Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
• Max Perutz, John Kendrew 1959 – 1962, Premiul Nobel pentru Chimie
• Este pigmentul roșu, respirator al vertebratelor
• Reprezintă 1/3 din masa celulară eritrocitară
ERITROCITE = HEMATII = GLOBULE ROȘII
5
Eritrocitele sunt specializate în
• Absorbția
• Transportul
• Eliberarea
• Unei cantități maxime de O2 și a altor gaze: CO2 și CO.
8
Histidină proximală
87 α sau 93 β
Planul hemului
9
GLOBINA – Caracteristici structurale
• Proteină bazică- subclasa HISTONE – predomină aminoacizi cu caracter
bazic (histidina, arginina)
• Globina funcțională are o structură cuaternară: 4 lanțuri polipeptidice
(TETRAMER)
• 574 aminoacizi : 141 aminoacizi în 2 lanțuri de tip α și 146 de
aminoacizi în 2 lanțuri de tip β (2 monomeri α și 2 monomeri β)
• Lanţurile polipeptidice au un grad ridicat de spiralare
• La nivelul tetramerilor, legaturile între monomerii α și β sunt mai
puternice decât cele între monomerii de același tip
• Structura spațială a catenelor polipeptidice permite înglobarea în
interiorul moleculei a 4 structuri heminice; fiecare catenă formează o
cavitate hidrofobă în care este inclusă o moleculă de hem
• Fiecare protomer are structură primară, secundară, terțiară
(globulară)
• Lanțurile polipeptidice sunt legate între ele prin legături labile (punți
de hidrogen, forțe Van der Vaals)
10
Structura spațială a catenelor polipeptidice permite înglobarea în interiorul
moleculei a 4 structuri heminice; fiecare catenă formează o cavitate hidrofobă în
care este inclusă o moleculă de hem
Oxihemoglobină Deoxihemoglobină
Hem
11
GLOBINA – Caracteristici structurale
• Există mai multe tipuri de protomeri:
• Hemoglobina normală: 2 monomeri identici - 2 câte 2: α1α2β1β2
Legăturile dintre protomeri
2 tipuri de legături
Legăturile dintre protomeri și HEM
146 aa 146 aa
141 aa
141 aa 12
NADH + H+ NAD+
methemoglobin
reductaza I
METHEMOGLOBINÃ HEMOGLOBINÃ
(Fe3+) (Fe2+)
ROLUL GLUTATIONULUI ÎN
PROTECŢIA ANTIHEMOLITICĂ GSH GSSG
glutation
reductaza
NADP+ NADPH + H+
14
+
glucozo -6-P NADP Hb-Fe2+
Suntul
pentozo
G-6-P-DH Met - Hb reductaza I
fosfatilor
6 - fosfogluconat NADPH Met - Hb-Fe3+
Glucozã
+
lactat NAD Hb-Fe2+
15
• Deficiența genetică
de glucozo-6 –fosfat
dehidrogenază și
stresul oxidativ
• Toxicitate crescută a
anumitor
medicamente,
pesticide, anumite
alimente
• Rezistența la malarie
datorată stresului
oxidativ mărit din
eritrocite
16
Deficitul de glucozo-6 dehidrogenază (G6PDH)
20
• Globinele au speciospecificitate (cristalizează diferit în funcție de specie):
-oxihemoglobina de cal – cristale monoclinice
- oxihemoglobina de cobai – cristale tetraedrice
- oxihemoglobina de câine – cristale ortorombice
- oxihemoglobina umana – bipiramide ortorombice simetrice
Importanță în laboratoarele de criminalistică
21
Hemoglobina glicată – marker de hiperglicemie cronică
(Diabet zaharat)
22
Hemoglobina glicată – marker utilizat clinic
pentru evaluarea eficienței terapiei antidiabetice
23
24
FUNCȚIILE HEMOGLOBINEI
1. Se combină reversibil cu O2
+O2 +O2
Hb + O2 HbO2 + O2 Hb(O2)2 Hb(O2)3 Hb(O2)4
Globinã
His Globinã
N His
N
N Fe N + O2 N Fe N + H2O
H2O N
O2 N
His
His
Globinã
Globinã
DEOXIHEMOGLOBINĂ OXIHEMOGLOBINĂ
25
26
Factorii care influențează capacitatea hemoglobinei de a lega
oxigenul
+O2 +O2
Hb + O2 HbO2 + O2 Hb(O2)2 Hb(O2)3 Hb(O2)4
27
Legarea și eliberarea oxigenului de hemoglobină
Oxihemoglobină Deoxihemoglobină
Crește
PCO2
2,3-DPG
Crește
PO2
29
FUNCȚIILE HEMOGLOBINEI
continuare
2. Se combină reversibil cu CO2
Prin intermediul grupării –NH2 libere a globinei => carbaminohemoglobină
Situații patologice
5. Sulfhemoglobina
30
CO2 este transportat de la nivel tisular de către
eritrocite:
• sub formă de gaz dizolvat (10%),
• atașat de hemoglobină sub formă de
carbaminohemoglobină și
• sub formă de acid carbonic și respectiv
bicarbonat (70%).
31
Biosinteza hemoglobinei
32
•Hemoglobinogeneză
BIOSINTEZA HEMOGLOBINEI •Eritropoieză
N CH2 COOH
COOH
HSCoA
CH H2O PLP
CH2
(se reface)
HO
CH2 O PO3H2 + CH2 - ALAS
O
C ~SCoA ( - aminolevulinat
H3C N
sintetaza)
COOH COOH
CH2 CH2
CO2
CH2 CH2
C C
O - ALAS O
HC NH2 CH2
NH2
COOH
35
2) Biosinteza PORFOBILINOGENULUI
porfobilinogen
COOH
COOH sintetaza COOH
COOH CH2
COOH CH2 2 H2O COOH CH2
CH2 CH2
CH2 CH2 CH2 CH2
izomeraza
CH2 + C O C C
( - aminolevulinat
C O CH2 dehidrataza H2C
C CH2 N
NH2 H
H2C H2C N NH2
36
2. Biosinteza porfobilinogenului (PBG)
37
3) Biosinteza COOH A P
COOH CH2 P
I
PROTOPORFIRINEI – IX A
CH2
H2C CH2
CH2 P N A
porfobilinogen H
dezaminaza
4 molecule IV NH HN II
H
H2C N A N P
H H2C CH2
4 NH3
NH2 III
PORFOBILINOGEN P A
(4 PBG) UROPORFIRINOGEN
izomer - I
A P
H2C CH2
A N A
H
IV NH HN
H
P N P
H2C CH2
P A
UROPORFIRINOGEN
izomer - III 38
3. Biosinteza protoporfirinei IX
39
A - CH2 - COOH H3C P
I I
H2C CH2 HC CH
N CH3 N CH3
H3C H H3 C H
protoporfirinogen
IV NH HN II oxidaza IV N N II
H H
N CH = CH2 P N CH = CH2
P HC CH
H2C CH2
III III
6H CH3
P CH3 P
PROTOPORFIRINOGEN PROTOPORFIRINÃ
izomer - IX izomer- IX 40
ferochelataza
PROTOPORFIRINÃ
izomer- IX
ferochelataza
4.) Biosinteza HEMULUI Fe
2+
H3C 1 2
CH = CH2
I
N CH3
H 3C 8 3
2+
IV N Fe N II HEM
7 4
CH2 N CH = CH2
CH2 III
6 5 O2 (H2O)
COOH CH3
CH2
CH2 His (58 sau 63)
Globinã
COOH
41
- Fierul este transportat de
transferină la nivelul reticulocitelor Biosinteza hemului – localizarea
(eritrocite imature) intracelulară a diferitelor etape
-Chelatarea fierului de către
protoporfirina IX se
desfășoară intramitocondrial
-Enzima ferochelataza
este sensibilă la acţiunea
inhibitoare a metalelor grele
(mai ales a plumbului)
8 ACID - AMINOLEVULINIC
porfobilinogen
sintetaza 8 H2O
4 - PORFOBILINOGEN
uroporfirinogen
I sintetaza 4 NH3
UROPORFIRINOGEN I
uroporfirinogen
Izomerizarea
III sintetaza
ciclului IV
feedback (-)
UROPORFIRINOGEN III
uroporfirinogen
decarboxilaza 4 CO2
COPROPORFIRINOGEN III
coproporfirinogen 2 CO2 + 4 H
oxidaza
PROTOPORFIRINOGEN IX
protoporfirinogen
6H
oxidaza
PROTOPORFIRINÃ IX
Fe2+
ferochelataza
Fe3+
APOREPRESOR
HEM 43
BIOSINTEZA HEMOGLOBINEI - COMENTARII –
45
Catabolismul hemoglobinei
46
Catabolismul hemoglobinei
47
CATABOLISMUL HEMOGLOBINEI
Globinã Globinã
M V M V
I OH
N M Cit P450 N M
M M
hem oxigenazã
2+ 3+
N Fe N N Fe N II
P N V O2 H2O NADP+ P N V
HEM NADPH2
Globinã P M P M
Globinã
- HIDROXIHEMINÃ
O2 CO
I Globinã
O
N O M
M H
Fe
3+
aminoacizi
IV N HN II
P H
N V
III
BILIVERDINÃ
Compus aciclic oxidat, liber
P M 48
M V
I
O
N O M
M H
IV N HN II
P H
N V
III
BILIVERDINÃ
P M
NADPH2
biliverdin reductazã
NADP+
M V M P P M M V
IV III II I
O N N C N N O
H H H2 H H
BILIRUBINÃ
49
La FICAT: BILIRUBINÃ
UDP-GLUCURONAT 2 UDP-GLUCURONAT
UDP-GLUCURONIL
transferaza
COOH COOH
O O OC O
1 1
O
O CO O CO COOH
IV III II I IV III II I
O N N C N O O N N C N N O
N H
H H H2 H H H H2 H H
52
HEMOGLOBINA
ruperea puntii
FICAT
- metinice
MÃDUVÃ OSOASÃ VERDOGLOBINA
SPLINÃ Fe2+
CELULE RETICULO- globinã
ENDOTELIALE BILIVERDINA
EXTRAHEPATICE Reduceri
Catabolismul BILIRUBINA
hemoglobinei și circuitul
{
BILIRUBINA LEGATÃ DE ALBUMINE
PLASMÃ INDIRECTÃ
enterohepatic al PRIMARÃ (NECONJUGATÃ)
urobilinogenului
FICAT
{ BILIRUBINA DIRECTÃ
CONJUGATÃ (DIGLUCURONID)
BILÃ INTESTIN
(colecist)
Reduceri
BILIRUBINÃ
MEZOBILIRUBINÃ
urobilinogen
stercobilinogen UROBILINOGEN
Reducere
PLASMÃ
STERCOBILINOGEN
Oxidare
RINICHI Oxidare
UROBILINÃ
STERCOBILINÃ
URINÃ { urobilinogen
stercobilinogen
FECALE
53
Catabolismul hemului și
al bilirubinei
(schemă simplificată)
54
Circuitul enterohepatic
al urobilinogenului
55
Aspecte patologice legate de catabolismul hemoglobinei