Sunteți pe pagina 1din 17

Derivați betalactamici

Antibioticele sunt agenţi antimicrobieni cu activitate selectivă, care


introduse în organism exercită efecte toxice specifice faţă de anumite
microorganisme, fungi, paraziţi, având însă efecte toxice mai reduse sau absente
faţă de celulele organismului gazdă. Mecanismul de acţiune poate fi bacteriostatic
atunci când se inhibă multiplicarea germenilor şi îi fac vulnerabili la forţele de
apărare ale organismului, sau bactericid atunci când produc distrugerea
germenilor.
Încă din cele mai vechi timpuri, omenirea a utilizat antibioticele în scop
curativ, chiar dacă acest lucru era făcut empiric, prin utilizarea unor preparate
naturale, de origine vegetală sau animală, neavând nici cea mai mică idee despre
aceste substanţe miraculoase. Descoperirea lui Pasteur şi Joubert din 1877,
conform căreia bacilul antrax era distrus atunci când era cultivat în prezenţa
anumitor bacterii, precum şi observaţiile altor microbiologi, l-au condus pe
Vuillemin la definirea termenului de antibioză ca fiind un mecanism de selecţie
naturală, în care un organism distruge un altul pentru a supravieţui. Acest termen
a constituit baza pentru termenul de antibiotic de mai târziu.
Primul antibiotic eficient a fost penicilina, una dintre marile descoperi
medicale ale secolului trecut. Aceasta a salvat milioane de persoane din
momentul apariţiei, mai ales in perioada celui de-al doilea război mondial. Prima
dată, penicilina a fost izolată şi produsă într-o formă concentrată de către Howard
Florey şi Ernst Chain în 1940, dar cel care a descoperit penicilina a fost doctorul
scoţian Alexander Fleming, care a primit ulterior şi premiul Nobel.
Cefalosporinele au fost descoperite de savantul italian Giuseppe Brotzu în
1948. Cefalosporinele sunt eficiente împotriva unei game mai largi de bacterii.
Cele mai multe dintre antibioticele folosite terapeutic provin din
mucegaiuri aparţinând la diverse genuri: Penicillium, Streptomyces, etc.
Mecanisme prin care microorganismele pot deveni rezistente la
antibiotice:
 elaborarea de enzime ca penicilinaza, cefalosporinaza
 alterarea permeabilităţii şi a transportului membranar pentru antibioticul
respectiv
 alterarea locului unde acţionează antibioticul
 dezvoltarea de către microorganisme a unei căi metabolice alternative care
scurtcircuitează reacţia inhibată de către antibiotic
 dezvoltarea de către microorganism a unei enzime alterate care îşi
îndeplineşte funcţia metabolică, dar este mult mai puţin afectată de către
antibiotic.

Efecte adverse
 Reacţii alergice
 Reacţii toxice
 Reacţii idiosincrazice
 Reacţii adverse de ordin biologic
o reacţii de exacerbare Herxheimer – distrugerea masivă de germeni,
cu eliberare de endotoxine şi se manifestă prin acutizarea
fenomenelor inflamatorii în jurul focarelor infecţioase
o fenomene de dismicrobism intestinal
o rezistenţă microbiană
Deşi primele descoperite şi introduse în terapeutică, antibioticele beta-
lactamice rămân unele din cele mai importante şi utilizate antibiotice, multe
dintre acestea prezentând avantaje unice.

2
Betalactaminele (numite şi betalactame sau antibiotice beta-lactamice)
conţin în moleculă un inel tetraatomic (ciclul beta-lactamic), în care o grupare
carbonil şi un atom de azot formează o legătură amidică, o beta-lactamă, şi
anume, azetidin-2-ona:

Figura 1. Ciclul beta-lactamic


Betalactaminele au ciclul betalactamic condensat cu un alt heterociclu,
excepţie făcând monobactamele.
Betalactaminele se clasifică în principal după structura lor chimică în:
 betalactamine biciclice condensate (4,5):
I. peniciline
1. naturale – Penicilina G, Penicilina V
2. cu acţiune prelungită – Procain Penicilina G, Benzatin
Benzilpenicilina
3. de semisinteză
a. stabile în mediu acid – Feneticilina, Propicilina
b. stabile faţă de penicilinaze
o instabile la aciditatea gastrică – Meticilina
o stabile la aciditatea gastrică – Oxacilina,
Cloxacilina, Dicloxacilina, Nafcilina
c. cu spectru larg de actiune
o aminopeniciline – Ampicilina, Amoxicilina
o amidinopeniciline - Amdinocilina
o -carboxipeniciline – Carbenicilina
o ureidopeniciline – Piperacilina
II. inhibitorii beta-lactamazelor – Acid clavulanic, Sulbactam
III. peneme – Ritipenem, Faropenem, Sulopenem
IV. carbapeneme – Imipenem, Meropenem, Doripenem

3
 betalactamine biciclice condensate (4,6):
I. cefalosporine şi cefamicine
1. cefalosporine
a. generaţia I – Cefazolina, Cefalotina, Cefalexina
b. generaţia II – Cefuroxima, Cefamandol, Cefaclor
c. generaţia III – Cefotaxima, Ceftriaxona,
Cefoperazona
d. generaţia IV – Cefpiroma, Cefepima
e. generaţia V – Ceftarolina, Ceftobiprol
2. cefamicine
a. naturale – Cefamicina C
b. sinteză – Cefoxitin, Cefotetan, Cefmetazol
II. oxacefeme - Flomoxef
III. carbacefeme - Loracarbef
 betalactamine monociclice:
I. monobactame - Aztreonam
II. nocardicine - Nocardicina
 betalactamine triciclice:
I. tribactame - Sanfetrinem
Mecanismul de bază al acţiunii antibacteriene a betalactaminelor este
inhibarea biosintezei peptidoglicanului, principalul component ce asigură
rezistenţa peretelui celular bacterian.

4
Metode de obţinere a antibioticelor beta-lactamice
Betalactaminele se pot obţine prin biosinteză, semisinteză şi sinteză.

Obţinerea penicilinelor prin biosinteza


Din punct de vedere tehnologic, biosinteza penicilinelor comportă mai
multe etape: fermentarea, izolarea antibioticului, purificarea şi condiționarea.
Fermentarea (care poate fi de suprafață sau de profunzime) are loc ȋn trei
etape:
-creşterea biomasei (30 ore)
-producția de antibiotic (130-200 ore)
-oprirea sintezei de antibiotic (datorită epuizării unor nutrienți şi ȋnceputul
lizei celulare).
Ȋn industria farmaceutică se utilizează fermentatoare prevăzute cu sisteme
mecanice de agitare şi aerare puternică, lucrându-se ȋn condiții aseptice, cu culturi
de Penicillium chrysogenum, care dau randamente mai mari decȋt cele de
Penicillium notatum, utilizate inițial.
Mediile de cultură conțin nutrienți specifici: aminoacizi, glucide, lipide,
microelemente (Na, K, Co, Mg, Mn) şi precursori (substanțe care orientează
biosinteza ȋn sensul formării unei anumite peniciline naturale ȋn detrimentul
alteia; de exemplu, folosind ca precursor acid fenilacetic se obține penicilina G, ȋn
timp ce dacă se utilizează acid fenoxi-acetic sau fenoxi-acetamida, se obține
penicilina V).
Controlul producerii penicilinelor se realizează prin menținerea ȋn limite
stricte a temperaturii (24-27C), pH-ului (5,5-7, pH-ul optim fiind de 6,8), a
concentrației de nutrienți, debitului de aerare, etc.

5
Ȋn scopul evitării tendinței de spumare, apărute ȋn timpul procesului de
fermentare, se utilizează antispumanți (uleiuri vegetale, acizi graşi nesaturați).
Izolarea antibioticului. După 4-5 zile de fermentare, se obține un lichid de
cultură, care conține ȋn jur de 3% antibiotic. Acesta se răceşte rapid la 5-10C, se
filtrează cu ajutorul unor ultrafiltre speciale rotative, iar antibioticul este extras
din filtrat, utilizând acetat de etil şi eter etilic la 0-5C. Mai avantajos pentru
extracție este alcoolul n-butilic, putându-se lucra la temperatura camerei.
Din soluția extractivă obținută, penicilina se separă prin două moduri:
-sub formă de săruri alcaline, prin tratarea soluției de penicilină ȋntr-un
solvent organic cu sarea alcalină a unui acid organic; sarea rezultată va cristaliza,
fiind insolubilă ȋn solventul respectiv;
-sub formă de săruri cu baze organice, care ulterior se purifică şi se
transformă ȋn săruri de sodiu sau potasiu.
Penicilinele obținute ȋn stare brută se purifică şi apoi se condiționează ȋn
flacoane sterile, ȋnchise ermetic, ȋn condiții de strictă asepsie.

6
Obţinerea penicilinelor prin semisinteză
Materia primă de bază pentru obținerea penicilinelor semisintetice este acidul 6-
amino-penicilanic, care poate fi obținut fie prin dezacilarea enzimatică a
penicilinelor naturale, sub influența penicilin-amidazei, fie prin dezacilare chimică,
utilizând fenoximetilpenicilina, prin protejarea grupării carboxilice cu clorură de
trimetilsilil, substituirea grupării OH imidice cu atom de clor, sub acțiunea
pentaclorurii de fosfor, transformarea compusului obținut ȋn iminoeter, prin
tratare cu n-butanol, şi ȋn final hidroliza iminoeterului:

O CH3 OH CH3
H H S H H S
C6H5OCH2 C NH C C C CH3 C6H5OCH2 C N C C C CH3
O C N CH COOH O C N CH COOH

Cl CH3
H H S
1. ClSi(CH3)3 C6H5OCH2 C N C C C CH3 (n) C4H9OH

2. PCl5 O C N CH COOSi(CH3)3

OC4H9 CH3 CH3


H H S H H S
H2O H2N C C C CH3
C6H5OCH2 C N C C C CH3
O C N CH COOSi(CH3)3 O C N CH COOH

6-APA

Figura 2. Obținerea acidului 6 amino-penicilanic


La baza obținerii penicilinelor semisintetice stă o metodă generală de
acilare a acidului 6-aminopenicilanic (6-APA), acilare ce se poate realiza cu:
-cloruri acide
-anhidride acide
-anhidride mixte
-prin intermediul N,N’-diciclohexilcarbodiimidei.
7
Obtinerea penicilinelor prin sinteză totală
Obținerea penicilinelor (mai precis a fenoximetilpenicilinei) prin sinteză
totală a fost realizată pentru prima dată ȋn anul 1957, de către Sheehan şi Henery-
Logan, fiind stimulată de dezavantajele inițiale ale biosintezei (concentrații reduse
de antibiotic ȋn mediul de cultură, procedee complicate de separare şi purificare,
etc.).
Metoda sintetică de obținere a penicilinei V utilizează ca materii prime t-
butil-alfa-ftalimidomalon-aldehida şi clorhidratul de D-penicilamină, cu formarea
inițială a ciclului tiazolidinic, urmată de eliberarea grupării aminice din restul de
ftalimidă, prin tratare cu hidrat de hidrazină şi acid clorhidric, acilare cu clorura
acidului fenoxiacetic, ȋn prezența trietilaminei, eliberarea grupării carboxilice cu
acid clorhidric şi ȋn final, ȋnchiderea ciclului beta-lactamic, utilizând N, N’-
diciclohexilcarbodiimidă, cu rol de agent deshidratant.
Din păcate, multitudinea şi dificultatea fazelor tehnologice din procesul
sintetic, randamentele extrem de mici, precum şi progresele uriaşe ȋnregistrate
ulterior ȋn biosinteză au făcut ca această metodă să rămână doar cu importanța
teoretică.

8
Ceftobiprol este o cefalosporină de generaţia a V-a aprobată în Europa
pentru tratamentul pneumoniei nosocomiale, cu excepţia pneumoniei dobândite
în timpul ventilaţiei mecanice.

Figura 3. Structura chimică Ceftobiprol medocaril și metabolit activ

Se administrează intravenos şi este rapid transformată în organism la


metabolitul activ ceftobiprol.
Are un spectru larg de activitate, în special împotriva Staphylococcus aureus
meticilino-rezistent, Enterococi sensibili la ampicilina, Pneumococi penicilino-
rezistenţi.
Ceftobiprolul este eliminat pe cale renală în urma procesului de filtrare
glomerulară, având o tendiţă mică de interacţiune cu medicamentele
administrate concomitent.

9
Studiu clinic la pacienți cu pneumonie nosocomială
Studiile clinice în faza III au demonstrat eficacitatea terapiei cu Ceftobiprol
medocaril 500 mg administrat intravenos timp de 2 ore, la fiecare 8 ore, la
pacienţii cu pneumonie nosocomială comparativ cu administrarea unei combinaţii
de Ceftazidimă-Linezolid. Rata de vindecare a fost asemănătoare în cazul ambelor
tratamente.

Tabel 1. Rata de vindecare a pacienților cu pneumonie dobândită în spital în cazul


tratamentului cu Ceftobiprol medocaril comparativ cu pacienții tratați cu
Ceftazidimă-Linezolid

10
Ceftobiprol este în general bine tolerat de pacienţii cu pneumonie
nosocomială. Profilul reacţiilor adverse pentru Ceftobiprol a fost în mare măsură
similar cu cel al combinaţiei de Ceftazidimă-Linezolid. Studiile clinice au arătat că
cele mai frecvente reacţii adverse sunt greaţa, vărsături, diaree, hipersensibilitate,
reacţii la locul de perfuzare, disgeuzie.

Tabel 2. Reacții adverse apărute la pacienții cu pneumonie nosocomiale tratați cu


Ceftobiprol medocaril comparativ cu pacienții tratați cu Ceftazidimă-Linezolid

11
Ceftarolina este o cefalosporină de generaţia a V-a aprobată de F.D.A.
pentru tratamentul pneumoniei comunitare şi pentru tratamentul infecţiilor
cutanate complicate, incluzând Staphylococcus aureus meticilino-rezistent.

Figura 4. Structură chimică Ceftarolină

Are spectru de activitate larg, este activă împotriva Staphylococcus aureus


meticilino-rezistent, bacterii gram-pozitive, bacterii gram-negative. Studiile in
vitro au arătat că are spectru similar cu Ceftobiprol.

12
Studiu clinic pacienți cu pneumonie comunitară
Studiile clinice în faza III au demonstrat eficacitatea terapiei cu Ceftarolina
fosamil 600 mg administrat intravenos la fiecare 12 ore, la pacienţii cu pneumonie
comunitară comparativ cu administrarea de Ceftriaxonă. Rata de vindecare a fost
asemănătoare în cazul ambelor tratamente.

Tabel 3. Rata de vindecare a pacienților cu pneumonie comunitară tratați cu


Ceftarolina fosamil comparativ cu pacienții tratați cu Ceftriaxonă

13
Ceftarolina este în general bine tolerată de pacienţii cu pneumonie comunitară.
Profilul reacţiilor adverse pentru Ceftarolină a fost în mare măsură similar cu cel al
Ceftriaxonei. Studiile clinice au arătat că cele mai frecvente reacţii adverse în
cazul pacienților tratați cu Ceftarolină sunt diaree, cefalee, hipokaliemie,
insomnie, flebită, iar în cazul pacienților tratați cu Ceftriaxonă au fost diaree,
hipertensiune, insomnie, flebită.

Tabel 4. Reacții adverse apărute la pacienții cu pneumonie comunitară tratați cu


Ceftarolină fosamil comparativ cu pacienții tratați cu Ceftriaxonă

14
Studiu clinic la pacienți cu infecții cutanate complicate
Studiile clinice în faza III au demonstrat eficacitatea terapiei cu Ceftarolina
fosamil 600 mg administrat intravenos la fiecare 12 ore, la pacienţii cu infecții
cutanate complicate comparativ cu administrarea unei combinații de
Vancomicină-Aztreonam. Rata de vindecare a fost asemănătoare în cazul ambelor
tratamente.

Tabel 5. Rata de vindecare a pacienților cu infecții cutanate complicate tratați cu


Ceftarolină fosamil comparativ cu cei tratați cu Vancomicină-Aztreonam

15
Ceftarolina este în general bine tolerată de pacienţii cu infecții cutanate
complicate. Profilul reacţiilor adverse pentru Ceftarolină a fost în mare măsură
similar cu cel al combinaţiei de Vancomicină-Aztreonam. Studiile clinice au arătat
că cele mai frecvente reacţii adverse sunt diaree, cefalee, amețeli, prurit.

Tabel 6. Reacții adverse apărute la pacienții cu infecții cutanate complicate tratați


cu Ceftarolină fosamil comparativ cu cei tratați cu Vancomicină-Aztreonam

16
Bibliografie:
 Lupașcu D, Profire L. Betalactamine: consideraţii fizico-chimice, biologice și
terapeutice. Iași: Editura Junimea, 2009.

 Scheeren, Thomas W. L. (2015-01-01). "Ceftobiprole medocaril in the


treatment of hospital-acquired pneumonia". Future Microbiology

 https://en.wikipedia.org/wiki/Ceftaroline_fosamil

 Wilcox MH1, Corey GR, Talbot GH, Thye D, Friedland D, Baculik T; CANVAS 2
investigators. (2010-11) "CANVAS 2: the second Phase III, randomized,
double-blind study evaluating ceftaroline fosamil for the treatment of
patients with complicated skin and skin structure infections" J Antimicrob
Chemother 2010; 65 Suppl 4: iv53–65 doi:10.1093/jac/dkq255

 Low DE1, File TM Jr, Eckburg PB, Talbot GH, David Friedland H, Lee J, Llorens
L, Critchley IA, Thye DA; FOCUS 2 investigators. (2011-04) "FOCUS 2: a
randomized, double-blinded, multicentre, Phase III trial of the efficacy and
safety of ceftaroline fosamil versus ceftriaxone in community-acquired
pneumonia. " J Antimicrob Chemother. 2011 Apr;66 Suppl 3:iii33-44. doi:
10.1093/jac/dkr097

17