Flavivirus PDF

c.
Flaviviridae
Flavivirus (dengue, fiebre amarilla,

encefalitis japonesa, encefalitis del
Nilo Occidental, encefalitis de San Luis,
155 encefalitis transmitida por garrapatas,
enfermedad del bosque de Kyasanur,
fiebre hemorrágica de Alkhurma, Zika)
Stephen J. Thomas*, Timothy P. Endy, Alan L. Rothman
y Alan D. Barrett
ESQUEMA DEL CAPÍTULO

Definición neurotrópicos del género Flavivirus. La infección Diagnóstico
• La familia Flaviviridae engloba los géneros por el VNO se distribuye por todo el mundo, la • Las estrategias diagnósticas dependen de la
Flavivirus, Pestivirus y Hepacivirus, que causan ESL se produce en América, mientras que la ETG evolución de la enfermedad.
síndromes febriles sistémicos, del sistema afecta desde Europa occidental hasta Rusia, • Durante el período virémico, se puede realizar
nervioso central y/o febriles hemorrágicos. Japón y China. La mayoría de las infecciones el aislamiento viral y la detección del ácido
son subclínicas. Los casos sintomáticos con nucleico o de antígenos en la sangre.
Epidemiología
manifestaciones neurológicas tienen una • Durante el período subagudo, se pueden
• La transmisión y la enfermedad pueden seguir
predilección por las personas mayores. detectar anticuerpos IgM de fase precoz en el
patrones endémicos, hiperendémicos y/o
• Las infecciones por el virus de la fiebre suero o el líquido cefalorraquídeo utilizando
epidémicos.
hemorrágica de Alkhurma (VFHA), el virus de la varios métodos analíticos (p. ej., análisis de
• La fiebre amarilla (FA) se produce en la
enfermedad del bosque de Kyasanur (VEBK) y inmunoabsorción ligada a enzimas, inhibición
zona tropical de Sudamérica y en África
el virus Zika (VZIK) son cuadros emergentes o de la hemaglutinación).
Subsahariana. La enfermedad es grave y se
reemergentes en Oriente Medio, India y África/ • Durante el período de convalecencia, se mide
asocia a una morbimortalidad elevada.
Asia, respectivamente. Todas las infecciones el aumento de la IgG entre las muestras
• El dengue presenta una distribución amplia en
presentan signos y síntomas inespecíficos al aguda y de convalecencia para identificar una
los trópicos y subtrópicos. Las formas graves
principio; las personas infectadas con el VFHA serorrespuesta (prueba de neutralización de la
de la enfermedad son infrecuentes (∼2-4% de
y el VEBK pueden desarrollar manifestaciones reducción de placas).
los casos sintomáticos) pero puede ser mortal.
hemorrágicas.
Los cuadros leves (pacientes ambulatorios) son Tratamiento
responsables de la mayor parte del impacto Microbiología • No se dispone de tratamientos antivirales
socioeconómico global del dengue. • Los flavivirus son virus de ARN monocatenario autorizados o específicos.
• El virus de la encefalitis japonesa (EJ) es de sentido positivo de unos 11 kb, de forma • El tratamiento es de soporte y los resultados
una causa significativa de encefalitis en el icosaédrica y con un diámetro aproximado son variables.
sureste y el sur de Asia. La morbilidad crónica de 50 nm. Constan de una envoltura lipídica
Prevención
y la mortalidad son elevadas en los casos cubierta densamente con proyecciones de
• Existen vacunas autorizadas en Estados Unidos
sintomáticos. superficie compuestas por las glucoproteínas M
para la FA y la EJ. También hay vacunas contra
• El virus del Nilo Occidental (VNO), el virus de la (membrana) y E (envoltura). El resto del
la ETG y el VEBK.
encefalitis de San Luis (ESL), el virus de la EJ genoma codifica proteínas no estructurales.
• Se están realizando numerosos intentos de
y el virus de la encefalitis transmitida por • Las mutaciones y los errores de replicación
desarrollar vacunas contra otros flavivirus.
garrapatas (ETG) son los principales miembros son muy frecuentes.
El género Flavivirus comprende más de 70 virus, la mayoría de los significa «amarillo», y por el virus de la fiebre amarilla, la especie
cuales se transmiten por artrópodos o son zoonóticos, de los cuales tipo), junto con los virus del género Pestivirus (que son de impor-
30 se sabe que causan enfermedad humana1,2. Muchos de los restantes tancia veterinaria) y los del género Hepacivirus (virus similares al
tienen un potencial patogénico desconocido, pero se han implicado de la hepatitis C), según características morfológicas y estructuras
en infecciones de laboratorio; varios son patógenos veterinarios. Los genómicas similares1. No existen relaciones antigénicas entre virus
agentes se clasifican en la familia Flaviviridae (del latín flavus, que en los respectivos géneros.
Desde una perspectiva global, las cargas para la salud pública y
*Advertencia: las opiniones o afirmaciones contenidas en este capítulo son las opiniones
socioeconómicas que suponen las infecciones flavivirales tales como el
privadas del autor (SJT) y no deben considerarse un reflejo de la postura oficial del Ejército dengue, la fiebre amarilla (FA), la encefalitis japonesa (EJ) o la encefalitis
o del Departamento de Defensa de Estados Unidos. transmitida por garrapatas (ETG) han sido de suficiente magnitud para
1980 © 2016. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
Descargado para marlon charris (marloncharris26@gmail.com) en Universidad Del Sinu de ClinicalKey.es por Elsevier en abril 03, 2018.
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1980.e1
PALABRAS CLAVE
anticuerpo neutralizante; arbovirus; emergente; encefalitis; fiebre hemo-
rrágica; flavivirus; patogenia inmunitaria; tropical; vacuna; vector
Capítulo 155 Flavivirus
1981
estimular, en un estadio precoz, el desarrollo de vacunas dirigidas a con- mosquito no se demostró hasta 1900, y su etiología viral, hasta 1928.
trolar las enfermedades3-5. La licencia y distribución de vacunas eficaces El desarrollo por parte de Theiler de la vacuna atenuada de la cepa 17D
para la FA (>70 años), la EJ (>50 años) y la ETG (>30 años) han provo- en la década de 1930 tuvo el reconocimiento de un premio Nobel, pero,

cado una reducción significativa de la incidencia y, en algunos lugares, más de 70 años después, la implementación de la vacuna (Programa
la desaparición efectiva de la enfermedad6. Las vacunas candidatas del Expandido de Vacunación) en áreas con transmisión endémica sigue
dengue han estado en desarrollo activo durante más de 70 años, pero siendo fragmentaria, y los brotes recurren de forma periódica11.
demostrar una seguridad y eficacia suficientes para su autorización ha
sido difícil7. Muchos de los otros flavivirus pueden causar una morbili- Dengue
dad considerable, pero aparecen de forma demasiado esporádica para A causa de los hallazgos clínicos inespecíficos del dengue, la interpre-
motivar una estrategia coordinada para la prevención y el control. tación de los registros históricos en busca de evidencia de epidemias
Las infecciones por flavivirus son consideraciones importantes en el pasadas está abierta a la especulación12. No obstante, la descripción de
diagnóstico diferencial de una enfermedad febril sistémica con cefalea, Benjamin Rush de la epidemia de Filadelfia de 1780 fue la primera en
dolores óseos y exantema, infecciones del sistema nervioso central inglés de la denominada «fiebre quebrantahuesos». Posteriormente se
(SNC), fiebre hemorrágica y/o enfermedad febril aguda con artropatía o comunicaron brotes esporádicos a lo largo de los trópicos y subtrópicos.
exantema, sobre todo con los viajeros que regresan8,9. Si se evalúa la his- Los brotes fueron más comunes en la zona continental de Estados Unidos
toria epidemiológica, los lugares y las fechas del viaje, las actividades y las a lo largo de las primeras décadas del siglo xx; las mayores epidemias
vacunaciones, junto con las características clínicas de las enfermedades aparecieron en Florida en 1934 y en Nueva Orleans en 1945. Las descrip-
y sus períodos de incubación, los clínicos pueden obtener pistas para ciones clínicas del dengue complicado por hemorragia, shock y muerte
perseguir o excluir el diagnóstico. Las enfermedades más graves de este se comunicaron en brotes producidos en Australia en 1897, en Grecia en
grupo se describen más adelante en este capítulo. 1928 y en Formosa en 1931. La transmisión de la infección ligada al mos-
quito A. aegypti se demostró en 1903, y su etiología viral en 1906. Aunque
HISTORIA el virus se aisló en 1944, Sabin demostró la incapacidad de dos cepas
Fiebre amarilla virales para producir protección cruzada en humanos, y de esa forma
Aunque los registros históricos y los estudios moleculares taxonómicos estableció la existencia de tipos del virus del dengue (VDEN). Hammon
de las cepas de virus han indicado el origen africano del virus de la caracterizó dos tipos más en 195613. Después de la Segunda Guerra Mun-
FA, la enfermedad se reconoció por primera vez en un brote que se dial, apareció una pandemia con transmisión intensificada de múltiples
produjo en el Nuevo Mundo en 1648 (fig. 155-1A)10. Se acepta por con- tipos del VDEN en el Sudeste Asiático, lo que provocó brotes de fiebre del
senso que el virus fue introducido en el Nuevo Mundo por barcos de dengue hemorrágico (FDH). En los últimos 30 años, un patrón similar
tráfico de esclavos, infectados por Aedes aegypti, procedentes de África de transmisión viral intensificada y un incremento de la incidencia de
occidental. Durante los dos siglos siguientes, brotes similares se exten- FDH se ha establecido en el Sudoeste Asiático, América y Oceanía. Se
dieron y llegaron a las ciudades portuarias del Nuevo Mundo y Europa. ha observado una mayor transmisión y más casos de enfermedad en
Las calamidades resultantes fueron ejemplificadas por la epidemia de África y en Oriente Medio14-19. La frecuencia del dengue también está
Filadelfia de 1793, en la que una décima parte de la población de la ciu- aumentando en climas más templados. En Texas, a lo largo de su frontera
dad murió, y por la epidemia del Valle del Mississippi, con 100.000 ca con México, se han producido muchos casos autóctonos de dengue20-24.
sos en 1878; el coste de dichas epidemias fue igual al presupuesto En Cayo Hueso, Florida, la expansión del VDEN ha continuado hacia
nacional. Las medidas sanitarias, en concreto la introducción de agua áreas donde previamente no había casos, con el establecimiento de una
conducida por cañerías, sirvieron de forma inadvertida para disminuir población de vectores25,26-28. La secuenciación de las cepas de VDEN-1
la transmisión de la enfermedad, si bien su ruta de extensión ligada al aisladas en Cayo Hueso, Condado de Monroe, Florida, indicó que se
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FIGURA 155-1 Distribución geográfica de flavivirus significativos desde el punto de vista médico. A, Regiones con transmisión de fiebre amarilla.
B, Regiones con transmisión de la encefalitis japonesa. C, Países con transmisión del virus del Nilo Occidental. D, Países con transmisión de encefalitis trans-
mitida por garrapatas.
1982
estaba produciendo una transmisión endémica del virus desde hacía en Texas, con un epicentro alrededor de la extensa área metropolitana
más de 2 años de una subestirpe del genotipo americano-africano26. La de Dallas. En la actualidad, el VNO es la principal causa de encefalitis
transmisión del VDEN y el incremento de la carga global de enfermedad transmitida por mosquitos y epidémica en Estados Unidos46.
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas
se han estimulado por el crecimiento de la población, la urbanización,

la existencia de unos hábitats ecológicos y ambientales cada vez más Encefalitis de San Luis
favorables para los mosquitos Aedes, a lo que se suma un mal control del La ESL se comunicó por primera vez como una epidemia de causa
vector, así como la facilidad de los viajes internacionales29. desconocida en San Luis, Missouri, en 1933, aunque se habían descrito
brotes compatibles con ESL desde la década de 1920. La investigación
Encefalitis japonesa del Public Health Service de EE.UU. identificó la causa viral y, según los
El virus de la encefalitis japonesa (VEJ) se aisló de un caso humano mortal hallazgos epidemiológicos, sustentó un modo de transmisión ligado al
en Japón en 1934, pero antes de ese año se describieron brotes de ence- mosquito, que fue demostrado después por el aislamiento viral a partir
falitis estival que originaron miles de casos, y se denominaron encefalitis de mosquitos del género Culex en brotes en el valle Yakima, Washington.
japonesa B, para diferenciarla de la encefalitis letárgica de Von Economo, La aparición de más de 10.000 casos en más de 50 brotes a lo largo de
que se denominaba encefalitis de tipo A (la calificación B ha caído en la década de 1990 mostró que la enfermedad era la causa más notable
desuso). En unos elegantes estudios llevados a cabo en la llanura de Kanto, de encefalitis viral epidémica en Estados Unidos hasta que apareció el
a las afueras de Tokio (Japón), se estableció el complejo ecosistema de la VNO. En 1975 hubo 2.900 casos de ESL en 31 estados y más de 200 casos
transmisión del VEJ en aves migratorias, mosquitos Culex, poblaciones se produjeron durante una epidemia en Florida, en 1990. La ESL sigue
locales de cerdos y huéspedes humanos accidentales30,31,32,33-39. La carga de activa en Estados Unidos, sobre todo entre ancianos de los estados del
las epidemias anuales llevó a la introducción, a mediados de la década sur47. Resulta interesante que el VNO está desplazando al virus de la ESL
de 1960, de vacunas que eliminaron de forma eficaz la enfermedad de de su ecosistema en California y Texas48,49.
Japón, Corea y Taiwán, y redujeron 10 veces su incidencia anual en China.
Desde la década de 1970, la incidencia se ha incrementado en países del Encefalitis transmitida por garrapatas
Sudeste Asiático, India, Nepal y Sri Lanka, probablemente debido en parte Las primeras descripciones de una enfermedad compatible con ETG
a los cambios en la productividad agrícola y al aumento en su recono- aparecieron en Austria a principios de la década de 1930, aunque el ais-
cimiento (v. fig. 155-1B). Se han descrito brotes menores en Filipinas, lamiento del virus responsable de esta enfermedad (que entonces se deno-
Indonesia y el extremo septentrional de Queensland, Australia40,41,42. Los minaba encefalitis de Europa central, EEC) no se comunicó hasta 1948. La
casos notificados en seres humanos subestiman en gran medida la carga investigación de casos similares en la región del lejano oriente de Rusia en
de infección en las áreas endémicas. Se notifican unos 35.000-50.000 casos 1932 ha llevado a la descripción de la denominada encefalitis primavero-
y 10.000-15.000 muertes anualmente, lo que convierte al VEJ en la mayor estival rusa (EPER) (RSSE, por su acrónimo inglés) y en 1937 el virus se
causa de encefalitis epidémica viral a nivel mundial43. Las vacunas contra aisló de la sangre de un paciente y de las garrapatas vectores del género
la EJ son eficaces y su distribución rutinaria y su empleo son cada vez más Ixodes. Ahora se sabe que existen tres subtipos muy relacionados de virus
frecuentes, pero no siguen el ritmo de la transmisión. Se han establecido de la ETG, cuyos nombres reflejan las áreas geográficas a las que afectan
programas de vacunación infantil en Tailandia, áreas de Vietnam, India principalmente: Europa, Siberia y el Lejano Oriente (v. fig. 155-1D). A lo
y Sri Lanka, pero resta una gran tarea por realizar. largo de esta vasta área geográfica, la enfermedad ha recibido diferentes
nombres, entre ellos EEC, EPER, encefalitis del Lejano Oriente y fiebre
Virus del Nilo Occidental láctea bifásica. Este último nombre refleja la transmisión del virus de
El virus del Nilo Occidental (VNO) fue aislado de la sangre de una la ETG a través de la ingestión de leche no pasteurizada de ganado
mujer febril en la región del Nilo Occidental en Uganda en 1937, y infectado, confirmada por primera vez durante una fuente epidémica
poco después se probó la transmisión por el mosquito entre huéspedes común en Checoslovaquia en 1961, causante de 660 casos.
vertebrados (especialmente aves). Aunque no se asoció con enfermedad La enfermedad abarca una amplia zona geográfica desde Europa
neurológica en ese momento, se demostró por reactividad cruzada que occidental hasta Rusia, Japón y China. Durante las dos últimas décadas,
el virus estaba relacionado de forma cercana con los entonces recien- se han descrito tanto nuevos focos endémicos como un aumento de
temente identificados virus neurotropos, VEJ y virus de la encefalitis los casos en muchos países europeos50,51. La incidencia de la ETG varía
de San Luis (ESL). Más tarde, se notificaron casos esporádicos y brotes según la localización y el año. Se estima que hay 10.000-12.000 casos
más grandes de enfermedad febril en Oriente Medio y África, en oca- anuales de ETG. En Austria, donde ha habido varios cientos de casos al
siones en asociación con artralgias y exantema. En la década de 1950, año, se introdujo una vacuna inactivada por formol en la década de 1970.
se apreció irritación meníngea y meningoencefalitis en unos pocos La administración de una forma purificada de la vacuna en campañas
pacientes en Israel. Durante la década de 1960 aparecieron brotes de masivas desde la década de 1980 y las campañas de inmunización sis-
meningoencefalitis humana y equina en el sur de Francia, y un subtipo temática posteriores han causado una reducción drástica del número
del VNO (virus de Kunjin) se aisló en Australasia. Desde la década de de casos, de modo que la enfermedad casi se ha erradicado de Austria.
1990, la epidemiología del VNO ha cambiado, con una frecuencia y El grupo serocomplejo de la ETG también incluye virus que son una
gravedad crecientes de los brotes en el sur de Europa, Rusia y Oriente causa rara de enfermedad neurológica (p. ej., el virus Powassan, aislado
Medio, y se ha extendido a América (v. fig. 155-1C). El primer brote en por primera vez de un caso mortal en Ontario, Canadá, en 1958, y el
América tuvo lugar en el noreste de Estados Unidos en 1999. El virus virus de la encefalomielitis ovina aislado por primera vez de una oveja
se extendió pronto a través del continente, hasta alcanzar la costa del en Escocia, en 1930) y los virus que producen el síndrome de la fiebre
Pacífico en 2002. Durante 2002, y de nuevo en 2003, se comunicaron más hemorrágica (p. ej., la fiebre hemorrágica de Omsk, la fiebre hemorrágica
de 2.000 casos de enfermedad del SNC y 200 muertes en Estados Unidos, de Alkhurma y la enfermedad del bosque de Kyasanur).
con casos adicionales en Canadá y transmisión endozoótica notificada
en el Caribe y Centroamérica. Desde 2003, el número de casos des- Virus de la fiebre hemorrágica de Alkhurma
critos en Estados Unidos ha disminuido, pero aún hay más de 1.000 casos El virus de la fiebre hemorrágica de Alkhurma (VFHA) se aisló ori-
neurológicos anuales. La actividad del VNO no se ha descrito en la parte ginariamente en un carnicero que falleció de un cuadro febril hemo-
tropical de Sudamérica, pero se produjo un brote equino en Argentina rrágico agudo en la ciudad de Alkhurma, en Jeddah, Arabia Saudí52,53.
en 200344. En 2012, se produjo el peor brote de VNO en Estados Unidos Se confirmó como un flavivirus específico relacionado con el virus de la
desde su introducción en 199945. Hasta el 11 de diciembre de 2012, enfermedad del bosque de Kyasanur (VEBK) y se creyó que había diver-
48 estados habían notificado infecciones por VNO en personas, aves o gido de un flavivirus ancestral común unos 700 años antes54. El VFHA
mosquitos, con un total de 5.674 casos de enfermedad en personas y y el VEHK son miembros del subgrupo de virus de mamíferos trans-
286 fallecimientos. El mayor número de casos de VNO descrito hasta mitidos por garrapatas del género Flavivirus, familia Flaviviridae55,56.
entonces en Estados Unidos se produjo en 2012, con un 80% de los En 2003, hubo 20 casos confirmados en la ciudad de Makkah, situada
casos correspondientes a 13 estados (Texas, California, Luisiana, Illinois, a 75 km de Alkhurma. Se han descrito casos de forma esporádica en la
Mississippi, Dakota del Sur, Michigan, Oklahoma, Nebraska, Colorado, región de Najran, y desde 2008 se ha producido un aumento del número
Arizona, Ohio y Nueva York); un tercio de todos los casos se notificaron de casos notificados. El VFHA parece estar restringido a la península
1983
Arábiga y Egipto, y asociarse a las garrapatas del camello (la garrapata La unión del virus a receptores celulares no identificados se sigue de
blanda Ornithodoros savignyi y la garrapata dura Hyalomma dromedarii). la captación endocítica de vesículas que contienen virus. Los cambios
La seroprevalencia en Arabia Saudí parece ser de alrededor del 1% y la inducidos por pH ácido en la envuelta viral dan lugar a actividad de
tasa de letalidad se estima en alrededor del 10%55.

fusión, denudan la nucleocápside y liberan ARN viral en el citoplasma.
Los glucosaminoglucanos y los proteoglucanos han sido implicados
Virus de la enfermedad como correceptores en algunos estudios, pero también pueden intervenir
del bosque de Kyasanur receptores proteináceos, y es evidente que la unión del virus varía con cada
En 1957, se notificó un brote epizoótico de una enfermedad mortal en tipo de célula67,68. La poliproteína viral se procesa durante y después de la
monos, localizado en áreas boscosas del distrito de Shimoga, estado de traducción por el pase repetido a través del retículo endoplásmico rugoso,
Karnataka, India. Se produjo un brote simultáneo en seres humanos lo que da lugar al complejo replicativo para seguir la síntesis de ARN y de
de lo que se pensó que era una fiebre entérica, pero que se denominó proteínas del virus y al ensamblaje de los viriones nacientes que maduran
localmente «enfermedad del mono», debido a su asociación con monos a través de la red del Golgi y del trans-Golgi. Los viriones inmaduros se
muertos. El virus se aisló de cadáveres de langures y de personas, y se captan en el retículo endoplásmico hipertrofiado y en vesículas secretoras
demostró que era un virus nuevo, que se bautizó con el nombre del antes de su liberación, aunque se han observado acumulaciones intra
lugar donde se aisló, el bosque de Kyasanur. En la actualidad, se sabe celulares de nucleocápside en algunos sistemas virus-célula.
que el VEBK es un flavivirus transmitido por garrapatas perteneciente Los flavivirus se han adaptado a crecer en una amplia variedad de
al complejo antigénico de los flavivirus de mamíferos transmitidos por insectos, garrapatas y células de vertebrados, y a temperaturas que
garrapatas y relacionados con el VFHA. abarcan la temperatura normal de sus huéspedes artrópodos, reptiles,
mamíferos y aves. Producen cambios citopatológicos y formación de
Virus Zika placas en las células Vero, LLC-MK2, BHK-21, PS y en células primarias
El virus Zika (VZIK) se aisló originariamente en una estación de vigilan- de embriones de pollo y pato, mientras que la infección de las líneas de
cia de la FA en un mono rhesus febril enjaulado, en el bosque de Zika, células de mosquitos (p. ej., C6/36, AP61) es típicamente no destructiva
Entebbe, Uganda57,58. Los estudios posteriores mostraron que se trataba y puede hacerse persistente.
de un arbovirus específico, cuyo vector principal era Aedes africanus, Un amplio rango de vertebrados, incluidos los mamíferos, los pájaros
y un estudio serológico demostró la existencia de datos de infección y los reptiles, se infectan naturalmente como huéspedes amplificadores
en seres humanos58. En la actualidad, se sabe que el VZIK pertenece al en el ciclo de transmisión de la infección, alternando artrópodos y verte-
complejo del virus Spondweni. Este último virus se aisló por primera vez brados1. Estas infecciones suelen ser asintomáticas, pero determinados
en 1955 a partir de mosquitos (Taeniorhynchus uniformis) recogidos en virus pueden ser patogénicos para animales salvajes y domésticos; por
Tongaland, Sudáfrica. El nombre se le asignó por la localización donde ejemplo, varios flavivirus neurotrópicos, entre ellos los de la EJ, ESL,
se recogió, el distrito de Spondweni. Kunjin, EEC y Powassan, producen encefalitis en caballos, y ciertas
cepas virales de la EEC son neurotrópicas para perros, ovejas y cabras.
PATÓGENOS El VEJ es una causa significativa de aborto porcino, y la encefalomielitis
Los flavivirus son icosaédricos, con un diámetro de unos 50 nm, y ovina es una manifestación de encefalitis en ovejas, mientras que la FA y la
constan de una envuelta lipídica densamente cubierta con proyecciones enfermedad del bosque de Kyasanur son mortales en algunas especies de
de superficie que comprenden 180 copias de la glucoproteína M (mem- monos. Los roedores de laboratorio suelen ser susceptibles a la infección
brana) y 180 copias de la E (envuelta)59,60. Estas últimas se encuentran neurotrópica, con una sensibilidad inversamente relacionada con la edad.
organizadas como dímeros, emparejadas horizontalmente de la cabeza a Con pocas excepciones, los flavivirus pueden clasificarse por análisis
la cola, en la superficie del virión. Los virus son inestables en el ambiente de neutralización cruzada en ocho grupos antigénicos, de los cuales los
y sensibles al calor, a la radiación ultravioleta, a los desinfectantes (inclui- más significativos son el complejo de la EJ, que consta de los virus de
dos el alcohol y el yodo) y al pH ácido. La nucleocápside une la proteína la EJ, ESL, NO y de la encefalitis del Valle del Murray; el complejo del
capsídica (C) con una única cadena de ARN de sentido positivo de 11 kb, dengue de VDEN-1 a 4; el complejo de virus de mamíferos transmitidos
con un único marco de lectura abierta de 10 kb que se traduce en una por garrapata, entre ellos la ETG, la encefalomielitis ovina, la enfermedad
única poliproteína precursora. Ésta se procesa durante y después de la Powassan, del bosque de Kyasanur y los virus de la fiebre hemorrágica
traducción para dar lugar a 10 proteínas. El orden de los productos de de Omsk; el virus de la FA y un complejo de virus no transmitido por
los genes de la proteína desde el extremo 59 es C, premembrana (preM, vectores y asociado a roedores y murciélagos1,69. Los estudios genéticos
un precursor de la proteína madura M), E y una serie de 7 proteínas no apoyan en gran parte la clasificación antigénica y sugieren la evolución de
estructurales necesarias en el proceso viral de replicación: NS1, NS2A, los flavivirus a partir de virus que sólo se encuentran en insectos, de ahí a
NS2B, NS3, NS4A, NS4B y NS5. El genoma está flanqueado por una virus transmitidos por mosquitos y después a flavivirus no transmitidos
región corta 59 no codificante (de unos 100 nucleótidos) y una región 39 por vectores y transmitidos por garrapatas70. Los estudios de secuencia-
codificante de longitud variable (100-700 nucleótidos). ción genómica de virus específicos han facilitado el análisis evolutivo y
La proteína E muestra importantes propiedades biológicas, entre ellas el seguimiento de los movimientos del virus a través de la historia y en
la unión a los receptores de la célula huésped, la fusión de la membrana epidemias. Por ejemplo, las cepas virales de la FA se han dividido en siete
endosómica y la exposición de sitios que median la hemoaglutinación genotipos: tres del este y centro de África, dos del oeste africano y dos
y la neutralización del virus59. Su extremo carboxilo provee un anclaje a de Sudamérica, con una estrecha relación entre los dos últimos, lo que
la membrana, y el ectodominio se pliega en tres dominios estructurales apoya la hipótesis de que el virus de la FA fue introducido en América
y los correspondientes dominios antigénicos (I, II y III)61. El dominio II desde África71. Los marcadores genotípicos han sido de especial ayuda
interviene en la fusión y el III en la unión al receptor. Los epítopos para entender la aparición del dengue y las epidemias de EJ después de las
neutralizantes virales están en los tres dominios; como la proteína está introducciones de virus desde otras regiones72,73. Los genotipos también
plegada no son lineales y dependen de la conformación. La proteína se han correlacionado con las características biológicas virales, que son
preM contribuye al plegamiento de la proteína E en la vía secretora la razón fundamental de sus patrones de transmisión. Por ejemplo, los
celular, lo que evita su plegamiento erróneo, antes de ser escindida a su genotipos del virus de la ESL del este y el oeste de Estados Unidos exhiben
forma M en el virión maduro. La proteína NS1 se expresa en la superficie distinta neurovirulencia y características de transmisión concordantes
de las células infectadas y también se secreta como un antígeno fijador de con las observaciones epidemiológicas74,75. En un nivel clínico, se han
complemento. Aunque los anticuerpos contra NS1 no neutralizan el descrito diferencias estructurales entre cepas asociadas al dengue clásico
virus, contribuyen a la inmunidad protectora, probablemente por cito- y al dengue grave (FDH) que dan pistas potenciales para identificar
toxicidad celular dependiente de anticuerpos y respuestas mediadas por determinantes moleculares de la virulencia viral del dengue75.
células contra las células infectadas62. Además de sus funciones en la
replicación viral NS1, NS2A, NS3 y NS5 presentan epítopos que deter-
minan el serotipo viral y las respuestas linfocíticas restringidas por los EPIDEMIOLOGÍA
antígenos leucocitarios humanos (HLA) con reactividad cruzada entre Fiebre amarilla
los flavivirus63,64. Los estudios sugieren que NS4B y NS5 intervienen en La FA se transmite en 48 países de África Subsahariana (n = 34) y de
el antagonismo contra el interferón65,66. América del Sur tropical (n = 14) (v. fig. 155-1A). La enfermedad no
1984
se ha documentado nunca en Asia, pero en principio la transmisión adquirida en la jungla han sido hospitalizados en ciudades de Brasil y
antroponótica del virus (interpersonal transmitida por vector) podría en Santa Cruz, Bolivia (afortunadamente, sin alcanzar ciudades). La
producirse allí y en otros lugares infectados por el mosquito A. aegypti, inminente amenaza de transmisión epidémica ha promovido campañas
incluido el sur de Estados Unidos4,76,77. La FA epidémica («urbana»)
de vacunación masiva y otras medidas de control, que han tenido mucho

se transmite por los mosquitos A. aegypti, que se infectan después de éxito para controlar la enfermedad80-82. En la sabana húmeda africana,
alimentarse de humanos virémicos, y luego propagan la enfermedad en una variedad de mosquitos que anidan en las oquedades de los árboles
los subsiguientes intentos de alimentarse. La amenaza de una transmisión transmiten las infecciones entre humanos y monos durante el final de la
epidémica se eleva cuando una persona con una infección adquirida en la estación lluviosa, lo que provoca infecciones tempranas en niños y casos
selva viaja a localidades infectadas por A. aegypti mientras está virémica. esporádicos que suelen pasar sin ser reconocidos. Se estima una cifra
La incidencia fluctuante de la FA ha estado dominada por epidemias de infecciones anuales en el rango del 1% en áreas del oeste africano,
en África y el 90% de los 200.000 casos anuales se producen allí. Sin lo que sugiere que pueden producirse más de 200.000 casos endémicos
embargo, las notificaciones oficiales subestiman considerablemente la anualmente77,83. Las infecciones se extienden con facilidad a causa de la
verdadera magnitud de estas epidemias, cuyos estudios de campo la con- migración, con la posible implicación de A. aegypti en áreas urbanas y en
sideran 50 veces mayor77,78,79. Las tasas de ataque epidémico fueron de zonas secas donde los almacenamientos de agua proveen lugares para que
hasta 30 de cada 1.000 personas, con cifras de letalidad del 20-50%. Des- los mosquitos críen. Durante la estación seca, los virus sobreviven en los
de 1990, se han descrito epidemias en varias áreas donde previamente huevos de los mosquitos infectados, que son resistentes a la desecación.
no había habido casos, como Níger (1990), Kenia (1992), Gabón (1994),
República Centroafricana (2008), Camerún (2012) y Sudán (2012), lo Dengue
que demuestra por qué la FA se clasifica como enfermedad reemergente. Se conocen cuatro tipos (también denominados serotipos) de virus del
El tamaño variable y la frecuencia de las epidemias en los últimos años dengue (VDEN) y corresponden a cuatro especies distintas de virus
pueden reflejar cambios cíclicos en la actividad viral y en la inmunidad (VDEN-1 a VDEN-4), basadas en características antigénicas y genéticas.
humana, adquirida en recientes epidemias y a través de la vacunación en Se transmiten en los trópicos, en un área aproximadamente entre los
campañas de emergencia y del Programa Expandido de Vacunación 35° norte y los 35° de latitud sur, que corresponde a la distribución de
(PEV) de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Doce países de A. aegypti, el principal mosquito vector (fig. 155-2)84. Aedes albopictus,
África occidental tenían campañas de vacunación masiva consistentes Aedes polynesiensis y otras especies pueden transmitir el virus en circuns-
en la administración de más de 90 millones de dosis de vacuna gracias tancias específicas. Aunque se ha descrito la transmisión enzoótica entre
al apoyo de la Global Alliance for Vaccines and Immunization (GAVI). monos selváticos en Asia y África, la transmisión viral antroponótica
En la actualidad, se está planificando ampliar estas campañas a otros basta para mantener el virus, y estas infecciones animales podrían
países africanos e inmunizar a otros 155 millones de personas hasta 2020. representar un epifenómeno o quizá un ciclo selvático vestigial85. La
En Sudamérica, se ha descrito una media anual de unos 100 casos en intensificación de la transmisión del dengue en ciudades tropicales,
los últimos 25 años, lo que refleja que se han producido casos adquiridos donde poblaciones crecientes viven hacinadas, puede entenderse en
en regiones forestales y en las cuencas de los ríos Magdalena, Orinoco y vista de la estrecha relación de A. aegypti con los humanos86,87. Des-
Amazonas80,81. En su ciclo selvático, el virus se transmite desde los mos- pués de que el mosquito hembra se alimente de una persona virémica,
quitos de las oquedades de los árboles Haemagogus y Sabethes a los monos se produce la replicación viral en el mosquito durante 1-2 semanas
de la selva en epizootias errantes que siguen los desplazamientos de los (período de incubación extrínseco), antes de que pueda trasmitir el virus
animales y de los virus a la población susceptible. Los casos en humanos en subsiguientes intentos de alimentarse. Los intentos de alimentarse
predominan entre enero y marzo en varones de 15-45 años que son pica- pueden ocurrir varias veces en un día a lo largo del período de vida
dos de modo casual por mosquitos infectados mientras están empleados de 1-4 semanas del insecto. También se ha sugerido la transmisión
como trabajadores agrícolas o forestales, soldados o colonos. Varios brotes mecánica, sin incubación extrínseca. A. aegypti está adaptado para
recientes han aparecido entre emigrantes no inmunes, que han viajado reproducirse alrededor de las viviendas humanas, donde los insectos
desde sus hogares en la costa o andinos a localidades de riesgo en la depositan sus huevos en contenedores de almacenamiento de agua
zona tropical. Una intensificación de la transmisión viral enzoótica suele destapados, así como en recipientes que pueden contener agua, como
producir la muerte de monos en grupos, lo que indica un incremento del jarrones, latas, neumáticos de automóviles y otros objetos de desecho.
riesgo de la transmisión a humanos. El último brote humano en América Los mosquitos adultos se cobijan dentro de las casas y pican durante
tuvo lugar en Paraguay, en 2008, después de un período de 54 años desde intervalos de 1-2 horas por la mañana y a últimas horas de la tarde. En
el último, que se comunicó en Trinidad en el año 1954. El crecimiento áreas con transmisión endémica, 1 de cada 20 casas puede contener
de las áreas urbanas y su reinfestación por A. aegypti han renovado la un mosquito infectado88. Los casos suelen agruparse en familias, y los
preocupación por la aparición de epidemias, especialmente en ciudades desplazamientos humanos y el deambular de los mosquitos dentro de
que limitan con áreas selváticas, lo que se ha ejemplificado por la situación un rango de 800 metros extienden la infección con rapidez89,90,91. En
de Paraguay en 2008. Desde 1995, varios pacientes con enfermedad áreas tropicales, la transmisión se mantiene a lo largo de todo el año
FIGURA 155-2 Distribución real y potencial aproximada de Aedes aegypti. La banda entre las isotermas de 10 °C representa la distribución potencial.
(De la Organización Mundial de la Salud. Technical Guide for Diagnosis, Treatment, Surveillance, Prevention, and Control of Dengue Haemorrhagic Fever,
2.ª ed. Ginebra: Organización Mundial de la Salud; 1997.)
1985
y se intensifica al comienzo de la estación lluviosa, cuando los mos- de VDEN circulan en América, lo que aumenta la incidencia y la gra-
quitos vectores son más abundantes, ya que la mayor humedad alarga vedad del dengue en la región124,125.
su período de vida y el incremento de las temperaturas acorta el período La diseminación de los virus del dengue por viajeros virémicos se ha
extrínseco de incubación92,93,94.

visto facilitada por la creciente movilidad de la población que vive dentro
Cuando los virus se introducen en poblaciones susceptibles, nor- del área endémica, y de manera internacional gracias al incremento del
malmente por viajeros virémicos, las tasas de ataque epidémico pueden transporte aéreo. En el período de 1997-2000, se confirmaron un total de
alcanzar el 50-70%. Como la inmunidad protectora cruzada entre los 390 casos aislados entre viajeros que regresaban a Estados Unidos126. Las
cuatro VDEN es limitada, la transmisión epidémica se repite cuando tasas de incidencia entre los soldados estadounidenses durante la Segunda
se introducen nuevos tipos de virus. Más aún, como las infecciones Guerra Mundial fueron de hasta 300 por cada 1.000 personas y por mes
secundarias predisponen a la forma grave de la enfermedad, la trans- en el Pacífico127. Más recientemente, las tasas para el personal militar
misión concurrente de múltiples tipos de VDEN establece las condiciones destinado de forma temporal a Somalia y Haití estuvieron en el rango
necesarias para la FDH endémica. En estas circunstancias casi todos los de 1 por 1.000 por mes128. En varios estudios, la infección por VDEN se
casos de FDH se producen en personas con infecciones secundarias, con documentó en el 7-45% de los viajeros febriles que regresaban de viaje129,130.
un riesgo relativo de hasta 100 de desarrollar el cuadro en infecciones Un reducido número de casos autóctonos adquiridos en ciudades de Texas,
secundarias en comparación con la primoinfección95,96,97,98. El papel central en la frontera con México, se detectaron en 1980, 1986, 1995 y 200524,131.
de la inmunidad anterior para al menos algunos tipos de virus se ilustra La infección puede transmitirse por un pinchazo132. La alta incidencia de
por el fenómeno de la FDH en lactantes nacidos de madres inmunes, infección en áreas endémicas sugiere que los casos asociados a transfusión
que se infectan por primera vez antes del año de edad. En estos casos, la podrían ocurrir a menudo, pero en estas mismas poblaciones la inmunidad
distribución por edades del inicio de la enfermedad es paralela al declive en receptores también es elevada, y diferenciar un caso transmitido por
esperado de los anticuerpos maternos adquiridos de forma pasiva99-102. Los transfusión de uno de infección natural podría resultar complicado.
brotes en Cuba en 1981 y 1997, en los que los casos de FDH aparecieron
sólo en la cohorte de edad expuesta durante el último período epidémico Encefalitis japonesa
(mayores de 3 años y menores de 17 años, respectivamente), remarcaron La EJ se transmite en Asia sobre un área que abarca un tercio de la
aún más el papel de la infección secundaria como requisito esencial para circunferencia del globo, desde el extremo más occidental de Pakis-
el cuadro, al menos para algunos tipos de VDEN103,104,105. No obstante, se tán hasta el borde oriental de Rusia (v. fig. 155-1B) (tabla 155-1). La
han descrito casos anecdóticos de FDH en personas con primoinfección, enfermedad es endémica, y periódicamente epidémica en el Sudeste
lo que apunta a la contribución de las cepas virales y los factores del Asiático, China y el subcontinente asiático133. Durante 2005-2006, hubo
huésped106,107. Se han implicado la raza y ciertos haplotipos específicos brotes extensos en el norte de India, con varios miles de fallecidos134.
HLA en el riesgo de adquirir FDH, y se ha observado un predominio Se han descrito casos esporádicos en Asia tropical, incluidos Indonesia
variable de casos graves en niñas y en niños bien nutridos, lo que indica y los archipiélagos filipinos, pero los estudios de campo sugieren una
la contribución de factores del huésped tanto genéticos como adquiridos incidencia más alta135,136. Dos veces, en 1947 y en 1990, el virus fue
en la susceptibilidad al síndrome108-111,112,113,114. introducido en el Pacífico occidental, produciendo brotes en Guam y
La transmisión intensificada del VDEN en Asia después de la Segun- Saipán. El virus invadió las islas Torres Strait de Australia en 1995 y el
da Guerra Mundial evolucionó hacia el patrón descrito con anterioridad, continente australiano en 199873,137.
lo que causó nuevas epidemias de FDH que comenzaron en la década de En todo el mundo, se notificaron 160.000 casos de EJ a la OMS en 1966
1950. En la actualidad, Asia y el Pacífico occidental albergan casi el 75% y 16.000 en 1996, una reducción de 10 veces que refleja la vacunación
de la carga global de enfermedad por dengue115. Las tasas de infección generalizada infantil en China, Japón, Corea y Taiwán, así como el desa-
del dengue en áreas del Sudeste Asiático con transmisión hiperendémica rrollo económico regional y la reducción del peso de la agricultura. En los
están ahora en el rango del 5-10%, con tasas de incidencia de FDH de últimos 3 países, se han notificado pocos casos recientemente, aunque la
10-300 por 100.000 personas87,116. En Tailandia, el dengue causa un transmisión viral enzoótica persiste. En áreas con transmisión endémica,
tercio de las enfermedades febriles agudas en niños que consultan al se estima una incidencia anual de 2,5 por 10.000 niños menores de 15 años,
médico95,117. Aunque la FDH todavía es sobre todo una enfermedad de con una letalidad del 25% y de discapacidad del 45% de los pacientes que
niños menores de 15 años en las áreas hiperendémicas, el pico de edad sobreviven4,133. Si se extrapola esta incidencia a la población de 700 millones
se ha elevado a medida que la transmisión del VDEN ha declinado en de niños menores de 15 años de la región, se estima que 175.000 casos de EJ,
algunas áreas hiperendémicas, debido al incremento del uso de barreras 45.000 muertes y 78.000 nuevos casos de niños con discapacidad reciente
antimosquitos y del aire acondicionado, así como a la disminución de cada año se producirían en ausencia de vacunación135. Descontando a los
las tasas de natalidad y mortalidad118. El dengue se produce en todos países donde existe vacunación, el número esperado de casos anuales es
los grupos de edad cuando es nuevo en una zona y, en las infecciones superior a 125.000. El hecho de que sólo la quinta parte de éstos se registre
secundarias por algunos tipos del virus del dengue, puede producirse oficialmente probablemente refleje la falta de notificación por parte de
sólo en adultos con exposición inmunológica previa104. muchos países donde no existen hoy en día sistemas de vigilancia135. En una
El incremento más espectacular del dengue y de la forma grave de la era en que la polio se ha reducido hasta casi su erradicación, la EJ es ahora
enfermedad se ha producido en el Caribe y en América Latina, donde la causa pediátrica predominante entre las infecciones del SNC en la región.
A. aegypti se ha restablecido ampliamente desde su práctica erradicación La introducción de las directrices de vigilancia de la OMS en muchos países
como parte de los esfuerzos para el control de la FA, que finalizaron asiáticos debería mejorar la detección138.
en la década de 197087,119-121. Antes de 1977, en América sólo se trans- En las áreas templadas, la EJ se transmite de forma esporádica de
mitían los virus VDEN-2 y VDEN-3, y la FDH era casi inexistente. Las julio a septiembre con una incidencia relativamente baja y con epidemias
introducciones del VDEN-1 en 1977 (en Cuba y en otras partes) y del estacionales periódicas. En Asia subtropical, la transmisión viral se
VDEN-4 cuatro años después se siguieron de una rápida expansión extiende de marzo a octubre con un patrón hiperendémico, lo que
del dengue en la región. La introducción en Cuba en 1981 de una nueva genera casos durante todo el año y la ausencia de epidemias estacionales
cepa de VDEN-2 desde el Sudeste Asiático produjo la primera epidemia fácilmente detectables. La distribución geográfica de distintos genotipos
significativa de FDH en América, con el resultado de 116.143 hos de VEJ fue propuesta para explicar las diferencias en la epidemiología
pitalizaciones, incluidas 10.000 por shock. Santiago de Cuba escapó clínica, pero ahora se cree que se explica mejor gracias a la evolución de
al brote de VDEN-2 en 1981 hasta la reaparición en 1997, cuando tan los virus en la región de Indonesia-Malasia y su subsiguiente expansión
sólo enfermaron los adultos infectados durante el brote de VDEN-1 como genotipos de evolución más reciente137,139.
de 1977-1979104. Una explicación parcial del aumento de la frecuencia de El virus se transmite por el mosquito Culex tritaeniorhynchus y por los
la enfermedad es la aparente mayor capacidad de replicación de algunos mosquitos relacionados que crían en el suelo y estanques a cerdos y aves
virus del Sudeste Asiático en los mosquitos vectores122. Desde 1989, acuáticas, que son los principales huéspedes amplificadores del virus140.
se han descrito brotes recurrentes de FDH en la mayor parte de Cen- Los cerdos adultos virémicos están asintomáticos, pero la cerda gestante
troamérica y Sudamérica, lo que ha provocado varios miles de casos abortará o tendrá mortinatos. Los caballos y los humanos infectados
de FDH cada año10,121,123. Con la reintroducción de la nueva cepa de se encuentran sintomáticos, pero son huéspedes incidentales. Como
VDEN-3 en Centroamérica en 1994, en la actualidad los cuatro tipos los arrozales son hábitats favorables para que procreen los mosquitos
1986
TABLA 155-1 Riesgo estimado de encefalitis japonesa por país y estación*

PAÍS ÁREAS AFECTADAS ESTACIÓN DE TRANSMISIÓN COMENTARIOS
Australia† Islas del estrecho de Torres Máximo en febrero-abril; riesgo de transmisión Brote localizado en el estrecho de Torres en
todo el año 1995 y casos esporádicos en 1998 en el
estrecho de Torres y en el continente de
Australia en la península de Cape York
Bangladesh Pocos datos, pero probablemente extensa Posiblemente julio-diciembre, como en el norte Brote en el distrito de Tangail, división Dacca;
de India casos esporádicos en división de Rajshahi
Bután Sin datos Sin datos —
Brunéi Se supone esporádica-endémica, como Se supone transmisión todo el año —
en Malasia
Camboya Endémica-hiperendémica en todo el país Se supone mayo-octubre Casos en campos de refugiados en la frontera
con Tailandia y en Phnom Penh
Filipinas Se supone endémica en todas las islas Incierta: especulaciones basadas en localizaciones Brotes descritos en Nueva Écija, Luzón (incluido
y agroecosistemas enero 2004) y Manila
Luzón Occidental, Mindoro, Negros, Palawan:
abril-noviembre
Otro sitio: a lo largo del año, con mayor riesgo
en abril-enero
India Casos comunicados en todos los estados, Sur de India: mayo-octubre en Goa, octubre-enero Brotes en Bengala Oeste, Bihar, Karnataka,
excepto Arunachal, Dadra, Damán, Diu, en Tamil Nadu, agosto-diciembre en Karnataka Tamil Nadu, Andrha Pradesh, Kerala, Asma,
Gujarat, Himachal, Jammu, Cachemira, Segundo máximo: abril-junio en distrito Mandya Uttar Pradesh, Manipur y Goa; casos urbanos
Lakshadweep, Meghalaya, Nagar Haveli, Andrha Pradesh: septiembre-diciembre† comunicados (p. ej., en Luchnow)
Orissa, Punjab, Rajastán y Sikkim Norte de India: julio-diciembre
Indonesia Kalimantan, Bali, Nusa, Tenggara, Sulawesi, Probablemente riesgo todo el año; varía en cada Endémica en Bali, Java y posiblemente
Molucas, Irian Jaya y Lombok isla; máximo de riesgo asociado a lluvias, cultivo en Lombock; casos esporádicos reconocidos
de arroz y presencia de cerdos en otros sitios
Períodos de máximo riesgo: noviembre-marzo,
junio y julio en algunos años
Japón† Infrecuente; casos esporádicos en todas Junio-septiembre, excepto abril-diciembre Vacunación no recomendada rutinariamente
las islas, excepto Hokkaido en las islas Ryuku (Okinawa) para viajar a Tokio y otras ciudades grandes;
transmisión enzoótica sin casos humanos
observados en Hokkaido
Laos Se supone endémica-hiperendémica Se supone mayo-octubre —
en todo el país
Malasia Esporádica-endémica en todos los estados de Transmisión todo el año; octubre-febrero La mayoría de los casos de Penang, Perak,
Península, Sarawak y probablemente Sabah en Sarawak Salangor, Johord y Sarawak
Myanmar Se supone endémica-hiperendémica Se supone mayo-octubre Brotes repetidos en el estado de Shan,
en todo el país en el valle de Chiang Mai
Nepal Hiperendémica en las tierras bajas del sur Julio-diciembre Vacunaciones no recomendadas para viajeros
(Terai); casos esporádicos en el valle de que vayan sólo a áreas de gran altitud
Katmandú
Pacífico occidental Dos epidemias descritas en Guam y Saipán Incierta; posiblemente septiembre-enero El ciclo enzoótico puede no ser sostenible;
desde 1947 las epidemias han ocurrido después
de la introducción del virus
Pakistán Puede transmitirse en los deltas centrales Se supone junio-enero Casos descritos cerca de Karachi; las áreas
endémicas se solapan con las del Nilo
Occidental; la parte más baja del valle
del Indo puede ser un área endémica
Papúa Nueva Guinea Islas Normanby y provincia Oeste Probablemente riesgo a lo largo de todo el año Casos esporádicos localizados
República de Corea† Esporádica-endémica con brotes ocasionales Julio-octubre Los últimos brotes grandes fueron en 1982-1983
República Democrática Se supone endémica en todo el país, Julio-octubre Epidemia en la década de 1970, pocos datos
de Corea en áreas rurales <800 m de altitud recientes
República Popular Casos en todas las provincias, excepto Norte de China: mayo-septiembre Vacunación no recomendada de forma rutinaria
China† Xizang (Tíbet), Xinjiang, QingHai Sur de China: abril-octubre (provincias de Guangxi, para viajeros que vayan sólo a áreas urbanas
Áreas templadas: endémica a Yunnan, Guangdong, y sur de Fujian; Sichuan,
periódicamente epidémica Guizhou, Hunan y Jiangxi)
Sur de China: hiperendémica Hong Kong: abril-octubre
Hong Kong: casos infrecuentes en nuevos
territorios
Rusia Áreas marítimas del lejano oriente al sur Período máximo julio-septiembre Transmisión esporádica en ciclos rural y selvático
de Khabarovsk
Singapur Tasas más altas de transmisión enzoótica Transmisión a lo largo de todo el año, Vacunación no recomendada rutinariamente;
en áreas rurales occidentales de la isla con máximo en abril dos casos esporádicos en 2001
Sri Lanka Endémica en todas las áreas, excepto en Octubre-enero; pico secundario de transmisión Brotes en las provincias noroeste y central
las montañas; periódicamente epidémica enzoótica en mayo-junio (Anuradhapura)
en las provincias central y del norte
Tailandia† Hiperendémica en el norte; Mayo-octubre Brotes anuales en el Valle de Chiang Mai; casos
esporádica-endémica en el sur esporádicos en los suburbios de Bangkok
Taiwán† Casos endémicos esporádicos en toda Abril-octubre; máximo en junio Casos comunicados en Taipei y la cuenca del río
la isla Kao-hsiung-Pingtung y a su alrededor
Vietnam† Endémica-hiperendémica en todas Mayo-octubre en el norte, todo el año en el sur Las más altas tasas en Hanoi y cerca
las provincias de esta ciudad
*Los datos se basan en publicaciones, informes de vigilancia epidemiológica y comunicaciones personales. Las extrapolaciones se han elaborado con los datos disponibles. Los
patrones de transmisión pueden cambiar.
†
td:sup>Las tasas de incidencia comunicadas localmente pueden no reflejar los riesgos para los visitantes no inmunes, ya que las altas tasas de inmunización local pueden
ocultar la transmisión enzoótica continua.
Modificada de las referencias 2 y 90, y actualizada de ProMed Mail (www.promedmail.org) y siguiendo la Global Alliance for Vaccines and Immunizations, Southeast Asia and
Western Pacific Regional Working Group9s Japanese Encephalitis Meeting: Setting the Global Agenda on Public Health Solutions and National Needs, Bangkok, Tailandia, 2002.
1987
vectores, el riesgo de infección es más alto en las áreas rurales. No obs- casos se ha reducido, pero aún se cuentan 1.000-1.500 casos anuales de
tante, tanto los cerdos como los arrozales se encuentran en los alrededores tipo neurológico y la mortalidad ha permanecido estable en un 10% en
de algunas ciudades asiáticas, lo que provoca casos aislados y raramente los casos neurológicos. Al igual que la EJ, muchos de los supervivientes a

brotes urbanos. Los mosquitos vectores se alimentan principalmente la infección neurológica del VNO presentan alteraciones neuropsiquiá-
en el exterior, al atardecer, y prefieren huéspedes animales a humanos. tricas que pueden durar hasta 3-4 años. Resulta sorprendente que se
Más del 99% de las infecciones por VEJ son subclínicas; así pues, en hayan descrito pocos casos de enfermedad humana al sur de Estados
áreas con transmisión endémica, la infección adquirida naturalmente a Unidos, con tan sólo unos pocos casos equinos en Argentina.
edad temprana se traduce en inmunidad de más del 80% de los adultos El VNO se transmite en un ciclo enzoótico entre las aves, a través de
jóvenes. Los casos se producen sobre todo en niños de 2-10 años, con los mosquitos (fig. 155-3). Varios estudios recientes en Estados Unidos
un ligero predominio de los varones. En Japón, Corea y Taiwán, los han demostrado infección en al menos 300 especies diferentes de aves
niños están protegidos por las vacunaciones, y los casos aparecen prin- y en 62 de mosquitos. Además, al menos 30 especies de vertebrados se
cipalmente en ancianos, lo que refleja la disminución de la inmunidad infectan, pero tienen una viremia insuficiente para infectar a los mos-
u otros factores biológicos asociados a la senectud141. quitos que se alimentan de ellas y se consideran huéspedes «finales».
Se han reconocido casos en expatriados y en viajeros desde 1932, Sin embargo, algunas pueden presentar infección clínica (p. ej., el ser
y los brotes entre soldados americanos, británicos y australianos en la humano). Ciertos miembros del orden Passeriformes (arrendajos, mir-
Segunda Guerra Mundial y las guerras de Corea y Vietnam se consi- los, pinzones, currucas, golondrinas y cuervos) parecen ser relevantes
deraron militarmente relevantes. Los viajeros de todas las edades sin en la transmisión del virus en la naturaleza; la familia Corvidae (cuervo
anticuerpos protectores adquiridos de forma natural corren el riesgo y arrendajos azules) se revela especialmente susceptible. En algunas
de adquirir la enfermedad. Dicho riesgo es pequeño, y se estima en áreas, la llegada del virus fue anunciada por la caída de pájaros muertos
1 por 150.000 personas-meses de exposición, lo que refleja las bajas tasas del cielo. La ausencia de resistencia y la infección mortal de los hués-
de infección del mosquito vector (0,5%) y la pequeña relación caso/ pedes avícolas intermedios evidencia la nueva introducción de virus en
infección (0,3%)142. No obstante, los casos de EJ entre viajeros, incluso el ecosistema de América, al contrario que la infección asintomática de
en viajes cortos al Sudeste Asiático, sirven como recordatorio del riesgo los pájaros autóctonos por el virus estrechamente relacionado de la ESL.
impredecible de adquirir esta enfermedad143-145. De las numerosas especies de mosquitos de las que se ha aislado el VNO,
las especies Culex parecen significativas en el ciclo enzoótico, aun
Virus del Nilo Occidental que las especies varían en función de la localización geográfica. La trans-
El VNO es uno de los arbovirus más ampliamente distribuido; se encuen- misión transovárica del virus en los mosquitos permite probablemente la
tra en toda África, Europa meridional, Oriente Medio, Asia, Australia hibernación del virus. Durante el brote del año 2002 en Estados Unidos,
(subtipo Kunjin) y, más recientemente, América146,147. En brotes recientes se hizo evidente que en raras ocasiones la transmisión se podría producir
se han confirmado casi 400 casos en Rumanía en 1996, casi 200 casos en por el trasplante de órganos infectados, desde hemoderivados infecta-
la región de Volgogrado de Rusia en 1999 y más de 200 casos en Israel en dos, a través de la placenta y, posiblemente, por la leche materna148,149.
el año 2000 (tabla 155-2)147. En 1999, el virus apareció en Norteamérica Durante el pico más alto de la epidemia de 2002, el riesgo de infección
por primera vez, en la zona de Nueva York, con 62 casos humanos por transfusión se estimó hasta en 21 por 10.000 donaciones, y se ha
confirmados y 25 casos equinos. El virus se asentó con rapidez en Norte instituido el cribado de la sangre mediante análisis de reacción en cadena
américa, con un máximo en 2003 de casi 10.000 casos clínicos (286 de de la polimerasa (PCR) en tiempo real, lo que ha reducido drásticamente
ellos con manifestaciones neurológicas). Desde 2004, el número de el riesgo de la sangre contaminada148,149.
TABLA 155-2 Brotes de infección por el virus del Nilo Occidental*

AÑO N.° DE CASOS N.° DE CASOS N.° DE CASOS N.° DE
DEL BROTE PAÍS SOSPECHADOS INVESTIGADOS CONFIRMADOS FALLECIMIENTOS NOTAS
1957 Israel 419 247 Unos 180 4 Incluidos los primeros casos
de encefalitis en infecciones
naturales (12 pacientes)
1974 Sudáfrica 18.000 558 307 0 Estimados 18.000 casos de fiebre
del NO
1962-1966 Francia (Camargue) — — 14 1 Muchos caballos también se
afectaron
1994 Argelia 50 18 17 8 —
1996 Rumanía 835 509 393 17 Casos continuos en el período
1997-1999
1997 Túnez 173 129 111 8 —
1998 República Democrática 35 35 23 0 Personal militar recién llegado
del Congo a la zona
1999 EE.UU. (Nueva York) 719 719 62 7 —
1999 Rusia (región de 826 318 183 40 —
Volgogrado)
2000 Israel — — 233 33 91 pacientes no hospitalizados

con fiebre del NO también
identificados
2000-2001 EE.UU. — — 85 24 —
2002 EE.UU. — — 4.156 284 2.956 con enfermedad del SNC
*Sólo se muestran los detalles de los brotes seleccionados. Los criterios de hospitalización, definiciones de caso y métodos diagnósticos varían entre los brotes, y algunos
números son aproximados.
NO, Nilo Occidental; SNC, sistema nervioso central.
Parte III Agentes etiológicos de las enfermedades infecciosas 1988
FIGURA 155-3 Ciclo de transmisión del virus del Nilo Occidental y ejemplos de la modificación de factores climatológicos, de los vertebrados,
los mosquitos y humanos sobre la infección y la enfermedad.
Los medios por los que el VNO se introduce en nuevas áreas no se En los estados del este, la ESL se transmite periódicamente en brotes
comprenden por completo. Las aves migratorias se consideran esenciales regionales y localizados con largos intervalos, sin transmisión significa-
para el movimiento de los virus desde África hasta el sur de Europa. Éstas tiva en los años transcurridos. Los brotes ocurren en las áreas urbanas al
pueden haber estado implicadas en su introducción en Norteamérica, final del verano y en otoño, a menudo en los vecindarios más antiguos,
aunque la importación de aves exóticas virémicas o de anfibios y el donde el agua residual sucia provee el hábitat para la procreación de
transporte inadvertido de mosquitos son explicaciones alternativas150. C. pipiens y C. quinquefaasciatus, mosquitos de las casas del norte y del
La evidencia de genética molecular sugiere una única introducción en sur, respectivamente. Más de 50 epidemias, de alrededor de cientos de
Estados Unidos de una cepa, posiblemente desde Oriente Medio151. casos, han sido reconocidas en pequeñas ciudades o capitales, entre ellas
La mayoría de las infecciones humanas por el VNO son asintomáti- Houston, Dallas, Memphis, Nueva Orleans, Chicago y Detroit. La más
cas. Los estudios epidemiológicos realizados después del brote de 1999 grande, en 1975, produjo más de 3.000 casos de infección neurológica
en Nueva York sugieren que aproximadamente 1 de cada 5 personas a nivel nacional, similar en escala y localización geográfica a los brotes
infectadas desarrolla fiebre, y sólo 1 de cada 150 presenta enfermedad recientes de ENO. En tres brotes desde 1991, se comunicó un riesgo
del SNC148,149. Estas cifras son similares a las tasas de ataque del brote de desproporcionado entre indigentes infectados con el virus de la inmu-
Rumanía de 1997, pero parecen ser mucho más altas que las comunica- nodeficiencia humana (VIH), lo que probablemente refleje su mayor
das en Egipto y Sudáfrica, debido probablemente a la presencia previa vulnerabilidad a la picadura de los mosquitos al atardecer, cuando los
de anticuerpos en las personas de África152-154. En Nueva York, Ruma- vectores son más activos157. En el período 1992-2000, han aparecido
nía e Israel, el riesgo de enfermedad neurológica se incrementó con la brotes mucho más pequeños y casos esporádicos (mediana de 14 casos;
edad, lo que puede explicarse, en parte, gracias a los diferentes patrones rango 2-26 casos anualmente). El brote de 2001 en Louisiana produjo
epidemiológicos vistos en zonas de África. En Egipto, la mayoría de la 71 casos y fue un recordatorio de la transmisión enzoótica continua y
población se infecta durante la infancia, y la enfermedad neurológica del potencial epidémico del virus158.
es rara153. En Sudáfrica, un gran brote afectó a una población estimada Los brotes en Florida ocurren de forma más difusa en localidades
de 18.000 personas de todas las edades, aunque sólo se comunicó un suburbanas y urbanas, donde las zonas bajas encharcadas y los estan-
único caso de encefalitis del Nilo Occidental (ENO)154. ques facilitan lugares de cría para C. nigripalpus159. En los estados del
oeste, la ESL se transmite de forma perenne y a bajo nivel en las áreas
Encefalitis de San Luis rurales, a menudo en asociación con granjas irrigadas y pastizales.
Se han descrito casos de ESL asociados a brotes en casi todos los esta- Hace 40 años, los brotes en áreas agrícolas se producían a intervalos
dos de EE.UU., las provincias de Ontario y Manitoba en Canadá y el regulares; más recientemente, los casos han sido más esporádicos, y
estado de Sonora en México, mientras que sólo se han notificado casos con frecuencia han estado relacionados con exposición profesional o
esporádicos en Argentina, Brasil, Panamá, Trinidad, Guayana francesa, han ocurrido próximos a ciudades. También han aparecido pequeños
Surinam, Curasao, Jamaica y República Dominicana. También se ha brotes urbanos. El descenso de los casos se ha atribuido a cambios
identificado transmisión viral enzoótica en Alberta y Columbia Britá- seculares en el uso de la tierra, a las viviendas con aire acondicionado
nica en Canadá y en Ecuador, Guatemala y Haití, y puede aparecer en y a otros factores que conducen a una menor exposición. La exposición
cualquier otro lugar de América155,156. disminuida a la infección se ha confirmado en poblaciones rurales de
En Estados Unidos, el virus se transmite a las aves en 3 ciclos dis- California, donde las tasas de seroprevalencia oscilan ahora entre el
tintos, solapándose a los del VNO: por Culex pipiens y Culex quinque- 0,1% y el 11%156.
fasciatus en los estados del Este y Medio Oeste, por Culex nigripalpus El riesgo de enfermedad se asocia más estrechamente a la edad avan-
en Florida, así como por Culex tarsalis en las Grandes Llanuras y en zada, pero también se ve un riesgo ligeramente mayor en los lactantes.
el Lejano Oeste. Las personas se infectan de manera fortuita a partir La importancia de la edad se refleja en la proporción decreciente entre
del ciclo enzoótico y, como en la infección por VNO, son huéspedes infección asintomática y sintomática, con rangos que van de 800 : 1 en
finales. Las características de los vectores y sus respectivos ciclos de niños a 85 : 1 en adultos mayores de 60 años (fig. 155-4)160. Entre 1999
transmisión definen las características epidemiológicas en cada zona y 2007, el 75% de todos los pacientes fueron mayores de 40 años, con
geográfica un mayor riesgo en varones y en personas de raza negra47.
1989
inflamatorias del huésped, sin necesidad de viremia en éste165. Las larvas
y ninfas de las garrapatas se alimentan sobre todo de aves y de pequeños
mamíferos, y las adultas de mamíferos grandes, tales como el corzo, el

ciervo, las cabras domésticas, las ovejas, las vacas, los gatos, los perros
y los seres humanos. Las infecciones humanas son incidentales para el
ciclo de la transmisión. Las migraciones animales pueden propagar las
garrapatas y los virus a nuevos focos.
Dentro de los rangos de Ixodes ricinus y de Ixodes persulcatus (las prin-
cipales garrapatas vectores de los subtipos europeo y del Lejano Oriente,
más el subtipo siberiano, respectivamente) y adicionalmente Ixodes ovatus
y Haemaphysalis spp., que son vectores en Japón y Corea, respectivamente,
las garrapatas se distribuyen focalmente en microhábitats resguardados
con alta humedad y temperaturas moderadas, y se pueden encontrar
a elevaciones de hasta 2.100 m. Los estudios ecológicos de paisaje han
caracterizado ecotonos forestales entre campos o praderas, y bajas masas
de árboles caducifolios y arbustos con una espesa copa como biotopos de
alto riesgo que se correlacionan con focos de casos humanos166. Los focos
de transmisión tienden a ser muy estables, pero están sujetos a modifica-
ciones ambientales humanas, y posiblemente al cambio climático167. En
Europa central, los casos aparecen desde abril hasta noviembre, con el
FIGURA 155-4 Incidencia por grupos de edad de la encefalitis de máximo en junio y julio, y una elevación secundaria en octubre. El cambio
San Luis, de la encefalitis del Nilo Occidental y de la encefalitis climático ha producido una modificación drástica de la distribución de
japonesa. las garrapatas vectoras Ixodes spp. y de la transmisión de la ETG168-171.
Los casos se producen principalmente en adultos de 20-50 años,
Encefalitis transmitida por garrapatas con predominio masculino, lo que refleja la exposición ocupacional
El virus de la ETG se clasifica como una especie dentro del grupo mamí- forestal y agrícola. Sin embargo, los niños que juegan en el exterior y las
fero de los flavivirus transmitidos por garrapatas, y se subdivide en tres personas con exposición recreativa al pasear por el monte, recoger frutos
subtipos: del Lejano Oriente (antes EPER), siberiano (previamente silvestres o setas, también pueden estar en riesgo, según la localización
siberiano occidental) y europeo (anteriormente EEC). Existe evidencia y la estación. No obstante, el riesgo para la mayoría de las personas
de que estos tres subtipos virales ocupan áreas geográficas superpuestas. con exposiciones cortas es escaso. Entre los soldados americanos des-
Los tres subtipos del virus de la ETG, así como otros virus de mamí- tacados en Europa central no se ha comunicado ningún caso, y la tasa
feros del complejo transmitido por garrapatas, se transmiten a lo largo de de seroconversiones es baja (0,1-0,4%)172. La enfermedad causada por
la región holártica con alguna evidencia de su diseminación desde una el virus de la encefalomielitis ovina es ante todo una rara enfermedad
fuente de Asia70,161. El subtipo del Lejano Oriente se transmite en el este ocupacional de veterinarios, pastores y carniceros173.
de Rusia, Corea, China, parte de Japón y los estados Bálticos; el subtipo El virus de la ETG es estable a pH ácido, y el consumo de leche no
europeo y las cepas virales relacionadas se encuentran en Escandinavia, pasteurizada o de productos lácteos de cabras, ovejas o vacas infectadas
Europa y los estados orientales de la antigua unión Soviética; y el subtipo constituía en principio el 10-20% de los casos de algunas partes de Europa
siberiano se encuentra en todas las áreas endémicas de ETG de Rusia central. Se ha sugerido la posibilidad de que el virus de Powassan pueda
(v. fig. 155-1D). La distribución geográfica se solapa en Europa oriental, transmitirse a través de productos lácteos crudos en Estados Unidos174. El
donde pueden aislarse los subtipos siberiano y del Lejano Oriente50. El sacrificio o el despiece de animales infectados o de su carne es el principal
virus de la encefalomielitis ovina se encuentra en las islas británicas, modo de transmisión del virus de la enfermedad de la encefalomielitis
y el virus de Powassan en Norteamérica y el norte de Asia. Entre los ovina a los humanos, y también se ha descrito en la ETG y en brotes del
flavivirus transmitidos por garrapatas, estrechamente relacionados entre virus de Alkhurma175. La infección también se ha adquirido a partir de
sí, se hallan los virus de las encefalitis ovinas de Turquía y España y tres garrapatas infectadas llevadas a los hogares en fómites.
virus que causan fiebre hemorrágica (el VEBK en India, el virus Alkhurma Además del virus de la ETG, I. ricinus también transmite varias
[que es un subtipo del VEBK] en Arabia Saudí y Egipto, y el virus de la borrelias responsables de la enfermedad de Lyme (así como Anaplasma
fiebre hemorrágica de Omsk en Siberia)54,162. phagocytophilum, Babesia microti y varias especies de Rickettsia), y se han
La ETG se ha identificado en toda Europa, excepto en Portugal y observado infecciones dobles por garrapatas en animales y en humanos.
los países del Benelux, pero la transmisión endémica es más intensa en No obstante, en áreas de alto riesgo, la enfermedad de Lyme es mucho
Austria, áreas de Suecia, Suiza, Eslovenia, República Checa, Estonia, más común que las otras enfermedades. Esta diferencia refleja la baja
Lituania, Letonia y Rusia. En estos países, las tasas de incidencia en proporción de garrapatas infectadas por el virus (0,1-5%) y las tasas 10 ve
la población no vacunada se han aproximado a 20/100.000 personas, ces más elevadas de infección por Borrelia de las garrapatas en la misma
pero el riesgo es muy focal. En Austria, los programas de vacunación localización. Esta distinción puede deberse a la brevedad de las viremias
nacional han reducido la incidencia de enfermedad a menos de 1 por en los huéspedes animales, que dejan pocos días para que las garrapatas se
millón163. Se han recogido casos esporádicos en Francia, Liechtenstein, infecten; en contraste, las infecciones persistentes por Borrelia de los roe-
Suecia, Suiza, Italia y Grecia. En el Lejano Oriente, los casos de ETG se dores ofrecen una mayor probabilidad de infección de la garrapata mien-
dan sobre todo entre personas que viven o trabajan en áreas forestales tras se alimentan. Una situación análoga se produce en Estados Unidos,
donde Ixodes scapularis transmite la enfermedad de Lyme, la babesiosis, la
de Rusia, Corea, Norte de China e isla de Hokkaido, Japón. Los nuevos

modelos basados en factores ambientales y en datos de satélite sugieren anaplasmosis humana y un genotipo del virus de Powassan representado
que el cambio climático es responsable en parte de la mayor incidencia por el virus de la garrapata del ciervo176. No obstante, las garrapatas Ixodes
en Europa164. Los estudios longitudinales muestran que el virus circula cookei (principal vector del virus Powassan) e I. scapularis difieren algo en
ahora a mayores altitudes en República Checa y Suiza. su rango de huéspedes, lo que puede limitar más aún la oportunidad para
Los virus se transmiten horizontalmente entre garrapatas y verte- que los ciclos transmisores de virus y de Borrelia se entrecrucen.
brados, y a lo largo del invierno por transmisión vertical en las garrapatas
e infecciones latentes en los animales que hibernan. Los virus pasan de Virus de la fiebre hemorrágica de Alkhurma
forma transovárica y a través de los diversos estadios, desde el huevo a Desde su aislamiento inicial en 1995, el VFHA ha ocasionado brotes
la larva, la ninfa y el adulto, así que todos los estadios de la garrapata, esporádicos en Arabia Saudí, por lo general con un número limitado de
y tanto la garrapata macho como la hembra, transmiten la infección casos, y se ha caracterizado por una mortalidad que ha oscilado entre el
a animales y seres humanos. Además, parece que el virus puede ser 1,3% y el 25%52. Entre agosto de 2003 y diciembre de 2009, se produjeron
transmitido entre las garrapatas, que se alimentan en la piel del mismo 148 casos sospechosos de VFHA en Najran, Arabia Saudí, de los cuales
huésped, por la infección del sistema reticuloendotelial y de las células 78 (53%) fueron confirmados con pruebas de laboratorio. Hubo 2 casos
1990
en 2003, 1 en 2004, 4 en 2005, 12 en 2008 y 58 en 200952. Los casos se es una de las causas de infecciones humanas en toda África ecuatorial,
produjeron durante todo el año, aunque más de la mitad aparecieron Indonesia, Malasia y Camboya, y Aedes aegypti es el vector principal
en los meses estivales. Se cree que el virus se transmite por garrapatas en el Sudeste Asiático186. En 2007, se produjo un gran brote epidémico
de infección por VZIK en la isla de Yap, Micronesia187. En total, hubo
y se presenta como una enfermedad zoonótica en el ganado doméstico

con brotes asociados al contacto con el ganado y la agrupación familiar. 49 casos confirmados y 59 probables de enfermedad por VZIK. Los
En 2009, se realizó un estudio de seroprevalencia en 1.024 soldados pacientes desarrollaron exantema, fiebre, artralgias y conjuntivitis. Aedes
saudíes que desplegaron en la provincia de Jazan 177. Trece (1,3%) de hensilli fue la especie de mosquito identificada de forma predominante.
los soldados eran seropositivos para el VFHA y procedían de Tabuk En la actualidad, el VZIK se distribuye ampliamente fuera de África,
y de provincias orientales donde no había casos conocidos de VFHA, con casos o evidencia serológica de infección en India, Malasia, Filipi-
lo que sugiere una distribución geográfica más amplia de este virus en nas, Tailandia, Vietnam e Indonesia. El análisis filogenético del VZIK
la península Arábiga. Esto se confirmó en 2010, cuando dos turistas demostró una evolución hacia una estirpe africana y otra asiática188.
italianos de vacaciones en el sureste de Egipto, cerca de la frontera con Recientemente, se ha documentado la transmisión sexual del virus a
Sudán, se infectaron con el VFHA178. Ahora se cree que el virus tiene una partir de un científico que se infectó en Senegal y al regresar a su país
distribución geográfica más amplia de lo que se pensaba, se considera transmitió la infección viral a su mujer189.
una enfermedad infecciosa emergente, con la posibilidad de propagarse
por toda la península Arábiga y Egipto debido al transporte de ganado, PATOGENIA
cabras, camellos y sus garrapatas potencialmente infectadas. Las primeras etapas de la infección son bastante similares para todos
los flavivirus, con una etapa inicial de replicación local seguida de dise-
Virus de la enfermedad minación y viremia. Es probable que los acontecimientos posteriores
del bosque de Kyasanur en la patogenia de la enfermedad dependan más del síndrome clínico
Como se señaló anteriormente, el VEBK fue aislado de monos enfermos que del virus específico. Por consiguiente, se supone que la patogenia
en el bosque de Kyasanur, en el distrito de Shimoga del estado de Karna- de la infección por los virus que no han sido caracterizados en detalle
taka, en India. Ésta es una región boscosa de elevada pluviosidad, con una es similar a la de uno de los patógenos prototipo; por ejemplo, es pre-
gran población de primates no humanos compuesta por Presbytis ente- sumible que las fiebres hemorrágicas causadas por el VFHA, el VEBK
llus (langur de cara negra) y Macaca radiata (macaco coronado)179. Los y el virus de la fiebre hemorrágica de Omsk compartan características
monos enferman por el VEBK presumiblemente a través de la picadura similares con la FA.
de garrapatas infectadas, sobre todo Haemaphysalis spinigera, aunque
el reservorio no se conoce, pero se cree que es una especie de roedor. Fiebre amarilla
En un principio, se pensaba que el VEBK se localizaba geográficamente Los estadios tempranos de la infección de la FA se pueden inferir de
en el área del bosque de Kyasanur. Entre 1964 y 1973, 1.046 monos los estudios de la vacuna humana y de las infecciones experimentales
salvajes habían muerto por el VEBK, con una actividad estacional entre con virus salvaje en los primates. Dos días después de la inoculación
diciembre y mayo que coincidía con las fases inmaduras de la garrapata de la vacuna atenuada 17D, los niveles del factor de necrosis tumoral a
Haemaphysalis179. Las áreas geográficas epizoóticas han cambiado desde (TNF-a), el antagonista del receptor de la interleucina (IL) 1 (IL-1 RA) y,
la localización de 1960 en el bosque de Kyasanur a los bosques de Yakshi en menor medida, la IL-6 aumentan, con un pico secundario de TNF-a
y Gudavi en la década de 1970 y a zonas más lejanas del distrito de Shi- 7 días más tarde4,76,190,191. Las citocinas se sintetizan en respuesta a la
moga. En estudios serológicos se ha detectado la presencia de anticuerpos difusión local de la vacuna, y de nuevo como respuesta a la viremia que
en personas situadas en el estado de Gujrat, a 1.200 kilómetros de la zona alcanza su máximo entre los días 3 y 64,76,192. Las elevaciones del TNF-a
del bosque de Kyasanur179. Los brotes en el ser humano coinciden con los corresponden a la disminución del recuento de los linfocitos. Después de
brotes de epizootia en monos salvajes y en personas que trabajan en zonas una infección por el virus salvaje, la fase gripal de la FA precoz se asocia
boscosas, realizando talas o desbrozando el terreno para la agricultura. presumiblemente a un período similar de elaboración de citocinas. En
Entre diciembre de 2011 y marzo de 2012, se identificaron 215 casos los monos rhesus inoculados experimentalmente, el virus se replica
sospechosos en 80 aldeas (población total, 22.201) en Shimoga como en principio en los ganglios linfáticos locales, seguido con rapidez de
posibles infecciones por VEBK, lo que representa una tasa de ataque de una infección por vía sanguínea de los macrófagos fijos, sobre todo
9,7 casos/1.000 personas180. De ellos, 61 casos (28%) se confirmaron con de las células de Kupffer en el hígado, y a continuación la invasión y
pruebas de laboratorio. Los casos comenzaron a aparecer en la última replicación adicionales en el hígado, el pulmón, el riñón y las glándulas
semana de diciembre de 2011, alcanzaron su punto máximo durante las suprarrenales, y de un modo más intenso en el tejido linfático regional,
2 primeras semanas de febrero, y luego disminuyeron gradualmente. Los el bazo y la médula ósea4,76. Se cree que la infección por la picadura del
factores de riesgo para la infección fueron la manipulación de ganado, las mosquito, que introduce citocinas con la saliva del insecto, difiere de la
visitas frecuentes al bosque y la presencia de montones de hojas secas en inoculación experimental con aguja en el resultado de la replicación y
las habitaciones de la casa. De los 51 pacientes-caso, 20 habían recibido distribución local, pero se ignora la importancia de estos factores a la
dos dosis de la vacuna y 2 habían recibido una dosis. El VEBK fue des- hora de modular las infecciones por flavivirus.
cubierto en la provincia de Yunnan, China, en 1989 y en un principio Los cambios anatomopatológicos son más pronunciados en el
se denominó virus Nanjianyin, aunque ahora se sabe que es un subtipo hígado y los riñones, pero se encuentran hemorragias extensas en las
del VEBK181. Una investigación seroepidemiológica en la provincia de superficies mucosas, en la piel y dentro de varios órganos. Numerosas
Yunnan durante 1987-1990 demostró que los residentes en la región hemorragias petequiales y la erosión de la mucosa gástrica contribuyen
de las montañas Hengduan se habían infectado con este virus. Esto sugie- a la hematemesis, que suele marcar el comienzo de la enfermedad. La
re que el VEBK puede tener una distribución geográfica más amplia de lo lesión hepatocelular se caracteriza por una distribución mediozonal par-
que antes se pensaba y que las aves migratorias con garrapatas infectadas cheada, que deja libres las células que rodean la vena central y la tríada
adheridas pueden ser responsables de su distribución geográfica181. Una portal. La extensión de la necrosis lobular es variable, con un promedio
vacuna contra el VEBK está disponible y autorizada en India. Es una va del 60%, pero incluso con necrosis lobular confluente la arquitectura
cuna de virus inactivado con formol producida en fibroblastos de embrión reticular está conservada. La preservación de la red reticulínica, los
de pollo. Tiene una eficacia vacunal del 79,3% con una dosis y del 93,5% cambios inflamatorios mínimos y la morfología de los hepatocitos
con dos dosis179,182,183,184. en degeneración concuerdan con la apoptosis como principal vía de
muerte celular. Los cambios iniciales en los hepatocitos infectados
Virus Zika consisten en depleción del colágeno e inflamación nebulosa, seguida
Se demostró que el VZIK causaba una infección en seres humanos poco de acumulación de grasa y pigmento ceroide. Las células necróticas
después de su descubrimiento en un mono febril mediante estudios sero- finalmente se coagulan, con la formación de los cuerpos característicos
lógicos y por un caso de infección humana en un trabajador del campo. eosinofílicos de Councilman, que corresponden a células apoptóticas.
Una infección experimental de un voluntario provocó una enfermedad El antígeno viral se identifica inicialmente en las células de Kupffer y
febril grave asociada a cefalea, mialgias y síntomas de prostatitis185. Pos- aparece más tarde en los hepatocitos, los cuerpos de Councilman y las
teriormente, el VZIK se ha aislado a partir de varios mosquitos Aedes y células endoteliales193-195. La cicatrización se produce sin fibrosis.
1991

FIGURA 155-5 Espectro clínico, fisiopatología y clasificación del dengue hemorrágico. Arriba están los hallazgos clínicos clave; en el centro, los meca
nismos fisiopatológicos; y en el lado derecho, la clasificación de casos de la Organización Mundial de la Salud: Grado 1: fiebre acompañada de síntomas consti
tucionales inespecíficos; las únicas manifestaciones hemorrágicas son un resultado positivo de la prueba del torniquete, hematomas fáciles, o ambos. Grado 2:
hemorragia espontánea, además de las manifestaciones del grado 1, por lo general en forma de hemorragias cutáneas o de otras zonas. Grado 3: shock
circulatorio manifestado por un pulso débil, rápido y estrechamiento de la presión del pulso o hipotensión, piel fría y sudorosa e inquietud. Grado 4:
shock profundo con presión arterial o pulso indetectables. (De la Organización Mundial de la Salud. Technical Guide for Diagnosis, Treatment, Surveillance,
Prevention and Control of Dengue Haemorrhagic Fever; 2.ª ed. Ginebra: Organización Mundial de la Salud; 1997.)
La albuminuria y la insuficiencia renal reflejan factores prerrenales, del bazo y en los macrófagos tisulares204,205. El antígeno viral, pero no una
incluidos los vómitos y la miocarditis, así como la invasión del parén- replicación viral activa, puede demostrarse más ampliamente en las célu-
quima y, en la enfermedad avanzada, necrosis tubular aguda 76,196. El las de Kupffer hepáticas y los endotelios, las células tubulares renales y los
antígeno viral puede identificarse en el riñón, y también en el corazón, macrófagos alveolares y el endotelio. Casi todos los pacientes están viré-
donde la infiltración grasa degenerativa del miocardio y del sistema de micos en el momento de la presentación clínica con fiebre y eliminan el
conducción contribuye a disminuir el gasto y a provocar arritmias195. Los virus de la sangre unos días después de la defervescencia206,207. El males-
hallazgos neurológicos probablemente reflejen las alteraciones metabóli- tar y los síntomas seudogripales que tipifican el dengue probablemente
cas, el edema cerebral y las hemorragias, más que la encefalitis. La causa reflejen la respuesta de citocinas de los pacientes; no obstante, la mialgia,
de la diátesis hemorrágica está mal definida, pero probablemente repre- un síntoma cardinal de la enfermedad, puede indicar asimismo cambios
sente una combinación de una síntesis hepática reducida de los factores anatomopatológicos en el músculo, caracterizados por un moderado
de coagulación, coagulación intravascular, trombopenia y disfunción infiltrado mononuclear perivascular con acumulación de lípidos208.
endotelial y plaquetaria. Una combinación de daño parenquimatoso El dolor musculoesquelético (fiebre quebrantahuesos) podría reflejar
directo y de un síndrome similar a la respuesta sistémica inflamatoria la infección por el virus de los elementos de la médula ósea209,210. La
parece contribuir al shock y a la evolución mortal. Los anticuerpos supresión de la eritropoyesis, mielopoyesis y trombopoyesis se manifiesta
neutralizantes elaborados dentro de la primera semana de enfermedad como citopenias en la sangre periférica. El examen histopatológico de la
eliminan el virus, y la recuperación se sigue de inmunidad de por vida. piel de pacientes con exantema muestra un grado menor de vasculitis
Se cree que la inmunidad flaviviral heteróloga (p. ej., dengue previo) dérmica linfocitaria y, de forma variable, antígeno viral204,205. Se ha des-
provee una protección parcial contra la infección, lo que puede contribuir crito una elevación de las aminotransferasas hepáticas en la mayoría de
a la ausencia de FA en Asia197. No obstante, a diferencia de la situación los casos de dengue, con el nivel de la aspartato aminotransferasa (AST)
con la FDH, no se produce una estimulación inmunitaria mediada por inicialmente más alto que el de la alanina aminotransferasa (ALT), y con
anticuerpos. La selección genética se ha descrito en supervivientes de niveles más altos en la FDH que en el dengue117. En los casos mortales,
epidemias de FA, y tanto la juventud como la edad avanzada se han los hallazgos histopatológicos recuerdan a los de la FA precoz leve, con
considerado factores de riesgo para la enfermedad sintomática4,198. Ser hipertrofia de las células de Kupffer, balonización focal y necrosis de los
portador de hepatitis B, que es prevalente en áreas de África con FA endé- hepatocitos en distribución medio-zonal con formación ocasional de
mica, no constituye un factor de riesgo para la enfermedad sintomática199. cuerpos de Councilman, cambios grasos leves y una respuesta celular
mononuclear periportal escasa211. Las complicaciones neurológicas se
Dengue y fiebre del dengue hemorrágico han atribuido principalmente a las alteraciones metabólicas y a las hemo-
La mayoría de las infecciones por el virus del dengue son subclínicas. rragias intracraneales, focales y a veces masivas, pero se ha demostrado
La fiebre del dengue autolimitada es la evolución clínica habitual de la que se produce una invasión viral del SNC y encefalitis212,213.
infección. El síndrome de FDH (fig. 155-5) se produce en un pequeño El shock en el síndrome del shock del dengue (SSD) aparece tras la
porcentaje de casos, aparentemente como una respuesta inmunopato- repentina extravasación de plasma en sitios extravasculares, entre ellos
lógica a la infección y por lo general en el contexto de la inmunidad la pleura y las cavidades abdominales, normalmente con defervescencia
heteróloga debida a una infección previa por un tipo de VDEN diferente de la fiebre200,214. El aumento extenso de la permeabilidad vascular se
o por otro flavivirus200,201. asocia a la activación inmunitaria, según se manifiesta por unos niveles
Al igual que sucede con la FA, los estadios iniciales de la infección plasmáticos incrementados de los receptores solubles del factor de
por VDEN se han deducido a partir de la infección experimental de necrosis tumoral (sTNFR/75), IL-8, interferón g (IFN-g) y factor de cre-
personas o de otros primates. cimiento endotelial vascular, entre otros mediadores215,216,217,218. Además,
Después de la picadura de un mosquito infeccioso, el virus se replica la formación de inmunocomplejos activa el sistema del complemento,
en los ganglios linfáticos locales y en 2-3 días se disemina por vía san- con incremento de C3a, C5a y complejos C5b-9 solubles219,220. La rápida
guínea a varios tejidos. Los virus suelen circular en la sangre durante reversibilidad predecible del síndrome en 48 horas y la escasez de una
4-7 días en el plasma y los monocitos infectados202. El ARN viral también correlación de los datos histopatológicos (normalmente edema perivas-
se detecta con facilidad en los linfocitos B circulantes203. Es probable que cular con diapédesis de eritrocitos y hemorragias focales generaliza-
el virus también se replique en la piel, en las células linfoides reactivas das) sugieren que la respuesta inflamatoria produce una vasculopatía.
1992
La reducción del gasto cardíaco puede contribuir aún más al shock221,222. inducido por IFN de la 2-5-oligoadenilato sintetasa-1 (OAS1) que pro-
La diátesis hemorrágica es compleja y no se comprende bien. Refleja una ducía una proteína truncada63, y un polimorfismo del mismo gen se ha
acción de las citocinas y el daño vascular, los anticuerpos virales que se asociado con la infección por el VNO en el ser humano247. Los ratones
unen a las plaquetas o la reacción cruzada con el plasminógeno y otros con inactivación génica que tenían una deficiencia de otros genes en
factores de la coagulación, una función y supervivencia plaquetarias la vía del IFN tipo I también mostraban una mayor sensibilidad a una
reducidas, y una coagulopatía leve de consumo223-226. encefalitis mortal248. Otros factores de la respuesta del huésped también
El aumento de la frecuencia de FDH en las infecciones secundarias se han relacionado con la susceptibilidad a la encefalitis por flavivirus.
del dengue ha sugerido la participación de la inmunidad adaptativa en Una respuesta inflamatoria dependiente de un receptor de tipo Toll 3
la patogenia de la forma grave del dengue. Se ha demostrado que los funcional se ha asociado con la neuroinvasión y lesión neuronal por
anticuerpos «heterólogos» de una infección previa por VDEN aumentan el VNO en ratones y con ETG en el ser humano249,250. Se observó que
la captación y replicación virales en las células que tienen receptores Fc un alelo defectivo en el receptor de quimiocinas CCR5 (CCR5∆32) se
(aumento dependiente de anticuerpos) in vitro227,228,229 y en un modelo asociaba significativamente con la infección sintomática por VNO y con
de ratón230. Se ha propuesto que los anticuerpos adquiridos pasivamente una forma grave de la enfermedad en la ETG251,252.
tienen el mismo efecto patológico durante la primoinfección por VDEN Los mecanismos de la neuroinvasión viral siguen sin comprenderse
en lactantes nacidos de mujeres inmunes al dengue231. De forma simultá- por completo. En modelos animales de encefalitis por arbovirus, el
nea, las respuestas de memoria celular a los antígenos heterólogos también virus entra al SNC cruzando el endotelio vascular o a través del epitelio
pueden contribuir a la inmunopatología durante las infecciones secun- olfativo, donde la barrera hematoencefálica está alterada. No obstante, en
darias232. Los niveles plasmáticos elevados de CD8 soluble e IL-2 soluble el ser humano la evidencia sugiere la transmisión a través del endotelio
en pacientes con FDH y la citometría de flujo de los linfocitos circulantes vascular, bien por transferencia pasiva o por replicación del virus en
de sangre periférica indican una activación de los linfocitos T memoria células endoteliales244,248. Se ha propuesto que los monocitos infectados
CD4+ y CD8+ en respuesta a una infección secundaria216,233. Las células que también transportan el virus a través de la barrera hematoencefálica.
responden a los antígenos con reactividad cruzada predominan sobre las Dentro del cerebro, los viriones se propagan de célula a célula. Los
respuestas primarias contra el virus infectante, siguiendo el paradigma del cambios anatomopatológicos consisten en congestión meníngea e infla-
pecado original antigénico, pero pueden ser ineficaces para la eliminación mación, edema cerebral y una extensa encefalitis con predilección por
viral y, en su lugar, pueden ser una fuente de citocinas con un efecto clínico el hipocampo y la corteza temporal, el tálamo, la sustancia negra, el
negativo233. La producción resultante de IL-2, interferón g, TNF-a y otras cerebelo, las áreas periventriculares del tronco del encéfalo y la médula
linfocinas se refuerza por la abundancia incrementada de células diana espinal anterior244. La degeneración neuronal focal y la necrosis con
infectadas y de la expresión inducida por flavivirus de moléculas del com- neuronofagia evolucionan hacia la formación de nódulos gliales y,
plejo principal de histocompatibilidad de tipo I y II que activan aún más con la cicatrización, cambios espongiformes. El antígeno viral aparece
a los linfocitos T234. Los monocitos infectados activados (y posiblemente en los cuerpos neuronales y sus procesos, y más tarde en las células
las células endoteliales) producen y liberan con su lisis TNF-a, IL-1, factor fagocíticas253. Los infiltrados perivasculares inflamatorios consisten en
activador de las plaquetas, IL-8 y RANTES, que actúan en sinergia con linfocitos T CD4+ y CD8+ activados, macrófagos y linfocitos B. Los lin-
linfocinas, histamina y C3a y C5a para producir la disfunción endotelial focitos T activados predominan en el líquido cefalorraquídeo (LCR)254.
transitoria que da lugar al escape de plasma. Varios procesos pueden contribuir a la muerte neuronal, como la
Aunque la infección con cualquiera de los cuatro VDEN puede apoptosis, el edema citoplásmico, la vacuolización y la rotura de la
producir FDH, algunos datos indican una mayor propensión después de membrana. En un estudio anatomopatológico de ETG, el antígeno viral
una segunda infección con ciertos tipos de VDEN o con cepas específicas se ha identificado sobre todo en neuronas de gran tamaño; había una
de una virulencia supuestamente mayor en una población concreta par- mala relación topográfica entre los infiltrados inflamatorios (sobre todo
cialmente inmune207,235,236. Las tendencias hacia una gravedad mayor o linfocitos T y macrófagos) y la distribución del antígeno, lo que sugiere
fluctuante de la enfermedad durante brotes prolongados se ha atribuido un proceso de muerte celular mediada por fenómenos inmunitarios en
a la evolución de cuasiespecies virales237. Varios polimorfismos genéticos lugar de una lisis viral directa255.
en el huésped humano también influyen en el riesgo de FDH, sobre La infrecuente recuperación del virus a partir del LCR, a menudo en
todo en HLA y los genes MICB, que controlan las respuestas inmunita- pacientes con enfermedad mortal y fulminante, se asocia a la ausencia
rias, así como en el gen PLCE1, cuyo mecanismo aún se desconoce212,238. de anticuerpos intratecales, lo que indica un papel esencial de la neu-
La inducción de respuestas inmunitarias innatas y una elevación de tralización viral en la recuperación256. Los linfocitos T también son
los niveles de anticuerpos séricos neutralizantes se correlacionan con esenciales para la eliminación del virus en infecciones experimentales
la eliminación de la viremia206,239, pero la inmunidad protectora se asocia de ratones y unas respuestas tenues de IFN-g por los linfocitos T CD4+
tanto a la respuesta inmunitaria humoral como a la celular232,240,241,242. contra la proteína NS3 del virus de la EJ se correlacionaron con una
La inmunidad protectora cruzada inducida por la infección con un enfermedad más grave en un estudio en seres humanos257-259. Por otro
tipo de VDEN es limitada y breve, ya que la infección con un segun- lado, la formación de inmunocomplejos intratecales y de anticuerpos
do tipo de VDEN durante la misma estación de transmisión no es infre- antineurofilamento y antiproteína básica de mielina se ha asociado a
cuente. La enfermedad después de la infección con dos o más tipos de un mal pronóstico, lo que sugiere una lesión inmunopatológica260,261.
VDEN (p. ej., un tercer o cuarto episodio de dengue) es poco frecuente243. La inmunopatología también está implicada en modelos animales de
encefalitis por flavivirus, lo que se corrobora por la observación de que
Encefalitis por flavivirus en algunos pacientes inmunodeprimidos infectados por el VNO hay
El período de incubación variable y potencialmente largo de 4-21 días un comienzo retrasado de las características clínicas, a pesar de una
puede reflejar el intervalo para la replicación viral en las células cutáneas viremia elevada248,262. Los linfocitos T reguladores pueden desempeñar
de Langerhans y los ganglios linfáticos locales, con una breve viremia un papel destacado en el control de esta respuesta para proteger contra
posterior antes de que el virus invada el SNC244. Los virus pueden recupe- una enfermedad grave263.
rarse pocas veces de la sangre, normalmente menos de 1 semana después La parálisis subaguda y progresiva de la musculatura de las extre-
del inicio de la enfermedad y antes del establecimiento de los síntomas midades y la epilepsia crónica son características bien conocidas de
neurológicos, pero a veces más tarde en pacientes inmunodeprimidos. la ETG, y se ha demostrado la persistencia del virus en el LCR261. Las
Para el VNO, la detección mediante análisis de PCR en tiempo real es concentraciones de neopterina y b2-microglobulina en el LCR, así
más frecuente245,246. La gran proporción de infecciones que son asinto- como la síntesis intratecal de inmunoglobulina G (IgG) se mantienen
máticas, aproximadamente 100 veces el número de casos sintomáticos, elevadas durante semanas y la pleocitosis persiste durante mucho más
es sorprendente y presenta una uniformidad llamativa entre la ESL, la tiempo que en otras infecciones del SNC, lo que concuerda con una
EJ y la ENO. La infección subclínica posiblemente refleja la eliminación reacción inflamatoria prolongada264. En algunos estudios, se ha descrito
periférica del virus antes de que se produzca la neuroinvasión. la presencia de mutaciones del gen viral NS1 y respuestas defectivas de
Las respuestas innatas se consideran esenciales para esta eliminación. los linfocitos T161,265. La eliminación retrasada del VEJ también se ha
La susceptibilidad genética a la encefalitis por flavivirus en ratones sugerido por la presencia de virus infectivos, antígeno o anticuerpos IgM
de laboratorio se asoció primero con una variante alélica en el gen en el SNC varias semanas después del comienzo de la enfermedad266.
1993
La edad avanzada es un factor de riesgo destacado para desarrollar vómitos, la hiperestesia de la piel y la disgeusia son quejas comunes.
infección neurológica (v. fig. 155-4). Las bases biológicas de esta sus- Inicialmente, la piel aparece enrojecida, pero en un plazo de 3-4 días y
ceptibilidad relacionada con la edad están mal definidas. Aunque la con la lisis de la fiebre, se desarrolla un exantema macular inespecífico

inmunosenescencia que afecta a las respuestas inmunitarias innata y a veces escarlatiniforme, excepto en las palmas y las plantas. A medida
y/o adaptativa es una posible causa, otras observaciones sugieren la que el exantema se desvanece o descama, pueden permanecer grupos
implicación de cambios funcionales o estructurales del SNC que facilitan localizados de petequias en las superficies extensoras de los miembros.
la neuroinvasión. Por ejemplo, en algunos estudios, la encefalitis grave se Un segundo episodio de fiebre y síntomas puede sobrevenir (patrón
ha asociado a neurocisticercosis, hipertensión e infecciones concurrentes en «silla de montar»). La recuperación puede seguirse de un período
virales, bacterianas o parasitarias267-269. prolongado de falta de atención, fatigabilidad fácil e incluso depresión.
Aunque casi ningún caso se complica, la hemorragia leve de las
MANIFESTACIONES CLÍNICAS mucosas (a menudo epistaxis, hemorragia gingival, hematuria y metro-
Fiebre amarilla rragias) no es infrecuente, y puede haber hemorragia digestiva y hemop-
La enfermedad de la FA varía en gravedad, desde una gripe indiferenciada tisis (v. fig. 155-5)274. En pacientes con úlcera péptica preexistente, grave,
y autolimitada hasta una fiebre hemorrágica, mortal en el 50% de los e incluso mortal, puede precipitarse la hemorragia digestiva275. También
casos4,76,196. Además, el 5-50% de las infecciones son asintomáticas. Des- se han descrito casos de hemorragia esplénica subcapsular y rotura del
pués de un período de incubación de 3-6 días, la fiebre, la cefalea y las bazo, hemorragia uterina causante de aborto espontáneo y hemorragia
mialgias comienzan abruptamente, acompañadas por pocos hallazgos grave posparto276,277. Es fundamental diferenciar estos fenómenos de la
en la exploración física, a excepción de inyección conjuntival, enroje- diátesis hemorrágica que acompaña al síndrome potencialmente mortal
cimiento facial, bradicardia relativa (signo de Faget) y, en el examen de de hipotensión e insuficiencia circulatoria de la FDH-SSD.
laboratorio, leucopenia. En la mayoría de los casos, la resolución de este La hepatitis suele complicar la fiebre del dengue117,278. En Taiwán, se
período de infección concluye la enfermedad, pero en otros, la remisión de observó que los niveles de transaminasas se elevaron 10 veces por encima
la fiebre durante unas pocas horas hasta varios días se sigue de síntomas de lo normal en el 11% de los casos, con fallecimientos infrecuentes
renovados, fiebre alta, cefalea, dolor lumbosacro, náuseas, vómitos, dolor por causa hepática. Los síntomas neurológicos asociados a la fiebre
abdominal y somnolencia (período de intoxicación). A continuación del dengue se han comunicado esporádicamente, y se han atribuido a
sobreviene una debilidad profunda y postración, complicadas por una hemorragias o edema cerebral, pero la recuperación del virus del LCR,
escasa ingesta oral y vómitos prolongados, pero la enfermedad multi- la IgM intratecal específica del virus y la evidencia inmunohistoquímica
sistémica grave está dominada por la hepatitis ictérica y una diátesis de infección en el cerebro indican la posibilidad de encefalitis por dengue
hemorrágica con hemorragia digestiva prominente y hematemesis, epis- primario en algunos casos212,279-281. También se han descrito casos de
taxis, hemorragia gingival y hemorragias petequiales y purpúricas. La miositis con rabdomiólisis.
albuminuria es un hecho constante, que ayuda a diferenciar la FA de La transmisión vertical del virus del dengue a recién nacidos cuyas
otras causas de hepatitis viral. La ictericia progresiva y la elevación de los madres tuvieron el inicio de la fiebre del dengue primario o secundario
niveles de las aminotransferasas continúan durante varios días, al mismo hasta 5 semanas antes del parto ha resultado en un dengue neonatal
tiempo que sobrevienen la azoemia y la oliguria progresiva. Mientras que agudo que se manifiesta como fiebre, cianosis, apnea, erupción macular,
los niveles de bilirrubina directa se elevan a 5-10 mg/dl, los de fosfatasa hepatomegalia y recuentos plaquetarios de tan sólo 11.000/mm3 271,282.
alcalina sólo están ligeramente incrementados; a menudo, la AST puede Un lactante falleció de hemorragia intracerebral, pero otros, aunque
hallarse elevada por encima de la ALT, a causa de la lesión miocárdica270. estaban enfermos, no tuvieron otros síntomas de FDH y se recuperaron
Finalmente, aparecen hipotensión, shock y acidosis metabólica en algu- sin incidencias. El virus del dengue se aisló de los recién nacidos en
nos pacientes, complicados por la disfunción miocárdica y las arritmias algunos casos. La evolución de la infección adquirida de forma más
como fenómenos tardíos y la necrosis tubular aguda. La confusión, las temprana en el embarazo no se ha plasmado de manera satisfactoria. Se
convulsiones y el coma distinguen los últimos estadios de la enfermedad, han publicado casos aislados de abortos espontáneos (v. antes) y diversos
pero el análisis del LCR revela un incremento de los niveles de proteínas defectos congénitos, así como, en una investigación postepidémica, un
sin pleocitosis, compatible con edema cerebral o encefalopatía. La muerte incremento de defectos del tubo neural283. Otras investigaciones no
suele producirse dentro de los 7-10 días siguientes al inicio. Si el pacien encontraron incrementos de embarazos con evolución anómala282,284,285.
te sobrevive al período crítico de la enfermedad, las infecciones bacteria- En un estudio de muestras del cordón umbilical de lactantes nacidos
nas secundarias que culminan en neumonía o sepsis son complicaciones 5-9 meses después de un brote, 4 de 59 muestras tuvieron IgM específica
comunes. La recuperación no se ha seguido de hepatitis crónica. del virus, pero todos los lactantes parecían normales286.
Clínicamente, la FA grave recuerda a otras fiebres hemorrágicas Las características clínicas centrales de la FDH-SSD son los fenó-
virales que aparecen en África y Sudamérica, así que se requiere la menos hemorrágicos, así como el shock hipovolémico causado por el
confirmación de laboratorio para hacer su diagnóstico. La exclusión aumento de la permeabilidad vascular y la fuga de plasma287-289. Los
precoz de otras causas con el potencial de contagio interpersonal es hallazgos clínicos iniciales en los niños que finalmente desarrollarán
fundamental para evitar la transmisión nosocomial. Otras formas de FDH-SSD no se distinguen de los de la fiebre del dengue ordinario,
hepatitis viral, en concreto la hepatitis E (que suele aparecer en brotes), consistentes en fiebre, malestar, cefalea, dolor musculoesquelético,
la leptospirosis, el paludismo, la fiebre tifoidea, la fiebre recurrente, el enrojecimiento facial, anorexia, náuseas y vómitos. No obstante, con
hígado agudo graso del embarazo y la hepatitis relacionada con toxinas, la defervescencia de la fiebre 2-7 días después, la hipoperfusión y los
son alternativas diagnósticas. signos precoces de shock se manifiestan por cianosis central, inquietud,
diaforesis y presencia de piel y extremidades frías y sudorosas. El dolor
Dengue y fiebre del dengue abdominal es un síntoma común. En los casos con un curso benigno de
hemorrágico la enfermedad, la presión arterial y el pulso pueden mantenerse, pero
La fiebre clásica del dengue es una enfermedad febril aguda con cefaleas, un pulso débil y rápido, un estrechamiento de la presión diferencial a
artromialgias y exantema, pero la gravedad de la enfermedad y de las menos de 20 mmHg y, en los casos más extremos, una presión arterial
manifestaciones clínicas varía con la edad y el tipo de virus. La infec- indetectable, establecen el síndrome del shock. El recuento plaquetario
ción suele ser asintomática o inespecífica y consiste en fiebre, malestar, disminuye y las petequias aparecen en una distribución extensa con
inyección faríngea, síntomas respiratorios de vías altas y exantema equimosis espontánea. La hemorragia se produce en las mucosas del
(especialmente en niños)10,271,272. Es más probable que el VDEN-2 y tubo digestivo y en los lugares de venopunción. El hígado se palpa
el VDEN-4 causen infecciones asintomáticas en personas no expues- agrandado hasta en el 75% de los pacientes, con esplenomegalia variable.
tas a flavivirus207. La gravedad de la infección puede estar aumentada Hasta en el 40% de los pacientes se observa un aumento de los niveles
entre lactantes y ancianos273. Después de un período de incubación de de amilasa y signos ecográficos de dilatación pancreática. Los derrames
4-7 días, la fiebre (a menudo con escalofríos, cefalea frontal grave y dolor pleurales se pueden detectar en más del 80% de los casos si se realiza una
retroorbitario) se desarrolla de manera abrupta con una rápida pro- radiografía en decúbito; en combinación con un hematocrito elevado e
gresión a la postración, intenso dolor musculoesquelético y lumbalgias, hipoalbuminemia, lo que refleja una hemoconcentración, estos estudios
así como dolor abdominal a la presión. La anorexia, las náuseas, los proporcionan medidas objetivas de pérdida de plasma. No obstante,
1994
la ecografía ha sido más sensible a la hora de detectar los derrames hacia una somnolencia progresiva y el coma. Aunque el pródromo puede
pleurales, la ascitis, el edema de la vesícula biliar en más del 95% de evolucionar a lo largo de varios días a una semana, algunos niños debutan
los casos graves y los derrames pararrenales y perirrenales en el 77%, con una convulsión repentina después de una breve enfermedad febril.
así como el derrame subcapsular hepático y esplénico y los derrames Los principales hallazgos son fiebre alta y alteración del nivel de cons-
pericárdicos290,291. La presencia de derrame pleural y peritoneal se asocia ciencia, que va desde una ligera desorientación o cambios sutiles de la
a enfermedad grave. Puede desarrollarse un síndrome de dificultad res- personalidad hasta un estado intenso de confusión, delirio y coma1,3,297.
piratoria del adulto (SDRA) con fuga alvéolo-capilar292. En pacientes no El mutismo ha sido una forma de presentación en algunos casos. La
tratados, la hipoperfusión complicada por la disfunción miocárdica y rigidez de nuca es un hallazgo variable, y se presenta en un 33-66% de los
la disminución de la fracción de eyección provoca acidosis metabólica casos. En un tercio de los casos se detectan parálisis de nervios craneales
e insuficiencia orgánica. Con medidas de soporte durante el perío- con parálisis facial y mirada no conjugada. La debilidad muscular puede
do crítico de la enfermedad, a menudo puede esperarse la resolución asociarse a disminución o incremento del tono, y puede ser generalizada
espontánea de la vasculopatía y la insuficiencia circulatoria en 2-3 días, o asimétrica, con hemiparesia, o distribución inusual de parálisis flácida
con recuperación completa después. La duración de la enfermedad es o espástica. Puede evidenciarse la presencia de hiperreflexia, clonus del
de 7-10 días en la mayoría de los casos. La mortalidad ha alcanzado tobillo y otros reflejos anormales. Los movimientos descoordinados,
el 50% en poblaciones infraatendidas sanitariamente, pero en centros tales como balismos no estereotipados, ataxia o temblor, pueden estar
experimentados menos del 1% de los casos son mortales. La encefalo- presentes al principio. La coreatetosis, la rigidez, la facies en máscara
patía, el shock prolongado y la insuficiencia hepática y renal no suelen y otros signos extrapiramidales aparecen de forma no infrecuente más
complicar la enfermedad, pero se asocian a un mal pronóstico. Como tarde en la enfermedad. Las convulsiones focales o generalizadas se
sería de esperar en áreas donde el dengue infecta al 10% de los niños desarrollan hasta en el 85% de los niños y el 10% de los adultos300. Las
cada año, la infección concurrente con bacterias, parásitos y otros virus convulsiones múltiples y el estatus epiléptico se asocian a un mal pronós-
patógenos aparece con frecuencia. Se han observado infecciones dobles, tico. También puede haber un estatus epiléptico motor sutil, en el que la
sobre todo sepsis por gramnegativos, en 1 de 200 niños hospitalizados única manifestación clínica podría ser el espasmo muscular en un dedo
con dengue, y han dado lugar a fiebre prolongada y hospitalización293. o párpado, pero puede pasar desapercibido con facilidad300.
Es improbable que los intentos para diferenciar la fiebre del dengue Los signos de aumento de la presión intracraneal, tales como papile-
de otras enfermedades febriles agudas tengan éxito, aunque el diagnós- dema e hipertensión, se detectan en una minoría de pacientes, aunque
tico se facilita si las pruebas de laboratorio indican leucopenia, neu- algunos casos mortales muestran signos de herniación uncal o tentorial,
tropenia, trombocitopenia o niveles ligeramente elevados de AST9,117,237. y los signos clínicos compatibles con síndromes de herniación del tronco
Incluso cuando el rubor facial fue incluido como un criterio selectivo en del encéfalo no son infrecuentes300. Más de un tercio de los pacientes en
un estudio que también englobaba a pacientes con FDH, los síntomas coma necesita ventilación asistida. Los casos fulminantes pueden ser
diferenciadores fueron la anorexia, las náuseas y los vómitos. Una prueba rápidamente mortales. De forma más típica, es de esperar que se produzca
del torniquete positiva, que es un requisito en la definición de caso de la mejoría después de una semana, con la defervescencia de la fiebre.
FDH, se obtiene más a menudo que en niños con otras enfermedades La función neurológica se recobra de modo gradual a lo largo de varias
febriles, pero su especificidad es baja. En comparación con el chikun- semanas, con una recuperación posterior tras el alta hospitalaria, a lo largo
gunya, otra infección epidémica transmitida por A. aegypti, es más de intervalos de meses o años301,302. Las infecciones de las úlceras de estasis,
probable que los pacientes con dengue tengan conjuntivitis, exantema y las infecciones urinarias, la neumonía y la bacteriemia suelen complicar la
dolor musculoesquelético294. La dificultad de diferenciar el dengue de la recuperación prolongada desde el coma y la parálisis, y pueden ser causas
rubéola, el sarampión e incluso la gripe ha sido enfatizada por la falta de secundarias de muerte. La virulencia de la infección se pone de manifiesto
reconocimiento inicial de epidemias enteras. La diferenciación clínica de por una mortalidad actual del 25% en lugares con unidades de cuidados
la FDH respecto a la FA y a otras fiebres virales hemorrágicas también es intensivos. Las anomalías neurológicas tales como trastornos comiciales,
difícil, y el diagnóstico requiere la confirmación de laboratorio. paresia de los nervios motores y craneales, ceguera cortical y trastornos
La diferenciación clínica o de laboratorio, en el momento de la pri- del movimiento persisten hasta en un tercio de los pacientes después de
mera presentación, de niños destinados a desarrollar FDH facilitaría la cinco años. Una mayor proporción, quizás incluso del 75% de los niños
intervención antes de la aparición repentina de shock295. En un estudio, que se recuperan, muestra anomalías psicológicas y conductuales. Los
las elevaciones de AST por encima de 60 U/ml, el recuento de leucocitos casos aislados de recidiva clínica semanas después del alta hospitalaria con
menor de 5.000/mm3 y el recuento absoluto de neutrófilos inferior a recuperación del virus de la sangre periférica se han atribuido al retraso
3.000/mm3 tuvieron valores predictivos más altos que la prueba del de la eliminación del virus o a su persistencia, pero el significado de estas
torniquete para diferenciar el dengue de otra enfermedad febril117,237. En observaciones resulta incierto303. En la enfermedad adquirida durante
otro estudio, un nivel elevado de sTNFR/75 tuvo una sensibilidad de un el primer o segundo trimestre del embarazo, el virus puede infectar la
93% y un valor predictivo negativo del 95% en la predicción del shock215. unidad fetoplacentaria y precipitar el aborto304. No se ha descrito que los
Se están evaluando otras citocinas como marcadores en la predicción de casos adquiridos en el tercer trimestre del embarazo interrumpan la ges-
la enfermedad leve o grave. Aunque hay pocos estudios prospectivos, tación. Las infecciones congénitas sólo se han notificado cuando el virus
los resultados son variables y la aplicación de medidas útiles en el punto se introdujo por primera vez en una población adulta susceptible, ya que
de asistencia puede ser difícil201,296. casi todas las mujeres en las áreas endémicas tienen inmunidad adquirida.
Los viajeros no inmunes pueden tener un riesgo mayor.
Encefalitis japonesa Los estudios de laboratorio muestran una leucocitosis periférica, de
La infección es sintomática en menos del 1% de los casos de EJ, pero la hasta 30.000/mm3 con desviación izquierda e hiponatremia. La presión
enfermedad suele ser una encefalitis grave que a menudo conduce al de apertura del LCR está elevada en alrededor del 50% de los pacientes300.
coma y a una evolución mortal en el 25% de los casos. Es probable que el El rango de pleocitosis va desde menos de 10 hasta varios miles de células
espectro de la enfermedad clínica sea más amplio de lo apreciado en la por milímetro cúbico, con una mediana de varios cientos de células de
evaluación de los pacientes hospitalizados. Los casos de EJ se encuentran predominio linfocítico. Las proteínas del LCR pueden estar normales o
entre los niños hospitalizados con fiebre aguda de origen indetermina elevadas hasta 100 mg/dl. El electroencefalograma muestra un patrón
do e, indudablemente, muchos pacientes con enfermedad febril y cefalea o difuso de ondas lentas (zeta o delta) con actividad comicial superpues-
meningitis aséptica no acuden al hospital. Algunos estudios han llamado ta, incluidas descargas epileptiformes periódicas lateralizadas300,305. Las
la atención sobre pacientes que se presentan con parálisis espinal sin pruebas de imagen cerebral revelan un edema difuso de la sustancia blanca
signos encefalíticos, que se diagnosticaron de forma errónea en principio y señales anómalas, sobre todo en el tálamo (a menudo sin evidencia de
como casos de poliomielitis, y, por el contrario, cambios conductuales hemorragia), los ganglios basales, el cerebelo, el mesencéfalo, el puente y la
agudos que imitan psicosis y sin signos motores1,3,297-299. Los signos más médula espinal306,307. La electromiografía muestra cambios de desnervación
precoces son el letargo y la fiebre y, a menudo, la cefalea, el dolor abdo- parcial crónica compatible con destrucción de las células del asta anterior.
minal, las náuseas y los vómitos. El letargo se incrementa durante varios En las zonas rurales de Asia, la meningitis tuberculosa, bacteriana (en
días, tras lo que suelen aparecer conductas inusuales asociadas a un delirio especial, tratada parcialmente) y el paludismo cerebral son los princi-
con agitación, inquietud y movimientos motores anómalos, que avanzan pales diagnósticos alternativos9,135,308,309. La fiebre tifoidea con temblores
1995
y ataxia, la infección por el dengue con encefalopatía, la intoxicación tercios de los enfermos hospitalizados tenían encefalitis (con o sin signos
por plomo, el golpe de calor y la encefalitis por el enterovirus 71 se han de irritación meníngea) y un tercio presentaba meningitis152,314,315. Se han
confundido con la EJ. En las áreas endémicas de EJ, cualquier brote reconocido casos de parálisis flácida aguda causada por infección viral
del asta anterior de la médula espinal (mielitis) en brotes recientes316-318.

de encefalitis se asume inicialmente como EJ, pero el brote del virus de
Nipah (previamente desconocido) en Malasia en 1999 y los brotes El cuadro clínico sugiere poliomielitis; la parálisis es a menudo asimétrica
de infección del virus de Chandipura en India desde 2003 mostraron y puede estar o no asociada a meningoencefalitis. Una vez establecida
lo fácil que puede ser confundirla310. Las infecciones por el VNO y el la parálisis, se ha descrito poca mejoría a largo plazo. Aunque las con-
VEJ en concreto pueden confundirse mutuamente, ya que los virus se vulsiones aparecían en casi el 30% de los pacientes en las descripciones
solapan en su distribución en el sudoeste asiático y pueden producir precoces de la ENO, no parecen ser un dato clínico esencial en los bro
una enfermedad clínica indistinguible en brotes actuales, y porque la tes más recientes315,318. Otros cuadros neurológicos son las neuropatías
diferenciación en las pruebas de laboratorio puede ser muy complicada. craneales, la neuritis óptica y la ataxia. La espasticidad, la rigidez, los
espasmos, la bradicinesia y los temblores, asociados a lesión de los gan-
glios basales, también se han reconocido hace poco en la ENO318,319.
Virus del Nilo Occidental
En brotes recientes, las tasas de letalidad global en pacientes hos-
La mayoría de las infecciones son asintomáticas; cuando los síntomas
pitalizados fueron del 4-14%, pero fueron más altas en pacientes mayo-
aparecen, se desarrollan después de un período de incubación que suele
res314,315,318. Otros factores de riesgo de mortalidad son la presencia de
durar 2-6 días, pero que puede llegar a 14 días, o incluso más en personas
una gran debilidad, coma profundo, incapacidad de producir anticuer-
inmunodeprimidas. En brotes recientes, el síndrome de fiebre por VNO
pos IgM, alteración de la inmunidad y enfermedades coexistentes, como
se produce en alrededor del 20% de las personas infectadas, que desa-
la hipertensión y la diabetes mellitus315,320. Las secuelas neurológicas
rrollan un comienzo súbito de una enfermedad aguda seudogripal ines-
son comunes entre los supervivientes. En un estudio, la mitad de los
pecífica que dura 3-6 días, con fiebre alta y escalofríos, malestar, dolor
pacientes hospitalizados todavía tenía un déficit funcional al alta, y
de espalda, artralgia, mialgia y dolor retroorbitario, sin síntomas neu-
sólo un tercio se había recuperado por completo al cabo de un año321.
rológicos evidentes146,147,297. Otros hallazgos inespecíficos son anorexia,
Alrededor del 50% de los enfermos tiene una leucocitosis periférica,
náuseas, vómitos, diarrea, tos y dolor faríngeo. En algunas epidemias, la
y el 15% leucopenia315,321. La hiponatremia aparece en ocasiones en
rubefacción facial, la inyección conjuntival y la linfadenopatía generali-
pacientes con encefalitis. El examen del LCR muestra típicamente una
zada fueron comunes, y se notificó un exantema maculopapular o pálido
pleocitosis linfocítica moderada, aunque a veces no hay células, o pueden
roseolar en cerca del 50% de los pacientes, más a menudo en niños. En
predominar los neutrófilos. Las proteínas están moderadamente eleva-
un brote, el 20% de los pacientes con fiebre por VNO tuvo hepatomegalia
das, y el cociente de la glucosa suele ser normal. La resonancia magnéti
y un 10% esplenomegalia311. Se han descrito casos de miocarditis, pan-
ca (RM) puede mostrar señales hiperintensas en el tálamo en las
creatitis y hepatitis ocasionales en la infección grave por el VNO.
secuencias potenciadas en T2 y en difusión en algunos pacientes, aunque
La enfermedad neurológica aparece en menos del 1% de las personas
se trata de un hallazgo tardío y aparece en los pacientes más graves
infectadas. Los pacientes suelen tener un pródromo febril de 1-7 días,
(fig. 155-7)318,319. Los electroencefalogramas muestran enlentecimiento
que puede ser bifásico, antes de desarrollar los síntomas neurológicos
difuso y, en algunos casos, actividad comicial focal. Los estudios de con-
(fig. 155-6). Aunque en la mayoría de los casos el pródromo es ines-
ducción nerviosa suelen mostrar amplitudes motoras axonales reducidas,
pecífico, el 15-20% de los pacientes tiene hallazgos sugestivos de fiebre
concordantes con lesión de las células del asta anterior, aunque también
por VNO con dolor ocular, congestión facial o exantema; menos de un
puede haber algún enlentecimiento de las velocidades de conducción y
5% tendrá linfadenopatía312,313. En brotes recientes, aproximadamente dos
cambios de los nervios sensitivos297.
Encefalitis de San Luis

La ESL se ha clasificado en tres síndromes, caracterizados, respectiva-
mente, por síntomas constitucionales y cefalea (cefalea febril), meningitis
aséptica y encefalitis mortal1,155,160. La proporción de casos en cada
categoría depende de la edad, con proporciones crecientes de encefalitis
y casos mortales en adultos, sobre todo en ancianos. La enfermedad
suele comenzar con un pródromo febril de malestar, fiebre, cefalea y
mialgias, a veces con síntomas de las vías respiratorias superiores o
abdominales, que evolucionan a lo largo de varios días a más de 1 semana
con letargo progresivo, períodos de confusión, y el establecimiento de
temblores, torpeza y ataxia. Los vómitos y la diarrea son comunes, y
algunos pacientes refieren disuria, urgencia miccional e incontinencia.
La alteración del nivel de consciencia, marcada por confusión, delirio
o somnolencia, es la característica de presentación predominante, y la
debilidad motora generalizada es más común que los signos focales.
Las indicaciones de irritación meníngea se revelan inconsistentes y
se aprecian más a menudo en niños. La obnubilación mental puede
ser sutil, y manifestarse sólo por desorientación ligera. La mayoría
de los pacientes no progresa hacia el coma profundo. Es frecuente la
presencia de temblor que afecta a los párpados, la lengua, los labios y

las extremidades, y son comunes los signos cerebelosos y de pares cra-
neales158,322. Puede haber varios movimientos anómalos, como sacudidas
FIGURA 155-6 Representación esquemática del curso clínico de mioclónicas y nistagmo. Las convulsiones son infrecuentes y constituyen
la encefalitis del Nilo Occidental. Se muestran la viremia, el desarrollo un signo de mal pronóstico excepto en niños; también se han descrito
de anticuerpos y las implicaciones para el diagnóstico (como porcentaje convulsiones motoras sutiles. La mayor parte de los pacientes mejora
aproximado de pacientes). Los límites de detección del virus se expresan a lo largo de varios días: no obstante, la neumonía, la tromboflebitis,
como unidades formadoras de placas (ufp) por 100 ml; se piensa que la la embolia pulmonar, los accidentes cerebrovasculares, la hemorragia
viremia humana es <10 ufp/100 ml. El primer día de fiebre se toma como el digestiva y la infección nosocomial pueden complicar la recuperación.
primero de la enfermedad; la mayoría de los pacientes no ingresan en el hos-
pital hasta el día 3-5 de la enfermedad. ELISA, análisis de inmunoabsorción
La mortalidad es del 8% en general y del 20% en pacientes mayores de
ligada a enzimas; IgM, inmunoglobulina M; LCR, líquido cefalorraquídeo; 60 años. En adultos convalecientes, la astenia, la labilidad emocional,
PCR, reacción en cadena de la polimerasa; RT, transcriptasa inversa; SNC, sis la ansiedad, la irritabilidad, los olvidos, el temblor, el mareo y la ines-
tema nervioso central. (De Solomon T, Ooi MH. West Nile encephalitis. tabilidad pueden persistir durante meses, acompañados de temblor,
BMJ. 2003;326:865-869.) reflejos osteotendinosos asimétricos y alteraciones de la visión 323.
FIGURA 155-7 Cambios en la resonancia magnética en la encefalitis del Nilo Occidental (ENO). Imágenes de recuperación de la inversión de
fluido atenuado (FLAIR) de un paciente con ENO en el día 10 de hospitalización, donde se observa un incremento de la intensidad de señal en la sustancia
gris periventricular del cuarto ventrículo en el vermis del cerebelo (A y B) y un aumento de la intensidad de señal en ambos tálamos y en el núcleo caudado
derecho (C y D). (De Solomon T, Dung NM, Kneen R, y cols. Seizures and raised intracranial pressure in Vietnamese patients with Japanese encephalitis.
Brain. 2002;125:1084-1093. Con autorización de Oxford University Press.)
No se ha descrito ningún caso de recidiva clínica o enfermedad progre- son mortales. Aunque las diferencias en las tasas de ingreso hospitalario
siva. Los lactantes y niños pequeños suelen exhibir secuelas neurológicas pueden haber confundido alguna de estas observaciones, las diferencias
significativas en el momento del alta, pero la función psicomotora suele intrínsecas en la neurovirulencia de diversos subtipos virales de la ETG
recuperarse más tarde, en el seguimiento324. Poco se sabe del riesgo o se han demostrado en infecciones animales experimentales.
de la evolución de la infección congénita. Las personas VIH positivas Los síntomas prodrómicos precoces pueden no detectarse en niños,
parecen tener un riesgo mayor para adquirir la ESL, pero no está cla cuya enfermedad en más del 66% de los casos consiste en meningitis
ro si esto se relaciona con su estado inmunitario o con otros factores aséptica. La presentación con encefalitis se caracteriza por alteración
(p. ej., mayor riesgo de exposición debido a la indigencia)157. del nivel de consciencia, ataxia, temblor, parestesias, signos focales y,
El recuento de los leucocitos periféricos puede estar ligeramente con menor frecuencia, convulsiones. La debilidad de los miembros
elevado. En algunos pacientes, se ha informado de hematuria micros- y la parálisis suelen representar lesiones de la motoneurona inferior
cópica, proteinuria y piuria. La hiponatremia debida al síndrome de causadas por mielitis o neuritis radicular; la paresia puede ser transitoria
secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH) se presenta en o puede evolucionar a debilidad permanente y atrofia muscular. La
más de un tercio de los pacientes, y las concentraciones de ALT y de crea- cintura escapular y la musculatura del miembro superior están afectadas
tina fosfocinasa, pueden estar algo elevadas. Un tercio de los pacientes en la mayoría de los casos, y la continencia urinaria y otras funciones
tiene un aumento de la presión de apertura del LCR, y suele haber una anatómicas también se hallan alteradas. La afectación de los pares cra-
pleocitosis mononuclear moderada, con hiperproteinorraquia. El elec- neales III, VII, IX, X y XI produce parálisis de la mirada, parálisis facial
troencefalograma muestra enlentecimiento difuso y actividad comicial, periférica y disfagia. La evolución es buena en general, sobre todo en
incluidas descargas epileptiformes periódicas lateralizadas. La RM puede niños, pero el pronóstico varía con la edad. Se ha descrito un síndrome
mostrar hiperintensidad de señal en la sustancia negra325. El diagnós- hemorrágico en algunos casos, y también en una infección por el virus
tico debería sospecharse si el caso se agrupa con otros en el verano o al de la encefalomielitis ovina adquirida en el laboratorio330.
inicio del otoño, sobre todo si el paciente es un anciano o un indigente. Se comunican secuelas hasta en el 40-60% de los enfermos, más a
Un cuadro isquémico cerebral, un golpe de calor, la medicación o la menudo consistentes en alteraciones psicológicas como astenia, cefalea,
toxicidad por fármacos, u otras causas de delirio o encefalopatía han sido pérdida de memoria y concentración disminuida, ansiedad y labilidad
con frecuencia el diagnóstico inicial en casos confirmados. Otras causas emocional. Entre las anomalías motoras residuales se encuentran: ataxia
infecciosas de meningitis asépticas o encefalitis aguda, incluida la ENO e incoordinación, temblor, disfasia y, en menos del 5% de los casos,
(que puede trasmitirse de forma simultánea), no se pueden distinguir parálisis específicas craneales o de músculos espinales326,331. La debi-
con facilidad según la clínica. lidad motora progresiva y la epilepsia parcial continua (epilepsia de
Kozhevnikov) son síndromes específicos que pueden reflejar un proceso
Encefalitis transmitida por garrapatas encefalítico crónico. Se han notificado casos de neumonía, insuficiencia
La infección causa síntomas de ETG hasta en el 33% de las personas. Un cardíaca y otras complicaciones asociadas a hospitalización prolongada.
75% de los pacientes son capaces de recordar la picadura de una garrapa- La encefalitis de Possawan es un cuadro grave, con una letalidad
ta, con una mediana de 8 días (rango, 4-28 días) antes del desarrollo de menor del 10%. Han aparecido signos focales en más del 50% de los casos
los síntomas326-328. La enfermedad suele iniciarse con una gripe inespecí- comunicados; en un paciente, la presentación clínica con alucinaciones
fica con fiebre, malestar, cefalea, náuseas, vómitos y mialgias que pueden olfativas y convulsiones del lóbulo temporal simuló una encefalitis
estar acompañadas de fasciculación. En el plazo de una semana, estos sín- herpética332. Pueden quedar secuelas significativas en forma de hemi-
tomas se resuelven de forma espontánea. En la mayoría de los pacientes plejía, cuadriplejía o afasia, y la parálisis medular con atrofia muscular
que han tenido la «forma febril» de la enfermedad, no hay más síntomas, residual es similar a la mielitis asociada a la ETG.
pero en otros que progresan a una enfermedad más grave, la remisión El estudio de la sangre periférica en la ETG muestra leucopenia en la
de los síntomas es temporal, a menudo de 2-8 días (rango 1-20 días), fase inicial de la enfermedad y leucocitosis de hasta 20.000/mm3 durante
antes de que reaparezcan la fiebre alta, la cefalea y los vómitos161. La la segunda fase, con una transición a la leucopenia de nuevo antes de la
segunda fase puede estar limitada a una «forma meníngea» con menin- recuperación. También puede aparecer trombopenia en la fase virémica
gitis aséptica (por lo general en niños) o puede manifestarse como una inicial333. Una elevación de la velocidad de sedimentación y de la concen-
«forma meningoencefálica», una «forma poliomielítica» con parálisis tración de proteína C reactiva es común cuando los pacientes presentan
flácida similar a la poliomielitis o una «forma polirradiculoneurítica» enfermedad neurológica, y se han descrito casos aislados de elevación de
con parálisis similar al Guillain-Barré, que suele resolverse de forma los niveles de ALT y AST y de anomalías electrocardiográficas327. Existe
espontánea. Las infecciones neurológicas suelen ser benignas en niños, una pleocitosis linfocítica moderada en el LCR (promedio de menos
mientras que la enfermedad grave ocurre más a menudo en personas de 100 leucocitos/mm3). El nivel de proteínas en el LCR, aunque es
ancianas. La forma del Lejano Oriente de la ETG se considera más grave, normal al comienzo de los síntomas neurológicos, se eleva durante las
con mortalidad en el 20% de los pacientes hospitalizados y secuelas siguientes 6 semanas, con un incremento en el índice de IgG que indica
neurológicas hasta en el 60% de los que se recuperan329. El 6-8% de las síntesis intratecal. La proporción de la albúmina en LCR/suero, que
infecciones del subtipo siberiano y el 1-2% de las del subtipo europeo revela alteración de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica,
1997
puede permanecer anormal durante hasta un año326. El número y la dis- Virus Zika
tribución de los linfocitos del LCR y sus marcadores celulares difieren en La presentación clínica y el curso de la infección por el VZIK coinciden
la ETG y la neuroborreliosis, un hecho que puede tener valor diagnós- más con una enfermedad similar a la fiebre dengue sin manifestaciones

tico para identificar pronto a los pacientes candidatos a tratamiento hemorrágicas. El brote más extenso de infección por VZIK se produjo
antibiótico254. Los patrones anómalos en la RM son más frecuentes en en la isla Yap, Micronesia, y constituye la base de gran parte de lo que
el tálamo y los ganglios basales334. Los electroencefalogramas muestran se sabe sobre la presentación clínica de esta infección187. Durante este
enlentecimiento difuso en el 90% de los pacientes con encefalitis, con brote, se produjeron 49 casos confirmados y 59 probables de enfermedad
o sin anomalías focales327. por VZIK. La mediana de edad fue de 36 años (1-76 años), y la mayoría
Aunque el antecedente de picadura de garrapata no se refiere en de los pacientes fueron mujeres (61%). El exantema era frecuente en
todos los casos, la exposición a un foco endémico durante la trans- todos los casos de infección aguda (90%), seguido de la fiebre (65%),
misión estacional debería suscitar la sospecha. La ETG se transmite en artralgias (65%), conjuntivitis no purulenta (55%) y cefalea (45%)187. No
las mismas circunstancias que Borrelia burgdorferi y, desde el punto de hubo fallecimientos asociados a la infección aguda. Según lo observado
vista clínico, los síndromes radiculares y de meningitis aséptica pueden en una infección experimental en un voluntario sano en la década de
solaparse. Se han descrito casos aislados que sugieren que los síntomas 1950, el período de incubación de la infección por VZIK era de 3 días
neurológicos de la enfermedad de Lyme pueden aparecer más a menudo y los síntomas iniciales fueron una cefalea frontal seguida de fiebre338.
en el contexto de ETG concurrente y, a la inversa, que la ETG puede ser La enfermedad clínica duró 5 días y luego se resolvió. Los hallazgos de
más grave en una infección doble269,335. La ETG da lugar a un curso más laboratorio consistieron en leucopenia leve y alteraciones mínimas
prolongado de enfermedad y hospitalización que las otras encefalitis de las pruebas de función hepática y el recuento de plaquetas.
agudas de supuesto origen viral; este patrón y la presencia de parálisis
medular pueden ayudar a realizar el diagnóstico. DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO
El aislamiento viral es relevante para el diagnóstico de sospecha de la
Virus de la fiebre hemorrágica infección por flavivirus durante la fase inicial de la enfermedad, cuando
de Alkhurma los pacientes están virémicos y los títulos de infectividad viral en sangre
El VFHA es un virus causante de una fiebre hemorrágica. La serie más son lo suficientemente altos. En los flavivirus que producen encefalitis,
grande de casos corresponde a pacientes de 23 distritos de la provincia como el VEJ y el VNO, los huéspedes vertebrados se consideran hués-
de Najran, Arabia Saudí336. Entre agosto de 2003 y diciembre de 2009, pedes finales, porque la carga viral es mínima y los títulos son insufi-
hubo 148 casos que cumplieron la definición de caso clínico de infec- cientes para el aislamiento. Sin embargo, la PCR-transcriptasa inversa
ción por VFHA. De ellos, 78 (52,7%) se confirmaron con pruebas de (RT-PCR) en tiempo real se ha convertido en la técnica de elección para
laboratorio. Sesenta y nueve (88,5%) pacientes se diagnosticaron durante detectar la viremia en todos los flavivirus245,339,340. En el caso del VDEN,
su hospitalización por una enfermedad febril y 9 (11,5%) pacientes se identificar el tipo viral infectivo del dengue es fundamental, sobre todo
identificaron por seguimiento de los contactos. El promedio de edad por razones de salud pública, pero un paciente individual también puede
era de 30 años (rango, 4-85 años). La mayoría de los pacientes eran beneficiarse, porque la futura exposición a otros tipos de VDEN sitúa al
varones (63%) y la duración de la enfermedad antes de la hospitalización enfermo ante un riesgo más alto de FDH. En general, la recuperación
fue de 1-10 días (media, 4,9 días). La duración de la hospitalización del virus de la sangre sólo se logra antes de que se desarrolle la respuesta
osciló de 1 a 19 días (media, 6,2 días). Los pacientes tenían fiebre y de anticuerpos. En contra de lo esperado, el aislamiento de virus neuro-
dos presentaban una enfermedad febril bifásica. Los síntomas clínicos tropos del LCR suele resultar infructuoso, excepto en los estadios más
fueron cefalea (85,9%), malestar general (85,9%), artralgias (83,3%), tempranos de enfermedad fulminante (fig. 155-8).
mialgias (82,1%), náuseas y vómitos (71,8%), diarrea (51,3%), dolor Las muestras tisulares, bien de biopsia o de autopsia, idealmente
abdominal (48,7%) y manifestaciones hemorrágicas (25,6%). Había deben ser divididas en alícuotas que serán congeladas a −70 °C para
manifestaciones del sistema nervioso central en el 23%, con alteración el aislamiento viral, y fijadas en formol tamponado y glutaraldehído
del nivel de consciencia, confusión, desorientación y rigidez de cuello, para la microscopia óptica y electrónica. Las muestras hepáticas de vis-
con cuatro casos de coma. De los 78 pacientes con infección confirmada cerotomía se toman con frecuencia después de la muerte como medio de
en el laboratorio, 70 (89,7%) tuvieron un resultado positivo para el diagnóstico post mórtem de la FA, pero ya que los cambios histológicos
virus en el análisis de PCR. Las anomalías observadas en las pruebas de no son patognomónicos, el diagnóstico puramente histológico debería
laboratorio fueron elevación de la concentración de creatinina sérica ser considerado de presunción, y debería complementarse con tinciones
(con 1 caso de insuficiencia renal aguda), elevación en las pruebas de inmunohistoquímicas, usando anticuerpos específicos del virus. La
función hepática, hiperbilirrubinemia, trombocitopenia y leucopenia. biopsia hepática no se debería intentar en pacientes con sospecha de FA,
La mortalidad global en esta serie de casos fue del 1,3%, en comparación ya que presentan un riesgo de hemorragia mortal. Los virus de la ESL,
con un 25% en brotes previos52. NO, ETG y EJ se han aislado del cerebro, el pulmón, el hígado, el bazo
y los riñones con éxito variable, según la duración de la enfermedad
Virus de la enfermedad y el día de la muerte. Deben tomarse muestras de diversas áreas del
del bosque de Kyasanur cerebro y de la médula espinal. El VEJ pocas veces se cultiva a partir
Se cree que el período de incubación del VEBK es de 3-8 días, tras de la sangre periférica usando técnicas convencionales, pero el cultivo
lo que la enfermedad comienza de forma brusca con fiebre, cefalea, de virus a partir de leucocitos separados de los coágulos sanguíneos
escalofríos, vómitos, mialgias, fotofobia y derrame conjuntival337. En la puede ser positivo341. El virus de la ESL también se ha aislado del humor
exploración, se observan hiperemia facial y conjuntival, linfadenopatía, vítreo en un caso. La inoculación de ratones lactantes y los cultivos en
hepatoesplenomegalia y petequias. Aparecen hemorragias difusas nasa- células de mosquito C6/36 o AP61 son los sistemas más sensibles para
les, gingivales y digestivas, con edema pulmonar hemorrágico en el 40% el aislamiento viral, si bien también se han utilizado las líneas celulares
de los pacientes e insuficiencia renal en los casos graves. La enfermedad Vero, LLCMK2, PS y otras líneas celulares continuas de vertebrados342.
puede tener un curso bifásico, con manifestaciones neurológicas en la Los análisis de PCR múltiple en varios formatos que identifican a
segunda y tercera semanas de la enfermedad, que consisten en cefalea la vez la presencia del virus del dengue y sus serotipos en muestras de
intensa, rigidez de cuello, alteraciones del nivel de consciencia y pleo- suero se emplean sólo en laboratorios especializados en Estados Unidos y
citosis del LCR337. Los hallazgos de laboratorio son similares a los de la varios países de Asia, África y Sudamérica343. Se han detectado en sangre
FDH y el VFHA, con leucopenia, trombocitopenia y elevación de las secuencias genómicas del virus de la FA, pero la experiencia clínica es
concentraciones de transaminasas hepáticas. Los pacientes tienen una limitada. En pacientes con encefalitis por flavivirus, el análisis de RT-
viremia detectable durante un período de hasta 12 días tras el inicio PCR no resultó muy útil, aunque puede tener un papel en la detección
de la enfermedad, lo que es inusual y prolongado en comparación con del virus de la ETG en suero agudo. No obstante, el análisis de PCR
otras fiebres hemorrágicas virales179. La tasa de letalidad de la infección en tiempo real (TaqMan) ha demostrado sensibilidad para detectar el
por el VEBK es del 2-10%, cifra más elevada que la de la FDH y menor VNO en el LCR y en el suero, y se ha usado para el cribado de hemo-
que la observada en el VFHA179. Los supervivientes pueden tener una derivados149,343. Se han desarrollado análisis de PCR para la detección y
convalecencia prolongada, de hasta 4 semanas tras la enfermedad aguda. cuantificación (carga viral) de todos los flavivirus y por muchas razones
FIGURA 155-8 Esquema de los métodos diagnósticos apropiados en función del número de días transcurridos después de la infección en
la mayoría de las infecciones por flavivirus.
son las pruebas diagnósticas de elección durante el período virémico, encefalitis de Powassan. Aunque las pruebas de neutralización aportan la
debido a su rapidez (<4 horas en muchos análisis) y el alto grado de mayor especificidad, son laboriosas, caras de realizar y se ofrecen sólo en
sensibilidad y especificidad343. los laboratorios especializados, además de requerir sueros de referencia
El diagnóstico de laboratorio, en la mayoría de los casos, y sobre de control para obtener resultados fiables. Las pruebas de inhibición de
todo en viajeros que solicitan atención clínica después de que la viremia la hemoaglutinación y las de fijación del complemento se usan poco
haya desaparecido, depende principalmente de las pruebas serológicas ahora, pero todavía tienen utilidad en determinadas circunstancias. Los
en el suero y, en el caso de infecciones neurológicas, en el LCR344. La anticuerpos que fijan el complemento, que reconocen la proteína NS1,
detección de IgM mediante análisis de inmunoabsorción ligada a enzi- son relativamente específicos a la hora de distinguir entre complejos
mas (ELISA) de captura de anticuerpos es la técnica preferida para el antigénicos, y como se elevan más tarde (a menudo 4-6 semanas después
diagnóstico específico, aunque algunos laboratorios detectan con éxito del inicio) y declinan con una semivida de 3 años, las reacciones positivas
los anticuerpos IgM e IgG por inmunofluorescencia indirecta. El análisis indican infección en el período intermedio, después de la desaparición
tiene una sensibilidad de más del 95% cuando se analizan las muestras de los anticuerpos IgM. En estudios recientes se ha demostrado que la
de suero obtenidas 7-10 días después del comienzo. En infecciones proteína NS1 está presente pronto en la infección por el virus del dengue
flavivirales secundarias, una combinación de ELISA para IgM e IgG y ofrece una nueva técnica para diagnosticar dicha infección basada en
tiene una sensibilidad del 100% a los 4-5 días del inicio de la enfermedad. la ELISA de captura del antígeno NS1347. La inhibición de la hemoa-
Tanto el LCR como el suero deberían examinarse en caso de encefalitis glutinación y los anticuerpos neutralizantes pueden persistir durante
flaviviral, ya que la IgM puede aparecer de manera más precoz en el décadas después de la infección. Las pruebas rápidas inmunocromato-
LCR. Si se analizan ambas muestras, se obtienen resultados positivos en gráficas en forma de pequeñas carpetas plegadas para detectar el dengue
casi todos los pacientes dentro de los primeros 10 días del inicio de la y la IgM e IgG de la EJ han demostrado una sensibilidad y especificidad
enfermedad, por lo general con un 10% de incremento de la positividad elevadas en las evaluaciones de campo (100% y 90% respectivamente
por cada día (v. fig. 155-6). No obstante, algunos pacientes fallecen sin para la prueba del dengue) y podrían facilitar la confirmación por el
presentar una respuesta de anticuerpos297. La IgM sérica en la infección laboratorio de casos en centros clínicos348.
por dengue declina a niveles indetectables en un plazo de 60 días, pero En un paciente con una enfermedad compatible, un caso se confirma
los anticuerpos persisten hasta 9 meses en los enfermos convalecientes cuando el título de anticuerpos en el suero aumenta cuatro veces, o de
de la ESL y la ETG, y durante más de 16 meses en algunos pacientes con forma alternativa en los pacientes con encefalitis, por la demostración
VNO, lo que puede limitar la especificidad de las pruebas345. de IgM específica del virus en LCR, que refleja la respuesta inmunitaria
Las reacciones heterólogas con otros flavivirus son problemáticas intratecal. Un nivel elevado de anticuerpos IgM en el suero por sí solo se
donde cocirculan numerosos flavivirus, debido a una extensa reactividad considera una evidencia de sospecha de infección reciente si existen tasas
cruzada serológica entre estos patógenos. En Asia tropical, los cuatro elevadas de prevalencia de IgM en la población a causa de infecciones
virus (VDEN, VEJ y, en localizaciones específicas, VNO y VEBK) pue- asintomáticas frecuentes, y porque los anticuerpos pueden persistir más
den cocircular con un alto grado de reactividad cruzada serológica; en allá de una única transmisión estacional.
África, el VFA y el VDEN cocirculan; en Sudamérica, el VFA, el VDEN Los estudios serológicos para la ESL, el VNO, el dengue y otros
y el virus de la ESL cocirculan. Las vacunas recientes contra la EJ o la FA, arbovirus seleccionados se realizan en varios laboratorios privados,
o infecciones recientes con el dengue o el virus de la ESL, pueden causar la mayoría de los laboratorios estatales de EE.UU., los Centros para el
resultados falsos positivos en pruebas para IgM del VNO; los análisis de Control y la Prevención de Enfermedades, el Medical Research Institute
neutralización, como la prueba de neutralización de reducción de placas, for Infectious Diseases del ejército de EE.UU. y otros laboratorios de
y ELISA, que detectan anticuerpos contra el NS5, son más específicos346. referencia. Además, en Estados Unidos puede comprarse un kit con un
El fraccionamiento de IgM antes de la prueba de la inhibición de la análisis de inmunofluorescencia indirecta para arbovirus domésticos,
hemoaglutinación, y la ELISA competitiva de bloqueo de epítopos mejo- que incluye el antígeno de la ESL, y en Europa puede obtenerse un kit
ran la especificidad. No obstante, entre los sueros de pacientes africanos, ELISA para la ETG. Las carpetas inmunocromatográficas y kits de ELISA
todas las estrategias serológicas suelen fallar a la hora de distinguir entre para dengue se venden en Asia y Australia349.
infecciones previas y recientes. Los anticuerpos flavivirales heterólogos
han llegado a ser un problema incluso en muestras remitidas a Estados PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO
Unidos para el diagnóstico de arbovirus. La infección previa por el Fiebre amarilla
dengue, que refleja exposiciones anteriores en personas que han residido Se recomienda la hospitalización en una unidad de cuidados intensivos,
en el extranjero, es ahora un hallazgo frecuente que puede interferir en donde el paciente pueda ser aislado de los mosquitos, para realizar
la interpretación del diagnóstico serológico de una infección flaviviral una monitorización clínica estrecha y cuidados de soporte, así como
reciente. Estos anticuerpos heterólogos del dengue suelen plantear para prevenir la transmisión antroponótica. La sangre en la fase aguda
dificultades en la interpretación de las pruebas para la ESL, la ENO y la de la enfermedad es potencialmente infecciosa. No se dispone de un
1999
tratamiento antiviral, y no se han evaluado clínicamente intervenciones contra el virus en sangre del cordón, lo que indicaba una infección con-
específicas de soporte. Los estudios en modelos de animales pequeños y génita, en un caso sin evidencia de malformaciones congénitas358,359. En
en primates no humanos sobre diversos compuestos (p. ej., interferones, un estudio, la vacuna fue menos inmunógena en mujeres embarazadas
ribavirina) han ofrecido resultados heterogéneos350. Los intentos recien-

(39% de seroconversión), mientras que en otro fue tan inmunógena
tes de desarrollar un agente terapéutico se han centrado en dirigirse (95% de seroconversión) como en la población general. En un estudio
específicamente contra proteínas virales o proteínas clave del huésped reciente se ha descrito que 65 de 78 (83%) adultos infectados por el VIH
implicadas en la replicación viral351. Los cuidados de soporte general con desarrollaron anticuerpos neutralizantes en comparación con los con-
oxígeno, líquidos y fármacos vasopresores están indicados para tratar y troles (64/66; 97%)360. No se notificaron fenómenos adversos en mujeres
prevenir la hipotensión y la acidosis metabólica. Los antagonistas de los embarazadas, pero se ha descrito un caso de infección mortal del SNC
receptores de la histamina de tipo 2 (H2) y el sucralfato pueden ser útiles en un paciente infectado por el VIH que recibió la vacuna358,359,361-363.
a la hora de prevenir o mejorar la hemorragia gástrica. Resulta prudente Los viajeros a países con riesgo de África y Sudamérica deberían recibir
evitar los sedantes y fármacos que dependen del metabolismo hepático, y la vacuna al menos una vez o a intervalos de 10 años para cumplir los
los intervalos de dosificación deberían ajustarse al grado de insuficiencia requerimientos actuales en Estados Unidos. La vacuna puede darse de
renal. En la encefalopatía se deben investigar causas metabólicas trata- manera simultánea con la del sarampión, la polio oral, la hepatitis A y B, el
bles, en concreto la hipoglucemia. Se han administrado plasma fresco polisacárido meningocócico, la tifoidea oral o intramuscular, o las vacunas
congelado y vitamina K para reponer los factores de coagulación. No se del cólera oral, así como con cloroquina o inmunoglobulina sérica.
ha demostrado el efecto del tratamiento con heparina. Las infecciones La prevención de la FA epidémica transmitida por A. aegypti sigue
secundarias deberían investigarse y tratarse. la misma estrategia que el control del dengue, con la reducción de los
La FA puede prevenirse mediante la vacunación con la vacuna sitios donde crían los mosquitos en las casas y alrededores. En la sabana
atenuada 17D, que produce inmunidad en más del 95% de quienes la seca y localizaciones urbanas donde el agua potable debe ser almacenada
reciben a largo plazo (al menos 10 años y posiblemente de por vida) con con frecuencia, el simple hecho de cubrir los contenedores o reservo-
una única dosis subcutánea de 0,5 ml4. La vacunación se ha asociado rios elimina una fuente principal de procreación. Se ha propuesto la
a anafilaxia en 0,29 de cada millón de dosis, pero el papel relativo de vigilancia de la actividad viral monitorizando las tasas de infección
la hipersensibilidad a los huevos y a la gelatina no está clara, ya que la en los mosquitos selváticos como un sistema de alerta precoz para
vacuna se produce en embriones de pollo, y la gelatina añadida como África Occidental y Central, donde a menudo aparecen brotes en una
un estabilizador de la vacuna se ha implicado en otros fenómenos amplia región de distribución. El descubrimiento de la actividad viral
de hipersensibilidad352,353. Otros cuadros que también son graves y intensificada, incluso en un pequeño número de lugares centinela, puede
potencialmente mortales son los raros casos de infección del SNC o de ser un indicador lo bastante sensible de actividad viral en un área más
enfermedad sistémica asociados a la vacuna que simulan una infección amplia para poner en marcha a tiempo una inmunización en masa eficaz.
por la cepa salvaje del virus y que se han descrito en muchos países. En Sudamérica, se realizan estudios para localizar monos muertos en el
Hasta el momento, se han descrito un total de 65 casos de enfermedad suelo del bosque, a fin de monitorizar la transmisión del virus y el riesgo
viscerotrópica asociada a la vacuna de la FA (EVAVFA). Todos los casos de su paso al ser humano.
conocidos se produjeron en personas vacunadas por primera vez, con
un rango de edad de 10 meses a 81 años (media, ∼45 años). Los signos Dengue y fiebre del dengue hemorrágico
clínicos de fiebre elevada, artralgias, mialgias, cefalea y vómitos suelen El tratamiento del dengue es sencillo y muy eficaz para reducir la morbili-
aparecer en los 2-5 días siguientes a la vacunación y después se observa dad y la mortalidad si se realiza de forma adecuada. La clave es reconocer
una elevación de las concentraciones de enzimas hepáticas y de bilirru- la fase de la enfermedad en la que se encuentra o a la que va a pasar el
bina, así como trombocitopenia y linfopenia. Con posterioridad, se han paciente cuando consulta (es decir, febril, crítica, recuperación) y aplicar,
observado combinaciones de hepatitis fulminante, shock, insuficiencia de forma sensata y controlada, las intervenciones necesarias para mejorar
renal y trastornos de la coagulación, todos ellos compatibles con FA. su sintomatología y tratar los mecanismos fisiopatológicos clave, como
Cuando se han realizado pruebas de laboratorio para el virus, se detectan la fuga de plasma y/o la hemorragia115. Los fallecimientos suelen deberse
grandes cantidades de virus de la vacuna en los tejidos o la sangre. El a alguno o a todos los siguientes factores: retraso a la hora de solicitar
cuadro clínico y analítico, sumado a la histología y la inmunohistoquí- asistencia médica, aplicación lenta de medidas terapéuticas progresivas
mica en la autopsia, son similares a los observados con la infección por y administración excesiva de líquidos intravenosos. Por tanto, es esencial
FA de tipo salvaje. La letalidad es de alrededor del 63%. Se dispone de que los pacientes, progenitores o tutores de los pacientes y los médicos
pocos datos que respalden que una mutación del virus vacunal provoque conozcan los signos y síntomas del agravamiento de la depleción de la
EVAVFA y se cree que, en su lugar, los responsables son los factores del volemia, como dolor abdominal, náuseas, vómitos, letargo, cambios del
huésped. Desde 1989, ha habido 113 casos de enfermedad neurotrópica estado mental, oliguria, taquicardia y pinzamiento de la presión diferen-
asociada a la vacuna de la fiebre amarilla (ENAVFA), con casos de cial. Además, los médicos deben prestar atención a los signos clínicos y
meningoencefalitis, encefalomielitis diseminada aguda y síndrome de bioquímicos del estatus de volemia y no contribuir a una sobrecarga de
Guillain-Barré, pero sólo 1 ha sido mortal, y la mayoría de ellos fueron volumen iatrogénica. Las enfermedades concurrentes, como la hiperten-
meningitis asépticas. Los signos clínicos de cefalea y fiebre (>38,6 °C), sión, la diabetes y las enfermedades pulmonares y cardíacas, aumentan el
disfunción neurológica focal y alteración del nivel de consciencia son los riesgo de enfermedad grave y de mal pronóstico364,365. Existen algoritmos
primeros que aparecen a los 2-30 días de la vacunación y se acompañan terapéuticos basados en la evidencia que son muy eficaces115,366.
de pleocitosis del LCR o hiperproteinorraquia354,355,356. Los productos basados en el paracetamol pueden emplearse para
Las tasas descritas de EVAVFA y ENAVFA difieren en las publi- reducir la fiebre y tratar las mialgias y artralgias. El ácido acetilsalicílico
caciones, lo que se debe en parte a las diferencias entre los viajeros y (aspirina), el ibuprofeno u otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE)
quienes viven en áreas endémicas. En los viajeros, la tasa de EVAVFA pueden agravar las complicaciones hemorrágicas o inducir un sín-
es de 2,5-4 por millón de dosis y la de ENAVFA es de 2,5-8 por millón drome de Reye y deberían evitarse. La rehidratación oral con líquidos
de dosis355,357. Ambas tasas son bajas y no han motivado que se varíen que contengan electrólitos y azúcares se aconseja para contrarrestar los
las recomendaciones de vacunación para los viajeros. No resulta sor- vómitos y la diarrea.
prendente que las tasas sean menores en las áreas endémicas, con cifras Una atenta monitorización clínica de los pacientes con sospecha de
de 0,13-3 por millón para la EVAVFA y de 0,16-11 por millón para la dengue grave (FDH-SSD) y el cuidado anticipado y de soporte, sobre
ENAVFA. Debido a que existe un riesgo bien establecido de encefalitis todo en la fase de defervescencia, pueden salvar la vida y han reducido la
asociada a la vacuna en lactantes, la vacuna de la FA está contraindicada mortalidad en 50-100 veces. Las actividades fundamentales consisten en
por debajo de los 4 meses de edad y se recomienda entre los 4 y los monitorizar las pérdidas circulatorias y vasculares por el registro seriado
9 meses sólo en situaciones de alto riesgo. Las vacunas de la FA y el saram- de pulso, presión arterial, perfusión cutánea, diuresis y hematocrito para
pión se administran juntas a los 9 meses en el Programa de Vacunación iniciar la sueroterapia intravenosa. Un incremento en el hematocrito
Expandida según las recomendaciones de la OMS-UNICEF en 35 países de más del 20% (p. ej., del 35% al 42%) indica una pérdida significativa
africanos. El riesgo potencial de la administración de la vacuna en el de volumen intravascular y la necesidad urgente para la reanimación
embarazo no está claro. Se ha descrito la presencia de anticuerpos IgM hídrica. Para mantener la circulación se administra suero salino, con
2000
monitorización continua para tratar el shock recidivante. El shock nece- corticoides no logró demostrar beneficios ni perjuicios391. En un pequeño
sita una rápida intervención con soluciones de cristaloides o coloides estudio controlado, la tetraciclina administrada como inmunomodulador
isotónicos, o, si es preciso, transfusiones de plasma o sangre completa367. redujo la síntesis de citocinas proinflamatorias y aceleró la recuperación
de la ETG392. Se han descrito oligómeros complementarios que inhiben
Se han publicado casos aislados que sugieren que la desmopresina puede

reducir la necesidad de sueroterapia intravenosa y mejorar la hemos- la replicación del VNO in vitro, mientras que se ha usado una estrategia
tasia; no obstante, no se han realizado estudios controlados368. Debido de cribado con ARN de interferencia para analizar en detalle las inte-
al peligro del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) por racciones entre los virus y las células del huésped humano, con el fin de
la fuga capilar y la excesiva administración de líquidos, se ha descrito identificar posibles objetivos de tratamientos antivirales393,394. Además,
que la FDH-SSD es la tercera causa más común de SDRA en niños se han desarrollado análisis de alto rendimiento basados en células para
hospitalizados en Malasia292. Puede que se requieran transfusiones de realizar un cribado de bibliotecas de compuestos en busca de fármacos
sangre, plaquetas y plasma fresco congelado si existe una hemorragia eficaces contra el VNO y otros flavivirus395.
significativa, pero hay que ser cauto a la hora de administrar heparina, Se ha descrito que una mezcla de anticuerpos monoclonales neu-
excepto en pacientes con claros síntomas de coagulación intravascular tralizantes del virus de la EJ era beneficiosa en un ensayo clínico en
diseminada369. Las transfusiones preventivas pueden ser perjudiciales y China, pero una experiencia amplia con el tratamiento mediante
deberían evitarse, y los procedimientos invasivos deberían ser minimi- inmunoglobulina para la ETG ha subrayado los posibles riesgos de
zados, para eludir las complicaciones hemorrágicas. El tratamiento para la inmunoterapia396,397. Los anticuerpos monoclonales humanizados
evitar la replicación viral podría ser beneficioso, aunque los niveles de contra la proteína de la envoltura del VNO han demostrado ser eficaces
viremia normalmente están disminuyendo de forma drástica cuando en ratones y hámsteres, incluso cuando se administran en dosis única
se acude al centro médico370. En algunos sitios se ha utilizado gamma- el 5.° día tras la infección y cuando el virus ha alcanzado el SNC398,399.
globulina intravenosa de forma empírica, pero no se ha determinado Un estudio de seguridad de fase I sobre un anticuerpo monoclonal
ningún beneficio371,372. Ni las dosis altas de metilprednisolona (30 mg/kg) humanizado recombinante dirigido contra la proteína E del VNO indicó
ni la AC-17 (sulfonato sódico de carbazocromo), que al parecer reduce que se toleraba bien400. La gammaglobulina hiperinmune se ha usado a
la permeabilidad vascular, fueron beneficiosos en estudios contro- pequeña escala en infecciones graves por el VNO, con resultados clínicos
lados373,374. Se deben investigar y tratar las infecciones secundarias y diversos401-402. Se están evaluando otros candidatos terapéuticos contra
concurrentes. En varios estudios recientes realizados en seres humanos el VNO en modelos de enfermedad en animales pequeños y en ensayos
se ha evaluado la atenuación de la enfermedad por dengue reduciendo de fases iniciales en seres humanos403-411.
la respuesta proinflamatoria o intentando limitar la replicación viral y El tratamiento de soporte debería centrarse en el control de las
los efectos subsiguientes de ésta. Se han evaluado tratamientos nove- convulsiones, la aplicación de soporte ventilatorio en la insuficiencia
dosos y otros se han usado con fines distintos a los originales, como la respiratoria y la monitorización y reducción del edema cerebral. En
pentoxifilina, la doxiciclina, la tetraciclina, la cloroquina, la lovastatina muchas partes de Asia, el manitol, los corticoides o ambos se emplean
y el balapiravir375-380. Aún no se ha demostrado un beneficio clínico claro en pacientes con EJ grave. La administración de líquidos y electrólitos
del uso de fármacos antivirales o antiinflamatorios. debería compensar las necesidades circulatorias y evitar el edema cere-
Debido a que no se dispone de una vacuna, la prevención del dengue bral y el SIADH. Se deberían prever y tratar las infecciones secundarias,
se basa en la actualidad en programas de control de A. aegypti de salud y hay que prestar una atención de enfermería cuidadosa para minimizar
pública y de la comunidad, para eliminar y destruir los lugares de pro- las complicaciones, tales como escaras y contracturas.
creación del mosquito89. La ubicuidad de los recipientes que pueden cons- Las vacunas contra la EJ están disponibles desde la década de 1950
tituir hábitats para la procreación en los vecindarios urbanos y las casas (tabla 155-3)3. Las vacunas de virus inactivados derivadas de encéfalo de
individuales hace de esto un reto formidable. Aunque una combinación ratón, que contienen cepas de virus Nakayama-NIH o Beijing-1, se desa-
de vigilancia del vector, tratamiento del área y monitorización puede rrollaron en Japón y varios fabricantes las elaboraron43. Durante varias
resultar efectiva, rara vez ha tenido éxito durante períodos prolongados. décadas, esta vacuna contra la EJ fue usada en EE.UU. y Europa (BIKEN;
La fumigación con insecticida se considera de poca ayuda, pero los aero- distribuida con el nombre JE-Vax por Sanofi Pasteur, Lyon, Francia)412-416.
soles de insecticidas de interiores deberían ser eficaces en casas selladas381. La vacunación sistemática redujo la incidencia de la EJ en Tailandia, India,
Se están siguiendo varias estrategias para el desarrollo de la vacuna. Corea, Taiwán, Vietnam y áreas de Malasia y Sri Lanka417,418.
La más avanzada es una vacuna candidata quimérica tetravalente FA El perfil de seguridad de las vacunas contra la EJ derivadas de encéfalo
17 D/dengue de virus vivos. Aunque su desarrollo clínico ha progresado de ratón se ha puesto en duda. Los casos de encefalomielitis diseminada
hasta ensayos clínicos de fase III en Asia y América, el patrocinador no aguda (EMDA) relacionados temporalmente con la vacunación en Japón
ha alcanzado su criterio de valoración principal en un ensayo de fase IIb hicieron que el gobierno japonés suspendiera las recomendaciones firmes
en Tailandia; la eficacia global fue del 30%382. Otros candidatos que se para la vacunación infantil sistemática contra la EJ. Sin embargo, los casos
encuentran en diversas fases de desarrollo clínico son una vacuna inac- descritos de EMDA como reacción farmacológica grave han sido muy
tivada purificada complementada con sistemas adyuvantes patentados, reducidos419. El Global Advisory Committee on Vaccine Safety no encontró
vacunas quiméricas dengue/dengue creadas mediante mutagénesis una evidencia definitiva sobre un mayor riesgo de EMDA asociada tempo-
dirigida o por técnicas de atenuación clásicas de pase celular, una vacuna ralmente con la vacuna contra la EJ414-416. Desde entonces, los laboratorios
proteica recombinante y plataformas basadas en ADN7,383-388. Los viajeros Biken en Japón han suspendido la producción de la vacuna JE-VAX420.
deben ser advertidos para que se protejan a sí mismos con repelentes y Una vacuna viva-atenuada (SA-14-14-2) desarrollada por inves-
pulverizadores de insecticidas dentro de las casas. tigadores chinos se ha usado ampliamente en China y, dado que los
problemas sobre las células usadas en su elaboración se han resuelto,
Encefalitis por flavivirus también se ha empleado en Corea del Sur, Nepal, India y Sri Lanka421.
No se ha desarrollado ningún tratamiento antiviral específico para Se administran dos dosis durante las campañas de primavera a niños
la encefalitis por flavivirus; las opciones terapéuticas actuales son las mayores de 1 año. Sin embargo, la vacuna viva es muy eficaz incluso des-
medidas de soporte. Se ha descrito el uso anecdótico del interferón a en pués de una única dosis3,421,422. Desde su autorización, se han elaborado
la profilaxis y el tratamiento en casos de EJ y de ESL, pero un ensayo más de 300 millones de dosis y se ha administrado a más de 120 millones
clínico de fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de de niños chinos423.
interferón a2a en niños con EJ no mejoró la evolución en el momento del IXIARO es una vacuna purificada de virus completos inactivados con
alta hospitalaria o a los tres meses de seguimiento389. En un ensayo aleato- formol contra la EJ. El producto está autorizado y distribuido en EE.UU,
rizado y con grupo control sobre ribavirina oral frente a placebo en niños Europa, Canadá, Hong Kong e Israel, y se distribuye en Australia con el
con EJ en Uttar Pradesh, India, no se demostraron diferencias respecto al nombre comercial JESPECT424. El constructo vacunal, desarrollado en
resultado390. La ribavirina se utilizó en un brote de VNO en el año 2000 el Walter Reed Army Institute of Research (Silver Spring, MD), se basa
en Israel, donde se observó una mortalidad elevada (41%) en el grupo en una cepa de virus SA14-14-2 pasada en células primarias de riñón de
de ribavirina314. El tratamiento con corticoides para la ETG produjo perro, cultivada en células Vero y formulada con hidróxido de aluminio
una reducción más rápida de la fiebre, pero prolongó la hospitalización, al 0,1%425. Se ha establecido su seguridad y perfil de inmunogenicidad
mientras que en la EJ, un pequeño ensayo clínico de tratamiento con en varios estudios clínicos426-435. La administración de dosis de refuerzo
2001
TABLA 155-3 Resumen de las vacunas contra la encefalitis japonesa

NOMBRE FABRICANTE O
DESCRIPCIÓN CEPA VIRAL COMÚN DESARROLLADOR NOTAS

Vacunas inactivadas
Cerebro de ratón Nakayama BIKEN Japón, BIKEN Fabricada para su distribución internacional; producción
interrumpida en la actualidad
Cerebro de ratón Nakayama Green Cross Corea, Green Cross Algunas disponibles a escala internacional a través de socios
de Green Cross; distribución en India por Shanta Biotech
Cerebro de ratón Beijing-1 Japón Fabricada para el mercado nacional
Células primarias de riñón de hámster P3 China Vacuna principal previamente en China
Células Vero P3 China Recientemente autorizada en China
Vacunas vivas atenuadas
Células primarias de riñón de hámster SA14-14-2 China Muy usada en China y autorizada en otros nueve países asiáticos
Células primarias de riñón de hámster SA14-5-3 China Abandonada después de los ensayos clínicos por escasa
inmunogenicidad
Vacunas inactivadas en fase avanzada de desarrollo y de ensayos clínicos
Células Vero Beijing-1 BK-VJE Japón, BIKEN Dirigida al mercado japonés
Células Vero Beijing-1 Kaketsuken Japón, Kaketsuken Dirigida al mercado japonés
Células Vero SA14-14-2 JE-PIV/IC51 WRAIR, Intercell Acuerdo de comercialización y distribución con Novartis
para Estados Unidos, Europa y algunos mercados asiáticos
y latinoamericanos
Vacunas vivas quiméricas atenuadas en fase avanzada de desarrollo y de ensayos clínicos
Fiebre amarilla 17 D vectorizada SA14-14-2 ChimeriVax-Je Acambis Autorizada en Australia y Tailandia
De Beasley DW, Lewthwaite P, Solomon T. Current use and development of vaccines for Japanese encephalitis. Expert Opin Biol Ther. 2008;8:95-106.
11 o 23 meses después de la serie vacunal primaria en receptores cuyos ha pasado a la evaluación clínica de fase II447-449. También se han desa-
anticuerpos neutralizantes habían disminuido por debajo del nivel de rrollado vacunas quiméricas contra el VNO combinadas con VDEN-2
detección produjo una seroconversión del 100%431,432. La indicación ini- o VDEN-4 y han demostrado proporcionar una protección completa
cial correspondió a adultos a partir de 17 años. En mayo de 2013, la Food contra el VNO en experimentos de exposición450.
and Drug Administration estadounidense amplió el rango de edad para Las vacunas contra la ETG que se usan en la actualidad son FSME-
incluir a lactantes, niños y adolescentes con edades comprendidas entre Immun (Baxter, Austria), Encepur (Novartis Vaccines, Alemania),
2 meses y menos de 17 años para lograr la inmunización activa430,436. El EnceVir (Scientific Production Association Microgen, Rusia) y la vacuna
calendario de vacunación primaria consiste en dos dosis administradas contra la ETG Moscú (Federal State Enterprise of Chumakov Institute
los días 0 y 28 en una suspensión de 0,5 ml por vía intramuscular. La of Poliomyelitis and Viral Encephalitides, Russian Academy of Medical
serie posológica debería completarse al menos 1 semana antes de un Sciences, Rusia)451. FSME-Immun y Encepur están disponibles en la
viaje o de una posible exposición. Unión Europea y han sido autorizadas por la Agencia Europea del
Sanofi Pasteur ha desarrollado una vacuna contra la EJ (JE-CV; IMO- Medicamento452. Todas ellas son seguras e inmunógenas, con unas tasas
JEV) insertando los genes prM y E del VEJ SA14-14-2 en un «esqueleto» considerables de prendimiento en áreas que tienen un alto riesgo de
de la cepa viral YF 17D que contenía los genes no estructurales de la transmisión51,153. Las cuatro vacunas parecen proporcionar inmunidad
FA437,438,439. La vacuna está disponible actualmente en Australia; se han protectora contra los tres subtipos de ETG. La vacunación masiva se
remitido solicitudes adicionales de autorización en Asia. IMOJEV ha ha realizado en Austria desde la década de 1990453. La administración
demostrado su seguridad y una inmunogenicidad seroprotectora des- en tres dosis durante un período de 1 año, con una dosis adicional de
pués de una dosis única de la vacuna440-445. recuerdo 3 años más tarde, ha sido muy eficaz a la hora de reducir las
El Advisory Committee on Immunization Practices sugiere que tasas de enfermedad. Una pauta de inmunización abreviada a los 0, 7 y
los médicos y otro personal deberían aconsejar a los viajeros para 21 o 28 días también es inmunógena454. Se ha demostrado protección
que conozcan el riesgo bajo, aunque casi inevitable, de adquirir la EJ cruzada contra el subtipo del Lejano Oriente de la ETG en animales y en
al viajar a países enzoóticos para dicha enfermedad424. La vacunación ensayos clínicos. Se notificaron sobre todo efectos adversos leves (fiebre
contra la EJ debería considerarse una alternativa importante para reducir y reacciones locales); no obstante, se han apreciado efectos adversos
este riesgo. Las personas con riesgo, incluso si la exposición es breve neurológicos, incluido el síndrome de Guillain-Barré, aunque sin una
(<1 mes), deberían plantearse la vacunación. Las actividades de alto ries asociación causal probada, en aproximadamente uno de cada millón de
go son las que se realizan en exteriores, cerca de áreas agrícolas, durante vacunados. La vacuna de la ETG no está autorizada en Estados Unidos,
las horas nocturnas y cuando el alojamiento esté abierto y no se usan pero está disponible en Canadá. Para la mayoría de los viajeros, el riesgo
mosquiteras. La vacunación debería plantearse si se va a viajar a una zona de adquirir la enfermedad es extremadamente bajo, y las medidas de
endémica para la EJ sin un destino definido o a un área con un brote cono- protección personal (p. ej., evitar hábitats de riesgo, empleo de ropas
cido de EJ. La vacuna contra la EJ no se recomienda a los viajeros que van protectoras, uso de repelentes) son apropiados. Los expatriados pueden
a estar poco tiempo (<1 mes) y cuya visita se limite a áreas urbanas o no elegir ser inmunizados en el extranjero. Hay vacunas de virus vivos
tenga lugar durante la estación de transmisión. Por último, la vacuna de atenuados y recombinantes que están en fase de desarrollo.
la EJ se recomienda al personal de laboratorio que trabaje con cepas Se han desarrollado vacunas contra la infección por el VEBK desde la
de VEJ de tipo natural vivas. El personal de laboratorio en situación de década de 1960, utilizando diversas estrategias184,455-457. Se han realizado
riesgo debería recibir dosis de refuerzo de la vacuna contra la EJ o ser rondas anuales de vacunación utilizando vacunas derivadas de cultivo
evaluado periódicamente para determinar los títulos de anticuerpos tisular inactivadas con formol en India, en el estado de Karnataka,
neutralizantes específicos del VEJ424,446. Aunque no se dispone de datos, desde 1990. Por desgracia, la cobertura vacunal y la eficacia parecen ser
las personas con una inmunización parcial o completa con cualquiera menores de lo que se describió previamente458.
de las vacunas inactivadas contra la EJ de primera generación deberían
recibir la serie vacunal completa de IXIARO para garantizar una res- OTRAS INFECCIONES
puesta inmunitaria protectora423. POR FLAVIVIRUS
No existen vacunas autorizadas contra el VNO o la ESL; sin embargo, Encefalitis del valle de Murray
en Estados Unidos se comercializan vacunas para caballos contra el El virus de la encefalitis del valle de Murray es un miembro del complejo
VNO inactivadas con formol y vectorizadas por el virus de la viruela antigénico de los virus de EJ, ESL, ENO, y, al igual que ellos, se trans-
del canario. Una vacuna quimérica viva atenuada, la WNV/YF 17D, mite en un ciclo mosquito-aviar, sobre todo por Culex annulirostris. Los
2002
TABLA 155-4 Infecciones flavivirales identificadas con menos frecuencia

MODO DE
VIRUS SÍNDROME CLÍNICO DISTRIBUCIÓN GEOGRÁFICA CICLO DE TRANSMISIÓN TRANSMISIÓN
Alkhurma Fiebre hemorrágica, encefalitis Arabia Saudí Presumiblemente transmitida por COI, ?V
garrapata
Alma-Arasan Enfermedad febril, meningitis Kazajstán ¿Ixodes persulcatus? V
Apoi Encefalitis Japón ¿Roedores? L
Banzi Enfermedad febril inespecífica Este y sur de África Culex rubinotus–roedores V
Bussuquara Fiebre, artralgias Brasil, Colombia, Panamá Culex melanoconion spp.–roedores V
Edge Hill Fiebre, poliartritis Australia Aedes vigilax–marsupiales V
Ilhéus Fiebre, mialgias, encefalitis Argentina, Brasil, Colombia, Psorophora ferox–aves V, E
Guatemala, Panamá, Trinidad
Karshi Enfermedad febril inespecífica Uzbekistán Varias garrapatas–roedores V
Kokobera Fiebre, poliartralgias Australia, Papúa Nueva Guinea ¿Culex annulirostris?–marsupiales V
Koutango Fiebre, exantema, artralgias África occidental y central Garrapatas–roedores L
Kunjin Fiebre, poliartralgias, encefalitis Australia, Malasia, Tailandia Culex annulirostris–aves V
Langat Fiebre, encefalitis Malasia, Tailandia, Rusia Garrapatas Ixodes–roedores V
Modoc Meningitis aséptica Oeste de Estados Unidos, Canadá Roedores–roedores Z
Negishi Encefalitis Japón, China, Rusia Garrapatas-desconocido L, V
Río Bravo Enfermedad febril inespecífica, meningitis Oeste de Estados Unidos, Canadá Murciélago-murciélago Z, L
Sepik Enfermedad febril inespecífica Papúa Nueva Guinea ¿Mansonia spp.–? V
Virus relacionados Neumonía, encefalitis, linfadenopatías, São Paulo, Brasil Desconocido D
con SPH 16111 exantema
Spondweni Fiebre, exantema, artralgias África del sur y occidental ¿Aedes spp.–? L, V
Usutu Fiebre, exantema África del sur y central Culex spp.–aves V
Wesselsbron Fiebre, artralgias, exantema, encefalitis África subsahariana, Tailandia ¿Aedes spp.–? V, L, COI
Zika Fiebre, exantema, artralgia África occidental, oriental y central; Aedes spp.–monos V
Indonesia, Malasia
COI, contacto con ovejas infectadas; D, desconocido; E, infección experimental; L, infección adquirida en laboratorio; V, transmitido por vector; Z, infección zoonótica.
focos de transmisión viral perenne se mantienen en el oeste de Aus- vómitos y conjuntivitis precede al inicio de la alteración de la conciencia,
tralia, donde aparecen casos esporádicos y pequeños brotes. La mayor la debilidad muscular y, a menudo, los signos cerebelosos. La infección
parte de los casos esporádicos aparece en niños aborígenes que viven neurológica progresa hacia el coma en un tercio de los casos y al falle-
en áreas donde están expuestos al virus, pero también ha habido casos cimiento en el 10%. Las secuelas neurológicas y psicológicas se han
en viajeros de dichas áreas, incluido un visitante europeo459-461. Desde descrito en el 20% de los supervivientes. El tratamiento de soporte puede
que la enfermedad se identificó por primera vez en 1917, el virus se salvar la vida del paciente. Las aplicaciones urgentes de insecticidas se
ha extendido a intervalos infrecuentes a los valles muy poblados de han aplicado en el control de los brotes.
los ríos del sureste, donde se han producido los brotes más extensos,
el más reciente en 1981. También se han detectado casos esporádicos Fiebre hemorrágica de Omsk
en Papúa Nueva Guinea. Se han notificado alrededor de 350 casos en El virus de la fiebre hemorrágica de Omsk se transmite entre las garra-
total, con una letalidad del 20% en el brote más reciente. El inicio de patas Dermacentor y pequeños mamíferos en zonas de bosque denso
la encefalitis se precede de un pródromo de cefalea, náuseas, vómitos, estepario de las regiones de Omsk, Novosibirsk, Kurgan y Tyumen del
fotofobia y rigidez de nuca, seguidos en un plazo de 2-5 días de cambios oeste de Siberia, pero la enfermedad apareció de forma significativa sólo
del nivel de consciencia, estupor y signos motores. En los casos graves después de que las ratas almizcleras fuesen introducidas en la región
se desarrolla coma, parálisis de los miembros y depresión respiratoria para establecer una industria peletera463-465. Los brotes en 1945 y 1958
con la necesidad de soporte ventilatorio. La recuperación se sigue de produjeron epizootias en las ratas almizcleras y 1.500 casos humanos,
parálisis motora en los casos graves y de alteraciones motoras más leves sobre todo entre los tramperos, miembros de sus familias y trabajadores
y síntomas emocionales y psicológicos en una proporción más alta de de laboratorio. La infección se transmite directamente desde los tejidos
supervivientes. El diagnóstico serológico puede verse dificultado por de los animales infectados o por picaduras de garrapata, mostrando un
la reactividad cruzada a los anticuerpos de Kunjin, Kokobera, EJ, Edge máximo en la primavera o a principios del verano y otro máximo en
Hill, Alfuy, Sepik, dengue y otros flavivirus de la región. El tratamiento otoño. Esta afección se asemeja a la enfermedad del bosque de Kyasanar,
de soporte ha reducido la mortalidad y la morbilidad. La vigilancia pero se han notificado más a menudo secuelas neuropsiquiátricas. La
regional de las infecciones de pollos centinela se mantiene como un letalidad es inferior al 3%. Se ha descrito que una vacuna inactivada
sistema precoz de alarma. de la ETG (producida en Rusia) ofrece protección cruzada contra la
enfermedad.
Encefalitis Rocío
La encefalitis Rocío se detectó como una causa nueva de una serie Infecciones por flavivirus identificadas
de brotes de encefalitis aparecidos en 1975-1977 en el valle Ribiera y con menos frecuencia
en las tierras bajas de Santista en los estados costeros de São Paulo y Se ha descrito un pequeño número de casos, e incluso casos aislados de
Paraná, Brasil462. Se identificaron más de 1.000 casos, principalmente las enfermedades enumeradas en la tabla 155-4. En algunas ocasiones,
en pescadores y otras personas con ocupaciones en el exterior. El virus la infección experimental del ser humano (evaluada como tratamiento
se aisló del cerebro humano, y se demostró su relación con el virus de antioncológico) proporciona los únicos datos sobre su patogenicidad.
la ESL, mediante estudios antigénicos, y más tarde por secuenciación
genómica. El virus se transmite de los mosquitos Psorophora a las aves AGRADECIMIENTOS
y las infecciones humanas son fortuitas. Se han detectado infecciones Los autores quieren expresar su reconocimiento y alabar al Dr. David
asintomáticas esporádicas en estudios de campo, pero los brotes no han Vaughn y al Dr. Tom Solomon, dos de los autores del capítulo Flavivirus
reaparecido. En 1996, se informó de evidencia serológica de infección de la 7.ª edición de este libro. Los Dres. Vaughn y Solomon realizaron
en el Estado de Bahía, lejos y hacia el norte, pero el virus no se ha ais- una revisión actualizada y exhaustiva sobre los flavivirus, en la que se
lado fuera del foco original. Un pródromo de fiebre, cefalea, malestar, basa el presente capítulo.
2003
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Flavivirus (dengue, fiebre amarilla,

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Capítulo 155 Flavivirus

Capítulo 155 Flavivirus

se han estimulado por el crecimiento de la población, la urbanización,

Capítulo 155 Flavivirus

de vacunación masiva y otras medidas de control, que han tenido mucho

Capítulo 155 Flavivirus

TABLA 155-1 Riesgo estimado de encefalitis japonesa por país y estación*

Capítulo 155 Flavivirus

TABLA 155-2 Brotes de infección por el virus del Nilo Occidental*

2000 Israel — — 233 33 91 pacientes no hospitalizados

Capítulo 155 Flavivirus

de Rusia, Corea, Norte de China e isla de Hokkaido, Japón. Los nuevos

y se presenta como una enfermedad zoonótica en el ganado doméstico

Capítulo 155 Flavivirus

Capítulo 155 Flavivirus

Capítulo 155 Flavivirus

Encefalitis de San Luis

presencia de temblor que afecta a los párpados, la lengua, los labios y

Capítulo 155 Flavivirus

Capítulo 155 Flavivirus

Se han publicado casos aislados que sugieren que la desmopresina puede

TABLA 155-3 Resumen de las vacunas contra la encefalitis japonesa

Capítulo 155 Flavivirus

TABLA 155-4 Infecciones flavivirales identificadas con menos frecuencia

Bibliografía seleccionada in Rayong, Thailand, I. The 1980 outbreak. Am J Epidemiol.

Capítulo 155 Flavivirus

Capítulo 155 Flavivirus

Capítulo 155 Flavivirus

Capítulo 155 Flavivirus

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TABLA 155-1 Riesgo estimado de encefalitis japonesa por país y estación*

TABLA 155-2 Brotes de infección por el virus del Nilo Occidental*

TABLA 155-3 Resumen de las vacunas contra la encefalitis japonesa

TABLA 155-4 Infecciones flavivirales identificadas con menos frecuencia