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El papa le llamó a Roma, para que explicara allí sus profecías. En uno de ellos, marcó
con claridad la llegada de los franceses encabezados por Carlos VIII. Al cumplirse la
predicción en 1494, recibió a Carlos en Florencia. Al abandonar los franceses la ciudad,
dejaron una república de la que fueron excluidos los Medici. Su influencia hizo de la
república de Florencia un modelo de un estado cristiano donde se hicieron
promulgaciones estrictas para la represión del vicio. Ni siquiera el papa Alejandro VI
se vio libre de sus denuncias. Éstas, junto con la atribución de un don sobrenatural de
profecía y su interpretación extravagante de las Sagradas Escrituras, disgustaron a
Roma; y en el año 1495 fue acusado de herejía.
Fue uno de los más brutales inquisidores, creó patrullas para torturar homosexuales y
prostitutas, dejó su firma estampada en Florencia, una ciudad a la que aterrorizó con
bandas de fanáticos adolescentes. El 7 de febrero de 1497 realizará la primera "hoguera
de las vanidades" en Florencia, donde serán quemados numerosos objetos de lujo,
considerándose que Botticelli llegó a arrojar al fuego algunos de sus trabajos. En ese
mismo año llegó una condena de excomunión de Roma, Savonarola la declaró nula
públicamente.
Alejandro VI mostró una notable paciencia con este "soldado de Cristo" pero
finalmente, decidió excomulgarlo. En respuesta Savonarola, a su vez, siguió con su
prédica, excomulgó al Papa, y llamó a un concilio para reformar a la Iglesia y deponer
al Pontífice. Durante la epidemia de peste, a pesar de no poder administrar los santos
óleos por estar excomulgado, se dedicó con entusiasmo a atender a los monjes
enfermos. Su excesiva agresividad lo llevó a proclamar a Roma "monstruo
abominable", y a acusar a la Iglesia de "prostituta".
Prohibió las carreras de caballos, el juego y todo lo que conspiraba contra la moral de la
Iglesia. Y reclamó almas que solo se podían recuperar en las llamas purificadoras de la
hoguera. En 1498, fue declarado culpable de herejía y enseñanza sediciosa, y condenado
a muerte.