Distribución de las drogas en el organismo

La distribución indica que el medicamento absorbido ya está presente en el plasma y se concentra

en diferentes proporciones en todas las partes del organismo, esta distribución permite el acceso
de los fármacos a los órganos en los que debe actuar y a los órganos que lo van a eliminar,
también condiciona las concentraciones que alcanzan en cada tejido ya que los fármacos no se
distribuyen de igual forma en los diversos compartimentos.

Distribución en Sangre:
Tras el proceso de absorción al torrente sanguíneo, las moléculas de un fármaco se distribuyen en
el plasma y en el líquido intracelular. Generalmente los fármacos viajan a través del plasma de
manera libre, por medio de la fijación a proteínas plasmáticas o incorporadas en células.
Posteriormente, comenzará a distribuirse a través de la circulación y llegará primero a aquellos
órganos que tengan mayor aporte sanguíneo. Los fármacos encontrarán diversos sitios en el
organismo que actúan como receptores inespecíficos; por ejemplo en las proteínas plasmática en
el líquido intestinal, en los constituyentes intracelulares, en hueso y cartílago. Si el fármaco se una
a cualquiera de estos sitios la distribución se altera en grado notable puesto que solo el fármaco
libre es activo y puede atravesar las diversas barreras.

Concentración del fármaco en el plasma:

En la práctica, las concentraciones tisulares resultan difíciles de medir. Como éstas dependen de
los niveles plasmáticos, que son más asequibles de medir, suele utilizarse el curso temporal de las
concentraciones plasmáticas de los fármacos para predecir su efecto. Se obtiene así una curva que
describe las variaciones sufridas por la concentración del fármaco en el plasma desde su

administración hasta su desaparición del organismo.

En esta curva de niveles plasmáticos se aprecian varios parámetros importantes que conviene
definir:

1. Concentración mínima eficaz (CME). Concentración por encima de la cual suele observarse
el efecto terapéutico.
2. Concentración mínima tóxica (CMT). Concentración a partir de la cual suelen aparecer
efectos tóxicos.
3. Índice terapéutico o margen de seguridad. Cociente entre la CMT y la CME (CMT/CME).
Cuanto mayor es esta relación, mayor seguridad ofrece la administración del fármaco y
más fácil es conseguir efectos terapéuticos sin producir efectos tóxicos.
4. Período de latencia (PL). Tiempo que transcurre desde el momento de la administración
hasta que se inicia el efecto farmacológico; es decir, hasta que se alcanza la CME.
5. Intensidad del efecto (IE). Para muchos fármacos guarda relación con la concentración
máxima que se alcanza en el plasma. Sin embargo, hay que tener en cuenta que la
concentración en los tejidos puede variar en función de la unión a proteínas plasmáticas,
el flujo sanguíneo regional o la afinidad del fármaco por un tejido determinado. Algunos
fármacos, además, producen efectos del tipo «todo o nada».
6. Duración de la acción. También denominada tiempo eficaz (TE), es en principio el tiempo
que transcurre entre el momento en que se alcanza la CME y el momento en que el nivel
del fármaco desciende por debajo de esta concentración. En los fármacos que se
acumulan en los tejidos, o que presentan efectos irreversibles, la duración de la acción
será, sin embargo, mayor que la que queda reflejada por este margen de concentraciones
plasmáticas.
7. Área bajo la curva de niveles plasmáticos (AUC). Es una medida de la cantidad de fármaco
que llega a la sangre.

Distribución del fármaco en los líquidos del organismo

Dentro de un órgano, el fármaco puede estar disuelto en el líquido intersticial y en el agua
intracelular (cuando accede al interior de la célula) o fijado a diversos componentes, como
proteínas o lípidos. La forma del fármaco que accede al líquido intersticial del tejido celular
subcutáneo, a las cavidades peritoneal, pleural y articular, a los alvéolos y bronquios es la forma
libre, por lo que depende de las variaciones en la unión a proteínas.

Si se considera, por ejemplo, un cerdo de 50kg de peso, se sabe que el total del agua corporal
tendrá 3L de plasma, 11L de líquido intersticial y aproximadamente de 35 a 40L de líquido
intracelular. Esta distribución corresponde a un promedio de 4-5% de agua plasmática, 13-15% de
agua intersticial y 47-53% de agua intracelular.
Volumen aparente de distribución
Debe evaluarse que tan buena es la distribución del fármaco en el organismo con valores
numéricos que indiquen el grado de distribución. A estos valores se les identifica como “volumen
de distribución” o “volumen aparente de distribución”, que se puede definir como la cantidad de
flujo extra plasmático necesario para diluir el medicamento a la misma concentración que la
existente en el plasma. Esto significa que si el medicamento se ha difundido en los tejidos dicho
fármaco estará muy diluido en la sangre y por lo tanto se requerirá gran cantidad de líquido
extravascular para diluir lo difundido a la concentración del plasma

Las unidades del volumen de distribución son litro por kilogramo. Si el organismo estuviera
organizado como un compartimiento único en cuya agua se distribuye el fármaco uniformemente,
se podría calcular dicho volumen fácilmente. Pero, en realidad, el fármaco que hay en el
organismo no sólo está disuelto en el agua corporal sino que puede estar unido a las proteínas del
plasma y a los tejidos. Por lo tanto, el volumen de distribución (Vd) no es un volumen real sino un
volumen aparente que relaciona la cantidad total del fármaco que hay en el organismo en un
determinado momento con la concentración plasmática:
Q
𝑉𝑑 =
Cp
Donde:
Vd = volumen de distribucion.
Q = cantidad del medicamento administrada.
Cp = Concentracion plamatica.
En este caso, se debe tomar la concentracion plasmatica en el momento (t) de equilibrio entre el
plasma y los tejidos. Dicho momento resulta estar situado en el punto de maxima concentracion
extraplasmatica, que coincide con un instante antes de la restribicion del farmaco de los tejidos al
plasma.

Grafica del tiempo en que se considera se ha alcanzado el equilibrio de un

fármaco. Concentración en plasma (Cp); concentración en tejidos (Ct)
Entrada a través de las barreras
El término barrera, desde el punto de vista farmacológico, hace alusión a una estructura limitante
que evitará el paso de un fármaco con facilidad. De esta manera no cualquier sustancia podrá
pasar por ella y se creara una especie de “selectividad” respecto a las que pasen por la misma.

Barrera Hematoencefalica
Los poros del endotelio capilar en el SNC son de solo 8Å, a diferencia de los 40Åen el resto del
sistema capilar. Por eso las macromoléculas no pasaran. Los componentes hidrosolubles que
utilizan canales acuosos tampoco pasaran.

Los fármacos tienen dos vías de acceso al SNC, pero la mayoría no acceden a él. Pueden llegar al
líquido intersticial cerebral por circulación capilar o acceder al SNC por difusión al líquido
cefalorraquídeo. En el primer caso, las moléculas deben atravesar la pared de los capilares
cerebrales. Esta pared constituye propiamente la barrera hematoencefálica. Las células
endoteliales de estos capilares difieren de sus equivalentes en la mayoría de los tejidos por la
ausencia de poros intracelulares y de vesículas pinocitóticas. Estas células están, además,
estrechamente adosadas, y existen bandas o zónulas occludens que cierran herméticamente el
espacio intercelular.

Existe tambien una membrana basal que forma un revestimiento contiguo alrededor del
endotelio. Hay, además, una capa discontinua de pericitos,
células en forma de araña cuyas prolongaciones
citoplasmáticas siguen un curso circunferencial alrededor del
capilar. Los capilares de otros tejidos están en estrecho
contacto con las células, pero en los capilares del SNC la
disposición de las células gliales (astrocitos) forma un
revestimiento que impide aún más el paso. Las terminaciones
aplanadas de las prolongaciones de la glía perivascular se
yuxtaponen, en realidad, como las piezas de un mosaico, para
formar la envoltura glial perivascular que cubre el 85 % de la
superficie capilar. Los fármacos acceden también al SNC
incorporándose al líquido cefalorraquídeo en su proceso de
formación. En ese caso, la dificultad para el paso no radica en
la morfología de los capilares de los plexos coroideos. Las
sustancias que salen de estos capilares deben, no obstante,
atravesar una sucesión de membranas antes de alcanzar el
cerebro. Entre ellas, el epitelio de los plexos coroideos
constituido por una capa de células con borde en cepillo, que
están acopladas con uniones muy estrechas. Estas estructuras Estructura de las barreras hematoencefálica (A) y
constituyen la barrera hematocefalorraquídea. hematocefalorraquídea (B)

Ambas barreras, la hematoencefálica y la hematocefalorraquídea, se engloban en el concepto de

barrera hematoencefálica. Esta barrera confiere cierta impermeabilidad al SNC y constituye para
éste un factor de protección frente a los efectos nocivos de las sustancias que ingresan en el
organismo.
Barrera placentaria
La placenta es una barrera celular muy compleja, derivada embriológicamente de tejidos fetales y
maternos. La mayoría de los fármacos administrados a la madre son también capaces de atravesar
esta barrera y entrar en la circulación fetal. Se alcanza un equilibrio muy rápido entre ambas
circulaciones, y la concentración de los fármacos y de sus metabolitos en la circulación fetal es
equiparable a la concentración en la sangre materna. Los fármacos pueden afectar al feto cuando
se utilizan a lo largo de la gestación, y también cuando se emplean en el momento del parto. Su
administración, durante el primer trimestre de la gestación, puede originar efectos teratógenos de
tipo morfológico de acuerdo con el momento en que el fármaco actúa. Si se administran en etapas
más avanzadas producirán alteraciones funcionales. Los fármacos administrados a la madre en el
momento del parto suelen producir en el feto efectos más inmediatos, por lo general de carácter
transitorio. En la placenta hemocorial presente en primates y roedores (fig. 1-19). La mayoría de
los fármacos la atraviesan por difusión simple. Los fármacos con peso molecular inferior a 600
pasan fácilmente, pero los que lo tienen superior a 1.000 difunden con dificultad. El grado de
ionización también influye. Las bases con pKa elevado y los ácidos con pKa bajo son compuestos
que se ionizan mucho y la atraviesan mal. Además, las características morfológicas de la placenta
varían según progresa la gestación. La superficie de intercambio entre la circulación materna y la
fetal va aumentando, y las capas de tejido interpuestas entre los capilares fetales y la sangre
materna van disminuyendo de grosor.

Almacenamiento del fármaco

Proteínas plasmáticas
La unión inespecífica a proteínas plasmáticas más importante se lleva a cabo con la albumina ya
que esta tiene alrededor de 200 grupos ionizados por molécula que hace que diversas sustancias
se unan a ella.

Puede haber competencias por los mismos receptores en la proteína plasmática haciendo que un
fármaco o sustancia endógena desplace a otra de los receptores liberando este y pudiendo causar
toxicidad.

El medicamento unido a las proteínas plasmáticas no puede pasar al sistema microsomico

enzimático del hígado y por tanto no se biotransforma. Tampoco logra atravesar la Barrera
glomerular, por lo que la unión a proteínas plasmáticas influyen en la biotransformación y
excreción de los medicamentos.

Por otro lado, el hecho de que un fármaco como la penicilina G se una en gran proporción a la
proteína plasmática no indica que permanecerá mucho tiempo en el organismo; esto se debe a
que los procesos activos excreción a nivel del túbulo son tan eficaces que todo el medicamento
libres excretado. La unión de penicilina Gg a las proteínas plasmáticas hace se concentre en la
sangre en la proporción señalada y dado que la capacidad de excreción renal de penicilina G es
mucho mayor que la concentración total (unida+libre) del fármaco en plasma, es decir que la
unión a proteínas plasmáticas no altera su vida media
Depósitos tisulares
Además de la unión a proteínas plasmáticas, los medicamentos se pueden unir a los tejidos. Esta
Unión a los componentes tisulares disminuye el paso de los fármacos de regreso a la sangre, por lo
que se reduce su velocidad de eliminación. Entre los tejidos que destacan como reservorios está el
tejido muscular y el tejido adiposo, especialmente en el caso de fármacos muy liposolubles como
tiopental, pentrano, insecticidas organofosforados, y organoclorados. Sin embargo existen
actividades específicas de los fármacos por ciertos tejidos; por ejemplo, la griseofulvina tiende a
concentrarse en la piel y las faneras; quinacrina y cloroquina concentrarse en el hígado; la
guanetidina tiene tiende a fijarse a las secreciones mucosas de las vías gastrointestinales; el
clembuterol se une con particular afinidad a células pigmentadas como las de la retina, el pelo,
etcétera.

El término “almacenamiento” se aplica a la capacidad de algunos tejidos de fijar de manera

estable los medicamentos. Este almacenamiento no prolonga el efecto del fármaco, pero si altera
su vida media. No prolonga el efecto pues ya no se obtiene niveles terapéuticos, pero su vida
media de eliminación se modifica. Ejemplos clásicos de tejidos que tienden a almacenar
medicamentos son los tejidos mineralizados y la grasa; por ejemplo, el plomo, los fluoruros, las
tetraciclinas y algunos elementos radiactivos tienden a concentrarse en el hueso; a excepción de
floruro todos los demás pueden inducir alteraciones patológicas.

Biotransformación del fármaco

Los fármacos tan pronto ingresan al organismo, el organismo trata de destruirlos, con el fin de
liberarse de una sustancia que no es propia de él, y con este fin el organismo un sistema de
enzimas. Estas enzimas transforman la estructura química del fármaco para que este,
generalmente liposoluble, se transforme en una sustancia hidrosoluble y así pueda ser excretada
por el riñón.

La Biotransformación es la transformación de fármacos liposolubles en metabolitos hidrosolubles

que puedan ser excretados.

Los fármacos que son hidrosolubles al llegar al riñón, llegan al túbulo renal y sufren un proceso de
reabsorción ya que estos son libres de traspasar por las membranas; de esta manera vuelven a la
circulación. Por esto es que el organismo pone en juego sistemas de enzimas para transformarlos
en hidrosolubles.

Los fármacos al transformarse en metabolitos hidrosolubles muchas veces se inactivan, y es por

esto que la biotransformación es un proceso que lleva a la inactivación de fármacos. Estas enzimas
que transforman fármacos se encuentran principalmente en el hígado, pero también hay una gran
cantidad a nivel del tracto gastrointestinal. Existen también enzimas que biotransforman fármacos
a nivel del pulmón, riñón, piel, cerebro, corazón y placenta; siendo el sitio más importante el
hígado.

El proceso de biotransformación consta de muchas reacciones químicas, que se agrupan en:

1. Fase 1 o no sintética: esta es la primera etapa de transformación. En esta fase están

presente a su vez los procesos de:
a. Oxidación

b. Hidrólisis

c. Reducción

2. Fase 2 o sintética: representada fundamentalmente por reacciones de conjugación.

Generalmente en la fase 1 el fármaco se hace más hidrosoluble pero no siempre excretable y no

siempre el fármaco se inactiva. En esta fase son introducidos al fármaco grupos hidroxilos,
carboxilos y aminos, lo que le dará más polaridad pero no necesariamente lo hará más excretable.
Por esto pasan después por la fase 2 o sintética en la que los metabolitos que tengan grupos
hidroxilos, carboxilos y aminos sufrirán un proceso de conjugación que es realizado por las
transferasas, que consiste en la unión del fármaco con una sustancia endógena de tal forma que
se producirá un metabolito de mayor peso molecular, hidrosoluble y generalmente inactivo.

FASE I

Oxidación: el principal sistema de enzimas que oxidan fármacos se encuentra ubicado en la

membrana lipofílica del Retículo Endoplásmico Liso (REL) de la célula, también conocido como
sistema microsomal. La principal función de este sistema es oxidar fármacos. También en algunos
casos es capaz de reducir y conjugar.

Durante este proceso el fármaco no siempre se inactiva y puede transformarse en otro metabolito
que también es activo. También el fármaco que entre de forma inactiva, después de un proceso de
oxidación, puede formarse un metabolito activo, crear otro de distinta actividad al inicial o formar
metabolitos tóxicos como los epóxidos.

En el sistema microsomal encontramos al citocromo P450, citocromo P450 reductasa y NADPH

(agente reductor). Además en todo este proceso hay consumo de oxígeno.

Este sistema es inespecífico para fármacos liposolubles, los que podrán atravesar libremente la
membrana del REL. Cuando se administra determinados fármacos (uso en forma crónica) que
tienen gran afinidad por el REL, se produce una inducción del sistema donde existe una
proliferación del REL; hay un aumento del citocromo P450 y del citocromo P450 reductasa.

Este sistema es inespecífico ya que puede oxidar fármacos de distinta estructura química como
alifáticos, aromáticos, sustancias endógenas como esteroides, prostaglandinas y ác. Grasos. No
sólo existen sistemas de oxidación a nivel microsomal, también los hay en la mitocondria, pero
estos son más específicos que no son inducibles a diferencia del sistema microsomal.

Hidrólisis: es realizada por enzimas que encontramos a nivel del hígado, plasma y tubo digestivo:

· Esterasas: Hidrolizan enlaces éster como es el caso de la acetilcolina.

· Amidasas: Hidrolizan enlaces amidas como en el caso de la lidocaína.

· Peptidasas: Hidrolizan enlaces peptídicos como en el caso de la insulina.

· Glucosidasas.
Debido a que estas enzimas se encuentran en gran cantidad en el tubo digestivo, estos fármacos
no pueden ser administrados por vía oral, puesto que son hidrolizados rápidamente por estas
enzimas.

Reducción: generalmente se realiza a nivel microsomal. Es una reacción química que ocurre en
pocos fármacos, uno de ellos es el Cloranfenicol el que tiene un grupo NO2 que por este proceso
se transforma en un grupo amino el que le da la característica hidrosoluble al fármaco.

FASE II

Conjugación: cuando los fármacos tienen en su estructura grupos hidroxilos, carboxilos o aminos
pueden unirse a sustancias endógenas como:

• Ácido glucurónico: Derivado de la glucosa. Este ácido se une a un metabolito por medio de
la glucuroniltransferasa.

• Acetilos: derivado del acetil Co-A. Estos acetilos se conjugan por la acción de la
acetiltransferasa con fármacos como la Ionizada y Sulfamidas.

• Radicales sulfatos: Derivado de la cisteína. La enzima responsable es la sulfotransferasa.

• Glutatión: a través de la glutationtransferasa.

• Metilos: por acción de la metiltransferasa.

Una característica de todos estos procesos es que el metabolito aumenta su peso molecular y se
dificulta su paso a través de las membranas; además, los conjugados son siempre hidrosolubles,
inactivos y fácilmente excretables.

Factores que modifican el sistema de enzimas:

1. Edad: los recién nacidos tienen sólo un 30% de la capacidad de biotransformar fármacos
y carecen de la capacidad de conjugar con el ácido glucurónico. En el anciano la
biotransformación es lenta también, pero en este caso se debe a que disminuye el flujo
sanguíneo hacia el hígado.
2. Nutrición: los individuos que comen más carne (rica en aporte proteico) van a tener
mayor capacidad de metabolizar fármacos.
3. Genética: hay individuos que por genética presentan un polimorfismo en determinada
enzima. Ej. existen individuos que por polimorfismo tienen una baja actividad en la
acetiltransferasa que conjuga fármacos como la Isoniazida, la que en estos casos puede
llegar a niveles tóxicos.
4. Enfermedades hepáticas: cualquier alteración de este órgano va a alterar el metabolismo
de los fármacos.
5. Inhibidores e inductores:
Inductores: e) Fenilbutazona
a) Fenobarbital f) Alcohol
b) Rifampicina g) Glutetimida
c) Fenitoina h) Tabaco
d) Progesterona i) Carbamazapina
 j) Sol. orgánicos m) Cimetidina
k) Griseofulvina n) Eritromicina
o) Beta-bloqueadores
Inhibidores: p) Disulfiram
l) Alcohol (en forma aguda) q) Cloramfenicol

Siendo el hígado uno de los principales órganos que elimina fármacos por biotransformación,
juega un papel fundamental en la depuración de los fármacos en el organismo y, por lo tanto, en
el “Clearence” (Cl) que es el volumen de plasma que es depurado del fármaco por unidad de
tiempo.

Cl total = Cl hepático + Cl renal + Cl otros órganos.

Excreción

Los fármacos se excretan, por orden decreciente de importancia, por vía urinaria, vía biliar-
entérica, sudor, saliva, leche y epitelios descamados. La excreción tiene interés en cuanto a que se
trata de uno de los mecanismos por los que se eliminan del organismo los fármacos y sus
metabolitos (excreción renal y biliar) y también por la posibilidad de tratar enfermedades
localizadas en dichos órganos de excreción (p. ej., infecciones urinarias). Indirectamente tiene
interés para valorar el riesgo que pueda representar la excreción por la leche para el lactante y
para estudiar la cinética de algunos fármacos mediante las determinaciones salivares de
antiepilépticos, antipirina o teofilina.

Excreción renal
Es la vía más importante de excreción de los fármacos, siendo particularmente relevante cuando
se eliminan de forma exclusiva o preferente por esta vía, en forma inalterada o como metabolitos
activos. Por el contrario, es poco importante en los fármacos que se eliminan principalmente por
metabolismo, aun cuando una parte sustancial de sus metabolitos inactivos se eliminen por el
riñón. La cantidad final de un fármaco que se excreta por la orina es la resultante de la filtración
glomerular y de la secreción tubular, menos la reabsorción tubular.

La filtración glomerular se produce en los capilares del glomérulo renal, que poseen abundantes
poros intercelulares por donde pasan todas las moléculas, excepto las de gran tamaño y las unidas
a las proteínas plasmáticas. Como consecuencia, la filtración aumenta cuando disminuye la unión
de los fármacos a las proteínas plasmáticas.

La secreción tubular puede ser activa o pasiva. El transporte activo utiliza proteínas
transportadoras de sustancias endógenas. Hay un sistema de transporte activo para aniones
orgánicos que pueden competir entre sí y otro para cationes orgánicos que compiten igualmente
entre sí. La secreción pasiva se realiza en la parte más proximal del túbulo renal a favor de un
gradiente de concentración.
La reabsorción tubular se produce principalmente por difusión pasiva cuando la reabsorción de
agua en el túbulo proximal aumenta la concentración de fármaco en su luz, invirtiendo el
gradiente de concentración. La reabsorción pasiva depende de la liposolubilidad del fármaco y, por
lo tanto, del pH de la orina que condiciona el grado de ionización. La alcalinización de la orina
aumenta la eliminación de ácidos débiles, como barbitúricos o salicilatos, mientras que la orina
ácida favorece la eliminación de bases débiles, como las anfetaminas o quinidina.

Excreción Pulmonar

Esta vía de excreción es especialmente importante para eliminar los gases. De estos últimos el
mejor ejemplo lo constituyen los anestésicos inhalados, que en virtud del gradiente de
concentración adecuado, se eliminan rápido cuando se suspende su administración.

Excreción biliar.
Está muy relacionada con los procesos de biotransformación. Se produce principalmente por
secreción activa con sistemas de transporte diferentes para sustancias ácidas, básicas y neutras. Se
eliminan principalmente por la bilis:

a) Sustancias con elevado peso molecular (al menos de 325 ± 50).

b) Sustancias con grupos polares, tanto aniones como cationes.
c) Compuestos no ionizables.
d) Algunos compuestos organometálicos.

La excreción biliar de algunos fármacos, como ampicilina y rifampicina, puede ser útil en
infecciones del tracto biliar y la de digoxina y oxazepam compensa en parte la disminución de la
excreción renal en enfermos renales.

Excreción intestinal.
Los fármacos pueden pasar directamente de la sangre a la luz intestinal, por difusión pasiva, en
partes distales en que el gradiente de concentración y la diferencia de pH lo favorezcan.

Excreción salival
Es poco importante desde el punto de vista cuantitativo y, además, la mayor parte del fármaco
excretado por la saliva pasa al tubo digestivo, desde donde puede reabsorberse de nuevo. Los
fármacos pasan a la saliva principalmente por difusión pasiva, por lo que la concentración salival
es similar a la concentración libre del fármaco en el plasma. Este hecho permite valorar de una
forma incruenta la velocidad de eliminación de fármacos como la antipirina o la cafeína, que sirven
para valorar la función hepática. También permite monitorizar indirectamente las concentraciones
libres de algunos fármacos, como la fenitoína, la carbamazepina o la teofilina.
No obstante, debe tenerse en cuenta que hay fármacos, que pasan a la saliva por transporte
activo, en los que la concentración salival es mayor que la plasmática y otros cuyo paso a la saliva
depende críticamente del pH salival.