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2.

REVISÃO DA LITERATURA

O câncer esofágico (CE) está entre umas das 10 causas mais comuns de
neoplasia no mundo, e é uma das principais causas de morte das neoplasias que
afetam o trato gastrointestinal (Tustumi et al., 2016). Foram registrados no Brasil, no
ano de 2002, 8865 novos casos de carcinoma esofágico, 1315 destes pacientes
aproximadamente foram a óbito devido a esta patologia (Justino, Carvalho, Ferauche,
& Ros, 2003). Existem dois tipos histológicos de CE: o carcinoma de células
escamosas e o adenocarcinoma. Estes apresentam características clínico-patológicas
distintas, mas que costumam ser diagnosticados em fases avançadas da doença. De
forma que, apesar dos avanços nas técnicas cirúrgicas e multimodalidades
terapêuticas, 14% dos pacientes continuam com uma taxa de sobrevivência inferior
aos 5 anos (Maliakal et al., 2012).

Sabe-se que a etiologia do CE está intimamente ligada à fatores nutricionais


e ambientais. O desenvolvimento de carcinoma esofágico de células escamosas está
intimamente ligado a fatores de agressividade crônica tais como uso abusivo de
tabaco, álcool, e alimentos contendo compostos nitrogenados (Domper Arnal,
Ferrández Arenas, & Lanas Arbeloa, 2015). Com relação ao adenocarcinoma estudos
epidemiológicos indicam que tabagismo e elevados índices de massa corporal são
significativamente, fatores de risco independentes para o seu desenvolvimento (Wu,
Wan, & Bernstein, 2001). A condição conhecida como esôfago de Barrett (EB) é uma
lesão pré-maligna caracterizada pela substituição do epitélio escamoso esofagiano
pelo epitélio intestinal metaplásico que também predispõe ao desenvolvimento do
adenocarcinoma (Mohamed, El-Rayes, Khuri, & Saba, 2014).

O esôfago de Barrett é o principal fator de risco para desenvolvimento de


adenocarcinoma. Caracterizada por um epitélio metaplásico, essa lesão pré-maligna
predispõe a ocorrência de áreas de displasia, posteriormente neoplásicas.
(Adenocarcinoma do esófago: abordagem diagnóstica e papel da cirurgia no
tratamento Ruben Edgar Ramos Coelho). A evolução para o adenocarcinoma está
concatenada a uma instabilidade genética e o processo de carcinogênese passa pelas
etapas de metaplasia, displasia de baixo grau, displasia de alto grau e
adenocarcinoma ( Tumores torácicos. Younes, Riad Naim. 1997. Cap.29 p.438;
Expressão imunohistoquímica das proteínas P53 e Ki-67 no epitélio esofágico de
pacientes com doença do refluxo gastroesofágico, esôfago de Barrett e
adenocarcinoma. Marcelo Binato. 2007).

Embora o carcinoma de células escamosas seja mundialmente mais


frequente, o adenocarcinoma vem apresentando crescimento acentuado nas últimas
décadas, com destaque para adenocarcinoma do esôfago distal e da junção
gastroesofágica nos países ocidentais. Há relatos de aumento de adenocarcinoma
entre homens brancos. O aumento significativo de casos nos Estados Unidos e na
maioria dos novos casos em países da Europa é associado a maior ocorrência de
refluxo gastroesofágico e à obesidade. No Brasil, o aumento está associado ao
esôfago de Barrett (Holmes & Vaughan, 2007; Kleinberg, 2013; Lopes & Fagundes,
2012; Thuler, Forones, & Ferrari, 2006).

Sendo assim, a detecção precoce de lesões tumorais, associada a técnicas


cirúrgicas menos invasivas, terapias moleculares direcionadas e estratégias de
quimioproteção são a combinação de elementos necessários para promover o
aumento da sobrevida dos pacientes com CE. Atualmente a detecção da lesão
neoplásica, normalmente ocorre por meio de métodos endoscópicos. Entretanto,
somente 5% dos pacientes com achados de adenocarcinoma apresentam metaplasia
intestinal como lesão pré-maligna. Desta forma, a identificação de biomarcadores
através de amostras biológicas, tais como sangue ou urina em pacientes com alto
fator de risco seria ideal para identificação precoce do câncer (McManus, Olaru, &
Meltzer, 2004). Marcadores tumorais são indicativos da presença de células
neoplásicas e têm sido associados ao desenvolvimento e progressão do câncer
esofágico. Esses marcadores biológicos trazem a perspectiva de novas alternativas
de tratamento das neoplasias (Herrera et al., 2005; Ricardo, Almeida, Pedrosa, Leite,
& Ribeiro, 2007).

2.1 MARCADOR DE AGRESSIVIDADE e/ou DE DIAGNÓSTICO

Marcadores tumorais são indicadores bioquímicos de natureza proteica,


podendo expressar-se como enzimas, hormônios, antígenos de superfícies e/ou
proteínas citoplasmáticas que são produzidos por células neoplásicas ou em pelo
próprio organismo como resposta a um crescimento tumoral. Tais elementos podem
ser identificados diretamente no tumor, sangue ou outro compartimento biológico e
possuem potencial importância para o apoio do manejo clínico do paciente, incluindo
o controle dos processos diagnósticos, prognósticos, estadiamento da doença e
resposta terapêutica (Bozzetti & Aparecida, 2005). O marcador ideal seria produto de
uma mesma linhagem tumoral e mensurável em pequena quantidade de células
neoplásicas, com a finalidade de constatar os tumores de modo precoce e preciso.
Tais marcadores devem ser sensíveis e específicos e permitir o acompanhamento da
evolução do tratamento, mudanças do tumor, prognóstico e possíveis recidivas.
Contudo, a maioria dos marcadores existentes não apresentam todas essas
características (Pacheco, 2002; Reis, 2005).

Há uma escassez na compreensão dos mecanismos moleculares que


contribuem para um fenótipo mais agressivo da neoplasia esofágica. A ampliação de
conhecimento nessa área deve contribuir para o desenvolvimento de novas técnicas
diagnósticas e terapêuticas (Herrera et al., 2005). O tratamento oncológico tem se
beneficiado da medicina especializada, em que se adotam drogas direcionadas para
alterações genéticas ou receptores específicos da lesão. As maiores experiências dos
estudos clínicos advêm da expressão dos receptores tirosina quinase (RTK), os quais
mostraram-se importantes elementos de sinalização celular e quando ativados no
processo de carcinogênese, permitem a aquisição das alterações celulares pré-
oncológicas (Paterson et al., 2013).

Outro componente de interesse para o processo de desenvolvimento tumoral


são as quinases dependentes de ciclinas (CDK), tais receptores são ativados na
presença das moléculas denominadas ciclinas. No processo de renovação celular, a
transição entre fases do ciclo está sob controle de “checkpoints”, que identifica
alterações genéticas e induz a célula a apoptose se necessário. Muitos desses
“checkpoints” são regulados por CDKs, e no processo de oncogênese as ciclinas
parecem estar ausentes, caracterizando-as como possíveis supressores tumorais
(Hunter & Pines, 1994).
2.1.1 C-MET

Os tumores epiteliais são designados geralmente por carcinomas. Nestes, as


células localizadas nos limites de transição da membrana basal podem alterar a sua
forma e sua expressão gênica, transformando assim o seu fenótipo e adquirindo
características mesenquimatosas, um processo chamado de transição epitélio-
mesênquima (EMT) (Saito, Lana, Medrano, & Chammas, 2015), o qual possui
capacidade de migrar e invadir o compartimento intersticial do estroma adjacente.
Assim, as células tumorais podem entrar em vasos linfáticos ou sanguíneos e
metastatizar.

A EMT se dá entre um fenótipo menos migratório, epitelial, para um mais


migratório, fibroblástico. Este fenômeno forneceu um novo modelo para a
compreensão da progressão de tumores. Resultando de uma grande plasticidade das
células epiteliais, em geral só comprometidas com a linhagem epitelial. Também, a
EMT envolve a aquisição de fatores de motilidade e/ou dispersão que interagem com
receptores específicos, muitos com atividade tirosina-quinase, não só atuando na
transição de fenótipos como também agindo como fatores de crescimento, como é o
caso do HGF (do inglês, hepatocytes growth factors) e seus receptores c-Met. O
processo de EMT no câncer esofagiano humano foi associado de maneira significativa
com a invasão tumoral, metástase e prognóstico no pós-operatório de pacientes.
Portanto, um marcador essencial de metástases e prognóstico nesta doença (Liu et
al., 2014).

O gene MET foi inicialmente descrito nos anos 80 após mapeamento do


cromossomo humano 7 (7p11.4). O interesse em mapear esse cromossomo baseia-
se no fato de outras neoplasias estarem associadas a alterações genéticas desta
região. Observou-se que monossomia cromossomo 7, isolada ou associada a outras
alterações genéticas da mesma célula, são algumas das alterações encontradas em
quadros de leucemia aguda não linfocítica. Além disso, translocações e inversões
cromossômicas também foram descritas como anormalidades em indivíduos com
ataxia-telangiectasia (Cooper et al., 1984).

Atualmente sabe-se que o MET é um protooncogene responsável pela


codificação do receptor transmembrana de tirosina quinase (TKR), fosforilado pelo
fator de crescimento de hepatócito (HGF) (Maliakal et al., 2012). O HGF é
normalmente secretado por células mesenquimais e atua ativando o receptor MET
envolvido nos processos de embriogênese e regeneração tecidual, com intensa
atividade antifibrótica (Herrera et al., 2005). A ativação exacerbada do gene MET em
lesões neoplásicas, tais como tumores renais e carcinomas gastrointestinais ocorrem
devido uma hiperexpressão dos TKR responsivos ao HGF, a um excesso de secreção
do HGF ou à amplificação gênica. Tais alterações promovem interações entre a
cascata de ativação do gene MET e o processo de angiogênese, de forma que
contribui para metástases e o crescimento tumoral (Popa & Shah, 2013).

Durante a embriogênese o gene MET atua como mediador do crescimento


celular, sobrevivência, motilidade e morfogênese, porém na vida adulta sua função
restringe-se a processos de reparação tecidual. A identificação da hiperexpressão
desse gene em neoplasias gástricas está relacionada a um pior prognóstico. Contudo,
ensaios clínicos vêm sendo desenvolvidos a fim de identificar drogas que atuem
especificamente nesses alvos moleculares. ARQ197 e GSK1363089 (GSK089) são
exemplos de moléculas atualmente em estudo que possuem potencial de inibição do
gene MET e despertam como promessas terapêuticas (Oshima & Masuda, 2012).

O primeiro estudo a investigar a relação entre a expressão do C-MET e o


desenvolvimento do adenocarcinoma esofágico demonstrou que há uma
hiperexpressão da proteína MET, bem como do RNAm do gene MET em esôfagos de
Barrett com displasia de alto grau, quando comparado à tecidos saudáveis. Além
disso, observou-se que a expressão do RNAm do gene MET pode ser modulado com
a inibidores da COX2, o que sugere uma interação entre as vias inflamatórias e a
metaplasia intestinal, indicando um potencial método de quimioprevenção das lesões
neoplásicas (Herrera et al., 2005). Em concordância com os resultados encontrados
por Herrera et al (2005), Anderson et al (2006) demonstrou que a expressão do
receptor C-MET é aumentada em epitélio colunar, sendo que se torna mais comum
na evolução da lesão displásica para adenocarcinoma. Além disso, há uma maior
ativação desses receptores por um aumento de secreção do HGF, o qual, tal como
seu receptor tem uma secreção ascendente de acordo com a evolução da lesão.
Observou-se, ainda uma redução na sobrevida em pacientes com hiperexpressão
desses marcadores (Anderson et al., 2006).
Van Dekken et al (2008) demonstrou um padrão de expressão aberrante dos
receptores C-MET em EB com displasia de alto grau e em adenocarcinomas, porém
essa alteração não pode ser utilizada para definição de um diagnóstico mais preciso
(Van Dekken et al., 2008).

Um estudo publicado em 2011, realizado em Nova York, ocupou-se de


pesquisar a ampliação gênica MET em adenocarcinomas, não tendo encontrado
diferença significativa com o tecido normal. Entretanto, descreveu-se uma polissomia
do cromossomo 7, o que aumenta a expressão do gene MET (Janjigian et al., 2011).
Em contrapartida, um estudo publicado em 2012, realizado em Boston, sugere que
ampliações gênicas sejam biomarcadores de lesões tumorais gastrointestinais altas,
por serem prevalentes em casos de adenocarcinoma (Dulak et al., 2012). Uma
possível justificativa para essas discrepâncias são as diferenças biológicas dos
tumores, principalmente relacionadas a origem étnica dos pacientes (Janjigian et al.,
2011).

Paterson et al (2013), demonstrou por estudos imuno-histoquímicos de


tecidos esofágicos de paciente com doença invasiva e pré-invasiva, que há uma
hiperexpressão de receptores tirosina-quinase em tecidos com alterações displásicas.
9% dos tumores revelaram a presença exacerbada do C-MET, associada também a
uma pior diferenciação celular. Acredita-se que tais alterações levem a um pior
prognóstico (Paterson et al., 2013).

2.1.2 Ciclina D1

O processo da carcinogênese ocorre devido a múltiplas etapas marcadas por


instabilidade genética, predispondo a formação de clones aberrantes susceptíveis ao
aumento de sobrevida, capacidade de expansão e metástase (Nadir Arber et al.,
1999). Certas substâncias atuam como reguladoras da divisão celular, impedindo que
células com alterações genéticas sigam o ciclo de proliferação e diferenciação (Izzo
et al., 2007). Ciclinas e complexos quinase dependentes de ciclina (CDKs) são
responsáveis por comandar a progressão celular dentro do ciclo divisional. Foram
identificadas 11 subtipos de genes codificadores de ciclinas no genoma humano,
destes, pelo menos 7 atuam controlando os CDKs (N Arber et al., 1996). Anticorpos
anti-ciclina D1 levaram a parada do ciclo celular na fase G1, indicando que está
proteína está intimamente ligada a progressão do ciclo para fase S. Além disso,
observou-se em adenomas de paratireóide, linfoma de células B, câncer de mama,
hepatocarcinoma, carcinoma esofágico de células escamosas e tumores de pulmão,
cabeça e pescoço uma hiperexpressão do gene da Ciclina D1 devido à rearranjos ou
amplificações cromossomais (Nadir Arber et al., 1999).

Tanto no adenocarcnioma quanto no esofago de barrett a hiperexpressão de


ciclina D1 tem sido evidenciada, 46 e 64% respectivamente. No EB a hiperexpressão
da Ciclina D1 tem sido proposta como um marcador definitivo para o desenvolvimento
do câncer. Contudo seu impacto nas alterações clínicas do adenocarcinoma não está
muito bem estabelecida. Além disso, a baixa frequência da amplificação do gene da
ciclina D1 no adenocarcinoma de esofago outros mecanismos podem estar implicados
na regulação incompleta da proteína ciclina D1 (Izzo et al., 2007).
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