2-2 / Adrenérgicos directos

• La noradrenalina es una catecol-metil-amina β-hidroxilada con un amino terminal primario.

El grupo catecol está compuesto por un anillo aromático con dos hidroxilos (-OH) en posiciones 3 y 4.

o Tiene preferencia por los receptores α1, α2 y β1. Carece de actividad β2.
• La adrenalina en el sistema nervioso autónomo no es un neurotransmisor, sino una hormona. Ésta es
sintetizada y liberada por la médula adrenal hacia la circulación general.
o A pesar de que noradrenalina también es liberada por la médula adrenal como hormona, adrena-
lina es sintetizada en mayor proporción (80%).
o También es una catecol-metil-amina β-hidroxilada, pero difiere de la noradrenalina porque tiene
un grupo metilo en el amino terminal.
Tiene preferencia por los receptores β.
• En las fibras simpáticas postganglionares que inervan al músculo liso de los vasos mesentéricos y renales, dentro de las vesículas no
existe la dopamina-β-hidroxilasa, por lo que no se sintetiza ni libera noradrenalina, sino dopamina.
• En la médula adrenal, a diferencia de las neuronas simpáticas postganglionares, sí está presente la N-metiltransferasa, lo que permite
la conversión de noradrenalina a adrenalina. Los glucocorticoides, como el cortisol, favorecen este paso.

Relación estructura-actividad
Es necesaria la presencia de
1) Ausencia de –OH en carbono β: un hidrógeno en la amina
agonista indirecto

β 5) Selectividad
2) Patrón de sustitución
α α1 — H, metilo
diferente a 3,4-dihidroxifenilo: β1/β2 — isopropilo
mayor resistencia a COMT β2 — terbutilo o más voluminosos

4) Metilación en el carbono α:
cierta selectividad β2 y menor
3) Nivel de sustitución en el susceptibilidad por MAO
anillo aromático: selectividad

1) Eliminación de –OH
• La hidroxilación del carbono β genera agonistas directos (como La unidad farmacofórica básica para ser un
agonista adrenérgico consiste en:
adrenalina, noradrenalina e isoproterenol), al permitir que la • 2 grupos hidroxilo en el anillo aromático.
molécula estimule al receptor adrenérgico. Fenilefrina también • Grupo hidroxilo en el carbono β.
lo cumple, aunque es un agonista α1. • Grupo amino.
• La ausencia del grupo hidroxilo elimina parte de sus acciones Si la molécula carece de una de ellas, no
agonistas directas. deja de ser un agonista directo, pero tendrá
menor afinidad, porque le hace falta un sitio
• La anfetamina carece del grupo hidroxilo en la posición β, por de acoplamiento para estimular al receptor.
lo que es un agonista indirecto.
• La efedrina es una metil-amina con actividad mixta: es un agonista directo (α1 y β2) e indirecto.
o Tiene actividad directa porque sí posee el grupo hidroxilo en el carbono β.

2) Patrón de sustitución diferente a 3,4-dihidroxifenilo

• En el anillo aromático de las catecolaminas, el anillo de catecol, las posiciones 3 y 4 están hidroxiladas.
• Si a la molécula le hace falta un grupo hidroxilo, no será sustrato para COMT, por lo que no podrá ser
afectada por esta enzima. Tendrá mejor biodisponibilidad, t1/2 y podrá administrarse por vía oral.
• Anfetamina, efedrina y fenilefrina no son catecolaminas, por lo que no son degradadas por COMT.
3) Nivel de sustitución en el anillo aromático
• Agonistas directos:
o No tienen selectividad al haber hidroxilo en posición 3 y/o 4.
o Selectividad β2 al haber un grupo polar voluminoso en posición 3.
• Agonistas indirectos (resistentes a COMT): carecen o tienen 1 hidroxilo.
• Antagonistas: tienen grupos voluminosos en el anillo aromático.
• Las moléculas que no tienen completo el anillo de catecol son más liposolubles, por lo que tienen efec-
tos a nivel del SNC.

4) Metilación o etilación del carbonoα

• Como en el carbono α es donde actúa la MAO, la metilación o etilación ejerce un efecto de apantalla-
miento dentro de la molécula, lo que impide que la enzima pueda degradarla con rapidez.
• Efedrina, debido a sus dos metilos, compite con noradrenalina y adrenalina por MAO, causando un
efecto adrenérgico indirecto.
• La presencia de un grupo metilo o etilo en el carbono α confiere cierta selectividad β2.

5) Sustitución en amino terminal

Sustitución en R2 Selectividad
-H o metilo α1
Isopropilo β1, β2
Terbutilo o más voluminoso β2

• Según este principio, tanto noradrenalina como adrenalina tendrían selectividad α1.
o La noradrenalina presenta un hidrógeno en la posición R2 del amino terminal. Al ser un neuro-
transmisor, la molécula actúa en la cercanía del sitio de liberación y sufre degradación más rá-
pido. No hay estructuras que apantallen a la acción de MAO.
o La adrenalina posee un metilo en el amino terminal que le ayuda a ser más resistente a la de-
gradación por MAO y tener mayor t1/2. Al ser una hormona, esto le favorece.
• El isoproterenol tiene un isopropilo que le confiere selectividad β y, adicionalmente, al ser un grupo
más voluminoso, le provee mayor resistencia a la degradación por MAO y mayor t1/2.

Adrenérgicos directos: catecolaminas

Noradrenalina xv
• Tiene poca selectividad de acción (α1, α2, β1).
• Las respuestas reflejas compensan y comprometen sus acciones directas.
• Causa una rápida desensibilización de los receptores acoplados a proteína G (no usar >72 horas).
• Sufre degradación hepática y por otros tejidos. No puede administrarse por vía oral.
• Tiene poca utilidad terapéutica:
o Se usa como presor y cardioestimulante, aumentando el flujo cerebral y coronario.

La noradrenalina ejerce un efecto β1; este receptor está acoplado a proteína Gs. Se activa adenilato ciclasa y ↑cAMP. Del catabolismo de
cAMP se produce adenosina, que causa vasodilatación local en las arterias coronarias. La adenosina, debido a la vasodilatación, fluye a través
de las arterias coronarias y llega hasta el cerebro, aumentando su flujo local.

o Se emplea en el trasplante de corazón, para reanimarlo luego del trasplante.

Adrenalina
• Tiene poca selectividad de acción (β1, β2, α1, α2).
• Causa una rápida desensibilización de los receptores acoplados a proteína G.
• Sufre degradación hepática y por otros tejidos. No puede administrarse por vía oral.
 • Tiene efectos dosis-dependientes:
Ø A dosis bajas: vasodilatación directa (β2); efectos cardíacos reflejos (taquicardia).
§ Estas dosis no producen efecto directo sobre el corazón ni sobre los nervios autónomos.
Ø A dosis altas: vasoconstricción →↑PAD (α1); ↑FC →↑PAS; ↑Fc; ↑conducción AV (β1).
• Las respuestas reflejas compensan y comprometen sus acciones directas.
• Tiene amplia utilidad terapéutica. Es un fármaco de 1ª línea en:
o Crisis asmáticas.
o Shock anafiláctico: resuelve la broncoconstricción y alivia la hipotensión, pero no previene el
cuadro inflamatorio.
o Resucitación cardiopulmonar: aumenta el flujo cerebral, coronario y pulmonar (β2); produce
broncodilatación y mayor actividad cardíaca (β1) con aumento del catabolismo hacia adenosina.
o Coadyuvante de los anestésicos locales: reduce la absorción sistémica del anestésico local,
aumenta la duración del efecto anestésico local, produce hemostasia local que disminuye el san-
grado y funciona como vasopresor en anestesia epidural y raquídea.

• A dosis altas, adrenalina tiene afinidad por β2 y luego α1, que entre sí ejercen antagonismo fisiológico. Predomina la vasoconstricción
porque α1 se encuentra en mayor población que β2 en los vasos sanguíneos. Sin embargo, noradrenalina aumenta más la presión arterial
que adrenalina, pues ésta sólo tiene afinidad sobre α1.
• Noradrenalina produce más respuesta refleja porque la PAM disminuye más.

Respuesta bifásica de la adrenalina

• A dosis altas, causa vasoconstricción que aumenta la presión arterial.
• A medida que la concentración plasmática disminuye, la adrenalina se va di-
sociando de los receptores α1. Se separa de último de los receptores β2, por lo que, a medida que desa-
parece el efecto α1, se nota la vasodilatación y disminución de la presión arterial por β2.
• Adicionalmente, adrenalina causa los siguientes efectos β2 y β3 que noradrenalina no produce:
o ↑glicemia y ácido láctico (por glucogenólisis hepática y muscular, y gluconeogénesis).
o ↑ácidos grasos por estímulo de la lipólisis.
o ↑contractilidad muscular.
o Liberación de K+ de los hepatocitos (hiperkalemia inicial) y ↑captación de K+ en el músculo
esquelético (hipokalemia).

Isoproterenol (isoprenalina)
• Tiene actividad sobre todos los receptores β.
• Tiene poca utilidad terapéutica.
• Se emplea como cardioestimulante.
• Es útil en el diagnóstico de arritmias y torsade de pointes por defecto congénito.

Efectos adversos y contraindicaciones Noradrenalina Isoprenalina

• Contraindicaciones absolutas: Arritmias
o Taquiarritmias. Isquemias (cardíacas,
Temblores
o Enfermedades isquémicas y pacientes cerebrales)
Necrosis en casos de Hipokalemia
con riesgo de trombosis. extravasación Aumento de glucemia
§ Debido a la vasoconstricción Ansiedad (por Aumento de ácido
y agregación plaquetaria. taquicardia) láctico
o Hipotensión por hipovolemia. Retención de Na+ (por
§ Hay descarga simpática genera- liberación de renina)
lizada, con vasoconstricción en
la mayoría de los lechos. Adrenalina

• Contraindicaciones relativas: hipertiroidismo e hipertensión arterial.

 Agonistas β
Dobutamina
• Se comercializa como una mezcla racémica:
o Levodobutamina es un agonista β1 y β2, y agonista α1.
o Dextrodobutamina es un agonista β1 y β2, y antagonista α1.
• Cardioestimulante.

Dopamina
• Sufre degradación rápida. Sólo se administra por vía parenteral.
o Produce tolerancia después de 72 h de administración.
• Cardioestimulante.
• Tiene efectos dosis-dependientes:
Ø A dosis baja (2 µg/kg/min): sólo efectos D1.
§ Vasodilatación en vasos mesentéricos y renales (↑flujo renal).
§ Natriuresis.
Ø A dosis intermedia (5 µg/kg/min): + efectos β1.
§ Inotropismo y cronotropismo positivo.
§ Continúa el efecto dopaminérgico renal.
Ø A dosis alta (10 µg/kg/min): + efectos α1.
§ ↑presión arterial por vasoconstricción (α1) sin comprometer el flujo renal, ya que se
sigue favoreciendo la vasodilatación de este lecho por D1.
§ Libera noradrenalina (D2 presináptico) e incrementa la respuesta cardiovascular.

Indicaciones: Administrar con precaución:

• Insuficiencia cardíaca en crisis aguda. • Arritmias.
• Bloqueo AV. • Angina pectoris.
• Shock hipovolémico. • Enfermedad isquémica.
• Shock cardiogénico. • Hipertiroidismo o tirotoxicosis.
• Shock séptico.
Efectos adversos:
• Shock post-quirúrgico.
• Resucitación cardiopulmonar. • Taquicardia, con riesgo de arritmias.
• Tolerancia (no administrar por >72 h).
• Liberación de renina con pérdida de la
eficacia natriurética.

Agonistas β2 selectivos
De corta duración de acción De larga duración de acción
Salbutamol (albuterol) Fenoterol
Orciprenalina Salmeterol
Terbutalina Bambuterol
Metaproterenol Clembuterol
Bitolterol Ritodrina

• Tienen utilidad terapéutica como broncodilatadores en el tratamiento del asma. Los agonistas β2 de
corta duración de acción se utilizan en todos los escalones del tratamiento del asma.
o Los de larga duración se utilizan a partir del 3º escalón del tratamiento. Éstos pueden produ-
cir desensibilización de los receptores con mayor rapidez.
• Ritodrina no se indica como broncodilatador (aunque tiene este efecto), sino que se utiliza como rela-
jante uterino, sobre todo para impedir el aborto prematuro.
 • Este grupo incluye a los broncodilatadores más rápidos y eficaces, por lo que son de 1ª elección en
broncoconstricción aguda.
• Son fármacos de rescate: previenen las crisis asmáticas y causan alivio inmediato del broncoespasmo.
• Se pueden administrar por vía inhalatoria y oral.
o En los broncoespasmos graves (como shock anafiláctico y crisis asmática), se requiere adminis-
tración subcutánea y, como última instancia, intravenosa.
• La acción broncodilatadora aumenta con la dosis.
o Por encima de la dosis máxima, no aumenta la intensidad, sino la duración del efecto.
• No modifican la respuesta antiinflamatoria.
• Tienen fenómeno de rebote.
o Al administrar los agonistas β2 solos, la inflamación sigue aumentando y no se trata. El paciente
se siente “aliviado” de los síntomas, pero la enfermedad se exacerba.
• Efectos adversos:
o Temblores (por efecto presináptico que ↑Ach).
o Vasodilatación.
o Hiperglicemia.
o Hipokalemia.
o ↑ácidos grasos (por su efecto β3, ya que no existe selectividad absoluta).
o Tolerancia e hipersensibilidad asmática (en su uso crónico).
o Taquicardia directa (a dosis altas pueden estimular a β1), indirecta (presináptica) y refleja.

Agonistas α
Agonistas α1 selectivos xv
Nafazolina
Fenilefrina Xilometazolina

Agente Descongestionante Tratamiento de

presor nasal hiperemia conjuntival

Metoxamida Ciclopentamida Tetrahidrozolina

Metaraminol Oxazolina
Mefentermina

• Todas sus indicaciones terapéuticas se basan en la vasoconstricción.

• Efectos adversos:
o Hipertensión aguda.
o Isquemia y necrosis.
o Congestión o hiperemia rebote (la sobreestimulación de los receptores causa desensibilización).
o Continencia urinaria.
o Insomnio.
• Precauciones:
o Hipertensos.
o Isquemia miocárdica.
o Evitar la extravasación.
o No administrar prolongadamente.
o Hiperplasia prostática benigna.
Agonistas α2 selectivos
Relajante muscular
Antihipertensivos
Tizanidina Sedantes analgésicos
Clonidina pre-anestésicos
Guanfacina
Dexmedetomidina
Guanabenz
Tratamiento del glaucoma Clonidina
α-metildopa
Apraclonidina

• Todos los agonistas α2 antihipertensivos disminuyen la liberación de noradrenalina, por estimulación

del receptor α2 presináptico.
• Cuando clonidina se administra de forma intravenosa, el primer efecto que causa es aumento de la pre-
sión arterial por estimulación de α2 en los vasos sanguíneos. Sin embargo, es un agonista parcial α1,
por lo que se comporta terapéuticamente como un antagonista.
o En la hipertensión arterial, los receptores α1 son estimulados completamente por noradrenalina.
o Si clonidina está presente, su efecto directo es un antagonismo competitivo.
• La α-metildopa, además de ser agonista α2 presináptico, también es un falso neurotransmisor.
o Puede ser captada por las neuronas e intervenir en la síntesis de la noradrenalina.
§ Se convierte en α-metildopamina y luego en α-metilnoradrenalina.
o La α-metilnoradrenalina sólo tiene efecto α2. Por lo tanto, actúa inmediatamente a nivel presi-
náptico, inhibiendo la liberación de ella misma y de la noradrenalina.
o Es el antihipertensivo de elección en embarazadas.
• La tizanidina, congénere de la clonidina, posee acciones espasmolíticas que causan menos efectos car-
diovasculares que la clonidina o dexmedetomidina.
o Su mecanismo involucra reforzamiento de la inhibición presináptica y postsináptica en la médu-
la espinal e inhibición de la transmisión nociceptiva en el asta dorsal de la médula espinal.
o En el espasmo muscular, posee eficacia comparable con diazepam, baclofeno y dantroleno.
o Entre sus efectos adversos están: somnolencia, hipotensión arterial y resequedad de la boca.
• La clonidina y dexmedetomidina se usan como sedantes analgésicos y preanestésicos.
o La estimulación α2 en las fibras aferentes primarias inhibe la liberación de glutamato y sus-
tancia P, inhibiendo así la percepción del dolor y produciendo sedación.

La anestesia produce hipotensión en la mayoría de los pacientes y los agonistas α2 también producen hipotensión, por lo que es necesario
tener precaución en su administración.

• La apraclonidina se utiliza en el tratamiento del glaucoma, para prevenir el aumento de la presión in-
traocular post-quirúrgicamente.
• Efectos adversos:
o Sedación (cuando no se utiliza como preanestésico).
o Bradicardia.
o Bloqueo AV (↓liberación de noradrenalina).
o Resequedad de la boca.
o Hipotensión arterial.
o Relajación muscular (cuando no se utilizan con esa indicación).