CATEGORÍAS FUNCIONALES DE LAS CITOSINAS:

Se pueden agrupar de la siguiente manera:

• Mediadores y reguladores de la inmunidad innata: TNF, IL-1, IL-

12, IFN-y, IL-6, IL-10, IL-15, IL-18 y quimiocinas
• Mediadores y reguladores de la inmunidad adaptativa: IL-2, IL-
4, IL-5, IFN-y, Linfotoxinas e IL-13
• Estimuladores de la hematopoyesis: SCF, IL-7, IL-3, GM-CSF, M-
CSF, G-CSF, IL-11

CARACTERISTICAS COMPARATIVAS DE LAS CITOCINAS DE LA I. INNATA Y

LA I. ADAPTATIVA
RECEPTORES DE LAS CITOCINAS

Las citocinas ejercen sus efectos biológicos uniéndose a receptores

específicos expresados en la membrana de células blanco reactivas.
Muchos tipos de células expresan estos receptores y son susceptibles a la
acción de las citocinas.

Todos los receptores para las citocinas constan de una o más proteínas
transmembranarias cuyas porciones extracelulares son responsables de
la unión a la citocina y cuyas porciones citoplasmáticas son responsables
del inicio de las vías intracelulares de transmisión de señales.
Los receptores de citocina pertenecen a cinco familias

Los receptores para las distintas citocinas son muy diversos desde el punto
de vista estructural, pero casi todos pertenecen a una de cinco familias
de proteínas receptoras:
■ Receptores de la superfamilia de las inmunoglobulinas.

■ Familia de receptores de citocinas clase I (que también se conoce

como familia del receptor de eritropoyetina).

■ Familia del receptor de citocina clase II (conocida asimismo como

familia del receptor de interferón).
■ Familia del receptor de TNF.
■ Familia del receptor de quimiocinas.

1. Receptores de la superfamilia de las inmunoglobulinas

 La superfamilia de las inmunoglobulinas incluye el receptor de IL-1.
Se han caracterizado bien dos formas de IL-1, llamadas IL-1 α e IL-1
ß. Al parecer son idénticas en función y se unen a los mismos
receptores y median las mismas respuestas. Se conocen dos
receptores distintos para IL-1, ambos miembros de la superfamilia Ig
de proteínas. El IL-1R tipo 1 se expresa en muchos tipos celulares,
mientras que el tipo 2 se limita a células B. La unión de IL-1 al
receptor tipo 2 no inicia respuestas típicas de IL-1, lo cual hace
pensar que el IL-1R tipo 2 es un señuelo encaminado a eliminar IL-
1, con lo que impide su unión a receptores tipo 1. El dominio
citoplasmico de los TLR, el TIR o receptor Toll/IL-1, es similar a la
region homologa del IL-1R. La IL-1 tiene un papel clave en la
inflamación y se le considera una citocina proinflamatoria. La IL-18
se relaciona con IL-1, utiliza la misma familia de receptores y tiene
funcion similar.
La IL-1 no señaliza a través de la vía de JAK-STAT sino que utiliza una
cinasa que se designa cinasa relacionada con receptor de IL-1, o
IRAK. Las proteínas IRAK también son utilizadas por TLR para la
transducción de señales.

2. Receptores de citocinas clase I (Receptor de eritropoyetina)

Los miembros de esta familia tienen motivos de secuencias de
aminoácidos conservadas en el dominio extracelular que consisten
en cuatro residuos cisteína mantenidos en su posición (CCCC) y
una secuencia conservada de triptófano serina-(cualquier
aminoácido)-triptófano-serina (WSXWS, donde X es el aminoácido
no conservado). Los receptores de todas las citocinas que se
clasifican como eritropoyetinas pertenecen a la familia de
receptores de citocina clase I. La IL-2 y aproximadamente 13
interleucinas más, así como varios factores estimulantes de colonias
y hormonas del crecimiento, se unen a los receptores de esta
familia. Se dispone de datos estructurales para la mayoría de los
receptores del grupo tipo I, excepto por la IL-27R, descrita en fecha
reciente, que tiene una cadena en común con otros receptores de
la familia y otra cadena que aún no se identifica.

3. Receptores de citocinas clases II (Receptor del interferón)

Poseen el motivo conservado CCCC, pero carecen del motivo
WSXWS que se encuentra en los receptores de citocina clase I. Al
principio se pensó que sólo los interferones α, B y y eran ligandos de
estos receptores. Sin embargo, trabajos recientes demostraron que
la familia consta de 12 cadenas de receptor que en sus diversas
combinaciones se unen a no menos de 27 citocinas distintas,
incluidas seis miembros de la familia IL-10, 17 interferones tipo I y uno
 tipo II, y tres miembros de la familia del interferón recién descrita,
incluidas IL-28a, IL-28b e IL-29.

4. Receptor de TNF
Estos receptores forman parte de una gran familia de trímeros
preformados (algunos de los cuales reconocen ligandos o
asociados a la membrana y no se consideran receptores para
citocinas) con dominios extracelulares conservados ricos en
cisternas y mecanismos de transmisión de señales intracelulares
que suelen estimular la expresión génica, pero que, en algunos
casos, inducen la apoptosis. Algunos receptores importantes de
esta familia, son los receptores para el TNF, TNFRI y TNFRII, la proteína
CD40, Fas, el receptor para la linfotoxina y la familia del receptor
para BAFF. Los ligandos de estos receptores también son trímeros.
Algunos de estos ligandos están unidos a la membrana, mientras
que otros son solubles. La unión de los ligandos a los receptores
triméricos preformados suele inducir un cambio tridimensional y
reclutar proteínas adaptadoras en el complejo receptor. El
receptor del tipo I para el TNF (hay dos receptores diferentes para
el TNF) y Fas (CD95) también pueden reclutar adaptadores que
inducen la activación de la caspasa 8, y estos receptores, en
ciertas células, pueden, con ello, inducir la apoptosis.

5. Receptor de quimiocinas
Los receptores de quimiocinas pertenecen a la superfamilia del
receptor acoplado a la proteína (G) ligadora de trifosfato de
guanosina (GTP) de siete dominios transmembranarios (GPCR).
Estos receptores inician respuestas intracelulares a través de
proteínas G triméricas asociadas. Las proteínas G estimulan
cambios en el citoesqueleto y la polimerización de los filamentos
de actina y miosina, lo que aumenta la motilidad celular. Como ya
se ha comentado, estas señales también cambian la
conformación de las integrinas de la superficie celular y aumentan
la afinidad de las integrinas hacia sus ligandos. Los receptores para
las quimiocinas pueden reducirse rápidamente mediante la
exposición a la quimiocina, y este es, probablemente, el
mecanismo de terminación de las respuestas.
Se expresan diferentes combinaciones de receptores para las
quimiocinas en diferentes tipos de leucocitos, lo que da lugar a
diferentes patrones de migración de los leucocitos. Hay 10
receptores diferentes para las quimiocinas CC (llamadas CCR1 a
CCR10), seis para las quimiocinas CXC (llamadas CXCR1 a CXCR6
) y una para CX3CL1 (llamada CX3CR1) (v. tabla 3-2).
 Los receptores para quimiocinas se expresan en todos los
leucocitos, y el mayor número y diversidad se observa en los
linfocitos T. Los receptores exhiben una especificidad solapada
frente a las quimiocinas dentro de cada familia, y el patrón de
expresión celular de los receptores determina qué tipos celulares
responden a qué quimiocinas. Ciertos receptores para
quimiocinas, sobre todo CCR5 y CXCR4, actúan como
correceptores para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

VIA DE TRANSMISIÓN DE SEÑALES DE JAK-STAT

Las familia de receptores

para citocinas de los tipos I
y II se conectan con vías de
transducción de señales en
las que participan tirosina
cinasas diferentes a
receptores llamadas cinasa
Jano (JAK), y factores de
transcripción llamados
transductores de la señal y
activadores de la
transcripción (STAT, del
inglés signal transducers
and activators of
transcription).
La señalización a través de
este tipo de receptores no
está bien definida aunque
se han descrito la
fosforilación en tirosinas y
activación de varias
proteínas celulares en
respuesta a las citoquinas,
como se detalla a
continuación:

1). La citoquina provoca la dimerización de las dos subunidades del

receptor (una cadena α necesaria para la unión de la citoquina y
traducción de señales y una cadena β que se requiere para la
señalización).
2). Una serie de proteín-quinasas de la familia de JAK (JANUS QUINASAS)
se unen a las colas agrupadas de las subunidades de la cadena α se
vincula con la familia de cinasas Janus (JAK), con lo que se esas quinasas
se activan.
3). Las JAK se autofosforilan.

4). Las JAK fosforilan a su vez determinadas tirosinas de las colas del
receptor,

5). Entonces proteínas de otra familia, llamada STAT (transductores de

señal y activadores de transcripción) se unen a algunas de las tirosinas
fosforiladas de las colas del receptor, quedando cerca de las JAK.
6). Las JAK fosforilan a las STAT unidas a las colas del receptor.

7). Al quedar fosforiladas, las STAT pierden su afinidad por las colas del
receptor, y en cambio tienden a formar dímeros entre sí. (Las tirosinas
fosforiladas que han quedado libres en las colas del receptor sirven para
unir nuevos monómeros de STATs). Los STAT se translocan de los sitios de
acoplamiento del receptor hacia el núcleo, donde inician la
transcripción de genes específicos.