FUNDAÇÃO EDUCACIONAL BARRIGA VERDE – FEBAVE

CENTRO UNIVERSITÁRIO BARRIGA VERDE – UNIBAVE

CURSO: FARMÁCIA

FORMAS FARMACÊUTICAS
SÓLIDAS
COMPRIMIDOS

FERNANDO MATEUS SCREMIN

screminfm@yahoo.com.br
COMPRIMIDOS
“São preparações sólidas, administradas pela VO, com
um ou mais IA’s, de dose única, obtidas por
compressão de partículas uniformes”.

Vantagens/Requerimentos:

- VO é conveniente e segura;
- Maior precisão de dose e UC;
- Cedência modulada, controlada e reprodutível ;
- Boa estabilidade física, química e microbiológica;
- Resistência mecânica adequada;
- Processos de obtenção estabelecidos e robusto;
- Boa aceitação, são leves e compactos;
- Invioláveis e identificáveis (forma, tamanho, cor e
impressão).
COMPRIMIDOS
Desvantagens:

- Problemas de biodisponibilidade  IA’s pouco solúveis,

de baixas absorção e permeabilidade;
- Fármacos que apresentam liberação irregular;
- Condições especiais de produção  estabilidade;
- Pobre compressibilidade dos pós.

Representam cerca de 80%

dos medicamentos
comercializados.
 COMPRIMIDOS
Comprimidos para ingestão oral
Comprimidos convencionais
Comprimidos de compressão múltipla
Comprimidos de liberação controlada
Comprimidos revestidos com açúcar
Comprimidos revestidos com película
Comprimidos mastigáveis
Comprimidos usados na cavidade bucal
(ação local e/ou sistêmica)
Comprimidos bucais
Comprimidos sublinguais
Comprimidos desintegráveis
Comprimidos mastigáveis
Pastilhas
Administrados por outras vias
Comprimidos para implantação
Comprimidos vaginais
Cones dentais
Comprimidos usados para
preparação de solução
Comprimidos efervescentes
Comprimidos para uso externo
Pílulas
Comprimidos desintegráveis
COMPRIMIDOS
Métodos de preparação de comprimidos

Compressão
direta

Obtenção

Via Via
úmida seca
COMPRIMIDOS
Métodos de preparação de comprimidos

- Compressão direta
COMPRIMIDOS
Métodos de preparação de comprimidos

- Compressão via úmida

COMPRIMIDOS
Métodos de preparação de comprimidos

- Compressão via seca

COMPRIMIDOS
Métodos de preparação de comprimidos
COMPRIMIDOS
Comparação dos Métodos

Via úmida
Muitas etapas;
Via seca
 Adição e remoção de solventes;
Muitas etapas;
 Maior gasto de energia;
 Equipamentos caros;
 Possibilidade de hidrólise;
 Gasto de energia;
 Possibilidade de degradação
por aquecimento.

Compressão direta
 Tendência mínima à segregação;
 Boa compressibilidade;
 Fluir facilmente;
COMPRIMIDOS
Excipientes

Excipientes diretamente compressíveis

Mais de uma função (fillers-binders), baixa
quantidade, modificados.

Exemplos de Excipientes

Materiais que agem como desintegrante e têm fluxo

regular  MCC e amido diretamente compressível.
COMPRIMIDOS
Exemplos de Excipientes

Materiais de fluxo livre que não desintegram  fosfato

de cálcio dibásico diidratado.

Materiais de fluxo livre que desintegram por

dissolução  lactose, manitol e sorbitol.

Materiais co-processados (combinam propriedades e

funções diferentes)  MCC silificada, lactose + amido
(StarLac®), lactose + PVP + crospovidona
(Pharmatose®), MCC + lactose (Cellactose®).
COMPRIMIDOS
Diluentes utilizados em comprimidos

Diluentes oficiais para as FFS:

Carbonato de Ca, fosfato de Ca dibásico e tribásico,
sulfato de cálcio, celulose, celulose microcristalina
(MCC), dextrato, dextrina, dextrose excipiente, frutose,
caolim, lactitol, lactose anidra, lactose monoidratada,
maltitol, maltodextrina, maltose, manitol, sorbitol,
amido, amido pré-gelatinizado, sacarose, açúcar
compressível.
COMPRIMIDOS
Diluentes utilizados em comprimidos

Diluentes  dar volume adequado.

Diferentes naturezas:

a. Solúveis  lactose, sorbitol, manitol;

b. Insolúveis  talco, fosfato de Ca;
c. Hidrofílicos  celulose microcristalina, amido;
d. Mistos  obtidos pela mistura de diluentes
(hidrofílicos, solúveis e insolúveis como, por exemplo,
amido + lactose).
COMPRIMIDOS
Excipientes - Diluentes

Lactose
Modificada:
Lactose M 200
Lactose anidra
Lactose aglomerada
Lactose spray-dried

 Solúvel  não prejudica dissolução.

 Fluxo razoável  mistura com amido.
 IAs higroscópicos  usar lactose anidra.
 Reações de intolerância  excluir?
 Incompatível com aminas.
COMPRIMIDOS
Excipientes - Diluentes

Amido

Modificado:
Starch® 1500
PerFlo®

 Insolúvel  capacidade desagregante.

 Fluxo ruim  melhorado após mistura com lactose ou amido
modificado.
 Capping e friabilidade >.
 Alta umidade residual  amido pré-gelatinizado.
 Sem incompatibilidades descritas.
COMPRIMIDOS
Excipientes - Diluentes

Celulose Microcristalina

Avicel® PH
Microcel®
Vivacel®

 CD e via úmida;
 Higroscópica  adição de Aerosil®.
 Deformação plástica, bom escoamento e bom fluxo (efetiva em
baixas quantidades).
 100 e 200  50 e 100 m, respectivamente;
 Pode influenciar negativamente na dissolução  em grande
quantidade pode contribuir para a gelificação.
COMPRIMIDOS
Excipientes - Diluentes

Manitol

 Sem incompatibilidades no estado sólido.

 Solúvel e não higroscópico  formulações com ativos
sensíveis à umidade. Uso de lubrificantes.
 Calor de dissolução negativo  mastigáveis.
 Parteck® M.
COMPRIMIDOS
Excipientes - Diluentes

Sorbitol

 Sem incompatibilidades descritas para FFS.

 É solúvel e higroscópico.
 Oferece sabor doce  mastigáveis.
 Formaxx® (sorbitol + carbonato de cálcio)  boas
propriedades de compressão. Parteck® SI.
COMPRIMIDOS
Excipientes - Diluentes

Sorbitol

 Sem incompatibilidades descritas para FFS.

 É solúvel e higroscópico.
 Oferece sabor doce  mastigáveis.
 Formaxx® (sorbitol + carbonato de cálcio)  boas
propriedades de compressão. Parteck® SI.
COMPRIMIDOS
Lubrificantes utilizados em comprimidos

Lubrificantes, anti-aderentes, deslizantes.

Facilitam o escoamento e ejeção.

São oficiais (USP/NF), listados para emprego em

cápsulas: estearatos de Ca, Zn e Mg, ácido esteárico,
amido, PEG, LSS, óleo vegetal hidrogenado Tipo I e o
talco, derivados do silício (Aerosil®).
COMPRIMIDOS
Lubrificantes utilizados em comprimidos

Fricção (grânulo-grânulo ou grânulo-metal)  fluxo

deficiente, fricção com punções e/ou com a parede da
matriz = defeitos.

Deslizantes  favorecem o fluxo pela diminuição da

fricção entre grânulos;

Anti-aderentes  evitam a aderência dos grânulos à

matriz ou aos punções;
COMPRIMIDOS
Lubrificantes utilizados em comprimidos

Lubrificantes propriamente ditos  reduzem a fricção

entre as partículas, assegurando melhor transmissão
da força de compressão através do material, reduzindo
as forças de reação que aparecem nas paredes da
matriz.
COMPRIMIDOS
Lubrificantes utilizados em comprimidos

Lubrificantes propriamente ditos  reduzem a fricção

entre as partículas, assegurando melhor transmissão
da força de compressão através do material, reduzindo
as forças de reação que aparecem nas paredes da
matriz.
COMPRIMIDOS
Excipientes - Lubrificantes

Estearato de Magnésio

 Natureza hidrofóbica prejudica a dissolução  menor

concentração possível;
 Sobre-mistura  migra para a interface. Tempo de
mistura é parâmetro crítico (5 minutos finais);
 Reduz dureza;
 Não utilizar na presença de AAS, vitaminas e
alcalóides.
COMPRIMIDOS
Excipientes - Lubrificantes

Talco

 Aumenta friabilidade e reduz dureza.

 Natureza hidrofóbica.
 O Talco é usado como lubrificante e/ou diluente em
formulações sólidas por via oral como, por exemplo,
cápsulas e tabletes.
Pode ser utilizado em produtos de liberação
controlada, uma vez que pode retardar a dissolução de
outros ingredientes.
COMPRIMIDOS
Aglutinantes utilizados em comprimidos

Aglutinantes  facilitam a aglomeração dos pós em

grânulos, por melhorar a adesão. Podem ser
adicionados na forma seca ou dissolvidos/dispersos
no líquido de aglutinação (água, etanol, etc).

Alguns dos aglutinantes oficias são: ácido algínico,

goma acácia, goma guar, gelatina, povidona,
copovidona, glicose líquida, xarope simples, amido
(goma), maltodextrina.
COMPRIMIDOS
Aglutinantes utilizados em comprimidos

Finalidade = agregar os pós = favorecer adesão granulos

Solução aquosa de amido (10 – 20%)

Solução de glicose (25 – 50%)
Solução de gelatina (2 – 10%)
Solução água/etanol de PVP (5 – 20%)
Solução de derivados de celulose – CMC-Na (2 – 10%)
Solução de álcool polivinílico (5 – 10%)
Solução sacarose (85%)
Amido pré-gelatinizado – via seca (5 – 10%).
COMPRIMIDOS
Aglutinantes utilizados em comprimidos

Amido pré-gelatinizado
COMPRIMIDOS
Curiosidade
COMPRIMIDOS
Desagregantes utilizados em comprimidos

Desagregantes (desintegrantes)  facilitam a

desagregação. Mecanismos: (i) absorção de água e
intumescimento; (ii) formação de gases; (iii) formação
de canais.

Os desintegrantes usualmente empregados em FFS

são: ácido algínico, celulose microcristalina,
croscarmelose sódica, crospovidona, amido, amido
glicolato de sódio e amido pré-gelatinizado.
Super-desintegrantes.
COMPRIMIDOS
Desagregantes utilizados em comprimidos

Desintegrantes convencionais (amido, celulose) 

cerca de 20%.
Super-desintegrantes  entre 0,5 e 6%. Explocel®,
Explotab®, Ac-Di-Sol®, Primojel®, etc.

Evitar  polímeros
modificadores da
liberação (CMC-Na
HEC, HPMC) em LC.
COMPRIMIDOS
Tensoativos utilizados em comprimidos

Tensoativos  diminuem a TS e facilitam o contato de

pós hidrofóbicos com fluidos do trato gastrintestinal.

Podem formar micelas com o IA e reduzir a absorção.

Alguns dos tensoativos oficiais (USP/NF), listados para

emprego em FFS são: lauril sulafato de sódio,
docusato sódico e os polissorbatos.
COMPRIMIDOS
Processo de compactação
Consolidação
Aproximação das partículas:
forças de Van der Waals +
Compressão fusão local = ponte.
Diminuição no volume dos pós
com aumento da densidade.

Acomodação dos grânulos com

expulsão do ar presente entre os mesmos.
Fragmentos restantes ajudam à
preencher espaços vazios.
COMPRIMIDOS
Processo de compactação
COMPRIMIDOS
Processo de compactação

- Comportamento do material
COMPRIMIDOS
Processo de compactação

-Classificação das máquinas de compressão

- Quanto ao número de estações

- Única
Punção
- Múltipla superior

Matriz

Punção
inferior
COMPRIMIDOS
Processo de compactação

-Classificação das máquinas de compressão

Toda a pressão durante a compressão é aplicada pelo punção

superior.
COMPRIMIDOS
Processo de compactação

-Classificação das máquinas de compressão

- Quanto a forma de deslocamento

- Excêntrico
- Rotativo
COMPRIMIDOS
 COMPRIMIDOS
Processo de compactação

Excêntrico

Punção
Punções
superior superiores

Matriz Enchimento Compactaçã Ejeção

o

Punção
inferior Punções
inferiores

Enchendo Ejetando Ajuste do peso

(volume de pó)
Compactando
COMPRIMIDOS
COMPRIMIDOS
Métodos de compressão

Segregação durante compressão

 excesso de finos.
COMPRIMIDOS
Métodos de compressão

- Equipamentos básicos de uma compressora

1- tremonha = alimenta a máquina com o granulado ou pó;

2- matrizes que definem o tamanho e a forma do
comprimido;
3- punções para comprimir o granulado dentro da matriz;
4- calhas para orientação do movimento dos punções;
5- mecanismo de alimentação que conduza o granulado da
tremonha para dentro das matrizes.
COMPRIMIDOS
Métodos de compressão

- Equipamentos básicos de uma compressora

COMPRIMIDOS
Problemas na compressão

- Possíveis causas do capping (até 72 horas):

- Presença de ar  grânulo grande e insuficiência de

aglutinante.

- Compactação  grande força, velocidade  e

tempo .

- Grânulo muito seco ou umidade superficial excessiva.

- Comportamento elástico.
COMPRIMIDOS
Problemas na compressão

- Possíveis causas do capping (até 72 horas):

COMPRIMIDOS
Problemas na compressão

- Possíveis causas da laminação:

- Relaxação de regiões durante a ejeção.

- Desgaste da matriz  forma cônica.

COMPRIMIDOS
Problemas na compressão

- Possíveis causas do picking:

- Materiais aderidos aos punções ou desgaste.

- Umidade superficial elevada ou grânulos úmidos.

COMPRIMIDOS
Problemas na compressão

- Friabilidade elevada e dureza reduzida:

Excipientes de baixas densidade e granulometria (talco).
Força de compressão excessiva.
Uso de estearatos e talco em grande quantidade.

Segundo a Farmacopéia Brasileira (1988) deve-se pesar com exatidão

vinte comprimidos, submetê-los ao friabilômetro, a cem rotações num
período de cinco minutos, retirá-los após remover qualquer resíduo e
poeira dos comprimidos, e pesá-los novamente. Consideram-se
aceitáveis os comprimidos com perda inferior a 1,5 % do seu peso.
COMPRIMIDOS
Métodos físicos de análise

D
30 N
Plano Plano
móvel móvel

comprimido

Superfície fixa
COMPRIMIDOS
Métodos físicos de análise

F  1.5%  30 minutos Conforme

especificação
farmacopéica
Outros:
Peso médio e DP;
Teor e UC.
COMPRIMIDOS

Comprimidos revestidos
COMPRIMIDOS REVESTIDOS
Motivos para revestir

Facilitar deglutição;
 Mascarar aparência e sabor desagradável;
 Proteger IA dos fatores ambientais;
 Facilitar manipulação e aumentar resistência;
 Modificar liberação:
 Proteger IAs da ação dos fluidos gástricos;
 Proteger mucosa gástrica quando IA é irritante;
 Diminuir náuseas ou vômitos;
 Evitar diluições do IA antes de atingir o intestino.
COMPRIMIDOS REVESTIDOS
Película de revestimento

Líquido de revestimento  solução ou suspensão;

Contém  polímero, solvente (orgânico*, água),
pigmento, plastificante;
Atomização  leito de núcleo em rotação.
Aspersão e evaporação do líquido

Deposição da Compactação Coalescência em

dispersão e deformação filme contínuo
polimérica polimérica
COMPRIMIDOS REVESTIDOS
Processo de Drageamento - Drágeas

1. Impermeabilização dos núcleos  hidrofóbicos

(goma-laca, CAF);
2. Revestimento primário  arredondamento (cargas:
carbonato de cálcio, talco, goma arábica + xarope de
sacarose);
3. Alisamento  xarope de sacarose;
4. Coloração  pigmento;
5. Polimento  cera de abelha, carnaúba;
6. Impressão  offset com tinta indelével.

Defeitos  dimensão, aspecto e rachadura.

COMPRIMIDOS REVESTIDOS
Processo de Drageamento - Drágeas

1. Impermeabilização dos núcleos  hidrofóbicos

(goma-laca, CAF);
2. Revestimento primário  arredondamento (cargas:
carbonato de cálcio, talco, goma arábica + xarope de
sacarose);
3. Alisamento  xarope de sacarose;
4. Coloração  pigmento;
5. Polimento  cera de abelha, carnaúba;
6. Impressão  offset com tinta indelével.

Defeitos  dimensão, aspecto e rachadura.

COMPRIMIDOS REVESTIDOS
Processo de Drageamento - Drágeas

Sugar coating
depende do operador.

Film coating
controlado por computador.
COMPRIMIDOS REVESTIDOS
Drageadeira convencional - Drágeas
COMPRIMIDOS REVESTIDOS
Drageadeira perfurada (mult-pan) - Drágeas
COMPRIMIDOS REVESTIDOS
Drageadeira perfurada (mult-pan) - Drágeas
COMPRIMIDOS REVESTIDOS
Leito fluidizado

 Alta eficiência de secagem.

 Fluxo de ar: ascendente  no centro;
 descendente  nas paredes;
 Nebulização contínua;
 Núcleos friáveis: impacto.
COMPRIMIDOS REVESTIDOS
Composição do filme:

1. Polímeros: liberação imediata, entérica ou prolongada.

Derivados da celulose:
Hidroxipropilmetilceluolose (HPMC)
Meticelulose (MC) = Metolose®
Etilcelulose (EC) = Surelease®
Acetoftalato de celulose = Aquacoat®
Derivados acrílicos = Eudragit®
Polivinilpirrolidona
Acetoftalato polivinílico: Sureteric®

2. Plastificantes: PPG, dietilftalato, dibutilftalato.

3. Solventes: água, etanol, isopropanol.
4. Corantes: solúveis e insolúveis.
5. Opacificantes.
COMPRIMIDOS REVESTIDOS
Procedimento para drageamento

Processo multiestágio:

– Impermeabilização dos núcleos comprimidos:

• Goma laca;
• Acetoftalato de celulose;
• Acetoftalato de polivinila.

– Revestimento primário:
• Forma arredondada;
• Material de carga:
– Carbonato de cálcio;
– Trissilicato de magnésio (talco farmacêutico).
COMPRIMIDOS REVESTIDOS
Processo multiestágio:

– Alisamento:
• Xarope de sacarose.

– Coloração:
• Considerar a legislação sanitária do país.

– Polimento:
• Cera de abelha;
• Cera de carnaúba.

– Impressão:
• Gravura off set;
• Impressão a jato de tinta.
COMPRIMIDOS REVESTIDOS
Procedimento para drageamento

Avaliação da qualidade

• Especificações internas do fabricante.

• Contornos perfeitamente arredondados e uniformes.
• Cobertura lisa.
• Cor uniforme.
• Brilho.
• Perfeição das impressões:
– Ausência de manchas ou erros.
COMPRIMIDOS REVESTIDOS

REVESTIMENTO
PELICULADO
COMPRIMIDOS REVESTIDOS
Revestimento peliculado

Técnica mais freqüentemente empregada na indústria

farmacêutica moderna.
COMPRIMIDOS REVESTIDOS
Revestimento peliculado

Técnica mais freqüentemente empregada na indústria

farmacêutica moderna.
COMPRIMIDOS REVESTIDOS
Revestimento peliculado
COMPRIMIDOS REVESTIDOS
Revestimento peliculado

Deposição de fina camada de polímero:

– Aspersão.

Formulação:
- Polímero.
- Plastificante.
- Corante.
- Solvente.
COMPRIMIDOS REVESTIDOS
Revestimento peliculado

Polímeros

• Características ideais:
– Solubilidade:
• Dissolução das substâncias ativas:
– Boa em meio aquoso.
• Liberação controlada:
– Moderada em meio aquoso.

– Viscosidade:
• Baixa viscosidade na concentração requerida:
– Facilidade na aspersão.
COMPRIMIDOS REVESTIDOS
Revestimento peliculado

Polímeros

• Características ideais:
– Permeabilidade:
• Vapor d’água e outros gases da atmosfera:
– Prolongamento do prazo de validade.

– Propriedades mecânicas:
• Resistência ao impacto e à abrasão.
COMPRIMIDOS REVESTIDOS
Revestimento peliculado

Tipos de Polímeros

• A maioria consiste em éteres da celulose.

• Hidroxipropilmetilcelulose:
– Polímero mais amplamente utilizado.
– Solúvel em meio aquoso.
– Forma filmes de elevada resistência.
– Fácil aplicação.
– Aceita pigmentos na composição.

• Outros polímeros:
– Metilcelulose e hidroxipropilcelulose.
COMPRIMIDOS REVESTIDOS
Revestimento peliculado

Tipos de Polímeros

• Copolímeros de ésteres de aminometacrilato.

– Praticamente insolúveis em água em pH inferior a 4,0.
– Em meio neutro ou alcalino permitem a solubilidade do
fármaco.

– Copolímeros do metacrilato de amônio:

• Liberação controlada.
COMPRIMIDOS REVESTIDOS
Revestimento peliculado

Plastificantes

• Flexibilidade aos polímeros.

• Diminui a fragilidade do filme.
• Interposição das moléculas dos plastificantes entre as
cadeias do polímero:
– Flexibilidade do sistema.

• Exemplos:
– Polióis (PEG 400).
– Ésteres orgânicos (dietilftalato).
– Óleos e glicerídeos (óleo de coco fracionado).
COMPRIMIDOS REVESTIDOS
Revestimento peliculado

Corantes

• Pigmentos:
– Insolúveis em água.
– Estabilidade química frente à luz.
– Melhor opacidade.
– Impermeabilidade da película ao vapor de água.

• Exemplos:
– Pigmentos a base de óxido de ferro.
– Dióxido de titânio.
– Lacas de alumínio.
COMPRIMIDOS REVESTIDOS
Revestimento peliculado

Solventes

• Solventes orgânicos:
– Meio ambiente;
– Segurança;
– Fator econômico;
– Resíduos.

• Água:
– Maior segurança;
– Melhor relação custo x benefício.
COMPRIMIDOS REVESTIDOS
Revestimento peliculado

Processo

• Aspersão (atomização) das soluções ou suspensões de

revestimento.
• Massa dos comprimidos em movimento.

Equipamentos

• Accela Cota –Liverpool, Reino Unido;

• Hi-Coater – Freund Company, Japão;
• Driacoater – Driam Metallprodukt GmbH, Alemanha;
• HTF/150 – GS, Itália;
• IDA – Dumoulin, França.
COMPRIMIDOS REVESTIDOS
Revestimento peliculado

Equipamentos
COMPRIMIDOS REVESTIDOS
Revestimento peliculado

Equipamentos
COMPRIMIDOS REVESTIDOS
Revestimento a seco

Compactação de material seco no núcleo comprimido.

COMPRIMIDOS REVESTIDOS
Revestimento a seco

Características:

Compactação de material granulado ao núcleo

comprimido.

Equipamentos de compressão semelhantes aos usados

para o núcleo comprimido.
ATIVIDADE EXTRACLASSE
ATIVIDADE EXTRACLASSE
FUNDAÇÃO EDUCACIONAL BARRIGA VERDE - FEBAVE
CENTRO UNIVERSITÁRIO BARRIGA VERDE – UNIBAVE – CAMPUS ORLEANS
CURSO: FARMÁCIA
PROFESSOR: FERNANDO MATEUS SCREMIN
DISCIPLINA:FARMACOTÉCNICA I

ATIVIDADE EXTRACLASSE
FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS - COMPRIMIDOS

Realizar um levanta da literatura sobre o controle de qualidade de formas farmacêuticas

sólidas - comprimidos.

TÓPICOS PARA PESQUISA

Descrição / aspecto dos comprimidos

Determinação de peso médio
Uniformidade de doses unitárias
- uniformidade de peso
- uniformidade de conteúdo
Testes de resistência (dureza e friabilidade)
Teste de desintegração
Teste de dissolução (liberação)
ATIVIDADE EXTRACLASSE
FUNDAÇÃO EDUCACIONAL BARRIGA VERDE - FEBAVE
CENTRO UNIVERSITÁRIO BARRIGA VERDE – UNIBAVE – CAMPUS ORLEANS
CURSO: FARMÁCIA
PROFESSOR: FERNANDO MATEUS SCREMIN
DISCIPLINA:FARMACOTÉCNICA I

ATIVIDADE EXTRACLASSE
FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS – COMPRIMIDOS

SUGESTÃO REFERÊNCIAS

 Farmacopéia brasileira 5 ed. Brasília: Anvisa, 2010

 Aulton (Ed). Delineamento de formas farmacêuticas. 2° ed. Porto Alegre: ArtMed 2005.

 Gil, E.S. Controle Físico-Química de Qualidade de Medicamentos. 2° ed. São Paulo:

Pharmabooks 2007.

 BRITISH PHARMACOPEIA 2011. London: HerMajesty´s StationaryOffice, 2011.