil in apa rece (0,5%),

rnult mai solubil la cald.
Este un curarizant puternic, antidepolarizant, Se administrcaza in-
travenos 1,5-2 ml solutie 1%0 (1,5-2 mg substanta), in narcoza cu pro-
toxid de azot sau cu eter. Produce o rclaxare musculara care dureaza
30-60 de minute. Doze mai mari provoaca paralizia muschilor respira-
tori ~i intreruperea respiratiei, de aceea, atunci cind se foloseste, tre-
buie asigurate conditiile pentru efectuarea respiratiei artificiale.
Introducind grupe eterice in molecula unor cornpusi cu structure
asemanatoaro celui precedent s-au obtinut substante curarizante cu ac-
tiune mai prelungita, un exemplu fiind Anetocurariul [Mediaional]:

Produce o relaxare musculara de 60 de minute fara a da aociden te

respirator-ii: mareste actiunea curar izanta a altor produsi.

*
0 serie de esteri ai colinei cu acizii dicarboxilici au actiune curari-
zanta si introducerea lor in practica moderna a narcozei a' adus multe
avantaje. Ei usureaza efectuarea intubatiei si prin adrninistrare in per-
fuzie lenta mentin efectul paralizant asupra muschilor str iati pe intreaga
perroada a operatiei.

571
 Suxametoniul (D.C.I.). Scolirui, diclorurii de succinilcolinii: produs
cristalln, delicvescent, incolor, p.t. = 163-165°, usor solubil in apa,
aproape insolubil in solventi organici; solutiile 2-50/o au un pH intre
3 si 4,5.
· Se obtine printr-o reactie de transesterificare dintre succinatul de
dimetil si dimetilaminoetanol, urrnata de cuaternizare cu clorura de me-
til sau prin tratarea clorurii de colina cu diclorura acidului succinic:
COOCH3 COOCH2CH2N(CH3)2
l I
.. ,.
CH2
+21
CHoOR
~ ----"'!>
CH2
l
CH~ CH2N(CH3)2 - 2CH30H CH2
I I
COOCH:3 cooc1~T2CH2N (CR,) 2

l CH,('.1

#0 " ~/CH3
C-Cl COOCH2CH2N,CH3
l I ' "'-CH3
C:H2 CH20H CH2
I +21 @
•··----~
I
CH2 CH2N(CH~),3 -2HCI CH2
I c18 l tt>/CH:!
C-Cl COOCH2CH2N"'--·CH3
-'~o "-CI-13
Suxametoniu

Prcdusul se hidrolizeaza usor in prezenta substantelor alcaline: o

hidroliza este posibila si in organism, sub actiunea unei enzime de tipul
colinesterazei, ceea ce explica actiunea sa de scurta durata.
Suxametoniul este un eurarizant depolarizant; produce o relaxare a
muschilor scheletului cu durata mai scurta decit derivatii de decameto-
niu. Actiunea se instaleaza imediat sl se mentine 4-7 minute. Se intre-
buinteaza . in chirurgie perrtru operatiile de scurta durata sl in tratamen-
tul cu electrosoc al pslhopatilor. Se administreaza in injectii intrave-
noase (solutie 10/o) in doze de 10~20 mg; pentru mentinerea efectului
eurar izant se poate administra in perfuzie.
Solutille preparate fara stabilizant (0,10/o p-hidroxibenzoat de me-
til) trebuie pastrate la rece. Avind un pH acid, trebuie sa se tina seama
ca la administrare nu pot fi asociate cu derivati barbiturici, cu care for-
meaza precipitate.
Daca succinatul de bis-2-dimetilaminoetil (intermediar in prima me-
toda de sinteza a didorurii de suxametoniu) se cuaternizeaza cu clorura
de etil se obtine clorura de suxetoniu (D.C.I.), cu aceeasi actiune, dar
mai bine suportata de organism.
"' ~~~2Hs
COOCH2cH2N, CH3
! "'-CH3
CH2
2c18

572
 In afara de esterii colinei cu acidul succiruc, mai sint activi esterii
colinei cu acidul glutaric si cu acidul adipic, dar acestia sint mai putin
folositi.
Hexacarbacolina (D.C.I.), Imbretil, dibromurii de hexametilen-l B-
bis~(carbamoilcolina), are actiune curarizanta de cinci or i mai puternica
decit ( + )-tubocurarina.
• e~H3
NH-COOCH2CH2N"" CH3
CH3
(CH2)6 2Br8
1
-N YH - coocrr. 2 err·121Et>N_/~~ 3
'"-. Lr13
"-CH:3

F'iirid un ester carbamic este rnai greu hidroJizat in organism si ac-

tiunea sa este de durata mai lunga
Incercindu-se inlocuirea lantului polirnetilenic al derivatilor de
carbamoi lcollna cu cicluri ar omatice au rezultat produsi activi, dar mult
mai toxici.
•
Galamina (D.C.I.), Flaxedil, Retensin, triiodurii de 1,2,3-tris-(2-tri-
etilamoniuetoxii-beneen; in a carui structura de aminoeter fenolic sint
prezente trei grupe cuaternare de amoniu, poate fi considerata o frac-
tiune din molecula ( + )-tubocurarinei. Este o pulbere alba, amorfa, hi-
groscopica, fara mires si cu gust amar, p.t. = 145-150°, foarte solubila
in apa (1/0,6), mai putin in alcool (1/15), foarte putin solubila in cloro-
form (1/1500), benzen si aeetona, insolubila in eter. Solutia apoasa 20/o
are pH-ul 5,8.
Se obtine prin condensarca L-dictilamino-z-clorctanului cu piroga-
lolul, in prezenta etoxidului de sodiu sau a amidurii de sodiu, urmata
de cuaternizarea produsului rezultat cu iodura de etil:
OH
I OH
#V
I II
V""on
v $
O-CH2CH2N(C2H5)3
I ·~· . €
+3C2H6I ,,fVO-CH2Cli2N(C2H5)s
---~I II 3I8
~O-CH2CH2~(C2H5)a
Galamina

Substanta da reactti de culoare cu reactivii general! ai alcaloizilor; cu

acidul picric forrneaza un picrat, p.t. = 84-87°. Determinarea cantita-
tiva se poate face in mediu neapos, cu acid percloric, in prezenta crista-
lului violet ca indicator.
Galamina are actiune curarizanta antidepolarizanta: este de cinci
orl mai putin activa, dar si de 20 de ori mai putin toxics declt ( + )-tubo-
curarina; nu produce efectele secundare ale acesteia ~i actiunea parali-

573
zanta asupra musculatur ii respirator ii este mult mai mica. Se intrebuin-
teaza in chirurgie ca relaxant muscular de scurta durata si in convulsio-
terapie, in doze de 40-80 mg (solutie 20/o) administrate intravenos. Ac-
tiunea se instalcaza dupa 3-5 minute si se rnentine 15-30 minute.
Pentru usurarea nasterilor se administreaza intramuscular 0,65 mg pe
kilogram corp.
Benzochinoniu1 (D.C.I.), diclorurii de 2,5-bis-(benzildietilamoniu-3-
n-propilamino)-benzochinonii, are o structura ceva mai difer ita in care
se pot deosebi doua grupe cuaternare de amoniu si un nucleu benzochi-
nonic, Este un campus rosu, cristalin, solubil in apa, p.t. = 191-195°.

Are actiurie curarizanta mai puternica dectt ( + )-tubocurarina, dar

de durata mai scurta. Se administreaza Intravenos 6-15 mg, la inter-
vale de 15-25 minute. Relaxarea musculaturii striate se produce ime-
cliat ~i este maxima dupa 8-15 minute.
Isocurinul, dibromurii de N.N' -bis-(benzildietilamoniuetil)-p-iperazi-
na, este un compus microcristalin, p.t. C~--= 219°, in a carui structura se
remarca un nucleu piperazinic intercalat in lantul care leaga ccle doua
grupe cuaternare de amoniu ale compusului precedent.
Se obtine prin condensarea piperazinei cu 1-dietilamino-2-cloreb.-
nul, urmata de cuaternizarea intermediarului rezultat cu bromura de
benzil in solutie acetonica, la 37°:
CH2CH2N(C~)I5)2
Cl K
/-""' I / .. , '- -i-2C,)I CH Br
5 2
RN NH + 2CH2CH22'i(C2HJ~--~-~ ! ----------:)>

""'--/ -, N /
!
CH2CH2N(C2H5)2

H C\"" $
5 /--""' (t) /C H
2 5
/N-CH2CH2-N N--CH2CH2N""
H6C2 I <c.:> I C2H3
C~ H~
I I
c,H5 2Br9 C4Hr;

Are actiune curarizanta ~i antispastica: este folosit ca relaxant mus-

cular ~i ca sedativ. Se adrninistreaza sub Iorrna de supozitoare care con-
tin 1 g substanta activa.
*
In caz de supradozaj, actiunea curarizanta a ( + )-tubocurarinei
s..au
a curarizantelor antidepolarizante de sinteza poate fi redusa sau chiar
anihilata prin administrare de agent! parasimpatomimetici (neostigmina,
piridostigmina, edrofoniu).

574
 VII. Histamina si medicamente
antihistaminice

Histamina, 4-(2' -aminoetili-imidazol, Sintetizata pentru prima data

de A. Wiridaus si W. Vogt in 1907, h istam ina a fost pusa in evidenta in-
tr-un produs natural in 1910, cind a fost izolata din secara cornuta. Este
un constituent normal al tesuturilor vegetale si animale si se gase~te in
cantitati mai mari in tractul intestinal al omului, de unde este eliminate
prin fecale. Prezenta el este atribuita actiunii bacteriilor putrefactiei si
acest fapt a constituit eel dintii indiciu ca ea este agentul cauzal al unor
stari patologice. In organism se Iorrneaza prin decarboxilarea enzimatica
a histidinei, aminoacid component normal al proteinelor si se depozitea-
za sub o forma Inactiva in tesuturi, de unde poate fi eliberata prin in-
terventia unor factori diferiti. Decarboxilarea histidinel se poate efectua
experimental, prin incalzi re sau prin f'ermentatie cu ajutorul unei cul-
turi de colibacili. Prezenta ei in secara cornuta este explicata prin ace-
easi reactie

v
Histamina

Desi in canti.tati foarte mici histarnina apare in mod normal in or-

ganism,' nu i s-a putut stabili Inca un rol fiziologic bine definit. Intro-
dusa pe cale orala ea exerci ta o actiune Iarmacodinamica slaba, fiin.i
destul de repede distrusa de o enzima, histam'inoxidaza. Introdusa pe
cale injectabila, ea actioncaza asupra doua tipuri de r eceptori denu-
miti receptor! histamlnergici H1 9i H2, efectele manifestindu-se in spe-
cial asupra aparatului cardiovascular, musculaturii netede si glandelor
exocrine. Fiind un vasodilatator puternic al capilarelor deterrnina o sea-
dere a tensiumii arteriale si o intensa crestere a permeabllitatii capilare.
Determina contractia musculaturii Intestinale, a uterului si mai ales a
bronhiilor. Actiunea bronhoconstrictoare nu trebuie neglijata in special
la bolnavii de bronsite, astm bronsic, emfizem, astm cardiac etc., deoa-
rece poate avea urrnari grave. Stirnuleaza glandele exocrine, principalul
efect (datorit activarii receptorilor histaminergici H2} fiind cresterea vo-
Iumului de sue gastric si a concentratiei acestuia in acid clorhidric.
La injectarea Intraderrnlca de histamine are loc o reactie locala,

575
care se rnanifesta prin aparitia unei pete congestive difuze sl apoi prin
Iorrnarea unei zone de edem.
Introdusa in organism in cantitati mari pe cale injectabila sau eli-
berata in can ti taµ foarte mari din forma sa inactiva, sub actiunea unor
stimuli nocivi de natura chimica, fizica sau biologica, devine un toxic
Ioarte puternic, Sub actiunea sa poate aparea hipotensiune accentuata
tnsotita de cefalee, hipersecretie, gastrica, bronhospasm, urticarie. Se
considera ca o serie de tulburari produse in socul anafilactic sl alergic,
socul provocat prin arsuri, rani, raze ultraviolete etc., apar tot din cauza
unei eliberari in cantitati mari de histarnina. Unele efecte ale histami-
nei sint inlaturate, diminuate sau prevenite de medicamentele antihis-
taminice.
Histamina se poate obtine prin sinteza, pornind de la butindiol. La
tratarea acestui campus cu clor ura de tionil rezulta 1,4-diclorbutina, care
se condenseaza cu Italimida potasica: dupa ad itia apei la tripla legatura
(reactia Cucerov) si hidr oliza derivatului ftalimidic, se ajunge la diami-
nobutanona, care se condenseaza cu izotiocianatul de potasiu. Urrneaza
o reactie de oxidare cu clorur a Ierica pentru indepartarea grupei -SH:
OH OH+ SOC11
I I ---
CH2C::::::;C - C~ +
0 0 0
II CT CT n
/'Ve""' I -ZKCl /Ve""' /c~
21 II NK + CH2C=C-CH2 -~ I II N-CH2C=C-CH2--N II I
~c/ ~c/ ""'c~
!I !I I
0 0 0

0 0
I

----+I
A/-°""
II N-CH2C-CH .. CI-I2-N
/c""/~"
I! I
+4H20
...,
(HgS04) ~c/ - .°""c/V -2C6H4(COOHh
0
II
0 0

FeCla
1_1-CH2CH2NH2 1_1-CH2CH2NH2
~HN N -~HN N
vI v
SH

Se mai poate obtine, de asemenea, pornind de la acidul ~-glioxil-

propionic, care prin condensare cu aldehida formica ~i arnoniac conduce
la acidul imidazolpropionic; esterul etilic al acestui acid se transforma

576
'.in hidrazida, apoi in azida si aceasta din urrna se supune la o degradare
Cuctius, in urma careia rezulta histamina:

r: CH2CH2COOH +ROH 1_1 -CH2CH2COOR + H2-N--NH2

~HN N HN N
~ v "'-f/

Azida

Curtius 1-1 CHzCH2NH2

--~HN N
<«
Histamina este o substanta cristalina, incolora, p.t. = 86° (in ca-
pilar inchis), p.f. = 209-210°/18 mm, solubila in apa, alcool, cloroform,
insolubila in eter. Avind actiune de stimulare a secretiei gastrice este
intrebuintata ca agent de diagnostic, pentru determinarea capacltatii sto-
maculul de a secreta acid clorhidric. Asociata cu tiramina este intrcbuin-
tata pentru actiunea sa de contractie a uter'ului gravid. Se mai intrebu-
Inteaza in mialgii, nevralgii, Iombalgii, reumatism cronic si ca preventiv
in sindrornul Meniere (care se manifesta prin arneteli, surditato si alte
tulburari vestibulare); a fost preconizata in parkinsonism E?i in terapia
de soc a unor tulburari mintale.

ffi
I-I CH2CHsNH3
HN NH
V@ 2c1e
Diclorhidrat de histamina

In terapeutica se foloseste de obicei fosfatul, p.t. 133° ~i diclorhi-

=
dratul, p.t. = 242°, in solutii 0,1-1 gO/o administrate intramuscular sau
hipoderrnic.

37 -- Chimie farmaceutrca 577

 VII. 1. Antihitaminice H 1

Medicarnentele antihistaminice din aceasta grupa sint substante de

sinteza, care+prin blocarea 'receptorilor histaminergici H1 sint eapabile
sa protejeze organismul fata de actiunea histaminei, prevenind, diminu-
ind sau chiar inlaturind une1e efecte farmacodinamice ale acestui cam-
pus. Ele pot antagoniza unele efecte circulator ii ale histaminei impiedi-
cind reactiile vasculare nedorite, au actiune antianafilactica, antialerglca.
antiinflamatoare si efecte favorabile in ur ticarie, r lnita alergica, boala
serului, alergii alimentare sau medicamentoase. Intr-o masura mai mica
au si actiune anestezica locala, sedativa, .antiprur iginoasa, anticolinergica,
antiparkinsonlana si antiemetica. Deoarece aceste medicamente blo-
cheaza corripetitiv receptor ii celulari specifici impiediclnd ocuparea Ior
de catre histamina, actiunea antihistaminica se exercita numai in vivo
$i nici unul dintre cornpusii cercetati nu are nici o actiune asupra hista-
minei in vitro.
Efectele secundare nedorite depind in general de doza cele-rnai free-
vente fiind oboseala, somnolenta, ameteala, unele tulburari digestive, cc-
faleea si uscaciunea rnucoaselor. ·
Antihistaminicele H1 fac parte, din punct de vedere chimic, din
grupe diferite, dintre care mai importante sint: eterii bazici, derivatii
etilendiaminei, derivatii fenotiazinei si derivatii propilaminei. Este in-
teresant de rnentionat ca grupa -'-CH2CH2 l\< prezenta la majoritatea
compusilor antihistaminici este prezenta !?i in molecula histaminei si se
poate presupune ca aceasta grupa intra in competitie cu histamina pen-
tru receptorii celulari. Atomul de azot prezent in grupa mentionata este
de obieei substituit cu radicali alchilici mici: el poate face parte tnsa !?i
dintr-un. heterociclu.

VII.i.1. Eteri bazici

U nul dintre primii compusi la care a fast pusa in evidenta actiunea
antihistaminica a fast eterul timolului cu dietilaminoetanolul, sintetizat
de D. Bovet si E. Fourneau in 1937 si denumit 929 F, Tastromin, dar
constatindu-se ca este toxic (produce cianoza si convulsii) nu a putut fi
lntrebuintat in terapeutica:
CH3
I

() .
~-O-CH2CH2N
~<C H
2 5

l C2H5

H3C~CH3

Important a fast faptul ca prin sinteza acestui eter bazic s-a des-
chis drumul spre aceasta .noua .clasa si Iucrarfle ulterioare au permis ob-
tinerea. unor compusi activi, cu toxicitate mica.
Cl orfenoxamina (D .C.I.), Sistral, 1)-dimetilamino-etil-( p-cior-o-tnetil-
betiztiidril )-eter, p.f. = 150-155°/0,05 mm; se foloseste sub Iorma de

57a
clorhidrat: cornpus microcristalin, acicular, p.t. ==- 128°. Pentru sinteza
se porneste de la p-cloracetofenona, care se supune unei reactii organo-
rnagneziene cu bromura de fenil magneziu, iar metil-fenil-p-clorfenH-
carbinolul rezultat se condenseaza cu ~-dimetilaminocloretanul in pre-
z enta amidur ii de sodiu; in final, baza se transforrna in clorhldrat:

CHa

Cl-<r-. ~'>-C=O
'-=//

Clorfenoxamina are doua actiuni principale: antihistaminica si an-

tlcolincrgica si in plus actiunea sedativa sl anestezica locala. Este indicata
in astmul bronsic, migrenele si cefaleele de natura alergica, dermatozele
alergice etc., si da rezultate bune in paralizia agitanta (parkinsonism).
Se adrninistreaza oral 0,05-0,10 g pe zi: nu se administreaza persoane-
lor a caror activitate necesita o perfecta eoordonare motorie, de exem-
plu conducatorilor auto.
Clemastinul (D.C.I.), Meclastin, Tavegil, 1-metil-2-[2' -ta-metii-p-ctor-
benzhidriloxi)-etil]-pirolidina, p.f ........ 154°/0,02 mm. Are o structura ase-
manatoars cu a clorfenoxaminei, la care insa atomul de azot este inclus
in tr-un heterociclu pirolidinic. Se Ioloseste sub Iorma de sare monoacida
.a acidului fumamaric:

HOOC-CH
II
Hc-cooe

Este un antihistaminic energic, antiexudativ ~i antiedematos cu ac-

tiune prelungita pina la 10-12 ore. Are si actiune antipruriginoasa pro-
nuntata, cu efecte sedative centrale scazute. Este indicat in urticarii
acute si cronice, dermatoze alergice, prurit etc. Se administreaza oral
:3-4 mg pe zi.
Doxilamina (D.C.I.), Decaprin, 2-[a-(2' -dimetiuuninoetoxii-o-tnetit-
benzil]-piridina (succinat): pulbere alba sau U!?Or galbuie, cu miros ·ca-
racteristic, p.t. = 100-104°, foarte solubila in apa, mai putin solubila
in alcool, in cloroform si in benzen.
Pentru sinteza se porneste de la acetofenona, care se condenseaza cu
piridina in prezenta sarurilor de mercur (catalizator); se obtine metil-
f'cnilpirldilcarbinolul, care se condenseaza apoi cu ~-dimetilaminoclor-

579
etanul, in orezenta amidurii de sodiu. Baza rezultata se trateaza cu acid
suocinic in
mediu alcoolic, cind se f'ormeaza sarea respectiva: ·
CH3

,,;:-~ +
"'-=N/
b=o
I
C6Hs

coo8
I
(CH2)2 Doxilamina (succinat]
I
cooe
Prin incalzire in prezenta sodiului metalic doxilamina se descorri-
pune punind in Iibertate pir idina,' care se poate recunoaste dupa mires.
Are actiune antihistaminica puternica si este bine suportata de or--
ganism. Se administreaza oral in doze de 12-25 mg pe zi.

VII.1.2. Derivati ai etilendiaminei

Prima substanta studiata in aceasta grupa a fast N-fenil-N,N',N'-tri-
etiletilendiamina, obtinuta de A. M. Staub (1939) si notata F. 1571. Din
cauza toxicitatii sale nu a fost utilizata, desi s-a constatat ca este foarte
activa.
H5C6"'- . ..
/N -- CH 2C:H2
.
-
.
i\ \
/c H5
2 C6H. 5CH2""- _ .
/N-- CH2CH2 -
T(c.
N
H3
H5C6 · C2H5 C6H5 CH3
F 1571 Antergan
N' -Fenil-N' -benzil-N,N-dimetiletilendiamina, Autergan Iolosita ini-
tial, fiind de asemenea toxica a fost inlocuita cu alti compusi mai bine
tolerati.
Tripelenamina I (D.C.I.), Piribetizaminii, N' -piridil-N' -benzil-N,N-di-
metitetiletuiiamina (clorhidrat): pulbere microcristalina, p.t. =- 192°, so-
lubila in apa, alcool, cloroforrn, insolubila in eter.
Se obtine prin tratarea o-aminopirrdinei cu dimetilaminocloretanul,
in prezenta amlduril de sodiu ~i condensarea produsului rezultat cu clo-
rura de benzil:

580
 Are actiune antihistaminica puternica, dar produce dureri de cap,
somnolenta etc.
Cloropiramina (D.C.I.) si Bromopiramina (D.C;I.) sint derivati halo--
gcnatl ai trlpenelaminei, au toxicitate mai mica 9i actiune marita:
X-~-CH2 Cle
""-=/ I @/CHiJ
~-.~ _ N -CH2CH2NH X ~= Cl Cloropiramina
"-=N/ · "'-. X = Br Brornopiramina
CH3
Cloropiramina, Nilfan, Sinopen, (pulbere microcristalbna, p.t. = 172-
17 4°, solubila in apa) este cea mal intrebuintata. Actiunea sa antihista-
minica 9i antialergica se instaleaza dupa 15-20 de minute si se mentine
4-5 ore. Se adrninistreaza in doze de 25-75 mg pe zi, nu insa la copii
sub 7 ani.
. Mepiramina (D.G.I.), Neoantergan, N,N-dimetff-N' -(2-piridil).:..N' -p-
metoxibeneilr-etilendiamitui (hidrogenmaleat), are o structura asemana-
toar€ cu a cornpusilor precedenti, la care halogenul a fost inlocuit insa
cu o grupa metoxil. Este o substanta cristalina, cu gust amar, p.t. ==
100-
102°, solubila in apa, alcool, insolubila in eter.
Se obtine prin condensarea N,N-dimetil-N' -(2-piridil)-etilendiaminei
(compus Intermediar in sinteza tripelenaminei) cu clorura de p-metoxi-
benzil, in solutie toluenica si in prezenta amidurfi de sodiu. La tratarea
bazei cu acid maleic rezulta sarea respectiva:

Mepiramina ,,

5S:l
 Este bine suportata de organism si mai activa decit compusli prece-
denti. Se administreaza 75-200 mg pe zi.
O subgrupa importanta, la care Iormatia etilendiaminica este inclusa
tntr-un heterociclu hexagonal cu doi atomi de azot, o constituie derivatli
piperazinei, cunoscuti sub numele de ciclizine.
Ciclizina (D.C.I.), 1-benzhidril-4-metilpiperazina (diclorhidrat): pul-
bere cristalina, sensibila la lumina, p.t. > 250°, moderat solubila in apa.
Se obtine prin actiunea clorurii de benzhidril asupra N-metilpiperazinei:

Are actiune antihistaminica puternica sl tranchilizanta, fara a pro-

voca somnolenta. Este deosebit de utila Pentru diminuarea raului de
transport (mare, avion, tren). Se administreaza oral 50 mg pe zi sau 1n
supozitoare a 100 mg.
Clorciclizina (D.C.I.), Histantirui, 1-clorbenzhidril-4-metil-piperazina
(diclorhidrat); fata de compusul precedent are in plus un atom de clor
pe unul dintre ciclurile aromatice. Este o substanta cristalina, p.t. =-=
216°, usor solubila in apa si in etanol, greu solubila in eter. Se obtine
prln urrnatoarea schema de reactli:

Clorciclizina

Are actiune antihistaminica mai prelungita ~i este bine suportata de

organism in doze de 25-100 mg pe zi. Se adminis treaza in unguen te
l-2D/0.
In subgrupa ciclizinelor mai mentionam:

CH,.1 CH1
!
/-~ I
R=-<:> R= -<(=)>-~--CR
CH1
1

Meclozina Buclizind

Actiunea lor antihistaminica si antialergica se instaleaza mai lent,

dar este de lunga durata (24 de ore).

58,2
 VIL 1. 3. Derivati ai Ienotiazinei

.Prometazina (D.C.I.), Romergan, Fenergan, 10-(2' -dimetil-aminopro-

pi1)-Jen9tiazina (hilltogenmale.at): substanta alba, cristalina, fara mires ~i
cu, gust amar, p.t. ~ 148-152°, solubila in alcool etilic si in cloroforrn,
ptitjn solubila in '1Pa la cald. .Se .o'91ine priri condensarea fenotiazinei cu
2-dimetilamino-1-clQrpropanul in prezenta arnidurii de sodiu in mediu
de.xilen:

Jf'V&_'v~
: I II I I
V"\,N~
H

-l Acid maleic ,,,;;'"'-/S~

-------? l I II I
V""N/""f"
I Ht-£008
CH2CH-CH3 ii Prometazini'i (hidrogenmaleat)
I~ Ht-COOH
HN--·CH3
I
CH3

In aceasta sinteza se Iormeaza ca produs secundar si 10-(1' -dimetil-

amino-2' -propill-Ienotiazina, deoarece, asa cum s-a aratat in alt loc (vezi
metadona), sub influenta amidurii de sodiu 2-dimetilamino-1-clorpropa-
nul poate trece in l-dimetilamino-2-dorpropan (prin intermediul unui
ion de etilenimoniu), care la rindul sau se condenseaza in acelasi mod cu
Ienotiazina.
s
/'V~
l I II I
V~N/V
10-1 I '-Dimetilanuno~2'-
I proptlj-fenotiazina
CH1CH-CH3
I
N-CH3
I
CH3

Separarea celor doi izomeri este dificila, dar formarea compusului

secundar poate fi evitata daca reactia de condensare are Ioc in absenta
amidurli de sodiu si 2-dimetilamino-1-clorpropanului este foarte blne
purificat.
Pentru identificarea prometazinei se poate prepara picratul respec-
tiv, p.t . ......, 80°. In prezenta acidului sulfuric concentrat produsul for-
meaza o coloratie rosie intensa, Determinarea cantitativa se face acido-
bazic in mediu neapos, prin dizolvare in cloroform ~i titrare cu acid per-
-cloric 0,1 N in dioxan, in prezenta galbenului de metanil ca indicator.
Prometazina are actiune antihistaminica puternica ~i prelungita:
are de asemenea activitate anestezica locala, dupa unele aprecieri chiar
mai pronuntata decrt a cocainei. Administrata concomitent cu unele nar-
cotice mareste efectul acestora, ea ip.sa~i fiind un hi:pnotic. Intr-o care-
car€ masura are ~i actiune antiemeticii si hipotensiva. Este bine tolerata
.de organism, nu produce obisnuinta ~i nu se acumuleaza: provoacl une-
ori somnolenta cu senzatie de ebrietate si ameteli,
Se admiriistreaza oral in doze de 75-150 mg (tablete, siropuri). Este
f'olosita si in supozitoare, Iotiuni 20/o, unguente 20/o etc. Pe cale injecta-
bila este folosit clorhidratul (p.t. = 221-225°), care este solubil in apa.
Prin asociere cu acidul acetilsalicilic se obtine un efect marit al fie-
caruia dintre component! (sinergism) !?i sub aceasta forma se foloseste in
arterite, reumatism, migrene, nevralgii, mialgii, gripa etc.
Daca prometazina baza este tsatata cu sulfat de dimetil rezulta sa-
rea cuaternara de amoniu respectiva (Tiazinamiu, Multergan, Padisal),
care are puternica actiune antihistaminica si anticolinergica:

Este un produs alb, microcristalin, fara miros, sensibil la lumina,

p.t. == 206-209°, solubil in apa, alcool, Insolubil in eter ~i in benzen.
Este intrebuintat in astm, bronsite cronice, gastrite alergice, eczerne etc.,
in doze de 0,6-1,2 g pe zi administrate oral sau parenteral. Ca efecte
secundare, produce uneori somnolenta ~i ameteli.

VII.1.4. Derivati alchilaminici

Studiati initial ca spasmolitici, compusii antihistam inici din aceasta

grupa sint derivati ai n-propilaminei y-substituite; au actiune energica,
de 6-8 ore.
Feniramina (D.C.I.), Avil, N,N-dimetil-3-fenil-3-(2' -piridil)-propila-
mina (p-aminosalicilat): substanta microcristallna, p.t. =- 145-148°, so-
Iubila in apa ~i in alcool, foarte putin solubila in eter. Pentru slnteza se
condenseaza o-clorplridina cu cianura de benzil, obtinindu-se a-piridil-
fenil-acetonitri lul; acesta se trateaza in continuare cu dimetilaminoclor-
etanul (in ;prezenta amidurii de sodiu), dupa care urmeaza hidroliza gru-

584
pei nitril ~i decarboxilarea produsului rezultat, obtinindu-se Ieniramina
baza, care in final se transforma in p-amlnosallcilat:

Feniramina

Fenirarnina are toxicitate scazuta; se administreaza in doze de 0,05-

0,1 g pe zl pe cale or ala sau solutia 25p;0 pe cale injectabila,
Foarte activi in alergiile locale sau generalizate sint derivatii feni--
raminei, monohalogenati pe nucleul benzenic:

HC-COOe X=Cl Clorfenamin~ (OCJ)

ll
HC-COOH X=Br 6romfeni ram in~ (Oct)

VII.1.5. Alte medicamente anthistaminice H1

Se cunosc compusi foarte activi derivati ai indenului, ai pi ridinde-
nului sl ai cicloheptatrienei.
Fenindamina (D .C.I.), Teforin, tetrahidro-2-metil-9-fenil-piridinden
(hidrogen-tartrat) este o substanta usor colorata in galben, p.t. ==- 164°,
solubila in apa, insolubila in alcool si in eter.

cooe
I
CHOH
I
CHOH
I
COOH

585
 Se administreaza oral. 1.0-50 mg pe zi, dar poate Ii utilizata si in
Iotiuni sau unguente 50;0.

ffi,,CH
CH CH NH .3
2 2 "'-CH

;;3 HC-COOS
:3

v II
HC-COOH

Dimeti nden Cipro hep tad in a.

Dimetindenul (D.C.I.), se adminisbreaza in doze de 6 mg pe zi; ac-
tiunea sa dureaza 4-6 ore.
· Ciproheptadina (D.C.I.), Peritol, 4-(5-dibenzo-[a,d]-cicloheptatrienil-
iden)-1-rnetil-piperidina (oZorhidrat); are actiune antihistaminica energi-
ca si de durata (chiar pina la 20 de ore), proprietati anticolinergice si an-
tiserotonice: stimuleaza apetitul. Se administreaza oral. 4--16 mg pe zi.
Este con traindicata in glaucom.

VII.2. Antihistaminice H2
Antagonizind competi tiv efectele histarninei asupra receptorilor
'histaminergici H2 medicamentele din acest grup micsoreaza considerabil
secretia de acid clorhidric din sucul gastric si sint folosite in tratarnentul
bolii ulceroase.
Burimamida ~i Metiamida sint primele antihistarniniee H2 sinteti-
zate, dar din cauza efectelor secundare (agranulocitoza) nu slnt folosite.

1_1
(CH2)4-NH-~-~H H3C 1=1 CH2S--CH~NH-C-NH
HN N ~ l
vN
JIN
""~' ),F·I
'···:l 'V :::> CH,
Burimainidji Met.iamida
N-Metil-N'-( -l-imidazolil-
butih-tiouree

Cimetidina, Tagamet; administrata oral, in doze de 600 mg pe zi,

scade considerabil secretia gastrica si previne leziunile gastrice,
H3C 1=1 CH2S-CH2CI{2NH-C-NH-CH3
TINr N'r II
rl~ N-C=N
Cimetidina

Prezinta perspective deosebite in tratamentul bolii ulceroase si in

stndromul Zollinger-E11ison.
VIII. Medicamente utilizate in afectiuni
ale aparatului circulator

VIII. 1. Cardiotonice
Car diotonicele sint medicamente a car or principala actiune este
aceea de a restabili forta de contractie a miocardului, cu efecte favora-
bile in insuficienta cardiaca, Ele influenteaza toate Iunctiile inirnii. In-
cetinirea ritmului si cresterea debitului cardiac, reducerea volumului
diastolic al inimii, 'scade~ea presiunii arteriale ridicate etc. sint expli-
cate tot pe baza maririi fortei contractile a miocardului. De asemenea au
si actiune diuretica indirecta, prin efect extrarenal, ceea ce duce la dis-
paritia edemelor bolnavilor cu insuficienta cardiaca. Cele mai impor-
tante sint substante de natura vegetala cu structura glicozidica si se in-·
tilnesc in plante din familii diferite: Scrophulariaceae, Apocynaceae, Li-
iiaceae, Ranunculaceae etc. Actiune tipica cardiotonica au glicozidele din
Digitalia purpurea (fam. Scrophulariaceae) si de aceea intregul grup de
substante cu actiune si structura chimica ascmanatoare a fost numit
grupul medicamentelcr ,,digitalice".
Prima glicozida cardiotonica cristalizata, relativ pura, digitoxina (di-
gitoxozida, digitalina), a fost obtinuta de Nativelle in 1869, dar studii
ample asupra acestor produsi naturali au fost facute de A. Windaus,
W. A. Iacobs, A. Stoll, T Reichstein, R. C. Elderfield si altii.
Din punct de vedere chimic aceste heterozide sint constituite dintr-o
componenta glucidica (in structura careia intra 1-4 monoze) si un aglicon
cu structure steroidica denumit ,,genina". Unele glicozide cardiotonice
au aceeasi componenta glucidica ~i se diferentlaza prin aglicon, altele
invers, dar sint f?i unele la care, atit componenta glucidica, cit sl genina
sint diferite.
Actiunea Iarmacodlnamica se datoreste agliconului, care liber ac-
tioneaza mai prompt decit glicozida corespunzatoare, dar are toxicitate
mai mare f?i efecte de scurta durata: in general geninele libere sint lip-
site de interes terapeutic. Activitatea cardiotonica nu este independenta
insa de natura componentei glucidice, care influenteaza in mod hotari-
tor efectul, Iavorizind solubilitatea si modificind absorbtia, transportul
si distributia glicozidei in organism. Dintre monozele care intra in struc-
tura componentei glucidice mentionam in primul rind D-glucoza ~i
L-ramnoza, hidrati de carbon cu raspindire universala, dar la acestea se
adauga ~i unele 6-desoxi- sl 2,6-didesoxihexoze specifice, rar Intilnite in
natura, ca digitoxoza, digitaloza, cimaroza etc. In mod obisnuit mono-
zele au Iorma piranozlca si conformatie scaun fiind legate intre ele 1-4

587
sau 1-6. Legatura g licozidica la marea majoritate a acestor cornpusi na-
turali este B si numai foarte rar u.
Geninele pot fi puse in Iibertate din glicozidele cardiotonice prin hi-
droliza acida sau enzimatica si pot fi clasif'icate in ,,cardenolide" si ,,bu-
fanolide" (olida === Iactona). Din prima grupa fac parte geninele glicozi-
delor din Digitalis, Strophantus etc., iar din a doua grupa cele din Scilla
fUrginea) ~i Heleborus, precum si bufogeninele izo'late din veninul brcas-
tei rrioase europene ,,Bufo vulgaris". Compusii de baza ai acestor grupe
de la care deriva geninele, cardenolidul si bufanolidul, sint sisteme poli-
ciclice condensate inrudite chimic, cu 23 si respectiv 24 atomi de carbon,
ambele avind in structura Ior ciclopentanperhidrofenantr-enul reprezen-
tat prin cicluri le ABCD, aceiasi substituenti la c10 ~i c13 (metili angu-
lar i), dar .substituenti diferrti la C17: ciclu v-lactonic, a, B-nesaturat la

-er
cardenolid si clclu o-lactontc dublu nesaturat la bufanolid:
' . 0
R=

Cardenolid

.I'•

R= -00
Bufan ohd
Geninele pot fi incadrate in formula generals de mat JOS, in care
sint prezente doua grupe alcoolice (83 si C14), un metil angular la G13, un
metil, o grupa formil sau o grupa hidroximetil la c10 si inelul lactonic
la c11. Toate aceste grupe au oricntare B (sint situate deasupra planului
inelelor). La putine genine {de ex. la digoxigenina) grupa hidroxil de la
C3, care dealtfel are mare importanta deoarece este Implicata in legatura
glicoztdtca, este orientata a (situata sub plan). La toate forrnularlle aces-
tor compusi legaturile j3 vor fi reprezentate cu Iinie continua, iar lega-
turile a. cu Iinie punctata:

.... CHO,

HO
-n\_o
-{)=o
-0

Cardenolide Befanololloe
Inelele A/B (cu unele exceptii) si C/D sint legate cis, in tirnp ce ine-
lele B/C sint intotdeauna legate trans. Toate ciclurile hexagonale au con-
figuratie scaun ~i in consecinta formula generala de mai sus poate fi

588
reprezentata prin urmatoaroa formula contormationala, in care legatu-
rile notate cu ,,a" sint axiale, iar cele notate cu ;·,e" sint ecuatoriale:
CH 3

~R'

v
R
a
8

Ho---9
Prezenta inelelor lactonice nesatur-ate la C17, orientate ·~, este indis-
pensabila pentru activitatea cardiotonica. Saturarea dublelor legaturi sau
deschiderea acestor cicluri, care poate avea lee la hidroliza alcalina, su-
prima actiunea Iarrnacodlnamica.
Pina nu dernult se considera ca grupa hidroxil de la C14 este de ase-
menea indispensabila, dar in ultimul timp au fost izolate unele genine,
care au in structura lor o grupa 14 f)-15 ~-epoxidica sl care prezinta ac-
tivitate, asa incit aceasta parere a trebuit sa fie revizui ta. Hotarttoare
pare a fi prezenta unei Iunctii cu oxigen la C14 si rnentinerea legaturli
cis a ciclur ilor 8/D. Numarul si prezenta altor grupe hidroxil suplimen-
tare au rol in determinarea solubilitatii.
Substantele care au functie aldehidica la C10, fixindu-se pe fibra
miocardica in mod reversibil, au actiune mai rapida, dar de durata mai
scurta. Celelalte, care au la c10 un radical metil angular, fixindu-se ire-
versibil actioneaza mai lent si par a se acumula.
Dispozitia spatiala a ciclurilor mentionata este cea mai favorabila
Introducerea unor duble legaturi suplimentare in rnolecula este po-
sibila, cu pastrarea Insusirflor cardiotonice, dar eliminarea atomilor de
hidrogen de la C8-C9 anuleaza activitatea.
Se cunosc pina in prezent aproximativ 150 de glicozide cardiotonice:
sint substante cristaline sau amorfe, optic active !?i au gust amar. Unele
sint solubile in apa, altele numai in solventi organici. Solubilitatea in
apa este mult influentata de numarul grupelor hidroxil de pe nucleul
steroidic, precum ~i din componenta glucidica. Ele pot fi identificate pe
baza unor reactii de culoare, cea mai Iolosita fiind reactia Keller-Ki-
liani: se dizolva substanta in acid acetic, care con tine o sare Ierica (FeC13)
~i se suprapune peste acid sulfuric concentrat. La zona de contact a Ii-
chidelor se Iormeaza o coloratie, caracteristica pen tru fiecare glicozida.
Toate glicozidele cardiotonice sint obtinute prin extractie, operatic
destul de dclicata, atit din cauza complexitatii produselor naturale, cit
si din cauza senslbllitatli substantelor la hidroliza. In practica sint mult
utilizate preparatele farmaceutice (tinctura, pulberea de frunze de Di-·
gitalis), care contin totalul glicozidelor naturale standardizate pe baza
unor teste biologice.
Incercartle de sinteza a acestor heterozide nu au reusit. Prima sin-·
teza totala a unei genine cu actiune aprcpiata de a produsului natural a
fost efectuata de N. Daniell si col. (1962), care a obtinut digitoxigenina,

589
dar interesul este numai teoretic. Prin sinteza partiala, pornind de fa
acizi biliari, hormoni steroidici sau genine naturale, au fost obtinute sub-
stante cu structura asemanatoare, dar inactive (R. C. Elderfield, 1943~
L. Ruzicka, 1945).

VIII.1.1. Cardenolide
Digitoxina (D.C.I.), Diqitoxozuia, Digitalin Nativelle, 3[),14B-dihi
droxi-SB-card-20(22)-enolid-3-tridigitoxozida:substanta alba, rrucrocris-
talina, fara miros sl gust amar, p.t. = 256-257°, [1a]n = + 16° pina la
+ 19° (in cloroform), practic insolubila in apa, greu solubila in eter, pu-
tin solubila in alcool (1/60), cloroforrn (1/40), acetat de etil (1/40), solu-
bila in acetona si in piridina. Se Izoleaza din frunzele uscate de Digita-
lis purpurea (fam. Sdrophulariaceae), unde se gaseste alaturi de alte gli-
cozide cu structura apropiata.

CH3 O
H

}:o~
-0v
HO 0OH
OH
OH

111

~o, CH3 I
HO ~o~o CH3 j
0~~\
OH ~- o_j OH I ~
OH
Prm hidroliza in mediu acid pune in libertate agliconul ,,digitoxi-
genina" si trei molecule de digitoxoza, care este o 2,6-didesoxihexoza.
l/o
C-H
i «: . CH3
HC-OH ·... raOH
I
HC-OH

HC-OH
Ht;) OH
I
CH3
;~ Digitoxoza

590
 Digitoxina are puternica actiune cardiotonica ~i diuretica. Se admi-
nistreaza in insuficienta cardiaca si cord pulmonar cronic, pe cal€ orala,
.solutie 1%0 sau granule. Mai rar se administreaza intravenos sau in su-
pozitoare, atunci cind administrarea orala nu este posibila. Doze maxime
pentru 24 de ore: 1,5 mg doza de saturatie, 0,2 mg doza de intretinere.
Digitoxina, in solutie hidroalcoolica glicerinata 1%0 se intr-ebuintea-
za la noi in tara sub numele de ,,digitalina".
o-Acetildlgitoxina (D:C.I.), a-Acetildigitoxozidii, Nidacil, este mo-
noacetllderivatul digitoxinei, la care grupa acetil esterifica grupa hi-
.droxil de la ea pe primul rest de digitoxoza (din componenta glucidica
a digitoxinei). Pot exista Iormele a si ~, transformabile una in alta. (M.
Kuhn, 1962). Izomerul a se obtirie prin Incalzirea izomerului ~ (izolat din
frunzele de Digitalis ferruginea) in solventi organici anhidri sau aposi,
la pH 3,5-8 sau prin hidroliza enzimatica (scindarea restului de gluco-
za) a Ianatozidei A, Izolata din D. lanata. Acetilarea directs a digitoxi-
riei conduce la un amestec de produsi,

(3-Acetild ig 1 toxi n6

<, ~-Ace tild1gttoxm<1

Lana toz1dO A

o-Acetildigitoxina este o pulbere alba, cristalina, fara miros si cu

gust amar, p.t. - 217-221°, [a]n = +22° pina la +27° (metanol), prac-
tic insolubila in apa, putin solubila in etanol, solubila in metanol.
Este indicata in toate formele de insuficienta cardiaca cu tahicar-
die, Iibrtlatle artiala, tahicardie peroxlstica, flutter, fiind bine absorbita
prin administrare orala (70-800/0). Actiunea apare dupa 2-4 ore sl este
maxima dupa 8-12 ore. Eliminarea cornpleta din organism are' loc dupa
11-14 zile. Poate fi administrata si intravenos sau in supozitoare (con-
tin 0,5 mg substanta activa). Doze maxime: 1 mg pentru o data, 2 mg
(doza de saturatie) pentru 24 de ore.
Digoxina (D.C.I.), Diqoxozidii, Lanoxin, 31),12B,14B-trihidroxi-513r-
1

card-20(22)-enolid-3-tridigitoxozida: pulbere alba, microcristalina, fara

miros si cu gust amar (toxica), p.t. == 240° (desc.), (a]n == + 13,3° pina la
13,9° (piridlna), praetie insolubila in apa, cloroform, eter, putin solubila
in alcool diluat, usor solublla in piridina. Se obtine prin extractie din
frunzele de Digitalis lanata sau D. orientalis (fam. Scrophulariaceae),
undo se gasests ca glicozida secundara. Din punct de vedere chimic nu
se deosebeste de digltoxina decit prin prezenta unei grupe hidroxil Ia
c12 (ciclul Ci), orientata ~' ecuatorial.

Are actiune cardiotonica asemanatoare cu a digltoxinei, dar se eli-

mina relativ mai repede din organism (3-4 zile) si fenomenele cumu-
lative apar mai rar. Este deosebit de utila in terapia pediatrica. Se ad-
ministreaza oral sau intramuscular; intravenos numai in cazuri de ur-
genta. Doze maxime pentru 24 de ore: 2,5 mg doza de saturatie si
0,75 mg doza de intretinere.
Lanatozida C(D.C.I.), Cedilanid, Izolanid, 3(3i,12B,14B-trihidroxi 50-carcl
20(22)-enolid-3-monoacetiltridigitoxoglucozidii: pulbere alba, cristalina, fa-
ra miros, cu gust amar, toxica, [a]n =~ +33,4° pina la 33,7°, inso-
lubi la in apa si in eter, putin solubila in etanol, foarte greu cloroform,
solubila in metanol {1/20) ~i in piridina. Prin incalzi re la 248-250° se
descompune. Se izoleaza din Digitalis Zanata.
Prin hidroliza pune in libertate un aglicon identic cu eel rezultat
prin hidroliza digoxinei {digoxogenina, trei molecule de digitoxoza,
rnolecula de glucoza si o molecula de acid acetic.
Are proprietati farmacodinamice cornune tuturor digrtalicelor. Pe
cale orala rezorbtia este de 40-5Q0/0, de unde necesitatea de a se ad.ni-
nistra doza mai mare decit cea parenterala. Actiunea este rapida !?i acu-
mularea in miocard neinsemnata. Se elimina din organism in 3-4 zile,
0

592
 Este indicata in toate Iormele de insuficienta cardiaca acuta. Doze
maxima pentru 24 de ore: 3 mg doza de saturatie la administrare orala,
2 mg la administrate Intravenoasa ~i 2 mg doza de intretinere.
Deslanozida (D.C.I.), Desacetillanatozida C, Cedilanid D; substanta
alba, microcristalina, fara mires sl cu gust amar (toxica), p.t. = 220-
2350 (desc.), [a]n-== +7° pina la +8,5°, foarte greu solubila in apa si in
cloroform, putin solubila in metanol (1/200) si in etanol (1/300). Este
prezenta in frunzele de Digitalis lanata, dar se obtine prin desacetilarea
lanatozidei €.

Are actiune cardiotonica rapida si acumularea in miocard este mult

mai putin impcrtanta decit la alte digitalice, asa Incit tulburar ile de ritrn
cardiac determinate de o eventuala supradozare slnt tranzitorii si dis-
par la diminuarea dozei, Este indicate in toate formele de insuficienta
cardiaca si este preferata in terapia inf'anti la. Doze maxirne pentru 24
de ore: 1,6 mg doza de saturatie, 0,4 mg doza de intretinere.
k-Strofantozida (D.O.I.), k-Strofantina y, Castrosid, 3B,5B,14B:-trihi-
droxi-19-oxo-5 ~-card-20(2 2 )-enolid-3-D-cimaro-i)-D-gluco-a U-ctucozuui,
este principalul glicozid izolat din sernintele de Strophantus kombe (fam.
Apocynadeae). Substanta este notata cu ,,k" pentru a S€ preciza ca este
vorba de strofantina izolata din specia kombe si pentru a se diferentia
de h-strof'antina izolata din S. hispidus precum si de g-strofantina izo-
Iata din S. qratus. Numai foarte rar k-strofantina este un cornpus unitar:
de cele mai multe orl este un amestec de trei k-strofantine notate a, !3
si y. Prin hidroliza acida sau enzimatlca, k-strofantina y, care este gli-
cozidul principal, pune in libertate .. genina numita k ... strofantidina sl din
componenta glucidica Dvcimaroza si doua molecule de D-glucoza. In
structura geninei se remarca grupa formil la C10 (in locul metilului an-
gular) sl o grupa hidroxil suplimentara la C5, oricntata B, .ecuatorial.
La hidroliza k-strofantina 'Bi pune in Iibertate aceiasi cornpusi, mai
putin u-Dvglucoza, iar k-strofantina a, nurnita ~i cimarina, pune in Ii-
bertate genina si o molecula de Dvcimaroza. Glicozidele secundare {a si B)
sint considerate produsi de degradare ai glicozidei principale.
k-Strofantina oficinala este o pulbere alba sau slab galbuie, stabila
In aer, dar alterabila la lumina, [a]D = +19° ptna la 432° (apa), destul
de solubila in apa, putin solubila in cloroform, aproape Insolubila in eter
~i in benzen. Solutia apoasa tamponata la pH 6,5 poate fi ster ilizata prin
autoclavare. Stabilltatea maxima a solutiei este la pH 5-7 ~i trebuie
conservata in fiole de sticla neutra, pro tejate de lumina.

38 - Chimie Iermaceutrca 593

 Iii
\\l CH=O
CH20H
~
HO\
HO~
HO
0\
l
o \
,CH20H
/\'--....L-0
'
;"\-1
o ,"'L--·--o
CH
3
jJ
HO-L---y---.\; \___ \ O
HO I -------V
OCH3
'--
k-Strofanti na oc
'--------- ----~ ,,,-----------·-----_/
k-·Strofantin6 (3
."\.
k -Str otonti no 6

Se administreaza in doze de 0,1-0,3 mg pe cale orala, 0,125-1 mg

Intravenos ~i numai ocazional intramuscular. Actlunea cardiotonica apare
dupa 5-15 minute $i dureaza aproximativ 24 de .ore.
g-Strofantozida (D.8.I.), g-Strofantina, Ouabaina, 3(3,5,11a,14B-tetra-
hidroxi-51)-card-20(2 2)-enolid-3-a.-L-ramnopiranozida, es te principal ul
glicoztd Izolat din semlnte de Strophantus gratus, precum $i din lemnul
si radiicina de Acokarithera ouabaio, A. schimperi si A. abyssinica (Iam
Apocynaceae): pulbere alba, microcristalina (cristalizeaza cu 8 molecule
,de apa), fara miros, cu gust amar (toxica), stabila la aer, dar alterabila
la lumina, p.t. - 185-190° (desc.), [a]D = -30° pina la -33° (apa), so-
lubila 10/o in apa, -u~or solubila in metanol, putin solubila in etanol, in-
solubila in cloroforrn si in eter.
Prin hidroltza acida sau enzirnatica g-strofantina pune in Iibertate
.genlna (g-strofantidina numita si ouabagenina) sl ca parte · glucidica
L-ramnoza.

594
 0
I/
c,H
I OH
HC--OH
I HO~o OH ~. ;,
HC-'JH ~ CH3
-E----1 ~
I I
i·W-CH HO HO
i HO OH
I
HO-CH
l
CH3
t.-Rornnozo

Genina (g-strofantidina) se deosebeste de k-strofantidina prin pre~

zenta grupei metilol la C10 (in locul grupei formil) ~i a doua grupe hi~
droxil suplimentare la C1, orientata (3, axial ;;i C11, orientata a, ecuatorial.

HO a 0
e

~))
HO HO

g-Strofantina are actiune cardiotonica energica si rapida; se insta-

Ieaza dl,lpa 5-15 minute de la administrarea intravenoasa sl dureaza
8-12 ore. Fiind o substanta perfect definita actiunea sa este mai constan-
ta. Este indicata illl insuficienta cardiaca congestiva, astm cardiac si edem
pulmonar acut. Se administreaza solutia 0,25%0, intravenos foarte
de preferinta diluata cu solutie glucozata 200/o. Doza maxima
data 0,25 mg, pentru 24 de ore 0,5 mg.

VIII.1.2. Bufanolide

Scilarena A, 3:B,14~-dixidroxi-4,20,22-bufatrienolid-3-L-ra'ffl,nO-j3r-D-
glucozida, este obtinuta prin extractie din bulbul de Urginea maritime
var. alba (fam. Liliaceae), unde se gaseste alaturl de proscilaridina A si
de glucoscilarcna A, glicozlde secundare.

595
 Proscilaridina A este cea mai Iolosita glicozida cardiotonica din
acest grup. Se obtine prin hidroliza partiala a glucoscilarenel A (elimi-
narea a doua molecule de glucoza).

!
L-Ramnoza
(3 - D - G tUCOZQ
v
(
x>H1
<~o . 0
o(-.0-Gtucoz6 H~ .i. )
cH2c1H CH20H /'y ,
I I . l 0~
r=i

~oOH ow~o o~~;:J,/

OH
Hi~'O ' Y , CH3
Sc i l c r e n i n d
OH OH HO OH

ProscilaridinC1 A

Scilcr e nd A

Gluc osc i lc r e nd A

Prin hldroliza enzimatica pune in libertate genina (scilarenina) si o

rnolecula de L-ramnoza. (Prin hidroliza acida se obtine anhldroscilareni-
na in locul scilareninei).
Proscilaridina este o substanta alba, microcristalina, sensibila la aer
~i lumina, p.t. = 219-222°, [a]n == -91,5° (metanol), insolubila in apa,
putln solubila in cloroform in metanol ~i acetat de etil. Actiunea sa car-
diotonica este comparabila cu a strof'antlnei. Se administreaza oral. Doza
.de saturatie: 1-2 mg (0,25 mg de 4---8 ori) pe zi, doza de intretinere
1 mg {0,25 mg de 2-4 ori) pe zi. Se asociaza cu teofilina.

VIII. 2. Antiaritmice

Medicamentele din aceasta grupa sint capabile, la doze terapeutice,

sa restabileasca dereglarile frecventei f?i ritmului cardiac. Un mare nu-
mar de substante, unele expuse la alte capitole ~~-adrenolitice, antihis-
.taminice etc.), au actiune antiaritmica prin rnecanisme variate, dar nu-

.596
mai chinidina ~i procainamida actioneaza direct asupra miocardului. Se-
lectivitatea ~i specificitatea actiunii acestor doua medicamente justifica
clasificarea lor aid. Dealtfel chinidina este intotdeauna luata ca substanta
de referinta in evaluarea experimentala ~i clinica a altar antiarltmice.
Cbinidina. Acest alcaloid este izomerul dextrogir al chininei ~i se
izoleaza din aceleasi produse vegetale, cojile de &in~hona calisaya, C. led-
geriana ~i C. succirubra (fam. Rubiaceae}. Este o pulbere alba, microcris-
talina, p.t. = 168-172°, greu solubila in apa, solubila 1/30 in alcool, 1/22
in eter; [a.]n === +
250° pina la +
260° (in solutie alcoollca l,6o;0). In afara
de puterea rotatorie, se mai diferentiaza de chinina prin solubilitatea tar-
tratului in aipa si insolubilitatea iodobismutatului; sub aceasta forma se
izoleaza din apele ramase dupa separarea chininei.
Prin unele operatii chimice se poate trece de la chinina la chinidina
cu randamente foarte bune: prin oxidare menajata (acid cromic) se trans-
Iorma chinina in chininona ~i apoi dupa reducerea Iunctiei cetonice (refa-
ccrea functiei alcoolice), cu ajutorul izopropoxldului de sodiu in mediu
de toluen, se obtine un amestec de chinina si chinidina, de unde se se-
para acest din urrna alcaloid:

O=C

Chininc'l Chininon<'l Chin1dinC'.i

{formu!c'.1 partialct}

Dupa cum rezulta din formulele stereochimice de mai sus, deosebi-

rile dintre acesti doi alcaloizi stnt determinate de asimetria de la C8• In
timp ce la chinina legatura C8-C9 este axiala, la chinidlna aceeasi le-
gatura este ecuatoriala: configuratia stereochimica a acestui din urrna
alcaloid ii da posibilitatea Iormaril unui eter ciclic (in anumite conditii),
ceea ce nu este posibil pentru chinina.

Eter ciclic
al chinidinei

597
 Pentru identificarea chinidinei se agita substanta cu apa !?{ la so-
Iutia filtrata se adauga acid sulfuric 100/o; apare o fluorescenta albastra.
Pentru determinarea cantitativa se dizolva substanta in cloroform, se
adauga anhidrida acetica !?i se titreaza cu acid percloric 0,1 N in dio-
xan, in prezenta galbenului de rnetanil ca indicator, ptna la coloratie rosie
violacee.
Are actiune antirnalarica mai mica si toxicitate mai scazuta decit
chinina, in ~chimb are puternica actiune antiar-itrnica. Injectata intrave-
nos produce vasodilatatie periferica si hipotensiune. Se Ioloseste in spe-
cial sulfatul: compus microcristalin, acicular, incolor (dupa un oarecare
timp la lumina se ingalbeneste), greu solubil in apa (1/110), mal solubil
la cald, solubil in alcool si in cloroforrn, insolubil in eter; [a]n = +268°
ptna la + 273° (20/o in solutie apoasa, acidulata cu acid clorhidric).
Chinidina este indicata in special in IibrIlatie atriala, recenta, tahi-
cardie paroxistica, extrasistole, flutter atrial, infarct miocardic cu tul-
burari de ritm; se administreaza in doze initiale de 50 mg, care pot fi
marrte progresiv la 100 mg !?i chiar la 200 mg pe zi. Dozele mici sint utile
in crizele de tahicardie paroxistica ~supraventriculara sau flutter atrial.
Este contraindicata in Insuficienta cardiaca, endocardita Ienta, infectii-
le acute. Doze maxime: 0,5 g pentru o data, 2 g pentru 24 ore.
Procainamida (D.C.I.), p-amino-N-(2-dietilaminoetil)-benzamida
(clorhidrat): pulbere micrccristalina, p.t. = 165-169°, usor solubila In
apa, solubila in alcool. Solutia 100/o are pH = 5-6,5 si im timp se in-
galbeneste. Se obtine prin condensarea clorurii acidului p-nitrobenzoic
cu N,N-dietiletilendiamina, urmata de reducerea catalitica a grupei n i-
tro:
0
ctf"
I "-ct
~
l IJ
vI
N02

:
NH2

Desi are mare asernanar e structurala cu anestezicele locale si nu di-

Iera de procaina decit prin inlccuirea grupei ester cu grupa amidica, ac-
tiunea sa anestezica locala este foarte mica. Are in schimb actiune direc-
ta depresiva asupra muschilor cardiaci si este un antiaritmic puternic,
cu eficienta egala cu a chinidinei.
Procainamida este indicata in tahicardia ventriculara, extrasistole
~i tahiaritmia ventriculara. In anesteziologie se administreaza ca pre-
ventiv sau curativ al tahiaritmiilor provocate prin anestezie sau in urma
interventiilor cardiopulmonare, Actiunea sa este de durata scurta: se ad-

598
ministreaza oral, initial 0,5-1,5 g pe zi, apoi 1-4 g · pe zi. Se absoarbe
bine pe cale digestiva l?i actiunea este maxima dupa 0 ora de la admi-
nistrare. Este preferata administrarea orala, dar se poate admlnistra !?i
intramuscular. In aritmia severa, cind se considera ca viata bolnavului
este in pericol, se poate administra intravenos, in perfuzie lenta, 0,25-
1 g substanta in solutie 100;0. La adrninistrarea intravenoasa pot aparea
hipotensiune ar teriala, greata, eruptii cutanate, Irisoane, Iebra,
Solutiile apoase pot fi mai bine conservate daca li se adauga 0,90/o
alcool benzilic si 0,09•/o hidrogensulfit de sodiu.
Clorprocainamida (D.C.I.) are aceleasl Indicatli ca si procainamida
in terapia antlaritmica.
0
I 6'/C2Ha
C-NH-CH2CH2NH

~
I "'-c~II
~ 5
I II-Cl
'V Cle
I
NH2

Se administreaza oral 4,5-9 g pe zi (comprimate a 150 mg), dar este

mai putin utilizata.
Ambonestilul, N-(2-dietilaminoetil)-izonicotinamida (p.f. - 173°/
0,2 mm). Se foloseste sub forma de clorhidrat: compus microerlstalin,
p.t. - 110-111 °, usor solubil in apa. Solutia 20/o are pH = 5,2.
Se obtine prin tncalzirea Izonicotinatulul de etil cu N,N-dietiletilen-
diamina in absents vreunui solvent sau prin condensarea clorurii aci-
dului Izonicotinic cu aceeasi amina, in mediu de benzen anhidru (H. L.
Yale, J. Bernstein, G. Ghilmetti, 1965):

cooc2~
A,'-;::: 0 r- '-1

Qd - y2H5
!I
C-NH-CH2CH2N
/'-'?115
c,

N
H2N-CH2CH2N-C2H5 ~ 'C2H5
N

Ambon•stil

Se administreaza intravenos in aritmiile ventriculare. Are mai pu-

tine actiuni secundare decit procainamida.
Maleatul si tartratul se administreaza pe cale or ala.
Lidocaina. Cunoscut medicament anestezic Iocal, Iidocaina are ac-
tiune antiaritrnica intensa, care la administrare intravenoasa apare ime-
diat si se mentine 20-30 de minute. Este deosebit de utila in tratamen-
tul a~itmiilor din infarctul miocardic si al tahiaritmiilor provocate de o
supradozare a medicamentelor digitalice. Se administreaza 1-2 mg/kg
in solutie Izotonica de glucoza. In cazur ile mai putin grave se poate ad-
ministra oral Q_,25-0,50 g pe zi.

599
 .· Difenilhidantoina, Fenitoinii. Folosita ca medicament antiepileptic,
substanta are $i actiune .antiaritmlca, al carei rriecanism nu este Inca
bine cunoscut. Este utila in tratamentul arltmiilor din infarctul miocar-
die si al celor determinate de o supradozare a digi talicelor. ·Nu are ac-
tiun~ in flutter si in ffbrilatie .atriala. Se adrninistreaza oral 0,8-"-1,2 g
pe Zl.
Medicamentele B:_adrenolitice active in fibrilatia atriala si in flutte-
rul atrial sint deosebit de utile datorita sigurantei sl efectului lor rapid.
Trebuie administrate cu prudenta in infarctul miocardlc.

VIII. 3. Coronarodilaratoare

Sub aceasta denumire generals sint cunoscute substantele care ac-

tioneaza in diversele forme ale insuficientei coronariene: angina pecto-
rala, sindrornul intermediar si infarctul miocardic. Deoarece eel mai ·ca-
racteristic sindrom al insuficientei coronariene este angina pectorala,
aceste medicame.nte se mai numesc $i antianginoase.

VIII.3.1. Esteri ai acidului azotos ~i azotic

Prin actiurie directa asupra musculaturii netede, acesti esteri · produc
vasodilatatio insotita de scaderea presiunii sanguine. Sint dilatate indeo-
sebi vasele pielii, predominant la nivelul Ietei, gitului si toracelui, vasele
splanhnice, vaselo coronariene, meningiene si retiniene. 0 actiune pronun-
tata au asupra vaselor coronariene si sint intrebuintati, atit pentru ame-
liorarea crizelor acute dureroase in angina pectorala, cit si pentru prein-
timpinarea lor.
Actiunea Iarmacodinarnica se datorcste ionului de nitrit 0 = N-0 8•
care poate proveni fie din azotitul de sodiu, fie din esterii acidului azo-
tos sau ai acidului azotic care au actiune identlca, deoarece in organism
nitratii sint redusi la nitr iti. Acesti esteri au actiune imediata, dar de
scurta durata atunci cind sin t re;pede hidrolizati, de exemplu nitritul de
etil, nitritul de ami l, trinitratul de glicerina. Daca hidroliza este lenta
ei pot actiona prelungit, cum se observa la tetranitratul de eritritol, he-
xanitratul de manitol etc.
In doze excesive pot determina methemoglobinemie, care se mani-
festa prin cianoza si anemie functionala, precum si alte tulburar i: cefa-
lee, dispnee, convulsii, sincopa si uneori glaucom. La bolnavii cronici
care folosesc aceste medicamente timp indelungat apare toleranta, dar
o intrerupere de 7 zile este suficienta pentru restabilirea sensibilltatii
initiale.
Nitritul de etil: lichid galben, volatil, cu miros de fructe, p.f ...... 16-
170, solubil in alcool. eter, insolubil in 31Pa. Se obtine prin inca1zirea

600
unul amestec de alcool si azotit de sodiu, la care se adauga treptat acid
sulfuric concen trat:
+ HO-N=O
C2H50H ------~ C2H50--N=0 H20
(H2S04 + NaN0 2) .
Nitrit de etil

Are actiune de Ioarte scurta durata. Se administreaza in tern solutii-

le alcoolice · 2-2,50/o, X-XL picaturi pe zi.
Nitritul de amil, C5H110-N == 0. Produsul oficinal nu este un com-
pus unitar, ci un amestec in proportii variabile de nitrit de izoarnil si
nitrit de anteizoamil, <leoarece alcoolul arnilic de Iermentatle din care
se prepara este un amestec de 3-metilbutanol si 2-metilbutanol.
C:HaCH2CH ··~ CH.20 --N '~~ 0

CH3 CH3
Nitrit de izoamil Nitrit de anteizoamil

Se obtine prin incalzire la 100° a unui amestec de alcool amilic 9i

szotit de sodiu, la care se adauga treptat acid sulfuric concentrar:
HO-N=::O
-----~ C5H110-N=0 + H30
(NaN02 + H2804)

In prezenta apei, la Incalzire, nitritul de amil se descompune punind

in Iiber tate alcooli l respectivi si acid azotos. Aceasta hidroliza poate avea
loo, in timp chiar la rece, sub influenta luminii si umiditatii din aer si
conduce la unii cornpusl secundari, care se formeaza datorita actiunii
oxidante a acldului azotos:
HO
C,1H9CH20 -N . ·•·"'O -~ C4H9CH20H + HN02

+ 2 HO-N=O + 2 HO-N=O
CH
4 9 CH 2 OH C4H9CH=0 ~ C4H9COOH
---2 NO, -2 H20 --·- 2 NO, - H20
Aldehida Acid
valerranica valerianic

Produsul oficinal nu trebuie sa fie impurificat nici cu aldehida, mer

cu acid valerianic, de aceea se pastreaza .Ier it de umiditate ~ lumina. De
asemenea sa nu contina apa, care poate fi puss in evidenta prin racire
la 0°, cind trebuie sa ramlna transparent.
Prin oxidare cu clorat de potasiu nitritul de amil se transforms in
nitrat; reactia decurge cantitativ l?i poate servi la dozare, determinind
clorura de potasiu rezultata:
+ KC10;1
3 C5H110---N =0 ---------)- 3 C5H110--N02+KCi

Produsul are actiune vasodilatatoare energica si rapida (se instalea-

za in 10-15 secunde), dar de scurta durata (aproximativ 8-10 minute).
Este intrebuintat in special in angina pectorals si in unele accidente car-
diace, care pot surveni in timpul narcozei cu cloroform. Se administrea-
za prin inhalatii profunde, 2-5 picaturl aduse cu pipeta intr-o batista
601
~i Inhalind vaporii sau intern in solutii hidroalcoolice. Se gaseste sub
forma de fiole care contin 0,15 g nitrit de amil. Doze rnaxime: 0,20 g ~
XIV plcaturi o data, 0,50 g in 24 ore. 1

Dozele prea marl pot provoea dispnee, cefalee, eonvulsii si herno-

globinurie.
Este contraindicat in anemii grave, glaucom etc.
In mod oblsnuit solutille se pastreaza in fiole mici sau perle de sti- !

cla de preferinta brune, cu pereti subtiri pentru a fj sparte cu usurinta.

Nltrilul ide octil, Octrit, nitrit de 2-etil-n-hexil' este un lichid mai
putin volatil .decit compusii (Preced_enti. '

CII3C:H2CH2CH2CH -CH20- N == 0
I
CH2CH3

Are actiune mai prelungita fara unele efecte dezagreabile pe care

le are nitritul de amil. Nu produce methemoglobinemie. Se foloseste so-
lutia alcoolica 10;0•
In afara de compusii descrisi mai sus au mai fost lncercati si alti
esteri ai acidului azotos:
Br Br
I I
CH2CH1p-N=O CH2CH1CH20- N = 0
Nitrit de 2-brometil Nitrit de 3~brompropil,
BrCH2CH-O--N=O _A-0-N=O
I I I
CH3 'V
Nitrit de broinizopropil Nitrit de ciclohexil

La primii trei esteri mentionati prezenta atomului de brom in mo-

lecula prelungests efectul si mareste actiunea antispasmodica. Nitritul
de ciclohexil este de asernenea foarte activ.

*
Nitroglicerina, Trinitroqlicerinii, Triniirinii, trinitrat de gliceril.
Numita impropriu nitroglicerina deoarece nu este un nitroderivat, trieste-
rul glicerinet cu acidul azotic este o substanta Iichida cu aspect uleios,
ineolora sau slab galbuie, care la -'-18° se solidifica ~i apoi la + 13° de-
vine · lichida, greu solubila in apa (1/800), solubila in alcool, eter, acetona,
benzen, toluen. Se obtine prin actiunea acidului azotic asupra glicerinei
in prezenta acidului sulfuric concentrat, la o temperatura care nu tre-
buie sa depaseasca + 10°:
CH20H CH20-N02
I + 3 HNOs I
CHOR --.-~ CH-O-N02 + 3 H20
I (H2SO,,) I
CH20H CH20- N02
Nitroglicerina

602
 La Incalzire sau la usoara lovire face explozie puternica, prin oxi-
dare intramoleculara transformindu-se in produsi gazosi, cu 0 marire ex-
traordinara de vol um:

CH20-~NO:i
I
4 CH---O-N02 ~ 12 C02 +6N2 -+- 10 H20 02
I
CH20-NOz

In farmacie se intrebuinteaza solutia alcoolica 10/o, ,,solutio nitro-

glycerini spirituosa", care este limpede ~i incolora, d~g = 0,820--0,830.
Se pastreaza la ,,Separanda", in sticle brune bine lnchise.
Solutia alcoolica, evaporata in prezenta hidroxidului de potasiu,
dupa amestecare cu hidrogensulfat de potasiu si incalzire, degaja miros
de acroleina. Poate fi dozata prin reactia cantitativa pe care o da la oxi-
dare cu peroxid de hidrogen, dupa 1Prealabila incalzlre in prezenta hi-
droxidului de potasiu; se retitreaza excesul de hidroxid alcalin.
Nitroglicerina are puternica actiune vasodilatatoare, comparabila cu
a nitritului de arnil, mai lenta si mai prelungita, care se Instaleaza dupa
1-2 minute de la administrare si dureaza 30-60 minute. Efectul va-
sodilatator este marcat mai ales la ~ivelul coronarelor.
Are actiune directa de relaxare a musculaturii netede, indeosebi a
vaselor mici, prcducind hipotensiune arteriala.
Se administreaza in solutie alcoolica 10/o (1 g solutie = LXII pica-
turi = 0,01 g nitroglicerina) in doze de 4-16 picaturi pe zi (0,2-0,6 mg),
comprimats sublinguale a 0,5 mg sau comprimate cu actiune prelungita
(contin 2,5 mg substanta inglobata in matrita inerta de polietilena amil-
sodica), in angina pectorala s,i aortite, astm bronsic, colica blllara s,i re-
nala, Doze mai mari pot produce methemogloblnemie, cefalee, tahicardie,
ameteli, eresterea presiunii Intraoculare, sineopa prin hi;potensiune arto-
statics. Tratamentul se face cu intrerupere de 8-10 zile pentru a nu
favorlza instalarea tolerantei, care implica rnarirea dozelor.
Este contraindicata in anemie severa, infarct miocardic, insuficien-
~a cardiaca, ateroscleroza s,i glaucom.
Erltrltiltetranitratul (D.€.I.), Tetranitrol, tetranitrat de eritritol:
p. t. = 60°, insolubll in apa, solubil in alcool, eter, glicerina: puternic
exploziv.

Are aceeasi actiune ca s,i nitroglicerina, dar de durata mai lunga (6

ore). Se administreaza in solutie alcoolica 1/60 sau sub forma de com-
primate, in asociere cu lactoza, in doze de 2,5 mg pe zi.

603
 Pentaeritritiltetranitratul (D.9.I.), · tetranitrat de pentaeritritol:
p. t. = 140°, insolubil in apa, putin solubil in alcool si eter, foarte solu-
bil in acetona. Se obtine prin nitrarea pentacrrtritolului cu acid azotic,
in prezenta acidului sulfuric, ca si compusii 1Precedenti:

Este un puternic exploziv brizant, inofensiv atunci cind este Incor-

porat in lactoza. Are actiune lenta. Se administreaza in doze de 10--'-
20 mg pe zi. Doze mai mari pot produce ca si ceilalti defivati mitrati,
dureri de cap, tulburari gastrointestlnale si vlzuale, Este contraindicat
in glaucom;
Manitolhexanitratul {D.CJ.), Hexanitrinii, Nitromanitii, hexanitrat
de manitol; produs cristalin, incolor, p.t. = 106-108°, insolubil in apa ..
user solubil in alcool si eter.

CH20-N02
I
02N-O-CH
I
02N-O-CH
I
HC-O-N02
I
HC-O-N02
I
CH20-N02

Este un exploziv violent; se intrebuinteaaa numai incorporat lOo/CJ

m Iactoza, Iorrna sub care devine inofensiv. Are actiune vasodilatatoare
puterriica, prcgresiva si prelungita si toxicitate scazuta. Este Iolosit in
special in angina pectorala, in doze de 15-16 mg zi. Actiunile secundare
si contraindicatiile sint cele mentionate pentru compusii precedenti.

VIII.3.2. Derivati ai cromonei (benzo-Yvpirona)

Metilcromona (D.C.I.), Spasmocromonii, 3-metilbenzo-y-pirona:

pulbere alba, microcristalina, cu miros caracteristic, p.t. = 68°, insolu-
bila In aipa, solubila in alcool, eter, cloroform si uleiuri vegetale. Pentru
sinteza se incalzeste in piridina anhidra o-hidroxipropiofenona (obtinuta
la rindul sau prin transpozitia F'ries a propionatului de fenil), in prezenta
clorur ii hidrogenoxalatului de etil clnd rezulta 2-carbetoxi-3-metilcro-
mona, care se supune apoi Ia hidroliza sl decarboxilare {Mentzer sl Meu-

604
 n ier, 1951) sau se condenseaza direct aceeasi Ienona cu un ester alchilic
al acidu lui formic, in prezenta sodiului metalic (Soulie si col.,1954):
O Cl-C=O 0

.
A
I II . ~
/,"-.
//
I
V'
II
I
/C"-
"-CH CH
+
I
COOC2H5
~
IP" ·a· v)
#""'~
I II
I
I
CH
3

'" /-O--C-CH2CH3
"':/ I
~ »<:
"':/ °"-OH
2 3
, rn ma y, 0 A COO
·C
2 H[,
0

0 0
i -II
+ HC-OC2H5 ~CH3

(Na)
I II U
'V'o/
3-Metilcromona

Metilcromona relaxeaza direct musculatura neteda a vaselor coro-

nare, bronhiilor, intestinelor, caller biliare, uterului etc. Are puternica
~i specifica actiune vasodilatatoare coronariana, mai lenta dar mai pre-
Iunglta decit a nitroglicerinei. Se Ioloseste in insuficienta coronariana, hi-
pertenslune arteriala, postinfarct rniocardic, colici intestinale, blliare si
ureterale. Se administreaza oral de 300-400 mg pe zi.

VIII.3.3. Derivati ai cumarinei (benzo- a -pirona)

Carbocromena (D.C.I.), Intensain, Intercordin, 3-(~-dietilaminoetil)-
4-metil-7-carbetoximetoxicumarina ( clorhidrat): pulbere alba, cristalina,
usor amara, p.t. = 159-160°, usor solubila in apa, alcool, cloroforrn.
Soluttile apoase au fluorescenta albastra, Pentru sinteza, se condenseaza
in mediu acid (H2S04 conc.) rezorcina cu a-acetil-y-dietilaminobutiratul
CII3
I
O=C
I
CH2
I
COOC2H6

CH3
l
HO-C~
C-CH2CH2N(C2H5)2 -------..,)
I - H20
C=O - C2H50H
H5C20/

605
 Br
I
+ CH2COOC2H5
1)
~~~~~~-~
2) + HCl

Carbocromena (clorhidrat)

de etil (obtinut la r indul sau prin actiunea 1-dietilamino-2-cloretanului

asupra acetilacetatulul de etil, in prezenta etoxidului de sodiu): derlvatul
cumarinic rezultat se trateaza cu bromacetat de etil in rnediu alcalin si
se recristalizeaza din acid clorhidric diluat.
Se intrebuinteaza in insuficienta coronariana, angor de efort sau
decubit, infarct miocardic, infarct tnsotit de colaps sau de tulburari de
ritm, insuficienta cardlaca cu tulburarl de circulatie coronariana. Se ad-
ministreaza oral 450 mg pe zi (cite 150 mg la interval de 5-8 ore), in-
travenos (foarte lent), sau intramuscular. Pentru administrare intrave-
noasa, eontinutul unei fiole (40 mg substanta) se dizolva in momentul
tntrebuintarll in 3-4 ml apa distilata sau solutie fiziologica,
Poate fi asociata cu cardiotonice fji anticoagulante.

VIII.3.4. Derivati ai homopurinei

Homopurina, denumita astfel deoarece are in structura sa un atom
de carbon mai mult decit purina, corespunde pirimido-[5,4-d]-pirimidi-
nei (sistem heterociclic relativ nou, rezultat teoretic prin condensarea a
doua inele pirimldinice), este izomera cu pteridina si are caracter aro-
matic.

Pteridina

Diplrldamolul (D.C.I.), Persantin, 4,8-dipiperidino-2,6-bis-(dietanol-

amino)-homopurina: pulbere galbena, microcristallna, amara, p. t. - 162-
1630, greu solubila in apa, usor solubila in metanol, etanol, clorof orm
~i de asemenea in acizi diluati. Toate solutiile stnt galbene ~i prezinta
puternica fluorescenta albastra-verde.

606
 Pentru sinteza (F. G. Fischer, 1951) se porneste de la 6-metil-2-tio-
uracil (obtinut la rindul sau prin actiunea acetilacetatului de etil, mai
jos formulat enolic, asupra tioureei, in prezenta hidroxidului sau carbo-
natulul de 1potasiu); la tratare cu-acid azotie fumans, in amestec cu acid
sulfuric concentrat, rezulta acidul 5-nftroorotic (are loc.concomitenta ni-
trare, desulfurare ~i oxidare) de la care prin reducere (ditionit de sodiu)
se ajunge la acidul 5-aminoorotic. Incalzirea acestui aminoacid la 135-
1400 cu un exces de uree conduce la 2,4,6,8-tetrahidroxihomopurina cu-
noscuta si sub numele de acid oxiomuric. Prin clorurare cu pentaclorura
sau cu oxiclorura de fosfor se ajunge la tetraclorderivatul corespunzator
ai carui atorni de halogen au. reactivitate doi cite doi diferita. La tratare
cu piperidina, fara a fi nevoie de incalzire, se produce substitutia la C4
~i •.la C8 (pozitiile a), a poi prin tratare la cald cu dietanolamina se produce
substltutia la e2 ~i la €6 (pozitiile ~) rezultind dipirtdamolul.
0 varianta a acestui procedeu consta in tratarea tetraclorderivatului
cu iodura de sodiu in acetona; ,se obtine 2,6-diclor-4,8-diiodhomopurina,
care la rece in prezenta piperidinei, in mediu de dioxan,': conduce la
2,6-diclor-4,8-dipiperidinohomopurina ~i apoi prin tratare cald cu di- la
etanolamina la com pusul final:

0 0

/""
II II
C2H50 --'C"-
CH HN II
~ -.-.-~ l·il ~
C-CH3 - C2H50H sff"- N./"-cHa
H
- H10
HO/
6-Metil-
2-tiouracil

+ HN0 3
--~
(H2S04)

Acid 5-nitroorotic
OH
0 I
II ~/N,/OH
+ H2N-C-NH1 POC13
------~ ·1 I i -------?
no/'-N/"'~
I
OH
2, 4, 6,8-Tetrahidroxi-
homopurina
(Add oxiomuric)

607
 + Piperidina
- 2 HCl

Cl

2 KJ
I
J
l
~,/N~/'.I Piperidina
·~ II N - 2 HI
c1/'w'""~
J
2,6-Diclor-4,8-diiod- Dipiridamol
homopnrina

Dipirldamolul are actiune coronarodllatatoare de durata lunga; in-

tensifica circulatia coronariana ~i amelioreaza oxigenarea miocardului
marind capacitatea de lucru a fibrei cardiace. La doze terapeutice nu
influenteaza tensiunea arterlala. Este folosit in medicatia de fond a car-
diopatiilor ischemice, oral, in doze de 75-150 mg pe zi, In cazuri grave
se administreaza intravenos lent, 10-30 mg (solutie 5%0). De asemenea
este Iolosit in chirurgia cardiaca pentru prevenirea tromboernboliilor, in
doze de 400 mg pe zi.
Produce rar efecte adverse: hlpotensiune, somnolenta, greata, dia-
ree, cefalee, ameteli.

VIII.3.5. Derivati ai difenilalchilaminei

Prenilamina (D.C.I.), Agozol, Segontin, N-(3,3-difenilpropil)-a.-rne-
tilf eniletilamin/: Din pun ct de vedere chlmlo prenilamina 1poa te fi con-
siderata un derivat al f)-feniletilaminei, grupa in care se incadreaza ma-
jor-itatea medicamentelor simpatomimetice; de asemenea poate fi consi-
derata ~i ca un derivat al 3-fenilpropilaminei, printre care se deosebesc
unele substante cu puternica actiune antihistaminica (Feniramina). Se
Ioloseste sub Iorma de lactat: pulbere alba, microcristalina, p.t. === 140-
1420 (baza, p.t. = 36-38°), greu solubila in BU)a (0,50/o), solublla in sol-
venti organici, Gluconatul corespunzator este U$Or solubil in apa.
Pentru sinteza (G. Ehrhart, 1962) se eondenseaza mai intii benzalde-
hlda cu cianacetatul de etil $i produsul obtinut se trateaza cu bromura

608
de fenilmagneziu. Dupa descompunerea complexului organomagnezian
format, produsul se supune succesiv la hidroliza, decarboxilare si redu-
cere; rezulta 1,1-difenil-3-propilamina, care se condenseaza cu fenilace-
tona in prezenta unui agent reducator (amalgam de aluminiu sau boro-
h idrura de sodiu). Prenilamina baza obtinuta se transforms in lactat sau
in gluconat:
C6H5CH=C-C=K +
C6H5l\IgBr
C6H5CH=0 + CH2C=:N -~ I ---~
I - H20 COOC2H5
COOC2H5

~
C6H5,
C6H5
Mg Br
I
)CH--C-C:=N
I
-~
+ H20 C6H5
C6H5
> CH--CH--C=N
I
1)
--~
+
H20

COOC2H5 COOC2H5 2) - C02

3) + H2
0
D
+ R:iC-C-CH2C6H6

1, l-Difenil-3-propilamiua

CH3 CH3
l) + H2 C'6H5"' I e • I
CHOH
~ /CH-CH2CH9NH2-CH
2\ Acid lactic C6H5 ~ i I
CH2C6H5 coo8
Prenilamina (lactat)

0 alta metoda de sinteza !})ornef?te de la acetofenona, care mai Intii

se supune unei reactii Mannich in prezenta forrnaldehidei f?i a clorhidra-
tului de (± )-amfetamina si apoi baza rezultata se trateaza cu bromura
de fenilmagneziu. Dupa descompunerea complexului organomagnezian
format, alcoolul tertiar obtinut se supune unei reactii de deshidratare
(incalzire in prezenta acidului clorhidric sau a acidului fosforic), cind
rezulta un der ivat etilenic, care se hidrogeneaza catalitic (Pd):
0 CHa 0
II e
I
C6H5-C-CH3 + CH20 + H3N-CH --~
- H20
C6HoC-CHoCH.NH-CH
~ " " I
~
I
Cl8 CH2C6H5 - HCl CH2C6H5
OH CH3
+ C6H5MgBr I I
----~ C6H5C-CH2CH2NH-CH ---~
I I -- H20
C6H5 CH2C6H5

I + H2/Pd *I
~ C6H5-C=CH-CH2NH-CH ---~ C5H11-CH---CH2CH2NH-CH
I i i I
C6H5 CH2C6H5 C6H5 CH2C6H5
Prenilamina

39 - Chimie farmaceutica 609

 In structura sa prenilamina are un carbon asimetric (notat cu aste-
rise) ~i deei izomeri optic aetivi, dar atit produsul racemic, ~it ~i cei doi
enantiomeri au aeeeasl activitate terapeutiea, de aceea in sinteza se fo-
loseste ca materie prima amfetamina racemica. Este indicata in trata-
mentul de fond al cardiopatiilor ischemice nedureroase, anginei pectorale
pe fond de seleroza coronariana, stari de post-infarct mioeardic, tulburari
ale cireulatiei cerebrals. Avind si slab efect sedativ este utila in mani-
Iestarile nevrotice cu predominanta anxioasa. Se administreaza oral
(lactatul) 120-180 mg pe zi sau supozitoare (a 50 mg) 100 mg pe zi.
Gluconatul de prenilamina poate fi administrat ;pe cale injectabila.
Ca reactii adverse poate produce greata, tulburari digestive ~i efecte
depresive ale sistemului nerves central (astenie, adinamie, somnolenta),
de aceea nu trebuie administrata conducatorilor auto sau altor persoane
a carer profesiune necesita concentratia maxima si prelungita a aten-
tiei.

VHI.3.6. Diverse
Nifedipina, Adalat, diesterul metilic al acidului 1,4-dihidro-2,6-di-
metil-4-(2' -nitrofenil)-3,5-piridindicarboxilic; este indicata in profilaxia
si tratamentul insuficientei coronare acute sl cronice.

Se administreaza in doze de 30-60 mg pe zi. Efectele se instaleaza

rapid, la 2-3 minute dupa administrare sublinguala si la 10-30 de mi-
nute dupa administrare orala.
Este contraindicata femeilor gravide.
Acidul adenozintrifosforic, A.T.P., Fosjobion; Izolat din extractul
de musehi (Lohmann, 1929), dar prezent si in alte tesuturi si organe, aci-
dul adenozin-S' -trifosforic intra in cornponenta aeidulu! ribonucleic ~i a
numeroase sisteme enzimatice.

610
 Se foloseste sub Iorma de sare tetrasodica. Are actiune vasodilata-
toare periferica ~i coronariana slaba, produce hipotensiune si favorizea-
za circulatia si nutritla tesuturilor prin aport de substante energetice;
trofic pentru rniocard, musculatura striata, ficat, sistemul nervos central.
Este indicat in cardiopatie ischemica, tahicardie paroxistica, lnsu-
1 icienta cardiaca, hipertensiune arteriala, procese distrofice si atrofice ale
musculaturli striate etc. Nu are contraindicatii. Se administreaza intra-
muscular sau intravenos lent (pentru a evita hipotensiunea excesiva),
l 0-30 mg pe zi, in solutie 1•/o·

611
IX. Medicamente utilizate "1n afectiuni
ale singelui

IX. 1. Anticoagulante

Substantele capabile sa intirzie sau sa impiedice coagularea singelu

sint denumite anticoagulante. Atunci cind singele este recoltat in vederca
unor determinari de laborator, pentru a-1 mentine fluid i se adauga di-
ferite saruri fixatoare ale calciului, cum sint oxalatii solubili (de sodiu,
potasiu sau amoniu), fluorura de sodiu sau citratul de sodiu; cind este
recoltat pentru transfuzii se conserva in solutie de citrat de sodiu.
Medicamentele din aceasta grupa, Impiedicind biosinteza unor fac-
tori ai coagulant, mentin fluiditatea singelui in vasele sanguine si sint
utile in tratamentul profilactic si curativ al afectiunilor tromboernbolice
!?i al infaretului miocardic; sint folosite in acest SCO/P unele substante na-
turale, mucopolizaharide si bineinteles unele de sinteza: derivati ai 4-hi-·
droxicumarinei si ai indandionei.

IX.1.1. Mncopolizaharide

Hepariria. Izolata de J. Mc. Lean si W. Howell (1916) din Iicat si inirna,

heparina se gaseste in toate tesuturile animale si mai ales in cele bogate
in mastocite (plamini, intestine etc.). Functiile sale biologics sint legate
de incoagulabilitatea naturala a singelul in vase si de starea fizico-chi-
mica a lipoproteinelor plasmatice. Se obtine din plaminii sau din Intes-
tinele de bovine prin extractie cu solutie 1 o;0 de clorura de sodiu, dar
purificarea sa este foarte diflcila, deoarece trebuie debarasata de pro-
teine si de substantele pircgene. Din 45 kg de plamini se :poate izola apro-
ximativ 1 g substanta.
Heparina este o rnucopolizaharida cu greutate moleculara medie
16 000, formats din resturi de 2-amino-2-desoxi-D-glucoza (glucozamina)
si de acid D-glucuronic, legate 1-4, u-glicozidic, la care unele grupe hi-

612
droxilice din glucozamina sint esterificate cu acidul sulfuric, iar cele
aminice sint substituite cu grupe sulfonice:

( \ COOH

H7 0 n
H03S
Aceasta structura de baza a unitatii care se repeta presupune un po""'
licondensat neramificat, dar s-a constatat di ea poate prezenta unele
neregularitati in repar titia resturilor de acid sulfuric, a numarului lor
9i a.Iegaturilor 1-4, care uneori sint 1-3 sau 1-6, ceea ce da nastere
la ramif'icatii. De asemenea, la fiecare opt unitati de glucozamina apare
o grupa aminica libera 9i sporadic legaturi ~-glicozidice.
Se Ioloscste sarea de sodiu: pulbere amorfa, alba sau slab galbuie,
higroscopica, cu miros foarte slab, caracteristic, [a] o -- + 35° pina la
+55°, solubila 1/20 in apa, insolubila in alcool, eter, cloroform. Solutiile
apoase sin t relativ stabile.
Actiunea principals a heparinei este cea anticoagulanta, care se ma-
nifesta atit in vivo cit si in vitro si se pare ca este proportionala cu nu-
marul resturtlor de acid sulfuric din molecula. Mecanismul farmacodina-
mic al acestei actiuni este complex si nu este inca. bine lamurit. Se pare
ca functioneaza ca o antiprotrombina Impiedlcind conversiunea ipro-
trombinei in trombina, dar trebuie luat in consideratie sl antagonismul
cu tromboplastina si faptul ca impiedlca actiunea trombinei asupra fi-
brinogenului, precum si aglutinarea plachetelor. Dozele terapeutice pre-
lungesc tirnpul de coagulare, dar nu-I Influenteaza ,pe eel de singerare.
Actiunea incepe dupa 10-15 minute de la administrare intravenoasa si
dureaza aproximativ doua ore.
Activitatea anticoagulanta se determina biologic si se exprima in
unitati internationale. 0 unitate internationala (U.I.) r'eprezinta activi-
tatea specifica a 0,0077 mg heparina sodica etalon international. Produ-
sul folosit in practica rnedicala trebuie sa aiba eel putin 95 U.I./mg atunci
cind substanta este izclata din plarnini si eel putin 140 U.I./mg cind este
izolata din alte tesuturi animale.
Importanta este f?i actiunea heparinei asupra metabolismului l~pi-
die, care conduce la diminuarea depunerilor lipidelor pe peretii arte-
r iali, cu efecte favorabile in ateroscleroza.
Este indicata in tratamentul de urgenta al afectiunilor tromboern-
bolice, profilaxia trombozei dupa interventiile chirurgicale pe cord si
vase sanguine, heparinizarea singelui pentru circulatia extracorporala,
precum si in tratameritul emboliei grasoase. Se administreaza irrtravenes
solutia apoasa care contine 5000 U.I./ml. Ca factor lipolitic se adminis-
treaza intramuscular in doze mai mici. Nu are actiune la adrninistrare
orala.

613
 Doze maxime: 10 000 U.I. penbru o data, 60 000 U.I. pentru 24 de
ore.
Fiind sensibila la lumina sl caldura, heparina trebuie conservata in
conditii corespunzatoar e.
Calciparina, sarea de calciu a heparinei, are actiune prelungita si
poate fi administrata intradermic, fara a produce intoleranta locala, du-
reri, hematom etc.
Sarea de sodiu a iodheparinei este bine absorbita sublingual (com-
primate a 50 mg); poate fi folosita ~i in unguents 50/0 sau colire 1,50/0.

*
Alcooliza heparinei are ca efect scindarea resturilor de acid sulfu-
ric din grupele-NH-S03H (sulfoamino) cu punerea tn libertate a N-de-
sulfoheparmet (heparamina). Acilarea cu diferit! acizi organici (benzole,
3,5-dinitro- sau 3,5-dimetilbenzoic), urmata de transformarea grupelor
carboxilice libere in grupe N-metil-carboxamidice a condus la substante
cu structura de mai jos, care au fost numite heparide.

n
N02

(
l~~:-CH3 R= -c 6 H 5,9
Qf~\1,
OHO~ CH 0-S°'3H
N02
HO
lV~

I o n
R-C-0
II
0
Heparidele sint l~psite de actiurie antlcoagulanta, dar au puternice
efecte lipolitice sl utilitatea lor in ateroscleroza este de necontestat.

IX.1.2. Heparinoide
Constituind o grupa aparte, heparinoidele sint substante naturale sau
de semisinteza obtinute prin esterificarea grupelor hidroxilice din struc-
tura unor polizaharid,e sau mucopolizaharide naturale cu acidul sulfuric,
Actinnea anticoagufanti' a hep-arinoidelor este in functie de greutatea Ior .
moleculara ·si de numarul resturilor de acid sulfuric din molecula, dar
In general sint mai toxice ~i au activitate mai scazuta decit heparina.
Unele dintre aceste substante .prezlnta insa un interes deosebit in trata-
mentul aterosclerozei.
Lasonilul este un unguent care contine o heparinolda izolata din
unele specii de Penicillium. in asociere cu hialuronidaza. Se utilizeaza ca
anticoagulant de suprafata ~i permeabilizant al tesutului conjunctiv: este
indicat in tratamentul tromboflebitelor, trombozelor superficiale, hemo-
roizilor, hematoamelor etc.

614
l
1
Antitieparinicele sint substante capabile sa mtrerupa actiunea anti-
coagulanta a heparinei sl a heparinoidelor, prin neutralizarea sarcinilor
negative din moleculele lor. Cel mai important antiheparinlc este sulfa-
tul de protaminii (proteina bazica izolata din unele specii de pesti din
genul Onchorhynchus, Solina si Trutta), substanta solubila in apa. In
general, 0,5-1 mg sulfat de protarnina este suficient .perrtru neutralizarea
efectelor unui miligram de hepariria. Se administreaza intravenos in so-
lutie 10/o.

IX.1.3. Derivati ai 4-hidroxicumarinei

Descoperirea acestor medicamente este urmarea unor constatari mai

vechi ale medicilor veterinarl canadieni, care observasera ca animalele
cornute, hranite cu trifol alterat prin conservare, capatau o anumita
afectiune numita ,,boala trifoiului", caracterizata 1Prin singerari exage-
irate, de cele mai multe ori mortale, ce surveneau in urma celor mai ne-
insemnate ranir i. In 1934 au fast initiate minutioase cercetari asupra
cauzelor acestor hemoragii si inca de la mceput s-a banuit di nutretul
consumat contine o substanta eapabila sa produca aceasta afectiune. Con-
firmindu-se presupunerea initiala, din trifoiul mucegait s-a putut izola
o substanta cu puternica actiune anticoagulanta, care asa cum s-a stabi-
lit ulterior, se Iormeaza prin actiunea unei ciuperci parazite asupra cu-
marinei 1Prezenta in mod oblsnuit in plantele consumate ca nutreturi.
Aceasta substanta, in concentratie de 0,3 mgo;0 in singe, provoaca rnoar-
1 tea animalelor. Identificata chimic s-a constatat ca nu este altceva decit
3,3' -metilen-bis-(4-hidroxicumarina), sintetizata Inca de la inceputul se-
colului (Anschutz, 1903), dar nestudiata din punct de vedere biologic.
Dupa ce a fast reprodusa prin sinteza (H. A. Campbell si K. P. Link,
1941) si obtinuta in stare pura, i s-a verificat identitatea cu produsul na-
tural ~i a fost introdusa in practica medicala ca anticoagulant, initial
sub numele de ,,dicumarina". Investigatiile chirnice ~i testarile Iarmaco-
logics ulterioare au condus la multe substante cu structura si proprietati
asemanatoare, care nu se diferentiaza intre ele decit rprin promptitudi-
nea si prin durata actiunii.
Aceste medicamente impiedica sau Intirzie coagularea prin diminua-
rea cantitatii de protrombina din singe. Ele reduc participarea vitaminei
K (in mare parte si datorita unei asemanari structurale) la biosinteza
hepatica a protrombinei si a altor factori interesati in procesul de coa-
gulare, functionind ca ,,antivitamine K". Supradozarea lor poate fi com-
pensata prin administrare de vitamina K1.
Sinteza derivatilor cumarinici ·CU actiune anticoagulants presupune
obtinerea initiala a 4-hidroxicumarinei, care poate fi preparata cu ran-
damente convenabile prin urmatoarele metode:
- condensarea clorurii acidului acetilsalieilic cu ester malonic sau

615
 .aeetilacetlc, in prezenta etoxidului de sodiu, urmata de ciclizarea, hidro-
liza si decarboxilarea intermediarului format, prim Incalzire (Anschutz,
1903);
- ciclizarea acetilsalicilatulul de metil (obtinut la rindul sau prin
simpla acetilare a salicilatului de metil cu anhidrida acetica), in prezenta
sodiului metalic, in solvent inert, cind are loc o condensare Claisen in-
tramoleculara (Pauly, 1915, M. A. Stahmann, 1943);
- ciclizarea esterulul dlfenillc al acldului malonic prin incalzirea la
180° in 1Prezenta olorurii de aluminiu anhldre (E. Ziegler, H. Junck,
1945);
- incalzirea o-hidroxiacetofenonei cu dioxid de carbon, in prezenta
carbonatului de potasiu, sub presiune, la 130°, clnd dupa o varianta a
reactiei clasiee Kolbe-Schmitt se formeaza Intermedlar un acid f3-ceto-
'nic, care in conditiile reactiei se deshidrateaza intramolecular (P. Da Re,
E. Sandri, 1960):
0
II COOR
A/C-Cl
I
·1 II + CH2 ~
I -HCl
~/""-o - C-CHa
COOR
n
0

0 0
,,.;" II
// "-C-OC:H
(~\a)
I. II . :> -~HaCO)z~ f"o-C-OCH3 ---- ---.::i.
II
-CH\OH
~/"'-OH ~0-C-CHa
Ii
0 H
/. yrr
A1Cl3, 180° / I ,f", /"
I II I
j I 4-Hidroxicumarina
-- C1)I50H
'/'o/'o

»>.
i
·~OH
0
II
11-c-CH3
--- I
616
 4-Hidroxicumarina este un ester 1~-cetonic ciclic si poate fi consi-
derata ca 4-hidroxiderivatul benzo-u-pironei sau hidroxiderivatul lac-
tonei acidului cis-o-cumarinic, lactona numita cumarina:

/~/'
I I ~OOH
~/ "'·oH
Acid cis-o-cumarinic Benzo-cc-pirona, Cumarina

Dicumarolul (D.€.I.), Biscumarol, Bistiidroxicumorinii 3,3' -metilen=

bis-t-i-tiidroxicurnariruij: campus alb sau slab galbui, microcristalln, cu
miros placut, caracteristie f?i gust amar, p.t. = 289-293°, Ioarte greu
solubil in apa, alcool, eter, solubil in solutii alcaline f?i in haze organice.
Se obtine prin condensarea 4-hidroxicumarinei cu formaldehida, in pre-
zenta acidului acetic:
OH OH OH
I I I
CH 2~""'
,/~/' + CH20 J""' /'/ /'
2 I II I -~1 II I I II I
':\/" o /'o ~/'-o/'o o/"o/'~
Dicumarol

Da coloratie cu clorura Jerica. La topire alcalina pune in Iibertate

acid salici.lic.
Dicumarolul are puternica actiune anticoagulanta care se instaleaza
Incet, dupa 24-36 de ore de la administrare si se mentine pina lo. ; __ Je.
Se utilizeaza in doze de atac de 300 mg sl doze de Intretinere de 50-
100 mg pe zi, in tromboze venoase si arteriale si in accidente ernbolice,
pentru a preintimpina coagularile intravasculare. Actionind prin scade-
rea protromblnei in singe, aceasta trebuie controlata cit mai des in tim-
pul tratamentului, deoarece la o administrac e prelungita sau la doze prea
mari se pot produc€ accidente hemoragice; nu S€ poate folosi decit sub
supraveghere medicala.
Pentru a evita dezavantajele tratamentului cu acest medicament,
adica actiunea tardiva ~i prea indelungata, absorbtia inegala si variabi-
li tatea raspunsurllor individuale, precum si tulburarile gastrointestinale,
au fost sintetizate alte substante la care actiunea anticoagulanta se in-
staleaza mai repede f?i este de durata mai scurta, Relativa usurinta cu
care se obtln acesti derivati hidroxicumarinici a facut ca numarul sub-
stantelor testate sa fie Ioarte mare.
Etilbiscumacetatul (D.O.I.), Pelentan, Neodicumarinii, bis-{4-hi-
droxi-3-cumarinil)-adetat de etil: campus alb sau slab galbui, microcris-
talin, cu gust arnar, fara miros, p.t, = 154° sau 174° (prezinta dimor-
fism), insolubil in apa si destul de greu in solventii organic! obisnuiti. Se

611
dizolva in solutii alcaline. Se obtine prin condensarea 4-hidroxicumari-
nei cu esterul etilic al acidului glioxillc sau chiar cu acidul glioxilic,
urrnata de esterificarea intermediarului format cu alcool etilic:

2~ __ +_O_=_C_H_-_C?_u_1c_'2!_l
5__ _,..

~o~O - H20

E tii b lscumcc eto t

In solutie alcoolica da coloratie rosie-bruna cu clorura ferica. La to-

pire alcalin~ pune in libertate acid sali~ilic.
Este de aproximativ patru ori mai putin activ decit dicumarolul, dar
mult mai putin toxic. Actiunea se instaleaza dupa 6-12 ore cfe la ad-
ministrare si dureaza 48 de ore. Dupa tratarnent nivelul protrombinei in
singe revine repede la normal. Se Ioloseste in profilaxia si tratamentul
trombozelor, tromboflebitelor, emboliilor, infarctului miocardic etc., in
doze de atac de 900-1200 mg pe zi, urmate de doze de intretinere de
150-600 mg pe zi. Se administreaza oral. Actiunea are variatii indivi-
duale mari, Considerind ca nu este tot atit de eficient la administrare
prelungita, in schimb actioneaza mult rnai repede, tratamentul se poate
incepe cu etilbiscumacetat si se 1poate continua ·cu dicumarol, pentru a
avea un efect de durata rnai lunga.
Cumetarolul (D.C.I.), Dicumoxan, 3,3' -(2-metoxietiliden)-bis-{4-hi-
drotxicurruirirui], p.t. = 156-157°, este clasificat printre anticoagulantele
semirapide, cu slaba tendinta de acumulare.

Efectele se instaleaza dupa 36-48 de ore, sint stabil€ ~i se mentin

4-5 zile. Doza de atac 225-300 mg pe zi, doza de Intretinere 75-
200 mg pe zi.
Tioxicumarina, Thioporan, 3 ,3' -( 3-metil tiopropiliden )-bis-( 4-hi-
droxicumorinii], este mai repede metabolizata de organism si nu pre-
zinta efecte de acumulare, determina scaderea 1protrombinei in 40-48
de ore ~i o mentin€ scazuta o perioada destul de lunga. Ca efect secun-

618
dar s-a observat vasodilatati€ coronariana, care poate constitui un in-
teres terapeutic.
CH2S-CH3
I
OH CH2 OH

I ~F I
/''"/~j '-~/""/'
I II I I I I
~/'o/'o o-f?"-o/~I"
Se administreaza in doze de 1,2-1,6 g in prima zi, 0,8-1,2 g in a
doua zi ~i 0,4-0,8 g in zilele urmatoare pentru tratamentul de intreti-
nere.
*
Pentru efectul anticoagulant s-a demonstrat ca grupa hidroxil din
structura derivatilor cumarinici are un rol esential, deoarece suprimarea
ei face sa dis para cu totul activi ta tea. 0 explicatie este data pe baza po-
sibili tatilor :pe care le ofera aceste grupe de a forma punti de hidrogen
Intramoleculare, care se pare ca intervin in unele reactii enzimatice. Hut-
chinson si Tomlinson (1969) au aratat pentru dicumarol formarea aces-
tor Iegaturi, care este posibila in fond la toti derivatii 4-hidroxicumari-
nici.

Dicumarol

Gh. Mentzer (1955) a aratat de asemenea ca pentru efectul anticoa-

gulant nu este nevoie de structuri simetrice cu doua forrnatii heteroci-
clice, ci este suficient un singur nucleu 4-hidroxicumarinic substituit la
C3 cu radicali alchilarilici. Daca in componenta lor acesti substituenti au
~i grope carbonilice, necesare pentru stabilirea puntilor de hidrogen cu
grupele hidroxilice, actiunea se mareste mult. La compusii care vor fi
descrisi in continuare aceste constatari sint evidente.
Wariarina (D.G.I.), 3-(a-acetonilbenzil)-4-hidroxi-cumarina: sub-
stanta cristalina, lneolora, fara gust sl fara mires, p.t. = 161°, insolubila
in apa, putin solubila in alcool, eter, solubila in acetona, dioxan si in
uleiuri vegetale; solubila in solutii alcaline. Se obtine prin aditia 4-hidro-
xicumarinei la benzilidenacetona (reactie Michael):
0

0 ~H ~H2C-- CH3

CH---C-CH:i /fv'-CH--C6H5
I
CH-C6H5
--;i.l II I*
v'o/'o
Benziliden- Warfarina
acetona

619
 Administrata oral sau intravenos (ca sare de sodiu) are actiune anti-
coagulants puternica, favorizata si de posibilitatea stabilirii unei Iegaturi
de hidrogen intramoleculare

Warfarina levogira, careia i se atribuie structura de mai JOS, este

de sapte ori mai activa (in solutie alcalina) ca anticoagulant decit enan-
tiornerul sau.

ro I
0
~~"CH
0
H
..
6 5

Se intrebuinteaza in trornboze si ernboli i, initial in doze de 30-

50 mg pe zi, care dupa controlul protrombinei se ajusteaza la 2-25 mg
pe zi. Durata actiunii este de 4-5 zile, dar este foarte toxica (se Ioloses-
te sl ca rodentidd); trebuie adrninistrata cu prudenta numai sub strict
control medical.
Acenocumarolul (D.C.I.), Trombostop, Sintrom, p.t. = 196-199°,
este ni troderivatul warfarinei, prod us microcristalln. insolubil in 8l1Ja,
solubil in solutii a1caline. Se obtine prin aceeasi metoda de sinteza men-
tionata pentru compusul precedent, in care se inloculeste benzilidenace-
toria cu p-nitrobenzilidenacetona.

Se administreaza cite 12-18 mg pe zi m doze de atac si 2-6 mg

pe zi in doze de intretinere. Actiunea dureaza 2-3 zile. Este unul din-
tre cei mai activi anticoagulant! cumairinici.

620
 Ciclocumarolul (D.C.I.), Cutnopiron, este produsul rezultat prin tra-
tarea w.arfarinei cu solutie 40/o de acid clorh idric in alcool metilic, cind
:i.re loc o ciclizare, urrnata de o eterificare, conform schemei:
H3C 0

I l·
CH30H /~/'/~
-~ I I I C6H5
HCl
'\/'-o/' 0
(iclocumarol

Campus alb, microcristalin, cu gust amar, p.t. = 164-168° solubil

10/o in apa, .putin solubil in alcool. Este de 2-3 ori mai activ decit dicu-
marolul; are actiune lenta sl de lunga durata (9-14 zile). Se administrea-
za oral, in doze initiale de 100-200 mg pe zi, urmate de doze de intre-
tinere de 12-50 mg, la 2-3 zile interval.

IX.1.4. Derivati ai indan-Lll-dionel

Actiunea anticoagulanta a acestor derivati a fost sernnalata pentru
prima oara de H. Kabat (1944) si se datoreste inrudirii chimice a com-
pusului de baza, 1,3-indandion.a, cu 4-hidroxicumarina (forma cetonica).
de care se diferentiaza numai prin lipsa atomului de oxigen lactonic, de-
Iimitat cu linie punctata in formula de mai jos:

~o
~o<1= . ·.

De asemenea, actiunea, ca si solubilitatea in solutii alcaline este in

strtnsa legatura cu posibili ta tea tau tomeriei ceto-enolice:
0 0 OH
II I I
AA AA ~A/~
1 111 ~1111 ~!\\!
y-"'-oH y-~O v---~o
Lndarr-LSvdiona

Fenindiona (D.C.I.}, 2-fenilindan-1,3-diona, este prctotipul acestei

grupe si a fost introdusa in terapia anticcagulanta de J. Soulier si J. Gue-
guen (1947): substanta microcristalina, galbuie, p.t. = 149-151°, inso-
.Iubtla in apa la rece, solubila la cald (pH-ul solutiei saturate = 4,5), usor

621
solubila in alcool, eter, benzen ~i in solutii alcaline, care devin rosii. In
acid sulfuric conoentrat substanta se eoloreaza in albastru.
Se obtine prin metoda elaborata de Nathanson in 1893 (substanta este
cunoscuta inca de la sfirsitul secolului trecut) prin incalzirea benziliden-
ftalidei in solutie mstanolica, in prezenta metoxidului de sodiu; are loo
o transpozitie, care presupune deschiderea ciclului cu formarea interme-
diara a unui ester cetonic, urmata de o condensare intramoleculara. Ma-
teria prlma, benzilidenftalida, rezulta 1prin tratarea anhidridei ftalice cu
acid fenilacetic in prezenta acetatului de sodiu anhidru (condensare Ga-
briel) sau cu Ienilacetamida, la 200-240°, in prezenta aceleiasi substante
anhidre (Ibrahim, 1966);
0 CH-C6H"
i + HOOC--CH2C6H5 II
A/""
I I
"V""/
O
- II20, -C02
I I
+ H2N-CO-CH2(\H5 /.., 'VV o " ' #~"" +
-~
CH30H
(CH30Na)
ll - NH3, --C02 II
0 0
B enzilidenftalida
0
II
~""/C--CH2C6H5
~Il
~C-OCH3
II
0
Fenindiona

Are puternica actiune anticoagulanta, care se instaleaza dupa 24--

36 ore sl dureaza 30 de ore. Se administreaza oral !n doze de atac de
200-300 mg pe zi si doze de intretlnere de 25-100 mg pe zi, fara peri-
col de acumulare.
*
Pr in metode de sinteza asemanatoare au fost obtinuti derivatii in--
dan-1,3-dionei mai jos notati:

R- = -OCH3 Anisindiona
R = Br Bromindiona
R = Cl Clorindiona

Anisindiona (D.C.I.), 2-{p-metoxifenil)-indan-1,3-diona, p.t. == 156-·

157°, prezinta avantajul unei actluni mai constante si mai usor adapta-
bile la nevoile flecarui bolnav. Se administreaza 300 mg in 1prima zi,
200 mg in a doua zi ~i 100 mg a treia zl, dupa care se dau doze de in-
tretinere de 75-100 mg pe zi, cu controlul cit mai des al protrombinei.
Actiunea se instaleaza dupa 6-24 de ore sl dureaza 2-3 zile.
Bromindiona (D.C.I.), 2-(p-bromfenil)-indan-1,3-diona, p.t. = 137-
1390, are actiune mai puterniea, stabilitate ~i durata de eliminare etalata
suficient, ceea ce permite tratamente prelungite cu doze mid. Se admi-
riistreaza 6-8 mg in prima zi, 4-6 mg a doua zi si 2-4 mg in zilele ur-·

622
rnatcare, de pref erinta luate intr-o singura priza, in tratamentul de in-
tretinere.
· Clorindiona (D.C.I.) nu prezinta avarrtaje deosebite.

* -.-·-,
I

Difenadiona (D.C.I.), 2-(difenilacetil)-indan-1,3-diona: substanta mi-

cr ocristalina, galbuie, p.t. = 146-147°, insolubila in apa, iPU~in solubila
in alcool fierbinte, solubila in acetona si in acid acetic. Se obtine prin
condensarea ftalatului de dimetil cu difenilacetona intr-un solvent inert.
in prezenta metoxidului de sodiu:
0 0
· , 0 I' /C6H5
I I II ,I
#VC-OCH3 ~ C-CH
(CH30Na) ~/ -,
I II --~I I I "-CH-
6
-2CH.OH -· n
~/""C-OCH3 ·' V ~o
I
0
Difenadiona

Actiunea difenadionei se instaleaza la 2-3 zile dupa inceperea bra-

tamentului ~i se mentine ,pina la 20 de zile. Se administreaza oral 20-
30 mg in prima zi, 10-15 mg a doua zi ~i 3-5 mg in zilele urmatoare,
pentru tratamentul de intretinere.
In ceea ce priveste contraindicatiile, trebuie sa se tina seama ca niei
unul dintre derivatii indan-1,3-dionei nu poate fi administrat bolnavilor
cu leziuni grave ale rinichilor ~i ficatului, ulcer gastric, stari hernoragice,
fragilitate capilara, hipertensiune grava si nici femeilor gravide,
In cazurile de supradozaj se administreaza vitamina K1, care are
.actiune antagonista.

IX. 2. Hipocolesterolemiante
Clofibratul (D.C.I.), Atromid S, p-ciorjenoxuzooutirat de etil: produs
uleios, incolor sau slab galbui, cu user miros ~i gust caracteristic, p.f. =
148-150°/20 mm, 158-160°/25 mm, insolubil in apa, solubil in solventii
organicl oblsnuiti. Se obtine prin incalzirea unui amestec de acetona,
cloroform ~i p-clorfenol, in prezenta hidroxidului de sodiu; rezulta aci-
dul p-clorfenoxiizobutirie (acid cloffbric), care se esterifica prin tratare
cu alcool etilic in prezenta acidului sulfuric:
CH3 CH3
I +NaOH I + Cl-C6H,OH(p)
CHC13 + C=O -~ HO-C--CCl3 ~
I I
CH3 CH3
Cloretoria

623
 CH3
I
O-C-COOC2H5 Clofibrat
I
CH3
Acid clofibric

Are actiune hlpocolesterolemianta, hipotrigliceridemianta si hipofos-

Iolipidemianta. Blocheaza biosinteza colesterolului hepatic 9i mareste
excretia acizilor biliari. Potenteaza efectul anticoagulantelor cumarinice.
Este Indicat in ateroscleroza, hiperllpldernii, insuficienta coronar lana etc.
Se adrninistreaza oral 0,6-0,8 g pe zi, timp de 8-12 saptarnini, dupa care
urmeaza o pauza de 2-3 saptamini.
ea efecte secundare, au fost semnalate dispepsie gastrica, greturi,
eruptli cutanate, somnolenta.
Este contraindicat in sarcina, afectiuni hepatice si renale, insuficicnta
cardiaca.
Alufibratul; sarea de aluminiu a acidului clofibriG se pare ca este

l Al-OH
mai bine tolerata gastrointestinal; are aceleasi lndicatii terapeutice.

lClr -<:>-0-~-COO
CH3

CH3 2

Se adrninistreaza oral in doze de 360 mg pe zi.

Nafenopina (D.C.I.), acid najenoic, are o structura asernanatoare cu
a acidului clofibric, la care atomul de clor a fost substituit cu un iradical
o-tetralinic.

<-~
/=~_#-~-0-~-COOH
CH3

<c.>"""=/ I
CH3

Se administreaza in doze de 300-600 mg pe zi, in hiperlipidemii de

diferite tipuri.

IX. 3. Hipoglicemiante

IX.3.1. Hormoni pancreatici

Insulina. Denumita initial ,,pancreina" si pusa in evidenta intr-un
extract apos de jpancreas de N. C. Paulescu, care i-a demonstrat activita-
tea pe animale de laborator {Comptes rendus de la Societe de Blologie,

624
vol. 84, iulie, 1921; Archives Internationales de Physiologie, august, 1921).
Obtinuta apoi sub forma amorfa de F. G. Banting, J. J. R. Mac Leod,
G. H. Best ~i I. B. Collip (1922) 9i sub forrna cr istalina de Abel (1925),
insulina este principalul hormon polipeptidic secretat de celulele ~ din
insulele lui Langerhans. Functia sa principala este reglarea si controlul
metabolismului glucidic, din aceasta derivind actiunile secundare de acti-
vare a Iipogenezel si a sintezei proteinelor. Insuficienta absoluta sau re-
Iativa a pancreasului de a secreta acest horrnon determina diabetul, afec-
tiune caracterizata prin hiperglicemie 9i glucozurie, urmata de polifagie
(ingestie exagerata de aliments), polidipsie (sete excesiva) si poliurie (cre~-
terea volumului de urina eliminata in 24 de ore). Polifagia apare ca o ·con-
secinta a imposibllitatii organismului de a utiliza glucoza ca sursa de
energie, iar poliuria datorita acumularii monozaharidului la nivelul tubilor
renali; polldipsia este urmarea a:JOliuriei. In afara de acestea, datorita di-
minuarit capacltatii functionals a ficatului, compusii cetonici care rezulta
in organism prin degradarea Iipidelor 9i a unor aminoacizi nu mai sint
metabolizati in mod normal 9i in unele forme de diabet apare acid B-hi-
droxibutiric, acid acetilacetic sl acetona, care se acumuleaza in exces si
determina cetonemie 9i cetonurie, precum sl scaderea rezervelor alcaline
cu deviere spre acidoza.
Insulina este o polipeptida careia i s-a stabilit secventa aminoaci-
zilor si structura moleculara. Primele deterrninari au fost Iacute de F.
Sanger (1952) asupra produsului izolat de la bovine, dar astazi se cu-
nose bine diferentele de structura intre hormonii izolati de la diferite
specii de animale · (bovine, ovine, cabaline, porcine) 9i hormonul uman.
Este Iorrnata din 51 de resturi de o-amlnoaclzi (16 aminoacizi diferiti,
dintre care unii se repeta de mai multe ori) orindulte In doua catene
polipeptidice ,,A" ~i ,,B".
NH2 COOH
I 6 11 I
Gli. Ile. Val. Glu. Glu. Cis-S-S-Cis. Ser. Leu. Tir. Glu. Leu, Glu. Asp. Tir. Cis, Asp.
I 21
Catena A Cis. ·Val s
I Ala. Ser 10
NH2 s 8 9
I
Fen
I
s
I
s
I I
Val. Asp. Glu. His. Leu. Cis Gli. Ser. His. Leu Val. Glu. Ala. Leu. Tir. Leu. Val. Cis. Gli.
7 19
Catena B Glu.

Arg.

COOR Gli.
l
Ala. Lis. Pro. Tre. Tir. Fen. Fen
30
Structura prirnara a insulinei bovine
(Resturile aminoacizilor slnt redate prin primele litere ale numelui lor; punctul
reprezinta grupa -C-NH-; arninoacizii extremitatilor catenelor polipeptidice sint
ff
0
marcati prin Iuncti ile libere, NH2 pentru eel N-terminal st respectiv COOH pentru
eel C-terminal).

40 - Chirnie farrnaceutica 625

 Catena A contine 21 d€ resturi de aminoacizi sl prezinta o punte
-S-S- intracatenara lntre resturile de cisteina din pozitiile 6 ~i 11, for-
mindu-se astfel un ciclu mic. Diferentele intre hormonii Izolati de la spe-
ciile de animale mentionate constau in resturile de aminoacizi din pozi-
tiile 8, 9 ~i 10, care intra in constitutia acestui ciclu mic.
&tena B contine 30 de resturi de aminoacizi ~i succesiunea lor este
aeeeasi pentru toti hormonii izolati de la animale.
Cele doua catene A si B sint legate intre ele prin doua pumti -S-S-
stabilrte intre resturile de cisteina din pozitiile A7-B7 si A20-Bl9.
Succesiunea aminoacizilor din catenele A ~i B a fost stabilita prin
degradari sistematice cu diferite enzime proteolitice sau cu acizi mine-
rali de diferite concentratii, la peptide mai mici, iar grupele --S-S- au
fast puse in evidenta prin oxidarea hormonului cu acid performic, in
urrna careia rezulta acizi cisteinici.
COOH
I
CH - NH2 Acid cisteinic
I
CH2S03H

In formula de mai sus este redata orinduirea resturilor aminoacizilor

(structura primara) in insulina bovina, iar mai jos seoventa aminoaci-
zilor din pozitifle 8, 9 ~i 10, catena A (ciclul mic), esentiali pentru cairac-
terizarea produsului izolat de la diferite mamifere. In insulina umana
aminoacizil din ciclul mic sint aceiasi ca si in insulina porcina, dar se
diferentiaza de aceasta prin ultimul rest de aminoacid din catena B (po-
zitia 30), care este treonina in loc de alanina,
Pozitia Catena A Catena B
8 9 10 30

Insnlina bovina Ala. Ser. Val. Ala.

I nsulina ovina Ala. Gli. Val. Ala.
Insulina cabalina Tre. Gli. Ile. Ala.
Insulina porcina Tre. Ser. Ile. Ala.
Insulina umana Tre. Ser. Ile. Tre.
Diferentele in secventa aminoacizilor la insulina de diferite proveniente

Structura secundara a insulinei, eel putin pentru o parte din mole-

cula, este ,,a-helix de dreapta" (are forma unei scari in spirala la care
Iiecarei trepte ii corespunde un rest de aminoacid ~i are sensul unui ~u-
rub cu pasul spre dreapta); potrivit unor considerente teoretice, a-hell-
xul este alcatuit din aminoacizi care apartin seriei ,,L" !?i eel de dreapta
este eel mai stabil fiind des Intilnit in struetura protelnelor fibrilare stu-
diate pina in prezent. Aceasta structura este mentinuta datorita legatu-
rilor de hidrogen Intracatenare, care se stabilesc intre grupele -NH-
si -CO- ale resturilor de aminoacizi convenabil apropiati in spatiu, mo-
delul c-helicoldal permitind formarea unui numar maxim de astfel de
legaturi.
Structura tertiara, organizare complexa a catenelor polipeptidice de-
terrninata de stabilirea unor Iegaturi slabe, dar numeroase, intre radi-
calii aminoacizilor (legaturt Van der Wals, Iegaturi de hidrogen Intre o

626

i
L
 grupa fenolica ~i carboxilul unui aminoacid dicarboxilic, electrovalente
etc.) la mentinerea careia contribuie ~i ionii metalici, este necunoscuta
pentru insulina.
Struetura cuaternara rezulta prin pollmerizare sl depinde de pH,
temperatura, concentratia in mediu, precum si de prezenta ionilor de
zinc (ZnH) cu care Iormeaza combinatii complexe (probabil prin inter-
mediul histidinei). Insulina poate exista sub Iorma de monomeri (gr.
mol, = 5734), dimeri, tetrameri ~i hexameri a carer configuratie molecu-
Iara a fost stabillta de D. C. Hodkin (1971) prin analiza cristalograflca cu
raze X. S-a dernonstrat Insa pentru insulina de bovine di la un pH = 7
~i la o concentratie de 0,8-4 mg/ml, precum $i in prezenta ionilor de
zinc, se pot obtine polimeri cu o masa rnoleculara mai mare decit a he-
xamerului. In organism circula iProbabil legata tot de ionii de zinc si
din pancreas se izoleaza de oblcei produsul sub aceasta Iorma frumos
cristalizat, dar s-a constatat ca nu exista o legatura directa intre prezenta
acestor ioni si activitatea hormonala, deoarece partile din molecula care
par ticipa la legarea metalului sint deosebite de cele implicate in activi-
tatea ei biologica. Formarea de polimeri, ca si de combinatii cu zincul,
are totusi o importanta practica deosebita, diferitele preparate de insu-
lina utilizate in tratamentul diabetului diferentiindu-se intre ele iPrin ra-
piditatea actiunii si prin durata ei, care sint determinate de structura cua-
ternara a hormonului.
Insulina a fost obtinuta prin sinteza totala de mai multi autori, care
au lucrat independent unul de altul (P. G. Katsoyannis, 1963; H. Zahn,
1963; Y. Kung, 1965). Prin metoda generals elaborata de du Vlgneaud
pentru sinteza hormonilor peptidici, initial au fost obtinute separat ca-
tenele A si B cu grupele -SH (din resturile cisteinlce) libere. Sub aotiu-
nea unor oxidanti slabi grupele tiolice au condus la formarea grupelor
-S-S- rezultind insulina, cu activitate horrnonala slmilara su a eelei
naturale, dar mai slaba din cauza multiplelor posibilitati de comblnare.
Ulterior R. B. Merrifield ~i A. Marglin (1966) au elaborat o ingenioasa
metoda (nurnita sinteza poiipeptidelor in Iaza solida), care evita Izola-
rea si purificarea fiecarui intermediar in parte, obtinind insulina Intr-un
timp considerabil mai scurt. Procedeele sint insa laborioase si nu pre-
zinta decit o valoare teoretica.
In 1972 M. A. Ruttenberg a demonstrat ca prin semisinteza se poate
obtine insulina umana din cea porcina, de care nu se diferentiaza, asa
cum s-a aratat, decit prin ultimul rest de aminoacid din catena B. SUipU-
nind insulina porcina unei reactii enzimatice a scindat selectiv ~i can-
titativ octapeptida C-terminala si a substituit-o cu octapeptida analoaga
prezenta in insulina umana, sintetizata separat. A rezultat un produs
care nu se deosebeste cu nirnic de horrnonul uman.
Procedeul clasic de izolare a insulinei din pancreasul de bou sau de
pore este ,prin extractie cu alcool de 60-80°, usor acidulat cu acid clor-
hidric sau cu acid sulfuric. Dupa concentrarea solutiei in vid la tempe-
ratura [oasa ~i indepartarea reziduului, se preelpita hormonul la punctul
izoelectric (pH= 5, 6).
Intr-un alt procedeu mai nou (J. E. Jorpes, 1960), care evita evapo-
rarile in vid $i alte operatii delicate, se utilizeaza schimbatorii de ioni
(acid alginic).

627
 Purificarea horrnonului ,prin precipitari fractionate din alcool (este
precipitabil cu alcool de 90°) sau prin metode cromatografice etc. este
anevoioasa. Procedeul eel mai bun pentru a obtine insulina cristalizata
(in sistemul hexagonal) se pare ca este precipitarea la punctul izolectric
in prezenta zincului. Cristalele contin intotdeauna mici cantitati de zinc
(0,15-0,60o;o), care constitute o componenta normala a moleculei. Este
usor solubila in solutii alcaline diluate ~i in acizi diluati, dar practic in-
solubila la un interval de pH iritre 4,5 si 7. Daca recristalizarea se face
la un ,pH = 7 in prezenta unui exces de ioni metalici se poate obtine un
produs cristalin mult mai putin solubil, cu actiune prelungita, care con-
tine 20/o zinc.
Insulina pura este stabila si ramine activa mai multi ani in solutie
sterrla la pH = 4, la 2°. Este repede descompusa in solutii alcaline mai
concentrate, prin hidroliza legaturilor amidice si prin reactii degradative
ale resturilor de cistina, Acizii mai concentrati scindeaza hormonul in di-
verse fragmente polipeptidice (hidrcliza are Ioc de preferinta la nivelul
rcstur ilor de asparagina si glutamina). Agentii reducatori inactiveaza
repede horrnonul, care este de asemenea foarte sensibil la radiatii de
inalta frecventa. Reducerea enzimatica a puntii -S-S-, fara insemna-
tate ,,in vitro", este prima cauza a degradarl! si inactivarii horrnonului
.
,,In . "
VIVO .
Datorita predominantei grupelor acide din mo -r.ula, insulina for-
meaza user combinatii cu unele proteine bazice (de exemplu cu prota-
mina), pe aceasta proprietate bazindu-se obtinerea unor preparate cu
actiune prelungita.
Actiunea principala a insulinei este cea hipogllcemianta. Adminis-
trata oral este repede inactivata (exista totusi unele Incercari de admi-
nistrare orala, in forme farmaceutice care elibereaza substanta exclu-
siv la nivelul intestinului subtire). Administrata pe cale injectabila (sub-
cutanat) ea regleaza nivelul glicemiei si deterrnina disparitia glicozuriei
!?i a celorlalte simptome ale diabetului; nu influenteaza insa degeneres-
centa grasa a ficatuiui, care insoteste unele forme ale afectiunii, nici
angiopatia diabetica si nici leziunile r€tiniene.
Activitatea hormonului se deterrnina biologic (se bazeaza pe proprie-
tatea sa de a provoca hipoglicemie la iepuri) si se exprima in unitati in-
ternationale. 0 unitate internationala este echivalenta cu can ti ta tea ne-
cesara pentru a diminua nivelul glicemiei de Ia 120 mgOfo la 45 mgO/o, la
un iepure normal de aproximativ 2 kg, dupa o perioada de 24 de ore de
la ultima alimentare f?i corespunde activitatii hipoglicemiante a 0,04167
mg etalon international. Insulina pura contine 24 UI/mg.
Indicatia terapeutica principala este in diabetul zaharat si reprezinta
tratamentul de electie in diabetul zaharat juvenil. Este de asemenea in-
dicata in alte Iorme de diabet in care regirnul alimentar si hipoglicemlan-
tele orale nu sint eficiente, precum si in cele insotite de cetonemie. Re-
prezinta o indicatie absoluta in coma diabetica. In doze mici (5-10 UI)
este Iolosita ca eupe,ptic; in doze mari (26-60 UI) cu rol adjuvant in
tratamentul unor nevroze. In doze foarte mari produce convulsii si este
utilizata in tratamentul schizof.reniei (f?OC insulinic).
In practica medicala se folosesc diferite preparate care se diferentiaza
Intre ele prin latenta si prin durata actiunii.

628
 Solutia injectabila de insulina prevazuta in F. R. IX contine 40 UI/ml
hormon bovin. Pentru preparare se adauga un conservant potrivit, se
aduco la pH = 2,5-3,5 cu acid clorhidric 0,1 N si se filtreaza prin filtru
baeteriologio. Se conserva ferita de lumina 9i la r.ece evitind congelarea,
Se administreaza in diabetul zaharat si in complicatltle lui, subcutanat,
1-3 injectii cu o [umatate de ora inaintea meselor. Dozele stnt in Iunetle
de valoarea glicemiei 9i glicozuriei; in general se administreaza o unitate
internationala pentru fiecare 2 g de glucoza in urina. Actiunea se insta-
leaza dupa aproximativ o ora, este maxima dupa 2-3 ore sl dureaza
5-7 ore.
In cetoacidoza si coma diabetica se adrninistreaza intravenos 25-
200 U.I.
Insulina P (porcina) ·CU acelasi dozaj, datorita marei sirnilitudini
structurale cu insulina umana, determina intr-o masura mult mai mica
formarea de anticorpi. Se administreaza numai subcutanat, in cazurile
de rezistenta si alergii provocate de insulina bovina.
Insulin adtrapid M.C. (monocomponenta). Este o solutie injeetabila,
neutra, de insulina porcina monocomponenta. Sontine 40 U.I./ml. Aetiu-
nea se Instaleaza la 1/2 de ora dupa injectare, este maxima dupa 2 1/2-
5 ore si dureaza 8 ore.
Komb-Insulin S. Solutia injectabila care contine 40 U.I./ml insulina
porcina purificata cromatografic si 0,111 mg/ml clorhidrat de N,N' -bis-
(4-amino-2-metil-6-chinolinil)-uree (Aminochincarbamida, Aminochinu-
rida, Surfen) ca agent de retardare si antiseptic. Efectul hipoglicemiant
se instaleaza dupa o ora, este maxim la 1 1f2-4 ore dupa injectare ~i
dureaza 9-14 ore.

Ami nochincarbamidl ,Surfen

H. G. Insulin S. Solutie injectabila care contine 40 U.I./ml insulina
porcina purificata cromatografic si 0,8 mg/ml globina umana ca agent de
retardare. Are durata medie de actiune, care se instaleaza dupa o ora de
la administrare subcutanata sau intrarnusculara, este maxima dupa 2-
3 ore si dureaza 12-16 ore.
Insulin monotard M.C. Este o suspensie injectabila de insulina por-
cina rnonocomponenta, 30D/0 sub Iorma amorfa si 700/o cristalina. Contine
.... , 40 U.I./ml. Are durata medie de actiune. Efe.ctul se instaleaza dupa 2 1;2
ore de Ia administrare, este maxim dupa 7-15 ore sl dureaza 22 de ore.
Insulin rapitard M.C. Suspensie injectabila care contine 40 U.I./ml,
750/o insulina bovina cristalina si 250/o insulina porcina, Are durata me-
die de actiune, cu efect initial puternic, care se instaleaza la 1/2 de ora
dupa injectare, este maxim dupa 4-12 ore ~i dureaza aproximativ 24
de ore.
Insulin Lente. Este un amestec de zinc-insulina amorfa (30D/0) si zinc-
insulina crIstalina (700/o), in suspensie steri la, tamponata la == 7-7.5.

629
 Contino 40 U.I./ml. Actiunea se manifesta dupa 2 ore de la injectare
subcutanata, este maxima dupa 4-5 ore si dureaza 24 de ore.
Long-insulin. Suspensie sterila, tarnponata, cu actiune retard. Un ml
contine 11 U.I. insulina porcina amorfa, 29 U.I. insulina porcina crista-
Iina si 0,046 mg Surfen ca agent de retardare si antiseptic. Se adminis-
treaza pina la 80 U.I./zi, subcutanat, cu eel putin 3/4 de o·ra inalnte de
micul dejun. Actiunea dureaza 24 de ore.
Tratamentul insulinic trebuie insotit de un strict regim alimentar.
Este de asemenea interzis alcoolul, precum ~i administrarea concomitenta
a propranololului si a alter blocante ~-adrenergice, care prelungese hipo-
glicemia. Coronarienilor, ulcerosilor, femeilor insarclnate etc. se admi-
nistreaza cu prudenta.
Dozele se individualizeaza in functie de datele examenelor de labo-
rator.
In caz de supradozaj, eel mai de temut efect secundar este hipoglice-
mia, insotita de tahicardie, transpiratii, paloare, anxietate, Irltabilitate,
paralizii trecatoare, convulsii etc. La o glicemie sub 40 mgO/o fenomenele
sint foarte intense si in Iipsa tratamentului se produce coma si decesul.
La administrarea insulinei este contraindicata folosirea alcoolului si
a altor dezinfectante, care .precipita hormonul si modifies activitatea sau
toleranta locala.

IX.3.2. Sulfamide antidiabetice

In timpul celui de al doilea razboi mondial, experirnentindu-se la
Monpellier gliprotiazolul (sulfamida cu nucleu tiadiazolic) in tratamen-
tul febrei tifoide, s-a observat la bolnavii carora li s-a adrninistrat agen-
tul chimioterapic unele accidente hipoglicemiante severe, uneori chiar
letale, intotdeauna proportionale cu concentratia de substanta din singe
(Janbon, 1942).
NI:f2
I
A
I II Gliprotiazol
V N-N CH,1
1 11
·. II / .
S02-NH-~ ,/-CH
S ""'C:H 3

Reluind exper ientele, fiziologul A. L. Loubatieres confirma actiunea

hipoglicemianta si face un studiu farmacodinamic sistematic. Ulterior,
Iuindu-se in cercetare o ser ie de sulfamide tiadiazollce, s-a stabilit ca
activitatea hipoglicemianta este in raport direct cu natura substituentu-
Iui de .pe nucleul heterociclic si ca cele mai inalte valori au produsii la
care acest substituient este alif.atic, cu trei si patru atomi de carbon sau
cicloalchilic.
Sulfamidele tiadiazolice la care s-a stabilit efectul hipoglicemiant
au avut o uti lizare terapeutica de durata relativ scurta, deoarece la do-
zele terapeutice sint destul de toxice (produc intensa cristalurie). Stu-
diile asupra relafiilcr dintre structura si actiune, extinse ~i asupra unor

630
sulfamide din alte clase, au demonstrat ea nucleul heterociclic nu este
indispensabil pentru efectul de diminuare a gllcemlei ~i poate fi Inlceuit
cm grupe mai simple, de exernplu cu grupa -CO-NH-. S-a ajuns astfel
la derivatii substltutti ai sulfacarbamidei, a carer actiune este superloara:
NH8
I
»<
I II R ""= alchil sau cicloalchil
~ 0
I II
S02NH-C-NH-R

Carbutamida (D.C.I.), N1-sulfanilil-N2-n-butiluree, (R = C4H9• n) a

fost prima sulfacarbamida introdusa in practica medicala (H. Franke si
J. Fuchs; J. D. Achelis, 1955).
Aceste substante se incadreaza desigur in formula generals a sulfa-
midelor, la care grupa -NH2 aromatica, in pozitia para este esentiala
pentru actiunea bacteriostatica, dar nu si pentru cea hipogliccmianta. Pe
de alta parte, aceasta grupa aminica este responsabila !n buna parte ~i de
toxicitate, acetilarea in organism conducind la compusi greu solubili,
care produc cristalurie. Inlocuirea sa cu un atom de halogen sau cu un
radical (alchil, alcoxil, acil etc.) conduce la disparrtia efectului bacterio-
static sl desigur la diminuarea eristaluriei, a unor perturbatii ale florei
intestinale sau a aparitiei unor rezistente microbiene, dar nu ~i la mieso-
rarea efectului hipogllcemlant, care din contra se aecentueaza. Toate
aceste constatari au orientat cercetarile spre sinteza unor derivati al
arilsulfonilureei, la care pe nucleul aromatic pot fi prezenti unul sau
mai multi substituenti, in diferite pozitii ~i R reprezinta un radical al-
chilic cu trei sau patru atomi de carbon sau un radical cicloalchillc cu
5-8 atomi de carbon.
Sinteza derivatilor arilsulfonilureei poate fi efectuata prin mai multe
metode generale (a, b, c, d):
a)

Cl
I Ar
b) + COOC2H5 I + R-NH 1
----- ~ S02NH-COOC2H5 ' I
-HCl -C1H50H
II LAr
I
0

-\I/
---+ SOzNH-C-NH-R
H

c)
+R-NH-C-NH-R
i
Derivati ai arilsul-
f~nilureei
Ar + R-NH2 !
I
d) - 2HC1 S02N=C=0

a) Metoda cea mai simpla este aditia arilsulfonamidei, convenabil

substituita pe nucleul aromatic, la un izocianat alchilie sau cicloalchilie,
in mediu de nitrobenzen sau chiar in mediu de acetona (in acest din

631
urma caz se Ioloseste sarea de sodiu a sulfonamide! rezultata in prezen-
ta carbonatului sau hidroxidului de sodiu). Izocianatul necesar in aceasta
aditie se poate obtine prin tratarea aminei primare corespunzatoare cu
fosgen; clorura de carbamoil-Nesubstituita formata intermediar pierde la
Incalzlre acid clorhidric rezultind izocianatul:
0
I
R-NH2 + 0=CCl2 ~ R-NH-C-Cl ~ R-N=C=O
- HCl - HCI

Este interesant de aratat ca in Iocul izocianatilor pot fi folosite alte

substante capabile de a-i genera in timpul reactiei, de exemplu clorura de
earbamoil N-substituita sau un ester carbamic Ni-substitui t:
R--NH--COOCH3 -----?> R-N ="C=O
-CH30H

0 varianta a metodei consta in incalzirea ari lsulfonamidei cu o car-

boxamida, care sub actiunea hipobromitului de sodiu (brom in solutie
eoncentrata de hidroxid de sodiu) Iormeaza izocianat, intermediar in
cunoscuta reactie de degradare Hofmann a amid el or:

0 0
ll n . ..
R-C-NHz + Br2 + NaOH R-C-NH-Br
- NaBr, - HzO

(Hd3) ?i .B
--_-.-=-.a:\.
H"*'
- ·---
R-C-N~
.......___••

b) 0 alta metoda cu interes practic porneste tot de la o arilsulfon-

amida, care se condenseaza mai intii cu cloroformiatul de etil; rezulta un
derivat arilsulfcnilcarbarnic (arilsulfoniluretanul), care la incalzire cu un
exces de amina primara conduce la derivati ai ar ilsulfonilureel (dupa eli-
minarea excesului de amina in vid si piroliza la 110-125°/5 mm Hg).
Arilsulfoniluretanul poate rezulta tnsa mai usor prin reactia de conden-
sare a clorurii acidului arilsulfonic cu uretanul:
NH2 Ar
+ I ----?> I
COOC2H5 - HCI S02NH-COOC2H6
Arilsulfoniluretan

c) Derivatii arilsulf'onilureei pot fi preparati si prin tratarea aril-

sulfonamidei (sub Iorma de sare de sodiu) cu ureea 1,3-simetric disubsti-
tuita cu radicali alchilici (obtinuta prin incalzlrea alchilaminei corespun-
zatoare cu uree si acid clorhidric concentrat, la 165°); pentru a obtine ran-
damente corespunzatoare, alchilamina care se elimina din reactie tre-
buie Indepartata dt mai complet posibil chiar in cursul operatiei :
+HCl, 165°
2R-NH2 + H2N-C-NH2 ------?> R-NH-C-NH-R
ii - 2NH3 II
0 0
d) 0 rnetoda de sinteza a derivatilor arilsulfonilureei, mai putin apli-
cabila la nivelul industrial, consta in aditia aminelor primare la arllsul-

632
Ionilizocianati. In fond se porneste tot de la arilsulfonamide convenabil
suhstituite, care sint transformate in arllsulfonillzocianati, fie prin tra-
tare cu fosgen (si eliminarea ptrolitica a acidului clorhidric), fie cu clo-
rura de oxalil cind rezulta un intermediar, care la incalzire pierde oxid
de carbon ~i acid clorhidric:
+O=CC12 Ar --S02NH-C--Cl
,---~ II

l
. - HCl () HCl

Ar Ar
I
S02NH2 S02N=C=0
O·~=C---Cl
I
0==C-Cl
Ar- S02NH-C-C-Cl
-CO, -HCl
r
II U
0 0
Se intelege ca ~i in intermediar ii Iormati sint perfect utilizabili in
sinteza.
Au fost obtinuti peste o mie de derivati ai arilsulfonilureei si in ur-
ma testarilor farmacodinamice au fost selectati cei mai activi ~i cu cele
mai putine reactii adverse.
Tolbutamida (D.C.I.), Rasiinon; N1-p-totilsulfonil-N2-n-butiluree:
pulbere rnicrocristalina, alba, fara miros, fara gust, p.t. = 126-130°, pu-
tin solubila in apa, solubila in alcool, cloroform si Ioarte solubila in ace-
tona; se dizolva in acizi minerali diluati si in solutii de hidroxizi alcalini.
CH3
l

ff"'
I
v II
0
Tolbutamida

I I
S02NH- C- NH -- C:4H9 • n
Pentru determinarea cantitativa se dizolva substanta in acetona, in
prealabil neutrallzata eyi se titreaza cu solutie de hidroxi'd de sodiu 0,1 N
in prezenta fenolftaleinei ca indicator .
. Se folosests in diabetul zaharat fara complicatii, de tip stabil, aparut
la virsta adults. In general raspund bine la tratament bolnavii trecuti
de 40 de ani. Nu are actiune bacteriostatica.
Se administreaza o'ral 2-4 g pe zi in doze de atac (glicemia revine
la normal dupa 6-24 ore) apoi cantitatile se scad progresiv pina se ajun-
ge la 1-1,5 g pe zi, ca doze de intretinere.
Se elimina din organism fie sub forma oxidata (radicalul metil de-
vine grupa carboxil), fie sub forma de acid p-sulfonamidobenzoic:
COOH
I
A
I II
vI
S02NH2
Acid p-sulfon arnidobenzoic

633
 Eliminarea este Ienta l?i fara pericol de cristalurie.
Gliciclamida (D.€.I.), Cicloral, Tolciclamida, N1-p-tolilsulfonil-N2-
ciolohexiluree: pulbere cristalina, alba sau slab galbuie, p.t. = 170-173°,
insolubila in apa si in eter solubila in alcool si in acetona.
CH3
l
A
I II Gliciclamida
"V 0

S0
I 2NH-C-NH-
ll <-""'
_/

Pentru determinarea cantitativa se dizolva substanta in dimetilfor-

mamida neutralizata in prealabil la albastru de timol ~i se titreaza cu
metoxid de sodiu 0,1 N 1pina la coloratie albastra.
Este mai activa decit tolbutamida. Se administreaza in diabetul za-
harat de tip stabil la persoanele de peste 40 de ani, 1,5-2 g pe zi in
tratamentul de atac sl 0,5-1 g pe zi in tratamentul de lntretlnere. Este
€ontraindicata in diabetul zaharat care poate fi eehilibrat prln regim
alimentar, diabetul juvenil sau eel insullnodependent al adultilor si ba-
trinilor.
Clorpropamida (D.C.I.), Diabines, N1-p-clorfenilsulfonil-N2-n-propil-
uree: substanta microcristalina, 'fiira miros, p.t. = 127-128°, solubila in
alcool, cloroforrn, acetona, insolubila in apa.
Cl ,.
I
A
I U
v 0
I II
S02NH-C- NH-CH2CH2CH3

Are actiune mai intensa ~i mai prelungita decit a compusilor prece-

denti, prin excretie renala lenta.
Se administreaza oral 0,5 g pe zi in doze de atac si 0,125-0,250 g
pe zi in doze de intretlnere, la diabeticii de virsta matura.
Glibenclamida (D.C.I.), Daonil, N1-p-[2-(5-clor-2-metoxibenzamido)-
etil]-fenilsulfonil-N2-ciclohexiluree, este o sulfamida hipoglieemianta cu
intensa activitate: substanta microcristalina, p.t. = 172-174° (metanol),
putin solubila in apa, solubila in solventi organiei obisnuiti (JV. Aumirller,
1966):
0 /1
u #-~
~H-C-'(=/

CH2
I
OCH
I . s
CH2
I
A
I ll
~
~02NH-C-NH-<-/"'-
ll ,_
0

634
 Se administreaza oral in doze de 5-15 mg pe zi in diabetul zaharat
al persoanelor adulte si in cazurile de rezistenta la alte antidlabetlce
orale, Are activitate maxima dupa 4 ore si timp de mjumatatire de 5-
7 ore. Este contraindicata in diabetul juvenil, coma diabetica si insufi-
cienta renala grava.
Glipizida (D.C.I.), Gluliazinamidii, Glibenese, N1-p-[2-(5-metilpirazin-
2-carboxamido)-etil]-fenilsulfonil-N2-dclohexiluree, p.t. 208-209°
(etanol), are structura si actiune asemanatoare cu a glibenclamidei (V.
Ambrogi, 1971):
()

Ii /N="
NH-C-~ J---CH3
I --N
CH2
I
CHz
!
#"-
I II
'V
~02NH-C-- NH-(-/"-
!! "---
()

Se administreaza oral 15-25 mg pe zi. Actiunea a pare dupa 2-3 ore·

~i dureaza aproximativ 12 ore.

*
Studiil€ intreprinse pentru stabilirea unor relatii intre structura chi-
mica a derivatllor arilsulfonilureei si actiunea lor hipoglicemianta au
condus la unele concluzii, care merita sa fie mentionate:
- grupa -S02NH-CO-NH-, prezenta la toti compusii a carer
actiune ,poate fi luata in consideratie este responsabila de activitatea hi-
poglicemianta:
- grupa -802- trebule sa fie neaparat legata de un radical aro-
matic (daca este alifatic actiunea hipoglicernianta est¬ nula):
- radicalul aromatic poate avea substituentl (grupe aminice libere
sau acilate, alchilice mid, alcoxil sau halogen) in diferite pozitii: substi-
tutla in para este cea mai favorabila, dar ~i in meta conduce la compusi
activi; doi substituenti pe nucleul aromatic in pozitiile 3 ~i 4 maresc
aetiunea;
- separarea grupei -802- de restul de uree prin lanturi alchilice
sau cicluri determina o scadere considerabila a actiunii: excluderea ei
din molecula aduce de asemenea o importanta micsorare a activitatii:
- inlocuirea grupelor -NH- cu grupe metilenice conduce la com-
pusi Inactivi:
- al doilea radical legat de restul de uree poate fi alchilic (normal
sau ramificat) cu trei sau patru atomi de carbon sau cicloparafinic penta-
hexa- sau heptagonal; de asemenea o puternica actiune au compusii la
care acest radical este heteroclclie: pirdil, pirimidil, tiazolil sau azepinil;

635
 - cei mai activi compusi au pe nucleul aromatic, in pozitia para,
substituenti in structura carora se deosebeste o grupa carboxamidica aro-
matica sau heterociclica si eel de al doilea atom de azot al ureei este
substituit cu radicalul ciclohexil (glibenclamida, glipizida).
In ceea ce priveste mecanismul de actiune al sulfamidelor hipoglice-
miante s-au emis o serie de ipoteze, care nu au fost tnsa pe deplin con-
firmate. Prin studiile experimentale efectuate in special de A. Louba-
tieres s-a demonstrat cu prisosinta ca
acestea stimuleaza secretia de in-
sulina endogena la nivelul celulelor ~ din insulele Langerhans din
pancreas 9i sint eficiente la bolnavii Ia care pancreasul mai este capabil
inca sa Iunctioneze. In general sint indicate in diabetul zaharat cu apa-
1ritie recenta, la o virsta medie sau inaintata, care nu necesita o doza
mare de insulina si nu scutesc bclnavii de dieta hipoglucidica.

IX.3.3. Derivati ai biguanidului

Proprietatile hipoglicemiante ale guanidinei erau cunoscute Inca din
1910 sl in decursul anilor au fost testati chiar clinic multi derivati, care
n-au putut fi utilizati insa din cauza toxicitatii lor (sintalina). Dupa eel
de al doilea razboi mondial interesul pentru aceste substante a crescut
mai ales in legatura cu actiunea Ior antimalarica, unii dintre derivatit
blguanidulu! (guanil-guanidina) avtnd actiune intensa in aceasta afec-
tiune. Ulterior, la derlvatii mono- sau disubstituiti al biguanidului a
fast pusa in evidenta actiunea hipoglicernianta si toxicitatea scazuta si a
fast studiata posibili tatea utilizarii lor in diabet.
Sinteza relativ simpla a acestor biguanide a dat posibilitatea testar ii
unui mare numar de substante, dintre care citeva au deosebit interes
mai ales in tratamentul adjuvant al diabetulu zaharat. Se obtin prin tra-
tarea in solutie apoasa a cianguanidinei (diciandiamida) cu clorhidratul
unei amine primare pentru derivatii mono- sau secundare pentru cei
dlsubstituiti:

R"" + HCl R""

C-NH-C-NH2 + NH~ N--C-NH-C-NH2

w ~H (H)R'/ (H)R'/ ~H ~H
Cianguanidina Derivati biguanidici

Mecanismul de actiune al biguanidelor se pare ca este deosebit de

€el al sulf'amidelor hipoglicemiante. Dozele uzuale nu au activitate- la
oamenii normali, ci numai la diabetici. Efectul unei doze dureaza 12 ore.
Uneori produc Intolerants digestiva, cefalee, astenie.
Fenforminul (D.C.I.), 1-feniletilbiguanid (clorhidrat): produs cristalin,
p.t. = 175-178°, solubil in apa.
C6H0CH2CH2-NH-C-NH-C-NH2
I II
Et>NH2 NH

c18

Se administreaza in doze de 25-200 mg pe zi.

636
 Metforrninul (D.C.I.), Meguan, N1,N1-dimetilbiguanid (clorhiclrat):
compus microcristalin, p.t. = 227-233°, solubil in apa, greu solubil in
alcool, insolubil in eter si in cloroform.

H:,C""
N-C:-NH-C:-NH2
/ II II
H3C ~NH2 NII

Cl8

Pentru determinarea cantitativa se dizolva substanta in apa, se adau-

ga acetat de mercur si anh idr-ida acetica si se. titreaza cu acid percloric
0,1 N in dioxan, in prezenta verdelui malachit ca indicator, ptna la co-
loratie galbena.
Este indicat in diabetul zaharat al persoanelor in virsta, care nu
poate fi echllibrat ·CU regirn alirnentar, precurn si in diabetul insulino-
~i sulfamidorezistent.
Se adrninistreaza in timpul sau la sfirsitul meselor, 3 g ,pe zi in doze
de atac, primele 2-3 saptamini, urmate de 1-1,5 g pe zi in doze de
intretinere. La bolnavii aflati sub tratament cu insulina se .pot reduce
progresiv dozele de hormon dupa citeva zile de la administrarea met-
Iorminuluj si chiar suprimarea dupa 15 zile.
Buforminul (D.9.I.), Silubin, NLn~butilbiguanid (clorhidrat): produs
cristalin, p. t. = 17 4-177°, usor solubil in apa si' in alcool. Tosilatul are
actiune prelungita; la administrarea unei doze de 170 mg (echlvalenta
cu 100 mg clorhidrat) se asigura un nivel sanguin constant eel putin
14 ore.
CH3
I
n - C:4H9NH-C-NH-C-NH2
II
€13NH2
II
NH
#""
!
'V,.
I! Tosilat de buformin

I
S03

Indicatia majora este in diabetul zaharat cu debut clinic dupa 40

de ani. Tratamerrtul se individualizeaza. Se incepe de obicei cu trei com-
primate (a 170 mg) pe zi, doua dimineata si unul seara, apoi se scade
doza la un comprimat, eel mult doua pe zi, pentru tratamentu1 de in tre ,
tinere.

*
In concluzie trebuie sa adaugam ca hipog1icemiantele active pe cale
orala au simplificat mult tratamentul unor forme de diabet. Ele scu-
tesc bolnavli de injectii zilnice (de ce1e mai multe ori greu de suportat)
cu insulina 9i de riscul unor accidente hipoglicemice, cu consecinte grave
mai ales la diabeticii cu complicatii vasculare. Incontestabil ca antidiabe-
ticele orale sint o achizitic terapeutica impor tanta.

637
 IX. 4. Substituenti de plasma
Introdusl in circuitul sanguin sub forrna de solutii izotonice, substi-
tuentii de plasma restabilesc temporar volumul Iichidului circulant in
cazul in care acesta prezinta o scadere importanta datorita socurilor he-
moragice, leziunilor traumatice grave sau altor cauze si amelioreaza cir-
culatia: creste corespunzator presiunea arteriala si debitul cardiac. In
astfel de cazuri grave tratamentul eel mai eficient este transfuzla de
singe sau de plasma, dar in lipsa acestora, substituentii de plasma scot
bolnavii din soc si desi nu pot indeplini functiile biologice ale singelui
(transportul de oxigen ~i dioxid de carbon, mecanismul de aparare etc.)
slnt deosebit de utili pina ce este 1posibila transfuzia.
Dextranul. Produs alb, amorf, W?Or solubil in apa, obtinut prin ac-
tiunea unor microorganisme din grupa Leuconostoc ~i anume Lsnesente-
roules si L.dextranicum asupra unor solutii de zaharoza, din care numai
restul de glucoza se transforma in dextran, fructoza fiind in mare parte
consumata de bacterie, Din solutia culturii, prin precipitare cu un vo-
1um egal de alcool rezulta produsul numit ,,nativ", cu greutate mole-
culara foarte mare (aproximativ 40.000.000), care prin hidroliza cu acid
clorhidr ic diluat conduce la substante cu greutate moleculara mal mica.
Dl\J)a modul cum este condusa hidroliza se obtine ,,dextranul 40" cu greu-
tate moleculara medie in jur de 40.000 {peste 90-0/0 din molecule au gr.
rnoj, intre 10.000 ~i 80.000) ~i ,,dextranul 70" cu greutate moleculara in-
tre 25.000 ~i 125.000, in medie in jur de 70.000.
Este un polizaharid format din resturi de D-glucoza, majoritatea le-
gate 1-6-a-glicozidic, aceste legaturi fiind earacteristice pentru dextrani.
Pe aceasta catena principala de tipul formulat mai jos apar sporadic, 1n
proportie de 1 : 5 plna la 1 : 24, catene laterale scurte, formate dlntr-un
singur rest de glucoza, legat 1-3-a- sau 1-4-a-glicozidic. Structura de-
pinde mult de microorganismul folosit la obtlnerea polizaharidulul.
i HO~CH200H "'. ,
HO
\
HO
0
I

HO~:O,
HO~
HO .
0 n
I
CH
HO
y
'

0
OH

638
 Dextranul 44, Rheomacrodex, se foloseste in solutii 100;0 in clorura
de sodiu 9%0 sau in glucoza 50/o, izotonice cu singele prin continutul in
substante oristaloide, :pentru ameliorarea circulatiei sanguine si pentru
expansionarea volumului plasmei (efect hipervolemic). Se administreaza
in perfuzie Intravenoasa 1000-1500 ml sub controlul presiunii arteriale.
Dextranul 70, Macrodex, se Ioloseste in solutii 60/o, tot in ser fizio-
1ogic sau in glucoza 50/o, pentru expansionarea volumului circulant atunci
cind prezinta o scadere impor tanta (hemoragii, traumatisme etc.). Se ad-
ministreaza in perfuzie 500-1000 ml pe zi, sub strict control, urma-
rindu-se concentratia in hemoglobina, care nu trebuie sa scada sub 10-0/o.
0 mare parte din substanta administrata (60-700/0) se elimina prin
urina, restul fiind metabolizata de organism.
Polividona (D.C.I.), P.V.P., Periston, Subtosan, poli-1-vinil-2-piroli-
donii: pulbere alba, amorfa, higroscopica, fara gust, fara miros, solubila
in apa (formind solutii cu pH = 4,5-7, mai mult sau mai putin vis-
cease, in raport cu concentratia), solubila in alcool, greu solublla in alti
solvent! organicl. Se obtine prin condensarea o-pirolidonei cu acetilena
(diluata cu azot), la 150-180° si 15-20 atrnosfere, urmata de polimeri-
zarea l-vinil-2..:pirolidonei rezultata, in prezenta apei oxigenate (promo-
tor de reactie) la 40°, in solutie apoasa amoniacala:

ec-Pirolidonh l-Vinil-2-pirolidona Polividona

o-Pirolidona necesara in aceasta sinteza se obtine prin mai multe

procedee, dintre care eel mai convenabil din punct de vedere economic
(randamente de 900/0) este procedeul Reppe (1945), care tnsa este greu
de efectuat din cauza dificultatilor tehnice: aparatura supradimensionata
.pentru presiune tnalta, dispozitive de protectie etc.:

100°, 6 at +
2H2/Ni '-"'~T-''1-ri
HC:::CH --~ C=:C --~ CH2-CH2 ~
+ Acetilura i I rso-. 300 at I I
CH2 CH2 de cupru H2C CH2 CH2 CH2
II II I I I I
0 0 HO OH OH OH
. 200° - 240° -, --, +NHg~ I I
Cu, Cr "'oAo 200 °, 200 at "'.NAo
H
y-Butirolactona rx-Pirolidona

oANAo
I I
+ 2H,/catel.
- H20
I
H
Succinimida

639
 a-Pirolidona rezulta si prin hidrogenarea catalitica a succinimidei.
Vinilpirolidona, monomerul necesar reactiei de polimerizare, se poate
obtine ~i prin alt iProcedeu, care evita folosirea acetilenei sub presiune
mare, cind trebuie luate precautii exceptionale din cauza pericolului de
explozie. Se poate pleca de la v-butirolactona, care prin tratare cu mo-
noetanolamina conduce la N-hidroxietilpirolidona, dupa care urmeaza
unele reactii obisnuite: clorurare cu clorura de tionil ~i apoi eliminare
de acid clorhidric prin tratare cu solutie concentrata de hidroxid de po-
tasiu:

+ SOC11
~I!
"'N~O
I
CH2CH20H
y- Bu tirolacton a

+KOH
~I I -~1 I
"'-NAo - HCl "'-N/~o
I I
CH2CH2Cl CH=CH2
1-Vinil-2-pirolidona

Polividona poate avea di.ferite grade de polimerizare. Substanta cu

greutate moleculara intre 40.000-60.000 (n = 360-540) se intrebuin-
teaza in concentratii de 3,5-60/o, dizolvata in solutie ,,Ringer" (contine in
anumite procente NaCl, KCl, CaC12, MgC12). Solutia rezultata poate fi ste-
rtlizata fara descompunere si pastrata timp indelungat; administrata in
perfuzie restablleste tensiunea sangulna normala ~i volumul de Iichid
circulant pierdut in hernoragii abundente, arsuri etc. Se elirnina din or-
ganism dupa 1-3 zile.
Pe linga aceasta proprietate de a restabili presiunea sanguina, poli-
vidona Intirzie eliminarea din organism a unor medicamente ca penici-
lina, insulina, adrenalina etc., retinindu-le mai mult ~i prelungind ac-
tiunea lor (vehicul retard).
Polimerul cu greutate mcleculara intre 10.000 si 15.000 (n = 90-
130) se elimina mult mai repede din organism (doar in citeva ore) si este
folosit pentru insusirea sa de a retine toxinele din singe sau tesuturi si
de a grabi eliminarea Ior. Aceasta actiune detoxicanta poate fi utila in
tratamentul unor afectiuni in care se produc multe toxine: intoxicatii cu
medicamente, difterie, scarlatina, tetanos etc.
Solutia sterila, gata preparata pentru perfuzii, se pastreaza in fiole
a 500 ml.
Datorita solubilitatii sale in apa ~i in alcool, polividona se foloseste
in tehnica farmaceutica pentru acoperirea drageurilor, ca agent de aglu-
tinare pentru pilule, comprimate ~i granule, ca agent de ingrosare, pseu-
doemulgator si coloid protector.
La tratarea polividonel cu solutie de iod-iodurat se Iormeaza un com-
plex ,,iod1polivinilpirolidona": pulbere galben-bruna cu miros caracteris-
tic, solubila in apa (solutii rosii cu, reactie acida la turnesol) ~i in alcool.

640
Are actiune dezinfectanta datorita iodului pe care il pune treptat in Ii-
bertate si se Ioloseste extern in solutii apoase sau alcoolice, unguente etc.
Gelatina, Marisang; produs macromolecular rezultat pr in degradarea
colagenului (incalzire in autoclava) obtinut din oasele de bovine, cind
are loc ruperea unora dintre legaturile peptidice ale proteinelor cu for-
marea unor produsl cu greutate moleculara 19.000-33.000. Solutia ste-
r-i la 3,5o;0 se administreaza in perfuzii pentru marirea volemiei in cazu-
rile de hemoragii acute. Este complet lipsita de toxicitate si de antigeni-
tate si nu inf luenteaza mecanismele coagularii singelui. Valabilitatea so-
Iutiei este Iimitata la doi ani.
 X. Medicamente utilizate in afectiuni
ale aparatului excretor

X. 1. Diuretice
Medieamentele diuretice rnaresc excretia de urina si odata cu ea a
constituentilor sai fiziologici, Mecanismele prin care ele i!?i exercita efec-
tul sint multiple si in general se deosebesc:
- diuretics renale, care actionind la nivelul rinichiului intervin in
mecanismele fiziologice de formare a urinei marind filtrarea glornerulara
sau diminuind reabsorbtia tubulara:
- diuretics extrarenale, care actionind la distanta amelioreaza eir--
culatia generala ~i mobilizeaza apa si sarurile din tesuturi.
0 deosebita valoare terapeutica au diureticele care actioneaza prin
eliminarea ionilor de sodiu (saluretice), principalul cation care antreneaza
o cantitate de apa corespunzatoare gradientului osmotic si trebuie sa se
faca o distinctie intre acestea si cele care actioneaza prin alte mecanisme:
acidifiante, osmotice, antianhidrazice, antialdosteronice etc. Principala lor
Indicatie sint edemele (cardiace, nefrotice, cirotice, gravidice etc.) cind
rnedicatia trebuie insotita in mod obligatoriu si de alte masuri terapeutice,
dupa caz. De asemenea sint utile in Intoxicatiile acute, pentru a grabi
eliminarea toxicului din organism, precum si pentru diluarea urtnii in
scopul impiedlcarii depunerilor pe caile urinare sau 1pentru a reduce in-
flamatia lor.
Actiunea diurctica este insotita uneori de efecte secundare, cele mai
importante fiind legate de dezechilibrele acido-bazice care se pot produce,
precum si de eliminarea concomitenta a ionilor de potasiu, cind pot
aparaa tulburari cardiace, renale sau hepatice.

X.1.1. Derivati ai purinei

Teobromina, 3,7-dimetilxantina. Izolata in 1842 de Waskresenski
din sernintele Teobroma cacao (fam. Sterculiaceae), teobromina se ga-
seste !?i in cafea, in ceai si in frunzele de Paulinia cupana (fam. Sapinda-
ceae], Este o pulbere alba, microcristalina, inodora, cu gust slab amar,
foarte greu solubila in apa la rece, ceva mai solubila la cald (1/150). fn
solventii organici obisnuiti este foarte putin solubila, ceva mai solubila
in alcool fierbinte. Faptul ca este foarte greu solubila in apa la rece for-

642
rneaza un criteriu de diferentiere de cafeina (1/60) si de teofilina (1/180).
Prin tncalzire pe la 290° sublima fara a se topi. Nu este optic activa.
Pentru extractie boabele de cacao sint supuse la ferrnentatie si apoi
sint dezagregate ~i degrasate prin presare intre plaei calde. Pulberea
rezultata se amesteca bine cu lapte de var si se incalzeste la ·reflux in
alcool, Dupa racirea solutiei alcoolice se depune teobromlna, care se izo-
leaza si se recristallzeaza din alcool fierbinte.
Structura chirnica a teobrominei ca derivat purinic a fost pusa in
evidents pr'in.tr-o serie de .reactii simple:
- supusa la oxidare cu acid azotic conduce, prin ruperea molecu-
lei, la 3-metilaloxan si metilarnina, alaturi de alti produsi de degradare;
- supusa la actiunea sulfatului de dimetil, in rnediu alcalin, la rece,
conduce la caf eina;
0
I! 0
0 ~/
oxidare (HN03)
H~ I
of''N/'\o
I
CH3
a-Metilaloxan

0
Teobromina

i -,
I
0
ll ~-
(CH3hSO, H,c-{)-~ -CHa
(NaOH)
.r-;11-NIH __ +_IC_H_ I
HNI _3
o
f'-N/''-N/
I
CH1
of~N/"-N'' Pb(CH3C00)3 (H08)
Cafeinl
H
Xantina
A fost obtinuta prin rnetilarea xantinei: se trateaza xantina in mediu
alcalin cu acetat de plumb si dupa aceea cu iodura de metil, in autoclav
la 100°.
Este amfotera. Se dizolva in acizi, fata de care se comports ca o
baza monovalen ta dind saruri putin stabile, care se descompun in pre-
zenta acizllor tari. Se dizolva de asemenea in baze formind sarur i, care
sint stabile si se numesc teobrorninati.
In prezenta azotatului de argint Iormeaza teobrominat de argint,
un preclpitat gelatinos, solubil in solutie diluata de amoniac. Ca si toti
ceilalti derivatl purinici da reactia murexidului (vezi acid uric).
Pentru determinarea cantitativa se dizolva substanta in apa fierbin-
te, se adauga o cantitate cunoscuta de azotat de argint 0,1 N si se titrea-
za cu hidroxid de sodiu 0,1 N, in prezenta rosului de fenol. Mai sint si
alte metode de dozare, dar in general se prefera un dozaj fiziologic.
Teobromina are actiune diuretica, mai slaba rnsa decit a derivati-
lor mercuriali si a sulfamidelor diuretice. Exercita efecte stimulante
slabs asupra sistemului nervos central ~i asupra inimii, determinind o
usoara accelerare a ritmului cardiac, fara a accentua tensiunea arteriala;
actioncaza rapid, dar pentru scurta durata. Este indicata la cardiacii cu

643
edeme, prezentind avantajul ca nu este toxica (numai rareori produce
o usoara ir itatie renala) si poate fi intrebulntata timp indelungat.

Diuretirui
*
este o combinatie intre sarea de sodiu a teobrominei si
salicilatul de sodiu: pulbere alba, fara miros si cu gust mai Intii dulceag,
apoi sarat si alcalin, foarte solubila in apa, greu solubila in alcool, inso-
lubi la in eter. Se obtine prin arnestecarea unei solutii de teobrominat de
sodiu cu cantitatea calculata de salicilat de sodiu, urmata de incalzire la
fierbere si apoi evaporare in vid pina la sicitate.
Da reactia murexidului. Grupa hidroxil fenolica poate fi pusa in
evidents cu clorura fertca si metalul prin coloratie la flacara.
Se intrebuinteaza ca diuretic in doze de 2-3 g pe zi.
'I'eofilina, Teocinii, 1,3-dimetilxantina: pulbere alba. microcristali-
na, cu gust amar, p.t. = 269-270°, greu solubila in apa (1/180) si in
alcool la rece, user solubila in apa si in alcool la cald, putin solubila in
eter si in cloroform. Se dizolva rn hidroxid de sodiu si in arnoniac Ia
rece, 'ceea ce o deosebeste de teobromina si de cafeina. ·A fost izolata de
Kassel (1888) din frunzele de Thea chinesis (fam. Theaceae). Pentru ex-
tractie, produsul vegetal maruntit se mcalzeste la reflux in alcool. Dupa
separarea cafeinei, solutiei i se adauga azotat de argint amoniacal, cind
se depune sarea de argint a teofilinei, care se trateaza cu hidrogen sulfu-
rat. Produsul brut rezultat se purifica prin recristalizarl din acelasi sol-
vent.
Structura chimica a teofilinei, izomera cu teobromina, a fost stabi-
Iita prin reactii de degradare ~i €onfirmata prim mai multe metode de
sinteza:
- prln oxidare cu acid azotic conduce la 1,3-dimetilaloxan;
- la incalzire in solutie de hidroxid de potasiu 200/o are loo rupe-
rea moleculei cu formarea teofilidinei. Aceasta substanta poate fi iden-
tificata prin cuplare cu acid sulfanilic diazotat, cind rezulta un azoderi-
vat colorat in violet. Prin condensarea teofilidinei cu cloroforrniat de
etil, in prezenta carbonatului de sodiu solutie 200/o se reface teofilina:
0
'I
)~/()
ox id are H3C--N I
-~ I l
HN03 »<. /'::C..
o7 N ~o
I
CH3
Teofilina 1,3-Dimetilaloxan

+KOH
0
li +
Cl
I
COOC2H5
@
II N=:N
I
H3C-HN
/""
11-~H C6H4S039
-~
HN/'-N/
I
CH3
Teofilidina

644
 Teofilina fo losita in Iarrnacie se obtine prin sinteza, care poate fi
efettuata prin mai multe metode: fie plecind de la xantina prin rneti-
lare in anurnite conditii, fie de la acidul 1,3-dimetiluric, fie prin metoda
indicata de W. Traube plecind de Ia dimetiluree simetrica si ester cian-
acetic, .pr-intr-o schema de reactii deja aratata la acidul uric.
UI\ procedeu mai nou (B. Bobranski, 1948), care poate fi considerat
o varianta a metodei W. Traube, porneste de la cianacetiluree. Prin ci-
clizare in mediu alcalin, cianacetilureea conduce la· 4-imino-2,6-diceto-
hexahldropirirnidina, care la tratare cu sulfat de dimetil la rece (0°) se
dimetileaza la cei doi heteroatomi. Grupa CH2 din pozitia 5 a compusului
rozultat+are o mare reactivitate, comparabila cu aoeea a grupei metile-
nice din esterul rnalonic si la tratare cu acid azotos se nitrozeaza. In
continuare, trecind prin Iazele redate in 'schema de · mai jos, se obtine
teofilina cu randamente convenabile:

Ci anaceti l uree 4-fmino-2,6-

d i cet o-hexantu ro-
pirimidin"

·o
·11 N~H
/~/J. 2.
+[HJ H3C- N
I
'I
.--~
+ HCOOH
j"'-N/~ - H20
0 I NH2
CH3
1,3.:.Dimetil-4,5-
diaminouracil

Teofilina

Ca si celelalte purine, teofilina da reactia murexudului.

Are actiune f'armacodinamica foarte asemana toare cu a teobrominei.
Doze maxime: 0,5 g pentru o data, 1 g pentru 24 de ore.
 Aminofilina (D.€.I.), Miofilina, este o combinatle a teofilinei cu eti-
lendiamina: pulbere mcrocristalina, galbuie, cu gust amarui si cu miros
amoniacal.

H,C-~~-~e]
0
{f"'N/'N/
I I
CH, ~

Are actiune de stimulare a sistemului nervos central si a centrului

respirator, de crestere a debltului cardiac, bronhodilatatoare ~i antlspas-
tica. Se administreaza in doze de 400-600 mg pe zi in insuficienta co-
ronariana, lnsuficlenta cardiaca, astm cardiac si bronsic, spasme vaseu-
lare cerebrale. Actiunea diuretica este eficienta in edemele cardiace ~i
renale. Se administreaza oral 0,1-0,2 g pe zi. Doze maxime: 0,5 g pen-
trn o data, 1 g pentru 24 de ore.

X.1.2. Comblnatii organice ale mercurului

Diureticele mercuriale au actiune intensa, care dureaza pina la 24
de ore. Cantitatea de urina eliminata este de 2-4 Iitri, dar uneori pea-
te fi ~i mai mare. Principala lor indicatle este in edemul cardiac. Se ad-
ministreaza pe cale orala sau in injectii intramuscu1are; injectarea in-
travenoasa este periculoasa. De toxicitatea lor in urma utilizarll prelun-
gite trebuie sa se tina seama, deoarece produc leziuni renale tnsotite de
albuminurie ~i hematurie, leziuni hepatice, iritatii gastrointestinale, as-
tenie, prurit sl uneori febra. Pentru a le scadea toxicitatea se adminls-
treaza de obicei in asociere cu teofilina, cu care Iormeaza combinatll sau
uneori simple amestecuri. Datorita efectelor secundare astazt slnt utili-
zate numai tn cazurile refractare la alte diuretice.
Majoritatea contin 30--400/o rnercur si slnt combinatii ale unor acizi
organici ~i anume monoamide N-monosubstituite cu grupa 2-metoxi-3-
mercuripropil. Corespund formulei generale de mai jos, in care R re-
prezinta restul de acid organic, iar X poate fi o grupa -OH, GI, -S-CH2
€OOH sau un rest de teofilina:
0
ll
R-C-NH--CH2C:H--CH2Hg-X
I
OC:H3

Mercurofifina (D.C.I.), Nouurit, Mercurin, N-{3-hidroximercuri-2-

metoxipropilj-comjoromida {sore de sodiu): substanta alba sau slab gal-
buie (dupa mai mult timp de expunere la aer se Inchide la culoare), mi-
crocristalina, solubila in apa (cu reactie usor alcalina) si in alcool.
Pentru sinteza se trateaza anhidrida acidului camforic cu alil-amina:
rezulta N-alilcamforimida, care prin hidroliza in solutie alcalina !?i ulte-
rioara acidulare conduce la acidul N-alilcamforamidic. Prin tratare cu

646
acetat mercuric in alcool metilic, in prezenta acidului acetic, se ajunge
la acidul 2' -metoxi-3' -acetoximercuripropilamidcamforic, care prin hi-
droliza alcalina se dezacetileaza rezultind mercurofilina:
CH3 0
I. (
(</C. H o 3
-, '-CH 3( -

0
Anhidrida acidului
camforic
CH3
/ I COOH
+ CH30H
< /CH3 Hg(CH3C00)2,
~ ·I '-CH3 ~-----~-~-~
' C-NH-CH~H=C~
II
0
Acid N-alilcamforamidic

+NaOH
--~

CH3
I
/ COONa
~I (<cc~3
.____"--C--NH-CH2CH--C:H2-Hg-OH
Mercurofilina
"' 3
I !
0 OCH3

Are actiune diuretica energlca ~i este mai putin toxica decit alti
compusi din aceeasi clasa. Se foloseste asociata cu cantitati aproximativ
echimoleculare de teofllina, care ii mareste stabilitatea 1?i activitatea si
ii micsoreaza actiunea iritanta gastrointestinala.
Se utilizeaza pentru reducerea edemelor cardiace, hepatice sau re-
nale. Se administceaza oral, in tablete a 0,1 g sau intramuscular, 1 ml
solutie 100;0 o data sau de doua ori pe saptamina. Efectul se instaleaza
dupa 1-2 ore de la administrare si dureaza 12-24 de ore.

X.1. 3. Sulfamidele diuretice

In 1942, cind cercetarile in domeniul sulfamidelor erau in plina

desfasurare, s-a observat ca in cursul tratamentului cu sulfanilamida a
unor inf ectii bacteriene se produce acidoza sanguina cu scad ere a rezer-
velor alcaline, ca urmare a unei importante ellminari urinare de hidro-

647
gencarbonat de sodiu. Testar ile ulterioare au stabilit di sulfanilarnida
Isi exercita acest efect datorita unei actiuni de inhibare a anhidrazei car-
bonice, enzima descoperita cu citiva ani in urma in hematii. Aceasta en-
zima, 1prezenta in cantitati im:portante in rinichi, intervnie in hidrata-
rea ~i deshidratarea dioxidului de carbon si respectiv a acidului carbonic
sl Iavorlzeaza eliminarea ionului de hidrogencarbonat, avlnd un ml de-
terminant in mecanismul de acidifiere al urinii:

In urma stabilirii faptului ca actiunea antianhidrazica se datoreste

grupei -S02NH2 existenta in structura substantei, s-au Iacut nume-
roase si aprofundate investigatii pentru obtinerea unor sulfamide cu pu-
ternio efect de inhibare a anhidrazei carbonice, indiferent de activitatea
lor antibacteriana, susceptibile de a fi utilizate in cllnica. Rezultatul aces-
tor investigatii a fost aparltia in 1950 a primei sulfamide diuretice de
mare interes, acetazolamida si in anii urmatori a unui intreg grup de
substante dotate cu aceasta actiune.

X.1.3.1. Sulfamide cu nucleu tiadiazoiic

Acetazolamida (D.C.I.), Ederen, Diamox, 5-acetilamino-1,3,4-tia-
diazol-z-sulionamuui: substanta microcrlstalina, alba sau slab galbuie,
sensibila la lurnina, p.t. = 259-260°, greu solubila in a:pa la rece (0,050/o),
mai solubila la cald, solubila 1% in acetona, solubila in hidroxizi alca-
lini. Se obtlne plecind de la tiosemicarbazida, care in prezenta sulf'urii
de carbon si a hidroxidului de potasiu, la 60-70°, conduce la sarea de
potasiu a acidului tiosemicarbazid-ditiocarbonic. Incalzita la 140°, aceasta
substanta se ciclizeaza formindu-se sarea de potasiu a 2-amino-!'.5-mer-
capto-1,3,4,-tiadiazolului, care dupa acetilare se oxideaza cu clor in so-
lutie acida: sulfoclorura rezultata se trateaza cu amoniac (R. 0. Roblin,
J. W. Clapp, 1950):

NH-N~ NH-NH N-N

I +KOH I I Ii 11
H2N-C + C'==S --~ H2N-C C-SK ~ H2N-C C-SK ~
11 11 Ii II I I
S S S S HS SH

140 o N-N (CH:lC0)20 N-N +Cl2, +H0

2

---~ 11 II ---~ ii II

-H2S H2N/""sAsK H:iC-C--HN0,sAsK

I
0

N--N NH3+ N--N

~ II I! --~ II I
H3C-C-HNAs/""so2c1 H~c-c- HN A s/"sozNH,
11 Ii
0 0
Ace tazolamida

648
 Acetazolam ida este un puternic inhibitor al anhidrazei carbonice (de
330 de ori mai puternic decit sulfanilamida) si are actiune diur etica, de
scadero a presiunii intraoculare in glaucom si de diminuare a secretiei
gastrice. Este Iolosita in edeme (cardiace, cirotice, medicamentoase), to-
xemie gravidica ~i glaucom. Are si actiune anticonvulsivanta si este uti-
Iizata in epilepsia ,,,petit mal", singura sau in asociere cu alte antiepi-
leptice. Se administrcaza cite 0,250-1 g pe zi, in doze fractionate, in
Iunctie de tabloul clinic si de starea generala a bolnavului.
Dupa administrare prelungita pot aparea: cefalee, oboseala, ame-
teala, sornnolenta si rareori stari confuzionale. Deoarece mare~te elimi-
narea urinara a ionilor de potasiu, bolnavul trebuie atent supravegheat
In timpul tratamentului.
Metazolarnida (D.O.I.), 5-acetilamino-4-metil-1,3,4-tiadiazolin-2-
sulioruimidti: pulbere microcristalina, alba sau slab galbuie, p.t. = 213°,
irisolubi la in apa, solubila in dirnetilformamida. Se obtine prin metoda
descrisa de R. W. Young (1956) si G. Pala (1958). La tratarea 2-acetil-
amino-5-mercapto-1,3,4-tiadiazolului (interrnediar in sinteza acetazola-
midei) cu clorura de benzil rezulta tioeterul corespunzator, care reactio-
nind in Iorma tautornera se metileaza cu p-toluensulfonat de metil, in
mediu alcalin. Derlvatul N3-metilat care se Iormeaza se oxideaza cu clor
in solutie apoasa, la 20°, in prezenta clorur ii ferice si apoi se trateaza
cu amoniac lichid:

N-N Cl N-N
il !I I I I!
H3C-C-HN/"'s/""sK + CH2C6H5 ~ H3C--C-I!N/""s/""s-- CH2C5H5 ~
-KCl i
0 0

+H:,C-C6H4S020CH3 H3C-N--N +Cl2, H20

-----~ !I ---~
(H08) H3C-c-NY"'s/""s-CH2C5H5
Ii
0

H3C-N--N +NH3 H3C-N--N

~ I 1 1 --~ I II
H3C-C-N~s/""s02Cl -HCl HaC-C,-NY""s/""s02NH2
II Ii
0 0
Metazolamida

Metazolamida are actiune diuretica de durata mai lunga, dar mai pu-
tin prompta si este mai toxica decit acetazolamida. Este Iolosita in tra-
tamentul glaucomului. Se administreaza oral (in special bolnavilor care
nu ·raspund la acetazolamida sau care nu o suporta) 0,05-0,3 g pe zi, in
doze fractionate. Adrninistrarca se face progresiv, deoarece pot aparea
tulburari gastrointestinale, astenie, somnolenta, reactii cutanate etc.

*
649
 Grupa acetil din structura chlmica a acestor dol derivati tiadiazo-
lici are Importanta deosebita pentru actiunea diuretica. Indcpartarea sau
substituirea ei cu alte grupe acH diminueaza activitatea.
N-N R = CH3CH3CO - = Propazolamida
I! 11

R-HN/""S~S02NH2 R = CH3CH1CH3CO- = Butazolarnida

Propazolamida (D.C.I.) si Butazolamida sint diuretioe mai slabe.

X.1.3.2. Sulfamide cu nucleu benzenic

Furosemida (D.C.I.), Lasix, Furaniril, acid 4-clor-N-{2-furil-metil)-
5-sulfamoilantranilic: pulbere cristalina, alba sau aproape alba, sensibila
la aer si lumina, p.t. = 208° (desc.), aproape insolubila in apa si in clo-
roform, solubila 1/75 in alcool si in solutii de hidroxizi alcalini. Pentru
sinteza {K. Sturm, 1962) se porneste de la acidul 2,4-diclorbenzoic, care
se trateaza cu acid clorosulfonic la 150° si apoi cu arnoniac: prin Incal-
zirea acidului 2.4-diclor-5-sulfamoilbenzoic rezultat in prezenta furfu-
ri laminei, 4 ore la 130°, se obtine furosemida:
COOII COOR COOR
I i I
,f""-Cl +Ho-so.ci A Cl + NH3 /', -- Cl
II ·---~ I \l- ---+ I II
·Iv 1so0
c1--02s/"'-Y H3N-Oz~/
I
Cl Cl Cl
Acid 2,4-diclor- Acid 2,4-diclor-
benzoic 5-sulfamoUbenzoic
COOH
+H2N-H2C-~0)
-------~
4 ore, 130°

Furosemida

Prin actiunea acizilor mirierali diluati, chiar la temperatura obisnui-

ta, furosemida se descornpune lent in add 4-clor-5-sulfamoilantranilic,
complet Iipsit de activitate si alcool furfurilic, care prin policondensare
Iorrneaza rasini:
COOH

HOH C-1! [I Alcool furfurilic

• ""-o/
Cl
Acid -l-clor-fi-sulfa-
moilantranilic
l
650
 F'urosemida are actiune diuretica si saluretica energica si prornpta,
care dupa administrare orala {comprimate de 40 mg) dureaza 4-8 ore
~i dupa administrare intravenoasa {20 mg) 1,5-3 ore. Este indicata in
edeme cardiace, hepatice, renale, pu1monare, cerebrale, gravidice. In hi-
pertensiunea arterials se asociaza cu medicamente hipotensive.
Se conserve in flacoane brune.

*
Cloraminofenamida {D.C.I.), Salamid, 4-amino-6-clorbenzen-1,3-di-
sulfamida (tormulata mai jos), prezinta interes deosebit din punct de ve-
dere chimic, deoarece prezenta pe acelasl nucleu aromatic a grupel arrri-
nice, in imediata vecinatate a unei grupe sulfamidice, ofera posibilitatea
unor ciclizarl, atit prin reactli cu acizii organici {F. e. Novello, J. M.
Sprague, 1957), cit si cu aldehidele {C. De Stevens, 1958); rezulta deri-
vati al benzo-1,2,4-tiadiazinei, o grupa valoroasa de medicarnente diure-
tice.

X.L3.3. Sulfamide cu nucleu benzotiadiazinic (tiazide)

Hidroclorotiazida. (D.C.I.), Nefrix, 6-cloro-7-sulfamoil-2H-3,4-dihi-

dro-1~2,4-benzotiadiazin-1,1-dioxid: pulbere alba sau aproape alba, mi-
crocrlstalina, cu gust U!?Or amar, p.t, ==- 267° (desc.), insolubila in apa,
solubila 1/20 in acetona, user solubila in solutii alcaline. Se obtine, fie
direct prln tratarea cloraminofenamidei cu formaldehida sau parafor-
maldehida, fie prin tratarea aceluiasi compus cu acid formic si reduce-
rea intermediarului (clorotiazida) cu borohidrura de sodiu:

H
ClON'
71 I
Mt4-0zS 0-.. s,..NH
&''b
H idrocloroti a z idtl

/Na81t4,
Cforotlazidl (OCI)

Clorotiazida este prirnul diuretic din aceasta grupa folosit in prac-

tica rnedlcala (1957), dar in mare parte ea a fost inlocuita cu hidrocloro-
tiazida ~i cu alte tiazide mai active si mai putin toxice.
Obtinerea acestor diuretice 1presupune mai intii sinteza cloramino-
fenamidei, care rezulta prin tratarea m-eloranilinei cu un exces de acid

651
dorosulfonic (3 ore la 130°) si ulterior cu amoniac. Este interesant de
retirrut ca derivatul clorurat nu are tendinta de autocondensare, deoarece
prezenta celor doua grupe de sulfoclorura micsoreaza considerabil carac-
terul bazic al grupei aminice.
Cloraminofenamida se mai poate obtine si prin tratarea m-diclor-
benzenului cu un exces de acid dorosulfonic la 150° si apoi cu amoniac
la 120°.

Clor aminofenarnida

Hidroclorotiazida este un saluretic, care determ ina o elirninare de

ioni de sodiu si de clorura in cantitati aproape egalc. Diureza lncepe
dupa 1-2 ore si dureaza 8-12 ore. Este indicata In toate cazurile in
care se produc edeme. In tratamentul hipertensiunii arteriale ,poate fi
asociata cu unele medicamente antihipertensive, carora le mareste ac-
tiunca. Se adrninistreaza oral 25-75 mg pe zi.
Eliminarea substantei din organism se face prin urina sub f'orma ne-
metabolizata; incepe dupa o ora de la administrate si €ste de ·500/o dupa
5--6 ore.
Deoarece dupa o utilizare prolungita se poate 'produce hipokalemie
este necesar sa se dozeze periodic potasiul seric si in caz de scadere sa
se administreze concomitent azotat de potasiu, oral, 1-4 g pe zi.
Butizida (D.C.I.), Ufrix, 3-izobutilhidroclorotiazida, p. t. = 241-
245c, se obtine prin condensarea cloraminofenamidei cu aldehida izova-
Ier ianica:

Introducerea unui radical izobutil in structura hidroclorotiazidei in-

tensif'ica mult efectul saluretic, butizida actionind la doze foarte mici
Substanta f'avorizeaza electiv eliminarea apei si a ionilor de sodiu si da-
tor ita dozelor mici nu este influentat continutul ionilor de potasiu din
 Pe de al ta parte inhibitia anhidrazei carbonice fiind elimi-
narea h idrogencarbonati lor este redusa. Activitatea diuretics este rapt-
intensa si persistenta, ceea ce permite un tratament discontinuu.
Este indicata in toate retentiile hidrosaline. cardiopatii cu cdeme,
sindrorn premenstrual, .prevenirea si tratarnentul toxemiilor
obezitate si in edemele de diverse Are si actiune
nu se manifesta insa la o tensiune norrnala.
Este contraindicata in insuficienta reriala si in stari de
mie.
Se administrcaza in doze de 10~-20 mg In tratament discontinuu
zile pe saptam ina) insotita de 0 alirnentatic bogata in saruri de
potasiu; se poate adrninistra concomitent clorura de ipotasiu.

*
Reactii de ciclizare asemanatoare cu cele mentionate pentru sinteza
hidroclorotiazidei si butizidei, Iolosind tot cloraminofenamida sau alte
substante cu structura similara (diferit substi tuite la C6) si aldehidc al-
chilice, cicloalchilice, arilice sau alchilarilicc etc., au condus la tiazidele
- substituite cu radicalii corespunzatori, care se incadrcaza in for-
mula generala de mai jos, saluretice foarte puternice, multe dirrtre ele
.utifizate in clinica:
H
R Cl R' Tr iclorrn e ti az id a

1( Cl R'

it/\..
0 o R Cl R' Ciclot.iazid a
~·

i:z R' Ciclopeutiazida

R -CF\ R' ·Cli:iC6H5 Bendroflumetiaz ida

'I'riclormetiazida (D.C.I.) si 'I'eclotiazida (D.C.I.) asigura o diureza ra-

si o eliminare foarte importanta de ioni de clorura si de sodiu, in
schimb diminueaza eliminarea potasiului, ceea ce face ca .raportul de
elirninare a ionilor sa fie foarte Iavorabil si sa nu altereze echilibrul elec-
trolitic la nivelul plasmei. Efectul Ior diu;·etic este de 4-5 ori mai mare
decit al hidroclorotiazidei. Au aceleasi indicatii terapeutice si se admi-
nistreaza cite 5-20 mg pe zi, 3-4 zile pe saptamina.
Ciclotiazida (D.C.I.), la care radicalul grefat la C3 este norbornenil,
este de 25 de ori $i Clclopentiazida (D.C.I.) (R' = metilciclopentil), de
100 de ori mai aetiva decit hidroclorotiazida, ultima fiind substanta cu
eel mai puternie efeet salidiuretic din aceasta grupa. · ·
Bendroflumetiazida (D.C.L), la care se remaroa un tr'ifluor-
metil la C6 si un radical benzil la C3, deterrnina o foarte mica elirninare

653
a ionilor de potasiu ~i de hidrogencarbonat, pH-ul urinei fiind foarte
putin modificat. Se administreaza in doze de 5-10 mg timip de 2-3
saptarntnl in tratarnentul de atac, urmat de un tratament de intretlnere
de 5 mg la doua zile.

*
Pentru a se stabili unele relatii intr e structura chimica si actiunea
diuretica au fost sintetizati si testati foarte multi derivati benzotiadia-
zinici si in prezent sint bine cunoscute portiunile din molecula respori-
sabile de activitate si influenta diferiti.lor substituenti de pe nucleul de
baza.
Prezenta grupei -S02NH2 este indispensabila sl activitatea maxi-
ma apare atunci cind este situata la 87• Suprimarea sau mlocuirea ei
duce la cornpusi inactivi. Orice substitutie efectuata la azotul acestei
grupe face sa dispara proprietatile saluretice,
Prezenta unui al doilea substituent pe nucleul benzenic exalta ac-
tivitatea, care pare a fi cea mai buna atunci cind acesta este plasat la
C6• Efectul eel mai favorabil Il au clorul, bromul, grupele trifluorrnetil
si nitro ~i mai putin favorabil Iluorul, grupele alcoxil ~i amino.
0 substitutie suplimentara 'la C5 sau la cs nu aduce nici o schirn-
bare a activitatii.
Grupa -802- din heterociclu poate fi Inlocuita cu grupa carbc-
nilica fan\ ca proprietatile diuretice sa se modifice; se trece atunci de
la derivatii benzotiadiazinici la dervati chinazolonici,
Compusii cu dubla legatura 3-4 in ciclul tiadiazinic sint eel putin
de zece ori mai putin activi ca saluretici decit cei hidr ogenati si au
actiune antianhidrazica de zece ori mai mare.
In timp ce substitutia in pozitia 2 nu prezinta decit un interes mi-
nor, prin substituiri la ca se obtin modificarf importante ale actiunii.
Puterea saluretica este mult marita cind substituentul de la ca este un
radical alifatic cu trei plna la sase atomi de carbon l?i creste atunci cind
in acest radical apar halogeni; este foarte mult marita cind substituen-
tul este blclclic, spre exemplu norbornenil cum avem la ciclotiazida si
este maxima la ciclopentiazida unde substituentul de la ca este metil-
ciclopentil. Substitutia cu radicali mai grei aduce dupa sine o conside-
rabila scadere ~i chiar dlsparitia actiunii,
S-a iputut demonstra ca efectul saluretic este independent si perfect
.separabil de actiunea antlanhidrazica si ca inhibarea enzimei nu este
necesara pentru obtinerea diurezei. Daca primele sulfamide diuretice
aveau o putere antianhidrazica mare, la derivatii mai noi se constata o
diminuare progresiva a acestei activitati, care este desigur in legatura
sl cu dozele uzuale; la tiazidele aparute recent in practica medicals aces-

654
tea sint mult recluse, in timp ce actiunea diuretics este foarte mare.
Tabelul urrnator, in care sunt inscr ise principalele sulfamide diuretice,
permite cornpararea acestor date:
Ac~inne Doze Actiune
antianhidrazicii mg/zi diuretics

Sulfanilamida
Acetazolamida 330 250-1000
Diclofenamida 660 100-200
Clorotiazida IO 250-1000 0, 1
Hidroclorotiazida 0,7 25-75 1
But.izida 0,4 10-20 4-5
T'riclormetiazida 0,4 5-20 4-5
B endrofl umetiazida 0, I 5-10 10
-Ciclotiazida 1-2 25
Ciclopen tiazida 0,25-2 100

Pe de alta iparte este perfect de bine cunoscut ca aceste substante

diuretics sint si antihipertensive. Mecanismul acestei actiuni nu trebuie
explicat numai prin eliminarea ionilor de sodiu si diminuarea volumu-
lui de lichid extracelular, ci sl prin reducerea rezistentel vaselor perife-
rice si relaxarea musculaturii netede a arteriolelor. Prin testari farrnaco-
dinamice s-a putut demonstra ca proprietatile antihipertensive si diure-
tice reunite in sulfamidele benzotiadiazinice sint specifice, independente
una de alta si pot fi separate.

X.1.4. Derivati ai acidului fenoxiacetic

Acidul etacrinic. Edecrin, acid 4-(2' -etilacriloil)-2,3-diclorfeno;ri-
acetic, principalul reprezentant al unei noi grupe de medicamente diu-
retke studiate de E. M. Schultz (1962) este un campus alb, rnicrocrista-
Iin, p.t. = 121-125°, cu actiune ir itanta asupra pielii, ochilor si mucoa-
selor, putin solubil in apa, solubil in alcool, eter, cloroform si in solutii
diluate de hidroxizi alcalini. Sarea de sodiu in solutie apoasa la 1pH = 7
este stabila o perioada de tlmp la temperatura obisnuita, dar prin schim-
barea pH-ului, a temperaturii s.au prin invechire se descompune.
Se obtine pornind de la acidul 2,:-~-diclorfenoxiacetk, care se acileaza
cu clorura acidului butiric in prezenta clorurii de aluminiu anhidre (reac-
tie Friedel-Crafts). Produsul rezultat se trateaza cu f'ormaldehida si di-
metilamina: se Iormeaza o baza Mannich, care la Incalzire in vid sau in
prezenta alcaliilor elimina dimeti.lamina si trece in acid etacrinic:

0 O-CH2COOH
+ CH3CH2CH2c<f I

'Cl )'·"-./Cl +CH 0 + HN(CH )a

2 3
------~ i li ------~
(AlC13), .-HCl
y~c1
C -- CH2CH2CH3
I
0

655
 O-CH2COOH O-CH1COOH
I i Cl
#Vci (NaOH) A/
----)- I II ----------)> I II Acid etacrinic
v""c1 -HN(CH3)z V~cI
I i
C -- CH-CH2CfL1 C--C-CH2CH3
I
0 CH~N(CH3)2

Are actiune saluretica asemanatoaro cu a hidroclorotiazidei precum

si actiune antihipertensiva. Diureza apare la 30 de minute dupa adminis-
trare orala, este maxima dupa doua ore si dureaza 6-8 ore. Dom ini-
tiala este de 50 mg, se administreaza dupa mese si daca este nevoie se
maresta cu inca 25-50 mg, fara a depasi 400 mg/zi. Doza d€ intretinere,
eare este sub cea initiala, se poate administra zilnic sau cu Interrnitenta.
In tratamentul de intretinere eliminarea ionilor de potasiu se mareste, 1

de aceea concomitent se administreaza saruri de potasiu.

In caz de intoleranta gastrica se administreaza intravenos sarea de
sodiu in sclutie glucozata; actiunea diuretica apare dupa 5-10 minute
si dureaza doua ore.

X.1.5. Antagonisti ai aldosteronei

Spironolactona (D.C.I.), Aldactona, lactotui acidului 3-(7a-acetilmer-
Qa pto-17{3-hidro~i-3-ceto-4-adrosten-17 a-il )-propionic: pulbere micro-
cristalina, galbuie, cu slab miros de mercaptan, stabila la aer, practic in-
solubila In apa, user solubila in benzen si in doroform; [a] n= -12° pina
la -36° (cloroform). Prin incalzire se topeste la 135°, se solidifica din
nou si se retopesto la 198-207° (desc.). Sinteza a fost efectuata de J. A.
Bena si R. €. Tweit (1959) pornind de la lactona acidului 3-(17B-hidroxi--
3-ceto-4-adrosten-17.a.-il)-propionic. Aceasta substanta steroidica, supusa
la oxidare cu cloranil in mediu de xilen si 1n prezenta acidului p-toluen-
sulfonic, conduce la 6,7-dehidroderivatul corespunzator si apoi prin adi-
tie de acid tioacetic la spirenolactona:

/~o
0

0
Oxid.
----
:'~o
0
Spi ro noto c tond

0 ··s-c-CH
II J
('

656
 Dator ita analogiei structurale cu aldosterona, spironolactona actio-
neaza ca inhibitor competitiv deterrninind marirea excretiei urinare a
apei, ionilor de sodiu si clorura si scaderea eliminarif ionilor de potasiu
si amoniu, Efectul diureti€ se instaleaza lent (2-3 zile), este maxim dupa
5-7 zile ~i se prelungeste Inca 2-3 zile dupa ultima doza. Se poate aso-
cia cu diuretice tiazidice pentru o actiune mai rapida. In unele cazuri
de hipertensiune arteriala are evidente efecte hipotensive. Este indicata
in edemele refractare la alte diuretice. Se administreaza oral in doze de
100 mg pe zi.
*
In concluzie trebuie sa aratarn ca medicamentele diuretice in trate
in practica medicals in ultimul tirnp, active la administrare or ala, au
simplificat si au ameliorat considerabil tratamentul edemelor, dar la uti-
lizarea lor trebuie sa se tina seama de efectele secundare pe care le pro-
duo: tulburarfla metabolice f?i electrolitice si in special hipokalemia, In-
contestabil, salureticele sint o achizitie terapeutica importanta, care
marcheaza o noua etapa spre sinteza unui diuretic ideal.

X. 2. Antidiuretice
Vasopresina, Harmon antidiuretic, A.D.H. Obtinuta prin extractie
in contracurent din lobul posterior al hipofizei izolata de la bovine sau
de la porcine, vasopresina este un hormon polipeptldic ·CU greutate mo-
leculara relativ mica. Prin hldroliza substanta izolata din hipofiza de
C6H1,0H(pl C6Hs
I i
NH2 0 I CH2 0 ' CH 2
l Ii ; I II ; I
Cis teina CH2-cH-C~ NH-- CH-C~ N H--CH Fenda!anin..]
I : i
s Ti r c z i n d C=O
I I
-----+------ As p c ruq i nc ------t-------
S 0 9 t-;fH
I I II . ll I
Ci stein~ C H2- CH-NH+- C- CH - NH ~'-. C - CH - CH z CH 2 --c 0 - NH 2
I : I :
C=O : CH2 . Glutcmind

Protin-Ci
----------r------
N 0 •
!
CO-NH2
'
.

D- 11:
C -+-NH-CH-CO--:-
:
!
I
(CH2}4
:
:
:
NH-CH2- CO-NHz
Glicinamida'
! I
: NH2.
Lizino

Vosooresin~ de core

42 - Chimie farmcceuticl 657

pore, pune in Iiber tate urmatorii opt arnino-acizi, toti din seria ,,L": cis-
tina, tirozina, Ienilalanina, asparagina, glutamina, prolina, Iizina ~i gli-
cocol. Daca in locul cistinei se socotesc doua resturi de cisteina, se poate
considera di in constitutia ei intra noua aminoacizi (nonapeptida), Sase
dintre acesti amino-acizi Iormeaza un ciclu, iar ceilalti trei o catena la-
terala, Structura ehirnica a fost stabilita ~i eonfirrnata prin sinteza de
V. du Vigneaud (1954).
Ciclul hexapeptidic poate fi desfacut prin re<lucere (hidrogenarea
legaturii -S-S-) sl refacut prin oxidare (cu aer).
Vasopresina izolata din glandele bovinelor me o structura identica
celei umane sl se diferentiaza de cea izolata din glandele porcinelor prin
prezenta argininel (acid B-guanidino-a.-aminovalerianic) in locul lizinei.
H2N -C-NH--(CH2)3-CH-COOH Arginina
II !
NH NH2

Adrninistrata oral substanta nu este absorbita si nu are activitate.

Administrate intramuscular in' solutie apoasa sau uleioasa, in doze de
5-10 U.I. (o unitate internatlonala corespunde efectului pe care il de-
terrnina 0,5 mg pulbere standard) produce diminuarea diurezei si con-
centrarea urinei. Actiunea este evidenta in diabetul insipid sl are va-
loare diagnostica. Solutia apoasa produce un efect rapid, brutal, dar de
scurta durata: cea uleioasa un efect lent ~i prelungit. Tanatul de vaso-
presina in solutie uleioasa are de asemenea actiune Ienta si prelungita.
In afara de efectul antidiuretic, dozele mari produc vasoconstrictie
si hlpertensiune arteriala. Vasoconstrictia coronariana este princlpalul
inconvenient in utilizarea terapeutica si poate fi cauza unor accidente
grave. De asemenea stimuleaza musculatura neteda a tractului gastroin-
testinal, uterului etc.
Este contraindicata in insuficienta coronariana, hipertensiune arte-
riala, epilepsie, graviditate dupa luna a 5-a.

*
In ultimii ani au fost introduse in practica medicals benzotiadiazi-
nele, substante utilizate ca medicamente diuretice, dar care in mod pa-
radoxal reduc poliuria la bolnavi cu diabet insipid, clorpropamida (sul-
famida hipoglicemianta) si clofibratul (substanta hipocolesterclemianta),
care de asemenea au actiune antidiuretica in aceeasi afectiune.

X. 3. Antigutoase

In tratamentul gutei, afectiune datorita unor anomalii metabolice cu

acurnulare de acid uric in organism, care se poate manifesta in forme
acute sau cronice, au fost incercate in decursul anilor o serie de substan-
te cu efecte indoielnice. Sarur ile de litiu, administrate in ideea unei po-

658
sibile solubilizari a depozitelor de urati prin formarea uratului de litiu
mai solubil in apa, nu au dat rezultate confirmate clinic si in plus tre-
buie sa se tina seama de toxicitatea cationului, care in cantitati foarte
mici poate produce greata, trernuraturi, spasrne musculare, tulburari ale
vederii, confuzii etc. De asernenea, tentativa de solubilizare in vivo a
aoidului uric prin administrarea unor haze organlce, in special a pipera-
zinei, care in aceasta privinta si-a capatat un renume nemeritat, este
Iluzorie 9i terapia uratolitica este astazi cu totul depaslta.
A mai fost folosit si salicilatul de sodiu, dar s-a demonstrat ca ac-
tiunea sa analgezica-antipiretica-antiinflamato,are este inferioara colchi-
cinei in tratamentul gutei sl acest alcaloid, desi are o toxicitate mare,
este folosit si astazl,
Nlcolaier si Dohrn (1908) au aratat di cincofenul mareste excretia de
acid uric 9i a fost folosit cu rezultate satisfacatoare, dar din cauza hepa-
totoxicitatii, atit acest derivat chinolinic, cit si alti analgezici-antipiretici
cu structura chirnica asernanatoare au fost abandonati.
Din aceleasi cauze a fost abandonata si zoxazolamina, substanta cu
actiuns relaxant musculara, 'Care are si puternice efecte uricosurice de-
monstrate de Reed ~i col. (1958).
Medioamentele antigutoase folosite astazi in mod curent pot fi cla-
sificate dupa modul de actiune in: antiinflamatoare, uricosurice (blochea-
za reabsorbtia tubulara renala) si inhibitoare ale biosintezei acldului uric.

)(.3.1. l\lcaloizi
Colchicina, Prin tre nnimeroase alte actiuni (blocheaza rnitoza in me-
tafaza, contracta fibrele striate asemanator veratrinei, rnareste peristal-
tismul intestinal, stimuleaza secretia glucocorticoizllor), colchicina, prin-
cipalul alcaloid izolat de Pelletier si Caventou (1820) din bulbul si se-
rnintele de Colchicum autumnalae, are intense efecte antiinflarnatoare
specifice in accesele acute si subacute de guta.

OCH3
Col ch ici no ColchicozidO
(formula partial{j;

Din cauza toxicitatii puterniee (produce frecvent tulburari digestive,

renala ~i sanguine), tratamentul cu colchicina nu trebuie sa depaseasca
4-5 zile si se face sub stricta supraveghere medicala. Se adrninistreaza
oral 4 mg in prima zi; in zilele urrnatoare, in functie de toleranta indi-
viduala, se reduce doza la 0,5 mg pe zi.

659
 Glucozida colchicinei, Colchicozida, 2-desmetil-colchicin-2-gluco-
piranozidii, izolata de P. Bellet (1952) este de 100 de ori mai putin to-
xica decit colchicina si poate fi utilizata in guta cronica. Se adrninistrea-
za intramuscular 20-30mg, de 2-3 ori pe saptamina.

X.3.2. Sulfamide
Probenecidul (D.C.I.), Benemidii, acid 4-(N,N-di-n-propilsulfamoil)-
beneoic. Sintetizat de Miller ~i col. (1952), probenecidul este un produs
alb, crtstalin, p. t. = 198-200°, insolubil in apa, doroform, acetona si in
solutii alcaline. Se obtine pornind de la clorura de tosil:
CH3 COOR
I
+HN(CaH7 • nh A Oxidare A
-----~ I I -------? I !I Probenecid
vI, _ , ,
vi -/CH2CH2CH2
S02N (C3H7 . Uh S02N"'
CH2CH2CH3
Are actiune uricosurica putemica si constituie tratamentul de fond
al gutei cronice si al arteri tei gutoase. Nu are actiune analgezica si nu
are efecte in guta acuta (din contra poate ohiar accentua crizele). Se ad-
ministreaza cite 0,5 g pe zi in pr ima saptarnina de tratament, dupa care
doza poate fi marita la 1 g pe zi sau chiar la 2 g pe zi (in patru prize a
0,5 g). Excretia urinara de urati creste destul de ,repede, uneori cu peste
500/o, concentratiile sanguine scad si este vizibila ameliorarea tumefie-
rilor articulati ilor gutoase.
Este contraindicat in insuficienta renala si in guta acuta si nu se
adrnirristreaza concomitent cu salicilatii, care ii diminueaza actiunea,
Probenecidul este ;;i un inhibitor al excretiei urinare a penicilinei
si se adminlstreaza uneori (cite 2 g pe zi in patru prize) impreuna cu
aceasta, mai ales in bolile infectioase grave (endocardite), cind este ne-
cesara mentinerea tirnp indelungat a unor concentratii foarte mar! de
antibiotic in singe si prelungirea actiunii. De asemenea Intirzie eliminarea
din organism a acidului p-amlnosalicllic si a unor sulfamide.
Rareori produce tulburari digestive si eruptii cutanate. Doze mai
mari decit cele mentionate deterrnina stimularea sistemului nervos cen-
tral, care poate merge pina la convulsii. In timpul tratamentului este
bine ca urina sa fie mentinuta la un pH alcalin prin administrare con-
comitenta de hidrogencarbonat de sodiu, pentru a preveni precipitarea
uratilor.
· Etebenecidul (D.C.I.), Etamidii, acid 4-(N,N-dietilsulfamoil)-benzoic,
este omologul inferior al probenecidului: produs cristalin, incolor, p.t. =
192-194°.

660
 Are actiune uricosurica pronuntata. Se adrninistreaza in doze de
0,5-1 g pe zi si poate fi utilizat in asociere cu colchicina.

X.3.3. Derivati ai pirazolidin-3,5-dionei

Sulfinpirazona (D.C.I.), Anturan; pe Unga efectele analgezice-anti-
piretice ~i antiinflamatoare, sulfinpirazona are l?i puternica actiune uri-
cosurica, de 4-6 ori mai mare decit a probenecidului.
Q_I I CH2CH2-S-C6Hl'i
I L
H5C6-N I O
""-N/~o
I
C6Hs

Se administreaza oral in guta oronica, 300-800 mg pe zi divizate

in 3-4 doze, in asociere cu hidrogenearbonat de sodiu si cu multa apa,
pentru a evita precipitarea uratilor pe caile urinare.
Salicilatil l?i citratii ii antagonizeaza actiunea uricosurica si nu tre-
buie administrati in aceeasi per ioada de tratament.
Alte analgezice-antipiretice-antiinflamatoare din aceeasi grupa (fe-
nilbutazona, kebuzona, oxifenbutazona etc.) au actiune urlcosurlca mai
scazuta.

X.3.4. Derivati al indandionei

Dinbre anticoagulantele de sinteza din grupa 1,3-indandionei, Ienin-
diona are puternica actiune uricosurica, in timp ce anisindiona este inac-
tiva in acest scop. Studiile iritreprinse pentru a obtine urico-
surice lipsite de actiune anticoagulanta, de nedorit in tratamentul gutel,
au eondus la 5-brom-2-fenil-1,3-indandiona, Isobromindiona, Uridionii
(Banchetti, 1955, G. Pasero, 1958).
Br~
r 1,--,-=
~/',/"""-c
0
H
Ii G s
0

Se administreaza cite 150-200 mg pe zi in doze de atac, urmate de

50-150 mg pe zi in doze de intretinere.

X. 3. 5. Derivati ai pirazolopirimidinei

Alopurinolul (D.C.I.), Milurit, 4-hidroxi-lH-pirazolo-[3,4-d]-pirimi-

dirui, este izornerul hipoxantinei : compus microcristalin, incolor,
1p.t.
peste 350°. Pentru sinteza se condenseaza etoximetilenmalononitrilul (ob-
tinut Ia rindul sau prin incalzirea malononitrilului cu ortoformiat de etil
'in prezenta anhidridei acetice) cu hidrat de hidrazina,

6fil
3-amino-4-cianpirazolul; prin tratarea acestui campus cu acid sulfuric con-
centrat la 40° se ajunge la amida corespunzatoare, care se ciolizeaza prin
lncalzire cu un exces de formamida, in prezenta acidului sulfuric (R. K.
Robins, 1956).
Com;pusul final poate fi obtinut ~i prin tratarea 3-amino-4-carbeto-
xipirazolului (rezultat prin hidroliza 3-amino-4-cianpirazolului urmata de
esterificare] cu formamlda la 190-200° (P. Schmidt, J. Druey, 1956).
C:=N
I
CHz
I
C:=N
Etoximetilen-
malononitril
0
II

~I -N=C:o ~~
~ ""HN'° N/ ~
N:=C"'

H1N?7\N/
II
~~~H,N
(H.so.)
/C"'-

H1NAN/
,-,--t
H H H
3-Amino-4-
cianpirazol

I
+
+ 1
IH1iO
C,H,OH

3-Amino-4-carbetoxi- Alopurinol
pirazol

In sclutie apoasa, la pH alcalin, produsul se degradeaza rezultind

formiatul 3-aminopirazol-4-carboxamidei:
0
M

/c"'--
H2N I ~ H-coo8
H3~AN/
H

Alopurinolul, inhibind eompetitiv activitatea xantinoxidazei, Impie-

dica transform.area xantinei f?i hipoxantinei in acid ur-ie ~i diminueaza
uricemia ~ uricosuria. Actiunea urlcolnhibltoare a produsului este utila
in guta cronica, nefropatia urica, nefrolitiaza urica, precum f?i pentru
prevenirea depozitelor uratice tisulare.

662
 Se administreaza oral 200-600 mg pe zi (dupa gravitatea afeetiunii)
fractionate in mai multe doze. Deoarece la inceputul tratamentului poate
declansa crize de guta acuta este oportuna rnicsorarea dozelor Initiale
(100 mg pe zi) si asocierea lor cu colchicina (1 mg). Pentru evitarea for-
mari! calculilor xantiniei este bine sa se administreze ooncomitent hi-
drogencarbonat de sodiu, pentru mentinerea urlnii la un pH alcalin ~i
rnulta apa.
Potenteaza mercaptopurina si la o eventuala asociere a acestor doua
medicaments doza citostaticului trebuie redusa la o treime.
€a efecte secundare s-au semnalat: tulburari digestive, eruptii cu-
tanate, fenomene dispeptice, febra, nevrite sl diminuarea hiematopoezei.
Este contraindicat femeilor Inainte de monopauza, mamelor care alap-
teaza si copiilor. De asemenea se va administra cu grija gravidelor.

X.3.6. Derivati ai uracilului

Acidul orotic, Lactinium, Dioron, Oroturic, acid uracil-6-carboxilic:
produs mlerocristalin, incolor, p.t. == 345-346° (forrneaza un monohi-
drat, p.t. = 334°), putin solubil in apa. Se obtine prin condensarea oxa-
lilacetatului de etil cu ureea, in metanol:
0 0 0
Ii I II
C2H:;-O-C"' /C"'
CH2 (CH30H) RN CH2 /~
HN
NH2 I --~I I
I C -C1HsOH O=C C-COOH ~ 0=~ '-COOH
N/
O=C oAcooH -HtO "Ny H
"NH 3
Oxalilacetat Add erotic
de etil

Este un produs natural 'CU important rol fiziologic. Ca precursor al

bazelor pirimidinice, acidul erotic ia parte la biosinteza acizilor nucleici
si asigura utilizarea proteinelor stimulind procesele de crestere ponde-
rala. Este hepatoprotector sl are actiune Iipotropa si coleretica. Prin sti-
mularea dezvoltarii Iactobacilului normalizeaza microflora Intestinala in
oazurile de disbioza ~i este considerat vitamina (B13).
·Pina nu demult era utilizat numai ca hepatoprotector in hepatitele
de diverse origini (intra in components produsului Purinor), hlpocoleste-
rolemiant ~i adjuvant pentru rnarirea rezistentei nespecifice la infectii,
dar F. Delbarre ~i C. Auscher (1963) au demonstrat ca ;prin administra-
rea acestui produs se obtlne o reducere cu 20-250;0 a uricemiei: fiind
complet lipsit de toxicltate poate fi utilizat in tratamentul gutei acute
~i cronice la bolnavii cu afectiuni renale, precum ~i la aceia la care uri-
cosuricii clasici sint putin eficienti sau contraindioati. A fost de aserne-
nea demonstrata utilitatea sa in tratamentul artrozei si a artritei. Cu
toate ca mecanismul actiunii nu a fost complet lamurit, se admite totusi
ca efectele apar datorita inhibarii biosintezei urice.
Se administreaza oral, atit ca atare, cit sl ca sare de potasiu, 3 g pe
zi fractionate in 2-3 doze.

663
 XI. Medicamente utilizate in afectiuni
ale aparatului respirator

XI. 1. Antitusive

Majoritatea medicamentelor care sau diminueaza accesele

de tuse actioneaza deprimant central sau asupra terminatiilor senzitive
a carer exdtati¬ genereaza reflexul; altele aetioneaza insa prin meca-
nisme diferite. Stimulind si Iluidificind secretiile bronsice si prin aceasta
favorizind procesele de vindecare ale rnucoaselor inflamate, expectoran-
tele dirninueaza si ele tusea Intr-o masura apreciabila si utilitatea
este de necontestat.
_,_,_ In general trebuie suprirnata tusea uscata, inutila, obositoare 9i cu
posibile consecinte respiratorii si cardiovasculare. Tusea umeda, care
Iavor izeaza eliminarea produselor patologice din caile pulmonare, tre-
buie diminuata numai atunci cind devine ;prea suparatoare, dar nicio-
J'lf'
data suprimata.
~
Printre antitusivele care actioneaza central trebuie in prirnul rind
mentionati alcaloizii fenantrenici din opiu si derivatil Ior de semlsirrteza:
codeina, codetilina, hidrocodona etc., compusi cu larga utilizare, care au
fost deja descrisi in alte capitole. Aid nu vor fi expuse decit medica-
_.,_
mentele cu actiune antitusiva mai specifica.
Noscapina (D.C.I.), Narcotitui, Tusan, (-)-1-(6,7-dimetoxi-3-ftalidil}-
8-metoxi-2-metil-6, 7 -metilendioxi-1,2 ,3,4-tetrahidroizochinolina, cunos-
cuta Inca de multa vreme sub numele de narcotina (denumire improprie
la care s-a renuntat deoarece nu [ustifica actiunea pe care o sugereaza)
este unul dintre principalii alcaloizi izochinolinici izolati din opiu (Ro-
biquet, 1817), unde se gaseste in proportie de 3-l00/0. Este o substanta
rnlcrocristalina, puternic Ievogira, p.t. = 176°. Constitutia sa a fost sta-
bilita prin reactii de degradare si confirrnata prin sinteza (W. H. Perkin
jr., R. Robinson, 1934).

664
 Supusa la hidroliza (incalzire la 140° in solutie apoasa) noscapina
se scindeaza in acid opianic (acid 5,6-di-metoxi-o-ftalaldehidic) si hidro-
eotarnina (eare se gaseste si libera in opiu):

+ )

Nosrapina Acid opiarnc Hidr ocotarruna

0 descornpunere similara are loc la hidroliza in prezenta unui agent

reducator (amalgam de sodiu sau zinc si acid clorhidric) cind alaturi de
hidrocotarnina rezulta meconina (5,6-dimetoxiftalida) in locul acidului
opianlc.

Meconina

La oxidare cu acid cromic sau cu acid azotic se scirrdeaza in acid

opianic ~i cotarnina, substanta care prezinta o interesanta tautometrie
inel-catena. Cu unii reactivi se comporta ca si cum ar avea o structura
aciclica cu grupa aldehidica libera, eu altii da reactiile unei pseudobaze
ciclice:

/O .r-:>;
HiC I I ~-CH,
~/~/'v
l I
H3CO OH
Cotarnina

665
 In structura noscapinei sin t prezenti doi atomi de carbon asimetrici
(81 !?i C3') ~i sint posibile doua perechi diastereoizomere, notate a si B·
Numai una dintre aceste perechi (± )-a-noscapina corespunde produsului
natural, dar ambele au fost obtinute prin sinteza ~i configuratia absolute
a fost determinata pentru toti cei 4 izomeri (M. Ohta, 1964).
A tit (-)-a-noscapina cit sl ( + )-a-noscapina (produse naturale) se
pot transforms in (-)-{3-noscapina prin incalzlre prelungita in solutie
alcoolica de hidroxid de potasiu:

.4-CH3
H··
4-CH3
H--'
3
I

H 0

l± )-rX-Noscapina (-)- ~-Nosca p inti

(-) ~-Nosca;pina are actiune antitusiva superioara izornerului natu-

ral(-) a.
Sinteza a fost efectuata prin simpla condensare a cotarninei cu n1e-
conina sub actiunea acidului sulfuric sau in prezenta carbonatului de po-
tasiu in solutie alcoolica, la fierbere. S-a obtinut produsul recemic (gno-
scopina}, care a fast apoi scindat cu ajutorul acidului bromcamforsulf o-
nic.
Nosoapina a fost obtinuta si prin biosinteza (A. R. Battersby, 1965).
Se utilizeaza sub Iorrna de clorhidrat: pulbere alba, cristalina (retine
doua molecule de apa de cristalizare), fara miros sl cu gust amar, usor
solubila in apa, solubila in alcool si in cloroform. Pentru determinarea
cantitativa se recurge de obicei la o metoda acido-bazica in mediu ne-
8iPOS: se dizolva substanta in acid acetic anhidru, se adauga acetat de
mercur si cristal violet in add acetic ca indicator si se titreaza cu acid
pereloric, 0,1 N in acid acetic, pina la colcratie albast~a.
Noscapina a fost mult timp neglijata, dar incepind din 1954 actiunea
el farmacodinamica a fost atent studlata ~i a fost introdusa in practica
medicala ca agent antitusiv. Este mult mai eficienta decit codeina (fata
de care prezinta avantajul unei apreciabile actiuni bronhodilatatoare)
fara a deprima eentrul respirator. Are efecte analgezice dar nu produce
obisnuinta. Actiunea antitusiva dureaza 3-4 ore.
Se administreaza in tusea spastica iritatlva, f.aza catarala a bronsi-
tei acute, tuse convulsiva, astm bronsic, emfizem pulmonar etc., in doze
de 15-60 mg pe zi, repartizate in mai multe prize. La copil sub 5 ani
nu se administreaza; la cei pina la 15 ani se calculeaza dupa virsta (2,5-
20 mg pe zi).

666
 Ca reactii adverse s-a observat inhibarea Intr-o oarecare masura a
peristaltismului intestinal, cu Incetinirea tranzitului.
Clofedanolul (D.C.I.), Calmotusin, Detigon, 1-fenil-1-(o-cLor-fenil)-3-
dimetilaminopropanol (clorhidrat); compus alb, cristalin, p.t. = 190-191°,
usor- solubil in apa. Pentru sinteza se eondenseaza o-cloracetofenona cu
paraformaldehida si clorhidratul de dimetllamina (reactie Mannich); re-
zulta o cetona intermediara, care se trateaza in continuare cu bromura de
fenil-magnezlu, in mediu de eter anhidru (reactie Grignard). Dupa hi-
droliza complexului organomagnezian format rezulta clofedanolul, for-
ma racemica. Antlpozll optici au fost separati de Markovac-Prpic (1960):

+c,H .MgBr
--~
<->=,
t' OMgBr
I n + H:aO
~ ~ -C-CH1CH1N(CH3)1-·-~(:_'/
I 2) +HCI
/,-~
'-=I
OH
I
I .
Cle
$ ,,CH.
~/-C-CH1CH1N(
H '-CH.
Cl c.H, Cl c1H,
Clofedanol
( clorhidrat)

Cu randamente bune poate fi obtinut compusul si prin altA schema

de sinteza: se condenseaza o-clorbenzofenona cu acetonitrilul, in prezen-
1;a amidurii de sodiu si nitrilul format se hidrogeneaza catalitic: rezulta
arnina primara corespunzatoare, care se metileaza in continuare cu form-
aldehida in prezenta unui agent reducator:
0 OH
#-~ #-"-
"-=:>-~ il
+ H C-C::N
3 ~
I
<=~-~-CH8C:N -----+
+2H1

b1 CBHs b1 C6H5

Are aetiune antltusiva aproximativ egala cu a codeinel, care se in-

staleaza rapid ~i dureaza 2-3 ore. De asemenea are ~i actiunea antihis-
taminica, justificata prin inrudirea chimlca cu unele dintre aceste me-
dicamente.
Se administreaza oral pentru calmarea tusei uscate de diverse etio-
logii. Doze medii: 25 mg de 3-5 ori pe zi. Se utilizeaza solutla 5%
obtinuta prin dizolvarea substantei intr-un amestec in 'Parti egale de gli-
cerina ~i alcool.
Pentoxiverina (D.C.I.), Setlotusin, Toclase, ester dietiuiminoeioxietilic
cl acuiului l-fenilciclopentan-1-carboxilic (citrat): substanta cristalina,
p.t. - 93°, usor solublla in apa, alcool, acetona, practic lnsolubila in eter

667
si in benzen. Se obtine pornind de la cianura de benzil, care se conden-
seaza cu 1,4-di-brombutanul; prin hidroliza nitrihrl rezultat conduce la
acidul carboxilic corespunzator a carui sare .de potasiu se condenseaza
rnai intli cu 2,2' -diclordietileterul, apoi cu dietilamina ~i in final se trans-
forma in citrat:

1) +HN(C2H5h CH2C008
-----~
2) -l-Acid citric J/OH
1"'-cooH
CH2COOH
Perrtoxiverina (citrat)

Are actiune antitusiva cu durata mai lunga decit a codeinei, produce

bronhodilatatie si diminuarea secretiei bronsice. Se administreaza oral
5-25 mg de '3..,.-4 cri pe zi. ' '
Butamiratul (D.€.I.); Sinecod, ester dietilaminoetoxietilic al acuiului
2-fenilbutiric (dtrat). Sintetizat in 1959 de J. Heusser care i-a sernnalat
totodata si actiunile farmacodinamice (antitusiva, spasmolitica ~i ancste-
zica Iocala), butamiratul citrat este o substanta alba, cristalina, p.t. =
70°. Se obtine prin tncalzirea la reflux, 6-8 ore, a clorurti acidului 2-
fenil-butiric in prezenta N,N-dietilaminoet6xietanofolui in solutie tolue-
nica; rezulta butamiratul baza (lichid galbui cu miros specific, p.f. =
160-175°/5 mm) care se transforma in citrat prin tratare cu o solutie
de acid citric in acetona anhidra:

CH2C00,8
Butamirat I OH
(citrat)
t<coOH
CH2COOH·

668
 Clor ura acidului 2-fenilbutjric este accesibila, cu randamente bune,
porriind de la f enilacetoni tril:
CH2C::::N + IC2H5 C2H5CH-C,:=N C2H5-CH-COO.H
I ---~ i -·-------..---+ I ~
(NaNH2) C6H5 C6Rs
0
~~ CH3CH2CH--C~
i ""'Cl

N,N-Dietilaminoetoxietanolul este U$Or de obtinut prin urrnatoarele

reactii :
+ Cl-CH2CH20H

(Na) I
/o""'
H2C-. -CH2 1
i
(C2H5)2N-CH2CH2

Cl O--CH,CH,0H

Actiunea sa secreto litica, antitusiva si expectoranta, ca si lipsa de

reactii adverse, indica butamiratu1 ca foarte util in cazurile de tuse de
diverse etiologii: traumatica, alergica, iritativa, acuta (virotica si infec-
tioasa), cronica (tabacica sau insotind afectiunile bronhopulmonare cro-
nice inclusiv cancerul pulmonar), precum si ;pentru practica pediatrica.
Se administreaza oral 20-35 mg pe zi in doze fractionate.

XL 2. Expectorante

Expectorantele sint medicamente care prin diferite mecanisme favo-

rizeaza mdepartarea din cailc respiratorii a secretiilor anormale · si a ma-
teriilor iritante (exudat, singe, puroi etc.), ce apar de obicei in star ile in-
flamatorii si alte afectiuni ale mucoaselor, iar in cantitati mari devin
obstruante. 'Se disting doua grupe principale: secretomotorii si secretoli-
tice. Cele din prima grupa au efecte de stimulare a activitatii celulelor
glandulare bronhice si determina producerea unei secretii mai abundente,
protectoare a rnucoaselor $i calmanta a inflamatiilor. Cele din a doua
grupa au efecte de fluidificare a secretiilor, care devin mai putin ade-
rente si pot fi eliminate mai U$Or. Fara indoiala ca eliminarea lor este
Iavorizata de miscarile respiratorif , de peristaltismul rnuschilor bronhici,
de activitatea cililor vibratili si de cele mai multe ori de tuse, care de-
vine mai rara, dar mai eficienta si contribuie la expulzarea corpilor straini
si a materiilor iritante.
Desigur expectorantele pot actiona prin unul sau mai multe meca-
nisme dintre cele mentionate.

669
 XI.2.1. Expectorante secretomotorii
In aceasta grupa, numita si a expectorantelor stimulante, figureaza in
primul rind unil derivati fenolici (gaiacolul) ~i de asemenea asa-numitele
produse balsamlee (uleiuri eterice, terpenoide etc.). Ambele tipuri de
substante determina o stimulare a secretiilor mucoaselor bronhice si
concomitenta actiune dezinfectanta si d€odo~anta. ·
Gaiacolul, 2-metoxif enoi, monometileter al pirocatetechinei: produs
inoolor sau slab rosiatlc, cu gust arzator si miros caracteristic, greu solu-
bil in apa (1/60), usor solubil in alcool, eter, cloroform si glicerina. Se
poate obtine prin distilare fractionata a creozotului (amestec de fenoli si
eteri f enolici din gudronul de lemn de fag), cind se culege portiunea ce
trece tntre 200-205°. Atunci cind este obtinut prin aceasta fractionare
contine mici cantitati de crezoli si alti cornpusi fenolici ~i este lichld
Iimpede, cu aspect uleios. Prin sinteza se poate obtine mai pur, eristalin,
incolor, transparent, p.t. = 27-30° (dupa topire ramlne lichid mult
timp), p.f. = 204°. Ambele forme se coloreaza prln expunere la aer si
Iumina,
0 prima metoda de slnteza consta in metilarea directa a pirooate-
chinel cu sulfat de dimetil in mediu alcalin sau cu iodura de metil in pre-
zenta metoxidului de sodiu. Ca produs secundar rezulta Insa ~i vera-
trolul (eter dimetillc al plrocatechinei), ceea ce face ca randamentul sa
nu fie prea ridicat, Se purifica prin recristalizare din eter de petrol.
OH OH OCH3
I OH I I
A/ + (CHahSO, ~/OCH3 A/OCHs
I II ---~I I! +I II
v
Pirocatechina
(HOe) V
Gaiacol
v
Veratrol

0 metoda mai avantajoasa, prin care se evita formarea veratrolului,

porneste de la o-nitroanisol: prin reducere conduce la o-anisidina, a ca-
rei sare de diazoniu, dupa hidroliza, da gaiacol. o-Nitroanisolul se obtine
fie prin alchilarea o-nitrofenolului, fie prin incalzirea o-nitroclorbenze-
nului cu a1cool metilic si hidroxid de sodiu, la 120° si 2-4 atmosfere.
Ambele materii prime sint usor accesibile la scara industrtala fiind di-
rect legate de fabricarea fenacetinei:
OH
I
A/N02 OCH3 OCH3
I II ---. I I
v ~Ill
A/N02 [HJ
~Ill
A/NH1 1) Diazotare

Ct
I
v
o-Nitroanisol
v
o-Anisidina
2) Hidroliza
Gaiacol
#\_/NO!
I II ---
V
In prezenta clorurii de fier (III) gaiacolul (in solutie alcoolica) da o
coloratis albastra, care la adaugarea unui exces de reactiv trece in ver-
de, apoi in rosie-bruna,

G70
 Este una dintre cele mai importante materil pnime in sinteza medi-
camentelor. Produsul oficinal nu trebuie sa contina ca Impuritati hidro-
carburi sau alti compusi organici: la calcinare nu trebuie sa lase un rezi-
duu mai mare de 0,10/o.
Se adrnindstreaza intern 100-300 mg de 2-3 ori pe zi (doze ma-
xime: 250 mg pentru o data, 1 g pentru 24 de ore), in asociere cu alte
substante, in diverse preparate farmaceutice. Din cauza mirosului patrun-
zator si a gustului neplacut, :precum si a tulburarilor gastrointestinale pe
care le produce sint de preferat derivatii sai (esteri, eteri etc.), care au
gust mai acceptabil ~i slnt mai putin dritanti.
Extern se utilizeaza in amestec cu tinctura de iod (100/o gaiacol) sau
sub forma de unguente contra nevralglilor si durerilor intercostale (are
~i slabe efecte analgezice ~i antipiretice).
Dintre esterii gaiacolului pot fi mentionati carbonatul (Duotal), lac-
tatul (Lacajol), fendlacetatul (Guajafenol), cinamatul (Styracol) etc., care
produc mai putine reactii adverse. Actiunea lor expectoranta apare in
masura in care stnt hidrolizati in organism si pun in libertate OOII\PO-
nenta Ienolica. De notat ca cinamatul a fost utilizat in trecut ~i ca an-
tidiareic.
Eterii gaiacolului sint mult mai importanti.
Guaifenesina (D.C.I.), Trecid, eter guaiacolgliceric, este un cunoscut
medicament miorelaxant, dar este si unul dintre cele mai active expecto-
rante, utilizat in afectiuni acute sau cronice ale cailor respiratorii.
OCH3
I
n-O-CH2-CH--CH2 Ouaifenesina

V bH bH
Se administreaza sub forrna de comprimate a 0,10 g, sirop 20/o sau
solutie 10-0;0 pentru uz intern, nu insa copiilor sub 5 ani.
Sulfogaiaeolul (D.C.I.), Tiocol, gaiacolsulfonat de potasiu, este un
amesteo in proportii variabile de saruri de potasiu ale acizilor 2-metoxi-
fenol-4-sulfonic ~i - 5-sulfonic: ;pulbere crlstalina, alba, sensibila la aer
~i lumina (se pastreaza in conditii corespunzatoare), fara miros sau cu
miros slab de gaiacol, gust slab amar, apoi dulceag, usor solubila in apa,
putin solubila in alcool, practie Insolubila in alti solventi organici.

Pentru sinteza se sulfoneaza gaiacolul cu acid sulfuric concentrat, la

70-80°; dupa indepartarea excesului de acid sulfuric sub Iorrna de sul-
fat de bariu insolubil, amestecul de saruri de bariu ale celor doi acizi
sulfonici izomeri, care ramin in solutie, se trateaza cu carbonat de pota-

671
siu. Se filtrcaza carbonatul de bariu rezultat si din solutia concentrata
cristalizeaza sulfogaiacolul:
OH

A/OCHa + H2S04 . /OH BaC03

I Ii ----------? C6H3"0CH3 -----~
·y "-S03H C02, - H20

-, /OH~ ] , + K2C03 , /O~I }

~ C6H3"0C.tI3 Ba --~ C6H3"0CH3 2
"-S03 2 - BaCOa "-S03K 4 (5)
Sulfogaiacol

La calcinars se descompune raspindlnd miros de gaiacol: reziduul

da reactiile pentru sulfatul de potasiu.
La tratare cu clorura de fier (III), sulfogaiacolul in solutie dlluata da
o coloratie albastra-violeta intensa. Produsul oficinal nu trebuie sa con-
tina arsen si nici saruri de bariu, impuritatl care se deterrnina prin reaetii
anali.tlce obisnuite. Determinarea cantitativa se face gravimetric, prin
calcinare pina la sulfat de potasiu.
Este un succedaneu al gaiacclului, fata de care prezinta avantajul
solubilitatii. Nu produce tulburari gastrointestinale. Se adrninistreaza
oral, asociat cu alte substante in comprlmate (Tablete contra tusei pen-
tru copii) si in siropuri (Sirogal) 0,5-2 g pe zi.
Terpinhidratul,cis-1,8-dihidroximentanhidrat: produs cristalin, ineo-
lor sau pulbere microcristalina alba, cu miros foarte slab aromat, cu gust
putin amar, p.t. = 115-117°, putin solubil in apa (1/250), solubil 1/10 in
alcool, 10;0 in eter. Solutiile apoase au reactie neutra. Incalzit cu precau-
la 100° sublima in cristale aciculare.
Se poate sintetiza prin mai multe metode, dar in mod convenabil
se obtine prin tratarea esentei de terebentina (care contine 65-900/o
«-pinen) cu acizi diluati. Conditiile in care este condusa operatia influen-
teaza mult viteza de transformare a u-pinenului in terpinhidrat (inter-
mediar se Iormeaza a-terpineolul); daca se lucreaza la cald reactia este
rnai rapida; la rece, sub agitare continua, dureaza citeva zile. Purificarea
se face prin recristalizari din apa:

O':-Pinen

+H20
-H@
~H
H3C

oc-Terpineol
CH3
+ t120 >

H3C
Q:H CH3

c i s-Te r pi o
+ H20

H3C~t OH
CH1

'prpinh1drat
• H20

672
 La usoara incalzire terpinhidratul pierde molecula de apa retinuta
rezultind terpinul (1,8-dihidroximentan). Aceasta terpenoida poate exista
sub doua Iorme, els si trans, dar numai forma cis poate lega o molecula
de apa pentru a da hidratul, datorita structurii sale in care cele doua
grupe hidroxil sint apropiate in spatiu.

c i s -Terpln
La scurta incalzi re in .prezenta acidului sulfuric diluat are loc aceeasi
reactie, dar terpinul rezultat fiind un glicol ditertiar pierde apa intramo-
lecular: se Iormeaza u-terpineolul cu miros placut, aromatic sl ~u pro-
prietat! antibacteriene. Reactia serveste pen tru iden tificare.
La lncalzire mai prelungita in aceleasi conditii rezulta ~i altl produsi
de deshidratare intramoleculara, printre care terpinolenul, limonenul si
cineolul (eucaliptol):

Terpinol en umonen Cineol

Amestecul tutur or acestor terpenoide rezultate prin deshidratarile
mentionats este cunoscut sub numele de ,,Terpinol", are miros placut si
este foarte apreciat in parfumerie.
Terpinhidratul se adrninistreaza oral pentru a usura expectoratia in
br onsita cronies, abcesul pulmonar etc., in doze de 0,20-0,50 g de mai
multa ori pe zi, de obicei in diferite asocieri, pulberi, potiunl alcoolice,
siropuri. Benzoatul de sodiu si gllcerina rnaresc solubilitatea sa in apa.

XI.2.2. Expectorante secretolitice

In aceasta grupa, numita uneori si a expectorantelor sedative se
disting trei subgrupe:
- emeticele in doze subernetice (alcaloizii din ipeca):
- dernulcentele, produse vegetale care prin substantele mucilagi-
noaso pe care le contin umecteaza si Iormeaza un strat protector la ni-
velul mucoaselor, rnicsorind sensibilitatea receptorilor (Malva, Althaea,
Tilia, Verbascum etc.);

43 - Ch irnia farmaceutica 673

 - mucoli ticele, care constituie subgrupa cea mai importanta, actiu-
nea lor principala fiind diminuarea viscozitatii anorrnal crescute a se·cre-
tif Ior bronhice. In aceasta subgrupa figureaza diverse substante anorga-
nice (ioduri, sarur i de amoniu) si organice (enzime, agenti tensioactivi si
altele).
Iodurile. Cele mai folosite sint iodura de potasiu (KI) 9i iodura de
sodiu (NaI). Ambele sint substante cristaline, transparente sau pulberi 1

microcristaline (cea de sodiu este higroscopica), albe, fara mires, cu gust

sarat si putin amar, sensibile la aer sl la lumina. Trebuie conservate in
conditil ccrespunzatoare, deoarece iodura de potasiu se ingalbeneste cu
incetul, iar cea de sodiu se coloreaza cu o nuanta rnai mult sau mai putin
bruna (iod eliberat). Sint foarte solubile in apa, solubile in glicerina. In
alcool icdura de sodiu este solubila 1/3, cea de potasiu numai 1/25. So-
lutiile apoase sint incolore, neutre sau slab alcaline.
Se obtin prin aceleasi metode:
- prin actiunea iodului asupra unei solutii alcaline; secundar re-
zulta ~i iodatul respectiv, care la calcinare cu carbune se reduce (Me
Na,K):

~..!eI03 + 3C =" Me'I + 3CO

prin dublu schirnb diritre iodura feroso-Ierica si un carbonat al-
calin:
Fe3I8 + 4H20 + 4Me2C03 = 8J,feI ·+ Fe(OH)2 + 2Fe(OH)3 + 4C02

Au urrnatoarele principale caractere analitice:

- la incalzire in prezenta acidului sulfuric diluat pun In Iibertate
acid iodhidric, care in prezenta oxigenului din aer se descompune cu
formare de iod:

- la tratare cu agenti oxidanti, cum slnt acidul azotos sau clorura

de fier (III), pun in libertate iodul, care poate fi extras cu cloroform:
218 + 2NO? + 4Hffi ::;= Ii + 2NO + 2H20
218 + 2Fe3ffi ~ 12 + 2Fe2ffi

- la tratare cu azotat de argint dau un precipitat galben de iodura

de argint, insolubil in amoniac:
r- +Ag+= Ag!

Determinarea cantitativa consta in titrarea solutiei clorhidrice a sub-

stantei in prezenta clorotorrnului, cm ajutorul iodatului de potasiu, plria
la decolorar ea stratului cloroformic:
'2.MeI + KI0 +3 6HC1 = 2MeCl + KCl + 3H20 + 3IC1

Administrate oral 0,3-1 g pe zi (in mai multe prize) se elimina ma-

[or itatea prin rinichi si partial prin glandele bronhice sl salivare, sea-

674
zind mult viscozitatea secretiilor, usurind expectoratia, Sint indicate in
bronsitele cronice ::;;i la astmatici. Pot produce efecte secundare: pertur-
functiei tiroidiene, Iritarea mucoaselor nazale, a glandelor sudori-
pare si sebacee, intoleranta indivlduala.
La asocierea cu alte substante trebuie sa se tina seama de unele in-
compatibilitati: acizl, substante oxidante, saruri de argint, mereur, fier,
alcaloizi. Intra in components produselor ,,Asmofug" (iodura de pota-
si ,,Iozinol" (iodura de sodiu).
Amoniacul si sarurlle de amoniu. Inspirat in canititati miei, amonia-
cul exci ta reflex cen trul respirator 9i cen trul vasomotor bulbar, cu ef.ecte
analeptice in tulburarile respiratorii sl circulatorii. Administrat oral in
solutie apoasa 100/o, eliminindu-se pe cale respiratorie, stimuleaza mis-
carile de tip peristaltic ale bronhiilor sl fluidifica secretiile, usurtnd ex-
pectoratia. Clorura de amoniu administrata in doze de 0,2-0,5 g pe zl
are aceleasi efecte sl in puls actiune stimulanta asupra centrului respi-
rator. Se foloseste ca atare in diferite asocieri (Tablete expectorante, Si-
rop expectorant) sau sub forms de Soluiie de clorura de amoniu tmisaiii
In diferite infuzii si decocturi, Mai rar se utilizeaza Acetatul de amoniu
{2--5 g pe zi) si earbonatul de amoniu. (0,5-2 g pe zi).
Benzoatul de sodiu, In afara ca este un dezinfectant usor al cailor
urlnare, administrat in doze de 1-3 g pe zi se elimina partial prin se-
cretia bronhica fluidificind sputa si Iavorizind expectoratia. Se foloses,te
in diferite asocieri: pulberi, siropuri etc. Intra in components prepara-
telor: Sirogal, Sirop de patlagina, Tusomag.
Acetilcisteina (D.C.I.), Mucosoloin, N.A.C., acid 2-acetilamino-3-mer-
captopropionie: pulbere crastalina, incolora, p.t. = 107°, usor solublla in
apa, Pentru sinteza se acetileaza cistina cu anhidrida acetica E?i N,N-dia-
cetilcistlna rezultata se reduce cu pulbere de zinc. (Acetilarea directs a
cistelncl conduce la S,N-diacetilcisteina, p.t. = 120°).

0 0
!I ti
CH2-S-S-CH2 H3C-C CH2-S-S-H2C C-CH8
I I + 2(CH3C0)20 l ! I I
CH-NH2 CH-NH2 -----~ HN-CH CH-NH ~
! I I I
COOH COOR COOH COOR
Cistina N,N-Diacetikistina

CH2SH
+ H2 I
--~ 2 CH-NH-C-CH3 N-Acetilcisteina
I I!
COOR 0

Actiunea mucolitica a substantelor este legata de prezenta functiei

tiollce libere (blocarea ei anuleaza efectele). In mediu slab acid acetilcis-
teina este in echilibru cu acidul 2-metil-2-tiazolin-4-carboxilic si functia
tiolica fiind partial blocata actiunea se diminueaza, In prezenta aciziior
rnai concen tr-at] echilibrul este complet deplasat spre dreapta ~i actiunea

675
dispare cu totul. In mediu user alcalin echilibrul este deplasat complet
spre stinga si activitatea substantei este optima pentru solutia 10-200/ll~
la pH= 7-9.
CH2SH 0 CH2- S>
I II (H@), - HaO I h C--CHa
CH-HN-C-CH3 ~ ~ CH-N;
I
COOR
!Hoe,
\ I'
+ rr,o
-
I
COOH
Acid 2-metil-2-tiazolin-
4-carboxilic

Acetilcisteina Iluidif'ica rnult.secretiile bronsice prin desfacerea pun-

tllor -S-S- din mucoproteinele prezente in aceste secretii. Este indi-
cata in afectiuni bronhopulmonare, complicatii pulrnonare dupa inter-
ventii chirurgicale, precum 9i pentru fluidlficarea sputei in vederea unor
deterrninari bacteriologice. Poate fi asociata cu unele antibiotice, nu insa
cu tetraciclinele sau cu eritromicinele, pe care le inactiveaza. Uneori pro-
duce greata, rinoree, stomatite si hipersecretie bronsica. Este contraindi-
cata la batrtnii cu insuficienta respiratorie.
Se adrninistreaza 2-5 ml solutie 200;0 sub forrna de aerosoli, de
3-4 orl pe zi. Pentru administrate trebuie Iolosita o aparatura adec-
vata, deoarece instrumentele metabice sau de cauciuc reactioneaza chi-
mic cu substanta.
Bromhexina (D.C.I.), Bisoloon; Broncokin, N-(2-amino-3,5-dibrom-
benzil)-N-diclohexilmetillamina (clorhidrat): pulbere cristalina, alba,
p.t. = 248-250° (desc.), solubila 0,40/o in apa practic lnsolublla in eter
si in acetona, Pentru sinteza (Keck, 1963) se bromureaza mai Intil al-
coolul o-nitrobcnzil ic cu acid bromhidric si derivatul halogenat rezultat
se condenseaza cu N-metilcidohexilamina; se formeaza un intermediar t
care se supune la reducers (cu hidrazina in solutie etanolica, in prezenta
de Ni-Raney) si bromurare (cu brom in acid acetic); baza obtinuta se
transforrna in clorhidrat:

I3r

Bromhexina

Testarile farmacologice efectuate de R. Engelhorn ~i S. Piischmann

(1963) precum si cele clinice efectuate de F. Arch in acelasi an, au de-
monstrat actiunea mucolitica a substantei: mareste secretiile bronhice,
le diminueaza viscozltatea, fluidifica sputa pnin degradarea mucopollza-
harldelor !?i Iavorizeaza difuzibilitatea antibioticelor administrate conco-

676
mitent. Este indicata in bronsite cronice, emfizem, afectiuni pulmonare
inflamatorii etc. Se administreaza sub Iorma de inhalatii solutia 0,20;0)
oral in comprimate a 4 mg (cite trei pe zi) sau injectabil 4 mg/2 ml.
La sinteza acestei substante s-a ajuns in urma studiilor sistematice
facu te asupra vasicinei (peganina), alcaloid izolat din Adhatoda vasica
(fam. Acanthaceae) s! Peganum harmala (fam. Zygophyllaceae), plante
originare din India unde droga este Iolosita in medicina traditionala pen-
tru actiunea sa expectoranta, antitusiva si bronhodilatatoare.

1
\l asicina

Brornhexina reprezinta un model deschis al visicinei si a fost selec-

~iona1ta dirrtr-un mare numar de substante cu s tructura chirnica apro-
piata, obtinute prin sin teza. De rernarcat complexitatea si operativitatea
cercctar ilor ef.ectuate in 1963 de autorii mai sus mentionati: sintezele
(insotite de toate determinartle fizico-chimice necesare), testarile farma-
cologice ~i clinice cu selectionarea celei mai active substante sl introdu-
cerea ei in ace lasi an, pe scara larga, in practica medicala.
XII. Medicamente utilizate In afectiuni
ale aparatului digestiv

XII. 1. Eupeptice
Eupepticele stimuleaza functdi'le motorii sl secretorii ale stomacului
si intestlnelor, maresc pofta de mincare si ajuta digestia alimentelor.
Unele sin t larg utilizate in praetica medicala ~i pot fi socotite pe drept
cuvtnt rnedicamente, altele tnsa sint mult folosite in alimentatia obisnuita
si pot fi mai degraba incadrate printre condimente. Din cauza varietatii
Ior clasificarea este arbitrara.

XII.1.1. Eupeptice aromatice si carminative

In aceasta grupa sint cupr inse produsele vegetale, care datorita uleiu-
rrlor esentiale pe care le contin deterrnina o excitatie a receptorilor olfac-
tivi 9i gustativi ~i prin actiune reflexa, o marire a motricitatii 9i a secre-
titler gastrice. Frunzele de Mentha piperita ~i Melissa officinalis, fructele
de Pimpinella anisum si Foeniculum vulgare etc. pot fi incadrate aici.

XII.1.2. Eupeptice amare

'I'incturi le, extractele fluide ~i maceratele unor produse vegetale 1

care contin glicozide [Getuiana lutea), alcaloizi (diferite specii de Cincho-

na, Strychnos nux vomica sau uleiuri volatile ( Artemisia aosinitiium,
Citrus aurantii), excita receptorii gustativi ai limbii si in mod reflex pro-
due stimularea secretiilor salivare si gastrice. Ele sint denumite sl .,ape-
ritive amare" deoarece se administreaza intotdeauna cu 15-30 de minut€
inalnte de masa. Intra in componenta unor preparate diferite, vinurl to-
nice, siropuri etc.

XII.1.3. Eupeptice biologice

Suplinesc carentele enzirnatice temporare sau permanente din seere-
tia gastrica. Se folosesc de obicei: pepsina, obtinuta prin extractie din
stomacul proaspat de pore, care la pH = 1,5-2 are actiune proteolitica
~i enzimele pancreatice, izolate din pancreasul de pore sau de bou, care

678
in mediu usor alcalin (pH = 7-9) au actiune proteolitica, amilolitica si
lipolitica. Sint indicate atunci cind apar tulburari ale digestiei determi-
nate de 0 insuficienta enzimatica naturala sl chiar persoanelor sanatoase
cu def'iciente digestive temporare datorita unor mese excesive, abundente
in grasimi.

XII. 1.4. Eupeptice acidiiiante

Acidul clor hldr ic. In mod normal aeidul clorhidric se gaseste in su-
cul 'gastrrc in proportie de 0,2-0,30/o, rolul sau Iiind multiplu. Transfor-
ma pepsinogenul in pepsina activa si asigura aciditatea indispensabila
mediului ;pentru actiunea proteolitica a enzirnei. Excita secrotia pancrea-
tica si lrepatica . Asigura steri'Iitatea .relativa a continutului gastric si ·di-
minueaza Iermentatii le anormale datorite bacteriilor patogene si ale pu-
trefactiei. Joaca un anumit rol in deschiderea sfincterului piloric 9i eva-
cuarea normals a stomacului. Favorizeaza solubilizarea si absorbtia unor
saruri de calciu si fier. ' '
Se administreaza oral, in timpul sau dupa mese, in ana- si hipoclor-
hidrie, 1-3 ml solutie 100/o diluata in continuare de 25-50 de ori cu
apa, Administrarea solutii'lor astfel diluate sau a potiunilor care contin
acid - clorhidric, se face prin tub de sticla sau prin ;pai si dupa aceea se
clateste gura cu apa alcalina, pentru a feri mucoasa bucala si dintii, dt-
rora le ataca smaltul.
Solutiile mat concentrate de 3%0 produc iritatii ale mucoasei, cu atit
mai grave, cu cit concentratia este mai mare. Acidul clorhidric concen-
trat, care contine 35-38 go;0 HCl gaz ( d~g = 1,174-1,189) si Iumega la
aer, din care se prepara acidul clorhidric diluat cu un continut de 9,5-
10,5 gOJo HCl gaz (d~g = 1,044-1,049), nu se elibereaza niciodata din
farmacie fiind extrem de corosiv.
Clorhidratul acidului glutamie clorhidrat al acidului 2-aminoglutaric:
produs alb, cristalin, fara miros, cu gust acru, p.t. = 200-205° (desc.),
solubil in apa, insolubil in alcool 9i in eter. Solutia apoasa are reactie
acida. Se obtine 1Prin recristalizarea acidului glutamic dintr-o solutie de
acid clorhidric.
COOH
l
CH2
I
CH2
© I c18
H3N-CH
I
COOH

Se adrninistreaza intern 0,5-1 g, inainte sau in timpul meselor, ca

substituent al acidului clorhi dric din sucul gastric, in ana- si hipoclorhi-
drie.
In asociere cu pepsina intra in componenta preparatului ,,Acidopeps".

679
 XII. 2. Antiacide, adsorbante ~1 protectoare ale
mucoaselor gastrointestinale ,

Antiacidele sint utilizate in scopul diminuarii aciditatii continutului

gastric. Pentru protejarea mucoaselor gastro-duodenale, in general se
considera ca este suficienta cresterea pH-ului la 3,5-4, cind ~i activita-
tea .peptica este mult redusa. Un bun antiacid nu trebuie sa produca al-
caloza, sa interfereze cu procesele digestive, sa provoace diaree sau con-
stipatie, sa fie iritant sau sa elibereze dioxid de carbon. Nici una dintre
substantale utilizate in acest seep nu indeplineste toate aceste conditii.
Ca adsorbanto si protectoare ale mucoaselor gastrointestinale stnt
folosite o serie de substante sub Iorma de pulberi inerte, cu suprafata
mare, capabile sa retina fizic sau chimie acldul clorhidric, sarurile bi-
Iiare, toxinele, gazele sau alte produse nocive sl sa acopere mucoasele
cu un strat protector (pansamente gastrice si Intestinale).
Hidrogencarbonatul de sodiu, NaHC03• Folosit in mod curent sub nu-
mele de bicarbonat de sodiu, denumire care desi inproprie se mentine
deoarecc este intrata in uz de prea mult timp, hidrogencarbonatul de
sodiu este un produs alb, microcristalin, anhidru, fara miros, cu gust
sarat si slab lesietic, solubil 1/12 in apa, insolubil in alcool. Solutia apoasa
are reactie slab alcalina, Se gase~te in natura in apele minerale alcaline.
Industrial se obtine prin tratarea unei solutii saturate de clorura de sodiu
cu hidrogencarbonat de amoniu (€02 ~i NH3 in solutie, sub preslune); din
ameste.c se depune hidrogencarbonatul de sodiu, care este eel mai putin
solubil dintre produsii rezultati :
NH3 -+- C02 + H20 ---+ NH4HCO;;
NH4HC03 + NaCl = NaHCOa + NH Cl1

Un produs de calitate mai buna se obtine prin saturarea unei solutii

de carbonat de sodiu •CU dioxid de carbon, la ternperatura scazuta, Se
purifica prin recristalizare din apa calda (60°) saturata cu dioxid de car-
bon, se spala cu apa rece ~i se usuca la o ternperatura modera ta:
Na2C03 + H 0 + C0
2 2 = 2NaHC03

Trebuie conservat in conditii corespunzatoare deoarece la tempera-

tura obisnuita, in aer uscat, este stabil, dar in aer urned se descompune
cu incetul. La 60°, atit ca atare, cit eyi in solutie, pune in Iibertate dioxid
de carbon. La 100° se transforrna in totalitate in carbonat de sodiu:
2NaHC03 ~ C02 + Na C0 + H 0
2 3 2

Produsul utilizat in farrnacie nu trebuie sa contina carbonati in exees

(eel mult 1,30;0 Na2C03), arsen, saruri de amoniu, calciu etc. ·
In organism are un rol deosebit. Amortizlnd variatiile de aciditate
si alca'linitate regleaza pH-ul sanguin. In cazurt grave de acidoza se poate
administra intravenos, itil perfuzie Ienta, solutiile 20-30%0 in ser fizio-
logic. Solutiile injectabile pot fi sterilizate numai in flacoane ermetic in-
chise pentru a evita reactia de descompunere, care este reversibila sau
prin tindalizare. cind trebuie sa contina un exces de dioxid de carbon.

680
 Hidrogencarbonatul de sodiu este antiacidul eel mai frecvent utilizat.
Se administreaza 1-2 g dupa rnasa. Are actiune imediata la nivelul sto-
macului ameliorind simptomele legate de hiperclorhidrie:
NaHC03 + HCl =NaCl+ H20 + C0
2

Durata actiunii este insa scurta si nu Iipsita de efecte secundare. Dio-

xidul de carbon care se degaja din reactie produce distensia stornacului
cu neplaceri si dureri epigastrice sl constituie un mare pericol in cazul
unui ulcer aproape de perforare. Neutralizarea continutului gastric inac-
tiveaza pepsina ~i digestia este Intirziata. De asemenea se produce elibe-
rarea de gastrina si hipersecretie secundara de acid clorhldric. Viscozi-
tatea rnucusului gastric scade si rezistenta mucoasei este diminuata. Exce-
sul de substanta fiind absorbit in tractul intestinal contribuie la aparitia
unei alcaloze generalizate. Administrarea indelungata poate favoriza
formarea calculi lor in caile urinare. Din cauza efectelor secundare uti-
lizarea hidrogencarbonatului de sodiu ca neutralizant al sucului gastric
este limitata. In cazurile de ulcer dureros administrarea sa in primele
zile este recomandata, dar tratamentul trebuie continuat cu alte medi-
camente.
Cu rol de antiacid se asociaza deseori cu sulfamidele, unele antireu-
matice etc. Este un bun antidot al intoxicatiilor cu acizi,
Extern se utilizeaza pentru schimbarea pH-ului local: pulberi sau
solutii 5-100;0 pentru gargara, comprese, spalaturi vaginale etc.
Frecvent se asociaza cu diverse substante, dar trebuie sa se tina
seama de incornpatibilitati: acizi, saruri acide, saruri alcalinopamintoase,
saruri ale metalelor grele, saruri ale alcaloizilor, preparate galenice cu
reactie acida.
Intra in cornponenta pulberilor alcaline oficinale, a pulber ilor efer-
vescente, a limonadelor gazoase etc.
Carbonatul de calciu, CaC03: campus alb, microcristalin, fin, fara
mires sl fara gust, insolubil in apa si alcool, solubil in acizi cu degajare
de dioxid de carbon. La calcinare se descompune. Se gaseste in natura
cristalizat sau amorf. Se obtine prin precipitarea unei solutii de clorura
de caleiu cu carbonat de sodiu:

Daca precipitarea se face la rece in solutie concentrata se obtine un

produs gelatinos, voluminos, care dupa filtrare sl uscare devine o pulbere
voluminoasa, usoara (carbonat de calciu precipitat). Din solutii diluate,
fierbinti, se obtine un produs cristalin, mai putin voluminos, mult mai
corespunzatcr .pentru intrebuintarl farmaceutice. Nu trebuie sa contina
ca impuritati bariu, aluminiu, magnezlu, arsen, carbonati alcalini.
Administrat intern, in doze de 0,5-1 g, o era dupa mesele princi-
pale, aduce pH-ul gastric la valori intre 4,5-5. Fata de hidrogencarbo-
natul de sodiu ca neutralizant are avantajul di excesul nu alcalinizeaza
mediul gastric si nu produce alcaloza. Are si rol de adsorbant si actiune
antidiareica. Fiind insolubil, in mare parte se elimina ca atare. Pentru
evitarea efectelor constipante se asociaza in mod obisnuita cu oxidul de
magneziu.

681
 Intra in eornponenta preparatului .Dicarbocalm", a pastelor de dinti
si a unor produse cosmetice.
Oxidul de magneziu, Mcumezia usta, MgO: produs amorf, aflnat, fara
mires, cu gust slab Iesietic, practic insolubil in apa (totusi ii comunica o
reactie alcalina) si in alcool, solubil in acizi diluati. Se obtine prin cal-
cinarea carbonatului de magneziu; la 300° rezulta oxidul de magneziu
varietataa usoara (levis), la temper atura mai ridicata varietatea grea
( ponderosa]:

La aer absoarbe cu incetul dioxid de carbon sl trece in carbonat.

Prin macerare in apa trece treptat in hidroxid:
MgO + H0
2 ~ Mg(OH)2

Produsul utilizat in farmacie nu trebuie sa contina ca impuritati in

special arsen. La calcinare nu trebuie sa piarda mai rnult de 50;0 din
greutatea sa. Determinarea cantitativa se face complexonornetric.
Administrat oral in doze de 0,5--1 g are actiune antiacida: nu pro-
duce alcaloza. Este Iolosit in gastrite aside, ulcer, ferrnentatii acide etc.
In doze de 2-3 g este folosit ca laxativ. In doze mai marl (5-15 g) are
actiune purgativa, care se produce la 6-7 ore dupa ingerare. Se poate
administra singur sau in asociere cu lactoza, hidrogencarbonat de sodiu,
carbune etc.
Se conserva in vase Inchise pentru evitarea hidratar ii si a carbona-
tarii. Intra in components produsului ,,Gastrisan"-pulbere.
Peroxidul de magneziu Sub acest nume se Intrebuinteaza in farrna-
cie un amestec in proportii variabile de oxid de magneziu (MgO) si per-
oxid de magneziu (Mg02), in care ultimul trebuie sa reprezinte eel pu-
tin 24 de procente : produs alb, amorf, afinat, fara mires si aproape fara
gust, practic insolubil in apa sl in alcool, obtinut pri n tratarea unei sus-
pensii de hidroxid de magneziu cu perhidrol:
Mg(OH)2 H202 ~ Mg02 + 2H~O

Se dizolva in acizi mineral! diluati cu formare de apa oxigenata:

Determinarea canti ta tiva se face prin dizolvare in acid sulfuric dilua t

si titrare cu permanganat de potasiu 0,1 N plna la coloratie roz TU:>.r~··'"'-
tenta.
Se Iolosesto ca antiacid in hiperaciditate gastrica si laxativ usor, in
doze de 0,5-1 g dupa mesele principale. Are si actiune antiseptica in-
testiriala datorita eliberarii de oxigen in stare nascirida. Pentru a actiona
numai in intestin este de preferat administrarea sa in forme enteroso-
lubile.
Ca antiseptic ~i deodorant se asociaza uneori in pasta de dinti. Intra
in components produsului ,,Peromag".
Carbonatulbazic de magneziu, Subcarbonai de magneziu. Produsul
folosit in farmacie sub aceste denumiri este alb, amorf, afinat, uneori
conglomerat, fara mires, fara gust, practic insolubil in apa (careia ii co-
rnunica totusi o reactie alcalina) si in alcool, solubil in acizi diluati cu

G82
etervescenta. Corespunde aproximativ formulei (MgC03)4• Mg(OH)2 5 Hp,
cu un continut de 40-440/o MgO. Se obtine prin reactia de dubla des-
cornpunere dintre sulfatul de magneziu si carbonatul de sodiu:
5MgS04 + 5Na2C03+H20 ~ (MgC03)4 • Mg(OH)2 + C02 + 5Na2SO~
In Iunctie de conditiile de lucru (concentratia solutiilor care se arnes-
teca, temperatura, spalare) se poate obtine varietatea usoara (levis) uti-
Iizata in scopuri farmaceutice sau varietatea grea (ponderosa).
Sub actiunea dioxidului de carbon Iormeaza hidrogencarbonatul de
magneziu, solubil :
(1dgC03)4• Mg(OH)a · 5H20 + 6C02 ~ 5Mg(HC03h + H0 2

Prin calcinare se descompune cu degajare de dioxid de carbon, la-

sind ca reziduu oxidul de magneziu:
(MgC03)4 • Mg(OH)2 • 5H20 ~ 51\IgO + 4C02 + 6H20

Dupa dizolvarea carbonatului bazic de magneziu in acizi rninerali

diluati, ionul de magneziu Iormeaza cu monohidrogenfosfatul de sodiu,
in prezenta clorurii de amoniu si a amoniacului (solutie tampon), un pre-
cipitat alb, cristalin, de fosfat dublu de magneziu si amoniu:
(MgC03).1 • l'vig(OH)2 • SH20 + lOHCl ~ 5MgCJ2 + 4C02 + 11H20
Mg2+ + HPo:- + NH3 ~ MgNH4P04

Nu trebuie sa contina ca impuritati arsen, mai mult de 0,50;0 saruri

alcaline sclubile, 0,0150/o fier, 0,060/o calciu etc. Determinarea cantitativa
se face complexonometric ·cu cornplexon III, in prezenta de negru-erio-
crom T ca indicator, plna la coloratie albastra.
Se foloseste in doze de 2-4 g pe zi ca antiacid si adsorbant in hiper-
aciditate gastrica si 4-10 g ca laxativ sl purgativ usor, Serveste la pre-
pararea unor pansamente gastrice si a solutiei de citrat de magneziu
(limonada Roge) cu actiune purgativa. Intra in components produselor
,,Dkarbocalm", ,,Gastrosedol", ,,Ulce·rotrat".
Avind proprletati adsorbante se conserva ferit de substantele odo-
rante, pentru a nu retine miros. .
'I'rlsilicatul de magneziu Trisilicalm, Mg2Si308: produs alb sau aproa-
pe alb, rnicrocristalin, usor higroscopic (trebuie conservat in conditii co-
respunzatoare), fara gust, fara mires, insolubil in apa; contine aproxi-
mativ 2 MgO · 3 Si 02• Se obtine prin precipitarea unei solutii de silicat
de sodiu (contine 2 Na20 · 3 Si02) cu o solutie de sulfat de magneziu:
Na4Si308 + 2MgS04 ~ Mg2Si308 + 2Na2804

Se spala cu apa ~i se usuca la temperatura joasa. Substanta useata

la 1000° trebuie sa contina 29,5-320/o MgO ~i 65-680;0 Si02•
Trisilicatul de magneziu are proprietati antiacide ~i adsorbante, care
se instaleaza lent, dar sint de lunga durata, practic egala cu cea a diges-
tiei gastrice. Consistenta gelatinoasa pe care o capata in stomac favori-
zeaza acoperirea unui eventual ulcer cm o pelicula antiacida protectoare.
Este indicat in ulcerul gastric sl duodenal, gastrita hiperaclda etc., in
doze de 1,5-4 g pe zi. Se administreaza Intre mese sau la doua ore dupa

683
rnasa. Este contraindicat in insuficlenta renala $i diaree, indiferent de
etiologle.
Intra in cornponenta preparatului ,,Dicarbocalm".
Hidroxidul de aluminiu, Alucol, Al(OH)a: produs alb, amorf, U$Or,
fara gust, fara mires, practic Insolubi! in apa $i in alcool, obtinut prin
actiunea arnoniacului la 40-50° asupra sulfatului de aluminiu sau a
alaunului (sulfat dublu de alumlniu $i potasiu) in solutie diluata (50/o):
A12(S04)a +:6NH3 + 6H1p = 2Al(OH)a + 3(NH4)2S04
Al2K2(S04)4. + 6NH3 + 6H20 = 2Al(OH)3 + 3(NH4)2S04 + K SO"
2

Se mai poate obtlne prin tratarea alaunului cu carbonat de sodiu, la

cald; se Iormeaza mai intii carbonatul de aluminiu, care hidrolizeaza:
Al2K2(S04)4 + 3Na2C03 = Al2(C03)3 + K2S04 + 3Na2SO" ~ d
Al2(C03)3 + 3H 02 = 2Al(OH}3 + 3C02

Produsul gelatinos rezultat se spala cu apa si se usuca la 40°.

Are caracter amfoter: se dizolva atit in acizi, cit si in alcalii (for-
mare de allminat):
Al(OH);i + 3HC1 = AlC13 + 3H 0 2

Al(OH)3 + NaOH = Na[Al(OH)4]

Se Ioloseste ca neutralizant al continutului gastric .9i adsorbant.i.Ca-

pacitatea de neutralizare se verifica pe solutie diluata de acid clorhidrlc:
lg trebuie sa neutralizezo eel putin 120 ml HCI 0,1 N.
In contact cu sucul gastric Iormeaza un gel neoabsorbabil, cu mare
putere de acoperire a mucoasei stomacale, care fixind excesul de acid prin
adsorbtie are acti une protectoare. Adsoarbe de asemenea toxine, gaze,
bacterii. Elibereaza ioni de ~uminiu cu actiune astringenta si hemosta-
tica in cazurile de ulcer singerind. Se administreaza oral 0,75-1,5 g
inaintea meselor principale, in crizele dureroase de ulcer, gastrita hiper-
acida etc. Nu alcalinizeaza sucul gastric si nu modifica rezerva alcalina.
Rareori produce greata, voma, constipatie, din cauza actiunii astringente.
Adrninistrarea indelungata poate produce un bilant negativ al fosforului
in organism (Iixeaza ionii fosforici) cu efecte in procesele fermentative
si bioenergetice.
Intra in componenta produselor ,,Calmogastrin" si ,,Ulcomplex''·
Caolinul, Bolus alba, H4Al2Si209: produsul fo1osit in farmacie este
un silicat de aluminiu hidratat, care contine aproxirnativ 2 Si02 • Al203 ·
2 H20 si corespunde formulei H2Al2Si208 • H20. Se obtine din eel natural,
care pentru purificare se trateaza cu add clorhidric diluat si se spala cu
apa. Este alb, slab galbui sau cenusiu, amorf, afinat, onctuos la pipait,
aderent, aproape Iara mires, cu gust usor astringent, insolubil in apa si
in acizi diluati, putin solubil in solutii de hidroxizi alcalini. Amestecat
cu putina apa Iormeaza o masa plastica. Incalzi t in apa degaja miros ca-
racteristic de lut. Acidul sulfuric, la Iierbere, H ataca dizolvind oxidu1 de
aluminiu din cornponenta sa.
Este folosit ca antiacid, adsorbant, dezodorizant al scaunelor si pro-
tector al mucoaselor. Valoarea puterii adsorbante se ve rifica prin capa-
citatea de retinere a metiltioninei (albastru meti len).
 Produsul ster ilizat se administreaza in hiperclorhidrii, dizenterii,
enterite, toxiinfectii alimentare ~i ca pansament gastric, in doze de 15-
20 g pe zi.
Se pastreaza ferit de substantele odorante pentru a nu retine mires.
Intra in componenta preparatului ,,Gastrosedol".
Azotatul bazic de bismut, Subnitrat de bismut: produsu1 utilizat in
farmacie sub aceste denumiri este alb, mlcroerlstalin, fara rniros, fara
gust, practic insolubil in apa si in alcool, solubil in acizi minerali. Se ob-
1ine prin hidroliza azotatului de bismut, dar nu este un compus unitar,
ci un amestec de saruri bazice a carui cornponenta variaza dupa modul in
care a fost condusa reactia (dilutie, ternperatura etc.). Corespunde apro-
ximativ Iormulei de mai jos, cu un continut de 71-740/o bismut:
2Bi(N03)a + 3H20 = Ri(OH'2N03 • OBiN03 + 4HN03
Azotat bazic de bismut

Nu trebuie sa contina ca Impuritati saruri de plumb, fier, calciu,

bariu, carbonati, arsen etc.
Prin lncalzire progresiva se descompune: mai intii plerde apa, apoi
degaja vapori nitrosi si la 425° ramirie cantitativ un reziduu ga1ben de
oxid de bismut:
Bi(OH)2N03 • OBiN03 == Bi203 + H20 + N0 + NO +
2 02
2NO + 02 = 2N01

Reactia poate servi, atit pentru identificarea, cit si pentru deter-

minarea cantitativa gravimetrica. Poate fi dozat si complexonometr ic.
Se foloseste ca protector al muccasei gastrice, adsorbant, astrin-
gent, antiseptic intestinal si antidiareic. Se administreaza in doze de
1-8 g pe zi in ulcer gastric, gastrita, afectiuni intestinale, diaree. Ex-
tern, sub Iorrna de unguente sau pudra izolanta se utilizeaza in arsuri
si in diverse dermatoze.
Intra in components produsului ,,Ulcerotrat".
Carbonatul bazic de bismut, Subcarbonat de bismut; folosit in far-
macie sub aceste denumiri, produsul nu este unitar din punct de vedere
chimic, compozitia sa variInd in Iunctie de conditiile de obtinere. Cores-
punde aproximativ formulei (B!0)2C03.l/2 H20, .cu un continut de 80,2- ·
330;0 bismut. Este alb sau foarte slab galbui, pulverulent fara mires, fara
gust, practic insolubil in apa si in alcool: se dizolva in acizi cu efervescen-
ta. Se obtine prin precipitarea unei solutii de azotat neutru de bismut
cu o solutie calda de .carbonat de amoniu:
2Bi(N03):; + 3(NH 4)2CO;; = (J3i0)2CO, 6NH4N03 2C02

La calcinare (.peste 400°) se descompune cantitativ Iasind un rezi-

duu de oxid de bismut (BiP3), colorat in rosu brun la cald si in galben
la rece. Reactia serveste pentru determinarea cantitativa (gravimetrlca),
care se poate face insa si complexonometric.
Se f'oloseste in doze de 10-20 g pe zi ca antiacid, adsorbant ~i pan-
sament gastric, in boala ulceroasa, gastrite etc. Are si actiune antidia-
reica si antiseutica in Infectii intestinale.
Administ;at intramuscular (preparatul Bipoliv) in suspensie 1%0 ob-
tinuta in amestec cu polivinilpirolidona (gr. mol. 16.000-60.000) norrna-

685
Iizeaza unele aspecte ale reactivitatii imunologice in poliartrita reuma-
toida si influenteaza favorabil vasomotricitatea, indicatia majora fiind
poliartrita cronica evolutlva in stadiile I si II; este de asemenea indlcat
in sindromu1 Raynaud si endarterita obliteranta. Tratamentul cu clte
5 ml pe zi dureaza 20-40 zile si se poate repeta dupa o pauza de 2-3
luni.
Intra in components preparatului ,,Gastrosedol".
Carbuncle medicinal. Obtinut prin arderea incompleta in cuptoare
speciale a lemnului, cojilor de fructe, simburflor, deseur ilor de la fa-
brica de celuloza, cocenilor de porumb si a altor materiale vegetale ~i
purificat prin tratare cu vapori de apa sub presiune, spalare cu acizi mi-
nera1i (HCI, HN03) si apoi cu apa, carbuncle medicinal este o pulbere
neagra, Iina, af inata, fara miros, fara gust, insolubila in apa sl in sol-
venti organici. Nu trebuie sa contina ca Impuritati, in afara de cele men-
tionate in mod obisnuit, sulfuri, cianuri, arsen. Prin uscare la 120° pina
la greutate Constanta nu trebuie Sa piarda mai mult de 12G/o din greuta-
tea sa. La calcinare nu trebuie sa degaje miros empireumatic ~i reziduul
obtinut sa nu fie mai mare de 40/o. Prin fierbere 5 minute cu apa, aceas-·
ta trebuie sa ramtna neutra,
Valoarea practica a produsului este data de puterea sa de adsorbtie,
care se veriflca fata de solutia (0,150/o de metiltionina (alb=stru me-
tilen).
Are apreciabila putere de adsorbtie fata de gaze, toxine microbiene,
alcaloizi ~i alti cornpusi toxici, precum ~i putere decoloranta. Este folosit
ca adsorbant al gazelor rezultate din Iermentatiile si putrefactiile intes-
tinale, in balonari, co lite, diarei f etide si de asemenea in intoxicatiile cu
metale grele, alcaloizi, glicozide, ptomaine, ciuperci etc.
Se administreaza intern, ca atare, 2-6 g pe zi in casete sau can ti-
tati mai mid in asociere cu alte medicamente (comprimate, pulberi etc.),
Este incompatibil cu substantele oxidante.
Intra in componenta preparatelor ,,Carbocif", ,,Gastrisan", ,,Gastro-
sedol".

XII. 3. Vomitive si antivomitive

Substantele vomitive, denumite si emetice, actionind prin mecanis-
me complexe declanseaza evacuarea continutului stomacului, precedata
si Insotita de greata, salivatie ~i secretie de mucus gastric. Sint utile in
unele cazuri de intoxicatil acute, alimentare sau medicamentoase. Mai
sint Iolosite in asociere cu bauturile alcooliee in tratamentul etilismului,
pentru a produce reflexe conditionate, de repulsle.
Voma este intotdeauna urmata de transpiratle, Iacrimatie, accelerate
a .pulsului, scadere a presiunii sanguine, stare de slabiciune, paloare f:li

()86
uneorl accidente mal grave, ceea ce face ca utilitatea clinica a acestor
med.icamente sa fie limitata. Ele sint contraindicate cardiacilor, bolna-
vilor de tuberculoza, Iemeilor tnsarcinatc ~i in general nu sint folosite
decit atunci cind bolnavul nu poate sa-si provoace singur voma prin iri-
tarea f'undului gitului cu degetele sau nu se pot face spalaturi gastrice,
care sint mai eficiente si mai lipsite de pericole. Printre substantele cu-
noscute pentru actiunea lor vomitiva citam: apomorfina, emeticul (tar-
trat de potasiu si antimoniu), emetina etc., care au fost descrise in alte
capitole, in care s-au incadrat mai bine din punct de vedere structural
sau farmacodlnamic.
Antivomitivele, denumite ~i antiemetice, prevln, diminueaza sau
impiedica varsaturile si fenomenele care le insotesc: greata, salivatia
etc. Une1e actioneaza periferic prin anestezierea mucoasei gastrice, cum
sint anestezicele locale administrate oral (procaina, anestezina), altele ac-
tioneaza central atit asupra zonei motorii reflexe, cit si asupra centrului
vomei ~i sint utile in varsaturile provocate de diverse cauze: medica-
mente, toxemie gravidica, afectiuni hepatodigestive, boala de iradiere,
Taul de mare, raul de altitudine etc. Dintre antivomitivele care actionea-
za prin mecanism central, fenotiazinele: promazina, clorpromazina, pro-
clorperazina (emetiral), au Iost expuse printre medicammentele neuro-
1eptice. De asemenea antihistaminicele (prometazina) si parasimpatoliticele
(atropina, scopolamina), care se opun declansari! vomei, au fost expuse
in capitolele respective. In continuare vor fi mentionate numai cele mai
folosite substante cu actlune electiv antivomitiva.
Tietilperazina (D.C.I.), Torecan, 2-etiltio-10-[3'-( 4"' -metiliL "-pipe-
razinil)-propil]-fenotiazina: substanta cristalina, p.t. = 62-64° (acetona),
insolublla in apa. Se foloseste, atit sub Iorrna de sare cu acidul rnaleic
(dihidrogenmaleat), care este cristalina (metanol) fara punct de topire fix
(se descompune la 188-190°), greu solubila in apa, cit si sub Iorma de
sare cu acidul malic (di-hidrogenmalat) substanta solubila in apa, n.t. ==-
1390:
8
HC-COO
II
HC-COOH

Di-hid rogenmo lea t

de t i etil p e ru z ind

687
 coo
2 CHO
l
CH2
I
coo
Di-hi drogenma!ot
de tieti!perazino
(formula po rj i o lo )

Este indicata pentru dirninuarea sau suprirnarea greturrlor si var-

satur'ilor provenite din diferite cauze, a ametelilor generate de scleroza
vaselor cerebrals, sindromul Menier si alte afectiuni vestibulars si labi-
rintice.
Dihidrogenrnaleatul se administr eaza oral, 1-3 drageuri pe zi (con-
tin 6,5 mg substanta activa) sau in supozitoare. La nevoie se poate ad-
ministra subcutanat, intramuscular sau intravenos dihidrogenmalatul,
solutie 0,650/o.
Rareori poate produce sindrorn parkinsonian, care la intre-
ruperea tratarnentului. Nu se administreaza copiilor sub 15 ani.
Metoclopramida (D.C.I.), Reqlan, Primperan, 2-metoxi-4-amino-5-
clor-N-(13-dietilaminoetil )-benzamida sau 2-metoxi-5-clorprocainamida.
Se foloseste sub forma de clorhidrat: pulbere mlcrocrlstalina, alba, sen-
sibila la Iumina (trebuie pastrata in conditii corespunzatoare), cu gust
amar, p.t, ==- 183-185°, user solubila in apa (Iorrneaza solutii cu pH =
5,3-6,3), solubila in alcool, practic insolubila in eter. Se obtine prin
condensarea clorurfi de 2-metoxi-4-nitro-5-elorbenzoil cu N N-dietil-eti-
1

Iendlamina, urmata de reducerea grupei nitro si transformarea bazei re-

zultate in clorhidrat:
0

C-Cl
I +H2N-CH2CH2N(C2H5)2
()-ocHa -------~
Cl~
I
N01

1) +[HJ
--~ #"'--ocn
2) +HCl I II 3

Cl~
I
NH2
Metoclopramida

Determinarea cantitativa se face acido-bazio in mediu neapos: se

dizolva substanta in anhidrida acetica, se adauga cloroform si acetat de

688
mercur ~i se titreaza cu acid percloric 0,1 N in dioxan, in prezenta gal-
benului de metanil in dioxan ca indicator, ,pina la coloratie rosie-violacee.
Actiunea antivomitiva a substantei a fast demonstrata de J. Besan-
cons (1964). Este utila in varsaturile provenite din cele mai diverse cauze.
Are si actiune antispastica si datorita asemanarii structurale cu procain-
arnida, actiune antiaritmica (E. Marmo, 1969).
Se administreaza oral 5-10 mg inaintea meselor, Se poate admi-
nistra sl intramuscular sau intravenos solutia 0,50;0• Nu are contraindl-
catii.

XII. 4. Purgative

Medicamentele care administrate oral inlesnesc, grabesc sau deter-

mina evacuarea continutului intestinal pot fi dasificate, dupa intensita-
tea efectului, in laxative, purgative propriu zise ~i purgative drastice.
Cele din prima categorie au actiune blinda si Iavorizeaza eliminarea, cu
Irecventa obisnuita sau crescuta, a unor scaune de consistenta normala
sau aproape norrnala. Cele din a doua categorie au actiune mai energica
si deterrnina, cu Irecventa crescuta, evacuarea unor scaune de consis-
tenta moale sau lichida. Purgativele drastice actioneaza violent si pro-
voaca evacuarea unor scaune lichide, cu f'recventa mult ma rita. Deoarece
1

intensitatea efectelor este in Iunctie, nu atit de produsul utilizat, cit m ai

ales de doza administrata, aceasta clasificare, desi are o valoare practica
incontestabila, este mai putin luata in ccnsideratie astaz i. Nici o clasifi-
care bazata pe natura chimica a purgativelor nu prezinta avantaje deo-
sebite, avind in vedere marea lor varietate (substante mucilaginoase, ule-
Iuri, substante de sinteza, rezine, antraglicozide etc.). Mult mai rationale
se pare ca este aceea oare tine seama de mecanismul si locul lor de ac-
tiune 9i se pot deosebi:
- purgative care actioneaza prln mecanisrne fizice (lubrcflante, ten-
sioactive, osmotice);
- stimulante ale ;peristaltismului intestinului subtire, ale colonului
sau ale ambelor segmente;
- iritante ale mucoasei rectale cu declansarea ref'lexului de defe-
care sl al tele.
Sint indicate in tratamentul enterocolitelor acute, in toxiinfectiile
alimentare, in intoxicatii si in completarea tratamentului antlhelmintic,
in care se impune evacu:area continutului intestinelor. De asemenea sirit
indicate in afectiuni care necesita scaune de consistenta moale (fistule

44 - Chimie Ier maceut ice 689

 anale, hemoroizi etc.), pentru a evita ir itarea si lezarea mucoasei anale
sau efortul de defecatie. In constipatia cronica trebuie folosite cu rnulta
grija, deoareco administrarea lor regulata duce la obisnuinta 9i depen-
denta.
Sint contraindicate in insuflcientele cardiace, renale si hepatice, in
star ile de deshidratare si in abdomenul acut. La copii mlei, unde riscul
deshidratar-ii rapide este mai rnare, trebuie utilizate cu prudenta.
In cele ce urrneaza vor fi expuse cele mai importante purgative ob-
·tinute prin sinteza; nu se va insista asupra uleiurilor eyi produselor de
origine vegetala, care contin principii active de natura glicozidica, rezine,
macromolecule cu structura polizaharldica etc. sau a prcdusilor de se-
misinteza.
Sulfatul de sodiu, sarea lui Glauber, Na2S04.10 H20; se gaseste in
natura ca minereu in zacaminte, atit anhidru, cit si cu apa de cristalizare,
precum sl in apele minerale amare. Este lipsit de miros, are gust sarat,
slab amar. Produsul cu zece molecule de apa este cristalizat in prisme
voluminoase, transparente, incolore, eflorescente. Este solubil 1/3 in apa
Iormind solutii neutre si .practic insolubil in alcool. Prin sirnpla expu-
nere in aer liber pierde treptat apa si dupa un timp se transf'orrna intr-o
pulbere alba. Prin incalzire progresiva, la 33° se dizolva in apa sa de
cristalizare, apoi la temperatura mal ridicata se anhldrizeaza complet.
Se obtine ca produs secundar la Iabricarea acidului clorhidric, prin
incalzirea clorurii de sodiu in prezenta acidului sulfuric; se purifica prin
recrlstallzari din apa:

Produsul folosit in Iarrnacie nu trebuie sa contina irnpuritati ca: azo-

titi, sulffti, tiosulfati, saruri de amoniu, arsen. Prin uscare la 120° pierde
53-560;0 din greutatea sa (apa de cristalizare). Determlnarea cantitativa
se face gravimetric sub Iorma de sulfat de bariu:

Administrat intern, in doze mici (0,5-1 g pe zi), asociat cu hidro-

gencarbonat de sodiu, sulfatul de sodiu are actiune decongestionanta asu-
pra ficatului (efect colagog). In doze de 6-10 g, dizolvat in 100-150 ml
apa, administrat dimineata pe nemincate, are efect laxativ. In doze de
20-40 g (in mod obisnuit 30 g), dizolvat in aproximativ 300 ml apa (so-
lutie hipertonica), are actiune purgativa. Este un purgativ osmotic.
Atunci clnd se prescrie in asociere cu alte pulberi se va folosi sulfatul
de sodiu anhidru 9i in mod obligatoriu se vor reduce dozele la jumatate.
Este incompatibil cu sarurile solubile de calciu ~i de strontiu. Fiind eflo-
rescent se conserva in vase bine tnchise.
Intra in cornponenta preparatelor ,,Gotalitin" sl ,,Soiodin".
Sulfatul de magneziu, sore amara, MgS04 • 7H20; se gaseste in na-
tura in apele minerale, in apa maril si sub forma de rninereuri: cainita
(KCl·MgS04·3 Hp), kieserita (MgS04·H20). Este lipsit de miros, are
gust amar, sarat ~i raccritor. Produsul farmaceutic (cu 7 molecule de

690
apa) este cristalizat aeicular sau prismatic, incolor, eflorescent, solubi1 1/1
in apa Iormind solutii neutre, greu solubil in alcool. Trebuie pastrat in
vase bine Inchise, deoarece prin expunere la aer, dupa citva timp, pierde
o molecula de apa de cristalizare (7-80/0 din greutate) si devine pulve-
rulent. Prin incalzjre la 70-80° pierde patru molecule de apa, la 100°
pierde cinci, la 120° mai pastreaza una, iar la 200-220° devine anhidru.
Se obtine prin tratarea magnezitei (carbonat de magneziu natural)
sau a dolomitei (carbonat dublu de magneziu si calciu) cu acid sulfuric;

+
MgC03 + H2S04 = MgS04 C02+ H0 2

;_caC03 • MgC03 + 2H2S04 = MgS04 + CaS04 + 2C02 + 2H20

Dolornita

Solutia de sulfat de rnagneziu tratata cu hidroxid de sodiu da un

precipitat alb, gelatinos, de hidroxid de magneziu, insolubil in exces de
reactiv:

Ionul de Mg2+ mai poate fi pus in evidenta prin reactia de formare

a Iosfatului dublu de magneziu si amoniu.
Iri prezenta clorurli de bariu se obtine un precipitat alb, insolubil
in acizi concentrati (ionul sulfat).
Produsul oficinal nu trebuie sa contina impuritatile mentionate in
mod obisnuit si in special sa nu contina arsen. Pr in calcinare la 300° nu
trebuie sa piarda mai mult de 48-520/o din greutate. Deterrninarea can-
ti tativa se face complexonometric.
In doze de 2-5 g (asociat sau nu cu 1-2 g hidrogencarbonat de so-
diu) are actiurie Iaxativa: in doze de 20-30 g, dizolvat in apa calduta,
are actiurie purgativa, care apare dupa 6-7 ore. Este un purgativ os-
motic.
Administrat Intramuscular sau intravenos, in solutie 200/o, are ac-
tiune sedativa, spasmolitica, anticonvulsivanta si antlemetica; este indicat
in tulburari de irigatic cerebrals, edem cerebral, encefalita, coree, eclamp-
sie, tetanie, atonie veziculara etc.
Se foloseste in diferite asocieri la prepararea carora trebuie sa se
tina seama de unele incompatibili tati: hidrogencarbonati alcalini, Iosf'ati,
sarurl de calciu, cu care formeaza precipitate. Oind se prescrie in ames-
tec cu alte pulberi se poate intrebuinta pr o.lusul cristalizat cu doua mo-
lecule de apa (numit sulf'at de magneziu uscat), obtinut prin incalzirea
celui cu sapte molecule de apa pina ce pierde 36-37% din greutate; la
calcularea dozelor trebuie sa se t.ina seama de apa pierduta.
Asociat cu peptona intra in comporienta produsului ,,Peptocolin".
Dioctilsulfosuccinatul de sodiu (D.C.I.), Sintolax; produs alb, ceros,
usor higroscopic, solubil cu incetul (1/70) in apa rece, mult mai repede
in apa calda, solubil in aloool si in alti solventi organici. In solutii alca-
line hidrolizeaza.

691:
 Se obtine prin condensarea anhidridei maleice cu 2-etilhexanolul,
urmata de. aditia hidrogensulfitului de sodiu la dubla Iegatura:

0 C2H5
!! I
HC-C-O-CH2CH- (CH3)aCH8
~II ~
-H20 HC-C-O-CH2CH-(CH2)sCHs
11 I
0 C2H5
0 C2H5
!I I
+ NaHS0 3 CH2-C-O-CH2CH-(CH2hCH3
--~ l
CH-C-O-CH2CH- (CH2)3CH3
I 11 I
Na03S 0 C2H5
Dioctilsulfosuccinat de sodiu

Este un ,produs cu proprietati tensioactive.

Are actiune laxativa puternica, datorita unui efect fizic local de
inhibare ~i inmuiere a bolului fecal, usurmd tranzitul ~i eliminarea. Nu
actioneaza direct asupra intestinului, nu produce iritatii si scaunul este
asemanator celuj normal. Efectu!_~,f: produce dupa aproxirnativ 24 de ore.
Este deosebit de util atunci cind &olnavul trebuie sa aiba scaun fara ef'ort.
Se administreaza sub Iorma de drageuri a 0,05 g pentru adulti, 2-3
pe zi ~i sub Iorma de sirop 0,25 gO/o pentru copii peste sapte ani, 4-6
lingurite pe zi. Nu se adminlstreaza copii lor rnai mici.
Deoarece favorizeaza absorbtia uleiului de parafina nu se va adrni-
concomitent cu acesta.
Fenolftaleina, 3,3-bis-(p-hidroxifenil)-ftalida: pulbere cristalina.
alba sau usor galbuie, fika gust, fii.ra mires, stabila la aer, p.t. == 256-
2600, Insolubila in apa la rece, foarte putin la cald, solublla in alcool. Se
obtlno prin condensarea anhidridei ftalice cu fenolul, in prezenta acidu-
lui sulfuric concentrat ca deshidratant, la 120°. In Iocul acidului sulfuric
fi intrebulntata si clorura de zinc anhidra:
()
Ii
<>
I II
V"'c/
()
Penolftaleina

Se dizolva in solutii alcaline diluate formind sarur! al carer anion

este colorat In rosu, prtn aparitia unei structuri chinoidice; la neutrali-
zarea cu acizi diluati coloratia dispare, substanta recapattndu-sl structura

GU2
init,iala. Datorita acestei reactil de viraj (domeniul 1a pH 8,2-10) fenol-
ftaleina este mult folosita ca indicator in chimia analitica.

coo9
I II
»<>
I II
~c_#-~_oe ~ ~c=(=)=o
l ""'=/ I =
A
II II
.e-.
I I!
-;> v
ll le
0 0

In solutii concentrate de hidroxid alcalinic (de exemplu NaOH) se

dlzolva formind saruri, dar ramine incolora:

~coo9
I II OH
~/
c
/ 3Na$
A
I I!
~/
le
0

Substanta intrebuintata ca medicament nu trebuie sa contina ca Im-

puritati arsen sau metale grele. De asemenea nu trebuie sa contina flue-
ran (p.t. ==- 173-175°), produs toxic insolubil in solutii alcaline, care
poate rezu1ta din sinteza printr-o reactie secundara.

Fluoran

Se intrebuinteaza ca laxativ si usor. Aceste proprietati au

fost observate pentru prima data de Zoltan von Vamossy in Ungaria, cu
totul tnttmplator, in urma dispozitiilor autori tatilor maghiare de a marca
unele vinuri falsificate. Este Iolosita in tratamentul constipatiei in doze
de 0,25-0,50 g pe zi. Efectul se produce la 4--8 ore dupa administrare .
Are actiune redusa asupra intestinului subtire, in schimb intensifica .pu-
ternlc peristaltismul Intestinului gros. Este bine tolerata de organism,
dar nu actioneaza intotdeauna fidel. S--a observat ca substanta colorata
in galben (mai veche si mai impura) este aproape de trei ori mai activa de-
clt cea de curind purificata si desi cautat insistent o

693
acestui fapt, nu a fost gasita inca. Actiunea purgativa este atribuita gru-
pei de mai jos, care dealtfel se Intilneste si in structura altor compusi
cu efecte similare.
"'-c/
AA
I II I II
V'V
! i
OH OH

Se administreaza ca atare in tablete de ciocolata ,,Ciocolax" sau aso-

eiata cu alte produse si carbune medicinal ,,Carbocif", cu ulei de para-
fina ,,Purgofen", cu extract de frangula ,,Laxatin", ,,Lichior purgativ",
Difesatina (D.C.I.), Fenisan, 3,3-bis-(p-acetoxifenil)-indolin-2-ona:
pulbere usoara, alba, fara gust, fara miros, p.t. === 237-242°, practic in-
solubila in apa, putin solubila in alcool. Pentru sinteza se condenseaza
isatina cu fenolul in prezenta acidu'lui sulfuric concentrat, iar interme-
diarul obtinut se acetileaza in conditii riguros stabilite, de exemplu cu
anhidrida acetica in prezenta acidului sulfuric, sub 100° sau cu clorura
de acetll in mediu de piridina, pentru a nu rezulta un produs triacetilat.
Pentru a evita complet formarea compusului triacetilat sinteza se 1

poate face direct, prin condensarea acetatului de fenil cu isatina in pre-

zenta oxicloruril de fosfor, la agitare usoara 9i incalzlre sau in prezenta
acidului rnonoclorsulfonic, sub 40°. Masa de reactie se extrage cu me-
tanol: sl substanta se recristalizeaza din acid acetic glacial:
OH
l
»-.
I i
v
--------.;>
#""'--1
I !I
1-#-~-Cl..t~l
' ""'=/ - A

V"'-N/~o
H

jll :3,3-Bis-(p-hi<lroxifenil)-
indolin-z-ona
A __ #o
I 11 I
(C:H:iC0)20
(H2~;04)
~NAo
H
I satin a L ii
O-C-CH3
I

0
II
#""'
I II
~
0
II
+ 2C H 0-
6 6 C-CH3 A-j-#-~- O-C-CH3
-------~
(POC1
I II ""'=/ '
3)
~N/\o
H
Difesatina

694
 Dupa doza administrata, are actiune Iaxativa sau purgative. Este
foarte putin iritanta si efectele sint mult mai constante dectt ale fenol-
ftaleinei, cu care dupa cum se vede, are o mare asemanare structurala,
Dupa administrare trece prin stomas fara sa sufere modificarl. In intes-
tin se scindeaza sub actiunea mediului alcalin ~i pune in 'libertate 3,3-
bis-(p-hidroxifenil)-indolin-2-ona, eare de fapt este substanta aetlva.
Efectul se produce de obicei dupa 10-12 ore. Nu este absorbita de or-
ganism sl se elimina in intreglme pe cale digestiva. Este indicata in toxi-
infectii alimentare, constipatii rebele, cronice ete. Se administreaza 5-
10 mg seara la culcare.
Bisacodilul (D.C.I.), Videx, di-{4-acetoxifenil)-2-piridilmetan: pro-
dus cristalin, alb sau aproape alb, sensibil la lumina, fara gust, fara mi-
ros, p.t. ==:a 138°, insclubil in apa, solubil 10;0 in alcool ~i 1/35 in cloro-
form. 0 rnetoda avantajoasa de sinteza (G. Pala, 1968) consta in conden-
sarea piridin-2-aldehidei cu 2,6-dialorfenolul in prezenta acidulul sulfu-
ric concentrat, dehalogenarea reductiva eatalitica a intermediarului for-
mat sl succesiva acetilare cu anhidrida acetica in prezenta acetatului de
sodiu anhidru, la 100°:
OH
I
c1-()-c1
r-.
, 'I
I
~ /Cl
r
">: H2/catal.
~ ~N)-CH--~-~-OH ---·~
I
Cl

OH
I
#""-
! II

----)~/""')-bH-<=>-OH
v
:.,..,N -
~~
Di-( 4-hidroxif enil)-2-piridilmetan Bisacodil

Condensarea pirldin-z-aldehidei cu fenolul in prezenta agentilor

deshidratanti, pentru obtlnerea directa a di-(4-hidroxifenil)-2-piridilme-
tanului (intermediar in sinteza de mai sus), nu da randamente satisfa-
catoare (numai 250/o), din cauza Iormar ii Izomerului sau, de care nu
poate fi separat cu usurinta:
OH
 Se administreaza in doze de 10-20 mg --pe cale orala, seara la rul-
care. Efectul apare dupa aproximativ 6 ore. Este indicat in constipatia
cronica, la bolnavii recent operati, gravide, precum si pentru elirnina-
rea continutului intestinal inaintea examenului radiologic. Se poate ad-
ministra ~i pe cale rectala, in supozitoare, nu Insa bolnavilor cu fisuri
anale sau hemoroizi, din cauza efectului iritant local.
Este interesant de aratat ca cele mai mici modificari in structura
chirnica a bisacodilului conduc la compusi mai putin activi (izomerul
3-piridil) sau chiar inactivi (izomerul 4-piridil).
Sulful. Raspindi.t in natura, atit sub forrna natdva, cit si in combi-
natil anorganice sau organice, sulful este cr istalin, galbcn-citrin, fara
gust si cu miros caracteristic, p.t. =- 114°, insolubil in apa, putin solubil
in alcool, eter, uleiuri, solubil in sulfurs de oarbon. Arde cu flacara al-
bastra !?i degaja dioxid de sulf cu miros caractcristic. Se obtine din za-
caminte prin procedeul calcheronelor sau cu ajutorul sondelor cu va-
pori de apa supraincalziti. Din minereuri, cele mai importante fiind sul-
furile (pirite), se obtine prin incalzire in cuptoare la 600°:

FeS2 = FeS+ S

Pentru purificare se incatzeste in cuptoare de rafinare si vaporii sint

condusi intr-o camera de colectare, unde prin racire se depun sub forrna
de pulbere, constituind sulful sublimat (floare de sulf). Cind camera de
colectare este incalzita {peste 120°) se obtine lichid si se aduce in forme
cilindrice, eonstituind sulful in bastoane.
Reactloneaza la rece cu halogenii (exceptie iodul), cu oxigenul si la
Incalzire cu majoritatea metalelor. Se dizolva in solutie alcoolica fier-
binte de hidroxid de sodiu cu formare de polisulfuri si tiosulfat de sodiu:

Se dizolva la fierbere in solutii de sulfiti alcalini cu formare de tio-

sulfati :

In asociere cu substantele oxidante (KC103, Ca0€12• KN03, KMn04)

forrneaza amestecuri explozive.
Sulful subiimat depurat se obtine din floarea de sulf, care
contine
de obicei urme de compusi cu arsen, prin tratare cu solutie de amoniac,
eu ca.ire se lasa in contact eel putin 24 de ore, dupa care se spala cu apa
pina la reactie neutra si se usuca la temperatura moderata. In aceste con-
ditii impurrtatile obisnuite sint trecute sub Iorma de saruri solubile, de
exemplu:
As203 + GNH3 + 3H20 zx-: 2(NH,)3As03
As2S3 +6NH3 + 3H20 = (NH4hAsS3 + (NH4hAs03

696
 Se adrninistreaza intern ca laxativ in doze de 4-8 g sl ca purgativ
10-30 g. Efectul apare datorita reducerii in parte, sub influenta florei
saprofite, in hidrogen sulfurat, care stimuleaza peristaltismul intestinal
si deterrnina evacuarea unui scaun moale. De obicei se asociaza cu alti
compusi.
Extern se Ioloseste sub Iorrna de unguente in dermatologie.
Intra in cornponenta produsului ,,Carbocif".
Sulful precipitat se obtine prin punerea lui in libertate din polisul-
furi sau tiosultati, la tratare cu un acid mineral:

N~S6 + 2HC1 = 2NaCl + H2S + 4S

N a2S203 + 2HC1 = 2N aCl + S + S02 + H20

Este amorf, foarte fin pulverizat, alb-galbui, fa ra gust ~i aproape

1

fara miros. Are aceleasi Intrebuintart, de obicei in asociere cu alti com-

pusi.

XII. 5. Coleretice si. colecistochinetice

Colereticele stimuleaza secretia hepatica de bila. Se disting doua ca-

tegorii: colereticele propriu-zise sau adevarate, care determina secretia
bilet de concentratie normala sau aproape norrnala si hidrocolereticele,
care produc un velum mare de bHa apoasa, cu o concentratie mal redusa
in constituenti biliari.
Sint indicate in tratarea starilor de rnalabsorbtie a lipidelor si a
vitaminelor liposolubile, in tratamentul colecistitelor cronice pentru a
asigura drenarea bilei sl a dirninua pericolul forrnaril calculilor billari si
a eventualelor infectii, in tratamentul litiazei billare (faza nedureroa-
sa), a hepatitelor prelungite, in startle dispeptice prin insuficlenta se-
cretoare biliara, hipocolesterolemie etc.
Coleclstochineticele, denumite ptna nu de mult ~i colagoge, stimu-
leaza musculatura neteda a veziculei biliare, relaxeaza sfincterul Oddi
si favorizeaza elimlnarea bilei in duoden. Sint folosite in hipotonia si
hipokinezia veziculei biliare, colecistite cronice, litiaza biliara.
Deosebirile mai sus mentionate intre coleretice si coleoistochinetice
nu sint niciodata suficient de nete si clasificarea este conventionala: in
realitate toate substantele care se incadreaza in acest capitol, Intr-o ma-
sura mai mare sau mai mica au atit efectele secretorli, cit si efecte ex-
cretorii.

697
 Acidul dehidrocolic, Fiobilin, acid 3,7,12-tricetocolanic; produs
amorf, usor, alb sau alb-gatbu], fara miros, cu gust amar, p.t, = 241-
2420, foarte putin solubll in apa (1/5000) mai solubil in etanol (1/100) 9i
in cloroform (1/35), solubil in acid acetic glacial ~i in solutii de hidro-
xizi $i carbonat] alcalini. Se obtine user prin oxidarea acldulut colic cu
acid cromic, in acid acetic glacial. Materia prima, acidul colic (acid 3a,
7a,12a-trihidroxicolanic) este eel mai important acid cu structura steroida
prezent in bila mamiferelor, unde se gaseeyte alaturi de, acizil desoxicolic
(3a,12a-dihidroxicolanie) !?i Iitocolic (3a-hidroxicolanic) combinat ca
amida cu glicina ~i cu taurina ~i se obtine. prin hidroliza aces tor acizi bi-
Iiari coniugati, Izolati din bila de bovine. Combinatla acidului colic cu
glicina poarta numele de acid glicocolic iar cea cu taurina, acid tauroco-
lic.

OH CH,,
i CHa I v

/"-i_/,
.rkNV
Is I 11
'--coon.
Ho/°V V''',·OH
Acid colic

i+H,O
R = -NH-CH2COOH
Acid glicocolic

R = -HN - CH2CH2S03H
Acid taurocolic

Acidul dehidrocolic are actiune coleretica, colecistochinetica, laxa-

tiva ~i diuretiea. Este indioat in colecistita ~i angiocoli ta cronica, hepa-
ti ta epidernica in perioada de convalescenta, constipatie cronica, migrena
de origine digestiva. Se administreaza oral 0,25-0,5 g dupa fiecare masa,
timp de 15 zile. Nu se administreaza la copii sub 7 ani.
Sarea de sodiu este solubila in apa ~i solutia 20% (pH - 7-8) se
poate administra intravenos, lent.
Extractul purificat si use at de bila de bou (f el tauri depuratum
siccumj este o pulbere galbuie, higroscopica; intra in componenta pre-
paratului ,,Colehil".
Carbicolul, Felitrop, 1-fenil-1-propanol: produs uleios, p.f. = 219°
{105°/15 mm), insolubH in apa, solubil in alcool, eter, benzen, toluen ~i
de asemenea in uleiuri. Se obtine prin tratarea benzaldehidei cu haloge-

698
nura de etilmagneziu in eter absolut si hidroliza complexului intermediar
format (reactie organornagneziana) sau prin reducerea propiofenonei:
C2H5CH-MgX
I
C6H~

CH3CH1C=0 [HJ
l
CH3CH2CH-OH
+u,o

I~ I
CGH• CGH5
1-Fenilpropanol

Are actiune coleretica puternica, rapida si prelungita (4 ore); ma-

reste considerahil secretia bllel hepatice si concentratia in bilirubina, sa-
ruri biliare si colesterol, Este indicat in atonie veziculara, diskinezie bi-
liara, colecistita cromca etc. Se administreaza oral in timpul
meselor principale 0,1-0,3 g pe zi, in capsule ge1atinoase. Nu se admi-
nistreaza copiilor sub 7 ani.
*
In atara de medicamentele mentionate, o serie de preparate farrna-
ceutics care contin princlpii active ale unor produse vegetale cu consti-
tutis complexa au larga utilizare.
Anghirolul este extractul apos deproteinlzat obtinut din frunzele
proaspete de Cynara scolimus (denumita popular anghinare), fam. Com-
positae, conditlonat sub Iorma de solutie pentru uz intern. Drajeurile
con tin 0,250 g extract uscat. Principiul activ responsabil de aotlunea co-
leretica este ,,cinarina" (acid 1,5-dicafeikhinie) Izolata din produsul ve-
getal de L. Panizzi ~i M. L. Scarpati (1954) ~i obtinuta prln slnteza de
C, G. Alberti (1956): substanta microcrlstallna, alba, cm gust dulce, p.t.
225-227° (desc.), .putin solubila in apa rece, ceva mai solubila la cald,
solubila in alcool, acid acetic si hidroxizi alcalini,
0
II
CH=CH-C-0 COOH

A
I II
X
I I
~OH HO~O-C-CH .... CH Cinarina
l I
OH OH ll I
0 #'-...
I II
~OH
I
OH

Drogul mai contine si alti acizi cafeilchiniei, precum si clicozide fla-

vonice (cinarozida, scolimozida) cu actiune dluretica.

699
 Anghirolul este indicat in diskinezii biliare, atonii veziculare, co-
Iecistita subacuta si cronica etc. Solutia p¬ n tru uz intern se administrea-
za in doze progresive: in prima saptamina cite 10 picaturi de trei ori pe
zi, in a doua saptamina doza se dubleaza, in a treia saptamina cite 30
picaturi de trei orl pe zi. Drajeurile se administreaza cite doua de trei
ori pe zi. Tratamentul dureaza 15-20 de zile si se poate relua dupa o
luna.
Extractul fluid de boldo obtinut din frunzele de Peurnus boldue
(fam. Monimiaceae) contine ca principiu activ boldlna, alcaloid cu nu-
cleu aporfinic cu actiune coleretica !?i colecistochinctica, alaturi de alti
alcaloizi cu structure apropiata, precum si un ulei vol atil bogat in ter-
penoide, flavone f?i taninuri.

w-CH"
HO"'/'V""

H3CO I I
/V
I II
Hco/~/
a I
OH
Boldina

Intra in componenta preparatului ,,Bol.docolin", solutie pentru uz

intern.
Terpenoidele monociclice ~i biciclice stimuleaza secretia si inlatura
starile spastice ale cailor biliare. Un amestec de mentol, mentona, a-
sl B-pinen, borneol, camf en f?i cineol in ulei de mas line este folosi t in
afectiuni biliare ~i hepatice sub numele de ,,Rowachol".
*
Printre colecistochinetice trebuie sa mentionam in primul rind unele
produse alimentare: galbenusul de ou, smlntina, uleiul de floarea soa-
relui ~i eel de masline si in general grasimile. Uleiuride alimentare au
actiune mai puternica atunci cind sint mai putin rafinate si mai bogate
in acid oleic. Se administreaza cite 1-2 linguri dimineata pe nemincate.
Sulfatul de magneziu administrat oral (5 g) sau prin tubaj duode-
nal {30 ml solutie 30o;0) relaxeaza sfincterul lui Oddi si favorizeaza scur-
geres bilei in duoden. In asociere cu peptona intra in comporienta pre-
paratului .Peptosolin" granule.

XII. 6. Hepatoprotectoare
Medicamentele care protejeaza parenchimul hepatic, stimuleaza pro-
cesele de regenerare ~i amelioreaza functlile complexe ale ficatului sint
denumite hepatoprotectoare. Efectul Ior principal este impiedtearea sau

700
eel putin diminuarea necrozelor hepatice. Cel mai important grup de
hepatoprotectoare 11 constituie lipotropele, care prln favorizarea trans-
portului ~i metabclizarii grasimilor impiedica degenerescerita grasa a
ficatului si previn disfunctiile acestui organ.
Colina, factor vutaminic din complexul B al carui rol in organism a
fost mult studiat, intra in componenta lecitinelor, intervine in sinteza
Iosfolipidelor sl irnpiedica acumularea grasimilor in ficat. Prin reactii
de transmetilare participa la bioslnteza metioninei si a creatininei. Este
unul dintre principalele medicamente Iipotropc, administrarea sa fiind
indicata in hepatite acute si cronice, stari precirotice, perturbar! in me-
tabolismul grasimilor etc. Ea par ticipa de asemenea la sinteza acetilco-
Iinei si a fost mentionata printre substantele parasimpatomimetice.
Sub Iorma de clorhidrat intra in comporienta preparatului ,,Colisan",
solutis pentru uz intern sl sub Iorma de hidrogenta.rtrat in components
comprimatelor de ,,Mecopar forte".
Metionina, acid 2-amino-4-metiltiobutiric. Prezenta in unele pro-
duse alimentare, metionina a fost izolata pentru prima data din caseina
de J. H. Mueller (1921) si obtinuta prin sinteza de G. Barger si F. P.
Coyne (1928). Este o substanta alba, microcristalina, cu miros slab ca-
racteristie ~i cu gust dulceag, p.t. -- 270° (desc.), solubila in apa, foarte
gr~u solubila in alcool, insolubila in eter ~i cloroform; se dizolva in acizi
di'luati ~i in solutii de hidroxizi alcalini.
Produsul natural face parte din seria ,,L" ~i se poate obtine prin
extractia butanolica a unui hidrolizat de caseina.
Se cunosc mai multe metode de sinteza, dinbre care cea indicata de
Pierson (1948) da randamentele cele mai bune la nivel industrial. Se
porneste de la acroleina, care se trateaza mai irrtii cu metilmercaptan,
in prezenta acetatului de cupru in cantitati catalitice. Produsul de adi-
tie obtinut, 3-metilmercaptopropionaldehida, se supune sintezei hldantoi-
nice Bucherer-Bergs (se incalzeste in prezenta cianurii de sodiu ~i a
carbonatulul de amoniu in solutie hidroalcoolica) ~i derivatul hidantoi-
nio rezultat se supune unei hidrolize alcaline:
CH2 CH2S- CH3 CH2S-CH8
II I I
CH +CH3SH CH2 +H-C:=N CH2 +(NH,)2C03
I --~1 --~1 ---~
CH=O CH=O CH-OH
I
C=N

CH2S-CH3 CH1S-CH3
I I
CH2 +H20 CH2 +C02
I -~ I -·~
CH-NH1 CH-NH2
I l
C:=N CO-NH2

701
 CH8S-CH3
I
CH11
I Metionina
CH-NH2
I
COOR

0 alta sinteza a acestei substante porneste de la etilenclorhidrina,

care se condenseaza mai in tii cu metilmercaptanul. Tioakoolul rezultat
se trateaza cu clorura de tionil, iar sulfura de metil ~i cloretil formats
condenseaza cu esterul malonie sodat; dupa hidroliza si decarboxilare
se ajunge la acidul 4-metilmercaptobutiric, care prin bromurars for-
meaza acidul corespunzator o-brom substituit. Aminarea acestui inter-
mediar conduce la rnetionina :

CH2Cl +CH3SH
--~
CH2S-CH3 -r socr, CH2S-CH3 +Na EDuc9 (COOC H 2 5)
I
C:H10H -HCI
I -~ I ~~~~~~-~ 2

CH20H CH2Cl -NaCl

CH2S-CH3 CH2S-CH3 CH2S-CH3

I I I
CH1 +H:iO CH1 +Bria CH2 +NH3
~ I
CH-COOC1H6
--~
-C02,
I
CH2
-~ I
CH-Br
)

I -2C1H60H l
COOC2H5
I
COOH COOH

CH2S-CFI3
I
CH8
~I
CH-NH2
I
COOH
Metionina

Prin slnteza se obtlne produsul racemlc care se f oloseste de obicei,

desi activ este numai eel levogir.
Determinarea cantitativa se face iodometric.
Metionina [oaca in organism rolul unui agent biologic de transmeti-
lare, in special in slnteza colinei, care ia parte la formarea lecitinelor,
contribuind astfel indirect la indepartarea graslmilor din ficat. Este un
factor lipotrop ~i antitoxic; are ~i actiune nefroprotectoare 1?i antiane-
mica. Este indicata in infiltratla grasa a ficatului, in special cea de na-
tusa alimentara, hepatite cronies, ciroza, ateroscleroza cu hipercolestero-
lemie, anemii de origine diversa, stari de denutritie, Intlrzieri de crestere

702
etc. Se administreaza oral 3-6 g pe zi, tratamentul fiind de lunga du-
rata.
Intra in componenta comprimatelor de ,,Meco,par forte" si capsule-
lor ,,Metaspar".
Acetilmetionina, subs tan ta cristalina, ineolora, p.t, == 113°, este mai
activa decit metionina si solutiile sale sint mai stabile.

CH28-CH3
I
CH2 0
I H
CH-NH-C-CH3
!
COOH

Se folose~te in coma hepatica si diabetica, ciroza hepatica, hepatita

epidomica, intoxicatiile cu substante hepatotoxice. Se administreaza so-
lutiile 101l/0 oral, intramuscular sau intravenos.
Mezoinozitolul, Tonozit, 1,2,3,4,5,6-hexahidroxiciclohexan, C6H1206.
Produs natural prezent in vegetale, precum ~i in organismul animale-
lor ~i al omului, mai ales in ficat, creier si rnuschi, mezoinozitolul este
un important ,,factor de crestere" indispensabil pentru unele microor-
ganisme. In aceasta calitate se numeste ~i Bios I. Este unul dintre izo-
merii hexahldroxiciclohexanului, cunoscuti sub numele de inozitoli, care
se gasese in ,plante, de cele mai multe ori alaturi de amidonuri, prezenta
lor fiind atribuita unei ciclizari a hexozelor:

OH H OH H
I I I I
H-C--C-OH H-C--C-OH
H)cf "-cH=O ~HO>( 't<H
HO "C-CH20H H "/C-C-H / OH

H
r-.OH HO I I
H OH
Hexoza Hexahidroxiciclohexan

Structura a fost confirmata prin sinteza, prin reducerea catalltica a

hexahldroxibenzenului:

. OH
I
HO,A/OH + 3H2
I II ----? C6H6(0H) 6
HO~OH
I
OH
Hexahidroxibenzen Hexahidroxiciclohexan

703
 Teoria prevede existenta a opt izomeri els-trans ai hexahidroxiciclo-
hexanului (inozitoli) a carer configuratie este redata mai jos, liniile ver-
ticale reprezentind grupele -OH:

0 b
I II
9 Q
III IV Mezoinozitol

(~
,,,,,
v
w VI
0 Q
vn VIII

Dintre acesti opt inozitoli, eel notat cu VII neavind un centru sau
plan de simetrie este racemic ~i deci scindabil in antipozi optic activi, cu
imagini de oglindire nesuperpozablle; ambii au fost gasiti in plante sub
forma de eteri monometilicl.
Configuratia mezoinozitolului (IV), singurul cu functii biologice, a
fost stabilita printr-o reactie de oxidate, care conduce la acizii zaharlc ~i
talomucic:

t~r
HO OH HO OH
Oxid. H
/oH COOH +
1\1
HO'L-COOH HO c COOH
'
0/// 'OH

Ill 11 l Ill
COOH COOH
I I
OH OH HC-OH HO--CH
I I
HO~f-J\ HO-CH HC-OH
HO~~OH I I
HC-OH HC-OH
HO 4 ! l
HC-OH HC-OH
I i
1 ) ~:) COOH COOH

Mezoinozitol Acid zaharic Acid talomucic

704
 Este un compus alb, microcristalin, fara mires, cu gust foarte dulce,
p.t. = 222-225°, sc.ubil in apa, putin solubil in alcool, insol ubil in eter·.
acetona, cloroform. Se obtine pe cale extractiva din apele reziduale de
la f'abricarea amidonului sau prin hidroliza acida a ,,fitinei" (sare de cal-
ciu sau magneziu a esterului trifosforic al inozitolului, care se izoleaza
din produsele vegetale).
Are actiune lipotropa. Intervine in metabolismul colesterolului si al
glucklelor. Este un stimulant al nutritie! si al trofici tatii musculare. De-
seori se asociaza cu vi tamiriele si se considera ca face parte din comple-
x ul vitarninelor B. Este indicat in insuficienta hepatica, ciroza, in toxicatii
cu substante hepatotoxice, astenie, In ti.rzier i de crestere etc. Se adrni-
nistrcaza oral l-2 g pe zi, repartizate in 2-3 doze. Pentru copii dozele
sint de 0,25-0,50 g pe zi.
Nu se administr-eaza bolnavilor care prezinta leziuni ale miocardu-
lui.
Acidul orotic; mentionat printre medicamentele antigutoase dcoa-
rece in ultimul timp a fost demonstrat importantul sau efect de redu-
cere a uricem iei, acidul orotic are si actiune hepatoprotectoare, lipotropa
si coleretica, de lunga durata,
Este indicat in perturbari le metabolice legate de dereglarea meta-
bo lismulu i Iipidelor, hepatopatii etc. Se adrninistrcaza oral 0,25-0,50 g
pe zi.
*
Arginina, acid a-amino-b-guanidinovalerianic. Aminoacid cu rol
important in organism, arginina se obtine prin hidroliza proteinelor. In-
dustrial se precipita din hidrolizatul de gelatina ca sare a acidului 2,4--di-
nitro-1-naftol-7-sulfonic (acid Ilavianic). Substanta natur ala cristalizea-
za cu doua molecule de apa, pe care le pierde prin incalzir e la 105°; la
230° se brunlfica si la 244° se descompune. Este putin solubila in apa,
insolubila in eter So lutiile apoase au reactie puternic alcalina si absorb
dioxid de carbon din aer.
Clorhidratul este foarte solubil in apa.
Sintetic se poate obtino pr in tratarea orn itiriei cu cianarnida in so-
lutie alcoolica, in prezenta hidroxidului de bar iu:

CH2NH2 Cli2NH-C-NH2
I C-NTI2 I 11
CH2 CH~ KII
Iii
I
+N I
CH2 --~ CH2
I (Ho8) I
CH-NH2 CH-NH2
I I
COOR COOH
Ornitina Argi11i113.

705
 Supusa la h idro liza bazica argmma se descompune in orm nna ~i
uree. Aceeas] reactie este catalizata in organism de arginaza si constituie
o etapa importanta din ciclul ureogenezei (ciclul Krebs-Henseleit):

CH/fH-C-NHz _+_H_..2....0_,..., C H2 - NH l HO-C-NH2 lJ,.

l - IJ [
,-J..- NH . j i II
HH
Arginina Ornitina
i
Ornitina pusa m libertate in ficat Iixeaza amon iacul (proven lt din
desaminarea si transdesaminarea amlnoacizilor proteinelor din alimen-
tatie, toxic pentru organism) sl scade concentratia acestuia in singe. Este
o substanta amoniofixatoare:

+ C02 , + N H3 + NH3
CH2NH2 ------------.. CH2-NH-C-NH2 ----CH NH-C-NH
I -- H20 I 11 -H20 I 2- 11 2
~ ~ 0 __.L_.. NH

Ornitind Citrulina · Arginine

Se utilizeaza in sindroamele grave de hiperamoniemie, ictere severe

de origine virotica, coma posthemoragica si in starile de denutri'tie ale
insuficientei hepatice cronice, in asociere cu sorbitolul, care are r'ol de
vehicul si de substrat energetic. Se administreaza in perfuzie venoasa
solutia care contine 50;0 clorhidrat de arginina si 100/o sorbitol 0,5-1 1i-
tru pe zi.
Ornitina, acid a,b-diaminovalerianic, se utilizeaza sub Iorma de
o-cetoglutarat (Ornicetil) in hiperamoniemii acute, subacute sau cro-
nice. Se admlnistreaza in perfuzie intravenoasa 20-50 g pe zi.
Acidul aspartic, acid asparagic, acid aminosuccinic; component free-
vent al proteinelor prin a caror hidroliza enzimatica se obtine alaturl de
monoamida sa (asparagina), acidul aspartic este un aminoacid dicarbo-
xilic, p.t. = 270-271 °, solubil 1/220 in apa la 20° si 1/18 la 100°, inso-
Iubil in alcool, soluhil in acizi diluati si in solutii alcaline.
Sarea de sodiu este foarte solubila in apa,
Sintetic rezulta prin aditia amoniacului la acidul furnaric:
HC-COOH COOH
I
HOOC-CH +NH3 CH2
Acid fumaric -~ I Add aspartic
CH-NH2

COOR

706
 In organism are un rol important in reactiile de transaminare ~i
transdezaniinare; luind parte la numeroase procese enzimatice, stabi-
leste o Iegatura Intre metabolismul proteinelor ~i al hldratilor de carbon.
Stimuleaza proteinogeneza, protejeaza echipamentul enzimatie si are un
important efect amoniofixator prin una dintre grupele sale carboxilice. '
Este indicat in toate formele de hepatita, hiperamoniemia din coma
hepatica si ca hepatoprotector pentru bolnavii cu neoplasme tratate chi-
mioteraplc.
Se administreaza in perfuzii intravenoase sau injectii lente intrave-
noase, solutia care contine 2,50;0 aspartat de sodiu si 1,250;0 clorhidrat
de piridoxina (vitamina B6) cunoscuta sub numele de ,,Aspatofort".
 XIII. Substante de contrast ~1 explorare
Iunctionala
---------------------------------,. . . .-~-·-~--------

Substaritele de contrast precum

functionala sint mult folosite pentru recunoasteroa anomaliiior in struc-
tura unor tesuturl sau pentru testarea activitatil unor organe. Utilitatea
lor in precizarea diagnosticului anumi tor afectiuni a fost demons trata in
decursul anilor si mijloacele de investigatis au fost cont i-
nuu, asa incit astazi se poate spune ca nu exista un sistem sau
care sa nu poata fi controlat.
Administrate pe diferite cai, substantcle de contrast, denumite si ra-
Irnpiedica trecerea razclor Rontgen (raze X) pr in organele si
tesuturile in care se acumuleaza si permit examinarea lor radiclogica, di-
.ferentiindu-le vizibil de restul organismului. Cu cit contrastele sint mai
puternice, cu atit imaginile sint mai dare. Pentru a se obtine contraste
puternice se recurge la substante chimice care contin in structura lor
elemente cu greutate atomica r idicata. In fond opacitatea radiologica a
unui element oarecare este in functie de riurnarul sau atomic in siste-
mul periodic, fenomenul bazindu-se pe absorbtia razelor X de straturlle
de electroni ale atomilo- care alcatuiesc molecula. Elementele cu numar
atomic mare, situate in ultimele pertoade, nu pot fi folosite din cauza to-
xicitatli Ior ridicate. Singurul utilizat a fast toriul (numar atomic 90)
sub forrna de dioxid (Th02), dar demult s-a renuntat la el (desi da so-
Iutii coloidale stabile, usor de adm ini strat), din cauza ellminarii prea
Iento si incomplete din organism si a radioactivitatli sale, care face po-
sibila aparitia unor af'ectiuni neoplazice (pericolul poate dainui 20-40
de ani dupa administrare).
Dintre compusii anorganici singurul utilizat astazi este sulfatul de
deoarece datori ta insolubilitatii trece neschimbat prin tubul digestiv
si permite explorarea rontgenografica. Bariu are nurnar de ordine sufi-
cient do ridicat (56) pentru a produce contraste care dau imagini radio-
clare.

708
 Calitati deosebite au substantcle organice halogenate, in special cele
care contin iod sau brain, halog eni cu nurnar atomic relativ ridicat (iod
53, brom 35); sin t preferate cele cu iod, deoarece prezinta maximum de
absorbtie in regiunea Iungirnilor de unda Iolosita in mod curent in prac-
tica r'adiologica. In afara de aceasta, iodul este bine tolerat si nu este un
element strain organismului. S-a constatat ca o buria opacitate se obtirie
atunci cind halogcnul intra in proportie de 40-~-()00;0 in molecula orga-
nica.
Substantele solubile in apa se introduc de obicei direct in circuitul
sanguin, de unde trece in pr imul rtnd in caile biliare sau urinare sau se
acumuleaza in anumite organe (Iicat, splina etc.) facind posibila exa-
miriarea acestor regiuni. Ele pot fi administrate si pe cale retrograda, as-
cendenta, prin introducere in uretra, vezica, vagin, zona ulceroasa, vene
varicoase. Cele insolubile in apa sint administrate in solutii uleioase pen-
tru depistarea turnor ilcr canalului rahidian (mielografii), a leziunilor
bronho-pulmonare (bronhografii), explorarea canalolor, Iistulelor, abce-
selor.
Se intelege ca o buna substanta de contrast radiologic trebuio sa
indeplineasca anumite conditii si anume:
~- sa aiba o toxicitate cit mai scazuta si o buna tcleranta locala;
- sa fie lipsita de activitate Iarrnacologica sau aceasta sa fie fara
importanta;
sa se localizeze selectiv si sa produca 0 radioopacitate ridicata;
sa se elimine rapid si complet din organism;
sa aiba stabilitate chirnica:
__:._ sa poata fi conditionata in forme farmaceutice sterilizabile si
user de administrat.
Nici una din tre substantele de contrast folosite in mod curent in
practica radiologies nu indeplirreste toate coriditiile de calitate si nu este
Iipsita de reactii adverse, dintre care, in ordinea importantci 1or, pot fi
menti onate: tulburar lle cardiovasculare, respiratorii, digestive, neur olo-
gice, tiroidierie, iodismul, manifestarile cutanate si actiunea ir itanta loca-
la. Pe de alta parte nu trebuie uitat riscul iradierii, care nu este deloc
neglijabil. Accidentele de mica gravitate apar cu frecventa foarte mare,
dar pot fi considerate nurnai incidente. Cele grave apar cu Irecvcnta mi
nirna in raport cu numarul foarte mare de examene radiologice ce se
efectueaza cu substantc de contrast, totusi, din cauza riscurilor, trebuie
sa se recurga la aceste investigatii numai atunci cind sint absolut obliga-
tor ii pentru precizarca diagnosticului.

709
 Substantele folosite pentru explorarea functionala a unor organe,
aparate sau sisteme sint utile datorita proprietatilor lor farmacodina-
mice sau farmacocinetice. Unele modifica evident Iunctia organului care
trebuie testat, ef ectul lor avind valoare diagnostica. Altele, in masura
in care slnt metabolizate sau in care sint eliminate netransformate per-
mit aprecierl asupra capacitatii Iunctionale a organelor interesate, pr in
deterrninari caracteristice inainte ~i dupa administrare. Cele mai multe,
folosite in controlul functiei hepatice sau renale, sint colorate si intro-
duse in organism nu sufera modiflcari insemnate, culoarea fiind stabila
si intensitatea el colorimetrablla. Ele pot fi determinate cantitativ in
singe sau umori dupa un anumit interval de timp, in functie de care se
apreciaza starea patologica sau norrnala.
Pentru explorari Iunctionale sint utilizate ~i unele medicamente care
au fost expuse in alte capitole, unde s-au incadrat rnai bine farmacodi-
namic si structural, histamima, care se Ioloseste pentru explorarea ca-
pacitatii secretorii a glandelor gastrice, fentolamina pentru diagnosticul
diferential al feocromocitomului, neostigmina pentru diagnosticul mias-
teniei etc. Aici vor fi descrise numai principalele substante folosite In
controlul functional 01 ficatului ~i rinichilor, care nu au alte utilizari in
..._
practica medieala.

XIII. 1. Substante de contrast radiologic

XIII.1.1. Compusi anorganici

Sulfatul de bariu, BaS04; pulbere firul, alba, grea, fara miros, fat-4
gust, practic insolubila in apa, in solventi organici, hidroxizi alcalini sl
acizi diluati. Se obtine, fie prin purificarea produsului natural (bari ta),
fie printr-o reactie de dublu schimb intre o sare solubila de bariu (de
ex. Ba€12) si un sulfat solubil (de ex. Na2S04):

710
 Se mai poate obtine prin tratarea hidroxidului de bariu cu add sul-
furic. Precipi ta tul rezulta t se s pala cu a pa m ulta pen tru purificare:

La cald este solubil in acid sulfuric concentrat cu formare de hidro-

gensulfat de bariu, solubil:

Pentru identificare se dezagrega cu carbonat de sodiu, cind este tre-

cut sub form a de carbonat de bariu (insolubil):

Masa rece se trateaza cu apa calda: in solutia rezultata se identifica

ionul sulfat, iar in reziduu, dupa dizolvare in acid azotic, se identifica
ionul bariu.
Produsul fo losit in practica medicala trebuie sa fie foarte pur si in
special sa nu contina arsen, sarurl de bariu (foarte toxice) sau saruri de
bariu insolubile in apa, dar solubile in mediul acid al sucului gastric
(carbonat, sulfura), de asemenea foarte toxice.
Datorl ta insolubilitatii, stabilitatii chimice si opacitatii la razele X,
este considerat cea mai buna substanta de contrast pentru oxamenul ra-
diologic al tractului digestiv. Pulberea trebuie sa aiba un grad de f inete
corospunzator, pentru ca la agitare in apa sa formeze o suspensie omo-
gena. In acest scop ,,sulfatul de bariu pro Rontgen" este asociat cu Tween
80, guma tragacanta, sorbitol si mici cantitati de citrat de sodiu. Ulti-
mele doua substante asigura un gust mai placut si contracarcaza intir-
zierea tranzitului intestinal, in special la bolnavii cu tendinta spre consti-
patie. Se adrninistreaza oral suspensia obtinuta prin agitarea insistenta a
120-150 g produs in 300 ml apa, Pentru examinarea colonului se poate
administra rectal (irigoscopie).
Notti: este condamnabila confundarea sulfatului de bariu cu sulfura
de bariu substanta toxics Iolosita numai extern oa depilator.

XIII.1.2. Uleiuri iodurate

Printre primele mijloace de contrast folositc in practica radiologica

sint produsele obtinute prin aditia iodului la dublele legaturi ale acizilor
grasi superior! nesaturati, care intra in constitutia unor uleiuri vegetale

711
 ca uleiul de garoafe, de mac, rapita, r'icin, susan etc. Continutul lor in
iod este de 38-420/0• Pe Unga msusir-ea de a fi opace la razele X, ele au
si actiuno asupra metabolismului prin intermediul tiroidei, asupra reu-
matismului croriio, artritei, unor afectiun] ale aparatului respirator, car-
diovascular etc.

Lipiodolul; obtirrut prin iodurarea uleiului de garoafe, lipiodolul este

limpede, galbui, sensibil la aer si Iumina (se inchide Ia culoare punind in
libertate halogenul). Cantine 400;0 (greutate) iod si are densitatea mare
(1,350 la 15°). Se Iolosests pentru mielografii, bronhografii, uretrografii,
explorarea un or fistule etc.
Lipiodolul F (fluid) are o densitate mai mica (1,315 la 15°), dar con-
tine acelasi procent de iod. Este obtinut prin iodurarea ester ilor etilici
ai acizilor grasi superior! rresa tur-ati, izolati din uleiul de garoafe. Este
Iolosl i in unele explorai-I radiologies, care riecesita mijloaco de contrast
rnai f'luido : uretrografii, explorarea unor canale, fistule si abcese. histe-
rosalpingografii etc.
Lipiotiolul obtinut de asemenea prin iodurarea esterilor
ultrajluid
etilici ai acizilor grasi superiori nesaturati izolati din uleiul de garoafe,
o densitate mai scazuta (1,285 la 15°); este folosit in explorarea ra-
diologica a glandelor salivare si lacrimale, fistulografii, colangiografii.
Toate aceste uleiuri iodurate se administreaza numai sub strict con-
trol medical 9i numai dupa testarea sensibilizarl; la iod. Dezavantajele
folosirii lor constau in eliminarea Ienta (uneori foarte lenta) din organism,
cu posibilitatea inducerii unor hiperfunctji tiroidiene (accident terapeutic
reactii alergice, iodism etc.
La produsele la care s-a observat o schimbare de culoare se renunta,
deoarece aceasta denota modificari chirnice care rnaresc mult toxicitatea.

XIII.1.3. Derivati ai acidului benzoic

Acetrizoatul (D.C.I.), Triopac, Iodopaque, Iocloren, sarea de sc.iiu. a

aculului ocetrizoic (acid 3-acetilmnino-2,4,6-triioclbenzoic); continc G5,80;0
iod; so lutia 70% are pH= 7.
Acidul ace trizoic (p.t. = 280-283°) se obtine (V. H.
1953) prin iodurarea acidului m-arninobenzoic, cu iod in acid iodhidr ic

712
sau cu monoclorura de iod in acid clorhidric diluat, urmata de acetila-
rea grupei aminice cu anhidrida acetica:

COOH COOH
COOH
I I I
+rc1 (CH3CI)20 ""A/
--~ ---~Ill
(HCI dil.) ~ANH---C-CH3
1 II ,
I I 0
Acid 3-amino-2,4,6-triiodbenzoic Acid acetrizoic

Acetrizoat

:'Se Ioloseste in examenul radiologic al caller urinare, al aparatului

elrculator, al cavitatilor articulare (artrografii) etc. Se administreaza in-
travenos solutia 30-700/o.
Adiplodonul (D.C.I.), Jodipamid, Pobilan, Biligrafin, sarea de metil-
qlucomiru: a aculuiui N,N' -adipoil-bis-(3-CLmino-2,,1,6-triiodbenzoic); con-
tine 49,80/0 iod. Se obtine prin tratarea acidului 3-amino-2,4,6-triiodben-
zoic (intermediar in sinteza acetr izoatului) cu diclorura acidului adipic;
produsul rezultat se neutralizcaza cu N-metilglucamina (moglumina).

!
cooe coo8 ITC-OH
I
'.2 HO--CI-I
(CH2)4-C-NH-
HC--OH
O
I HC OH

Se utilizeaza in colangiografii si colecistografii. In prcaiabi l se pro-

beaza sensibilitatea organismului la iod injectindu-se 1 ml solutie (con-
tinutul Iiolei-test care insote$te.-intotdeauna -preparatul), apoi se adminis-
treaza intrave~os. lent (in circa 6-;-10 minute) solutia 30, sau 50D/0 adusa
la . Dupa 15~20 de minute se obtine o concentratie suticienta
examenul radiologic al cailor bi iiare intra- si extrahepatice.

713
 Acidul iobenzamic (D.C.I.), Razebil, Osbil, acid N-f enil-N-(3-amino-
2,4,6-triiodbenzoil)-(3-amfoopropionic: p.t. = 133-l~:M insolubil in apa,
0,

solubil in ace tona, dioxan, dimetilformamida.

0 CsH5

C-N---CH2CH2COOH

Se util izeaza in examenul radiologic al cailor biliare, colecistografii

si colangiografii. Se administreaza ·cu 14-16 ore inaintea examinarf], pe
cale orala, 3 g o data, dupa ce cu o zi inaints s-a prescris o alimentatle
u~oara, lipsita de lipide. Se rezoarbe complet !?i rapid prin intestin si se
elimlna fara a influerrta fluxul biliar.
Este contraindicat in insuficienta hepatica si renala acuta, gastroen-
terocolita acuta, hipersensibilitate la iod si boala Basedow.
Amidotrizoatul (D.C.I), Odiston, Urografin, sarea de metilglucaminii
a aciauiu: amidotrizoic (acid 3,5-bis-acetilamino-2,4,6-triiodbenzoic). Se
obtino printr-o metoda de sinteza analoaga celei mcntionata pentru ace-
trizoat, porriind de la acidul 3,5-diaminobenzoic (A. A. Larsen, 1956).
®
CH2NHiCIL1
coo8 HC--OH
I
I"' -/'Y;.._/I
-,
i
HO-CH
H3C-C--HN -(V-NH--C.-CH3 i
11 I n HC--OH
0 I 0
TfC--OH
I
C:H20H

Se administreaza solutia 30•/8, 60il/8 sau 75~/6 pentru urografii, pielo-

grafli, clstografli, arteriografii (cerebrale, coronariene) etc. Este contra-
indicat in hepato- ~i nefropatil grave, hipertiroidie, tubereuloza pulmo-
nara evolutiva. Inainte de administrare, in mod obligatoriu, se face tes-
tarea senslbilltatlj la iod cu flola-test, care Insotestc preparatul.

XIII.1.4. Derivafi ai acizilor ariJalifatici

Acidul iopanoie {D.C.I.), Cistobil, Telepaque, acid a-etil-~-(3-amino-

2,4,6-triiodfenil)-propionic; produs galbui, sensibil la Iurniria, fara gust.
cu miros slab caracteristie, p.t. = 152-158°, practic Insolubil in apa,

7H
solubil in alcool, cloroform, eter, solutii diluate de hidroxizi ~i carbonati
alcalini. €on?ne 66, 70/o iod, Pentru sinteza (T. R. Lewis, S. Archer, 1949)
se trateaza mai In'tii m-nitrobenzaldehida cu anhidrida butirica si butieat
de sodiu (condensare Perkin); rezulta un derivat al acidului · cinarnic,
care se reduce catalitic (Ni-Raney) in solutie alcalina si se iodureaza cu
monoclorura de iod in mediu acid:

CH2CH:i
i
CH=O CHoo.ocC-COOH
I
A + (CH CH CIT~C0) 0
3 2 2 ,,f'-,
I I ------~i ii

'V"'-No2 ~;""N0 2

C2H0 C2H5
i I
CH2CH-COOH CH2-CH-COOH
I
I
»-.!I _L Ic1 I "'-#VI
~I ~ l II Acid iopanoic
~/""XH 2 ".\/""NT
I ~ .H 2
I

Este utilizat pentru efectuarea colecistografiei si colangiografiei. Se

administreaza oral 3 g (doza unica), cu 10-14 ore inaintea examenului
radiologic. In ziua precedenta bolnavul este supus unui regim alimentar
lipsit de grasimi. Se elimina selectiv prin bila concentrlndu-se in vezicula
bi liar-a pe care o opacifiaza intens; in anumite conditii permite ~i exa-
minarea cailor bi liare extrahepatice. Are ~i oarecare actiune laxativa.
Eliminarea comple ta din organism dureaza 6-8 zile.

XIII.1.5. Derivati ai piridonei

Diodona (D.C.I.), Joduron, Perobrodil, sarea de dieumolaminii a aci-

dului 3,5-diiod-4-piridon-N-acetic: pulbere alba, microcristalina, fara rni-
ros, foarte solubila in apa (Iormeaza solufii galbui sau galben-roz, trans-
parente, pH = 6,.5-7,2), solubila in metanol, putin solubila in etanol,
insolubila in eter. Cantine 550;0 iod.
Pentru sinteza se trateaza piridina (2 mol) cu clorura de tionil (1 mol)
~i diclorura de plridilpiridiniu rezultata se supune la hidrollza (incalzire
in solutie apoasa 8 ore, la 150°, in autoclava); se obtine un amestec de
clorhidrat de piridina f?i clorhidrat de 4-hidroxipiridina (desmotropul 4-
piridonei). Pentru separare, produsii din amestec sint transforrnati in ni-
tratii corespunzatori, intre care exista diferenta de solubilitate in apa, ni-
tratul de 4-piridona fiind mai putin solubil. Dupa alcalinizare nitratul
de 4-piridona se iodureaza cu iodura si iodat de sodiu in acid sulfuric

715
 diluat !?i 3,5-diiod-Ll-piridona rezultata se condenseaz~i cu acidul monoclo"r-
acetic si se neutralizeaza cu cantitatea echivalen t{f
dietanolarnina:

SOCI2
--~

i~

Diclorura de piridilpiridiniu
4- Piridona ( clorhidrat)

0
II
+HNO:i J""
---~II ll _
i1@ 11N· ro8
". N r : 3

H2

3,5-Diiod-4-piridona

I-- r ~/CH2CH20H
H2 X,, Diodonii
"-CH2CH20H
I

CH coo8
2

3,5-Diiod-4-piridona, principal intermedlar In sinteza, se mai poate

obtine, fie pornind de la 4-amino-piridina, fie de la acidul chelidorrie,
dupa cum u rm eaza :

4-A n1 iuopiridiua.

0
H
/~
Hooe-If'\.N/ U_cooa
H
Add cheHdonic
 . Pr in acidularea substantei cu acizi minerali se obtine .acidul 3,5-diiod-
4~piridon:--N-acetic (p.t. =--== 245°), cu un continut de 61,50;0 iod.
Diodona se :intrebuinteaza ca substanta de contrast in uretrografii,
dstografii, histerosalpingografii etc. Are avantajul unei marl solubilitati
si a obtiner il unor im agini radiografice foarte dare. Este considerata una
diritre cele mai burie in ceea ce priveste opacitatea pe care o produce.
Se administreaza intrauretral sau Intrauterin solutia 500;0. Concornitent
nu se pot administra produse care contin argint, alumlniu, bar iu, calciu,
fier sau penicilina (incornpatibilitati).

XIII. 2. Substante pentru explorari tunctionale

Bromsulfaleina (D.C.I.), Bromthaleiiui, sarea de sodiu a acidului

4,5,6,7-tetrabrornfenolftalein-3',3" -disulfonic: pulbere alba, cristalina,
amara, higroscopica, solubila in apa (1/12), alcool, acetona. Se obtine prin
condensarea anhidridei tetrabromftalice cu Ienolul, urrnata de sulfona-
rea intermediarului format ~i tratare cu cantitatea calculata de carbonat
de sodiu:
Br
OH

)Qt~!° Br 0
OH

Bromsulfoleina
Se Ioloseste pentru explorarea Iunctiel coloidopexice a parenchimului
hepatic in afeetiunile cronice. Se administreaza intravenos, foarte lent,
2-5 rng/kilocorp in solutie 5&/0• Dupa 30-45 de minute se determina can-
titativ colorimetric sau fotometric in singe. Se elimina in cantitati pro-
portionale cu starea functionala a ficatului. 0 retentie de peste lOO/c;
substanta este patologica.
Indigocarminul, sorea de sodiu a acidului indigo-5,5' -disulf onic: pul-
bere microcristalina albastra-violacee, cu luciu aramiu, fara mires, cu

717
gust sarat, solubila 10/o in apa, usor sclubila in apa calda, gr eu solubila
in alcool, practic insolubila in eter si in cloroform. Solutia apoasa este
colorata in albastru (la tratare cu agenti reducatori se decoloreaza, pro-
dusul tracind In leucoderivaruj corespunzator),

T A_yo H
Na03S-1 II l_/N...._A
~/'-N/-, II '-so 3Na
H o#-v
Se folose~te pentru explorarea functionala a rinichilor. Se injecteaza
intravenos lent 10-40 mg substanta in solutis 0,40/o adusa la 36-37°.
Daca rinichii functioneaza normal urina se coloreaza in albastru dupa
eproxlmativ 10 minute.
 Index

A
- Iizer gic 531
- mefenamic 415
Acalor 40:3 - nalidixlc 26
Acenocumarolul 620 - niflumic 41f3
Acepromazina 333 - orotic 663, 703
Acetazolamida 648 - salicilsalicilic 39-1
p-Acetilaminobenzensulfonamida 29 Aclzii tetraciclinici 139
p-Aceti-laminofenol 387 Actinomocine 271
Acetilcisteina 675 Adalat 610
Acetilcolina 461 Adamantan 205
«-Acetlldlgttoxina 591 A.D.H. 657
<:t-AcetilcUgi.Jtoxozida 591 Adifenina 489
Acetilena 284 Adipat de plperazina 241
Acetilmetionina 701 Adipiodomul 710
Acetrizoatul 710 Adrenalina 509
Acid 2-acetoxibenzoic 392 Adrenalona 516
- aminosuccinic 705 Adrenocromsemicarbazona 512
- asparagic 705 Adrenostazina 512
aspartic 705 Adriamlcina 274
- barbituric 305 Adrianol 518
- clofibric 624 Agozol 608
- fenilcinconinic 413 Akineton 346
- folinic 266 Albastru de metilen 27
- 7-iod-8-hidroxichinolin-5-snlfonic 234 Aldactona 656
- 0-rnetil-streptobiozaminic 107 Alcaloizi 2:.>0
- nafenoic 62·4 Alchilante de sinteza 243
- streptomicinic 107 Alcooli 2118
- sulfanilic 46 Alcool triclorbutilic tertiar 298
Acidopeps 619 Algocalmin 404
Acidul acetilsalicillc 392 Alimenazina ;33~~
- adenozintrifosforic 610 Alopurinolul 661
- p-aminosalici lic 175 Alucol 684
- clorhldric 679 Aludrina 520
- dehidrocolic ()97 Alufibratul 624
-- etacrinic 655 Alupent 521
- flufenamic 415 Alver ina 502, 505
- iobenzarnic 711 Amantadina 204. 3.413
- iopanoic 711 Ambonestilul 599
- izolizer-gic 532 Amfetamina 427

719
 Amfotericina B 168 Avil 584
Amjdona 376
Azametoniul 562
Amidotrizoatul 711 Azapetiria 541
Amileina 450 Azatioprina 266
Amilocarina 450 Azidamfenicol 162
1-Aminoadamantan 204
Azotatu] bazic de bismut 685
Aminoanfolul 265 Azotlper ite 248
p-Aminobenzensulfonamida 30, 42
Ami nof enazona 399
B
Arninofilina 646
Aminoglutetimida 322 Bacitr acine 134
Aminopterina 264 Bactr im 54
Amitriptilina 437 Bame tan ul 520
Amobarbitalul 309 Bantiria 490
Amodiachina 223 Barbital :306
Amoniacul 675 Bayreria 56
Amoxiciltna 91 Bernegr id u! 430
Ampicilina 89 Bem idona ;375
Ancylostoma duodenalae 237 BendoflumeUazida 653
Anestezice genen1le 281 Benemida 660
Anestezina 452 Benzalcon iul J 7
Ang hirolul 698 Benzatinbenzilpenicilina 81
Anhldrotetracicljne US Benzedrina 427
Anisincliona G22 Benzetoni ul 18
Antagoni0ti ai acidului folic 263 Benzilpenicilina (sarea de potasiu) 78
Antideprin 4:35 - (sarea de sodiu) 79
Antifolan 265 Benzoatul de sodiu 675
Antiheparinicele 615 Benzochinoniul 574
Antirnetabohti 263 Benzododeciniul 18
Antipir ina 396 Betagin spray 21
Antrenil 49:J Bicilin 81
Anturan 413 Bil igrafin 710
Anturen 661 Biocidan 19
Apomorfina :152, 358 Biperidina 346
Aponal 4:38 Bipoliv 685
Apresolina 545 Bisacodilul 694
Ararnina 519 Bishidroxicumar ma 617
Ar ginina 703 Biscurnarol 617
Arterenol 514 Biseptol 54
Asalinul 254 Bisolvon 676
Ascaris Bleomicinele 27G
Aspatofort 705 Bolus alba 684
Aseptogenol 18 Bothriocephalus latus 237
Aspir-ina 392 Brevinarcon 29(1
Atar ax 342 Bromamfenicolu1 1f!2
Atebrina 224 Bromhidratul de chin lua
Atof'an 413 Bromhexina 676
A tochinol 414 Bromindiona 622
A.T.P. 610 Bromizovalul
Atromid 623 Bromnicotina 561
A tropina 4 75, 488 Bromocetul 19
Bromopirarnina 581 Car bicolul 698
Bromovalul 304 Carbocaina -1:57
Bromsulf'ale ina 714 Carbocif 68G
Bromtha.elna 714 Carbomicina A 126
Bromura de amoniu :317 - B 126
calciu .n 7 Carbocromena 605
- cetilpiridiniu 19 Carbonat bazic de bisrnut 685
,_ cetiltrimetilamoniu 19 - - - magneziu 682
potasiu
1
- de calciu 681
- 316
- sod iu :316 cc-Carbo:xibenzilpenkiltna 91
- strorrti u 3l8 Carbutamida ():31
Brom ural 304 Cardenolide 588
Broncokin 676 Carizoprodolul '.\41
Bronhodilatin 520 Carmustina 257
Broxichinol ina 234 Caronamid 80
Brufen 418 Carvacrol 239
Brulamicina 112 C.A.S. 38
Buclizina 582 Castr osid 593
Buclosamida 166 Catapresan 549
Bufanolide 588 Carbunele medicinal 686
Bufenina 520 Cedilanid
Buforminul 637 - D 593
Bur imamida 586 Ceepryn 19
Buscopan 487 Cef'acetr ilul 97
Busulfanul 262 Cef'alexina 97
Butamiratul 668 Cefaloglicin a 97
Butanilcaina 457 Cefaloramul 95
Butazolamida 650 Cefalosporinele 92
Butazolidina 406 Cefaloridi na 96
Butenele 284 Cefalotina 95
Butilsimpatol 520 Cefapirin 98
N-Butilscopolamina 487 Cefazolin 98
Butirofenonele 339 Celbenin 86
Butizida 652 Centedrin 429
Butoformul 453 Centrac 38:3
Centrofenoxin 440
Ceporan 96
c Cer ubidina 273
Cafeina 424 Cetavlon 19
Calciparina 614 Cetexoniul 19
Calrnogastr in 684 Cetilpiridiniul 19
Calmotusin G67 Cetobemidona 375
Candida albicans 236 Cetofenicol ul 161
Canesten 1G7 Cotofen.idbutazona 412
Cantil 492 Cetr imoniul 19
Caolinul GB4 Chi n id in a 214, 597
Chi n.ina 208. 209
Chiruofonul 234
Chinopar ina 501
Cibazol 4G
Carbenici lina 91 582

4G 72] '
 Ciclobarbitalul 311
Clorhidrat bazic de chinina 216
Ciclocumarolul 621 - de cocaina 446
Ciclofosfamida 255
- - codeina 366
Cicloguanilul 227
- - lobelina 564
Ciclopentiazida 653
- neutru de chinina 216
Ciclopropanul 285
- de pi locarpina 466
Cicloral 634
- - tetraciclina 142
Cicloserina 193
Clorhid ratul acidului glutamir 679
Ciclotiazida 653 Clorindiona 623
Cicr imina 246 Clorizondamina 563
Cifoform 233 Clormetina 248
Cimetidina 586 Clormetin-N-oxidul 250
Cincocaina 455 Clorochina 233
Cincofenul 413 Cloroformul 287
Ciproheptadina 586 Cloropiramina 581
Cisplatin 270 Clorotrianisenul 280
Cistobil 711
Clorprocainamida 599
Citosutran 262 Clorproguanil 227
Citratul de cafeina 426 Clorpromazlna 330
Civerina 505 Clorpropamida 634
Clafen 255 Clorprotixen ul 3:38
Clanisen 280 Clortetraciclina 137
Clernastinul 579 Clorura de cetilpir idiniu 19
Clemizolpenicilina 82
- - etil 286
Clidiniul 492
- - metiltioniniu 27
Clindarnicina 129 Clorzoxazona 348
Cliochinol ul 233 Clotrimazolul 167
Clfraklona 375 Cloxacilina 87
Clof edanolul 667 Cohan tr il 243
Clofezona 411 Cocaina 443, 465
Clofibratul 623 Codeina 363
Clom~tocilina 86 Codetilina 369
Clomipramina 436 Colchicina 277. 659
Clonidina 549 Colchicozida 660
CloralhidratHl 299 Colchicum autumnale 278
«-Cloratoza 303 Colimicina 132
Cloralozan 303 Colina 459, 700
Clorambucrlul 252 Celistina 132
Cloramfenicolul 150 Conesina 233
Cloramfenicona 162 Contergan 314
Cloraminofenamida 651 Coramina 429
Clorbutanolul 298 Corbadrina 516
Clorbutinpenicilina 92 Corbasil 516
Clorciclizina 582 Coridaldina 231
Clordelazina 330 Cosmegen 273
Clordiazepoxidul :H3 Cotrirnazol 54
Cloretona 298 Cromomicina 275
Crotoniazida 187
Clorfenoxamina 578
Crot.onilidenizoniazida 187
Clorhexidina 2(1
Cumetarnlul 618
- spray 21 Cumopiran 621

722
D 5, 7-D ibrom-Bi-hidroxichinolina 234
Diclofenacul 418
Dactinomicina 273 Diclorhidrat de emetina 231
Daonil 6:34 Dicloxacilina 88
Daraprim 228 Dicodid 367
Daricon 494 Dicumarolul 617
Daunorubicina 273 Dicumoxan 618
Decaderm 19 Dietllcarbamazina 241
Decameton iul 569 Difenadiona 623
Decanoat de flupentixol 338 Difenicilina 88
Decaris 24~) Difenilhidantoina 600
Decarpin 579 Difesatina 693
Degranol 256 Digi talin 590
Dehidrobenzperidol ul 340 Digi toxina 590
2-Dehidroemetina 232 Dig itoxozida 590
Demecariul 474 Digoxina 591
Derneciclina 142 Digoxozida 591
Demeclociclina 142 Drhider got 536
Demecolcina 278 Dihidralazina 547
Dendrid 203 Dihidr ocodeinona 367
Depostat 279 Dihidroergotamina 536
Der ivati barb iturici 294, 305, 319 - mesilat 536
ai biguanidului 225 Dihidronovobiocina 119
chinolinei 233 Dihldrostreptornicina 107
- diazepinei :314 Diiodchin 2:34
- etilenirninei 258 Diiodhidroxichinolina 234
- halogenati ai aldehidelor alifatice 299 Dilan tina 32:3
- - - htdrooarburilor 2813 Dilatol 520
- ai hidantoinei 323 Di laud il 360
- - pir imidinei 228, 319 Dimecaina 565
Der ivati tiobarbiturici 294 Dimetil aminofenazona 399
Desacetillanatozid C 593 Dirnetiltetracicl ine 142
Deserpidina :328 1,:3-Dimetilxantina 644
Desipr amrna 435 3,7- - 642
Detigon 667 Dimetindenul 586
Dextranul G:38 2,G-Dimetoxifenilpenicilina 86
- 44 t3:39 Dioctilsulfosuccinatul de sodiu 691
- 70 6:39 Diodona 712
Dextromorernld ul 380 Dionina 369
Dextrorf'an ul 372 Dioxilina 504
3-Dezoxikanamicina B 112 Di penicilind i benziletilendiamina 81
Diabines 634 Dipidolor 383
Dipiridamolul 606
Diacetilrnorfina ;359
Di uretiria 644
Cis-Diaminodiclorplatina 270
Dolarrtina 373
Diamorfina 359
L-Dopa :Hfi
G4S
Dopanul 255
G63 Dopegit 548
Diazepamul :l44 Doriden 312
Dorrnital :309
Doxeprna •±:38

723
 Doxiciclina 145 Etebenecidul 660
Doxi lamina 579 Eteri 291
Doxorubicina 274 Eterul etilic 291
Dromoran 370 - guiacolgliceric 671
Droper idolul 340 - sulfuric 291
Dulana 5G Etilbiscumacetatul 617
Dumenan 506 Etilcarbanatul de chinina 217
Etilefrina 518
E Etilena 284
a-Eti llzonicotintioamida 187
259 Etilmorf'ina :369
Ecgonina 443 Etilsuccinatul de eritromicina 122
Edecr in 655 Etiluretanul 269
Ederen 648 Etionamida 187
Edr ofoniul 474 Etoform 452
Efedrina 522 p-Etoxiacetan ilida 384
- r acemica 527 Eucatropina 488
Efetonina 527 Euchiniria 217
Efisol 19 Eucodal 368
Efitard 81 Eumidr-ina 483
Efor til 518 Eupaverina 502
Eleudr on 46 Evipan 295
Elipten 322 Extrar-tul fluid de boldo 699
Emetic 245
Emetina 2:30
F
Emetiral 334
Endoxan 255 Fanasil 59
Entamoeba dysenter iae 229 Fasigyn 2~36
- histolytica 229, 236 Felitrop 698
Epiclas ;120 Fenacetamida 320
Epinefr ina 509 Fenacetina 384
Epitetracicline raa Fenadoxona :j79
Epontol 297 Fenazocirra 373
Eraldin 54:1 Fenazona :39G
Ergobazina 5:)7 Fenbenicil ina 86
Ergomet 538 Fenergan 583
L>gometrina 5;37 Fenetici lina 85
Ergonovina 537 Fenforminul 6:36
Ergotamina 535 bis-Fen ilacetat de piperazma 24.l
Ergotoxina 537 «-Fenblacetdlus-ee 320
Eritritiltetraattratu! 6-03 Fenilbutazona .f-06
Er itrornicine 120 Fenilefrina 518
Er ythr-oped 122 Fenindamina 585
E39 solubil 260 Fenindiona 62•1
Eserina 468 Feniramtna 584
Esmodilul 4G:3 Fenisan 693
Esteri ai acidul ui metansulfurtc 2G2 Fenitoina 323, 600
Etacri dina 25 Fenobarbrtalul 309, 319
Etambutolul 192 Fenolftaleina 692
Etarnida 660 Fenoxibenzarnina 540
Etaverina 502 - rl-Fenoxibenzilpenicilina Sn

124
«-Fenox.atilpeulcilrna 85 Gir ostan 2r;1
Fenoximetil oen icilma 76_ 84 Gl ibenclamida 634
a-Fenoxi;propilfY.'nicilina 85 Gfiben ese G:35
Fensuximida Gliciclamida G'.H
Fentanil ul Gl idrazi narniria G;:'_;
Fentolaruina Gllpizid a G:35
Gl iprotiazolul 6:30
Glicinat de cloramfenicol 164
- - t.iamfenicol 165
Glucoclor al
F'lavacidina 92 Glucoheptonat de er itrominina 123
Flaxedil 57:; Giutetimida 312
Griseofulvina 1G9
F'luanxol ~l38 Guaiactamina 5GG
Flncloxacilina 88 Guaiafenesina 347, 671
Flufenaz ina 33G Guanetid ina 544
F'luodo xenul 294
F'luor omar 294 H
2-Fluorouracilul 267
Fluorl11'ac~l 2G7 Haemiton 549
Fl uothan 290 Ha]operidol ul 333
Fl upenti x ol :ns Hal otanul 290
:~-Fo:·rn1lrifamicina 201 Helkamon 4fU
FortaS{~pt 18 Helmex 2·4:1
For tr al ~:~~72 Hernisuccinat de cloramfenicol HU
Fosfatul de codeinii 366 Hemisucclnoilclor-amf'enlcol 163
Fosfobi on 610 Heparina Gl 2
Ftalazul Heptazona :~79
F'tal ilsulfatiazol GO Hernin£1 359
F'torafur-ul ~:G7 Hetacilina PO
Fuadin 245 Hetr azan 2H
Furacin 21 Hexacarbacolina 57'.l
Furadantin 23 Hexahid roadif'enina 489
Furantril Hexahidropir-azina 239
Furosemida G::-:O Hexarnetoni ul 561
F'urazolidona Hexani trat de manitol 1;1H
Hexan itrina 604
G Hexapon :350
Hexobarbital ul 295
Gaiacolul 670 Hexocicliul 495
Gaiaeolsulfonat de potasiu G71 Hibitane 20
Galarnina 57:3 Hidr'alazina 545
Gantanol 53 Hidrazida acidului izonlcotin!c HH
Gastrisan 680 Hiderginul 5:37
Gastrosedol 686 Hidrocarburi cicloparafinice 285
Gelatin a 6'11 - nesaturate 284
Genatropina 482 Hidroclorotiazjda 651
Geneserina 471 Hidrocodona 367
Gentamicine 116 Hidromorfona 360
Germidin 19 ~-Hidroxibutirilfenetidina 31l8
Gesonoron caproat 279 Hidro xicarbamida 270

725
 Hidroxiclorochina 223 I.0.B.s2 252
Hidroxidul de aluminiu 684 lodipamid 710
Hidroxipetidina 375 Iodopaque 710
3- Hidroxi-4-izopropil-tol uen 238 Iodoren 710
Hidroxistreptomicina 110 Iodurile 674
Hidroxizina iH2 Ioduron 712
H.I.N. 181
Iohimban :327
Hiosciamina 48~3 Iper ita 248
Hioscina 484
Isanir il 187
Hipnoga] 302
Ismelin 544
Hipopresoj 547
Isobromindiona 661
Histamina 575
Isocurinul 574
Histantina 582
Izoadrenalina 516
Hollarrhena antidysenterica 233 Izocolchicina 278
- afr icana 233 Izolanid 592
Homatropina 48:l
Izometheptena 504
Hornopurina 606
lzoniazida 181
Hornosulfanilamida 62 Izonovobiocina 119
Hormoni 27!)
Izoprenalina 520
Hermon antidiuretic 657 Izopropicil ina 92
Hostacaina 457
Izotetracicline 139
Hymenolepis nana 2:37 Izoxil 191
Izoxuprinul 521
I

Ibenzmetizina 267 K
Ibuprofenul 418
Kanamicinilele rn
Idoxur idina 20:3
Kar ion 430
Ilidar 541
Kebuzona 412
lmbretil 573
Kefglicina 97
Imide 312, 320 Keflin 96
Jmidazolina 527 Kelen 286
Imipramina 435
Kelfizina 59
Imuran 266
Ketalar 297
Inactin 296
Ketamina 297
lnderal 542
Ketazon 412
Indigocarminul 714 Kinex 54
Indocid 416
Kornb-Insulin 629
Jndol 467
Kyazon 413
Indometacina 416
Improquonul 259
Insulina 624 L
Insulin actrapid M.C. 629. Lactilfenetidina 388
- H.G. 629
Lactinium 663
- lente 629
Lactobionat de eritromicina 123
- monotard M.C. 629 Lactofenina 388
- p 629
Lamblia intestinalis 236
- rapitard M.C. 629 Lanatozida A 591
lntensain 605
- c 592
Intercordin 605
Lanoxin 591
Inversin 564
Largactil 330

726
Lasix Mebutamatul J42
Lasonilul Gl4 Mecamilamina 564
Lauralconiul 18 Mecopar forte 700
Laurrlsulfat de prnpr lon iler itrom icina Meclastin 579
122 Meclozina 582
Lederkyn 54 Meclofenoxatul 440
Ledermicina 142 Medazepamul ;344
Leiopirolul 506 Mefenesina :H7
Leioplegil 506 Megacihna 82
Leucerom 257 Meguan 6:H
Leucovor ina 266 Megirnid 430
Leukeran 252 Melaminosulfona 403
Levarnisolul 243 Melfalanul 253
Levarterenol 514 Melubrina 40:3
Levodopa 346 Meractinomicina 273
Levoralan 253 6-Mercaptopurina 266
Levornepromazina 333 Mepacrina 224, 235, 244
Levomoramidul 382 Mepenzolat 492
Levorfanul 370 Mepir amina 581
Librium 343 Mepivacaina 457
Lirlocaina 456, 599 Meprobamatul 340
Lirneciclina 143 Mercurin 646
Lincomicina 128 Mercurofil ina 646
Lizergid 538 Mes ti non 4 7 4
1.-Lizinmetiltetraciclina 148 Metaciclina 145
Lobelina 5l32 Metacloral 301
Lomustina 258 Metacolina 461
Long-Insulin 630 Metadona 376
Loxuran 241 Metanfetamina 428
L.S.D.25 5~i8 Metaniazida 186
Lucantona 245 Metantelina 490
Lucidr il 440 Metaproterenol 521
Luminal 309 Metaraminolul 519
Lytensi um 569 Metazolamida 649
Meticilina 8G
Meteri l ;3:n
M
Metformiuul 637
Macrodex 639 Metiamida 586
Macrolide 120 N-Metilatropina 483
Madribon 58 Metilbenzetoniul 18
Mafenidul 62 Metilbenzoilecgonina 443
Magnezia usta GB2 Metilcromona 604
Majeptil 3~~5 Metildopa 548
Maloniluree 305 8-Me.tilcaf~ina 42fi
Maltol roe Metilfenidat 429
Manitothexanitr atul 604 Metilfenobarbital ~n9
Manornusti na 256 Meti Iergometr ina 538
Manozidostreptorr.icina 110 Metilrioradrenal ina &16
MarfanH 62 Metilper idol 3:39
Marisang 641 Metll-n-propileter 294
Meberrdazolul 244 N..:MetHscopolarnina 487

727
 Metilsinefrina 517 N
Metilsuilfadiazina 51
N-Metilsulfanilamida 35 N.A.C. G75
Meti ltionina 27 Nafazolina 528
Metionina 700 Nafcilina se
Metisazona 203 Nafenopina 624
Metoclopramid a 688 1,8-Naftiridina 26
Metoponul 362 N-aHinormorfina :ws
Metopromazina 332 Napoton 343
Metoserpidina :328 Narcotan 290
Metotrexatul 20 5 N arcotina 66·1
Metoxamirra 519 Narcylen 284
2-Metoxifenol 670 Nativelle 590
Metoxifluranul 294 Natulan 267
Metron'idazolul 235 Nebramicina - factor 6
Meitsuximi!da 322 Nefrix 651
Mezoinozitolul 702 Negram 26
J'VIiiachina 223 Nemathalmintj 237
Mialgina 373 Nernatocton 241
Miariesina 347 Nematode 237
Milontina 320 Neoantcrgan 581
Mllurit GGl Neod.icurnarina 617
Miostin 472 Neocincofen 414
Minociolina 146 Neomicine lU, 114
Mintezol 243 Neosinetrtna 518
J\fiof i li na 646 Neostigrnina 472'
Mitarsonul 256 N eotizid 186
Mitomen 250 Neoxazol 44
Mitomicinele 273 N eulepti l 336
:l\foditen 33G Neuparina 501
- retard 336 Ni cetamida 429
Mog'adon ~fl4
Nicetina 162
Mold am in 81
Nicloramid 244
Monocarbamoilmefenesina 347 Nicotina 560
Monocloretan 286 Niclacil 591
Moperon 339
Nifedipina 610
Morazona 406 Nifluril 416
TvTorfazinarnida 121 Nikozinul 254
Morfin a 350 Nilfan 581
Morox idina 202 Nipalkin 258
Morsuximida 322 Nistatina 167
Mucosolvin 675 Nitr at de cocaina 447
Muscar ina 458 - - pilocarpma 467
Myambutol 192 - - strtcnina 434
Mycostatin 167 Nitrazepamul 314
Mydeton 349 Nitr itul de amil 501
- - efil 600
Mydocalm ;349
- - octil 602
Myleran 262
Nitrofuralul 21
Myocaina ~;47 Nitrofuran 21
319 Nitrofurantoina
 p
Nitrofurazona 21
Nitroglicerina 602
Nitromanita 604 Palfium 380
Palmitat de c1'::iramfenico1 lb;l
Nizotin 187
Nor-adj-enal.ina 514
Palmitoilcloramfenicol 162
Noramidopirinmetansulfonatul de so- Palmitoilglicolalul de cloramfenicol
Pal udr ina 226
diu
Pamachina 219
Norefedrina 527
Pantotenatul de viomicina 196
Nortriptilina 4:38
Papaver il 504
Noscapina 664
Papaverina 495
Novalgin 404 Papaverinol 501
N ovobiocine 118 Paracetamolul 387
Novocains 453 Par afIex :348
Novurit 646 Paramionul 571
Noxyron ~n2 Parapropamolul 388
Noz inan Paromamina 112, 116
Paromomicine 115, 116
0 P.A.S. 175
Pavatrina 490
504 Peganina 677
Pelentan 617
Octr it Pembritina 89
Odiston 711 Pempid ina 563
Oleandomicina 124 Pcndiomid 562
Olivomlclna 275 Pentachina 221
Opiul 349 Penicilamina 68
Orarnid 395 Penicilina P 92
Orciprenaliria 521 - s 92
Origanum ,238 - v 76, 84
Or isul 52 Pen taer~1triltetra1nitratul 604
Orn itina 704 Pentametoniul 569
Oroturic 66:3 Pentazocina 372
Osbil 711 Penthonium 569
Ostami lami na 505 Pentoloniul 560, 570
Otr ivin Pentotal 296
Ouabaina 594 Pentoxiverina 667
Oxacilina 87 Peptocolin 699
Oxazepamul ~)44 Per abrodil 712
Oxicodona 3G8 Per caina 455
Oxid de dietil 291 Perclusona 411
Oxidipentoniul 570 Perfenazina :335
N-Oxidul azotiper itei 250 Periciazina 3~3G
Oxidul de magneziu 682 Perifen 540
Oxifenbutazona 411 Peritol 586
Oxifenciclirnina 494 Peromag 682
Oxifenon iul 49:3 Perparina 502
Oxirnetazolina 5:30 Pervitin 428
Oximorfona 361 Petldina 373
Oxitetraciclina 1:n Phanod orm 311
Oxpr enolul 544 Phernerol

729
 Phenhexamina 565
Propazolamida 650
Pilocarpina 464
Propena 284
Pimeclon ul 430
Propesina 453
Pipenzolat 492
Propicilina 85
Piperazina 2:39
Ptperocatna 451 Propionatul de eritromicina 122
Propranololul 542
Piperoxanul 539
Pip ta] 492 p-Propionilarninofenol 388
Proscilaridina A 596
Piramidon 399
Prosimpalul 538
Pirantelul 24:)
Prostigmina 472
Pirazinamida 190
Protionamida 190
Piribenzamina 580
Protoxidul de azot 283
Piridostigmina 474
Ptimal :324
Pirimetamina 228
P.V.P. 639
Piritramida 38:~
Pirolamidol :380
Pirolidi nmetil tetraciclina 14 7 R
3,4-Pirolorifam icinele 199
Racefedrina 527
Pirivtniuj (embonat) 242
Hacemoramidul 382
Pivampicilina 91
Racemorfan ul 372
Plasmochina 219
Rarinor 663
Plasmin 226
Rastinon 633
Plasmocid ul 221
Raunervil 326
Plathelmintt 237
Razebil 711
Platinol 270
Reactia taleochininel 212
Pobilan 710
- eritrochininei 213
Polimixine 130, 1:32
- herapatitei 213
Polividona 639
Regitina 541
Ponstyl 415
Reglan 688
Practololul 543
Rendomicina 145
Prenilamina 608
Rescirramina 329
Presinol 548
Retensin 573
Primachina 220
Reverin 147
Primidona 319
Rezerpina 326
Primperan 688
Rheomacrodex 639
Priscol 540
Rifamicine 197, 198
Privin 528
Rifamida 198
Probanttna 491
Rifampicina 201
Probinecid 80, 660
Rifazina 199
Procaina 453
Procainarnida 598 Rimifon 181
Procainbenzilpenicilina 80 Rinofug 528
Procarbazina 267 Ritalin 429
Proclorperazina 334 Rivanol 25
Proguanilul 226 Rolitetraciclina 147
Promazina 330 Romergan 583
Prometazina 583 Romparkin 345
Prontozilul rosu 29 Romttazina 330
Propadrina 527 Rowachol 699
Propanididul 297
Rubidomicina 273
Propantelina 491
Rudotel 344

730
s Stibofenul 245
Stovaina 450
Salamid 651 Strepancil 109
Salazopir ina 61 Streptomicina 99
Salazosulfapir idina 61 Streptoza 106
Saldoren 399 Stricnina 431
Salicilamida 395 g-Strof'antina 594
Salrcilatul de fenazona 399 l(-Strofantina 593
- - feni l 391 g-Strofantozida 594
- - lit iu 389 K - - 593
- - metil 391 Strongyloides stercoralis 237
- - sodiu 389 Subcarbonat de bismut 685
Salipir ina 399 - - magneziu 682
Salol 391 Subnitrat de bismut 685
Sarcol izina 253 Subtosan 639
Sare amara 690 Sulfacetamida 42
Sarea l ui Glauber 690 Su1facliazina 48, 225
- de sodiu a iodheparinei 614 Sulf adimerazina 52
Sarurile de amoniu 675 Sul Iadimetoxina 58
Schistosoma haematobium 237 Sulfadirnidirra 52
- japonicum 237 Sulfadoxina 59
- mansoni 237 Sulfafenazol 52
Scilarena A 595 Sulfafurazol 44
Scobutil 487 Sulfalen 59
Scolina 572 Sulfamerazina 51
Scopolamina 484 Sulfametina 56
Sedotusin 667 Sulfametoxazol 53
Segontin 608 Sulfametoxidiazina 56
Septrln 54 Sulfametoxipirazina 59
Sestrona 505 Sulfometoxipiridazina 54
Srlubin 637 Sulfamylon-crema 63
Simpatol 516 Sulf anilamida 42
Sinecod 668 2-Sulfanilamidotiazol 46
Sinefrina 516 2-Sulfanilamidopirimidina 48
Sinequan 438 Sulfaplrinidina 48
Singoserpil 328 Sulfatiazol 46
Sinopen 581 Sulfatul de atropina 481
Sintalgon 376 - - bariu 708
Sintaver ina 502 - bazic de chinlna 215
Sintolax 691 - de magneziu 690, 699
Sintrom 620 - neutru de chinina 215
Sisteal 578 - de dihidrostreptomicina 110
Sirosingopina 328 - - eserina 4 71
Solvocilina 147 - - protamina 615
Sparteina 555 - - sodiu 690
Spasmocrornona 604 - - sparteina 568
Spiramicine 127, 128 - - streptomicina 108
Spirrmolactona 656 - - stricnina 433
Stamicina 167 - - viomicina 196
Stearatul de cloramfenicol 16:3 Sulfinpirazona 413, 661
Stearoilgltcolatul de cloramfenicol 163 Sulfizoxazol 44

731
 Sulfoguaiacol 671
Tetrilamoniul 5fi9
Sulful 695
Tetrizolina 529
- precipitat 696
Tevenelul 161
- sublirnat depurat 696
Thioporan 618
Sumetrolin 54
Thymus 238
Supr arenma 509
Tiabendazolul 243
Suprifen 517
Tiamfenicolul 161, 165
Surmontil 43G
Tietilperazina 687
Suxametoniul 572
Tifenicilina 92
Suxilep :;22
TiJiclina :383
SymmetreI 204
Timina 254
569
Timolul 2:38
Tinidazolul 2:36
T Tiobutabarbitalul 296
Tiocarlidul 191
T.A.C.E 280
Tioco1 671
Taenia saginata 237
Tiopentalul 296
- solium 237
Tiopropazatul 335
Tagamet 586
Tioproperazina 334
Talidorn.ida ;31,1
Tioridazina 337
Tanatul de chinina 217
Tioxicumarina 618
Tanderil 411
Tobramicina 112
Taractan 338
Toclase 667
Tartratul de potasiu si antimoniu 245
Tolazolina 540
Tavegil 579
Tolbutamida 635
T 149
Tolciclamida 634
T.E.A.B. 569
Tolicaina 457
Tebemicina 19;3
Tolperisona :349
Teclotiazida 653
Tonozid 702
Teforin 585
Torecan 687
Tegafur 267
Tosilat de buforamin 637
Tegretol 325
Tosilat de clon id ina 560
Telepaque 711
Tosmilen 4 7 4
T.E.M. 258
Trasentina 489
Teobromina 427, 642
- H 489
Teocina 644
Trasicor 544
Teofilina 644
Trecator 187
T.E.P.A. 261
T1·ecid 347, 671
Teralen :3:J3
Trenimon 260
Terarubeina 139
Trepal 324
Terizidona 195
Tretamina 258
Terpenoideie biciclice 699
Trevintix 190
- rnonocidice 699
Triacetiloleandomicina 125
Terpinhidratul 672
Triaziquonul 260
Tetracen 137
Trichomonas vaginalis 236
Tetraciclina 137, 142
Trichuris trichiura 237
- complex 142
Triciclamolul 346
Tetramisolul 243
Triclofosul 302
Tetranitrat de eritrol 603
Triclormetan 287
- - pentaeritrol 604
Tetranitrol 603 Triclormetiazida 653
Trimetidiniul 563

732
 Valor en ~lB3
Triclormetina 251
Vaskulat 520
Tricomicon 236
Vasodilan 521
'I'r id ioria 324
Trietilentiofosforamida 2Gl Vasicina G77
Vasopcesina 657
Trifluperidolul 339
Triflupromazina :3:32 Vasoril 519
Trihexifenidilul ;345 Vegolpscn 561
'I'r imecain a 457
Verrni gal 242
Trimeprazina 333 Verrnox 244
Trimeproprimina 4:36 Ver onal :306
'Tr imetadiona 324 Vibramicina 145
Trimetilen 285 Vinbl astina 278
Trimetoprim 54 Vincr istina 279
Trimipramina 436 Videx 694
Trinitrat de glicer il 602 Vioform 233
Trinitrina 602 Viomicina 195
'I'r-initroglicer ina 602 Vionactan 196
Triopac 710 Viregyt 204, 34G
Tripelenamina 580 Virugon 202
Trisilicalm 683 Virustat 202
Trisilicatul de magneziu 683 Voltaren 418
Troleandomicina 125
Trombostop 620 x
Tubocurarina 566
Tusan 664 )(ilina 45G
'I'usomag 675 Xilometazolina 530

u y
Ufrix G52
Ulcornplex (384 Yatr en 234
Ulcerotr at 685 244
Ur acillost 254
Uracil-mustard 254 z
Ur amustin 254
Ureide ~30:3, :;20
Uridiona 6G1
Urografin 711 Zef'ir ol 17
Urovalidina 195 Zoxazolamina 348

v
vv
Valeriant de chin ina 217
Valium 'Wadarina 619

733