Curs VII farmacotoxicologie.

AMF III

Mecanisme de producere ale reactiilor adverse

Principalele mecanisme sunt urmatoarele:

a) Mecanisme de producere bazate pe principala actiune
farmacodinamica a medicamentului
 Asa se produce:
 efectul bronhoconstrictor al beta blocantelor neselective
 efectul ulcerogen al indometacinului si a altor analgezice-antipiretice
 antiinflamatoare nesteroidice (prin inhibarea ciclooxigenazei)
 inhibarea maduvei hematogene de catre chimioterapice
antineoplazice
 sindromul parkinsonian (prin blocarea receptorilor dopaminici)

b) Mecanisme de producere bazate pe un alt proces decat cel implicat

in obtinerea efectului terapeutic
In aceasta grupa intra reactiile alergice, eliberarea de histamine de catre:
 curarizante
 nefrotoxicitatea si ototoxicitatea antibioticelor aminoglicozidice

c) Mecanisme si manifestari ale reactiilor alergice

 Reactiile alergice de tip anafilactic (tip I) sunt reactii imediate
provocatede cuplarea antigenului cu IgE, care acopera suprafata
mastocitelor sau leucocitelor bazofile.
 Consecutiv sunt eliberati din aceste celule anumiti autacoizi, printre care
histamina ,prostaglandine, leocotriene, responsabile de efectul alergic.
 Fenomenele alergice de acest tip au verigi comune cu inflamatia.
 Ele se manifesta prin vasodilatatie, eventuali hipotensiune, permeabilizare
capilara,edeme, bronhospasm.
 Simptome caracteristice:

1
 Curs VII farmacotoxicologie. AMF III

 Urticarie
 edem angioneurotic
 rinita seroasa
 astm bronsic
 sindromul cel mai acut si spectaculos e socul anafilactic, care poate fi letal.
Penicilinele si acidul acetilsalicilic sunt exemple cu risc mare de reactii
alergice anafilactice.

 Reactiile alergice de tip citotoxic (tip II) se datoresc formarii de

anticorpi IgG si IgM directionati asupra unor celule purtatoare ale
haptenei medicamentoase.
 Asa se explica anemiile hemolitice sau trombocito-peniile imune produse de
chinina,chinidina ,sulfamide ca si granulocitopenia la derivatii pirazolici de felul
aminofenazonei sau la tioamidele antitiroidiene.
 O categorie particulara a alergiei de tip II sunt reactiile citotoxice autoimmune
care pot fi considerate si ca apartinand unui tip separat-tip V.
 In cazul reactiilor autoimmune, sub influenta unor medicamente se formeaza
antigeni nativi pe suprafata anumitor celule,
 Exemplu: Anemia hemolitica la metaldopa sau sindromul lupoid produs de
hidralazine, sulfasalazina,beta blocante.

 Reactiile alergice prin complexe immune (tip III) se datoresc unor

complexe solubile formate de antigeni si anticorpi circulanti (IgG, mai
rar IgM) rezultand procesele inflamatorii.
 Manifestari clinice:
 boala serului
 edemul Quinke
 vascularitele
 pneumonia cu precipitine
Medicamentele incriminate sunt penicilina si sulfamidele.

2
 Curs VII farmacotoxicologie. AMF III

 Reactiile alergice intarziate, mediate celular (tip IV) se datoreaza

limfocitelor sensibilizate care elibereaza limfokine generatoare de
imfiltrate macrocelulare perivenulare

Exemplu: Dermatita de contact la unele antibiotice sau fotoalergia

medicamentoasa.
 Alergiile medicamentoase se trateaza dupa caz cu antihistaminice utile in
formele usoare- moderate ale alergiilor de tip anafilactic, glucocorticoizi ,utili in
toate tipurile de alergie, dar in general rezervati manifestarilor severe si
adrenalina care e indispensabila in socul anafilactic.
 In caz de bronhospasm alergic se administreaza bronhodilatatoare, cromoglicat
sau chetotifen, glucocorticoizi inhalatori,la nevoie glucocorticoizi sistemici.

 Reactiile idiosincrazice
 Se datoresc
 fie modificarii unor procese de biotransformare ale medicamentelor;
 fie unei selectivitati tisulare neobisnuite.
 Determinismul e generic si se refera la modificari ale sintezei unei proteine
specifice de regula proteine enzimatice

Exemplu: de reactie ideosincrazica datorat unei anomalii de metabolizare, e

apneea de tip toxic care se produce la doze mici de suxametoniu- un ester al
colinei cu proprietati curarizante datorita existentei colinesterazei plasmatice cu
capacitate redusa de a hidroliza si inactiva curarizantul.
 datorate unei reactivitati tisulare neobisnuite cum e: hemoliza provocata de:
 primachine
 chinina
 acid nalidixic
 fenacetina
 deficitului de G-6-P dehidrogenaza

3
Curs VII farmacotoxicologie. AMF III

d) Efecte secundare:datorate unor metaboliti ai medicamentelor:

 Astfel fenacetina se transforma in organism in acetaminofenol care da
efecte protrombinopenice
 Pe de alta parte fenacetina se transforma in parafenetidina care direct sau
prin metabolitii sai produce methemoglobinemie.

e)Efecte adverse datorate asocierilor medicamentoase

 Astfel asocierea antibioticelor polimixinice cu cele aminoglicozidice
determina cresterea nefrotoxicitatii
 Asocierea hipnoticelor barbiturice cu analgetice narcotice creste
deprimarea centrului respirator

Nomenclatura medico-farmaceutica in
conformitate cu normele nationale si internationale

Dupa autorizarea medicamentelor, reactiile adverse se monitorizeaza in

cadrul actiunii de farmacovigilenta.
Farmacovigilenta→ activitate cu caracter international initiata de OMS, are
drept scop obtinerea de indicatii sistematice asupra legaturii de cauzalitate
probabile intre medicamente si relatiile adverse,intr-o populatie.
Obiective principale:
 decelarea precoce a reactiilor adverse grave si neasteptate datorita
medicamentelor noi;
 stabilirea frecventei si gravitatii reactiilor adverse respectiv a riscului
terapeutic;
 studierea mecanismelor si consecintelor reactiilor adverse;
 avizarea tehnica prin comisii de experti a masurilor si reglementarilor
necesare, informarea si formarea in domeniul reactiilor adverse.

4
Curs VII farmacotoxicologie. AMF III

O prima modalitate de cunoastere a reactiilor adverse consta in

comunicarea spontana a acestora, importanta prin caracterul de semnal al
comunicarii.
Farmacovigilenta structurata, urmareste stiintific intr-un cadru organizat
reactiile adverse la medicamentele din uz.
 Sunt luate in considerare efectele nedorite, aparute la dozele obisnuite, care
necesita un tratament, impun micsorarea dozelor,eventual oprirea medicatiei
sau prefigureaza un risc la reluarea acesteea.
 Relatia cauzala medicament→ reactie adversa poate fi stabilita considerind
coincidenta in timp, disparitia la oprirea administrarii medicamentului,
reproducerea la reluarea administrarii (aceasta este uneori periculoasa) ca si
unele examene biologice
Exemplu: prezenta anticorpilor specifici in cadrul reactiilor alergice
 Uneori sunt necesare studii controlate pentru a aprecia specificitatea,
excluzind componenta psihologica de tip “ nocebo”.
Farmacovogilenta structurata poate avea caracter extensiv sau intensiv.
Farmacovigilenta extensiva inregistreaza toate reactiile adverse,
notificate in mod voluntar de catre medici, pe masura aparitiei lor in conditiile
folosirii obisnuite.
Farmacovigilenta intensiva→ foloseste tehnici de epidemiologie
analitica, urmarind in mod sistematic reactiile adverse de un anumit tip intr-o
anumita populatie sau pentru un anumit medicament.
Pe plan organizatoric, exista Centrul National de Farmacovigilenta, din
cadrul Agentiei Nationale a Medicamentului,care informeaza specialistii asupra
reactiilor adverse si luarea masurilor care se impun. De asemenea prin legislatia
nationala, producatorii de medicamente si detinatorii de autorizatii de punere pe
piata, sunt obligati sa detina un departament de farmacovigilenta pentru a
cunoaste si comunica reactiile adverse semnalate catre Centrul National de
Farmacovigilenta.
Notificarea reactiilor adverse se face de catre medici, farmacisti , pe fisele
de raportare a reactiilor adverse, care se transmit la ANM.