Sunteți pe pagina 1din 128

Anestezicele locale

Anestezicele locale introduse în imediata apropiere a formaţiunilor nervoase în


concentraţie potrivită produc pierderea reversibilă a sensibilităţii dureroase într-o zonă
delimitată împiedicind procesul de excitaţie-conducere, fără lezarea fibrelor nervoase.
Aceasta duce la o diminuare a permeabilităţii membranelor neuronale sau nervoase
pentru ioni de Na cu stabilizare membranară consecutivă, ca urmare a creşterii pragului
de excitabilitate şi împiedică depolarizarea.(sau micşorează depolarizarea).
Mecanismul molecular de acţiune este corelat cu structura chimică.
Anestezicele locale conţin constant în structura lor un rest aromatic lipofil şi o grupare
amino hidrofilă separate printr-o catenă de 6-9 A
În funcţie de natura catenei de legătură pot fi amide şi esteri.

R
ESTER
SAU X N R
AMIDA H

Gruparea amino terminală poate exista atât sub formă ionizată cât şi sub formă
neionizată. Raportul celor două forme, care coexistă şi depinde pKa-ul şi pH-ul soluţiei.
Forma neionizată este mult mai liposolubilă şi pătrunde uşor prin membrane.
Mecanism de actiune: ambele forme contribuie la închiderea canalelor de Na.
Moleculele neionizate blocheză canalele de Na acţionând din grosimea membranei,
moleculele ionizate ar închide orificiul intern axoplasmic al acestor canale fixindu-se
probabil pe receptori specifici ai suprafeţei interne membranare.

După administrare în condiţiile de pH ale organismului se menţine o proporţie


redusă de molecule neionizate liposolubile, dar suficientă pentru a realiza acţiunea
anestezică locală. Scăderea pH-ului tisular , de exemplu în ţesuturile inflamate diminuă
proporţia formelor liposolubile, neionizate, întârziind instalarea anesteziei şi diminuând
intensitatea ei.

Există şi anestezice locale fără grupări –NH2 hidrofilă, fără formă cationică
(Benzocaina) cu acţiune independentă de pH.
Majoritatea anestezicelor locale au un pKa cuprins între 8-9 prezentând în soluţie,
la pH-ul mediului intern, molecule neionizate în proporţie relativ mică, dar suficientă
pentru a asigura acţiunea anestezică.

1
Lidocaina are pKa=7,9 şi prezintă o proporţie mare de molecule neionizate la pH-
ul fiziologic (35%), de aceea difuzează cu usurinţă şi provoacă repede anestezie. Procaina
are pKa=8,9 şi proporţia moleculelor neionizate mai mică, de aceea difuziunea este mai
slabă şi anestezia se instalează relativ lent.
Injectarea anestezicului în ţesuturile inflamate, cu un pH scăzut diminuează
cantitatea de molecule neionizate micşorând eficacitatea.

Baze farmacocinetice
Administrarea locală- după injectarea unei soluţii apoase de anestezic local,
pentru apariţia acţiunii este necesară parcurgerea a patru etape:
1) difuziunea, care se produce într-o perioadă variabilă în funcţie de structura
chimică şi acţiunea vasculară a substanţei
2) hidroliza sări în mediul intracelular, slab alcalin cu apariţia bazei liposolubile,
capabilă să pătrundă în fibra nervoasă. Această fază nu se produce în mediul acid
existent în focarele inflamatorii şi de aceea anestezicele locale sunt slab active
aici.
3) Pătrunderea în nerv a anestezicului sub formă bazică liposolubilă
4) Stabilizarea membranei fibrei nervoase şi împiedicarea depolarizării, cu pierderea
capacităţii de conducere a influxului

Potenţa anestezică şi durata acţiunii


-Procaina =1 (durată scurtă)
-Cocaina =2 (durată medie)
-Tetracaina =16 (durată lungă)
-Lidocaina =4 (durata medie)
-Bupivacaina =16(durată lungă)

Efecte:

-inhibă în ordine diferitele tipuri de fibre nervoase


-fibrele cu diametrul mic sunt mai susceptibile (care au suprafaţă de contact mare)
-cel mai repede acţionează fibrele sensibilităţii dureroase de tip C, care sunt fibre
amielinizate
-apoi fibrele de tip B mielinizate
-apoi fibrele sensibilităţii termice de tip A delta
-fibrele proprioceptive de tip A gama
-fibrele sensibilităţii tactile şi de presiune de tip A beta
-fibrele motorii A alfa, care conduc impulsurile la musculatura striată şi care sunt cele
mai putin susceptibile
-corespunzător apare la început senzaţie de căldură datorită paraliziei fibrelor
simpatice vasoconstrictoare, apoi dispar pe rând senzaţiile termice, dureroasă,
propriocepţiunea, senzaţia tactilă şi de presiune, funcţia motorie.
Rezultă că vasodilataţia şi analgezia apar deci înaintea suspendării altor tipuri de
sensibilităţi şi a funcţiei motorii

Anestezicele locale pot avea şi efecte sistemice –

2
- Acţiune central nervoasă
- Efecte periferice
–produce eliberarea de substante neurotransmiţătoare, deci acţiune ganglioplegică
-acţiune vasodilatatoare
-deprimarea funcţiei miocardice

Tipuri de anestezie locală:


1) Anestezia de suprafaţă sau de contact. Prin aplicarea pe piele sau pe
mucoasa intactă anestezicele locale sunt ineficace, neputând difuza până
la terminaţiile nervoase
2) Anestezia de infiltraţie. Se face injectarea soluţiei anestezice în ţesut strat
cu strat. Medicamentul de elecţie este Lidocaina.
3) Anestezia de conducere sau regională. Injectarea se face în apropierea unei
formaţiuni nervoase care poate fi un nerv periferic (anestezie tronculară)
sau un plex nervos (anestezie plexală).
Anestezia de conducere poate fi - rahidiană prin introducerea anestezicului
în spaţiul subdural (LCR) şi anestezie- epidurală prin injectarea în spaţiul
epidural.
Durata anesteziei depinde de liposolubilitatea anestezicului, de doza folosită şi de
intensitatea circulaţiei locale. Un flux sanguin abundent datorat vasodilataţiei sau
unui proces inflamator, antrenează anestezicul de la locul aplicării către circulaţia
generală scurtând durata anesteziei locale.

Farmacocinetica
Anestezicele locale se absorb în general proporţional cu concentraţia
soluţiilor folosite şi cu vascularizaţia locală. Ele se leagă în proporţie variabilă de
proteinele plasmatice, amidele mai mult decât esterii. Se distribuie preferenţial în
ţesuturile bogat vascularizate (creier, plămâni, ficat, rinichi), de unde sunt total
redistribuite spre tesutul adipos şi muscular.
Compuşii esterici (procaina) sunt metabolizaţi rapid prin hidroliză de
către colinesterazele tisulare ceea ce determină o durată relativ scurtă a anesteziei
şi o toxicitate redusă.
Compuşii amidici- sunt metabolizaţi mai lent de către enzimele
microzomale hepatice prin N-dezalchilare, conjugare şi hidroliză. Acestea
contribuie la durata mai lungă a efectului şi explică toxicitatea mai mare, ca şi
riscul toxic sporit.
O parte se elimină renal nemetabolizată.
În doze obişnuite nu produc efecte sistemice semnificative. La doze mari
produc fenomene toxice sau dacă sunt aplicate pe mucoase inflamate . Dacă se
administrează i.v. se stimulează iniţial SNC apoi se deprimă.

Indicaţii
În anestezia de suprafaţă,în ORL, stomatologie,oftalmologie,
-în anesteziologie
-în prevenirea durerilor locale

3
-în entorse
-în blocaje terapeutice în prevenirea spasmelor vasculare

Cocaina
-este un alcaloid cu structură esterică din Erytroxylon coca
-are efect vasoconstrictor acţionînd simpatomimetic prin împiedicarea recaptării
noradrenalinei cu creşterea concentraţiei mediatorului la nivelul sinapselor.
-la nivelul ochiului produce midriază ( prin contracţia muşchiului radial al
irisului)
-se aplică pe mucoase în soluţie 4-5 %, doza maximă este de 12 picături adică 30
mg

Efecte secundare:
- efect de tip adrenergic
-efecte resorbtive periferice: paloare, palpitaţii,
-la nivel central produce excitaţie motorie
-în doze mari produce convulsii epileptiforme cu paralizia centrului respirator
-la om produce efectul psihic caracteristic: stare de bine, dependenţă psihică. Este
un stupefiant ceea ce îi limitează utilizarea terapeutică. Ca stupefiant se utilizează
prin prizare nazală ceea ce poate duce la leziuni ale septului nazal (perforare şi
gangrenă )

Utilizări:
-în anestezia de suprafaţă
-în ORL
-în stomatologie
-în oftalmologie
-nu se injectează pentru că produce vasoconstricţie

Anestezina (Benzocaina)
-este un ester al acidului p- amino- benzoic cu alcoolul etilic
-este un anestezic local puţin solubil în apă cu efect topic
-se utilizează ca anestezic de suprafaţă
-are o potenţă mai mică decât Cocaina
-se utilizează sub formă de crème, pomezi, emulsii, supozitoare, pudră
-se utilizează în greaţă, afecţiuni laringiene, sub formă de supozitoare în
hemoroizi

Procaina
-este un ester al acidului p-.amino- benzoic cu diaminoetanol
-nu se foloseşte în anestezia de suprafaţă (datorită inactivării rapide)
-se foloseşte în anestezia de infiltraţie 1-2%, tronculară 2-4% şi rahianestezie 8%.
-durata de acţiune este de 15-45 minute apoi este scindat de pseudocolinesteraza
-inactivarea rapidă explică şi toxicitatea redusă
-produce vasodilataţie,se asociază cu adrenalina în proporţie de 1/50.000 sau
1/200.000 la soluţia anestezică.

4
Efecte:
-analgezie
-deprimarea miocardului
- proprietăţi antiaritmice
-scăderea tensiunii arteriale prin vasodilataţie
-ameliorează troficitatea tisulară şi pot întirzia procesele de îmbătrânire, efecte
favorabile la persoanele în vîrstă.
Utilizări:
-în blocaje terapeutice în jurul plexurilor simpatice
-combaterea contracturii musculare, având şi acţiune analgezică de natură centrală
în perfuzii 1/1000
-antispastic, vasodilatator
-în geriatrie ca eutrofic prin: ameliorarea viabilităţii celulelor, acţiune nootropă

Supradozarea:
-produce tulburări de echilibru, urmate de convulsii, deprimarea şi paralizia
centrului respirator (Injectarea de Neostigmină-împiedică hidroliza procainei de
catre colinesteraze ducînd la acumularea procainei)
-poate produce fenomene de tip alergic cu toţi derivaţii din această categorie

Tetracaina
-are o potenţă de 25 de ori mai mare
-se foloseşte ca anestezic de suprafaţă
-metabolizarea este mai lentă
-toxicitatea este foarte mare motiv pentru care nu se prea utilizează.

Lidocaina(Xilina)
- anestezic local cu structură amidică,
-are o activitate de 4 ori mai mare în anestezia de suprafaţă şi tronculară
-raportul între toxicitate şi activitate este ceva mai bun
-se metabolizează la nivelul ficatului prin enzimele microzomiale 70-80%
-durata de acţiune de 1-2 ore
-se foloseşte în toate tipurile de anestezie de suprafaţă: de contact 2-4%, de
infiltraţie 0,5-1%, de conducere 1-2%, rahianestezie 4%.
-acţiunea sistemică este antiaritmică în combaterea tahiaritmiilor ventriculare

Efecte secundare
-nu prezintă alergie încrucişată cu Procaina şi numărul alergiilor este mai mic
-poate da accidente toxice asemănătoare Procainei, pe prim plan fiind
manifestările central nervoase cu crize convulsive epileptiforme
-deprimă miocardul de aceea nu se asociază cu Propranololul. Se evită la cei cu
insuficienţă cardiacă decompensată sau în tulburări de conducere atrio-
ventriculare.

5
-utilizată în timpul tratamentului cu digitalice impune prudenţa din cauza riscului
de bradicardie severă şi a tulburărilor de conducere atrio-ventriculare.
-produce hipotensiune arterială, are acţiune antiaritmică prin blocarea canalelor
de sodiu( deprimă depolarizarea şi deprimă şi repolarizarea)

Mepivacaina
-nu trebuie asociată cu Adrenalina ,efect mai durabil ( 3 ore)

Bupivacaina
-are o acţiune de mai lungă durată 4-8 ore, se administrează pentru efecte
prelungite.În doze mari are acţiune deprimantă cardiacă,toxicitate mai mare.
Ropivacaina- asemănătoare bupivacainei- efect durabil,are acţiune
vasoconstrictoare.

Cincocaina(Percaina)
-este anestezicul local cel mai puternic,difuzează bine,are acţiune durabilă peste 3
ore,
-datorită toxicităţii se utilizează extern în leziuni cutanate pruriginoase
-intoxicaţia cronică este asemănătoare intoxicaţiei cu Amfetamină
-produce dependenţă psihică puternică.
Etidocaina- are potenţă foarte mare,efect durabil,capacitatea de a bloca nervii
motori –este mare.
Articaina- ( Ultracain) efect rapid 1-3 minute,se menţine 1 oră, utilizată în
stomatologie.

Prilocaina – este asemănătoare lidicainei.

6
MEDICATIA SISTEMULUI NERVOS CENTRAL

Sistemul nervos central reglează funcţiile vegetative, somatice, senzitive şi


motorii. Sistemul nervos integrează organismul în mediu şi reglează funcţiile
organelor. El coordonează activitatea organismului.
Unitatea funcţională a sistemului nervos este reflexul realizat prin neuroni.
Segmentele SNC sunt:
o Măduva spinării. Aceasta are funcţie de centru reflex prin substanţa
cenuşie şi de conducere prin substanţa albă. Reflexele medulare sunt somatice şi
vegetative. Conducerea impulsurilor prin măduva spinării este realizată prin căi
ascendente senzitive şi căi descendente motorii. Tractul piramidal constituie calea
motorie principală, dar există şi căi motorii extrapiramidale. Substanţa cenuşie
conţine centrul reflexelor spinale cu porţiuea aferentă şi cea deferentă. Substanţa albă
conţine căi de conducere centripete şi centrifuge.
o Trunchiul cerebral este alcătuit din: bulb, puntea lui Vaorlio şi
mezencefal. Din trunchiul cerebral se desprind colaterale ( FR) care formează
formaţia reticulată a trunchiului cerebral.
Bulbul are rolul de a conduce impulsuri ascendente şi descendente şi este centrul
nervos al unor funcţii importante. În bulb se află: centrul deglutiţiei, centrul vomei,
centrul salivar inferior, centrul respirator, centrul cardiomotor, centrul vasomotor în
care se închid reflexele depresoare sinocarotidiene, aortic.
Nervii cranieni bulbari sunt:
-nervul hipoglos (perechea XII) este un nerv motor care trimite fibre motorii la
muşchii intrinseci ai limbii
-nervul spinal (perechea XI)este format din fibre motorii cu originea în bulb care se
unesc cu fibre spinale
-nervul vag sau pneumo gastric (perechea X) format din fibre eferente somatomotorii
şi visceromotorii
-nervul glosofaringian (perechea IX) format din fibre eferente motorii somatice şi
vegetative aparţinind sistemului nervos parasimpatic şi fibre senzoriale
Protuberanţa (puntea lui Varolio) este situată între bulb şi mezencefal şi are
funcţie de conducere şi de centru reflex.
Nervii cranieni ai protuberanţei sunt:
-nervul acustico-vestibular (perechea VIII) este format din nervul vestibular şi cohlear
-nervul facial (perechea VII) conţine fibre senzitive, motorii şi parasimpatice
-nervul oculomotor (perechea VI) este format din prelungirile neuronilor motori din
protuberanţă.
-nervul trigemen (perechea V) este format din trei rădăcini: senzorială, motorie şi
mezencefalică.
Reflexele protuberanţei

7
. Datorită conexiunilor aferente şi eferente, în protuberanţa se închid o serie de reflexe
importante, unele având caracter de apărare şi orientare ca reflexul lacrimal, cornean,
auditiv, audio-oclogir.
Mezencefalul este situat între punte şi diencefal şi este alcătuit din pedunculii
cerebrali şi tuberculii cvadrigemeni. Intervine în integrarea reflexă a activităţii
motorii. În mezencefal se deschid reflexele de acomodare la lumină (fotomotor) şi la
distanţă.
o Diencefalul (creierul mare) este situat între mezencefal şi
emisferele cerebrale. Este alcătuit din hipotalamus şi talamus.
Hipotalamusul are funcţia principală de centru vegetativ şi de integrare al activităţii
neuronale. Hipotalamusul participă şi la reacţiile emoţionale alături de sistemul
limbic, paleocortex şi neocortex.
Talamusul are funcţia principală de staţie de releu a impulsurilor senzitivo-senzoriale
(de tact, de presiune, de durere, de temperatură, propriceptive) cu exceptia celei
olfactive.
o Cerebelul (creierul mic) controlează activitatea motorie ,adică
informează aria motorie corticală asupra tonusului şi poziţiei membrelor, asupra
execuţiei mişcărilor voluntare iniţiate de cortexul cerebral motor. La extirparea
parţială a cerebelului se constată ataxie cerebeloasă, constând în afectarea mobilităţii
statice şi dinamice. Sindromul cerebelos reprezintă afectarea clinica a cerebelului
generând o simptomatologie corespunzătoare cu rolul său în menţinerea şi
coordonarea motricităţii normale.
o Telencefalul are două emisfere şi cuprinde nuclei bazali şi corpii
striaţi.
o Sistemul extrapiramidal al nucleilor bazali. Nuclei bazali cuprind o
serie de mase cenuşii în care sunt incluse atât formaţiuni ale telencefalului, nucleul
caudat, putamen, globus palidus sau diencefalice şi mezencefalice. Sistemul
extrapiramidal cortico-strio-nigral intervine în adaptarea motorie a organismului.
Afectarea sistemului extrapiramidal striat produce rigiditate musculară a extensorilor
şi a flexorilor.
o Scoarţa cerebrală este cel mai important segment al SNC pentru că
aici converg căile aferente senzoriale şi de la acest nivel pornesc impulsuri care
comandă activitatea motorie de relaţie. Are rol predominant în elaborarea unor
procese psihice complexe (raţiune, memorie, gândire).
Sistemul limbic este alcătuit din alocortex, paleocortex, juxtacortex şi formaţiuni
subcorticale. Scoarţa cerebrală este dispusă în două emisfere şi este împărţită prin
şanţuri. Anatomic este divizată în patru lobi: frontal, parietal, occipital, temporal, cu o
serie de arii: senzitivă, auditivă, vizuală, motorie.

8
SUBSTANŢE EXCITANTE CENTRALE

Excitantele SNC la doze terapeutice, cresc activitatea anumitor segmente şi centrii ai


sistemului nervos central.
Acţiunea stimulantă
Este nespecifică, neselectivă, fiind dependentă de doză.
-la doze terapeutice stimularea este predomunantă asupra anumitor segmente, centrii şi
funcţii ale SNC;
-la doze mai mari, excitarea se extinde şi la segmente supra- sau subadiacente, putând
cuprinde întreg SNC.
La doze supramaximale, toxice şi letale, prin excitarea supramaximală, acţiunea
stimulantă se transformă în acţiune inhibitoare (prin epuizare), cu comă şi moarte.

Excitantele centrale au efect psihostimulator, sunt excitante psihomotorii deoarece


stimulează activitatea mintală şi motorie. Au acţiune analeptică prin stimularea centrilor
vitali din bulb. Efectul convulsivant este un efect toxic care poate apare şi se manifestă
prin:
 Convulsii tonice- încordare generală a muşchilor de origine spinală
 Convulsii clonice- fenomene fazice (contracţii ce alternează cu perioade
de relaxare) de origine corticală
 Convulsii tonico-clonice sau epileptiforme
Clasificare
În funcţie de segmentul SNC stimulat şi de tipul de acţiune, la doze
terapeutice sunt:
1. Stimulante corticale, psihomotorii
-amfetamine:
 stimulante psihomotorii (amine de trezire: amfetamina,
dexamfetamina, metamfetamina, metilfenidat)
 anorexigene (amfepramona, fenfluramina, dexfenfluramina,
mefenorex)
-derivaţi purinici (cafeina)
2. Stimulante bulbare, analeptice respiratorii:
 Cu mecanism reflex, la nivelul chemoreceptorilor nicotinici din
glomusul carotidian (lobelina, pimeclon)
 Cu mecanism direct la nivelul centrului respirator bulbar (pentetrazol,
bemegrid)
 Cu mecanism mixt, reflex şi derect (doxapram)
3. Stimulante medulare (stricnina)

9
Stimulante corticale- psihomotorii

Efecte:
-stimulante psihomotorii. Efectul apare după o oră şi durează cinci ore.
-la animalele de experienţă produc creşterea motilităţii- hipermotilitate,
(manifestări noradrenergice). Hipermotilitatea este însoţită de mişcări stereotipe:
mişcări ale capului, smiorcăială (manifestări dopaminergice la nivelul corpului
striat)
-au efect de trezire, combate somnolenţa, adormirea. Efectul se datorează excitării
directe a scoarţei cerebrale sau prin intermediul sistemului reticulat ascendent
activator (SRAA)
-la om influenţează procesul de gândire, asocierea de idei, vorbirea, combate
oboseala, creşte capacitatea de muncă, poate accelera activitatea zilnică dar nu-i
creşte randamentul
-stimulantele psihomotorii-sunt substanţe care stimulează activitatea mintală şi pe
cea motorie,pot ameliora performanţele diminuate de oboseală.
-activitatea psihomotorie rămâne coordonată chiar şi la doze mari, modificările
electroencefalografice –sunt asemănătoare reacţiei de trezire.
-stimularea psihomotorie şi îndepărtarea oboselii –se datorează excitării scoarţei
cerebrale direct sau prin intermediul sistemului reticulat ascendent
activator(SRAA).
-funcţiile neuronilor sunt crescute dar metabolismul lor nu este ameliorat,
rezervele se epuizează, iar cataboliţii rezultaţi se acumulează ceea ce determină
caracterul nociv al abuzului de stimulante psihomotorii.

Amfetamina
-are o structură asemănătoare simpatomimeticelor, este fenilizopropilamina
-este un compus stabil, lichid volatil, solubil, pătrunde în SNC
-în periferie se comportă ca un simpatomimetic

Mecanism de acţiune:
-direct: la nivelul SNC favorizează transmisia noradrenergică şi dopaminergică
-indirect: favorizează eliberarea de noradrenalină şi dopamină şi inhibă recaptarea
lor
-prin aceste mecanisme creşte cantitatea de mediatori noradrenalină şi dopamină
în sinapsele centrale

Efecte:
-stimularea psihomotorie corespunde creşterii activităţii SRAA şi favorizează
procesul de vigilenţa
-creste activitatea psihică (iniţiativa, siguranţa, capacitatea de lucru)

10
randamentul nu este îmbunătăţit (volumul activitătii creşte, dar cresc şi numărul
erorilor)
-starea de alertă(locomoţie exagerată) este în legătură cu acţiunea asupra
neuronilor noradrenergici cu eliberare de noradrenalină la unele sinapse centrale
-euforia şi alte simptome cu caracter emoţional arată eliberarea de dopamină la
nivelul sistemului limbic
-anorexia se datoreşte eliberării de dopamină sau de serotonină la nivelul centrului
alimentatiei din hipotalamus, cu diminuarea impulsurilor care comandă actul de a
mânca şi apariţia senzaţiei de saţietate. Acţionează asupra afectivităţii generale
,stare de bine, veselie, apare toleranţă la aproximativ o luna , dependenţa.
- face parte din categoria stupefiantelor,.
-antagonizeaza inhibiţia produsă de deprimantele SNC (de aceea se numeşte şi
amină de trezire)
-stimulează centrul respirator, mai ales în caz de deprimare (indicaţie în
intoxicaţia cu deprimante SNC: narcotice, barbiturice)
-la om produce stare de bine care poate duce la dependenţă de aceea este inclusă
în categoria stupefiantelor
efecte metabolice
-creşte metabolismul bazal ( cu 10-15%)
-creşte termogeneza, creşte temperatura corpului
actiuni simpatomimetice
-produce tahicardie, vasoconstricţie, creşterea tensiunii arteriale( acţiuni
simpatomimetice)
farmacotoxicologie
-are şi acţiune psihotoxică şi psihotomimetică în doze mari ceea ce duce la boli
mintale, stări confuzionale, anxietate, insomnie şi agresivitate
atenţie : STUPEFIANT
Utilizări:
-în neuropsihiatrie în combaterea narcolepsiei
-adjuvant în parkinsonism, epilepsie (are acţiune slabă anticonvulsivantă;
potenţează anticonvulsivantele; se poate asocia cu fenobarbitalul caruia îi
antagonizează efectul sedativ)
-are caracter de stupefiant şi este interzisă pentru dopaj
-în sindromul hiperkinetic al copiilor în care apare un deficit de atenţie (sindrom
de deficit de atenţie ,de disfuncţie cerebrală minimă) la şcolari.
-în enurezis nocturn refractar la alte tratamente (prim mecanism complex central
de reducere a profunzimii somnului şi vegetativ simpatomimetic)
Amfetamina creşte atenţia şi amelioreză procesul de învăţare.
Efectul anorexigen- se datorează în principal unei acţiuni specifice de tip
dopaminergic sau serotoninergic la nivelul centrilor alimentaţiei sau saţietăţii din
hipotalamus, cu diminuarea consecutivă a impulsurilor ce comandă actul de a
mînca şi apariţia mai rapidă a senzaţiei de saţietate.

Efecte secundare:
-folosirea clinică este însoţită de efecte nedorite datorită stimulării centrale
excesive, se produce: anxietate, tremurături, insomnie, somn neodihnitor,

11
-alte efecte simpatomimetice: HTA, palpitaţii, dureri anginoase, constipaţie
-abuzul cronic dezvoltă toleranţa şi dependenţa
-stimularea simpatică favorizează apariţia hipertermiei

Contraindicaţii:

-insuficienţă cardiacă,insuficienţă coronariană, hipertensiune arterială,


hipertiroidism, glaucom,
-sportivi (dopaj)
-schizofrenie
-psihoza maniacodependentă

Dexamfetamiana-stimulant psihomtor de 2-4 ori mai intens


-efecte simpatomimetice mai slabe
Metilfenindat –stimulant psihomotor mai slab
-efecte simpatomimetice reduse
indicatii: narcolepsie şi sindromul hiperkinetic la copii.

ANOREXIGENE CU MECANISM CENTRAL

Anorexigenele sunt medicamente ce reduc pofta de mâncare, prin mecanism central şi


sunt utilizate în obezitate cu dietă restrictivă, hipocalorică, permit scăderea progresivă a
greutăţii.
Clasificare:
-grupul Amfepramonei
-grupul Fenfluraminei

Mecanismul acţiunii anorexigene:


Central, la nivelul centrilor foamei (alimentaţiei) sau saţietăţii din hipotalamus, prin
efecte de tip dopaminergic sau serotoninergic, datorită eliberării de dopamina sau
serotonină.
Grupul Amfepramonei: stimulează eliberarea de dopamină la nivel hipotalamic şi
deprimă astfel centrul foamei, scăzând senzaţia de foame. (dopamina acţionează pe Rp
D2)
Grupul Fenfluraminei: stimulează eliberarea de serotonină la nivel hipotalamic şi
stimulează astfel centrul saţietăţii, crescând senzaţia de saţietate. (serotonina acţionează
pe Rp 5-HT2C)

Farmacotoxicologie
-Toleranţa apare după 1-2 luni de tratament; consecinţă: creşterea consumului de alimente
şi revenirea la greutatea iniţială.
-potenţial de farmacodependenţă psihică, cu risc de abuz (mai slab decât Amfetamina,
absent la Fenfluramină)
-efecte secundare de tip simpatomimetic (în special HTA)-slabe la Amfepramonă, absente
la Fenfluramină şi Dexfenfluramină

12
Indicaţii
-obezitate parapubertală, de menopauză, constituţională, psihogenă, medicamentoasă(ex.
Corticosteroizi)
Eficacitatea acţiunii anorexigene: slăbire rapidă (aprox, 0,5 kg pe zi)
Cura este de 3-6 săptămâni, urmate de pauze (pt. evitarea dezvoltării toleranţei şi
farmacodependenţei)

Substanţe cu acţiune anorexigenă:


Fenmetrazina
-are efect anorexigen bun
Amfepramona(Silutin)
-are efect anorexigen prin inhibarea centrală a senzaţiei de foame
-contraindicat la bolnavii cardiovasculari, glaucom, hipertiroidie

Clorfentermina
Fenfluramina
-derivaţi mai noi
-acţionează prin stimularea centrului de saţietate din hipotalamus prin mecanism
serotoninergic
Potenţial de farmacodependenţă şi risc de abuz slab
Dexfenfluramina-nu dezvoltă farmacodependenţă
Fenfluramina şi dexfenfluramina au fost retrase în unele ţări datorită semnalării
unor cazuri grave de HTA, HT pulmonară şi valvulopatii.

METILXANTINELE

Metilxantinele au proprietaţi stimulante psihomotorii, stimulante miocardice,


diuretice şi bronhodilatatore diferite ca intensitate în funcţie de compus.
Cafeina

-este 1,3,7 trimetilxantina


Farmacocinetica:
-acţiunea se menţine 8 ore
-se absoarbe bine din intestin
-se distribuie în tot organismul
-realizează concentraţii mari în creier
-timpul de înjumătăţire este de 4 ore
-metaboliţii sunt: acidul 1 metiluric şi 1 metil xantina
-se elimină urinar
Mecanism de acţiune:
-la nivel celular acţionează prin creşterea cantităţii de AMPc prin inhibarea
fosfodiesterazei (PDE)

13
-blochează receptorii purinergici situaţi pre şi postsinaptic şi care au ca şi liganzi
endogeni ATP şi adenozina. Cafeina antagonizează competitiv acţiunea adenozinei.
-adenozina este agonist al receptorilor purinergiciP1,-sedativ, anxiolitic, anticovulsivant
endogen, analgezic, deprimant cardiac, bronhoconstrictor,(prin favorizarea eliberării de
histamină),antidiuretic,(scade filtrarea glomerulară,vasoconstricţie renală),modularea
secreţiei gastrice.
-determină eliberarea de Ca din citoplasma reticolului sarcoplasmic.
Acţiuni farmacodinamice:
a)la nivelul sistemului nervos central
efect stimulant psihomotor moderat.
Stimulează, în funcţie de doză, în ordine:
-scoarţa cerebrală (intensifică activitatea psihică; facilitează efortul intelectual;
stimulează activitatea motorie; reacţiile la stimuli sunt mai rapide; scade oboseala;
trezeşte din narcoză)
-bulbul :
 centrul respirator (respiraţia devine accelerată şi amplă)
 centrul vasomotor (cu tendinţă de creştere a TA, evidentă la hipotensivi)
 centrul vagal (cu tendinţă de bradicardie)
-măduva spinării, numai la doze mari (hiperexcitabilitate reflexă)
b)aparat cardio-vascular
efectele finale sunt variabile în funcţie de tonusul funcţional cardio-vascular individual şi
rezultă din cele două tipuri de efecte cardiovasculare ale cafeinei:
-centrale (stimularea cntrului vasomotor şi centrului vagal)
-periferice (stimulare cardiacă şi vasodilataţie)
La doze terapeutice:
-asupra inimii, predomină efectul periferic, cu stimularea tuturor funcţiilor şi creşterea
debitului cardiac
-asupra diametrului vascular rezultanţa este nulă,
-creşte rezistenţa vasculară cerebrală, cu scăderea fluxului sanguin cerebral şi diminuarea
presiuni LCR, efectul fiind util în cefalee
-TA creşte la hipotensivi prin stimularea centrului vasomotor
c)aparatul respirator
-creşte amplitudinea şi frecvenţa mişcărilor respiratorii (prin stimularea centrului
respirator bulbar)
-bronhodilataţie
-creşte capacitatea vitală
d)aparat digestiv
-stimulează secreţia gastrică (HCl şi pepsină)
-acţiune ulcerigenă la doze mari
e) aparat renal-acţiune diuretică
f) muşchii striţi
-stimulare, cu creşterea capacităţii de efort fizic (prin mecanism central)
-stimulare până la rigiditate, la doze mari (prin efect periferic musculotrop)
g) efecte metabolice
-creşte metabolismul bazal
-creşte temperatura corpului (cu 1-1,50C)

14
Utilizări:
-în colaps, leşin,stări hipotensive pentru că stimulează concomitent cordul
-în intoxicaţii cu băuturi alcoolice
-în tratamentul migrenei
-are efect diuretic datorită vasodilataţiei şi reabsorţiei Na la nivel renal
-la nivelul bronhiilor relaxează musculatura netedă de aceea se foloseşte ca adjuvant în
astmul bronsic
-la nivelul tubului digestiv stimulează secreţia gastrică şi creşte peristaltismul gastro-
intestinal
-la nivelul musculaturii striate creşte contracţia şi diminuează senzaţia de oboseală
-se foloseşte în tratamentul migrenei alături de Ergotamina în preparatul Cofedol

Doze:100-200 mg

Supradozarea:
-anxietate
-tremurături
-palpitaţii cardiace, tahicardie, extrasistole
-graţă, vomă
-în doze mari produce convulsii tonico-clonice
-diureză crescută

Analeptice (stimulante bulbare)


Camforul
-este un reprezentant natural analeptic
-se utilizează doar local în fricţiuni datorită acţiunii iritante

Pentetrazolul
-stimulează centrul vasomotor şi respirator din bulb
-creşte tonusul vascular
-are şi acţiune de trezire
-doza convulsivantă este apropiată de doza analeptică
-poate produce şoc pentetrazolic

Nicetamida
-stimulează centrul respirator
-nu se mai utilizează

Bemegrida(Ahypnon)
-are efect de trezire marcat
-se utilizează în intoxicaţii cu hipnotice şi somnifere
Pimeclon(Karion)
-stimulează respiraţia prin chemoreceptorii glomusului carotidian

15
Picrotoxina
-la doze mai mari decât cele analeptice produce convulsii
-nu se mai utilizează
-acţionează prin inhibarea unei substanţe neurotransmiţătoare (GABA)

Doxapram
-stimulează respiraţia prin mecanism direct şi reflex
Utilizări:
-după anestezia generală, pentru grăbirea trezirii şi stimularea respiraţiri deprimate
-în BPOC, pentru combaterea insuficienţei respiratorii acute
-în bronşite cronice obstructive cu insuficienţa respiratorie cronică

Stimulante medulare

Stricnina
-alcaloid din seminţele speciei Strychnos nux vomica
-stimulează reflectivitatea, produce hiperexcitabilitate reflexă
-creşte tonusul muscular, uşurează răspunsul reflex
-se utilizează în pareze
-indicele terapeutic este mic
-în doze mari produce convulsii tonice (contracţia simultană a muşchilor extensori şi
flexori) cu tablou asemănător tetanusului

Mecanism de acţiune:
- blocheză receptorii glicinei în sinapse. Glicina este un neurotransmiţător cu
rol inhibitor la nivel central.
- Inhibarea inervaţiei reciproce se datorează neuronilor Renschau care sunt
neuroni cu rol inhibitor asupra altor neuroni. Stricnina aboleşte inervaţia
reciprocă.
- La nivel bulbar stimulează centrii vitali
- Creşte excitabilitatea zonelor corticale senzitivo senzoriale, scade pragul de
excitabilitate al tuturor simţurilor, dar poate provoca creşterea sensibilităţii
dureroase
Utilizări:
-atonii musculare, pareze, paralizii, incontinenţă urinară
-preparatele galenice se utilizează datorită gustului amar pentru creşterea poftei de
mâncare: Tinctura nux vomica şi Tinctura stricni

Doze: 1-4 mg

16
Substanţe nootrope (neurotrope, activatoare ale metabolismului neuronal)

Sunt medicamente activatoare sau reglatoare ale metabolismului cerebral şi proceselor


biochimice neuronale, mai ales când acestea sunt afectate de suferinţe cerebrale acute sau
cronice, produse prin hipoxie, involuţie sau traumatisme.
-influenţează favorabil procesele biochimice cerebrale
-efectul este evident în cazurile în care metabolismul neuronal este
afectat(suprasolicitare, surmenaj, tulburări circulatorii cerebrale, anorexie, intoxicaţii,
traumatisme cerebrale)
-pot proteja creierul de agresiuni
-pot îmbunătăţii procesele cognitive, uşurând învăţarea, memorizarea, mărind
performanţele psihice ca urmare a ameliorarii functionalităţii conexiunilor intercorticale
şi corticosubcorticale

Utilizări:
Suferinţe neuronale, de orice cauză, la orice vârstă
-tulburări cerebrale acute (hemoragie cerebrala, comă traumatică sau toxică)
 -suferinţe psihice toxice (post-traumatice, de involuţie)
-tulburări metabolice cerebrale
-tulburări funcţionale cerebrale după accidente cerebrale
 Astenie, surmenaj psihic, convalescenţă
 Tulburări de concentrare şi memorie
 Dezvoltare psihomotorie deficitară la copii

Medicamente nootrope:
Acidul glutamic- sistemul acid glutamic-glutamină este implicat în fixarea amoniacului
toxic în neuron.
Meclofenoxat
Piracetam-derivat ciclic al GABA
Piritinol- derivat de piridoxină
Lecitine-fosfolipide din vegetale sau ouă
Hidrolizat din creier- conţine aminoacizi liberi şi peptide
Hemopreparat deproteinizat- preparat deproteinizat din sânge de viţel, conţinând peptide
cu GM mică şi derivaţi de acizi nucleici

Piracetam (Pyramen)
-este un derivat ciclic al acidului GABA
Mecanism de acţiune:
-creşte activitatea sistemelor adrenergic şi colinergic
-favorizaeză arderea glucozei, reduce consumul de oxigen al neuronilor, favorizează
formarea compuşilor macroergici celulari, ca ATP

17
-inhibă activitatea neuropeptidazelor ceebrale şi favorizează creşterea nivelului de
peptide implicate în memoria pe termen lung, măreşte turnoverul ATP,facilitează sinteza
fosfolipidelor şi ARN-ului

Efecte:
-creşte rezistenţa creierului la diferite agresiuni şi ameliorează procesele de memorizare
şi învăţare
-facilitează transferul de informaţii la nivelul emisferelor cerebrale
-creşte metabolismul cerebral

Doze: 1,2-1,6 g de trei ori pe zi, comprimate de 400 mg ,800mg,1200mg.

Utilizări: în tratamentul geriatric

Pramiracetam –neurotonic şi antidepresiv central

Piritinol
-este înrudit chimic cu piridoxina (vitamina B6)
-creşte atenţia şi concentrarea
-are efect antidepresiv
-se utilizează şi în poliartrita reumatoidă

Doze: oral 200 mg de trei ori pe zi, comprimate de 100 mg

Meclofenoxat
-conţine în moleculă acid p. clorfenoxiacetic
-creşte vigilenţa la bătrâni
Mecanism de acţiune: ameliorează metabolismul glucidic neuronal şi măreşte rezistenţa
neuronilor la hipoxie
-ameliorează procesul de memorizare

Doze: 0,6-1,2 g pe zi la adult

Meclosulfonat –potenţă mai mare decât meclofenoxatul


Extractul de ginko-biloba
-protector al metabolismului cerebral
-vasoreglator, antiedematos
-psihostimulator
Utilizări :
-surmenaj psihic; tulburări de memorie şi de atenţie;
-sindrom vertiginos; tulburări circulatorii retiniene;
-insuficienţă circulatorie cerebrală, arteriopatii.

18
ANESTEZICE GENERALE ( NARCOTICE )

Anestezicele generale sunt substanţe care provoacă o deprimare generală a


funcţiilor SNC, manifestată prin analgezie, suprimarea reflexelor viscerale şi relaxarea
musculaturii striate. Are loc pierderea cunoştiinţei, abolirea senzaţiei dureroase, inhibarea
mişcărilor voluntare, scăderea tonusului muscular cu păstrarea funcţiilor vitale: circulaţie,
respiraţie, metabolism. Pot produce efect inhibitor la nivelul tuturor celulelor (narcoza
biologică), dar celula nervoasă are cea mai mare susceptibilitate.
Anestezicele generale inhibă procesul de eliberare a mediatorilor chimici din
terminaţiile presinaptice concomitent cu diminuarea reactivităţii structurilor
postsinaptice. Pierderea cunoştiinţei este datorată deprimării conducerii în sistemul
reticular activator ascendent.
Mecanism de acţiune. Explicaţia neurofiziologică a anesteziei generale şi a
fazelor ei constă în deprimarea SNC cu afectarea difernţiată a diverşilor neuroni sau căi
neuronale. Analgezia iniţială este atribuită deprimării neuronilor substanţei gelatinoase
din coarnele dorsale ale măduvei spinării, care sunt foarte sensibili, consecutiv este
întreruptă transmiterea senzaţiei nociceptive la nivelul căii spino-talamice. Fenomenele
de excitaţie se datoresc dezinhibării provocate prin deprimarea şi a altor neuroni cu
funcţii inhibitoare.
Electrofiziologic anestezicele generale provoacă hiperpolarizare cu micşorarea
excitabilitaţii şi inhibiţia neuronilor din multe zone ale SNC. Din punct de vedere al
mecanismului ionic hiperpolarizarea este determinată de activarea curenţilor de K la
nivelul membranelor nuronale. S-a descris o micşorare a duratei stării deschise a
canalelor pentru Na şi K, respectiv stabilizarea acestor canale în stare închisă. Unele
anestezice favorizează deschiderea canalelor de clorură, ceea ce provoacă hiperpolarizare
şi inhibiţie.
Mecanismul molecular nu este precizat. Interesarea canalelor ionice se datorează
fie interacţiunii directe cu moleculele de anestezic, fie modificării indirecte a funcţiilor
canalelor, ca urmare a creşterii fluidităţii membranelor şi deranjarii moleculelor
fosfolipidice prin dizolvarea anestezicului în grăsimile membranare.
Biochimic în timpul anesteziei generale s-a evidenţiat deprimarea proceselor
oxidative şi a formării fosfaţilor macroergici. Aceste modificări ar putea fi consecinţa
acţiunii primare fizico-chimice.

Există două tipuri de anestezice:


1) Narcotice inhalatorii
-volatile: eteri şi hidrocarburi halogenate
-gazoase: protoxidul de azot şi hidrocarburi nesaturate
2) Narcotice i.v.
-barbiturice: Hexobarbital, Tiopental, Tiobutabarbital
-substanţe cu structură sterolică: Hidroxidiona
-compuşi cu structură diferită: Midazolam, Ketamina, Propanidid

19
Desfaşurarea narcozei:
1. stadiul de analgezie iniţială. Are loc pierderea sensibilităţii dureroase cu
păstrarea conştiinţei
2. stadiul de excitaţie. Are loc dispariţia funcţiilor inhibitorii cu: excitaţie psihică şi
motorie, creşterea tonusului muscular, tulburări vegetative, tahicardie, midriză,
greaţă, vomă, mişcări ale globilor oculari
3. stadiul de anestezie chirurgicală
-gradul 1. Respiraţia şi circulaţia se normalizează, pupila scade în diametru, reflexul
conjunctival se stinge, dar o incizie bruscă poate provoca tahicardie şi creşterea
presiunii arteriale. Concentraţia alveolară minimă reprezintă concentraţia la care la
50% din indivizi este posibilă incizia cutanată fără modificari reflexe ale circulaţiei şi
respiraţiei
-gradul 2 este faza de somn profund când are loc îngustarea pupilei dispariţia
reflexului cornean, dispariţia treptată a reflexelor şi relaxarea musculaturii
-gradul 3 este o fază de alarmă când ochii devin ficşi, reflexul fotomotor dispare,
scade respiraţia şi tensiunea arterială
-gradul 4. Are loc paralizie bulbară şi insuficienţă respiratorie
Se pot produce accidente:
-tulburări de respiraţie (laringospasm), scăderea tonusului muscular, căderea limbii şi
astuparea laringelui
-complicaţii circulatorii
-voma ca fenomen reflex şi bolnavul poate aspira lichidul
-termoreglarea devine mai puţin activă
-tulburări metabolice
-excitaţia produce acidoză

Cerinţe fundamentale:
 zona narcotică maniabilă adică diferenţa dintre concentraţia narcotică şi cea
toxică să fie mare
 să fie lipsit de efecte secundare toxice. Cloroformul este puternic toxic,
hepatotoxic şi cardiotoxic
 narcoza să fie uşor controlabilă adică concentraţia să poată fii modificată
rapid
 să nu fie inflamabil şi explozibil
 să producă narcoză şi trezirea rapidă
Un narcotic ideal nu există şi de obicei se utilizează în combinaţie.

Farmacocinetica:
variază în funcţie de proprietăţile fizico-chimice, care imprimă anumite particularităţi
privind calea de administrare, pătrunderea în organism, captarea tisulară şi eliminarea
 anestezicele generale inhalatorii sunt lichide volatile sau gaze care se administrează
pe cale respiratorie prin: circuit deschis (prin mască), prin insuflaţie (în gură, faringe,
trahee), prin aparate cu circuit semiînchis sau închis. Pătrunderea în organism este în
funcţie de:

20
-concentraţia anestezicului în aerul inspirat
-concentraţia anestezicului în aerul alveolar, care deseori diferă de cea din aerul
alveolar
-ritmul şi profunzimea respiraţiei
-concentraţia anestezicului în sângele arterial pulmonar, determinate de
coeficientul de partiţie sânge/aer, adică de solubilitatea anestezicului în sînge
comparativ cu cea din aerul alveolar şi de debitul cardiac care condiţionează volumul
de sânge în echilibru cu aerul alveolar.
Dintre aceşti factori coeficientul de partiţie sânge/aer este determinant pentru
inducţia anestezică, acesta fiind cu atât mai rapidă cu cât coeficientul este mai mic,
respectiv anestezicul este mai puţin solubil în sânge, deci un narcotic puţin solubil în
sânge saturează repede sângele şi se repartizează la ţesuturi. În acest caz inducţia este
mai scurtă
Valoarea produsului dintre MAC şi coeficientul de partiţie sânge/aer permite
aprecierea dozei anestezice relative, având în vedere atât potenţa cât şi absorţia
pulmonară. O serie de factori pot influenţa realizarea unei concentraţii eficace, cum ar
fi: deprimarea respiraţiei, volumul de aer rezidual care diminuează cantitatea de
anestezic care ajunge la locul de absorţie.
Dintre factorii care influenţează difuziunea prin membrana alveolo-capilară este
importantă mărimea moleculei anestezicului. Astfel dintre anestezicele gazoase cele
care au molecula mică difuzează cu multă uşurinţă, ceea ce contribuie la rapiditatea
efectului.
Distribuţia depinde de: debitul cardiac, lipofilia ţesuturilor, vascularizaţia
organelor, conţinutul în lipide. Captarea tisulară este în funcţie de raportul dintre
solubilitatea în sânge şi solubilitatea în mediul tisular, ca şi de valoarea circulaţiei
locale. Datorită afinităţii mari pentru grăsimi, anestezicele se acumulează iniţial în
ţesutul nervos, care este şi foarte bogat vascularizat. Ulterior, pe măsura recirculării,
survine redistribuirea către ţesutul adipos care este bogat în grăsimi, dar slab
vascularizat.
Eliminarea se face pe cale respiratorie
Viteza de trezire depinde de:
-debitul circulator
-ventilarea pulmonară
-solubilitatea în lipide şi în sânge
-punctul de fierbere al narcoticului
 anestezice generale i.v. sunt în general electroliţi reactivi chimic, care în organism pot
fi metabolizaţi. Barbituricele i.v. se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice.
Moleculele libere difuzează rapid. Acţiunea lor este rapidă şi fără fenomene neplăcute
din cauza introducerii direct în circulaţie şi a acumulării iniţiale în creier. Revenirea
din anestezie se face în timp scurt datorită mai ales redistribuirii cu repeziciune de la
creier spre ţesutul muscular şi adipos.

Narcoza combinată
În practica anesteziologică înaintea anesteziei generale se administrează anumite
medicamente care:
-scad excitabilitatea SNC şi SNV

21
-scurtează perioada de inducţie, diminuă excitaţia iniţială
-micşorează doza de anestezic
-poate corecta unele efecte ale anestezicului
Se pot utiliza: sedative, hipnotice, tranchilizante, neuroleptice, analgezice
morfinomimetice, parasimpatolitice.
Medicaţia adjuvantă anestezicelor generale:
-medicaţia preanestezică: anticolinergice (previn hipersecreţia salivară şi bronşică,
antagonizează efectele nedorite cardiovasculare ale anestezicelor), antiemetice
(previn greaţa şi voma postchirurgicala), barbiturice (inducţia raidă a anesteziei),
benzodiazepine (profilaxia anxietăţii), opioide (reduc sensibilitatea dureroasă şi
potenţează acţiunea analgezică aanestezicului general)
-miorelazante sau curarizante (relaxeaza muşchii striaţi pe parcursul actului
chirurgical, în cazul în care anestezicul utilizat nu induce o miorelaxare suficientă)
Farmacotoxicologie

În cazul anestezicelor generale inhalatorii întălnim:


-efecte secundare : cardiovasculare şi respiratorii
-efecte toxice: toxicitate renala provocată de florurile rezultate în urma metabolizării
-efecte idiosincrazice: hepatotoxicitate (provocată de metaboliţi) şi hipertermie
malignă.
RA cardiovasculare, produse de anestezicele halogenate:
-deprimare cardiovasculară, cu reduceea debitului cardiac şi hTA, consecinţa unei
acţiuni directe deprimanta miocardică (halotan)
-aritmii cardiace, prin sensiilizare la adrenalina (halotan)
deprimare respiratorie cu creşterea Pco2 arterial produc toate anestezicele inhalatorii
halogenate.
Toxicitate hepatică (halotan, enfluran)- apare la câteva zile de la anestezie (febră,
greţă, vomă, icter, necroză hepatică, deces) şi se datorează unor metaboliţi rezultaţi
din biotransformarea oxidativă a halotanului. Etiologia pare a fi de natură
idiosinrazică.
Hipertermia malignă. Poate fi provocată de catre anestezicele halogenete şi se
manifestă prin creşterea dramatică a temperaturii, acidoză şi rigiditate musculară, cu
evoluţie posibilă spre letalitate. Tratamentul se face cu dandrolem (blocant al
canalelor de calciu).
Toxicitatea renală, la nivelul tubilor renali, este provocată de metaboliţii fluoruraţi
rezultaţi prin metabolizarea anestezicelor fuorurate (halotan, mrtoxifluran).
Manifestări clinice: poliurie, deshidratare, hipernatriemie, hipercreatinemie şi
creşterea ureei în sânge.

Anestezia potenţată
În acest scop se utilizează un “cocktail litic”. Acesta este o asociere de medicamente
care diminuă nivelul metabolic al organismului prin inhibiţia SNV, deoarece la
persoanele cu metabolism bazal crescut inducţia este lungă, dificilă şi necesită doze
mari de anestezic. Scăzând metabolismul bazal prin cocktail litic se administrează

22
numai doze suficiente pentru pierderea sensibilităţii dureroase sau a cunoştinţei. Se
utilizează: neuroleptice fenotiazinice, analgezice (Petidina) şi curarizante
(Tubocurarina sau Galamina).

Narcotice volatile

Derivaţi nehalogenaţi

Eterul etilic
-este un lichid cu miros pătrunzător, iritant
-este destul de instabil, sub influenţa luminii şi a oxigenului se formează peroxizi
toxici
-are solubilitate mare în sânge, coeficientul de partaj =15

Farmacocinetica:
-toxicitatea este relativ mică, doza care opreşte respiraţia (180-200mg /100ml sânge)
fiind dublă faţă de cea anestezică (90-100 mg /100ml sânge)
-valoarea MAC =2 vol%
-se foloseşte în concentraţii de 3-5% ce corespunde dozei de 100mg/100ml sânge
-nu afectează respiraţia şi circulaţia în doze terapeutice
-produce o simpaticotonie (stimulare simpaticoadrenergică)
-relaxarea musculară este aproape completă

Dezavantaje:
-are o solubilitate bună în sânge deci inducţia este lungă
-prin iritarea mucoasei respiratorii determină salivaţie, creşte secreţiile bronşice,
determină bronhospasm, cu posibilitatea apariţiei bronhopneumoniei
-tendinţa la acidoză
-hiperglicemie
-greaţă vomă, senzaţie de sufocare
-este inflamabil şi explzibil
-are utilizare limitată

Contraindicaţii:
-în afecţiuni bronhopulmonare
-diabet
-afecţiuni cardiace
-tensiune intracraniană

Hidrocarburi halogenate

Cloroformul
-este toxic pentru miocard şi ficat
-nu se mai foloseşte

Clorura de etil

23
-are punct de fierbere 12
-este toxic
-în anestezia locală prin refrigerare suspendă sensibilitatea în zonele tratate
-apare excitaţie periculoasă, convulsii şi bronhospasm

Halotan (Fluotan, Narcotan)


-este mai favorabil decât eterul pentu că este mai puţin solubil în sânge şi deci
inducţia este mai scurtă, revenirea la normal este mai scurtă
-are potenţă medie, MAC=0,75 vol%
-se utilizează în concentraţie 0,5-2 vol%
-analgezia este slabă, iar relaxarea musculară incompletă, fapt pentru care este
necesară asocierea cu protoxidul de azot, opiacee şi curarizante

Efecte secundare:
-dozele de anestezic scad tensiunea arterială, produc bradicardie, scad forţa
contractilă a miocardului şi rezistenţa periferică totală. Aceste fenomene se datorează
deprimării directe a miocardului şi a musculaturii vasculare cât şi a unei acţiuni
simpatolitice
-relaxează muşchii netezi bronşici fiind util la astmatici.
-produce dilatarea vaselor cerebrale cu creşterea presiunii intracraniene
-sensibilizează miocardul la acţiunea aritmogenă a catecolaminelor, putând aparea
aritmii grave
-poate afecta ficatul la administrări repetate
Utilizarea de elecţie: în pediatrie deoarece, nu prezintă hepatotoxicitate la copil şi are
miros plăcut

Contraindicaţii:
-la bolnavii cardiaci şi hepatici
-un accident rar este hipertemia malignă, un sindrom de natură idiosincrazica în care
se produce creşterea temperaturii şi rigiditate musculară

Eterii halogenaţi

Metoxifluranul (Pentran)
-este un eter halogenat
-anestezic foarte activ
-MAC=0,16 vol%
-coeficientul de partaj=12-13, deci are o inducţie lentă
-se pretează la aprofundarea narcozei
-relaxare musculară bună
-nu relaxează uterul
-scade tensiunea arterială, deprimă miocardul pe care îl sensibilizează la catecolamine
-deprimă progresiv respiraţia

24
-este nefrotoxic datorită fluorurii care se formează prin metabolizare

Enfluran
-este un eter halogenat cu inducţie scurtă şi solubilitate mică în sânge
-este neinflamabil
-se aseamană cu Halotanul, dar produce şi blocarea neuromusculară prin mecanism
asemănător eterului
-are o inducţie rapidă, cu excitaţie minimă
-are tendinţă la convulsii

Izofluran
Este un izomer al Enfluranului, care nu deprimă miocardul şi nu îl sensibilizează la
acţiunea catecolaminelor

Narcotice gazoase
Protoxidul de azot (Oxid nitros, gaz ilariant)
-are coeficient de solubilitate sânge/gaz 0,47, produce narcoză în 3-4 minute
-trezirea este rapidă
-este un gaz netoxic
-inhalarea gazului produce imediat anestezia, dar pentru a evita hipoxia trebuie
adăugat 20% oxigen. Pentru menţinerea anesteziei se foloseşte un amestec 65vol%
Protoxid de azot şi 35% oxigen. La această concentraţie bolnavii se găsesc în fază de
delir, de aceea completarea anesteziei se face cu Halotan, barbiturice i.v., opiacee şi
curarizante
-poate produce efecte nedorite la personalul medical: anemie, leucopenie, malformaţii
congenitale
-amestecul eter şi protoxid de azot este explozibil

Ciclopropan
-este un gaz anestezic, puţin toxic, exploziv, rar folosit
-produce aritmii cardiace prin stimulare simpato-catecolaminergică

Narcotice injectabile i.v.


-sunt somnifere cu acţiune rapidă şi foarte scurtă datorită redistribuirii în organism şi
metabolizării lor
-după injectarea i.v. efectul se produce în ½ minut, fără excitaţie, cu inducţie rapidă,
dar necontrolabilă
-dozarea necesită precauţii

Barbiturice

Tiopentalul sodic (Pentothal)


-este un derivat tiobarbituric larg utilizat, cu acţiune ultrascurtă
-determină pierderea cunoştiinţei în 10-20 de secunde
-trezirea se face după 20 de minute
-se prepară ex-tempore

25
-are acţiune analgezică şi miorelaxantă slabă

Tiobutabarbital (Inactin, Brevinarcon)


-este indicat în narcoza de inducţie
-nu produce excitaţie
-durata narcozei este de circa 20 de minute şi se continuă cu alte narcotice
-are potenţă mai mare decât Tiopentalul, nu produce relaxare musculară completă
-durata scurtă a anesteziei se datoreşte redistribuirii: iniţial în creier, apoi în ţesutul
muscular
-metabolizarea este hepatică, în circa 24 de ore se elimină
-narcoza nu poate fi repetată în aceeaşi zi

Efecte adverse:
-deprimă cordul
-deprimă respiraţia
-hiperexecitabilitatea reflexelor vagale care duc la bronhospasm, laringospasm.
Acestea se previn cu Atropină.

Hexobarbital (Evipam)
-este un derivat barbituric N-metilat mai putin avantajos decât Tiopentalul
-potenţa este mai mică decât a Tiopentalului
-are utilizare limitată

Metohexital

Compuşi cu structură sterolică

Hidroxidiona (Viadril)
-este un compus cu structură steroidică lipsit de efecte hormonale
-induce lent un somn anestezic cu deprimare circulatorie şi respiratorie moderată (2-3
ore)
-este indicat în anestezia chirurgicală, obstreticală, examen endoscopic
-utilizare limitată

Althesin
-are acţiune rapidă, scurtă
-se foloseşte în narcoza de inducţie

Propanidid (Epontol)
-are acţiune rapidă 5 minute
-produce un somn anestezic superficial
-deprimă respiraţia şi scade tensiunea arterială

Benzodiazepine

Diazepam, Lorazepam, Midazolam (Dormicum)

26
-se administerază i.v. 0,5 mg/kg corp pentru narcoza de bază
-relaxează musculatura prin actiune centrală
-Midazolamul este mai puţin iritant

Alte structuri:

Etomidat
-derivat de imidazol mai bine tolerat
-analgezia lipseşte de aceea se asociază cu un opioid

Ketamina (Ketalar)
-înrudit chimic cu Petidina
-injectat i.v. în 3-4 minute produce pierderea cunoştiinţei cu analgezie marcată.
Analgezia se menţine 40 de minute
-deprimarea SNC este deosebită de restul aneteziilor generale şi este denumită
“anestezie disociativă” fiind caracterizată prin desprinderea de mediu, urmată de
somn superficial, cu analgezie marcată
-este indicată în intervenţii de scurtă durată, care nu necesită relaxare musculară, în
inducerea anesteziei, suplimentarea anesteziei
-nu deprimă cordul, ci creşte debitul cardiac
-nu deprimă respiraţia
-la trezire produce anestezie
-se foloseşte la bolnavii cu risc mare de deprimare a funcţiilor vitale

Contraindicaţii:
-în hipertensiune
-în obstretică poate produce deprimarea respiraţiei la copii

Neuroleptanalgezia
-reprezintă realizarea unei stări de indiferenţă, linişte şi analgezie complexă prin
asocierea a două medicamente: Droperidol şi Fentanil în raport 50:1.
-Droperidolul este o butirofenonă înrudită cu Haloperidolul
-Fentanilul este un analgezic opioid înrudit cu Petidina
-circulaţia este puţin
afectată, poate apare o bradicardie ce poate fi evitată prin atropinizare în prealabil
-funcţia respiratorie este puternic deprimată, necesitând asistarea respiraţiei

Hipnotice, sedative, anxieolitice

Medicamentele descrise în acest capitol sunt medicamente utilizate în: tulburari


de somn, tulburări emoţionale ca nervozitate, tensiune psihică, stări de agitaţie
exagerată şi în stări anxioase.
Se mai numesc şi tranchilizante minore, ataractice sau psihosedative, dar nici
una din denumirile date nu cuprinde cu adevărat largul lor profil farmacologic şi
multiplele utilizări terapeutice ale acestor substanţe.

27
În funcţie de doză au efect hipnotic, care constă în favorizarea instalării unui
somn asemănător celui fiziologic.
În doză mai mică decât cea somniferă au efect sedativ, care se manifestă prin
combaterea sau diminuarea excitaţiei psihomotorii, cu liniştire şi micşorarea
performanţelor, uneori cu somnolenţă.
Prin creşterea dozei şi mai mult produc narcoză necontrolată. Pentru narcoză se
folosesc numai acelea cu acţiune foarte scurtă.
În doză şi mai mare produc paralizia centrilor vitali şi comă.
Efectul anxieolitic-tranchilizant este caracterizat prin atenuarea stării de
anxietate, înlătură senzaţia de teamă, frică nemotivată. Anxieoliticele au o acţiune
oarecum selectivă asupra afectivităţii şi emotivităţii.
Somnul este o stare de repaus a organismului, alternând periodic cu starea de
veghe şi contribuie la restaurarea organismului şi psihicului.
Somnul este necesar la toate vârstele, pentru contribuţia sa în:
-menţinerea echilibruui psiho-fiziologi şi sănătpţii-,
-procesul de creştere la copii;
-activitatea normală din starea de veghe.
Somnul este influenţat în mod particular de stările anxioase respectiv de
nervozitate.
Modificările funcţiilor fiziologice în timpul somnului fiziologic:
 Toate funcţiile fiziologice se află la nivel bazal;
 Starea de conştienţă este supimată;
 Motilitatea voluntară este abolită;
 Motilitatea reflexă este diminuată; pragul reflexelor este crescut; excitaţiile
externe nu pot fi recepţionate sub o anumită intensitate;
 Muşchii striaţi sunt uşor relaxaţi;
 Scade tonusul centrului termoreglator, cu hipotermie uşoară;
 Scade excitabilitatea centrului respirator; bradipnee cu acumularea de CO2 în
sânge şi instalarea acidozei;
 Creşterea tonusului vegetativ PS, cu bradicarbie şi creşterea timpului de repaus
cardiac (diastolă);
 Metabolismul bazal este diminuat.
Revenirea la starea de vigilenţă se face:
 Spontan, la comandă fiziologică;
 Fie forţat, la intervenţia unor stimului de intensitate relativ mare, interni
(coşmaruri, dureri interne) sau externi (zgomote, etc)

Activitatea electroencefalografică diferenţiază trei stadii sau faze ale somnului.


Somnul lent sau ortodox ocupă 80% din totalul somnului şi se caracterizează pe
EEG prin unde lente de tip delta. În somnul lent nu apar vise, reflexele sunt scăzute,
scade şi frecvenţa respiratorie şi cardiacă. Durata este de 1-2 ore şi pragul de trezire
este scăzut.
Acesta este înterupt de un stadiu de somn paradoxal sau desincronizat cu perioade
de REM. Acest somn paradoxal se caracterizează prin prezenţa unor unde frecvente şi
de voltaj mic, care paradoxal sunt caracteristice stării de veghe, cu frecvenţa
asemănătoare celor beta, în pofida pragului crescut de trezire. Aceste perioade de

28
REM apar brusc pe un fond de somn lent în faze de circa 15-20 de minute. Ele
totalizează în timpul nopţii circa 100 de minute şi ocupă mai mult timp la copii. Este
faza de somn în care apar visele.
Este un somn reechilibrator şi stabilizator psihic, contibuind la:
-mărirea autocontrolului;
-scăderea reacţiilor impulsive şi agresivitătii;
-diminuarea sensibilităţii la stres.

Somnul este un proces activ reglat printr-un mecanism complex. La baza


somnului stau mecanisme active ce includ anumite circuite neuronale. Starea de
veghe este menţinută de Sistemul Reticulat Activator Ascendent.
Somnul poate fi provocat experimental prin simularea unor regiuni din
hipotalamus şi nucleul caudat.
Zonele hipnogene sunt zonele din porţiunea bulbară şi pontină. Rol în
producerea somnului s-a atribuit unor arii ale nucleului fascicolului solitar şi nucleilor
rapheului trunchiului cerebral. Nuclei rapheului şi locus coeruleus favorizează somnul
cu perioade de REM, deci are loc inhibarea Sistemului Reticulat Activator Ascendent
sau activarea zonelor hipnogene.
Atonia musculară poate avea la bază conexiuni cu Formatiunea Reticulată
Descendentă inhibitoare a motoneuronilor spinali.
Neurotransmitatorii implicaţi în somn şi veghe sunt:
-serotonina care are rol în apariţia somnului lent
-fasciculele noradrenergice, adrenergice şi dopaminergice ce provin din locus
coeruleus şi produc trezirea corticală prin conexiuni cu SRA

Somnul medicamentos
-nu este identic cu cel fiziologic
-somniferele se consideră că acţionează prin deprimarea SRAA cu micşorarea
consecutivă a procesului de vigilenţă difuză, care asigură starea de veghe
-arhitectura EEG a somnului medicamentos diferă de somnul fiziologic prin lipsa
perioadelor de REM
-substanţele hipnogene se folosesc în insomnii în care adormirea este îngreunată sau
terzirea este precoce.
Tulburările de somn pot fi:
-hipersomnii
-hiposomnii
Insomnia adevărată este extrem de rară.
Hiposomnia poate să apară:
-rar şi de durată scurtă, la oameni sănătoşi, datorită unor factori exteri, temporali;
-frecvent, în boli psihiatrice (schizofrenie, stări depresive) şi medicale (însoţite de
durere, etc.).

Efecte:
-efectul sedativ se manifestă la animalele de experienţă prin diminuarea motilităţii,
tulburări de coordonare, el putând atinge şi centrii vegetativi. Se foloseşte 1/3-1/5 din
doza hipnotică.

29
-efectul tranchilizant se manifestă printr-un efect liniştitor.
-reducerea consecinţelor supresive ale pedepsirii asupra comportamentului
-calmarea agesivităţii
-linistirea stării de agitaţie provocată de unele substante
-deprimarea comportamentului de explorare
-relaxarea musculaturii striate
-antagonizarea covulsiilor provocate de Pentetrazol
-prelungirea somnului barbituric
-dovedirea efectului tranchilizant la om este dificilă, datorită lipsei unei determinări
nete a sindromului de anxietate, caracterul său subiectiv, interferenţele de ordin
placebo
-mecanismul efectului antianxios nu este decât parţial cunoscut. În afara deprimării
nespecifice a SRAA este importantă şi o acţiune la nivelul sistemului limbic, care are
drept consecinţă protejarea scoarţei de influenţe emoţionale excesive
-tranchilizantele au şi un efect sedativ, efect care poate contribui la beneficiul
terapeutic, dar care apare şi ca nedorit (diminuarea performanţelor psihomotorii)
-faţă de hipnotice, tranchilizantele dereglează mai puţin somnul fiziologic
-tranchilizantele sunt capabile să relaxeze musculatura striată, fenomenul fiind
evident în condiţii de tensiune psihică, care de multe ori este însoţit de fenomenul de
tensiune musculară
-potenţează efectul altor deprimante centrale
-potenţialul de a produce dependenţă în condiţiile utilizării cronice este mai mic decât
cel al hipnoticelor

Clasificare:
Tranchilizante (anxiolitice)
a) anxiolitice benzodiazepinice
b) anxiolitice nebenzodiazepinice

Hipnotice:
a) sedato-hipnotice barbiturice
b) sedato-hipnotice nebarbiturice
c) hipnotice benzodiazepinice
d) hipnotice cu profil asemanator BZD
e) hipnotice cu alte structuri
f) alte sedative

Anxiolitice (tranchilizante)
Anxietatea este o stare afectivă patologică, caracterizată prin:
-nelinişte psiho-motorie;
-teamă nedesluşită, fără obiect real;
-teamă legată de o presupusă posibilitate a unui pericol iminent sau insucces iminent;
-reacţii vegetative multiple, însoţitoare.
Acţiunea tranchilizantă:
-diminuarea anxietăţii;
-reducerea stării de tensiune psihică;

30
-calmarea excitabilităţii psiho-motorii;
-temperarea reacţiilor emooţionale;
-echilibrarea comportamentului afectiv;
-absenţa influenţării vigilităţii, facultăţilor intelectuale, funcţiilor senzoriale;
Alte acţiuni:
-miorelaxantă (diazepam)
-anticonvulsivantă (diazepam, clonazepam)
-hipnoinductoare (diazepam)
-inductoare a anesteziei generale (midazolam).

Farmacotoxicologie:
Reacţii adverse comune tranchilizantelor:
-soomnolenţă;
-tulburări de coordonare motorie, datorită acţiunii miorelaxante, periculoase la vârstnici;
-obişnuinţă şi dependenţă fizică, cu sindrom de abstinenţă redus.

Benzodiazepinele
-cuprind un nucleu benzenic condensat şi un heterociclu cu şapte atomi dintre care
doi atomi de azot în poziţiile 1 şi 4
-sunt caracteristici substituenţii 5-aril, 7-clor, CF3 sau NO2

Proprietăţi farmacologice:
1. efect anxieolitic, combate senzaţia de anxietate, are acţiune anticonflict
2. efect miorelaxant
3. potenţează narcoza prin acţiune centrală
4. diminuarea reacţiilor exagerate ale SNV şi ale sistemului endocrin prin
acţiune centrală
5. efect anticonvulsivant, antiepileptic
6. la doze mari au efect hipnotic, somnifer, scurtarea latenţei
7. nu deprimă în aceeaşi măsură fazele REM
8. doza care deprimă centrii vitali este de 30-100 de ori mai mare. Indicele
terapeutic este mai mare decât al barbituricelor
9. potenţează efectul băuturilor alcoolice, producând o deprimare marcată a
performanţelor psihomotorii

Mecanism de acţiune:
-benzodiazepinele afectează sistemele polisinaptice. Deprimarea centrală nu are
caracter global, ci realizează protejarea scoarţei faţă de stimuli senzoriali şi
emoţionali perturbatori
-deprimă sistemul reticulat mezencefalic, acţionează asupra sistemului limbic şi
conexiunilor sale cu hipotalamusul şi scoarţa cerebrală
-acţionează asupra unor receptori specifici din creier situaţi la nivelul neuronilor
în scoarţa cerebrală, sistemul limbic şi cerebel

31
-în bulb şi maduva spinării densitatea receptorilor este mai mică ceea ce explică
acţiunea slabă asupra centrilor vitali
-aceşti recptori sunt organizaţi într-un complex supramolecular împreună cu
receptorii GABAA şi canalele membranare pentru ionii de clor
-GABA este neurotransmitatorul cu rol inhibitor cel mai important din SNC
-receptorii GABAA fac parte dintr-un complex proteinic. Agoniştii GABAA
activează aceşti receptori şi duc la deschiderea canalului de clorură Creşterea
concentraţiei citoplasmatice în anion duce la o hiperpolarizare a membranei şi
GABA este eliberat în sinapse
-funcţia principală a complexului este deschiderea canalului închis în repaus
-benzodiazepinele potenţează inhibiţia presinaptică şi postsinaptică GABA-ergică,
datorată unor modificări conformaţionale, cu deschiderea canalelor pentru ionii de
clorură, influxul acestor ioni, hiperpolarizarea membranei neuronale ducând la
scăderea excitabilităţii sistemelor neuronale respective
-acţionarea receptorilor benzodiazepinici provoacă modificări alosterice ale
complexului supramolecular favorizând inhibiţia GABA-ergică
-complexul supramolecular format din glicoproteine conţine locuri de legare
pentru liganzii receptorilor GABA şi benzodiazepinici, astfel că substanţe ca
barbituricele sau picrotoxina se fixează direct
-se pare că acest complex este un heteropentamer a cărui subunităţi formează un
canal ionic care prin slabe deplasări reciproce se închide sau se deschide
-ca mecanism secundar benzodiazepinele inhibă recaptarea adenozinei în neuroni
şi glie. Adenozina eliberată de neuronii stimulaţi este inhibitoare a celulelor
neuronale
-este posibil ca la efectul tranchilizant să contribuie şi mecanisme independente
de GABA

Farmacocinetica:
-sunt substanţe puternic liposolubile, se leagă în proporţie mare de proteinele
plasmatice 85-90%
-difuzează bine în creier, trec bariera placentară şi în lapte
-se distribuie în substanţa cenuşie din creier, apoi în cea albă şi în ţesutul adipos
-redistribuirea de la creier la alte ţesuturi este importantă pentru terminarea
efectului
-sunt metabolizate în ficat prin: demetilare, hidroxilare şi glucuronoconjugare
-unele formează metaboliţi activi cu timp de injumătăţire lung. Ex:Medazepamul
formează prin metabolizare Diazepam sau Nordiazepamul formeză prin
metabolizare Oxazepam
-eliminarea se face pe cale renală şi mai puţin pe cale biliară
-timpul de înjumătăţire variază
1. scurt 3-10 ore (Midazolam, Oxazepam, Lorazepam)
2. mediu 10-40 ore (Nitrazepam, Flunitrazepam, Clonazepam)
3. lung 30-90 ore realizând concentraţii plasmatice constante abia după o
săptămână (Diazepam, Clordiazepoxid, Clorazepat)

Efecte adverse:

32
-stare confuzională la trezire, cu ataxie
-scăderea performanţelor psihomotorii, poate duce la accidente
-indiferenţă emotională
-scade creativitatea
-dezvoltarea toleranţei apare mai târziu
-nu sunt enzimoinductoare
-toxicitatea este mai mică
- administrate în primul trimestru de sarcină au efecte teratogene (fisuri labio-
palatine).

Contraindicat:
-în miastenie.
-conducători auto.

Clordiazepoxid (Napoton)
Utilizări:
-se utilizează ca anxieolitic la bolnavii nevrotici
-în preanestezie cu o zi înainte sau cu o oră ininte de anestezie.
-are afinitate mai mică faţă de receptori
-doza 10 mg
-timp de injumătăţire 10-30 ore
-metabolitul său activ Nordazepam are T1/2=90 ore

Medazepam (Rudotel)
-are afinitate mică pentru receptori
-doza=10mg de două ori pe zi
-efectele hipnotic-sedativ, miorelaxant şi anticonvulsivantsunt foarte slabe.
-se utilizează în nevroze, hiperemotivitate

Diazepam
-are lipofilie înaltă, co absorbţie per os rapidă şi aproape completă.
-are afinitate mare fată de proteinele plasmatice
-se distribuie rapid în creier după care urmează redistribuţia în ţesutul adipos.
Atenţie: la obezi posologia se stabileşte în funcţie de greutatea reală, numai în
tratamentul de scurtă durată. În tratamentul de lungă durată este posibilă cumularea în
ţesutul adipos, cu efecte de supradozare.
-T1/2=20-40 ore
- prin metabolizare hepatică are doi metaboliţi activi: Nordazepam (cu T1/2 de
90h) şi Oxazepam
T1/2 este crescut la nou-născuţi, vârstini, in insuficienţă hepatică, consum de
alcool.
-T1/2 mai scurt la fumători.
Variabilitatea individuală este mare şi în consecinţă se impune individualizare
terapiei cu atenţie.

-are afinitate medie pentru receptori

33
-doza=2-10mg pe zi până la 40 mg
Utilizări:
-anxieolitic, miorelaxant, antiepileptic, hipnotic
-se utilizează şi în prenarcoză
-în tulburări hiperkinezice

Bromazepam
-asemănător Diazepamului însă cu potenţă mai mare
-se utilizează ca anxiolitic, sedato-hipnotic şi mirelxant.
Clonazepat
-este inactiv ca atare, biotransformarea lui are loc în mediul acid gastic, prin
decarboxilare la Nordazepam activ, care se absoerbe rapid.
-are acţiune antiepileptică
Oxazepam
-anxieolitic, miorelaxant, sedativ
-doza=10mg
-T1/2=7 ore

Lorazepam
- are avantajul unei potenţe mai înalte., se utilizează ca hipnotic mai ales , dat
fiind faptul că are un timp de înjumătăţire mai lung.Este de regulă bine suportat.

Alprazolam
-este tranchilizant, nu are efect sedato-hipnotic.
-avantaj: are efect antidepresiv.
-doza=1,5 mg de trei ori pe zi
Tofisopam
-nu are efectmiorelaxant, hipnotic, anticonvulsivant.
De elecţie la miastenici şi miopatici.

Flumazenil
Mecanism de acţiune: antagonist competitiv al BZD, pentu situsul de legare situat
pe complexul receptor GABA.
Se utilizează în intoxicaţia acută cu BZD şi pentru antagonizarea sedării
benzodiazepinice din anestezia generală calea de administrare este i.v. în doze crescânde.
Atentie! Administrat la indivizii cu dependenţă la BZD hipnotice sau
tranchilizante (în afara intoxicţiei acute) declanşează un sindrom de sevraj, cu
simptomatologie de stimulare SNC până la convulsii.

Axieolitice nebenzodiazepinice
Meprobamat (Andaxin)
-se absoarbe bine
-este antianxios, slab miorelaxant
-produce inducţie enzimatică moderată

34
-doza=400-1600mg pe zi
-se utilizează şi în pregatirea narcozei
-T1/2=6-16 ore

Hidroxizin (Atarax)
-derivat fenilmetanic
-are proprietăţi tranchilizante slabe, antiemetice, antihistaminice, antiserotoninice
-doza=25-100mg pe zi
-este metabolizată complet
-este şi slab analgezică şi anticolinergică

Benzoctamina (Tacitin)
-are prorpietăţi antianxioase, sedative, hipnotice
-doza p.o.=10 mg de trei ori pe zi sau i.v. lent 10-20 mg
-T1/2=2-3 ore
Hipnotice şi sedative
Hipnoticele se împart în:
-hipnocoercitive: care forţează somnul,
-hipnoinductoere: care favorizează somnul.
Hipnocoercitivele :
-sunt deprimante SNC neselective, care inhibă difuz diferitele segmente ale SN
(scoarţa cerebrală, formaţiunea reticulată, talamus, hipotalamus, etc.)
efectele deprimante sunt de intensitate gradată, doză-dependente:
sedare-somn hipnotic-somn narcotic-comă-moarte.
-forţează somnul la indivizii sănătoşi care nu suferă de insomnie;
-intrarea în somnul hipnotic forţat de hipnocoercitive este precedată de somnolenţă,
iar trezirea se face cu dificultate şi este precedată de somnolenţă reziduală;
-modifica EEG nocturnă;
-reduc durata somnului paradoxal REM şi o cresc pe cea a somnului lent;
-produc obişnuinţă, cu tendinţă de mărire a dozelor;
produc dependenţă fizică, cu sindrom de abstinenţă, manifestat prin simptome de
excitaţie SNC, până la convulsii;
-la oprirea bruscă a tratamentului, se declanşează efectul ”rebound” cu vise neplăcute;
-supradozarea poate fi utilizată în scop de sinucidere.
Hipnoinductoarele :
-deprimarea SNC nu este gradat doză dependentă; nu prooduc somn narcotic nici la
doze mari;
-acţionează selectiv asupra unor receptori specifici (situsuri specifice din complexul
GABA-ergic);
-efectul hipnogen este mai eident în hiposomnii;
-intrarea şi ieşirea din somn sunt însoţite de somnolenţă incipientă, respectiv rezidulă
de intensitate reduaă;
-trezirea din somn este uşoară;
-nu reduc durata de somn REM, cu vise, şi nu produc efecte rebound cu vise
neplăcute;
-efectele asupra SNV, circulaţiei şi respiraţiei sunt reduse sau absente;

35
-dezoltă slab sau nu dezvoltă obişniunţă sau farmacodependenţă;
Supradozerea nu poate fi utilizată în scop suicid.

Hipnotice barbiturice

-sunt derivaţi ai acidului barbituric, care este un heterociclu format prin


condensarea acidului malonic cu urea
-în urma condensării se formează malonilureea care nu are efect asupra SNC
-compuşii activi din punct de vedere farmacologic sunt cei care au în poziţia 5 la
carbon un radical alifatic sau aromatic
-dacă cei doi radicali sunt diferiţi activitatea creşte
-cei doi radicali trebuie să însumeze 6-8 atomi de carbon
-ramificarea catenei alchil şi caracterul nesaturat creşte durata acţiunii
-obţinerea unor derivaţi N-metilaţi prin ataşarea unei grupări metil la azot duce la
o durată de acţiune mai scurtă
-înlocuirea oxigenului cu sulf duce la obţinerea derivaţiilor tiobarbiturici cu
acţiune mai scurtă
-prin transmutaţie ceto-enolică se obţin săruri. Sărurile alcaline au efect iritant
local
-există şi preparat injectabil solubilizat cu ajutorul unui agent de solubilizare
-în funcţie de doză aceşti compuşi au acţiune sedativă, hipnotică sau narcotică
până la comă
-Fenobarbitalul şi alţi derivaţi cu un substituent la C5 au proprietăţi
anticonvulsivante folosite în epilepsie
-derivaţii disubstituiţi la N1 şi N3 au acţiune convulsivantă

Efecte:
-efect sedativ în doze mici între 1/3 şi 1/5. se foloseşte în combaterea neliniştii
psihice, diminuarea excitabilităţii centrilor vegetativi
-efect hipnotic. Ele influenţează în mare măsură somnul fiziologic, reduc
perioadele de REM. După oprire poate apare fenomenul rebound cu coşmaruri
-efectul narcotic nu este controlabil, nu se utilizează decât derivaţii cu acţiune
scurtă
-nu produc analgezie ci pot avea chiar efect hiperalgezic, totuşi pot figura în
preparate compuse pentru a contracara efectele excitante ale compuşilor pirazolonici
-acţiunea anticonvulsivantă mai ales la compuşii cu radical arilic în moleculă.
Există şi derivaţi care au acţiune convulsivantă
-toxicitatea hipnoticelor este mai mare ca la benzodiazepine

Mecanism de acţiune:
-deprimă activitatea SRAA din nucleii nespecifici din talamus, împiedicând
menţinerea vigilităţii
-efectul se extinde şi la nivelul scoarţei cerebrale în sistemul limbic, talamus,
hipotalamus

36
-mecanismul molecular. Există o asemănare cu benzodiazepinele, adică
potenţează efectele pre şi post sinaptice ale GABA
-la doze mari deschid canalul de clor chiar în absenţa GABA
-barbituricele cresc durata medie de deschidere a canalului în timp ce
benzodiazepinele cresc probabilitatea deschiderii
-barbituricele blochează receptorii neurotransmitatori excitatori, de exemplu
glutamat şi acetilcolina şi canalele dependente de potenţialul membranar, mai ales canalul
de Na rapid dar şi canalul de Ca lent
-inhibă activitatea a numeroase enzime
-biochimic barbituricele blocheză enzimele flavoproteice din lanţul de oxido-
reducere, inhibă oxidarea glucozei, a piruvatului, decuplează fosforilarea oxidativă,
blochează sinteza ATP şi participarea acestuia la sinteza acetilcolinei.
-în membrana neuronilor canalul de clorura este în contigenţa cu diferite proteine
GABA
-picrotoxina inhibă efectul GABA şi a barbituricelor asupra canalului de clorură
-la efectul barbituricelor contribuie şi stabilizarea membranei neuronale
-interferă cu transportul de electroni la nivelul citocrom P450
-scade consumul de oxigen al ţesutului cerebral

Farmacocinetica
-se absoarbe bine
-derivaţii cu liposolubilitate mare se fixează intens de proteinele plasmatice
-se fixează bine de nevrax
-se distribuie bine în tot organismul
-acidifierea favorizează absorţia
-metabolizarea se face la nivelul enzimelor microzomiale din ficat prin
hidroxilare, oxidare şi glucuronoconjugare. Metabolizarea se face în ficat unde compuşii
liposolubili sunt transformaţi în derivaţi solubili, care sunt inactivi şi se elimină renal
-enzimele care intervin sunt enzime specifice
-în insuficienţa hepatică metabolizarea se face mai lent, ceea ce determină
prelungirea acţiunii şi creşterea toxicitaţii
-influentează funcţia enzimelor hepatice
-au acţiune enzimoinductoare, cresc propria metabolizare, grăbesc metabolizarea
altor medicamente de exemplu: anticoagulante orale, antihistaminice, Griseofulvina,
hormonii steroizi
Fenobarbitalul creşte metabolizarea sărurilor biliare şi are acţiune coleretică,
putând fi folosit în colestază. Este indicat şi în hiperbilirubinemie neconjugată şi în icter
nuclear
-eliminarea. Are loc reabsorţie la nivel renal. Prin alcalinizarea urinei scade
reabsorţia lor la nivel renal

Clasificare:
 derivaţi cu acţiune scurtă
-în doză hipnotică produc un somn mai mare de 8 ore
-produc buimaceală la trezire

37
Barbitalul (Acidul dietilbarbituric)
-sarea sodică este Medinalul
-doza hipnotică 300-500 mg
-metabolizare 25%
-T1/2=120-150 ore, are tendinţă de cumulare
-nu se foloseşte în terapeutică doar în preparate compuse

Fenobarbitalul
-are şi sare sodică
-T1 2=24-120 ore
-viteza de eliminare este în funcţie de capacitatea de metabolizare
-doza sedativă 15-30 mg ca psihosedativ, calmant al centrilor vegetativi, doza
hipnotică 100 mg
-efect anticonvulsivant, antiepileptic
-şi derivatul metilat al Fenibarbitalului se foloseşte ca antiepileptic
-are acţiune enzimoinductoare
-creşte sinteza enzimelor în hiperbilirubinemii, se utilizează la nou născut

 derivaţii cu acţiune medie şi scurtă


-au T1/2=8-16 ore
-se produce mai usor dependenţa
-sunt compuşi solubili în grăsimi, se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de
35-45%
-se distribuie repede în creier, apoi în alte tesuturi
-se metabolizează în ficat

Amobarbital
-comprimate de 100 mg
-intră în compoziţia preparatelor compuse Distonocalm

Pentobarbital
-doza hipnotică 100-200mg
-doza sedativă 30mg

Ciclobarbital
-doza hipnotică 100-200mg

 derivaţi cu acţiune ultrascurtă


Tiopental (Pentothal)
Tiobutabarbital (Inactin, Brevinarcon)
Hexobarbital (Evipam)

Efecte adverse:
-buimaceală la trezire
-reacţie paradoxală de excitaţie la bătrâni şi copii
-efecte enzimo-inductoare

38
-la oprirea bruscă a tratamentului fenomene rebound
-potenţial de a produce dependenţă
-la unii indivizi senzaţii euforice ca şi la alcool
-dependenţă încrucişată la benodiazepine sau alcool
-la bolnavii de porfirie hepatică provoacă crize acute

Contraindicaţii:
-porfirie hepatică

Intoxicaţia acută:
-se manifestă prin stare comatoasă, deprimarea respiraţiei cu hipoxie consecutivă
-scade contractibilitatea cardiacă
-deprimarea ganglionilor vegetativi simpatici şi paresimpatici;
-deprimarea peristaltismului tubului digestiv, relaxarea urterelor, vasodilataţie
(consecinţe ale deprimării SNC şi ganglionar);
-deprimarea centrului termoreglator, cu hipotermie;
-scăderea metabolismului bazal;
-diminuarea formării glicogenului în ficat, cu hipoglicemie tranzitorie;
-abolirea reflexului ocular la lumină, în stare de comă;
-deprimarea centrilor vitali bulbari, respirator şi vasomotor, cu colaps şi oprirea
respiraţiei; scăderea sensibilităţii centrului respirator la CO2.

Tratament:
-impiedicarea absorţiei prin alcalinizarea urinei cu perfuzie de bicarbonat
-diureză forţată
-dacă este nevoie hemodializă
-administrarea de excitante (Bemegrida)

Intoxicaţia cronică:
-se manifestă prin ataxie, tulurări de echilibru
-tulburări de memorie şi orbire
-dezorientare, apatie, insomnie, convulsii

Hipnotice benzodiazepinice
Nitrazepam
-are afinitate medie pentru receptori
-este inductor al somnului, antiepileptic
-doza=5mg
-T1/2=20-24ore

Flunitrazepam
-are afinitate mare pentru receptori
-este hipnotic, în preanestezie.
-doza=1-2mg/ml
-T1/2=20-24ore

39
Midazolam (Dormicum)
-derivat asemănător barbituricelor
-se administrează p.o. pentru instalarea somnului
-are afinitate mare fată de receptori
-doza=7,5-15mg
-T1/2=2ore
Derivaţi cu profil asemănător BZD

Zopiclona (Imovane)
-este asemănător benzodiazepinelor privind mecanismul de acţiune. Se leagă de
ambele situsuri de legare BZD1 şi BZD2
-nu produce inducţie enzimatică
Atenţie: provoacă somnolenţă diurnă.
Induce obişnuinţă şi farmacodependenţă manifestate prin sindrom de sevraj sau
fenomen rebound cu stare de insomnie agravată, la întreruperea bruscă a
tratamentului.
-su utilizează în insomnii tranzitorii sau cronice.
Zolpiden (Stilnox)
-acţionează asemanator benzodiazepinelor prin GABA deşi nu are structură
benzodiazepinică
-are afinitate preferenţială pentrul subtipul receptor BZD1, în consecinţă prezintă
acţiune sedato.hipnotică şi nu mai manifestă practic celelalte acţiuni ale BZD:
anxiolitică, miorelaxantă, anticonvulsivantă.
Nu provoacă somnolenţă diurnă.
Nu dezvoltă obişnuinţă şi farmacodependenţă, în tratament cronic şi la doze
terapeutice.
-se utilizează în insomnii tranzitorii sau cronice.

Sedato-hipnotice cu altă structură


Glutarimida
Glutetimida (Doriden, Noxiron)
-are durată medie de actiune 4-8 ore
-doza= 250-500 mg ca hipnotic, ca sedativ se foloseşte ½ din doza hipnotică
-este enzimoinductor
-produce dependenţă ca şi barbituricele

Ureide alfatice
Bromizovalul (Bromoval)
-are durată de acţiune scurtă
-doza sedativă 300 mg, doza hipnotică 600 mg
-se metabolizează şi pune în libertate brom care are tendinţa de cumulare

Derivaţi ai acidului carbamic


Etinamat

40
Derivaţi de alcooli şi aldehide
Metilpentinol
-are efect optim şi selectiv
-doza 250 mg ca sedativ şi 500 mg-1g ca hipnotic
-nu produce toleranţă
-este cunoscut şi sub formă de carbamat

Paraldehida
-doza 2-5 g ca hipnotic
-se elimină pe cale respiratorie şi are miros neplăcut

Hidratul de cloral (Cloralhidratul)


-menţine cel mai bine structura EEG a somnului, deprimă foarte puţin perioadele de
REM
-este hipnotic sigur, se absoarbe repede, după trezire nu produce buimaceală
-dezavantajul este efectul iritant local asupra mucoaselor
-unii metaboliţi au efect toxic asupra organelor parenchimatoase
-contraindicat la bolnavii hepatici şi renali
-doza 2g ca anticonvulsivant şi 1g ca hipnotic
-este transformat în ficat sub influenţa unei dehidrogenaze în Tricloretanol, metabolit
activ utilizat ca hipnotic

Triclofos
-este esterul fosfat al tricloretanolului
-este un hipnotic bun cu T1/2=6-10 ore
-este mai putin iritant

Metiprilona (Noludar)
-hipnotic cu proprietăţi asemănătoare Glutetimidei şi barbituricelor

Metaqualona (Normi-nox, Revonal)


-derivat chinazolinic cu prorpietăţi sedative, antispastice, antitusiv, anestezic local
-slab antihistaminic
-efect hipnotic de durată medie sau scurtă

Medicamente sedative
Droguri vegetale:
Valeriana
-are efect sedativ datorită conţinutului în iridoide, valepotriati, uleiuri volatile
-se utilizează în stări anxioase
-se foloseşte în tinctura de rădăcină de valeriana 20-30 picături pe zi
-în preparatul Extraveral

41
Passiflora – plante cu efect sedativ
Crataegus sp.,Leonurus sp.,Origanum sp.,....
Bromurile alcaline
-se folosesc săruri sodice, calcice şi de amoniu
-bromul produce inhibiţie generală a SNC
-la doze mari poate inhiba unele reflexe
-efect antiepileptic la doze foarte mari
-are efect iritant local

Farmacocinetica:
-T1/2=12 zile
-tendinţă de cumulare
-se elimină pe aceleaşi căi ca şi clorul, organismul nu face selecţie şi elimină cantităţi
mari de clor. Bromura va înlocui clorul şi va produce intoxicaţie cronică cu fenomene
iritative ale tubului digestiv, ale căilor respiratorii, erupţii cutanate, tulburări de
echilibru, gândire, vorbire, orientare, abolirea reflexului faringian

Scopolamina
-are efect sedativ psihomotor marcat

Clometiazol
-se foloseşte în delirium tremens.

Medicamentele antiepileptice

Antiepilepticele sunt substanţe anticonvulsivante, capabile să împiedice specific


crizele de epilepsie.
Epilepsia este un sindrom neurologic caracterizat prin episoade repetate de disfuncţie
cerebrală manifestate prin alterări stereotipe ale comportamentului.
Crizele rezultă din descărcări sincrone repetate ale unor grupe de neuroni situaţi la
nivelul scoarţei cerebrale sau subcortical (apar contracţii violente şi repetate ale
muşchilor striaţi, localizate sau generalizate).
Medicamentele antiepileptice acţionează simptomatic.
Criza are trei componente:
 pierderea cunoştiinţei
 apariţia senzaţiei de excitaţie senzitivo-senzorială
 apariţia excitaţiei motorii (convulsiile tonico-clonice)
EEG va avea un tablou caracteristic. Se disting următoarele forme :
1. epilepsia generalizată. Simultan este cuprins tot organismul, focarul este
centr-encefalic cu exdindere asupra întregii scoarţe. Se disting:
- crize majore cu convulsii ,pierderea cunoştinţei. (grand mal)convulsii
clonice generalizate,spasm tonic maximal al musculaturii striate.

42
- crize minore fără convulsii,(petit mal ), absenţe, cu pierdere bruscă a
cunoştinţei de scurtă durată, cu sau fără activitate motorize.

2. epilepsia de focar de tip Jackson. Descărcarea este limitată la o mică


porţiune, focarul este localizat în lobul temporal. Au loc crize mioclonice
şi akinetice, fără pierderea cunoştinţei.(crize Jacksoniene motorii sau
senzoriale).
3. status epilepticus (răul epileptic) care ameninţa viaţa bolnavului. Crizele
se repetă des cu atacuri subintrante şi o mortalitate de 15%. Are loc spasm
tonic maximal al musculatirii striate al întregului corp şi pierderea
cunoştiinţei.,convulsii clonice generalizate
Mecanism de acţiune:
-anticonvulsivantele modifică capacitatea creierului de a răspunde la diferiţi
stimuli provocatori de accese convulsive
-ele produc stabilizarea membranei neuronilor, diminuă tendinţa la descărcări
repetate şi la iradierea în suprafaţă a descărcărilor convulsive
-acţionează asupra neuronilor modificaţi patologic, diminuând sau împiedicând
descărcarea excesivă asupra neuronilor normali, ridicând pragul excitabilităţii şi
împiedicând modificarea tonusului lor de către descărcări excesive (împiedică difuzarea
accesului convulsiv)
Mecanismul de acţiune la nivel molecular constă în împiedicarea depolarizării
sau hiperpolarizarea membranei neuronale prin:
-blocarea canalelor de Na (carbamazepină, fenitoină, acid valproic, lamotrigin,
topiramat,zonisamid, lidocaină)
-blocarea canalelor de Ca de tip T (trimetadionă, etosuximidă, zonisamid)
-deschiderea canalelor de Cl, prin activarea complexului receptorial GABA-A
(fenobarbital, clonazepam, topiramat)
-creşterea nivelului GABA în creier, prin inhibarea ireversibilă a enzimei GABA-
aminotransferază, ce degradează GABA (vigabatrin, acid valproic)
-favorizarea eliberării GABA (gabapentin)
-inhibarea selectivă a recaptării GABA (tiagabin)
-împiedicarea eliberării neuromediatorului excitator glutamat (lamotrigin)
-inhibarea anhidrazei carbonice cerebrale (acetazolamida, sultiam, topiramat)

Medicamente utilizate în crize majore


Fenobarbitalul
-este activ în crizele majore şi în epilepsia de tip Jacksonian, neinfluentând crizele
minore
-efecte secundare:
somnolenţă,
tulburări de utilizare a unor vitamine,
anemie megaloblastică (tratament cu acid folic),
osteomalacie (tratament cu vitamina D).
-oprirea tratamantului nu se face brusc, iar trecerea la alt medicament se face
treptat pentru a preveni status epilepticus

43
Atenţie! La doze mari, este un puternic inductor enzimatic (al SOMH); induce
toleranţă dobândită încrucişată cu alte medicamente posibil asociate, cu eficacitate redusă
la dozele obişnuite;
Ex: asocierea cu anticoagulante orale cumarinice, coontraceptive orale,
digitoxină, lidocaină, fenitoină, glucocorticoizi, etc.

Primidona
-parţial se transformă în Fenobarbital în organism, dar dă şi alt metabolit
-produce somnolenţă
-nu are acţiune hipnotică
-se foloseşte în epilepsia grand mal şi petit mal

Derivaţi de hidantoină
Fenitoina
-se foloseşte în crizele majore
-este mai selectiv, nu produce somnolenţă
-înrăutăţeşte starea în crizele minore
-activă în crizele electroconvulsive, dar nu faţă de Pentetrazol

Farmacocinetica:
-are absorţie bună, lentă
-se leagă de albumina plasmatică
-inactivare prin biotransformare la nivel hepatic prin hidroxilare
Această cale de metabolizare poate fi saturată relativ uşor.
În consecinţă la doze terapetice mici sau medii, fenitoina nu saturează această cale
e metabolizare şi vitaza de biotransformare urmează o cinetică de ordin I, dependentă
linear de concentraţie.
La doze terapeutice mari, ce depăşesc capacitatea de epurare a sistemului, viteza
de biotransformare urmează o cinetică de tip Michaelis-Menten. În această etapă, creşteri
mici ale dozelor antrenează creşteri mari ale concentraţiei plasmatice.

44
-T1/2=6-24 de ore (datorită particularităţii farmacodinamice)
-interacţionează cu alte medicamente ce se metabolizează la nivelul enzimelor
microzomiale hepatice

Mecanism de acţiune:
-stabilizarea membranei celulare care impiedică depolarizarea

Indicaţii:
-în nevralgia de trigemen
-în aritmii cardiace

Efecte adverse:
-hiperplazie gingivală
-tulburări hematopoetice
-tulburări nervoase (nervizitate, confuzie, halucinaţii,; atazie, dizartrie)
-distensie abdominală, până la ileus paralitic letal
-hiperglicemie şi glicozuie, prin inhibarea secreţiei de insulină
-sindrom lupoid
-hirsutism
-efecte teratogene (fisuri palatine, anomalii cardiace, creştere retardată, deficit
mental)

Contraindicaţii:
-insuficienţă cardiacă
-insuficienţă renală

45
-insuficienţă hepatică

Carbamazepina (Stazepin, Tagretol)


-este blocant al canalelor de Na
-este asemănător antidepresivelor
Utilizări:
-are acţiune anticonvulsivantă marcată, în crize majore şi epilepsia temporală
-nevralgie e trigemen
-diabet insipid hipofizar
Efecte adverse:
-acuze gastrice,
-tulburări neurologice,
-retenţie de apă
-hepatotoxicitate
-depresie respiratorie şi comă
-efecte teratogene

Medicamente utilizate în crize minore


Derivaţi de oxazolidindionă
Trimetadiona (Trepal)
-se foloseşte numai în crize minore, este activă şi faţă de Pentetrazol
-efecte secundare: tulburări de vedere, neurologice, hematopoetice
Derivaţi de succinimidă
Etosuximida (Suxilep)
-este un preparat cu spectru îngust
-se utilizează în crize minore şi combate crizele Pentetrazolice
Derivaţi cu structură diferită
Acidul valproic
-se foloseşte valproatul de Na
-se utilizează în crizele minore dar şi în crize majore
-interferează cu recaptarea şi metabolizarea GABA, creşte cantitatea de GABA la
nivelul fantei sinaptice
-efecte secundare multiple

Diazepamul
-se foloseşte în starea de rău epileptic

Clonazepam (Antelepsin)
-are acţiune antiepileptică marcată, este activ în toate formele de epilepsie
Fenacetina
-antiepilepticul cel mai toxic
-la administrare prelungită produce tulburări psihice (paranoia, delir, agresivitate)
-se utilizeaza ca medicament de rezervă în marele şi micul rău epileptic, epilepsia
psihomotorie
Nitrazepam ,benzodiazepină , cu efect miorelaxant.

46
Lorazepam, cu afinitate bună pentrureceptorii BZD, cu efect sedativ,hipnotic cu
aţiune prin mecanism gabaergic.

Inhibitori ai carboanhidrazei
Sultiam
-activ în crizele psihomotorii, crize Jacksoniene şi crize generalizate
-unul din metaboliţi are proprietăţi antiepileptice

Acetazolamida
-este eficace în crizele minore

Vigabatrina
-este eficace în crizele parţiale
-mecanism de acţiune: inhibă ireversibil GABA aminotransferaza, enzima ce
degradează GABA

Lamotrigin
-se foloseşte în crize partiale
-mecanism de acţiune: impiedică eliberarea glutamatului, un neurotransmiţător cu
rol excitator

Miorelaxante centrale

Stările spastice ale muşchilor striaţi pot avea diferite cauze:


 traumatisme directe ale aparatului locomotor, musculare şi osoase
 afecţiuni reumatismale, boli cronice reumatice, lumbago, mialgii, miozite
 tulburări neurologice de origine piramidală, extrapiramidală, medulară
 boli convulsivante infecţioase: tetanus sau intoxicaţii cu Stricnină
Miorelaxantele centrale diminuă tonusul muşchilor striaţi şi inhibă contractura
acestora acţionând la nivelul SNC. Ele blochează neuronii de asociaţie din măduva
spinării, trunchiul cerebral şi centrii subcorticali, diminuă sau abolesc reflexele
polisinaptice.
Neurotransmiţătorii spinali implicaţi:
-aminoacizii excitatori (glutamat, aspartat)
-substanţa P
-aminoacidul inhibitor- glicina-
-GABA( acidul gama- amino-butiric)
La doze terapeutice influenţează numai stările de hipertonie musculară, nu şi
motilitatea voluntară. Ele pot impiedica acţiunea convulsivantă a Stricninei. Nu sunt
analgezice decât indirect, prin diminuarea contracturii.
Mecanisme de acţiune:
-blocrea neuronilor de asociaţie din centrii subcorticali, trunchiul ceebral, măduva
spinării
-diminuarea sau abolirea reflexelor spinale mono- şi polisinaptice (baclofen,
clorzoxazonă)

47
-facilitarea transmisiei inhibitoare GABA-ergice (BZD)
-agonist pe Rg GABAB (baclofen)
-deprimarea neuro- receptorilor din fusul muscular; mecanism periferic de
decuplare a procesului de excitaţie-contracţie, prin favorizarea reţinerii calciului în
reticolul endoplasmatic (dandrolen)
Acţiuni farmacodinamice:
-miorelaxantă
-sedativă (slabă, egală sau mai mare decât cea mirelaxantă)
-efect analgezic indirect, prin combaterea contracturii.
Contraindicaţii:
-miastenia gravis
-hipotonie

Guaiafenezina (Trecid)
-doza=200 mg
-este decontractant în afecţiuni ale aparatului locomotor

Clorzoxazona
-doza=250-500mg de trei ori pe zi
-are acţiune decontracturantă, miorelaxantă
-inhibă reflexele polisinaptice, dar nu inhibă reflexele monosinaptice (reflexul
rotulian)

Tolperison (Mydocalm)
-doza 50-100mg de trei ori pe zi
-acţionează la nivelul formaţiunii reticulate
-are efect nicotinolitic la nivelul receptorilor N colinergici din SNC

Baclofen (Lioresal)
-preparat agonist GABA-ergic de tip B, la nivelul măduvei inhibă reflexele
polisinaptice şi monosinaptice
-inhibă eliberarea substanţei P algice, la nivel spinal, prin mecanism agonist
GABA-ergic
-indicat în stări de spasticitate, paralizie prin scleroză în placi, sughiţ rebel.
-doza=5-10mg de patru ori pe zi
Supradozarea provoacă: Ataxie, dispnee, hTA intensă, comă.

Diazepam
-este un miorelaxant bun în stări de tensiune psihică însoţită de hipertonie
musculară, dar şi în stări spastice de natură neurologica
-inhibă reflexele spinale mono şi polisinaptice
-acţiunea se exercită asupra substanţei reticulate, dar mai ales asupra măduvei
-se presupune că efectul miorelaxant s-ar datora acţiunii GABA mimetică
indirectă, adică măreşte afinitatea pentru GABA a receptorilor GABA de tip A. Aceasta
duce la influx de clor şi hiperpolarizarea membranei neuronale
-doza=2mg de 2 ori pe zi şi se ajunge treptat la 10 mg de trei ori pe zi

48
Oxazepam, timp de înjumătăţire scurt, efect miorelaxant.

Tetrazepam
-are proprietăţi asemănătoare Diazepamului
R.A.:
-hipotonie musculară
-somnolenţă, senzaţie de beţie (precauţie la conducătorii auto)
-la vârstnici, paradoxal, iritabilitate, agitaţie, agresivitate.

Meprobamat

Carizoprolol
-este mai activ
-diminuă convulsii produse de Stricnină
-doza 350mg de 3-4 ori pe zi

Dantrolenum
-este activ în spasme musculare traumatice, în scleroza multiplă
-acţionează direct asupra musculaturii striate.

MEDICAŢIA ANTIPARKINSONIANĂ

Boala PARKINSON se manifestă prin tulburări motorii caracteristice:


- tremor al extremităţilor;
- hipertonie, până la rigiditate musculară;
- hipokinezie (consecinţa rigidităţii).
Alte simptome asociate:
- tulburări de echilibru;
- dureri ale muşchilor scheletici (consecinţa hipertoniei);
- simptome vegetative de tip colinergic (sialoree);
- simptome psihice.
- poate apare şi ca sindrom în urma unor encefalopalii virusale.
- distrugeri de neuroni dopaminergici în substanţa neagră, cu degenerescenţa
fasciculului nigrostriat şi reducerea nivelelor de dopamină, însoţită de hipoactivitate
dopaminergică, în corpul striat şi alte zone subcorticale motorii din sistemul
extrapiramidal, ce controlează funcţia musculaturii striate.
- consecinţa este tulburarea dintre sistemele dopaminergic şi colinergic, cu
instalarea unei hiperactivităţi colinergice.
Medicaţia anticolinergică ameliorează bine starea bolnavilor parkinsonieni.
Medicaţia dopaminergică –( dopamina fiind mediatorul în transmisia dopaminergică.)a
fost iniţiată în 1960 pe baza constatărilor că în corpul striat al bolnavilor cantitatea de
dopamină este foarte redusă.

49
Tipuri de parkinsonism:
- idiopatic ( boala Parkinson sau paralizia agitantă )
- secundar ( postencefalic,aterosclerotic, toxic şi medicamentos prin neuroleptice
anti-D2)
Pe plan neurochimic în toate formele sindromului parkinsonian există o scădere a
dopaminei în locus niger, corpul striat (nucleu caudat, putamen) şi alte zone subcorticale.
Manifestările bolii reflectă tulburarea echilibrului normal între sistemele colinergic şi
dopaminergic, prin carenţa în dopamină şi excesul relativ al acetilcolinei (micşorarea
controlului dopaminergic inhibitor cu creşterea controlului colinergic excitator).
Hiperactivitatea colinergică a neuronilor striatali determină rigiditate şi tremurăturile,
carenţa dopaminei duce la akinezie, lentoare, deprimarea psihicului.
Experimental cercetarea antiparkinsonienelor este mai dificilă decât a
anticonvulsivantelor.
Nicotina, inj. i.v. produce tremurături ale extremităţilor şi rigiditate, urmate de convulsii
tonico- clonice. Substanţele care antagonizează efectul nicotinei sunt active în parkinson.

1.Medicaţia dopaminergică
a. Medicamente ce influenţează pozitiv metabolismul dopaminei
-înlocuirea dopaminei deficitare.
LEVODOPA pentru că DOPAMINA nu poate pătrunde în SNC
- inhibitor al MAO – B localiz. selectiv în n. dopaminergici.
SELEGILINA
- inhibitori selectivi ai COMT(tolcapon, entacapon)
- creşte eliberarea DA (cantitatea de Dopa care mai există în creier)
,antagonist al Rp. NMDA (N metil D-aspartat). AMANTADINA

b. Agonişti dopaminergici D2
-derivaţi semisintetici şi sintetici ai alcaloizilor din ergot (dihidroergoicriptina,
bromocriptina, pergolid, lisurid, lergotril)
-derivaţi piperazinici (piridedil); derivaţi nonergolici (pramipexol, ropinirol)

2.Medicaţia anticolinergică
-anticolinergice centrale: trihexifenidil, atropina, benzatropina

3.Alte antiparkinsoniene

50
BENSERAZID H TOLCAPON
CARBIDOPA HO C C NH2 ENTALCAPON
H2
COOH
(-) HO (-)
DOPA-decarboxilaza L-DOPA COMT

H
HO C C NH2 H3CO C C NH2
H2 H2 H2
COOH
HO DOPAMINA HO
MAO-B 3 metoxi-L-DOPA

SELEGILINA (-)

HO C C CHO HO C C COOH
H2 H 2 H2 H2
HO HO
3,4-dihidroxi-feniletilaldehida acid 3,4-dihidroxi-fenilpropionic
1.LEVODOPA ŞI ALTE STIMULANTE ALE SISTEMULUI DOPAMINERGIC
Antagonizează hipokinezia şi rigiditatea.
LEVODOPA, medicament de bază.
- aminoacid, se absoarbe bine în peretele intestinal este parţial inactivat prin
decarboxilare se transformă în DOPAMINĂ dar numai o mică parte ajunge la creier.
- traversează bariera hemato-encefalică.
- se administrează în doză mare, 3g/zi ; efect secundar %.
- sintetizarea unor inhibitori periferici ai dopa decarboxilazei – care inactiv enzima în
ţesuturile periferice şi împiedică transformarea DOPEI în DOPAMINĂ în periferie este
mai redusă o cantitate de Dopa devine disponibilă pentru refacerea depozitelor de
dopamină din creer.
Preparate.: - benserazid (MADOPAR prep. = levodopa + benserazidă), activ numai în
periferie. 100mg 25mg
- carbidopa ( SINEMET prep. = levodopa + carbidopa)
0,25g 0,025g
Doza redusă la 1/6.
- atenuarea fenomenelor nedorite la periferie care transformă DOPA în Dopamină
(hipotensiune)
Efecte secundare: Levodopa este greu de mânuit terapeutic.
- disconfort, anorexie, greaţă, vomă, constipaţie.
- hipotensiune, ameţeli chiar lipotimie, tulburări de somn, mişcări anormale involuntare,
motiv de limitare a dozei.
Contraindicaţii.: în afecţiuni cardiovasculare grave.
LEVODOPA în organism este aproape complet transformată în Dopamină fiind
precursorul fiziologic al acesteia în reacţiile de biosinteză a catecolaminelor.
Transformarea este catalizată de dopa- decarboxilază numai 1% este excretată prin urină
netransformată.

51
Inhibitoare de dopa decarboxilază, potenţează levodopa.
Dopamina ca medicaţie de substituţie nu este eficace, nu traversează bariera hemato-
encefală.
Levodopa acţionează în parkinsonismul aterosclerotic, mai slabă în parkinson ismul
postencefalic; ineficace în parkinsonismul medicamentos.
Efectele sunt mai intense în primii ani de tratament, eficienţa se manifestă cel puţin 5 – 6
ani de tratament.
NU – împiedică progresiunea bolii.
Contraindicaţii. : psihonevroze, psihoze, leucopenie, ulcer gastroduodenal, sarcină,
insuficienţă renală, hepatică, cardiacă, infarct recent.
- influenţează rigiditatea şi akinezia, mai puţin tremorul.
- procesul degenerativ progresează – NU împiedică progresiunea bolii.
Efecte secundare: hipotensiune prevenită prin inhibitori ai dopaminei, tulburări digestive,
constipaţie rebelă, tahicardie, aritmii;
- centrale: insomnie, tulburări neuropsihice, fenomene hiperkinetice, greaţă.
- Produce obişnuinţă cu diminuarea intensităţii şi duratei efectului, la tratament
îndelungat (cca 2 ani)
- Are efect on –off (fluctuaţii mari ale stării bolnavului, pe parcursul unei zile),
care se intensifică treptat, devenind excesiv şi făcând tratamentul inoperant
- Mişcări anormale detip coreiform, consecinţă a manifestării unei hiperfuncţii
dopaminergice în putamen (clipire, deschiderea gurii, rotaţii spontane ale
trunchiului, membrelor şi capului, cu înclinarea lui; dispnee prin discknezia
muşchilor respiratori); apare după 2 ani de tratament, se manifestă la 1-4 ore
de la administrare şi limiteză creşterea dozelor
! tratamentul nu se întrerupe brusc, ci prin reducerea dozelor treptat pentru a
preveni efectul rebound akinetic sever.

SELEGILINA – JUMEX, L- DEPRENYL, se asociază cu Levodopa.


Prin biotransformere se transformă în amfetamină şi metamfetamină, fără efecte de tip
amfetaminic la doze terapeutice.
Doze= 5mg până la 10mg.
În cazuri mai uşoare se administrează singură, protejează cantitatea de DOPA.
Inhibitor selectiv al MAO tip B (care produce dezaminarea oxidativă a dopaminei) şi
inhibitor al captării aminelor de către neuronii catecolaminici.
Creşte tonusul dopaminergic, nu influenţează Rp.
Avantaje:
-tratamentul precoce cu selegilină întârzie cu 6-9 luni nevoia tratamentului cu levodopa;
-asocierea selegilinei în tratamentul cu levodopa, ameliorează unele efecte secundare ale
levodopei: obişnuinţa şi efectul on-off
În caz de supradozare apar efectele de tip amfetaminic: agitaţie psihomotorie, anxietate,
insomnii, halucinaţii.

TOLCAPON, ENTALCAPON

52
-în asociere cu levodopa şi inhibitorii de dopa-decarboxilază duc la reducerea dozei de
levodopa.

AMANTADINA, eliberează cantitatea de Dopa stocată la nivel cerebral


- se asociază cu Levodopa pentru că acţionează sinergic;
- acţiune pe virusul gripal.
- favorizează sinteza presinaptică şi eliberarea DA
- antagonist Rp. NMDA (N metil D aspartat)
- doze: 100mg x 2,3ori.

BROMOCRIPTINA – PARLODEL, (bromo-2-ergocriptina)


- un agonist al Rp. dopaminergici – activarea Rp. dopaminergici
- inhibă secreţia de prolactină din hipofiză
- efecte comparabile cu LEVODOPA, acţ. 6 -8 ore
C.I.: ulcer gastric.

LISURIDUM , LYSENIL, derivat ergotic semisintetic cu efecte dopaminergice şi


serotoninergice postsinaptice. Util în doze de 5mg/zi asociat cu Levodopa.

PERGOLIDUM derivat ergotic sintetic.


Doza de 1mg este echiactivă cu 10mg bromocriptină.
Efecte bune la 2-4mg/zi asociat cu levodopa.
Agonist dopaminergic Rp. D1, D2.

PRAMIPEXOLE (MIRAPEXIN), medicament nou introdus, agonist al receptorilor D2


dopaminergici.

2. MEDICAŢIA ANTICOLINERGICĂ

Combate rigiditatea, tremorul, sialoreea.


Nu influenţează hipokinezia (lipsa mişcărilor spontane).
Extr. belladonă, Atropina.
Anticolinergice centrale.
Trihexifenidil – ROMPARKIN – 2-10mg/zi.
Contraindicaţii.: glaucom, adenom de prostată, epilepsie.
Efecte secundare: uscăciunea gurii, constipaţie, tulburări de micţiune, cicloplegie cu
tulburări de vedere.
La parkinsonieni produce efecte pozitive în 50 – 75% din cazuri scăzând rigiditatea
musculară, ameliorând mersul şi starea generală; diminuează secreţia salivară.
- este mai activ în parkinsonismul postencefalic decât în cel aterosclerotic.
- efectele periferice sunt asemănătoare atropinei, dar mai slabe
- 1/2 din acţiunea antispastică a atropinei.
- 1/3 din acţiunea midriatică; 1/8 din acţiunea hiposecretorie.

53
ATROPINA, este eficace în doze mari, mai ales contra hipertoniei, dar ameliorează
hipokinezia,sialoreea şi comportarea bolnavilor, fără a modifica evoluţia bolii.
Posologia: se începe cu doze mici 1/4mg până la 5- 10mg/zi, la aceste doze apărând
efecte adverse tipice.
BENZATROPINA

ALTE ANTIPARKINSONIENE

BIPERIDEN – AKINETON, anticoagulant cu acţiune centrală.


Derivaţi fenotiazinici, cu acţiune predominant anticoagulantă:
DIETAZINA – DIPARKOL
METIXEN– TREMARIL -tioxantenă, acţiune anticolinergică
Clorfenoxamina (antihistaminic)-miorelaxant central, util în parkinson.

Amfetaminele, eliberează DA şi NA presinaptică şi elimină recaptarea dopaminei;


ameliorează starea generală, energia, somnul, efect slab asupra rigidităţi.
- in parkinsonismul idiopatic produc ameliorări 20%.
- datorită dependenţei nu sunt utile therapeutic

NEUROLEPTICE

Sunt psihofarmaconi cu ajutorul cărora se obţine remisiune în boli mintale (psihoze).


Psihozele (schizofrenia, paranoia, mania) sunt tulburari de ordin calitativ ale proceselor
psihice.
! Bolnavul nu este constient de boala sa.
Efecte:
- efect antipsihotic
- au efecte neurovegetative marcate ( spre deosebit de anxiolitice care au efecte
neurovegetative mai reduse)
- la doze mari produc tulburări motorii extrapiramidale (parkinsonism medicamentos).
In etiologia psihozelor, respectiv schizofreniei, sunt implicate:

1. Hiperreactivitatea transmisiei dopaminergice, in special din sistemul frontal


mezocortical si mezolimbic, mediate de creşterea densităţii receptorilor dopaminergici
D2 .
Datorită acestui fapt apare:
-excitaţie psihomotorie
-tulburări de gândire
-halucinaţii
-delir.
2. Hiperreactivitatea transmisiei serotoninergice, la nivel mezolimbic,mediată de
receptorii 5-HT2A .

54
Datorită acestei hiperreactivităţi apare:
-apatie
-izolare
-lentoare in vorbire.

Psihozele (bolile mintale) pot fi:


• endogene (ereditatea are rol marcant), schizofrenia fiind cea mai frecventă.
• psihoze exogene sau organice când tulburările psihotice apar datorită unor
tulburări organice (ex. sifilisul, alcolism).

Simpatomatolgia psihozelor:
1. în domeniul percepţiilor apar:
- vedenii stranii,
- halucinaţii auditive, vizuale.
2. în domeniul gândirii pot apare
- idei delirante,
- obsesii,
- idei rupte de realitate.
3. tulburări privind orientarea şi conştiinţa
– bolnavul este dezorientat în timp şi spaţiu,
- iar conştiinţa poate fi degradată până la inconştienţă.
4. tulburări de afectivitate
-teamă, frică,
-alteori starea euforică, stare maniacală,
-stare depresivă cu apatie, cu sentimente de ură, cruzime.
5. tulburări comportamentale
- agitaţie psihomotorie, stare agitată a bolnavului;
- manifestări de agresivitate,
- comportament caracterizat prin inhibiţie psihomotorie,
- autism (stare de negativism)
Neurolepticele combat toate aceste simptomele .
Demenţa însă nu poate fi combătută de către neuroleptice.

Efecte generale:

1. Deprimant psihomotor
- produc o scădere marcată a activităţii motorii
- cu păstrarea echilibrului şi coordonării mişcărilor
- comportamentul agresiv este inhibat de neuroleptice - inhibarea reflexelor
condiţionate
- fără a modifica reacţia necondiţionată
- inhibarea activităţii de explorare (reflex condiţionat înăscut)
- apariţia catalepsiei (păstrarea poziţiei bizare, incomodă)
scăderea dinamogenezei (scade lentoarea gândirii, prezintă dezinteres pentru mediu)

55
- diminuarea afectivităţii (reacţii sentimentale sunt estompate şi au efect antianxios)
- scăderea vigilităţii (nu sunt hipnotice şi nu produc narcoză nici în doze foarte foarte
mari)
- pe EEG- unde cu amplitudine mare şi frecvenţă scăzută unde caracteristice perioadei
adormirii.
Interacţiuni cu alţi agenţi:
- antagonismul faţă de amfetamină
- antagonismul faţă de amine biogene neurotransmiţătoare
- potenţează deprimantele centrale
- pot fi facilita convulsiile epileptiforme
2. Efectul antipsihotic
- efect calmant liniştitor faţă de bolnavii cu agitaţie psihomotorie.
- remisiunea se obţine după 10-20 zile de tratament (pentru ca gândirea patologică a
bolnavului să se restructureze )
- menţinerea remisiunii necesită un tratament permanent, ce permite reintegrarea
bolnavului în societate.
3. Efecte neurovegetative
- vasodilataţie periferică cu scăderea T.A., accentuată în ortostatism
- frecvenţa cardiacă creşte prin deconexiune vegetativă
- produc uscăciunea gurii, constipaţie,
- cresc pofta de mâncare,
- tulburări de vedere.
- efectul antivomitiv (combat greaţa produsă prin stimulul chimic, anticanceroase)
- combăt sughiţul,
- deprimă capacitatea de termoreglare a organismului,
- individul poate fi refrigerat (fără ca mecanismele de termoreglare să se manifeste).
3. Efecte endocrine
- creşte secreţia de prolactină
- galactoree
- scade secreţia hormonilor gonadotropi rezultând tulburări menstruale
- mobilizarea de ACTH prin agenţi tensori este atenuată
- inhibă secreţia de hormon tireotrop.
4. Tulburări motorii
Tulburările motorii pot fi încadrate în 4 grupe:
A. Fenomene parkinsoniene:
- tulburări extrapiramidale
- rigiditate, bradikinezie
- tremor, facies imobil.
O tulburare înrudită cu parkinsonismul este tremorul perional (sindromul iepurelui) care
poate apare după mai multe luni de tratament (atenuat prin medicaţie antiparkinsoniană).
B. Acatisia se caracterizează prin nelinişte şi agitaţie motorie, cu tendinţă de mişcare
continuă.
Apare în cursul primelor 2 luni de tratament.
C. Reacţii distonice acute manifestate prin:
-spasme tonice,
-grimase faciale,

56
-crize oculogire.
D. Diskineziile tardive reprezintă o complicaţie gravă.
Apar după o administrare îndelungată afectând 40% din bolnavii trataţi cronic.
Apar:
-mişcări de masticare,
-mişcări ale limbii,
-grimase faciale.
Anumiţi bolnavi dezvoltă sub tratament neuroleptic un sindrom malign, caracterizat prin:
• rigiditate musculară,
• hipertermie,
• stare confuzivă.
Se impune oprirea tratamentului.
Tratamentul cu Dandrolen sau bromocriptină poate fi util.
Mecanism de acţiune:
Au acţiune antidopaminergică prin blocarea Rp. dopaminergici.
Rp.D1 – cuplati cu proteine Gs cu cresterea AMPc.
Rp.D2 –cuplaţi cu proteine Gi.
Stimularea lor induce o scădere a AMPc în neuronii postsinaptici.
Rp.D3 – cu afinitate pentru agonişti ca apomorfina.
Rp.D4 – cu afinitate pentru agonişti (seria benzamide, sulpiride).

Neurolepticele blochează Rp.D2 de la nivelul a 3 sisteme dopaminergice:


1.Sistemul mezocortical-mezolimbic , ceea ce explică efectul antipsihotic
2.Sistemul nigro–striatal, blocarea Rp.D2 la acest nivel duc la tulburări extrapiramidale,
3.Sistemul tubero–infundibular situat în hipotalamus, blocarea Rp. D2 produc –efecte
endocrine, efecte vegetative marcate.
Blocarea receptorilor dopaminergici trebuie să aibă o durată de 20 zile pentru obţinerea
remisiunii.
În acelaşi timp creşte turnoverul Dopaminei (creşte sinteza, eliberarea Dopamină).
-produc creşterea numărului de receptori dopaminergici.
Pe lângă Rp. dopaminergici inhibă şi alte sisteme neurotransmiţătoare de la nivelul SNC-
ului.
1.Blochează receptorii alpha adrenergici din substanţa reticulată la nivel central şi
periferic.
- deci produc sedare, somnolenţă – prin blocarea receptorilor de la nivel central
-hipotensiune prin blocarea receptorilor din periferie
2. Blochează parţial şi receptorii colinergici
- uscăciunea gurii, hiposalivaţie,constipatie, dificultăti de mictiune, tulburări de vedere.
- scăderea vigilităţii datorită blocării Rp colinergici din formaţiunea reticulată
3.Blochează receptorii serotoninici cu influenţarea centrilor vegetativi din hipotalamus,
cu creşterea poftei de mâncare (efect orexigen)
4.Blochează receptorii histaminici rezultând efect:
• antivomitiv,
• deprimant al vigilităţii,
• antialgic,
• sedativ.

57
Pot avea acţiune membran-stabilizatoare nespecifică, biochimic scăzând sinteza şi
utilizarea ATP-ului în celule.
Utilizări terapeutice:
-în psihiatrie, psihoze agitate, schizofrenii.
În doză mare = 200 – 500mg/zi.
1 dată =50mg
–la bolnavi excitaţi, bolnavi nevrotici, în tulburări neuroleptice cu hipermotilitate.
D:25 –100mg
- În anesteziologie ca premedicaţie.
- în sindroame dureroase ( potenţarea analgezicelor).
- În cokteiuri litice (cu acţiune împotriva şocurilor).
Contraindicaţii:
- În stări de intoxicaţie cu substanţe deprimante centrale,
- la bolnavii cu afecţiuni hepatice, renale,
- în tulburări de hematopoeză.

Au toxicitatea mică.
I.T. >100
În caz de supradozare apare hipotensiune .
Se administrează noradrenalină sau cafeină.
Efecte adverse:
• hipotensiune,
• somnolenţă,
• tulburări digestive,
• tulburări de vedere,
• tulburări extrapiramidale,
• tulburări endocrine;
• icter colestatic – poate apare la fenotiazine;
• leucopenia – complicaţie periculoasă;
• tulburări de pigmentaţie (la nivelul corneei, retinei);
• tulburări cutanate (alergii, fotosensibilizare, depigmentaţie).

CLASIFICARE

Din punct de vedere chimic:


1. Derivaţi de fenotiazină
• alifatice,
• piperidinice,
• piperazinice.
1. Derivaţi de tioxantene
2. Derivaţi de butirofenone
3. Neuroleptice atipice

58
• Derivaţi difenil-butilpiperidinici
• Derivaţi de benzamidă şi compuşi înrudiţi
Rezerpina şi compuşi cu efect asemănător
Relatii structură – activitate:
- nucleul fenotiazinic nu conferă activitate

N R2
R1
R1 – trebuie sa aibă obligatoriu un aton de N, la o distanţă de 3 atomi de C faţă de
azotul din nucleu.
EX: Clorpromazina: R1 -CH2-CH2-CH2-NH-(CH2)2
- Distanţa de 2 atomi este caracteristică fenotiazinelor antihistaminice.

- R2 – influenţează doar intensitatea acţiunii.


Aceştia pot fi Cl, Br, CF3 sau metoxi.
Fenotiazinele cu catenă piperazinică (R1) au potenţă mare
Deriv. de tioxantenă:
- prezintă C în loc de N iar catena laterală se leagă prin dublă legătură (R1).
- efectele adverse sunt mai atenuate.
S

R
CH-R
Butirofenonele:
R
F CO C C C N
H2 H2 H2 R

În funcţie de acţiune distingem:


1. Neuroleptce sedative cu efecte antiadrenergice mai puternice,
-au efect liniştitor marcat;
-efect secundar : somnolenţă, hipotensiune.
2. Neuroleptice incisive la care efectul antipsihotic este accentuat,
-sunt active în autism,
-produc tulburări extrapiramidale;

59
1.Derivaţi de fenotiazină

Fenotiazine alifatice:
Promazina
Nu se foloseşte.
Clorpromazina– LARGACTIL, Clordelazin, Plegomazin (inj.)
-Acţionează mai puţin pe receptorii dopaminergici şi mai mult pe cei alpha adrenergici
-Se utilizează în pshoze, schizofrenie, la bolnavii agitaţi
D: 500mg/zi
-Se mai poate utiliza in preanestezie sau în coqteiluri litice
Efecte secundare:
-hTA, somnolenţă, tulburări de vedere, tulburări endocrine, icter colestatic
-fotosenibilizare, depigmentaţie.
Levomepromazina (Nozinam)
-are proprietăţi marcante sedative.
- are efect antianxios, util în psihoze şi la bolnavii nevrotici
- are şi un efect analgezic propriu
- produce rar tulburări extrapiramidale, somnolenţă
- se foloseşte în doze mari la bolnavii psihotici
D: o dată 25mg – 300mg.
Doza pe zi la nevrotici: 2mg – 5mg
Triflupromazina – utilă în psihoze
Fenotiazine piperidinice:
Tioridazina (Melleril), efect sedativ marcat
La doze mici poate fi utilizată la bolnavii nevrotici.
-are proprietăţi anticolinergice intense, activitate ce contracarează apariţia tulburărilor
extrapiramidale.
La doze mari poate produce tulburări extrapiramidale, tulburări de pigmentaţie mai ales
la nivelul corneei şi retinei.
- se utilizează în tratamente cronice, doza /zi 600- 800mg/zi
- doza de întreţinere 200 – 300mg/zi.
- efect antianxios 5mg până la 10mg/zi sau 2 – 3 ori/zi.
Periciazina –efect sedativ marcat,utilă în tulburări de comportament.
Pipotiazina (utilizată sub formă de palmitat)
-are efect antipsiotic marcat şi de lungă durată.
Fenotiazine piperazinice –produc tulburări extrapiramidale frecvente
Trifluoperazină (Stelazine) – 10-60mg/zi
-are proprietăţi anxiolitice, tip polivalent
Tioproperazina
Flufenazina (LYOGEN, MODIFEN)
– antipsihotic foarte activ cu potenţă mare; 3-40mg/zi, doza de întreţinere 2-3mg/zi
Perfenazina
-antipsihotic marcat, anxiolitic activ, potenţă mare;
8-60mg/zi;

60
- ca antivomotiv 4mg de 3x pe zi

2. Neuroleptice tioxantenice:

Clorprotixen (TRACTAN)
-neuroleptic sedativ util in D:150-200mg/zi în delir cronic.
-Util în psihoze, insomnii severe
Clopentixol
D:75-100mg,
-are efect sedativ marcat
-produce tulburări motorii şi reacţii vegetative.
Flupentixol – Fluanxol
– antipsihotic polivalent, anxiolitic,în doze de 6-12mg.
Tiotixenul – neuroleptic incisiv,
D: 20-30mg/zi
- indicat în schizofrenie acută şi cronică
.
3.Neuroleptice butirofenonice

-Au potenţă mare, la dozele terapeutice efectele secundare fiind mai mici decât la derivaţi
piperazinici.
-Acţiune antidopaminergică.
Droperidol– neuroleptic analgezic.
Haloperidol – antipsihotic de bază
-incisiv, antiautism.
-efectele neurovegetative sunt slabe;
-produce tulburări de vedere, tulburări extrapiramidale;
-are efect antianxios, util în nevroze;
-are efect antiemetic marcat.
Doze=2-15mg/zi, doze mari în psihoze
- în nevroze 1mg de 2-3x/zi.
Trifluperidol
-are efecte vegetative nedorite,
-are potenţa cea mai mare,
-este antipsihotic.
Doze=0,5-6mg/zi.
Benperidol, asemănător haloperidolului
Fluanison, butirofenonă cu efecte predominant sedative în stări de agitaţie psihomotorii.

4. Deriv. difenil- butil –piperidine

Pimozid (ORAP), antipsihotic activ

61
-are proprietăţi antidopaminergice selective.
Doza = 5-20mg.
-Are proprietăţi antipsihotice durabile.
Penfluridol (SEMAP), neuroleptic incisiv,
-are proprietăţi antidelirante, antiautiste marcate.
Are efect de lungă durată (1 săptămână).
Doza =10-40mg o dată/săptămână.
Fluspirilen (IMAP), durată lungă,
- se administrează o dată pe săptămână, 6mg-8mg-10mg i.m.
- şi 2-6mg doza de întreţinere în schizofrenie.
-

5. Neuroleptice atipice

Deriv. de dibenzotiazepină:
-blochează predominant receptorii 5HT2
-raportul de blocare al receptorilor 5HT2:D2 este de 10:1
-prin urmare produc mult mai rar fenomene extrapiramidale însă pot produce reacţii
hematopoetice.
Loxatina –antipsihotic polivalent
-D: 50-150 mg
Clotiapina –sedativ, anxiolitic, antidepresiv polivalent
Clozapina -util în schizofrenie şi stări anxioase
-are acţiune slabă pe receptorii dopaminergici dar bună pe cei adrenergici, serotoninergici
şi histaminergici.
- cu potenţă de 2 ori mai mare ca clorpromazina.
Olanzapina –antipsihotic foarte bun, liniştitor, anxiolitic
Quetiapina
Risperidona
Molindona
-neuroleptic polivalent cu potenţă mare 50-75mg/zi oral crescând doza până la100mg la
3-4 zile1
Derivaţi de benzamidă
Sulpirid,
-înrudită chimic cu metoclopramida.
-se utilizează în tulburări nevrotice
-mai mult în formele autiste
Se încadrează la limita medicaţiei neuroleptice.

Grupa Reserpinei:
Reserpina produce depleţia aninelor biogene din ţesutul nervos (Adrenalină,
NA,Dopamină,Serotonină).
- prep. inj. 2,5mg de Reserpină = RAUNERVIL.
Se utilizează 0,5mg ca antihipertensiv.

62
MEDICAŢIA ANTIDEPRESIVĂ

TIPURI DE DEPRESII

1.Sindromul depresiv se distinge prin următoarele simptome:


- diminuarea tonusului neuro-psihic;
- stare depresivă (tristeţe, melancolie, deprimare);
-inhibiţia proceselor gândirii (gândire greoaie, lipsă de imaginaţie, scăderea
concentrării şi memoriei);
- idei obsesive (pesimiste, de suicid);
- astenie psihomotorie (oboseală, adinamie, vorbire monotonă);
- sau agitaţie (neastâmpăr motor, uneori cu atitudine plângăreaţă, abordând subiecte cu
preocupări hipocondre).

Simptome asociate:
-psihice: descurajare, insatisfacţie, sentiment de vinovăţie
-tulburări de somn (hiposomnie intermitentă şi terminală)
-tulburări somatice:
• dureri: cefalee, nevralgii, mialgii, dureri de tip reumatic
• cardiace: palpitaţii, dureri anginoase
• respiratorii: dispnee, senzaţie de constricţie toracică
• uro-genitale: dereglări menstruale, diminuarea libidoului etc.

2.Depresia tardivă, se distinge prin manifestarea fenomenelor depresive după vârsta de 65


ani. Printre fenomenele clinice de depresie la vârstnici se menţionează melancolia de
involuţie, melancolia tardivă, depresiile psihogene, depresiile simptomatice.

3.Depresia mascată (ascunsă) este termenul folosit pentru stările depresive manifestate în
principal prin acuze somatice.
Din punct de vedere biochimic, turnoverul catecolaminelor este scăzut în stările
depresive, inclusiv în cele datorate abuzului de amfetamină (mai ales pentru
Noradrenalină şi serotonină) şi este crescut în fazele maniacale.
Conţinutul în catecolamine al trunchiului cerebral este mai scăzut la bolnavii cu
depresie endogenă, decât la normali.
Metabolismul serotoninei este scăzut în fazele depresive şi în fazele dintre ele.

În funcţie de manifestările psihomotorii distingem:


- depresie agitată
- depresie inhibată (încetinirea găndirii), un fel de negativism.

În funcţie de etiologie starea depresivă poate fi:


- depresie primară de tip endogen, de natură psihotică endogenă (datorată unor
tulburări biochimice genetice, cu incapacitatea de a face faţă stresului obişnuit)
- depresie secundară sau reactivă (ca reacţie la stres, supărări, boli)

63
- psihoză bipolară (maniacală )
Forme psihotice delirante necesită neuroleptice.

Antidepresivele (timoanalepticele) influenţează pozitiv starea timică (tonusul afectiv,


dispoziţia), ameliorând depresia.

Medicamente antidepresive:
1.-Inhibitoare neselective ale recaptării noradrenaline şi/sau serotoninei
-inhiitoare neselective: nortriptilina, imipramina, amitriptilina, doxepina.
-inhibitoare selective: dezipramina, maprotilina, oxaprotilina, reboxetin.
-inhibitoare neselective slabe ale recaptării NA şi/sau serotoninei (aipice) cu sau fară
inhibiţia recaptării dopaminei
2. Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei: citalopram, fluoxetin, fluvoxamin,
paroxetin, setralin
3.blocante moderne ale receptorilor alpha-2 presinaptici: mirtazapin
4.IMAO
-neselective şi ireversibile: fenelzina, nialamina, tranilcipromina.
-selective şi reversibile: moclobemid.

5.Săruri de Litiu (influenţează comportarea maniacală).

Din punct de vedere terapeutic se disting 2 grupe de timoanaleptice:


-timoleptice- derivaţi triciclici, cu efect de redresare a dispoziţiei (stări timice).
-timeretice- au comună capacitatea inhibitorie a MAO, cu efect dezinhibitor,
psihostimulant, energizant.

Proprietăţile antidepresivelor timoleptice:


-Potenţarea aminelor îndeosebi a Noradrenalinei asupra SNC şi periferic.
-Antagonism faţă de reserpină (inhibă ptoza şi hipotermia induse de reserpină, produc
excitaţie la animalele tratate cu reserpină).
-Efect anticataleptic- pot antagoniza efectul cataleptic al neurolepticelor.
-Potenţarea acţiunii amfetaminei asupra SNC.
-Efect anticolinergic periferic şi central, antagonizarea efectului periferic al Ach.,
convulsiile produse de nicotină;
- Efect hiopotensiv, pot afecta inima.
-Efect sedativ central, la doze mari cu diminuarea activităţii spontane, antagonizarea
excitantelor centrale.
- efect asupra sistemului cardiovascular:
• doze mici nu modifică presiunea arterială;
• dozele medii şi mari produc tahicardie, creşterea debitului cardiac.
- Efecte neurovegetative:
• uscăciunea gurii, constipaţie datorită efectului anticolinergic.
• hipotensiunea arterială, dar şi tulburările de ritm cardiac pot favoriza retenţia de
urină.

64
În caz de supradozare
-devin cardiotoxice, produc tulburări de ritm cardiac, scad
contractibilitatea,
- tahicardie, artmii,
- hipotensiune,
- fenomene cardiovasculare – stop cardiac
- - fenomene atropinice,
Înlăturarea tulburărilor psihice necesită 10 – 20 zile.

Contraindicaţii:
• glaucom,
• hipertrofia prostatei,
• epilepsie,
• insuficienţă renală,
• gravide.

1.Antidepresive triciclice:

Mecanism de acţiune:
-inhibă recaptarea noradrenalinei şi serotoninei prin deprimarea transportului membranar
specifiv care asigură trecerea NA şi serotoninei din fanta sinaptică în citoplasma
terminaţiilor adrenergice.
Prin urmare creste disponibilul de NA şi serotonină la nivelul neuronilor postsinaptici.
-s-a pus în evidenţă o scădere a capacităţii de legare a receptorilor β-adrenergici
-unele pot bloca şi receptorii α1 postsinaptici (» hTA)
-s-a pus în evidenţă o blocare parţială a unor receptori colinergici (» efecte
anticolinergice)
-s-au observat şi efecte antihistaminice
-acţionează antagonist asupra receptorilor serotoninergici 5HT2
În timp se produc fenomene de’’ down regulation ’’ cu scăderea compensatorie a
activităţii receptorilor.
Imipramina (descoperit în 1958) ANTIDEPRIN.
-efect antidepresiv, ameliorează dispoziţia, activă în depresii melancolice.
- se obţin la 1/3 din bolnavii depresivi, nevroze astenice.
Farmacocinetică:
- volum de distribuţie este foarte mare
- se leagă de structura membranelor tisulare, se acumulează intens în diferite
ţesuturi, traversează placenta,
- distribuirea este largă se fixează în diferite ţesuturi bogat vascularizate.
- concentraţia plasmatică este puţin relevantă – conc. tisulară depăşind concentraţia
plasmatică.
- Se înregistrează variaţii mari pentru aceeaşi doză.
- Se metaboliează hepatic cu formarea unui metabolit activ: DESIMIPRAMINA
Desmetilimipramina – Desipramina

65
-are efect sedativ, efecte anticolinergice mai slabe.
T1/2=18 ore
Indicaţii:
-tratament ambulatoriu al stărilor depresive : 25-75mg/zi – 150-200mg/zi.
-în enurezis nocturn la copii mai mari de 5 ani ,10-25mg.
Efecte secundare: r. atropinice – uscăciunea gurii, tulburări de vedere, tremor ameţeli,
hipotensiune, oboseală, insomnie, anxietate, stare confuză;
Oprirea bruscă produce sindrom de abstinenţă cu greaţă,
vomă, anxietate;
Alergia la imipramină şi alţi compuşi reprezintă o contraindicaţie.

Intoxicaţia cu imipramină: accidentală sau voluntară se caracterizează prin:


• agitaţie,
• hipertonie,
• comă,
• tahicardie, tulburări EKG,
• hipotensiune arterială ,
• efecte anticolinergice.
Tratamentul intoxicaţiei:
• spălătură gastrică şi la 18-24 ore de la intoxicare,
• control EKG,
• diureză osmotică cu ser gluconat şi manitol;

Amitriptilina
-are efect anxiolitic şi sedativ
-tratament: 25mg de 2X pe zi până la 150mg
-se metabolizează cu formare de nortriptilină (analogul metilat al amitriptilinei

Nortriptilina
-antidepresiv sedativ, anticolinergic activ.
Biodisponibilitate 51%.

Doxepina
-efect sedativ marcat, anxiolitic, anticolinergic (bine suportat)
Clomipramina (Anafranil)
– inhibă marcat recaptarea serotoninei, slab sedativ.

Protriptilina
-antidepresiv stimulant cu proprietăţi sedative minime.
Doze: 30-40mg/zi, 75-100mg până la 300mg în spital.
Antidepresive atipice: nu au proprietăţi anticolinergice.

Amoxapina
- antidepresiv, efect antipsihotic
- blochează receptorii D2 (compus triciclic) cu apariţia fenomenelor
extrapiramidale.

66
Indicat în depresii cu fenomene psihotice.
Maprotilina (Ludiomil),
-derivat tetraciclic bine tolerat în doze 25-75mg folosit de 2 ori pe zi,
-cu rezultate bune (proprietăţi anticolinergice foarte slabe).
Mianserina, tetraciclic (antidepresiv marcat).
-experimental se deosebeşte de aminele triciclice, prin aceea că inhibă efectele
stimulatoare ale amfetaminei, spre deosebire de aminele triciclice care potenţează
amfetamina.
Viloxazina-are proprietăţi antidepresive marcate,
- fără efecte sedative.
Trazodona, nu se constată inhibarea recaptării
-efect sedativ marcat, slab anxiolitic
- compus diciclic, util în stări anxioase la persoane în vârstă: ameliorează dispoziţia,
comportamentul.
-efecte secundare puţine şi interacţiuni doar cu alcoolul(potenţare)
Alprazolam, anxiolitic cu proprietăţi antidepresive.
Alte antidepresive atipice:
Mirtazapina
Bupropiona
Amfebutamona
Nefazodona
Venlafaxina
Tianeptina

2. Inhibitori selectii ai recaptării serotoninei

-sunt utilizaţi în depresiile tinerilor


-stări de panică
-stări de bulimie nervoasă.
Cresc concentraţia de serotonină în fanta sinaptică.
Nu influenţează presiunea arterială, nu au efect cardiotoxic, nu au efecte anticolinergice.
Fluoxetina
-duce la dependenţă
-oprirea tratamentului trebuie făcută treptat
D:20-80mg/zi
Ffuvoxamina, la fel.
Paroxetina-utilzată în stări depresive şi de panică
Sertralina-în stări depresive mai ales la tineri

Reacţii adverse caracteristice ISRS:


-Stimulare SNC, cu anxietate, insomnie sau somnolenţă (5-HT1);
-greaţă, vomă (5-HT3) şi diaree;
-anorexie cu pierdere în greutate (5-HT2);
-disfuncţii sexuale;
-cefalee vasculară, ameţeli, tremor;
-supradozarea poate provoca convulsii;

67
-erupţii cutanate.

3. Inhibitorii MAO

– mecanismul de acţiune este neprecizat.


MAO sunt enzime ce descompun aninele biogene şi reglează cantitatea de catecolamine
intraneuronal.

Inhibarea lor duce la creşterea cantităţi de catecolamine intraneuronal cu apariţia acţiunii


antidepresive.
IMAO – efect antidepresiv de intensitate mai mică şi se instalează după 10-20 zile de
tratament.
Sunt considerate ca medicamente de a-II-a alegere, în stări depresive.
Produc la bătrâni o ateroscleroză avansată, hipotensiune ortostatică.
Din punct de vedere chimic pot fi:
- derivaţi hidrazinici – Nialamida ( FENELAZINA).
- derivaţi nehidrazinici – Tranilcipromina (20-30mg/zi).
Acţiunea este neselectivă atingând MAO A şi B sau enzimele microzomiale de la nivel
hepatic (oxidazele microzomiale hepatice).
Toxicitatea lor destul de mare, hidrazinele – hepatotoxicitate.
- potenţează acţiunea hipertensoare, vasoconstrictoare a aminelor biogene prezente în
brânzeturi (tiramina) şi bere.
- nu se utilizează în terapie
Moclobemida
–la doze terapeutice inhibă reversibil MAO tip A neatingând MAO de tip B
- este bine suportată.

4.Săruri de Litiu

- efecte psihotrop marcat.


- în psihoza afectivă bipolară maniacă depresivă previne forma maniacală.
- produc remisiune în psihoze maniaco-depresive.
Mecanismul de acţiune este neprecizat.
- Li pătrunde prin canalele de Na+ iar eliminarea prin pompă este mai lentă
-modifică sinteza NA,
- interferează cu sinteza PID2 ,scăzând disponibilul de fosfatidil din membrane.
Efecte adverse:
- zonă de siguranţă îngustă
- tulburări digestive,
- tulburări hematopoetice.
- tulburări neurologice ,tremurături,
- tulburări renale (diabet insipid nefrogen),
- retenţie de Na,
- creşte secreţia de aldosteron,
- la gravide la începutul sarcinii au efect teratogen.

68
MEDICAŢIA ANALGEZICĂ

ANALGEZICE MORFINOMIMETICE

În transmiterea şi perceperea impulsurilor niciceptive, în algie şi analgezie, sunt implicate


două mari categorii de sisteme:
-sistemul opioid endogen (antalgic), în corelaţie cu sistemul substanţei P (algic) şi
peptidele antiopioide;
-sistemul monoaminergic spinal (adrenergic şi serotoninergic).
Durerea poate declanşa:
• reflexe intense,
• tulburări respiratorii ,
• şocuri.
Pentru combaterea durerii, pot fi utilizate medicamente ce acţionează la diferite nivele ale
căilor şi perceperii durerii :
a) împiedicarea formării impulsului nervos în terminaţiile senzitive :
• anestezice locale,
• miorelaxante,
• antispastice,
• vasodilatatoare sau vasoconstrictoare,
• antianginoase,
• antiinflamatoare ;
b) împiedicarea transmiterii influxului nervos, prin fibre senzitive : anestezice locale ;
c) împiedicarea perceperii durerii, la nivelul centrilor de integrare :
- neselectivă: anestezice generale;
- selectivă:
• influenţarea perceperii: analgezice antipiretice;
• influenţarea perceperii şi reacţiei la durere : analgezice morfinomimetice.

OPIOIDELE

Se caracterizează prin patru trăsături fundamentale :


1. Analgezice puternice (cresc pragul de sensibilizare al durerii atenueiază componenta
afectivă – chinuitoare).
2. Pe plan psihic produc euforie, produc dependenţă
3. Acţiune deprimantă puternică asupra respiraţiei.
4. Acţiune pe un sistem de receptori specifici – receptori opioizi având ca liganzi
endogeni – neuropeptide – peptide.
La nivel spinal, inhibă aliberarea în fanta sinaptică a substanţei P algică, prin mecanismul
denumit "de poartă" (gate control).

69
Durerea :
- este iniţiată de stimularea unor receptori senzitivi specializaţi :nociceptori,
- se transmite către măduvă prin fibre aferente nociceptive (fibre subţiri mielizate de tip A
şi fibre nemielizate C)
Neuronii din coarnele posterioare ale măduvei spinării primesc informaţia nociceptivă,
venită din neuronii ganglionilor spinali şi o difuzează pe trei căi care asigură :
• reflexe spinale motorii
• reflexe simpatice
• transmisia către creier (pe calea ascendentă)
Pot interveni şi neuronii intercalari – inhibitori (la nivel spinal)
Anumite formaţiuni centrale :
- substanţa cenuşie periapeductală
- formaţiunea reticulată laterală a mezencefalului (locus coeruleus)
- nucleii rafeului median
-exercită un control inhibitor asupra neuronilor din coarnele posterioare ale măduvei –
implicaţi în senzaţia dureroasă-.
Deci:
• locus coeruleus,
• corpii striaţi,
• talamusul, hipotalamusul,
• formaţiunile limbice
»sunt importante pentru reacţiile centrale induse de durere.

Biochimismul senzaţiei dureroase, este complex.


La nivelul nociceptorilor intervin stimulator:
• serotonina
• histamina
• bradikinina
• acetilcolina
• ionii de K+ »cu proprietăţi algogene şi favorizează inflamaţia generatoare de
durere.
Pg – potenţează efectul acestor mediatori ai nociceptorilor.
Modularea centrală a senzaţiei dureroase implică o serie de neuropeptide
• endorfine,
• substanţa P,
• amine biogene – serotonina, noradrenalina.
Sub denumirea de peptide opioide sau opioide endogene sunt cunoscute trei grupe de
opioide, ce provin din precursori cu greutate mleculară mare:
• enkefaline – din proenkefalina A
• endorfine – din pro-opio-melancortina
• dinorfine- din prodinorfine (proenkefalina B)
Ele sunt localizate în:
• măduvă (lama I-II a substanţei gelatinoase),
• substanţa cenuşie periapeductală,

70
• bulb,
• locus coeruleus,
• hipocamp,
• scoarţa cerebrală.
Aceste formaţiuni sunt importante pentru percepţia senzaţiei dureroase.
Polipeptidele opioide, reprezintă un mecanism fiziologic de protecţie faţă de durere.
Durerea cronică poate fi asociată cu deficienţa sistemului peptidelor opioide, iar
analgezia se datoreşte acţiunii receptorilor acestor peptide.
Enkefalinele acţionează atât presinaptic cât şi post sinaptic – inhibă eliberarea şi
împiedică acţiunea mediatorilor chimici excitatori, implicaţi în transmiterea senzaţiei
dureroase (subst.P)

A fost descrisă facilitarea unor mecanisme serotoninergice inhibitoare, care coboară de la


nucleii rafeului la măduvă.
Un rol important este atribuit activării sistemului serotoninergic în regiunea nucleului
magnus al rafeului, atât prin mecanism antinociceptiv cât şi prin potenţarea efectului
morfinei, creşte pragul percepţiei dureroase şi acţiunea analgezică a morfinei.
Mecanismul analgeziei opiaceelor în general s-ar datora interacţiunii acestora cu
receptori specifici numiţi,, receptori morfinici’’care sunt receptori naturali ai unor
substanţe endogene numite ,,morfin- like’’sau endorfine.

Opioidele se comportă ca agonişti endorfinici.


Opioidele endogene şi celelalte endorfine se fixează de receptori specifici a căror
acţionare este responsabilă de multiplele efecte ale acestor peptide fiziologice.
Au fost descrise mai multe tipuri de receptori opioizi.
Afinitatea diverselor peptide de tip endorfinic pentru unul sau altul dintre aceşti receptori
este inegală
Tipuri de receptori Acţiuni
μ (miu) - analgezie supraspinală
- analgezie spinală
- euforie, dependenţă fizică
- sedare
- depresie respiratorie
- scăderea motilităţii intestinale

K (kappa) - analgezie spinală


- disforie
- sedare
- mioză
- efect anorexigen

δ(delta) - analgezie spinală


- depresie respiratorie.
- efecte endocrine
Acţionarea receptorilor endorfinici determină micşorarea activităţii adenilat-ciclazei
membranare specifice, cu scăderea de AMPc în neuronii respectivi.

71
A fost descrisă de asemenea o diminuare a concentraţiei Ca2+ în creier.
Grupa analgezicelor opioide sau morfinice cuprinde Morfina şi diferiţi compuşi de
semisinteză şi sinteză cu acţiune analgezică puternică – intensă.
Analgezicele opioide, se comportă agonist la nivelul unor receptori specifici –
receptori opioizi care corespund peptidelor opioide – endogene.

Analgezia produsă de Mo şi alte opioide este caracteristică: opioidele influenţează slab


pragul la durere, dar cresc toleranţa la aceasta.
Efectul analgezic al opioidelor este mai relevant pentru durerile continue surde cu
componenţă emoţională marcată, dar la dozele terapeutice mari ele pot fi eficace de orice
durere.
Morfina şi opioidele acţionează la nivelul mecanismelor fiziologice centrale, care
controlează senzaţia şi suferinţa dureroasă, implicând sistemele peptidelor opioide
serotoninergic şi noradrenergic.
Acţiunea opioidelor asupra receptorilor specifici este Na-dependentă:
• concentraţii mici determină fixarea agoniştilor;
• concentraţii mari de ioni de Na+ determină fixarea antagoniştilor datorită
modificării formei Rp.( în funcţie de concentraţia ionilor Na+).
Mecanism de acţiune:
Mecanismul molecular nu este cunoscut.
Au fost descrise:
• o creştere a conductanţei pentru ionii K+ (cu hiperpolarizare membranară),
• blocarea canalelor de Na+ şi Ca2+,
• scăderea de AMPc în celulele afectate.
La nivel spinal opioidele produc inhibiţia presinaptică enkefalinică a funcţiei
axonilor proveniţi din ganglioni spinali, împiedicând eliberarea de substanţă P , la
terminaţiile acestora, respectiv blocând transmisia impulsului algogen către neuronii
din coarnele posterioare.
Aceasta determină de asemenea deprimarea reflexelor spinale nociceptive.
Modificările dispoziţiei afective produse de opioide sunt atribuite acţionării receptorilor
pentru opioidele endogene din locus coerulens şi alte formaţiuni centrale importante
pentru afectivitate.
locus coerulens = zonă adrenergică cu efect inhibitor asupra nivelului măduvei.

La întreruperea tratamentului apare sindrom de abstinenţă caracterizat prin:


• depresie psihică,
• tremurături
• creşterea tuturor secreţiilor
• greaţă
• dureri abdominale, articulare
• tulburări vasomotorii – colaps

MORFINA Efectele morfinei:

Efecte centrale

72
1. Acţiunea analgezică, considerată etalon pentru substanţele care combat durerea
(durează 4-6 ore)
- influenţează slab pragul senzaţiei la durere, dar creşte toleranţa la aceasta; suprimă
reacţiile psihoafective la durere.
- acţiunea analgezică este potenţată de simpatomimetice si amfetamină.
la animale de experienţă creşte pragul de sensibilitate prin aplicarea unor stimuli nocivi –
chimici, termici. .
2. Efecte psihice
- acţiune sedativă, liniştitoare, tranchilizantă- anxiolitică;
- doze mari produc somnolenţă.
- acţiunea euforizantă, vizează afectivitatea, starea de plăcere.
la aproximativ 30% din bolnavi produce disforie (stare neplăcută) dar la doze repetate
produce euforie.
- la doze mari , foarte mari au efect psihotoxic: halucinaţii, fenomene de dezorientare.
3.Efect deprimant al centrului respirator
- la doze mici 3-5mg inferioare celor analgezice, începe să deprime centrul respirator
bulbar – acţiune potenţată de barbiturice şi antagonizată parţial de atropina, scopolamină,
analeptice şi total de morfină.
- scade frecvenţa respiraţiei.
- scade amplitudinea respiraţiei.
- La doze toxice ritmul respirator poate deveni neregulat şi periodic (Cheyene – Stokes),
bradipnea se accentuează până la oprirea respiraţiei.
- Efectul deprimant respirator este atribuit stimulării receptorilor μ2 şi în măsură mai
mică receptorilor K şi δ.
- Dozele mari de opioide provoacă bronhospasm, probabil prin acţiune histamino-
eliberatoare.
- Centrul bulbar al tusei este deprimat, dar efectul antitusiv deşi puternic, este puţin
folosit din cauza riscului dependenţei.
- Mo – inhibă motilitatea ciliară la nivelul mucoasei traheo-bronşice îngreunând
eliminarea expectoraţiei, fiind dăunător la bolnavii cu bronhoree.
Respiraţii patologice:

a.. Respiraţia tip Biot – amplitudinea egală urmată de apnee.

b.Respiraţia tip Cheyene-Stokes: amplitudine inegală urmată de apnee.

73
4. Efecte asupra funcţiei motorii
- produce hipermotilitate, stare de agitaţie
- la soareci ridicarea cozii prin contracţia muşchilor paravertebrali în formă literei S.
- la pisică produc o stare de furie.
- în doză mare produc o stare de contractură a musculaturii striate care face dificilă
respiraţia
5. Mioză
-se datoreşte stimulării nucleului parasimpatic (Edinger-Westphal) al nervului oculo-
motor.
Mioza (contracţia sfincterului pupilei) este un indiciu important pentru diagnosticul
morfinomaniei.
6. Creşterea presiunii LCR
-opioidele dilată vasele cerebrale prin intermediul CO2, care se acumulează datorită
deprimării respiraţiei.
- corespunzător creşte presiunea lichidului cefalorahidian.
Vasele cutanate sunt de asemenea dilatate, congestia pielii fiind însoţită uneori de prurit şi
sudoraţie.
7.Acţiune asupra centrului vomei
- Dozele mari Mo deprimă centrul vomei.
- Dozele mici de opioide, Mo în doză terapeutică provoacă la 40% din indivizi, greaţă şi
vomă.
- Efectul se datorează stimulării zonei chemoreceptive specifice din bulb (Trigger zone –
CTZ) – capabile să stimuleze centrul vomei.
- Apomorfina, un agonist dopaminergic este cel mai puternic stimulent chimic al (CTZ),
fiind folosit ca emetic în tratamentul intoxicaţiilor.
8. Stimulare vagală
-Mo produce stimulare vagală directă cu bradicardie.
9. Dozele mari opioide provoacă deprimarea centrului termoreglator cu tendinţă la
hipotermie, datorită influenţării unor receptori opioizi hipotalamici.
10. Activitatea secretorie a adenofizei este modificată la tratamentul prelungit cu Mo.
- Secreţia de hormon luteinizat (LH) şi foliculostimulant scade (FSH), corticotrofina,
tirotrofina sunt scăzute,
- micşorarea activităţii sexuale la bărbaţi,
- Acţiunea opioidelor asupra sistemului hipotalamo-hipofizar este atribuită unor
mecanisme dopaminergice reglatoare, ca urmare a acţionării receptorilor opioizi locali.
- Dozele mari de Mo cresc glicemia consecutiv stimulării printr-un mecanism central, a
eliberări de catecolamine din MSR.

74
Alte acţiuni ale Mo asupra SNC
- la doze mari , Mo şi derivaţii săi pot induce convulsii datorită inhibării interneuronilor
inhibitori – ducând la dezinhibarea neuronilor principali ai hipocampului zise ,,celule
piramidale’’.
- Aceste convulsii induse prin morfină sunt antagonizate prin naloxonă.

Efectele periferice:
1.La nivel gastro-intestinal predomină activitatea spastică:
• creşte tonusul regiunii antrale şi al pilorului,
• golirea stomacului este întârziată,
• undele propulsive peristaltice sunt micşorate sau abolite.
Secreţiile digestive – gastrică, biliară, pancreatică sunt diminuate.

Toţi aceşti factori, la care se adaugă inhibarea reflexului de defecaţie determină efectul
constipant al opioidelor de cele mai multe ori nedorit.
Mecanismul acţiunii spastice este în mare parte periferic, au fost descrise acţiuni de tip
colinergic, serotoninergic şi opioid asupra neuronilor din plexurile intramurale şi asupra
musculaturii netede.
Morfina şi alte opioide provoacă frecvent spasmul sfincterului Oddi şi măresc presiunea
în căile biliare – colică biliară.
Fenomenul este simţit sub formă de durere, chiar colică biliară.
Acţiunea spastică se evidenţiază şi la nivelul tractului urinar – creşte tonusul muşchiului
detrusor şi al sfincterului vezical, îngreunează eliminarea urinii.
2. Acţiunea cardio-vasculară
-Mo şi alte opioide provoacă vasodilataţie arteriolară şi venoasă şi deprimă reflexele
circulatorii.
Efectul vasodilatator este de natură centrală şi periferică.
- uneori apare hipotensiune arterială, cu caracter predominant artostatic.
- În doze mari produce bradicardie şi deprimarea conducerii atrio-ventriculare.
3. Mo are acţiune histamino-eliberatoare apărând reacţii de tip histaminic în caz de
intoxicare:
• prurit,
• urticarie.
Farmacocinetică

Morfina
-are absorbţie bună pe toate căile (oral, rectal, parenteral)
-Biotransformarea intensă la nivelul primului pasaj hepatic.
-Difuziune în toate ţesuturile, trece prin placentă în circulaţia fetală.

-Excreţie predominant renală (90%), dar şi în fecale, salivă, lapte.


T1/2 = 2 – 4 ore.
Opioidele
-se absorb bine din tubul digestiv dar sunt inactivate la nivelul I-pasaj hepatic (mai mare
sau mai mic);
- prin injectare absorbţia este rapidă.

75
La doze echiactive efectul este mai lent, de intensitate mică şi mai durabil pe cale orală.
- În plasmă se leagă de proteine în proporţie diferită.
- Forma liberă (nelegată) difuzează repede în ţesuturi.
- Traversează bariera hematoencefalică inegal.
- Traversează bariera placentară.
Epurarea se face prin metabolizare hepatică:
- prin glucuronoconjugare(derivaţii conjugaţi se elimină pri măduvă relativ repede), o
mică parte sunt secretaţi biliar ajung în intestin unde sunt hidrolizaţi şi se reabsorb intrând
în ciclul enterohepatic.
Pericolul principal la folosirea opioidelor este dezvoltarea dependenţei, dependenţa
psihică, toleranţa, dependenţa fizică, psihotoxicitatea. Dependenţa fizică se manifestă
prin apariţia sindromului de abstinenţă.
Toleranţa la opioide este predominant de tip farmacodinamic datorită unor intervenţii
adaptative.
Tratamentul îndelungat cu analgezice opioide provoacă un deficit de opioide
endogene.Acest deficit devine evident la încetarea administrării drogului, de aceea
simptomele de abstinenţă caracteristice reprezintă o imagine în oglindă a efectelor
drogului respectiv.
Tratamentul dependenţei la opioide este foarte dificil.
Pentru a evita sindromul de abstinenţă grav, morfina sau celelalte opioide asemănătoare,
poate fi înlocuit cu metadonă ( T1/2=35ore, toleranţa se instalează mai lent, sindromul de
abstinenţă benign).
Se acumulează în ţesuturi inclusiv în creier, epurarea este lentă ceea ce explică creşterea
duratei efectului analgezic la administrare cronică.
Dezvoltarea toleranţei se face mai încet, fiind în parte mascată de creşterea efectului prin
acumulare.
Opioidele sunt indicate ca analgezice pentru calmarea durerii:

- la bolnavii neoplazici (efect antianxios şi euforizant sunt avantajoase în aceste situaţii).

- în durerile acute cu un diagnostic corect (colici biliare şi nefrotice – se încearcă cu


antispastic sau opioide în asociere cu antispastice).
- în durerile acute ale infarctului miocardic, datorită efectului analgezic, influenţării unor
factori hemodinamici.
- în edemul pulmonar acut din insuficienţa cardiacă: liniştirea anxietăţi, micşorarea
dispneei acute, ( post sarcina, staza pulmonară – alveolele au conţinut lichid –
bronhoree – expectoraţie aerată.
- uneori pentru liniştirea perisaltismului intestinal (diaree acută excesivă)
- fracturi, arsuri, neoplasme
- preanestezie, adjuvant la anestezicele generale
Contraindicaţii:
- la copii mai mici de 3 ani, bătrâni, nu se administrează pentru că deprimă centrul
respirator.
- în traumatisme craniene pentru că cresc presiunea LCR
- pielonefrită acută, adenom de prostată, abdomen acut;
- afecţiuni respiratorii – emfizem, astm, afecţiuni convulsivante;

76
-gravide – înainte de travaliu NU se administrează – prelungeşte travaliul.
Preparate:
• Mo cu atropină (20mg + 1mg atropină)
• pulbere de opiu 10% Mo;
• extract opiu 20% Mo;
• pulbere de opiu (Dover)
Posologie: 10-20mg s.c.
-biodisponibilitatea în tubul digestiv 20-30% - 60mg/zi
- durata efectului parenteral 4-5 ore; oral 6-7 ore.
- la nivelul primului pasaj se formează un compus cu acţiune mare (se metabolizează prin
glucuronoconjugare)
T1/2=2-4 ore
Doze max. FR X – 20mg o dată, 60mg/24h.

Intoxicaţia acută ,
-doza acută 60mg s.c. 120mg oral ( doze toxice mortale)
Se produce inhibiţia intensă a SNC
– comă profundă,
- paralizia respiratorie,
- pupila punctiformă,
- TA scade,
- tahicardie,
- diureză scăzută.
Se administrează antidoturi cu efect antagonist.
Intoxicaţia cronică, morfinomanie
Apare:
- degradare psihică,
- alterări somatice,
- scade capacitatea de apărare a organismului,
Datorită dezvoltării toleranţei este necesară creşterea dozei, toleranţa fiind de origine
farmacodinamică.
Nu se instalează toleranţă pentru:
• efectul constipant,
• Miotic.
-anorexie, uşoară anemie ,efect analgezic scăzut.
Dependenţa este de natură psihică şi fizică cu apariţia sindromului de abstinenţă la
intreruperea bruscă a tratamentului.
Tratament:
Se administrează agonişti opioizi cu T1/2 lung: METADONA

RELAŢII STRUCTURĂ CHIMICĂ – ACTIVITATE FARMACODINAMICĂ


Fixarea de receptorii opioizi este condiţionată de prezenţa unui atom de C central, în
apropiere un nucleu aromatic şi un N-metilat (structură comună).

77
Intensificarea efectului se poate face prin:
-oxidarea hidroxidului în poziţia 6 rezultă creşterea efectului tip morfinic

-saturarea legăturii duble din 7 – 8 şi în plus oxidarea hidroxidului C6 în carbonil –


HIDROMORFONA

-diacetilarea – efecte mai mari decât morfina

78
Scăderea efectului se poate obţine prin:
- alchilarea hidroxidului fenolic (Mo – Co) diminuă activitatea analgezică, dar conservă
activitatea antitusivă

- ruperea punţii de oxigen 4-5 reduce activitatea


- ataşarea radicalului alilic duce la dispariţia activităţii intrinseci şi apariţia acţiunii
antagoniste sau agonist-antagoniste.

Analgezicele opioide de sinteză


Derivaţi de morfinan:

79
NH

Pentru activitate este necesară:


• prezenţa unui radical alchil la N—acţiune analgezică
• un rest –OH sau –OCH3
HO

N CH3

LEVORFANOL
Dacă apare gruparea –OCH3 se obţine un compus cu acţiune antitusivă:

Deriaţi de fenilpiperidină:

Derivaţii de fenil-propil-amină:

80
Derivaţi de benzomorfan:

În funcţie de structura chimică şi proprietăţile farmacodinamice:


1. Opioide naturale şi semisintetice cu acţiune agonistă pe receptorii opioizi:
a) Derivaţi cu acţiune puternică: eficacitatea şi potenţa depăşeşte morfina.
b) Derivaţi cu acţiune mai moderată decât morfina.
2. Opioide sintetice cu acţiune agonistă
3. Opioide cu acţiune agonist-antagonistă
4. Opioide antagoniste
1. Opioide semisintetice cu acţiune agonistă:
a) Cu potenţă >morfina
Hidromorfona, (DILAUDEN, soluţie 0,02% ),
- dihidrogenat şi oxidat în cetonă are o potenţă de cinci ori mai mare decât Mo. ,
-durata de acţiune este mică: 2-3 ore.
Doza obişnuită 2 – 4 mg
Efectele sunt asemănătoare cu cele ale morfinei.
Biodisponibilitate 50-60% .
Se dă mai bine parenteral T1/2=2-4ore.
10mg Mo echianalgezic cu 1,5mg hidromorfonă.
Se asociază cu parasimpatoliticele pentru diminuarea efectului vagal (atropină şi
scopolamină).
Oximorfona, compus semisintetic de tip Mo, potenţă şi mai mare, eficacitate
asemănătoare.
D=la 1-2mg i.m.

81
10 mg Mo= 1mg oximorfină)
Heroina, (diacetil morfina), are efect rapid şi durată mai scurtă;
4-5mg Heroină =10mg Mo.
Deprimare respiratorie, efect eufoeizant foarte puternic.
Cele două legături etenice se scindează în organism cu formare de Mo.
Accidentele mortale pot apărea la depăşirea dozei.
Traversează cel mai bine bariera hematoencefalică.
b) Derivaţi cu activitate moderată şi slabă
Codeina (metil morfina) fosfat, clorhidrat utilizat în terapie;
alcaloid înrudit chimic cu Mo.
-Acţiunea analgezică şi euforizantă este mai redusă.
-Potenţa analgezică 1/6 din Mo.
- Efectul antitusiv 1/3 din efectul Mo.
Efect maxim ce se poate realiza este mai slab decât la grupa precedentă.
- Se poate asocia cu analgezice neeuforizante.
Efectul antitusiv, nu scade în aceeaşi măsură, nu deprimă respiraţia în măsura Mo.
Efecte secundare:
-Produce constipaţie,
- efect central sedativ.
- La doza toxice provoacă convulsii.
Farmacocinetică:
- bidisponibilitate mai mare 60-70% pe cale orală
- nu avem preparate injectabile.
- în organism circa 10% suferă demetilare se transformă în Mo.
- dependenţa este rară, potenţial de dependenţă mic.
- doza=10-60mg pentru odată.
Dionina (Etilmorfina), analgezic semisintetic, are un profil asemănător, eficacitatea
ceva mai mare.
- chiar în durerile canceroşilor până la o anumită limită este eficientă.
- în dispnee cardiacă – marcată.
- local în oftalmologie ( pentru creşterea circulaţiei lichidiene la nivelul corneei)
- d= 10-50 mg.
- poate apare şi în tipizate
Dihidrocodeinona (HIDROCODONA)
Hidrocodona – Dicodid , antitusiv mai puternic.
- În unele ţării este supus legislaţiei stupefiantelor.
Oxicodona, analgezic de tip morfinic
-produce dependenţă.
Doza de 30 mg oral echivalentă cu 10 mg Mo i.m.
Se foloseşte în doze 5 mg în asociere cu analgezic antipiretic.
2. Opiacee sintetice cu acţiune agonistă
Se leagă de aceeaşi receptori opioizi.
Derivaţi de morfinan=(unde lipseşte puntea de oxigen din moleculă).
- s-a observat o activitate superioară
LEVORFANOL, derivat morfinomimetic . Doza=1-2 mg potenţă asemănătoare
oximorfinei.

82
Derivaţi de difenil metan
Derivaţi de difenil heptanonă
SINTALGON – METADONĂ, derivat de difenil metan
-areT1/2-lung(35ore)ceea ce duce la tendinţa de acumulare cu apariţia sindrom de
abstinenţă benign (simptome moderate)
-aceste proprietăţi permit folosirea METADONEI pentru substituirea Morfinei sau
altor opioide în vederea evitării sindromului abstinenţă grav.
- potenţa de 2-4 ori mai mare decât Mo, efect analgezic intens ce durează 4-6 ore.
Doza = 2,5-7,5 mg; comprimate = 2,5mg.
- stupefiant, euforizant, deprimant al respiraţiei
- mai puţin activ la periferie comparativ cu Mo.
- în cure de dezintoxicaţie se înlocuies Heroina cu Metadona (utilizat în practica
psihiatriei).
Farmacocinetică:
- biodisponibilitate 90%, durată de acţiune superioară 6-48 ore; T1/2=35 ore (val.
medie 10-80 ore).
- prezintă tendinţă la acumulare (ţesuturi, creier)
- nu trebuie mărită doza, eventual pot fi mărite intervalele dintre doze.
- creşte durate efectului analgezic (datorită tendinţei de acumulare).
DEXTROMORAMIDA – PALFIUM
- aparţine în aceeaşi grupă chimic cu METADONA;
- are efect euforizant.
Doza = 5 mg echivalentă cu 10 mg Morfină.
-Se utilizează pentru combaterea durerilor intense.
-Analgezic cu acţiune intensă şi potenţă mare,
- produce hipotensiune.
PIRITRAMIDA – DIPIDOLOR
Fiole de 10ml cu 15 mg Piritramid.
- acţiune mai lungă decât Mo. şi mai intensă.
- parenteral pre şi post operator.
- inhibă slab respiraţia, nu este constipant
DEXTROPROPOXIFEN –derivat cu efect mai redus, utilizat caşi codeina.
- doza =65-130mg, egal cu D=650mg AAS
- în dureri cronice poate fi asociat cu analgezice antipiretice.
TRAMADOL
Un opioid cu efect analgezic comparabil cu cel al Codeinei şi dextropropoxifenului.
-Efectul se instalează repede şi durează 4-7 ore.
-Acţionează agonist faţă de receptorii opioizi cu afinitate mică.
-n durerile acute post operator s.c. , i.m. 50-100mg.
Dozele uzuale nu deprimă respiraţia.

Derivaţi de fenilpiperidină
PETIDINA – MIALGIN – MEPERIDINA,
fiole 100mg (stupefiant)
- activitate stupefiantă
- are şi activitate anticolinergică- produce midriază.

83
- spasmul Sf. Oddi este mai puţin important.
- dozele uzuale 50mg-100mg.
- potenţa de 6-8 ori mai mică decât la morfină.
Avantaje : are efect analgezic, efect euforizant, deprimă mai puţin respiraţia (avantaje
în anestezie).

- molecula are o activitate anticolinergică – avantaj faţă de morfină (de a nu creşte


spasmele).
Farmacocinetică:
- biodisponibilitate 30-50%;
- biotransformare în 80%
- produce euforie mai rar decât morfina.
- preparat injectabil.
- durata de acţiune 2-4 ore T1/2=2-4 ore.
Metabolitul – Norpetidină – are efect convulsivant la supradoze ( excitant SNC).
- utilizat în anesteziologie, ca premedicaţie şi postoperator
FENTANYL
- potenţa 50-100 ori mai mare decât morfina, dozele mai mici; Doze=0,4mg-0,1mg
- durata acţiunii ½-1h (datorită redistribuţiei pentru că T1/2=6-7 ore).
- util în neuroleptoanalgezie;
- deprimă respiraţia;
- hipersecreţie, transpiraţie;
- se combină cu preparate simpatolitice;
- se combină cu DROPERIDOL , potenţează efectul analgezic, conferă o linişte
sufletească bolnavului;
- stabilizare vegetativă – menţinerea constiinţei bolnavului;
Efecte adverse:
-tonusul muscular poate fi accentuat (nu se indică la parkinsonieni )
Proporţia de Droperidol / Fetanil 50:1.
SUFENTANIL
ALFENTANIL
REMIFENTANIL
Preparate cu activitate slabă:
- Difenoxilat
- Loperamid – utilizat datorită efectului benefic în cazul unui peristatism intestinal
accentuat.
3. Opiacee cu acţiune agonistă-parţială, Agonist-Antagonistă
- aceste substanţe se pot comporta pe un anumit tip de receptori agonist iar pe alţii
antagonist.
- acţiunea deprimantă a respiraţiei este mică.
- dependenţa apare mai rar.
Derivati de benzomorfan
PENTAZOCIN – FORTRAL, f=30mg, cp.=50mg.
- efect analgetic mai mic de 3 ori decât Mo.
- efect euforizant- potenţial euforizant slab,
- deşi dependenţa la unii indivizi poate apare potenţialul de dependenţă este mic.

84
- pe plan psihic apare sedare, disforie, halucinaţii.
- acţiunile circulatorii, de tip stimulator se manifestă prin creşterea presiunii
arteriale pulmonare şi a efortului inimii,
- dozele mari produc tahicardie şi hipertensiune arterială.
- acţiunea spastică la nivelul tractului gastro-intestinal şi căilor biliare este mai slabă
decât a morfinei.
- la un morfinoman nu poate înlocui Mo în cadrul dependenţei
- deprimă respiraţia mai slab.
- sindromul de abstinenţă nu poate fi combătut datorită acţiunii antagoniştilor miu.
- scade efectul euforizant şi analgezic, administrat concomitent cu Mo.
- se comportă antagonist pe receptorii miu şi agonist pe k, delta.
- T1/2=2-3 ore.
- Este utilizat ca analgetic, în tratamentul de lungă durată.
Farmacocinetică:
- biodisponibilitate asemănătoare morfinei,
- T1/2=2-3 ore durata de acţiune asemănătoare morfinei.
- doza pe cale orală mai mare de 50mg, parenteral i.m.=30mg.
Efecte asupra circulaţiei :
– creşte presiunea arterială datorită descărcării NA în organism;
- creşte tensiunea arterială.
Derivaţi de morfinan
BUTORFANOL
- creşte tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă.
Doza = 1-2mg – agonist kappa, delta, nu influenţează receptorii miu, slab antagonist.
NALBUPHIN – derivat semisintetic al morfinei,
- slab euforizant producând sedare, disforie, deprimă puţin respiraţia.
- nu înlocuieşte morfina, poate declanşa fenomene secundare
- nu creşte presiunea arterială
- se comportă asemănător Pentazocinei
- agonist K, delta; antagonist miu
BUPRENORPHIN agonist parţial pe receptorul miu, în doză mare antagonist , efect
euforizant al Morfinei.
- potenţă foarte mare, de 40 ori mai mare ca Morfina
Doza = 0,3 – 0,4 mg
- agonist parţial miu, antagonist K
- liposolubilitate foarte mare (chiar sublingual) 0,4mg
- injectabil
- T1/2=6-8 ore
- acţiune analgezică intensă, efect lent – durabil.
Derivaţi de fenilpiperidină
TILIDINĂ,suprimă sindromul de abstinenţă la morfină;
- produce dependenţă;
- doza = 50mg zilnic.
4. Opiacee cu efect antagonist
NALORFINA- N-alil morfina,
- Are efect analgezic, tip morfinic;

85
- proprietate antagonistă;
- are acţiune antagonistă pe receptorii miu – combate deprimarea respiraţiei
declanşând sindromul de abstinenţă,
- influenţează receptorii endorfinici;
- agonist (parţial) pe receptorii K, are acţiune analgezică, sedare slabă;
- agonist deplin pe receptorii delta – produce disforie psihotomimetic
- în intoxicaţia acută se poate administra 5-10mg i.v. repetat – 40mg.
NALOXONA- derivat alilic al oximorfonei (N-alil oximorfonă);
- antagonist pur la toate cele 4 tipuri de receptori;
- poate antagoniza efectele tuturor opioidelor;
- Doze = 0,4-2mg pe cale parenterală, i.v. declanşează sindromul de abstinenţă, apoi
i.m., nu se dă pe cale orală (datorită metabolizării rapide la nivelul ficatului).
- la morfinomani declanşează sindromul de abstinenţă periculos.

- se poate asocia cu metadona:


1mg Naloxonă, 10mg Metadonă.
NALTREXON
- durata de acţiune mai lungă şi o biodisponibilitate mare;
- blochează prelungit receptorii morfinici.
CICLAZOCINA – derivat de benzomorfon, înrudit cu pentazocina;
- se utilizează la foştii morfinomani după dezintoxicare pentru a evita recăderile;
- diminuează efectele opioidelor după doze mari timp îndelungat pot provoca
dependenţa = sindrom de abstinenţă benign.

5.Substanţe cu mecanism complex


(opioid şi monoamimergic spinal)
Tramadol
-are absorbţie p.o. foarte bună (90%), fapt ce permite o rată a dozelor eficiente pe
căile enterală/parenterală aproximativ unitară.
-biotransformare pe două căi: dezalchilare oxidativă şi glucuronoconjugare.
-eliminare renală.
Atenţie! Dozele se ajustează în insuficienţele hepatică şi renală, precum şi la
vârstinici.
Mecanism de acţiune:
-agonist opioid central (agonist total slab al receptorilor μ, k, δ);
-mecanism monoaminergic spinal, la nivelul căilor descendente ihibitoare ale durerii;
-ihibă recaăptarea serotoninei;
-inhibă recaptarea NA, stimulează Rp. adrenergici α2 şi induce analgezie.
Apariţia toleranţei este mai redusă decât la ceilalţi agonişti opioizi.
Efecte secundare de tip opioid:
-greaţă, vomă;
-depresie respiratorie, sedare, constipaţie.
Mai pot apare:
-ameţeli, confuzie, convulsii, halucinaţii.
-reacţiialergice datorită eliberării de serotonină.
Indicaţii: -dureri moderate, acute şi cronice,

86
-durere ce nu răspunde la analgezice neopioide
-la pacienţii la care AINS sunt contraindicate.
Contraindicaţii:-epilepsie.
D: 50-100mh repetat la 4-6 ore

ANALGEZICE ANTIPIRETICE

(ANALGEZICE NEOPIOIDE, NEEUFORIZANTE)

Homeostazia termică este rezultanta echilibrului dintre:


-termogeneză: 3000 cal./24 h, la adult
-şi termoliză: 3000 cal/24 h, la adult.
Reglarea temperaturii are la bază un arc reflex ce implivă:
1. Receptori termici cutanaţi (Ruffini pentru cald şi Krause pentru rece)
2. Căi nervoase aferente
3. Centrii termoreglării
4. Căi nervoase eferente
5. Mecanisme efectoare
 Transpiraţia
 Mecanismul energetic tisular, mai ales din muşchi şi ficat
 Reglarea diametrului vascular cutanat
Centrii termoreglării controlează:
-termogeneza: centrul parasimpatic din hipotalamusul posterior
-termoliza: centrul simpatic din hipotalamusul anterior.
Febra reprezintă:
-creşterea temperaturii corpului, datorită funcţionării centrilor termoreglării la un nivel
superior celui normal, fiziologic, darcu păstrarea echilibrului dintre termogeneză şi
termoliză;
-reacţie nespecifică de apărare a organismului faţă deun agent nociv;
-este un pericol pentru desfăşurarae normală a proceselor biologice(aparat cardiovascular,
SNC) când este prea mare.

Analgezicele-antipiretice sunt medicamente ce diminuă sau suprimă durerea şi combat


febra.
Au acţiune analgezică, antipiretică,antiinflamatoare.
- Efectul analgezic mai slab (în dureri viscerale nu sunt eficiente) cresc doar
pragul sensibilităţi dureroase, componenta psihoafectivă lipseşte.
Mecanism de acţiune:
 Central, la nivel talamic, ridicând pragul perceperii durerii;
 Periferic, analgezic şi antiinflamator, de inhibare a biosintezei de PG
implicate în nocicepţie şi inflamaţie.
PG( PGE2 şi PGF2 ) potenţează mediatorii algici periferici: bradikinină,
serotonină.

87
- Sunt utile în cefalee, dureri provenite din aparatul locomotor – care au la bază
o inflamaţie.
- Efectul analgetic este sinergic când se combină între ele sau cu codeină.
- Prezenţa componentei barbiturice (unele au efect excitant, ex: pirazolonele).
- Nu suprimă complet durerea
Efectul antipiretic, scad temperatura ridicată;
Nu scad temperatura normală doar cea ridicată!
Acţiunea asupra febrei este nespecifică şi se produce în mod direct, prin mecanism
central.
Prin mecanisme nespecifice (indirect) ex. antibioticele, chimioterapicele.
Febra mare în primele 4-6 săptămâni ale sarcini – consecinţe nedorite, malformaţii fetale
– anorexie fetală.

Mecanism de acţiune:
 Readuc la normal nivelul funcţional ridicat al centrilor termoreglatori;
 Consecinţa este stimularea mecanismelor de termoliză (transpiraţie,
vasodilataţie periferică,etc)
Mecanism molecular: inhibarea sintezei de PGE2, cu efect pirogen la nivel central
hipotalamic.
- Febra este produsă de substanţe pirogene-exogene (de natură lipo-
polizaharidică) care în organism acţionează asupra leucocitelor şi macrofage
din care se pun în libertate pirogene endogene: interlenkina – 1 (subst.
pirogenă cea mai importantă).
- Aceasta acţionează la nivelul hipotalamusului unde dereglează centrul
termoreglării, producând o scădere a cedării de căldură şi o creştere a
producţiei de căldură.
- Febrele ridicate pot induce convulsii la copii mici.
- Acţiunea antiinflamatoare
Mecanism de acţiune:
Inhibarea sintezei de prostaglandine prin inhibarea enzimei ciclooxigenază.

Reacţii adverse:
- iritarea mucoasei gastrice – ulcer.
- accidente hemoragice.
- afectarea rinichiului.
- altele.
-Acţiune antispastică: musculotropă.

Farmacotoxicologie:
-nu roduc euforie, toleranţă, farmacodependenţă, toxicomanie, deprimare
respiratorie;
-sensibilizarea şi reacţiile alergice sunt încrucişate în grupele analgezicelor-
antipiretice şi antiinflamatoare nesteroidiene.

Derivaţii de p-minofenol
Fenacetina, azi se foloseste mai rar pentru toxicitatea ei.

88
- efect methemoglobinizant, dependenţă, toleranţă
- hemoliză , anemie
- efect nefrotoxic – produce chiar necroze (la nivelul papilelor renale)
- produce şi nefrită intestinală – nefrită cronică
- efect hepatonociv – pentru celulele hepatice
- poate genera dependenţă
- metabolit: fenetidină – metabolit toxic
Paracetamolul, acetaminofen,
- este metabolitul activ al fenacetinei
- fără efect antiinflamator; cp.500mg, sup. 250mg
- 2,5-3g/zi- analgezic, antipiretic util
- copii – CI. sub 3 ani;
- T1/2=2-3 ore se administrează în 4 prize pe zi.
- Efecte toxice mai slabe decât în cazul Fenacetinei
- Prin administrări repetate, poate da efecte nefrotoxice.
- În supradozare – hepatotoxic.
Paracetamolul = intoicaţia acută se manifestă prin:
- vomă
- hemoragii digestive
- leziuni hepatice
- necroză tubulară renală
Este caracteristică o citoliză hepatică masivă – valoarea transaminazelor creşte,
pot apărea icter, fenomene de encefalopatie, comă.
Toxicitatea hepatică se datoreşte, metabolitul rezultat prin biotransformarea
paracetamolului – care este inactivat de către glutation – se recomandă
administrarea de compuşi tiolici- acetilcisteină- sursă de glutation pentru ficat.
În intoxicaţii grave se recomandă i.v. N-acetilcisteină 150mg/kgc.
Contraindicaţii .-în insuficienţa renală gravă;
- în insuficienţa hepato-celulară şi deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază.
- abuzul de alcool măreşte riscul accidentelor hepatice.
- efectele Diazepamului (scade eliminarea) sunt crescute de Paracetamol.

Glutationul – detoxifică organismul de acest metabolit

Pirazolonele
– Antipirina (Phenazona) – nu este antiinflamator;
- 0,5g- azi nu se mai foloseşte, soluţia se utilizează local pentru efect
vasoconstrictor şi hemostatic (sol. 5-20%), efect antihemoragic-opreşte
hemoragiile capilare.

Aminofenazon, analgezic, antipiretic, antiinflamator la doze foarte mari.


100mg adulţi – 300mg.
-se metabolizează prin N-demetilare şi apoi N-acetilare rezultând un metabolit
(acid rubazonic) ce colorează urina în brun-roşcat, simulând hematurie.
Efecte secundare:
1. în doze mari – efect convulsivant,

89
2. tulburări sanguine: leucopenie, agranulocitoză, anemie hemolitică,
anemie aplastică.
3. în mediu acid al stomacului poate da nitrozamine, produşi cu efect
cancerigen.
Algocalmin – Noramidopirină – Metamizol-
- hidrosolubilitate bună;
- nu produce nitrozamine;
- are toxicitate mai mică decât amidopirina;
- efectul analgetic marcat, chiar şi în dureri spastice ale organelor viscerale.
Doza = 0,5-1g o dată oral, i.m..
Farmacocinetică:
- se absoarbe bine, T1/2=7 ore.
- i.v. poate da şoc (1g. subst.)
- risc de agranulocitoză! este similar ca şi la aminofenazonă.
Propifenazona
-profil asemănător aminofenazonei
-avantaj: nu este incriminat în inducerea ulcerului gastric.

SUBSTANŢE TISULAR ACTIVE. AUTACOIDE

Sunt substanţe implicate în procesele inflamatorii.


În ţesuturi se produc substanţe active numite hormoni locali sau tisulari care participă la
reglarea unor funcţii ale organismului dar având rol important şi în proceseleinflamatorii,
respectiv în procesele alergice. Hormonii tisulari îşi exercită activitatea în vecinătatea
ţesutului având funcţie paracrină. Uneori aceste substanţe ajung în concentraţii mari şi îşi
pot exercita şi efecte sistemice.
Clasificarea substanţelor autacoide:

1. amine biogene: histamina, serotonina


2. lipide: acid arahidonic, prostaglandine, prostacicline, tromboxani, leucotriene,
factori de activare plachetară
3. chinine plasmatice: bradikinina, neuropeptide, citoxine, etc.

90
fosfolipide membranare

fosfolipaza A2

acid arahidonic
COX
CYP450
LOX
endoperoxizi intermediari

prostaciclina acid hidroxi-eicosatetranoic


leucotriene
PGI2 TxA2 TxB2
prostaglandine acid epoxi-eicosatetraenoic

PGE2 PGF2 PGD2 etc.


Inflamţia este reacţia de apărare a organismului în urma producerii unor leziuni.
Poate fi :
-imunogenă: poate rezulta dintr-un traumatism, iradiere, etc.
-neimunogenă: rezultată din reacţii antigen-anticorp.
Inflamaţia se caracterizează prin:
-roşeaţă (rubor),
-căldură (calor),
-tumefacţie (tumor),
-durere (dolor),
-lezarea ţesuturilor.
Secvenţa în care apar aceste manifestări:
-faza tisulară şi plasmatică: datorită spasmului vascular se produce vasodilataţia vaselor
şi capilarelor (rubor)
-în teritoriile respective se intensifică metabolismul local ceea ce duce la creşterea
temperaturii locale (calor)
-alterarea unor capilare duce la eliberare de histamină, serotonină, bradikinină ceea ce are
drept consecinţă vasodilataţia capilară cu creşterea permeabilităţii capilare şi extravazare
plasmatică care împreună cu elementele celulare formează un exudat inflamator (tumor)
-diferenţierea şi proliferarea celulelor duc la disfuncţia ţesutului cu liza celulelor care
invadează focarul inflamator şi care duce la lezarea funcţiilor.
Forme ale inflamaţiei:
1. Inflamaţii alterative: predomină fenomenul de degenerescenţă cu necroză. Cel mai
frecent la nivelul organelor parenchimatoase: ficat, rinichi etc.
Ex: hepatită, nefrită, encefalită.
2. Inflamaţii exudativ-infiltrative: predomină fenomenele exudtive şi de migrare a
celulelor.
Exudatul poate fi: seros, hemoragic sau purulent.
3. Inflamaţii proliferative: caracterizate prin proliferarea intensă a celulelor.
Ex: tuberculoză, sifilis.
Inflamaţia poate evolua de la faza acută la subacută sau cronică. În inflamaţiile acute
predomină fenomenele vasculare exudative iar în cele cronice fenomenele proliferative.
Tipuri de boli reumatice şi colagenoze

91
Bolile reumatice sunt boli ale aparatului locomotor cu repercusiuni asupra întregului
organism.
La nivel biochimic se constată modificari ale spectrului proteic, în ficat predominând
proteinele fazei acute cu creşterea VSH-ului.
Reumatismul poliarticular acut: este o complicaţie a unei infecţii streptococice, şi apare
după desfăşurarea unui proces inflamator (ex.amigdalită streptococică netratată corect)
Apare febra reumatoidă cu inflamaţii articulare, cea mai periculoasă fiind inflamarea
vaselor cardiace.
Poliartrita reumatoidă: este o boală generală a ţusutului conjunctiv, cu manifestări
predominante ale aparatului locomotor. Are caracter progresiv, anchilozant şi deformant.
Reprezintă un proces autoimun în care organismul bolnav produce anticorpi împotriva
propriilor celule alterate.
Spondilita anchilopoetică: este o boală a adultului tânăr care se manifestă la nivelul
articulaţiei sacro-iliace cu tendinţă de anchiloză osoasă.
Reumatismul degenerativ (artroze,artropatii): se datoreză uzurii articulaţiilor care apar
odată cu vârsta. Sunt leziuni distructive ale cartilajelor la care se pot adăuga modificări
cu excrescenţe osoase. Reumatismul degenerativ are o evoluţie lentă.
Spondiloza: este un reumatism vertebral degenerativ care apare la nivelul coloanei
vertebrale.
Reumatismul abarticular: este inflamţia părţilor moi cu periartrite, bursite, tendinite.
Colagenozele: sunt rezultatul unor autoagresiuni respectiv producerii de anticorpi
antinucleari (faţă de proprii nuclei).
Ex: lupus eritematos diseminat
Poliartrita nodoasă: este un proces degenerativ care afectează pereţii arterelor.

ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE

Se utilizează în inflamaţii acute şi cronice.


Mecanism de acţiune: mecanismul AINS, incoplet cunoscut cuprinde:
a) diminuarea biosintezei prostaglandinelor prin inhibarea ciclooxigenazei (COX1,
COX2).
COX este o enzimă ce există în două izoforme:
-COX-1 constitutivă
-COX-2 constitutivă şi inductibilă.
COX-1 este izoforma constitutivă, prezentă în toate ţesuturile şi care intervine în
biosinteza de Pg cu roluri fiziologice benefice, de protecţie. Astfel sunt:
PGI2-anti-trombogenă, anti-aterosclerotică, citoprotectoare.
PGE2-bronhodilatatoare, citprotectoare gastrică, natriuretică. Inhibarea COX-1
reprezintă un mecanism generator de efectesecundare nedorite.
COX-2 este izo-formă constitutivă numai în unele ţesuturi(plămâni, rinichi, măduva
spinării). COX-2 este însă şi inductibilă în toate ţesuturile, în prezenţa unor stimuli
externi proinflamatori (microorganisme, citokine şi leziuni tisulare). COX-2
inductibilă este implicată în biosintezade Pg cu rol inflamazor şi hiperalgic, atât la
nivel periferic, cât şi la nivel medular.

92
Astel sunt: PgF1α, PgE1.
Inhibarea COX-2 reprezintă mecanismul acţiunii antiinflamatoare a analgezicelor
antipiretice şi a AINS.
b) Variate AINS au, posibil, meanisme adiţionale de acţiune incluzând:
-inhibarea activării celulelor inflamatorii (cum ar fi polimorfonuclearele neutrofile)
cu diminuarea formării de endoperoxizi şi radicali liberi;
-diminuarea formării şi acţiunii moleculelor de adeziune de către celulele endoteliale,
leucocite, plachete;
-inhibarea chemotaxiei celulelor inflamatorii;
-reglarea down a producerii de interleukină-1;
-interferarea unor fenomene celulare mediate de calciu;
-inhibarea şi a lipooxigenazei (indometacina, diclofenac, ketoprofen).
Clasificare:
a. Antiinflamatoare nesteroidiene. Sunt subsabte care fac parte din grupa analgezice-
antipiretic-antiinflamatoare, la care predomină efectul antiinflamator, fiind
utilizate în scop antiinflamator şi anlgeic. Ca antireumatice au efect imediat, dar
de durată scurtă după intreruperea administrării. Au acţiune simptomatic-
patogenică, diminuând sau înlaturând unele simptome şi semne ale inflamaţiei în
bolile reumatice cronice, dar nemodificând evoluţia procesului patologic.
b. Antireumatice specifice: au acţiune lentă fără efect antiinflamator. Se utilizează ca
terapie de bază în poliartrita reumatoidă. Efectul acestora apare după 2-3 luni de
tratament şi persistă luni-ani după întreruperea administrării, influenţând unele
componente patogenice şi modificând evoluţia procesului reumatic. Din păcate
acestea pot fi mai toxice decât agenţii antiinflamatori nesteroidieni.
A. AINS
I.Antiinflamatoere nesteroidiene clasice (generaţia I)
a. Acizi carbxilici: acid acetilsalicilic, diflunisal, enorilat.
 Derivaţi de acid acetic:
-derivaţi de acid fenilacetic: diclofenac, alcofenac;
-derivaţi de carbociclici şi heterociclici acetici: indometacina, sulindac,
tolmetina, lanozolac, ketorolac;
 Derivaţi de acid propionic: ibuprofen, naproxen, ketoprofen,
dexketoprofen;
 Derivaţi de acid fenamic: ac. Flufenamic, ac. Mefenamic, ac.
Meclofenamic, ac. Niflumic, ac. Tolfenamic, etofenamat;
b. Acizi enolici:
-pirazolone: fenilbutazona;
-oxicami: piroxicam, tenoxicam, lornoxicam;
II.Antiinflamatoare neteroidiene inhibitoare selective sau specifice de COX-2 (generaţia
a II-a):
 Blocante selective: meloxicam, nalbumetona, etodolac, nimesulid;
 Blocante specifice (coxibi): celecoxib, rofecoxib, parecoxib, etoricoxib.

B. Antireumatice specifice
 Compuşi de aur: aurotiomalat de sodiu, auranofin,
 Antimalarice de sinteză: clorochina, hidroxiclorochina;

93
 Derivaţi tiolici: penicilamina;
 Imunostimulatoare: levamisol
 Imunodepresive: metotrexat, ciclosporina;
 Sulfasalazina

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDIENE ( AINS )

FARMACOCINETICĂ:
Diversitatea chimică a AINS are drept consecinţă o gamă largă de caracteristici
farmacicinetice. Deşi există multe deosebiri în cinetica AINS acestea posedă unele
proprietăţi generale comune:
-aproape toţi compuşii sunt acizi organici slabi;
cee mai multe sunt bine absorbite din tubul digestiv iar alimentele nu le modifică
substanţial biodisponibilitatea;
-sunt metabolizate în proporţie ridicată unele prin mecanisme de fază I şi II, iar altele
numai prin glucuronoconjugare directă (faza a II-a);
-deşi excreţia renală este cea mai importantă cale de eliminare, aproape toate suferă
variate grade de excreţie biliară şi reabsorbţie (ciclul enterohepatic);
-cea mai mare parte sunt legate în proporţie mare deproteineleplasmatice (peste 98%), de
obicei de albumine.
FARMACODINAMIE:
AINS prezintă următoarele acţiuni:
-acţiune antiinflamatoare (relativ mai redusă decât antiinflamatoarele streroidiene)
-acţiune analgezică: comparabilă cu cea a acidului acetilsalicilic sau a paracetamolului
-acţiune antipiretică (nu este utilă terapeutic)
-acţiune antiagregantă plachetară (acid acetilsalicilic, indometacină, fenilbutazona)
-inhibarea contracţiilor uterine (acid acetilsalicilic, indometacină, fenilbutazona)
-favorizarea închiderii canalului arterial la nou născut (indometacină).

Derivaţi de acid salicilic

Acidul acetilsalicilic
Se absoarbe bine p.o., majoritar la nivelul stomacului şi duadenului superior. Se absoarbe
bine chiar şi de pe tegumente.
Biotransformarea prin hidroliza funcţiei ester, la acid acetic şi acid salicilic este catalizată
de catre esterazele intestinale, hepatie şi sanguine. Timpul de înjumătăţire al acidului
acetilsalicilic la salicilat este foarte scurt. Salicilatul este în continuare biotransformat în
ficat, pa trei căi:
-prioritar prin glicinoconjugare, la acid saliciluric;
-glucuronoconjugare la fenolglucuronidă şi acil glucuronidă;
-în mică masură, hidroxilare la acid gentizic, metabolitul activ.
T1/2 al salicilatului esterelativ scurt (2-4 ore), la doze de AAS mici şi medii.
Atenţie! Cinetica de biotransformare a salicilatului este de ordinul 2, tip Michaelis-
Menter, realizându-se cinetica de saturare a sistemelor enzimatice, chier la doze medii,

94
analgezice-antipiretice, de AAS. Aceasta deoarece glicinoconjugazele şi
fenolglucuronoconjugazele au capacitate anzimatică limitată T1/2 putând ajunge la 15-30
ore.
Transportul în sânge al AAS se face fie liber, fie legat de proteinele plasmatice, în
proporţii relativ egale (de cca. 50%).
Metabolitul saliilat este legat de proteinele plasmatice intr-un procent înalt: 80-95%.
Difuziunea şidistribuţia au loc la nivelul tuturor ţesuturilor, dar inegal. Difuziunea prin
bariera hematoencefalică este semnificativă, dar lentă.
Eliminarea se face pe cale renală (filtrare glomerulară şi secreţie tubulară activă), sub
formă de metaboliţi.
pH-ul acid favorizează redifuziunea salicilaţilor nemetabolizaţi în timp ce alcalinizarea
urinii favorizează eliminarea salicilaţilor.
Acţiuni:
-Analgezic moderat (mecanism central talamic şi periferic de inhibare a biointezei de
PGE1, ce contribuie la durerea din inflamatie prin sensibilizarea terminaţiilor nervoase
aferente, la acţiunea algogenă a histaminei şi bradikininei);
-antipiretic moderat (mecanism hipotalamic);
-antiinflamator, antireumatic puternic
-antiagregant plachetar, la doze mici, (inhibare a biosintezei plachetare de TXA2,
proagregant, prin acetilarea ireversibilă a ciclooxigenazei constitutive tip COX-1);
-uricozuric, prin inhibarea reabsorbţiei tubulare active a acidului uric;
hipocolesterolemiant; hipoglicemiant.
Doze:
-50-100mg- antiagregant plachetar
-500mg-1 g de 3Xpe zi- analgezic şi antipiretic
-2-3g de 3X pe zi-antiinflamator, antireumatic.
Efecte secundare:
Aparat digestiv:
-efect ulcerigen, prin hipersecreţie gastrică acidă şi scăderea cantităţii de mucus protector
(mecanism de inhibare a biosintezei de Pgi2 şi respectiv PGE2 citoprotectoare)
-microhemoragii gastrice (la 1-3g /zi)
Sânge:
-hipocoagulare (antiagregant la doze mici şi hipoprotrominizant la doze mari), cu
favorizarea microhemoragiilor şi anemiei.
-hiperagregare plachetară la doze mari antiinflamatoare (inhibarea biosintezei de PGI2
antiagregante), cu favorizarea accidentelor trombotice.
Aparat respirator:
-bronhoconstricţie, cu agravarea astmului bronşic ( mecanism de inhibare a biosintezei de
PGE2 bronhodilatatoare)
Aparat renal:
-reducerea filtrării glomerulare (inhibarea biosintezei de PGE2 vasodilatatoare), şi
retenţie hidrosalină.
SNC şi analizatori:
-euforie
-tulburări de echilibru şi euforie; acufene (zgomote în urechi)
Reacţii alergice

95
Erupţii cutanate, purpură, porfirie.
-edem angioneurotic şi laringean; şoc anafilactic.
Sindrom Reye (hepatită fulminantă şi edem cerebral) frecvent fatal, este precipitat la
copii sub 4 ani, trataţi cu Aas ca antipiretic în infecţii virale (gripă, varicelă, hepatită)
Intoxicaţia acută:
-iniţial, alcaloză respiratorie (prin stimularea centrului respirator, cu hiperventilaţie)
-ulterior, acidoză metabolică (prin paralizia centrului respirator, cu acumulare de CO2)
-convulsii, delir
-deces la copil (la 10g AAS).
Tratamentul intoxicaţiei:cu perfuzie bicarbonatată, glucozată, hemodializă.
Contraindicaţii
-ulcer gastro-duodenal
-astm bronşic
-diateză hemoragică
-sarcină (întârzie travaliul, sângerare postpartum)
-alergie la salicilaţi
-înaintea unei intervenţii chirurgicale este contraindicat (cu min.o săptamână înnainte)
Indicaţii:
-algii moderate (nevralgii, mialgii,artralgii, cefalee, etc)
-febră de etiologie diversă (procese inflamatorii, infecţii microbiene şi virale acute)
-afecţiuni reumatismale inflamatorii
-afecţiuni trombo-embolice (tromboze arteriale, profilaxia infarctului miocardic)
Diflunisal-derivat fluorurat al acidului salicilic
-antiinflamator, analgezic, slab antipiretic
Benorilat-esterul acetilsalicilic al paracetamolului
-reacţiile adverse sunt asemanatoare celor produse de aspirină, dar riscul sângerărilor este
mai scăzut.
Metilsalicilatul
-utilizat doar local datorită efectului revulsiv (produce hipertermie).

Derivaţi de acid fenil acetic

Diclofenac
-este unul dintre cle mai active AINS cu tolerabilitate clinică deosebită.
-se absoarbe repede şi complet dar are BD doar de 52 % datorită primului pasaj hepatic
-acţiune antiinflamatoare activă faţă de fenomenele exudative şi granulomatoase.
Efecte secundare:
-uneori tulburări gastrointestinale (greaţă, diaree, dureri epigastrice)
-sângerări degestive minore
-ocazional erupţii cutanate
-posibile reacţii anafilactoide
utilizări:
-poliartrita reumatoidă, spondilita anchilopoetică
-artroze, reumatism extrarticular
-crize de gută
-stări inflamatorii dureroase postoperatorii posttraumatice

96
-dureri dupăextracţii dentare
-inflamaţii dureroase în sfera genitală
Alclofenac –cu eficacitate clinică cmparabilă cu a indometacinei

Derivaţii de acizi carbociclici şi heterociclici acetici

Indometacina
-inhibă ireversibil sinteza de PG
-are efect analgezic, antipiretic, antiinflamator
-în ginecologie se utilizează ca tocolitic (în iminenţă de avort)
-la nou nascut cu canal arterial deschis ajută la închiderea canalului arterial
-are BD buna: 90% p.o. şi 80% rectal
Efecte secundare:
-tulburări digestive
-ulcer
-tratamentul îndelungat poate duce la tulburări de vedere prin formarae de depozite
corneene, ducând la lezarea retinei.
-poate produce cefalee (efect secundar central nervos)
-la bătrâni poate produce: ameţeli, confuzie, erupţii cutanate.
Contraidicaţii:
-la persoanele hipersensibile
-boală ulceroasă
-copii, gravide
-prudenţă la bătrâni, parkinsonieni, epileptici
Sulindac
-prodrug al indometacinei
-acţiune uşor mai slabă ca indometacina, dar de durată mai mare
-se administrează o dată pe zi
-nu se utilizează la copii
Tolmetina
-are proprietăţi antiinflamatoare, analgezice şi antipiretice ( cuo potenţă mi mare deât a
acidului acetilsalicilic dar ceva mai mică decât afenilbutazolei şi indometacinei)
-efectul este rapid si de scurta durata.
Lanazolac
-antiinflamator şi analgezic

Derivaţi de acid propionic

-are efect analgezic, antipiretic, antiinflamator moderat


-are tolerabilitatea cea mai bună
-efectele secundare digestie apar cu o frecvenţă mai redusă decât la acidul acetildsalicilic
-se utilizează în procesele inflamatorii posttraumatice, ginecologie, antidismenoreic
iniţial: 1,2-1,8 g/ zi
max: 2,4g/zi

97
doza de intretinere: 0,6-1,2 g/zi
Flurbiprofen –indicat în afecţiuni reumatice
Naproxen
-este un antiinflamator activ. În poliartrita reumatoidă eficacitatea terapeutică eate
apropiată de cea a indometacinei
-este indicat în diferite afecţiuni reumatice articulare şi extraarticulare, artrită gutasă
acută, stări inflamatorii (stomatologie, ORL, pneumologie), dismenoree, naştere
prematură.
Ketoprofen
-are efecte antiinflamatorii şi antipiretice marcate, comparabile cu ale indometacinei.
Mecanism de acţiune: inhibă atat ciclooxigenaza cât şi lipooxigenaza.
-utilizat în poliartrita reumatoidă, spondilita anchilopoetică, episoade inflamatoare acute
ale artrozelor, discopatii,reumatism extraarticular, ertrite acute.
-150-200 mg/zi
Fenoprofen
-are proprietăţi antireumaticeasemănătoare ketoprofenului.

Derivaţi de acid fenamic (fenamaţi)

Acid flumfenamic
-suferă o absorbţie lentă în tractul gastrointestinal, se leagă în proporţie mare de
proteinele plasmatice, este în majoritate metabolizat,. Timpul de înjumătăţire biologic
este de aproximativ 9 ore.
-este antiinflamator şi antipireti cu potenţă mare
-analgezic slab
-reacţiile adverse interesează sub 10%di bolnavi şi sunt rareari severe
Indicaţii: PAR, afecţiuni reumative inflamatorii sau degenerative, tromboflebite
superficiale.
-600mg/zi în 3 prize
Acid mefenamic
-efect analgezic, antipiretic, antiinflamator slab
-reacţii adverse: diaee, erupţii cutanate, glomerulonefrită alergică, rareori reacţii sanguine
(trombocitopenie, anemie hemolitică, leucopenie)
-indicat în boli reumatice, pentru combaterea durerilor musculare, traumatice, dentare,
cefaleei, a durerilor postoperatorii, dismenoreei sau febrei.
Acid meclofenamic-utilizat în PAR şi în artroză (osteoartrită.
Acid niflumic- afecţiuni reumatice, gută, dureri traumatice, afecţiuni inflamatorii în sfera
ORL şi ginrcologie, tromboflebite.

Acizi enolici
Pirazolone
Fenilbutazona
-administrată oral se absoarbe în proporţie de 80-100%
-se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mare (90-98%)
-se metabolizează în ficat cu formarea a doi metaboliţi activi:

98
oxifenbutazona- antiinflamator
gama-hidroxifenilbutazona- uricozuric
-T1/2 este de circa72 ore (cel mai mare T1/2)
-are efect predominant antiinflamator
-clinic este eficace î special în inflamaţiile acute de tipul accesului de gută
-este greu de suportat, reacţiile adverse fiind frecvente: neplăcere epigastrică, pirozis,
greaţă, vomă, diaree, retenţie hidrosalină, uneori cu edeme (necesitând dietă hiposodată),
decompensarea insuficienţei cardiace, acazional cefalee, ameţeli,nervozitate, insomnii,
depresie, reacţii adverse sanguine.
Contraindicaţii:
-persoane în vârstă (risc crescut de reacţii adverse)
-sarcină
-ulcer gastrointestinal sau antecedente ulceroase
-nefrite cronice
-cardiopatii decompensate sau cu risc de decompensare
-HTA, boli hepatice
-diateze hemoragice.
-administrarea se face predominant intrarectal sau topic datorită toxicităţii hetatice.

Oxicami

Piroxicam
-După administrare p.o. se absoarbe rapid şi aproape complet
-se legă de proteinele plasmatice 99%, iar timpul de înjumătaţire este de 48 ore, ceea ce
permite administrarea unei singure doze pe zi
--are proprietăţi antiinflamatoare marcate, fiind de asemenea u analgezic şi antipiretic
activ
-este bine suportat
-se utilizează în PAR, artroze, spondilită anchilopoetică, reumatisme extraarticulare,
artrită gutoasă acută.
Piroxicam-β-ciclodextrin
-absorbţie p.o. bună, cu biodisponobilitate completă
-antiinflamator şi analgezic intens
Tenoxicam
-oral se absoarbe complet, se leagă în proporţie de 99% de proteinele plasmatice.
-este metabolizat aproape în totalitate, timpul mediu de înjumătăţire este de 72 ore.
-inhibă ciclooxigenaza şi inhibă formarea de oxigen activ în focarul inflamator.
Utilizări –afecţiuni reumaticearticulare şi extraarticulare, gută.

AINS blocante selective sau specifice al COX-2


Blocante COX-2 selective
Meloxicam- inhiă puţin selectiv COX-2; nu interferă (sau inteferă puţin în funcţie de
doză) cu agregarea plachetară
-reacţii adverse: diaree, dispepsie, greaţă, efect protrombotic
-se utilizează în : artroză (osteoartrită), PAR, spondilită anchilopoetică.

99
Nabumetona –inhibitor selectiv de COX-2
-metaboltul este mai activ decât compusul parental
-artroze, PAR
Etodolac
-este mai selectiv,indicele de inhibare COX-2:COX-2 fiind de 10:1
Nimesulid
-absorbţie digestivă rapidă, metabolizare hepatică (principalul metabolit fiind activ)
-inhibitor selectiv de COX-2 având acţiune antiinflamatoare, analgezică şi antipiretică
-indicaţii: inflamaţii articulare şi extraarticulare (alr ţesuturilor moi), dureri şi febră în
inflamaţiil acute ale căilor respiratorii superioare, cavităţii bucale, apratului excretor,
dismenoree
-100-200mg de 2X/zi
Blocante COX-2 selective
Se vor lua precauţii speiale în prescrierea blocantelor selective de COX-2 în cazul
bolnavilor cu afecţiuni cardivasculare în antecedente.
Rofecoxib a fost retras de către firma producătoare datorită numeroaselor efecte
secundare cardio-vasculare.
Celecoxib:
-alimentele bogate în lipideîi întâezie absorbţia
-femeile peste 65 ani realizează concentraţii plasmatice duble. La fel se întâmplă şi în
cazul insuficienţei hepatice.
-se utilizează în boală artrozică, PAR, analgezic îndureri de intensitate moderat severă.
Dismenoree primară
Parecoxib
După administrare injectabilă este rapid hidrolizat nzimatic la nivelul ficatului formându-
se valdecoxib cu acţiune farmacodinamică
-se utilizează în dureri postoperatorii (tratament scurt

Antireumatice specifice

Antireumatice de fond

Se utilizează în PAR, colagenoze, fiind ineficiente în modelele experimentale de


inflamaţie acută.
Aceste medicamente modificatoare ale bolii, au următoarele caracteristici:
-Administrate cronic în PAR produc o remisiune care constă în micşorarea durerii,
reducerea inflamaţiei articulare;
-atenuează manifestările extraarticulare (nodulii reumatoizi);
-csade viteza de sedimentare a hematiilor şi titrul factorului reumatoid;
-ameliorează prognosticul bolii;
-eficacitatea se evidenţiază lent -după câteva luni ( 4-6 ) de tratament –

Compuşi de aur

100
Se utilizează în PAR în diferite stadii ale boii atunci când AINS nu sunt eficiente. Dau
rezultate bune dacă boala evolutivă ese de mai puţin de 2 ani(tratamentul trebuie îceput
înaintea distrugerii ţesutului cartilaginos si a apariţiei derformărilor osoase).
Aceşti compuşi sunt preluaţi de sistemul reticulo-endotelial, se concentrează în gangionii
limfatici şi macrofage unde rămân timp îndelungat. Aurul se desface din moleculă şi se
acumulează în sistemul reticulo-endotelial şi organele parenchimatoase (măduva
hematopoetică, ficat, rinichi), unde poate da efecte secundare.
Articulaţiile bolnave conţin o cantitate dublă de aur faţă de cele sănătoase.
Eliminarea se face lent, T1/2 fiind de 200 zile.
Mecanism de acţiune:
-inhibarea activităţii fagocitare şi a migrării macrofagelor şi leucocitelor
polimorfonucleare în zonele inflamate.
-se presupune ă are loc o deprimare aproceselor imune prin inhibarea transformării şi
proliferării leucocitelor.
-interacţiunea sărurilor de Au cu lizozomii leucocitelor şi fagocitelor în care se
concentreză şi inhibarae progresivă a activităţii unor enzime (hidrolaze) ceea ce duce la
scăderea eliberării de radicali liberi. Acest lucru fiind în beneficiul terapiei.

Aurotiomalatul de sodiu
-conţine 50% aur
-administrat i.m. realizează concentraţie plasmatică maximă după 4-6 ore.
-eficacitatea apare după 10-20 săptămâni
-concentraţi plasmatice eficiente se obţin după 5 săptămâni de tratament. Tratamentul se
începe cu doze mici după care se cresc dozele sau intervalul dintre doze.
Reacţii adverse simportante care necesită întreruperea tratamentului: prurit, erupţii
cutanate, stomatită, proteinurie, eozinofilie, neutropenie, trombocitopenie, aplazie
medulară, modificări hepatice, pulmonare, digestive, oculare.
Contraindicaţii: nefropatii, insuficienţă hepatică, renală, cardiacă, alterări hematologice,
stomatită, gust metalic, lupus eritematos sistemic, dermatoze evolutive, sarcină, alăptare.
Auranofil
-conţine 29% aur
-BD după administrare orală este de 15-35%
-T1/2 este de 60-80 zile
-este mai bine suportat iar eficasitatea terapeutică în PAR este similară cu cea a
preparatelor injectabile.
În timpul tratamentului cu compuşi de aur se face control obligatoriu cu examinarea
pielii, a urinei, tabloul sanguin din 2 în 2 săptămâni.
Se pot combina cu glucocortucoizii

Antimalarice de sinteză
Clorochina
-mecanismul de acţiune (încă neclar) ar implica alterarea funcţiei fagocitare a fagocitelor
mononucleare
-se acumulează în limfocite respectiv lizozomi, stabilizează membrana lizozomală,
prevenind eliberarea de enzime şi formarea de radicali liberi.

101
-administrată oral are o BD de 90%
Tratamentul pelungit produce:
-tulburări digestive, prurit, erupţii cutanate, pigmentarea cărămizie a unghiilor şi
mucoaselor, decolorarea părului, tulburări de auz, tulburări neurologice.
La cei cu eficit de G-6P-DH poate produce anemie hemolitică.
Retinopatia (efectul secundar cel mai frecvent) poate fi ireversibilă şi poate progresa şi
după încetarea tratamentului, de aceea este necesar control oftalmologic periodic.
-este indicată în PAR, cazuri uşoare de lupus eritematos sistemic şi alte forme de boli de
colagen.
Hidroxiclorochina
-considerată mai eficace în pAR decât clorochina
-retinopatia este foarte rară

Derivaţi tiolici

Penicilamina
Se absoarbe bine din tractul gastrointestinal, se distribuie în toate ţesuturile (în special la
nivelul colagenului şi a fibrelor elastice)
-la bolnavii cu PAR produce ameliorarea stării cliniceşi a probelor de laborator du pa 4
luni de tratament.
Mecanism de acţiune: inhibarea directă a funcţiei limfocitelor T, fără a produce nici o
alterare a funcţiei fagocitare a mononuclearelor.
-oral se începe cu doze mici (150mg), doza se creşte treptat până la 900mg/zi
efecte nedorite de natură imunologică-erupţii cutanate, stomatite, afecţiuni ale rinichiului,
greaţă, vomă, diaree, tulburări hematologice, miastenie, sindrom lupoid, febră, întrzierea
cicatrizării plăgilor, teratogenitate.
Se face controlul hemogramei, a pielii, a rinichiului
.
Imunostimulatoare
Levamisol
-în PAR ameliorarea se vede după 3 luni de tratamment
-administrarea se face o dată pe zi după care doyele se scad treptat până se ajunge la
administrarea o dată pe săptămână.
Poate produce: leucopenie, agranulocitoză

Imunodepresive

Metotrexatul
-antifolic cu proprietăţi citotoxice şi imunodepresive
mecanism de acţiune: interferă cu capacitatea organismului de a răspunde la agresiunea
imunologică prin afectarea celulelor imunocompetente.
Se utilizează în PAR.
-7,5 mg oral o dată pe săptămână
Ciclosporina

102
-acţiunile sale în PAR par a fi mediate prin influenţarea funcţiilor limfocitelor T.
Ciclosporina inhibă transcripţia genic a unorcitokine, IL-2, IL-3, interferonul γ şi alţi
factori produşi de celulele T stimulate prin antigen.
Reacţiile adverse: nefrotoxicitate, hiperglicemie, hiperlipidemie, osteoporoză, HTA,
parestezii, hipertrofie gihgivală, hiperuricemie, edeme, hirsutism.
Entanercept –utilizat în PAR juvenilă cronică care nu a răspuns la tratamentul cu
metotrexat.
Infliximab – anticorp monoclonal uman-murin (IgG1)
-se leagă de TNF-α şi inhibă activitatea biologică a acestuia.
-poate produce: infecţii virale, micotice, boli de colagen, anemie, depresie, confuzie,
agitaţie, amnezie, apatie, somnolenţă, cefalee, ameţeli.
-utilizată în PAR forma activă cănd tratamentul administrat nu este eficient.

Sulfasalazina (salazosulfapiridina)

-sulfamidă antibacteriană care se absoarbe în cantităţi foarte mici administrată p.o.


-în colon se descompune în acid-5-amino salicilic şi sulfapiridină.
-este mai bine suportată, eficacitatea fiind comparabilă cu cea a compuşilor de aur
-se utilizează în PAR, PAR jevnilă, spondilită anchilopoetică.
-doze: oral 0,5 g odată pe zi, doza se ceşte treptat până la 2-3g/z

MEDICAŢIA HIPERURICEMIILOR ŞI A GUTEI

Guta şi hiperuricemiile sunt stri patologice definite prin creşterea concentraţiei sanguine
de acid uric peste limitele normalului: 7 mg% la bărbaţi şi 6 mg% la femei.
Această situaţie poate apare :
 Ca urmare a creşterii producţiei de acid uric (datoriţă unor anomalii enzimatice
sau secundar degradării crescute a acizilor nucleici celulari şi alimentari)
 Printr-un deficit de eliminare a acidului uric (excreţie renală şi intestinală
ineficientă)
 Sau prin combinaţia ambelor procese.
Nu toate persoanele cu hiperuricemie dezvoltă obligatoriu gută. Apariţia acesteia este
corelată direct cu nivelul hiperuricemiei şi cu vechimea ei.
Acidul uric este o substanţă care rezultă parţial din degradarea acizilor nucleici alimentari
dar mai ales, din sinteza şi ulterior degradarea acizilor nucleici din organism. El este
ultimul produs de degradare al bazelor purinice.

103
Acidul uric este uterior eliminat din organism predominant pe cale renală şi în roporţie
mai redusă pe cale digestivă. În cursul pasajului său renal, acidul uric este filtrat
glomerularşi ulterior reabsorbit activ la diverse nivele tubulare (reabsorbţia tubulară a
acidului uric este cescută de hipernatremie şi scăzută de salicilaţii administraţi în doze
mari şi de probenecid).
Atunci când titrul de acid uric creşte peste limita normalului el va precipita sub formă de
cristale de urat (predominant urat monosodic) depozitate î diferite ţesuturi.
Polimorfonuclearele neutrofile şi mastocitele reperează aceste cristale de urat, străine
organismului, şi au tendinţa de a le distruge prin fagocitoză.
În cursul fagocitizei, veziculele lizozomale ale polimorfonuclearelor, find lezate de către
cristalele de acid uric, eliberează enzime proteolitice care produc autodigestia fagocitelor.
Pe de altă parte, mastocitele atrase de către cristalele de urat, vor elibera prostaglandine,
histamină şi leucotriene cu rol proinflamator. Toţi aceşti factori conduc la crearea unei
reacţii inflamatorii intense care va determina apariţia crizei de gută.
Hiperuricemia poate crea tei tipuri de probleme:
1. Criza acută de gută: se manifestă sub formă de durere articulară foarte intensă, ce
afectează preferenţial articulaţia metatorsofalangiană a halucelui şi este însoţită de
tumefiere, eritem local şi hipertestensie cutanată. În absenţa tratamentului,
episoadele artritice, survenite imprevizibil, tind să devină poliarticulare, mai
intense şi mai durabile;
2. Litiază urinară : responsabilă de apariţia crizelor renale;
3. tofii gutoşi: asociaţi gutei netratate după aproximativ 10 ani de evoluţie a bolii; ei
reprezinţa acumularea tisulară a unor depozite de urat monosodic, localizate la
nivelul cartilajului articular, tendoanelor, membranei sinoviale şi a ţesuturilor moi.
Deşi nedureroşi , tofii gutoşi determină prin prezenţa lor diminuarea mobilităţii
articulare precum şi deformarea articulaţiei afectate.

104
În funcţie de mecanismul de acţiune, medicamentele folosite în tratamentul actual al
hiperuricemiilor şi gutei se împart în:
1. Medicamente cu acţiune antiinflamatoare, eficiente în criza de gută, care au drept
obiectiv stoparea căt mai rapidă a atacului gutos şi prevenirea reapariţiei sale:
 Colchicina (medicament de referinţă);
 AINS (indometacin, ibuprofen, diclofenac, piroxicam, etc.)
2. Medicamente hipouricemiante:
 Agenţi uricoinhibitori (inhibă formarea acidului uric): alopuinol, acid orotic;
 Uricozurici (cresc eliminarea renală a acidului uric) : probenecid,
sulfinpirazona, benzbromarona;
 Uricolitice: urat-oxidaza.

Medicamente utile în criza de gută

Colchicina
-are absorbţie digestivă rapidă
-T1/2 scurt (1-1,5ore)
-fixare tisulară largă (mucoasa digestivă, ficat, splină, rinichi)
-eliminare lentă, prin fecale (70%) şi prin urină (20-30%) mai ales sub formă
nemetabolizată
administrată la bolnavii cu acces de gută, are acţiune antiinflamatoare specifică puseului
de artrită acută gutoasă.
Ea blochează activitatea polimorfonuclearelor neutrofile, inhibând polimerizarea
tubulinei prin fixarea sa pe aceasta. Tubulina este o proteină ce intră în componenţa
microubulilor celulari, ce sunt implicaţi în mai multe funcţii ale polimorfonuclearelor, de
exemplu diapedeză şi fagocitoză.
La doze mari este toxic al fusului de diviziune, împiedicând mitoza în metafază.
Efectele antiinflamatorii ale colchicinei se manifestă prin:
 Inhibarea migrării leucocitelor spre teritoriul inflamat,
 Reducerea fagocitării cristalelor de acid uric,
 Deprimarea metabolismului polimorfonuclearelor din zona afectată,
 Împiedicarea eliberării enimelor lizozomale şi a mediatorilor proinflamatori.
Odată cu scăderea infiltratului granulocitar se produce scăderea concentraţiei locale
de acid lactic ceea ce duce la creşterea pH-ului tisular, favorizând rămânerea uratuli în
soluţie (reduce precipitarea sa).
Colchicina are efect analgezic şi nu modifică valoarea uricemiei sau uricozuriei.
În afara acţiunii antiinflamatorii-antigutooase mai are şi alte acţiuni, fără semnificaţie
clinică:
 Deprimarea centrului respirator,
 Stumulează peristaltismul intestinal favorizând apariţia diareei,
 Vasoconstricţie cu HTA,
 Scade temperatura corporlă,
 Potenţează efectul deprimantelor centrale.
Reacţii adverse:

105
 Tulburăi funcţionale digestive, legate direct de posologie şi de susceptibilitatea
individului: greţuri, vărsături, colici abdominale, diaree.
 Mai rar pot apare:
-accidente hematologice: leucopenie, neutropenie, agranulocitoză, anemie aplastică.
-azoospermie, cicluri anovulatorii,
-erupţii cutnate pruriginoase,
-alopecie,
-necroză locală, în caz de administrare parvenoasă.
Intxicaţia acută:
 Fenomene de gastroenterită severă: vărsături, diaree hemoragică, dureri
abdominale intense,
 Deshidratare rapidă, stare de şoc, anurie,
 Deprimare respiratorie, precedată de convulsii.
Utilizări:
1.Tratamentul crizei de guă, fiind considerată cel mai activ medicament în cursul
puseului acut gutos.
După 8-12 ore de la administrare durerea, tumefacţia şi eritemul local se reduc
semnificativ şi disparîn 48-72ore, la peste 90% dintre pacienţi.
Doze: în prima zi 1 mg de 3 ori pe zi. Ziua 2 şi 3 1 mg de 2 ori/zi. Din ziua 4 1 mg/24
ore, seara.
2. Prevenirea crizei de gută. La bolnavii cu gută cronică, se utilizează profilactic pentru
prevenirea declanşării unei noi crize pe perioada iniţierii tratamentului pe trmen lung cu
un uricoinhibitor sau uricozuric.
0,5- 1mg seara
3. Alte indicaţii: artrită acută la bolnavii cu saoidoză, sclerodermie, PAR (cazuri
selecţionate).
AINS

Sunt medicamente eficiente în curul crizei de gută şi constituie o alternativă terapeutiă la


bolnavii care prezintă intoleranţă digestivă la colchicină.
Efectul favorabil se datorează:
 Inhibării COX şi împiedicării eliberării de Pg, cu rol proinflamator,
 Reducerii procesului de fagocitoză macrofagică a cristalelor de uraţi
Se utilizează Indometacina,naproxen, Ibuprofen 800 mg, Piroxicam.

Uricoinhibitoare

Sunt medicamente ce reduc uricemia prin inhibarea sintezei de acid uric în organism.
Alopurinolul
-are absorbţie digestivă rapidă
-concentraţia plasmatică maximă se atinge în 60-90 min de la administrare
biotransformare hepatică în aloxantină sau oxipurinol (metabolit activ). Deşi areacţiune
slabă de inhibare a xantin-oxidazei, aloxantina persistă în organism un timp îndelungat
t1/2 de 18-30ore), ceea ce permite administrarea medicamentului în priză unică.
Alopurinolul se elimină urinar sub formă netransformată în proporţie de 20%, aloxantina
se elimină lent prin urină, ca urmare a reabsorbţiei sale tubulare importante.

106
Alopurinolul este un compus desinteză analog hipoxantinei (precursor al acidului uric) al
cărui efect hipouricemiant se datorează inhibării xantin-oxidazei, enzimă ce catalizează
ultimele doăatape ale catabolismului purinelor.
Inhibarea biosintezei acidului uric conduce la diminuarea concentraţiei plasmatice a
acestuia şi aexcreţiei sale urinare. Scăzând uricemia este facilittă dizolvarea tofilor gutoşi,
prevene instalarea artritei gutoase cronice, inhibă formarea calculilor de acid uric, şi
previne dezvoltarea nefropatiei gutoase.
Se administreză şiîn hiperuricemia produsă de distrugerea tisulară masivă în bolile
canceroase la administrare de citostatice.
Reacţii adverse:
 Tulburări digestive:epigastralgii, greaţă, diaree,
 Erupţii cutanate papulo-eritematoase pruriginoase; ele impun opirea
tratamentului.
 Rar:
-reaţii de hiperensibilitate: febră, erupţii cutanate, adenopatii, ertralgii, eozinofilie;-
-alopecie
-ginecomastie
-creşterea tranzitorie a transaminazelor
-cefalee,vertij.
Contraindicaţii:
 Criza de gută
 Sarcină (efect teratogen), perioada de alăptare
 Insuficienţă renală şi hepatică severă.
Medicaţia uricoinhibitoare nu va debuta niciodată în timpul accesului acut de artrită
gutoasă (determină prelungirea acestuia prin mobilizarea cristalelor de uraţi din ţesuturi).
Tratamentul cu alopurinol va fi iniţiat la distanţă de minim 15 zile de la liniştirea crizei
acute de gută, sub protecţie cu colchicină sau un AINS timp de câteva luni, pentru a evita
declanşarea unui nou acces de gută.
Doza: 200-400mg/zi în priză nică, după masă.
Acidul orotic
3g/zi în 3 prize
Uricozuricele

Sunt medicamente care cresc eliminarea urinară a acidului uric prin inhibarea reabsorbţiei
sale în tubul proximal renal.
Probenecid
-absorbţie digestivă bună după administrare orală
-concentraţia plasmatiică maximă se obţine după 2-4 ore de la administrare.
-se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (85%) în special de albumine.
-este secretat tubular şi reabsorbit în mare parte.
T1/2 variază în funcţie de doză între 4-8 ore.
Efectul uricozuric al probenecdului este mai redus comparativ cu al benzbromaronei, iar
acţiunea sa uricoeliminatoare diminuă semnificativ sau dispare când clearanceul renal
scade sub 75 ml/min.
Administrat concomitent cu penicilina G întârzie eliminarea antibioticului, cu creşterea
concentraţiei plasmatice a antibioticului şi prelungirea efectului antibacterian.

107
Reacţii adverse:
 Tulburări digestive: greaţă, anorexie, epigastrii;
 Erupţii cutanate;
 Risc de litiază urică şi colici renale în cazul nerespectării creşterii progresive a
posologiei, alcalinizării urinei şi hidratării necorespunzătoare a bolnavului;
 Riscul declanşării puseelor acute gutoase, la debutul tratamentului, prin
mobilizarea depozitelor tisulare de acid uric (se previn prin asociere cu colchicină
sau AINS);
 Anemie hemolitică la cei cu deficit de G-6-P DH.
Datorită riscului de cristalizare a acidului uri în căile urinare şi apariţiei litiazei urice
însoţită de colici renale, terapia cu probenecid v fi limitată doar pentru:
 Tratamentul de fond al gutei cronice;
 Stări de hiperuricemie simptomaticăcu deficit de eliminare renală a acidului uric;
 Adjuvant al penicilinoterapiei, la bolnavii cu endocardită bacteriană streptococică.

Sulfinpirazona

Este metabolitul activ al fenilbutazonei, cu acţiune uicozurică puterică prin inhibarea


reabsorbţiei tubulare a acidului uric.
Efectul său este de 4-5 ori mai puternic decât al probenecidului.
Alături de acţiunea uricozurică are şi efect antiagregant plachetar.
-este mai bine tolerată decât probenecidul.
Reacţii adverse:
 iritaţie gastrică
 reacţii alergice cutanate
 risc mai crescut de nefrolitiază urică comparativ cu probenecidul.
Este recomandată în tratamentul de fond al gutei cronice, la bolnvii cu uricozurie scăzută
şi funcţie renaă neafectată.
Tratamentul se înceăe cu 50 mg de 2 ori/zi, după care se creşte doza cu câte 100 mg în
fiecare lună până se ajunge la 400mg/zi.

Benzbromarona

Se activează prin metabolizare hepatică rezultând benzarona (metabolitul activ).


Este un uricozuric cu efect prelungit timp de 24-48 ore şi puternisc, care induce rapid
scăderea uricemiei, cu aproximativ 50-60% ca urmare a inhibării reabsorbţiei tubulare a
acidului uric.
-spre deosebire de celellate uicozurice se poate administra şi la pacienţii cu insificienţă
renală.
Efecte secundare:
 Risc de preciitare a uraţilor în căile urinare şi dezoltarea litiazei urice
 Diaree
 Reacţii alergice cutanate
 Declanşarea scceselor de gută, la inseputul tratamentului prin mobilizarea
depozitelor tisulare de acid uric.

108
Uricolitice
Urat-oxidaza
Preparată din Aspergillus flavus, este o enzimă proteolitică ce reduce în mod rapid şi
prelungit uricemia prin transformarea acidului uric în alantoină solubilă, uşoe de eliminat
renal.
Poate produce:
 Reacţii alergice de toate tipurile
 Crize acute de gută (se asociază cu colchicina)
Se utilizează întratamentul de urgenţă al hiperuricemiei severe şi tranzitorii survenite în
cursul:
 Hemopatiilor maligme cu citostatice
 La bolnavii cu insuficienţă renală ce fac dializă
 Gută severă tofacee.

HISTAMINA ŞI ANTIHISTAMINICELE H1 BLOCANTE

Histamina este considerată unul dintre cei mai importanţi mediatori ai inflamaţiei şi
alergiei, dar funcţionează şi ca şi neurotransmiţător.
Histamina se sintetizează prin decarbozilarea amonoacidului histidină sub influenţa
histidindecarboxilazei, enzimădependentă de piridoxal fosfat. Deoarece
histidindecarboxilaza este o enzimă inductibilă, capacitatea de formare a histaminei în
locurile mastocitare este reglată de diferiţi factori. Cea mai mare cantitate de histzamină
este sub formă legată, biologic inactivă preformată şi depozitată în granulele
citoplasmatice ale mastocitelor în ţesuturi şi ale bazofileor în sânge.
Mastocitele sunt abundente îndeosebi în organele de şoc, implicate în bolile alergice ca:
piele, mucoasa tractului respirator superior şi inferior, mucoasa gastro-intestinală.
Eliberarea histaminei din granulele mastocitare poate fi indusă de o varietate de stimuli
prin creşterea calciului intracelular. Aceşti stimuli permit histaminei libere să îşi exercite
acţiunile de hormon local sau autacoid asupra ţesuturilor înconjurătoare.
Factori eliberatori ai histaminei:
1. Fastori imunologici:
-reacţia Ag-Ac IgE, de tip I
-anafilatoxie- peptide cu greutate moleculară mică clivate din sistemul
complementului
-cytokine: IL-1, IL-3, IL-8
-substaţaP în inflamaţie.
2. Factori chimici: morfina, endorfine, d-tubocurarina, dextran, substanţe de
contrast, polimixina B etc.

109
3. Factori fizici: vibraţii, căldura, frigul, lumina solară, traumatisme.
Funcţiile histaminei endogene:
Histamina este unul dinte mediatorii preformaţi care se aliberează din mastocite ca
rezultat al interacţiunii antigenilor cu anticorpii IgE de pe suprafaţa mastocitelor.
Stimularea receptorilor IGE activează fosfolipaza A2, producânde-se astfel şi alţi
mediatori ca: factorul de activare plachetară (PAF), metaboliţi ai acidului arahidonic.
Această varietate de mediatori eliberaţi în răspunsul alergic explică ineficacitatea terapiei
focalizate pe un singur mediator.
Histamina intervine şi în raspunsul inflamator acut, unde în ţesutul inflamat, lezat,
produce vasodilataţie locală şi extravazare de plasmă ce conţine mediatori ai inflamaţiei
acute, anticorpi şi celule inflamatorii (neutrofile, eozinofile, bazofile, mastocite şi
limfocite).
Efectele complexe ale histaminei sunt mediate de trei subtipuri de receptori histaminici:
H1, H2 şi H3.
Rp H1 sunt localizaţi în:
-endoteliul vascular,
-creier,
-retină,
-ficat,
-limfocite,
-muşchi netezi,
-mastocite.
Mecanism de acţiune:
↑GMPc
↑IP3, DAG.
Acţiuni:
-bronhoconstricţie,
-vasodilataţie,
-creşte permeabilitatea capilarelor,
-prurit,
-scăderea timpului de conducere în nodul atrio-ventricular
RpH2 sunt localizaţi în:
-mucoasa gastrică,
-miocard,
-creier,
-adipocite,
-bazofile,
-musculatura netedă vasculară.
Mecanism de acţiune:
↑AMPc
↑Ca-intracelular
Acţiuni:
-stimulează secreţia gastrică,
-creşte secreţia de mucus în căile aeriene,
-deprimă inima,
-vasodilataţie.

110
RpH3 sunt localizaţi în:
-SNC,
-tractul gastro-intestinal,
-arborele pulmonar şi sistemul cardiovascular.
↓Ca2+
Acţiuni:
-reglarea eliberării unor neurotransmiţători
-control neuroendocrin, termoreglare.
Efectele histaminei la diferite nivele:
1. La nivelul musculaturii netede- contracţii, bronhoconstricţie.
2. La nivel cardiovascular:
-dilată vasele mici,
-în anumite teritorii produce vasoconstricţie, în altele vasodilataţie, în funcţie de ariile
vasculare.
-după administrare sistemică produce creşterea debitului cardiac, cu scăderea
presiunii arteriale, cu tahicardie reflexă→ şoc histaminergic.
3. Creşte presiunea în LCR cu apariţia cefaleei datorită vasodilataţiei cerebrale.
4. La nivel cutanat apare tripla reacţie a lui Lewis:
-în primă fază apare o roşeaţă circumscrisă datorită vasodilataţiei
-apoi o papulă, respectiv o intumescenţă albă datorită extravazării de plasmă
-apoi un halou purpuriu datorită vasodilataţiei.
5. La nivelul terminaţiilor nervoase senzitive apare: durere, urticarie, prurit.
6. La nivelul stomacului are rol secreto-stimulator. Se declanşează o descărcare de
Adrenalină ca fenomen de autoreglare ca urmare a eliberării de Histamină.
Antagoniştii H1 mai vechi posedă efecte farmacologice care nu sunt cauzate de
blocarea acţiunii histaminei ci din cauza asemănării lor structurale cu unele
medicamente anticolinergice şi anestezice locale:
 Acţiuni anticolinergice: uscăciunea gurii, mucoaselor nasului şi gâtului (utile
în rinoreea nonalergică), retenţie urinară şi tulburări de vedere.
Aceste efecte ar explica eficacitatea unor antagonişti H1 în suprimarea simptomelor
parkinsoniene datorate unor medicamente antipsihotice.
 Anestezie locală: unele au efect anestezic local, stabilizând membranele
excitabile prin blocarea canalelor de Na. Sunt şi analgezice, sugerând astfel
implicarea histaminei în nocicepţie.
 Sedarea: majoritatea antihistaminelor clasice au efect sedativ, fiind utilizate
pentru favorizarea apariţiei somnului, fiind numite şi antihistaminice de
noapte.
Antagoniştii H2 din generaţia a 2-a nu traversează bariera hematoencefalică, fiind
slab lipofile, nu sunt sedative.
 Acţiune antivomitivă: au şi acţiune antivomitivă deoarece receptorii H1 sunt
implicaţi în patogenia răului de mişcare şi a vomei. (probabil datorită acţiunii
anticolinergice).
Indicaţii terapeutice:
 Rinite şi conjunctivite alergice din cadrul febrei de fân,
 Astm bronşic

111
 Dermatoze alergice: urticarie, dermatită atopică, dermatită de contact,
înţepături de insecte, în alergii provocate de atingerea plantelor etc.
 În prevenirea răului de mişcare.

Antagoniştii H1 sunt baze azotate ce conţin o catenă alifatică care se aseamănă cu


histamina printr-o structură centrală conună de etilamină substituită, esenţială pentru
antagonismul H1.

H2
C C NH2
AR1 R1 H2
X C C N N
R2 HN
AR2

formula generalã pt. antagonistii H1 histamina

La gruparea etilamină sunt ataşate unul sau două inele ciclice sau heterociclice care pot
fi: piridină, piperidină, pirolidină, piperazină, fenotiazină sau chiar imidazol (AR1 şi
AR2).
Aceste inele sunt conectate prin intermediul unui atom X care poate fi N, C sau O.
Prezenţa numeroaselor inele aromatice sau heterociclice în aceşti agonişti H1 contribuie
la proprietăţile lor lipofile, în contrast cu histamina şi antagoniştii H2 care sunt compuşi
hidrofili.
Clasificarea antihistaminicelor H1 în funcţie de structura chimică:
Etilendiamine (X=N): cloropiramina, mepiramina, antazolin.
Etanolamine (X=O): clorfenoxamina, clemastina, bromazin.
Alchilamine (X=C, C situat pe nucleu fenotiazinic): prometazina, alimemazina,
oxomemazina, mequitazina.
Piperazine: meclozina, cetirizina, levocetirizina
Piperidine: tenalidin.
Alte structuri: astemizol, terfenadina, laratadina, azelastina, fexofenadina, desloratadina,
ciproheptadina, ketotifen.

Antihistaminice din prima generaţie

Clorfeniramina
-unul dintre cele mai puternice antihistaminice, cu durată de acţiune de 4-6 ore. Are efect
sedati moderat ce persistă a doua zi după administrare în seara precedentă.
Cloropiramina
Are uşorefect sedativ.
D:25mg
Clorfenoxamina
Are acţiune antihistaminică de 3-6 ore, efecte sedative marcate, miorelaxant central,
antiparkinsonian.

112
Este contrainicat în glaucom, adenom de prostată, conducători auto. Se va evita consumul
de băuturi alcoolice şi asocierea cu alte deprimante centrale.
Difenhidramina
Efect sedativ marcat, antivomitiv marcat, uşor efect anestezic local.
Cloropiramina
Are acţiune antihistaminică ce durează 4-6 ore şi acţiune sedativă relativ redusă.
Clemastina
Are potenţă mare, efect prelungit (8-12 ore), cu efecte sedative reduse, antivomitiv activ.
Prometazina
Este un derivat de fenotiazină,
Cu durată lungă de acţiune, 8-12ore.
Trece prin bariera hematoencefalică si placentară. Prezintă efecte sedativ-hipnotice
importante, anticolinergice, analgezice şi anestezice locale.

Antihistaminice H1 din a doua generaţie

Au avantajul că sunt lipsite de efectele anticolinergice şi sedative.


Au acţiune rapidă, de lungă durată, cel puţin 24 ore, deci se administrează doar o dată pe
zi.
Astemizolul
Administrarea se face pe stomacul gol, alimentele întârziind absorbţia lui.
Se leagă puternic de proteinele plasmatice şi trece greu bariera hematoencefalică.
Se metabolizează hepatic cu formarea unui metabolit activ: desmetilastemizol. Fiind
metabolizat de către sistemul enzimatic microzomial P450, izoforma CYP3A4,
administrarea concomitentă cu substanteinhibitoare ale CYP3A4 (ex: eritromocină,
ketoconazol) poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice de astemizol.
Ocazional sau observat efecte secundare cardiace.
Se administrează 10mg/zi
Terfenadina
Absorbţia sa nu este influenţată de alimente.
Este rapid metabolizată de către izoenzima CYP3A4 la nivel hepatic.
Asocierea cu inhibitori ai ai CYP3A4 poate duce la apariţia aritmiilor cardiace( torsada
vârfurilor).
Se administrează 60mg la 12 ore sau 120 mg la 24 ore.
Cetirizina
Se metabolizează putţin, ea fiind metabolitul activ al hidroxizinei.
5-10 mg odată pe zi.
Loratadina
Este metabolizată intens cu formare de descarbo-etoxiloratadină
Este metabolizată de izoenzima CYP3A4, dar în prezenţa inhibitorilor de CYP3A4 este
metabolizată pe calea CYP2D4 ceea ce explică lipsa efectelor secundare.
Azelastina
Este aproape complet metabolizată prin oxidare hepatică la un metabolit activ-
demetilazelastin.
Inhibă sinteza şi acţiunea leucotrienelor antagonizând bronhospasmul intens.

113
Se utilizează ca spray nazal (0,14mg/doză) sau comprimate (2mg) în rinita alergică.
Ebastină
Are acţiune prelungită, se administrează 10mg/zi
Levocabastină
Spray nazal sau colir (0,5 mg/ml). 2-4 ori pe zi
Acrivastina
La bolnavii cu astm, o doză de 8 mg protejează faţă de bronhoconstricţia indusă de
histamină.

SEROTONINA

Serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) este o substanţă cu structură indolică, un


neurotransmiţător care acţionează atât la nivel central, cât şi periferic, fiind implicată într-
o serie de procese fiziologice.
Serotonina se formează în neuronii serotoninergici precum şi în celulele enterocromafine
pornind de la triptofan, aminoacid esenţial furnizat de alimentaţie.
Serotonina nu traversează bariera hematoencefalică, la nivel central ea fiind sintetizată in
situ de neuroni, iar în periferie sinteza are loc în celulele enterocromafine intestinale
.
5-triptofan
H hidroxilazã HO H
N N

O O
H H
C C C C C C
H2 OH H2 OH
NH2 NH2
5-hidroxi-triptofan 5-hidroxi-triptofan
TRIPTOFAN
decarboxilazã

H
HO N

C C NH2
H2 H2
SEROTONINA

Serotonina intervine în:

114
 Modularea senzaţiei dureroase prin sistemul serotoninergici
 Modularea senzaţiei poftei de mâncare acţionând la nivelul centrului saţietăţii din
hipotalamus
 Termoreglare
 Reglarea presiunii arterial
 Afectivitate
Serotonina acţionează pe receptori specifici. Se cunosc 7 tipuri de receptori:
5-HT1A
Localizare :
-pre- şi post-sinaptic
-nevrax (hipotalamus, nucleii rafeului, sistemul limbic)
Mecanism de acţiune:
Gi: ↓AC, ↓AMPc
Go: ↑K+
Efecte :
-anxietate
-efect antidepresiv
-inhibarea eliberării mediatorului la nivelul nucleului raphe magnus
-inhibarea eliberăriide acetilcolină
5-HT1B
Localizare:
-pre- şi post-sinaptic
-nevrax (substanţa neagră, globus palidus, ganglioni bazali)
Mecanism de acţiune:
Gi: ↓AC, ↓AMPc
Efecte :
-diminuarea eliberării mediatorului.
5-HT1D
Localizare:
-nerax (sistem limbic, nucleii bazali)
Mecanism de acţiune :
Gi/Go: ↓AC, ↓AMPc
Efecte :
-vasoconstricţie la nivel central, efect antimigrenos.
5-HT1E, 5-HT1F
-efecte necunoscute
5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C
Localizare:
-nevrax (scoarţa cerebrală)
-musculatura netedă
-trombocite
Mecanism de acţiune:
Gq: ↑PLC, ↑IP3. DAG, ↑Ca2+
Efecte:
-contracţia musculaturii netede (vase, bronhii)

115
-agregare plachetară
-efecte excitatorii
5-HT3
Localizare:
-nevrax (sistem limbic, cortex)
-nervi senzitivi periferici
Mecanism de acţiune:
↑Na+, ↑Ca2+
Efecte:
-emeză,
-favorizarea eliberării NA respectiv a Ach
5-HT4
Localizare:
-nevrax (scoarţa cerebrală, hipocamp)
Mecanism de acţiune:
-Gs: ↑AC, ↑AMPc
Efecte:
-creşterea secreţiilor şi motilităţii gastrointestinale.
5-HT5- efecte psihomimetice
5-HT6, 5-HT7
-sunt localizaţi în nevrax
Mecanism de acţiune:
Gs: ↑AC, ↑AMPc
Efecte psihomimetice.
Inactivarea serotoninei e face sub acţiunea MAO de tipA. O cale accesorie de
metabolizare conduce la melatonină.
H
HO N

acetil-transferazã MAO-A

C C NH2
H2 H2 H
H HO N
HO N SEROTONINA

H
5-hidroxi-indol-acetaldehida C C
acetil-serotonina C C N C O H2
H2 H2 H O
CH3
aldehid-dehidrogenazã
hidroxi-indol-
o-metiltransferazã
H
H HO N
H3C O N

OH
C C
C C N C O H2
H2 H2 H O
CH3
melatonina acid-5-hidroxi-indol acetic

116
Serotonia acţionează ca agonist pe toate tipurile de receptori dând efecte diferite în
funcţie de teritoriu:
Rolul analgezic este atribuit activării sistemului serotoninergic prin mecanism
antnociceptiv prin potenţarea efectului morinei, crescând pragul percepţiei la durere.
 Este responsabilă de fenomenul de satisfacţie.
 Unii agonişti au acţiune anorexigenă.
 Are efecte cardiovasculare .La administrare i.v.:
-în primă fază datorită stimulării Rp. 5-HT3 apare hT cu bradicardie
-urmează o fază de HT cu tahicardie datorită stimulării Rp. 5-HT2 (explicată prin
mecanism direct pe receptori cât şi prin activarea acţiunii vasoconstrictoare a adrenalinei
şi angiotensinei II)
-apoi datorită stimulării Rp. 5-HT1 apare hT prelungită (datorită vasodilataţiei).
 La nivel cerebral produce:
-vasoconstricţie pe anumite teritorii şi mai ales pe vasele cu diametru mare
-vasodilataţie la nielul vaselor cu diametru mic
 La nivel renal produce vasoconstricţie cu scăderea diurezei.
În patologie, Serotonina intervine în:
1. Migrenă (prin vasodilataţia vaselor mici),
2. Procese inflamatorii şi alergice, fiind o substanţă autacoidă,
3. În sindromul Danmping
4. În sindromul carcinoid.

Modalităţi de influenţare a neurotransmisiei serotoninrgice. Importanţa farmacologică


Activarea directă a receptorilor postsinaptici- agonişti parţiali serotoninergici utilizaţi ca
analgezice, antimigrenoase, anorexigene şi prokinetice.
Favorizarea neurotransmisiei
Inhibarea recaptării serotoninei: antidepresive selective sau neselective.
Împiedicarea inactivării serotoinei: antidepresive.
Favorizarea eliberării serotoninei: anorexigene centrale, neurosimpatolitice de tip
amfetaminic.
Împiedicarea neurotransmisiei
1. Blocarea receptorilor pstsinaptici:
 Blocante 5-HT2:
-antihipertensive
-antiagregante plachetare
-antimigrenoase de fond
-orexigene centrale
-unele neuroleptice moderne
 Blocante 5-HT3:
-antiemetice în voma indusă de chimio- şi radioterapie
 Blocante 5-HT6:
-neuroleptice de tip clozapină
2. Împiedicarea sintezei serotoninei
3. Împiedicarea liberării serotoninei
4. Depleţia stocurilor de serotonină.

117
Antiserotoninergice
METISERGID
Este un agonist –antagonist: mai întât stimulează receptorii, apoi îi blochează.
Este un derivat e ergot, utilizat în crize migrenoase şi în tratamentul de fond al migrenei.
Efecte ecundare:
-tulburări ischemice cerebrale şi periferice,
-administrat timp îndelungat produce endocardită, fibroză pulmonară şi proliferarea
ţesutului conjunctiv.
CIPROHEPTADINA
Pe lângă efectul antiserotoninergic are şi efect antihistaminic şi anticolinergic.
Se dă în creşterea poftei de mâncare la copii.
Există sub formă de comprimate sau sirop.
KETANSERINA
Este un antagonist al Rp. 5-HT2
Se utilizează în HTA datorită vasodilataţiei produse, cu scăderea TA
Are şi efect antiagregant plachetar.

LISURIDUL
Este un antagonist dopaminergic şi serotoninergic utilizatîn creşterea poftei de mâncare
OXETORON
Antiserotoninergic, antihistaminergic, antiemetic, analgezic, neuroleptic slab, sedativ.
Se utilizează în migrenă şi alte cefalei vasculare.
Precauţii: conducători auto, asocierea cu alcool
.

Antagonişti serotoninergici utilizaţi ca antivomitive în voma indisă de medicaţia


anticanceroasă

Citostaticele eliberează serotonină central în ZCD şi periferic din celulele


enterocromafine.
Aceşti compuşi sunt blocanţi ai Rp. 5-HT3 atât la nivel central (în ZCD) cât şi periferic
(în intestin).

Reprezentaţi:
ONDANSETRON
GRANISETRON
TROPISETRON
Efecte secundare:
-constipaţie sau diaree
-senzaţie de căldură la cap şi epigastic
-cefalee

Inhibitori ai recaptării serotoninei (ISRS)

118
Cresc concentraţia de serotonină la nivel central fiind utilizaţi în obezitate şi depresii
severe.
Exemple:
FLUVOXAMINA
FLUOXETINA
SERTRALINA
PAROXETINA

GLUCOCORTICOIZII

Principalul glucocorticoid endogen este hidrocortozonul (cortizol), în organism se găseşte


în cantităţi mai mici şi cortizon. La aceşti glucocorticoizi se adaugă numeroşi compuşi de
sinteză.
În condiţii fiziologice normale corticosuprarenala secretă zilnic 20 mg cortizon şi 25
mg hidrocortizon. Cantitatea cea mai mare (70%) este secretată între orele 0-10, cu un
maxim înte orele 5-9 şi un minim în timpul nopţii (cu pusee secretorii în timpul meselor).
În situaţii de agresiune asupra organismului biosinteza şi secreţia poate creşte de câteva
ori.
Mecanism de acţiune:
Hormonii pătrund în celulă, se fixează pe receptorii intracitoplasmatici, complexul
hormon-receptor pătrunde în nucleu, se leagă de ADN şi cromatină şi determină sinteza
unui ARN mesager care duce la sinteza unor proteine specifice la nivel ribozomal.
Aceste proteine specifice numite lipocortine (macrocortine şi lipomoduline) blochează
PLA2 , împiedicând transformarea fosfolipidelor membranare în acid arahidonic.
Acţiunea glucocorticoizilor se instalează lent ,în aprox. 30 min, timp necesar sintezei de
lipocortine.

Acţiunile glucocorticoizilor :.
Acţiuni farmacologice specifice:
1. Au acţiune atiinflamatoare:
Au acţiune antiinflmatoare mai intensă decât AINS. Principalele caracteristici ale acţiunii
ntiinflamatoare a glucocorticoizilor:
- intensitatea acţiunii este dependentă de doză;
- reduc inflamaţia indiferent de natura agentului cauzal: fizic, chimic, biologic.
- Sunt activi în toate fazele inflamaţiei: exudativă, necrotică, proliferativă;
- Se acumulează în ţesutul inflamat unde:
 Inhibă migraraea leucocitelor şi procesul de fagocitoză;
 Stabilizează capilarele şi le împiedică permeabilizarea;
 Diminuează formarea edemului local;
 Menţine răpusul presor al vaselor la catecolamine.
- inhibă fenmenele de regenerare în faza frolierativă a inflamaţiei prin:

119
 reducerea numărului fibroblaştilor şi a proliferării lor;
 reducrea frmării colagenului;
 limitarea proliferării capilare.

2. Acţiune imunodepresivă:
Glucocorticoizii au acţiune imunodepresivă prin inhibarea producerii de citokine
(interleukine, interferon α şi γ , factor de necroză tumoral-TNF-α), acestea fiind proteine
care intervin în reglarea sistemului imun, a limfocitelor T, B, şi a monocitelor.
Prin urmare produc modificări importante în metabolismul limfocitelor. Inhibă
proliferarea limfocitelor şi transformarea lor în celule imunocompetente, astfel că la
nivelul limfocitelor se observă o scădere atât a numărului acestora cât şi a funcţiilor lor.
Prin urmare rezultă o imunitate mediată celular afectată grav.
Datorită acestor proprietăţi se utilizează în boli autoimune (ex.LED- unde scade producţia
de anticorpi împotriva propriilor celule).
Imunitate mediată celular este grav afectată.
Sunt contraindicaţi în:
-infecţii virotice grave,
-infecţii micotice grave,
-tuberculoză,
-alte tipuri de leziuni: sifilis.

3. Acţiune antialergică:
Este consecinţa deprimării procesului imun şi a acţiunii antiinflamatoare.
Sunt utili în toate cele patru tipuri de reacţii alergice, fiind indicaţi ca medicaţie de primă
alegere.
De asemenea cresc efectul catecolaminelor prin inhibarea COMT.
Sunt indispensabili înainte şi după transplant de organ.
Se dau doze de întreţinere în profilaxia, pe timp îndelungat a reacţiilor de respingere.

Acţiuni metabolice
Metabolismul glucidic. Au acţiune complexă asupra metabolismului glucidic:
-stimulează procesul de gluconeogeneză hepatică (facilitează influxul aminoacizilor în
celule şi a sintezei enzimelor implicate în acest proces);
-stimulează formarea şi depozitarea hepatică a glicogenului (creşte activitatea
glicogensintetazei);
-scad utilizarea glucozei în periferie;
-asigură menţinerea glicemiei fiziologice şi aprovizionarea cu glucoză a ţesuturilor
glucozo-dependente (creier, inimă, etc)
rezultatul acestor acţiuni este creşterea glicemiei ceea ce poate duce la instalarea
diabetului steroidic.
Metabolismul lipidic.
Favorizează procesele de lipoliză ducând la creşterea cantităţii de acizi graşi din plasma
sanguină . Acest lucru duce la creşterea sintzei de colesterol în ficat, este favorizată
esterificarea şi depozitarea lipidelor.

120
Administraţi pe timp îndelungat glucocorticoizii determină o redistribuire caracteristică a
ţesutului adipos la nivelul trunchiului şi feţei, cu aspect cushingoid.
Metabolismul hidrosalin.
În afara acţiunii glucocorticoidice propriu-zise au şi acţiune mineralo-corticoidă: reţin
Na+ şi apă.
Favorizează apariţia HTA, respectiv agravarae ei, apar edeme, scade diureza, produc
creştere ponderală.
Se poate instala hipopotasemie (manifestată prin astenie, mialgii, modificări EKG,
favorizează aritmiile ectopice).
Metabolismul calciului.
-scad absorbţia intestinală a calciului prin antagonism faţă de calciferol;
-cresc eliminarea urinară a calciului;
-inhibă activitatea osteoblastelor (efect imunodepresor) şi favorizează activitatea
osteoclastelor ducând la scăderea calciului. Creşte procesul de catabolizare a matricei
osoase cu apariţia osteoporozei.

Efecte asupra diferitelor aparate şi sisteme


Asupra tabluolui sanguin:
- cresc numărul eritrcitelor, trombocitelor, granulocitelor, polimorfonuclearelor;
- scad numărul eazinifilelor, bazofilelor, monocitelor
>>> limfopenie
La nivelul circulaţiei sanguine: au efect permisiv pentru catecolamine, mai ales în
condiţii de stres, şoc sau agresiune, favorizând efectele A şi NA edogene.
În felul acesta un debit cardiac bun menţine microcirculaţia tisulară şi o tensiune
arterială bună (în condiţii de stres).
Creşterea tensiunii arteriale se datorează şi efectului mineralocorticoid.
La nivelul ţesutului muscular datorită hipokaliemiei apare senzaţia de oboseală, datorită
catabolismului proteic scade masa musculară>>> apare miopatia cortizonică, striaţiuni,
vergeturi cutanate (datorită scăderii masei musculare).
La nivelul somacului:
-creşte secreţia clorhidro-peptică
-este inhibaţă sinteza de Pg (ce formează mucusul protector)
>>> apare ulcer
La nivel SNC: scad concentraţia GABA ,prin urmare cresc excitabilitatea neuronală.
Apar:
-nervozitate,
-hiperecitabilitate, crize convulsive,
-sunt favorizate crezele epileptice,
-stres,
-insomnie.
Toate acestea pot duce la instalearae psihozei cortizonice.
La nivelul sistemului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian: administraţi timp
îndelungat pot acţiona inhibitor asupra acestuia instalându-se o insuficienţă funcţională a
corticisuprarenalei.
Nu se adminisrează:
-la copii, deoarece inhibă hormonul somatotrop,

121
-la gravide , deoarece au efecte teratogene.
Indicaţii:
Ca medicaţie de substituţie
1. Insificienţa corticosuprarenală cronică (boala Addison)
Insuficienţa corticosuprarenală este determminată de:
-leziuni structurale şi funcţionale ale CSR (insificienţă suprarenală cronică), frecvent
se datorează unor procese locale autoimune, infecţioase, cancer, hemoragii,
suprarenalectomie sau sindrom imunodeficitar dobândit;
-leziuni structurale sau funcţionale a hipotalamusului (insuficienţă suprarenală
secundară), din cauze puţin cunoscute.
Se adminisreză cortizono naturali- hidrocortizon sau cortizon- administraţi oral în
doze substitutive; în situaţii de agresiune de diferite cauze se măresc dozele, la nevoie
se administreză prin injectare i.m. se administreză şi un mineraloorticoid, dieta
trebuie să conţină suficientă sare.
2. Insuficienţa corticosuprarenală acută. În mod obişnuit apare pe fondul unei
insuficienţe renale cronice în situaţii de criză a organismului, la oprirea brscă a
unui tratament cortizonic de lungă durată sau în urma suprarenalactomiei.
Fiind o situaţie de urgenţă se administrează preparate i.v de hidrocortizon sau
preparate i.m. de cortizon şi glucoză 5% în soluţie de ser fiziologic, în perfuzie i.v.; la
nevoie se administrează adrenalină.
3. Hiperplazia congenitală a suprarenalelor
Face parte din grupul afecţiunilor datorită tulburărilor genetice prin deficit enzimatic
al biosintezei corticosteroizilor. Deficitul de hidrocortizon şi/sau aldosteron determină
secreţie crescută de ACTH (prin feedback negativ) şi/sau de angiotensină II;
suprarenalele sintetizează cantităţi crescute de steroizi androgeni, cu efecte
virilizante.
Se administrează hidrocortizon sau cortizon, la nevoie şi fludrocortizon acetat, care
au acţiune supresivă asupra secreţiei de ACTH; se normalizeză şi secreţia de
androgeni.
4. La bolnavii cu sindrom Cushing în timpul şi după rezecţia chirurgicală a unei
tumori secretoare de hidrocortizon. Se administrează doze mari de hidrocortizon.
5. În scop diagnostic-testul de supresie prin dexametazonă. Glucocorticoizii cu
potenţă mare, de obicei dexametazonă, sunt folosiţi pentru inhibarea secreţiei de
ACTH, necesară diagnosticării sindromului Cushing (eliminarea urinară de
metaboliţi ai hidrocortizonului nu scade), şi diferenţierii hipercorticismului de
origine hipofizară de cel prin cancer suprarenal (în cancer nu are loc modificarea
eliminării urinare de corticosteroizi).
Indicaţii ca agenţi farmacologici (în boi neendocrine)
Indicaţii corespunzătoare acţiunii antiinflamatoare
Boli inflamatorii severe
-poliartrita reumatoidă. În cazuri grave care nu răspund la medicaţia specifică.
Administrarea glucocorticoizilor e face oral sau prin injectare intraarticulară în situaţiile
în care sunt afectate un număr mic de articulaţii printr-o inflamaţie persistentă.
-reumatism poliarticular acut. Doar în cazuri grave care nu răspund la tratamentul
sprecific. De administrează sistemic, la început doze mari, după care se scad dozele.

122
-artrit acută gutoasa. În unele cazuri glucocorticoizii pot fi utili în puseele acute, sau în
asociere cu colchicina în prevenirea recăderilor.
Colagenoze.Diferite tipuri de colagenoze pot răspunde favorabil la doze mari de
cortizoni: lupus eritematos diseminat acut, nefrită lupică, lupus nervos-central,
polimiozită, poliarterită nodosă, etc.
Boli hepatice şi digestive
În general se recomandă doze mari, care apoi se cad progresiv sau doze relativ mici pe
termen lung: necroză hepatică subacută, hepatităcronică activă, forme grave de hepatită
alcoolică, cazuri selecţionate de ciroză, ileită (boala Crohn), colită ulceroasă.
Boli renale: glomerulo nefrită rapid progresivă, sindrom nefrotic (cazuri selecţionate). În
unele cazuri este favorabilă asocierea cu cititoxice (ciclofosfamidă, azatioprină,
clorambucil).
Stări infecţioase
Medicaţia cortizonică este utilă, chiar necesară în cazuri selecţionate de infecţii garave,
acţionând favorabil prin creşterea capacităţii organismuli faţă de starae e criză şi efectul
antiinflamator. Acoperirea prin antibiotice şi chimioterapice specifice infecţiei respective,
esete obligatorie în: febră tifoidă gravă cu complicaţii viscerale, infecţii grave însoţite de
şoc, tromboflebită toxică, forme grave de TBC pulmonar acut a seroaselor şi în meningita
tuberculoas, encefalite virotice.
Indicaţii corespunzătoare acţiunii antialergice şi antiinflamatoare
Reacţii alergice grave: şoc anafilactic, stare de rău astmatic şi forme severe de astm
bronşic, dermatoze alergice, rinită alergică, reacţi alergice grave la medicamente,
transplant de organe, anemie hemolitică imună, purpură trombocitopenică idiopată, boli
oftalmologice alergic şi inflamatorii.
Naştere prematură
Stări de şoc-colaps
Edem cerebral
Indicaţii corespunzătoare acţiunii imunodepresive
Se utilizează în hemopatii maligne: leucemie acută la copii, limfoame maligne. Medicaţia
cortizonică se asociază medicaţiei citotoxice specifice.

Efecte ecundare:
 Apariţia edemelor determinate de retenţia de sodiu .Creşte tensiunia arterială,
dezavantaj în HTA şi insuficienţă cardiacă.
 Produc pierderi de K+. Această hipokaliemie poate fi însoţită de alcaloză datorită
eliminării secundare a H+. Cresc glicemia cu apariţia diabetului cortizonic
Tratamentul necesită o alimentaţie bogată în proteine.
 Cresc pofta de mâncare datorită creşterii sintezei clorhidropeptice şi inhibarea
sintezei de prostaglandine. Acest lucru are drept consecinţă creşterea în greutate,
apariţia obezităţii (sindrom Cusching iatrogen).
Obezitatea este favorizată şi datorită modificărilor în metabolizmul lipidelor.
 Osteoporoza
 Miopatia cortizonică datorită catabolismului proteic
 Striaţiuni, vergeturi.

123
 Stimularea SNC datorită scăderii concentraţiei GABA: excitaţie, insomniei,
tulburări nevrotice, psihotice. Apare psihoza cortizonică.
 Glucocorticoizii instilaţi frecvent cresc presiunea intraoculară prin diminuarea
scurgerii umorii apoase. Apare glaucom cortizonic sau pot agrava un glaucom
existent.
 Risc fetal: la gravide au potenţial teratogen. La lehuze sunt contraindicaţi
deoarece trec în secreţia lactată şi pot inhiba creşterea.
 Hipocorticism endogen cu insuficienţa funcţională a corticosuprarenalei, mai ales
în cazul preparatelor cu T1/2 lung.
 Cresc susceptibilitatea la inecţii datorită deprimării imunităţii mediate celular.
Contraindicaţii:
Contraindicaţii absolute:
-psihoză cortizonică
-infecţii virotice grave
-osteoporoză avansată
-ulcer gastric şi duodenal, faza acută.
Contraindicaţii relative:
-diabet zaharat
-HTA
-insuficienţă cardiacă
-ulcer
-sarcină
-osteoporoză.

Clasificare:
1. După potenţă:
 Cu potenţă mică: cortizon, hidrocortizon,
 Cu potenţă medie: prednison, metiprednisolon, prednisolon, triamcinolon,
 Cu potenţă mare: dexametazona, parametazona, betametazona.
2. Dupa raportul între efectul antiinflamator- glucoreglator (efect de tip
mineralocorticoid).
 Raport 1:1: cortizon, hidrocortizon,
 Cu efect antiinflamator> efectul glucoreglator: prednison, prednisolon,
metilprednisolon, triamcinolon.
 Cu efect antiinflamator>>efectul glucocorticoid (nu reţin apa în organism)
: dexametazona, betametazona, parametazona.
3. În funcţie de timpul de înjumătăţire biologic
 Cu durată scurtă de acţiune (8-12ore): cortizon, hidrocortizon;
 Cu T1/2 mediu (12-36ore): prednison, prednisolon, metilprednisolon;
 Cu T1/2 lung (peste 40 ore, până la 72 ore): tramcinolon, dexametazonă,
parametazonă.
Compuşii cu T1/2 lung se pretează în procesele inflamatorii acute şi nu se utilizează în
tratamentul de lungă durată pentru că determină deprimarea marcată a sistemului
hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenal ducând la risc de insuficienţa funcţională a
corticosuprarenalei.

124
Corticosteroizii de tip 11-OH sunt activi ca atare, ei putând fi administraţi atât topic cât şi
sistemic.
Cortizonul, prednisonul nu sunt activi ca atare, ei având nevoie de activare hepatică prin
hidroxilare.
Cortizon
Este un glucocorticoid fiziologic, metabolitul activ al hidrocortizonului şi al
corticosteronului. Se utilizează ca atare şi sub formă de acetat.
-Administrat oral se absoarbe uşor;
-injectat i.m. ca suspensie, se absoarbe lent (Cp maximă după 2-4 ore);
-la nivel hepatic este bioactivat în hidrocortizon în 30-60 minute.
Se utilizează ca medicaţie de substituţie în insuficienţa corticosuprarenală.
Doză atac: 200-400mg
Doza de întreţinere:25-75 mg
Hidrocortizon
Este principalul glucocorticoid fiziologic; se utilizează ca atare şi sub formă de esteri.
-administrat oral, se absoarbe uşor;
se uilizează local şi sistemic;
Are acţiune antiinflamatoare de referinţă pentru glucocorticoizi.
Produce retenţie salină marcată, de referinţă pentru corticosteroizi.
Se utilizează exclusiv în insuficienţa corticosuprarenală cronică (boala Addison), oral, 20-
60 mg/zi, la copii, 0,25-0,5 mg/zi.
Hidrocortizonul acetat:
-antiinflamator, antialergic şi antipruriginos local; se administrează prin injectare locală
sau topic.
În preparate pentru administrare locală se mai utilizează: hidrocortizon butamirat, HC-
valerat, HC-alcool (neesterificat).
Hidrocortizon succinat de sodiu
Ester hidrosolubil, este administrat i.v. lent sau în perfuzie. Este inactiv local, prin
hidroliză metabolică devine activ prin hidrocortizoul eliberat.
Se utilizează în:
-stări de şoc, edem Quicke, edem laringian, edem pulmonar toxic, insuficienţă
respiratorie acută, rău astmatic, stări septice grave, comă, encefalite şi meningite acute,
crizp addisoniană.
-în stările de şoc se administrează 10-20 mg/kg, o dată; în rest 100-200mg, la nevoie,
dozele se repetă după 4-6 ore.
Nu se recomandă asocierea hidrocortizonului henisuccinat în perfuzie cu alte
medicamente existând numeroase incompatibilităţi.
Produşi de semisinteză
Prednison
-Ineficace local.
-potenţa antiinflamatoare este mai mare decât a hidrocortizonului (4X);
-efect mineralocorticoid mai redus comparativ cu hidrocortizonul (5X).
Forma activă biologic este prednisolonul.
Se utilizează în stări de şoc.
Doza: 30-60 mg/zi, Doza de întreţinere: 5-10mg/zi

125
Prednisolon se administrează topic (oftalmologie, dermatologie- unguente, colir) şi
sistemic.
Prednisolon acetat- se utilizează rar pentru acţiuni sistemice.
Prednisolon succinat de sodiu şi prednisolon fosfat de sodiu- utilizaţi i.v. în cazuri de
criză.
Metilprednisolon
-derivatul 6-metil-al prednisolonului, cu proprietăţi apropiate cu acesta.
-gruparea –CH3 duce la creşterea potenţei şi acţiunii antiinflamatoare.
Metiprednisolon acetat. Suspensie apoasă cu caracter retard.
-se injectează i.m.
metilprednisolon succinat de sodiu. Forma hidrosolobilă a metilprednisolonului. Se
utilizează în urgenţe.
Triancinolon
-derivatul 9-fluor 16 –hidroxi a prednisolonului
-restul defluorură din poziţia 9 duce la creşterea activităţii antiinflamatorii şi scăderea
efectului mineralocorticoid
-datorită T1/2 lung nu se pretează în tratamentul de substituţie.
Efecte adverse: miopatie cortizonică.
Doza de atac: 8-30 mg, Doza de întreţinere: 4-8 mg
Parametazona
-6-fluor, 16-metil prednisolon
-potenţă mare şi efect de lungă durată
inhibă marcat axul hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenal (nu se recomandă pentru
tratamente prelungite).
Doza de atac: 6-12 mg, Doza de întreţinere: 2-6 mg
Dexametazona
-9-α-fluor, 16-α-metil prednisolon
-are acţiunea antiinflamatoare cea mai mare (30Xmai mare decât hidrocortizonul)
-0,75 mg este echivalent cu 5 mg prednison sau 20 mg hidrocortizon.
-nu determină retenţie hidrosalină
-are acţiune diabetogenă mai intensă decât restul glucocorticoizilor
-poate produce aritmii prin hipopotasemie şi alcaloză.
Are T1/2 de 78 ore, prin urmare nu se utilizează în tratamentul de substutuţie. Are acţiune
enatoare asupra secreţiei de ACTH, fiind utilizat pentru diagnosticarea hiperfuncţiei CSR.
Doza de atac: 2-6 mg, Doza de întreţinere: 0,5-1 mg
Se utilizează în cure de scurtă durată:
-dexametazon acetat- suspensie apoasă
-dexametazon fosfat de sodiz-derivat hidrosolubil.
Betametazona
Izomerul dexametazonei (16β-metil-), cuproprietăţi similare.
Se utilizează:
-ca atare local;
-betametazon dipropionat şi valerat (local);
-betametazon fosfat de sodiu (i.v.).

126
-asocieri de betametazon fosfat de sodiu cu betametazon acetat sau dipropionat; aceaste
asocieri au avantajul unei acţiuni cu instalare rapidă (prin componenta hidrosolubilă) şi
de lungă durată ( prin suspensie)
.
Glucocorticoizi utilizaţi exclusiv local:

Glucocorticoizii utilizaţi în dermatologie sunt utili datorită acţiunii lor antiinflamatoare,


antialergice şi antipruriginoase şi sunt clasificaţi în 4grupe în funcţie de intensitatea
acţiunii lor antiinflamatoare.
1. cu acţiune slabă: hidrocortizon acetat 1%, prednisolon acetat 0,5%, dexametazon
0,1%;
2. cu acţiune medie: betametazon valerat 0,05%, clobetazol butirat 0,05%, desonid
0,05%, fluocinolon acetonid 0,025%, fluocortolon caproat 0,25%, triamcinolon
acetonid 0,025% etc.
3. cu acţiune intensă: betametazon dipropionat 0,05%, betametazon valerat 0,1%,
budesonid 0,025%, fluocinolon acetonid 0,2%, hidrocortizon butamirat 0,1%,
metilprednisolon acetat 0,1%, mometazon furoat 0,1%;
4. cu acţiune foarte intensă: betametazon dipropionat 0,05%, clobetasol propionat
0,05%.
În oftalmologie:
Se utilizează: hidrocortizon, hidroortizon acetat 1%, prednison acetat sau fosfat de sodiu
0,1-1%, prednisolon 0,5%, triamcinolon acetonid 0,1%, desonid 0,25%, dexametazon sau
dexametazon fosfat de sodiu 0,1%, betametazon 0,1%, fluorometalon 0,1-0,25%,
medrison 1%.
Se condiţionează sub formă de soluţii, suspensii, unguente simple sau în asociaţie cu
antibiotice şi/sau antiseptice.
Preparatele inhalatorii utilizate în astm bronşic conţin: beclometazon dipropionat,
budesonid, dexametazon izonicotinatz, flunisolid, fluticazon şi triamcinolon acetonid.
Produsele otologice conţin: hidrocortizon, dexametazon sau dexametazon fosfat,
fluocinolon acetonid sub formă de soliţii sau suspensii. Se administrează în caz de otite .

MINERALOCORTICOIZII

Mineralocorticoizii sunt sintetizaţi în zona glomerulară a corticisuprarenalei, principalul


hormon fiind adosteronul.
Aldosteronul
Secreţia zilnică de aldosteron , în condiţii normale, este de aproximativ 0,125 mg.
Reglarea secreţiei se face în funcţie de volemie (prin sistemul renină-angiotensină), bilanţ
sodic şi bilanţ potasic.
Produce retenţie de sodiu şi apă, cu eliminare de K+ şi H+. Prin retenţie de sodiu şi apă
duce la menţinerea volemiei şi amasei circulante.
Receptorii pentru aldosteron se găsesc la nivelul tubului contort distal al rinichiului.
Adosteronul practic nu se utilizează în terapie.
Dezoxicorticosteron

127
-mineralocorticoid fiziologic, cu potenţă mică, secretat în catităţi mult mai mici decât
adosteronul.
Ca medicament se obţine rin sinteză şi se utilizează sub formă de suspensie apoasă sau
soluţie uleioasă.
Se utilizează în :
-insuficienţă corticosuprarenală aută, cronică;
-stări de deshidratare marcată.
Fludrocortizon
-în insifiienţă corticosuprarenală cronică
-în hTA esenţială sau în sindrom ortostatic.
Fludrocortizon acetat. Suspensie apoasă, se utilizeazăca antiinflamator prin injectare
intra- sau periarticulară sub formă de soluţii sau unguente

Corticotrifina (ACTH)
Este un hormon secretat e hipofiza anterioară. Are structură peptidică liniară cu o
secvenţă de 39aminoacizi, dintre care primii 24 sunt indispensabili pentru acţiune.
Controlul activităţii secretori a adenohipfizei se realizează de către hormonul eliberator al
corticotropinei produs de hipotalamus.
Mecanism de acţiune: acţionează specific asupra unor receptori membranari a căror
stimulare comandă activitatea adenilatciclazei, cu creşterea cantităţii de AMPc; acesta
stimulează steroidogeneza în corticosuprarenală pri mobilizarea colesterolului din
mitocondrii.
Efectele ACTH-ului sunt defapt efectele hidrocortizonuluia cărui secreţie şi sinteză o
stimulează.
ACTH-ul ca medicament
-se dozează în U.I.
-se administrează prin injectare i.m. sau i.v. în perfuzie (este inactivat la administrare
orală- are structură peptidică)
utilizări:
-în insuficienţă corticosuprarenală determinată de hipofuncţia hipofizară.
-în afecţiuni inflmatorii.
-pentru evaluarea capacităţii funcţionale a corticosuprarenalei
Reacţiile adverse sunt aceleaşi ca şi pentru hidrocortizon, în plus se adaugă reacţiile
alergice care pot apărea datorită structurii sale proteice.
Tetracosactid
-este o peptidă de sinteză cu frecvenţa primilor 24 aminoacizi din structura corticotrofinei
naturale.
-are aceleasi indicaţii ca şi ACTH-ul
-riscul reacţiilor alergice este mai redus.

128

Evaluare