LEARNING TOXICOLOGY

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MÓDULO 5: Toxicidad Organoespecífica y Biomarcadores

TEMA 5.3: Efecto de los tóxicos en el riñón

UNIDAD 2
MECANISMOS DE NEFROTOXICIDAD

Moisés Pescador, Laura Vicente-Vicente, Alfredo G. Casanova, María Teresa Hernández-Sánchez,

Marta Prieto, Ana Isabel Morales

Unidad de Toxicología, University of Salamanca, 37007, Salamanca, Spain

moises@usal.es

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2.1 MECANISMOS DE LESIÓN DE LAS CÉLULAS

RENALES

Con independencia del sitio de la nefrona en el que se produzca la acción tóxica, un

xenobiótico puede iniciar su daño celular mediante una cierta variedad de mecanismos, los
cuales se pueden dividir en dos grandes grupos:

- mecanismos de acción directa

- mecanismos de acción indirecta

Tanto unos como otros pueden producir la muerte de las células y como consecuencia alterar su
funcionalidad, o modificar ciertas funciones celulares sin comprometer su viabilidad.

2.1.1. Mecanismos de acción directa

Se han identificado una serie de dianas celulares que desempeñan un papel en la muerte
celular. En general se cree que una interacción intracelular (por ejemplo, un agente de
alquilación o Radical Libre de Oxígeno (RLO) con una macromolécula) inicia una secuencia de
eventos que conduce a la muerte celular.

Una única secuencia de eventos para la mayoría de las sustancias tóxicas es una idea
probablemente simplista, dado el amplio número de objetivos disponibles para la alquilación y
RLOs. Por el contrario es mucho más probable que interactúen múltiples vías con secuencias de
eventos, distintas y comunes, que pueden conducir a la muerte celular.

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2.1.1.1. Estrés oxidativo

Figura 1. Principales moléculas que producen estrés oxidativo.

El daño tóxico puede ser iniciado a través del aumento de los RLOs, que pueden inducir
muchos efectos negativos (Figura 2), entre ellos se destacan dos tipos de reacciones:

(i) Peroxidaciones lipídicas, capaces de originar diversos tipos de alteraciones

en la fluidez de las membranas, en su permeabilidad, en las características del transporte a
través de ellas, en las actividades enzimáticas, etc,

(ii) Roturas en las moléculas de ADN, alterando su metabolismo y la síntesis de

proteínas.

Los radicales libres formados durante las reacciones oxidativas por oxidasas asociadas
al citocromo P-450 y las xantino oxidasas, pueden generar moléculas muy inestables a partir de
determinados tóxicos que aceptan un electrón en su estructura y reaccionan químicamente con
macromoléculas celulares como proteínas y ácidos nucleicos, y como consecuencia producen
daño celular por modificaciones covalentes (Halliwell & Gutteridge, 1984).

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Figura 2. Mecanismos de lesión celular por unión covalente y no covalente frente a

estrés oxidativo (Fuente Schnellmann, 2008).

Existen diversos mecanismos a nivel intracelular cuya función es disminuir los efectos
adversos de estos radicales libres. Así, las enzimas superóxido dismutasa presente en el
citoplasma (Cu, Zn-SOD) y en la mitocondria (Mn-SOD) y la catalasa, aumentan la conversión
del radical superóxido en agua y oxígeno molecular, y la glutation peroxidasa (GSHPx) reduce
el peróxido de hidrógeno (H2O2) (Figura 3).

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Figura 3. Mecanismos enzimáticos de defensa frente al estrés oxidativo.

Se han encontrado evidencias del papel de estos radicales en la nefrotoxicidad por

acetaminofeno (Mohandes y cols., 1981), cefalosporinas (Kuo y cols., 1983) y aminoglucósidos
(Morales y cols., 2000) y metales como el cadmio (Thijssen y cols., 2007).

2.1.1.2. Alteración en la homeostasis del calcio

El calcio es un mensajero secundario que tiene un papel fundamental en muchas

funciones celulares. Los agentes nefrotóxicos inducen un aumento del calcio citosólico libre por
su capacidad de aumentar la permeabilidad de la membrana al calcio o porque disminuyen tanto
la recaptación de calcio por el retículo endoplásmico como el bombeo de calcio al exterior o por
ambos mecanismos (Figura 4).

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Figura 4. Esquema de la penetración del calcio en la célula.

Este aumento de calcio intracelular activa diversas fosfolipasas (enzimas dependientes

de calcio) de la membrana mitocondrial (Chien y cols., 1978) y plasmática, provocando
cambios en los fosfolípidos de membrana y alterando la actividad enzimática de la membrana y
su permeabilidad. Este proceso se agrava porque las fosfolipasas también aumentan la
producción y la liberación de ácidos grasos, los cuales pueden desnaturalizar las membranas,
producir el desacoplamiento de la fosforilación en la membrana mitocondrial, inhibir la bomba
Ca/ATPasa del retículo endoplasmático y desencadenar peroxidación.

Además, la activación de la fosfolipasasa A2 (PLA2) de las membranas mitocondriales

produce degradación de las cardiolipinas, que constituyen la subunidad catalítica de enzimas
vitales para la célula como la citocromo oxidasa (Fry y Green, 1981), la ATP sintetasa (Agarwal
y Kalra, 1983) y la translocasa de nucleótidos de adenina (Beyer y Klingenberg, 1985).

El vaciamiento de los depósitos de calcio se ha relacionado también con la inducción de

la apoptosis mediada por las calpaínas y las caspasas. Más concretamente, la caspasa 3 es la
principal ejecutora de apoptosis en los túbulos renales, como sucede, por ejemplo, con el
cisplatino (Lieberthal y cols. 1996).

2.1.1.3. Alteración en la regulación de la transducción de señales

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Las sustancias químicas causan una transducción aberrante de la
señal, generalmente mediante una alteración de la fosforilación de las proteínas. La señal
procedente de los receptores de la superficie celular se transmite hasta los factores de
transcripción mediante interacciones proteína-proteína y fosforilaciones proteicas sucesivas. Los
ligandos estimulan la autofosforilación de los receptores de los factores de crecimiento
presentes en la superficie de todas las células.

Estos receptores fosforilados se unen a continuación a unas proteínas adaptadoras a

través de las cuales se pone en marcha la cascada de las MAPKs (proteínas kinasas activadas
por mitógenos), consistente en una sucesión de fosforilaciones de proteínas kinasas que
finalmente alcanzan los factores de transcripción. Ejemplos de tóxicos que pueden producir
nefrotoxicidad a través de este mecanismo son el cisplatino (Lieberthal y cols. 1996) y el
cadmio (L´Azou y cols. 2002).

2.1.1.4. Daño en estructuras y organelas celulares

a) Daño en el citoesqueleto y polaridad celular: los agentes tóxicos pueden provocar

cambios en la integridad de la membrana. Estos cambios pueden deberse a alteraciones
inducidas por el tóxico en los componentes del citoesqueleto y en las interacciones membrana-
citoesqueleto (Figura 5), o pueden acompañarse de trastornos del metabolismo energético o de
la homeostasis del calcio y los fosfolípidos. En condiciones controladas, la célula epitelial
tubular está polarizada con respecto a ciertos transportadores y enzimas. Durante la isquemia in
vivo y durante el agotamiento del ATP in vitro, las células del túbulo proximal renal muestran
disociación de la ATPasa de NA+ y K+ en el citoesqueleto de actina.

Figura 5. Esquema de daño en el citoesqueleto.

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b) Daño en las mitocondrias: hay muchos agentes nefrotóxicos que
provocan trastornos funcionales de las mitocondrias de la célula tubular renal y que
comprometen la respiración y la producción de ATP u otros procesos celulares. Es evidente que
las mitocondrias desempeñan un papel esencial no solamente proporcionando gran parte de las
reservas energéticas de la mayoría de las células, sino también determinando si las células deben
morir por apoptosis o por necrosis, según las concentraciones de ATP existentes (gentamicina y
cisplatino) (Weinberg y Humes 1986):

· Apoptosis: proceso organizado y estrictamente regulado que disgrega las células

en pequeños fragmentos los cuales son fagocitados por las células vecinas o por los macrófagos
sin provocar reacción inflamatoria.

· Necrosis: proceso mediante el cual las células se rompen, liberan su contenido y

producen inflamación.

En las lesiones celulares se producen cambios de la permeabilidad mitocondrial que

acaban causando la apoptosis si hay ATP suficiente, o la oncosis si el ATP está agotado.
Además, la liberación del citocromo C después de cambiar la permeabilidad mitocondrial juega
un papel fundamental activando las caspasas de los escalones inferiores y provocando la
apoptosis.

c) Daño en los lisosomas: se considera que los lisosomas, inducen lesiones tisulares al
romperse y liberar al citoplasma las enzimas lisosómicas (fosfolipasas, endonucleasas y
proteinasas) y los tóxicos absorbidos, cuando éstos se acumulan en exceso y saturan los
lisosomas (Figura 6). Ejemplos de nefrotóxicos lisosomales son los antibióticos
aminoglucósidos como la gentamicina y la amikacina.

Las fosfolipasas son una familia de enzimas que se encargan de hidrolizar a los
fosfolípidos. El aumento de la actividad de las fosfolipasas por encima de los límites
fisiológicos puede dar lugar a la pérdida de los fosfolípidos de la membrana y el consiguiente
deterioro funcional de dicha estructura. La activación de las endonucleasas y la escisión
asociada del ADN, juega un papel en la oncosis y apoptosis de las células renales consecutiva a
una hipoxia/reoxigenación.

La liberación excesiva de proteinasas puede alterar la membrana normal y la función del

citoesqueleto y provocar la muerte celular. Cuando aparecen lesiones celulares, la membrana

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lisosómica puede romperse y liberar en el citosol las hidrolasas que
degradan a las proteínas diana

Figura 6. Esquema de daño tóxico lisosomal.

d) Daño en el ADN: ciertos tóxicos, principalmente cancerígenos, poseen grupos

alquilo, los cuales pueden formar enlaces covalentes con los sustituyentes celulares. La mayoría
de estos tóxicos poseen agentes alquilantes que pueden formar uniones cruzadas con lugares
nucleofílicos del ADN, como el N7 de la guanina; esta unión cruzada puede causar una
replicación defectuosa o bien una escisión de la guanina y por lo tanto la ruptura de la cadena de
ADN (Figura 7).

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Figura 7. Principales defectos en el ADN producidos por tóxicos

Los agentes alquilantes principales son: las mostazas nitrogenadas (ciclofosfamida), las
nitrosoureas (lomustina) y el cisplatino (Rang y cols, 2007).

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2.1.2. Mecanismos de acción indirecta

En estos mecanismos no existe una interacción directa entre el agente tóxico y el tejido
renal que sufre el efecto negativo.

2.1.2.1. Obstrucción intratubular

La obstrucción intratubular ocurre cuando el flujo de orina se bloquea en algún punto

del tracto urinario y la orina se acumula por encima de la obstrucción. Es producida por la
acción de sustancias que poseen escasa solubilidad en la orina ácida, y que son absorbidos en
altas dosis, produciéndose la precipitación en forma de cristales o cálculos, principalmente a
nivel del túbulo distal bloqueando los conductos (Cohen y cols., 1996). Generalmente esta
lesión es reversible y se puede prevenir con una correcta hidratación, forzando la diuresis y
alcalinizando la orina. Después de eliminar la obstrucción, el riñón puede reaccionar, al
principio, con un mayor flujo de orina. Si la obstrucción ha sido de corta duración la función
renal normal se recupera rápidamente.

Un ejemplo de sustancia nefrotóxica que produce lesión por este mecanismo es el

metotrexato, antineoplásico de eliminación fundamentalmente renal, por filtración y secreción
tubular que puede depositarse intratubularmente en forma de cristales y obstruir esta zona
(Fillastre y Godin, 1992).

2.1.2.2. Lesión por hipersensibilidad

Una lista muy extensa de tóxicos se ha relacionado con esta lesión renal (antibióticos ß-
lactámicos, sulfamidas, AINEs, agentes de radiocontraste...), la cual se produce por distintos
mecanismos de hipersensibilidad.

Se han descrito dos posibles mecanismos:

i) el anticuerpo y el hapteno (Antígeno Incompleto Nefrogénico) formarían un

complejo Antígeno (Ag)-Anticuerpo (Ac) en el intersticio renal
ii) un complejo Ag-Ac soluble circulante que se depositaría en el intersticio renal.

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Los complejos inmunes se pueden depositar en el mesangio, en la
pared capilar glomerular o en el intersticio renal. En cualquiera de los casos el complejo Ag-Ac
desencadena una respuesta inmunitaria mediada por los linfocitos T (Schnellmann, 2008).
El daño en los glomérulos genera una pérdida de filtración selectiva que da lugar a la
eliminación por la orina de diferentes elementos no habituales como sangre (hematíes) y de
proteínas que habitualmente no se pierden o lo hacen en cantidades mínimas (como albúmina,
gamma globulinas, etc...).

2.1.2.3. Alteración en la regulación del flujo sanguíneo renal

Este tipo de efecto tóxico puede estar mediado por tres tipos de factores:

a) la liberación desde el endotelio de factores vasoconstrictores

- el factor activador de plaquetas (PAF),

- la angiotensina II (Ag II),

- la endotelina

b) Por la inhibición de factores vasodilatadores como:

- el óxido nítrico (NO).

c) Liberación de factores vasoconstrictores,

- la liberación de la endotelina parece mediar las alteraciones renales que ocurren tras la
administración de la ciclosporina (Kon y cols., 1990)

- tras la isquemia renal.

La estimulación de la síntesis y liberación del PAF también se ha relacionado con la

nefrotoxicidad inducida por la ciclosporina (Rodríguez-Puyol y cols., 1989), la gentamicina
(Rodríguez-Barbero y cols., 1992) y el cisplatino (Pavao dos Santos y cols., 1991). Mientras
que la Ag II se ha involucrado en la reducción de la tasa de filtración glomerular inducida por la
gentamicina (Schor y cols., 1981).

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La disminución de la síntesis o de la biodisponibilidad neta de NO
es una causa importante de la nefrotoxicidad indirecta de muchos agentes nefrotóxicos. Esto se
ha demostrado, por ejemplo, en modelos de nefrotoxicidad por los contrastes iodados (Schwartz
y cols., 1994).

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2.2. MECANISMOS DE LESIÓN RENAL ESPECÍFICOS DEL

SITIO DONDE SE PRODUCE

Muchos nefrotóxicos tienen sus principales efectos en segmentos concretos o regiones

de la nefrona (Tabla 1).

DIANA EJEMPLOS DE AGENTES NEFROTÓXICOS

Glomérulo Complejos inmunes.
Antibióticos nefrotóxicos, hidrocarburos halogenados,
Túbulo proximal
micotoxinas, y metales pesados.
Asa de Henle o los Conductos
Iones fluoruro.
colectores
Médula o Papila Mezclas de analgésicos consumidos de forma crónica.

Tabla 1. Ejemplos de agentes nefrotóxicos en diferentes segmentos de la nefrona.

Las razones subyacentes estas lesiones selectivas son complejas, pero se pueden atribuir
en parte a (Schnellmann, 2008):
- las diferencias específicas del cada lugar en el flujo sanguíneo,
- el transporte y la acumulación de productos químicos,
- propiedades fisicoquímicas del epitelio,
- reactividad de los objetivos celulares/moleculares,
- balance de reacciones bioactivación/detoxificación,
- energía celular,
- mecanismos de regeneración/reparación.

2.2.1. Lesión glomerular

El glomérulo (figura 8) es el lugar inicial donde se pone en contacto la exposición
química de agentes químicos con la nefrona, y una parte de estos nefrotóxicos producen lesión
estructural en este segmento.

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En ciertos casos, la acción directa de determinados tóxicos sobre las
células que forman la barrera de filtración glomerular pueden producir alteración de las
propiedades físico-químicas de la barrera, o contracción o relajación de sus estructuras, que
determinan alteraciones en la selectividad del filtrado y en la tasa de filtración glomerular,
respectivamente.

Figura 8. Glomérulo.

Agentes como la puromicina y la doxorrubicina tienen como diana células epiteliales

glomerulares, que producen en cambios en el tamaño de las partículas filtradas, carga selectiva
y proteinuria. La disminución de la carga selectiva se cree que el resultado de una disminución
de los sitios de carga negativa, mientras la pérdida de tamaño selectiva se cree que resulta de la
separación focal de los podocitos de la membrana basal glomerular.

Concretamente, una hipofiltración puede deberse a una lesión glomerular que se

manifiesta como una disminución del coeficiente de ultrafiltración del capilar glomerular (Kf)
que puede estar provocado por alteraciones en la permeabilidad hidráulica de la barrera de
filtración, o bien, por una vasoconstricción y proliferación de las células mesangiales
intraglomerulares.

La anfotericina B disminuye la TFG causando vasoconstricción renal y disminuye el

Kf, un efecto probablemente mediado a través de las células endoteliales. Debido a su
naturaleza policatiónica, la gentamicina interactúa con los sitios aniónicos en las células
endoteliales, disminuyendo Kf y la TFG. Por último, la ciclosporina no sólo causa

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vasoconstricción renal y daño vascular, además es perjudicial para las
células del endotelio glomerular (Schnellmann y Kelly 1999).

La lesión glomerular inducida por sustancias químicas también puede estar mediada por
factores endógenos extrarrenales, como ocurre en las reacciones de hipersensibilidad tipo III.
Complejos inmunes circulantes puede depositarse dentro de los glomérulos pudiendo generar;
unión de complemento a anticuerpos, atracción de neutrófilos y fagocitosis. En la
glomerulonefritis membranosa suelen observarse neutrófilos y macrófagos dentro de los
glomérulos, y la liberación de citoquinas y de radicales libres de oxígeno (RLOs) puede
contribuir a causar la lesión glomerular. Metales pesados (por ejemplo, HgCl2, oro, cadmio),
hidrocarburos, penicilamina, y captopril pueden producir este tipo de lesión glomerular.

Un químico puede funcionar como un hapteno unido a una parte de proteína nativa (por
ejemplo, antígenos tubulares liberados secundariamente) o como completo antígeno (en
particular si es secuestrado dentro de los glomérulos a través las interacciones electrostáticas) y
provocar una respuesta de anticuerpos. Reacciones anticuerpo-antígeno en la superficie celular
(por ejemplo, GBM) genera la formación de depósitos inmunes dentro de los glomérulos, la
activación de mediadores, y lesión posterior del tejido glomerular. Hidrocarburos volátiles,
disolventes, y HgCl2 han sido implicados en este tipo de glomerulonefritis. Por último, ciertas
infecciones y enfermedades inmunológicas (por ejemplo, autoinmunes) producen una
inflamación del glomérulo (glomerulonefritis) que altera la filtración (Esteller y Cordero, 1998;
López-Gómez y cols. 2008).

2.2.2. Lesión del túbulo proximal

El túbulo proximal (Figura 9) es el sitio más frecuente de lesión renal inducida por
sustancias tóxicas. Las razones de este hecho se refieren en parte a la acumulación selectiva de
xenobióticos en este segmento de la nefrona.

Por ejemplo, en contraste con el túbulo distal, que se caracteriza por un epitelio
relativamente estrecho con alta resistencia eléctrica, el túbulo proximal tiene un epitelio
filtrador, lo que favorece el flujo de los compuestos en las células tubulares proximales.

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Más importante, el transporte tubular de aniones orgánicos y
cationes, el transporte de proteínas de bajo peso molecular y péptidos, conjugados de GSH, y
metales pesados se localiza principalmente, si no exclusivamente, en el túbulo proximal
(Bonventre, 2010).

Figura 9. Túbulo proximal.

Por lo tanto, el transporte de estas moléculas será mayor en el túbulo proximal que en
otros segmentos, lo que resulta en acumulación en el tubular proximal y toxicidad. De hecho,
las diferencias entre los distintos segmentos del túbulo en el transporte y la acumulación
parecen jugar un papel importante en la aparición y desarrollo de toxicidad tubular proximal
asociado con ciertos medicamentos tales como los aminoglucósidos, antibióticos β-lactámicos,
y cisplatino; sustancias químicas ambientales tales como ocratoxina, haloalquenos S-
conjugados, d-limoneno, y 2,4,4-trimetilpentano; y metales como el cadmio y el mercurio.

Aunque correlaciones entre el transporte tubular proximal, la acumulación y la toxicidad

sugieren que el lugar de transporte es un determinante crucial para la localización del daño, es
poco probable que sea el único criterio para desencadenar la toxicidad. Por ejemplo, el
segmento S2 es el sitio principal de transporte y la toxicidad de cefaloridina, y varias evidencias
sugieren una fuerte correlación entre el transporte, la acumulación y la nefrotoxicidad. Sin
embargo, cuando se consideran una variedad de cefalosporinas, el orden de importancia de la
acumulación no sigue el mismo orden o rango de nefrotoxicidad; por ejemplo, las
concentraciones corticales renales de la cefaloglicina (potente nefrotóxico) son comparables a
los de la cefalexina (relativamente no tóxica). Por lo tanto, el transporte y la acumulación

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específica de cada sitio son necesarias pero no suficientes para causar
toxicidad tubular proximal en las cefalosporinas. Una vez absorbido y secuestrado por la célula
tubular proximal, el potencial nefrotóxico de estas sutancias en última instancia, puede ser
dependiente de la reactividad intrínseca con dianas subcelulares o moleculares (Schnellmann,
2008).

Además de diferencias en los segmentos en el transporte, también hay que considerar

diferencias en los segmentos en el actividad citocromo P450 y del conjugado de cisteína β-liasa
también son factores que contribuyen a la mayor susceptibilidad del túbulo proximal. Ambos
sistemas de enzimas se localizan casi exclusivamente en el túbulo proximal, con una actividad
insignificante en el glomérulo, túbulos distales, o conductos colectores. Por lo tanto, la
nefrotoxicidad, que requiere citocromo P450 y bioactivación mediada por β-liasa, sin duda
estará localizada en el túbulo proximal. De hecho, el sitio de bioactivación del túbulo proximal
contribuye al menos en parte a las lesiones tubulares proximales producidos por cloroformo (a
través del citocromo P450) y por haloalquenos S-conjugados (a través de la cisteína β-liasa).

Finalmente, las células tubulares proximales parecen ser más susceptibles a la lesión
isquémica que las células tubulares distales. Por lo tanto, el túbulo proximal será probablemente
el primer sitio donde se produzca la toxicidad de productos químicos que interfieren con el flujo
sanguíneo renal, con la energética celular, y/o la función mitocondrial.

2.2.3. Lesión del asa de Henle/ túbulo distal/ túbulo colector

La lesión, químicamente inducida, de las estructuras tubulares más distales (Figura 10)
es un hecho infrecuente, en comparación con el túbulo proximal. Se manifiestan principalmente
anomalías funcionales, deterioro en la capacidad de concentración y/o defectos de acidificación.

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Figura 10. 1: Asa de Henle, 2: Túbulo distal, 3: Túbulo colector.

Tóxicos que han sido asociados con lesión aguda en las estructuras tubulares más
distales incluyen anfotericina B, cisplatino y metoxiflurano. Cada uno de estos, induce una
poliuria ADH-resistente, lo que sugiere que se produce un defecto en la concentración
localizado en el extremo de la rama ascendente de la medula y / o el conducto colector. Sin
embargo, los mecanismos que inducen estos defectos en la concentración, parecen ser
diferentes.

La anfotericina B es altamente lipofílica e interactúa con esteroles lipídicos tales como

el colesterol, lo que resulta en la formación de canales transmembrana o poros y la interrupción
de la permeabilidad de membrana (Bernardo y Branch, 1997). Por lo tanto, la anfotericina
transforma eficazmente el fino epitelio tubular distal en uno que es permeable al agua e iones y
limita la reabsorción en estos sitios.

Los mecanismos que median en la poliuria inducida por cisplatino no se entienden

completamente, pero la primera fase es sensible a la vasopresina y los inhibidores de la síntesis
de prostaglandinas (Safirstein y Deray, 1998). La segunda fase no es sensible a la vasopresina o
la síntesis de inhibidores de prostaglandinas, pero se asocia con una disminución del contenido
de solutos papilar.

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La nefrotoxicidad metoxiflurano se asocia con los efectos inhibitorios metabolismo de

fluoruros y en reabsorción de solutos y agua (Jarnberg, 1998). Fluoruros inhiben la reabsorción
de cloruro sódico en la rama gruesa ascendente e inhibe la reabsorción de agua mediada por la
ADH, posiblemente debido a la interrupción en la adenilato ciclasa.

2.2.4. Lesión papilar

La médula renal es una región no muy bien perfundida por lo que se daña fácilmente en
situaciones de escaso gasto cardíaco o de hipoxia. También se han descrito efectos tóxicos
directos a nivel de la rama ascendente del asa de Henle con antibióticos poliénicos (Brezis y
cols 1984), ciclosporina (Stillman y cols. 1992) y contrastes radiológicos.

Se ha observado, en estudios experimentales, que agentes que bloquean la reabsorción

de sodio a este nivel, como la furosemida, pueden disminuir la toxicidad directa o por isquemia,
posiblemente relacionado con una disminución en la demanda metabólica (Heyman y cols.
1989).

La papila renal (Figura 11) es susceptible a los efectos perjudiciales del abuso de
consumo crónico de analgésicos. El objetivo inicial son las células intersticiales medulares,
seguido por cambios degenerativos en el capilares medulares, asa de Henle y los túbulos
colectores (Bach, 1997).

Figura 11. Localización de la papila renal.

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Aunque los mecanismos exactos que subyacen en este daño
selectivo con analgésicos en la papila no son conocidos, el gradiente intrarrenal de actividad de
la prostaglandina H sintasa ha sido implicado como un factor que contribuye. Esta actividad es
mayor en la médula y menor en la corteza, y la prostaglandina hidroperoxidasa metaboliza
fenacetina a intermedios reactivos capaces de unirse covalentemente a macromoléculas
celulares.

Otros factores pueden contribuir a esta lesión selectiva, incluyendo altas

concentraciones papilares de potenciales tóxicos y la inhibición de las prostaglandinas
vasodilatadoras, compromete el flujo sanguíneo renal a la médula renal / papila y que produce
isquemia.

La falta de modelos animales que imitan las lesiones papilares observadas en humanos
ha limitado la investigación mecanicista en este área (Schnellmann, 1998).

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BIBLIOGRAFÍA
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