Curs III farmacotoxicologie.

AMF III

Intoleranta

Definitie: se manifesta printrun raspuns anormal, cantitativ sau colectiv la o substanta

Tipuri de intoleranta:
a) Intoleranta congenitala
b) Intoleranta dobandita

A. Intoleranta congenitala:
- Se poate observa la toti indivizii unei specii sau numai la o parte dintre
acestia ► idiosincrozie
- Idiosincrozia reprezinta aparitia unui raspuns anormal dupa administrarea
unei substante care consta in efecte diferite de actiunea farmacologica
caracteristica
- Adesea si eronat se considera idiosincrozia sinonima cu alergia la
medicamente, desi aceste fenomene sunt net diferite.

Idiosincrozia ≠ Alergia

Manifestari idiosincrozie:
- Poate apare la prima doza de medicament, sau la scurt timp de la inceputul
tratamentului
- Este datorata unor particularitati genetice innascute
- Se cunoaste faptul ca fiecare enzima din organism corespunde unei gene
specific din cromozomi. Cand una dintre aceste gene este absenta sau
prezinta anomalii, enzima respective lipseste sau are o constitutie anormala.
Aceste anomalii enzimatice calitative sau cantitative se numesc enzimopatii.
- In functie de gradul deficitului enzimatic, o enzimopatie poate fii:
 Manifestata
 Latenta

1
Curs III farmacotoxicologie. AMF III

- Raspunsurile anormale la unele medicamente pot servii ca indicii pentru

detectarea defectelor genetice
- In urma studierii cazurilor de intoleranta congenitala s-a putut constituii o
noua disciplina stiintifica – farmacogenetica- care studiaza aspectele
particulare ale medicamentelor determinate genetic

Exemple care atesta importanta farmacogeneticii:

1. Deficienta de glucozo- 6- fosfatdehidrogenaza (G-6- PD)
a) Frecventa: - se cunosc peste 80 de variatii in structura enzimei care
determina diminuarea activitatii la aproximativ 100 milioane de persone (3
% din populatia globului). Aria raspandirii este asemannatoare malariei

b) Mecanism: - Deficienta de glucozo- 6- fosfatdehidrogenaza participa la

mentinerea in eritrocite a glutationului redus, in concentratii normale
- Diminuarea acestuia determina reducerea (scaderea) rezistentelor
eritrocitelor fata de substantele oxidante care produc hemoliza
- Hemoliza semnificativa clinic apare numai la o parte din oameni cu variatii in
structura deficientei de glucozo- 6- fosfatdehidrogenaza, fiind mai severa si
mai frecventa la medideraneeni
- In cazurile de hemoliza se produc anemie intense si moartea

HEMOLÍZĂ s.f. Distrugere patologică a globulelor roșii din sânge și trecerea lor în plasmă;
Proces patologic de distrugere a globulelor roșii în sânge

c) Factori favorizanti ai hemolizei la deficiente de glucozo- 6-

fosfatdehidrogenaza:
- Infectiile: viroze respiratorii, hepatite virale, mononucleaza infectioasa,
pneumonii bacteriene
- Cetoacidoza diabetica
- Naftalina (absortia acesteia prin piele sau inhalanta)

2
Curs III farmacotoxicologie. AMF III

- Analgezicele- antipiretice: acid acetilsalicilic administrat la doze mari,

fenacetina, aminofenazona
- Antibiotice: cloramfenicolul, sulfamide, tetraciclina
- Substantele oxidante, indroduse in organism ca atare sau metabolite cu
caracter oxidant
- Nou nascutii deficient in glucozo- 6- fosfatdehidrogenaza sunt susceptibili la
hemoliza: icter neonatal, icter nuclear

Obs.: Orice bolnav cu anemie hemolitica trebuie suspectat de deficit de glucozo-

6- fosfatdehidrogenaza

d) Manifestari clinice:
- Pacientii cu decicit de glucozo- 6- fosfatdehidrogenaza pot prezenta una din
urmatoarele afectiuni:
 Icter grav al nou nascutului
 Anemie acuta hemolitica
 Favism
 Anemie cronica hemolitica
 Anemie cronica hemolitica, nesferocitara

Un studiu despre favism

Un studiu de caz, de control, efectuat pentru populatia din Mali, si pentru Africa de Vest
au aratat deficitul de glucoza-6-fosfat dehidrogenaza (G6PD). Oamenii care prezinta acest
deficit, in Mali si in Africa de Vest reprezinta o adevarata problema deoarece organismul nu
poate lupta impotriva malariei- punandu-se in pericol viata lor.
Cercetatorii de la US National Institutul de alergie si a bolilor infectioase de la
Universitatea din Bamako, Mali, condus de Thomas E. Wellems, au raportat concluziile acestui
studio in Jurnalul de acces deschis PLoS Medicine.

3
Curs III farmacotoxicologie. AMF III

Deficitul de G6PD este, de asemenea cunoscut ca favism dupa cuvantul italian pentru
boabe mari (Fava), care determina o reactie clasica atunci cand consuma (utilizeaza) produse
specifice (cum ar fii H2O2), persoanele cu deficit de G6PD.
La barbati, care au doar un cromozom X, mutatiile genei pentru G6PD sunt determinate
stiintific, cu privire la cauza cromozomul X deficit de G6PD.
Femele care au mutatii pe ambele cromozomi X va fi, de asemenea, deficitara. G6PD
este o enzima cu importanta majora in celulele rosii din sange (eritrocite), celulele gazda pentru
Plasmodium falciparum, parazit care determina forma cea mai grava de malarie. Deficitul de
G6PD este asociat cu lipsa protectiei impotriva malariei, in special in Africa, in cazul in care o
forma de deficit de G6PD (G6PD A-) este larg raspandita.
In cele doua populatii s-au studiat mai mult de 3000 de copii in Mali- zonele rurale, unde
imbolnavirea cu malarie este foarte frecventa, iar deficitul de G6PD la copii de sex masculin si
feminin a fost asociat cu lipsa protectiei impotriva malariei forma severa si nu numai. Deficitul
de G6PD reprezinta un pericol in caz de malaria, dar nici un effect deoasebit nu a fost constatat
la femeile care au avut doar o genala anormala.
Cu toate acestea, nu a existat nici o diferenta semnificativa a numarului de paraziti din
celulele rosii din sange comparativ cu cele ale diferitelor grupuri de copii care indica faptul ca
deficienta nu functioneaza prin oprirea parazitilor de la infectarea copiilor.
Deficitul de G6PD in loc pare sa atenueze boala si procesele instituite prin celulele
parazitare din sange, boala evolueaza.
Protectie a fost evidenta fata de malarie cerebrala, forma cea mai frecventa care pune in
pericol viata.
Aceste rezultate reprezinta dezbaterii cu privire la relatia dintre deficit de G6PD si
protectie impotriva malariei cerebrale. Studiile sunt deosebit de relevante in randul populatiilor.

4
Curs III farmacotoxicologie. AMF III

2. Deficienta de catalaza:
- Hematiile contin ratalaza- enzima care descompune apa oxigenat
- Apa oxigenata nu este descompusa si nu dezvolta efervescenta in contact cu
sangele oamenilor acatalitici

3. Hemoglobinopatii
- Sulfamidele administrate la persoanele cu hemoglobin Zurich (= hemoglobin
anormala), produc accidente hemolitice:
 Scaderea hemoglobinei sanguine
 Cresterea bilirubinemiei

BILIRUBÍNĂ s.f. Pigment biliar, derivat al hemoglobinei, prezent în sânge, în bilă1 și în calculii
biliari. – Din fr. bilirubine.

4. Deficient in pseudocolinesteraza
- Pseudocolinesteraza: enzima sintetizata in ficat care metabolizeaza printre
altele succinil colina- substanta cu efecte curarizante, producand paralizia
muschilor striati, inclusiv a celor respiratori

5. Tulburari de acetilare
- Acetil transferaza catalizeaza biotransformarile produse prin acetilare

A CATALIZ//Á ~éz tranz. (reacții chimice) A supune unei catalize.

CATALIZÁ, catalizez, vb. I. Tranz. A produce o cataliză.

6. Tulburari de glucuronil tranferaza

- glucuronil tranferaza este o enzima hepatica care catalizeaza
glucuronoconjugarea unor substante fiziologice precum:
 bilirubina
 medicamente: sulfamide, cloramfenicol, derivati de acid
salicilic, barbiturice

5
Curs III farmacotoxicologie. AMF III

Obs. In cazul deficientei acestor enzime, administrarea medicamentelor

mentionate poate fii urmata de diminuarea metabolizarii bilirubinei ce duce la
aparitia icterului. Sinteza enzimei poate fii stimulata prin administrarea
fenobarbitalului (fenobarbitalul actioneaza in organism prin inductie enzimatica).
Inductie enzimatica este un fenomen util in terapeutica.