ASPECTE CLINICO-EVOLUTIVE ÎN SCHIZOFRENIE

Boală la fel de veche ca omenirea însăşi, schizofrenia, mai bine zis, manifestările din
tablourile psihopatologice reunite astăzi sub acest nume, sunt menţionate atât în scrierile
sanscrite din secolul al XV-lea î.e.n., cât şi în operele hipocratice, zece secole mai târziu, în evul
mediu, cu interpretările şi remediile corespunzătoare nivelului de cunoaştere din perioadele
respective.
Începând cu a doua jumătate a secolului al XIX-lea, medicii care îngrijeau bolnavi mintal
au încercat să rupă cercul de vrajă şi de ignoranţă care învăluia această bizară boală a spiritului, ce
semăna cu demenţa dar care, apărând la pubertate, amintea de melancolie, dar şi de confuzia
mintală.
Concomitent cu acumularea de informaţii despre această boală psihică şi răspândirea ei,
au apărut tot mai multe întrebări în legătură cu cauzele care o determină şi factorii care îi
favorizează debutul, evoluţia, prognosticul. Firescul acestor întrebări s-a născut din discordanţa
dintre dovezile clare existente în ceea ce priveşte manifestarea schizofreniei ca oricare altă boală
şi lipsa de informaţii exacte privind locul leziunii sau veriga defectă a unui lanţ funcţional,
responsabile de declanşarea bolii.
Pe cât de bizare şi neobişnuite păreau manifestările bolii, pe atât de misterioasă devenea
originea sa, care continua să rămână necunoscută, în ciuda studiilor anatomo-patologice, care au
cercetat fiecare regiune a creierului, a psihanaliştilor, care au scotocit printre toate amintirile şi
„păcatele” familiei şi a unor sociologi care aruncau toată vina asupra societăţii, acordând un
coeficient de atenuare a acestei culpe atunci când era vorba de personalităţi „predispuse”.
Studiile de genetică, apoi cele de bio-psiho-farmacologie, biochimie şi histologie
cerebrală, imunologie, psihofiziologie, endocrinologie, toxicologie etc., au orientat definitiv
concepţiile despre schizofrenie spre noi direcţii, susţinute puternic de progresul tehnico-ştiinţific;
o importantă contribuţie au avut în ultimul deceniu studiile de neuroimagistică. Se pare că, în
acest context, organogeneza a câştigat partida în detrimentul psihogenezei, dar fără a o ignora şi
a-i subestima rolul. Scoţând din cauză oportunitatea oricărei dispute, favorabilă în final doar
progresului ideilor, o analiză obiectivă nu va putea decât să concluzioneze unitatea şi
complexitatea fenomenului schizofrenic în toată multidimensionalitatea sa, în care contrariile nu
se exclud ci, din contră, se atrag şi se autoasimilează.
 De-a lungul istoriei, dorinţa de a găsi remedii terapeutice eficace în schizofrenie, a fost pe
cât de intensă, pe atât de ineficientă, mai ales că acestea se grefau pe fundalul unei incapacităţi
terapeutice cvasigenerale, care nu era specifică doar psihiatriei. Orice terapie părea acceptabilă,
chiar şi în cazul tratamentului episoadelor psihotice. Adevărata intrare în scenă a terapiilor
biologice în tratamentul schizofreniei a început abia în deceniul al doilea al secolului al XX-lea.
Acestea erau fie de tip simptomatic, fie bazate pe generalizarea, uneori foarte rapidă, a unor
observaţii empirice.
Modelul psihopatologic al schizofreniei a reprezentat un deziderat extrem de important
pentru psihiatrii ultimului secol, ei lovindu-se de reale dificultăţi de abordare şi elucidare a
mecanismelor acestei afecţiuni. Independent de nuanţările cantitative sau calitative, de
interpretările predominent psihologice sau neuro-anatomice, de primaritate sau secundaritate pe
care le-au oferit diverşi autori, schizofrenia conturează un tablou psihopatologic complex,
dinamic şi polimorf, a cărui trăsătură definitorie este reprezentată de o perturbare gravă a
organizării persoanei, atât din punctul de vedere al structurii şi funcţionalităţii intrinsece, cât şi
din cel al relaţionării cu anturajul şi realitatea înconjurătoare.
Terapia modernă aplicată în schizofrenie cuprinde un complex de metode
farmacoterapeutice, psihoterapeutice şi socio-terapeutice, cu rezultate variabile, obţinându-se
remisiuni complete şi parţiale, înregistrându-se treceri de la o formă la alta, dar şi forme non-
responsive, cu evoluţie cronică defectuală. Viitoarele cercetări multi- şi interdisciplinare sunt
susceptibile să aducă valoroase completări în descifrarea mecanismelor schizofreniei – cea mai
gravă psihoză endogenă.
Schizofrenia este o tulburare psihotică gravă, cu etiologie necunoscută şi prezentări
divergente. Se caracterizează prin simptome pozitive (delir, halucinaţii, comportament
dezorganizat) şi negative sau deficitare (aplatizare afectivă, alogie, avoliţie, anhedonie). Cu toate
că nu este o tulburare cognitivă, schizofrenia influenţează cogniţia, de exemplu prin
concretizarea gândirii, afectarea procesării informaţiei. Simptomele schizofreniei afectează
gândirea, sentimentele, comportamentul şi funcţionarea socială şi ocupaţională. Afecţiunea s-a
dovedit a fi o tulburare cerebrală, cu anormalii structurale şi funcţionale, cu o evidentă
componentă genetică, relevate prin studii de neuroimagistică, histochimie, biochimie etc.
La sfârşitul secolului al XIX-lea, Kraepelin a adus contribuţii capitale la realizarea unei
sinteze a tablourilor clinice, la delimitarea nosografică a schizofreniei, care îşi menţin şi astăzi
valabilitatea. Elaborând, din 1883 până în 1913 criteriul fundamental al „slăbirii demenţiale”,
caracteristic acestei boli pe care a denumit-o „demenţă precoce”, el a făcut în mod clar şi
definitiv demarcaţia faţă de psihoza maniaco-depresivă şi celelalte boli psihice.
Bleuler a marcat actul de naştere al conceptului de schizofrenie în 1911, prin titlul
capitolului care îi aparţinea în cadrul tratatului de psihiatrie al lui Aschaffenburg, în care a pus
semnul egalităţii între „dementia praecox” şi „grupa schizofreniilor”. Sub influenţa teoriei
psihanalitice, în plină afirmare la începutul secolului al XX-lea, Bleuler a descris simptomele de
bază ale schizofreniei (primare şi secundare, în raport cu ambivalenţa) şi a delimitat formele
clinice.
Variaţiunile pe această temă nu au încetat să-şi facă apariţia, fiind elaborate în număr
mare teorii mai mult sau mai puţin susţinute ale predispoziţiei schizofrenice (Bumke,
Kretschmer), ale reactivităţii comportamentale (Meyer), ale relaţiilor interpersonale (Sullivan)
etc.
Curentul antipsihiatric din anii ’60 face o notă distinctă în traiectoria cronologic-
explicativă a schizofreniei, abordând polul extrem – negarea ei ca boală (Szasz, Laing etc.).
Necesitatea unificării concepţiilor diferitelor şcoli de psihiatrie europene şi americane nu
a mai putut fi evitată, rodul eforturilor numeroşilor psihiatri de diverse orientări şi convingeri
concretizându-se în formulările OMS (ICD) şi APA (DSM).
Dificultăţile din planul nosografic şi al clasificărilor în diferite forme clinice nu au avut
numai implicaţii teoretice, ci au creat serioase dificultăţi în activitatea concretă de evaluare a
datelor epidemiologice privind schizofrenia.
Se pare că unul din 100 de oameni suferă de schizofrenie. Incidenţa bolii este evaluată în
România între 0,5 şi 1,5 % (Gorgos, 1992), cifră care se suprapune celor comunicate pe plan
mondial, demonstrând că schizofrenia este o boală universală, neavând nici o legătură cu
„longitudinea sau latitudinea”. În SUA, prevalenţa se situează în jurul valorilor de 1-1,5 %. Se
estimează că 2 milioane de americani suferă de schizofrenie (Kaplan, 2002). În lume apar câte 2
milioane cazuri noi în fiecare an (OMS, 2002).
Distribuţia pe sexe este egală, debutul fiind mai frecvent între 15 şi 35 ani (50 % din
cazuri înainte de 25 ani) şi este rar înainte de 10 ani sau după 40 ani. Debutul este mai precoce la
bărbaţi decât la femei.
Incidenţa bolii pare să fie mai mare iarna şi la începutul primăverii (caracter sezonier). La
negri şi hispanici se raportează prevalenţa mai mari decât la albi, dar această afirmaţie ar putea fi
cu reflectare a ideilor preconcepute ale celor care pun diagnosticul sau a procentului mai mare de
minoritari care trăiesc în condiţii socio-economice precare şi în zone urbane industrializate.
Prevalenţa este mai mare în grupurile socio-economice defavorizate, dar incidenţa este
aceeaşi în toate clasele socio-economice, reflectând teoria downward drift, care afirmă că, deşi
cei cu această tulburare pot fi născuţi în orice clasă socio-economică, ei tind să se deplaseze spre
păturile joase, datorită afectării lor semnificative de către boală. Mediul urban oferă o prevalenţă
mai mare decât cel rural, în mare parte datorită diferenţelor privind tehnicile de înregistrare,
accesibilitatea bolnavilor etc.
Studiile luând în considerare factori genetici şi psihosociali au aprofundat cunoştinţele
privind prevalenţa bolii, apreciată la 0,2-1 %. Riscul de îmbolnăvire (expectanţa) variază între 0,8
şi 1,2 %, crescând pentru copiii cu un părinte schizofren – 2 %, pentru fraţi – 8,7 %, pentru veri –
2,8 %, pentru gemenii monozigoţi – 40-50 %, şi pentru cei dizigoţi – 10-14 %. Când ambii părinţi
suferă de schizofrenie, riscul ca descendenţii să o moştenească creşte la 34-44 % (Kaplan şi
Sadock, 2002). Schizofrenia nu este o tulburare sex-linkată; în termenii riscului, nu are importanţă
care dintre părinţi are tulburarea.
În ultimele decenii ale secolului XX, numărul de pacienţi cu schizofrenie din spitale a
scăzut cu 40-50 %. În prezent, în Statele Unite, până la 80 % din pacienţii cu schizofrenie sunt
trataţi ca pacienţi ambulatori.
Morbiditatea generală şi mortalitatea sunt mai crescute la schizofreni în comparaţie cu
populaţia generală, ca şi comparativ cu alte afecţiuni psihotice (psihoze afective, decompensările
personalităţilor dizarmonice etc.). Fără a se putea preciza cauzele supramortalităţii la schizofreni,
premisele unei strategii terapeutice adecvate joacă un rol important în ceea ce priveşte frânarea ei.
Prezentările simptomatologice şi prognostice ale schizofreniei sunt atât de heterogene,
încât nici un factor etiologic unic nu poate fi considerat cauzator. Ipoteza etiologică modernă cel
mai frecvent utilizată este modelul stres / diateză, potrivit căruia persoana care se îmbolnăveşte
de schizofrenie are o vulnerabilitate biologică specifică (diateză), care este declanşată de stres şi
conduce la simptomele schizofrenice. Stresurile respective pot fi genetice, biologice şi
psihosociale sau de mediu.
Vulnerabilitatea neuroanatomică şi biochimică reprezintă astăzi terenul de cercetare
predilect în ceea ce priveşte etiopatogenia schizofreniei. Pe baza modelelor neuroanatomice şi
biochimice de inspiraţie psihofarmacologică se pot elabora noi strategii terapeutice şi manageriale
în schizofrenie. Există o strânsă corelaţie între tulburările neurobiochimice şi simptomatologia
schizofreniei. Principalii factori implicaţi în mecanismele etiopatogenice din schizofrenie sunt
prezentaţi mai jos.
Principalii factori de neurodezvoltare sunt traumatismele obstetricale, suferinţele fetale,
sezonalitatea şi infecţiile virale, agresiunile cerebrale postnatale prin factori traumatici, toxici,
infecţioşi sau hipoxici. Tendinţa actuală este de a accepta ipoteza conform căreia în patogenia
schizofreniei se întrepătrund anomalii de neurodezvoltare şi elemente neurodegenerative.
Disfuncţiile şi deteriorarea cognitivă ar putea avea două modalităţi de exprimare
neurobiochimică:
 hipofrontalietate primară, datorată hipodopaminergiei structurilor corticale frontale,
predominant la nivelul cortexului frontal dorso-medial, corelată semnificativ cu disfuncţiile
cognitive, având la bază o disfuncţie primară a autoreceptorilor de tip D1.
 hipofrontalietate secundară, consecinţă a perturbării balanţei DA/GABA, prin
intermediul blocadei receptorilor de tip D 2 striatali, cu declanşarea hiperactivităţii neurotoxice a
sistemului glutamat.
Studii de neuroimagistică MRI şi CT au evidenţiat disconectivitatea verticală între
circuitele corticale şi subcorticale, fiind implicate predominent cortexul prefrontal, nucleii talamici
şi cerebelul. Această perturbare a conectării circuitelor cortico-subcorticale a fost definită drept
dismetrie cognitivă, tulburare primară în schizofrenie (Andreasen, 1998), caracterizată prin
dificultăţi de selectare, procesare, coordonare şi răspuns ale informaţiei. Rolul talamusului în
stabilirea conexiunilor între etajul cortical şi cel subcortical ocupă un loc central în cercetările
actuale.
Deficitul cognitiv din schizofrenie a fost corelat şi cu disfuncţia de coordonare între
emisferele cerebrale, mai ales pentru funcţiile mnezice. Suportul neurobiologic al acestei
asimetrii neurostructurale s-ar datora în schizofrenie unei alterări selective a zonelor temporo-
parietale din cele două emisfere. Cutting – 1994, sugerează că disfuncţionalitatea emisferului
stâng în schizofrenie ar fi o consecinţă a incapacităţii emisferului drept de a funcţiona la întreaga
capacitate, cu diminuare evidentă şi alterare funcţională şi structurală a balanţei interemisferice.
Alte asimetrii neurostructurale evidenţiate în schizofrenie:
- atrofii şi aplazii de tip focal la nivelul emisferului stâng;
- ventriculomegalie predominent stângă;
 - reducerea densităţii emisferului stâng;
- alterarea structurală şi funcţională a lobului temporal stâng;
- reducerea volumului substanţei cenuşii şi albe, localizate în lobul temporal stâng, mai
ales la nivelul girusului temporal superior şi medial;
- atrofii şi reducerea volumului regiunilor hipocampice şi parahipocampice,
predominent stângi.
Toate aceste asimetrii sunt asociate cu alterări semnificative de tip deficitar ale funcţiei
cognitive şi cu simptome negative.
De un interes particular se bucură observaţiile recente asupra anomaliilor de dezvoltare şi
funcţionare la nivelul corpului calos, disconectivităţi de tip orizontal (defecte structurale
cerebrale de linie mediană), asociate semnificativ cu deficitul cognitiv.
Mecanismele apoptotice în schizofrenie se prezintă sub două variante:
- primare, datorate alterărilor neurobiologice determinate de tulburări de
neurodezvoltare, consecinţe imediate la nivel prefrontal, temporo-limbic, striatal şi
entorinal, mecanisme primare confirmate prin studii post-mortem şi neuroimagistice,
responsabile de rezistenţa terapeutică primară;
- secundare, consecinţă a blocadei pe termen lung a receptorilor D 2 prin substanţe
antipsihotice, ceea ce generează eliberarea unor radicali liberi, cu accentuarea
stresului oxidativ ca şi consecinţă directă a activităţii glutamatergice accentuate.
Acest tip de apoptoză are drept ţintă nivelul hipocampal şi parahipocampal precum şi
nucleii talamici, generând amplificarea deficitelor cognitive primare şi a rezistenţei
terapeutice.

Anomaliile de neurochimie cerebrală constituie o verigă importantă a vulnerabilităţii

biologico-genetice în schizofrenie, iar descifrarea acestora a determinat apariţia principalelor
clase de medicamente cu acţiune antipsihotică. Ulterior, studii de psihofarmacologie clinică au
validat strategiile terapeutice în relaţie directă cu criteriul adecvanţei. Cele mai cunoscute ipoteze
biochimice în schizofrenie sunt:
Ipoteza dopaminergică. Placând de la observaţiile lui van Rossum asupra efectului
halucinogen produs de agenţii dopaminomimetici, Randrup şi Munkvad – 1967, susţin ipoteza
implicării dopaminei în schizofrenie, validată ulterior prin următoarele argumente:
 - substanţele DA agoniste pot induce psihoze paranoide schizoforme;
- neurolepticele inhibă activitatea dopaminergică, producând ameliorarea
simptomatologiei;
- hiperactivitatea dopaminergică se manifestă diferenţiat – presinaptic (creşte sinteza şi
eliberarea dopaminei) şi postsinaptic (hipersensibilizarea cantitativă şi calitativă a
receptorilor dopaminici sau a altor componente din complexul receptor).
Ipoteza serotoninergică. Rodnight – 1993, bazat pe proprietăţile psihotomimetice ale
unor substanţe psihoactive de tip LSD 25, ce manifestă o activitate crescută pentru receptorii
serotoninergici de tip 5-HT2, lansează ipoteza implicării serotoninei în etiopatogenia
schizofreniei. Receptorii 5-HT2 au o distribuţie crescută în regiunile cerebrale implicate în
medierea funcţiilor comportamentale, inclusiv la nivelul cortexului frontal, exercitând un
puternic rol de control asupra sistemului DA. Rolul sistemului serotoninic în etiopatogenia
schizofreniei a fost confirmat prin eficacitatea antipsihoticelor atipice, cu acţiune puternic
antagonistă a receptorilor 5-HT2 – clozapină, olanzapină şi risperidonă.
Ipoteza noradrenergică. La baza acestei ipoteze se situează relaţiile de heteroreglare
existente între sistemele dopaminic şi noradrenergic. În schizofrenie se susţine o creştere a
activităţii receptorilor 2-NA, hiperactivitatea acestora corelându-se cu sindromul de excitaţie
psihomotorie; de asemenea, se raportează, în studii post-mortem, o creştere importantă a
numărului acestor receptori.
Ipoteza GABA-ergică. Implicarea sistemului GABA a fost susţinută de Roberts – 1972,
bazat pe rolul inhibitor a acestui aminoacid. Studii post-mortem au relevat în ţesutul cerebral şi
LCR la pacienţii cu schizofrenie o reducere evidentă a activităţii neuronilor GABA. Esenţa
ipotezei GABA-ergice a schizofreniei constă în reducerea efectului inhibitor al neuronilor
GABA-ergici, determinând o creştere a activităţii dopaminergice la nivelul structurilor
mezolimbice şi în cortexul temporal.