SÂNGELE | LEUCOCITELE

Tulburări funcționale și
Curs 2 |
mecanisme etiopatogenice 2016-2017
 TULBURĂRI FUNCȚIONALE
ALE GLOBULELOR ALBE
I. TULBURĂRI REACTIVE LEUCOCITARE:
A. Tulburări cantitative :
- Leucocitoza
- hiperleucocitoza (x3-5),
- reacțiile leucemoide (x5-10),
- Leucopenia
B. Tulburări calitative = alterarea funciei celulare
II. TULBURĂRI MALIGNE LEUCOCITARE:
- Leucemii,
- Limfoame,
- Neoplasme limfo-plasmocitare.
 TULBURĂRI REACTIVE LEUCOCITARE

TULBURĂRI LE CANTITATIVE
LEUCOCITOZELE : cresterea nr. de leucocite > 10 000/mm3

NEUTROFILIA (Granulocitoza ):
- Fiziolog ică : Temperaturi extreme , Eliberarea crescută de
catecolam ine (stress, efort fizic, post chirurgical) , gestație avansată.
- Patolog ică : Infecții bacteriene acute.
- Inflama ții: Infarct miocardic acut, arsuri , colagenoze active;
MECANISM FIZIOLOGIC : eliberarea din rezervele medulare .
Infecții bacteriene cronice .
Mecanism : hiperplazie medulară granulocitară dependentă de
factorii de creștere (IL-1, TNF stimulează producția la nivel medular)
Afecțiuni mieloproli ferative : LMC, Policitemia Vera,
Mecanis m: proliferare medulară excesivă independentă de GF.
DINAMICA LEUCOCITELOR ÎN BOLILE INFECȚIOASE:
- Faza de luptă - Neutrofilie
- Faza de învingere - Monocitoză
- Faza de vindecare – Limfocitoză, Eozinofilie
LIMFOCITOZA ȘI EOZINOFILIA
 Limfocitoza
- Infecții virale acute: mononucleoză infecioasă,
hepatitele virale, tuse convulsivă, parotidită epidemică
- Infecții bacteriene cronice: TBC.
- Afecțiuni endocrine: tireotoxicoză, insuficienă CSR .
- Afecțiuni maligne: leucemia limfatică cronică (LLC),
limfoame cu descărcare periferică.

 Eozinofilia
- Afecțiuni parazitare: trichineloza, giardioza,
echinococoza.
- Afecțiuni alergice:
- Rinită alergică, astm bronsic extrinsec, urticarie .
- Reacii alergice medicamentoase.
- Sindroame hipereozinofilice
- Afecțiuni maligne: leucemie mieloida cronica (LMC),
tumori metastazate/necrozate.
LIMFOCITOZĂ
EOZINOFILIE
 BAZOFILIA ȘI MONOCITOZA

 Bazofilia
- Afecțiuni alergice (reacții de hipersensibilitate de tip I) -
astm bronsic extrinsec, urticarie, soc anafilactic.
- Inflamații cronice: colită ulcerativă, poliartrită reumatoidă.
- Afeciuni maligne: LMC, policitemia vera, mielofibroza .

 Monocitoza
- Infecții virale: mononucleoza infecioas ă.
- Infecții bacteriene: endocardita bacterian ă, bruceloză,TBC.
- Inflamații cronice granulomatoase: sarcoidoza, enterita .
- Afecțiuni maligne: leucemiile acute monocitare si
mielomonocitare, LMC, neoplasme de sân, ovar, rinichi, digestive.
BAZOFILIE
MONOCITOZĂ
 LEUCOPENIILE
( SC ĂDEREA N R . D E L E UC OCITE < 5 0 0 0 / M M 3 )

NEUTROPENIA (< 1500/mm3) - totdeauna patologică.

- agranuloc itoza - risc crescut de infecții bacteriene și fungice .
MECANISME FIZIOPATOLOGI CE :
1. SCĂDEREA PRODUC ȚIEI MEDULARE prin:
Supresia celulelo r stem hematopoi etice :
- afecțiuni dobândite : anemia aplastică, afecțiuni medulare
infiltrative ( tumori), boala de iradiere , expunerea la toxice (situații în
care neutropenia este asociată cu anemie și tromboc itopenie) .
- afecțiuni ereditare : neutropenia ciclică sau familială .
Supresia precursoril or granulocitari indusă prin toxicitate
medicamentoasă = principal a cauză de agranulocitoză !
- dependent de doză (chimioterapia anticanceroasă = agenți
alkilanți, antimetaboliți ce induc supresie medulară) determină
neutropenia asociată cu manifestări de anemie și trombocitopenie .
- independent de doză – se dezvoltă ca reacție idiosincrazică
la: cloramfenicol, clorpromazină, fenilbutazonă .
Boli asociate cu hematopoi eză ine ficientă - anemiile
megaloblastice, în care precursorii defectuoși sunt distruși .
 NEUTROPENIA

2. CRESTEREA DISTRUCȚIEI/UTILIZĂRII PERIFERICE :

- Mediată imunologic prin anticorpi în bolile autoimune.
- Afecțiuni asociate cu splenomegalie - sechestrarea
splenică crescută cu distrucția neutrofilelor (ex: sarcoidoză).
- Consum exagerat în infecții bacteriene severe (ex:
septicemii,TBC miliară), fungice și cu ricketsii .

Manifestările clinice sunt determinate de scăderea

funcției de fagocitoză a neutrofilelor:
- ulcerații ale mucoaselor - cavitatea bucală, faringe .
- infectii bacteriene sau fungice (respiratorii, renale) cu
risc de septicemie (numărul neutrofilelor scade sub 500/mm3)
 LIMFOPENIA ( scăderea limfocitelor < 1000/mm3):

Acută:
- IMA,
- septicemii,
- pneumonii,
- stress.
Cronică:
- Sinteză celulară scăzută
- Imunodeficiene B, T si mixte .
- Post-radioterapie.
- Medicamentoasă (citostatice, corticoizi).
- Boli maligne: aplazii medulare, limfoame .
- Distrucție intensificată: sindroamele de
imunodeficiență, boli autoimune (ex: lupus eritematos)
 TULBĂRĂRI CALITATIVE LEUCOCITARE

DEFECTE ALE FUNCIEI CHEMOTACTICE

A. DEFECTE PRIMARE
1. Sindromul Chediak-Higashi
- scăderea răspunsului chemotactic al neutrofilelor.
- fuziunea granulațiilor citoplasmatice.
- alterarea digestiei intracelulare.
2. Sindromul leucocitelor “lenese”
- deficit al proteinelor contractile celulare.

B. DEFECTE SECUNDARE
- deficiențe ale sistemului complementului , prin
reducerea generării fracțiunilor C5, C6, C7 ale complementului.
- inhibiția funciei chemotactice.
Cauze: boala Hodgkin, ciroză, uremie .
 DEFECTE ALE FAGOCITOZEI
SI ALE FUNCȚIEI BACTERICIDE

A. Defecte primare:
1. Granulomatoza cronică:
- alterarea fagocitozei dependente de O2 prin
deficit de NADH-oxidază + glutation-peroxidază -
scăderea H2O2 cu efect bactericid.
2. Sindromul Chediak-Higashi:
- deficit de formare a fagolizozomului.
B. Defecte secundare
- scăderea opsoninelor serice (IgG, C3) .
- deficitul enzimelor lizozomale.
II. AFECTIUNI MALIGNE LEUCOCITARE

Leucemiile
Limfoamele
 Neoplasmele limfo-plasmocitare.
 LEUCEMIILE
- sunt proliferări maligne ale seriei leucocitare la
nivelul măduvei hematogene cu eliberarea frecventă a
elementelor leucocitare patologice în sângele periferic .
CLASIFICARE:
I. FORMA EVOLUTIVĂ:
1. Leucemii acute – mieloide/limfoide.
- proliferarea formelor celulare imature (blastice)
(tulburări de proliferare + blocarea maturării) .
- evoluție rapidă, prognostic infaust .
2. Leucemii cronice – mieloide/limfoide.
- proliferează elementele celulare mature (doar
tulburări de proliferare) - evoluție lentă, prognostic bun.
 LEUCEMIILE

II. DUPĂ ELEMENTELE CELULARE:

1. Leucemii mieloide /Granulocitare
- Acute (LMA)
- Cronice (LMC)

2. Leucemii limfoide /Limfocitare

- Acute (LLA)
- Cronice (LLC)
 LEUCEMIILE ACUTE
- proliferarea formelor celulare imature/blastice cu
blocarea diferentierii celulare la nivelul centrilor medulari.
CLASIFI CARE :
1. Leucemie mieloidă acută (LMA)
- incidență crescută la animalele adulte.
- dezvoltă rezisten ță la chimioterapie .
- clasificarea FAB in 8 subtipuri M0 -M7 (mieloblastică,
promieloc itară, mielom onoc itară, monocitară, eritroleucem ia)
2. Leucemie limfoidă acută (LLA)
- afectează preponderent animalele tinere.
- au un răspuns favorabil la chimioterapie .
- clasificarea FAB în 3 subtipuri evolutive :
- L1 = blasti mici, limfocite B (frecventă la tineret ).
- L2 = blasti mari, limfocite T (frecventă la animale adulte)
- L3 = blasti uniformi, citoplasm a vacuolara, limfocite B
(forma leucemica a limfom ului Burkitt )
 ETIOLOGIA LEUCEMIILOR ACUTE
Factori genetici , a căror implicare este demostrată de:
- activarea unor gene “cancerigene” (oncogene) secundar
unor anomalii cromozomiale (deleții , translocații, inversiuni ).
- defectele cromozomiale ereditare:
- sindromul Down (trisomia 21)
- sindromul Klinefelter (XXY)
- afecțiuni cu fragilitate excesivă a cromatinei:
- anemia aplastică Fanconi .
Factori chimici:
- expunere la solvenți organici,ierbicide , pesticide
- tratament cu citostatice si imunosupresoare.
- cloramfenicol , AINS (fenilbutazona) → LMA.
Radiaițile ionizante - explozia de la Cernobîl sau
expunerea profesională neprotejată la medicii radiologi.
Factori virali - virusul Epstein-Barr.
 MANIFESTĂRI CLINICE ÎN LA
TRIADA CLASI CĂ : Anemie + Hemoragii + Infecții bacteriene.
MECANISME :
- sufocarea seriei eritrocitare si trombocitare prin infiltrarea și
înlocuirea țesutului medular funcțional.
- competie pentru substratul metabolic .
- efectul toxic al celulelor leucemice asupra celulelor normale .
1. Anemia este determinată de:
- sufocarea liniei celulare eritrocitare .
- eritropoeză inefe fic ientă.
- distrugerea eritrocitelor prin hipersplenism .
2. Hemoragiile sunt determinate de:
Trombocitopenie rezultată prin :
- scăderea produciei de megakariocite (infiltrarea măduvei)
- sechestrarea trombocitelor în splină
- CID - frecventă în leucemia promieloc itară .
3. Infeciile recurente si febra apar datorită:
- scăderii capacită ții de apărare antimicrobiană .
- eliberării de pirogeni endogeni în procesele inflamatorii.
Leucemie limfoidă acută
 ALTE MANIFESTARI ALE LA
4. Anorexie, scădere ponderală, fatigabilitate .

5. Tulburări neurologice prin:

- infiltrare leucemică a SNC.
- hemoragie cerebrală.

6. Manifestări diverse:
- adenopatii, hepato-splenomegalie
- infiltrare cutanată, nefropatie urică.

7. Leucostază - cresterea excesivă a blaștilor

leucemici în sângele periferic (→100.000/mm3) →
emboli cu ocluzia vaselor mici de la nivelul circulatiei
pulmonare si cerebrale → dispnee progresivă, confuzie/
coma = risc vital – indicație pentru plasmafereză.
 LEUCEMIILE CRONICE

- proliferarea si acumularea (în stadiile

incipiente ale lecucemiilor) unor celule
leucemice bine diferențiate, de tip matur.

CLASIFICARE:

- Leucemia mieloidă cronică (LMC)

- Leucemia limfoidă cronică (LLC)

 LEUCEMIA MIELOIDĂ CRONICĂ (LMC)

- este o anomalie de proliferare leucocitară.

- 90% din pacieni prezintă cromozomul Philadelphia
(cromozomul 22 scurt cu translocarea materialului genetic pe
cromozomul 9 la nivelul precursorilor medulari (granulocitari,
eritrocitari si megacariocitari) .
- LMC face parte dintr-un grup de afectiuni maligne
denumite sindroame mieloproliferative ce cuprind:
- Policitemia vera,
- Trombocitemia hemoragică,
- Mielofibroza idiopatică.
Cromozomul Philadelphia conține o genă anormală
rezultată din fuziunea genei BCR de pe Cr. 22 cu gena ABL de
pe Cr. 9 care va determina sinteza unei proteine anormale cu
activitate tirozin-kinazică responsabilă de transformarea
malignă (constituie ținta tratamentului cu preparatul Imatinib).
Leucemia mieloidă cronică (LMC)
 LEUCEMIA LIMFOIDĂ CRONICĂ (LLC)

Caracteristici generale:
- este mai frecventă la masculi.
- considerată mult timp o anomalie de acumulare - în
sânge se acumulează limfocite mici, aparent mature dar
inactive funcțional/incompetente imunologic).
- este privită ca o entitate cu evolutie duală în
funcție de agresivitatea bolii caracterizată la nivel molecular.
- celulele limfoide blastice reprezintă sub 5% din WBC.
- în sângele periferic limfocitele=10.000 –150.000/mm3
- afectarea predominant ă a limfocitelor B cu:
- prezența Ig monoclonale de tip IgG sau IgM.
- incideța crescută a anemiei hemolitice
autoimune cu Ac la cald care poate apare în evol uția LLC.
 MANIFESTĂRILE CLINICE ALE LLC

Infiltrarea ganglionilor limfatici/splinei:

- adenopatii periferice.
- splenomegalie.

Leziuni infiltrative cutanate (de tip leucemid).

Infiltrarea progresivă a măduvei osoase

(metaplazia medulară) determină manifestări de:
- Anemie
- Granulocitopenie - complicații infecțioase.
- Trombocitopenie - complicații hemoragice.
 LIMFOAMELE
- proliferări neoplazice ale celulelor leucocitare
rezidente la nivelul țesuturile limfatice (splină, ganglioni)
- tumori solide ale țesutului limfo-reticular, evoluând
de regula fără invadarea sângelui periferic.
- invadarea sângelui periferic se produce în faza
leucemică (terminală) a limfomului.
Etiologie: plurifactorială, similar leucemiilor:
- predispoziție genetică
- agenți infeciosi si virali (HTLV-1, v. Epstein-Barr)
- imunodeficiețele și bolile autoimune.
CLASIFICARE:
- Limfoamele Hodgkin
- Limfoamele Non-Hodgkin
- ambele boli infiltrează organele limfatice , însă au
caracteristici biologice, prezentare clinică si prognostic diferite
 LIMFOAMELE HODGKIN
Debutează cu afectarea unui singur grup ganglionar :
- adenopatie izolată.
- latero-cervicală, nedureroas ă.
- mediastinală asimptomatic ă.
- descoperit ă întâmplător la Rx de rutină.
- afectarea extraganglionar ă este rară.
- extensie prin contiguitate, pe cale limfatică, de la o
regiune limfatică la cea învecinată
- diseminare predictibil ă: afectare ganglionară - splenică -
hepatică - medulară & infiltrarea altor țesuturi
- elementul histologic de diagnostic = celula Reed–
Sternberg (celulă malignă cu nucleu bilobat sau multilobat,
nucleoli proeminenți și citoplasmă abundent ă) care secret ă
numeroase citokine responsabile de patogeneza și semnele bolii.
- manifestări sistemice frecvent asociate:
subfebrilit ate, transpirații nocturne, scădere ponderală.
 PATOGENEZA LIMFOMULUI HODGKIN
Elementul central în patogeneza LH îl constituie
activarea factorului de transcripție NF-kB (sub acțiunea factorilor
etiologici, în particular a infecțiilor virale cu virusul E-B) care
determin ă mutații ale limfocitelor B asociate cu transformarea lor
în celulele Reed-Sternberg și proliferarea necontrolat ă.
- celulele R-S secretă numeroși mediatori chimici: citokine
(IL-4, IL-5, IL-10 și IL-13), factori de creștere (TGFbeta, FGF –
basic Fibroblast Growth Factor) și chemokine responsabile de:
- supresia răspunsului imun celular (supresia Limfocitelor
Th1h și T citotoxice) și anergie cutanată.
- activarea răspunsului imun mediat de Limfpocitele Th2 și
riscul apari ției de autoanticorpi .
- efect chemotactic pentru macrofage și eozinofile.
- proliferarea fibroblaștilor - fibroză - formarea și
persistența infiltratului inflamator cronic.
 LIMFOAMELE NON-HODGKINIENE
Debutează cu afectarea mai multor ganglioni periferici –
poliadenopatie: cervicală, axilară, inghinală, mezenterică.
- afectarea extraganglionară este frecventă:
- tumori localizate la nivelul nazofaringelui ,
tractului gastro-intestinal, testiculelor, și țesuturilor moi.
- extensie impredictibilă (nu prin contiguitate) cu
tendință la metastazare medulară și localizare extralimfatică.
- absența celulelor Reed–Sternberg;
- simptomatologia sistemică rareori prezentă;
- curabile în maximum 25% din cazuri;
- subgrupa 1-4 din clasificarea OMS a tumorilor limfoide.
PATOGENEZĂ:
- anomaliile cromozomiale (translocații, mutații
punctiforme) sunt responsabile de prevenirea procesului de
apoptoză, precum și a mecanismelor de reparare a ADN-ului la
nivelul limfocitelor B din centrii germinativi.
 NEOPLASMELE LIMFO-PLASMOCITARE

- proliferări maligne ale unei clone de

plasmocite cu infiltrarea măduvei hematogene,
secreția de Ig anormale+leziuni osoase multiple.

Clasificare:

Mielomul multiplu (plasmocitomul) | IgG

Macroglobulinemia Waldenstrom | IgM

 MIELOMUL MULTIPLU
Patogeneză - la originea maladiei se află translocații
cromozomiale responsabile de transformarea malignă a unor
limfocite B care se diferențiază în plasmocite, părăsesc centrii
germinativi și migrează la nivelul măduvei hematogene.
- expansiunea și proliferarea medular ă a celulelor
mielomatoase este favorizat ă de secreția de citokine , mai ales IL-6.
- alte citokine activează ostoclastel e și inhibă osteoblastel e –
activarea multifocal ă a resorb ției osoase cu zone de osteoliz ă.
- plasmocitele maligne elibereaz ă în exces proteine anormale
în sânge și urină (paraproteinemii ) alcătuite din:
- moleculele întregi de IgG, ocazional IgA (rar IgM,D și E).
- componente ale Ig = lanțurile ușoare (k sau lamda ) care se
filtreaz ă glomerular și se elimin ă prin urină (paraproteinurie ) dar sunt
toxice pentru celulele epiteliale tubulare renale - determin ă risc de
amiloidoz ă - și evoluție spre insuficien ță renală.
- aceste proteine sunt eviden țiate sub forma unor componente
M în regiunea gama-globulinelor - gamopatii monoclonal e .
 CONSECINȚELE MIELOMULUI MULTIPLU

Infiltrarea și distrucția oaselor (plasmocitele > 30%

din celularitatea măduvei osoase) determină frecvent:
- multiple zone de osteoliză evidente pe Rx (la nivelul
calotei craniene, vertebral) cu:
- dureri osoase cronice & fracturi pe os patologic
- hipercalcemie cu afectare renală secundară -
agravarea evoluției spre insuficiență renală.

Hipersecreția proteinei M este responsabilă de:

- paraproteinemie cu proteina M (> 3 g/dL).
- paraproteinurie Bence-Jones (Termolabilă)

Deficitul imunității umorale - scăderea producției

normale de Ig cu: infecții bacteriene recurente (pneumonii).