Osteonecroza maxilarelor asociata terapiei cu

Bisfosfonati
Bisfosfonatii reprezinta o clasa de agenti terapeutici medicamentos utilizati in
tratamentul osteoporozei si al complicatiilor associate cu metastazele osoase.
Utilizarea lor a crescut semnificativ in ultimii ani,intrucat au fost incluse noi indicatii
terapeutice,Terapia cu bisfosfonati are un rol important in ameliorarea morbiditatii
prin cancer.Efectul sau de diminuare a lizei osoase mediate prin osteoclaste,ce apare
in afectiunile secundare mielomului multiplu, cancerului de san si al altor tumori
solide a fost clar stabilit prin studii clinice.
Astfel bisfosfonatii sunt administrati frecvent pacientilor cu metastaze osteolitice,in
special cand exista riscul unei morbiditati crescute.
Conform ghidului clinic stabilit de Societatea Americana de Oncologie Clinica,
bisfosfonatii constituie tratamentul standard in :

(l)Hipercalcemia moderata sau severa,asociata unei malignitati

(2)Leziunile osteolitice metastatice associate neoplasmului mamar si mielomului multiplu,cand
bisfosfonatii se administreaza concomitant cu chemoterapia antineoplazica.

Supresorii eficienti ai activitatii osteoclastelor,bisfosfonatii incetinesc procesul de

remodelare si cresc densitatea minerala osoasa,reducand riscul de fractura la pacientii cu
osteopenie si osteoporoza.
Toti bisfosfonatii aprobati actual au demonstrat ca reduce semnificativ riscul fracturilor
associate osteoporozei.
Datorita eficacitatii lor clinice dovedite,bisfosfonatii reprezinta prima linie terapeutica in
tratamentul osteoporozei , fiind agenti antiresorbtivi cel mai frecvent prescrisi.

Osteonecroza oaselor maxilare asociata terapiei cu bisfosfonati (ONMAB)

In ciuda beneficiilor terapiei cu bisfosfonati ,parte importanta a pacientilor in cauza dezvolta
o compl icatie grava:osteonecroza oaselor maxilare.
Ca urmare, Administratia Alimentelor si Medicamentelor din Statele Unite a pubilcat in 2005
0 avertizare detaliata -valabila in cazul utilizarii tuturor tipurilor de bisfosfonati.Desi
mecanismul exact de inducere a osteonecrozei de catre bisfosfonat nu este inca elucidat,au
fost emise o serie de ipoteze.ln mąjoritatea cazurilor,patogeneza acesui proces consta intr-o
dereglare a remodelarii fiziologice de la nivelul oaselor maxilare si o perturbare a procesului
de vindecare a plagilor.De asemenea,inhibitia puternica a functiei osteoclastelor duce la
perturbarea turn-over-ului de la nivel osos pana intr-atata ,incat microleziunile rezultate din
exercitarea functiei fiziologice mecanice sau injuriile (extractia dentara) nu pot fi
connpensate.
Deoarece nunnai parte dintre cei care utilizeaza bisfosfonati dezvolta necroza osoasa,este
posibil ca variatiile genetice individuale in metabolizarea nnedieałmentului sau in homeostazia
osoasa sa confere susceptibilitate sau,din contra,rezistenta la aparitia osteonecrozei.
 Afectarea aparent selectiva a maxilarului si a mandibulei este o reflectare a mediului
unic al cavitatii orale. In Inod obisnuit, procesul de vindecare a unei plagi osoase ,in
prezenta florei orale saprofitesurvine rapid si fara complicatii.Totusi atunci cand
potentialul de vindecare la 'nivelul maxilarelor este compromis sub actiunea fie a
radiatiilor ionizante , fie a altor agenti sau procese patologice,plaga minora sau
regiunea afectata prezinta un risc crescut de aparitie a osteonecrozei si, posibil, a
osteomielitei secundare.
In plus, bisfosfonatii se acumuleaza preferential la nivel osos șavand o rata ridicata a
turnover-ului.Dat fiind faptul ca maxilarele prezinta remodelare osoasa activa
semnificativa, Este posibil ca la acest nivel,influenta bisfosfonatiilor sa fie selectiv
ridicata.Este interesant de retinut ca ,pana la ora actuala,aceasta complcatie nu a fost
decelata la alte oase din afara scheletului craniofacial.

Factorii de risc si incidenta afectiunii

O serie de studii clinice retrospective au identificat potentialii factori de risc asociati cu
aparitia osteonecrozei :
- Trauma dento-alveolara in antecedente
- Durata tratamentului cu bisfosfonati
-Tipul de bisfosfonat administrat

Eficienta relativa
Denumire Indicatłe terapeutica Doza Mod
Alendronate
FOSAMA\'Ă
Osteoporoza

Risedronate
(ACTONELŔ) Osteopnozš
Ibandronatŕ

(BONIVAŁ) _LIOO
Osteopfoza 150.sr.g;

Famidronate
Metastaze po mg,.'3 *-noo .

Zoledronatic acid 000+

(ZOMETAn Metastaze

La majoritatea cazurilor de ONMAB raportate pana acum,cel mai frecvent si consecvent

factor de risc a fost reprezentat de trauma recenta dento-alveolara.
Pacientii cu afectiuni dentare inflamatorii (abcese dentare,parodontale) prezinta un
risc de 7 ori mai mare de a dezvolta ONMAB .Acest fapt subliniaza importanta
mentinerii unei igiene orale impecabile si a evitarii extractiilor la acesti pacienti.
Durata tratamentului cu bisfosfonati pare,de asemenea, sa fie corelata cu probabilitatea de
dezvoltare a necrozei,terapiile de lunga durata fiind associate unui risc mai crescut.ln plus ,
bisfosfonatii administrati intravenos,formula IV forte,cunn sunt Pamidronat si mai ales,
Zoledronat , ridica semnificativ mai multe probleme decat adnninistrarea per os. Initial
ONMAB a fost decelat numai in cazul utilizarii per os,cU Cornułle mai putin active.
Aceasta identificare alarmanta are inłplicatii semnificative ,intrucat numarul
pacientilor tratati per os a crescut.
Desi afectiunea s-a descris la ambele sexe , literatura de specialitate raporteaza mai multe
cazuri la femei decat la barbati,datorita neoplasmelor de san supuse terapiei bifosfonate
dar si pentru ca osteoporoza ce apare in urma instalarii menopauzei reprezinta indicatie
terapeutica pentru bisfosfonati.
Pacientii care urmeaza tratament per os cu bisfosfonati pentru combaterea
osteoporozei si care dezvolta ONMAB sunt , in mod caracteristic ,acei pacienti in cazul
carora durata terapiei a fost mai indelungata(peste3 ani )sau carora li s-a administrat
concomitant medicatie steroida timp indelungat.
Datele actuale privind incidenta ONMAB sunt limitate la studii retrospective realizate
pe esantioane reduse de pacienti.
Dificultatea intanlpinata in stabilirea incidentei exacte a ONMAB este cauzata de o serie de
factori:lipsa unei definitii exacte si standardizate a afectiunii ,precum si inadeverentele aparute
in identificarea cazului si a raportarii lui.
Tinand cont de acestea,procentul estimativ al incidentei cumulative de ONMAB la
pacientii cu bisfosfônati IV,pentru tratarea afectiunilor maligne. se situeaza intre 0.812%.
In cazul pacientilor tratati per os -incidenta este mult nnai nnica.

Semne clinice si stadializarea afectiunii

Asociatia Americana a Chirurgilor Oromaxilofaciali(AAOMS) a elaborate o definitie de

lucru a ONMAB.concise si exacta.Se confirma diagnosticul de ONMAB daca sunt prezente
concom itent urnnatoarele 3 caracteristici :

I .tratament Current sau anterior cu bisfosfônati

2.os denudat;necrotic in regiunea maxilofaciala ce persista de peste 8 saptamani
3.in antecedente nu exista istoric de terapie cu radiatii ionizante in regiunea maxilarelor.

Anamneza si examenul clinic reprezinta cele nłai fidele nnetode pentru diagnosticarea acestei
afectiuni.
Leziunile osteonecrotice devin simptomatice,cel nłai adesea -cand survine inflamatia tesuturi
lor de vecinatate sau cand osul devine den udat.
Semnele si simptomele posibile inainte ca osteonecroza sa poata fi decelabila sunt:
-durerea
-mobilitatea dentara -inflamatia
m ucoasei orale
-eritemul si ulceratia

Aceste simptome survin spontan sau,nłai frecvent, in zona in care a avut loc o interventie
chirurgicala.Mtijoritatea cazuri lor de osteonecroza apar la nivelul alveolelor
postextractionale; totusi ,a fôst raportata existenta osului denudat si la pacientii la care nu s-a
intervenit chirurgical,precum si in regiuni edentate ale maxilarelor.
Modificarilę radiografice nu sunt evidentiabile decat daca exista o afCsctare osoasa
considerabila sau demineralizare osoasa.De aceea ,radiografiile panoramice si
retroalveolare nu releva modificari semnificative in stadiile timpurii de evolutie a
osteonecrozei./\tunci cand exista o alCctare osoasa extinsa remarca os ramolit si
sechestre osoase sinilare cu cele din osteomielita difuza.
A fost elaborate un sistenł de stadializare clinica pentru a putea clasi fica cu mai multa
acuratete pacientii cu ONMAB,si a allege conduita terapeutica eficace si pentru a colecta
datele necesare evaluarii pronosticului in cazul bisfosfonatilor per os sau IV.
Pacientii incadrati in "grupa de risc" nu prezinta os necrotic sau denudate dar au urmat
tratament cu bisfosfonati,per os sau IV.Eficienta bisfosfonatului folosit,durata
tratamentului si interventiile de chirurgie oro-dentara sunt factorii principali in functie
de care pacientii sunt clasificati in grupa de risc.
Pacienti evaluate in ”stadiul 1 " al afectiunii prezinta os denudate,dar sunt
asimptomatici.Nu se evidentiaza modificari inflamatorii ale tesuturilor moi regionale sau
vecine si nici procese infectioase.
”Stadiul 2 " se caracterizeaza prin decelarea osului denudate asociat cu proces infectios
manifestat prin durere si inflamatia tesuturilor moi vecine sau regionale.
Pacientii in ”stadiul 3” al bolii prezinta os denudat cu durere si infectie ,precum si una
sau mai multe din urłmatoarele semne : fractura in os patologic,fisura extraorala sau
osteoliza evidenta radiologic si extinsa pana la marginea inferioara a mandibulei.

Metode profilactice si atitudine terapeutica

Este importanta constientizarea de catre pacienti si medici a faptului ca vindecarea

poate fi imposibila.Atitudinea terapeutica in cazul pacientilor cu risc de aparitie a
ONMAB ori scopul tratamentului acelora cu leziuni active este de a mentine cal itatea
vietii prin controlul dureriisuprimarea infectiei si prevenirea aparitiei de noi focare de
necroza. Aceste deziderate trebuie integrate in tratamentul oncologic al pacientului cu
metastaze osteolitice.
Cel mai important obiectiv in acest moment este diminuarea riscului de aparitie a
osteonecrozei.Desi exista un numar mic de pacienti tratati cu bisfosfonati care dezvolta
spontan focare de osteonecroza.majoritatea pacientilor afectati prezinta aceasta
complicatie dupa o procedura de chirurgie dentoalveolara de rutina ( dupa extractia
dentara , inserarea unui innplant dentar sau chirurgie endodontica).
De aceea,la pacientii care primesc sau urmeaza sa primeasca tratament cu bisfosfonati,
principala atitudine terapeutica este concretizata prin metode profilactice care urmaresc
obtinerea unui status oral optim.
Pentru acei pacienti care urmeaza sa fie tratati cu bisfosfonati , gradul de risc depinde,cel
mai probabil, de tipul de bisfosfonat prescris si de durata tratamentului.La pacientii cu
metastaze cancerigene care urmeaza sa initieze o terapie cu bisfosfonat IV,trebuie
concepute strategii de ingrijire similare cu protocoalele de preveenire a aparitiei
osteoradionecrozei.
Se recomanda ca initierea tratamentului lunar cu bisfosfonat IV sa fie amanita,daca este
posibil,pana cand cavitatea orala este complet asanata.Mai exact dintii irecuperabili si cei
cu prognostic nefavorabil ar trebui extrasi inainte de inceperea terapiei. La pacientii cate
prezinta ONMAB tratamentul este stabilit in functie de simptomatologie.

Cit},
Pacientii evaluate in "stadiul l" al afectiunii sunt,prin definitie,asimptomatici si.de
aceea, necesita doar irigatii orale periodice si monitorizare clinica.Pacien1ii cu afectiuni
simpt011%1tice ( Ostadiile 2si3 " ) necesita antibioterapie si/sau chiuretąjj chirurgical.
Toti pacientii cu ONMAB instalata prezinta risc crescut de dezvoltare a afectiunii in
oricare alta regiune unde s-ar practica o interventie chirurgicala viitoare si.de aceea,
trebuie constientizati asupra avantajelor pe care le prezinta masurile de profilaxie
dentara si evitarea chirurgiei dento-alveolare.
Indiferent de tabloul clinic sau de stadiul afectiunii, manoperele de profilaxie
dentara,controlul cariei si odontoterapia restaurativa trebuie mentinute timp nelimitat
la pacientii care sunt tratati cu bisfosfonati,
Cu toate ca nu pare sa fie necesara initierea unui tratament dentar profilactic inaintea
inceperii terapiei osteoporozei cu bisfosfonat pe cale orala,este totusi prudent ca acesti
pacient sa fie incurajati sa mentina o igiena orala optima intrucat este probabil ca
tratamentul cu bisfosfonati sa fie de lunga durata.

Standardizarea ONMAB Aspygte clinice Atitudine

Categorie de risc Nu se constata os terapeutica Nu se
vizibil indica nici un
necrotic/denudat la
tratament .
pacientii tratati cu
bisfosfonat per os sau Avertizarea pacientului cu
privire la riscurile potentiale.

Stadiul I Os necrotic/denudat la Solutii orale antibacteriene

pacientii (sol cu clorhexidina 12%)
asinnptonnatici fara Monitorizare clinica in
sennne de infecte Os functie de evolutia
necrotic/denudat afectiunii
asociat cu infectie
Antibioterapie per os
evidentiata prin durere
Stadiul 2 Antialgice
si eritem in zona osului
denudat.cu sau fara Solutii orale antibacteriene
fistule uru lente Os (sol cu clorhexidina 0.12%)
necrotic/denudat la
pacientii cu
durere,infectie si unul
Stadiul 3 sau mai multe din Chiuretai chirurgical/rezectie
urmatoarele : fractura a osului necrotic
patologica. fistula Antibioterapie (per os / IV )
extraorala.osteolza Antialgice
extinsa pana la
Solutii orale antibacteriene
marginea bazilara
(sol cu clorhexidina 0, 12%)
Osteonecroza reprezinta o complicatie serioasa a terapiei cu
bisfosfonati,esle asociata cu o morbiditate crescuta si necesita, adesea, la unii pacienti,
tratament simptomatic palealiv.
In ciuda corelației elinicee stranse dintre necroza maxilara si terapia cu bisfosfonati , nu a
fost inca stabilita o relatie cauzala decisiva.Studiile retrospective au stabilit o legatura,dar,
pentru a elucida mecanismul patogenetic al afectiunii si pentru a defini ma exact factorii
de risc clinici si ,poate.genetici,sunt necesare studii clinice prospective precum si o serie
de cercetari stiinti fice.
Eficacitatea acestor agenti medicamentosi in tratarea si prevenirea complicatiilor osoase
grave associate osteoporozei si metastazelor osoase a avut un impact major asupra
pacientilor.

Testul seric al CT x ,adjuvant valoros al

protocoalelor terapeutice recomandate in
osteonecroza indusa de bisfosfonati

La examenul radiologic se con lirnna sau infirma diagnosticul de ON MA B si.de

asemenea, se exclude sau se deceleaza eventualele leziuni metastatice.
Turn-over-ul de la nivelul tesutului osos si desfasurarea permanenta a proceselor de
resorbtie/apozitie osoasa pot fi evaluate cu ajutorul unu test recent conceput,ce masoara
in ser gruparile carboxi-terminale din structura colagenului (CT x)
Testul este un indicator al riscului pe care-l prezinta pacientii de a dezvolta ONMAB
,astfel :

-Valoarea CT x < I este asociata cu un risc crescut

-Valoarea CTx intre 100-1 50 pg/ml indica un risc mediu

- Valoarea CTx> 1 50 apreciaza risc minim sau chiar inexistent

Strategiile terapeutice in functie de nivelul seric al CT x

Wade si Suzuk au adus o modificare sistemului de stadalizare propus de Asociatia

Americana a Chirurgilor Oromaxilofaciali,elaborand variantele terapeutice in functie
de valorile serice ale testului CT x ,astfel .

Stadiul 0
Terapie cu bisfosfonat per os sau IV de peste 3 ani ; de obicei ,sunt asimptomatici

Atitudinea terapeutica in cazul administrarii de bisfosfonati IV

-instruirea pacientilor cu privire la o igiena orala riguroasa;
-chiar si dintiice nu pot fi restaurati se trateaza pentru a evita manopere chirurgicale
dento-alveolare

Atitudinea terapeutica in cazul administrarii de bisfosfonati per os:

-in plus fata de recomandarile anterioare ,tratamentul ar trebui instituit numai dupa ce se
cunoaste valoarea serica a CTx:
a) daca CTx> 1 50 pg/ml: chirurgia dento-alveolara se poate efectua in relativa
siguranta.
b) daca CTx< 1 50 pg/ml :inainte de efectuarea unei interventii chirurgicale se solicita
acordul medicului currant pentru intreruperea bisfosfonatilor obicei pentru o perioada
de 3 luni sau pana cand valoarea CTx creste peste 150 pg/ml.
-daca se trateaza o urgenta dentara atunci se practica analiza serica a testului CT x
imediat dupa interventia stonnatologica si se ia legatura cu medicul currant.De
asemenea,este recomandabil ca inainte de manopera stomatologica sa se ceara acordul
scris al pacientului.

Stadiul I

Pacientii prezinta os denaturant dar fara proces infectios .

Atitudinea terapeutica in cazul administrarii de bisfosfonati IV

-instituirea pacientilor cu privire la manevrele de igiena orala pe care trebuie sa le
instituie datorita existentei regiunii de os den udat.
-se recomanda irigatii orale cu solutie de clorhexidina si se stabilesc sedintele periodice
de control.

Atitudinea terapeutica in cazul administrarii de bisfosfonati per os .

-in plus fata de recomandarile de mai sus , se efectueaza analiza serica a CT x. -se
recomanda acordul medicului pana cand valoarea serica a CT x devine peste 1 50
pg/ml

Stadiul 2

Pacientii prezinta zona de os denudat,dureros,process infectios si eritem.

Atitudinea terapeutica in cazul administrarii de bisfosfonati IV se initiaza

antibioterapie si se prescrie penicilina ,cate 500 mg/60re; se recomanda
irigati orale cu solutie de clorhexidina de 2 ori pe zi; in cazurile
refractare la tratałment se asociaza cu metronidazol,cate
500mg/60re,pentru 7- I O zile.

Atitudinea terapeutica in cazul adnłinistrarii de bisfosfonati per os .

 in plus fata de recomandarile anterioare , se indica analiza serica a CTx se intrerup
bisfosfonat pana cand valoarea CT x devine peste 1 50 pg/ml cu acordul medicului
curant.

Stadiul 3
Pacientii prezinta zone de os denudat si necrozat ,durere ,supuratie si unul sau mai
multe din urmatoarele semne :

-fractura in os patologic
-fistula extraorala
-proces de osteoliza extins pana la nnarginea inferioara a mandibulei

Atitudinea terapeutica in cazul administrarii de bisfosfonati per os sau IV

-se recomanda antibioterape si irigatii orale cu clorhexidina

-amendarea durerii este innportanta pentru confortul pacientului
-chiuretąjul portiunii osoase necrozate , uneori se impune chiar rezectie osoasa
intinsa

In aceste cazuri,de cele mai multe ori.tratamentele conservative esueaza.

Concluzii
Bisfosfonati sunt utilizati pentru tratannentul osteoporozei -mielomului multiplu,al bolii
Paget si metastazelor neoplasmelor de san,plamani si cu alte localizari.
Acestia inhiba rezorbtia osoasa prin diminuarea activitatii osteoclastelor.
Bisfosfonatii se administreaza oral,pentru preventia osteoporozei si osteopeniei; si
intravenońs,pentru prevenirea fracturilor osoase la pacientii neoplazici .
In 2005 Marx noteaza pentru prima data intarzieri in procesul de vindecare la nivelul
oaselor maxilare,in cazul pacientilor care urmeaza tratament cu bisfosfonati intravenos.
In ultimii ani,s-a identificat o relatie cauza-efect intre bisfosfonat si osteonecroza
maxilarelor asociata bisfosfonatilor (ONMAB) sau necroza avasculara a maxilarelor.
Pacientii care urnłeaza tratament cu bisfosfonati in formula IV prezinta un risc mai nnare
de a dezvolta ONMAB.
Marx a aratat ca sub 1% din bisfosfonatul administrat per os este absorbit de tractul
gastro-intestinal, pe cand mai mult de 50% din formula IV ajunge la nivelul
sistemului osos.De aceea,peste 90% din cazurile raportate de ONMAB sunt
asociate administrarii intravenoase.

Un examen dentar riguros este obligatoriu pentru toti pacientii.iar toate tratamentele
dentare —protetice ,parodontale si , in special,cele chirurgicale — se efectueaza
inaintede initierea terapiei per os sau IV cu bisfosfonati.
Factorii favorizanti ai osteonecrozei:
-afectiunile parodontale
-traumatisnłul dentar
-chirurgia dento-alveolara -
igiena orala precara.

Printre semnele clinice ale osteonecrozei maxilare sunt incluse .

-intarziere considerabila in procesul de vindecare al plagilor clento-alveolare
-mobilitate dentara crescuta -
denudarea osului alveolar
-supuratii si sechestre osoase.

Leziunile osteonecrotice apar nnai frecvent la nivelul mandibulei in regiunile in

care mucoasa alveolara este subtire qi unde exista o proeminenta osoasa,cum ar fi
torusul nłandibular sau creasta In i lohiodiana.

ONMAB este o connplicatie grava ; de aceea , medicii dentisti trebuie sa colaboreze

cu medicii generalisti sis a fie la curent cu ultimele cercetari in domeniu.