Sunteți pe pagina 1din 472

sub redacția

Lucian MIRON

ONCOLOGIE
GENERALĂ

- ediția a III-a -

Editura “Gr.T. Popa” UMF Iaşi

2016
Referenţi ştiinţifici:

Prof. Univ. Dr. Ioana Dana Alexa


Prof. Univ. Dr. Eugen Carasevici

Editura “Gr. T. Popa”


Universitatea de Medicină şi Farmacie Iaşi
Str. Universităţii nr. 16

Editura “Gr. T. Popa” este acreditată CNCSIS – Consiliul Naţional al


Cercetării Ştiinţifice din Învăţământul Superior.

Toate drepturile asupra acestei lucrări aparţin autorilor şi Editurii “Gr.T.


Popa” Iaşi. Nicio parte din acest volum nu poate fi copiată sau transmisă prin
niciun mijloc, electronic sau mecanic, inclusiv fotocopierea, fără permisiunea
scrisă din partea autorilor sau a editurii.

Tiparul executat la Tipografia Universităţii de Medicină şi Farmacie “Gr. T. Popa” Iaşi


str. Univeristăţii nr. 16, cod 700115, Tel. 0232 301678
AUTORII CONTRIBUITORI

Prof. Dr. Lucian Miron


Disciplina de Oncologie Medicală şi Radioterapie

Universitatea de Medicină şi Farmacie „Grigore T. Popa” Iaşi

Medic primar Oncologie Medicală

Clinica de Oncologie Medicală, Institutul Regional de Oncologie Iaşi

Şef lucrări Dr. Mihai Vasile Marinca


Disciplina de Oncologie Medicală şi Radioterapie

Universitatea de Medicină şi Farmacie „Grigore T. Popa” Iaşi

Medic primar Oncologie Medicală

Clinica de Oncologie Medicală, Institutul Regional de Oncologie Iaşi

Asist. Univ. Dr. Bogdan Gafton


Disciplina de Oncologie Medicală şi Radioterapie

Universitatea de Medicină şi Farmacie „Grigore T. Popa” Iaşi

Medic specialist Oncologie Medicală

Clinica de Oncologie Medicală, Institutul Regional de Oncologie Iaşi

Asist. Univ. Dr. Simona-Ruxandra Volovăţ


Disciplina de Oncologie Medicală şi Radioterapie

Universitatea de Medicină şi Farmacie „Grigore T. Popa” Iaşi

Medic specialist Oncologie Medicală

Clinica de Oncologie Medicală, Institutul Regional de Oncologie Iaşi

Dr. Teodora Alexa-Stratulat


Medic Rezident, Oncologie Medicală

Clinica de Oncologie Medicală, Institutul Regional de Oncologie Iaşi

Dr. Ionuţ-Gabriel Funingănă


Medic Rezident Oncologie Medicală

Clinica de Oncologie Medicală, Institutul Regional de Oncologie Iaşi


Dedicată şi inspirată de pacienţii, colegii, studenţii şi mentorii noştri de
la care am învăţat o lecţie unică: cancerul este o patologie căreia trebuie să-i
faci faţă cu devotament, informare continuă şi putere de muncă!
PREFAŢĂ LA EDIŢIA 2016

În cei patru ani de la ediţia precedentă a “Oncologiei generale” am fost copleşiţi


de numărul și rapiditatea apariției unor modificări necesare, care nu puteau să
figureze decât într-o nouă ediţie.
Progresele în domeniul oncologiei nu au fost niciodată mai rapide: creşterea
utilizării medicaţiei moleculare, apariţia şi succesul imuno-oncologiei şi a
medicinii bazată pe genomică au transformat şi au redefinit modalităţile de
tratament oncologic contribuind la ameliorarea semnificativă a rezultatelor
terapiilor pacienţilor cu cancer.
Există un consens general actual că boala canceroasă reprezintă o patologie cu
mecanisme genetice determinate de acumularea alterărilor în genomul celulelor
somatice care stau la baza progresiei tumorale. În ultimii ani, progresul și
creşterea accesului la tehnologiile de secvenţiere ADN au deschis o nouă eră în
medicina moleculară şi au revoluţionat domeniul oncologiei. Astfel, asistăm la
redefinirea taxonomiei tumorilor şi trecerea de la clasificarea histologică la cea
bazată pe mutaţii genice. În acest sens au contribuit şi identificarea unor mutaţii
ADN specifice care reprezintă acum un marker sensibil pentru depistarea
precoce a bolii şi monitorizarea rezultatelor terapeutice. Ultimii ani au
confirmat, de asemenea, succesul unor terapii moleculare care vizează alterări
tumorale ce stau la baza carcinogenezei. O nouă gerneraţie de medicaţii,
anticorpi monoclonali şi molecule mici care ţintesc receptori specifici şi căi de
semnal biologic esenţiale pentru supravieţuirea şi progresia celulei maligne au
revoluţionat tratamentul unor cancere şi au redat speranţa multor pacienţi. Poate
nici una din terapiile cancerului nu a generat în ultimii ani un entuziasm mai
mare decât imunoterapia. Un concept simplu iniţial, aceasta a necesitat decenii
de studii pentru ca în urmă cu doi sau trei ani să asistăm la introducerea
spectaculoasă a unor agenţi imunoterapici eficienţi în neoplazii precum
melanomul malign, cancerele bronho-pulmonare sau hemopatiile maligne.
Tratamentul personalizat al cancerului nu este un concept nou, dar aplicarea sa
a fost accelerată de o mai bună ȋnţelegere a biologiei tumorale. Cunoaşterea
aprofundată a cancerului la nivel molecular și genomic asociată cu
disponibilitatea tot mai largă a noilor tehnologii de investigare a genomului,
transcriptomului, proteomului şi altor aspecte privind tumora şi micromediul
tumoral au deschis noi paradigme de management şi au permis rafinarea
prognosticului şi a deciziilor terapeutice. Tratamentul multor cancere s-a
schimbat aproape dramatic, cancerele mamare, bronho-pulmonare, colo-rectale,
limfoamele, cancerul renal şi melanomul fiind bune exemple în acest sens.
Aspectul multidisciplinar al terapiei cancerului, de asemenea un concept clasic,
a continuat să devină din ce ȋn ce mai important odată cu înţelegerea biologiei şi
genomicii diferitelor malignităţi.
Toate acestea au subliniat importanţa educaţiei şi comunicării între membrii
echipei pluridisciplinare. Astăzi, tot mai mulţi pacienţi supravieţuiesc cancerului
și necesită îngrijiri medicale şi suportive pentru alinarea efectelor secundare
terapiilor pentru a reveni la viaţa normală. Comparativ cu nu mulţi ani în urmă,
astăzi, cancerul nu se mai tratează numai în funcţie de subtipul histologic sau de
stadiul bolii. În era medicinii de precizie, tratamentele sunt selectate şi
desfăşurate pe baza profilului genomic al fiecărui pacient şi al fiecărei tumori.
Controlăm astăzi mai bine efecte adverse secundare terapiilor anticanceroase
până la stadiul în care numeroşi pacienţi îşi pot continua activitatea zilnică în
timpul tratamentului. Pacienţii sunt trataţi de specialişti oncologi mai bine
informaţi cu experienţă şi expertiză în practica oncologiei, și acceptă să
participe în studiile clinice care oferă noi speranţe de viaţă. Progresele au
continuat nu numai în domeniul terapiilor sistemice, dar şi în chirurgie şi
radioterapie pe care am învăţat să le folosim într-o modalitate mai bună.
Terapiile paliative au devenit în totalitate acceptate şi din ce în ce mai
disponibile pretutindeni. Rezultatul s-a concretizat în supravieţuirea tot mai
lungă a unui număr mai mare de pacienţi.
Aşa cum am remarcat anterior, este o mare provocare să lucrezi astăzi în
domeniul medicinii oncologice!
Cursul de Oncologie generală destinat studenţilor anului IV ai Facultăţii de
Medicină şi Farmacie “Grigore T. Popa” Iaşi se bucură de o audienţă în creştere
iar satisfacţia noastră cea mai mare a fost aceea că de la an la an tot mai mulţi
absolvenţi optează pentru o carieră în domeniul specialităţilor de Oncologie
Medicală şi Radioterapie. Aceasta ne-a obligat la redactarea noii ediţii cu texte
accesibile, cu noţiuni de bază, introductive bazate pe o bibliografie atent
selectată din lucrări actuale de referinţă.
Oncologul, în general, trebuie să facă faţă unei avalanşe de informaţii, să fie
permanent la curent. Medicii rezidenţi sunt, la rȃndul lor, asaltaţi de noutăţi şi
provocaţi intelectual pe tot parcursul specializării, motiv pentru care este
ocazional necesar să revizuiască informaţiile de bază din oncologia generală. Pe
parcursul stagiilor şi cursurilor de Oncologie Medicală, studentul face
cunoştinţă cu o patologie nouă, în permanentă înnoire, şi acumulează date care
ȋi vor fi necesare indiferent de ramura medicală sau chirurgicală ȋn care va
practica ulterior.
Tuturor acestora le este dedicată această a treia ediţie a Oncologiei generale!

Iaşi, octombrie 2016 Autorii


 
PREFAŢĂ LA EDIŢIA 2012

INTRODUCERE

Omenirea se găseşte în faţa unei probleme de sănătate critice: în următoarele


decade, cancerul va deveni cea mai importantă boală mondială. Către anul
2020, cancerul va depăşi bolile cardio-vasculare, devenind ucigaşul numărul
unu, cu o tendinţă de dublare a numărului cazurilor şi deceselor în anul 2030.
Actual, cancerul omoară mai multe persoane decât SIDA, tuberculoza şi malaria
la un loc, fiind responsbil de 7,9 milioane de decese în anul 2007, din care 72%
în ţările în curs de dezvoltare. Cancerul continuă să reprezinte o problemă
globală ce determină circa 12,5% din toate decesele pretudindeni în lume.
În anul 2020 sunt estimate 15 milioane de cazuri noi, din care 70% în ţările în
curs de dezvoltare, unde guvernele sunt mai puţin pregătite să facă faţă
problemei dezvoltării cancerului şi unde ratele de supravieţuire sunt adesea cu
50% mai reduse decât cele înregistrate în ţările dezvoltate. Presupunând o
creştere a incidenţei anuale şi o mortalitate anuală de 1%, către anul 2030 ar
putea exista 26,4 milioane de noi pacienţi cu cancer, 17,1 milioane de decese
anual şi 80 de milioane de persoane cu cancer în viaţă după cinci ani de la
diagnostic.
Creşterea incidenţei globale a cancerelor este datorată atât frecvenţei crescute a
tumorilor în ţările sărace (cancerele de col uterin şi hepatocarcinoamele), cât şi
creşterii incidenţei tumorilor asociate stilului de viaţă din ţările Vestice
(cancerele de sân, plămân, colon şi prostată). Ȋn acest context, corelat cu absenţa
prevenţei primare şi secundare şi absenţa resurselor pentru tratament, se
estimează că incidenţa cancerelor va creşte de 2,5 ori în ţările sărace spre anul
2020, deşi va rămâne stabil sau chiar va scădea uşor în ţările industrializate.
Una din veştile bune este aceea că din ce în ce mai multe persoane sunt
vindecate actual de cancer. De exemplu, în anii 1940, una din patru persoane
supravieţuia după 5 ani de la tratament pentru ca în anii 1990, supravieţuirea să
crească la 40%. Când speranţa de viaţă este normală, rata de supravieţuire
relativă este de circa de 64% pentru toate cancerele privite împreună. Astfel,
acest câştig de la 1 din 4 la 4 din 10 supravieţuitori în prezent semnifică că
aproape 100.000 de persoane sunt în viaţă astăzi din cele care ar fi murit de
cancer în mai puţin de 5 ani dacă ar fi trăit în anii 1940. Acest progres este
datorat unor tehnici de diagnostic mai bune şi a unor mijloace noi de tratament,
dintre care numeroase au apărut odată cu creşterea cunoştinţelor biologei celulei
canceroase. Cancerul a devenit o entititate mai complexă pe măsura progreselor
în înţelegerea aspectelor fundamentale ale biologiei la nivel molecular.
Dimensiunea problemei cancerului în societatea noastră este numai parţial
reflectată de statisticile de mortaliatate şi morbiditate. Cuvântul cancer precipită
reacţii emoţionale negative şi şoc. Multe persoane găsesc dificil de utilizat acest
cuvânt, inclusiv profesioniştii în sănătate care preferă să utilizeze eufemisme
precum: neoplasm, masă tumorală sau malignitate.
Un concept frecvent este acela că problema terapiei cancerului pare să devină
din ce în ce mai mult legată de resurse. Cancerul este o boală scumpă care
reclamă resurse importante de la depistare, prevenţie, diagnostic, tratament şi
urmărire. Exemplul citat pentru a susţine acest concept se bazează pe diferenţa
de incidenţă, mortalitate, curabilitate şi supravieţuire între ţările cu resurse
reduse, medii şi foarte crescute. De exemplu, în Europa şi Statele Unite, o
femeie prezintă 70% şanse de de supravieţuire după cancerul de col uterin în
timp ce şansa de supravieţuire este de numai 58% în Tailanda, 42% în India şi
21% în Africa Sud-Sahariană. În ţările cu resurse sărace, numai 41% din
femeile diagnosticate cu cancer de col uterin prezintă şansa de acces la un
tratament adecvat.
Cancerul rămâne patologia cea mai extensiv studiată din toate timpurile. În
ciuda progreselor spectaculoase în descifrarea mecanismelor celulare şi
moleculare, patologia transformării maligne rămâne incomplet elucidată.
Oncologia (ονκος onkos = masă, tumoră şi sufixul „logy”= ştiinţă) este ramura
medicinei care se ocupă cu studiul şi tratamentul tumorilor maligne (bolii
canceroase).
Oncologul este un clinician care se ocupă de managementul pacienţilor pe toată
durata timpului său de activitate. Acesta se poate forma în domeniul oncologiei
medicale, radioterapiei sau chirurgiei oncologice. Oncologul este capabil să
utilizeze terapiile active antineoplazice, simptomatice, psihologice, suportive
sau paliative şi să efectueze urmărirea posterapeutică în practica clinică
cotidiană pentru ameliorarea calităţii vieţii la pacienţii cu cancer. Acesta va fi
format şi va continua să-şi reînoiască permanent cunoştinţele în aplicarea
intervenţiilor terapeutice pentru beneficiul optim al pacienţilor luând în
considerare necesităţile psihologice şi sociale ale pacienţilor cu cancer şi a
familiilor acestora.
Un oncolog medical este un un medic specializat în evaluarea şi investigarea
pacienţilor cu cancer, în administrarea şi evaluarea tratamentelor sistemice
incluzând chimioterapia, manipularea endocrină, utilizarea terapiilor biologice,
tratamentelor suportive şi paliative (definiţia Royal College of Physicians, UK).
Siguranţa şi administrarea tratamentelor sistemice anticanceroase reclamă
înţelegerea aprofundată a biologiei tumorale, a interacţiunilor
intermedicamentoase, între tumoră şi pacient pentru a putea previziona, adapta
şi monitoriza atât efectele benefice, cât şi cele adverse ale medicaţiei
anticanceroase.
Comparativ cu alte specialităţi tradiţionale, oncologia este o ramură tânără,
dinamică şi progresistă care abandonează rapid legăturile cu dogmele trecutului.
Volumul de cunoştiinţe în studiul cancerului creşte foarte rapid în comparaţie cu
oricare altă disciplină medicală! Modificările în înţelegerea patofiziologiei,
diagnosticului şi tratamentului, asociat cu descoperirea de noi medicaţii şi
terapii precum şi indicaţiile acestora relevante pentru practica onclogică au
schimbat dramatic orizontul posibilitǎţilor terapeutice, constrângând la o
necesitate de informare permanentă. Cu toate acestea (sau tocmai din aceste
motive), munca în domeniul oncologiei este o carieră promiţătoare devenind în
mod special satisfăcătoare deoarece este capabilă să ajute oamenii într-o
perioadă critică a existenţei lor.
Lucrarea actuală este şi un omagiu adus învăţătorilor noştri din trecut şi
colegilor din prezent fără de care munca în domeniul oncologiei ar avea valoare
limitată şi progresul ar fi dificil.

Iaşi, februarie 2012 Autorii


CUPRINS

Cap. 1 Celula neoplazică. Fenotipul malign.............................................15


Lucian Miron

Cap. 2 Epidemiologia cancerelor umane..................................................33


Mihai Marinca, Simona Volovăţ

Cap. 3 Etiopatogenia cancerului. Factori de risc.....................................51


Simona Volovăţ, Lucian Miron

Cap. 4 Carcinogeneza.................................................................................69
Lucian Miron

Cap. 5 Principii de biologie tumorală.......................................................91


Lucian Miron

Cap. 6 Progresia tumorală: invazia, metastazarea şi angiogeneza......119


Lucian Miron

Cap. 7 Clasificarea histopatologică a tumorilor maligne......................141


Mihai Marinca

Cap. 8 Prevenţia şi screening-ul neoplaziilor.........................................153


Bogdan Gafton, Lucian Miron

Cap. 9 Diagnosticul oncologic..................................................................179


Mihai Marinca

Cap. 10 Stadializarea cancerelor...............................................................187


Bogdan Gafton

Cap. 11 Markerii tumorali.........................................................................197


Bogdan Gafton

Cap. 12 Sindroamele paraneoplazice........................................................207


Mihai Marinca, Teodora Alexa-Stratulat

Cap. 13 Factorii prognostici şi predictivi. Decizia terapeutică în cancer......231


Mihai Marinca

Cap. 14 Principiile chirurgiei oncologice..................................................245


Lucian Miron

Cap. 15 Principiile şi indicaţiile radioterapiei..........................................265


Mihai Marinca

Cap. 16 Principiile şi indicaţiile chimioterapiei antineoplazice..............281


Lucian Miron
Cap. 17 Terapiile moleculare ţintite..........................................................319
Lucian Miron, Simona Volovăţ

Cap. 18 Hormonoterapia cancerelor.........................................................343


Lucian Miron, Teodora Alexa-Stratulat

Cap. 19 Imunologia şi imunoterapia cancerelor......................................359


Lucian Miron, Ionuţ-Gabriel Funingănă

Cap. 20 Tratamentele paliative ȋn oncologie............................................399


Lucian Miron, Teodora Alexa-Stratulat

Cap. 21 Nutriţia pacientului oncologic.......................................................431


Lucian Miron, Teodora Alexa-Stratulat

Cap. 22 Răspunsul la tratament şi monitorizarea pacientului oncologic......445


Bogdan Gafton

Cap. 23 Metodologia studiilor clinice........................................................457


Teodora Alexa-Stratulat, Lucian Miron
CAPITOLUL 1

CELULA NEOPLAZICĂ. FENOTIPUL MALIGN


Lucian Miron

La începutul secolului XXI, cancerul continuă să rămână o problemă globală de


sănătate. În întreaga lume, cancerul reprezintă principală cauză de deces, după
bolile cardio-vasculare.
1.1. INCIDENŢA CANCERULUI
O persoană din trei a fost, este sau va fi diagnosticată cu cancer pe parcursul vieţii.
În anul 2013 au fost înregistrate 15 milioane de cazuri noi de cancer, 8.2 milioane de decese prin
cancer în anul 2012 şi 32.6 de milioane de persoane cu cancer în viaţă la 5 ani de la diagnostic
în lumea întreagă. Luând în considerare o creştere anuală a incidenţei şi mortalităţii de 1%, se
apreciază că în anul 2030 vor fi 25.4 milioane de cazuri noi, 16.4 milioane de decese anual şi 75
milioane persoane cu cancer în viaţă (1).
În prezent, aproximativ 70% din pacienţii cu cancer supravieţuiesc mai mult de 5 ani.
În România, conform datelor agenţiei internaţionale GLOBOCAN, în 2005 au fost înregistrate
59.899 de cazuri noi (275,6%ooo) faţă de 40.317 (177,37%ooo), şi 41.502 decese prin cancer
(199,37%ooo) faţă de 36.519 (160,66%ooo) în 1994.
Riscul de a dezvolta cancer ȋnainte de 75 de ani se poate apropia de 35% (peste 1 la 3) în unele
țări.
Dintre acestea, 57% (8 milioane) din cazurile de cancer noi şi 65% (5,3 milioane) din decesele de
cancer au avut loc în regiunile mai puțin dezvoltate ale lumii.
Aproape jumătate din toate cazurile de cancer noi şi ceva mai mult de jumătate din totalul deceselor
provocate de cancer apar în Asia, și un sfert din povara globală are loc în China (1).

Odată cu creşterea duratei medii de viaţă se estimează că peste 50% din populaţie
ar putea fi diagnosticată cu o formă de cancer într-un anumit moment al vieţii.
Sunt trei componente majore care explică creșterea anuală a numărului de cancere
în țările mai puțin dezvoltate economic:
• Creșterea generală a populației mondiale
• Procesul de îmbătrânire a populației lumii
• Asocierea factorilor de risc din țările dezvoltate la cei deja existenți în
țările cu resurse medii și scăzute.

I. Ce este cancerul?
În termeni descriptivi, cuvântul cancer este un termen-umbrelă utilizat pentru a
desemna un mare grup de boli (între 150- 200) cu caracteristici comune, care pot
apare la orice vârstă şi pot interesa orice ţesut sau organ, determinând o varietate
de forme clinice şi histologice, foarte diferite ca modalitate de debut, posibilităţi
de detectare precoce, diagnostic, stadiu de diferenţiere celulară, rată de creştere,
potenţial de invazie şi metastazare, prognostic, opţiuni terapeutice, evoluţie şi
complicaţii.

15
Celula neoplazică. Fenotipul malign
Dificultatea utilizării acestui termen rezidă astfel în încărcătura sa complexă de
semnificaţii, inevitabil negative.
Pentru clinician, cuvântul cancer sugerează evoluţia unei tumori ce invadează
local şi poate disemina la distanţă (metastaza) în orice sediu din corpul uman,
determinând o varietate enormă de aspecte clinice.
Pentru anatomopatolog cancerul evocă un ţesut de neoformaţie, cu caracteristici
morfologice particulare, ce infiltrează structurile normale din care ia naştere.
Pentru biolog, cancerul reprezintă un grup relativ redus de boli determinate de
defecte moleculare similare în funcţionarea celulară, rezultând defecte comune
prin alterări ale genelor celulare.
Datorită acestor sensuri multiple, o definiţie ideală, comprehensivă, a cancerului
este în continuare dificil de formulat (2).

II. Trăsături definitorii ale neoplaziei. Fenotipul malign


Ca şi condiţie patologică şi fiziopatologică, noţiunea de tumoră malignă pune
problema definirii criteriilor ce caracterizează orice proliferare anormală,
indiferent de ţesutul de origine.
Peyton Rous, pionier al virusologiei tumorale afirma în anul 1911: "„Tumorile
distrug omul într-un mod unic și îngrozitor, ca o creştere a cărnii din propria
carne, creştere care devine proliferantă, violentă, devastatoare şi de necontrolat.
Aceasta este cea mai concretă şi formidabilă patologie umană care în ciuda a
mai mult de 70 de ani de studii experimentale rămâne puţin înţeleasă” (3).
Una dintre cele mai populare definiţii ale cancerului a fost formulată în 1951 de
oncologul britanic R. A. Willis: „O masă anormală de ţesut a cărei creştere se
produce în exces faţă de normal, este necontrolată şi neconcordantă cu cea a
ţesuturilor normale, şi care continuă în acelaşi mod progresiv chiar după
încetarea stimulului care a determinat-o”. Definiţia pune accentul pe una din
caracteristicile esenţiale ale fenotipului malign, autonomia (independenţa faţă de
stimulii fiziologici de creştere), deşi tumorile rămân totuşi dependente de
organismul-gazdă prin nutriţie şi aport sanguin (2).
Cancerul, în fapt este un grup de boli caracterizat de creştere celulară necontrolată
şi invazia cu diseminarea celulelor din sediul de origine, sau sediul primar către
alte sedii din organism la distanţă. Câteva aspecte trebuie comentate. Mai întâi,
cancerul este considerat un grup de boli, adică o „ patologie”.
Progresele explozive în domeniul biologiei celulare şi moleculare au condus la
ideea că la nivel biologic şi molecular, cancerul este un termen generic care
defineşte o gamă extrem de largă de boli caracterizate prin alterarea proceselor
de creştere şi proliferare celulară.

16
ONCOLOGIE GENERALĂ
• Cancerul are o complexitate extraordinară în termeni de genetică,
histopatologie, prognostic şi răspuns la tratament.
• Cum se poate gestiona această complexitate biologică?
• Sunt principii comune care pot guverna diversitatea de boli care
reprezintă cancerul ?
În anul 2000, Hanahan şi Weinberg au identificat principiile care formează baza
de înţelegere logică a diversităţii remarcabile pe care o reprezintă cancerul (4).
Aceştia au propus şase „capacităţi” (hallmarks) ale cancerului pe care le-au
definit ca fiind „capacităţi distinctive şi complementare care permit tumorii
creşterea şi diseminarea metastatică”. Capacitatea a fost definită ca acea
proprietate funcţională dobândită care permite celulei canceroase să
supravieţuiască, să prolifereze şi să disemineze. Cele şase capacităţi (emerging
hallmarks) iniţiale erau:
1. semnalizare proliferativă susţinută
2. sustragerea (insensibilitatea) la supresorii creşterii
3. capacitatea de invazie şi metastazare
4. imortalitatea replicativă (replicare nelimitată)
5. inducţia angiogenezei
6. rezistenţa la moartea celulară (Fig. 1.1).

Figura 1.1. „Capacităţile” fenotipului malign


Adapted from Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 2011; 144: 646-
674, with permission from Elsevier. (5)

17
Celula neoplazică. Fenotipul malign
În anul 2011, în lumina noilor achiziţii în domeniul biologiei tumorale, aceiaşi
doi cercetători constatând valabilitatea celor şase capacitati iniţiale au identificat
alte două noi capacităţi:
- eludarea (scăparea) distrugerii imune
- reorganizarea metabolismului energetic
şi două condiţii favorizante (enabling characteristics) care fac posibilă
achiziţionarea celor şase capacităţi ale fenotipului malign:
- instabilitatea genomică şi mutaţiile
- inflamaţia cronică (5).

Cancere diferite exprimă fiecare dintre aceste „capacităţi” diferit. Aceste


proprietăţi pot fi dobândite pas cu pas, devenind mai evidente în stadiile variate
în cursul progresiei cancerului. Privite separat, nici una dintre aceste trăsături
singure nu este specifică cancerului. Majoritatea acestor proprietăţi, separat pot
fi de asemenea identificate în alte boli, iar unele pot fi exprimate în cursul
răspunsurilor fiziologice adaptative.
Comun tuturor cancerelor este capacitatea acestor boli de a dezvolta fenotipul
malign.

1. Semnalizare proliferativă susţinută (autonomia faţă de semnalele de


creştere)
Una dintre trăsăturile fundamentale ale celulei canceroase implică
capacitatea acestora de susţine o proliferare cronică. Celule normale necesită
semnale externe reprezentate de semnalele biologice de promovare a creşterii
şi diviziunii. Celulele canceroase nu necesită semnalizarea creşterii normale.
Mutaţii dobândite conduc la scurtcircuitarea căilor normale de creştere
determinând proliferare necontrolată.
Mutaţiile somatice activează căi de semnal adiţionale care fac celulele
maligne hiper-responsive la căi de semnal care nu sunt dependente de liganzi
(factorii de creştere celulari). Celulele normale controlează riguros producţia
şi eliberarea semnalelor de creştere care determină progresia celulelor în
ciclul celular, diviziunea celulară, asigurând controlul riguros al numărului
de celule şi, astfel, menţinerea structurii normale şi funcţionale a ţesuturilor.
Celule canceroase dereglează aceste semnale devenind autonome.
Celulele canceroase capătă proprietatea de a prolifera independent de factorii
de creştere datorită alterării factorilor de creştere extracelulari, a receptorilor
factorilor de creştere prin mutaţii somatice care activează constitutiv
circuitele de semnalizare intracelulară (ex. mutaţii activatoare prin mutaţii ale
genei B-Raf în melanoame). Celulele canceroase pot dobândi capacitatea de
proliferare susţinută pe căi multiple (6).

2. Independenţa faţă de semnalele inhibitorii


Celulele normale răspund la semnalele inhibitorii pentru a menţine
homeostazia (majoritatea celulelor organismului nu sunt în diviziune activă).

18
ONCOLOGIE GENERALĂ
Numeroase din aceste semnale inhibitorii sunt controlate de gene supresoare
de tumori (GST).
În celulele normale operează multiple căi de semnal inhibitor care blochează
proliferarea. Celulele canceroase nu răspund la semnalele inhibitorii datorită
mutaţiilor dobândite care interferă cu căile de semnal inhibitor. Două
prototipuri de gene supresoare inhibă proliferarea: p53 şi gena
retinoblastomului (Rb) care guvernează complementar decizia celulei fie de
a prolifera sau, alternativ blochează creşterea, induce senescenţa şi
declanşarea sinuciderii celulare cunoscută sub numele de apoptoză (7).
Mutaţiile sau funcţionarea deficitară a căilor supresoare induc proliferarea
persistentă prin absenţa punctelor de control (gatekeeper) la nivelul ciclului
celular.
Creşterea necontrolată poate rezulta şi prin eliminarea inhibiţiei de contact
intercelulare (de exemplu, datorită pierderii genei supresoare NF2-human
neurofibromatosis sau LKB1), proteina de polaritate epitelială care
organizează structurile epiteliale şi menţin integritatea tisulară. Factorul de
transformare fibroblastic (TGF) ᵦ este asociat cu activitate anti proliferativă
în stadiile tardive de evoluţie tumorală. În tumorile maligne, TGFᵦ este
asociat cu activarea programului celular de tranziţie epitelial –mesenchimală
(EMT), asociat cu un fenotip invaziv (6,8)

3. Potenţial replicativ nelimitat


Celulele normale prezintă un program autonom de control a numărului de
diviziuni (finit) după care devin senescente. Acest mecanism de control
implică regiunile terminale de la capetele cromozomilor (secvenţe repetitive
de ADN de tipul TTAGGG) numite telomere, care se scurtează cu ocazia
fiecărei diviziuni. În celula malignă, acest mecanism lipseşte, ducând la
menţinerea lungimii telomerelor (8–10).
Alterarea menţinerii lungimii telomerilor rezultă în potenţial replicativ
nelimitat. Acest proces este datorat balanţei dintre telomere şi telomerază, o
ribonuclează reponsabilă pentru alungirea repetitivă a cromozomilor.
Prezenţa telomerazei este asociată cu rezistenţa la inducţia atât a senescenţei
cât şi a crizei apoptotice.

4. Rezistenţa la apoptoză
Celulele normale sunt înlăturate prin apoptoză ca răspuns a defectelor ADN.
Moartea celulară programată este forma cea mai frecventă prin care
organismul elimină celulele lezate sau nefolositoare. Aceasta apare datorită,
în principal apoptozei, autofagei sau necrozei. Nefuncţionarea apoptozei este
una din capacităţile esenţiale ale celelulei canceroase prin care aceasta se
dezvoltă şi supraviețuieşte. Celulele canceroase sunt capabile să blocheze
apoptoza şi să prolifereze necontrolat, rezultatul fiind creşterea masei
tumorale.

19
Celula neoplazică. Fenotipul malign
Mecanismele apoptozei includ componente stimulatorii şi inhibitorii (11).
Sistemele reglatoare ale apoptozei sunt împărţite în două circuite majore:
• Programul extrinsc de apoptoză care depinde de semnalele extracelulare
extrinsec- liganzi proapoptotici care acţionează pe receptori (ex. Fas
ligand/Fas receptor, receptorul TRAIL/ Death), şi
• Programul intrinsec care integrează o varietate de semnale precum:
mutaţii ADN, pierderea factorilor de supravieţuire celulari, sau stresul
celular sever celular.
Unele dintre mecanismele implicate în perturbarea apoptozei:
• Pierderea funcţiei genei supresoare p53 care elimină senzorii de mutaţii
din circuitul care induce apoptoza
• Creşterea expresiei reglatorilor anti-apoptotici (Bcl-XL, Bcl-2) şi
inhibarea factorilor proapoptotici (Bax, Bim, Puma);
• Scurt-circuitarea ligandului extrinsc de moarte programată
• Creşterea PI3K/Akt/mTOR care inhibă apoptoza şi autofagia.
• Inactivarea Beclin-1 (responsabilă pentru inducerea autofagiei), care
crește susceptibilitatea la cancer (8–10).

5. Angiogeneza susţinută
Celule normale depind de vascularizaţia sangvină pentru a-şi susţine
necesarul de oxigen şi nutrimente dar arhitectura vascularizaţiei rămâne mai
mult sau mai puţin constantă la adult. Celulele canceroase au capacitatea de
a induce angiogeneza, creşterea de noi vase din circulaţia gazdei necesare
pentru supravieţuire şi expansiune.
Angiogeneza reprezinta fenomenul biologic de formarea de noi vase de
sânge cu originea în vascularizația gazdei care asigură supravieţuirea, nutriţia
şi oxigenarea celulelor tumorale şi eliminarea deşeurilor metabolice şi de
carbon dioxid. Procesul de mediat de factori proangiogenetici (VEGF,) şi
antiangiogenetici (trombospodin 1-TSP-1, angiostatin, endostatin, etc).
Modificarea balanţei dintre factorii proangiogenetici şi antiangiogenetici
poate activa „switch”-ul angiogenetic (12). În unele tumori, oncogene
dominante precum Ras şi Myc pot provoca supraproducţia de factori de
creştere care stimulează angiogeneza. În alte circumstanţe, asemenea
semnale sunt generate de celulele imune ale infiltratului inflamator cronic
(ex. macrofage, neutrofile, mastocite şi celule mieloide progenitorii). Factorii
angiogenetici sunt proteine care se leagă de receptorii vasculari endoteliali
care au efect fie stimulator fie inhibitor. Unul dintre cei mai importanţi factori
proangiogenetici sunt membri ai familiei factorilor de creştere vasculari
endoteliali precum cei ce aparţin familiei VEGF- A care sunt stimulaţi şi de
hipoxie şi de către factorul de creştere fibroblastic. Odată activată
angiogeneza, tumorile maligne exprimă diverse pattern-uri de vascularizaţie
Tumorile solide agresive sunt hipervascularizate (9,10).

20
ONCOLOGIE GENERALĂ
6. Activarea invaziei şi metastazării
Celulele normale îşi menţin locaţia în organism şi nu migrează. Mişcarea
celulelor în alte părţi ale organismului reprezintă principala cauză de deces
în cancer. Celule neoplazice parcurg secvenţele sau etapele cunoscute sub
numele de invazia şi metastazarea (13). Alterările genomice conduc la
dereglări biologie (ex. activitatea şi nivelele enzimelor implicate în invazie,
sau aderarea intercelulară) care permit invazia locală, intravazarea în vasele
sangvine şi limfatice, citemia malignă şi extravazarea din lumene vasculare
în parenchimul ţesuturilor la distanţă, formarea de colonii secundare sau
creşterea de leziuni micrometastatice în tumori macroscopice (9,10,14).

7. Reprogramarea metabolismului energetic


Conceptul conform căruia celulele maligne îşi reprogramează metabolismul
glucozei către glicoliză, chiar în prezenţa oxigenului este fost constatat în
urmă cu mai bine de 50 de ani. În ultima decadă au apărut numeroase
cercetări asupra semnificaţiei şi mecanismele glicolizei aerobiotice în cancer,
cunoscut şi ca „efect Warburg”. Este evident astăzi că reprogramarea
metabolismului energetic joacă un rol critic în creşterea şi diviziunea celulei
maligne.
Diviziunile celulare necontrolate reclamă creşterea necesarului energetic şi
precursorilor de biosinteză care sunt obţinuţi prin „ajustarea” metabolismului
energetic. Spre deosebire de celule normale, celule canceroase îşi
reprogramează metabolismul glucozei, inhibând lanţul respirator
mitocondrial chiar în prezenţa oxigenului. Glicoliza intermediară poate fi
utilizată pe căi alternative de biosinteză (15). Chiar în prezenţa oxigenului,
celule canceroase îşi reprogramează metabolismul glucozei, şi producţia de
energie conducând la un status cunoscut sub numele de glicoliză aerobiotică.
Consecinţa clinică este pierderea ponderală şi instalarea sindromului de
anorexie caşexie (10).

8. Evadarea (sustragerea de mecanismele de distrucţie imună)


Această a opta capacitate reflectă rolul jucat de sistemul imun în
antagonizarea formării şi progresiei tumorilor. Sunt dovezi concludente care
susţin teoria supravegherii imune care statuează că sistemul imun este capabil
să recunoască şi să elimine celule canceroase (16).
Celulele tumorale pot scăpa de acţiunea distructivă a sistemului imun prin
mai multe mecanisme, incluzând expresia pe suprafaţa lor a unor molecule
imunosupresive, secreţia unor factori solubili supresori şi recrutarea altor
populaţii de celule imune cu rol imunosupresor din micromediul tumoral.
Celulele canceroase sunt capabile astfel să eludeze mecanismele de
recunoaştere şi distrugere de către sistemul imun. Succesul celulelor maligne
constă în a nu stimula răspunsul imun sau a interfera cu răspunsul imun astfel
că evită distrugerea imună.

21
Celula neoplazică. Fenotipul malign
Achiziţia celor opt „capacităţi” ale fenotipului malign este posibilă prin apariţia
a a două „condiţii favorizante”: instabilitatea genică şi inflamaţia cronică.
Cea mai importantă este dezvoltarea instabilităţii genice în celule canceroase
care generează mutaţii întâmplătoare în absenţa stimulilor exogeni sau endogeni,
incluzând rearanjamente cromozomiale care sunt modificări rare ce pot orchestra
achiziţionarea capacităţilor fenotipului malign. Instabilitatea genică este
rezultatul defectelor care apar în genele de reparare ale ADN (caretaker-ii
genomului) (17).
A doua condiţie favorizantă implică existenţa unui status inflamator cronic în
leziunile premaligne şi franc maligne. O varietate de celule ale sistemului imun
moştenit şi dobândit servesc în a promova progresia tumorală prin variate
mijloace. Virtual, toate tumorile conţin celule imune inflamatorii (18).
Pe parcursul evoluţiei lor, cancerele sunt constant confruntate cu răspunsuri
inflamatorii pe măsură ce invadează ţesuturi şi metastazează. Una din
consecinţele importante ale inflamaţiei cronice este elaborarea de semnale
proinflamatorii. Aceste semnale sub forma citokinelor şi chemokinelor sunt
capabile să iniţieze răspunsuri imune de tip înnăscut sau dobândit. În unele
circumstanţe, aceste răspunsuri inflamatorii şi imune pot potenţial elimina aşa
numita „supraveghere imună”.
Inflamaţia este un răspuns imun care facilitează capacitatea de achiziţiona
capacităţile esenţiale ale cancerului. De exemplu, celulele inflamatorii pot elibera
factori de creştere şi enzime care promovează angiogeneza şi invazia. De
asemenea, celulele inflamatorii eliberează radicali liberi de oxigen care sunt
mutagenici (10).

În concluzie, fiecare din cele opt trăsături ale fenotipului malign contribuie
distinct calitativ şi sunt integrate în una dintre cele mai letale patologii umane!
Contribuţia fiecărei din cele opt „capacităţi” la fenotipul malign variază în funcţie
de fiecare tip de cancer iar unele dintre acestea pot lipsi sau sunt de importanţă
minoră în unele cancere. Totuşi, sunt argumente în a considera generalitatea
acestora şi facilitȃnd capacitatea înţelegerii biologiei cancerelor umane.
Tratamentul de succes al cancerelor va trebui să includă câte o modalitate
terapeutică pentru fiecare din cele opt capacităţi ale fenotipului malign.
Fiecare localizare canceroasă prezintă istoria sa naturală (numită şi progresie
biologică), ce depinde de sediul anatomic al tumorii primare, căile anatomice de
răspândire, de viteza cu care celulele canceroase diseminează în organism, de
mecanismele de apărare ale gazdei şi de alţi factori coexistenţi.
În acelaşi timp, celulele tumorale prezintă numeroase defecte la nivelul căilor de
semnalizare (transducţie), care comandă proliferarea, repararea defectelor
genetice, capacitatea de apoptoză atunci când devin periculoase pentru organism
datorită alterărilor. Astfel, la nivel celular, cancerul apare ca o boală determinată
de pierderea funcţiilor de reglare. Celulele maligne nu mai răspund de manieră
adaptată la necesităţile şi variaţiile micromediului în care supravieţuiesc
rezultând autonomia (14).

22
ONCOLOGIE GENERALĂ
Rolul micromediului tumoral
În ultimele două decade a fost identificată şi recunoscută contribuţia
micromediului (stroma) tumorală. Astfel, tumora malignă nu trebuie concepută
ca un simplu „sac de celule” în viziune reducţionistă. Tumorile sunt organe
complexe formate din celule maligne şi stroma înconjurătoare care include: celule
fibroblastice asociate cancerului, celulele endoteliale, pericitele, celulele imune
inflamatorii, celulele stem şi progenitorii celulari ai stromei tumorale.
Celulele stromei pot fi grupate în trei clase generale: celulele imune infiltrative,
fibroblastele asociate tumorii şi celule vasculare asociate tumorii. Celulele
stromei îşi aduc o contribuţie importantă la dezvoltarea capacităţilor fenotipului
malign. Astfel, din cele opt capacităţi ale fenotipului malign achiziţonate de
celula malignă, şapte depind de contribuţia celulelor stromei care formează
micromediul tumoral. Relaţia dintre celulele tumorale şi celulele stromei dictează
iniţierea şi progresia tumorală (10,14).
În lumina progreselor actuale în studiul biologiei tumorale, cancerul poate fi
privit ca o boală rezultată prin dereglarea sistemelor de control ale celulei care
acţionează la nivelul transducţiei, reglării proliferării şi a diferenţierii. Cancerul
este şi o boală a diferenţierii celulare, celulele neoplazice, considerate imature
funcţional, scăpă mecanismelor de control ale organismului. Într-o tentativă de
definiţie completă: Cancerul este o creştere anormală de celule cauzată de
modificări multiple în expresia genelor conducând la dereglarea balanţei dintre
proliferarea şi moartea celulară, evoluând în final spre o populaţie de celule
care invadează ţesuturile, metastazează în sedii la distanţă cauzând o
morbiditate semnificativă şi, dacă nu este tratat determină moartea gazdei (19).

Comună tuturor cancerelor este capacitatea acestor alterări de a induce la nivel


celular fenotipul malign, ale cărui trăsături principale includ:
• tendinţa de a se manifesta similar cu celula progenitorie stem (capacitate de
autoreînnoire, diferenţiere, organogenicitate, diviziune asimetrică);
• răspuns accentuat la factorii stimulatori ai creşterii;
• rezistenţa relativă la stimulii inhibitori ai creşterii;
• capacitate de diviziune nelimitată;
• capacitate de a creşte în organe diverse, într-un micromediu foarte diferit faţă
de cel de provenienţă;
• creştere rapidă a ratei mutaţiilor, care permit generarea rapidă a unor noi
variante de celule-fiice;
• nerespectarea barierelor tisulare, fapt care permite invazia în ţesuturile
înconjurătoare şi organe, vase de sânge şi limfatice;
• capacitate de a atrage şi sintetiza o reţea vasculară proprie (angiogeneza);
• capacitate de a minimaliza un răspuns imun şi/sau evita distrugerea de către
celulele efectorii ale sistemului imun.

23
Celula neoplazică. Fenotipul malign
Aceste criterii sunt larg utilizate în cercetarea experimentală şi dezvoltarea
preclinică a terapiilor antineoplazice, fiecare dintre aceste trăsături devenind o
potenţială „ţintă” terapeutică.
Aceste proprietăţi pot fi dobândite treptat, devenind mai evidente în stadii variate
ale progresiei cancerului. Privite separat, nici una dintre acestea nu este specifică
cancerului, şi sunt exprimate în proporţii diferite în tumori diferite. Majoritatea
acestor procese pot fi de asemenea identificate individual în boli non-neoplazice,
iar unele pot fi exprimate în cursul răspunsurilor normale (fiziologice) adaptative,
având un corespondent în ţesutul normal, cum ar fi:
• Alterarea mecanismelor de control al creşterii este un fenomen central în
formarea de cicatrici cheloide, sau în tumori benigne (ex. fibrom uterin).
• Fenomenul precoce de implantare a embrionului în peretele uterin şi
dezvoltarea placentei sunt similare invaziei tumorale locale.
• Motilitatea celulară permite celulelor neurale să migreze de la nivelul crestei
neurale de origine pentru a forma sistemul nervos.
• Migrarea la distanţă a neutrofilelor, monocitelor şi limfocitelor prin circulaţia
sangvină şi limfatică, extravazarea şi colonizarea în diverse leziuni este unul
dintre evenimentele critice ale inflamaţiei, oferind un model de metastazare.
Numai asocierea dintre proliferarea celulară necontrolată, alterarea diferenţierii
şi metabolismelor, instabilitatea genomică şi invazivitatea locală – şi eventual
metastazarea – defineşte în ansamblu cancerul.
Fiecare localizare neoplazică prezintă istoria sa naturală (numită şi progresie
biologică), ce depinde de sediul anatomic al tumorii primare, căile anatomice de
răspândire, de viteza cu care celulele canceroase diseminează în organism, de
mecanismele de apărare ale gazdei şi de alţi factori coexistenţi.
În acelaşi timp, în lumina progreselor în studiul biologiei tumorale, cancerul
poate fi privit ca o boală rezultată prin dereglarea sistemelor de control al celulei,
ce acţionează la nivelul transducţiei, reglării proliferării şi diferenţierii. Celulele
tumorale prezintă multiple defecte la nivelul căilor de semnalizare (transducţie),
ce comandă în mod normal întreruperea proliferării, repararea defectelor genetice
şi iniţierea apoptozei atunci când alterările celulare devin periculoase pentru
organism. Celulele neoplazice, considerate imature funcţional, nu mai răspund la
semnalele biologice într-o manieră adaptată la necesităţile şi variaţiile
micromediului în care supravieţuiesc, rezultatul fiind autonomia celulară (19).

III. Elemente descriptive ale cancerului


Cancerul este caracterizat de alterări în expresia a multiple gene, care conduc la
dereglarea programului normal de diviziune celulară şi diferenţiere, cu un
dezechilibru între replicarea şi moartea celulară care favorizează creşterea unei
populaţii celulare cu defecte genetice. Principalele caracteristici ce diferenţiază o
tumoră malignă de una benignă sunt: capacitatea de a invada local, de a disemina
în ganglionii limfatici regionali şi de a migra şi coloniza organe şi ţesuturi la
distanţă în organism.

24
ONCOLOGIE GENERALĂ
Carcinogeneza desemnează procesul de transformare a unei celule normale din
organism într-una canceroasă, ca un proces complex pluristadial. Pe măsură ce
tumora evoluează, populaţia celulară care proliferează exprimă o heterogenitate
crescândă în caracteristici cum ar fi: antigenicitatea, invazivitatea, potenţialul
metastatic, rata de proliferare celulară, statusul de diferenţiere şi răspunsul la
agenţii citotoxici.
Neoplasmele maligne au trăsături morfologice particulare, care permit anatomo-
patologului sau biologului să le caracterizeze ca anormale. Cancerele cu origini
diferite prezintă caracteristici distincte.
De exemplu, factorii majori implicaţi în producerea lor la nivelul ţestului de origine sunt diferiţi:
radiaţiile ultraviolete (RUV) pentru cancerele cutanate, fumul de ţigară pentru cancerul bronho-
pulmonar. Sunt, de asemenea diferenţe în mecanismul molecular implicat în carcinogeneza
fiecărui tip de cancer, în modalitatea de diseminare de la nivelul tumorii primare, etc.
Tratamentul va fi, la rȃndul său, aplicat diferenţiat; de exemplu, rezecţia chirurgicală a tumorii
maligne este posibilă mai frecvent pentru cancerele de piele decât pentru tumorile pulmonare.
Tumorile sunt clasificate şi denumite în funcţie de ţesutul din care se formează
(localizare), comportament, histologie şi grad de stimulare a celulelor normale
(diferenţiere), tipurile principale fiind:
• carcinoame (derivate din epiteliile de înveliş), cele mai frecvente (85-90%);
de exemplu, cancerele cu originea în ţesutul glandular (mamar, colo-rectal,
prostată etc.) sunt denumite adenocarcinoame.
• sarcoame (derivate din ţesuturile conjunctive, muşchi, oase)
• limfoame şi leucemii (derivate din ţesuturile hematopoietice)
• astrocitoame/glioblastoame (derivate din celulele ţesutului nervos)
Perspectiva iniţială, mai generală, asupra neoplaziilor, prezintă astfel nivele de
complexitate care pot deveni insurmontabile (20).

IV. Proprietăţi caracteristice celulei maligne


Se desemnează sub termenul de transformare celulară malignă ansamblul de
evenimente care fac ca celula normală să treacă la un status malign. Acesta se
poate manifesta în principal prin diverse modificări:
• morfologice (pierderea asemănărilor cu ţesutul de origine)
• biochimice (dereglarea proliferării şi a apoptozei)
• biologice (dobândirea unui fenotip transformat)
• imunologice (inducerea in vitro de tumori la animale imunocompetente)
Celulele maligne prezintă următoarele trăsături:
1. Provin dintr-o singură celulă care conţine o acumulare de mutaţii cu rol
iniţiator, cu alte cuvinte cancerul are origine şi dezvoltare clonală.
Majoritatea tipurilor celulare maligne par să aibă originea într-o singură celulă anormală, care
a acumulat o serie de mutaţii cu rol iniţiator; se acceptă în general că este suficientă
transformarea uneia dintre cele 1014 celule ale organismului. Clona neoplazică în formare
continuă să acumuleze alterări genetice şi epigenetice ce conduc la modificări fenotipice, este
supusă selecţiei, pentru ca, în final, ȋn teritoriul tisular respectiv să apară un cancer (21).

25
Celula neoplazică. Fenotipul malign
Unele cancere provin din clone multiple, fie ca efect al aşa-numitei „cancerizări în câmp”, în
care mai multe celule ale ţesutului sunt expuse la acţiunea unui carcinogen (ex. mucoasa căilor
aeriene la fumători), fie ca rezultat al defectelor moştenite la nivelul anumitor gene (8).
1.2. EVALUAREA CLONALITĂŢII TUMORILOR MALIGNE
Originea clonală a unei tumori poate fi confirmată prin studiul mutaţiilor oncogenelor specifice, al
mutaţiilor genelor supresor tumorale, sau al unor markeri genetici (anomalii cromosomiale).
De exemplu, clonalitatea poate fi evaluată la femeile heterozigote pentru markeri genetici localizaţi
pe cromosomul X, cum ar fi gena glucozo-6-fosfat-dehidrogenazei (G6PD), iduronat-2-sulfatazei
sau gliceratkinazei.
Cea mai frecventă metodă pentru a determina clonalitatea tumorală implică analiza tipului de
metilare adiacentă locusului înalt polimorfic al genei receptorului androgenic (HUMARA). Frecvenţa
polimorfismului HUMARA în populaţia generală este mai mare de 90%, astfel încât devine uşor de
stabilit clonalitatea dacă toate celulele într-o tumoră exprimă aceleaşi alele.
Pentru neoplaziile cu anomalii cromosomiale specifice (deleţii, translocaţii), cum ar fi cromosomul
Philadelphia în leucemia mieloidă cronică (LMC), analiza cariotipică poate fi utilizată pentru a
investiga clonalitatea. De asemenea, rearanjarea genelor receptorului imunoglobulinic şi a genei
receptorului celulei T poate servi ca marker de clonalitate a limfoamelor maligne B şi T.

2. Sunt instabile genetic datorită defectelor în repararea leziunilor ADN,


conducând la heterogenitatea populaţiei celulare de la nivelul tumorii.
Celulele maligne produc clone active care devin din ce în ce mai puţin responsive la
mecanismele de control ale proliferării şi prezintă o capacitate crescută de a supravieţui în
mediu străin, precum în cazul metastazelor.
3. Pot fi identificate prin morfologia lor anormală, de obicei diferită de celula
corespondentă normală a ţesutului de origine.
Celulele tind să fie variabile ca dimensiuni şi formă, au nuclei mari, cu nucleoli mai mulţi şi
proeminenţi, şi cromatină cu un aspect mai „hipercromatic”; citoplasma este mai redusă
cantitativ decât în celula normală, raportul nucleu/citoplasmă fiind frecvent supraunitar.
4. Tind să fie mai puţin diferenţiate decât ţesuturile înconjurătoare, cu care pot
prezenta unele asemănări, dar pot fi şi nediferenţiate, făcând dificilă
identificarea ţesutului de origine.
5. Sunt dezorganizate în relaţie cu celelalte celule şi pierd capacitatea de a-şi
îndeplini funcţiile normale, dar câştigă funcţii diferite – capacitate de migrare,
sinteză de molecule biologic active (enzime, hormoni etc.) care amplifică
activităţi organice specifice.
6. Pierd capacitatea de recunoaştere şi aderenţă la celulele aceluiaşi ţesut,
permiţând migrarea spre alte sedii ale organismului.
Faptul că sunt capabile să crească fără să fie ataşate de un substrat exprimă independenţa
celulelor maligne de ancorarea la ţesutul similar.
7. Pierd sau îşi alterează markeri şi receptori de pe suprafaţa membranei,
modificându-şi activităţile normale şi devenind de nerecunoscut de către
sistemul imun, care nu le percepe ca anormale (non-self).
8. Devin nemuritoare ca urmare a alterării susceptibilităţii la apoptoză (moartea
celulară programată) prin pierderea funcţiilor genelor supresor.
Apoptoza are rolul de a limita numărul diviziunilor pe care le suferă o celulă normală, prevenind
replicarea ulterioară a unor eventuale defecte genetice/structurale.

26
ONCOLOGIE GENERALĂ
9. Prezintă un potenţial replicativ nelimitat (menținerea lungimii telomerelor).
10. Numărul total şi procentul de celule care proliferează (fracţia sau rata de
proliferare) într-o tumoră este mult mai crescut decât cel al celulelor normale
cu aceeaşi origine tisulară.
Numărul de celule în mitoză este frecvent mai crescut faţă de celulele normale; astfel, frecvent
se pot identifica ≥20 mitoze la 1000 de celule maligne, în timp ce în ţesutul normal, numărul
mitozelor este <1 la 1000 de celule. Volumul tumoral de dedublare în timp este variabil şi
reflectă tipul tumoral, vascularizaţia, pierderile celulare şi influenţele hormonale şi de
micromediu.
11. Se divid în manieră întâmplătoare, dezorganizată, rezultând celule cu leziuni
genetice şi alterări structurale şi funcţionale.
Mitozele anomale şi aspectul de „celule gigante” cu pleiomorfism crescut şi/sau nuclei multipli
sunt mult mai frecvente în ţesutul malign faţă de cel normal.
12. Pierd inhibiţia de contact.
Această proprietate face ca – în cultură – celulele normale să îşi blocheze diviziunea dacă ajung
să formeze un strat confluent monocelular, chiar dacă mediul de cultură conţine toţi factorii de
creştere şi substanţele nutritive necesare pentru diviziunile ulterioare.
13. Proliferează independent de substrat.
Celulele normale din ţesuturile de cultură nu se pot divide dacă nu prezintă un ancoraj la un
substrat solid. Celulele neoplazice pot creşte independent într-un mediu de cultură semisolid,
fără a necesita un substrat de aderenţă (figura 1.3.).
Mai mult, majoritatea clonelor celulare maligne sunt capabile, spre deosebire de cele normale,
să supravieţuiască în hipo-/anoxie, ceea ce le permite proliferarea chiar în condiţii de deficit de
nutrimente, şi se pot autodistruge prin continuarea diviziunii chiar şi după ce au consumat
factorii nutritivi din mediul de cultură.
Creşterea celulară malignă poate fi însă stimulată de hormoni specifici (ex. estrogenii în
cancerul mamar, testosteronul în cancerul de prostată), factori de creştere (ex. factorul de
creştere epidermal [EGF]), sau enzime (ex. ciclinkinaze, cicline).
14. Invadează frecvent ţesuturile normale, depăşind membrana bazală (9,10).

V. Tumori maligne vs. benigne


Termenii de „neoplasm” sau „neoplazie” (lat. neo=nou, plasio=creştere) sunt
utilizaţi curent ca sinonime celui de tumoră malignă.
Este foarte important de reţinut această diferenţiere între cele două tipuri de bază
ale tumorilor: benign şi malign – crucială în stabilirea tratamentului şi
prognosticului unui pacient – care se poate face pe baza următoarelor trăsături
(tabel 1.1.):
1. Celulele maligne invadează şi distrug ţesuturile normale din jur. Tumorile
benigne cresc prin expansiune şi sunt obişnuit încapsulate, fără invazia
ţesuturilor vecine, pe care însă le pot comprima, prin efectul de masă, cu
consecinţe negative asupra funcţiei acestora şi putând chiar pune în pericol
viaţa prin compresiunea nervilor, vaselor de sânge sau prin secreţia unor
substanţe biologic active, precum hormonii, care modifică mecanismele
homeostatice normale.

27
Celula neoplazică. Fenotipul malign
2. Tumorile maligne tind să migreze pe calea vaselor limfatice şi sangvine
spre ganglionii limfatici şi spre alte ţesuturi ale corpului uman, sau pe
calea seroaselor în marile cavităţi. Tumorile benigne rămân localizate şi
nu metastazează.

Tabel 1.1. Diferenţe între tumorile benigne şi cele maligne


TUMORI BENIGNE TUMORI MALIGNE
Diferenţiate histologic Nediferenţiate (anaplazice)
Mitoze rare Mitoze frecvente
Creştere lentă Creştere rapidă
Circumscrise şi încapsulate Infiltrative şi neîncapsulate
Neinvazive şi compresive Invazive şi distructive
Non-metastazante Metastazante

3. Tumorile benigne sunt de obicei asemănătoare cu ţesuturile din care iau


naştere. Iniţial, unele tumori maligne (în particular cele cu creştere mai
lentă şi mai puţin invazive, cu alte cuvinte „bine diferenţiate”) se
aseamănă structural şi funcţional cu ţesutul de origine, pentru ca ulterior,
pe măsura progresiei procesului malign – prin invazie şi metastazare – să
piardă aceste similitudini.
Dezvoltarea unei populaţii de celule maligne (mai puţin diferenţiate) într-o populaţie de celule
normale (diferenţiate) este numită uneori dediferenţiere. Termenul nu este probabil corect,
deoarece implică ca o celulă deja bine diferenţiată să revină în cursul procesului de
carcinogeneză la un statut de nediferenţiat.
Este mai probabil ca originea celulei maligne să fie într-un progenitor comun tisular numit
celulă stem (suşă) care prezintă capacitatea de autoreînnoire şi este blocată (sau deturnată) într-
o etapă precoce de diferenţiere (22).
4. Odată ce ajung într-un stadiu detectabil clinic, tumorile maligne prezintă
o rată rapidă de creştere (săptămâni-luni), spre deosebire de cele benigne
care prezintă o creştere lentă pe parcursul a mai multor ani.
5. Tumorile maligne continuă să crească chiar şi în condiţiile spolierii
nutritive a gazdei, ducând în cele din urmă la decesul acesteia. Aceste
tumori comprimă şi invadează ţesuturile vecine, metastazează în organele
vitale (creier, măduvă, pulmon, ficat) determinând compromiterea
funcţiilor vitale ale gazdei. Efectele cele mai frecvente sunt: caşexia,
hemoragia şi infecţiile.
Confirmarea diagnosticului de tumoră malignă se obţine pe baza examenului
anatomo-patologic macroscopic şi microscopic; acesta poate fi completat
(dacă este cazul) prin investigaţii de imunohistochimie sau microscopie
electronică (20).

28
ONCOLOGIE GENERALĂ
VI. Istoric
Cancerul nu este o boală modernă, cu certitudine există de mii de ani, deşi astăzi
este mult mai frecventă decât în trecut.
Cea mai veche descriere a cancerelor umane se referă la opt cazuri de tumori mamare descrise
în papirusul egiptean Edwin Smith (cca. 3000-1500 Î.Hr.) iar la mumiile egiptene au fost
diagnosticate cancere ovariene şi nazofaringiene. Cel mai vechi specimen histologic de cancer
uman a fost depistat pe craniul unei femei datând din epoca bronzului (1900-1600 Î.Hr.).
Scheletele mumificate ale incaşilor peruvieni, datând de circa 2400 ani, conţin leziuni sugestive
de melanom malign. În codul lui Hammurabi (Mesopotamia antică) se specifica: „[...] dacă un
doctor a tratat o rană gravă cu un instrument de bronz şi bolnavul a murit, să i se taie mâinile.
[…] un doctor dă dovadă de înţelepciune dacă lasă cancerul în pace”.
Cuvântul cancer derivă din grecescul karkinos (rac, crab) menţionat în scrierile lui Hippocrate
din Kos (460-375 Î.Hr.), ca şi din latinescul cancrum utilizat de către Galen din Pergam (129-
199), care împărţea tumorile în forme ulcerate (karkinos) şi forme solide (karkinomas) (23).
După căderea Imperiului Roman, concepţiile lui Hipocrate şi Galen sunt preluate de şcolile
bizantine, persane şi arabe. Aetius din Amideea (medicul împăratului bizantin Iustinian) lasă o
descriere excelentă a carcinomului uterin, considerat incurabil. Rufus din Efes descrie cancerele
cutanate şi melanoamele, iar Arhigenes pe cel mamar. Abu-Ali al-Husayn, cărturar persan mai
cunoscut sub numele de Avicenna (980-1037) scrie o enciclopedie monumentală numită „Al-
Qānūm” („Canon”), codificare finală a principiilor medicinei greco-arabe care sumează toate
cunoştinţele medicale ale timpului, inclusiv cele oncologice.
Aspecte de anatomie patologică ale cancerelor (esofagiene, gastrice, rectale, pancreatice) sunt
descrise de către G. Morgagni, ilustru reprezentant al şcolii italiene de la Padova (sec. XIV).
Descoperirea microscopului a contribuit decisiv la stabilirea bazelor histologice de către M.
Malpighi (1628-1694) deschizând o perioadă nouă în cercetarea cancerului.
Primul studiu sistematic despre cancer a fost publicat de către Peyriche la Academia din Lyon,
sub titlul „Qu’est-ce que c’est le cancer?” Cancerul, ca boală degenerativă, este descris şi în
lucrarea lui C.Gendron (1663-1750), „Recherches sur la nature et guerison des cancers”.
În 1851, W. Marsden fondează la Londra primul „Spital de cancer” (Hospice), cu două
obiective: îngrijirea bolnavilor de cancer şi cercetarea cancerului (24).
Procesul metastazării este abordat de o pleiadă de medici din secolul XIX precum J. Muller,
Th. Schwann şi Henle. În 1881, Billroth efectuează cu succes prima gastrectomie pentru un
cancer de stomac, iar în 1884 Godle extirpa o tumoră cerebrală.
Secolul XIX se încheie cu descoperirile lui Röntgen şi ale soţilor Curie, ce au condus la naşterea
radiodiagnosticului şi radioterapiei, şi cu cercetările lui Beatson, ce efectuează prima
ovarectomie ca metodă de hormonoterapie în cancerul mamar (1895).
R. Virchow (1821-1902) a formulat concepţiile moderne asupra histogenezei cancerului.
După 1900 sunt puse bazele reţelei sanitare oncologice şi este fundamentat sistemul oncologic
modern. Conceptul lui W. Halsted privind radicalitatea intervenţiilor chirurgicale a dominat
chirurgia în prima jumătate a secolului XX; radioterapia se dezvoltă după 1920, iar
chimioterapia după 1945 (20).
După anul 2000, odată cu descifrarea codului genetic uman, se deschide o nouă eră în cercetarea
cancerului prin descoperirea metodelor de măsurare a expresiei a mii de gene tumorale şi
normale. Printre acestea, determinarea nivelelor de ARN prin metoda microarray este
cunoscută ca semnătura expresiei genice sau profilul molecular al tumorii respective.
În ultima decadă, progresele majore în genetica, biologia şi capacitatea de a caracteriza
cancerele la nivel molecular au creat numeroase oportunităţi pentru ameliorarea tratamentelor
şi accelerarea dezvoltării noilor terapii moleculare ţintite – mult mai selective şi mai puţin toxice
decât chimioterapia convenţională – deschizând drumul medicinei individualizate.

29
Celula neoplazică. Fenotipul malign

Rezumat
Cancerul este o boală mondială, componentă foarte importantă a patologiei
umane, şi una din cauzele majore de deces după bolile cardio-vasculare.
Cancerul este un termen generic care defineşte o gamă extrem de largă de boli
caracterizate prin alterarea proceselor de creştere şi proliferare celulară.
În ciuda aspectelor clinico-patologice foarte diverse, toate cancerele prezintă mai
multe trăsături similare („capacităţi”), fapt care sugerează că leziunile
moleculare ce conduc la transformarea malignă şi progresie sunt rezultatul
unor alterări genetice comune, dar nu identice; în consecinţă, cancerul
reprezintă o boală a expresiei anormale a genelor.
Dezvoltarea cancerelor necesită mai multe evenimente individuale.
În ciuda marii diversităţi a diferitelor tipuri de cancer, comun pentru marea
majoritate a cancerelor este dezvoltarea fenotipului malign.
Hanahan şi Weinberg au propus opt capacităţi (hallmarks) definite ca „trăsături
distinctive şi complementare care permit creşterea şi diseminarea
metastatică. Acestea includ: proliferarea necontrolată, sustragerea faţă de
mecanismele inhibitorii, rezistenţa la apoptoză, imortalitatea replicativă,
inducerea angiogenezei şi activarea invaziei şi metastazării.

Bibliografie

1. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, Garshell J, Miller D, Altekruse SF. SEER


cancer statistics review, 1975–2013. Bethesda, National Cancer Institute; 2015.
2. Stephens FO, Reinhard Aigner K. What Is Malignancy? In: Basics of Oncology.
Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg; 2009. p. 3–16.
3. Becsei-Kilborn E. Scientific discovery and scientific reputation: the reception of
Peyton Rous’ discovery of the chicken sarcoma virus. J Hist Biol. 2010;43(1):111–
57.
4. Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell 2000 Jan 7;100(1):57–70.
5. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011
Mar 4;144(5):646–74.
6. Capasso A, Wong K, Eckhardt Sg. Biology of normal and tumour cells (Self-
suficiency and insensitivity to anti proliferative signals, apoptosis, limitless
replicative potential). In: Giampaolo T, Sessa C, Scarpa A, Banerjee S, editors.
ESMO Handbook of translational research. Second. ESMO Handbook Series; 2015.
p. 12–27.
7. Burkhart DL, Sage J. Cellular mechanisms of tumour suppression by the
retinoblastoma gene. Nat Rev Cancer. 2008 Sep;8(9):671–82.
8. Hanahan D, Weinberg R. Hallmarks of cancer: an organizing principle for cancer
medicine. In: DeVita J, Lawrence T, Rosenberg S, editors. DeVita, Hellman, and
Rosenberg’s Cancer Principles and Practice of Oncology. 10th ed. Wolters Kluwer;
2015. p. 24–44.
9. Pecorino L. Molecular biology of cancer : mechanisms, targets, and therapeutics.
3rd ed. Oxford University Press; 2015.
10. Weinberg RA. The nature of cancer. In: Weinberg RA, editor. The biology of
cancer. Second. Garland Science; 2014. p. 31–69.

30
ONCOLOGIE GENERALĂ
11. Adams JM, Cory S. The Bcl-2 apoptotic switch in cancer development and therapy.
Oncogene. 2007 Feb 26;26(9):1324–37.
12. Baeriswyl V, Christofori G. The angiogenic switch in carcinogenesis. Semin Cancer
Biol. 2009 Oct;19(5):329–37.
13. Talmadge JE, Fidler IJ. AACR centennial series: the biology of cancer metastasis:
historical perspective. Cancer Res. 2010 Jul 15;70(14):5649–69.
14. Grumalolato L, Aaronson S. Oncogenes and signal transduction. In: Mendelsohn J, Gray
J, Howley P, Israel M, Thomson C, editors. The molecular basisis of cancer.
Philadelphia: Elsevier/Saunders; 2014. p. 19–34.
15. Hsu PP, Sabatini DM. Cancer cell metabolism: Warburg and beyond. Cell. 2008
Sep 5;134(5):703–7.
16. Kim R, Emi M, Tanabe K. Cancer immunoediting from immune surveillance to
immune escape. Immunology. 2007 May;121(1):1–14.
17. Barnes DE, Lindahl T. Repair and genetic consequences of endogenous DNA base
damage in mammalian cells. Annu Rev Genet. 2004;38:445–76.
18. Pagès F, Galon J, Dieu-Nosjean M-C, Tartour E, Sautès-Fridman C, Fridman W-H.
Immune infiltration in human tumors: a prognostic factor that should not be ignored.
Oncogene. 2010 Feb 25;29(8):1093–102.
19. Schultz A. Molecular Biology of Human Cancers - An advanced Student’s
Textbook. New York, NY: Springer; 2007. 1-23 p.
20. Miron L. Terapie Oncologica. Optiuni bazate pe dovezi. Iasi: Editura Institutului
European; 2008.
21. Liu H, Lathia JD, Mitra SS, He JQ, Esparza R, Hutter G, et al. Chapter 1 –
Introduction: Cancer Stem Cells. In: Cancer Stem Cells. 2016. p. 3–24.
22. Liu H, Lathia JD, Petritsch C, Shen X. Chapter 11 – Asymmetric Division of Cancer
Stem Cells. In: Cancer Stem Cells. 2016. p. 285–315.
23. Dellaire G, Arceci R. Chapter 1 – Historical Perspective and Current Challenges of
Cancer Genomics. In: Dellaire G, Berman J, Arceci R, editors. Cancer Genomics.
Elsevier; 2014. p. 3–10.
24. Boyer MH. The World’s Medical Schools: Past, Present and Future. In:
International Encyclopedia of Public Health. 2008. p. 641–50.

31
Celula neoplazică. Fenotipul malign

32
CAPITOLUL 2

EPIDEMIOLOGIA CANCERELOR UMANE


Mihai Marinca, Simona Volovăţ

Epidemiologia este domeniul care studiază frecvenţa, distribuţia (în funcţie de


sex, vârstă, profesie, spaţiu, timp etc.) şi determinanţii cancerului (cauze, factori
de risc individuali şi colectivi, condiţii de răspândire) în populaţia umană, aceasta
definiţie fiind aplicabilă şi altor patologii umane.
Aceasta se axează pe studiul evenimentelor care apar în diverse populaţii, nu la
nivel individual. Mai mult, interesul epidemiologiei în identificarea precursorilor
diverselor afecţiuni oncologice (ex. neoplazia cervicală intra-epitelială ca şi
precursor al cancerului de col uterin, gastrita atrofică ca şi precursor al cancerului
gastric etc.) confirmă importanţa acestei discipline ȋn prevenţia şi controlul
bolilor, prin dezvoltarea programelor de screening.
Un alt rol important este studierea distribuţiei bolilor într-o populație, furnizarea
de informaţii cu privire la etiologia acestora şi determinarea riscului de
îmbolnăvire.
Epidemiologia s-a dezvoltat iniţial ca domeniu în legătură cu bolile infecţioase,
şi abia ulterior al bolilor cronice.
Deşi epidemiologia cancerului nu este o ştiinţă nouă, a ajuns la maturitate doar în
a doua jumătate a secolului XX, când bolile infecţioase (ex. tuberculoza) au
înregistrat un declin de incidenţă şi mortalitate, iar dezvoltarea de noi mijloace de
comunicare şi statistice, ca şi centralizarea evidenţelor globale, a făcut posibil
studiul incidenţei şi mortalităţii prin cancer.
Primele constatări epidemiologice au aparţinut clinicienilor. De exemplu, B.Ramazzini (1713)
observă frecvenţa crescută a cancerului mamar la călugăriţe, legând-o de celibat; medicul
englez P. Pott (1775) subliniază apariţia mai frecventă a cancerului scrotului la tinerii hornari,
iar R. Stern (1844) publică un raport referitor la cancerul uterin şi mamar în Verona, arătând
relaţia dintre starea maritală şi boală.
Odată cu dezvoltarea industriei şi lărgirea spectrului profesional au fost observate tot mai multe
asocieri între diverşi factori de mediu şi cancer (1).
Cercetarea epidemiologică include aspecte precum:
• Demonstrarea variaţiilor incidenţei geografice şi temporale;
• Corelarea incidenţei în diferite comunităţi cu prevalenţa agenţilor de mediu
şi factorii sociali;
• Compararea grupurilor de persoane cu şi fără cancer;
• Înlăturarea agenţilor suspecţi (prevenţia primară) şi observarea
rezultatelor;
• Observaţii cantitative care testează aplicabilitatea la om a modelelor şi
mecanismelor prin care este produsă boala (2).

33
Epidemiologia cancerelor umane
Epidemiologia poate îmbrăca două forme principale, în funcție de intervenția
investigatorului:
1. Observaţională – presupune observarea de către investigator a evenimentelor
care urmează sa se întâmple, în special cu privire la expunerea subiecților la
un anumit agent sau rezultatul acestei expuneri Aceasta este la rândul ei
împărțită în:
• Descriptivă (studiul distribuţiei cancerelor în populaţie, generează
ipoteze);
• Analitică (studiul relaţiilor cauzale a unor factori de mediu cu
cancerele prin studii de tip caz-control, cohortă sau cros-secțională;
testează ipoteze).
2. Experimentală – verificarea ipotezelor identificate prin primele două
modalităţi de studiu alocând subiecților un tip de tratament prin randomizare.
Acest tip de cercetare include:
− experimente pe modele animale
− studii terapeutice
− observaţie clinică
− acţiuni de sănătate publică (2,3)

I. Elemente de epidemiologie descriptivă


Epidemiologia descriptivă se axează pe identificarea proceselor epidemiologice,
măsurarea şi descrierea acestora. Rolul principal al acesteia este de a genera
ipoteze, urmând ca ulterior sa fie testate utilizând studii analitice.
În acest scop, studiile descriptive înregistrează cazurile noi de cancer, reconstituie
evoluţia fenomenului epidemiologic şi stabilesc criteriile de distribuţie ale bolii
în colectivitatea implicată. Aceste informații statistice sunt obținute din registrele
naționale, regionale sau instituționale de cancer, permițând aflarea numărului
persoanelor afectate, perioada de timp studiată și caracteristicile populației
studiate (4,5).

Indicatorii de sănătate utilizați in epidemiologia descriptivă (incidenţa,


prevalenţa şi mortalitatea) permit aprecierea statusului de sănătate a populaţiei
(1,5).

Indicatori de morbiditate: Incidenţa


Incidenţa măsoară probabilitatea dezvoltării bolii (riscul de cancer) şi compară
ratele acesteia între populaţii, fiind cel mai bun indicator al frecvenţei cancerului,
foarte sensibil în practica diagnostică şi/sau depistare.

34
ONCOLOGIE GENERALĂ

Figura 2.1. Ratele de incidenţă standardizate cu vârsta ale tuturor localizărilor neoplazice
(excepţie: cancerele cutanate non-melanice), bărbaţi (GLOBOCAN 2012) (9)

Figura 2.2. Ratele de incidenţă standardizate cu vârsta ale tuturor localizărilor neoplazice
(excepţie: cancerele cutanate non-melanice), femei (GLOBOCAN 2012) (11)

Incidenţa reprezintă numărul de cazuri noi ce apar într-o populaţie cu risc de


boală într-o anumită perioadă de timp (de obicei 1 an), şi este exprimată uzual
ca număr de cazuri la 100.000 de persoane. La copii (cancerele fiind foarte rare),
incidenţa se exprimă ca număr de cazuri la 1.000.000 de persoane.

Număr de cazuri noi de cancer într-o perioada de


Incidenţa = timp specificată
Populaţia totală la inceputul perioadei de timp

35
Epidemiologia cancerelor umane
Indicatori de morbiditate: Prevalenţa
Aceasta reflectă răspândirea unei boli într-o populaţie. Prevalența creşte odată cu
incidenţa şi cu durata bolii în comunitate, şi descreşte cu mortalitatea şi cu ratele
de vindecare. Cancerele cu mortalitate redusă, şi cele în care metodele terapeutice
actuale permit o prelungire importantă a supravieţuirii, prezintă o prevalenţă
mare, care însă asociază costuri de îngrijire crescute.
Prevalenţa reprezintă estimarea numărului total de persoane cu cancer (cazuri
noi şi preexistente) aflate în viaţă la un moment dat (prevalenţa punctiformă) sau
după o perioadă definită de timp (prevalenţa periodică), şi se exprimă ca număr
de cazuri la 100.000 de persoane.

Număr total de cazuri de cancer într-o perioada de


Prevalenţa = timp specificată
Populaţia totală în timpul acelei perioade de timp

Indici de mortalitate
Serviciul de evidență a populației poate oferi date cu privire la mortalitate, pe
baza certificatelor de deces completate de medic.
Ratele de mortalitate sunt exprimate ca număr de decese prin cancer la 100.000
de persoane pe an.

Număr total de decese prin cancer într-o populaţie


într-o perioada de timp specificată
Mortalitatea =
Populaţia totală în acel moment

Figura 2.3. Rate de mortalitate standardizate cu vârsta ale tuturor localizărilor neoplazice
(excepţie: cancerele cutanate non-melanice), bărbaţi (GLOBOCAN 2012) (9)

36
ONCOLOGIE GENERALĂ

Figura 2.4. Rate de mortalitate standardizate cu vârsta ale tuturor localizărilor neoplazice
(excepţie: cancerele cutanate non-melanice), femei (GLOBOCAN 2012) (9)

Creşterea mortalității prin cancer este dependentă de factori demografici


(creşterea populaţiei vârstnice), diagnostici (facilităţi adecvate) şi terapeutici
(tratamentul oncologic disponibil).
Mortalitatea poate oferi informații cu privire la prognosticul unor localizari
oncologice sau eficiența diverselor strategii de depistare precoce și prevenție. În
localizările rapid letale, incidenţa şi mortalitatea au valori similare.

II. Elemente de epidemiologie analitică


Această ramură contribuie la identificarea si cuantificarea factorilor de risc
responsabili pentru apariția diverselor forme de cancer. În cadrul acesteia fac
parte mai multe tipuri de studii:
1. Studiile cros-secționale
- Informația cu privire la diverși factori de risc este colectată într-un moment
anume de la populația studiată.
- Acest tip de studiu poate evalua starea generală de sănătate a populației.
- Prezintă limitări metodologice întrucât expunerea și statusul bolii sunt evaluați
simultan (relația temporală este dificil de stabilit; Exemplu: daca s-a observat o
frecvență mai mare de tumori cerebrale la pacienții cu depresie, nu inseamnă că depresia
determină apariția acestora).
2. Studiile de cohortă
- În acest tip de studiu, populația este grupată în funcție de expunere (prezentă
sau nu) și urmărită pentru o perioada de timp; ulterior, cele 2 grupe (expuși/ne-
expuși) sunt comparați în ceea ce privește statusul bolii (incidenţa acesteia în cele
două grupe). Este cea mai bună modalitate de a studia istoria unei boli.
- Scopul acestui tip de studiu este de a evalua dacă incidența unei boli se corelează
cu o anumită expunere.
- Limitările acestui tip de studiu sunt alegerea subiecţilor şi pierderea din urmărire
a acestora.

37
Epidemiologia cancerelor umane
3. Studiile caz-control
- Acest tip de studiu prezintă un design alternativ faţă de cel prezentat anterior
(cohorta), având rolul de a studia legatura dintre expunere şi o boală anume, cu
scopul de a obţine aceeaşi concluzie ca ȋn cazul studiilor de cohortă.
- Aceste studii îşi identifică subiecţii după expunere/rezultat (Exemplu: chirurgie
digestivă, o anumită complicație etc.), urmând ca brațul control sa fie ales din aceeaşi
populaţie sursă, însă fără aceeaşi expunere/rezultat.
- Limitările metodologice sunt reprezentate de alegerea subiecţilor pentru ambele
braţe, matching-ul (metoda care asigura compararea celor doua brate pentru a
reduce variabilitatea şi diferenţele sistematice dintre cele doua grupuri) sau
diverse bias-uri (erori sistematice care determina o estimare incorecta a unei
asocieri dintre doua variabile) care ţin de culegerea şi acuratetea datelor
inregistrate.
Culegerea datelor se poate realiza retrospectiv sau prospectiv. În cazul analizei
retrospective, aceasta presupune posibile limitări (datele nu sunt ȋnregistrate
uniform, pot exista erori în interpretarea importanţei acestora ȋn legătură cu
afecţiunea studiată). Studiile prospective doresc să identifice un anume rezultat
(Exemplu: apariția unei afecțiuni), urmărind ȋntr-o perioada de timp o populaţie
anume, expusă la un posibil factor de risc.
Criteriile pozitive privind asocierea epidemiologică a unui anumit cancer cu o
cauză posibilă sunt următoarele:
• Există studii asupra unor factori potenţial protectori faţă de efectul agentului
cancerigen (având în vedere faptul că evidenţe privind experimente cu agenţi
cancerigeni pe om nu pot exista).
• Puterea asocierii (cuantificarea riscului relativ) este suficient de mare.
• Există o asociere temporală (expunerea a precedat boala).
• Gradientul de risc este pozitiv (există o relaţie directă între creşterea riscului
şi creşterea nivelului expunerii).
• Pe baza pe cunoştinţelor clinice şi experimentale actuale, există atât un sens
biologic, cât şi unul epidemiologic al asocierii respective.
• Specificitatea asocierii este satisfăcătoare (cancerul studiat se datorează clar
cauzei/cauzelor respective)(3,4).

III. Elemente de epidemiologie experimentală


Epidemiologia experimentală în oncologie studiază diverşi factori legaţi de
identificarea precoce, prognostic, tratament, calitatea vieţii sau costurile necesare
tratamentului.
În oncologie, cel mai frecvent sunt utilizate trialurile clinice pentru evaluarea unui
tratament și identificarea elementelor de siguranță (toxicitate) înaintea aprobării
acestuia de către FDA (Food and Drug Administration) și EMA (European
Medicine Agency). Aceste trialuri sunt clasificate astfel:
- Trialurile de fază I – reprezintă prima fază de testare pe subiecți umani a unui
medicament cu eficiență demonstrată pe animale. Sunt colectate date legate

38
ONCOLOGIE GENERALĂ
de doze, momentul sau modalitatea administrării și identifică efectele
secundare. Identificarea dozei optime se realizează prin diverse metode de
escaladare (metoda titrării accelerate sau metoda 3+3) pentru identificarea
dozei optime eficace, cu minimum de efecte secundare. Utilizarea acestor
metode și în cazul moleculelor țintă este discutabilă, datorită diferențelor
acestora față de chimioterapia convențională. Numărul participanților este
redus (15-30 persoane).
- Trialurile de fază II – După determinarea siguranței în studii de fază I,
testarea unui medicament va fi evaluată in studiile de fază II, pe un număr
mai mare de pacienți (25-100 pacienți). Design-ul poate varia în ceea ce
privește obiectivele (rata de răspuns – RR; supraviețuirea fără progresie –
PFS etc.), randomizarea (un braț sau brațe multiple), includerea
biomarkerilor sau metoda statistică utilizată. Scopul este de a acumula date
mai solide cu privire la eficiența unui tratament administrat unui grup specific
de pacienți.
- Trialurile de fază III – prezintă putere statistică superioară și compară pe o
populație semnificativă (cateva sute/mii de pacienți) un tratament nou cu
tratamentul standard. Prezintă două sau mai multe brațe, din care unul este
reprezentat de tratamentul standard la momentul respectiv, iar celălalt
(celelalte) sunt reprezentate de noul tratament (asocierea noului tratament cu
alte medicamente sau scheme terapeutice). Pacienții sunt alocați unui braț
prin randomizare (atribuire „oarbă”). Endpoint-ul este în principal PFS sau
OS (supraviețuirea generală).
- Tralurile de fază IV- evaluează efectele secundare pe termen lung și scurt a
unui medicament deja aprobat și utilizat în populația oncologică. Aceste
trialuri vin să ofere o imagine mai clară asupra elementelor de siguranță
(toxicitate, interacțiuni medicamentoase etc.) (4).

Noţiuni specifice

Compararea indicatorilor de morbiditate/mortalitate: nivelele standardizate


Nivelele de incidenţă, prevalenţă şi/sau mortalitate pot fi totale (nivele brute;
reprezintă numărul real de cazuri observat în fiecare an în populaţie) sau apreciate
în subgrupele unei populaţii, de exemplu pe clase de vârstă sau categorii socio-
profesionale (nivele specifice).
Nivelele brute nu pot fi utilizate pentru a compara indicatorii epidemiologici între
diferite populaţii, deoarece, acestea nu ţin cont de diferenţele de structură de
vârstă ale populaţiilor respective. Pentru a elimina acest efect legat de vârstă se
utilizează cel mai frecvent nivele standardizate prin raportarea la o anumită
populaţie de referinţă (standard) (metoda directă) sau prin calcularea raportului
între numărul de cazuri observat şi cel aşteptat în populaţia studiată (metoda
indirectă). Indiferent de metoda utilizată, standardizarea se face ţinând cont de
structura pe grupe de vârstă a populaţiei, şi permite compararea cu mai multă

39
Epidemiologia cancerelor umane
precizie a indicatorilor de morbiditate şi mortalitate prin cancere între ţări în care
speranţa de viaţă poate varia cu 20-30 ani faţă de populaţia de referinţă.
Dacă se iau în considerare incidenţa şi mortalitatea pe sediul de organ, ignorând
alte diferenţe clinice şi biologice, cancerele se pot împărţi în trei categorii:
1. Cancerele care provin din epitelii (carcinoamele) sunt cele mai frecvente;
patru localizări sunt mai importante în termeni de incidenţă şi mortalitate:
cancerele bronho-pulmonare, colo-rectale, mamare şi de prostată.
2. Al doilea grup, nu la fel de prevalent ca şi „cei patru mari”, include:
cancerele cutanate (rareori letale, cu excepţia melanomului malign), de
stomac, ficat, vezică urinară, pancreas, rinichi, esofag, col uterin şi ovar.
3. Al treilea grup include tumori rare, dar care reprezintă însă probleme de
sănătate semnificative la grupe specifice de vârstă şi în anumite regiuni:
cancerele de părţi moi, cerebrale, testiculare şi osoase.
De exemplu, cancerul de testicul reprezintă 2-3% din totalul neoplaziilor, dar este cea mai
frecventă neoplazie a adultului tânăr de sex masculin cu vârste între 15-35 de ani.
Supravieţuirea
Supraviețuirea cu cancer reprezintă o noțiune relativ nou introdusă în
epidemiologie; se referă la toți pacienții oncologici din momentul diagnosticului,
pe perioada tratamentului cu intenție curativă, a bolii cronice sau în stadiul
paliativ (1). Datorită tratamentelor moderne și a îmbunătățirii diagnosticului
precoce, numărul acestor pacienți este în creștere, ei beneficiind de metode de
urmărire a recidivelor, a unui al doilea cancer, de elemente de management al
complicațiilor tardive legate de boală sau tratament, precum și de urmărire
psihologică sau reintegrare socio-profesională.
Informaţiile referitoare la supravieţuire sunt indispensabile pentru o interpretare
corectă a observaţiilor asupra variaţiilor indicatorilor de morbiditate/mortalitate;
de asemenea, permit estimarea prevalenţei unui anumit cancer.
Supravieţuirea specifică nu înregistrează decât decesele atribuite afecţiunii
studiate (cancerului), cele de alte cauze, ca şi cazurile pierdute din evidenţă, fiind
considerate ca cenzurate. Calculul supravieţuirii specifice poate fi efectuat cu
ajutorul metodelor actuariale sau metoda Kaplan-Meier.
Supravieţuirea la 5 ani (Sv5) a fost utilizată mult timp ca obiectiv-cheie pentru
evaluarea eficacităţii tratamentului, şi rămâne un criteriu global valabil, ce poate
fi nuanţat în funcţie de situaţie. Un pacient este considerat vindecat când riscul
său de deces este acelaşi cu al populaţiei fără cancer de aceeaşi vârstă şi sex, astfel
încât Sv5 poate fi utilizată chiar ca obiectiv-surogat al vindecării în cancere.
Supravieţuirea relativă poate fi calculată ca raport între duratele de viaţă ale
pacienţilor cu cancer şi populaţiei generale. Poate fi mai mare decât 1 (>100%),
adică probabilitatea de deces va fi mai redusă şi supravieţuirea va fi mai bună în
grupul de pacienţi decât în populaţia de referinţă, sau mai mică de 1 (<100%).

40
ONCOLOGIE GENERALĂ
Sisteme de supraveghere a cancerului. Surse de date
Necesitatea obţinerii unor date precise despre pacienţii cu cancer şi certificarea
diagnosticului de cancer prin examenul histopatologic a condus la dezvoltarea
sistemelor de evidenţă bazate pe registre spitaliceşti şi populaţionale de cancer.

Registrul teritorial de cancer


Registrele de cancer reprezintă un sistem complex de colectare, înregistrare şi
prelucrare a datelor legate de incidenţa şi mortalitatea prin cancer dintr-un anumit
teritoriu sau spital (registre populaţionale, respectiv spitaliceşti).
Obiectivele registrului de cancer sunt:
• cunoaşterea incidenţei cancerului şi a localizărilor anatomice pe sexe, grupe
de vârstă şi mediu socio-economic;
• evidenţierea schimbărilor de incidenţă şi a tendinţelor evolutive a cancerului;
• determinarea supravieţuirii (confruntarea deceselor cu cazurile noi raportate)
• monitorizarea și evaluarea eficacității măsurilor de control/prevenție a
cancerului;
• stabilirea priorităților de sănătate publică cu privire la programele de prevenție
primară, secundară și terțiară;
• poate oferi materialul sursă pentru studii etiologice.
Un caz raportabil în cadrul unui registru de cancer îl constituie orice neoplazie
primară nou-diagnosticată pentru care prin metode clinice şi/sau de laborator s-a
stabilit diagnosticul de tumoră borderline, cancer in situ sau invaziv/malign,
conform Clasificării Internaţionale a Maladiilor – Oncologie, ed. III (CIM-0-3) a
Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS); în plus, sunt incluse toate tumorile
intracraniene/intraspinale, indiferent de comportament (benign/incert/malign).

Riscul de cancer
Probabilitatea ca un individ să dezvolte cancer sau să moară de cancer la o vârstă
dată este utilizată pentru a descrie riscul de cancer în populaţia generală. Este
exprimată ca „procente-vârstă” sau „o persoană din X”.
Baza de date SEER (Surveillance Epidemiology and End Results) a Institutului
National de Cancer din SUA a evaluat riscul de a dezvolta un cancer sau de deces
pe baza indicilor de mortalitate din 2010-2012, obținând datele din tabelul 2.1.

Studiile descriptive realizează o simplă descriere a frecvenţei de apariţie a bolii


neoplazice prin intermediul a trei parametri:
• persoana
• locul
• timpul

41
Epidemiologia cancerelor umane
Tabel 2.1. Riscul de a dezvolta un cancer pe baza indicilor de mortalitate
Femei Barbati
Localizare Risc de a Risc de deces Risc de a Risc de deces
neoplasm dezvolta dezvolta
% 1 din % 1 din % 1 din % 1 din
Mamar 12.32 8 2.69 37 0.13 769 0.03 3.333
Colorectal 4.35 23 1.81 55 4.69 21 1.99 50
Pulmonar 6.04 17 4.89 20 7.19 14 6.33 16
Esofag 0.22 455 0.21 476 0.80 125 0.79 127
Cerebral 0.54 185 0.4 250 0.69 145 0.51 196
Ovarian 1.31 76 0.97 103 - - - -
Prostata - - - - 13.97 7 2.58 39
Vezica urinara 1.14 88 0.34 294 3.84 26 0.92 109
Hepatic 0.54 185 0.49 204 1.31 76 0.94 106
Pancreas 1.5 67 1.34 75 1.54 65 1.37 73
Tiroida 1.72 58 0.07 1.429 0.59 169 0.06 1.667
Melanom 1.63 61 0.21 476 2.62 38 0.43 233
Col uterin 0.64 156 0.23 435 - - - -
Endometru 2.78 36 0.58 172 - - - -
Cavitate 0.67 149 0.18 556 1.55 65 0.4 250
orala/faringe

A. Caracteristici de persoană (variaţii individuale)


Vârsta
Legatura dintre vârsta şi riscul de cancer a fost mult studiat şi documentat. Ţinând
cont de faptul că, în medie, conform bazei de date SEER, diagnosticul de cancer
este stabilit în decada a şasea de viaţă, se consideră că este o boală a vȃrstnicului.
Totuşi, cancerul poate apare în orice moment al vieţii, existȃnd localizări mai
frecvente inclusiv ȋn populaţia tȃnără, precum neuroblastomul, leucemiile,
tumorile osoase sau testiculare.

Cazuri noi în funcție de vârstă

30% 24.10% 25.40%


25% 19.60%
20% 14.10%
15%
7.80%
10% 5.20%
2.70%
5% 1%
0%
<20 20-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75-84 >84

Figura 2.5. Cazuri noi în funcție de vârstă

42
ONCOLOGIE GENERALĂ
Cancerele pediatrice prezintă un profil de incidenţă specific: leucemii/limfoame
pe primul loc, urmate de tumori cerebrale şi cancere specifice: neuro-, retino-,
hepato- sau nefroblastom (tumora Wilms), rabdomiosarcom.
Sexul
O trăsatură evidentă a cancerului este incidenţa în funcţie de sex, cu rate de
incidenţă şi mortalitate specifice vârstei mai mari la sexul masculin decât la cel
feminin. Mai mult, prognosticul cancerelor pediatrice este mai nefavorabil la
băieţi comparativ cu fete. Aceasta diferenţă in incidenţă se observa indiferent de
localizarea geografica (15). O posibilă explicaţie poate fi dată de diferenţele ȋn
expresia genică ȋntre femei şi bărbaţi. Acestea se pot corela cu profilurile
epigenetice diferite sau cu existenţa unor variante genetice ale genelor implicate
ȋn diverse etape ale metabolismului, care sunt specifice unui anume gen (16). Mai
mult, aceste diferenţe sunt exprimate şi la nivel metabolomic sau proteomic.
Rasa şi etnicitatea
Alte elemente care pot influenţa incidenţa unor cancere sunt rasa şi etnicitatea. În
cadrul aceleaşi rase, incidenţa cancerului poate varia de la o regiune geografică
la alta, sugerând rolul factorilor exogeni în etiologia cancerelor.
Conform bazei de date SEER, în anul 2011, cea mai mare incidenţă la bărbaţi şi
mortalitate cea mai mare prin cancer atȃt la barbaţi, cȃt şi la femei era ȋntȃlnită la
rasa neagră. Incidenţa pentru anumite neoplazii este mai crescută la femeile de
rasă caucaziană comparativ cu alte rase.
Cu toate acestea, trebuie luate ȋn calcul şi alte elemente modificabile care pot
influenţa riscul de cancer, cum ar fi factorii de dietă, activitatea fizică sau
localizarea geografică.

B. Caracteristici de loc (variaţii geografice)


Modul ȋn care localizarea geografică influenţează incidenţa cancerului este ȋncă
incomplet elucidată şi poate implica factori modificabili ai stilului sau mediului
de viaţă şi factori genetici.
Exemplu: cancerul colorectal şi mamar este redus în Japonia, însă emigranţii japonezi în SUA
prezintă ulterior un risc similar cu cel al populaţiei americane. Mai mult, incidenţa cancerului
gastric este mai mare în Japonia, și scade la persoanele care au emigrat în ţările vestice.

C. Caracteristici de timp (variaţii temporale)


Ratele de incidenţă şi mortalitate printr-o anumită localizare neoplazică variază
în timp. Aceasta a scăzut în SUA şi în Europa de Vest şi a cunoscut o creştere ȋn
unele ţări ȋn curs de dezvoltare sau subdezvoltate. Un element care poate explica
această variaţie ȋl reprezintă adoptarea unui mod de viaţă mai nesănătos (fumat,
sedentarism, factori alimentari etc.). Deşi în unele cazuri poate fi implicată
precizia crescută a metodologiei de diagnosticare, există totuşi şi o reală
componentă etiologică.

43
Epidemiologia cancerelor umane
Cu toate acestea, progresele terapeutice şi diagnostice (implementarea
programelor de screening) au influenţat pozitiv incidenţa şi mortalitatea ȋn unele
localizări oncologice. Un exemplu este reprezentat de cancerul de col uterin, a
cărui incidenţă şi mortalitate au scăzut ȋn urma implementării screening-ului şi a
programelor de vaccinare ȋmpotriva HPV. Mortalitatea prin cancer gastric a
început să scadă semnificativ din anii ’90, prezumtiv datorită metodelor mai bune
de conservare a alimentelor.

Elemente de epidemiologie moleculară în oncologie


Noţiunea de epidemiologie moleculară se referă la combinarea tehnicilor de
biologie moleculară cu cercetarea epidemiologică. Deşi această abordare nu este
nouă ȋn medicină, ea fiind aplicată ȋn cardiologie şi patologia bolilor infecţioase
ȋncepand cu anii 1980, utilizarea acesteia ȋn oncologie este relativ recentă.
Epidemiologia moleculară o completează pe cea clasică, introducȃnd biomarkeri
(biochimici şi moleculari) pentru a ȋnţelege mecanismele carcinogenezei şi
secvenţa evenimentelor dintre expunerea la un factor de risc şi apariţia tumorii.
Spre deosebire de epidemiologia convenţională, unde există o corelaţie directă
ȋntre expunerea la un factor de risc şi riscul de a dezvolta/deceda de cancer,
epidemiologia moleculara caută sa identifice diverşi biomarkeri care pot influenţa
aceasta cauzalitate. Aceştia cuprind markeri de expunere (ex. prezenţa HPV ȋn
cancerul de col uterin), markeri de doză (cantitatea acestui factor de risc), markeri
interni (prezenţa alterărilor ADN secundare activării unui carcinogen), markeri
biologici (prezenţa mutiaţiei p53 ca urmare a expunerii la un carcinogen), markeri
ce sugerează alterarea funcţiei/structurii (prezența instabilităţii cromozomiale),
markeri de susceptibilitate (prezența unui polimorfism genetic ce poate influenţa
metabolizarea / eliminarea carcinogenului), markeri legați de subtipul cancerului
(recceptori estrogenici / progesteronici în cancerul mamar) și markeri prognostici
(polimorfismul genelor implicate ȋn metabolizarea chimioterapicului).
Scopurile epidemiologiei moleculare sunt:
- Înţelegerea mecanismelor carcinogenezei ȋn diverse tipuri de cancer
- Definirea heterogenităţii tumorilor
- Identificarea populaţiilor cu risc crescut de cancer
- Prezicerea răspunsului la tratament şi a prognosticului
- Identificarea biomarkerilor pentru diagnostic precoce şi progresie
- Dezvoltarea unor noi ţinte terapeutice
În prezent este stabilit faptul că afecţiunile oncologice sunt boli atât genetice, cât
şi epigenetice. O altă noţiune, cea de epidemiologie epigenetică, include studiul
variabilităţii trăsăturilor epigenetice şi a riscului de boală ȋntr-o populaţie
studiată. Prin influenţarea stabilităţii genomice şi a expresiei genice, modificările
epigenetice pot influenţa carcinogeneza atȃt la nivel individual, cȃt şi ȋn cazul
generaţiilor următoare. Identificarea unor markeri epigenetici ȋn asociere cu
apariţia cancerului, precum şi posibila lor utilizare ca indicatori de diagnostic şi
prognostic prezintă un interes în creștere.

44
ONCOLOGIE GENERALĂ
Tendinţe actuale de evoluţie a cancerelor în lume
Evoluţia cancerelor în Europa
În Europa, există diferenţe în ceea ce priveşte atȃt incidenţa, cȃt şi mortalitatea
generală şi cea specifică de organ. Aproximativ 60% din cancere sunt în ţările cu
nivel mediu şi scăzut economic, mai ales deoarece în aceste regiuni declararea
cazurilor nu este suficient de strictă. În 2012, în Europa, s-au estimat 3.715 cazuri
noi de cancer la 100.000 locuitori (excluzând cancerele cutanate non-melanice)
şi 1.933 decese prin cancer la 100.000 locuitori.
Cele mai frecvente forme sunt: cancerul de sân, colo-rectal, bronho-pulmonar şi
prostatic. Cancerul bronho-pulmonar a fost cea mai importantă cauză de deces
prin cancer, în special la sexul masculin, urmat de cel colo-rectal, mamar şi
gastric.

Figura 2.6. Distribuţia mondială a cancerelor în funcţie de localizare

45
Epidemiologia cancerelor umane
În ceea ce privește distribuția tuturor cancerelor in Europa, în termenii incidenței
si mortalității, aceasta este relativ uniforma la ambele sexe.

Figura 2.7. Incidenţa şi mortalitatea cancerelor în Europa

Ratele de mortalitate sunt mai crescute pentru țările din centrul şi estul Europei
în ciuda ratelor de incidenţă scăzute, fapt ce reflectă in principal diagnosticul mai
tardiv, putȃnd fi influenţat şi de mijloacele terapeutice disponibile.

Figura 2.8. Incidenţa şi mortalitatea cancerelor în Europa de Est

46
ONCOLOGIE GENERALĂ
Epidemiologia cancerului în România
Incidenţa (78768 cazuri/ 100.000 locuitori) şi prevalenţa (178416 cazuri/100.000
locuitori) cancerului în România se află în jurul mediei europene.

Figura 2.9. Incidenţa şi mortalitatea cancerelor în România

Figura 2.10. Incidenţa şi mortalitatea cancerului de col uterin în Europa

47
Epidemiologia cancerelor umane
Excepţie face cancerului de col uterin, pentru care România se află pe primele
locuri (4343 de cazuri/ 100.000 de femei), situaţie explicată prin deficienţele
programului naţional de screening care se menţin de-a lungul ultimilor ani.
Principalele localizări ale bolii neoplazice la toate grupele de vârstă, la sexul
masculin sunt plămânul, colonul şi rectul, prostata, vezica urinară şi stomacul; la
sexul feminin principalele localizări sunt sânul, colonul şi rectul, colul uterin,
plămânul si ovarul. Primele cauze de mortalitate prin cancer la sexul masculin
au fost: cancerul bronho-pulmonar, colo-rectal, stomac, prostatic şi hepatic, iar la
sexul feminin cancerul mamar, colo-rectal, pulmonar, col uterin şi pancreatic.
Mortalitatea prin cancer la ambele sexe este cel mai frecvent întâlnită la pacienţii
cu neoplasm bronho-pulmonar, ceea ce sugerează atât agresivitatea bolii, cât şi
diagnosticul in stadii avansate, in ciuda progreselor importante in ceea ce priveşte
tratamentul. Pe de altă parte, deşi neoplasmul mamar este cancerul cel mai
frecvent diagnosticat la femei, se află pe primul loc în ceea ce priveşte prevalenţa
la 5 ani şi pe locul trei în ceea ce priveşte mortalitatea, acest lucru sugerând faptul
că, deşi este o afecţiune agresivă, pacientele au o supravieţuire mai îndelungată,
atât datorita progreselor terapeutice, cât şi a diagnosticului precoce.

Figura 2.11. Mortalitatea cancerelor în România (EUCAN 2012)

În ultimii ani mortalitatea prin neoplazii în ţara noastră este într-o continuă
creştere, mai pregnantă în mediul urban, datorită:
• scăderii mortalităţii generale;
• creşterii duratei medii de viaţă a populaţiei;
• ameliorării calităţii diagnosticului, precizării cauzelor de deces şi acurateţei
raportărilor statistice;
• creşterii reale a incidenţei şi mortalităţii prin cancer datorită schimbării
continue a condiţiilor de viaţă şi muncă.

48
ONCOLOGIE GENERALĂ

Figura 2.12. Prevalenţa la 5 ani a cancerelor în România ( EUCAN 2012)

Rezumat
Epidemiologia a contribuit la cunoaşterea diferenţelor regionale ale evoluţiei
cancerelor şi tendinţelor acestora în lumea întreagă, ajutând la identificarea
factorilor de risc în relaţie cu mediul şi stilul de viaţă, care pot explica parţial
diferenţele de incidenţă a cancerelor.
Epidemiologia a adus argumente puternice pentru identificarea unor factori
etiologici, furnizând dovezi esenţiale privind implicarea factorilor de mediu.
Studiile epidemiologice au furnizat informaţii remarcabile cu privire la dinamica
evoluţiei cancerelor în diferite populaţii ale lumii, care au contribuit la
progresele terapiei cancerului din ultimii 30 de ani.

Bibliografie

1. Miron L, Marinca M. Epidemiologia cancerelor umane. In Miron L, Marinca M.


Oncologie generală. Ediţia II-a, Editura Gr. T. Popa Iaşi 2012: 73-86.
2. Hewitt, M, Greenfield, S, Stovall, E, et al. From cancer patient to cancer survivor:
Lost in transition. National Academies Press, Washington DC, 2006
3. DeSantis CE, Lin CC, Mariotto AB et al. Cancer treatment and survivorship
statistics, CA Cancer J Clin. 2014;64 (4):252.
4. Ma X, Yu H. Epidemiologic methods. In DeVita Jr. Lawrence TS, Rosenberg
SA.(eds) DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer Principles and Practice of
Oncology. 10th edition. Wolters Kluwer 2015: 120-127.
5. Negut A. Epidemiology and prevention. In ASCO-SEP-Medical Oncology Self-
evaluation program. 5th Edition. 2016 American Society of Clinical Oncology
Inc.2016,: 3-28.

49
Epidemiologia cancerelor umane
6. Febringer G, Hung RJ, Liu G. Cancer epidemiology. in Tannock I, Hill R, Bristow
R, Harrington (eds) The basic sicence of onclogy. 5th edition, McGraw Hill 2013:
51-72.
7. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, Miller D et al. SEER Cancer Statistics Review,
1975-2013, National Cancer Institute. Bethesda, MD, http://seer.cancer.gov/
csr/1975_2013/, based on November 2015 SEER data submission, posted to the
SEER web site, April 2016
8. Edgren G., Liang L., Adami H. O., Chang E. T. (2012). Enigmatic sex disparities in
cancer incidence. Eur. J. Epidemiol. 27, 187–19610.1007/s10654-011-9647-5
9. GLOBOCAN, International Agency for Research on Cancer (IARC) Database,
http://www-dep.iarc.fr/
10. Risch A, Sarkisyan N, Scherf D, Jacobsson H, Hagmann W, Plass C. Epigenetic
Epidemiology of Cancer. In: Epigenetic Epidemiology. Springer Netherlands; 2012.
p. 225–67.
11. Porta Serra M, Malats N, Piñol JL, Rifà J. Molecular epidemiology. Med Clin (Barc).
1993;100(12):475.
12. Mukesh Verna. Cancer epidemiology. Humana Press, Springer; 2013. 1689-1699 p.
13. Stranne SK, Lichter AS, Deborah Kamin Y. Oncology and health care policy. in
Niderhuber JE, Armitage JO, Doroshow JH, Kastan MB, Tepper JE (eds) Abeloff’s
Clinical Oncology. Elsevier Saunders 2014: 302- 308.

50
CAPITOLUL 3

ETIOPATOGENIA CANCERULUI. FACTORI DE RISC


Simona Volovăţ, Lucian Miron

Este recunoscut faptul că ȋn apariţia bolilor oncologice sunt ȋn principal


incriminate cauzele genetice si epigenetice. Cu toate acestea, există o componentă
de mediu ȋnconjurător şi de stil de viaţă care poate contribui ȋn unele cazuri ȋntr-
o proporţie mai mult sau mai puţin semnificativă la apariţia cancerului (ȋn special
ȋn cazul cancerului colorectal, pumonar, col uterin, hepatic, etc). Aceşti factori de
risc reprezintă „evenimente sau caracteristici bine definite, care au fost asociate
cu creşterea subsecventă a ratelor de apariţie ale unei boli”.
În funcţie de natura lor, factorii de risc pentru cancer se pot împărţi în:
• exogeni, din mediul înconjurător
• endogeni, proprii organismului: genetici, imunologici, endocrini,
metabolici.
În funcţie de posibilitatea aplicării strategiilor de prevenţie, acestia sunt:
• modificabili: comportamentali, de mediu
• nemodificabili: biologici (vârstă, sex), genetici

Din acest motiv, sunt importante măsurile de prevenţie primară ȋn reducerea


incidenţei cancerului. Cu toate acestea, există cazuri ȋn care nu se identifică un
factor de risc exogen sau, contrar, pacienţi care au cunoscut o expunere
ȋndelungată la un factor de risc nu dezvoltă boala. În aceste cazuri, variabilitatea
individuala joaca un rol important ȋn dezvoltarea tumorii maligne.

1. Factorii exogeni

Factorii de risc exogeni pot fi grupaţi în cinci categorii:


• ai „stilului de viaţă”: fumatul, consumul de alcool, dieta, obezitatea,
sedentarismul, factori reproductivi.
• de mediu ambiental: aflatoxina, erionitul, radiaţiile solare (RUV), radonul
• ocupaţionali: 4-aminofenil, benzen, benzidină, clorură de vinil, etilenoxid,
gazul azot iperita, coloranţi, acid sulfuric, arsenic, cadmiu, crom, nichel,
beriliu; azbest, siliciu, talc, uleiuri minerale, praf de rumeguş, etc.
• biologici: virusuri (HVB/HVC, EBV, HPV-16/-18/-33, HTLV-1/-2 etc.),
bacterii (Helicobacter pylori), paraziţi (Opistorchis viverinii, Schistosoma
haematobium).

51
Etiopatogenia cancerului. Factori de risc
Tabel 1.1. Factorii de risc care influenţează mortalitatea ȋn ţările ȋn curs de dezvoltare şi măsurile
de prevenţie (2002) (1)
Cancer Factor de risc Expunerea Strategii prevenţie PAP
recomandată (%)
Pulmonar Fumat Zero expunere Prevenţie primară, programe 60
specializate
Consum redus fructe 600g/zi Modificări de dietă 13
şi legume
Poluare urbană 7.5-10 μg/m3 Reglementări a emisiilor industriale 6
şi a vehiculelor
Expuneri N/A Reglementări la locul de muncă 9
ocupaţionale
Gastric Helicobacter pylori Zero expunere Eradicare medicamentoasă, 74
ameliorarea condiţiilor de viaţă
(nespecific)
Consum redus fructe 600g/zi Modificări de dietă 19
şi legume
Fumat Zero expunere Prevenţie primară, programe 11
specializate
Hepatic Virusul hepatitei B Zero expunere Vaccinare 59
(VHB)
Virusul hepatitei C Zero expunere Măsuri preventive în cazul 33
(VHC) transfuziilor/manevre invazive
Consum alcool Zero expunere Reducerea consumului 23

Fumat Zero expunere Prevenţie primară, programe 11


specializate
Colorectal Sedentarism 2.5 ore/ săpt. de Modificarea stilului de viaţă 15
activitate fizică
Obezitate BMI - 21 Exercitiu fizic, dietă 9

Consum redus fructe 600g/zi Modificări de dietă 2


şi legume
Esofag Fumat Zero expunere Prevenţie primară, programe 37
specializate
Consum alcool Zero expunere Reducerea consumului 24

Consum redus fructe 600g/zi Modificări de dietă 19


şi legume
Mamar Sedentarism 2.5 ore/ săpt. de Modificarea stilului de viaţă 10
activitate fizică
Obezitate BMI - 21 Exercitiu fizic, dietă 7

Consum alcool Zero expunere Reducerea consumului 4

ORL Fumat Zero expunere Prevenţie primară, programe 37


specializate
Consum alcool Zero expunere Reducerea consumului 14

Col uterin Infecţie HPV Zero expunere Screening, vaccinare 100

PAP=procentul atribuibil populaţiei; reducerea procentuală a bolii dacă expunerea la factorul de risc ar fi redusă
la nivelul minim.

52
ONCOLOGIE GENERALĂ
• iatrogeni:
− citostatice (melfalan, clorambucil, ciclofosfamidă etc.)
− imunosupresoare (azatioprina, ciclosporina)
− preparate hormonale (estrogenii, contraceptivele orale, tamoxifen)
− alte medicamente (metoxipsoralen, analgezice mixte)
− radioterapia şi alte surse de radiaţii ionizante.

Acţiunea unui agent exogen respectă cinci paşi ȋn cursul carcinogenezei:


1. Factorul exogen pătrunde ȋn interiorul unei celule somatice sau
acţionează asupra acesteia, ȋn special atunci cȃnd celula nu prezintă
mecanisme defensive suficiente.
2. Ulterior, acesta acţionează asupra unei ţinte structurale sau biochimice
importante situată la nivelul celulei (cel mai frecvent ADN-ul).
3. Se produce perturbarea unei funcţii celulare anume
4. Această perturbare are un efect pro-tumoral la nivelul genomului
5. Efectul/evenimentul apărut la nivel genomic va determina o serie de
caracteristici ȋn celulele-fiică care vor caracteriza tumora malignă. Cel
mai frecvent, alterarea unei gene sau a funcţiei unei gene va determina o
anume caracteristică tumorală sau diverse combinaţii ale acestor
caracteristici.
Pentru ca un agent exogen sa determine modificări la nivel celular, este
importantă şi durata/frecvenţa expunerii. Pentru a induce un efect carcinogenic,
un factor de risc trebuie să acţioneze asupra unei celule ȋn mod intermitent sau
continuu, direct sau indirect, pe o perioadă ȋndelungată de timp. Această corelaţie
temporală a fost demonstrată atȃt prin experimente preclinice, cȃt şi prin studii
observaţionale, care corelează, de exemplu, radiaţiile UVA/UVB şi cancerele
cutanate, expunerea la diverşi agenţi chimici şi neoplaziile pulmonare sau durata
infecţiei virale cu hepatocarcinomul.
Noţiunea de latenţă se referă la apariţia unui cancer la o perioadă de timp
ȋndelungată după administrarea carcinogenului (după expunerea la fumul de
ţigară, radiaţii etc.).

A. Factori de risc ai „stilului de viaţă”


Fumatul
Fumatul este implicat ȋn aproximativ 21% din toate decesele prin cancer, ȋn
special ȋn ţările dezvoltate, riscul de cancer pulmonar la fumători fiind de 10-20
de ori mai mare comparativ cu populaţia generală. Legătura dintre fumat şi cancer
a fost documentată epidemiologic ȋncă din anii ’60, cȃnd s-a observat o incidenţă
mai mare de neoplasme bronhopulmonare şi ORL la fumători. Deşi iniţial acest
obicei era atribuit sexului masculin, ȋn prezent numărul fumătorilor este
aproximativ egal la ambele sexe.

53
Etiopatogenia cancerului. Factori de risc
• Cancere puternic asociate cu fumatul: bronho-pulmonar, oro-faringian,
laringian, esofagian, de vezică urinară (relaţie directă), precum şi cele
pancreatice, renale şi gastrice.
• Cancere probabil asociate cu fumatul: leucemia mieloidă acută, cancerul
de col uterin, colo-rectal, prostata (mai ales la populaţia afro-americană),
hepatic. Relația fumat–cancer mamar rămâne controversată.
Deşi nicotina este responsabilă pentru dezvoltarea dependenţei, această substanţă
nu este considerată carcinogenă. Fumul de ţigară conţine numeroşi carcinogeni
(3-metilcholantren, benzantracen şi benzopiren sunt elemente cheie ȋn
carcinogeneză) care, prin expunere cumulativă, contribuie la apariţia cancerului.
Evaluarea consumului se face prin calcularea numărului de „pachete-an”, acesta
fiind direct proporţional cu riscul de apariţie al cancerului.
Mai mult, există ȋn prezent dovezi care susţin faptul că şi fumatul „pasiv” trebuie
evitat pentru a reduce riscul de cancer. Sevrajul poate scădea ȋn timp riscul de
cancer, acesta fiind echivalent cu cel din populația generală abia după 10-15 ani
de sevraj ȋn cazul unui fumător (ȋn funcţie de numărul de „pachete-an”).
Programele de prevenţie primară, precum şi ȋncurajarea renunţării la fumat prin
consiliere psihologică sau terapii de grup sunt esenţiale ȋn prevenirea cancerului
determinat de fumul de ţigară.
Mecanism de acţiune: 81 de substanţe carcinogene certe au fost identificate în
fumul de ţigară; acestea intră ȋn contact direct cu mucoasa tractului respirator,
determinȃnd un proces inflamator local şi modificări funcţionale ale celulelor
ciliate (nu se mai realizează ȋndepărtarea mucusului de la suprafaţa tractului
respirator), alterȃnd şi bariera naturală a organismului. Ulterior, aceste substanţe
trec printr-un proces de activare metabolică din care rezultă forme reactive care
se leagă de ADN, formȃnd produşi covalenţi care urmează a fi procesaţi.
Elementul cheie care poate influenţa susceptibilitatea de a dezvolta un cancer ȋn
această situaţie este variabilitatea individuală (2).
Dieta (alimentaţia)
Există ȋn prezent numeroase controverse cu privire la legătura dintre dietă şi
dezvoltarea unor cancere precum cele de colon, stomac, pancreas, sân, ovar, corp
uterin, prostată.
a) Dietă bogată în grăsimi (3)
- Legătura cu cancerul mamar sau de colon este controversată, reducerea
consumului de grăsimi nefiind corelată cu o scădere a incidenţei cancerului (4)
- Datele actuale arată o corelaţie mai puternică cu apariţia cancerului de prostată,
prin creşterea sintezei de testosteron.
b) Consumul de carne roşie
- O analiză IARC (International Agency for Research on Cancer) (5) a demonstrat
corelaţia ȋntre consumul de carne roşie sau procesată şi dezvoltarea cancerului de
colon. Deşi mecanismul nu este complet cunoscut, se presupune că eliberarea de
factori carcinogeni prin prepararea cărnii la temperaturi ȋnalte joacă un rol cheie.

54
ONCOLOGIE GENERALĂ
c) Consumul de fructe, legume şi fibre
- Deşi datele mai multor studii caz-control indică consumul de fructe şi legume
ca fiind un factor protector ȋmpotriva apariţiei cancerului, studiul de cohorta EPIC
(6) efectuat pe 500.000 persoane relevă doar o asociere slab-pozitivă ȋntre cele
două.
- Acest lucru este aplicabil şi ȋn cazul cancerului de colon, unde majoritatea
studiilor epidemiologice au observat doar un mic beneficiu pentru consumul de
fructe, legume şi fibre ȋn modificarea incidenţei cancerului de colon.
- Deşi beneficiul consumului de fibre este documentat ȋn prevenţia bolilor
cardiovasculare sau a diabetului, influenţa asupra carcinogenezei este ȋncă incertă
datorită rezultatelor contradictorii ȋn studii epidemiologice.
d) Dulciuri şi alimente cu index glicemic ridicat
- Faptul că insulina şi IGF (Insulin growth factor) sunt implicate ȋn proliferarea
celulară a stat la baza mai multor studii care au evaluat corelaţia dintre indicele
glicemic şi incidenţa cancerului. Datele actuale nu sugerează clar o astfel de
asociaţie.
- Există, ȋnsă, o corelaţie ȋntre diabetul zaharat şi unele localizări maligne
(pancreas, endometru, hepatic).
e) Consumul de peşte (acizi graşi omega-3)
- Mai multe review-uri sistematice şi studii prospective au evaluat relaţia dintre
consumul sau suplimentarea de omega-3 (peşte) şi riscul de cancer. Rezultatele
au fost contradictorii, ne-existȃnd pȃnă ȋn prezent date clare cu privire la rolul
protector al acestora.
f) Vitamine şi minerale
- Vitamina D – studiile cu privire la relaţia dintre consumul de vitamina D şi riscul
de cancer au rezultate contradictorii, deşi unele studii ar sugera un beneficiu ȋn
prevenţia cancerului colorectal.
- Calciu – studii observaţionale arată o legatură benefică ȋntre consumul de calciu
şi scăderea riscului de cancer de colon. Cu toate acestea, sunt nevoie de studii
suplimentare pentru confirmarea acestui beneficiu.
-Vitamina E – pȃnă ȋn prezent, nu s-a dovedit beneficiul vitaminei E ȋn prevenţia
cancerului, aşa cum a fost sugerat de mai multe studii şi meta-analize.
- Vitamina B, folaţi – rolul lor ȋn prevenţie este ȋncă incert. Unele date asociază
consumul de alimente bogate ȋn vitamina B sau folaţi cu un risc redus de cancer
colorectal, ȋnsă aceasta corelaţie a fost observată ȋn special la consumatorii de
alcool.
Alimentaţia poate interveni în procesul de carcinogeneză prin:
- asigurarea unei surse de carcinogeni sau co-carcinogeni prin prelucrare /
conservare a unor alimente.
- favorizarea formării de carcinogeni: transformarea nitraţilor şi nitriţilor
(concentraţie ridicată în unele alimente sau în apa potabilă) în nitrozamine
(ex. Helicobacter pylori).

55
Etiopatogenia cancerului. Factori de risc
Sedentarismul şi obezitatea
Includerea activităţii fizice ȋn rutina zilnică (minimum 30 minute pe zi) poate
contribui la prevenţia primară şi secundară a cancerelor colorectale şi de sân,
avȃnd şi un rol modest ȋn scăderea riscului de neoplasm uterin şi prostatic.
Asociaţia dintre obezitate şi variate cancere este complexă, mecanismele
fiziopatologice – perturbări endocrine (ex. rezistenţa la insulină), modificări
metabolice (ex. sindrom X metabolic) etc. – rămânând însă puţin înţelese.
Câştigul ponderal este asociat cu un risc crescut de a dezvolta mai multe tipuri de
cancer. Grupul de lucru IARC (7) a corelat obezitatea cu apariția neoplasmului
eso-/gastric, colorectal, endometrial, ovarian, pancreatic, hepatic, de căi biliare,
renal, tiroidian, precum şi neoplasmul mamar la femeile în post-menopauză.
• cancerul de endometru – risc x 5 la femeile cu un câştig ponderal ≥20 kg
după vârsta de 18 ani, sau la cele obeze.
• cancerul de colon – incidenţă crescută atât la bărbaţii, cât şi la femeile obeze;
interacţiunea cu sedentarismul şi obezitatea este mediată de hiperinsulinemie
şi rezistenţa la insulină, via factor de creştere insulin-like (IGF), creşterea
nivelului plasmatic al glucozei şi diabetul zaharat de tip II fiind de asemenea
recunoscuţi ca factori de risc.
• carcinomul renal – mecanism încă neexplicat, mai ales la femei.
• adenocarcinom esofagian – prin creşterea prevalenţei bolii de reflux gastro-
esofagian (BRGE) şi a esofagului Barett (leziune metaplazică precursoare);
unele studii indică şi o contribuţie a obezităţii independentă de BRGE.
• cancerul pancreatic (risc x 2), carcinomul hepatocelular, cancerul gastric
cardial (datorat şi metaplaziei Barett), cancerul ovarian şi de col uterin (date
limitate), limfoamele – risc mai redus; sunt necesare însă studii suplimentare
pentru a defini complet relaţia acestor neoplazii cu obezitatea.

Alcoolul
Consumul de etanol este în relaţie cu vârsta: mai mare la adult şi în descreştere la
vârstnici; de asemenea, bărbaţii consumă băuturi alcoolice mai frecvent şi în
cantităţi mai mari. În Europa, limita recomandată a consumului de etanol este de
14 unităţi de alcool pe săptămȃnă, echivalentul a 6 pahare de 175 ml de vin sau 6
beri de 500 ml cu 4% alcool (8).
Enzimele implicate în metabolizarea etanolului sunt alcool-dehidrogenaza (ADH
– oxidează etanolul la acetaldehidă) şi aldehid-dehidrogenaza (ALDH –
metabolizează acetaldehida la acetat). Homozigoţii ALDH sunt, de obicei,
abstinenţi, deoarece absenţa enzimei determină eritem facial important,
disconfort fizic şi reacţii toxice severe la consumul de alcool. Heterozigoţii nu au
aceste efecte adverse, dar au risc crescut pentru neoplazii alcool-induse (9).
Conform OMS, consumul de alcool este unul dintre primii 10 factori de risc
pentru cancer, în relaţie cauzală cu tumorile de sferă ORL, esofag, rect, ficat;
unele studii semnalează asocierea pozitivă între alcool şi riscul de cancer de sân.

56
ONCOLOGIE GENERALĂ
La un consum zilnic de 50g de alcool pur, există un risc relativ de 1,5 de cancer mamar, faţă de
femeile neconsumatoare, şi de 1,4 pentru cancerele de colon şi rect. Nu pare să existe nici o
relaţie cu cancerele de stomac, pancreas sau plămân.
Alcoolul – chiar pur – nu este carcinogen per se, şi pare să-şi exercite efectele
carcinogene secundar leziunilor tisulare cronice pe care le induce (ca în ciroza
hepatică) sau prin facilitarea absorbţiei şi asimilării carcinogenilor în ţesuturile
expuse (acţiune de „solvent”, sinergică cu fumatul, în cancerele sferei ORL sau
esofagiene). Alte mecanisme posibile sunt cele directe, ce implică conţinutul de
N-nitrozamine sau acetaldehida, metabolitul major al etanolului.

B. Factori de risc ambientali (de mediu)


Poluarea atmosferică, a apelor şi solului
Ipoteza conform căreia aerul atmosferic, apa potabilă sau solul conţin potenţiali
carcinogeni se bazează pe unele date epidemiologice. Totuşi, incidenţa totală a
cancerelor în zonele industrializate nu este mai mare, variaţiile între mediul rural
şi cel urban tinzând să dispară în condiţiile în care ceilalţi factori de mediu sunt
asemănători.
Deşi conţine carcinogeni umani de clasa I (benzpiren, benzen, dioxid de azot,
hidrocarburi aromatice policiclice, formaldehidă, 1-3-butadienă etc.), poluarea
atmosferică joacă un rol minim, intervenind în etiologia a mai puţin de 1% dintre
cancere (risc de cancer bronho-pulmonar de 5-7%).
Contaminarea apei de băut cu arsen şi alţi compuşi anorganici reprezintă un
factor de risc al cancerelor de piele, plămân, vezică urinară, având un mecanism
sinergic cu fumul de ţigară (10).
Clorinarea apei a fost încriminată în creşterea incidenţei cancerului de vezică
urinară (produşi toxici rezultaţi din reacţiile clorului cu materii organice, a căror
concentraţie este dependentă de sezon, temperatură, zona geografică, conţinutul
de materii organice şi metodele de depozitare a apei).
Radiaţiile ultraviolete
Radiaţiile ultraviolete (RUV) cu λ = 190-320 nm au fost încriminate pentru prima
dată în producerea cancerelor cutanate de către dermatologul W. Dubrewith
(1907). Deoarece RUV prezintă energie joasă şi penetranţă redusă (0,5-1 cm),
sunt absorbite la nivelul pielii (prima ţintă pentru carcinogeneză) în funcţie de
lungimea de undă, durata şi intensitatea expunerii, şi factori genetici (grosimea
tegumentelor, pigmentarea cutanată).
Argumentele ce susţin asocierea între RUV şi cancerele cutanate sunt:
• apar predominant în regiunile expuse la lumina solară: cap, gât, braţe, torace
• sunt relativ rare la rasa neagră (pigmentul cutanat protejează pielea de RUV)
• incidenţa cancerelor şi nivelul de expunere la raze solare sunt direct corelate
• pot fi induse prin expunerea repetată la RUV a animalelor de experienţă
• afecţiunile datorate incapacităţii de reparare a leziunilor ADN determinate de
RUV (ex. boala ereditară numită xeroderma pigmentosum) sunt asociate cu o
frecvenţă crescută a cancerelor cutanate.

57
Etiopatogenia cancerului. Factori de risc
Cel mai frecvent, RUV determină carcinoame bazocelulare (invazive local, dar
aproape niciodată metastatice) şi mai rar carcinoame spinocelulare (agresive, cu
metastazare mai frecventă) şi melanoame malign (rapid metastazante) (11).
Relaţia între riscul de cancer cutanat şi expunerea la RUV este în general liniară, dar devine
mai complexă în cazul melanomului. Astfel, la copii, expunerea intermitentă, cu arsuri severe,
reprezintă cel mai important factor de risc exogen, în timp ce o expunere cronică poate avea
efect protectiv. În plus, în geneza şi prevenţia melanoamelor sunt implicaţi factori endogeni
cum ar fi tipul de piele, culoarea părului, numărul de nevi pigmentari normali sau atipici.
Studii recente au arătat că RUV-B pot reduce riscul de cancer de colon, mamar şi
prostată, efect explicabil prin rolul lor în sinteza la nivel cutanat a vitaminei D3
(80-90% din necesar); aceasta are un important rol reglator în proliferarea şi
diferenţierea celulară, apoptoză, în invazia tumorală şi angiogeneză. Recent s-a
descoperit că o varietate de celule (normale, dar şi maligne) localizate în colon,
prostată, şi sân, sunt dependente de vitamina D, având capacitatea de a sintetiza
1,25(OH)2D3 din 25(OH) D3.
Radonul
Radonul este una dintre cauzele bine stabilite ale cancerelor bronho-pulmonare
(9% în Europa). Apare ca un compus de descompunere a uraniului-238 (238U)
prezent în sol, şi ca gaz radioactiv ubicuitar în atmosferă.
Creşterea incidenţei cancerelor pulmonare la minerii din exploatări de uraniu (Germania,
Cehia) a fost observată încă de acum 60 de ani, fiind ulterior semnalată şi la cei din exploatări
de zinc, fier şi fluor (mai ales la fumători); riscul există însă chiar şi în zonele rezidenţiale,
durata expunerii putând fi considerabil mai lungă în condiţii de ventilaţie scăzută (12).
Aflatoxina
Aflatoxina (în particular forma B), micotoxină produsă de Aspergillus flavus şi
A. parasiticus – fungi care contaminează orezul stocat în condiţii improprii – a
demonstrat un potenţial carcinogenic la nivel hepatic (co-carcinogen cu HVB).
Azbestul
Azbestul este asociat cu dezvoltarea mezoteliomului pleural (risc x 8,1) şi a
cancerului bronho-pulmonar (risc x 1,1); acţionează sinergic cu fumul de ţigară.
Expunerea la azbest poate apare în vecinătatea minelor sau din alte surse –
instalaţii, reparaţii, demolări (azbociment) sau descompunerea a diverşi produşi
ce conţin azbest. Expunerea rezidenţială este cu mult mai redusă şi de durată mai
scurtă decât în situaţia poluării profesionale.
Câmpurile electromagnetice
Expunerea la câmpurile electromagnetice poate fi rezultatul vecinătăţii cu reţele
electrice de înaltă tensiune, aparatura electro-casnică, medicală şi industrială,
antenele de radio şi televiziune, telefoanele mobile.
Câmpurile electromagnetice sunt considerate un potenţial carcinogen uman
datorită asocierii cu leucemia acută infantilă; totuşi, doar 1% dintre copii europeni
sunt expuşi la câmpuri electromagnetice, la un nivel mediu de 0,01-0,2 μTHz.
Studii recente continuă să exploreze posibila asociere între telefonia mobilă (semnale de
radiofrecvenţă de 800-2000 MHz, cu potenţial ionizant şi efect termic slab – maxim 0,1ºC) şi
riscul de apariţie a tumorilor cerebrale, dar nivelul de evidenţă actual nu susţine această ipoteză.

58
ONCOLOGIE GENERALĂ
C. Factori de risc asociaţi locului de muncă (ocupaţionali)
Substanţele rezultate din procese chimice industriale sunt cunoscute/suspectate
ca având un rol etiologic în dezvoltarea anumitor cancere; factorul ocupaţional ar
fi responsabil de circa 2-4% din totalitatea deceselor prin cancer (Tabel 1.2.).
Cancerele în relaţie cu locul de muncă (ocupaţionale) pot fi prevenite prin
adoptarea de măsuri adecvate de prevenţie primară şi educaţie a celor implicaţi
(a se vedea capitolul „Profilaxia cancerului”).
O menţiune specială este necesară în ceea ce priveşte sângele, produsele de sânge
şi alte lichide biologice infectate – medicii şi personalul sanitar mediu au un risc
crescut de infecţie cu virusurile hepatitice B şi C; acestea pot determina ciroză
hepatică, insuficienţă hepatică şi cresc riscul de carcinom hepatocelular. De
asemenea, virusul imunodeficienţei umane (HIV) poate determina sindromul
imunodeficienţei umane dobândite (SIDA), asociat cu o creştere a riscului la o
varietate de tumori maligne. Din acest punct de vedere, aceste tumori pot fi
incluse în categoria cancerelor ocupaţionale la personalul din domeniul sanitar.

Tabel 1.2. Factori de risc şi cancere ocupaţionale


Agent Ocupaţie Sediu tumoral
4-aminodifenil industria chimică vezică urinară
Arsenic mineri (aur) bronşii, ficat, vezică
Azbest construcţii, materiale ignifuge bronşii, pleură, peritoneu
Azot-iperită gaze toxice bronşii, laringe
Benzen fabrici de lipici măduvă osoasă (leucemii)
Bis-clorometil-eter răşini schimbătoare de ioni bronşii (small cell)
Clorură de vinil mase plastice (PVC) ficat (angiosarcom)
Crom placaj, carton, metalurgie bronşii
Dioxină hârtie, celuloză, incineratoare bronşii, LMNH
Formaldehidă fixator tisular, sterilizare nazofaringe
Hidrocarburi policiclice aromatice cărbune, gudron, vaselină piele, bronşii, vezică urinară
Naftilamină coloranţi, gaze de sondă vezică urinară
Pesticide, erbicide organo-clorurate silvi-/agricultură, grădinărit bronşii, ovar, prostată, colon,
faringe; leucemii, LMNH, MM
Praf de lemn cherestea, tâmplărie nazofaringe (adenocarcinom)
laringe, bronşii, BH
Radiaţii X radiologi piele
Radiaţiile ultraviolete (UV) marinari, fermieri piele
Radiu, mezothoriu reclame fluorescente os (osteosarcom), piele
Radon mineri (uraniu, fluoraţi) bronşii
LMNH, limfom malign non-Hodgkin; BH, boală Hodgkin; MM, mielom multiplu.

59
Etiopatogenia cancerului. Factori de risc
D. Factorii biologici
Cancerele datorate factorilor biologici (infecţioşi) reprezintă 28% din cazurile
înregistrate în ţările puţin dezvoltate, şi mai puţin de 8% în restul lumii.
Cancerul nu este o boală infecţioasă în adevăratul sens al cuvântului, însă unele
cancere sunt asociate cu infecţii (predominant virale, dar şi de alte etiologii), prin
mecanisme precum transformare celulară, alterarea controlului ciclului celular,
creşterea ratelor de diviziune celulară sau imunosupresie.
Sunt cunoscute asocierile existente între infecţia cu virusul Epstein-Barr (EBV)
şi limfomul Burkitt sau cancerul de rinofaringe, între virusurile hepatitice B/C şi
cancerele de ficat, între HTLV-1 şi leucemie sau între virusurile Papilloma (HPV)
şi cancerul cervical. Mai multe neoplazii (sarcomul Kaposi, LMNH cerebrale,
boala Hodgkin) sunt asociate cu infecţia cu HIV, survenind frecvent în SIDA (13).
Dintre infecţiile bacteriene, trebuie amintită asocierea între Helicobacter pylori
şi riscul crescut de cancer gastric.
Infestările cu anumiţi paraziţi par să fie capabile să iniţieze o serie de evenimente
celulare care culminează cu dezvoltarea unei neoplazii. Cele mai cunoscute
asocieri sunt cele dintre cancerul de vezică urinară şi Schistosoma haematobium,
sau între cancerul de colecist/căi biliare (colangiocarcinom) şi Clonorchis
sinensis, Opistorchis felineus sau O. viverinii (frecvente în China). Alte infestări
schistosomiale (S. mansoni şi S. japonicum) au fost asociate cu un risc crescut de
cancer rectal, fără ca această relaţie să fie însă clar demonstrată.
Virusurile oncogenice
Virusurile implicate în carcinogeneză se împart în două mari grupe:
• virusuri ADN (oncodnavirusuri): HVB, HPV, unele virusuri herpetice (al
căror prototip este EBV)
• virusuri ARN (retrovirusuri oncogene): HVC, virusurile leucemiei umane cu
celule T (HTLV-1 şi -2).
Din prima categorie, cel mai important este virusul hepatitei B (HBV), membru
al familiei Hepadnaviridae, principal factor cancerigen pentru ficat (75-90% din
cazurile de hepatocarcinom). De asemenea, papilloma virusurile umane (HPV)
prezintă un rol în producerea de tumori benigne şi maligne localizate în regiunile
ano-genitale. Două subtipuri ale HPV (16 şi 18) au fost asociate puternic cu
cancerul cervical (70% din cazuri), alte tulpini (HPV-31, -33, -45, -52 etc.) fiind
însă de asemenea implicate în apariţia acestuia (până la 85-90% dintre cazuri au
etiologie virală). Vaccinarea ȋmpotriva virusului HPV, recomandată femeilor cu
vȃrsta ȋntre 9 si 26 ani, a redus semnificativ incidenţa cancerului de col uterin.
Infecţia cu HPV-16 a fost identificată şi în cancerele scuamoase O.R.L., precum
şi în peste 25% dintre cancerele peniene, anale şi vulvare.
Dovezile privind rolul HPV în etiopatogenia cancerului de col uterin includ identificarea unei
porţiuni de ADN viral al HPV (integrat în genomul gazdei) în circa 90% din aceste tumori, şi
expresia în celulele maligne a două gene de transcripţie virală (E6 şi E7); mai mult, inocularea
unui retrovirus recombinant purtător al acestor două gene poate induce leziuni premaligne
(displazie cervicală). Aceste procese apar datorită degradării proteinei p53 în prezența E6 și
inactivării proteinei Rb de către E7 (14).

60
ONCOLOGIE GENERALĂ
Infecția HIV (virusul imunodeficienței umane) poate induce o imunosupresie
puternică a gazdei, cu favorizarea apariției unor cancere precum sarcomul
Kaposi, limfomul non-Hodgkin sau cancerul cervical, cu incidență mai scăzută
în țările în care tratamentul antiretroviral pentru HIV este utilizat.
Pe lângă mecanismul imunosupresiv, virusul HIV poate determina carcinogeneza directă prin
activarea unor proto-oncogene, alterarea reglării ciclului celular sau inhibarea GST. Mai mult,
pacienții HIV-pozitivi prezintă un risc crescut de coinfecție cu HPV, HHV-8 (herpes virus-8;
frecvent identificat la pacienții cu sarcom Kaposi), EBV sau HBV/HCV, determinând o
progresie mai rapidă a neoplaziilor la acesti pacienți.
E. Cancere induse iatrogen
Radiaţiile ionizante
Radiaţiile ionizante intervin în producerea a circa 3% din cancerele umane.
Bombardamentele atomice de la Hiroshima şi Nagasaki (1945) au demonstrat că radiaţiile
ionizante sunt „carcinogeni universali” (induc cancere în majoritatea ţesuturilor). În urma
accidentului nuclear de la Cernobîl (1986) s-a observat o creştere (minoră) a incidenţei
leucemiei şi cancerului tiroidian.
Efectul cancerigen şi tipul de neoplasm apărut la indivizii expuşi radiaţiilor
ionizante depinde de tipul de radiaţie, doza absorbită (cumulativă), fracţionare şi
câmpul de iradiere; de asemenea, sunt corelate cu caracteristicile intrinseci ale
organismului iradiat (vârstă, sex, factori genetici etc.).
Experienţa actuală privind cancerele produse de radiaţii este ilustrată prin cazuri
datorate expunerii profesionale sau accidentale, dar mai ales prin cele survenite
după expuneri medicale, în contextul:
• radiologiei diagnostice/intervenţionale – explorările repetate pot induce (rar)
leucemii, cancere de piele sau alte tumori solide; unele substanţe de contrast
(Thorotrast® – emite particule α) asociază un risc crescut de cancer hepatic.
• radioterapiei (radiaţii X, γ, electroni etc.) pentru afecţiuni oncologice (mai
ales la vârste tinere: limfoame, sarcoame etc.) şi non-oncologice (spondilită
anchilopoietică, mastită algică postpartum, hipertrofie timică sau micoze ale
scalpului la copil) – induce, tardiv, neoplazii secundare în teritoriul iradiat:
leucemii şi limfoame, cancere de tract digestiv (stomac, rect), vezică urinară,
vagin, sân, plămân, glande salivare, cavitate bucală, nazofaringe, tiroidă,
creier, os, piele etc.
Caracteristica cancerelor radioinduse este perioada de latenţă lungă (până la 25-
30 de ani) între expunerea la radiaţii şi apariţia tumorii, interval ce depinde însă
de momentul iradierii, de tipul de radiaţii şi de mărimea suprafeţei iradiate (15).
Tumorile solide şi leucemiile asociate cu iradierea prenatală devin evidente în primii 2-3 ani
după naştere, în timp ce perioada de latenţă postiradiere în cazul unei expuneri postnatale este
de 5-10 ani pentru leucemii şi peste 20 ani pentru tumorile solide. Datele actuale (creşterea mai
rapidă şi evidentă a incidenţei leucemiilor şi tumorilor solide după iradierea prenatală)
sugerează că riscul variază invers proporţional cu vârsta în momentul iradierii.
Terapii medicamentoase
Un număr de substanţe chimice medicamentoase au un rol bine stabilit, deşi
redus, în etiopatogenia cancerelor.

61
Etiopatogenia cancerului. Factori de risc
Cancerele secundare (metacrone) survin rar, şi după o lungă perioadă de latenţă,
în special în urma tratamentelor citostatice efectuate în perioada copilăriei. S-a
estimat că 3-12% din copiii chimiotrataţi vor dezvolta un nou cancer într-un
interval de 20 de ani de la momentul primului diagnostic. Riscul este de 10 ori
mai mare faţă de persoanele fără un asemenea tratament.
Chiar dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscurile, pacienţii trebuie informaţi
întotdeauna asupra acestora înainte de a lua o decizie (consimţământ informat).
Medicaţiile potenţial carcinogene includ, în principal (Tabel 1.3.):
• citostatice citotoxice
− agenţii alchilanţi (ciclofosfamida, nitrozuree, melfalan, busulfan etc.)
− derivaţii de platină (cisplatin) şi antraciclinele (doxorubicin,
epirubicin) au efecte mutagenice la animalele de experienţă, dar
nedemonstrate la om

• preparate hormonale sau modulatori ai activităţii hormonale


− steroizii sexuali (estrogeni, progesteron, androgeni); tamoxifen
• substanţe imunosupresive
− ciclosporina, azatioprina (transplant de organe, afecţiuni autoimune)
Un efect carcinogen a fost demonstrat şi pentru terapia PUVA (metoxipsoralen
în asociaţie cu lumină ultravioletă – utilizată pentru eczeme, psoriazis, vitiligo şi
mycosis fungoides), care poate induce carcinoame scuamoase cutanate.
Mai mulţi autori indică faptul că abuzul de analgezice conţinând fenacetină
determină necroză papilară renală; s-a sugerat că aceasta este în legătură cu
dezvoltarea ulterioară a carcinomului renal într-un număr de cazuri.
Studiile epidemiologice au urmărit stabilirea unei relaţii între chemoprevenţia
prin vitamine şi antioxidanţi şi incidenţa neoplaziilor (16). În unele studii,
incidenţa neoplaziilor a fost chiar mai mare în grupul ce utiliza vitamine sau
suplimente nutritive (β-caroten, acid retinoic, isotretinoin etc.), astfel încât se
recomandă ca suplimentele vitaminice să utilizate cu prudenţă în chemoprevenţie.
Dintre clasele de medicamente suspectate, medicaţia citotoxică antineoplazică
(citostaticele) implică probabil cel mai crescut risc de cancer secundar. Circa 25%
dintre pacienţii chimiotrataţi ce dezvoltă un al doilea cancer pot prezenta şi un
sindrom de susceptibilitate genetică (Li-Fraumeni, neurofibromatoza etc.).
Malignitatea asociată cel mai frecvent cu alte cancere secundare (osteosarcoame
şi sarcoame de părţi moi) pare să fie retinoblastomul.
Cu toate acestea, există în prezent posibilitatea utilizării unor medicamente pentru
prevenirea apariției diverselor forme de cancer, la pacienții care prezintă leziuni
pre-maligne sau cu potențial malign (chemoprevenție):
- Tamoxifen – previne apariția neoplasmului mamar invaziv la pacientele cu
LCIS (carcinom lobular in situ)
- Aspirina/AINS – previne apariția neoplasmului colorectal la pacienții cu risc
crescut (polipoza colonică), prin inhibarea ireversibilă a ciclooxigenazei-2 (care
determină scăderea sintezei prostaglandinelor, inhibând creșterea celulară).

62
ONCOLOGIE GENERALĂ
Tabel 1.3. Carcinogeni umani cunoscuţi
Clasă farmacologică Medicament Neoplazii induse
Chimioterapice Agenţii alchilanţi (ciclofosfamidă, Leucemie şi limfom, vezică
clorambucil, busulfan, melfalan, urinară, alte tumori solide
lomustin [CCNU], procarbazină,
mecloretamină [nitrogen muştar])
Cisplatin
Antracicline (doxorubicin, epirubicin)
Streptozotocin
Hormoni sau precursori Dietilstilbestrol Col uterin, vagin
Terapia de substituţie hormonală Sân, uter
Contraceptive orale Ficat, uter
Tamoxifen Uter
Progesteron
Steroizi androgenici (oximetolon) Ficat
Imunosupresoare Azatioprina Limfom, ficat, piele, sarcom
Ciclosporina A Limfom, piele, sarcom Kaposi
Analgezice Fenacetina Urotelii
Fenazopiridină HCl
Antiepileptice Fenitoin
Antibiotice Cloramfenicol, metronidazol
Diverse Cloroform , rezerpină, fier-dextran,
fenoxibenzamină, lindan etc.

2. Factorii endogeni
Factorii endogeni sunt reprezentaţi de terenul genetic, statusul imunologic şi
factorii endocrini.
Factorii genetici şi epigenetici
Cancerul este o boală cu mecanism genetic la nivel celular. Un anumit tip de
cancer provine dintr-o singură celulă, care suferă mutaţii ce conduc în final la
fenotipul malign, acesta conferind un avantaj de creştere şi supravieţuire faţă de
celulele normale (17). Progresia de la un ţesut normal spre un cancer invaziv are
loc în decurs de 5-20 de ani şi este influenţată de factori genetici, ereditari sau nu
(modificările genetice germinale/somatice), dar şi de mecanisme epigenetice.
Factorii genetici sunt reprezentaţi de:
1. Mutaţiile somatice – non-familiale (datorate factorilor de mediu).
2. Mutaţiile germinale – moştenite (ereditare), manifestă tendinţă pregnantă
de agregare familială.
Sunt necesare mutaţii multiple (uneori moştenite, sau mai frecvent survenind
după expunerea la variaţi agenţi cancerigeni) ale unor tipuri specifice de gene
celulare (dar nu într-o anumită ordine) pentru a da naştere unui cancer; riscul de
a dezvolta o neoplazie creşte pe măsură ce persoana înaintează în vârstă.

63
Etiopatogenia cancerului. Factori de risc
Terenul genetic (ereditatea) intervine în etiologia cancerelor umane în circa 5-
10% din cazuri, în aproximativ 50 de tipuri tumorale putând fi distinse forme
ereditare sau cu predispoziţie genetică. Astfel, pentru unele cancere există dovezi
concludente ale participării factorului familial, iar altele survin la indivizi cu
anumite defecte genetice ce îi fac susceptibili la agenţi carcinogeni.
Informaţiile genetice ajută la identificarea persoanelor cu risc crescut de cancere
ereditare şi oferă posibilitatea strategiilor de screening/prevenţie (sfat genetic).
În cazul neoplaziilor care apar la vârsta copilăriei, a fost identificată localizarea cromozomială
a unor gene cu mutaţii a căror transmitere conduce la apariţia tumorii la descendenţi:
neuroblastomul (tumoră cerebrală) şi nefroblastomul (tumoră renală embrionară, tumoră
Wilms) – transmitere autosomal dominantă în 20-40% din cazuri; retinoblastomul (tumoră
oculară) – transmitere autosomal dominantă în circa 40% din cazuri.
Un alt exemplu de boală ereditară cu transmitere mendeliană dominantă (cu rată de penetranţă
de 80% la membrii familiei), considerată o afecţiune premalignă, este polipoza adenomatoasă
familială (PAF); cancerele colo-rectale pot surveni la aproape toţi pacienţii cu PAF netrataţi,
care prezintă o predispoziţie marcată şi pentru dezvoltarea de sarcoame de părţi moi şi os.
Cancerul de sân a fost mult timp considerat un cancer familial, mai ales la purtătorii de mutaţii
ale genelor BRCA1 şi 2. Studiile genetice au relevat asocierea cancerului mamar cu alte
neoplazii (ovar, endometru, colon, sarcoame de părţi moi, tumori cerebrale, leucemii).
Sindromul Li-Fraumeni constă în asocierea familială a unor cancere de sân, tumori cerebrale,
sarcoame de părţi moi, leucemii – legate de deleţia genei supresor p53 (17q21–q22), numită
„gardianul genomului” datorită rolului în semnalarea defectelor ADN şi inducerea apoptozei.
Un alt sindrom predispozant familial cunoscut este cel al neoplaziei endocrine multiple tip II
(MEN II), implicând moştenirea unei gene mutate numită RET care conduce la un risc crescut
de cancer tiroidian de tip medular.
Modificările epigenetice (ex. metilarea ADN, acetilarea histonelor, imprintarea
genelor) se referă la alterări ale funcţiei genelor (ce nu implică însă modificarea
secvenţei ADN), contribuind la creşterea necontrolată. Susceptibilitatea pentru
un cancer este modificată şi de variabilitatea (polimorfismul) genelor implicate
în metabolizarea xenobioticelor, repararea ADN şi supresia tumorală.
Ex. Genele glutation S-transferazei sunt implicate în metabolismul unor substanţe xenobiotice
precum pesticidele şi solvenţii.
Factorii imunologici
Răspunsul imun poate inhiba sau, dimpotrivă, promova dezvoltarea cancerului.
Frecvenţa anumitor tumori este mai mare în cursul diferitelor situaţii clinice
asociate unui deficit imunitar de tip celular, care poate fi:
• primar, cu origine genetică (sindrom ataxie-telangiectazie, sindrom Wiskott-
Aldrich etc.) – asociază în special hemopatii maligne; sindromul Down
(trisomia 21) reprezintă o situaţie particulară, deoarece asociază o incidenţă
redusă a tuturor neoplaziilor, cu excepţia leucemiei şi cancerului testicular.
• dobândit (sindromul imunodeficienţei imune dobândite [SIDA], tratamentele
imunosupresoare) – este mai frecvent, şi asociază incidenţa crescută a unor
neoplazii (LMNH, cancere cervicale, cancere cutanate); rolul acestor deficite
este atestat de frecvenţa ridicată a tumorilor şi/sau prezenţa localizărilor
multiple, de exemplu în cazurile cu SIDA sau la persoanele în vârstă.

64
ONCOLOGIE GENERALĂ
Factorii endocrini şi reproductivi
Hormonii pot juca un rol în stimularea şi creşterea tumorilor hormono-sensibile
(care exprimă receptori hormonali – sân, prostată, endometru).
Estrogenii
Sunt recunoscuţi ca factor etiopatogenic al cancerului mamar şi endometrial.
Rolul terapiei de substituţie hormonală (TSH), utilizată extensiv pentru tratarea
simptomelor postmenopauzale şi profilaxia osteoporozei, este controversat în
prezent. Astfel, riscul asociat utilizării estrogenilor pe termen scurt (mai puţin de
9 ani) ar fi minim, crescând însă de 1,5-2 ori după tratamente continui timp de
15-20 ani. Există o asociere evidentă între terapia estrogenică „netamponată” cu
progesteron şi creşterea riscului de cancer endometrial, însă unele date sugerează
că tratamentul ciclic – preparate estrogenice în doze reduse, urmate de progestine
– la femeile în postmenopauză, nu ar creşte acest risc.
Factorii de risc care au fost asociaţi cancerului de sân în studiile clinice includ
vârsta în momentul menarhăi, la prima sarcină şi la menopauză; aceste date
sugerează de asemenea rolul estrogenilor şi prolactinei în apariţia cancerului
mamar, dar şi a celor de endometru sau ovar (prin expunerea mai îndelungată a
organului-ţintă la acţiunea hormonilor). Producţia hormonală creşte treptat în
apropierea menarhăi şi va începe să descrească după prima sarcină, ceea ce
probează un efect protector al sarcinii.
Mai multe studii epidemiologice au indicat că utilizarea contraceptivelor orale
nu influenţează semnificativ riscul de cancer mamar. Totuşi, se menţionează o
uşoară creştere a acestui risc la unele subgrupe de femei: cele care au utilizat
contraceptive timp îndelungat înaintea vârstei de 25 de ani / primei sarcini, sau
continuă să le utilizeze la vârste de peste 45 ani, precum şi femeile cu menarhă
precoce şi cele cu istoric familial de cancer mamar (18).
Administrarea de dietilstilbestrol (DES) în cursul perioadei precoce a sarcinii (cu
intenţia de a preveni avortul spontan) se asociază cu un risc de aproximativ 1,5
ori mai mare pentru dezvoltarea de cancere mamare, sau adenocarcinoame
vaginale la descendente.
Medicaţia antiestrogenică (tamoxifen, raloxifen) a demonstrat capacitatea de a
scădea riscul de dezvoltare a cancerului mamar, însă reprezintă un risc crescut
pentru carcinoamele endometriale.
Testosteronii
Testosteronul şi dihidrotestosteronul sunt implicaţi în dezvoltarea cancerului de
prostată. De asemenea, incidenţa crescută a tumorilor germinale testiculare la rasa
neagră a fost asociată cu nivele mai crescute ale testosteronului la mame în timpul
sarcinii.
Criptorhidia (necoborârea testiculului în scrot în cursul dezvoltării intrauterine,
sau în primele 3 luni după naştere) este asociată cu un risc foarte crescut pentru
cancere testiculare. Corecţia chirurgicală a criptorhidiei (orhiopexie în primii 2
ani după naştere, sau orhiectomie ulterior) determină scăderea acestui risc într-o
mică măsură.

65
Etiopatogenia cancerului. Factori de risc
Factorul metabolic
O explicaţie a creşterii incidenţei cancerului în paralel cu înaintarea în vârstă este
acumularea mutaţiilor şi scăderea capacităţi de reparare a ADN; o alta, mai puţin
probabilă, dar nu mai puţin importantă, este cea legată de leziuni celulare
endogene, produse de substanţele oxidante acumulate prin procesele catabolice.
Metabolismul normal al xenobioticelor generează carcinogeni: amine aromatice,
nitrozamine, quinone, aldehide şi mai ales radicali liberi de oxigen (RLO), a căror
concentraţie variază cu dieta, activitatea fizică, activitatea metabolică.
Dintre RLO (apă oxigenată [H2O2], superoxid [O2–], hidroxil [OH–], ozonid [O3−], peroxid
[O22−], dioxigenil [O2+] etc.), radicalii OH– sunt cel mai frecvent implicaţi în lezarea ADN şi
mutageneză, însă au o semiviaţă scurtă. Anionul superoxid (O2–), produs prin peroxidarea
lipidelor sau prin procesele de ardere respiratorie din neutrofile, poate de asemenea juca un rol
mutagen şi prezintă o semiviaţă mai lungă decât radicalii OH– (14).
Unele condiţii fiziopatologice pot creşte riscul de dezvoltare a unui cancer. În
particular, inflamaţia cronică implică mai mulţi factori procarcinogeni, cum ar fi
creşterea sintezei de RLO de către celulele inflamatorii, sau a celei de proteaze,
citokine şi factori de creştere de către alte tipuri de celule. În acest context, se
discută riscul de cancer legat de procesele de reparare şi regenerare tisulară (ex.
procesul de remodelare din ciroza hepatică sau din rinichiul polichistic).
Celulele prezintă mecanisme multiple de a se proteja faţă de leziunile oxidative,
inclusiv enzimele superoxid-dismutaza, catalaza, glutation-peroxidaza, glutation
S-transferaza. Totuşi, s-a apreciat că genomul uman suferă aproximativ 10.000
de „leziuni oxidative” pe zi; unele dintre acestea pot persista, ca şi defectele
mecanismelor de reparare a ADN, şi se vor acumula în timp.
O dietă cu restricţii calorice şi/sau proteice poate încetini leziunile oxidative ale
ADN şi reduce rata formării neoplasmelor la rozătoare, rezultate similare fiind
obţinute prin suplimentarea dietei acestora cu antioxidanţi (vitamina E, vitamina
C) şi carotenoizi (ß-caroten), de unde şi ipoteza conform căreia un anumit tip de
dietă ar putea scădea şi riscul de cancere umane.

Rezumat
În general, numărul de persoane care mor prin cancer pretutindeni în lume va
creşte continuu, datorită creşterii speranţei globale de viaţă şi adoptării de
către ţările mai puţin dezvoltate a “stilului de viaţă occidental”.
Studiile epidemiologice au demonstrat că factorii de mediu concretizaţi în aşa-
numitul „stil de viaţă” sunt implicaţi în etiologia a 80% din totalitatea cancerelor
umane – de aici ipoteza că acestea ar putea fi prevenite.
În cazul a numeroase cancere, factorii exogeni şi endogeni interacţionează atât
de strâns, încât contribuţia fiecăruia este dificil de individualizat. În unele
cazuri, implicarea anumitor carcinogeni determină mutaţii caracteristice; în
altele, absenţa acestor „markeri genetici” şi dovezilor epidemiologice conduc
către preponderenţa proceselor endogene.
Fumatul rămâne cauza numărul unu a cancerelor umane (30% din toate
neoplaziile; rolul alimentaţiei în riscul de cancer este substanţial, iar infecţiile
sunt de asemenea componente importante ale acestui risc (10-15%).

66
ONCOLOGIE GENERALĂ

Bibliografie:
1. Lopez AD, Mathers CD, Ezzati M, Jamison DT, Murray CJL, editors. Global Burden
of Disease and Risk Factors. New York: Oxford University Press; 2006
2. Warren GW, Toll BA, Irene Tami-Maury, Elen Gritz R. Tabacco use and cancer
patient. In: DeVita VT Jr., Lawrence TS, Rosenberg SA. (eds) DeVita, Hellman, and
Rosenberg’s Cancer: Principles and Practice of Oncology. 10th edition. Wolters
Kluwer 2015: 322-334.
3. Kushi L, Giovannucci E. Dietary fat and cancer. Am J Med (2002) 113:63S–
70S10.1016/S0002-9343(01)00994-9
4. Beresford SA, Johnson KC, Ritenbaugh C, et al. Low-Fat Dietary Pattern and Risk
of Colorectal Cancer: The Women's Health Initiative Randomized Controlled
Dietary Modification Trial. JAMA. 2006; 295(6):643-654.
5. Bouvard, Véronique et al. Carcinogenicity of consumption of red and processed meat
The Lancet Oncology , Volume 16 , Issue 16,1599 - 1600
6. Boffetta P., Couto E., Wichmann J., Ferrari P et al. Fruit and vegetable intake and
overall cancer risk in the european prospective investigation into cancer and nutrition
(EPIC) J. Natl. Cancer Inst. 2010;102:529–537. doi: 10.1093/jnci/djq072.
7. Lauby-Secretan B, Scoccianti C, Loomis D, Grosse Y, Bianchini F, Straif K. Body
Fatness and Cancer — Viewpoint of the IARC Working Group. N Engl J Med.
Massachusetts Medical Society; 2016 Aug 25; 375(8):794–8.
8. http://www.alcohol.gov.au/internet/alcohol/publishing.nsf/content/guide-adult
9. Grant DM. Cancer epidemiology. In Tannock I, Hill R, Bristow R, Harrington (eds)
The basic science of onclogy. 5th edition, McGraw Hill 2013: 51-72.
10. Schrijvers D, Senn HJ, Mellstedt H, Zakotnik B, eds. ESMO Handbook of Cancer
prevention. Geneva: Informa Healthcare 2008: 31-37.
11. Strickland PT, Kenler TW. Enviroment factors. In Niederhuber JE, Armitage JO,
Doroshow JH, Kastan MB, Tepper JE (eds) Abeloff’s Clinical Oncology. 5th edition
Elsevier Saunders 2014: 127-141.
12. Lacave R, Larsen CJ, Robert J, eds. Cancerologie fondamentale. Paris: John Libbey
Eurotext, 2005: 293-303.
13. Stephens FO, Aigner KR, eds. Basics of oncology. Berlin-Heidelberg: Springer-
Verlag, 2009: 3-16.
14. Pecorino L. Molecular biology of cancer. Mechanisms, targets, and therapeutics. 3rd
edition, Oxford 2015: 1- 19.
15. Miron L, ed. Oncologie generală. Bacău: Editura Egal, 2000: 27-40.
16. Schultz AW. Molecular biology of human cancers – An advanced student’s textbook.
New York, Springer 2007: 5-10.
17. Chang AE, ed. Oncology – An evidence-based approach. New York: Springer, 2006:
214-32.
18. Ruddon RW, ed. Cancer biology. 4th edition. New York: Oxford University Press,
2007: 17- 55.

67
Etiopatogenia cancerului. Factori de risc

68
CAPITOLUL 4

CARCINOGENEZA
Lucian Miron

Cancerul poate fi considerat o alterare a sistemelor care controlează şi reglează


diviziunea celulară, determinând apariţia unor generaţii de celule cu modificări
fenotipice progresive, care se multiplică continuu şi anarhic. Ca urmare, una
dintre problemele esenţiale ale oncologiei este elucidarea mecanismelor prin care
celula normală este transformată în celulă malignă, scăpată de sub controlul
proliferării normale şi a limitării teritoriale.
Carcinogeneza este definită ca procesul multistadial prin care o celulă normală
dobândeşte proprietăţi ce permit dezvoltarea fenotipului malign, ca rezultat al
interacţiunilor multiple între factori exogeni şi endogeni (genetici, hormonali,
imunologici, metabolici). Carcinogeneza este cascada de evenimente ce conduc
la transformarea unei celule normale, adesea clonogenă (stem), în malignă (1).
Carcinogenul poate fi definit ca un agent a cărui administrare la animalele de
experienţă determină o incidenţă semnificativ crescută statistic a neoplaziilor, de
unul sau mai multe tipuri histologice, faţă de animalele neexpuse.
Studiile epidemiologice au demonstrat că apariţia neoplaziilor este rezultatul
agresiunii unor agenţi carcinogeni extrinseci (chimici, fizici sau virali), asociaţi
în măsură mai mare sau mai mică cu acţiunea factorilor endogeni asupra genelor
codificate de ADN. Modificările din secvenţa ADN pot avea consecinţe severe
pentru celulă şi progenitorii săi. Cancerul este o boală care implică alterări
(mutaţii) ale structurii şi expresiei genelor la nivel celular (2).
Principiile carcinogenezei
 carcinogeneza este un proces multistadial, în fiecare etapă având loc
numeroase evenimente genetice
 există o largă variaţie între indivizi în răspunsul la expunerea de carcinogeni
 expunerea la carcinogeni poate fi difuză, afectând suprafeţe (epitelii) mari care
vor fi predispuse la carcinogeneză în sedii multiple, având ca rezultat
posibilitatea apariţiei unor cancere multiple (teoria „carcinogenezei în câmp”
– descrisă iniţial în 1950, pentru cancerele sferei ORL).
Tipurile de carcinogeni
Carcinogenii pot fi grupaţi în una din următoarele categorii în funcţie de
compoziţia lor: (I) carcinogeni fizici, (II) carcinogeni biologici, şi (III)
carcinogeni chimici (3)

I. Carcinogeneza fizică
Carcinogeneza fizică este implicată în etiologia a 5% din cancerele umane.
Cel mai bine cunoscuţi carcinogeni fizici sunt radiaţiile (ionizante, ultraviolete şi
altele, componente ale mediului înconjurător), şi azbestul.

69
Carcinogeneza

A. Radiaţiile ionizante
Radiaţia este o formă de propagare a energiei. După natura lor, radiaţiile ionizante
se clasifică în:
 electromagnetice: radiaţiile X şi γ
 corpusculare încărcate electric: protoni, particule alfa (α) şi beta (β)
Radiaţiile β sunt electroni cu viteză mare, comparabilă cu a radiaţiei electromagnetice.
 corpusculare cu masă de repaus şi sarcină electrică nulă: neutroni
Prin interacţiunea cu nucleii atomilor cărora le cedează energia, radiaţiile produc
protoni de recul, particule α şi fragmente nucleare grele ce vor ioniza materia (4).
Mecanismele carcinogenezei radice
Cancerele umane apar ca urmare a activării unor protooncogene, transformate
astfel în oncogene (mutaţii punctiforme, translocaţii cromosomiale, amplificare
genică) sau prin deleţia unor gene supresor tumorale (GST).
Absorbţia energiei radiaţiilor ionizante în materie se face prin intermediul
electronilor puşi în mişcare de fotonii fasciculului incident prin 3 mecanisme:
efect fotoelectric, efect Compton şi generarea de perechi de baze. Electronii
rezultaţi pot provoca mutaţii ale ADN printr-o interacţiune directă şi/sau una
indirectă (prin generarea aberantă de compuşi intermediari numiţi specii reactive
de oxigen (SRO) sau radicali liberi de oxigen (RLO), din hidroliza apei, proces
cunoscut ca radioliză). Leziunile ADN sunt rupturi simple sau duble ale catenelor
(simple/ double strand break, SSB/ DSB). Rupturile situate faţă în faţă sau cele
separate de numai câteva baze perechi nu sunt reparabile, astfel încât DSB devin
cauza principală a efectelor biologice ale radiaţiilor (5).

4.1. RADIOLIZA APEI


Radiația interacționează cu moleculă de apă (organismele includ 55-60% apă) generȃnd specii
reactive de oxigen (SRO) pe măsură ce este pierdut un electron la fiecare etapă.
H2O → H2 + O2
H2O →e→ -OH →e→ H2O2→ O2- →e→ O2 (SRO)
radical hidroxil peroxid hidrogen radical superoxid
Radicalul OH este una din moleculele foarte reactive capabile să extragă electroni din orice moleculă
din calea sa pe care o transformă într-un radical reactiv care determină o reacție în lanț.
Aceşti radicali oxidativi determină mutații ale ADN precum: deleţia primară, translocaţii, inversarea
secvenţelor ADN
H2O →[ H2O+ + e-] →•OH + ADN→ADN• + H2O (efect indirect)

Leziunile directe ale ADN induse de radiaţiile ionizante sunt: deleţia primară,
translocaţia, inversiunea secvenţelor ADN, rupturi cromozomiale cu defecte de
reparare, sau amplificarea secvenţelor de ADN (mecanisme de activare a
oncogenelor). Aceste mutaţii pot afecta gene de control al sintezei sau reparării
ADN, inducând instabilitate genică, consecutiv la creşterea probabilităţii erorilor
în replicarea ADN în cursul ciclurilor celulare subsecvente. Aceasta are ca
finalitate modificări în expresia oncogenelor sau inactivarea GST (6).

70
ONCOLOGIE GENERALĂ
Cancerele induse de radiaţii ionizante
Experimentele pe animale ca şi cele (istorice) pe subiecţi umani au arătat că
expunerile la radiaţii ionizante în doze suficiente poate determina inducerea
cancerului. Susceptibilitatea diferitelor ţesuturi este variată, dar riscul de
cancerizare este prezent în toate cazurile; intensitatea este independentă de doză
(efect stocastic). Există întotdeauna o perioadă de latenţă între iradiere şi
momentul apariţiei malignităţii; pentru tumorile solide, aceasta este mai lungă
(până la 40 de ani postiradiere), în timp ce leucemiile prezintă cele mai scurte
intervale de latenţă (7).
În unele boli genetice (sindromul ataxie-telangiectazie, cancer mamar familial,
retinoblastomul ereditar, sindromul carcinomului bazocelular nevoid), mutaţiile
unei GST se asociază cu creşterea susceptibilităţii la cancere în zonele iradiate.
Mutaţiile induse de radiaţii pot fi punctiforme, însă frecvent sunt rearanjări sau
deleţii (chiar lipsa unei gene în întregime). În locusuri heterozigote autosomale,
pierderea unei alele în întregime are ca rezultat pierderea heterozigozităţii (loss
of heterozigosity, LOH) la acel locus, eveniment care survine într-un procent
ridicat în cazul radiaţiilor ionizante şi ultraviolete (1).
B. Radiaţiile ultraviolete
Tumorile maligne cutanate sunt cele mai frecvente neoplazii datorate radiaţiilor
ultraviolete (RUV), care determină leziuni ale ADN. La grupările etnice cu
pigmentare melanică crescută, incidenţa cancerului cutanat este redusă datorită
efectului protector al melaninei faţă de RUV. Sunt trei tipuri de RUV: RUA
(lungime de undă între 290-380 nm), RUB (lungime de undă 290-320nm) şi RUC
(200-380nm).
Studiile epidemiologice evidenţiază o relaţie puternică de cauzalitate între
expunerea la RUV (în special de tip UVB) şi incidenţa crescută a epitelioamelor
cutanate, în special pentru carcinoamele bazocelulare (incidenţă de 5-6 ori mai
crescută comparativ cu cele spinocelulare). Spre deosebire de carcinogeneza
indusă de radiaţii ionizante, cea indusă de RUV necesită expuneri multiple.
Efectele cancerigene ale RUV depind de lungimea de undă (risc maxim pentru
λ=190-320nm), doza administrată, durata şi intensitatea expunerii, şi de anumiţi
factori genetici: grosimea tegumentelor, pigmentarea cutanată care filtrează
radiaţiile. RUV nu au energie suficientă pentru a produce ionizarea ţesuturilor.
Mecanismul carcinogenic invocat este unul direct, prin procesele de fotoreacţie,
sub forma dimerizării pirimidinelor (tip CC-TT): fotoproduse de tipul dimeri de
ciclobutan pirimidină şi pirimidin-pirimidonă. Dimerii de ciclobutan pirimidină
sunt cei mai frecvenţi produşi (de 20-40 de ori mai frecvenţi ca oricare alt
fotoprodus!) Formarea de dimeri de pirimidină determină o flexiune în helixul
ADN şi, ca rezultat faptul că ADN-polimeraza nu poate citi configuraţia ADN.
Mutaţiile determinate de dimerii de ciclobutan-pirimidină sunt determinate în
80% de RUB şi realizează o „semnătură moleculară” unică la nivelul ADN
celulelor maligne din cancerele cutanate.

71
Carcinogeneza
Mutaţiile la nivelul genei p53, prezente în numeroase tumori cutanate, au ca şi
consecinţă deficitul de reparare a acestor dimeri.
Indirect, expunerea la RUV este asociată cu carcinogeneza prin efectul
imunosupresor - distrugerea celulelor Langerhans (celule prezentatoare de
antigen din stratul dermic profund) (4).
C. Alte forme de radiaţie
Radiaţiile infraroşii (RIR) au fost incriminate în apariţia cancerelor cutanate prin
hipertermie cronică (Khangri cancer) în Kaşmir, apărut în zona de eritem produs
prin aplicarea unui vas cu cărbuni pentru încălzirea corpului.
Câmpurile electromagnetice de joasă frecvenţă au fost implicate în riscul de
leucemii la persoanele expuse profesional.
D. Expunerea la fibre minerale. Rolul azbestului
Cea mai frecventă formă de cancer asociată cu expunerea la azbest este
mezoteliomul malign, dar riscul de cancer bronho-pulmonar este de asemenea
crescut. Azbestul este un grup complex de fibre minerale, fiecare cu structură
unică, compoziţie şi reactivitate chimică diferite. Este alcătuit din două tipuri de
fibre distincte: chrisotil (serpentinate, lungi) şi amfiboli (scurte, drepte).
După inhalare, fibrele ajunse pe suprafaţa pleurei (prin mecanisme încă neclare)
şi iniţiază carcinogeneza. Deşi mecanismele exacte ale carcinogenezei rămân
neclare, acestea ar putea include: generarea de RLO, interacţiuni fizice cu
aparatul mitotic celular şi inducerea unui răspuns inflamator cronic. Prin aceste
mecanisme, fibrele de azbest devin cito- şi genotoxice, putând induce leziuni ale
ADN (inclusiv mutaţii tip DSB şi deleţii ale crs. 1p, 3p, 6q, 9q, 13q, 15 şi 22q) şi
perturbă mitoza şi segregarea cromozomilor (ex. pierderea unei cópii a crs. 22),
determinând aneuploidie. În consecinţă, survine fie inactivarea unor GST cu rol
crucial în controlul ciclului celular şi apoptozei, fie activarea de protooncogene
(fos, jun, met, fra-1) care stimulează proliferarea celulelor mezoteliale prin
mecanisme auto-/paracrine ce implică supraproducţia factorilor de creştere
tisulari: factor de necroză tumorală alfa (TNFα), factor de creştere epidermal
(EGF), plachetar (PDGF), hepatocitic (HGF), keratinocitic (KGF), etc.
Majoritatea acestor efecte sunt datorate proceselor oxido-reductive (având ca
suport ionii de fier din structura chimică a fibrelor de azbest), care eliberează
radicali liberi de oxigen (RLO) reactivi. Pe lângă efectul direct al acestora (stresul
oxidativ), există şi unul indirect, ca rezultat a fagocitozei fibrelor de azbest şi
eliberării de citokine, cu inducerea unui răspuns inflamator. Inflamaţia poate la
rândul său facilita creşterea, selecţia clonală şi expansiunea celulelor cu mutaţii,
precum şi angiogeneza. Genetica poate predispune unele persoane la efectele
carcinogene ale fibrelor minerale (1).

72
ONCOLOGIE GENERALĂ
II. Carcinogeneza biologică
Cancerele datorate factorilor infecţioşi (în marea lor majoritate virusuri, dar şi
bacterii sau paraziţi) reprezintă 28% dintre cazurile înregistrate în ţările puţin
dezvoltate, şi mai puţin de 8% în cele dezvoltate.

Tabel 4.1. Agenţi biologici evaluaţi de către International Agency for Research on
Cancer (IARC) Working Group pentru potenţialul lor carcinogen (8)
Agent infecţios Cancere cert induse Alte cancere (dovezi Mecanisme / evenimente
(dovezi suficiente) incerte)
Virus Epstein-Barr Carcinom nazofaringian; Carcinom gastric, Proliferare celulară, inhibiţia
(EBV) Limfom Burkitt, LMNH, carcinom limfom-like apoptozei, instabilitate
BH, limfom nazofaringian genomică, migrare celulară
cu celule T/NK.
Virusul hepatitei B CHC Colangiocarcinom; Inflamaţie, ciroză hepatică,
(HBV) LMNH hepatită cronică
Virus hepatitei C CHC; Colangiocarcinom Inflamaţie, ciroză hepatică,
(HCV) LMNH fibroză hepatică
Virusul herpetic al SK Boala Castelman Proliferare celulară, inhibiţia
sarcomului Kaposi LMNH multicentrică apoptozei, instabilitate
(KSHV) genomică, migrare celulară
Virusul SK, carcinom cervical, de Carcinoame de vulvă, Imunosupresie
imunodeficienţei anus, de conjunctivă; vagin, penis, cancere (acţiune indirectă)
umane tip 1 (HIV1) LMNH, BH cutanate non-
melanice, CHC
Virusul uman Carcinoame de col uterin, Carcinom de laringe Imortalizare, inhibiţia
papiloma tip 16 vulvă, vagin, penis, anus, apoptozei şi a răspunsului la
(HPV16) cavitate orală lezarea ADN, instabilitate
genomică
Virusul uman Leucemia şi limfoame cu Imortalizare şi transformare a
limfotropic pentru celule T celulelor T
celulele T (HTLV1)
Helicobacter pylori Carcinom gastric; Inflamaţie, stres oxidativ,
Limfom gastric tip MALT turn-over celular accelerat,
(mucosa-associated hiperexpresie genică,
lymphoid tissue) metilare, mutaţii
Clonorchis sinensis Colangiocarcinom Inflamaţie, stres oxidativ,
Opistorchis viverinii proliferare celulară
Schistosoma Carcinom de vezică urinară Inflamaţie, stres oxidativ
haematobium
LMNH, limfom malign non-Hodgkin; BH, boală Hodgkin; SK, sarcom Kaposi; CHC, carcinom hepatocelular; limfom MALT,
limfom cu celule B de joasă malignitate al ţesutului limfoid asociat mucoaselor

Propusă ca şi concept de către Amedee Borell, şi demonstrată încă din 1909 de


W. Ellerman şi O. Bang (transmiterea leucemiei aviare prin filtrate acelulare),
carcinogeneza virală a fost ulterior confirmată epidemiologic ca mecanism
valabil atât în cazul neoplaziilor hematologice, cât şi al tumorilor solide.

73
Carcinogeneza
Virusurile umane cu proprietăţi oncogene alcătuiesc un grup foarte heterogen, cu
câteva trăsături comune precum prezenţa în structura lor a unui acid nucleic
(ADN sau ARN), producerea unor infecţii permanente în formă latentă clinic şi
capacitatea de a imortaliza celulele-gazdă prin integrarea în genomul acestora.
Virusurile oncogenice se pot clasifica în două mari categorii: virusuri ADN (sau
oncodnavirusuri) şi virusuri ARN (numite iniţial oncornavirusuri, iar actual
retrovirusuri oncogene) (9).
A. Virusuri ADN oncogenice
Virusurile ADN determină de regulă infecţii cu caracter litic, integrarea
genomului viral în cel al gazdei determinȃnd declanşarea proliferării celulare.
Oncogenele implicate sunt specifice virusurilor, fără a exista corespondente
celulare ale acestora, şi vor determina transcripţia unor proteine ce interferă cu
funcţiile normale ale celulei (ex. antigenul T al virusului SV40, proteinele E1A
sau E1B produse de adenovirusuri).
Dintre familiile de virusuri ADN descrise, patru sunt mai frecvent asociate cu
cancerele umane: papiloma virusurile umane (Human Papilloma Virus, HPV),
virusurile hepatitice B şi C (HBV, HCV) şi virusul Epstein-Barr (EBV).
Papiloma virusurile umane
Au fost identificate mai mult de 35 tulpini de virus Papiloma cu tropism genital,
dintre care subtipurile HPV de „risc crescut” – 16, 18, 31, 33, 45 (şi mai puţin
constant HPV-35, 39, 51, 52, 53, 56, 58, 66, 68, 73, 82) – se asociază cu neoplazia
intraepitelială (CIN) sau carcinomul scuamos invaziv de col uterin.
Un fragment de ADN viral al HPV (în majoritatea cazurilor integrat în genomul
gazdei) este evidenţiat prin PCR în 90% dintre cancerele cervicale; riscul de
malignitate este maxim pentru subtipurile HPV-16 şi 18, identificate în proporţii
variind între 5% (persoane sănătoase) şi 68% până la 83% (paciente cu cancere
epidermoide, respectiv adenocarcinoame cervicale invazive).
Virusurile HPV au tropism crescut pentru celulele epiteliului scuamos, iar
diferitele subtipuri au specificitate pentru diferite localizări. Această capacitate a
HPV de a prolifera într-un situs anatomic particular poate reflecta o interacţiune
specifică între factorii genetici reglatori şi cei virali implicaţi în transcripţie.
Majoritatea infecţiilor HPV rămân asimptomatice şi sunt eliminate din tractusul
genital în interval de 1-2 ani. Persistenţa virusului în keratinocite este necesară
pentru transformarea malignă. Toate tipurile histologice de cancer cervical se pot
asocia cu infecţia HPV. Identificarea concomitentă a mai multe subtipuri de HPV
nu conferă riscuri suplimentare; totuşi, infecţia HPV persistentă şi încărcătura
virală crescută cresc riscul de dezvoltare a cancerului de col uterin (10).
Infecţia cu virus HPV reprezintă un factor major de risc si pentru cancerele
orofaringiene din care 45%- 90% sunt pozitive pentru infecţia cu HPV. Pacienţii
cu neoplazii orofaringiene HPV pozitive sunt de vârstă mai tânără, cu expunere
scăzută la fumul de ţigară, cu practici sexuale orale şi cu mai puţine comorbidităţi
decât pacienţii cu tumori HPV-negative. Expresia proteinei p16 este un marker-
surogat al infecţiei HPV în cancerele orofaringiene (11).

74
ONCOLOGIE GENERALĂ
Cancerele oro-faringiene HPV pozitive au devenit cele mai frecvente neoplazii legate de HPV
din Statele Unite ale Americii și prezintă o incidență în creștere rapidă. Cancerele oro-
faringiene HPV+ (COFHPV) prezintă un comportament biologic diferit, iar prognosticul lor
este mult mai favorabil în comparaţie cu tumorile HPV-negative. Celulele transformate
tumoral HPV+ din cadrul COFHPV supraexprimă proteina p16 într-o manieră difuză.
Aceasta supraexpresie este direct legată de procesul molecular implicat în carcinogeneza
indusă de oncogenele HPV majore (E6 și E7). Proteina p16 reprezintă atȃt un element cheie
al mecanismului de feed-back negativ al mitozei ce are ca principal scop promovarea
inhibiției de catre Rb a tranziţiei în ciclul celular, cât și un element reglator al creşterii
celulare. Gena INK4a localizată pe cromozomul 9p codează proteina p16 și are un rol critic
în dezvoltarea cancerelor oro-faringiene HPV negative. Ca membru al familiei de proteine
INK4, p16 inhibă complexele cyclin-dependent kinase (CDK) 4/cyclin D și CDK 6/cyclin D,
şi, astfel, blochează celulele în faza G1 a ciclului celular. Inactivarea p16 prin modificări
genetice sau epigenetice contribuie la creşterea celulară în cancerele oro-faringiene HPV
negative. In COFHPV, oncoproteinele E6 si E7 promovează carcinogeneza prin degradarea
proteinelor supresoare p53 si Rb. Astfel, pierderea proteinei Rb indusă de E7 duce la o
supraexpresie semnificativă a p16, un mecanism important în carcinogeneza legată de HPV.
Pe de altă parte, pierderea proteinei p16 este un aspect comun, dar nu și necesar, în
carcinogeneza COFHPV (12).
Ca rezultat al implicării HPV în carcinogeneza tumorilor oro-faringiene, a epidemiologiei
HPV şi a specificităţii localizării tumorale, expresia genomului HPV și a proteinei p16 sunt
ȋnalt corelate. Din acest motiv, coloraţia imunhistochimică a p16 poate fi un marker surogat
pentru prezența genomului HPV (sensitivitate 97% şi specificitate 94%,); având în vedere
rata crescută de rezultate fals negative a PCR și sensibilitatea scăzută a tehnicilor de
hibridizare in situ, este importantă testarea pozitivității HPV în cancerele oro-faringiene
folosind ambele tehnici.

4.2. CARCINOGENEZA: ROLUL INFECŢIEI CU HPV


Genomul HPV constă într-un lanţ ADN circular bicatenar, alcătuit din circa 8000 de perechi de baze
(40-50% guanină/citozină), putând fi împărţit în 2 regiuni distincte:
- Regiunea activă ORF (Open Reading Frame) – are la rândul său 2 subunităţi:
- iniţială, de unde începe transcripţia (E, early) - conţine 7 gene numerotate E1-E7, ce
codifică proteinele virale necesare replicării ADN, reglării transcripţiei şi transformării celulare.
- tardivă, a replicării (L, late) - conţine 2 gene numerotate L1 şi L2, care codifică proteinele
capsidei virale.
- Regiunea reglatoare LCR (Long Central Region) sau URR (Upstream Regulatory Region) – se
găseşte între ORF-E şi ORF-L şi conţine originea replicării ADN (ori), promotorul genelor E6/E7, şi
importante elemente reglatoare ale transcripţiei.
Principalele gene transformante ale HPV-16 sunt E6 şi E7, care joacă un rol central în imortalizarea
keratinocitelor:
- proteina E6 se combină cu o proteinligază celulară, ubiquitina E6AP, complexul rezultat (E6/E6AP)
acţionând ca o ubiquitin-ligază specifică ce mediază degradarea genei supresor p53; astfel, semiviaţa
biologică a proteinei p53 este redusă in vitro de la câteva ore la 20 de minute, în celulele imortalizate
de către E6.
- proteina E7 acţionează prin intermediul genei supresor Rb; în mod normal, forma hipofosforilată
(activă) a Rb previne iniţierea fazei S a ciclului celular, însă legarea E7 de aceasta o inactivează,
permiţând intrarea celulei în faza S şi oncogeneza.
De asemenea, gena E5 este incorporată în genomul celular şi pare să acţioneze în cooperare cu
factorul de creştere derivat din plachete, subtip beta (PDGF-ß) pentru a scădea necesarul de factori
de creştere al keratinocitelor infectate.

75
Carcinogeneza
Virusul Epstein-Barr
Virusul Epstein-Barr (EBV) este un membru al subfamiliei herpes virusurilor
numită Gammaherpesviridae, cu un ADN viral dublu catenar, cu un genom de
172 kilobaze (Kb) conţinând peste 100 gene. Este unul dintre primele virusuri
cancerigene umane descoperite, descris iniţial de către chirurgul D. P. Burkitt
(1958) la copiii cu limfoame din Africa de Est.
Deşi infecţia cronică cu EBV se asociază cu carcinomul nazo-faringian, infecţia
ȋn sine nu determină direct cancerul. În întreaga lume, peste 90% din populaţie
poate fi infectată cu EBV înaintea vârstei adulte, iar în unele ţări endemice ratele
de incidenţă se apropie de 100%.
În perioada infecţiei latente, EBV exprimă şase gene localizate în nucleu
(EBNA), care contribuie la dereglarea creşterii celulare şi oncogeneză. Induce
proliferarea şi imortalizarea limfocitelor B, care îşi pierd capacitatea de
diferenţiere terminală, şi o stare de imunodeficienţă ce este în relaţie cu
transformarea malignă şi progresia tumorală. Este descrisă şi o alterare
cromosomială constantă, care implică genele imunoglobulinelor localizate pe crs.
14; acestea sunt translocate la nivelul secvenţelor adiacente sau în interiorul
locusului c-myc de pe crs. 8. In afara asocierii cu cancerul nazo-faringian, datele
sugerează şi o asociere între infecţia EBV şi inducerea unor limfoame B (ex.
limfom Burkitt) sau unor subtipuri de boală Hodgkin la indivizi imunodeprimaţi,
(9,11).
Virusurile hepatitice B şi C
Virusul hepatitei B (HBV) şi virusul hepatitei C (HVC) infectează peste 300 de
milioane şi respectiv 170 de milioane de persoane pretutindeni în lume, mai ales
în Asia şi Africa. Dovezi epidemiologice susţin legătura între infecţia cronică cu
HBV, ciroza hepatică şi carcinomul hepatocelular (hepatocarcinomul, CHC):
 Genomul HBV poate fi identificat în majoritatea CHC la pacienţii din zonele
geografice endemice (Taiwan, Senegal, Africa de Sud, Hong Kong, China şi
Filipine); geografic, ratele crescute de purtători HBV (Ag HBs) coincid cu
incidenţa crescută a CHC.
 CHC survine obişnuit după decade de la infecţia cronică hepatică cu HBV
care induce leziuni hepatice urmate de regenerare.
Carcinogeneza prin HBV are atât un mecanism direct, cât şi unul indirect.
Mecanismul direct este în relaţie cu integrarea genomului HBV în ADN celular
şi potenţialul funcţiilor oncogenice exprimate de unele gene virale. Efectul direct
relevant este în relaţie cu expresia unei gene a HBV, numită gena X, ce codifică
o proteină mică cu rol reglator implicată în transducerea semnalului şi activarea
transcripţiei.
Gena X poate activa transcripţional un spectru larg de alte gene – incluzând EGF şi
protooncogenele celulare c-myc, c-fos şi c-jun. Proteina X HBV se leagă de gena supresor p53
şi inhibă transcripţia acesteia şi, consecutiv, apoptoza; de asemenea, se leagă de componentele
complexului de reparare a ADN.

76
ONCOLOGIE GENERALĂ
Mecanismul indirect este în relaţie cu imunopatogeneza infecţiei cronice cu
HBV. În cursul procesului infecţios, inflamaţia coexistentă şi regenerarea
hepatocitelor favorizează acumularea de leziuni genetice care pot conduce la
transformarea malignă (9,11).
B. Virusuri ARN (retrovirusuri) oncogenice
Elucidarea mecanismelor cancerogenezei virale a fost iniţiată prin studiul
retrovirusurilor oncogene. Aceste virusuri alcătuiesc un grup vast caracterizat
prin activarea reverstranscriptazei (ADN-polimeraza), enzimă implicată în
transcrierea copiei lanţului ARN monocatenar viral într-un provirus ADN ce se
integrează apoi în mod semirandomizat în genomul celulei infectate, unde va
persista pe toată durata vieţii gazdei. Retrovirusurile includ trei familii:
Oncoviridae (HTLV-1 şi 2), Lentiviridae şi Spumaviridae.
Retrovirusurile nu determină de regulă moartea gazdei (HIV este o excepţie) şi
numai rareori o transformă tumoral. Mecanismele posibile de oncogeneză sunt:
1. directe, în cazul virusurilor acut transformante – clasa I (ex. virusul
sarcomului aviar Rous) – care posedă oncogene proprii (v-onc) al căror
transfer (transducţie) produce rapid cancerizarea celulei infectate. De
regulă, oncogena înlocuieşte una sau mai multe gene virale esenţiale, astfel
că aceste virusuri au o replicare deficitară; în acest scop, ele necesită
infectare simultană cu un virus helper, cu replicare competentă, care să
suplinească funcţia lipsă.
2. indirect - virusuri lent transformante, cu perioadă de latenţă mare (ani) –
clasa a II-a (ex. HIV, HTLV) – care se inseră aproape de o protooncogenă
celulară pe care o activează; stimularea segmentului LTR (Long Terminal
Repeats) viral promovează transcrierea oncogenei c-onc corespunzătoare,
ceea ce face ca expresia directă a acestei gene la persoanele infectate să fie
de 15-100 ori mai mare decât nivelul său normal. Acest mecanism
oncogenic, numit şi mutageneză inserţională (promotor/enhancer
insertion), nu afectează celulele din culturi tisulare.
3. de transactivare, valabil pentru infecţia celulelor T cu Human T-cell
Leukemia Virus (HTLV-1, 2). Activarea transcripţiei virale este realizată
de proteina Tax, care concomitent interferează transcripţia unor factori
celulari şi determină supresia genei IL-2 şi a receptorilor pentru IL-2,
ducând la o stimulare autocrină, necontrolată a celulei.
Singurele retrovirusuri cu acţiune carcinogenă certă la om cunoscute sunt:
 HTLV-1, identificat în limfocitele T (LyT) CD4+ stimulate cu interleukină-2
(IL-2) şi la pacienţii cu leucemii şi limfoame T ale adultului.
Virusul se transmite vertical şi orizontal prin alăptare, transfuzii de sânge şi contact sexual.
Leucemia acută cu celule T a adultului (ATL) este endemică în sudul Japoniei, insulele Fuji şi
Caraibe, unde infecţia interesează 5-10% din populaţie, însă numai 25-30% din indivizii
infectaţi fac leucemie, perioada de latenţă fiind de 10-40 de ani de la infecţia primară.

77
Carcinogeneza

 HTLV-2, ce infectează la om LyT (preferenţial CD8+) şi LyB. Se presupune


a fi implicat în etiologia leucemiei cu celule păroase (hairy cell leukemia).
Prezintă analogie structurală cu HTLV-1 în proporţie de 60%, cele 2 tipuri de genom viral
codificând o proteină virală core similară (p24) şi având acelaşi mecanism de activare genică.
Trebuie remarcat că HIV este, de asemenea, un retrovirus lent transformant
(lentivirus) care infectează LyT CD4+, prezentând similitudini structurale cu
HTLV, însă determină apariţia de neoplazii (sarcom Kaposi sau limfoame
maligne non-Hodgkin) prin efectele imunosupresive ale bolii SIDA, şi nu ca
urmare a acţiunii directe a virusului, deşi pot fi observate şi unele efecte de
transformare celulară (9,11,12).
În concluzie, este încă dificil a se afirma cu certitudine că infecţia cu virusuri
ARN este clar asociată cu anumite tipuri de cancer.
Indiferent de tipul virusului, capacitatea sa oncogenică este dată de posibilitatea
integrării materialului genetic viral în genomul celular. Cu toate acestea, chiar şi
în cazurile în care infecţia virală pare să fie un factor predispozant, aceasta este
de obicei insuficientă pentru a determina apariţia unui cancer prin ea însăşi.
Alţi factori ce contribuie la apariţia cancerului includ stimularea mitogenică
specifică a celulei, supresia răspunsului imun şi posibil factori genetici.

III. Carcinogeneza chimică


Carcinogenii chimici afectează ADN-ul celular şi induc mutageneza în anumite
condiţii. Deşi faptul că un organism expus la factori chimici complecşi poate
dezvolta cancer a fost descoperit din secolul al XVIII-lea, abia 75 de ani mai
târziu au putut fi obţinute modele animale pentru studiul carcinogenezei.
Prima observaţie ce a permis asocierea unei substanţe chimice cu un cancer a fost făcută de
John Hill (1761), care a sesizat dezvoltarea „polipilor” nazali şi o frecvenţă crescută a
cancerului nazal la cei ce prizau tutun excesiv. În 1779, sir Percival Pott comunica o incidenţă
crescută a cancerului de scrot la persoanele care în copilărie au fost coşari. 100 de ani mai târziu,
von Volkmann în Germania şi Bell în Scoţia au observat cancere de piele la muncitorii a căror
tegumente au venit în contact cu tanin sau ulei de parafină. În 1895, Rehn a raportat dezvoltarea
cancerelor de vezică urinară la muncitorii din industria coloranţilor din Germania. Yamagiwa
şi Ichikawa (1915) au indus cancere de piele la iepuri prin aplicaţii repetate de gudron pe
urechile acestora. Această observaţie şi altele similare au dus la căutarea agentului activ din
praful de cărbune, astfel fiind identificate hidrocarburile policiclice aromatice (HAP). De-a
lungul a 2 secole, au fost identificate sute de substanţe chimice cu potenţial carcinogen. Unele
sunt produse sintetice industriale (ex. ardere incompletă a combustibililor fosili), altele fiind
identificate în plante şi microorganisme. De asemenea, au fost implicate multe substanţe
chimice şi hormonale (inclusiv unele medicamente).
Carcinogenii chimici pot fi împărţiţi în 10 grupe: a) hidrocarburile policiclice
aromatice (PAH), b) aminele aromatice, c) coloranţii azo, d) componentele hidro-
şi azo, e) nitrozaminele şi nitroymidele, f) componentele hidrazo şi azoxi, g)
carbamaţii, h) componentele halogenate, produsele naturale, i) carcinogenii
ionorganici şi j) compuşi diverşi între care şi agenţii alkilanţi, aldehidele, fenolii,
etc. (6).

78
ONCOLOGIE GENERALĂ
În primele faze ale carcinogenezei, mutaţiile rezultă ca urmare a expunerii la carcinogeni
electrofilici care determină leziuni oxidative ale ADN (rupturi dublu catenare sau alte mutaţii).
În anii 1950 şi 1960, James şi Elisabeth Miller au observat că, în ciuda unei mari varietăţi
structurale a carcinogenilor chimici, mecanismul de acţiune al acestora este comun. Mutaţiile
generate de compuşii intermediari electrofilici rezultaţi ca urmare a activării metabolice ale
tuturor xenobioticelor se leagă covalent de proteine, ARN şi ADN. Acest concept s-a numit
„teoria electrofilică a carcinogenilor”.
Mecanismele de acţiune ale carcinogenilor chimici
Numeroşi carcinogeni se găsesc în mediul înconjurător şi în alimentaţie jucând
un rol în etiopatogenia a aproximativ 65% din cancerele umane. Cel mai frecvent
mecanism de acţiune al carcinogenilor chimici este acela ca un compus chimic
electrofilic (deficient în electroni) interacţionează cu sediile nucleofilice (sedii
care donează electroni) ale bazelor purinice şi pirimidinice din acizii nucleici ai
structurii ADN.
Unii carcinogeni pot reacţiona direct cu ADN-ul, deşi cei mai mulţi devin activi
numai după activarea metabolică din organism, formând ceea ce se numesc
carcinogeni finali, moleculele care determină mutaţiile ADN. Din cele 10 clase
anterior menţionate, patru clase majore de carcinogeni sunt mai bine studiate:
hidrocarburile policiclice aromatice (PAH), aminele aromatice, nitrozaminele şi
agenţii alkilanţi. Aceşti carcinogeni determină efecte prin legarea covalentă de
grupări funcţionale la ADN celular.
Bazele chimice modificate se numesc aducţi ADN care distorsionează
configuraţia spaţială helicoidală a moleculei de ADN, determinând erori în cursul
replicării. Rezultatul este apariţia mutaţiilor la nivel ADN care iniţiază
carcinogeneza celulară (13).
Carcinogenii descoperiţi până în prezent au o mare varietate de structuri chimice,
fără similitudini aparente. Marea majoritate trebuie iniţial descompuşi chimic
pentru ca, ulterior, metaboliţii lor activi să reacţioneze cu ADN, ARN, proteinele
celulare. Cele mai multe xenobiotice (substanţe chimice nealimentare provenite
din mediul extern, inclusiv carcinogenii chimici) sunt puţin solubile în apă şi nu
pot fi eliminate renal ca atare (direct).
Rolul normal al enzimelor ce acţionează în carcinogeneza chimică este de a
converti componentele străine, lipofile, care s-ar acumula în organism, în forme
hidrofile rapid excretabile. Enzimele implicate în metabolismul xenobioticelor se
comportă însă ca o „sabie cu două tăişuri”. Astfel, deşi activarea metabolică este
esenţială pentru epurarea componentele toxice, metaboliţii generaţi sunt uneori
înalt reactivi, şi determină leziuni celulare.
ADN-ul celular este considerat principala ţintă pentru majoritatea carcinogenilor,
la nivelul căruir apar fie mutaţii, fie modificări grosiere ale cromozomilor sau
efecte epigenetice precum metilarea ADN şi transcripţia genelor care vor
promova carcinogeneza.
Reacţiile catalizate de biotransformarea enzimelor au fost împărţită în două faze
(I şi II) datorită rolului lor secvenţial în conversia xenobioticelor:

79
Carcinogeneza
1. Faza I (activare) include reacţii de oxidare, reducere şi hidroliză care
conduc la la formarea de compuşi intens electronofili. În această fază,
majoritatea carcinogenilor chimici suferă, mai întâi „activarea metabolică”
prin intermediul enzimelor oxidative ale sistemului citocromilor P450
(CYP450) sau alte altor căi metabolice. Pe parcursul activării iau naştere
produşi activi intermediari (ex. epoxizii) ce vor reacţiona cu ADN celular
şi/sau vor altera mecanisme epigenetice.
Tot ȋn cadrul acestei etape se formează „aducţi” ADN, în care carcinogenul
chimic se leagă direct la ADN pentru a promova mutaţii. Aceştia sunt
necesari dar nu suficienţi pentru a determina singuri un cancer.
CYP450 este o superfamilie de mono-/ciclooxigenaze (200 gene) cu profiluri de inducţie – dar
şi de inhibiţie – caracteristice; deşi sunt în principiu implicate în mecanismele de protecţie faţă
de xenobiotice (detoxifiere), pot induce activarea procarcinogenilor (amine aromatice
heterociclice, aminazo-coloranţi, HAP, N-nitrozamine, oleofine halogenate) la specii intens
electronofile.
Aceste enzime sunt grupate în 17 familii identificate pe baza secvenţei de aminoacizi omologi
umanizaţi; familiile CYP1, 2 şi 3 sunt implicate în vasta majoritate a reacţiilor de metabolizare
a xenobioticelor, izoformele CYP3A4 şi 5 fiind responsabile de circa 5% din reacţiile
metabolice umane. Mai frecvent implicate în activarea carcinogenică sunt CYP1A1, 1A2, 1B1,
2A6 şi 3A4.
2. Faza II (conjugare) presupune biotransforamarea produşilor activaţi prin
reacţii de conjugare: glucuronidare, sulfatare, acetilare, metilare şi reacţii
de glutation-conjugare. Compuşii rezultaţi din transformarea substanţelor
oxidate anterior în derivaţi glucuronid şi sulfat, sau din conjugarea cu acid
mercaptopuric, sunt apoi rapid eliminaţi datorită creşterii semnificative a
hidrofilicităţii. Nivelul tisular al enzimelor implicate este controlat prin
mecanisme genetice, distribuţia cancerelor la nivelul diferitelor organe
reflectând atât aceste nivele, cât şi ce al expunerii la carcinogenii chimici.
La om există o puternică variabilitate individuală a activităţii acestor
enzime, ceea ce indică un polimorfism genetic al metabolismului
manifestat prin faptul că numai o anumită proporţie a indivizilor expuşi la
agresiunea xenobiotică vor dezvolta o neoplazie.
În general, reacţiile de biotransformare de fază II determină metaboliţi
finali care sunt mai puţin toxici şi mai uşor de excretat.
Susceptibilitatea individuală pentru diverse cancere a fost corelată cu unele particularităţi
metabolice. Un bun exemplu în acest sens este relaţia dintre degradarea debrisoquinei –
medicament utilizat în anii ’60 în SUA ca antihipertensiv – şi riscul de cancer bronho-pulmonar.
Indivizii cu o metabolizare lentă a debrisoquinei (proces controlat de enzimele sistemului
CYP450) prezintă o predispoziţie de 6 ori mai redusă faţă de cei cu metabolizare rapidă. Un
exemplu asemănător a fost descris şi în cancerele de sân şi colo-rectale, la care apare un exces
de tumori printre indivizii cu o metabolizare rapidă a arilaminei.

80
ONCOLOGIE GENERALĂ
INSERT 4.3. CARCINOGENEZA: ROLUL FUMATULUI
Fumatul reprezintă unul dintre ele mai clare exemple ale implicării factorilor legaţi de „stilul de viaţă”,
un model de carcinogeneză chimică (dar şi fizică). Epidemiologii atribuie mai mult de 25-40% din
totalitatea deceselor (1,18 milioane decese anual) prin cancer fumatului, şi în principal fumatului de
ţigarete. Acesta se corelează în special cu neoplasmul bronho-pulmonar (NBP), dar şi cu alte tipuri
de cancer (de cavitate bucală, faringe, laringe, esofag, vezică urinară) (14).
Mai mult de 3000 de substanţe chimice au fost identificate în fumul de ţigară, dintre care cel puţin
81 sunt cunoscute ca şi carcinogene, mai mult de 20 fiind foarte puternic asociate cu dezvoltarea
NBP. De exemplu, nitrozaminele tabaco-specifice ([4-metil-nitrozamino]-1-[3-piridil]-1-butanonă) şi
HAP determină mutaţii prin formarea de legături covalente (adducţi) cu ADN, prin intermediul a 2
sisteme enzimatice: CYP450 şi glutation-S-transferaza (GST). Enzimele CYP450 activează sau
sintetizează carcinogeni, în timp ce GST detoxifică carcinogenii intermediari care protejează
împotriva formării de adducţi. În mod normal, aceşti adducţi sunt reparaţi, sau dacă mutaţiile ADN
sunt severe, aceştia determină declanşarea apoptozei.
Expunerea cronică la componentele fumului de ţigară induce mutaţii critice la nivelul p53 sau RAS,
ce conduc la iniţierea sau promoţia bolii neoplazice. Fumul de ţigară induce leziuni oxidative şi
polimorfism al 8-oxoguanin-ADN-N-glicozilazei-1 (OGG1); reducerea activităţii enzimatice a OGG1
este asociată cu creşterea riscului de NBP.
Deşi se acceptă că fumul de ţigară determină NBP, nu toţi fumătorii dezvoltă această neoplazie.
Studiile epidemiologice au demonstrat că fumătorii prezintă un risc de 14 ori mai crescut faţă de
nefumători, dar numai circa 11% din marii fumători vor dezvolta NBP în decursul vieţii. Ca rezultat,
unii cercetători au sugerat existenţa unei predispoziţii genetice ce implică relaţia dintre riscul de
cancer şi variantele polimorfice ale genelor implicate în metabolizarea componentelor fumului de
ţigară şi în căile de reparare a leziunilor ADN (inclusiv CYP450, GST şi OGG1), dar rezultatele
acestor studii nu sunt concludente.

O excepţie de la modelul de activare metabolică expus mai sus o reprezintă


agenţii alchilanţi – substanţe citostatice citotoxice cum ar fi azot muştarul
(mecloretamina) sau nitrozureea, care eliberează în mediul solubil un radical
alchil, electrofil per se, şi ca atare capabil de a reacţiona covalent cu ADN fără a
necesita metabolizare intracelulară.
Principalul sediu de legare al xenobioticelor se află la nivelul poziţiei O6 al guaninei, situs
implicat în împerecherea bazelor, ceea ce duce la erori de cuplare în momentul replicării ADN.
Un alt situs de legare preferenţial este cel al aminelor aromatice la nivelul C8 al guaninei, ceea
ce determină distorsiuni în orientarea spaţială a catenelor ADN (9).
Carcinogeneza chimică – proces multistadial
Carcinogeneza umană este un proces multistadial (atât la nivel genetic, cât şi
fenotipic), de durată, ce reflectă alterările genomice conducând la transformarea
progresivă a celulei normale într-o celulă malignă.
Prin metabolizare, carcinogenii chimici pot fi activaţi sau inactivaţi; repararea
ADN poate corecta sau introduce o bază alterată în genom, iar proliferarea
celulară este necesară pentru „fixarea” leziunii.

În urma experimentelor pe pielea de şoarece, ficatul de şobolan sau alte modele


biologice, s-a ajuns la concluzia că intervalul de timp dintre administrarea
carcinogenului şi apariţia tumorii poate fi împărţit în cel puţin 3 etape distincte:

81
Carcinogeneza

Figura 4.1. Demonstrarea experimentală a secvenţialităţii stadiilor de iniţiere şi promoţie în


carcinogeneza cutanată la şoarece (15)
* iniţiator - hidrocarburi policiclice; promotor - ulei de croton

Iniţierea (stadiul I), este procesul rapid, ireversibil, prin care se produc
modificări „discrete” dar permanente în ADN celular, sau alterarea ireversibilă
a structurii genetice, rezultând o celulă cu potenţial evolutiv spre clonă malignă.
Cel puţin trei funcţii celulare sunt importante pentru iniţiere: metabolizarea
carcinogenului, repararea ADN şi proliferarea celulară.
Dată fiind abundenţa agenţilor iniţiatori din mediul extern (chimici, fizici) sau
intern (particularităţi metabolice), apariţia uneia sau mai multor celule iniţiate
devine o posibilitate evidentă în toate ţesuturile cu rată crescută de proliferare,
pentru „fixarea” leziunii fiind necesară însă minim o mitoză. Agenţii iniţiatori nu
pot determina de unii singuri malignizarea, însă unii pot juca şi rol de promotor,
fiind consideraţi carcinogeni „compleţi” (ex. fumul de ţigară).
Deşi procesul este ireversibil, nu toate celulele iniţiate vor evolua spre formarea
unei neoplazii, şi multe vor intra în apoptoză. O celulă iniţiată nu este o celulă
tumorală deoarece nu a dobândit, încă, autonomie în ceea ce priveşte creşterea.
Alterarea ADN poate rămâne în stare dormantă toată viaţa, dacă nu va fi
promovată de evenimentele ulterioare (Fig. 4.1.).
Promoţia (stadiul II) este procesul prin care o celulă deja iniţiată dobândeşte
capacitatea de diviziune selectivă şi de expansiune clonală, prin dereglarea
creşterii şi diferenţierii, sau, cu alte cuvinte, procesul prin care este stimulată
apariţia de celule tumorale în ţesuturile ce au fost expuse în prealabil la un agent
iniţiator. În general, promoţia poate fi privită ca o expansiune clonală a celulei
iniţiate; prin promovarea genelor alterate, celula dobândeşte un avantaj selectiv
de creştere. Spre deosebire de iniţiere, promoţia implică o serie de modificări
celulare şi tisulare ce au loc în cursul perioadei de latenţă tumorală şi care au ca
rezultat apariţia unei celule autonome.

82
ONCOLOGIE GENERALĂ
Agenţii promotori sunt complet lipsiţi de activitate cancerigenă sau mutagenă,
dar când sunt administraţi în asociere cu co-carcinogenii efectul este sinergic.
Promotorii tumorali determină creşterea, dar nu şi diferenţierea celulară, putȃnd
determina la anumiţi indivizi proliferări pre-neoplazice (papiloame, polipi etc.).
Multe dintre aceste leziuni vor regresa, dar câteva celule pot dobândi mutaţii
adiţionale critice şi vor evolua către malignitate. Spre deosebire de iniţiatori,
majoritatea promotorilor nu realizează legături covalente cu ADN şi, în general,
nu determină mutaţii şi nu manifestă genotoxicitate în administrarea pe termen
scurt (16). Trebuie amintit că hormonii, şi în special estrogenii, exercită acţiuni
promotoare şi nu de iniţiere.
Promotorii celulari:
 nu sunt mutageni şi nu sunt per se carcinogeni (determină geneza tumorală şi
reducerea perioadei de latenţă a acesteia, dar numai după expunerea celulei la
un agent iniţiator)
 cresc numărul tumorilor (benigne, premaligne sau maligne) formate
 îşi mediază efectele biologice fără a necesita activare metabolică
Progresia (stadiul III) este procesul în decursul căruia celulele iniţiate şi
promovate achiziţionează proprietăţile fenotipului malign (invazivitate locală,
angiogeneză, metastazare, responsivitate hormonală şi la citostatice etc.), apar
secvenţial subpopulaţii celulare care exprimă în grade diferite aceste trăsături şi
începe expansiunea clonelor maligne agresive.
Deşi majoritatea tumorilor umane sunt monoclonale ca origine, în această etapă
a dezvoltării lor ele pot deveni extrem de heterogene la nivel molecular, prin
acumularea independentă a unor mutaţii multiple în diferite celule.
Accentuarea instabilităţii genomice şi alterarea cariotipului celular reprezintă
emblemele progresiei; neoangiogeneza, modificările stromei (micromediul
tumoral) şi cele epigenetice sunt, de asemenea, componente importante, întrucât
modulează extensia proliferării celulare, invazivitatea şi potenţialul metastatic.
Instabilitatea poate surveni atât la nivel macrosomal (cariotipul cromosomial) cât şi microsomal
(secvenţierea ADN, copierea, fidelitatea reparării). Moştenirea sau dobândirea de mutaţii ale
genelor p53, Rb sau genelor de reparare a ADN pot creşte rata mutaţiilor altor gene (rezultând
un fenotip mutator), deci pot accelera acumularea de mutaţii esenţiale. Substanţele chimice care
lezează ADN şi acţionează ca iniţiatori pot accelera progresia tumorală prin creşterea
probabilităţii de apariţie a acestor mutaţii-cheie (17).
Unele modificări oncogenice contribuie la instalarea creşterii necontrolate şi pierderea
apoptozei şi senescenţei. Alte modificări genetice (în afara celor enumerate mai sus) sunt
necesare pentru instaurarea fenotipului invaziv, angiogenic şi/sau metastazant; aceste procese
(precis controlate când survin în mod fiziologic) includ cascade multifazice ce implică
dereglarea unor căi de reglare pozitive şi negative .

83
Carcinogeneza
Tabel 4.2. Caracteristicile biologice ale stadiilor preclinice ale carcinogenezei (1)
INIŢIEREA PROMOŢIA PROGRESIA
Ireversibilă, aditivă Reversibilă, non-aditivă Iniţial reversibilă şi influenţată de
(„cu memorie”) factorii de mediu, apoi ireversibilă
Originea într-o celulă stem Modificări morfologice distincte
Necesită diviziune celulară Dependentă de administrarea substanţei
pentru „fixarea” leziunilor promotor
Apariţie spontană posibilă Dependentă de factori promotori exo-
/endogeni
Manifestarea leziunilor Leziunea promovată este identificabilă Tumori benigne sau maligne
depinde de condiţiile
ulterioare de promoţie

IV. Cancerul – boală cu mecanisme genetice şi epigenetice


Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial caracterizat de acumularea
unui număr de alterări genetice (mutaţii - modificări în secvenţa codului ADN,
deleţii - pierderea unei secţiuni a ADN, amplificări - cópii multiple ale aceleiaşi
secvenţe de ADN), dar şi epigenetice (modificări ereditare ale capacității genelor
de a fi transcrise, și deci a expresiei lor în celulele somatice, modificări diferite
de cele din secvenţa primară a bazelor ADN – ex. alterări în statusul de metilare
a ADN – determinând activarea sau supresia unor gene în regiune) (12).
Câteva dintre principiile fundamentale descifrate până în prezent, referitor la
bazele moleculare ale cancerului, merită reţinute:
1. Leziunile genetice (mutaţii) non-letale reprezintă nucleul carcinogenezei;
acestea pot fi dobândite după expunerea la acţiunea factorilor de mediu,
sau sunt moştenite pe linie germinală.
Termenul „mediu” utilizat în context semnifică orice defect cauzat de factorii exogeni sau
endogeni (genetici, hormonali, imunologici) concretizat în produşi de metabolism celular. Nu
toate mutaţiile sunt datorate mediului, unele putând fi spontane şi stocastice.
2. Tumora poate lua naştere prin expansiunea clonală a unei singure celule
precursoare care prezintă leziuni genetice incurabile (monoclonalitate).
Recent, studierea celulei stem a adus contribuţii importante la înţelegerea
carcinogenezei. Celulele stem normale sunt nediferenţiate şi prezintă capacitate
de autoreînnoire, producând în acelaşi timp progenitori diferenţiaţi. Continuă să
prolifereze perioade lungi de timp şi pot reprezenta punctul de plecare a
procesului de carcinogeneză pentru unele cancere, dacă atât celula malignă cât şi
cea stem utilizează acelaşi program molecular de autoreînnoire. Se presupune că
celulele stem ale unui organ ar putea fi implicate în dirijarea procesului de
carcinogeneză în organul respectiv. De altfel, cancerul este mai susceptibil să se
dezvolte în celulele cu potenţial replicativ (capacitate de diviziune) mai crescut,
având o şansă mai mare de acumulare a mutaţiilor (18).

84
ONCOLOGIE GENERALĂ

V. Teoriile clasice şi actuale ale carcinogenezei


În decursul timpului s-a încercat explicarea mecanismelor de producere a
cancerului prin diferite teorii şi ipoteze, ce pot fi grupate în mai multe categorii:
Teoria celulară
În conformitate cu dictonul lui Virchow (1821-1902) „omnis cellula e cellule”,
celulele tumorale provin din transformarea celulelor normale existente. S-a
demonstrat că mecanismele carcinogenezei depind nu numai de capacitatea
celulei de a scăpa de sub controlul creşterii dar şi de cea de a preveni apoptoza.
Corpul uman prezintă circa 1016 celule în diviziune de-a lungul vieţii, iar riscul
de a suferi transformarea malignă apare la 1 din 1017 diviziuni celulare; riscul
individual de cancer este deci de circa 10%, iar tumorile maligne ar fi derivate
mai ales din celulele cu diviziune rapidă.
Moartea celulară programată (apoptoza) este evocată în multe organisme ca
mecanism de control care previne creşterea celulară necontrolată. S-a demonstrat
că mecanismele carcinogenezei depind nu numai de capacitatea celulelor de a
scăpa controlului creşterii normale dar şi de capacitatea de a preveni moartea
celulară programată (19).

Teoriile biochimice
Înainte de descoperirea oncogenelor, în carcinogeneză au fost incriminate
modificările căilor metabolice.
O. H. Warburg (1930) a sugerat că metabolismul oxidativ al celulelor canceroase este înlocuit
de glicoliză, proliferarea excesivă reflectând capacitatea acestora de a metaboliza independent
de oxigen. Ulterior, s-a demonstrat că oxigenul şi glucoza sunt de fapt substratul limitativ al
creşterii celulare, deci glicoliza anaerobă nu este cauza, ci consecinţa proliferării accelerate,
care nu poate fi susţinută prin reorganizarea microvascularizaţiei. Teoria metabolismului
anaerob a lui Warburg s-a relansat odată cu demonstrarea declanşării precoce a conversiei la
glicoliza anaerobă, care creşte pe măsură ce celulele se malignizează şi devin mai agresive.
Simplificarea modelului enzimatic al celulei maligne a fost atribuită regresiunii
ţesuturilor tumorale în stadiile precoce ale dezvoltării embrionare: clinic, ideea
dediferenţierii regresive în carcinogeneză este susţinută de posibilitatea apariţiei
oncoproteinelor fetale în cursul bolii maligne. Teoria deleţiei proteice este o
extensie a teoriei dediferenţierii, ca model epigenetic al cancerului.
Un număr de activităţi enzimatice implicate în sinteza acizilor nucleici şi în
catabolism au fost identificate ca alterate în celulele maligne. Aceste concepte au
fost ulterior dezvoltate prin analiza profilului expresiei genice şi identificarea de
„semnături genetice” pentru anumitor cancere, 20 de ani mai târziu (20).
Teoria noxelor
Unele cancere sunt rezultatul agresiunii factorilor de mediu prin mecanismele
descrise în cadrul carcinogenezei fizice şi chimice. Metabolismul oxidativ
conduce invariabil la leziuni ADN. Acestea pot apare prin oxidarea directă a
bazelor ADN, prin inducerea rupturilor dublu-catenare sau prin medierea
configuraţiei microsateliţilor ADN.

85
Carcinogeneza
Teoriile somatice
Conform acestor teorii, cancerele ar reprezenta o categorie largă de boli genetice
ale celulelor somatice. Iniţierea dezvoltării şi progresiei tumorale apare prin
acumularea mutaţiilor genice când o celulă normală suferă leziuni genetice
permanente. Carcinogeneza virală, exemplifică teoria virală ce atribuie
declanşarea cancerogenezei prin integrarea genomului viral în ADN gazdei
(inserţie mutaţională), determinând fie supresia genelor proprii, fie activarea
anormală a unor proto-oncogene. Această teorie sugerează că tumorile pot
surveni independent de virusuri ca rezultat a mutaţiei în genele lor celulare. Deşi
importantă ca mecanism, exprimarea oncogenelor virale nu poate explica toate
aspectele cancerogenezei. Teoria mutaţiei genice presupune că apariţia
cancerului s-ar datora unor anomalii ale genelor care reglează creşterea şi
diferenţierea celulară, sau afectează căile de semnal care coordonează şi reglează
proliferarea şi supravieţuirea celulară. Modificările pot fi ereditare, sau apar în
timpul vieţii sub acţiunea factorilor cancerigeni exo-/endogeni.
Argumente în favoarea acestei teorii sunt:
- prezenţa constantă a anomaliilor cromozomiale în celulele maligne din anumite tipuri de
tumori, cu intensitate şi frecvenţă proporţională cu stadiul bolii;
- asocierea frecventă a neoplaziilor cu anumite defecte genetice congenitale (ex. sindrom Down,
Klinefelter, hemopatii maligne cu anomalii cromosomiale);
- corelaţia directă dintre intensitatea acţiunii factorilor mutageni şi capacitatea lor de a induce
carcinogeneza (ex. radiaţiile ionizante) (21).
Teoriile reglatorii
La nivel celular, cancerul reprezintă mai întâi o pierdere a funcţiilor de reglare;
celulele tumorale nu mai răspund de manieră adaptată la necesităţile şi variaţiile
mediului în care supravieţuiesc.
Teoria diferenţierii aberante
Originea cancerului este secundară unor tulburări funcţionale, fără modificări
genetice şi structurale (teoria epigenetică).
Teoria selecţiei clonale
Cancerizarea rezultă prin selecţia darwiniană a unei populaţii celulare autonome
şi agresive, care devine preponderentă în timp. Cancerul este o boală poligenică,
progresia tumorală fiind rezultatul unor combinaţii infinite şi continui de alterări
genetice şi epigenetice care converg spre instalarea fenotipului malign.
Această teorie explică multe din aspectele evoluţiei cancerelor, dar ignoră rolul
important al mutaţiilor. Selecţia clonală este în realitate un proces evolutiv care
promovează creşterea celulelor precanceroase şi canceroase cu proprietăţile cele
mai potente de proliferare şi supravieţuire, conferite de mutaţiile şi modificările
în expresia genelor.
Este unanim acceptat că 85-95% dintre cancere sunt datorate unor factori exogeni, însă nu se
poate afirma că un singur factor ar putea determina cancerul. Carcinogeneza este iniţiată de una
sau mai multe leziuni ale genomului (3-12 mutaţii, în funcţie de tipul tumoral). Astfel,
cauzalitatea cancerului este multifactorială, iar transformările ulterioare multiple şi complexe.

86
ONCOLOGIE GENERALĂ
Procesul transformării maligne a celulei poate fi rezumat prin două mari teorii:
cea mutagenică şi cea non-mutagenică (epigenetică).
Teoria mutagenică consideră mutaţia somatică ca o modalitate primordială de
alterare a informaţiei genetice. Rolul modificărilor mutagenice în carcinogeneză
este confirmat prin numeroase observaţii, descoperirea oncogenelor şi a
mecanismelor de activare ale acestora ilustrând cel mai bine această teorie.
Teoria non-mutagenică (epigenetică) consideră transformarea malignă ca şi
consecinţă a diferenţierii anormale a celulei, datorată modificării expresiei unor
gene, însă fără modificarea structurii ADN.
În prezent, pentru explicarea mecanismelor de transformare malignă sunt admise
ambele teorii: teoria mutagenică explică în mod satisfăcător fenomenele
biologice caracteristice etapei de iniţiere, în timp ce teoria non-mutagenică
concordă cel mai bine cu etapa de promoţie (21).

Rezumat
Carcinogeneza umană este un proces multistadial atât la nivel fenotipic cât şi
genotipic, care reflectă acumularea unui număr de alterări genetice ce conduc
la transformarea progresivă a celulei normale spre o celulă malignă.
Acest proces de durată poate fi arbitrar împărţit în mai multe etape: iniţierea
tumorală, promoţia tumorală, conversia malignă şi progresia tumorală.
Majoritatea agenţilor care determină cancerul (carcinogeni) sunt agenţi care
cauzează alterări ale secvenţei ADN-ului celular sau mutaţii (mutageni).
Cancerul este o boală cu mecanism genetic activ la nivel celular. Alterările
genetice pot lua forma mutaţiilor, deleţiilor sau amplificărilor ADN, dar pot fi
întâlnite şi rearanjări cromozomiale sau alterarea numărului de cromozomi.
În acelaşi timp, cancerul este o boală a alterării expresiei genice, incluzând o arie
complexă de evenimente epigenetice (modificări în statusul de metilare a
ADN, rezultând în activarea/supresia unor gene din regiunea respectivă).
Progresia de la un ţesut normal spre un cancer invaziv are loc în decurs de 5-20
ani şi este influenţată atât de factori de mediu, cât şi de factori genetici
(ereditari sau nu), metabolici, hormonali sau imunologici.
Tumorigeneza este un proces multistadial care necesită acumularea de mutaţii
multiple. Toate tumorile exprimă „capacităţile” ale fenotipului malign care
contribuie la acesta, dar evenimentele specifice moleculare care realizează
acest fenotip malign variază mult în funcţie de tipul tumoral şi de individ

87
Carcinogeneza

Bibliografie:
1. Miron L. Oncologie generală. Bacău: Editura Egal 2000.
2. Erica Abel L, DiGiovanni J. Enviromental carcinogenesis. In: Mendelsohn J, Gray
JW, Howley PM, Israel MA, Thomson CB (eds). The molecular basis of cancer. 4th
edition. Elsevier Saunders 2014: 103-128.
3. Schultz AW. Molecular Biology of Human Cancers - An Advanced Student’s
Textbook, Springer 2007: 1-23.
4. Ljungman M. Physical factors. In: DeVita VT Jr., Lawrence TS, Rosenberg SA. (eds)
DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer: Principles and Practice of Oncology.
10th edition. Wolters Kluwer 2015: 95-102.
5. Suzuki K, Mitsutake N, Saenko V, Yamashita S. Radiation signatures in childhood
thyroid cancers after the Chernobyl accident: possible roles of radiation in
carcinogenesis. Cancer Sci. 2015 Feb;106 (2):127-33.
6. Pecorino L. Molecular Biology of cancer. Mechanisms, targets, and therapeutics.
4th edition, Oxford 2016: 25-38.
7. Suit H, Goldberg S, Niemierko A, Ancukiewicz M, Hall E, Goitein M, Wong W,
Paganetti H. Secondary carcinogenesis in patients treated with radiation: a review of
data on radiation-induced cancers in human, non-human primate, canine and rodent
subjects. Radiat Res. 2007 Jan;167(1):12-42.
8. IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. A review
of human carcinogens. Part B: Biological agents. 2009: Lyon, France.
9. Buck CB, Ratner L. Oncogenic viruses. In DeVita VT Jr., Lawrence TS, Rosenberg
SA. (eds) DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer: Principles and Practice of
Oncology. 10th edition. Wolters Kluwer 2015: 69-82.
10. Fernandes JV, De Medeiros Fernandes TA, De Azevedo JC, Cobucci RN, De
Carvalho MG, Andrade VS, De Araújo JM. Link between chronic inflammation and
human papillomavirus-induced carcinogenesis (Review). Oncol Lett. 2015;9(3):
1015-1026.
11. Lambert PF, Sugden B. Viruses and cancer. In Niederhuber JE, Armitage JO,
Doroshow JH, Kastan MB, Tepper JE. (eds) Abeloff’s clinical oncology. Elsevier
Saunders. 2014: 154-168.
12. Liu FF, Richardson CD. Oncogenic viruses and tumor viruses. In Tannock I, Hill R,
Brisow R, Harrington L (eds). The basic science of oncology. 5th edition. Medical
McGraw Hill Education Medical 2013: 117-172.
13. Ravegnini G, Sammarini G, Hrelia P, Angelini S. Key Genetic and Epigenetic
Mechanisms in Chemical Carcinogenesis. Toxicol Sci. 2015 Nov;148(1):2-13.
14. De Flora S, Ganchev G, Iltcheva M, La Maestra S, Micale RT, Steele VE, Balansky
R. Pharmacological Modulation of Lung Carcinogenesis in Smokers: Preclinical and
Clinical Evidence. Trends Pharmacol Sci. 2016;37(2):120-42.
15. Pitot HC, Dragan YP. Facts and theories concerning the mechanisms of
carcinogenesis. FASEB J. 1991;5(9):2280-6.
16. Hyndman IJ. Review: the Contribution of both Nature and Nurture to Carcinogenesis
and Progression in Solid Tumours. Cancer Microenviron. 2016; 9(1): 63–69.
17. Cha HJ, Yim H. The accumulation of DNA repair defects is the molecular origin of
carcinogenesis. Tumour Biol. 2013;34(6):3293-302.

88
ONCOLOGIE GENERALĂ
18. Grant DM. Chemical carcinogenesis. In Tannock I, Hill R, Brisow R, Harrington L
(eds). The basic science of oncology. 5th edition. McGraw Hill Medical Education
2013: 73-88.
19. Yupa SH, Shields PG. Chemical factors. In In DeVita Jr. Lawrence TS, Rosenberg
SA.(eds) DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer Principles and Practice of
Oncology. 10th edition. Wolters Kluwer 2015: 89-94.
20. Lacave R, Larsen CJ, Robert J, eds. Cancerologie fondamentale. Paris: John Libbey
Eurotext, 2005: 384-394.
21. Stephens FO, Aigner KR, eds. Basics of oncology. Berlin Heidelberg: Springer-
Verlag, 2009: 3-16.

89
Carcinogeneza

90
CAPITOLUL 5

PRINCIPII DE BIOLOGIE TUMORALĂ

Lucian Miron

Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial caracterizat de acumularea


unui număr de mutaţii genetice, numit oncogeneză. Alterările genetice pot lua
forma mutaţiilor (modificarea secvenţei codului ADN), deleţiilor (pierederea une
secvenţe de ADN), amplificărilor (copii multiple ale aceleiaşi secvenţe de ADN)
sau modificărilor epigenetice (diferenţe în expresia genelor care nu sunt atribuite
modificărilor intrinseci în secvenţa ADN ci a alterărilor care modifică capacitatea
unei gene de a fi transcrise) (1).

1. Bazele genetice ale transformării maligne


Cauzele care conduc la apariţia cancerelor sunt numeroase şi variate incluzând
factorii de mediu (factorii exogeni) şi predispoziţia genică, hormonii şi vârsta
(factorii endogeni). Aceşti factori determină sau contribuie la transformarea
celulelor normale în celule canceroase prin perturbarea unui spectru larg de căi
fiziologice. Indiferent de etiologie însă, toate cancerele survin ca urmare a unor
evenimente genetice şi epigenetice. Majoritatea acestor evenimente se produc în
cursul vieţii individului, la nivelul celulelor somatice. În absenţa reparării,
mutaţiile somatice sau dobândite se vor transmite celulelor-fiice conducând la
formarea unei clone. Deoarece apar la nivelul celulelor somatice, asemenea
mutaţii nu pot fi însă transmise la descendenţi şi nu sunt deci ereditare. Uneori,
anumite mutaţii care predispun la apariţia cancerului survin la nivelul celulelor
germinale. Asemenea mutaţii se transmit de la o generaţie la alta şi au ca rezultat
agregarea familială a unor cancere specifice.
Indiferent dacă survin spontan la un singur individ sau se produc la mai multe
persoane dintr-o familie ca un caracter ereditar, cancerul este considerat o boală
cu mecanism genetic, deoarece iniţierea şi dezvoltarea unei tumori implică
producerea în cascadă a unor mutaţii multiple în diferite gene ce controlează
proliferarea, repararea ADN-ului, ciclul mitotic şi moartea celulară.
ADN-ul deţine informaţia genetică codificată pentru realizarea caracterelor
specifice unui organism. Unitatea fundamentală de informaţie ereditară este
gena. Gena este un segment de ADN care determină un caracter (o genă – o
proteină – un caracter). Sunt circa 21 0000 de gene în genom. Expresia genelor
se referă la transcripţia unei gene. Capătul 5-terminal al oricărei gene, care
conţine nucleotidele implicate în reglarea expresei se numeşte promotor.
Mutaţiile
Majoritatea carcinogenilor exogeni sunt mutageni, adică au capacitatea de a
induce mutaţii ale ADN fie prin formarea de legături covalente („aducţi”) ADN,
fie determinând leziuni cromozomiale (ex. rupturi dublu-catenare, DSB).

91
Principii de biologie tumorală
Mutaţiile sunt de mai multe categorii: tranziţii, transversii, inserţii, deleţii şi
translocaţii cromozomiale. Amplificarea genică este tot o mutaţie care
presupune ca numărul de gene să crească de la cele 2 cópii prezente în genomul
diploid la sute de cópii în celulele canceroase.
Modificarea structurii unei gene normale, numită mutaţie, produce o variantă
genică („alelă”), normală sau modificată (anormală).
Pentru ca o celulă normală să se transforme într-o celulă canceroasă sunt necesare
în medie şase mutaţii. Rata medie a mutaţiilor este de aproximativ 10-6 per genă
şi per celulă. Probabilitatea ca oricare celulă din cele 1014 ale unui organism uman
să sufere cele şase mutaţii succesive este de aproximativ 1014 x 10-36 sau 10-22.
Apariţia cancerului este explicată prin două mecanisme:
 Unele mutaţii stimulează proliferarea celulară, determinând o populaţie numeroasă de celule
ţintă pentru mutaţiile următoare;
 Alte mutaţii afectează stabilitatea întregului genom determinând astfel creşterea ratei globale
a mutaţiilor. Sunt necesare mutaţii multiple a genelor celulare pentru a crea malignitatea.
Majoritatea cancerelor sunt monoclonale (o tumoră este formată de expansiunea
clonală a unui singur precursor celular care a suferit mutaţii la nivelul genelelor-
cheie determinând creşterea necontrolată).
Cancerul se dezvoltă ca urmare a mutaţiilor la nivelul genelor care controlează
proliferarea şi moartea celulară (2). Aceste gene pot fi separate în cel puţin două
categorii majore: oncogenele şi genele supresoare ale creşterii tumorale.

I. Protooncogenele – gene ale căror funcţii devin amplificate în carcinogeneză.


Transformarea celulei normale într-una malignă necesită o serie de mutaţii cu
câştig de funcţie (translocaţii, amplificări, mutaţii punctiforme) în gene numite
protooncogene. Mutațiile protooncogenelor se transmit autosomal dominant, o
singură alelă mutantă (activată) fiind suficientă pentru modificarea fenotipului
celular. Rezultatul acestor mutații, oncogenele celulare (c-onc), joacă un rol
esenţial în co ntrolarea proliferării celulare şi codificarea factorilor de creştere şi
celor transcripţionali, promovând creşterea autonomă, necontrolată, şi
transformarea malignă a celulelor. Un număr mare (câteva sute) de oncogene au
fost identificate în cursul ultimelor două decade, actual considerâdu-se că acestea
reprezintă „motorul” cancerului.
În celula normală, protooncogenele sunt reglatorii proliferării celulare şi
difereţierii; varianta activată (oncogena) este caracterizată de capacitatea de a
promova creşterea celulară în absenţa semnalelor mitogenice. Produsul de sinteză
al oncogenelor se numeşte oncoproteină şi se aseamănă structural cu produsul
normal (protooncoproteină). Sinteza oncoproteinelor în celulele transformate
malign nu este dependentă de factorii de creştere sau de alte semnale externe
stimulatorii. Oncoproteinele pot funcţiona ca receptori pentru factorii de creştere,
factori de creştere, molecule de semnal al transducţiei, factori de transcripţie şi
componente ale ciclului celular (3).

92
ONCOLOGIE GENERALĂ
Proto-onogenele funcţionează normal într-o mare varietate de procese biologice.
În funcţie de nivelul celular la care acţionează proteinele codificate de acestea,
oncogenele pot fi clasificate în mai multe categorii:
 oncogene care codifică factorii de creştere celulari (ex. PDGFRB)
 oncogene care codifică receptorii factorilor de creştere (ex. EGFR, RET)
 oncogene care codifică componentele căilor de semnalizare intracelulară (ex.
RAS, ABL);
 oncogene care codifică proteine nucleare în special factorii de transcripţie
(ex. MYC);
 oncogene care codifică proteine implicate în controlul ciclului celular (ex.
MDM2).
Fiind gene dominante, majoritatea mutaţiilor responsabile de activitatea
oncogenelor survin la nivelul celulelor somatice, mutaţiile germinale fiind
probabil incompatibile cu dezvoltarea embrionară.
Activarea oncogenelor în celulele somatice se poate realiza prin mai multe
mecanisme:
 mutaţii punctiforme (ex. genele familiei ras; protooncogena ras codifică o
proteină membranară G responsabilă pentru transducţia semnalului celular;
mutaţiile genei ras sunt implicate în 30% din cancere inclusiv melanoame,
plămân şi pancreas)
 translocaţii cromozomiale (au fost descrise peste 40 de asemenea translocaţii
cu potenţial activator al unor oncogene, în special în limfoame şi leucemii)
 amplificare genică, fenomen care are ca şi rezultat producerea mai multor
copii ale unor oncogene normale structural (ex. oncogenele myc şi erb).
 inserţie virală (mutaţie inserţională) precum în cazul retrovirusurilor
oncogene de exemplu HTLV1
 declanșarea diviziunii celulare prin semnale de transducţie care sunt stimulate
când factori de creştere se leagă de receptori de suprafaţă; aceste căi conţin
protooncogne implicate în lanţul de semnal biologic.
O parte din oncogenele umane sunt reprezentate de familia RAS. Proteinele RAS transduc
semnalul mitogen şi activitatea lor este reglată dacă se leagă de guanozid trifosfat (GTP) sau
de guanosid difosfat (GTP). Astfel, activitatea RAS reflectă balanţa dintre factorii de guanosid
nucleotid (GEF) care activează RAS şi proteinele de activare ale guanosid trifosfat care
hidrolizează RAS legat de GTP la GDP. Mutaţiile RAS onogenic afectează aminoacizii
terminali importanţi pentru interacţiunea cu GAP. De exemplu, gena NF-1 este un GAP care
îşi pierde funcţia prin mutaţii în boala neurofibromatoză. RAS activat declanşează trei căi
paralele: calea MAP kinazei (care activează factorii transcripţionali), cala RAL/CDC42 (care
reglează modificări membranare şi de citoschelet) şi calea PI3K (care afectează mai multe
funcţii celulare, inclusiv sinteza proteinelor şi apoptoza).

93
Principii de biologie tumorală
II. Genele supresoare de tumori - gene ale căror funcţii sunt pierdute în cursul
carcinogenezei
Genele supresoare de tumori (GST) determină inhibarea proliferării celulare.
Versiunile mutante GST din celulele canceroase au activitatea pierdută. Ambele
copii alele trebuie să fie inactivate înainte ca funcţia genei supresoare de tumori
să fie pierdută, rezultând absenţa unei proteine normale. Aceasta înseamnă că
două evenimente sau mutaţii trebuie să se producă în prima şi apoi în a doua alelă.
Mutaţiile cu pierderea funcţiei acestor gene conduc la proliferarea şi creşterea
celulară necontrolată şi la apoptoza ineficientă (4). Genele supresoare ale creşterii
tumorale se manifestă ca gene recesive la nivel celular, pentru convertirea
fenotipului fiind necesară pierderea sau mutaţia ambelor alele (inactivare alelică).
Studiile citogenetice au permis identificarea mai multor mecanisme de inactivare
a celei de-a doua copii a unei gene supresoare în cancerele ereditare:
 deleţii
 recombinări somatice – prima dovadă a existenţei acestui fenomen la nivelul celulelor
somatice;
 pierderea unui cromozom asociată cu duplicarea cromozomului restant.
 pierderea unei copii funcţionale a unei gene supresoare a creşterii tumorale a fost denumită
pierderea heterozigozităţii (loss of heterozygosity, LOH). Pierderea heterozigozităţii este
mecanismul cel mai frecvent de inactivare a celei de-a doua alelele produse prin moştenirea
unei gene supresoare a creşterii tumorale mutante.
Genele supresoare ale creşterii tumorale codifică proteine cu funcţii extrem de
diverse: receptori membranari (ex. PTCH), proteine citoplasmatice (ex. APC,
NF1) sau proteine nucleare (p53, Rb1, VHL, WT1, TM, BRCA1 etc).
Genele supresoare ale creşterii tumorale au fost clasificate de Vogelstein şi
Kinzler (1996) în două categorii majore: gene gate-keeper („portar”) şi gene
caretaker („îngrijitor”).
Genele gate-keeper sunt gene care codifică proteine implicate direct în controlul
creşterii celulare (de exemplu, inhibând mitoza sau promovând apoptoza).
Funcţia acestor gene este critică pentru supresia tumorală. Exemple de gene gate-
keeper sunt: APC, VHL, TP53, NF1 sau PTEN. Mutaţiile germinale ale tuturor
acestor gene determină producerea unor boli genetice cu risc crescut de
dezvoltare a cancerului şi prezintă o transmitere genetică de tip dominant (a se
vedea sindromul Li-Fraumeni)
Genele caretaker sunt gene care codifică proteine implicate în menţinerea
stabilităţii genomului şi sunt astăzi considerate ca făcȃnd parte din familia genelor
de reparare ADN. Între genele gate-keeper şi genele caretaker nu există o
delimitare precisă. Astfel, genele BRCA1 şi BRCA2 sunt gene gate-keeper prin
activitatea lor, dar şi de control a transcripţiei şi gene caretaker prin intervenţia
lor în calea de reparare a rupturilor ADN bicatenare.
Alterările acestor gene au drept consecinţă creşterea frecvenţei mutaţiilor la scara
întregului genom, inclusiv a protooncogenelor şi a genelor supresoare tumorale
şi determină fenomenul de instabilitate genomică. Enzimele care promovează
degradarea proteinelor de către proteosomi funcţionează ca gene supresoare.

94
ONCOLOGIE GENERALĂ
III. Genele de reparare ale ADN-ului
Genomul celular este vulnerabil la influenţele unei mari categorii de factori
exogeni şi endogeni. Actual, sunt recunoscute mai mult de 100 de forme distincte
de leziuni ADN, de la modificarea bazelor la rupturile intracatenare. Mutaţiile şi
alterările celulare identificate în celulele canceroase reprezintă numai o fracţie
din cele care survin în cursul vieţii umane, deoarece marea majoritate sunt
înlăturate de unul din multiplele mecanisme de reparare.
Repararea leziunilor ADN reprezintă o barieră importantă împotriva mutaţiilor
determinate de carcinogeni şi de anomaliile endogene. Dacă leziunile ADN nu
sunt reparate înaintea procesului de diviziune (replicare) celulară, aceasta poate
contribui la carcinogeneză. Studiile structurale ale reparării ADN au identificat
cinci căi majore de reparare a ADN în celulele normale şi maligne:
- repararea prin excizia nucleotidelor (NER) – corectează leziunile
nucleotidelor induse de radiaţiile UV
- repararea prin excizia bazelor (BER)
- repararea erorilor de împerechere (MMR)- corectează erorile care apar în
cursul replicării ADN, erorile de împerechere ale bazelor, inserţiile scurte
sau delleţiile. Sistemul MMR elimină mutaţiile unice la nivelul bazelor
purinice şi pirimidinice şi leziunile prin inserţii deleţii care pot surveni la
nivelul ADN în cursul replicării ADN. Genele MMR precum MSH2,
MLH1 sunt mutate în sindromul Lynch
- recombinarea secvenţelor terminale omoloage (HR) sau neomologe
(NHR) în cazul rupturilor dublu catenare (DSB); DSB apar după
radioterapie, chimioterapie. Genele BRCA1 şi NBS1 sunt implicate în
acest tip de reparare.
- sinteza ADN translezională.
Celule mamiferelor utilizează primele trei căi de reparare pentru a menţine
integritatea genomică. Aceste căi de reparare nu sunt constitutiv activate în celule
dar sunt controlate foarte precis. Când una din căi este întreruptă, o alta parţial
poate compensa funcţia, mai ales dacă este supractivată. Defectele în majoritatea
acestor căi determină predispoziţia la cancer (5). Căile de reparare al ADN-ului
conţin numeroase gene supresoare care sunt mutate atât în cancerele familiale cât
şi ȋn cele sporadice. Mutaţiile care afectează diferite căi de reparare sunt asociate
cu sindroame de cancere familiale specifice (ex. sindromul Lynch 2, sindromul
ataxie-teleangiectazie, etc).

Mutaţiile ADN în celulele mamiferelor sunt frecvente şi poate fi cauzate de


factori multipli. Pentru a menţine integritatea genomică, celulele utilizează
sistemele de reparare ale ADN şi punctele de control (cell-cycle checkpoints) care
asigură ca rupturile lanţurilor de ADN să fie reparate înainta ca celula să
progreseze în ciclul celular.

95
Principii de biologie tumorală
Genele de reparare ale ADN-ului afectează proliferarea sau supravieţuirea
indirect prin influenţarea capacităţii organismului de a repara leziuni neletale
în alte gene incluzând protooncogenele, genele supresoare tumoral şi genele care
reglează apoptoza.
Unele defecte în mecanismele de reparare a ADN-ului pot predispune la mutaţii
în genom şi, astfel, la transformarea neoplazică. Această predispoziţie la mutaţii
se numeşte fenotip mutator, iar genele implicate în mecanismele de reparare se
numesc şi gene mutator. Cu unele excepţii, sunt necesare mutaţii în ambele alele
ale genelor de reparare ale ADN pentru a induce ceea ce se numeşte instabilitate
genomică - adică capacitatea de achiziţii sau reparare a mutaţiilor în absenţa unor
factori cauzatori. În acest sens, genele mutator pot fi considerate gene supresoare.
Mutaţiile funcţionale ale genelor de reparare ale ADN accelerează acumularea
mutaţiile genelor supresoare şi protooncogenelor.
De exemplu, gena ATM (pe cromozomul 11) codifică o proteină implicată în
detecţia leziunilor ADN, cu un rol important în progresia celulei în ciclul celular.
Rupturile dublu-catenare (DSB) multiple conduc la o rată crescută a
rearanjamentelor cromozomiale determinând sindroame precum sindromul
ataxie telangiectazie asociat cu ataxie cerebeloasă progresivă şi creşterea
incidenţei anumitor malignităţi precum: limfoamele şi leucemiilor şi creşterea
răspunsului la tratamentul cu radiaţii ionizante (6).
Anomaliile citogenetice în cancer sunt consecinţa instabilităţii genomice -
caracteristică tuturor cancerelor şi responsabilă de creşterea numărului mutaţiilor
ce conduc la dezvoltarea neoplaziilor. Modificările oncogenetice induc activarea
persistentă a căilor semnalelor de transducţie a creşterii, supresia morţii celulare
(apoptoza) sau senescenţa, alterarea punctelor cruciale de control a ciclului
celular şi/sau moartea celulară programată conferind supravieţuirea pe termen
lung sau imortalitatea. Numeroase mutaţii ale oncogenelor perturbă căile
apoptotice (7).

IV. Genele landscaper


Un alt grup de gene ale căror mutații conduc la o susceptibilitate semnificativă de
cancer este clasa genelor landscaper (peisagistice). Produsul codificat de aceste
gene contribuie la creşterea tumorală prin afectarea micromediului stromal,
conducând la proliferarea celulară necontrolată. Creşterea celulelor depinde atât
de interacţiunile intercelulare cât şi de cele dintre celulă şi proteinele matricii
extracelulare. Aceste mecanisme îşi exercită controlul prin reglarea proteinelor
matricii extracelulare, a markerilor celulari de suprafaţă, moleculelor de adeziune
şi factorilor de creştere. Celulele comunică unele cu altele atât prin contact direct,
cât şi prin intermediul moleculelor implicate în transducţia semnalului biologic.
Anomalii ale celulelor stromale provenind din produsul genelor landscaper
defectuoase pot induce anomalii ale creşterii celulare în epitelii, conducând la
apariţia carcinoamelor.

96
ONCOLOGIE GENERALĂ
Cascada biochimică constă din proteine de semnal care apar la nivelul matricii
extracelulare şi joacă un rol foarte important în reglarea a numeroase aspecte ale
vieţii celulare. Genele landscaper codifică produşi din compoziţia membranelor.
De exemplu, moleculele cu greutate moleculară mare precum glicoproteinele şi
proteoglicanii au fost identificate ca avȃnd un rol structural şi au fost asociate
transducţei. Există molecule proteolitice în matricea extracelulară cu rol de
degradare (clearing) a moleculelor care nu mai sunt necesare precum factorii de
creştere, moleculele de adeziune şi alte molecule din spaţiul intercelular. Se
consideră ca genele landscaper controlează mecanismele prin care aceşti factori
sunt degradaţi eficace. Caracteristicile diferite ale acestor membrane conduc la
efecte celulare diferite precum şi la ratele diferite de proliferare sau de
diferenţiere. Aceste condiţii conduc la semnale de creştere tumorală şi la fenotipul
malign (6).

V. Modificări epigenetice
Termenul de epigenetic se referă la orice informaţie implicată în reglarea
expresiei genelor ce nu codifică secvenţa însăşi a ADN şi care poate fi transmisă
în succesiunea generaţiilor de celule, odată cu diviziunea celulară. Epigenetica
implică reglarea proceselor critice intracelulare care modifică informaţia genetică
în genom utilizând alte informaţii decât secvenţa ADN. Epigenetica este definită
ca modificarea ADN sau a factorilor asociaţi cu valoare informaţională care sunt
menţinuţi în cursul diviziunii celulare, alţii decât cei incluşi în secvenţa ADN-
ului. Rolul moştenirii epigenetice pare să fie critic în reglarea a numeroase
procese incluzând: creşterea celulară, metabolismul şi diferenţierea. Reglarea
epigenetică implică cel puţin trei mecanisme interconectate: metilarea ADN,
modificările posttranslaţionale ale histonelor şi alterările cromatinei ce acţionează
la distanţă precum modificările proteinelor specifice care se leagă de secvenţele
insulatorii. Toate tumorile prezintă mutaţii în genele care codifică proteinele care
controlează epigenomul. O serie de enzime modifică cromatina, histonele şi
nucleozomii (reglarea metilării, de-acetilarea, etc.).
Cea mai bine studiată alterare epigenetică în cancer este metilarea ADN-ului, o
modificare covalentă a ADN-ului în care un grup metil este transferat de la S-
adenozid-metionină la poziţia C5 a citozinei de către o familie de citozin-ADN-
5-metiltransferaze (DNMT). A devenit evident că anumite gene supresoare pot fi
inactivate nu numai prin modificări structurale ci şi prin inactivarea genei prin
fenomenul de hipermetilare a secvenţei promotoare a genei fără modificări în
secvenţa bazelor din structura ADN.

O caracteristică a celulelor canceroase este capacitatea de acumula şi supravieţui


cu mutaţii genetice. Celulele normale nu prezintă numai capacitatea de a
identifica şi repara leziunile ADN dar şi cea de a preveni înmulţirea celulelor-
fiice cu mutaţii, prin mecanisme de sinucidere precum apoptoza (3).

97
Principii de biologie tumorală
2. Relaţia ȋntre ciclul celular şi carcinogeneză

Dereglarea ciclului celular


Un pas critic în oncogeneză include modificările în genele care reglează creşterea
şi comportamentul celulei astfel încât pot conduce la proliferarea necontrolată.
Marea provocare biologică pentru celulele proliferante este a asigura cópii fidele
ale celor peste 3 milioane de baze ADN (faza S) şi a distribui cromozomii egal în
celulele fiice (mitoza). Numărul imens de celule ale organismului trebuie să se
replice şi să se diferenţieze aproape perfect, de fiecare dată.
Reproducerea celulară se produce printr-un număr de faze care sunt iniţiate
biochimic de stimuli interni şi externi şi modulate de mecanisme de control atât
interne cât şi externe. Procesul diviziunii celulare este similar în celulele maligne
și celulele normale, dar în numeroase cazuri cancerele prezintă pierderea
controlului ciclului celular. Unul din momentele critice în oncogeneză include
modificări în genele care reglează creşterea celulară şi comportamentul celulelor
maligne care determină proliferarea necontrolată (8).

Ciclul celular
Secvenţa stadiilor prin care o celulă se divide este numită ciclul celular (figura
5.1.).

Figura 5.1. Reprezentarea schematică a reglării fazelor ciclului celular (după Nguyen L.Q.,1998)

Reproducerea celulelor normale se produce printr-un număr de faze care sunt


iniţiate biochimic de stimuli interni şi externi şi modulate de mecanismele de
control ȋn cadrul ciclului celular.

98
ONCOLOGIE GENERALĂ
Fazele ciclului celular sunt:
a. Faza G0 (gap 0 sau faza de repaus) ȋn care celulele acumulează ATP şi cresc
în dimensiuni, fiind programate să intreprindă funcţii specializate; majoritatea
celulelor nu se divid şi rămân în această fază. După stimulare de către semnalele
interne sau externe, o celulă va parcurge secvenţele următoare:
b. În faza G1 (gap 1 sau interfază) are loc sinteza de proteine, ARN şi enzime
necesare pentru sinteza ADN; în etapa tardivă a G1 are loc accelerarea sintezei
ADN; durata este de ~ 8 ore.
c. În faza S (de sinteză a ADN-ului), conţinutul de ADN celular se dublează
d. În faza G2 (gap 2), sinteza ADN se opreşte dar continuă sinteza de proteine şi
ARN precum şi a precursorilor microtubulari ai fusului celular.
e. În faza M (mitoză), sinteza de proteine şi sinteza de ARN scade brusc iar
materialul genetic este împărţit în două celule-fiice (durata ~ 1h). După
completarea mitozei, noi celule intră fie în faza G0 sau faza G1.
Trecerea celulei prin diferite faze ale ciclului celular este coordonată şi reglată de
un set de proteine numite cicline şi de asociaţia acestora cu ciclinele dependente
de kinaze (CDK). Acestea orchestrează tranziţia celulelor prin ciclul celular prin
fosforilarea substratului proteic cu roluri diverse în diviziune.

Reglarea ciclului celular


Reglarea ciclului celular asigură ca celulele să prezinte un control precis al
duplicării ADN şi asigură diviziuni celulare corecte care să protejeze împotriva
pierderii informaţiei genetice.
Progresia ciclului celular este controlată de factori pozitivi, care conduc înainte
ciclul celular şi factori negativi ce blochează ciclul celular într-un anumit stadiu.
Factorii pozitivi sunt ciclinele şi kinazele dependente de cicline (CDK) care
acţionează specific în fiecare stadiu al ciclului celular. Factorii negativi
acţionează prin blocarea activităţii acestora şi sunt cunoscuţi ca inhibitori ai
kinazelor ciclin-dependente (CDKI).
Există două clase principale de CDKI: familiile Cip/Kip şi INK4/ARF. Pierderea controlului
ciclului celular duce la pierderea controlului creşterii şi, adesea, la anomalii ale creşterii celulare
(tumori sau defecte ale dezvoltării).
Există un număr de „puncte de control” care au fost identificate în cadrul ciclului
celular şi funcţionarea acestora este crucială în protecţia genomului normal.
Celulele normale prezintă mecanisme care depistează anomalii ale secvenţelor
ADN. Când ADN-ul este lezat sunt activate mecanisme de reparare care
înlocuiesc nucleotidele lezate cu molecule normale. Aceste mecanisme sunt
foarte importante în cursul reproducţiei celulare pentru a asigura că materialul
genetic al celulei-fiice este o copie exactă a celulei parentale.
Punctele de control ale ciclului celular (checkpoints) monitorizează progresia
ordonată a ciclului celular. Când apare un defect, celula nu poate depăşi punctul
de control, iar ciclul celular este blocat până la corectarea acestuia. Astfel,
organismul poate controla creşterea celulară normală, eliminând orice celulă cu
defect înainte ca acesta să fie transmis la descendenţii acesteia.

99
Principii de biologie tumorală
Punctul de control G1 conduce la blocarea (arestul) ciclului celular ca răspuns la
lezarea ADN asigurând că această mutaţie a ADN nu se replică în cursul fazei S.
Punctul de control G2 conduce la blocarea ciclului celular ca răspuns a lezării
ADN sau a nereplicării acestuia pentru a asigura completarea optimă a fazei S.
Punctul de control M conduce la blocarea segregării cromozomiale ca răspuns la
lipsa de aliniere a fusului mitotic (9).
Influenţa reciprocă între activarea şi dezactivarea CDK la diverse nivele ale
ciclului celular este cheia progresiei şi reglării acestuia, fiecare fază oferind unul
sau mai multe situsuri de control specifice (figura 5.1.).
Transformarea malignă necesită acumularea mutaţiilor la nivelul ADN celular,
rezultatul fiind proliferarea necontrolată, scăparea de sub mecanismele de control
endogen a ciclului celular, lezarea „punctelor de control” (checkpoint) şi a
factorilor inhibitori externi şi rezistenţa la moartea celulară.

Pierderea mecanismelor normale de control ale ciclului celular reprezintă


paradigma transformării maligne şi dintre acestea pierderea a cel puţin unuia
din mecanismele esenţiale de reglare a ciclului celular (precum p16INK4a,
CYCLIN D, CDK 4 şi RB) este obligatorie.

Studiile recente pe celulele maligne în cultură asociate cu analiza genetică au


demonstrat că în cancerele umane survin modificări la nivelul a cel puţin cinci
căi de semnal (10) care controlează:
- funcția proteinfosfatazei 2A (PP2A)
- menţinerea telomerelor,
- activarea genelor ras,
- calea genei supresoare Rb
- calea p53

Ciclul celular în celulele canceroase


Celulele canceroase sunt caracterizate de anomalii în controlul ciclului celular.
Trăsături importante ale ciclului celular malign sunt:
 proliferarea necontrolată în absenţa necesităţilor fiziologice
 durata fazei S şi M este normală
 scurtarea fazei G1
 eşecul mecanismelor de control ale ciclul celular
 absenţa declanşării blocajului (arestului) ciclului celular sau a morţii
programate în prezenţa leziunilor ADN
 instabilitatea genomică cu acumularea mutaţiilor în gene multiple.

Semnalele mitotice conţin frecvent proto-oncogene activate. Numeroase dintre


acestea sunt tirozin-kinaze care sunt ţintite de moleculele numite inhibitorii
tirozin-kinazici (TKI) şi de către anticorpii monoclonali.

100
ONCOLOGIE GENERALĂ
În numeroase cancere, CDK sunt supra-activate sau proteinele inhibitorii de CDK
nu sunt funcţionale. CDK specifice sunt active numai în anumite perioade ale
ciclului celular. Din aceste motive este raţional a ţinti terapeutic funcţia CDK
pentru a preveni proliferarea necontrolată a celulelor canceroase. Au fost
dezvoltaţi inhibitorii de CDK utilizaţi în tratamentul cancerelor.
Palbociclib (Ibrance) este primul inhibitor de CDK4/6 ce a determinat rezultate încurajatoare
în cancerele mamare estrogen-pozitive HER2 negative, în asociere cu letrozol (hormonoterapic,
inhibitor de aromatază) în formele hormonorezistente.

3. Modificări esenţiale pentru transformarea malignă

Cancerul poate fi definit ca o dezordine celulară caracterizată de acumularea


progresivă a unei mase de celule, ca rezultat a reproducerii celulare excesive
necompensate de o pierdere celulară adecvată; aceste celule invadează progresiv
structurile locale, ţesuturile şi organele organismului-gazdă. Deşi celulele
canceroase sunt anormale şi mor cu o rată mai rapidă decât celulele normale, rata
de deces a celulelor maligne nu poate compensa formarea de noi celule tumorale.
Acest dezechilibru este rezultatul anomaliilor genetice ale celulelor tumorale şi
incapacităţii organismului gazdă de a depista şi distruge asemenea celule.
Dezvoltarea unui cancer necesită numeroase evenimente independente. Mutaţiile
specifice cancerelor umane variază de la un cancer la altul, dar fenotipul malign
este exprimat de majoritatea cancerelor. Cea mai proeminentă caracteristică a
cancerului este diviziunea celulară necontrolată determinată de dereglarea
„ceasului” celular care este ciclul celular. Aceasta este rezultatul următoarelor
modificări achiziţionate de celula normală:

I. Independenţa (autonomia) faţă de semnalele de creştere: tumorile prezintă


capacitatea de a prolifera fără prezenţa factorilor de creştere externi, uzual ca
o consecinţă a activării proto-oncogenelor.
Celulele normale necesită prezenţa unor semnale externe mitogene din partea
unor factori de creştere pentru a se divide.
 la nivel celular, cancerul reprezintă ]n principal pierderea funcţiilor de reglare.
 celulele maligne nu răspund adecvat la necesităţile şi variaţiile mediului în care
trăiesc.
 celulele canceroase nu sunt dependente de semnalele mediate de factorii de
creştere normali.
 alterările în secvenţa ADN (mutaţiile) scurt-circuitează căile normale de
creştere conducând la creşterea necontrolată.
Celulele normale proliferează numai la comanda unei varietăţi de semnale de
creştere generate în afara celulei, care sunt transmise spre interiorul celulei şi
convertite către nucleu de către un complex de semnale biologice care activează
genele care controlează diviziunea celulară. Celulele sunt, de asemenea capabile
să inhibe răspunsul la semnalele stimulatorii ale creşterii, deoarece eşecul acestor
mecanisme poate conduce la mitoza scăpată de sunt control şi la cancer.

101
Principii de biologie tumorală
Celulele canceroase prezintă mijloace de a scăpa acestor reguli utillizând diverse
strategii, producând propriile semnale stimulatorii şi/sau prin dereglarea
mecanismelor moleculare care procesează aceste semnale în interiorul celulei
însăşi. Aceste strategii sunt orchestrate în celula canceroasă de către numerase
oncogene care mimează creşterea prin semnale de creştere normale.
În celula canceroasă se pierde dependenţa de semnalele de creştere prin alterarea
semnalelor de creştere extracelulare şi circuitelor transcelulare sau intracelulare.
Celulele canceroase pot:
 sintetiza factor de creştere (stimulare autocrină) ex. factorii de creştere
derivaţi din plachete (PDGF) şi factorul de creştere transformant (TGF–α).
 induce supraexpresia receptorilor (ex. supraexpresia factorului de creştere
epidermal (EGFR sau HER2/neu).
 prezenta activări de creştere independent de ligand sau receptori ai factorilor
de creştere
 supraexprimă receptori extracelulari diferiţi
 conţine căi intracelulare activate intrinsec (10).

„Căile cancerului”
Mai mult de 250 de gene diferite au fost demonstrate a fi implicate cauzal şi alte
mult mai multe sunt implicate într-o varietate de mecanisme care pot determina
cancerul uman. Proliferarea, diferenţierea şi supravieţuirea celulelor normale sunt
reglate de un număr limitat de căi de semnal biologic, care sunt parţial
interconectate. Acestea transmit şi integrează semnale de la factorii de creştere,
hormoni, interacţiuni intercelulare şi celulă-matrice extracelulară. Aceste căi de
semnal se pot transforma prin dereglare în căi ale cancerului. Activarea
inadecvată a „căilor cancerului” în unele cazuri şi inactivarea altora sunt cruciale
pentru dezvoltarea şi progresia cancerelor umane. Aceste „căi ale cancerului”
sunt cele care reglează supravieţuirea, proliferarea, diferenţierea ca şi funcţia
celulelor normale.
„O cale a cancerului” poate fi definită ca un sistem reglator a cărui activare sau
inactivare este esenţială pentru dezvoltarea unui cancer uman.
„Căile cancerului” includ:
a. calea MAPK (activată în majoritatea cancerelor) implică oncogenele
RAS, RAF, MEK şi ERK necesare pentru proliferarea celulelor normale
şi a multor tipuri de celule maligne. Odată ce ligandul extracelular (TGF-
α, EGF, VEGF sau PDGF-α) se leagă de receptorul respectiv, calea RAS
este activată și transmite semnalele de la suprafaţa celulei, prin
autofosforilare, către nucleu.
Calea RAS/RAF/MEK/ERK/MAPK este stimulată de serine RAF/treoninkinaze şi semnale
inhibitorii în aval pentru serin-treoninele citoplasmatice care, în final, activează MAP kinazele
şi alţi efectori. MAP kinazele activează, în final proto-oncogene nucleare (ex: FOS, JUN şi
MYC), factori transcripţionali ce promovează carcinogeneza prin cuplarea cu genele-ţintă
cărora la modifică expresia. Este implicată în reglarea proliferării, diferenţierii, supravieţuirii
şi angiogenezei, metastazării şi aderării.

102
ONCOLOGIE GENERALĂ
b. calea P13K (oncogenele PI3K, AKT şi genele supresoare PTEN, CTMP)
funcţionează în controlul metabolismului celular, particular în cel al
transportului şi utilizării glucozei şi în reglarea creşterii celulare, în
biosinteza proteinelor şi prevenirea apoptozei via activarea mTOR
(mammalian target of rapamycin).  
AKT (proteinkinază care blochează calea PI3K, frecvent amplificată şi/sau supraexprimată în
cancere), funcţionează ca un nod cardinal spre care converg semnalele în aval implicând
receptori tirozinkinazici bine cunoscuţi (HER-2, VEGF, c-Kit, PDGF, IGF-1). Aceşti receptori
recrutează P13K şi apoi AKT la nivelul membranei, promovând astfel supravieţuirea prin
inhibarea transcripţiei sau activarea proteinelor proapoptotice (ex. p53, Bad şi caspaza-9).
Unele cancere prezintă creşterea activităţii AKT determinată de mutaţiile genelor care reglează
AKT. De exemplu, gena supresoare PTEN (frecvent inactivată în cancere) blochează PI3K şi
previne activarea AKT. Calea PI3K/AKT/mTOR stimulează transcripţional şi translaţional
procese celulare foarte numeroase incluzând: creşterea şi diviziunea celulară, apoptoza, sinteza
proteică, metabolismul celular şi altele. Astfel, complexul PI3K/AKT joacă un rol extrem de
important în controlul homeostaziei celulelor normale şi maligne, prin diferite funcţii celulare
precum supravieţuirea, proliferarea, motilitatea, neovascularizaţia şi progresia în ciclul celular
(5, 11).
c. calea TP53 - proteina p53 este în centrul reţelei implicate în
activări/inactivări; implică oncogenele MDM2, HDM2 şi genele
supresoare TP53, ATM, BAX.
d. Calea RB1 ce implică oncogenele ciclina D1, CDK4(MYC) şi genele
supresoare p16,p15,p57.
e. Calea TGFß (în carcinoame, leucemii , sarcoame de părţi moi) include
inactivarea genelor supresoare SMAD2, SMAD4, RUNX).
f. Calea Jak/STAT (în anumite carcinoame, leucemii şi limfoame) implică
oncogenele STAT3, STAT 5 şi genele supresoare STAT1, SOCS1
g. Căile NFκB (în leucemii şi carcinoame) implică oncogenele REL şi
gena supresoare CYLD
h. Calea WNT (colon, mamar gastric, hepatic) oncogene: WNT1, ßcatenin,
genele supresoare APC, AXIN.
i. Calea SHH (cancere cutanate, cerebrale, plămân), oncogene SHH, SMO,
GLI1, genele supresoare PTCH1, PTCH2 şi SUFU.
j. Calea NOTCH (exprimată în limfoamele T, unele carcinoame), implică
oncogenele şi genele supresoare NOTCH1.

Factorii de creştere
Transducţia semnalului la nivel celular se referă la semnalizarea de la exteriorul
celulei în interiorul celulei pe calea:
- mişcării ionilor în interiorul sau spre exteriorul celulei prin canalele ionice
cu modificarea potenţialului electric al celulei care este convertit în semnal
prin celulă
- cuplării ligand-receptor, ce determină evenimente precum fosforilarea prin
intermediul tirozinkinazelor şi/sau serin/treoninkinazelor; fosforilarea
proteinelor determină modificări în activitatea enzimelor şi conformaţiei
proteice.

103
Principii de biologie tumorală
Proliferarea celulelor normale parcurge următoarele etape:
- legarea unui factor de creştere de un receptor specific localizat la nivelul
membranei celulare
- activarea limitativă şi tranzitorie a factorului de creştere, generând un semnal
de transducţie prin sinteza unei proteine la nivelul feţei interne a membranei
- transmiterea semnalului de transducție prin intermediul citozolului,
mesagerilor secundari, moleculelor de semnal ce activează direct transcripţia
- inducţia şi activarea de factori reglatori nucleari ce iniţiază transcripţia ADN.
- intrarea şi progresia celulei în cadrul ciclului celular, având ca rezultat
diviziunea celulară.
- celula normală necesită semnale de stimulare a creşterii pentru a prolifera;
acestea sunt transmise pe calea receptorilor transmembranari, care se leagă
de liganzi precum factorii de creştere, componentele matricii extracelulare,
molecule de adeziune intercelulare şi moleculele de interacţiune.
Un factor de creştere este obişnuit definit ca o substanţă care stimulează
proliferarea celulară şi adesea promovează diferenţierea celulelor-ţintă. Deşi
aceste semnale autocrine de creştere sunt considerate elemente importante în
patogeneza mai multor tumori, în majoritatea cazurilor, gena factorilor de creştere
nu este alterată sau mutată. Numeroase celule canceroase dezvoltă auto-suficienţa
factorilor de creştere prin dobândirea capacității de a-i sintetiza.
Protoncogenele sis codifică lanţul ß al factorului de creştere plachetar (PDGF). Sunt
supraexprimate în numeroase tumori, mai ales în astrocitoamele cu grad redus de malignitate şi
ȋn osteosarcoame. Produsele oncogenelor, precum proteina RAS (care acţionează de-a lungul
mai multor căi de transducţie), pot determina supraexpresia genelor pentru factorii de creştere
forţând astfel celula să sintetizeze cantităţi mari de proteine precum TGF-α (transforming
growth factor). Acesta este în relaţie cu factorul de creştere epidermal (EGF) şi induce
proliferarea prin legarea de receptorul EGF.
În asociaţie cu sis, un al grup de oncogene codifică omologi de factori de creştere fibroblastici
(FGF) care sunt activaţi în numeroase cancere incluzând tumorile gastro-intestinale şi mamare;
ßFGF este un membru al familiei factorilor de creştere fibroblastici ce este supraexprimat în
melanoamele umane, dar nu şi în melanocitele normale.
În ciuda stimulării autocrine a celulelor transformate, creşterea sintezei de factori
de creştere tumorali nu este suficientă ea ȋnsăşi pentru transformarea malignă.

Receptorii factorilor de creştere


Mai multe protooncogene codifică receptorii factorilor de creştere, mutațiile
putând afecta funcţiile acestora. Receptorii factorilor de creştere sunt proteine
transmembranare cu un domeniu de legare extern şi un domeniu citoplasmatic
tirozinkinazic. În formele normale, kinaza este activată tranzitor prin legarea de
factorii de creştere specifici (liganzi), urmată de dimerizarea rapidă şi fosforilarea
tirozinkinazică a numeroase substanţe care sunt o parte componentă a cascadei
de semnal biologic. Versiunea oncogenică a acestor receptori este asociată cu
dimerizarea constitutivă şi activarea fără legarea de factorul de creştere. Din
acest motiv, receptori mutanţi pot furniza semnale mitogene continue către celule.

104
ONCOLOGIE GENERALĂ
Fosforilarea tirozinelor reprezintă un mecanism central de control a semnalelor
de reglare a ciclului celular care conduc la proliferare, migrare şi diferenţiere.
Familia de enzime care controlează fosforilarea tirozinelor sunt tirozinkinazele şi
proteinele tirozinfosfataze. (10)
Tirozininazele (TK) catalizează transferul unui γ-fosfat de pe adenozid trifosfat (ATP) pe
reziduurile proteinei ţintă; TK joacă un rol cheie în transducţia (transmiterea) semnalelor în
cascade celulare, responsabile în ultimă instanţă de reglarea genelor transcripţiei în interiorul
nucleului. Tirozinkinazele sunt clasificate în kinaze receptor (RTK) şi kinaze non-receptor
(tirozinkinaze citozolice, nonRTK). Dereglarea ambelor tipuri este frecventă în malignitate şi
reprezintă baza raţională pentru dezvoltarea de agenţi care inhibă funcţia acestora. RTK asistă
în transmiterea semnalelor de la liganzii extracelulari la nucleul celulei. Aceştia sunt compuşi
dintr-un domeniu de legare extracelular, un domeniu lipofil transmembranar şi un domeniu
intracelular ce conţine un sediu catalitic. RTK este nefosforilat, monomeric şi inactiv până la
legarea ligandului de domeniul extracelular, ce induce dimerizarea TK și autofosforilarea
domeniului intracelular, convertind tirozikinaza la forma activă. Mai specific, se formează
proteine de semnalizare care sunt recrutate către membrană şi activează subsecvent multiple
cascade de semnal. Exemple de RTK includ: membrii familiei receptorului factorului de
creştere epidermal (EGFR/ ErbB/ HER), receptorii factorilor de creştere endoteliali (VEGFR)
şi receptorii α şi ß ai factorilor de creştere derivaţi din plachete (PDGFR α şi ß).
Tirozinkinazele joacă un rol critic atât în creşterea celulelor maligne, cât şi în
formarea stromei tumorale. Activarea lor mutaţională poate fi indusă prin
translocaţii cromosomiale, amplificare genică sau prin modificări genetice subtile
cum ar fi mutaţiile punctiforme sau deleţiile minore.

II. Insensibilitatea la semnalele antiproliferative - eludarea căilor de semnal


inhibitorii
Celulele normale răspund la semnalele inhibitorii pentru a menţine homeostazia
(majoritatea celuleor organismului nu sunt în starea de diviziune activă).
Celulele canceroase nu mai răspund la semalele de inhibiţie a creşterii, mutaţiile
dobândite interferând căile de semnal inhibitor.
Pierderea inhibiţiei creşterii este una din modificările fundamentale în procesul
carcinogenezei. Proteinele care inhibă proliferarea sunt produşii unor gene
numite gene supresoare de tumori. Semnalele antiproliferative determină:
- tranziţia celulei în afara ciclului celular şi trecerea în compartimentul
quiescent (G0). Semnalele antiproliferative sunt dirijate prin intermediul
proteinei Rb (a se vedea subcapitolul gene supresoare). Perturbarea căilor de
semnal inhibitor coordonate de Rb face ca celula să devină insensibilă la
semnalele antiproliferative.
- diferenţierea celulară; diferenţierea celulară este un mecanism complex. Unul
din factorii diferenţierii este oncogena MYC. În cazul supraexpresiei MYC,
echilibrul este perturbat şi complexele Myc-Max blochează diferenţierea.
Mai multe alte căi de semnal ale creşterii celulare sunt implicate în
insensibilitatea la semnalele antiproliferative, precum TGF-ß, care induce
inhibiţia proliferării celulare. Acest efect al TGF-ß este mediat de cel puţin
stimularea CDK inhibitor a p27 (12).

105
Principii de biologie tumorală
III. Sustragerea de la fenomenul apoptozei (moartea programată)
Celulele normale sunt eliminate prin apoptoză, adesea ca răspuns la leziunile
severe ale ADN-ului.
Celulele canceroase scapă de sub controlul semnalelelor apoptotice. Pierderea
reglării mecanismelor care stau la baza apoptozei conduc la eludarea apoptozei
de către celulele maligne care devin „nemuritoare”.
Apoptoza sau moartea programată joacă un rol esenţial în ţesuturile umane
normale, în care proliferarea celulară este limitată de diferenţierea terminală şi
contrabalansată de pierderea celulară, frecvent pe calea apoptozei. Homeostazia
tisulară este reglată de echilibrul dintre moartea celulară şi proliferarea celulară.
Perturbarea acestui echilibru (longevitatea patologică a celulelor ca o consecinţă
a blocării apoptozei) poate contribui semnificativ la carcinogeneză. Apoptoza
este un fenomen biologic evolutiv, bine conservat, de control celular al
autodistrucţiei, spre deosebire de necroză care este o formă a morţii celulare ca o
consecinţă a leziunilor celulare acute.
În numeroase cancere, apoptoza este dereglată, contribuind la transformarea
celulară. Apoptoza poate fi indusă prin două căi de semnalizare biologică care
converg într-o singură „cascadă” de evenimente finale ce implică enzimele
proteazice numite caspaze. Astfel, apoptoza poate fi indusă pe două căi de
semnalizare: calea extrinsecă (calea receptorilor morţii) şi calea intrinsecă (sau
calea mitocondrială). Mitocondria este în centrul mecanismului căii intrinseci de
apoptoză, utilizată pentru a răspunde leziunilor ADN induse de agenţii citotoxici
sau/ şi radiaţii (13).

Calea extrinsecă este iniţiată de către receptori celulari de suprafaţă etichetaţi ca „receptorii
morţii celulare”. Aceştia sunt activaţi de citokine-ligand şi de proteine de suprafaţă ale celulelor
citotoxice imune. Majoritatea receptorilor şi liganzilor aparţin superfamiliei factorilor de
necroză tumorală (tumor necrosis factor, TNF); un alt ligand-mediator important este ligandul
Fas (FasL), o moleculă exprimată predominant pe suprafaţa celulelor NK şi ly T activate.
Domeniile intracelulare ale „receptorilor morţii celulare” se asociază cu proteinele complexului
semnalelor de moarte (death-inducing signaling complex, DISC). După formarea DISC,
efectuarea apoptozei urmează două căi diferite, în funcţie de tipul celular. În tipul numit celular
I, semnalul morţii celulare este propagat prin activarea caspazelor 8 către familiile de caspaze
membranare. În tipul de celule II, formarea DISC determină activarea caspazelor 8 şi recrutarea
căii intrinseci, cu amplificarea semnalelor acestei căi. Caspazele (Cystein-Containing-
Aspartate-Specific-Proteases) sunt o familie de cisteinproteinaze care joacă un rol central în
iniţierea şi execuţia morţii programate. Se cunosc actual 14 caspaze la mamifere (din care 12 la
om), de două tipuri: caspazele iniţiator (caspazele-2, -8, -9 şi -12) ce clivează proformele
inactive ale caspazelor efector (-3, -6 şi -7), care vor cliva alte proteine de substrat în interiorul
celulei executând procesul apoptotic. Calea caspazelor este ireversibilă, motiv pentru care
necesită un control foarte fin a căilor de declanşare. Inhibitorii direcţi ai caspazelor (IAP) sunt
proteinele inhibitorii ale apoptozei (ex. survivin); acţionează la nivelul apoptosomului inhibând
caspazele. Receptorii care activează caspazele cu rol mortal după legarea de ligand la receptorul
transmembranar sunt numiţi receptori „de moarte celulară”. Calea extrinsecă este utilizată de
limfocitele T şi natural killer (NK) pentru a elimina celulele pre-neoplazice şi celulele
transformate malign prin infecţie virală.

106
ONCOLOGIE GENERALĂ
Calea intrinsecă este utilizată pentru a răspunde leziunilor ADN induse de agenţii citotoxici
sau/ şi radiaţiilor. Această cale a apoptozei este numită calea mitocondrială deoarece este
iniţiată şi orchestrată de mitocondrie. Mitocondria acţionează ca un senzor la diferiţi stimuli de
moarte prin intermediul proteinelor Bcl-2-BH3 conducând la permeabilizarea membranară
externă (outer membrane permeabilisation, MOMP). Proteinele antiapoptotice ale genei Bcl-2
(B cell leukemia/lymphoma 2, prima genă activată prin translocaţia 14:18 din limfoamele
foliculare) modulează activitatea caspazelor. Bcl-2 sunt capul de serie a unei familii de proteine
(>20) dintre care unele previn apoptoza (antiapoptotice: bcl-2, bcl-xl şi mcl-xl) şi altele o
facilitează (proapoptotice: bak, bax, bad). Acestea sunt rapid eliberate în citozolul proteinelor
identificate în spaţiul dintre membrana internă şi externă a mitocondriei. Odată ce aceste
proteine sunt eliberate, citozolul numit citozol c (citocrom c) devine un component important a
lanţului respirator enzimatic mitocondrial care stimulează ansamblul unui complex multiproteic
numit apoptozom. Apoptozomul serveşte ca platformă de recrutare a caspazei iniţiatoare:
caspaza-9 care declanşează activarea caspazelor-efector (-3, -7 etc.) ce conduc la moartea
celulei. MOMP este reglată de familia proteinelor Bcl-2 şi poate promova moartea celulară
independent de caspaze şi este privită ca un „punct fără întoarcere” în calea apoptotică
mitocondrială. O consecinţă importantă a supraexpresei BCL-2 în cancerogeneză este
prevenirea apoptozei declanşate normal de oncogene dominante precum c-MYC, fapt ce
explică agresivitatea limfoamelor maligne care prezintă mutaţii duble prin translocaţii care
implică atât genele MYC cât şi BCL-2. Identificarea rolului anti-apoptotic al genei BCL-2 a
jucat un rol pivot în înţelegerea relaţiei dintre apoptoză şi cancer (6).

Căile de reglare ale apoptozei


Numeroase, chiar dacă nu toate celulele canceroase, sunt caracterizate de defecte
la nivelul căilor de reglare ale apoptozei precum: p53, factorul nuclear kB (NF-
kB) sistemul ubicvitin-proteozomic şi fosfoinozitol 3-kinaza (PI3K)/Akt.
Dobândirea de mutaţii la nivelul genei TP53 care codifică proteina p53, sau calea
p53, este întâlnită în majoritatea cancerelor umane. Ca factor transcripţional, p53
controlează mecanismele de reparare ale ADN-ului, trecerea celulei prin fazele
ciclului celular, inducţia şi sensibilitatea la apoptoză via căi distincte de răspuns
la evenimente genotoxice într-un tip celular şi într-o manieră specifică în funcţie
de tip.
Acestea sunt realizate prin:
- activarea unor gene ale căii atât intrinseci (calea receptorilor morţii celulare)
cȃt şi extrinseci (prin inducerea transcripţiei factorilor pro-apoptotici şi
inhibiţia factorilor anti-apoptotici (membrii familiei Bcl-2).
- activarea genelor sistemului REDOX (pe calea inducerii/facilitării deschiderii
porilor mitocondriali)
- reglarea negativă a semnalelor PI3K prin activarea genei supresoare PTEN
(care protejează p53 de MDM2).
- stresul celular de diferite tipuri poate induce apoptoza; în majoritatea cazurilor
activarea TP53 este implicată când survin leziunile duale radioinduse la
nivelul ADN-ului. TP53 activată induce transcripţia unor proteine-semnal de
tip NOXA sau PUMA, creşterea BAX şi inhibarea Bcl-2. Mecanismul precis
poate diferi în funcţie de tipul celular şi tipul de stres celular.

107
Principii de biologie tumorală
Senescenţa replicativă se dovedeşte a fi o altă modalitate de limitare a proliferării
celulare. Astfel, celulele supravieţuiesc dar îşi pot inactiva ireversibil ciclul
celular în cursul fenomenului de diferenţiere terminală. Senescenţa replicativă se
poate declanşa după ce celula a suferit un număr mare de cicluri replicative, sau,
mai rapid, ca răspuns la semnalele „neadecvate” de proliferare.
Inducţia senescenţei replicative poate fi mediată prin activatori ai Rb şi p53. Celulele
proliferative acumulează gradual inhibitorii graduali ai CDK p21, p57 şi în special p16I, care
poate induce blocarea ciclului celular prin intemediul RB1. Astfel, defectele RB1, TP53 şi a
inhiitorilor CDK în celulele canceroase pot preveni, de asemenea, fenomenul de senescenţă
replicativă şi contribui la potenţialul replicativ a cancerului.
Apoptoza poate fi, de asemenea, declanşată de condiţii diverse de stres precum
denutriţia sau leziunile grave ale ADN-ului, care nu pot fi reparate (12).

IV. Potenţialul replicativ nelimitat


Celulele normale prezintă un program autonom de control al numărului finit de
diviziuni după care devin senescente. Mecanismul de control al numărului de
diviziuni este efectuat prin scurtarea unor regiuni terminale de la capătul
cromozomilor numite telomere, care se scurtează cu ocazia fiecărei diviziuni.
Celulele canceroase își menţin lungimea telomerelor, această dereglare
determinând un potenţial replicativ nelimitat.
Imortalitatea şi telomerele - majoritatea celulelor normale îşi limitează numărul
ciclurilor celulare pe măsură ce celula îşi atinge maturitatea. Celulele canceroase
pot prolifera indefinit, determinând un pool de celule precursoare inexhaustibil.
Unul din mecanismele implicate în imortalitate implică telomerele de la capătul
cromozomilor. Telomerele sunt compuse din secvenţe de 1000-5000 de hexameri
(TTAGGG) repetitivi legaţi de proteine specifice şi inclusi de factorii repetitivi
legaţi de telomeri (telomere-binding factor 1 şi 2, TRF1 şi TRF2).
În celulele normale, telomerele se scurtează progresiv pe măsură ce celulele se
diferenţiază. În contrast, telomerele celulelor canceroase şi celulelor stem sunt
înlocuite prin funcționarea susținută (detectată în mai mult de 90% din tumorile
umane) a enzimei telomerază, reverstranscriptază specializată care utilizează
configuraţia ARN (AAUCCC) şi adaugă unităţi repetitive la telomere, prevenind
astfel scurtarea acestora; se explică astfel capacitatea celulelor germinale și
tumorale de autoreplicare extensivă și de a râmâne „nemuritoare”. Diferenţierea
este invers-corelată cu imortalitatea. Spre deosebire de celulele canceroase, cele
normal-diferenţiate prezintă astfel un „ceas” biologic care contabilizează numărul
ciclurilor celulare, care este finit (nici o diviziune nu este posibilă ulterior).
Celulele transformate prezintă defecte în punctele de control ale ciclului celular
şi pot muri datorită apoptozei sau pot supravieţui cu defecte cromozomiale, ceea
ce determină fenomenul de instabilitate genică. Reactivarea telomerazei în celule
cu anomalii genomice conferă apacitate de proliferare nelimitată unor celule cu
potenţial tumorigen. Dacă fenomenul de senescenţă replicativă nu se declanşează,
telomerele reactive pot contribui la fenomenul de instabilitate genetică în cancer.

108
ONCOLOGIE GENERALĂ
Celulele stem canceroase
Există dovezi că dezvoltarea tumorală poate rezulta ca urmare a expansiunii
clonale a celulelor stem cu comportament agresiv în creştere, potenţial replicativ
nelimitat sau capacitate de autoreȋnnoire necontrolată.
Celulele stem sunt caracterizate prin capacitatea acestora de a prolifera înafara
mecanismelor creşterii normale, de a invada şi distruge celulele normale, dar
prezintă procese biologice comparabile celor somatice:
 Autoreînnoirea – celulele somatice se reînnoiesc într-o manieră mai regulată
faţă de celulele canceroase.
 Diferenţierea – deşi celulele stem somatice se diferenţiază în celule stem
mature în timp ce celulele stem se difeenţiază anormal.
 Capacitatea organogenică – generarea de ţesuturi normale din celulele stem
somatice şi ţesuturi anormale din cele maligne. Limitarea tisulară specific-
indusă este reglată de micromediul tumoral. Celulele stem derivate din
măduvă prezintă o plasticitate semnificativă care contribuie la formarea
stromei şi endoteliilor.
 Diviziunea asimetrică – acest proces determină formarea a două celule fiice:
o altă celulă stem, şi un progenitor comitted (diferențiat) lipsit de capacitatea
de autoreînnoire.
Originea celulelor stem este subiect de dezbatere; acestea ar putea proveni din
fuziunea intercelulară dintre una sau mai multe celule mutate prin transfer
orizontal de gene de la donorul apoptotic la o celulă-acceptor mutată, prin
fagocitoză urmată de încorporarea genomului (10).

V. Dezvoltarea unei angiogeneze susţinute (formarea de noi vase)


Celulele normale depind de asigurarea unui aport nutritiv prin vasele de sânge
dar arhitectura vasculară este mai mult sau mai puţin constantă la adult.
Alterarea echilibrului dintre factorii pro- şi antiangiogenici din micromediul
tumoral reprezintă una dintre caracteristicile celulelor maligne, creşterea unei noi
vascularizaţii permițând tumorii să supravieţuiască şi să expansioneze (invadeze).
Tumorile pot stimula creşterea vaselor de sânge, proces numit angiogeneză,
esenţial pentru asigurarea aportului nutritiv. Chiar în prezenţa anomaliilor
genetice ce favorizează creşterea şi supravieţuirea individuală a celulelor,
tumorile nu pot creşte mai mari de 1-2mm dacă nu sunt vascularizate.
Declanşarea angiogenezei apare odată cu creşterea masei tumorale şi apariţia
fenomenului de anoxie tisulară ce poate induce sinteza factorului indus de hipoxie
(HIF). Bazele moleculare ale angiogenezei nu sunt clarificate în totalitate, dar
implică creşterea producţiei de factori proangiogenetici şi pierderea inhibitorilor
angiogenezei. În anumite condiţii, p53 nativă (wild type) inhibă angiogeneza prin
inducerea sintezei moleculelor antiangiogenetice (trombospodin 1) şi inhibarea
producţiei unor factori proangiogenici (VEGF, HIF-1). Deoarece angiogeneza
este un eveniment critic pentru creşterea şi diseminarea tumorală, aceasta este
foarte bine controlată (a se vedea capitolul „Invazia şi metastazarea”).

109
Principii de biologie tumorală

VI. Capacitatea de invazie şi metastazare


Celulele normale îşi menţin locaţia în organism şi nu migrează. Deplasarea
celulelor de la nivelul ţesutului de origine în alte părţi ale organismului reprezintă
una dintre proprietăţile majore ale cancerului.
Mutaţiile vor altera activitatea enzimelor implicate în fenomenul de progresie
tumorală locală numit invazie şi alterarea moleculelor implicate în relaţia
celulă/celulă şi adeziunea extracelulară.
Invazia şi metastazarea sunt markerii biologici ai tumorilor maligne. Acestea
reprezintă şi sursa majoră de morbiditate şi mortalitate datorate cancerului. Din
acest motiv, aceste fenomene biologice sunt subiecte de studiu. Studiile pe
animalelele de experienţă au demonstrat că, în ciuda deversării în circulaţie a mii
de celule tumorale zilnic de la nivelul tumorii primare, numai câteva metastaze
sunt produse. Metastazarea apare ca un proces biologic ineficient şi se pare că
numai anumite subclone celulare prezintă combinaţiile de gene care permit
completarea fiecărei etape a procesului metastatic. Metastazarea apare ca
rezultatul unor multiple anomalii care survin în numeroase celule maligne ale
tumorii primare. Aceste anomalii conferă tumorii o predispoziţie de metastazare
care a fost numită „semnătura metastatică”. Această semnătură poate implica nu
numai caracteristicile intrinseci ale celulelor tumorale dar şi caracteristicile
stromei, precum componentele stromei, prezenţa celulelor imune infiltrante şi
angiogeneza. Descifrarea mecanismelor metastazei, a originii acestora este foarte
importantă pentru tratamentul eficace şi prevenirea diseminării tumorale.
Detalierea mecanismelor invaziei şi metastazării este efectuată în capitolul
„Invazia şi metastazarea”. Cascada metastatică poate fi urmărită în două faze: 1)
invazia matricii extracelulare şi 2) diseminarea vasculară şi specificitatea de
migrare (homing) celulelor tumorale (13).

VII. Instabilitatea genomică (defectul fenomenelor de reparare a ADN)


Repararea mutaţiilor ADN şi răspunsul celular la lezarea ADN sunt critice pentru
menţinerea stabilităţii genice. O proprietate esenţială a celulei maligne, ca rezultat
a mutaţiilor succesive, este instabilitatea genomică - capacitatea de a suferi
mutaţii spontane; aceasta joacă un rol esenţial deoarece elimină progresiv
mecanismele de reparare a genomului prezente în celula normală. Pierderea
funcţiilor de reparare ale ADN determină o creştere a ratelor de mutaţii și
modificări ale funcţiilor oncogenelor şi genelor supresoare.
Mutaţii moştenite la nivelul genelor care controlează căile de reparare ale ADN
determină frecvent susceptibilitatea la cancer.
Instabilitatea genică predispune la diseminarea malignă. Instabilitatea genetică
predispune celulele premaligne generând transformarea malignă. Instabilitatea
poate avea loc atât la nivel macrosomal (cariotipul cromosomial) determinând
modificări precum: translocaţii, inversii, pierderi sau câştiguri de cromozomi cât
şi la nivel microsomal (secvenţa ADN, copiere, fidelitatea reparării).

110
ONCOLOGIE GENERALĂ
Gena supresoare p53 este unul dintre elementele principale de menţinere a
stabilităţii genomice.
Prezenţa anomaliilor mutaţionale multiple poate afecta stabilitatea genică care
caracterizează celulele normale. Pe măsură ce leziunile genice se acumulează
explicând geneza şi progresia unei tumori, leziunile genice pot determina o
instabilitate genică care se poate manifesta în două categori: unele mutaţii ce
afectează porţini mici ale genomului (mutaţi punctuale, deleţii, adiţii de
nucleotide) şi alte mutaţii, mai importante care privesc regiuni mai importante se
manifestă ca anomalii cromozomiale (care sunt desemnate sub numele de
aneuploidie). Recunoaşterea celor două nivele de instabilitate domină conceptele
actuale ale patogeniei tumorale.
Diferite categorii de anomalii sunt identificate la nivelul unei tumori:
 modificarea sevenţei nucleotidelor
 alterarea numărului de cromozomi- care afectează ploidia genomică
 translocaţii cromozomiale care pot fi echilibrate (caz în care nu se
pierde nu se câştigă material genetic) sau neechilibrate
 amplificare genică- regiuni care conţin mai multe gene (frecvent
oncogene ca N-myc în neuroblastoame) pot fi amplificate până la un
conţinut a mai multor copii genice.
Datorită mărimii acestor amplificări, acestea pot fi vizibile prin tehnicile
citogenetice care îmbracă aspectele de cromozomi double minute (DM) sau
colorare omogenică a porţiunilor cromozomiale (homogeously stained regions
sau HSR) pe un cromozom.
Amplificarea genică este identificată în numeroase cancere şi se pot constitui în
adevărată „semnătură” genică pentru anumite cancere (ex. amplificarea c-myc în
neuroblastoame) chiar pot dobândi o anumită semnificaţie prognostică.
Amplificarea poate apare tardiv ca eveniment în cadrul fenotipurilor de
instabilitate a microsateliţilor (MIN) şi instabilitate cromozomială (CIN).
Majoritatea tumorilor solide sunt instabile la două nivele distincte: instabilitatea
cromozomială (CIN) şi instabilitatea microsatelitică (MSI). CIN se referă la
pierderea sau câştigul unor porţiuni mari de cromozomi. Mecanismele care
conduc la CIN nu sunt deplin elucidate: mutaţiile la nivelul genelor de control ale
checkpoint mitotic precum BUB1 sunt evident asociate cu fenotipul CIN în
cancerele de colon dar rar în cancerele pulmonare. Instabilitatea microsateliţilor
(MIN) este definită ca modificarea secvenţelor ADN de orice lungime atribuită
inserţiei sau deleţiei microsateliţilor (una sau patru baze ADN unităţi repetitive
în structura ADN. Cea mai răspândită metodă de pentru studiul MSI este o
metodă bazată pe polimerase chain reaction (PCR) în care secvenţele ADN sunt
detectabile prin electroforeza comparativă.
Defectele în mecanismele genetice şi epigenetice de reparare a ADN, de reglare
a homeostaziei cresc susceptibilitatea mutaţiilor transformante şi ca o consecinţă,
riscul de cancer (3, 4, 8).

111
Principii de biologie tumorală
Creşterea tumorală
Populaţiile celulare normale includ un procent redus de celule „nemuritoare”.
Patru populaţii de celule normale se pot identifica la eukariote:
- celulele germinale, capabile de autoreproducere indefinită, posibil ca rezultat
al trecerii prin meioză. Spre deosebire de celulele canceroase, celulele normale
necesită un „eveniment” meiotic pentru a produce o linie celulară nemuritoare.
- celule stem, cu 2 funcţii esenţiale: producerea de celule destinate diferenţierii
şi celule care se autoreînnoiesc. Spre deosebire de cele canceroase, aceste
celule au un potenţial replicativ limitat (număr finit de cicluri reproductive).
- celule parţial-diferenţiate care prezintă o capacitate replicativă limitată, a
căror descendenţi devin, eventual celule deplin diferenţiate, nereproductive.
- celule specializate, deplin-mature, care nu se pot reproduce pentru a forma
altţi descendenţi (13).
Proliferarea necontrolată determină apariţia unei mase tumorale. Creşterea unei
tumori poate fi determinată prin măsurarea volumului tumoral în funcţie de timp.
Creşterea exponenţială a celulelor tumorale apare atunci când multiplicarea
celulară interesează un procent mai mare de celule decât distrugerea (prin
apoptoză sau alte tipuri de pierderi). Volumul tumoral (V) va fi în relaţie
exponenţială cu timpul; creşterea exponenţială presupune că timpul necesar
pentru ca tumora să-şi dubleze volumul să fie constant. Timpul de dedublare
tumorală (TD) reprezintă numărul de zile în care tumora îşi dublează volumul şi
se determină prin ecuaţia:
TD = (GF x Tc) - q
unde GF = coeficientul de creştere (growth fraction), Tc = durata ciclului
celular, iar q = pierderea celulară (cell loss).
În cursul perioadei de creştere exponenţială, timpul de dedublare pentru tumorile
murine transplantate variază între 1 şi 5 zile, în timp ce majoritatea tumorilor
umane cresc mult mai lent, cu un timp de dedublare de 1-3 luni (Tabel 5.1).

Tabel 5.1. Timpul de dedublare pentru unele tumori umane (după Ghilezan N., 1992)
Tipul tumorii Timpul de dedublare
(săptămâni)
Cancer pulmonar
 adenocarcinom 21
 carcinom epidermoid 12
 carcinom microcelular (small cell) 4
Cancer de sân
 tumoră primară 14
 metastaze pulmonare 11
Cancer testicular 4
Limfoame 4
Adenocarcinom colorectal
 tumoră primară 90
 metastaze pulmonare 14

112
ONCOLOGIE GENERALĂ
Rata de creştere (timpul de dedublare) este crescută în stadiile iniţiale şi
exponenţiale ale creşterii. Când tumora este redusă şi creşterea rapidă, un procent
relativ mai crescut de celule sunt în diviziune; aceasta este fracţia de creştere
(growth fraction) care este crescută.
Rata de creştere depinde de timpul de dedublare efectiv al populaţiei de celule
(ex: TD mediu de 58 zile, cu variaţii de 27–166 zile). Metastazele prezintă TD
mai scurt faţă de cel al tumorii primare. Rata de creştere a tumorii depinde de:
 componenta proliferativă (growth fraction) - fracţia de celule care au suferit
diviziunea, sau se divid activ; dacă fracţia de creştere se apropie de 1 şi rata
morţii celulare este redusă, timpul de dedublare tumoral se apropie de cel al
timpului de ciclu celular
 numărul total de celule în tumoră - este determinat arbitrar prin măsurarea
tumorii; este important deoarece este un indicator al stadiului tumoral
 timpul ciclului celular - timpul mediu parcurs de o celulă care a completat
mitoza ca să crească, să se redividă şi să treacă din nou prin mitoză
 rata intrinsecă a pierderii celulare (cell loss) - este dificil de măsurat la
pacienţi, dar aduce o posibilă contribuţie majoră la încetinirea ratei de creştere
a numeroase tumori solide.
Fracţia de creştere scade pe măsură ce tumora devine mai mare şi, prezumtiv
trebuie să crească după terapiile care reduc volumul tumoral (citoreducţie);
aspectul „de platou” se produce ulterior datorită restricţiilor de spaţiu, nutritive şi
de vascularizaţie tumorală.
Creşterea exponenţială conduce la falsa impresie că rata de creştere tumorală este
tot mai mare în timp. Creşterea în diametru de la 0,5 la 1cm a unei tumori umane
este dificil de detectat (poate fi trecută cu vederea), în timp ce o creştere în
diametru a unei tumori de la 5 la 10 cm este mult mai evidentă şi determină
simptome clinice manifeste. Ambele exemple de creştere în diametru necesită trei
timpi de dedublare şi, în cazul unei creşteri exponenţiale, aceştia se vor realiza în
aceeaşi perioadă de timp.
Studiul creşterii tumorilor umane este limitat de mai multe considerente, precum
necesitatea tratamentului cât mai precoce sau dificultatea măsurării precise a
dimensiunilor lor. În ciuda acestor limitări, studiile asupra ratei de creştere
tumorală sunt consistente (au fost studiate peste 780 tumori umane). În urma
acestor studii rezultă că:
 există o largă variaţie în rata de creştere tumorală, chiar în cadrul tumorilor de
acelaşi tip histologic şi de aceeaşi origine;
 timpul mediu de dedublare tumorală pentru metastazele pulmonare (timpul în
care o tumoră îşi dublează dimensiunile principale) este de 2-3 luni;
 există o tendinţă ca tumorile pediatrice şi cele ale adultului care răspund la
chimioterapie (limfoame, tumori germinale) să crească mai repede decât
tumorile nonresponsive (cancerele de colon sau cele pulmonare);
 la acelaşi pacient, metastazele de cancer pulmonar, colorectal sau renal tind să
crească mai repede decât tumorile primare.

113
Principii de biologie tumorală
Tumorile umane superficiale (sân, adenopatii periferice) tind să fie detectate
clinic atunci când conţin circa un miliard de celule; tumorile organelor interne
sunt susceptibile să scape detecţiei până la atingerea unor dimensiuni notabile. În
condiţiile în care se presupune că tumorile provin dintr-o singură celulă (teoria
monoclonală), rezultă că o tumoră superficială de 1g (ce conţine un miliard de
celule, adică 109) este rezultatul a aproximativ 30 de timpi de dedublare, în timp
ce aceeaşi tumoră va cântări circa 1kg (cu circa 1012 celule), după alţi aproximativ
zece timpi de dedublare, dimensiune letală pentru gazdă. Din acest motiv,
perioada de evoluţie în care tumora poate fi detectată (perioada clinică),
reprezintă numai un interval scurt şi tardiv din viaţa totală a tumorii. Perioada
preclinică lungă a tumorii permite celulelor tumorale să metastazeze înaintea
detecţiei clinice. Din acest motiv, detecţia (depistarea) clinică precoce poate
determina numai o reducere, dar nu şi o prevenţie a metastazării.
Rata de creştere a unei tumori în faza sa preclinică poate fi estimată numai
indirect. În studiile experimentale, în care s-au implantat celule tumorale după
care s-a urmărit timpul necesar pentru ca tumora să crească până la o dimensiune
prestabilită, s-a putut aprecia rata de creştere înaintea detecţiei. Pentru anumite
tumori, unele experimente susţin existenţa unei rate de creştere tumorală mai
rapide în perioada preclinică.
O altă metodă de apreciere a creşterii tumorale în faza preclinică este măsurarea
timpului de recidivă tumorală la cei care au fost supuşi unui tratament radical
(chirurgical, radioterapic) capabil să determine un răspuns complet la alţi
pacienţi. Recidiva în aceste cazuri este presupusă a surveni ca urmare a
multiplicării unui număr redus de celule ce au supravieţuit tratamentului. Timpul
de apariţie a nodulilor de permeaţie la nivelul cicatricei postmastectomie la
pacientele cu cancer mamar sugerează o creştere mai rapidă a acestor noduli în
faza preclinică.
Dacă iniţial creşterea tumorală pare să îmbrace aspectul unei curbe exponenţiale,
în faza clinică se observă o diminuare a vitezei de creştere precum în tumorile
Wilms sau limfoamele Burkitt. Aspectul grafic al vitezei de creştere îmbracă
aspectul particular al curbei Gompertz. Reducerea vitezei de creştere în cazul
tumorilor mari este datorată probabil intensificării morţii celulare şi atenuării
multiplicării celulare pe măsură ce nutriţia tumorală se deteriorează. De
asemenea, tumora conţine adesea o proporţie importantă de celule nemaligne
precum macrofagele, limfocitele şi fibroblaştii, iar proliferarea şi migrarea
acestor celule vor influenţa modificările volumului tumoral. Creşterea tumorală
poate fi lentă în etapele iniţiale ale dezvoltării şi datorită faptului că populaţia
redusă a celulelor tumorale trebuie să depăşească mecanismele imune şi alte
mecanisme de apărare ale gazdei. Expansiunea populaţiei tumorale este cu
adevărat posibilă numai o dată cu intervenţia fenomenului biologic de
angiogeneză prin care tumora induce apariţia propriei reţele vasculare ce-i asigură
suportul nutritiv.

114
ONCOLOGIE GENERALĂ
Curbele de creştere tumorală sunt reprezentări grafice ale creşterii tumorale în
funcţie de timp, a căror origine sunt studiile experimentale şi clinice, și prezintă
două caracteristici:
 specificitatea este dată de faptul că fiecare tip de tumoră prezintă o creştere
bine definită şi caracteristică pentru acel sistem tumoral. În cadrul aceluiaşi
sistem tumoral pot exista variaţii, ca de exemplu ritmul de creştere mai rapid
al tumorilor mai puţin diferenţiate faţă de cele bine diferenţiate, sau al
metastazelor faţă de tumora primară.
 regularitatea este expresia ritmului ordonat de creştere care poate fi constant
sau poate să scadă progresiv şi corespunde creşterilor exponenţiale sau
gompertziene.
Sunt descrise două tipuri de curbe ale creşterii tumorale:
 curbele exponenţiale sunt caracteristice leucemiilor şi limfoamelor, în care
ritmul de creştere este constant în unitatea de timp indiferent de numărul total
al celulelor (proporţia celulelor din compartimentul proliferativ este aceeaşi
indiferent de volumul tumorii);
 curbele gompertziene (Fig. 5.2) sunt caracteristice tumorilor solide şi prezintă
o primă porţiune exponenţială, urmată de aplatizarea curbei (faza de platou)
ce corespunde scăderii ritmului de creştere tumorală pe măsura creşterii
volumului tumoral. Reducerea compartimentului proliferativ este determinată
de deficitul substanţelor nutritive şi al oxigenului ca urmare a unei irigaţii
deficitare în raport cu volumul tumoral.

Figura 5.2. Caracteristica creşterii tumorale: cinetica exponenţială (leucemii)


şi cinetica tip gompertz (tumori solide). Cinetica exponenţială – linia întreruptă; cinetica
gompertziană – linia continuă

În faza de dormanţă (carcinom in situ) ce durează mai mulţi ani, creşterea este
lentă, tumora atinge un diametru de numai câţiva milimetri (un milion de celule
corespunde unei mase de 1mg). Odată ce apare vascularizaţia, creşterea este mult
mai rapidă iar tumora devine evidentă clinic după câteva luni sau ani, în funcţie
de tipul tumoral (un miliard de celule corespunde unei greutăţi de 1g). La această
dimensiune, de circa 1 cm diametru, se atinge pragul de detecţie clinică şi
imagistică. Cu alte cuvinte, pacientul va avea o tumoră ce conţine circa un miliard
de celule înainte de a fi diagnosticat. În decursul următorilor ani, o tumoră ce nu
a fost tratată poate atinge pragul letal, adică 1012 celule sau 1 kg greutate.

115
Principii de biologie tumorală
1 x109 celule reprezintă 1 g de ţesut şi cel mai mic număr de celule necesare pentru a fi clinic-
detectabile (echivalentul unei mase de 1 cm). Reducerea cu 50% a masei tumorale reprezintă
numai 1/3 din din curba logaritmică de scădere a volumului tumoral. De exemplu, o masă
tumorală depistată pe filmul radiografic conţine 8 x 1010celule care îşi reduce la ½ volumul prin
chimioterapie încă conţine 4 x 10 la 10 celule.
În termenii timpului necesar pentru dublarea volumului, în momentul depistării
clinice tumora a parcurs 30 timpi de dedublare, adică 2/3 din viaţa sa ce totalizează
45-47 dedublări câte sunt necesare pentru a atinge potenţialul letal. Astfel, perioada
ocultă (preclinică) a unei tumori este mult mai lungă în raport cu evoluţia clinică.
Când tumora nu este depistată la 1 cm diametru, alte 5 dedublări vor determina o
masă de 32g, ceea ce ar corespunde unei sfere de 4cm diametru dacă tumora s-ar
comporta ca o sferă solidă. După încă 5 dedublări tumora atinge 1 kg greutate (1012
celule). În cancerul mamar de exemplu, durata perioadei oculte conform modelului
exponenţial este de aproximativ 9 ani, iar după cel gompertzian de 4 ani. Ultima
apreciere este mai aproape de observaţia clinică. Curba înfăţişată în Fig. 1 se
aseamănă cu o curbă gompertziană pentru celulele în cultură.
O creştere similară este realizată de anumite tumori transplantate la animalele de
experienţă. Aceasta nu este în întregime reală pentru numeroase tumori umane
deoarece apar pierderi celulare prin apoptoză şi exfoliere. Limitarea suportului
nutritiv, toxicitatea produşilor de catabolism şi mecanismele de apărare ale gazdei
joacă un rol important în pierderea celulară. În plus, unele tumori sunt mai bine
vascularizate decât altele, iar unele devin mai rapid letale pentru că invadează
ţesutul din jur şi metastazează mai rapid.

Rezumat
Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial caracterizat de acumularea unui
număr de mutaţii genetice, proces numit oncogeneză. Alterările genetice pot lua
forma mutaţiilor (modificarea secvenţei codului ADN), deleţii (pierderea unei
secvenţe de ADN), amplificări (copii multiple ale aceleiaşi secvenţe de ADN),
dar şi modificări epigenetice (modificări în statusul de metilare a ADN, rezultnd
în activarea sau supresia unor gene în regiune)
Evenimentul-cheie pentru celulele care proliferează este acela de a efectua copii
extrem de fidele ale celor 3 milioane de baze ale ADN (faza S) a le împărţi în
cromozomii perechi egal în celulele fice
Dereglarea controlului ciclului celular reprezintă una din „emblemele cancerului”.
Pierderea mecanismelor normale de control a ciclului celular reprezintă
paradigma esenţială a transformării maligne şi dintre acestea pierderea a cel
puţin unuia din mecanismele esenţiale de reglare a cicluiui celular şi unor
căi reglare în vasta majoritate a cancerelor umane.
Progresia cancerului este derivată din acumularea unor modificari genetice şi
epigenetice. Astfel, unele modificări oncogenice contribuie la instalarea
creşterii necontrolate şi pierderea senescenţei. Alte modificări genetice
determină creşterea necontrolată prin activarea semnalelor stimulatorii de
creştere şi a căilor de transducţie. Unele oncogene determină creşterea
necontrolată prin alterarea punctelor de control a ciclului celular.

116
ONCOLOGIE GENERALĂ
Creşterea necontrolată poate fi determinată prin dereglarea nivelelor factorilor de
transcripţie ADN. Alte modificări genetice (în afara celor ce determină
creşterea necontrolată) sunt necesare pentru instaurarea fenotipului invaziv
şi metastazant. Procesele de invazie şi metastazare includ cascade
multifazice ce implică căi de reglare pozitive şi negative. Invazia cancerului
şi angiogeneza sunt procese fiziologice necontrolate. Instabilitatea genică
predispune la diseminarea malignă. Instabilitatea poate avea loc atât la nivel
macrosomal (cariotipul cromosomial) cât şi la nivel microsomal (secvenţa
ADN, copiere, fidelitatea reparării).
Moştenirea sau dobândirea de mutaţii ale genelor p53, Rb sau în genele de
reparare a ADN-ului pot creşte rata mutaţiilor altor gene (rezultând un fenotip
mutator), care permite acumularea accelerată a unor mutaţii esenţiale care
conduc la fenotipul malign.
Creşterea celulară, metabolismul, moartea celulară, diferenţierea, locomoţia, şi
invazia sunt controlate de căile de semnal intracelular. Aceste căi sunt iniţiate
de liganzi care se leagă de receptori pe care îi activează; receptorii find
proteine plasmatice şi membranare. Activarea receptorilor iniţiază cascade
de evenimente de semnalizare intracelulară incluzând:activarea de proteine
şi/sau lipaze ca şi recrutarea de proteine de adaptare (cu multiple domenii
de interacţiune), activarea de factori de transcripţie şi modificări de
citoschelet. Împreună, aceste modificări în căile de semnal biologic conduc
la toate aspectele fenotipului malign

Bibliografie

1. Miron L. Marinca M. Principii de biologie moleculara. in Oncogie generală. 2-a


ediţie. Editura „Gr.T. Popa” Iaşi 2012: 10-27.
2. Clurman BE. Molecular biology. In ASCO-SEP Medical Oncology Self-Evaluation.
2016 : 29-57.
3. Hanahan D, Weinberg R. Hallmarks of cancer: an organizing principle for cancer
medicine. In DeVita VT Jr., Lawrence TS, Rosenberg SA.(eds) DeVita, Hellman,
and Rosenberg’s Cancer Principles and Practice of Oncology. 10th edition. Wolters
Kluwer, Philadelphia 2015: 24-44.
4. Harrington L, Bristow RG, Hill RP, Tannock JF. Introduction to cancer biology. In
Harrington L, Bristow RG, Hill RP, Tannock JF(eds) The basic science of oncology.
5 th edition Medical Mc Graw Hill Education 2013: 1-4.
5. Pecorino L. Molecular Biology of cancer. Mechanisms, targets, and therapeutics.
3td edition, Oxford 2015: 1- 19.
6. Capasso A, Wong KM, Eckhardt SG. Biology of normal and tumour cells (Self-
suficiency and insensitivity to anti proliferative signals, apoptosis, limitless
replicative potential. In Giampaolo T, Sessa Cristina, Scarpa A, Banerjee Susana
(eds). ESMO Handbook of translational research. 2nd edition, ESMO Handbook
Series 2015: 12-27.
7. Grumalolato L. Aaronson SA.Oncogenes and signal transduction. In Mendelsohn J,
Gray JW, Howley PM, Israel MA, Thomson CB (eds) The molecular basis of cancer.
Elsevier Sanders, Philadelphia 2014:19-34.

117
Principii de biologie tumorală
8. D’Andrea AD. DNA repair pathways and human cancer. In Mendelsohn J, Gray JW,
Howley PM, Israel MA, Thomson CB (eds) The molecular basis of cancer. Elsevier
Sanders, Philadelphia 2014: 47-65.
9. Weinberg A. The nature of cancer. In Weinberg RA. The biology of cancer. Second
edition. GS Garland Science 2014: 31-69.
10. Malumbers M. Control of cell cycle. In Niederhuber JE, Armitage JO, Doroshow
JH.Kastan MB, Tepper JE (eds) Abeloff’s Clinical Oncology, 5th edition.
Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2014: 52-68.
11. Lyman GH. (ed) Oxford American Handbook of Oncology. Oxford University Press,
New York 2009: 10-17.
12. Lacave R, Larsen Ch-J, Robert J (eds) Cancerologie fondamentale JL John Libbely
Eurotext, Paris 2005:30-41.
13. Schultz AW (ed).Molecular Biology of human cancers - an advanced student’s
textbook, Springer 2007: 71-192.
14. Sandovici I, Ştefănescu, Covic M. – Genetica bolii canceroase. În: Covic M. (ed.):
Genetica Medicală, Polirom 2004: 496-515
15. Weber GF. Molecular mechanisms of cancer. Springer 2007: 285 -354.
16. Kumar V, Abbas AK, Fausto N.(eds) Robbins and Cotran Pathologic basis of
disease. Seventh edition Elsevier Saunders 2004: 269- 343.
17. Stephens FO, Aigner KR (eds) Basics of oncology. Springer-Verlag Berlin
Heidelberg 2009: 3-16.
18. Ruddon RW. Characteistics of human cancer. In Ruddon RW.(ed) Cancer biology.
Fourth edition, Oxford University Press, New York 2007: 257-228.
19. Thannock I.F., Hill P.R., Bristow R.G., Harrington F. The basic science of oncology,
4th edition, McGraw Hill Medical Division Publishing, 2005: 1- 249.
20. Mellstedt H, Schrijvers D, Bafaloukaos D, Greil R.(eds) European Society for Medial
Oncology - Handbook of Principles of translational reserch. Informa Healthcare
2007: 1 -75.
21. Song Y, Samulski D, Van Dyke TA. Cancer: a conceptual framework. In DeVita Jr,
VT, Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA (eds): DeVita,
Hellman, and Rosenberg’s Cancer-principles and practice of oncology. 8th edition,
Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2008: 103-116.
22. Miron L. – Oncologie generală. Ed. Egal – Bacău, 2000: 9- 132.

118
CAPITOLUL 6

PROGRESIA TUMORALĂ: INVAZIA, METASTAZAREA ŞI


ANGIOGENEZA
Lucian Miron

Invazia locală, dar mai ales metastazarea, sunt trăsăturile biologice esenţiale ale
fenotipului malign, responsabile pentru majoritatea eşecurilor terapeutice şi
90% din decesele prin cancer. Majoritatea celulelor organismului rămân
localizate la nivelul ţesuturilor şi organelor de origine (cu excepţia celulelor
hematopoietice). Cancerul este caracterizat distinct de procesul prin care
celulele dintr-un ţesut diseminează la distanţă în organism. Metastazarea este
fenomenul care face diferenţa esenţială dintre tumorile benigne şi maligne şi
reprezintă problema clinică fundamentală a cancerului.
Metastazarea este procesul de răspândire (diseminare) a celulelor maligne din
tumora primară în alte compartimente (organe, ţesuturi, umori) ale
organismului sau transferul bolii maligne de la un organ (sau de la o parte a
acestuia) la un alt organ sau ţesut, cu care nu este în contact anatomic (1).
Celulele tumorale parcurg mai multe etape în cursul metastazării, constând din:
invazie, intravazare, circulaţie (transport), extravazare şi colonizare metastatică
realizând aşa numita „cascadă metastatică”.
Metastazarea reprezintă cea mai importantă trăsătură a fenotipului malign.
Metastazarea transformă cancerele din boli de organ (ex. sân, plămân, prostată,
etc.) în boli ale întregului organism (sistemice)(1).

I. Invazia locală
Organismul mamiferelor este alcătuit din compartimente tisulare separate unele
de altele prin bariere anatomice şi funcţionale care constituie matricea
extracelulară (MEC), formată la rândul ei din membrana bazală (MB) şi
stroma interstiţială.
MB este o barieră biologică foarte eficace, fiind alcătuită din două porţiuni:
 colagenică – colagen de tip IV, rareori de tip V
 non-colagenică – fibronectină, laminină, proteoglicani (lanţuri de glicoz-
aminoglicani legaţi la un nucleu protidic).
Invazia tumorală este capacitatea celulelor tumorale de a rupe membrana bazală
(MB) şi de a penetra în stroma de vecinătate ca o trăsătură distinctă a
malignităţii. Primul pas în procesul invaziei locale şi metastazării este
interesarea MEC, proces activ având ca rezultat pătrunderea celulelor maligne
prin MB şi infiltrarea structurilor adiacente. Achiziţionarea fenotipului invaziv
reclamă modificări în controlul genelor care controlează adeziunea intercelulară
şi degradarea MEC. Conform ipotezei celor trei etape, secvenţa evenimentelor
biochimice din cursul invaziei locale este următoarea:

119
Progresia tumorală: invazia, metastazarea şi angiogeneza
1. Modificarea adeziunii celulare – detaşarea celulelor din conglomeratul
tumoral („loosing up”) şi ataşarea (ancorarea) de componentele MEC;
2. Degradarea MEC prin distrugerea proteolitică a MB;
3. Migrarea celulelor maligne în stromă (Figura 6.1) (2).
A. Detaşarea intercelulară şi aderarea de membrana bazală
Celulele maligne interacţionează cu componentele MEC (colagen, glicoproteine
şi proteoglicani) în diferite etape ale cascadei metastatice. Iniţial, înainte de
aderare de MB, celulele maligne se rup din mediul celular local, fenomen numit
detaşare. Acesta are loc prin perturbarea moleculelor de adeziune (CAM)
intercelulare şi a caderinelor, două familii de molecule care mediază adeziunea
homeotipică (de acelaşi tip) şi heterotipică (între tipuri celulare diferite).
 Caderinele sunt o familie de de glicoproteine transmembranare care formează complexe
homeotipice calciu dependente care interacţionează cu citoscheletul celulei prin intermediul
cateninelor. Caderinele sunt împărţite în trei subclase: caderine E (epiteliale), N (neurale) şi P
(placentare). Caderinele interacţionează cu citoscheletul celular via catenine (leagă celulele
prin interacţiuni proteină-proteină: un capăt – pe domeniul intracelular – la catenină, şi
celălalt la actina din citoschelet). Cateninele se leagă de factorii transcripţionali şi induc
expresia genelor în nucleu. Adeziunile intercelulare sunt mediate de E-caderinele exprimate
la nivelul joncţiunilor intercelulare; modificările în expresia acestora permite celulelor să se
detaşeze din tumoră şi să înceapă migrarea către sistemul vascular sau limfatic. Pierderea
expresiei E-caderinelor se corelează cu potenţialului de invazie şi metastazare în majoritatea
cancerelor. Reducerea expresiei E-caderinelor este adesea observată în cancerele agresive, ca
rezultat al mecanismelor epigenetice de inactivare, degradării proteasomilor, clivajului
proteolitic sau mutaţiilor. Celulele tratate cu anticorpi care blochează funcţia caderinelor
devin invazive în geluri de colagen, ceea ce indică o creştere a potenţialului metastatic. E-
caderinele acţionează ca supresori tumorali având ca funcţie normală securizarea adeziunii
intercelulară şi inhibă metastazarea la distanţă.

Fenomenele de ataşare se manifestă în principal la nivelul MB, dar şi în timpul


circulaţiei celulelor tumorale în vasele de sânge şi al extravazării acestora.
Adeziunea celulei maligne la structurile MB se produce prin intermediul unor
structuri numite molecule de adeziune (cell adhesion molecules, CAM), familie
de proteine care mediază recunoaşterea homeotipică şi heterotipică (fig. 6.1.).
Dintre CAM exprimate la suprafaţa celulei normale ce se regăsesc şi pe
suprafaţa celulei maligne, cele mai cunoscute sunt:
 Receptorii pentru laminină
În contrast cu celulele normale, în cele intens invazive receptorii pentru laminină sunt
amplificaţi şi distribuiţi pe întreaga suprafaţă celulară. Numeroase celule maligne (cancer de
colon, sân) conţin un număr mare de receptori proteici de înaltă afinitate pentru laminină
(neocupaţi).
 Integrinele
Celulele trebuie să devină libere de ataşarea de matricea extracelulară. Receptorii de integrine
sunt o familie de peste 24 heterodimeri constituiţi fiecare din subunităţi α şi β care mediază
legărurile celulă-MEC. Recunoaşterea diferitelor componente ale MEC, de exemplu colagen,
fibronectină sau laminină depinde de compoziţia subunităţilor α şi β.

120
ONCOLOGIE GENERALĂ
Celulele epiteliale neoplazice pot exprima nivele crescute de integrine normale, şi produc alte
tipuri de integrine, ce nu sunt prezente şi în ţesuturile non-neoplazice. Ca şi în cazul
receptorilor de laminină, pare să existe o corelaţie între expresia anumitor integrine (ex.
integrinele α4ß1 în melanom) şi capacitatea celulelor de a metastaza. Integrinele au de
asemenea un rol în declanşarea anoikis-apoptoză ca răspuns la absenţa legării liganzilor de
MEC şi pierderea adeziunii intercelulare. Liganzii MEC recrutează caspaza-8 la membrană şi
declanşează apoptoza. Ancorajul celulei dependent de integrine este vital pentru
supravieţuirea acesteia (3).

Figura 6.1. Adeziunea intercelulară-molecule şi componente asociate [adaptat după (3)]


a - caderine, b - caderine, c - citoschelet de actină, d - receptori pentru integrine, (d’-
reprezintă subunităţi diferite), e - colagen, f - fibronectina, n - nucleu

B. Distrugerea proteolitică a membranei bazale


Membrana bazală (MB) este o barieră fizică între celulele epiteliale şi stromă.
Componentele non-colagenice (glicoproteine, proteoglicani, fibronectină,
laminină) sunt liganzi pentru integrine, permiţând controlul orientării şi
semnalizării din interiorul spre exteriorul celulei. Celulele epiteliale şi stromale
produc o mixtură din aceste componente care formează o reţea densă
funcţională în jurul celulelor epiteliale.
Enzimele de degradare produse de celulele tumorale şi de celulele normale
infiltrate ca răspuns la prezenţa tumorii contribuie la degradarea matricii şi
facilitează invazia tumorală. Sunt implicate enzimele proteolitice aparţinând
mai multor subclase precum: serin proteaza, plasmina, activatorii de
plasminogen, mai multe kalicreine, cistein-proteinaza, catepsina B, aspartat
proteinaza, catepsina D şi metaloproteinazele (MMP). Unele enzime de
degradare ale MEC precum heparanasele, care clivează hialuronidaza din
substratul său acidul hialuronic au fost asociate cauzal cu progresia tumorală şi
invazia (4).

121
Progresia tumorală: invazia, metastazarea şi angiogeneza
Proteoliza barierelor tisulare nu este o proprietate unică a celulelor tumorale,
fiind utilizată şi în unele procese normale – cum ar fi implantarea trofoblastului,
morfogeneza embrionară, remodelarea tisulară (cicatrizarea) sau angiogeneza –
dar este limitată ca durată şi ca intensitate şi este controlată la mai multe nivele.
Celulele tumorale traversează această barieră modificând expresia receptorilor
lor de suprafaţă, astfel încât să poată adera de componentele MB.
De exemplu, va creşte expresia integrinelor care se leagă de laminină şi colagenul de tip IV.
Creşterea expresiei moleculei CD4 permite legarea de hialuronan, un proteoglican din
structura MB, fenomen observat în mai multe cancere umane, inclusiv cel de colon metastatic.
După ataşarea celulelor tumorale la MB, acestea eliberează enzime hidrolitice
(proteaze specifice) ce vor degrada MEC şi stroma. Liza MB are loc într-o
porţiune localizată foarte aproape de zona de adeziune celulară, unde cantitatea
de enzime proteolitice o depăşeşte pe aceea a inhibitorilor proteazici prezenţi în
matrice şi ser. Sistemele enzimatice implicate în proteoliză sunt direcţionate
spre cele două componente diferite ale MB – porţiunea colagenică şi cea non-
colagenică – şi se pot împărţi în:
 metaloproteinaze matriciale;
 proteaze serice (serin-proteaze);
 cistein-proteaze şi endoglicozidaze;
 aspartaze şi treoninaze (2,3).
6.1. PROTEAZE SPECIFICE IMPLICATE ÎN LIZA MEMBRANEI BAZALE
Metaloproteinazele (MMP). Sunt o familie de proteine transmembranare capabile să distrugă în
anumite condiţii MEC şi MB. În funcţie de substratul pe care acţionează, există 3 subgrupe majore
de MMP: colagenazele (degradează colagenul fibrilar); stromelizinele (degradează proteoglicanii şi
glicoproteinele); gelatinazele (sunt active în mod particular asupra colagenului denaturat [gelatina]).
Sinteza şi activitatea acestor proteinaze în ţesuturile normale este foarte strict reglată de către
substanţe biologic active (factori de creştere, hormoni, oncogene sau promotori tumorali), şi de
inhibitorii naturali ai proteazelor (Tumor Inhibitory MetalloProteinases, TIMP1 şi 2 – identificaţi la
nivelul celulelor endoteliale) sau inhibitorii activatorilor de plasminogen (PAI-1), care pot funcţiona
ca proteine supresoare ale invaziei tumorale şi metastazării. Creşterea activării acestor enzime sau
expresiei lor în MEC stimulează motilitatea celulară şi degradează componentele structurale ale
MEC, generând o paletă largă de peptide bioactive (ex. forme active de proteoglicani – heparină,
hialuronat, condroitinsulfat) şi factori de creştere (ex. VEGF) sau chemokine extracelulare,
intervenind astfel şi în proliferarea celulară sau neoangiogeneză.
Proteazele serice. Participă la invazia locală prin acţiunea asupra componentei non-colagenice a
MB. Tumorile maligne (mai ales sarcoamele de părţi moi, melanoamele, cancerele bronho-
pulmonare şi mamare) determină activarea factorilor plasmatici, printre care şi cele 2 forme de
activatori ai plasminogenului: de tip urokinază (uPA, descoperiţi în urina umană) şi tisulari (tPA,
extraşi din ţesuturile umane).
Cistein-proteazele şi endoglicozidazele. Cistein-proteazele sunt reprezentate de catepsinele B, L
şi D (enzime lizozomale). Endoglicozidazele sunt enzime active asupra proteoglicanilor din structura
MEC, a căror acţiune a fost evidenţiată, în mod particular, în celulele de melanom. Prin intermediul
acestor enzime, la punctul de contact cu celula malignă se produce o degradare localizată a MB,
într-un interval de 2 până la 8 ore după adeziune (5,6).

C. Locomoţia celulelor maligne în stromă


Mobilizarea celulelor maligne în stromă, prin breşa provocată la nivelul MB,
este un proces de mare importanţă pentru invazia locală, însă capacitatea lor de

122
ONCOLOGIE GENERALĂ
locomoţie va juca un rol esenţial şi în ceea ce priveşte migrarea lor ulterioară la
distanţă. Primul eveniment important este emiterea unui pseudopod la nivelul
polului inferior al celulei. Acesta serveşte ca organit de direcţionare a mişcării
celulei şi ca senzor de chemotaxie. Inducţia pseudopodului este direcţionată şi
reglată de suprafaţa celulei şi implică mobilizarea coordonată a elementelor
citoscheletului ce interacţionează cu suprafaţa internă a MB.
Celula malignă trebuie să-şi adapteze forma la „textura” tisulară adiacentă şi să
genereze o forţă de propulsie necesară pătrunderii şi migrării locale. Aceste
două activităţi sunt îndeplinite cu ajutorul unor organite celulare fibrilare care
intră în alcătuirea citoscheletului:
 actină (microfilamente care au proprietăţi contractile)
 tubulina (microtubuli)
 vinculină (plăci care leagă filamentele de actină în punctele de contact)
În culturi de celulele epiteliale colice s-a demonstrat că pierderea organizării fibrelor de actină
marchează tranziţia de la forme tumorale non-invazive spre cele invazive, maligne. Variantele
celulare înalt metastazante îşi pierd punctele de adeziune determinate de plăcile de vinculină.
Locomoţia celulelor tumorale se produce şi prin intermediul unor factori diferiţi
ca origine, care joacă rolul de chemoatractanţi. Chemotaxia (chemotactismul)
semnifică mobilizarea celulară direcţionată prin factori solubili, spre deosebire
de haptotaxie, ce presupune şi intervenţia unor factori insolubili (laminina,
fibronectina), sau chemokinezie, care indică o motilitate întâmplătoare. Aceste
proprietăţi sunt mediate printr-o varietate de factori derivaţi din tumoră şi din
ţesuturile gazdei, precum: fragmente de colagen, fragmente de complement,
factori de creştere tumorală (FGF, PDGF, TGFβ, IFNα şi β, autotaxina etc.),
fragmente sau molecule intacte din MEC (fibronectină, laminină, colagen).
Celulele maligne sunt capabile să sintetizeze diverşi factori de autostimulare a
locomoţiei (autocrine motility factors, AMF), sinteză care implică activarea
fosfolipazelor C şi A2 şi este controlată de produsul oncogenei H-ras.
În cursul etapelor invaziei locale (ataşare, proteoliză şi locomoţie), se selectează
o populaţie de celule cu fenotip invaziv, capabile să reacţioneze prin adeziune la
colagenul de tip IV, fibronectină şi laminină, şi să migreze intens ca răspuns la
gradientele de laminină şi fibronectină solubile şi insolubile (fig. 6.2.).
Invazia presupune conversia unor celule cu morfologie epitelială, polarizată, la
o formă de celulă mobilă, nonpolarizată cu morfologie fusiformă (asemănătoare
fibroblastului) prin mecanismul numit tranziţie epitelial-mezenchimală (TEM).
Achiziţia caracteristicilor necesare pentru invazie este coordonată de TEM care
este caracterizată de pierderea E-caderinelor specifice joncţiunilor şi
transformarea în filamente intermediare de vimentină (3,4).

123
Progresia tumorală: invazia, metastazarea şi angiogeneza

Figura 6.2. Invazia locală

II. Metastazarea
Deşi invazia este necesară pentru metastazare, capacitatea de a invada nu este
suficientă pentru metastazare. Actual, metastazarea este considerată o boală
distinctă, comună majorităţii cancerelor umane, care transformă o tumoră de
organ într-o boală a întregului organism (sistemică).
Diseminarea celulelor în organism determină obstrucţie, competiţie cu celulele
normale pentru substanţe nutritive şi oxigen şi interferenţa cu funcţia organelor
determinând o mare mortalitate.
Circa 30% dintre pacienţii cu cancer au metastaze aparente clinic, şi (teoretic) 60% prezintă
micrometastaze la momentul diagnosticului. Doar jumătate dintre pacienţii fără metastaze
evaluabile pot fi vindecaţi prin terapii loco-regionale (chirurgie, radioterapie); din acest motiv,
tratamentul oncologic activ trebuie să includă de cele mai multe ori intervenţii sistemice
(chimioterapie, terapii moleculare, hormonoterapie) (1).
Fiecare pas în secvenţa metastatică („cascada metastatică”) este subiectul unor
influenţe multiple, toate fiind indispensabile celulei maligne pentru a
supravieţui variaţiilor de mediu (prin dobândirea de noi mutaţii), şi permiţându-i
să invadeze ţesuturi vecine, să parcurgă sistemul circulator, să extravazeze în
ţesuturi noi, să dezvolte un sistem vascular propriu care să îi susţină creşterea,
şi, uneori, să permită metastazei să dea naştere la noi metastaze.
Teoretic, toate neoplasmele prezintă capacitatea de a produce metastaze, dar
această trăsătură esenţială a fenotipului malign are o variabilitate considerabilă.
Unele tumori sunt foarte agresive şi formează metastaze cu frecvenţă crescută
(ex. cancerele bronho-pulmonare microcelulare, melanoame, carcinoamele
pancreatice), în timp ce altele sunt relativ rar metastatice în ciuda invaziei locale
(ex. glioblastoamele multiforme, carcinoamele bazo-celulare).

Din punct de vedere biologic, metastazarea este un proces puţin eficient, fapt
demonstrat de observaţiile clinice şi experimentale.

124
ONCOLOGIE GENERALĂ
Etapa cea mai importantă pentru o diseminare eficace este supravieţuirea celulelor maligne în
circulaţia sangvină/limfatică. Deşi în marea majoritate a cancerelor metastazarea în sediile de
organ este de succes, totuşi numai 1 din 10.000 celule tumorale supravieţuiesc transportului la
distanţă. Astfel, metastazarea este cel mai ineficient fenomen biologic cunoscut în natură!
Celule maligne se pot răspândi la distanţă de-a lungul planurilor tisulare sau în
cavităţi, dar căile majore de metastazare sunt vasele de sânge şi/sau limfatice.
Diferite tipuri de tumori prezintă particularităţi specifice de diseminare.
Ex. Cancerul ovarian diseminează cu predilecţie pe seroasa peritoneală, în timp ce sarcomul
de părţi moi metastazează aproape numai visceral (plămân). Cancerele sferei ORL sau cele de
col uterin diseminează spre ganglionii limfatici regionali şi doar rareori spre sedii la distanţă.
Cancerul mamar sau melanomul malign pot să disemineze (chiar precoce) atȃt pe cale
hematogenă, cȃt şi pe cale limfatică.
Înţelegerea bazelor moleculare ale metastazării reprezintă un moment crucial
pentru dezvoltarea şi utilizarea clinică a unor noi mijloace terapeutice destinate
prevenirii metastazării şi, implicit, potenţialei vindecări a pacienţilor (2).
Bazele genetice ale metastazării
Ipoteza conform căreia ar fi necesară doar mutaţia unei singure gene pentru configurarea
fenotipului metastazant a fost repede combătută prin identificarea (ȋn anii ’70) a unui număr
crescut de oncogene implicate în invazie şi metastazare (ras, erbB2, myc, hst, mdm2, VEGF,
Mts1, Mta1, Tiam1, mos, raf, src, fes etc.) După alţi 10 ani au fost descoperite şi genele
supresoare de tumori (p53, Rb1, NME1, KiSS1, KAT1, caderina E, MKK4), sugerând că
anomaliile celulare din cancer survin şi prin scăderea intensităţii semnalelor ce se opun
proliferării şi invaziei, fiind mai degrabă rezultatul instabilităţii genetice globale decât al unui
semnal de proliferare intens.

Genele supresoare ale metastazării


Au fost identificate şi gene supresoare ale metastazării. Acestea sunt definite ca
gene care inhibă procesul de metastazare, dar nu influenţează creşterea tumorii
primare. Produsul acestor gene blochează creşterea celulelor metastatice din
sediile secundare şi le menţin în stare neproliferantă, dormantă. Pierderea
funcţiei acestor gene creşte capacitatea de metastazare a celulelor canceroase.
Au fost identificate circa 23 de gene supresoare ale metastazării. Prima
identificată a fost gena suprsoare NM23. Produsul acestei gene este o nucleosid
difosfataza-kinază care are un efect inhibitor asupra metastazării. O altă genă
supresoare a metastazării este şi MKK4 (protein 4 kinază mitogen activată) a
cărei proteine determină apoptoza ca un răspuns la stresul din micromediu şi
astfel inhibă colonizarea metastatică.
O nouă clasă de gene de tip micro-ARN inhibă creşterea metastazelor fiind
numite supresoare ale metastazării micro-ARN; această clasă include miR-335
şi miR-126.
Datele actuale sugerează că expresia genelor care contribuie la buna funcţionare
a cascadei metastatice este reglată de oncogene şi GST diferite, într-o manieră
dependentă de particularităţile ţesutului în care are loc metastazarea (4,5).

125
Progresia tumorală: invazia, metastazarea şi angiogeneza
Cascada metastatică
Celulele tumorale trec prin mai multe etape majore în cursul procesului de
metastazare: invazia, intravazarea, transportul, extravazarea şi colonizarea.
Motilitatea şi invazia ţesutului-gazdă
Funcţionalitatea ţesuturilor normale presupune ca celulele componente să adere
la membranele bazale şi/sau între ele, şi să comunice prin semnale care asigură
menţinerea homeostaziei. Diminuarea adeziunii celulelor tumorale le permite să
devină mobile şi invazive, proprietăţi fundamentale pentru penetrarea MB şi
stromei extracelulare, intrarea în vasele sangvine sau limfatice, şi metastazare.
Intravazarea
Intravazarea este intrarea celulelor tumorale în vasele sangvine sau limfatice.
În stroma interstiţială, celulele tumorale ajung în vecinătatea vaselor limfatice şi
sangvine mici (capilare, venule) ale gazdei sau în vasele de neovascularizaţie cu
pereţi defectuoşi. Intrarea în sistemul circulator (intravazarea) – ca şi ieşirea în
alte ţesuturi decât cel de origine (extravazarea) – reprezintă etape critice în
procesul metastazării. Un mare număr de celule tumorale intravazează
(aproximativ 3-4 milioane de celule/gram de tumoară/zi).
Intravazarea are mai multe etape:
a) celulele se ataşează de faţa stromală a vaselor
b) degradarea MB vasculare (absentă în vasele limfatice) utilizând MMP şi
serin proteazele
c) retracţia celulelor endoteliale (1-4 ore de la adeziune)
d) inserarea printre celulele endoteliale (migrarea transendotelială).
Acest proces implică şi receptorul-1 al factorului de stimulare a coloniilor
(CSF1) prezent pe macrofage şi receptorul factorului de creştere endotelial
(EGFR) de pe celulele tumorale. Procesul de invazie este ghidat de macrofagele
asociate tumorii care sintetizează CSF1 şi EGFR. Blocarea CSF1 cu anticorpi
monoclonali scade intravazarea.
Deşi rolul celulelor tumorale circulante (CTC) este mult discutat în prezent,
identificarea lor în sânge (citemia malignă) nu este sinonimă cu metastazarea şi
are valoare neclară ca factor prognostic pentru metastazele clinic aparente (4,5).
Transportul şi supravieţuirea celulelor în circulaţie (citemia malignă)
După ce au penetrat în vase, celulele maligne trebuie să facă faţă barierelor
fizice (ex. fluxul turbulent la confluenţa vaselor sau în cord) şi imunologice
(celulare/umorale) din circulaţie, mediu ostil în care peste 80% dinte acestea vor
fi distruse. Distrugerea celulelor maligne în cursul citemiei poate fi atribuită atât
unor caracteristici ale celulei tumorale (deformabilitate, agregabilitate de
suprafaţă, molecule de adeziune), cât şi unor factori din mediu-gazdă
(turbulenţe sangvine, celule NK, macrofage, trombocite). Trecerea prin patul
capilar implică noi solicitări datorită forţelor de fricţiune şi oxidului nitric (NO)
produs de celulele endoteliale. În mod special, NO determină efecte multiple ce
pot influenţa soarta metastazării: vasodilataţie, agregare plachetară şi efecte
citotoxice asupra macrofagelor.

126
ONCOLOGIE GENERALĂ
Celulele maligne se protejează exprimând pe suprafaţă diverse molecule care le
„identifică” ca self faţă de sistemul imun sau, frecvent, se leagă de factori de
coagulare (trombină, fibrinogen, factorul de creştere tisular, fibrină). şi circulă
sub formă de microemboli tumorali – asociate între ele (agregare homeotipică)
sau ataşate de trombocite, eritrocite, limfocite etc. (agregare heterotipică).
Aceste embolusuri tumorale, acoperite de o peliculă de fibrină cu rol protector,
vor fi sechestrate ulterior la nivelul micii circulaţii a organului-ţintă.
Rezistenţa la anoikis (moartea indusă prin pierderea adeziunii celulare) este importantă atât în
timpul invaziei locale, cât şi în intravazare şi circulaţie. Deşi în anoikis sunt implicaţi şi o
varietate de receptori tirozinkinazici, celulele maligne rezistă cel mai probabil prin formarea
de agregate homeo- şi heterotipice (3,6).
În vasele limfatice, diseminarea se produce prin locomoţia celulelor maligne şi
formarea unor emboli tumorali compacţi ce invadează limfaticele din aproape în
aproape (permeaţia limfatică). Caracteristica acestui sistem circulator este
prezenţa ganglionilor limfatici, a căror invazie urmează (teoretic) dispoziţia
anatomică, în sensul drenării limfei.
Deşi au fost consideraţi iniţial o barieră mecanică şi imună eficientă în calea
diseminării tumorale, s-a evidenţiat ulterior că există mai multe posibilităţi
evolutive ale neoplaziei la nivelul ganglionilor limfatici:
 distrugerea celulelor maligne de către celulele imunocompetente
 colonizarea malignă a ganglionilor regionali (metastaze ganglionare), şi
eventual trecerea ulterioară a celulelor tumorale în circulaţia sangvină
 depăşirea primei (primelor) staţii ganglionare regionale, cu colonizarea unor
ganglioni situaţi la nivele superioare
Ganglionii regionali suferă reacţii importante în cursul evoluţiei tumorii; iniţial, apare
hiperplazia histiocitară (histiocitoza sinusală), asociată cu apariţia celulelor dendritice şi a
macrofagelor foliculare care proliferează în centrii germinativi. Există corelaţii între
modificările ganglionare şi prognosticul neoplaziei; astfel, predominanţa limfocitară şi
hiperplazia centrilor germinativi ar reprezenta prezenţa unei activităţi imunogene mai
eficiente, cu prognostic mai bun decât în cazul ganglionilor cu depleţie limfocitară (7).
Metastazarea în ganglionii limfatici regionali este unul din primele semne ale
potenţialului de diseminare la distanţă. Problema limfadenectomiei regionale la
momentul chirurgiei tumorii primare a cunoscut diferite atitudini. Actual, se
consideră că limfadenectomia sau prelevarea adenopatiilor regionale (sampling)
în cancerele colo-rectale, mamare, melanomul malign etc. nu are rol terapeutic,
însă oferă un bun element prognostic şi poate servi la individualizarea terapiilor
antineoplazice (6).
Blocarea (arestarea) în circulaţie
Celulele maligne sunt arestate în circulaţie ca rezultat atât al capcanelor
mecanice sau prin adeziunea moleculară. Diferenţa între diametrele celulelor
tumorale (20-30µm) faţă de cel al capilarelor (circa 8µm) sugerează că o mare
parte dintre celule sunt oprite în primul pat capilar de organ întâlnit. Plămânul
este primul sediu de organ pentru celulele care circulă via vena cavă superioară
de acea este sediul metastazelor din cancerul mamar (conceptul „organului de

127
Progresia tumorală: invazia, metastazarea şi angiogeneza
prim-pasaj”). Ficatul este particular primul sediu de colonizare pentru
metastazele organelor aservite circulaţiei portale (colon, rect) (8).
Celulele tumorale se ataşează foarte ferm de peretele intern vascular dacă există
leziuni discrete ale acestuia şi/sau, dacă vasul e indemn, utilizează mecanisme
similare cu acelea ale leucocitelor în cursul inflamaţiei. Aderarea celulelor
tumorale circulante la celulele endoteliale ale microcirculației de organ
reprezintă unul dintre cele mai importante etape ale procesului de metastazare.
Interacţiunea dintre celulele maligne circulante şi endoteliul vascular implică
mai multe tipuri de molecule de adeziune, exprimate sub acţiunea IL-1, TNF
(similar procesului inflamator) şi a altor stimuli. Astfel, s-a elaborat teoria
conform căreia celula endotelială poate selecta anumite variante metastatice
prin intermediul glicoproteinelor sale de suprafaţă, cum ar fi:
 membrii familiei selectinelor, particular selectinele-E sunt implicate în
extravazare. Acestea sunt exprimate specific pe endoteliu (selectinele L-, E-
şi P- – ultimele exprimate pe celulele endoteliale şi în cursul inflamaţiei,
permiţând legarea monocitelor, macrofagelor şi LyT)
Legarea de E-selectine de pe celula endotelială mediază nu numai aderarea la endoteliu
dar declanşează şi activarea în cascadă a unor molecule implicate în transducţia
semnalului care este importantă pentru migrarea transendotelială a celulele tumorale.
Selectinele endoteliale sunt exprimate diferenţiat pe vascularizaţia diferitelor organe ceea
ce este un argument în favoarea teoriei „seeds and soil” a lui Paget (9).
 membri specifici ai superfamiliei imunoglobulinelor (ex. L-CAM, N-CAM)
 integrine (α5β1, α6β1, β4)
 lectine (substanţe asemănătoare celor vegetale, legate de structuri glucidice
bine definite ce reglează aglutinarea trombocitelor)
 proteine-receptor bogate în carbohidraţi (ex. CD44)
 receptori chemochimici
 galactozil-galactina 3.
Frecvent, celulele tumorale aderă de sediile unde este prezentă inflamaţia, foarte
probabil în relaţie cu alterările de suprafaţă ale celulelor endoteliale (7).
Extravazarea
Extravazarea este procesul prin care celulele tumorale circulante invadează din
interior vaselor în parenchimul de organ (fig. 6.3.). Etapele sunt similare cu
intravazarea privită în sens invers: celulele maligne aderă de suprafaţa celulelor
endoteliale ale vaselor de sânge, trec printre celulele endoteliale prin membrana
bazală şi migrează în stroma interstiţială. Extravazarea (părăsirea sistemului
circulator) se face fie prin mijloace fizice („ruperea” capilarelor) fie, mai ales,
prin expresia unor enzime sau molecule de semnal invaziv (10).
Celulele tumorale înalt metastazante eliberează o baterie de enzime proteolitice
(colagenaze de tip I şi III, stromelizină, elastază, heparinază, catepsină D şi
activatori de plasminogen). De asemenea, după retracţia celulelor endoteliale,
expresia altor integrine favorizează invazia în ţesuturile înconjurătoare.
Mecanismele de retracţie ale celulelor endoteliale şi cele de degradare ale MB
sunt similare cu cele descrise în cadrul invaziei locale.

128
ONCOLOGIE GENERALĂ

Figura 6.3. Metastazarea


This figure is a derivative from Kumar et al: Robbins Basic Patology, 9e., Copyright 2013 by Saunders,
an imprint of Elsevier Inc.

Colonizarea metastatică
Formarea de grupuri de celule tumorale în sedii ectopice, reprezintă o etapă
foarte ineficientă în cascada metastatică. În modelele experimentale, numai 2%
din celulele maligne injectate în vascularizaţia hepatică formează metastaze şi
numai 0,002% formează metastaze persistente care vor creşte progresiv.
Adaptarea cu succes la noul micromediu de organ permite creşterea celulelor
maligne în sediile metastatice. În unele tipuri de cancere (ex. sân, melanom)
celule tumorale pot rămâne în stare de dormanţă timp de decade de la
tratamentul tumorii primare. Conversia la metastaze detectabile clinic reclamă
factorii de creştere la locul colonizării şi iniţierea angiogenezei, evenimente care
sunt dependente de micromediu. (11) Sunt ţesuturi care manifestă o ostilitate
particulară pentru celulele tumorale.

6.2. „CASCADA” METASTATICĂ


1. Proliferarea tumorală necontrolată
2. Detaşarea celulelor din tumora primară
3. Invazia matricei extracelulare
4. Ataşarea (ancorarea) la MB
5. Distrugerea proteolitică a MB

129
Progresia tumorală: invazia, metastazarea şi angiogeneza
6. Migrarea celulelor maligne prin breşa MB în stromă
7. Angiogeneza
8. Intravazarea – pătrunderea celulelor tumorale în vasele de sânge şi limfatice (metastazare
limfatică şi hematogenă)
9. Supravieţuirea şi transportul celulelor în circulaţie
10. Extravazarea – ieşirea celulelor tumorale din sistemul circulator şi oprirea lor în organe aflate
la distanţă
11. Creşterea şi dezvoltarea celulelor sub forma unor tumori secundare
12. Interacţiunea cu mecanismele imune ale gazdei şi rezistenţa la tratament
13. Generalizarea metastazelor (1,2,3).

Diseminarea în cavităţi şi pe suprafeţe anatomice prin contiguitate


Însămânţarea cavităţilor şi suprafeţelor organismului poate apare ori de câte ori
celulele maligne penetrează într-un „câmp natural” deschis. Cel mai frecvent,
acesta este cavitatea peritoneală (ex. cancer ovarian), dar poate fi afectat orice
alt spaţiu (pleural, pericardic, subarahnoidian, articular).
Nodulii tumorali rămân însă limitaţi la suprafaţa seroaselor, fără a penetra în
viscere. O neoplazie particulară, carcinomul apendicular mucosecretant, poate
disemina pe întreaga suprafaţă peritoneală, ca o masă neoplazică de aspect
gelatinos numită pseudomixoma peritoneii (2,3,4).
Metastazarea secundară
Etapa finală a cascadei metastatice este reprezentată de proliferarea tumorală în
sedii secundare. Celulele care au colonizat cu succes aceste sedii sunt subiectul
unui stres (din partea micromediului) similar cu cel suferit la nivelul tumorii
primare, dar trebuie să se adapteze obstacolelor din noul teren. Acestea sunt însă
capabile să metastazeze şi în alte organe, capacitatea lor intrinsecă de colonizare
permiţându-le să reia diseminarea spre sedii terţiare.
În cursul procesului de metastazare, interacţiunea dintre celulele diseminate şi
organismul-gazdă este continuă. Semnalele biologice ale căilor auto-, para- sau
endocrine, singure sau asociate, stimulează sau inhibă celulele tumorale în sens
proliferativ, ca urmare a echilibrului pozitiv sau negativ dintre reglatori (12).
Prezenţa factorilor tisulari inhibitori sau stimulatori ai creşterii metastatice (dintre care puţini
sunt cunoscuţi actual) este corelată cu organul specific de metastazare. Astfel, a fost
identificat un factor stromal ce stimulează creşterea celulelor prostatice în os; au fost izolaţi,
de asemenea, o serie de inhibitori tisulari (TGFβ, monostatina, amfiregulina, produsul genei
nm23 [antimetastatică], WDNM-1, -2). Factorii autocrini şi paracrini ce controlează repararea
leziunilor tisulare (TGFα, factorul de creştere al hepatocitelor [HGF], factorul de creştere a
celulelor epiteliului de colon) sunt implicaţi în stimularea proliferării în sediile secundare.
Celule tumorale invadează stroma organului gazdă şi dezvoltă o reţea vasculară
prin fenomenul angiogenezei, apoi reintră în circulaţie, determinând metastaze
secundare („metastazele metastazelor”).
Teoriile metastazării- selectivitatea de organ a metastazelor
De-a lungul timpului s-au confruntat două teorii cu privire la specificitatea
distribuirii metastazelor în organe:

130
ONCOLOGIE GENERALĂ
Teoria specificităţii de organ („seed and soil”)
În 1889, S. Paget publica în revista Lancet un studiu pe 73 de paciente decedate
prin cancer mamar, semnalând că metastazele se întâlneau în special în ficat,
pulmon, os, creier şi suprarenale, fiind însă absente în alte organe ca rinichii,
cordul, splina şi muşchii. Paget stipula că distribuţia metastazelor (seed) nu este
întâmplătoare ci favorizată de anumite particularităţi ale organelor (soil) (1,3,4).
Teoria hemodinamică (anatomică)
În 1929, J. Ewing combătea teoria specificităţii de organ, sugerând că specificul
circulaţiei dintre tumora primară şi sediul de metastazare, ca rezultat al structurii
anatomice a sistemului vascular, este suficient pentru a explica distribuţia
metastazelor (teoria hemodinamică).

Ambele ipoteze sunt corecte, dar insuficiente; dacă metastazele regionale pot fi
atribuite particularităţilor mecanice şi anatomice, metastazele la distanţă sunt în
relaţie clară cu tipul de cancer. Direcţia de diseminare a celulelor tumorale
poate fi influenţată de anatomia vaselor şi de microvascularizaţia de organ, dar
extravazarea în parenchim şi creşterea secundară este dictată de o multitudine
de factori, inclusiv cei specifici de organ. Date recente susţin că metastazarea
este un proces înalt selectiv (şi nu adaptativ) în ce priveşte angiogeneza,
motilitatea, embolizarea, intravazarea, supravieţuirea în circulaţie, sechestrarea
în patul capilar şi extravazarea celulelor în parenchimul organului-ţintă (13).
Introducerea şunturilor peritoneo-venoase pentru paliaţia ascitei maligne a creat un
experiment natural de studiu al factorilor ce afectează metastazarea. În ciuda intrării în
circulaţie a milioane de celule tumorale, autopsia nu a relevat o creştere a frecvenţei
metastazelor pulmonare. Rezultatele acreditează ipoteza „seed and soil” promovată de Paget.
În prezent, se presupune că există o modulare specifică de organ a fenotipului
metastatic individual al celulelor tumorale (2,3,4).

III. Micromediul tumoral


Proliferarea tumorală necontrolată este rezultatul proceselor de carcinogeneză
care se desfăşoară în cursul etapei premaligne (iniţierea şi promoţia) şi maligne
(progresia tumorală).
Micromediul conţine diferite tipuri celulare (celulele endoteliale, fibroblastele
asociate tumorii, celulele imune/inflamatorii), iar modificările sale sunt dictate
chiar de celulele tumorale. Interacţiunile micromediu-tumoră contribuie dinamic
la promovarea supravieţuirii , proliferare, motilitate, invazie, metastazare.
În acelaşi timp, micromediul creează forţe externe care limitează proliferarea
incluzând bariere fizice (componentele MEC), biochimice, fiziologice
(limitarea difuzării O2 şi nutrimentelor, modificările pH-ului etc.), şi imune.
Celulele maligne răspund la această presiune de selecţie prin modificări ale
expresiei genelor implicate în transportul glucozei, angiogeneză, metabolism,
rezistenţă la apoptoză, invazie şi metastazare, devenind astfel capabile să se
adapteze şi să supravieţuiască ȋn ciuda mecanismelor de apărare a gazdei (2,4).

131
Progresia tumorală: invazia, metastazarea şi angiogeneza
Nişa premetastatică
Precondiţionarea ţesuturilor reprezintă o etapă-cheie, care ghidează formarea
metastazelor către organele specifice. Date recente au sugerat că formarea unei
„nişe premetastatice” este esenţială pentru colonizarea şi creşterea celulelor
tumorale extravazate. Factorul-cheie în acest proces nu a fost încă identificat,
dar a fost demonstrat rolul altora, precum TNFα, TNFß, VEGFα (14).
De exemplu, factori secretaţi de tumora primară pot stimula mobilizarea de celule derivate din
măduva osoasă, care după intrarea în circulaţie vor „ocupa” sediile viitoarelor metastaze, unde
cresc angiogeneza (exprimă VEGFR-1, c-kit, CD133, CD134). Inhibarea VEGFR-1 ar putea
astfel preveni formarea nişei premetastatice şi progresia subsecventă a leziunilor secundare.
S-a înregistrat şi creşterea expresiei de fibronectină de către fibroblaştii şi celulele fibroblast-
like rezidente în sediile premetastatice. Metaloproteinazele stromale (MMP-2 şi MMP-9)
joacă de asemenea roluri multiple în acest proces. De exemplu, VEGFR-1 realizează inducţia
premetastatică a expresiei MMP-9 în celulele endoteliale şi macrofagele pulmonare, ceea ce
pare să facă micromediul din plămân mai compliant pentru invazia celulelor metastatice (3,4).
Celulele dormante
Persistenţa în organism (sânge, limfă, ţesuturi) a unor celule maligne singulare
(sau micrometastaze) care nu prezintă o progresie aparentă este cunoscută sub
numele de dormanţă. Celulele dormante (frecvent observate în cancere mamare,
prostatice sau ȋn melanomul malign) pot rezida în plămân, ficat, măduva osoasă,
şi rezultă din ineficacitatea procesului metastatic (desfăşurat doar până la etapa
de extravazare). Incompatibilitatea celulă tumorală–micromediu sau capacitatea
insuficientă de angiogeneză determină arestul în ciclul celular şi dormanţa.
Genele şi căile de semnal care controlează fenomenul de dormanţă nu sunt cunoscute, dar
reprezintă un potenţial „mecanism supresor metastatic”. Experimentele in vitro au demonstrat
că stimulii angiogenici, nivelele scăzute de factori de creştere şi citokinele joacă un rol
important în fenomenul de dormanţă (3,4).
Izolarea şi reimplantarea acestor celule la animale de experienţă a generat
apariţia de noi tumori, ceea ce demonstrează că sunt viabile. Prezenţa celulelor
dormante se asociază cu un prognostic nefavorabil pe termen lung, deoarece
acestea sunt în general rezistente la tratamentele oncologice active, şi explică
apariţia metastazelor la intervale foarte lungi de timp de la vindecarea aparentă.
De exemplu, la unele paciente cu cancer de sân pot fi detectate celule maligne
circulante (în stare de dormanţă) chiar şi după 20 de ani de la mastectomie!
După anul 1995, apare conceptul de boală oligometastatică definită ca acel
stadiu metastatic cu un număr redus de diseminări tumorale, cu potenţial limitat
de creştere (clone mai puţin agresive cu atingere viscerala redusă). Astfel, boala
oligometastatică ar fi diferită de boala sistemică. Conceptul este important
deoarece induce ideea că tratamentul chirurgical ablativ al metastazelor poate
avea un rol curativ ȋn acest caz.

132
ONCOLOGIE GENERALĂ
IV. Angiogeneza
Angiogeneza este procesul de formare de noi vase de sânge din reţeaua
vasculară preexistentă prin creşterea şi migrarea celulelor endoteliale în
procesul numit de „înmugurire” (3).
Angiogeneza este un proces biologic normal, care începe în timpul
embriogenezei susţinând creşterea ţesuturilor şi apare rar la adult fiind rezervat
situaţiilor precum procesul de vindecare a plăgilor, inflamaţia cronică sau ciclul
menstrual la femei. În aceste condiţii, angiogeneza este înalt reglată, fiind
activată numai pentru perioade foarte scurte de timp şi apoi oprită.
Angiogeneza joacă un rol esenţial în creşterea tumorală şi ȋn metastazare.
Tumorile solide necesită un sistem vascular pentru a creşte dincolo de
dimensiunile de 2 mm în diametru, mărime la care difuziunea oxigenului şi
nutrimentelor este limitată. Proliferarea şi supravieţuirea celulelor tumorale este
dependentă de un aport corespunzător de oxigen şi factori nutritivi, precum şi de
eliminarea cataboliţilor toxici (15).
După o fază de creştere „avasculară”, în care MB rămâne intactă şi nutriţia celulelor maligne
s-a făcut prin difuziune simplă, tumora are nevoie de propriile vase de sânge („switch
angiogenetic) pentru nutriţie şi dezvoltare, dar şi (ulterior) pentru iniţierea cascadei
metastatice. Când celulele tumorale sunt localizate la o distanţă mai mare de 200 µm de un
capilar (limita de difuziune a oxigenului”) există posibilitatea ca acestea să moară; această
teorie explică de ce, în tumorile solide de mari dimensiuni, centrul formaţiunii este adesea
necrotic (7).

Figura 6.4. Angiogeneza tumorală-etape

Procesul de „înmugurire” din vasele preexistente reclamă o reorganizare


importantă ce presupune destabilizarea vaselor mature, proliferarea şi migrarea
celulelor endoteliale urmată de maturarea acestora.
Angiogeneza este un proces multistadial, secvenţial, ce porneşte de la celulele
endoteliale ale microcirculaţiei (fig.6.4.). Implică 2 elemente distincte:
proliferarea celulară endotelială şi supravieţuirea vaselor de neoformaţie, şi
necesită trei etape:

133
Progresia tumorală: invazia, metastazarea şi angiogeneza
 Distrugerea locală a laminei bazale endoteliale;
 Proliferarea celulelor endoteliale;
 Migrarea celulelor endoteliale de-a lungul laminei densa a MB.
Mecanismele angiogenezei tumorale (neovascularizaţie, formarea unei reţele
vasculare tumorale proprii) sunt asemănătoare cu cele ale procesului normal,
însă necontrolate şi activate aleatoriu (3).
Angiogeneza este indusă şi mediată printr-o varietate de molecule – descrise iniţial (1995) de
către J. Folkman sub numele generic de factori angiogenici tumorali (TAF) – eliberate atât de
către tumoră, cât şi de celulele gazdei (epiteliale, endoteliale, mezoteliale, leucocite). Printre
aceste molecule se regăsesc membri ai familiei factorilor de creştere (fibroblastici [FGF],
epidermali [EGF], transformanţi [TGFα/β], insulinici [IGF], factorul de creştere hepatocitic
(HGF), factorul de creştere placentar (PIGF), factorul dervivat din celulele stromale (SDF-1)
factorul derivat din trombocite [PDGF], sau ai endoteliului vascular [VEGF-A]), factori de
permeabilitate vasculară (VPF), angiogenina, angiopoietina, angiotropina, factorul de necroză
tumorală (TNF), fibrina, IL8, nicotinamidele, epifrine, semaforine, citokine (IL-6) şi
chemochine [IL-8]). Factorii inhibitori ai angiogenezei includ: trombospodina, factorii
inhibitori ai metaloproteinazelor, angiostatin sau endostatin.
Activarea angiogenezei (swich angiogenetic) în condiţii fiziologice sau
patologice este determinată de balanţa dintre factorii po-şi anti-angiogenetici.
Switch-ul angiogenetic este o capacitate esenţială a cancerelor (16).
Neovascularizaţia formată în tumori este imperfectă, cu defecte, neregulată
asemănătoare cu cea care apare în cazul plăgilor. Diferenţe apar şi la nivel
molecular: de exemplu, integrinele αvᵦ3 şi αvᵦ5 sunt supraexprimate în celulele
tumorale faţă de vasul matur normal.
6.3. FACTORI DE CREŞTERE ŞI RECEPTORI IMPLICAŢI ÎN ANGIOGENEZĂ
Factorii de creştere vasculari endoteliali (VEGF) şi derivaţi din trombocite (PDGF) sunt produşi de
celulele tumorale, şi joacă un rol esenţial în angiogeneză.
Familia VEGF cuprinde 5 membri, notaţi de la A la E. VEGF-A (alfa) este cel mai bine studiat, şi
care pare a fi cel mai puternic stimulator al angiogenezei, inductor al proliferării celulelor
endoteliale şi inhibitor al apoptozei.; acţionează, în principal, în fazele iniţiale ale angiogenezei.
Familia receptorilor pentru VEGF (VEGFR) are 3 componenţi. VEGFR-1 este exprimat pe
celulele endoteliale (generează semnale proangiogenice), pe macrofage (promovează inflamaţia,
deci şi metastazarea, rolul său proinflamator fiind incriminat şi în alte procese patologice – de
exemplu poliartrita reumatoidă) şi pe celulele tumorale (stimulează supravieţuirea acestora).
VEGFR-2 (receptorul predominant) este implicat în proliferarea şi migrarea celulară, inducând
semnale de supravieţuire a celulelor endoteliale şi a mugurilor vasculari; blocarea sa induce
apoptoza celulelor endoteliale. VEGFR-3 induce semnale ce stimulează proliferarea şi creşterea
vaselor limfatice, ceea ce poate amplifica metastazarea ganglionară (locală) şi la distanţă.
Familia receptorilor pentru PDGF este alcătuită din 2 membri, notaţi alfa şi beta. PDGFR-β
iniţiază proliferarea pericitelor şi migrarea lor către vasele nou formate, şi induce semnale de
maturare, întreţinere şi supravieţuire a acestora.
Inhibarea angiogenezei poate fi realizată atât extra-, cât şi intracelular. Au fost sintetizaţi
receptori solubili care se pot lega direct de factorul de creştere, sau anticorpi monoclonali care se
leagă de domeniul extracelular al receptorului său, blocând interacţiunea factorului de creştere
respectiv (şi eventual al altora) cu receptorul acestora. În modele animale, blocarea simultană a
VEGFR-2 şi PDGFR-β a rezultat în regresia semnificativă a neovascularizaţiei şi reducerea
dimensiunilor tumorale (1, 16).

134
ONCOLOGIE GENERALĂ
Hipoxia reprezintă principalul stimul al switch-ului angiogenic. În condiţii
hipoxice, proteina hipoxia-inducible factor 1α (HIF1α) nu mai este degradată,
inducând expresia crescută a anumitor gene: CXCR4 (promovează metastazarea
organ-specifică), LOX (gena lisinoxidază indusă de hipoxie), c-met, VEGF etc.
De asemenea, gena von Hippel-Lindau (VHL), responsabilă în mod normal de
supresia expresiei genice induse de hipoxie, prezintă adesea mutaţii la nivelul
celulele tumorale. Alţi determinanţi ai neoangiogenezei sunt: pH-ul scăzut,
inflamaţia (sinteza de ciclooxigenază-2 [COX2], prostaglandine), hipoglicemia.
În condiţii hipoxice, pentru a iniţia şi regla angiogeneza, tumora produce mai
mulţi factori de creştere (VEGF, bFGF, PDGF, TGFβ-1, PlGF, angiopoietin-2),
ce interacţionează cu receptori tirozinkinazici (TKR) de pe suprafaţa a multiple
tipuri celulare, incluzând celulele endoteliale şi pericitele (celule din peretele
vascular, diferite de celulele endoteliale şi musculare, având în principal rol de
susţinere; contribuie şi la supravieţuirea celulelor endoteliale, prin semnale de
contact şi paracrine). De obicei, mai mulţi factori de creştere se pot lega la
acelaşi TKR. Datorită acestei complexităţi, angiogeneza poate fi inhibată pe
multiple căi, însă, pe de altă parte, nu este suficientă inhibarea unei singure
astfel de căi de semnal biologic pentru a stopa formarea de noi vase.
Etapele angiogenezei
Vasodilataţia şi permeabilizarea vasculară
Seria de evenimente ce alcătuiesc neoangiogeneza debutează cu vasodilataţia şi
creşterea permeabilităţii vasculare, ca răspuns la eliberarea de oxid nitric (NO).
Supraexpresia VEGF (stimulată de NO) creşte permeabilitatea vasculară prin
intermediul redistribuirii moleculelor PECAM-1 (platelet endothelial cell
adhesion molecule) şi a caderinelor VE (vasculo-endoteliale). Acest fenomen
permite extravazarea proteinelor plasmatice în spaţiul extracelular şi determină
formarea unei matrice necesare „înmuguririi” celulelor endoteliale.
Degradarea membranei bazale
Pentru a putea migra, celulele endoteliale trebuie să piardă contactul cu celulele
suportive (pericitele), iar matricea extracelulară înconjurătoare trebuie lizată, cu
ajutorul unor enzime specifice, printre care şi metaloproteinazele (MMP).
Angiopoietina-1 amplifică expresia genelor MMP-2, -3 şi -9 şi inhibă TIMP-2.
Proliferarea endotelială şi migrarea celulelor
După liza MEC, celulele endoteliale proliferează sub forma unei coloane care
pătrunde în spaţiul extravascular. Aceşti muguri endoteliali se dezvoltă iniţial ca
nişte corzi fără lumen, formarea acestuia fiind un proces încă neclar. Formarea
lumenului poate fi inhibată, natural, de către trombospondina-1.
Recrutarea de celule suportive şi fuziunea vasculară
Celulele vaselor de sânge mature necesită formarea unei noi MB şi prezenţa de
celule suportive (pericite în vasele mici, celule musculare netede în celelalte)
pentru ca noul vas să se stabilizeze şi proliferarea endotelială să fie inhibată.

135
Progresia tumorală: invazia, metastazarea şi angiogeneza
Acest proces este mai puţin exprimat în angiogeneza tumorală, ceea ce explică
structura anormală a vaselor şi formarea de reţele anarhice.
Faza finală a angiogenezei, şi anume fuziunea vaselor de sânge (pentru a crea
circuite închise) nu este înţeleasă, mai ales că unele vase de sânge se termină
totuşi „în deget de mănuşă” (dead ended).
Prezenţa de celule endoteliale aberante şi pericite anormale (slab ataşate, uneori
absente) ȋmpreună cu neregularităţile MB, contribuie la formarea de vase
dezorganizate, dilatate şi tortuoase. Ţesutul tumoral poate forma un exces de
capilare cu flux sangvin lent, uneori intermitent, ce pot avea în componenţă şi
celule tumorale (17).
6.4. „CASCADA” ANGIOGENEZEI
1. Celulele hipoxice sau ţesuturile lezate (inclusiv de tumori) produc şi eliberează factori de
creştere angiogenici (proteine) care difuzează în ţesuturile de vecinătate.
2. Factorii de creştere angiogenici (ex. VEGF) se leagă de receptorii localizaţi pe celulele
endoteliale ale vaselor de sânge preexistente în vecinătate.
3. Formarea complexului ligand-receptor determină activarea celulelor endoteliale, transmiterea
semnalelor de la suprafaţa celulei la nucleu, şi iniţierea sintezei de noi molecule, inclusiv enzime.
4. Enzimele dizolvă mici orificii în MB a tuturor vaselor de sânge de vecinătate.
5. Celulele endoteliale încep să se dividă (proliferează) şi migrează, prin fantele din MB, spre
ţesutul tumoral.
6. Moleculele de adeziune specializate (CAM) şi integrinele (avb3, avb5) servesc ca şi
„crampoane” pe care se dezvoltă mugurii vasculari, împinşi astfel înainte.
7. Alte enzime (MMP) produse local dizolvă ţesuturile din faţa mugurilor vasculari. Pe măsură ce
vasele se extind, ţesutul este remodelat în jurul lor.
8. „Mugurii” endoteliali sunt remodelaţi pentru a forma un tub vascular.
9. Tubii vasculari individuali se interconectează, formând anse vasculare prin care începe să
circule sângele.
10. Vasele de sânge nou-formate sunt stabilizate de către celule specializate (celule musculare
netede, pericite) ce oferă un suport structural. Începe circulaţia sangvină propriu-zisă prin vase-
Figura 6.4. (3).

Vascularizaţia tumorală (anormală din punct de vedere structural şi funcţional)


este rezultatul dereglării expresiei factorilor de creştere proangiogenici şi a celor
inhibitori (Tabel 6.1), al recrutării de progenitori celulari ai angiogenezei din
măduva hematogenă, şi al „memoriei vasculare” a celulelor tumorale.
Micromediul tumoral este caracterizat de hipertensiune interstiţială (datorată
hiperpermeabilităţii vasculare), vasele tumorale fiind ineficiente în menţinerea
gradientului dintre presiunea intravasculară şi cea interstiţială; împreună cu
compresiunea vasculară dată de tumoră, lipsa acestui gradient poate împiedica
fluxul fluidelor şi macromoleculelor.
În aceste condiţii, celulele tumorale devin hipoxice, ceea ce induce rezistenţă
atât la chimio-, cât şi la radioterapie.

136
ONCOLOGIE GENERALĂ
Tabel 6.1. Factori pro- şi antiangiogenici
FACTORI PROANGIOGENICI FACTORI ANTIANGIOGENICI
Vascular endothelial growth factor (VEGF) Trombospondina-1 (TSP-1)
Basic fibroblast growth factor (bFGF) Angiostatin
Acidic fibroblast growth factor (aFGF) Endostatin
Platelet-derived growth factor (PDGF) Angiopoietina-2 (Ang-2)
Hepatocyte growth factor (HGF) Interferon-α,- γ (IFN-α, IFN-γ)
Epidermal growth factor (EGF) Interleukina-12 (IL-12)
Transforming growth factor α, β (TGF-α, -β) Fibronectina
Tumor necrosis factor α (TNF-α) Tissue inhibitors of metalloproteinase (TIMP)
Placental growth factor (PGF) Plasminogen activating inhibitor 1 (PAI-1)
Angiopoietina-1 (Ang-1) Acidul retinoic
Interleukina-8 (IL-8) Dopamina

Hipoxia creşte capacitatea celulei maligne de a supravieţui perioade de timp suficiente pentru
a intra în circulaţie – şi deci potenţialul metastatic – prin creşterea rezistenţei la apoptoză,
datorată: pierderii funcţiei p53, scăderii expresiei moleculelor proapoptotice, şi respectiv
creşterii expresiei celor antiapoptotice (familia Bcl2) şi a factorului de hipoxie tisulară (HIF).
Terapia antiangiogenică poate modula vascularizaţia tumorală, concept ce poate
explica efectul sinergic al terapiei antiangiogenice şi citostatice.

Terapiile anti-angiogenice
Angiogeneza este un fenomen esenţial care susţine procesul metastazării.
Terapia anti-angiogenică este desemnată pentru a preveni formarea noilor vase.
De fapt, scopul terapiei antiangiogenetice este a interfera cu responsivitatea
celulelor endoteliale, esenţială pentru supravieţuirea celulară. O strategie constă
în a bloca acţiunea factorilor proangiogenetici la nivelul receptorilor endoteliali,
utilizând anticorpii monoclonali (ex. bevacizumab (Avastin), un anticorp
monoclonal anti-VEGF, cu eficacitate clinică în cancerele colo-rectale, bronho-
pulmonare, mamare).
Terapia antiangiogenică ilustrează perfect progresele terapeutice substanţiale ce pot rezulta
din cunoştinţele fundamentale despre cancer. Descoperirea căilor de semnal angiogenic şi a
modurilor de reglare a acestora a permis obţinerea de noi agenţi antineoplazici (bevacizumab,
sorafenib, sunitinib) cu mecanisme de acţiune diferite faţă de chimioterapia „clasică”.
Celula malignă poate dezvolta însă mecanisme de rezistenţă şi la terapiile
antiangiogenice, prin supraexpresia factorilor proangiogenici sau activarea unor
căi alternative, mutaţia p53 (conferă rezistenţă la hipoxie, amplificând
instabilitatea genică), „mimarea” structurii vasculare sau inducerea de mutaţii în
celulele endoteliale ( a se vedea capitolul de „Terapii molculare în cancer”).
Dezvoltarea conceptului de normalizare a vascularizaţiei ilustrează faptul că
oncologia (şi de altfel medicina, în general) rămâne, încă, o disciplină empirică,
şi ipoteze chiar aparent simpliste pot conduce la terapii eficiente (18,19).

137
Progresia tumorală: invazia, metastazarea şi angiogeneza

Rezumat
Procesul de metastazare este responsabil de decesul a peste 90% din pacienţii
cu cancer.
Fenomenul metastazării transformă cancerul dintr-o boală de organ într-una
sistemică.
Mutaţiile genetice, micromediul tumoral şi interacţiunile cu celulele gazdei
dirijează diseminarea metastatică a celulelor tumorale.
Metastazarea este un proces complex, selectiv şi ineficient, care poate fi
subdivizat în patru etape: invazia, intravazarea, supravieţuirea în circulaţie şi
extravazarea, şi implică supravieţuirea (redusă) a celulelor tumorale la
numeroase evenimente letale, proliferarea în ţesuturi străine şi angiogeneza.
Specificitatea de organ a metastazelor este determinată atât de fluxul sangvin,
cât şi de factorii specifici de organ (formarea unei nişe premetastatice este
esenţială pentru creşterea celulelor maligne extravazate).
Tumorile primare prezintă celule stem care recapitulează embriogeneza,
expresia modificărilor lor genetice crescând potenţialul metastatic al tumorii
Terapiile sistemice anti-metastatice au ca scop blocarea a numeroaselor căi
biologice care controlează proliferarea, invazia şi angiogeneza (5).

Bibliografie:

1. Miron L, Marinca M. Oncologie generală. ediţia II, Editura “ Gr. T. Popa” Iaşi
2012: 45- 59.
2. Hanahan D, Weinberg R. Hallmarks of cancer: an organizing principle for cancer
medicine. In DeVita VT Jr., Lawrence TS, Rosenberg SA. (eds) DeVita, Hellman,
and Rosenberg’s Cancer Principles and Practice of Oncology. 10th edition. Wolters
Kluwer 2015: 24-44.
3. Pecorino L. Metastasis. In Molecular Biology of cancer. 3ird Edition. Oxford
University Press 2012: 205-244.
4. Acharyya S, Matrisian L, Welch DR et al. Invasion and metastasis. In Mendelsohn
J, Gray JW, Howley PM, Israel MA, Thomson CB (eds) The molecular basis of
cancer. Elsevier Saunders 2015:269-284.
5. Rankin EB, Janine Erler, Giaccia AJ. The cellular microenvironment and
metastases. In Niederhuber JE, Armitage JO, Doroshow JH, Kastan MB, Tepper
JE.(eds) Abeloff’s Clinical Oncology. Elsevier Saunders. 2014: 40-68.
6. Shao YW, Khokha, Hill RP. Tumor progression and metastasis.in In Tannock I, Hill
R, Brisow R, Harrington L (eds). The basic science of oncology. 5th edition
McGraw Hill Medical Education 2013: 219-242.
7. Rak J. Angiogenesis. In Tannock I, Hill R, Brisow R, Harrington L (eds). The basic
science of oncology. 5th edition. McGraw Hill Medical Education 2013: 243-270.
8. Conti CJ. Mechanisms of Tumor Progression. In: Comprehensive Toxicology. 2010.
p. 335–47.
9. Coupland LA, Parish CR. Platelets, selectins, and the control of tumor metastasis.
Semin Oncol. 2014 Jun;41(3):422–34.
10. Leong HS, Robertson AE, Stoletov K, Leith SJ, Chin CA, Chien AE, et al.
Invadopodia are required for cancer cell extravasation and are a therapeutic target
for metastasis. Cell Rep. 2014 Sep 11;8(5):1558–70.

138
ONCOLOGIE GENERALĂ
11. Wood SL, Pernemalm M, Crosbie PA, Whetton AD. The role of the tumor-
microenvironment in lung cancer-metastasis and its relationship to potential
therapeutic targets. Cancer Treat Rev. 2014 May;40(4):558–66.
12. Talmadge JE, Fidler IJ. AACR centennial series: the biology of cancer metastasis:
historical perspective. Cancer Res. 2010 Jul 15;70(14):5649–69.
13. Langley RR, Fidler IJ. The seed and soil hypothesis revisited - the role of tumor-
stroma interactions in metastasis to different organs. Int J Cancer. 2011;128(11):
2527–35.
14. Kang S-A, Hasan N, Mann AP, Zheng W, Zhao L, Morris L, et al. Blocking the
adhesion cascade at the premetastatic niche for prevention of breast cancer
metastasis. Mol Ther. 2015 Jun;23(6):1044–54.
15. García-Román J, Zentella-Dehesa A. Vascular permeability changes involved in
tumor metastasis. Cancer Lett. 2013 Jul 28;335(2):259–69.
16. Keith B, Simon C. Tumor angiogenesis. In Mendelsohn J, Gray JW, Howley PM,
Israel MA, Thomson CB (eds) The molecular basis of cancer. 4th edition, Elsevier
Saunders 2015; 257-268.
17. Schultz AW, ed. Molecular biology of human cancers – An advanced student’s
textbook. New York: Springer, 2007: 193-218.
18. Ruddon RW. Cancer biology, 4th edition. New York, Oxford University Press,
2007: 207-256.
19. Weber GF, ed. Molecular mechanisms of cancer. New York: Springer, 2007: 369-
388.

139
Progresia tumorală: invazia, metastazarea şi angiogeneza

140
CAPITOLUL 7

CLASIFICAREA HISTOPATOLOGICĂ A TUMORILOR


MALIGNE

Mihai Marinca

Histopatologia este studiul (postoperator sau pe probe biopsice) anomaliilor


structurale şi funcţionale apărute la nivelul ţesuturilor, și exprimate clinic ca boli.
Citopatologia studiază aceleași anomalii la nivelul celulelor, fie recoltate prin
puncție cu ac fin sau prin aspirare/periaj, fie eliminate spontan în fluidele corpului
(ex. urină, lichid de ascită, LCR).

I. Noţiuni de patologie tumorală


Histopatologia integrează datele clinice, macro- şi microscopice, şi – uneori –
genetice, pentru a formula un diagnostic corect, complet şi individualizat la
fiecare pacient. Toate tumorile prezintă două componente de bază: a) celulele
proliferante (compartimentul proliferativ) care constituie parenchimul tumoral şi
b) stroma cu rol de susţinere şi nutriţie, formată din ţesutul conjunctiv şi respectiv
vasele de sânge. Deşi parenchimul celular este cel ce determină comportamentul
patologic al tumorilor, creşterea şi evoluţia tumorală sunt critic dependente de
stroma acestora (1).
Histopatologia
Examinarea histopatologică a unei probe tisulare reprezintă piatra de temelie a
diagnosticului oncologic, fiind singura investigație care poate oferi un diagnostic
de certitudine. Această metodă a fost ameliorată prin utilizarea ghidurilor şi
protocoalelor standardizate pentru analiza patologică a majorităţii tipurilor de
tumori, a unei palete largi de coloraţii suplimentare faţă de cea de rutină cu
hematoxilin-eozină (H&E), sau a tehnicilor de procesare tisulară rapidă (1-24
ore). Imunohistochimia şi patologia moleculară sunt metode complementare,
folosite pe scară din ce în ce mai largă pentru identificarea și clasificarea detaliată
a tumorilor.
Citopatologia
Cel mai important avantaj al citologiei este minima invazivitate, dublată de
obţinerea rapidă a unui diagnostic. Virtual, orice organ este accesibil aspiraţiei cu
ac fin (cu sau fără ghidaj radiologic sau ecografic), aceasta crescând rata de
detecţie a neoplaziilor atunci când se asociază biopsiei (de exemplu, TBNA în
cancerul bronho-pulmonar). Cea mai importantă aplicaţie clinică este în
depistarea precoce a cancerului de col uterin (dar şi al celui de vezică urinară,
bronho-pulmonar sau endometru) sau, în anumite situaţii, în diagnosticul
recurenţei tumorale (de exemplu la nivelul tractului urinar).

141
Clasificarea histopatologică a tumorilor maligne
Comparativ cu examinarea unui ţesut, dezavantajele principale sunt posibilitatea
limitată de încadrare histologică şi clasificare în detaliu a tumorii, precum şi de
diferenţiere a cancerului in situ de cel invaziv.
Majoritatea probelor citologice (frotiuri sau blocuri celulare – cele din urmă
oferind avantajul posibilităţii efectuării coloraţiilor imunohistochimice) sunt
colorate fie prin metoda May-Grunwald-Giemsa, fie prin tehnica Papanicolau.
Criteriile citologice care permit histopatologului să afirme diagnosticul, sau, cel puţin, să
suspecteze prezenţa cancerului, sunt următoarele:
– Morfologia celulelor canceroase prezintă o mare variabilitate şi este diferită (dimensiune,
formă) faţă de corespondentul celular normal.
– Nucleul celulelor maligne este frecvent mai mare decât cel al celulelor normale, cu cromatina
mai aparentă (hipercromatic) şi nucleoli mai mari; raportul nucleo-citoplasmatic este aproape
unitar, sau chiar supraunitar.
– Numărul celulelor aflate în mitoză este frecvent mai mare în populaţia malignă decât în
celulele benigne sau normale (20 mitoze per 1000 de celule vs. 1 la 1000 de celule), cu posibila
excepţie a ţesuturilor cu rată crescută de creştere (măduvă osoasă şi celulele din criptele
mucoasei gastro-intestinale).
– Mitozele anormale, aspectul de „celule gigante, monstruoase” cu trăsături polimorfice
(variabilitate în formă şi mărime) sau nucleii multipli reprezintă aspecte mai frecvent întâlnite
în ţesutul malign.
– Prezenţa invaziei ţesutului normal de către neoplasm reprezintă o trăsătură certă de
malignitate, indicând şi posibilitatea crescută de metastazare (2).
Imunohistochimia
Principiul metodei imunohistochimice (IHC) constă în detectarea antigenelor
celulare/tisulare specifice prin aplicarea unor anticorpi marcaţi, rezultând
colorații evaluabile prin microscopie optică sau cu fluorescenţă. În ultimii 20 de
ani, această metodă s-a dezvoltat rapid şi a devenit foarte importantă în practica
zilnică, în mod particular din momentul în care a devenit aplicabilă și pentru
ţesuturile fixate şi incluse în parafină, și nu doar pentru cele proaspăt biopsiate.
Majoritatea histopatologilor folosesc o abordare în trepte, începând cu un set de
colorații generice, inclusiv CD45 (LCA, antigen comun leucocitar – diferenţiere
hematopoietică), markeri melanocitici, citokeratine (diferenţiere epitelială) şi
vimentină (diferenţiere mezenchimală). Pe baza acestor prime rezultate, se
selectează ulterior anticorpi suplimentari, cu specific de organ și/sau tumoră.
Imunohistochimia este indispensabilă pentru diagnosticul tumorilor anaplazice
(prin stabilirea liniei de diferenţiere) şi evidențierea originii metastazelor cu punct
de plecare neprecizat (Tabel 11.1). De exemplu, factorul de transcripţie tiroidian
(TTF1) este exprimat de celulele tumorale (dar și de cele normale) ale plămânului
şi tiroidei, dar extrem de rar de celulele derivate din alte organe.
IHC este importantă şi în evaluarea prognosticului şi a predicţiei răspunsului la
terapie (ex. statusul receptorilor estrogenici în cancerul mamar); mai mult, având
în prezent la dispoziţie terapia moleculară ţintită, determinarea prezenţei unei
proteine prin IHC poate modifica secvenţa terapeutică – un exemplu deja clasic
fiind evaluarea expresiei Her2/neu în cancerul mamar.

142
ONCOLOGIE GENERALĂ
Avantajul acestei metode constă în sensibilitatea şi specificitatea ridicată,
corelaţia cu parametrii morfologici clasici, posibilitatea utilizării retrospective şi
adaptării la preparate cito-/histologice disponibile şi la microscopia electronică.

Tabel 7.1. Exemple de markeri tumorali utilizaţi în imunohistochimie


Antigen detectabil Neoplazia asociată
Alfa-fetoproteina (AFP) Tumori germinale, carcinom hepatocelular
Calretinina Mezoteliom, tumori stromale, cortico-suprarenaliene,
sarcoame sinoviale
Antigenul carcinoembrionar (CEA) Tumori de intestin, pancreas, col uterin, plămân, ovar,
sân, tract urinar
CD34 Hemangiopericitom, tumori gastro-intestinale stromale
(GIST), dermatofibrosarcoma protuberans
CD99 Sarcom Ewing, PNET (tumori neuroendocrine
primitive), tumori fibroase solitare/
hemangiopericitom, sarcom sinovial, limfoame,
leucemii, tumori stromale
CD117 (c-Kit) GIST, mastocitoză, seminoame
Cromogranina Tumori neuroendocrine (neuroblastice, cu celule
Merkel, tumori carcinoide, feocromocitom, carcinom
microcelular)
Citokeratinele (CK) Carcinoame, unele sarcoame
Desmina Sarcoame (muşchi neted sau striat, sarcom stromal
endometrial)
Antigenul de membrană epitelială (EMA) Carcinoame, meningioame, unele sarcoame
Factorul VIII, CD31, CD 34, FL1 Sarcoame (vasculare)
Proteina acidă glială fibrilară (GFAP) Glioame (astrocitoame, ependimoame)
GCDFP-15 (gross cystic disease fluid protein 15) Cancer de sân, ovar, glandă salivară
Hormoni Glande endocrine, tumori intestinale, pancreatice
Gonadotropina corionică umană (hCG) Celule germinale şi trofoblastice, carcinoame
Neuron specific enolaza (NSE) Tumori neuroendocrine, carcinom microcelular, sân
Antigenul prostatic specific (PSA) Cancer de prostată
Proteina S100 Melanom, sarcoame
Tiroglobulină Cancer de tiroidă
Vimentină Sarcoame, tumori renale, endometriale, pulmonare,
limfoame, leucemii, melanoame.

Contribuţiile majore ale imunohistochimiei la diagnosticul histopatologic sunt


reprezentate de:
• Identificarea originii tisulare a unor tumori nediferenţiate, şi stabilirea unei
conduite terapeutice;
• Identificarea unor factori prognostici şi predictivi moleculari (Ki-67, p53,
Her-2/neu);
• Identificarea unor ţinte moleculare (erbB2, CD20), etapă obligatorie în
indicarea unei terapii moleculare ţintite;
• Evidenţierea unor factori infecţioşi asociaţi cancerului, cu valoare
prognostică/predictivă relevantă (ex. virusul HPV) (3).

143
Clasificarea histopatologică a tumorilor maligne
Patologie moleculară
Determinarea prezenţei anomaliilor genetice (ADN şi/sau ARN) în ţesuturile
tumorale, metodă cunoscută şi sub numele de diagnostic molecular, devine din
ce în ce mai indispensabilă în oncologie. Metodele disponibile actual pot fi
clasificate în două categorii, care folosesc secţiuni tisulare (ex. hibridizare in situ)
şi respectiv extracte de acizi nucleici (ex. RT-PCR, microarray).
Hibridizarea in situ (FISH, CISH, SISH) a devenit o tehnică folosită de rutină în
detecţia amplificărilor genetice, precum Her2/neu în cancerul mamar, sau
translocaţii cromosomiale, precum t(8;14) în limfomul Burkitt.
Acizii nucleici extraşi pot fi utilizaţi în determinarea unor alterări genetice
specifice, cum ar fi mutaţiile BRAF în tumorile melanocitice/spitzoide, sau în
determinarea unor alterări genomice de ansamblu şi a profilului expresiei ARN.
Această tehnică este folosită, în principal, în cercetare, dar capătă din ce în ce mai
multă importanţă şi în practica clinică.

II. Nomenclatura tumorilor maligne


În practica clinică, pentru tumorile maligne (cancere) se folosesc (ca sinonime)
şi termenii de neoplazie sau neoplasm (gr. neos, nou şi plasis, formaţiune),
justificaţi de dezvoltarea unui ţesut cu caractere noi.
7.1. NOMENCLATURA TUMORILOR MALIGNE
Tumorile maligne de origine mezenchimală sunt desemnate cu termenul de sarcom (gr. sarx, sarc-,
carne, muşchi şi -oma, tumefacţie, umflătură), cuvânt introdus de Galen (131-201 e.n.); au un aspect
„cărnos”, întrucât parenchimul tumoral este mult dezvoltat în comparaţie cu stroma conjunctivă.
Tumorile dezvoltate din epitelii sunt desemnate cu termenul de carcinom (gr. karkinos, crab) cu
excepţia şcolii franceze ce utilizează termenul de epiteliom.
Termenul de blastom (gr. blastos, mugure, germene) a fost folosit pentru a desemna toate tumorile
maligne nediferenţiate, dar astăzi este utilizat doar pentru denumirea unor neoplazii pediatrice
(neuroblastom, retinoblastom, hepatoblastom, nefroblastom), şi unor tumori ale sistemului nervos
central (glioblastom).

Cele mai multe tumori benigne sunt denumite după criteriul histogenetic la care
se adăuga sufixul „-om“ (osteom, fibrom, adenom). În cazul tumorilor maligne
de origine mezenchimală, la denumirea ţesutului de origine se asociază sufixul „-
sarcom” (fibrosarcom, condrosarcom); în alte cazuri, la denumirea tipului
tumoral se asociază şi cuvântul „malign” (hemangiopericitom malign, limfom
malign). Alteori, la termenul de sarcom se adaugă cel care desemnează tipul
celulelor proliferate (sarcom histiocitar). Pe de altă parte, denumirile tumorilor
maligne epiteliale (carcinoame) sunt variate şi inconstant bazate pe criteriul
histogenetic, şi mai frecvent pe criterii clinice, macroscopice şi/sau histologice
(carcinom epidermoid, tranziţional, adenocarcinom).
În legătură cu cancerele sunt utilizaţi frecvent termeni ca hiperplazie, displazie,
metaplazie şi anaplazie, şi de asemenea carcinom in situ sau microinvaziv, care
reflectă şi stadiile comune ale dezvoltării unei neoplazii.

144
ONCOLOGIE GENERALĂ
Hiperplazia este o proliferare celulară excesivă indusă de stimuli cunoscuţi, însă
este un proces controlat, care încetează după dispariţia stimulilor declanşatori.
Poate fi fiziologică (sarcină, alăptare, efort), compensatorie (procese reparatorii
în plăgi, fracturi osoase etc.) sau patologică (când creşterea celulară depăşeşte
limitele fiziologice). Deşi modificările neoplazice pot eventual surveni într-un
ţesut hiperplazic, aceasta nu este considerată o leziune premalignă propriu-zisă.
Metaplazia reprezintă înlocuirea unui ţesut normal cu altul, ectopic, care poate
constitui o leziune preneoplazică (ex. esofagul Barrett).
Displazia semnifică o modificare în mărimea, forma şi organizarea celulelor şi
ţesuturilor, ca urmare a perturbării creşterii şi diferenţierii datorită unor factori
iritativi, inflamatori sau hormonali. Displazia este anormală, dar nu este
echivalentă cu malignitatea. Deoarece hiper-, meta- şi displazia preced adesea cu
luni şi ani dezvoltarea cancerului, recunoaşterea şi tratamentul lor adecvat
contribuie la prevenirea neoplasmelor (profilaxie secundară). De exemplu, frotiul
citovaginal Papanicolau permite diferenţierea celulelor normale de cele
displazice şi neoplazice, fiind o metodă preţioasă în depistarea precoce a
cancerelor de col uterin.
Carcinomul in situ este prima formă histologică demonstrabilă de cancer, în care
celulele maligne – indiferent de numărul acestora (dimensiunea tumorii) – sunt
aglomerate la suprafaţa epiteliului, membrana bazală fiind însă intactă.
În cazul carcinomului microinvaziv, deşi acesta este de asemenea un stadiu
precoce, celule tumorale au trecut (prin membrana bazală) în ţesuturile din
vecinătate, ceea ce semnifică începerea creşterii tumorale propriu-zise.
Se recomandă ca în terminologia utilizată să se precizeze aspectul diferenţiat sau
nediferenţiat al tumorii, în raport cu ţesutul de origine. De asemenea, descrierea
histoarhitecturii tumorale (carcinom folicular, trabecular, papilar etc.) are
importanţă practică deosebită. Neoplaziile constând în proliferări simultane cu
mai multe origini vor fi descrise ca tumori mixte, iar pentru cele dezvoltate din
celule omnipotente se utilizează termenul de tumori disembrioplazice; acestea au
o nomenclatură diferită în funcţie de structura histologică sau gradul de
diferenţiere. În literatură se întâlnesc frecvent tumori benigne sau maligne
cunoscute sub numele proprii ale celor ce le-au descris iniţial (tumora Grawitz,
tumora Wilms, boala Hodgkin, histiocitoza Langerhans etc.) (4).

III. Clasificarea tumorilor


În domeniul oncologiei au fost elaborate multiple clasificări ale tumorilor, pe
criterii topografice (localizare anatomică), clinice (extensie, evolutivitate), histo-
/citologice (aspect macro-/microscopic, grad de diferenţiere etc.), etio-
patogenice, embrio- şi/sau histogenetice. Multe din aceste criterii conduc însă la
categorii limitate, fără valoare practică.
În clasificarea internaţională a bolilor (ICD-O), fiecare localizare a cancerului are
două numere de cod (anatomo-clinic şi histopatologic) care trebuie precizate în
diagnostic, pentru o mai bună comunicare şi urmărire epidemiologică.

145
Clasificarea histopatologică a tumorilor maligne
A. Clasificarea topografică
Localizarea tumorii este prima etapă a clasificării unei tumori, însă încadrarea
acestora doar pe criterii topografice este improprie, sau în orice caz insuficientă
deoarece:
a) o masă tumorală poate fi metastaza sau extensia unui cancer cu originea în
ţesuturile vecine;
b) toate organele sunt constituite din mai multe ţesuturi diferite;
c) mai multe tipuri tumorale, adesea cu proprietăţi biologice, evoluţie clinică şi
opţiuni terapeutice diferite, se pot dezvolta în acelaşi ţesut;
d) ţesutul de origine (mai frecvent decât organul de care aparţine acesta) imprimă
comportamentul biologic al unei tumori.
Totuşi, organul afectat are o anumită influenţă, în ansamblul său, asupra naturii
diferitelor tipuri tumorale. Frecvenţa diferitelor forme anatomo-patologice este
de asemenea caracteristică atât organului, cât şi tipului tisular în cauză (de
exemplu, epiteliul mucoaselor căilor aero-digestive superioare dă naştere
preponderent [80%] la carcinoame epidermoide, deşi la acest nivel pot exista şi
adenocarcinoame, melanoame sau limfoame). Această noţiune de frecvenţă
relativă poate orienta explorările şi în cadrul diagnosticului unei localizări
secundare, atunci când tumora primară rămâne necunoscută (5,6).
B. Clasificarea clinică
În funcţie de extensia tumorală (anatomo-patologică)
Extensia macroscopică (clinică)
Este adaptată fiecărui organ. Se utilizează clasificarea pe stadii sau, când este
posibil, clasificarea TNM (a se vedea capitolul „Stadializarea cancerului”) (7).
Extensia microscopică (histologică)
• tumori neinvazive (intraepiteliale, carcinoame in situ) – se aplică tumorilor
fără invazia membranei bazale (exemplul clasic este cel al colului uterin);
• tumori microinvazive, cu invazie incipientă dincolo de membrana bazală – se
aplică carcinoamelor cu invazie limitată a corionului;
• tumori invazive (franc invazive) – sunt cancerele cu invazie evidentă dincolo
de membrana bazală, în ţesuturile învecinate.
În funcţie de evolutivitate (biologică)
În funcţie de caracterele evolutive tumorale, tumorile se pot grupa în două mari
categorii: benigne şi maligne. Caracterul specific de malignitate al unei tumori
este dat fără îndoială de capacitatea sa de a forma metastaze.

146
ONCOLOGIE GENERALĂ
7.2. DIFERENŢE BENIGN – MALIGN
Tumorile benigne sunt bine diferenţiate, cu creştere lentă, neinvazive, încapsulate, rar recidivante,
fără să determine metastaze, şi rareori letale.
Tumorile maligne sunt puţin diferenţiate, cu creştere rapidă, neîncapsulate, invazive, recidivante
şi metastazante, fiind responsabile de tulburări din ce în ce mai importante ce culminează cu
decesul gazdei.

Deşi de interes practic şi teoretic major, această distincţie este în realitate


artificială, nici unul din caracterele enunţate nefiind absolute şi suficiente pentru
a caracteriza o tumoră ca fiind benignă sau malignă. Mai mult, există şi forme ce
nu se pot încadra strict într-una din cele două categorii, considerate ca tumori cu
potenţial scăzut de malignitate sau cu malignitate „de graniţă” (tumori
borderline). De asemenea, toate tumorile maligne prezintă o etapă de prognostic
(teoretic) favorabil în cazul în care diagnosticul coincide cu debutul evoluţiei
acestora (cancerele in situ). Această etapă (frecvent depistată în practică doar la
nivelul colului uterin sau vezicii urinare), posedă caracteristicile celulare de
malignitate, dar anomaliile sunt lipsite de elementul major de agresivitate: invazia
locală şi la distanţă (5).
C. Clasificarea cito-/histologică
Macroscopie
Tumorile situate la nivelul învelişurilor ecto- sau endodermice pot prezenta forme
vegetante, ulcerate, infiltrative sau mixte (ulcero-vegetante sau ulcero-
infiltrative). Tumorile viscerelor şi ale organelor parenchimatoase pot fi de aspect
nodular, chistic, cavitar, schiros, encefaloid sau masiv (compact).
Microscopie
Elementele de microscopie optică şi electronică completează cu precizie criteriile
clasificărilor anterioare, stabilind tipul şi subtipul tumoral, gradul de diferenţiere
şi/sau alte particularităţi morfologice ale ţesutului sau celulei neoplazice. Aceste
precizări sunt utile atât pentru aprecierea prognostică cât şi a răspunsului la
tratament.
Diferenţierea tumorală
În general, rata de creştere a tumorilor se corelează cu nivelul lor de diferenţiere
şi, de aceea, majoritatea tumorilor maligne cresc mai repede decât cele benigne.
Noţiunea de diferenţiere adaugă parametrilor sus-menţionaţi un element de
prognostic important, fundamental în aprecierea riscului de metastazare; cel mai
frecvent este evaluată prin grading-ul histologic (G), măsură semicantitativă a
diferenţierii tisulare a tumorii comparativ cu aceea a ţesuturilor normale din care
provine, ca rezultat al unui scor al anumitor trăsături morfologice (8).
Clasificarea OMS cuprinde 4 grade de diferenţiere a tumorilor:
• G1 – bine diferenţiate (foarte similare ţesutului de origine, cu rate de creştere
mai lente, evoluţie preponderent locală şi risc redus de metastazare)
• G2 – moderat diferenţiate
• G3 – slab diferenţiate

147
Clasificarea histopatologică a tumorilor maligne
• G4 – nediferenţiate (anaplazice, complet diferite de ţesutul de origine, agresive)
Absenţa diferenţierii (anaplazia) este marcată de un număr de modificări morfologice:
– pleomorfism marcat (variaţii de mărime, formă şi configuraţie, pattern de colorare): prezent
atât la nivel celular, cât şi nuclear.
– morfologie nucleară anormală: ADN abundent, coloraţie intensă, în negru (hipercromatic),
disproporţionat de mare pentru celulă, raportul nucleu/citoplasmă se apropie de 1:1 (faţă de
valoarea normală de 1:4 sau 1:6).
– mitoze multiple şi atipice: alături de numărul de nuclei pleomorfici, cel al figurilor mitotice
(indicând celulele aflate în diviziune) oferă indicaţii adiţionale în privinţa potenţialului agresiv
al tumorilor; totuşi, prezenţa mitozelor nu indică obligatoriu faptul că o tumoră este malignă
sau că ţesutul este neoplazic, mult mai importantă fiind atipia unor astfel de mitoze.
– infiltratul limfocitar: uneori înconjură tumorile maligne, fiind expresia reacţiei naturale de
apărare a organismului; interpretarea calitativă şi cantitativă a semnificaţiei acestui parametru
este însă controversată.
– pierderea polarităţii celulare: orientarea celulelor anaplazice este perturbată profund (9,10).
Recapitulând, histopatologul poate indica agresivitatea comportamentului unei
neoplazii analizând:
• prezenţa sau absenţa celulelor tumorale detaşate de tumora primară
• infiltrarea ţesutului înconjurător
• gradul de pleomorfism nuclear
• numărul de mitoze
• reacţia limfocitică
Atunci când se observă diferite grade de diferenţiere pe aceeaşi probă, tumora va
avea o evoluţie clinico-biologică conformă cu cel mai mare grad identificat
(componenta tisulară cea mai puţin diferenţiată); acest principiu a fost aplicat în
practică și în mod obiectiv (ex. scorul Gleason în cancerul de prostată).
Deşi în general îl include, stadializarea tumorală este independentă de grading,
fiind mult mai obiectivă în stabilirea extensiei locale şi la distanţă a bolii (10).
D. Clasificarea etio-patogenică
Clasificarea tumorilor pe baze etiologice şi patogenetice nu este aplicabilă în
stadiul actual al cunoştinţelor medicale.
E. Clasificarea histogenetică
Histologia este criteriul fundamental în clasificarea tumorilor şi reprezintă
elementul de bază pentru majoritatea clasificărilor actuale. Teoretic, tumorile pot
proveni din toate structurile tisulare ale organismului, şi se admit în general două
mari categorii: tumorile solide şi hemopatiile maligne. Histogeneza neoplaziilor
este stabilită în funcţie de caracterele lor histopatologice, tumorile fiind grupate
în raport cu originea lor tisulară (care le conferă, până la un punct, forma
histopatologică).
Trebuie făcută însă distincţia între clasificarea histogenetică şi cea histologică:
prima raportează morfologia tumorii la ţesutul din care tumora îşi are originea, în
timp ce cea de-a doua rezultă din gradul de similitudine a tumorii cu acesta.

148
ONCOLOGIE GENERALĂ
Clasificarea histogenetică a tumorilor maligne se bazează pe originea embrionară
a organelor de origine, din cele trei straturi germinale:

Endoderm → tract gastrointestinal, plămâni;


Mezoderm → sistem hematopoietic; sistem genito-urinar; cord; ţesut conjunctiv; muşchi neted
visceral; pleură, peritoneu, pericard, endoteliu vascular; os, cartilaj, muşchi striat.
Ectoderm → piele; glanda mamară; SNC, celule Schwann, glande suprarenale etc.

Astfel, apar patru categorii de neoplasme (detaliate în Tabelul 2), în funcție de


originea lor în:
• ectoderm şi endoderm: tumorile epiteliale (carcinoamele);
• neuroectoderm: tumorile sistemului nervos şi cele ale sistemului APUD;
• mezoderm: tumorile sistemului hematopoietic, sarcoame osoase/de părţi moi.
Pentru alte situaţii, absenţa completă a unei filogenii dintr-un ţesut normal obligă
la clasificări particulare.
Tabel 7.2. Clasificarea histogenetică a tumorilor
Ţesutul de origine Tumorile maligne
Ţesut epitelial Carcinom
Epiteliu scuamos Carcinom scuamos
Epiteliu glandular Adenocarcinom
Epiteliu tranziţional Carcinom tranziţional
Celula epitelială Carcinom nediferenţiat
Ţesut conjunctiv Sarcom
Ţesut adipos Liposarcom
Ţesut conjunctiv Fibrosarcom
Ţesut muscular striat Rabdomiosarcom
Ţesut muscular neted Leiomiosarcom
Ţesut sinovial Sinoviosarcom
Endoteliu vascular Hemangiosarcom, sarcom Kaposi,
hemangiopericitom malign
Vase limfatice Limfangiosarcom
Pleură Mezoteliom
Celula Schwann Schwannom malign
Ţesut ganglionar Ganglioblastom, ganglioneuroblastom
Structuri paraganglionare Paragangliom malign
Cartilaj Condrosarcom
Os Osteosarcom
Ţesut mezenchimal Mezenchimom malign
Ţesuturi hematopoietice Leucemii limfo- şi mielocitare (acute sau cronice)
Boala Hodgkin, limfoame maligne non-Hodgkin
Hemopatii plasmocitare (mielom multiplu, boala
lanţurilor grele, macroglobulinemia Waldenstrom etc.)
Ţesut germinal Tumori maligne germinale seminomatoase sau
non-seminomatoase
Ţesut nervos Tumori maligne nervoase

149
Clasificarea histopatologică a tumorilor maligne
Astrocit Astrocitom, glioblastom multiform
Ependimocit Ependimom, ependimoblastom
Oligodendrocit Oligodendrogliom
Fibroblaşti arahnoidieni Meningiom
Celula nervoasă Ganglioneurom, neuroblastom

Tabel 7.3. Clasificarea histogenetică a tumorilor (continuare)


Celula granulară externă Meduloblastom
Epiteliu choroid Carcinom choroidian
Parenchim pineal Pineacitom malign
Resturi notocord Chordoma
Celule MSR Feocromocitom
Tumori mixte Carcinosarcom
Ţesut embrionar Teratom matur (chist dermoid) sau imatur,
teratocarcinom
Variante particulare
1. coristoame = ţesuturi normale cu localizare ectopică (ex: suprarenala situată sub capsula rinichiului, pancreas
situat în intestinul subţire).
2. hamartoame = o dereglare a diferenţierii cu proliferarea excesivă a ţesutului, la nivelul în care se găseşte în
mod normal (ex: proliferarea vaselor sangvine la nivel pulmonar).

IV. Utilitatea practică a stabilirii patologiei tumorale


Diagnostic şi tratament
Histopatologii au devenit parteneri ai clinicienilor în echipele multidisciplinare,
(într-o poziţie unică, deoarece secţiunile din ţesuturi pot fi conservate şi revăzute
ulterior), având un rol important în alegerea tratamentului, anticiparea şi
evaluarea rezultatelor acestuia. În anumite situaţii, cazurile se discută în grupuri
de experţi (11).
Patologia clinică urmăreşte diagnosticarea şi clasificarea bolii unui pacient pe
baza analizei celulelor sau ţesuturilor, recurgând în general la o evaluare în etape
a acestora.
Atunci când un histopatolog evaluează o biopsie tumorală, trebuie să stabilească
originea formaţiunii respective: reactivă (inflamatorie) sau tumorală. Dacă
aceasta este tumorală, trebuie făcută distincţia între ţesutul benign şi cel malign,
şi ulterior trebuie stabilită linia de diferenţiere, cu stabilirea cu acurateţe a
subtipului, pentru a ghida tratamentul. În cele mai multe cazuri, examinarea în
coloraţie standard H&E este suficientă (de exemplu în diagnosticarea unui
carcinom scuamocelular sau adenocarcinom); totuşi, 20% dintre cazuri necesită
tehnici adiţionale. În anumite situaţii, atunci când aceste proceduri sunt relevante
pentru diagnostic sau terapia ţintită, este necesară testarea moleculară sau a
expresiei unor proteine (ex. analiza mutaţiilor c-Kit în tumorile stromale gastro-
intestinale) (12).

150
ONCOLOGIE GENERALĂ
Screening şi prevenţie
Intre rolurile cito-/histopatologiei se regăsește și definirea şi diagnosticarea
leziunilor precursoare (premaligne), care pot fi eradicate înainte de evoluţia către
neoplazie. Cele mai cunoscute (şi eficiente) exemple sunt detecţia precoce a
cancerului de col uterin (prin citopatologie) şi evaluarea regulată a biopsiilor
endo-/colonoscopice la pacienţi cu esofag Barrett, şi respectiv cu boli intestinale
inflamatorii cronice.
Prognostic
Alegerea celei mai bune metode de tratament al unui cancer depinde de factori
care ţin de pacient (vârstă, comorbidităţi, suport familial, consideraţii sociale şi
emoţionale), de facilităţile de tratament, dar şi de factori care ţin de tumoră, dintre
care cei mai importanţi sunt determinaţi de histopatologi: tipul histologic,
grading-ul tumoral şi stadializarea tumorii (TNM).

Rezumat
Examenul histopatologic reprezintă diagnosticul de certitudine în cancer.
Studiul histologic al tumorilor maligne are ca obiective: stabilirea diagnosticul de
malignitate, identificarea variantelor histopatologice, determinarea extensiei
bolii şi a probabilităţii sale de metastazare, şi evaluarea răspunsului la
tratament.
Clasificarea histologică a tumorilor maligne se bazează pe originea lor
embriologică.
Imunohistochimia şi tehnicile moleculare sunt un instrument important, permiţând
o mai mare precizie în diagnosticul, clasificarea şi stabilirea prognosticului
neoplaziilor.

Bibliografie:

1. Kumar V et al. Neoplasia - Metastasis. In: Kumar V, Abbas AK, Fausto N, ed.
Robbins and Cotran Pathologic basis of disease. 7th ed. Philadelphia: Elsevier
Saunders, 2005: 279-281.
2. Diaconu I, Reiga L, Ghilezan N, Olinici CD. Noţiuni teoretice şi practice de
imunohistochimie. Radiologie & Oncologie Medicală 2006;12(1):27-32.
3. Schmoll HJ, Vant’Veer L, Vermorken J, Schrijvers D, eds. ESMO Handbook of
cancer diagnosis and treatment evaluation. Informa Healthcare 2009:21-29.
4. Heterogeneity in cancer. The “Stem Cell hyypotesis” Harrington L, Bristow RG,
Hill RP, Tannock JF. Introduction to cancer biology. In Tannock I, Hill R, Brisow
R, Harrington L (eds) . The basic science of oncology. 5-th edition Medical Mc
Graw Hill Education Medical: 317-332.
5. Miron L, ed. Oncologie generală. Bacău: Editura Egal, 2000: 126-131.
6. Coza O. Noţiuni de imunohistochimie. In: Nagy V, ed. Principii de cancerologie
generală. Curs pentru studenţi. Cluj-Napoca: Editura Medicală Universitară I.
Haţeganu, 2007: 61-69.

151
Clasificarea histopatologică a tumorilor maligne
7. Schultz AW. Molecular Biology of Human Cancers- An Advanced Student’s
Textbook, New York: Springer 2007: 1-23.
8. Costa M,Rosenthal N. Molecular tools in cancer research. In: Niederhuber JE,
Armitage JO, Doroshow JH, Kastan MB, Tepper JE, ed. Abeloff’s Clinical
Oncology. 5th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier, 2014: 2-21.
9. Stephens FO, Aigner KR, ed. Basics of oncology. Berlin: Springer-Verlag 2009: 3-
16.
10. Tannock IF, Hill RP, Bristow RG, Harrington L. The Basic Science of Oncology,
5th edition. New York: McGraw Hill, 2013.
11. Pecolino L. Molecular Biology of Cancer - mechanisms, targets and therapeutics.
3rd edition. Oxford: Oxford University Press, 2012: 1-20.
12. Hanahan D, Weinberg R. Hallmarks of cancer: an organizing principle for cancer
medicine. In DeVita Jr. Lawrence TS, Rosenberg SA.(eds) DeVita, Hellman, and
Rosenberg’s Cancer Principles and Practice of Oncology. 10th edition. Wolters
Kluwer 2015: 24-44.

152
CAPITOLUL 8

PREVENŢIA ŞI SCREENING-UL NEOPLAZIILOR


Bogdan Gafton, Lucian Miron

Cancerul a devenit, treptat, cea mai importantă patologie ce atrage după sine o
serie de consecințe ce implică atât o profundă suferință umană, cât și o presiune
constantă asupra sistemelor de sănătate.
Tendința actuală este de a se pune accent pe măsurile preventive, pornind de la
modelul de dezvoltare liniară a cancerului, ceea ce presupune că o intervenție
într-o etapă inițială poate reduce mortalitatea, morbiditatea și costurile.
Corespunzător fazelor istoriei naturale a cancerelor, sunt identificare trei nivele
de prevenţie: primară, secundară şi terţiară.
1. Prevenţia primară are ca scop principal reducerea frecvenţei cancerelor
prin identificarea şi, eventual, suprimarea unor factori de risc extrem de
diverşi, incluzând stilul de viaţă, obiceiuri alimentare, factori de mediu,
profesionali, hormonali şi genetici, cu pondere diferită de la un individ la
altul şi de la o neoplazie la alta.
2. Prevenţia secundară presupune identificarea şi tratamentul unor leziuni
precanceroase sau cancere în stadii precoce, fără expresie clinică, a căror
eradicare poate suprima evoluţia spre neoplazie invazivă şi metastazantă.
Prevenţia secundară detectează boala după debutul patogenezei sale şi
include, pe de o parte, screening-ul sau depistarea precoce (căutarea unor
leziuni premaligne), şi pe de altă parte diagnosticul precoce (diagnosticul
bolii în faza asimptomatică sau cu simptome minime, inclus parţial şi în
prevenţia terţiară).
3. Prevenţia terţiară se poate aplica tumorilor invazive, şi este definită uzual
ca prevenţia recidivei loco-regionale şi/sau a bolii metastatice după terapia
iniţială cu intenţie curativă, sau ca şi tratamentul cancerelor deja avansate
(invazive), dar asimptomatice sau fără complicaţii. Aceasta ar permite o
diminuare a sechelelor post-terapeutice şi scăderea morbidității. Particular
în oncologie, prevenţia terţiară include intervenţia chirurgicală, dar şi
terapii adjuvante (chimio-, radio-, hormonoterapia), cu scopul prelungirii
intervalului liber de boală şi eventual, a supravieţuirii. Unii autori includ
în termenul de prevenţie terţiară şi măsurile de reabilitare care pot conduce
la ameliorarea calităţii vieţii.
Experţii OMS promovează menţinerea calităţii vieţii pacienţilor ca obiectiv al
prevenţiei suferinţei (combaterea durerii, a manifestărilor şi complicaţiilor bolii,
şi a efectelor secundare ale tratamentului), concepute ca „nivelul 4” al prevenţiei
cancerului („prevenţia cuaternară”)(1).

153
Prevenţia şi screening-ul neoplaziilor
I. Prevenția primară

Clasificarea factorilor de risc


Principali FR care modulează dezvoltarea cancerelor pot fi clasificaţi ca:
 FR modificabili – comportamentali sau ambientali (de mediu)
 la nivel individual: tabagismul, alcoolismul, alimentaţia dezechilibrată,
expunerea solară, obezitatea, absenţa exerciţiului fizic, expunerea la
hormoni exogeni, elemente de risc din viaţa sexuală şi reproductivă şi/sau
unele infecţii virale/bacteriene sau infestaţii parazitare
 la nivel colectiv: expunerea la agenţi cancerigeni la locul de muncă sau în
mediul general (substanţe chimice, radiaţii ionizante sau ultraviolete,
câmpuri electromagnetice etc.)
 FR nemodificabili (în stadiul actual al cunoştinţelor medicale)
 genetici (predispoziţia genetică, mutaţiile dobândite; ereditatea)
 constituţionali (sexul, rasa, înaintarea în vârstă)
 biologici (statusul imunitar, metabolic sau cel hormonal endogen)
Tabel 8.1. Proporţiile deceselor prin cancer ce pot fi atribuite diferiţilor factori de risc (2)
Factori sau clase de factori de risc Procentul deceselor prin cancer
(estimare)
Tutun 25 – 40%
Alcool 2 – 4%
Dietă (inclusiv obezitate) 10 – 70%
Comportament reproductiv şi sexual 1 – 13%
Ocupaţie 1 – 8%
Poluare 1 – 5%
Factori iatrogeni (medicamente) 0,5 – 3%
Factori geofizici 2 – 4%

Efectele acestor FR asupra carcinogenezei umane, foarte frecvent cumulative şi


sinergice, sunt în relaţie directă cu durata şi extensia cantitativă a expunerii.
Susceptibilitatea individuală
Susceptibilitatea la FR poate fi definită ca:
 Riscul relativ de a dezvolta cancer la persoanele expuse la un anumit FR,
comparativ cu cele neexpuse.
 Factorul de hazard care induce acelaşi nivel de răspuns carcinogen la grupuri
populaţionale sau experimentale diferite, expuse la acelaşi FR.
 Perioada de timp în care se dezvoltă efectul (neoplazia) în diferite grupuri
expuse în mod egal la aceiaşi FR. În acest caz, un subgrup populaţional este
mai susceptibil decât altul, dacă debutul este semnificativ mai precoce în
primul subgrup faţă de al doilea.

154
ONCOLOGIE GENERALĂ
Factorii care influenţează riscul individual de cancer includ:
 Variabilitatea individuală a expresiei enzimelor ce metabolizează substanţele
chimice implicate în carcinogeneză.
 Lezarea ADN şi a sistemelor genetice de reparare a acestor leziuni, care
afectează capacitatea de a induce apoptoza şi de a reduce rata mutaţiilor.
 Prezenţa unor modificări specifice, moştenite, ale genelor ce codifică diverse
proteine reglatorii implicate în creşterea, diferenţierea şi senescenţa celulară.
 Susceptibilitatea „dobândită” ca o consecinţă a unor evenimente patologice
cunoscute a creşte riscul de cancer – diverse infecţii (EBV, HPV, HVB etc.),
antecedente neoplazice, boli inflamatorii cronice (colita ulceroasă)(3).

Metodologia profilaxiei
Studiile epidemiologice au demonstrat că aşa-numitul „stil de viaţă” al fiecărui
individ este implicat în până la 80% din totalitatea cancerelor. Scopul prevenţiei
primare este reducerea incidenţei cancerelor (teoretic, cu un procent similar) prin
controlul sau îndepărtarea FR respectivi, sau prin creşterea rezistenţei individuale
la aceştia (imunizare sau chemoprevenţie).
Prima etapă în prevenţia primară este identificarea expunerilor relevante şi
evaluarea impactului acestora asupra riscului de boală, atât la nivel individual cât
şi populaţional. Odată stabilită legătura sa cauzală cu neoplazia respectivă, este
importantă identificarea unor metode de a reduce/elimina această expunere.
Prevenţia primară se poate concentra pe întreaga populaţie a zonei geografice
respective (strategii populaţionale) ca şi spre subpopulaţiile sau indivizii cu risc
crescut (strategii de grup sau individuale).
 Strategiile individuale sau de grup sunt orientate spre protecţia indivizilor
mai susceptibili la FR. În general, campaniile de prevenţie primară ţintesc
populaţiile de risc (ex. pacienţii cu transplant de organ sunt susceptibili la
cancere cutanate non-melanice, ceea ce implică necesitatea de a reduce
expunerea acestora la radiaţiile solare). Deşi pot aduce mari beneficii, aceste
strategii au deseori un impact minor asupra reducerii frecvenţei absolute a
bolii (în populaţia generală), datorită faptului că indivizii/subgrupurile cu risc
crescut reprezintă adesea doar o fracţiune redusă din întreaga populaţie.
 Strategiile populaţionale nu necesită identificarea indivizilor cu risc crescut,
având astfel avantaje mai mari la nivel global. Deoarece implică evaluarea
unor grupuri populaţionale mari, această strategie poate necesita însă fonduri
substanţiale (în mare majoritate din surse publice).
Acţiunile de prevenţie urmăresc reducerea mortalităţii prin neoplazii, via
reducerea incidenţei acestora, şi în acest sens reprezintă o componentă esenţială
care trebuie integrată în orice plan regional/naţional de control al cancerului,
făcând necesară implicarea activă a mai multor factori de decizie (3).
Fiecare individ trebuie să acţioneze responsabil pentru prevenirea cancerelor.

155
Prevenţia şi screening-ul neoplaziilor
8.1. „CODUL ANTICANCER” AL ORGANIZAŢIEI EUROPE AGAINST CANCER
1. Nu fumaţi. Dacă sunteţi fumător (fumătoare), întrerupeţi fumatul cât mai repede. Dacă nu puteţi
opri fumatul, nu fumaţi în prezenţa nefumătorilor.
2. Evitaţi obezitatea.
3. Întreprindeţi activitate fizică în fiecare zi.
4. Creşteţi consumul zilnic de legume, fructe proaspete; mâncaţi frecvent cereale; limitaţi consumul
de alimente conţinând grăsimi din sursă animală. Dacă consumaţi alcool (bere, vin, băuturi tari)
limitaţi consumul la două băuturi pe zi dacă sunt sunteţi bărbat şi una pe zi dacă sunteţi femeie;
mâncaţi de cel puţin cinci ori pe zi.
5. Evitaţi expunerea excesivă la radiaţiile solare (important în special la copii şi adolescenţi. Indivizii
care au tendinţa de a se arde la soare mai curând decât a se bronza vor întreprinde măsuri active
de protecţie pe tot parcursul vieţii.
6. Aplicaţi cu stricteţe măsurile de protecţie şi reglementările de evitare a expunerii la substanţele
carcinogene cunoscute. Urmaţi toate măsurile de igienă şi securitate privind substanţele care ar
putea cauza cancere.
7. Consultaţi un medic dacă remarcaţi prezenţa unui nodul, unei plăgi care nu se vindecă (inclusiv
la nivelul cavităţii orale), unui nev pigmentar care îşi schimbă forma/dimensiunile/culoarea, oricărei
hemoragii anormale.
8. Consultaţi un medic în prezenţa unor simptome precum: persistenţa unei tuse, unei modificări a
vocii (disfonie), unei tulburări de tranzit intestinal sau urinar, a unei pierderi ponderale susţinute
inexplicabile.
9. După vârsta de 50 ani trebuie să participaţi la screening-ul cancerului colo-rectal, în cadrul unor
programe cu asigurarea procedurilor de calitate.
10. Participaţi la programele de vaccinare împotriva hepatitei B.
În particular pentru femei:
11. După începerea vieţii sexuale, efectuaţi regulat (cel puţin anual) un control ginecologic, cu
efectuarea de frotiuri cito-vaginale Babeş-Papanicolau. După vârsta de 25 ani trebuie să participaţi
obligatoriu la screening-ul cancerului cervical, conform European Guidelines for Quality Assurance
in Cervical Screening.
12. După vârsta de 50 ani trebuie să participaţi la screening-ul cancerului mamar, conform
European Guidelines for Quality Assurance in Mamography Screening (4).

Ideal, bărbaţii nu trebuie să bea şi să fumeze, trebuie să aibă o dietă hipolipidică


dar bogată în fibre vegetale, să evite consumul neraţional de medicamente şi
examenele radiologice prea dese, precum şi expunerea excesivă la soare. Femeile
ar trebui să urmeze aceleaşi recomandări, dar şi sugestiile de a avea măcar o
sarcină la vârstă tânără (sub 30 ani) şi de a nu întreţine relaţii sexuale cu parteneri
multipli.

Cauzele de cancer evitabile prin profilaxie


Factorii majori de risc care pot fi evitaţi aparţin de patru mari categorii: fumatul,
infecţiile, substanţele chimice (inclusiv hormonii) şi alimentaţia.

156
ONCOLOGIE GENERALĂ
Fumatul
Mortalitatea şi morbiditatea indusă de fumat (nu numai prin cancer) este uriaşă.
Se apreciază că peste 500 milioane de fumători trăiesc actual cu boli datorate
fumatului, printr-o varietate largă de leziuni moleculare şi la nivelul unui număr
mare de organe-ţintă.
Fumatul determină instabilitate genică şi facilitează carcinogeneza la diferite
nivele (iniţiere, promoţie, progresie), reprezentând de departe cel mai important
carcinogen la care este expus organismul uman.
Fumatul contribuie la etiologia unei multitudini de cancere. În afară de cancerele
bronho-pulmonare, de sferă ORL (75%) şi vezică urinară (50%), fumatul este
implicat şi în cancerele de esofag (50%), pancreas (25%), col uterin (20%), rinichi
(15%) şi măduvă osoasă (10%); afectează inclusiv evoluţia ulterioară a cancerelor
diagnosticate în stadii precoce, rezecabile.
Au fost dezvoltate intervenţii care să reducă amploarea fenomenului fumatului,
incluzând:
 creşterea accesului la terapiile de sistare a fumatului – forme diverse de
preparate ce conţin nicotină (gumă, patch, inhalatoare, spray nazal) şi terapii
comportamentale şi-au demonstrat eficacitatea, la costuri reduse.
 diseminarea informaţiilor privind riscurile fumatului pentru sănătate
 restricţiile privind fumatul în locurile publice şi la locul de muncă
 anunţuri şi avertismente, mesaje penetrante imprimate pe pachetele de ţigări
 legislaţie şi regulamente care limitează accesul tinerilor la produsele din tutun
şi expunerea acestora la fumul de ţigară.
 campanii anti-fumat (inclusiv conferinţe ştiinţifice, grupuri de suport, sfaturi
din partea personalului medical, promovarea mijloacelor farmacologice de
combatere a adicţiei la nicotină)(5).
Alimentaţia
Se estimează că nutriţia, lipsa activităţii fizice şi obezitatea sunt responsabile
pentru 35% din cancerele umane. În ţările cu statut economic precar, la
carcinogeneză contribuie deficienţele alimentare, în timp ce dezechilibrul dintre
activitatea fizică şi aportul energetic, expunerea la carcinogeni şi creşterea
cantităţii de zaharuri şi grăsimi din dietă sunt implicate etiologic în ţările
dezvoltate.
Un număr de studii susţin ipoteza că dietele hipercalorice, cu conţinut crescut de grăsimi şi
conţinut scăzut de fructe şi legume cresc riscul de cancer de colon, dar şi de alte neoplazii. De
asemenea, un număr de ingrediente alimentare cu rol potenţial carcinogen pot acţiona în stadii
variate ale iniţierii şi promoţiei. Pe de altă parte, restricţia calorică şi efortul fizic au demonstrat
scăderea riscului de apariţie a cancerelor pielii, pancreasului şi colonului.
Aceste informaţii, precum şi alte date suplimentare, privind de exemplu rolul
constituenţilor naturali alimentari şi vitaminelor, au condus la ideea conform
căreia modificarea dietei ar putea fi o modalitate de a preveni cancerul.

157
Prevenţia şi screening-ul neoplaziilor
8.2. RECOMANDĂRI PENTRU PREVENŢIA CANCERULUI
1. Menţinerea unei activităţi fizice constante (75-150 minute de activitate fizică viguroasă-
moderată); poate fi definită şi în termeni de echivalente metabolice (Metabolic Equivalent of Task,
MET), concept fiziologic care exprimă raportul între consumul energetic în timpul unei activităţi fizice
şi rata metabolismului bazal.
2. Menţinerea indexului de masă corporală (IMC) la valori între 18,5-25; fluctuaţiile greutăţii
corporale nu trebuie să depăşească 5 kg.
3. Consumul a 400-800g/zi de vegetale crude sau uşor preparate şi două fructe; consumul a 600-
800g/zi de cereale integrale, rădăcinoase, seminţe.
4. Evitarea cărnii roşii şi zahărului rafinat; înlocuirea sării cu alte condimente.
5. Limitarea consumului de grăsimi la 15% din aportul energetic, şi preferarea grăsimilor
polinesaturate (6).

Elemente de dietă şi „stil de viaţă” care ar reduce riscul de cancer sunt:


 conţinutul bogat în fibre vegetale din legume, fructe proaspete şi cereale
integrale (cancer de colon), sau în soia (mai ales seminţele) (cancer mamar)
 conţinut crescut în calciu (cancer de colon), seleniu (cancer de prostată),
vitaminele A, C şi E (cancer oral, bronho-pulmonar, colo-rectal, mamar, de
faringe, esofag, pancreas şi vezică urinară)
Suplimentarea cu o doză zilnică modestă de vitamina A (25.000UI/zi) poate scădea apariţia
cancerelor cutanate epidermoide pe leziuni de keratoză actinică. O doză zilnică redusă de calciu
poate scădea prevalenţa polipilor colonici maligni cu 20%; de asemenea, administrarea zilnică
de doze reduse (325 mg/zi) de aspirină reduce riscul de cancer de colon.
 legumele bogate în indol, numite şi crucifere (ex. varză, conopidă, broccoli),
scad riscul de cancer de colon, dar ar putea creşte riscul de cancer gastric
 exerciţiul fizic regulat - obezitatea este asociată cu un risc crescut de cancer
mamar la femeile cu vârste de peste 40 de ani.
Căile de semnal asociat insulin-like growth factor (IGF) ar juca un rol în numeroase aspecte ale
modificării unui „stil de viaţă” caracterizat de un index metabolic bazal crescut.
În ciuda acestor date, problema rolului specific pe care unele componente ale
dietei l-ar putea avea în prevenţia cancerelor rămâne subiect de dezbatere.
Recomandarea generală de a reduce cantitatea totală de calorii şi de grăsimi
ingerată este, în orice caz, favorabilă pentru profilaxia bolilor cardio-vasculare,
chiar dacă această strategie nu influenţează clar incidenţa cancerelor(6).
Infecţiile
Numărul dovezilor privind implicarea factorului infecţios în etiologia cancerelor
au crescut spectaculos în ultimii 15 ani.
Au fost întreprinse eforturi considerabile, utilizând componente variate ca ţinte
moleculare, pentru a dezvolta vaccinuri în scopul prevenirii infecţiilor cu agenţi
infecţioşi oncogeni specifici (HPV, HBV) sau al creşterii răspunsului imun faţă
de epitopi specifici. În prezent, numeroase ţări – între care şi România –
desfăşoară campanii de vaccinare anti-HPV la fetele şi femeile tinere. (6).

158
ONCOLOGIE GENERALĂ
Medicamentele
Un număr de substanţe chimice din medicamente sunt cunoscute a juca un rol în
etiologia cancerelor, însă acest rol este foarte redus şi riscul este în general depăşit
de beneficiile tratamentului. Pacienţii trebuie totuşi informaţi despre aceste
riscuri, decizia lor (consimţământul informat) în privinţa tratamentului (ex.
citostatice citotoxice) fiind foarte importantă.
Aceste medicaţii includ:
 Majoritatea citostaticelor (mai ales din clasa agenţilor alchilanţi) – o a doua
malignitate hematologică (ex. leucemie), dar şi tumori solide.
 Hormonii – cancer mamar (anticoncepţionale orale, terapii de substituţie
hormonală) şi cancer endometrial (estrogeni, tamoxifen).
Reducerea utilizării terapiei de substituţie hormonală şi a contraceptivelor orale implică
scăderea ratei de incidenţă a cancerului mamar. Două studii au raportat o legătură între scăderea
recentă a incidenţei cancerului mamar şi reducerea utilizării terapiei de substituţie hormonală
la femeile aflate la menopauză. De asemenea, în 2007, rezultatele unui studiu amplu au arătat
scăderea ratelor incidenţei cancerului mamar cu 13% din 2001 până în 2003, din această cauză.
In toate studiile, scăderea incidenţei s-a produs însă doar la femeile cu vârsta peste 50 de ani şi
a fost semnificativă în cazul tumorilor cu receptori pentru estrogeni pozitivi, adică acel tip de
tumoră a cărei creştere poate fi stimulată prin folosirea adiţională de hormoni estrogeni.
 Substanţele imunosupresive – limfoame, cancere cutanate (ciclosporina),
hepatocarcinoame şi tumori mezenchimale (azatioprina).
 Dietilstilbestrol (cancer vaginal), săruri de arsenic (cancere de piele, ficat, tub
digestiv, plămân, vezică urinară, rinichi, sistem limfo-hematopoietic),
metoxipsoralen în asociaţie cu lumina ultravioletă (carcinoamele scuamoase
cutanate), fenacetina (tumori uroteliale) etc.
Au fost dezvoltate mai multe strategii pentru a limita expunerea la carcinogenii
din medicamente:
 Precauţii în procesul de producţie pentru a limita expunerea muncitorilor la
componentele active.
 Reglementări de manipulare a substanţelor citotoxice de către personalul
medical şi sanitar mediu.
 Informarea şi educarea pacienţilor şi medicilor despre riscurile medicaţiilor
(potenţial) carcinogene.
 Respectarea cu stricteţe a indicaţiilor terapeutice şi prescrierea riguroasă a
medicamentelor; evaluarea, urmărirea şi tratarea efectelor secundare;
prescrierea de medicaţii alternative.
Riscul carcinogenic al medicamentelor depinde de doză, calea de administrare şi
durata de expunere; pacienţii pot răspunde diferenţiat la expuneri similare, în
funcţie de vârstă, sex, particularităţi genetice, status nutriţional, starea generală
de sănătate etc.(7).
Factorii de risc ocupaţionali
Expunerea la carcinogenii ocupaţionali este o cauză bine stabilită pentru unele
cancere, care ar putea fi prevenite dacă se aplică regulile de protecţia muncii. Cei
mai cunoscuţi dintre aceşti carcinogeni sunt anilina (colorant implicat în geneza

159
Prevenţia şi screening-ul neoplaziilor
cancerelor de vezică urinară, piele, laringe, cavitate nazală, ficat, precum în
sarcoame de părţi moi, leucemii, limfoame) şi azbestul (utilizat în trecut ca
material de construcţie, determină mezotelioame maligne pleurale, peritoneale, şi
cancere bronho-pulmonare). Alţi carcinogeni ocupaţionali dovediţi sunt dioxina,
radonul, fumatul, formaldehida, siliciul, aditivii alimentari, coloranţii, erbicidele
şi pesticidele, sângele infectat, câmpurile electro-magnetice etc.
În anumite circumstanţe este dificil de probat că un anumit factor de la locul de
muncă are rol cauzal pentru dezvoltarea cancerului.
The International Agency for Research on Cancer (IARC) a evaluat expunerea
potenţială la agenţii exogeni, stabilind clasificarea lor în carcinogeni sau non-
carcinogeni umani (pe baza datelor chimice şi fizice), această încadrare în una
dintre cele 5 grupe de mai jos fiind actualizată periodic:
 Grupa 1: carcinogeni umani definiţi (101)
 Grupa 2A: carcinogeni umani probabili (69)
 Grupa 2B: carcinogeni umani posibili (245)
 Grupa 3: neclasificabili ca şi carcinogeni umani (516)
 Grupa 4: probabil non-carcinogeni umani (1).
Reglementarea expunerii la factorii ocupaţionali este o strategie eficace ce poate
fi implementată prin înlocuirea carcinogenilor în diverse materiale şi procese,
obligativitatea purtării echipamentelor de protecţie, şi/sau monitorizarea clinico-
biologică periodică a muncitorilor (8).

Chemoprevenţia
Observaţia că anumite substanţe (unele dintre ele constituenţi naturali ai dietei)
ar scădea sau bloca carcinogeneza la animale au condus la ideea conform căreia
administrarea anumitor substanţe chimice ar putea fie preveni, fie încetini
progresia cancerului; acestea sunt testate in vitro şi pe animalele de experienţă,
iar studii clinice la om sunt în curs.
Teoretic, blocarea fazelor de iniţiere, promoţie sau progresie tumorală ar putea fi
obţinută cu agenţi ce scad activarea metabolică a xenobioticelor, ameliorează
detoxifierea acestora sau previn legarea carcinogenilor de ţintele lor celulare.
Aceşti agenţi pot include: suplimente de dietă, vitamine, hormoni/antihormoni, şi
alţi agenţi sintetici utilizaţi în scop terapeutic (aspirină, oltipraz etc).
Chemoprevenţia cancerului poate fi definită ca orice intervenţie farmacologică
cu nutrienţi specifici sau diferite categorii de substanţe chimice în scopul de a
inhiba/reversa carcinogeneza, a reduce incidenţa anumitor cancere sau preveni
dezvoltarea unei tumori invazive sau a metastazelor.
În unele situaţii, agenţii de chemoprevenţie sunt de asemenea utilizaţi în cancere
deja manifeste, în asociere cu chimioterapia sau chirurgia.
Chemoprevenţia cancerului se bazează pe două concepte fundamentale, derivate
din studiile experimentale şi epidemiologice:

160
ONCOLOGIE GENERALĂ
1. Carcinogeneza este un proces biologic „cronic”, multistadial, caracterizat
prin acumularea şi evoluţia alterărilor genetice, epigenetice şi fenotipice pe
parcursul unei perioade lungi de timp (10 până la 20 de ani)..
2. Expunerea la carcinogeni este difuză, afectând suprafeţe mari de epiteliu;
leziuni similare, însă în etape diferite de dezvoltare, predispun întreaga
regiune anatomică la dezvoltarea unor cancere multiple independente
(conceptul „carcinogenezei în câmp”, descris iniţial în 1950 în cancerele
sferei ORL).
Aceste modificări pot fi detectate la nivel macroscopic (leucoplakie orală, polipi colonici),
microscopic (metaplazie, displazie) şi/sau genetic şi molecular (pierdere sau amplificare genică,
hiper- sau hipoexpresie de receptori membranari). Studii recente au depistat alterări genetice
profunde în ţesuturi normale histologic la indivizi cu risc crescut de cancerizare (ex. marii
fumători), aducând dovezi puternice în favoarea cancerizării în câmp (9).

Clasificarea agenţilor de chemoprevenţie


În prezent, sunt utilizate – mai mult sau mai puţin curent – şapte clase de agenţi
de chemoprevenţie (clasificare inexactă, deoarece unii aparţin mai multor clase,
având mecanism mixt de acţiune):
1. Antimutageni şi blocanţi de carcinogeni: acid elagic, izocianaţi organici,
compuşi organo-sulfuraţi, oltipraz, dihidroepiandrosteron (DHEA) etc.
O parte dintre aceşti compuşi sunt organici (conţinuţi, de exemplu, în plantele crucifere), alţii
sunt semisintetici sau sintetici. Mecanismul de acţiune implică proprietăţile lor antioxidante,
inhibarea activităţii CYP450-2E1, inhibarea formării de adducţi cu ADN etc.
2. Agenţi antiproliferativi: retinoizi, ß-caroten
Retinoizii sunt analogi sintetici sau naturali de vitamina A, substanţă liposolubilă care joacă un
rol cheie în reglarea diferenţierii şi proliferării epiteliilor şi ţesutului conjunctiv normal, dar şi
a ţesuturilor neoplazice. Activitatea retinoizilor este intens studiată datorită capacităţii lor de a
reversa/încetini in vitro creşterea celulelor preneoplazice şi neoplazice (cancerele de sferă ORL,
plămân, col uterin, prostată, vezică urinară, sân, piele, leucemia acută promielocitară).
3. Agenţii hormonali şi antihormonali:
- contraceptive orale
Scad riscul de cancere endometriale şi ovariene.
- modulatori selectivi de receptor estrogen (SERM), blocanţi estrogenici puri
(tamoxifen, raloxifen)
Scad riscul de apariţie a cancerului mamar controlateral.
- inhibitorii de aromatază (anastrazol, exemestan, letrozol)
Pot preveni cancerul mamar la femeile în postmenopauză.
- antiandrogeni (finasterid)
Inhibă enzima testosteron-5α-reductaza, scăzând astfel producţia de dihidrotestosteron (DHT)
şi prevenind hiperplazia stromei prostatei.
- analogii de hormoni tropi hipofizari (GnRH) (goserelin, buserelin)
Inhibă ovulaţia şi reduc producţia de hormoni steroizi; ar putea reduce riscul de cancer de sân,
ovar şi endometru.

161
Prevenţia şi screening-ul neoplaziilor
4. Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): aspirina, piroxicam, celecoxib,
sulindac
Ciclooxigenaza-2 (COX2) este supraexprimată în polipii colonici, dar şi în leziunile
hiperplazice de sân, carcinomul ductal in situ şi cancerele mamare invazive. Inhibitorii de
COX2 sunt studiaţi, singuri sau în asociere cu alte substanţe, în chemoprevenţia cancerului de
colon la persoanele cu istoric de polipoză adenomatoasă familială (PAF).
5. Inhibitorii histon-deacetilazei (HDI): benzamide, valproat, vorinostat etc.
Histon-acetilarea reprezintă un moment important al organizării structurii spaţiale a ADN şi a
expresiei genice, determinat de către două clase de enzime: histon-acetiltransferaza (HAT) şi
histon-deacetilaza (HDAC). Alterarea procesului de acetilare a histonelor a fost implicată în
dezvoltarea mai multor neoplazii (gastrice, colo-rectale, hepatice, glioblastoame multiforme,
leucemii, sindroame mielodisplazice). S-a demonstrat că HDI determină re-exprimarea genelor
inactivate prin procesul de acetilare şi induc blocajul creşterii celulare, diferenţierii şi apoptozei
pe celulele de cancer de colon în cultură.
6. Statinele: atorvastatin, simvastatin
Sunt o clasă de substanţe utilizate mai ales în cardiologie, pentru a reduce nivelele lipidice via
inhibiţia 3-OH-3-metilglutaril-coenzimă A (HMG-CoA) reductazei. S-a demonstrat însă, pe
celule în cultură, că inhibiţia acestei enzime reduce şi proliferarea celulară şi induce apoptoza.
Utilizarea statinelor a fost asociată cu reducerea cu 47% a riscului de cancer colo-rectal.
7. Antioxidanţii: compuşi organo-sulfuraţi, unele vitamine (A - retinol, C, E)
şi minerale (seleniu, zinc, cupru, fier, magneziu), ß-caroten, acid elagic,
oltipraz, anumiţi agenţi antiinflamatori etc (9).
Un număr de agenţi discutaţi deja mai sus prezintă capacitatea de a „curăţa” radicalii oxidativi
(RLO) cu potenţial mutagen, acţionând ca antioxidanţi. Retinoizii (derivaţii naturali/sintetici de
vitamină A) şi ß-carotenul (un membru a clasei carotenoizilor) sunt cei mai bine studiaţi agenţi
în chemoprevenţia umană, dar şi alte substanţe au dovedit activitate împotriva RLO. De
exemplu, unii micronutrienţi minerali sunt cofactori esenţiali pentru enzimele antioxidante.
Vitamina C inhibă nitrozilarea aminelor secundare implicate etiologic în cancerele de stomac,
esofag şi nazofaringe. Dietele bogate în vitamina E ar putea contribui la scăderea riscului de
cancer de colon, mai ales la femeile cu vârste mai mici de 65 de ani. Până în prezent, studiile
intervenţionale prospective nu au confirmat însă aceste date.
Tabel 8.2. Clasificarea chimică şi farmacologică a principalilor agenţi de chemoprevenţie
Antimutageni şi agenţi blocanţi:
N-acetil-L-cisteină, S-alchil-L-cisteină, oltipraz, fenacetil izocianat, acid elagic, DHEA, fluasteron
Antiproliferative:
Retinoizi/carotenoizi: ß-caroten,acid 13-cis-retinoic,vitaminaA, all-trans-N-(OH-fenil)-retinamid (4HPR)
Antihormoni: finasterid, tamoxifen
Antiinflamatoare: aspirina, carbenoxolon, curcumin, ibuprofen, piroxicam, sulindac
Inhibitori de proteinkinaze C: carbenoxolon, tamoxifen, acid 18-ß-glicerrhetinic, 4HPR
Alţii: calciu
Antioxidanţi:
Antiinflamatoare (a se vedea mai sus)
Antioxidanţi: N-acetil-L-cisteină, ß-caroten, curcumin, acid elagic, acid fumaric
Enzime metabolice de fază II (a se vedea antimutagenii şi agenţii blocanţi)
Thioli: N-acetil-L-cisteină, S-alchil-L-cisteină, oltipraz.
Alţii: Retinol, vitamina C, vitamina E

162
ONCOLOGIE GENERALĂ
Cele mai importante rezultate publicate în studiile de chemoprevenţie implică:
 Cancerele sferei ORL
Cercetarea chemoprevenţiei cancerelor epidermoide de sferă ORL a folosit în primul rând
micronutrimentele. Retinoizii şi ß-carotenul par să prezinte efecte preventive asupra leziunilor
premaligne de cavitate orală sau căi aero-digestive, dar studiile randomizate fie nu au
demonstrat o eficacitate semnificativă, fie au ridicat probleme semnificative cu privire la
efectele secundare; din aceste motive, nu sunt utilizaţi în practica clinică curentă.
 Cancerele bronho-pulmonare
Unii cercetători au demonstrat o reducere a metaplaziei epiteliului bronşic la marii fumători şi
diminuarea recidivelor în cancerul bronho-pulmonar după administrarea de carotenoizi. În alte
studii, administrarea de beta-caroten (30 mg/zi) plus retinol (25.000 UI/zi) la muncitorii expuşi
la azbest şi fumători nu a demonstrat avantaje, unele date sugerând chiar un risc crescut de
carcinogeneză pulmonară pentru această combinaţie. Chemoprevenţia cu retinoizi şi
carotenoizi la fumători rămâne un subiect controversat.
 Cancerul mamar
Chemoprevenţia cu tamoxifen 20 mg/zi, timp de 5 ani, a fost asociată cu reducerea riscului de
cancer mamar primar (controlateral) cu 47% la pacientele cu cancer mamar în antecedente, şi
cu 49% la femeile sănătoase de peste 35 ani din grupa de risc crescut. Potenţialul retinoizilor în
prevenirea tumorilor receptor estrogen (RE)-negative prezintă implicaţii clinice importante în
managementul cancerului mamar.
 Cancerele cutanate
Datele actuale sugerează rolul acizilor trans-retinoici (ATRA) administraţi topic în reversarea
leziunile cutanate premaligne (ex. keratoza actinică, care prezintă o rată de transformare de 5%).
Seleniul şi beta-carotenul sunt evaluate în prevenţia cancerelor cutanate secundare.
 Cancerele de col uterin
Rezultatele studiilor randomizate privind reducerea gradului de displazie cervicală după
administrarea de retinoizi (10-30 mg/zi) nu sunt concludente.
 Cancerul colo-rectal
Numărul de polipi la pacienţii cu PAF s-a redus după administrarea de celecoxib, fără o
reducere consecutivă a mortalităţii; beta-carotenul nu a redus incidenţa adenoamelor colonice.
A fost evidenţiat şi rolul protector al calciului şi vitaminei D asupra mucoasei digestive, cu
reducerea riscului de cancer colo-rectal. Folaţii, vitamina B6 (piridoxina) şi vitamina B12 par
a reprezenta un important factor de reducere a riscului cancerului de colon şi, posibil, al altor
cancere (ex. sân, pancreas). O meta-analiză recentă a arătat că folaţii din alimente (dar nu şi cei
din suplimentele nutritive) asociază scăderea riscului de cancer colo-rectal.
 Cancerul de prostată
Dovezi recente sugerează că stresul oxidativ ar putea juca un rol în etiologia cancerului de
prostată. Mai mulţi antioxidanţi alimentari (lycopen, vitamina E, seleniu) sunt în curs de
cercetare în chemoprevenţia cancerului de prostată. Utilizarea sosului de roşii (ce conţine
lycopen şi alte fitochimicale), dar nu şi de lycopen singur, este susţinută de rezultatele studiilor
pe animale indicând inhibarea carcinogenezei prostatice.
Studiile clinice privind efectele de chemoprevenţie ale unor substanţe chimice au
obţinut rezultate contradictorii.
În acelaşi timp, în paralel cu continuarea acestor cercetări, cea mai prudentă
atitudine (şi singura susţinută de date clinice certe) referitor la utilizarea acestor
agenţi pentru prevenţia cancerelor este de a se recomanda consumul alimentelor
bogate în microelemente şi fibre vegetale (legume, fructe şi cereale)(6).

163
Prevenţia şi screening-ul neoplaziilor
II. Prevenția secundară- Screeningul în cancer

Screening-ul (engl. to screen = a căuta) cancerului reprezintă acţiunea de


depistare cancerului sau precursorii săi la indivizii asimptomatici, cu scopul de
a scădea morbiditatea şi mortalitatea.
Screening-ul cancerului presupune o intervenţie de sănătate publică, coordonată,
la un nivel general, precum efectuarea unui test sau a unei examinări, la un grup
de indivizi asimptomatici (aparent sănătoși), cu scopul de a identifica leziuni
preneoplazice sau neoplazice în stadii incipiente. Prin urmare, srenning-ul nu este
o acțiune de diagnostic și își propune reducerea mortalității prin cancer (deoarece
majoritatea neoplaziilor sunt curabile în stadii incipiente), reducerea suferinței
induse de neoplaziile avansate și tratamentul acestora și reducerea costurilor
generale de tratament (întrucât tratamentul neoplaziilor în stadii avansate
genrează costuri mari). Screning-ul face parte din cadrul prevenției secundare
(2,10).

Condiţiile de depistare
În acţiunile ce vizează anumite cancere pentru depistare trebuie avute în vedere
3 categorii de condiţii, care privesc caracteristicile cancerului, testele de
screening disponibile, şi evaluarea programelor de screening.
Caracteristicile unui cancer propus pentru screening
Deşi majoritatea cancerelor prezintă un prognostic mai bun atunci când sunt
diagnosticate precoce în istoria lor naturală, această observaţie nu este suficientă
pentru a justifica screening-ul pentru orice cancer la o populaţie asimptomatică.
Mai mult, din nefericire, nu toate cancerele pot fi supuse screening-ului datorită,
în principal, absenţei unor teste eficiente.
Cum se poate decide dacă un anumit cancer trebuie, sau poate fi, depistat printr-
o activitate de screening?
În 1968, J. Wilson şi G. Jungner au publicat 10 criterii pentru un program de
screening eficace, adoptate ulterior de Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS)
şi revizuite în anul 2003 (11):
1. Neoplazia căutată trebuie să reprezinte o problemă importantă de sănătate
publică (prin incidenţă şi consecinţe) la populaţia vizată.
Mortalitatea este cea mai frecventă şi mai serioasă consecinţă a unei boli (mai ales în neoplazii),
eficienţa screening-ului măsurându-se în general în termenii beneficiului în ani-viaţă salvaţi.
Dacă boala are o evoluţie lentă, sau survine numai la populaţia vârstnică, rata de mortalitate
este o măsură mai puţin relevantă a gravităţii sale.
2. Etapele istoriei naturale a cancerului respectiv trebuie să fie bine studiate
şi clar identificate.
3. Neoplazia trebuie să aibă o perioadă de latenţă asimptomatică (preclinică)
recognoscibilă, sau un stadiu simptomatic de boală precoce detectabil.
Oportunitatea de „fereastră” pentru depistarea precoce implică testarea populaţiei la risc la
intervale de timp mai scurte decât perioada preclinică detectabilă (PPD) a bolii.

164
ONCOLOGIE GENERALĂ
4. Trebuie să existe un tratament acceptabil şi eficace pentru pacienţii cu
boală precoce, iar rezultatele acestui tratament trebuie să le depăşească pe
cele obţinute în boala avansată.
Depistarea precoce este eficace din acest punct de vedere în cancerele de sân, col uterin, colon,
melanom malign, şi mai puţin adecvată pentru cancerele de plămân, prostată, tiroidă, vezică
urinară, stomac, uter, ovar, sferă ORL, testicul, limfoame maligne.
5. Trebuie să fie disponibile teste sau metode de examinare corespunzătoare
inclusiv pentru leziunile premaligne sau borderline
6. Testul sau examinarea utilizată trebuie să fie acceptabile atât pentru
populaţie (sigure, non-invazive) cât şi pentru profesioniştii din domeniul
sanitar implicaţi în activitatea de screening (simple, reproductibile).
7. Trebuie să existe o strategie unitară de screening (metodologie, vârstă de
debut, intervale de testare) al populaţiei vizate.
8. Trebuie să fie alocate resurse umane/financiare adecvate la nivel naţional.
Sunt necesare facilităţi diagnostice (şi de tratament) şi o compensare a timpului şi volumului de
muncă depus. Pentru a se respecta calitatea metodelor/testelor de depistare, medicii trebuie să
fie informaţi asupra condiţiilor de aplicare, precum şi a performanţelor şi limitelor acestora.
9. Riscurile şi incovenientele derivate din activitatea de screening, atât cele
fizice cât şi cele psihologice, trebuie să fie depăşite de beneficiile testării.
10. Costurile screening-ului, atât cele sociale cât şi cele financiare (incluzând
însă şi costurile diagnosticului cert de boală şi tratamentului pacienţilor
diagnosticaţi) trebuie să fie cât mai reduse.
Mai exact, costurile depistării precoce a unor pacienţi oncologici ar trebui echilibrate din punct
de vedere economic în relaţie cu costurile posibile ale îngrijirii medicale, în cazul în care
pacienţii respectivi ar fi diagnosticaţi după apariţia simptomelor (în stadii mai avansate de
boală) [10].
8.3. CONDIŢIILE DE SCREENING ALE UNUI CANCER
Prevalenţă mare, morbiditate şi mortalitate crescută;
Frecvenţă crescută a formelor cu istorie naturală lungă (în special etapa preclinică);
Etapă premalignă/asimptomatică/non-metastatică detectabilă;
Existenţa unor teste de screening fezabile, sensibile, specifice şi cost-eficiente;
Posibilităţi de ameliorare a rezultatelor terapeutice (cel puţin pentru stadiile iniţiale).

Recomandările şi programele de screening trebuie să fie bazate pe dovezi


ştiinţifice solide (rezultate ale unor studii clinice randomizate) şi să fie fezabile
atât din punct de vedere practic, cât şi economic:
 să permită o rată crescută de participare din partea populaţiei eligibile.
 trebuie să fie cost-eficiente, regiunea geografică implicată trebuind să poată
asigura resurse suficiente pentru a aplica recomandările optime de screening
(şi inclusiv pentru urmărirea, diagnosticul şi tratamentul cazurilor depistate).
 trebuie să fie monitorizate extern şi evaluate regulat.

165
Prevenţia şi screening-ul neoplaziilor
 modul de organizare al programelor de screening trebuie să fie sensibil la
necesităţilor pacienţilor, dar şi la cele ale profesioniştilor din domeniul sanitar
implicaţi în activitatea de depistare (10).
Validitatea testelor de screening
Posibilitatea de depistare precoce presupune existenţa unor teste evaluate prin
intermediul următoarelor proprietăţi:
 acceptabilitate de către pacient
Gradul de invazivitate a unui test, şi în general orice disconfort este un obstacol major în
repetarea examinării.
 sensibilitate – reprezintă procentul de indivizi cu un examen pozitiv (numiţi
„adevăraţi pozitivi”) dintr-o populaţie de adevăraţi bolnavi.
Se consideră că un test are sensibilitate bună când numărul de „adevăraţi pozitivi” este mare, şi
respectiv „falşii negativi” sunt puţini, într-o populaţie care are boala ce ar trebui depistată.
 specificitate  semnifică probabilitatea ca un test să fie negativ într-o populaţie
fără boală.
Într-o populaţie, indivizii sănătoşi al căror test este negativ reprezintă „adevăraţii negativi”, iar
cei cu teste pozitive reprezintă „falşi pozitivi”. Un examen este caracterizat printr-o bună
specificitate când nivelul de „adevăraţi negativi” este crescut, şi acela de „falşi pozitivi” este
scăzut, într-o populaţie fără boală. În practică, ameliorarea sensibilităţii unui anumit test este de
obicei obţinută în detrimentul specificităţii testului respectiv, şi invers.
 valoare predictivă (pozitivă sau negativă) – reprezintă estimarea procentului
de indivizi bolnavi dintre cei cu teste pozitive (respectiv fără boală şi cu teste
negative).
În timp ce sensibilitatea şi specificitatea sunt fixe, deoarece evaluează o populaţie de bolnavi
sau sănătoşi, valorile predictive depind de prevalenţa bolii în populaţia supusă investigaţiei.
 randament  depistarea trebuie să atingă un raport satisfăcător între numărul
leziunilor descoperite şi cel al pacienţilor examinaţi.
 fezabilitate – posibilitatea de a implementa un program planificat (2).

Tabel 8.3. Parametrii standard de performanţă a unui test de screening


Status de boala preclinică
Prezent Absent Total Sensibilitate = A / AB
Depistare pozitivă A B SP Specificitate = A / BN
Depistare negativ C D SN Valoare predictivă pozitivă = A / SP
AB BN Valoare predictivă negativă = D / SN
A, adevăraţi pozitivi; B, falşi pozitivi; C, falşi negativi; D, adevăraţi negativi.
AB, adevăraţi bolnavi; BN, indivizi fără boală; SP, bolnavi cu depistare pozitivă; SN, bolnavi cu depistare negativă.

166
ONCOLOGIE GENERALĂ
8.4. CARACTERISTICILE UNUI TEST DE SCREENING „IDEAL”
Sensibilitate şi specificitate crescută;
„Costuri” convenabile (psiho-social şi financiar);
Invazivitate minimă, absenţa riscurilor, simplitate, reproductibilitate;
Posibilitatea utilizării ca test „de masă” (număr mare de persoane);
Conducerea la un tratament precoce, reducând mortalitatea specifică prin cancer.

Potențialul nociv al testelor screening

Testele de screening pot avea efecte negative asupra indivizilor testați și asupra
sistemului de sănătate.
Există riscul ca testele de screening să pună în evidență o neoplazie în stadiul
incipient fără a se reduce mortalitatea. În acest caz, durata aparentă a
supraviețuirii (timpul de la diagnostic până la deces) pare să fie mai lungă, fără a
se modifica rata supraviețuirii cu adevărat. Această prelungire aparentă (nu reală)
a supraviețuirii se numește „lead-time bias” și crește durata de timp în care
pacientul este conștient de patologia sa, crește costurile de tratament și expune
pacientul la terapii cu efecte adverse, multiple testări invazive, fără a exista un
beneficiu real de supraviețuire față de situația în care neoplazia ar fi fost
diagnosticată în etapele simptomatice.
Un alt exemplu, îl poate constitui cancerul de prostată, o neoplazie cu evoluție
impredictibilă. Există situații în care acest cancer poate rămâne asimptomatic o
perioadă lungă de timp și acesta să nu reprezinte cauza de deces, fiind adesea
întâlnit la persoane vârstnice. Acest fenomen poartă denumirea de „lenght bias”,
consecința extremă fiind un supra-diagnostic, expunând pacientul la riscurile
unor investigații mult mai invazive și la un tratament care nu ar fi fost necesar
dacă nu s-ar fi utilizat testele de screening.
În concluzie, testele de screening pot atrage un efect negativ asupra participanților
prin:
‐ Rezultate fals pozitive,
‐ Efectul potențial dăunător al testelor (expunerea la radiații ionizante,
necesitatea efectuării unor teste invazive precum biopsiile),
‐ Aplicarea unor tratamente care nu are fi fost necesare,
‐ Creșterea costurilor prin aplicarea de teste suplimentare și tratamente
inutile.
De aceea, înainte de implementarea testelor de screening este imperios necesar
ca subiecții să cunoască beneficii și riscurile și acestea să fie bine documentate
prin studii prospective ce se adresează, în special grupului populațional vizat
(ținând cont că populația din România este puțin studiată și că majoritatea
recomandărilor se fac pe baza studiilor desfășurate în alte țări, cu alt stil de viață
și cu o altă patologie oncologică) (12).

167
Prevenţia şi screening-ul neoplaziilor
Evaluarea eficacităţii programelor de screening
Rezultatele pozitive ale depistării precoce se translează în:
 reducerea nivelelor de mortalitate
 ameliorarea calităţii vieţii supravieţuirilor
Cancerele diagnosticate în stadii localizate necesită tratamente mai puţin agresive, mutilante şi
costisitoare faţă de tumorile avansate, diagnosticate tardiv.
 identificarea leziunilor premaligne (tratabile profilactic) sau tumorilor in situ
(operabile conservator), cu scăderea incidenţei cancerelor invazive.
Tabel 8.4. Testele de screening frecvent utilizate (în cadrul unor programe naţionale)(7,10,12)
Neoplazie Test de screening
Cancer mamar Autoexaminare şi examen obiectiv medical al sânilor
Mamografie [echografie mamară] [examen IRM al sânilor]
Cancer de prostată Tuşeu rectal
Ecografie transrectală (TRUS)
Dozarea antigenului prostatic specific (PSA)
Cancere colo-rectale Identificarea de hemoragii oculte în materiile fecale (test Hemoccult®)
Colonoscopie [recto-sigmoidoscopie]
Cancer de col uterin Frotiu citodiagnostic cervico-vaginal (testul Babeş-Papanicolau)

Depistarea precoce poate fi efectuată ca:


 depistare de masă (screening polivalent populaţional), care poate fi inclusă
într-o evaluare generală a stării de sănătate; comportă obligatoriu un examen
clinic general, ca acţiune ţintită pe localizări (sân, col uterin, prostată).
 depistare individuală de către medicul de familie, în cadrul unei consultaţii
motivate; prezintă dezavantajul imposibilităţii desfăşurării de metode şi teste
caracteristice unei acţiuni sistematizate, şi rezultatele nu trebuie generalizate.
Metode de optimizare a testelor de screening
Unele metode de maximalizare a beneficiului programelor de screening sunt:
 aplicarea optimă a testelor de depistare; sensibilitatea unui test clinic depinde
de priceperea cu care acesta este efectuat (manualitate, experienţă).
 focalizarea programelor de screening pe grupele de mare risc (ex.: bărbaţi în
vârstă de 50-60 ani, fumători, pentru cancerele bronho-pulmonare; femei cu
antecedente familiale, pentru cancerele mamare).
 stabilirea unui interval optim între testări, în funcţie de istoria naturală a
neoplaziei respective.
 identificarea dificultăţilor şi pregătirea acţiunii de screening, ce presupune o
bună informare a publicului (prin mass-media sau prin campanii naţionale);
participarea slabă a populaţiei-ţintă este datorată:
 fricii de boală sau de o eventuală intervenţie chirurgicală consecutivă
diagnosticării acesteia
 blocajelor psihologice şi comportamentale faţă de anumite examinări
(palparea sânilor, examen ginecologic, tuşeu rectal, radiografii etc.)

168
ONCOLOGIE GENERALĂ
 obstacolelor socio-economice (populaţia din medii defavorizate este mai
puţin accesibilă, în condiţiile în care reprezintă adesea grupul cu riscul cel
mai crescut).
Progresele în acest domeniu sunt încă insuficiente deoarece informaţia nu a fost
bine adaptată, fiind bazată numai pe noţiunea de risc, în loc să fie focalizată pe
valorizarea individului; mesajul mass-media nu este bazat pe aspectul educativ,
util publicului, ci spre subiectele de senzaţie, considerate mai spectaculoase (6).

Tehnicile şi rezultatele depistării precoce în unele cancere


În prezent, se consideră că screening-ul este cu adevărat eficient pentru cancerul
de col uterin, cancerul mamar, cancerele colo-rectale. Un beneficiu relativ poate
fi atribuit și în cazul cancerelor bronho-pulmonare, cancerului de prostată sau
melanomului malign dar în aceste situații există un dezacord între autori.
Cancerul de sân
Cancerul mamar este principala cauză oncologică de deces la sexul feminin.
Detecţia sa precoce este esenţială deoarece este capabilă să modifice progresia
naturală a bolii şi, mai mult, permite intervenţii chirurgicale conservatorii.
Procedurile actuale de screening în cancerul mamar includ:
1. Autoexaminarea sânilor
Este cea mai simplă, dar şi cea mai controversată metodă. Mai multe studii
sugerează că femeile care îşi autoexaminează atent sânii pot descoperi tumori de
mici dimensiuni. Problema majoră este aceea că autoexaminarea este practicată
corect de numai 2-3% dintre femei, chiar după un instructaj corespunzător.
Factorii cu impact negativ asupra autoexaminării sânilor includ: teama de boală,
subiectivismul, natura intimă a gestului, disconfortul produs, frica de amputaţia
sânului. Instruirea în vederea autoexaminării trebuie să prevadă aceste obstacole
şi să familiarizeze femeia cu propria anatomie.
Se recomandă ca acest examen să aibă loc la sfârşitul fiecărui ciclu menstrual, şi
medicul de familie / specialist trebuie consultaţi în privinţa oricărei anomalii. Se
vor identifica modificările de ansamblu ale sânului (simetrie, formă, dimensiuni
etc., în relaţie cu reperele anatomice normale – marginile coastelor, aria
glandulară, şanţul submamar şi vârful axilei), şi de asemenea modificările
tegumentelor şi/sau regiunii mamelonare (culoare, infiltraţie, retracţie, secreţii
anormale). Se va insista asupra principiilor şi tehnicii execuţiei (bilateralitatea,
examinarea tuturor celor 5 cadrane ale glandei, presiuni adecvate, evidenţierea
anomaliilor ţesuturilor subjacente şi regiunilor ganglionare) şi a necesităţii de a
se aloca un timp adecvat acestui examen.
Din păcate, studiile arată că autoexaminarea sânilor duce la identificarea a
numeroase leziuni benigne cu o creștere a ratelor de biopsiere dar fără a induce
un diagnostic precoce și o reducere a mortalității.

169
Prevenţia şi screening-ul neoplaziilor
2. Examenul clinic al sânilor
Examinarea de către personalul medical antrenat are un rol important în cancerul
mamar datorită eficacităţii şi simplităţii sale, fiind fiabilă şi fezabilă cu condiţia
ca regulile inspecţiei şi palpării să fie bine cunoscute şi corect aplicate.
Examinarea clinică a sânilor va fi însoţită de obţinerea unei anamneze detaliate
şi va consta din inspecţia şi palparea sânilor şi ariilor ganglionare regionale
(axilară, supraclaviculară).
Examinarea clinică corectă şi atentă poate depista între 14 şi 21% dintre tumori, datele actuale
pledând pentru impactul său pozitiv asupra mortalităţii prin cancer mamar.
3. Examenul mamografic
Examinarea sânului cu raze X este o metodă de screening bine stabilită, cu o
fiabilitate şi eficacitate excelentă, capabilă să depisteze cancere mamare oculte,
cu circa 2 ani înainte de a deveni simptomatice sau detectabile la palpare.
Mamografia poate diagnostica un cancer în 85-90% din cazurile când acesta este prezent, şi are
o specificitate de 91-95% la femeile sănătoase. Aceasta înseamnă că examinarea va rata 10-
15% dintre tumorile mamare, în timp ce 5-9% dintre femeile ce efectuează o mamografie vor
avea un rezultat pozitiv fără a avea în realitate un cancer mamar.
Atât sensibilitatea cât şi specificitatea mamografiei cresc direct proporţional cu
vârsta pacientei, pentru că sânul capătă un caracter mai fluid (radiotransparent)
pe măsură ce se încarcă cu grăsime şi ţesutul glandular se atrofiază. Screening-ul
mamografic al femeilor cu vârste cuprinse între 30-35 şi 50 de ani a fost mult
timp controversat, datorită aspectului radiologic de „sân dens” la femeile tinere.
La acestea, ecografia mamară poate de multe ori oferi date mai complete decât
mamografia, deşi sensibilitatea şi specificitatea sa sunt net inferioare. Mai mult,
majoritatea neoplaziilor apărute înainte de 50 de ani pot avea o evoluție rapidă,
agresivă, astfel încât pot apărea neoplazii clinic manifeste în intervalele dintre
examinări.
În concluzie, screening-ul cancerului mamar prin mamografie sau prin asocierea
mamografiei la examenul clinic a dus la o reducere a mortalității cu până la 20%-
30% și în ciuda disensiunilor cu privire la vârsta inițierii mamografiei ca test de
screening, ghidurile americane recomandă efectuarea unei mamografii de la
vârsta de 40 de ani, în fiecare an.
4. Examinarea sânilor prin imagistică în rezonanţă magnetică (IRM)
Examenul IRM al sânilor este o metodă sensibilă (75%) în depistarea cancerelor
mamare oculte, în curs de evaluare (ca metodă de screening) la femeile cu risc
crescut de a dezvolta cancer mamar. Pare să prezinte o specificitate de 95%, în
special la femeile purtătoare de mutaţii BRCA, la care poate depista de două ori
mai multe cancere decât mamografia (deşi unele cancere care sunt depistate prin
mamografie nu sunt identificabile pe IRM).
Datorită limitelor de accesibilitate şi costului crescut, examenul IRM al sânilor
nu este un instrument de screening uzual la femeile cu risc mediu de cancer
mamar. În prezent, examenul IRM şi mamografia sunt privite ca metode
complementare de screening (cu o sensibilitate combinată de circa 95%) la
femeile tinere cu risc crescut. În acest context, ghidurile American Cancer Society

170
ONCOLOGIE GENERALĂ
(ACS) recomandă efectuarea anuală a IRM la femeile din categoria de risc crescut
de apariție a cancerului mamar, care:
 au mutaţii la nivelul genelor BRCA-1, sau BRCA-2 (în special subgrupul cu
aspect de „sân dens” mamografic)
 au rude de gradul I cu mutaţii BRCA-1 sau -2, dar care nu au fost testate
 au un risc cu 20-25% mai mare de a dezvolta un cancer de sân, folosind
modelele standard de stabilire a riscului
 au efectuat radioterapie la nivelul toracelui, între vârstele de 10-30 ani (ex.
pentru boala Hodgkin)
 sunt purtătoare sau au o rudă purtătoare a unei mutaţii a genelor TP53 sau
PTEN (sindroamele Li-Fraumeni, Cowden, Bannayan-Riley-Ruvalcaba).
De asemenea, IRM ar putea detecta precoce un proces neoplazic la nivelul sânului
controlateral (la pacientele cu cancer mamar în antecedente), care scapă
examenului fizic sau mamografiei. Într-un alt studiu, IRM a fost superioară
mamografiei în detecţia carcinomului ductal in situ, în mod special a tumorilor
mai agresive din punct de vedere biologic (10,13).
Recomandările actuale de screening în cancerul mamar prevăd ca periodicitatea
examenelor să fie următoarea:
 în absenţa factorilor de risc, şi între vârstele de 35-40 de ani: autoexaminare
lunară, examen clinic anual, mamografie şi/sau ecografie mamară la 2-3 ani.
 în prezenţa factorilor de risc, sau după vârsta de 50 de ani: examen clinic şi
mamografie anual. Nu există o limită superioară de vârstă pentru practicarea
mamografiei.
Beneficiile scontate prin aplicarea măsurilor de depistare precoce în cancerul
mamar sunt cel puţin trei:
 creşterea probabilităţii de vindecare;
Screening-ul determină creşterea probabilităţii de vindecare în special la femeile cu vârste de
peste 50 ani, 40% din cancerele mamare putând fi identificate mamografic în acest subgrup.
 liniştirea pacientelor (confort psihic);
 un posibil beneficiu în termeni economici, prin depistarea bolii în stadiile ce
necesită proceduri terapeutice şi îngrijiri postoperatorii limitate, cu costuri
minime pentru sistemul sanitar (13).
Cancerul de col uterin
Rolul depistării precoce este bine stabilit în cancerul de col uterin, mortalitatea
prin acest tip de cancer scăzând cu circa 70% în ultimii 30 de ani în ţările cu
programe de screening eficiente.
Screening-ul cancerului de col uterin constă din examinarea de rutină a frotiului
citologic cervico-vaginal Babeş-Papanicolau (Pap-test). Aceasta trebuie iniţiată
la vârsta de 21 ani, şi se va efectua la fiecare 2 ani (prin citologie cervicală
convenţională sau pe lichid) până la vârsta de 30 de ani. Ulterior, femeile care au
avut trei frotiuri negative consecutive pot fi retestate la fiecare 3 ani prin oricare
dintre aceste două metode, opţional asociată cu testarea ADN pentru HPV.

171
Prevenţia şi screening-ul neoplaziilor
Persoanele cu anumiţi factori de risc (infecţie cu HIV, imunosupresie, expunerea
in utero la dietilstilbestrol, tratament prealabil pentru o displazie – neoplazie
intraepitelială cervicală [CIN] – de grad 2/3, sau pentru cancer cervical) trebuie
screenate la intervale mai reduse. Nu există date actuale care să demonstreze
utilitatea unor controale mai frecvente. Vârsta maximă pentru screening-ul
cancerului de col uterin nu este clar definită.
Aspectele citologice (normal, displazie/CIN, malign) sunt clasificate actual după
sistemul Bethesda. Dacă rezultatele unui test Papanicolau sunt pozitive, se va
recomanda colposcopia, eventual cu utilizare de acid acetic glacial. Leziunile
epiteliului cervical (displaziile) cu grad redus de risc vor fi urmărite periodic,
până la remisiune/progresie, iar cele cu risc crescut trebuie tratate prin proceduri
loco-regionale ablative/excizionale.
Cea mai importantă problemă în depistarea precoce a cancerelor de col uterin
rămâne aceea legată de atragerea unui număr cât mai mare de femei în acţiunea
de screening, mai cu seamă din categoria celor cu factori de risc crescut [10].
În anul 2012, The American Society for Colposcopy and Cervical Pathology (ACCP) şi
The American Society for Clinical Pathology (ASCP) au elaborat urmăoarele
recomandări de screening pentru femeile cu risc mediu de cancer de col uterin:
‐ screening-ul pentru cancerul de col uterin se va începe de la vârsta de 21 de ani.
Femeile cu vârste cuprinse între 21 şi 29 de ani for începe screening-ul prin frotiu
cito-vaginal ( convenţional sau prin citologie-lichidă) la fiecare 3 ani. Testarea
HPV nu trebuie efectuată la acest grup de vârstă ( deşi poate fi utilizată ca test
diagnostic). Femeile cu vârste mai mici de 21 de ani nu trebuie să participe la
screening în ciuda debutului precoce a vieţii sexuale.
‐ la femeile cu vârste cuprinse între 30 şi 65 de ani, se preferă screening-ul la
fiecare 5 ani atât prin testare HPV cât şi prin citologie (cotestare). De asemenea,
este preferabil a se continuă screening-ul la fiecare 3 ani prin citologie singură.
‐ femeile pot să întrerupă screening-ul după vârsta de 65 de ani dacă au prezentat
trei teste citologice negative consecutive sau două testări HPV negative într-o
perioadă de 10 ani înaintea opririi screening-ului, cel mai recent test fiind
efectuat în ultimii 5 ani.
‐ femeile care au suferit o histerectomie pentru condiţii necanceroase nu trebuie
să mai participe la activitatea de screening pentru cancerul de col uterin.
‐ femeile de orice vârstă NU trebuie screenate anual prin nici o metodă!
‐ femeile care au fost vaccinate HPV trebuie să fie supuse screening-ului conform
recomandărilor de mai sus (10).

Cancerele colo-rectale
În cea mai mare parte a lumii, cancerele colo-rectale (CCR) reprezintă cea de-a
doua cauză de deces prin neoplazii la ambele sexe, absenţa unor semne clinice
specifice conducând frecvent la diagnosticarea în faze avansate/metastatice.
Cunoaşterea distribuţiei topografice tumorală este utilă în alegerea opţiunii de
screening, 75% din CCR fiind situate deasupra unghiului splenic, 60% deasupra
joncţiunii recto-sigmoidiene (vizibile prin sigmoidoscopie), şi doar 10% dintre
tumori fiind accesibile la tuşeul rectal.

172
ONCOLOGIE GENERALĂ
Sunt cunoscute 4 grupe de risc crescut pentru cancerele colo-rectale:
 persoanele cu istoric personal şi/sau familial de CCR;
 persoanele cu sindroame genetice (polipoza adenomatoasă familială [PAF],
cancerul colo-rectal ereditar non-polipozic [HNPCC]), care în absenţa
tratamentului chirurgical profilactic prezintă un risc foarte crescut de cancer;
 persoanele cu boli inflamatorii intestinale (colită ulcerativă, boală Crohn), mai
ales dacă au fost diagnosticate la vârste tinere;
 persoanele cu polipi adenomatoşi şi viloşi sporadici; polipii viloşi se pot
transforma malign în 1/3 din cazuri.
Opţiunile potenţiale de screening pentru CCR includ:
 evidenţierea hemoragiei oculte în materiile fecale (fecal occult blood testing,
FOBT)
 [recto-/sigmoido-/]colonoscopia
 colonografia tomografică computerizată (colonoscopia virtuală)
 examinarea digitală rectală (tuşeul rectal)
 irigoscopia cu bariu în dublu contrast
 testarea ADN în celulele descuamate în materiile fecale
Alegerea unei strategii specifice de screening va fi bazată pe preferinţa
pacientului, categoria de risc, contraindicaţiile medicale, cooperarea pacientului
şi resursele disponibile. Cele mai larg acceptate sunt FOBT şi/sau colonoscopia,
însă fiecare opţiune prezintă avantaje şi dezavantaje care pot varia în funcţie de
localizarea leziunii, factori individuali ce ţin de pacient, şi experienţa practică.
Se poate utiliza FOBT cu guaiac (Hemoccult, metoda clasică), însă actual sunt disponibile teste
de generaţie nouă (Hemoccult-sensa) sau imunohistochimice (Heme-select, utilizând anticorpi
mono-/policlonali care detectează porţiunea de globină intactă din hemoglobina umană), care
par să aibă o mai bună sensibilitate, fără ca aceasta să fie în dauna specificităţii.
Practicarea anuală a FOBT a demonstrat reducerea riscului de CCR cu 16% şi o
reducere a mortalităţii, dar determină şi mai multe rezultate fals-pozitive faţă de
testarea bianuală. De asemenea, testul înregistrează şi o proporţie mare de
rezultate fals-negative, întrucât aproape toţi polipii de colon şi peste 50% din
cancerele colo-rectale nu sângerează.
Mai ales la grupele de risc crescut, FOBT trebuie asociat altor teste de screening cum ar fi tuşeul
rectal sau examenul baritat cu insuflare de aer (beneficii limitate), dar mai ales sigmoido-
/colonoscopia. De asemenea, este posibilă identificarea mutaţiilor ADN specific asociate
carcinogenezei (ex. mutaţiile protooncogenei K-ras) în celulele descuamate în materiile fecale,
prin reacţii de polimerizare în lanţ (PCR). Colonografia computerizată (colonoscopia virtuală)
este o nouă tehnologie considerată extrem de promiţătoare, dar nu a fost încă studiată ca tehnică
de screening în populaţie.
În Uniunea Europeană se preconizează actual ca programele de screening
implementate să utilizeze testele de depistare a hemoragiilor oculte în materiile
fecale, şi colonoscopia ca metodă de urmărire a cazurilor pozitive. Alte metode
de screening (teste imunologice, recto- şi/sau sigmoidoscopia flexibilă) nu sunt
recomandate în prezent pentru screening-ul populaţional (9).

173
Prevenţia şi screening-ul neoplaziilor
La persoane fără factori de risc, screening-ul CCR va debuta de la vârsta de 50
ani, prin examen rectal anual, FOBT anual şi colonoscopie la fiecare 10 ani.
La persoane cu risc mediu (istoric familial/personal de CCR sau adenoame colo-
rectale, diagnosticate înainte de 60 ani), screening-ul CCR va fi iniţiat mai
precoce, constând în tuşeu rectal şi FOBT anual şi colonoscopie la fiecare 5 ani.
La persoanele cu risc crescut (istoric de PAF/HNPCC, sau boală inflamatorie
intestinală) screening-ul se va începe foarte precoce, de la 30-35 de ani sau la o
vârstă cu circa 5-10 ani mai mică decât cea la care a fost diagnosticată cel mai
recent o rudă de gradul I, prin FOBT anual şi colonoscopie la fiecare 1-2 ani;
consultaţia poate include şi consiliere genetică (la cei cu sindroame
genetice)(10,12).
Cancerul de prostată
Screening-ul CP se efectuează prin dozarea antigenului prostatic specific (PSA),
tuşeu rectal (TR) şi ecografie endorectală (TRUS).
PSA este o serinprotează sintetizată de epiteliul prostatic şi secretată în lichidul seminal. Nivelul
PSA seric poate fi crescut şi în inflamaţii/infecţii ale prostatei, retenţie urinară, hiperplazia
benignă de prostată (adenom periuretral, HBP) şi după tuşeu prostatic. Pragul optim de la care
se recomandă efectuarea biopsiei este controversat: utilizând valoarea-limită „standard” – de
4,1 ng/ml – a PSA total, pot fi diagnosticate prin biopsie 30% dintre tumori; dacă se utilizează
fracţiunea liberă (free PSA) sau se adaugă şi TR, se pot diagnostica 50-60% dintre CP. Actual
se consideră că, la o valoare serică a PSA total de 0-2 g/l, probabilitatea de a avea CP este de
1%; dacǎ PSA >10µg/l, această probabilitate creşte până la 50%.
La bărbaţii de rasă albă, cu istoric familial de CP negativ şi o speranţă de viaţă
>10 ani, depistarea precoce va începe de la vârsta de 50 ani, prin dozarea anuală
a PSA, TR şi/sau TRUS. Pentru cei ce prezintă un risc crescut, precum negrii
americani sau cei cu o rudă de gradul I cu CP, vârsta de iniţiere a supravegherii
este de 40-45 ani, prin examinări anuale ale PSA, TR şi TRUS.
Puncţia-biopsie prostatică după creşterea PSA sau identificarea de modificări la
TR (noduli sau induraţia prostatei) a condus la diagnostic în 15-25% din cazuri,
comparativ cu 5% la bărbaţii cu vârste similare fără modificări la TR. Totuşi,
eficacitatea şi metodologia screening-ului este departe de a fi clar definită: circa
20% dintre bărbaţii cu CP pot fi diagnosticaţi prin TR singur, 45% vor avea TR
normal, dar valori ale PSA crescute, şi restul vor prezenta anomalii ale ambelor
teste. Triplul screening (PSA+TR+TRUS) are însă o sensibilitate şi specificitate
de peste 90%. Mai mult, screening-ul pentru CP nu a demonstrat o ameliorare a
supravieţuirii specifice de boală (obiectivul esenţial al oricărei acţiuni de
screening). Dozarea PSA la bărbatul sănătos a condus la creşterea incidenţei CP
(supradiagnostic), însă efectul screening-ului şi intervenţiei terapeutice precoce
asupra mortalităţii prin CP rămâne incert (2,10,12).
Cancerele cutanate şi melanomul malign
Biologia particulară a melanomului malign (MM), ca şi prognosticul bun după
excizia chirurgicală (în stadii localizate), sunt argumente puternice în favoarea
acţiunii de depistare precoce în MM, care prezintă un impact favorabil asupra
mortalităţii prin această boală.

174
ONCOLOGIE GENERALĂ
Recomandările actuale de screening în MM stipulează o examinare completă a
tegumentelor şi mucoaselor la fiecare 3 ani; la persoanele cu risc (antecedente
familiale, leziuni precanceroase sau cancere cutanate în antecedente, expuneri
intense şi prelungite la soare) examinarea va fi efectuată mai frecvent (anual).
Până în prezent un singur studiu clinic a evidenţiat valoarea autoexaminării ca
metodă de depistare precoce. Pentru alte cancere cutanate (spino-/bazocelulare),
experţii nu au căzut până în prezent de acord asupra unui ghid de screening.
Tabel 8.5. Caracteristicile MM şi leziunilor cutanate benigne (nevi pigmentari etc.)
Melanom malign Leziuni benigne
Mărimea: peste 1 cm, cu creştere în dimensiuni sub 1 cm, cu dimensiuni stabile
Culoarea: variabilă, aspect de frunză de toamnă cafenie, palidă (cu înaintarea în vârstă)
Suprafaţa: dură, rugoasă, supradenivelată, ulcerată netedă, aspect moale, catifelat
Conturul: neregulat rotund, ovalar
Pielea din jur: prelungiri pigmentare, aspect eritematos limita netă, halou alb
Senzaţie: prurit, apăsare absente
Localizarea: în special torace posterior, scalp întreg corpul (zone expuse la soare)
Precursori: nevi displazici, nevi congenitali, nevi exces de expunere la soare a pielii de
păroşi giganţi, leziuni actinice, aspect tinereţe şi istoric familial de leziuni şi
de predispoziţie la „arsuri de soare” imagini simetrice

Ţinând cont de faptul că evoluţia în dinamică a leziunilor cutanate este mult mai
importantă decât aspectul acestora la un moment dat, elementele esenţiale ale
screening-ului MM au fost sintetizate în „regula ABCDE”(2).
8.5. DIAGNOSTICUL DIFERENŢIAL AL MM: REGULA „ABCDE”
A – asymmetry – formă asimetrică, suprafaţă neregulată, cruste, ulceraţii, sângerări
B – border – margini neregulate
C – color – culoare neomogenă, brun-maronie închisă, cu zone depigmentate
D – dimension – diametru > 1 cm, creştere recentă > 5 mm
E – elevation – supradenivelare > 1 mm

Cancerul testicular
Recomandările de screening al cancerului testicular prevăd ca toţi bărbaţii cu
vârste > 15 ani (şi în special între 25-35 de ani) să practice autoexaminarea
testiculară în fiecare lună, în timpul sau imediat după un duş cald, urmărindu-se
eventualele modificări sau noduli la nivelul scrotului, testiculului, epididimului
şi cordonului spermatic; în aceste cazuri, trebuie consultat un medic specialist.
Raritatea bolii pune în discuţie valoarea altor proceduri mai agresive (precum
biopsia testiculară) în practica clinică (10).
Cancerul bronho-pulmonar
Cancerul bronho-pulmonar (CBP) este actual una din cele mai frecvente neoplazii
la nivel mondial.
Teoretic, prevenţia primară (neiniţierea/abandonarea fumatului) poate conduce la eliminarea
CBP; deşi eficiente, aceste măsuri prezintă însă probleme semnificative de implementare.

175
Prevenţia şi screening-ul neoplaziilor
La marii fumători (>10 pachete-an), de la vârste peste 45 de ani, este raţională
efectuarea unei radiografii toracice anual, în absenţa altor investigaţii/markeri
specifici. Cu toate acestea nu există date care să susţină că o asemenea conduită
ar putea determina o reducere a mortalităţii prin CBP.
Deşi screening-ul nu este recomandat la indivizii asimptomatici, chiar cu risc crescut (fumat,
antecedente patologice sau expunere ocupaţională), aceştia pot solicita să fie supuşi unor
investigaţii în scop de diagnosticare precoce a CBP, de către o echipă multidisciplinară, inclusiv
prin utilizarea computer tomografiei (CT) spirale de mare rezoluţie (14).

Cancerul ovarian
Cancerul ovarian (CO) este o neoplazie frecventă, ale cărei rate de supravieţuire
sunt determinate de stadiul bolii la momentul diagnosticului (circa 80% din CO
fiind diagnosticate în stadii avansate, cu prognostic nefavorabil), până în prezent
nu sunt disponibile metode de screening populaţional pentru această neoplazie.
Tehnicile imagistice, incluzând ecografia abdominală/endovaginală, au fost studiate extensiv,
ca şi markerul seric CA125 (inclusiv rata sa de modificare în timp). Nici una din aceste metode,
singure sau în asociaţie, nu este suficient de specifică pentru a servi ca test de screening, chiar
şi la o populaţie selecţionată în funcţie de vârstă. Studii recente, utilizând proteomica serică
pentru screening-ul CO, au obţinut însă rezultate promiţătoare în acest sens.
Ca prevenţie primară, majoritatea experţilor recomandă ovarectomia profilactică
după vârsta de 35 de ani la femeile cu risc familial crescut de CO (deleţii ale
genelor BRCA1/2, sindrom Lynch etc.), care au născut deja sau nu doresc copii
(10,12).
Cancerul gastric
Depistarea precoce a cancerului gastric nu este preconizată în Europa, deoarece
nu mai este o afecţiune frecventă în aceste zone.
Screening-ul prin studii radiologice şi endoscopice este utilizat însă în Japonia la persoanele cu
risc crescut, dovedind un beneficiu în depistarea neoplaziei gastrice în stadii curabile (2,10).

Cancerul hepatic
La persoanele cu risc crescut de hepatocarcinom (ciroză hepatică, purtători de virus hepatitic
tip B/C) se recomandă o supraveghere periodică a valorilor AFP, însă această abordare nu este
larg acceptată ca test de screening şi nu modifică supravieţuirea (10).

Cancerul de tiroidă
La persoanele cu istoric de iradiere a regiunii cervicale în copilărie/tinereţe (ex. pentru boală
Hodgkin) trebuie întreprinse controale clinice periodice ale glandei tiroide. Nu se recomandă
scintigrafia tiroidiană sistematică în scop de screening (12).

176
ONCOLOGIE GENERALĂ

Rezumat
Scopul principal al epidemiologiei este furnizarea de informaţii necesare unei
prevenţii eficace. Pentru cancerele asociate „stilului de viaţă”, factorii de risc,
deşi cunoscuţi, nu sunt întotdeauna suficient de bine caracterizaţi pentru a
permite măsuri preventive eficace la nivel populaţional. Educaţia publicului
larg, asociată cu eforturi susţinute de profilaxie primară şi screening, sunt însă
măsuri recomandate chiar şi în cazurile când cauza cancerului nu este bine
cunoscută (până la 66% din cazuri).
Datele actuale susţin necesitatea unor programe naţionale comprehensive care
să se extindă de la prevenţia primară şi screening la tratamentul bolii
canceroase, reabilitare şi terapie suportivă. Este necesar un sistem fiabil de
supraveghere a cancerelor, care să furnizeze date de incidenţă şi mortalitate
studiate pe o perioadă de lungă durată pentru aceeaşi regiune.
Profilaxia cancerului este bazată pe înţelegerea etiologiei şi patogenezei
neoplaziilor specifice de organ.
Prevenţia primară activă a cancerelor a determinat rezultate convingătoare în
cancerul mamar (chemoprevenţia cu tamoxifen şi raloxifen), de col uterin
(vaccinarea anti-HPV) şi carcinomul hepatocelular (vaccinarea anti-HVB).
Chemoprevenţia a demonstrat, de asemenea, unele rezultate în: keratoza
actinică (diclofenac), leucoplakia orală şi neoplaziile intraepiteliale cervicale
(retinoizi), polipii adenomatoşi colonici (calciu, aspirina, celecoxib), displazia
gastrică (terapia anti-H. pylori, antioxidanţii).
Screening-ul (depistarea precoce) oferă cel mai mare potenţial de reducere a
deceselor prin cancer (în special de sân, col uterin, colon şi rect), însă nu
poate fi aplicat eficient tuturor subiecţilor şi în orice neoplazie.
Într-o campanie de depistare a unui cancer este util a se defini populaţiile cu risc
crescut, vârstele cele mai expuse, localizările tumorale cele mai frecvente şi
accesibile la examene de depistare simple şi puţin costisitoare.
Metodele de screening disponibile actual includ: examenul clinic (cancer de piele,
col uterin, cavitate orală), citologia (cancer de col uterin), mamografia (cancer
mamar), testul de depistare a hemoragiilor oculte în materiile fecale,
sigmoido-/colonoscopia (cancer colo-rectal), dozarea de markeri tumorali (ex.
PSA pentru cancerul de prostată). Nu a fost încă identificată o metodă eficace
de screening în cancerul bronho-pulmonar.
Eforturile de prevenţie trebuie dirijate spre cancerele pentru care există şi
mijloace terapeutice mai eficace, ducând la o creştere a supravieţuirii.
Este esenţial ca personalul sanitar (şi în primul rând medicii de familie) să-şi ajute
pacienţii să înţeleagă importanţa depistării precoce şi să contribuie prin
educaţie sanitară la acţiunile de prevenţie primară.

Bibliografie:

1. Weyler J. Types of prevention: basic concepts. In Schrijvers D, Senn HJ, Mellstedt


H, Zaktnik B, eds. ESMO Handbook of cancer prevention. Geneva: Informa
Healthcare, 2008: 11-18.
2. Miron L. Marinca M. Screening-ul neoplaziilor. In Miron L, Marinca M (eds)
Oncologie generală. Ediţia II-a, Editura „ Gr.T. Popa” Iaşi 2012: 116-130.

177
Prevenţia şi screening-ul neoplaziilor
3. Das D, Jankowski JA. Methodologies in cancer prevention. in Schrijvers D, Senn HJ,
Mellstedt H, Zaktnik B, eds. ESMO Handbook of cancer prevention. Geneva: Informa
Healthcare, 2008: 19-30.
4. Recommendations for Cancer Prevention based on Evidence for Food, Nutrition, and
Physical Activity According to the World Cancer Reserch Fund in Collaboration with
American Institute for Cancer Reserch. Adapted to a Lie Audience
(http//.wcf.org/cancer-/expert-resort/recommendations.php.)
5. Warren GW, Toll BA, Irene Tami-Mauri M, Ellen Gritz R. Tabbaco use and cancer
patient. In: DeVita Jr. Lawrence TS, Rosenberg SA.(eds) DeVita, Hellman, and
Rosenberg’s Cancer Principles and Practice of Oncology. 10th edition. Wolters
Kluwer 2015: 322-335.
6. Kampman E, Role of nutrition in cancer prevention. In Van Haltern H, Jatoi A. ESMO
Handbook of nutrition and cancer. ESMO Press 2011: 19-27.
7. Negrut AI. Epidemiology and prevention. In ASCO-SEP-Medical Oncology Self-
evaluation program. 5th Edition. 2016 American Society of Clinical Oncology
Inc.2016, pg 15-23.
8. Yusupa SH, Shields PG. Chemical factors. In DeVita Jr. Lawrence TS, Rosenberg
SA.(eds) DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer Principles and Practice of
Oncology. 10th edition. Wolters Kluwer 2015: 89-94.
9. Brenner DE, Lippman SM, Mayane ST. Cancer risk reducing agents. In DeVita Jr.
Lawrence TS, Rosenberg SA.(eds) DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer
Principles and Practice of Oncology. 10th edition. Wolters Kluwer 2015: 350-369.
10. Brawley OW, Parnes LH. Cancer screening In: DeVita Jr. Lawrence TS, Rosenberg
SA.(eds) DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer Principles and Practice of
Oncology. 10th edition. Wolters Kluwer 2015: 370-389.
11. Wilson JMG, Junger G. Principles and practice of screening for disease. Wolrld
Health Organisation, Geneva 1968.
12. Cancer prevention. in Cassity J, Bisset D, Spence RAJ, Payne M, Morris-Stiff Gareth
(eds) Oxford Handbook of Oncology . 4th edition Oxford University Press 2015: 203-
216.
13. Smith RA, D’Orisi C Marry Newell W. Screening for breast cancer. In: Harris JR,
Lippman ME, Morrow M, Osborne KC, eds. Disease of the breast, 4th edition.
Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams &Wilkins, 2010: 87-115.
14. Jett JR, Horeweg N, deKoning HJ. Screening for lung cancer. in Pass HJ, Ball D,
Franzor, Scagliotti GV. eds. The IASCL multidisciplinary approach to thoracic
oncology. IASCL ed: 79-88.

178
CAPITOLUL 9

DIAGNOSTICUL ONCOLOGIC

Mihai Marinca

Cancerul este rezultatul unui proces biologic complex prin care o clonă celulară
dobândeşte proprietăţile de creştere continuă, scapă de sub controlul
mecanismelor de reglare homeostatică, devine invazivă local şi metastazează (1).
Plecând de la o singură celulă, transformarea malignă parcurge mai multe etape,
dintre care cele mai multe nu prezintă o expresie clinică (perioada de latenţă).
Deşi cea mai mare parte a creşterii tumorale este clinic-inaparentă, la un moment
dat, aceasta determină semne şi simptome clinice care sugerează diagnosticul.
În clinica oncologică, importanţa diagnosticului are o dimensiune particulară
deoarece orice eroare sau întârziere în diagnosticului prezintă repercusiuni
nefavorabile pentru pacienţi. Viaţa acestora depinde de precocitatea
diagnosticului şi de corectitudinea sa.
Diagnosticul de cancer este condiţionat atât de comportamentul bolnavului cât şi
de gradul de instrucţie al medicului. Pe de o parte, pacientul trebuie să fie
conştient că prezenţa unor simptome „de alarmă” (ex. tulburări funcţionale,
sângerări, adenopatii), nu trebuie ignorate, şi investigaţiile utile unui diagnostic
precoce amânate, iar medicul trebuie să aibă cunoştinţe suficiente pentru a
suspiciona existenţa unui proces malign şi a declanşa procedurile diagnostice .
Din acest motiv, diagnosticul prompt de cancer este în relaţie directă cu nivelul
de educaţie al pacienţilor şi cu cel de instrucţie profesională al medicilor.
Medicul care consultă un pacient potenţial cu cancer poartă responsabilitatea de
a facilita un diagnostic prompt, astfel încât pacientul să prezinte şansele cele mai
mari de vindecare (2).

I. Diagnosticul de malignitate
Diagnosticul este procesul prin care se stabileşte certitudinea prezenţei bolii,
element de bază ce permite tratamentul şi evaluarea prognostică a pacienţilor (3).
Istoricul bolii, examinarea fizică, formularea ipotezelor, examenele de laborator,
studiile imagistice pe localizări, diagnosticul anatomo-patologic, stadializarea şi
evaluarea factorilor prognostici reprezintă etapele (teoretic consecutive) ale
procesului diagnostic în oncologie.
Principiile diagnosticului în oncologie
Diagnosticul de cancer trebuie să îndeplinească următoarele condiţii esenţiale:
• precocitate;
• certitudine;
• formulare completă.

179
Diagnosticul oncologic
Precocitatea diagnosticului de cancer
Conceptul de „precocitate” diagnostică (deşi propriu şi altor boli) se datorează
evoluţiei aparent stadiale a neoplaziilor, în cursul căreia există o fază localizată,
suficient de lungă pentru a permite diagnosticul şi tratamentul precoce, potenţial
curativ (rezecţia chirurgicală radicală, asociată sau nu altor metode terapeutice –
radio-, chimio-, hormonoterapie etc.).
Medicul poate influenţa prognosticul pacientului prin stabilirea cât mai rapidă a
diagnosticului de neoplazie (dacă este posibil, în perioada preclinică, sau cel puţin
într-un stadiu iniţial al bolii, la apariţia primelor simptome), ceea ce oferă cea mai
bună şansă de vindecare în marea majoritate a tumorilor solide.
Ex.: Şansele de vindecare ale unui cancer de col uterin tratat în stadiul I sunt de 80-90%, în timp
ce în stadiul IVA (extensie la vezică şi rect) supravieţuirea este de doar 10-15% (4).
Certitudinea diagnosticului de cancer
Tratamentele specifice cancerului (chirurgia, chimioterapia, radioterapia) sunt
agresive şi însoţite de numeroase efecte secundare de ordin funcţional, estetic şi
psihologic. Administrarea unor astfel de secvenţe terapeutice unor pacienţi pentru
care nu există confirmarea histologică a bolii maligne, şi care în realitate prezintă
o altă entitate patologică, implică riscuri şi consecinţe severe de ordin medical şi
juridic. Din contra, la pacienţii diagnosticaţi cu leziuni benigne, care în realitate
sunt cancere şi nu au efectuat tratamentul specific, boala va continua să evolueze
până la stadiile tardive.
În consecinţă, diagnosticul de cancer trebuie să fie sugerat prin anamneză
(antecedente, date despre debutul şi evoluţia bolii), susţinut de mijloacele de
explorare imagistică (radiografii, ecografii, computer tomografie, imagistică în
rezonanţă magnetică, scintigrafie etc.) şi confirmat de examenul histopatologic.
Diagnosticul definitiv de tumoră malignă (respectiv benignă) va depinde deci de
examinarea macro- şi microscopică (şi eventual imunohistochimică etc.) a unui
specimen de ţesut (tumoră, adenopatie, metastază) (5).
Excepţiile de la această regulă sunt reprezentate de unele tumori solide cu localizări dificil de
abordat bioptic/chirurgical şi/sau în stadii avansate, necesitând iniţierea rapidă a terapiei. În
aceste situaţii se impune cel puţin practicarea unei puncţii aspirative cu ac subţire (fine needle
aspiration biopsy, FNAB); dacă examenul citologic evidenţiază celule cu caractere certe de
malignitate, coroborate cu elementele sugestive furnizate de examenul clinic şi paraclinic, se
poate decide tratamentul antineoplazic.
Formularea completă a diagnosticului
În oncologie, nu este suficientă stabilirea cu certitudine a prezenţei bolii pentru
luarea unei decizii terapeutice corecte. Evaluarea extensiei bolii (stadializarea)
este o etapă obligatorie a diagnosticului, fiind de asemenea necesară precizarea
tipului histologic şi altor factori cu valoare prognostică: statusul ganglionilor
limfatici regionali şi juxtaregionali, invazia intravasculară, gradul de invazie în
profunzime (melanom malign, cancere de tub digestiv, vezică urinară, uter etc.),
gradul de diferenţiere tumorală (G), markerii tumorali etc.
De asemenea, identificarea complicaţiilor bolii, a antecedentelor patologice şi a
comorbidităţilor pacientului prezintă o mare importanţă în decizia terapeutică.

180
ONCOLOGIE GENERALĂ
Etapele diagnosticului de cancer
În faţa suspiciunii clinice de cancer, etapele ulterioare ale diagnosticului sunt:
• susţinerea şi confirmarea diagnosticului de neoplazie (examene imagistice, şi
respectiv anatomo-patologice);
• aprecierea extensiei reale (stadializarea) şi a agresivităţii bolii;
• evaluarea statusului şi reactivităţii pacientului (funcţionalitatea diferitelor
aparate şi sisteme);
• încadrarea cazului într-o grupă prognostică;
• formularea unei strategii terapeutice;
• stabilirea principiilor de monitorizare, a frecvenţei controalelor periodice,
diagnosticarea unor posibile recidive şi revenirea la tratament (6).
Diagnosticul clinic
Un simptom este, în mare, o senzaţie sau un eveniment patologic raportat de către pacient. Un
semn este un element clinic ce poate fi observat, măsurat sau demonstrat de o altă persoană.
Nu există semne sau simptome patognomonice, sau cel puţin particulare unei
anumite neoplazii. Semnele şi simptomele „oncologice” pot rezulta ca urmare a
două categorii de efecte ale cancerului:
• locale, ale formaţiunii în sine (tumoră, adenopatie, metastază)
• generale, ale bolii neoplazice – afectează întregul organism (sistemice) (2).
Simptomele şi semnele (de suspiciune) prin care o tumoră malignă se poate
manifesta iniţial pot fi clasificate şi ca directe sau indirecte.
Semnele de suspiciune locale
1. Semnele directe sunt expresia unei creşteri tumorale anormale care poate
fi tumora primară, o adenopatie regională sau o metastază. Sunt frecvent
primele care apar, dar şi cele mai sugestive; pot fi depistate întâmplător sau
în contextul altor afecţiuni (traumatisme minore, durere nespecifică).
Principalele semne directe sunt: un nodul (tumoră, induraţie, tumefacţie);
o ulceraţie/plagă fără tendinţă de vindecare; o leziune cutanată ce creşte
rapid în dimensiuni, îşi schimbă culoarea sau ulcerează (7).
Palparea tumorii primare este o circumstanţă de diagnostic relativ rară, cu excepţia tumorilor în
stadiile avansate sau a organelor accesibile examenului clinic: sânul, testiculul, părţile moi ale
trunchiului sau extremităţilor, sistemul osos, tegumentele şi mucoasele.
Adenopatia regională tumorală reprezintă cel mai frecvent semn direct, întâlnit la 60-70% dintre
pacienţii cu cancer, reprezentând motivul principal de prezentare la medic. De exemplu,
limfoamele maligne, cancerele de sferă ORL, melanomul malign sau cancerul mamar sunt
frecvent diagnosticate pornind de la apariţia unei adenopatii periferice.
Un element important – care trebuie bine cunoscut de către medici şi pacienţi –
este caracterul indolor, în stadiile iniţiale, al leziunii maligne (tumora primară şi
adenopatii, indiferent de sediu), aceasta fiind una din cauzele principale de
întârziere a diagnosticului, alături de frica pacienţilor de a fi diagnosticaţi cu
cancer şi de speranţa de (auto)vindecare.

181
Diagnosticul oncologic
2. Semnele indirecte ale unui cancer sunt mai frecvente decât cele directe şi
au caracter funcţional. De obicei se pot identifica:
- Secreţii anormale cu aspect seros, hemoragic, purulent, la nivelul
mamelonului, vaginului, rectului, foselor nazale, cavităţii bucale.
- Scurgeri hemoragice: pot fi patognomonice (ex. metroragii postmenopauză).
- Semne de compresiune sunt diverse: mediastinale (sindromul de venă cavă
superioară: edem „în pelerină”, turgescenţa jugularelor, ectazii cutanate
venoase), hipertensiune intracraniană (HIC)
- Obstructive : tulburări de tranzit, icter mecanic, disfagie, dispnee, sindroame
hemoroidale, polakiurie, nicturie.
- Perforative: abdomen acut
- Infecţioase: febră, suprainfecția tumorală
- Neurologice: nevralgii, pareze, tulburări sfincteriene, dureri de tip sciatic
asociate uneori cu edem de membru inferior şi tulburări urinare (8).
Semnele şi simptomele de suspiciune sistemice
Efectele generale principale notate cel mai frecvent de pacientul cu cancer sunt:
senzaţia generală de rău, astenia, oboseala, stările febrile/subfebrile prelungite,
transpiraţiile profuze, anorexia şi scăderea în greutate. În limfoamele maligne,
aşa-numitele „simptome tip B” (febră, transpiraţii nocturne, scădere ponderală,
prurit) sunt expresia unei boli maligne agresive. De asemenea, o mare varietate
de semne şi simptome sistemice se pot datora unui sindrom paraneoplazic, în
funcţie de organul/sistemul afectat de către acesta.
Pierderea ponderală importantă şi/sau rapidă (frecvent asociată cu anorexia, mai ales în cancere
bronho-pulmonare, esofagiene, pancreatice) este prezentă la circa 2/3 din pacienţii oncologici
în diferite stadii ale evoluţiei bolii, şi, deşi în general survine tardiv, în multe cazuri este primul
simptom ce determină prezentarea la medic. O pierdere involuntară mai mare de 5% din
greutatea iniţială în decurs de 6 luni este şi un indicator prognostic pentru evoluţia cancerului.
Dintre toate acestea, American Cancer Society a identificat 7 semne/simptome
numite „de alarmă” care (deşi nu sunt nici caracteristice unei anumite neoplazii,
şi nici nu apar neapărat în stadiile iniţiale ale evoluţiei acesteia) trebuie să ridice
suspiciunea de apariţie/progresie a unui cancer (mai ales dacă sunt progresive sau
repetitive) şi să declanşeze investigaţii diagnostice centrate pe simptom (ex.
durerile osoase într-un cancer mamar vor indica efectuarea scintigrafiei) (9).

9.1. CELE 7 SEMNE ŞI SIMPTOME „DE ALARMĂ” ALE CANCERULUI


1. noduli sau induraţii palpabile la nivelul părţilor moi;
2. plăgi care nu se vindecă, tumefacţii care nu dispar;
3. modificări ale aspectului unei leziuni cutanate preexistente (nev pigmentar etc.);
4. modificări ale tranzitului intestinal sau urinar;
5. pierderi de sânge (hemoragii) non-fiziologice;
6. tulburări progresive/permanente de deglutiţie/alimemtaţie (disfagie);
7. persistenţa disfoniei sau tusei, modificarea caracterului tusei la un fumător

182
ONCOLOGIE GENERALĂ
Examenul fizic trebuie executat complet, sistematic şi metodic. Este necesară o
anamneză minuţioasă; indiferent de acuzele pacientului, se vor evalua toate
aparatele şi sistemele, inclusiv tegumentele şi mucoasele, statusul psihic şi
neurologic etc.
Iniţial se consemnează curba termică, tensiunea arterială, diureza, tranzitul
intestinal, curba ponderală, înălţimea, greutatea, suprafaţa corporală (pentru
calcularea corectă a dozei de citostatic), şi se va preciza statusul de performanţă
(starea generală a pacientului) apreciat fie pe scala Karnofsky, fie pe cea
ECOG/OMS (Tabel 9.1).

Examen fizic general


Trebuie executat complet, sistematic şi metodic.
Iniţial se consemnează înălţimea, greutatea, suprafaţa corporală (pentru
calcularea dozei de chimioterapice). La începutul examenului se precizează
statusul ponderal (starea generală a pacientului) apreciat fie pe scala Karnofsky,
fie pe cea ECOG/OMS/Zubrod (10).

Tabel 9.1. Indicii de performanţă conform scalelor Karnofsky şi OMS (ECOG, Zubrod)
Indicele Karnofsky Indicele ECOG/OMS/Zubrod
100% = normal; fără simptome, fără semne de boală 0 = activitate normală, capabil de
90% = capabil de activitate normală şi muncă activă, performante fizice similare perioadei
dar cu semne minore de boală dinainte de îmbolnăvire, fără restricţii

80% = activitate normală, cu efort; unele semne de 1 = simptome uşoare, activitatea


boală prezente fizică restricţionată la cea sedentară:
70% = capabil să se îngrijească singur, incapabil de casnică, de birou
activitate normală, cu semne tolerabile de boală

60% = ambulator; reclamă asistenţă ocazională 2 = activitate de autoîngrijire posibilă,


în activităţile zilnice şi în îngrijirea proprie < 50% din perioada activă a zilei în pat
50% = necesită frecvent asistenţă medicală

40% = invalid; necesită îngrijiri speciale şi asistenţă 3 = simptome severe, > 50% din
permanentă perioada activă a zilei în pat, incapabil
30% = invaliditate severă; este indicată spitalizarea, de activitate fizică
totuşi decesul nu este iminent

20% = foarte bolnav; necesită spitalizare şi tratament 4 = simptome extrem de severe, nu se


de susţinere activ poate îngriji, petrece întreaga perioada
10% = muribund (proces fatal cu evoluţie rapidă) activă a zilei în pat

0% = decedat 5 = decedat

183
Diagnosticul oncologic
Examenul fizic va evalua:
a) Tegumentele şi mucoasele – se examinează în totalitate şi se consemnează:
culoarea, forma, marginile, aspectul leziunilor cutanate (melanom,
sindroame paraneoplazice dermatologice, leziuni infiltrative), cicatricile
postoperatorii, marcajele radiologice. Modificările fanerelor (alopecia,
coilonichia) pot fi datorate tratamentelor oncologice (după chimio-
radioterapie) şi sunt o dovadă a intensităţii tratamentelor urmate.
b) Ganglionii limfatici - examinarea sistematică a tuturor grupelor ganglionare
periferice: suboccipitali, laterocervicali, submaxilari, axilari,
supraclaviculari, trohleari, inghinali. Se precizează sediul eventualelor
adenopatii, numărul, dimensiunile, consistenţa, mobilitatea, sensibilitatea.
c) Ţesutul celular adipos - evaluarea globală (starea de nutriţie), aprecierea
pliului abdominal, distribuţia (caşexia neoplazică).
d) Sistemul osteoarticular - inspecţie, palpare (punctele dureroase), percuţia
apofizelor spinoase vertebrale, proba la mers (metastaze osoase), mobilitatea.
e) Sistemul muscular - aprecierea tonicităţii.
f) Aparatul respirator - torace inspecţie, aspectul tegumentelor toracice,
circulaţia superficială, fosele supraclaviculare, mişcările respiratorii, percuţia
(matitatea în pleurezii), ascultaţia pulmonară bilaterală.
g) Aparatul cardiovascular - inspecţia regiunii precordiale, ascultaţia:
zgomotele cardiace (pericardita), pulsul periferic, aprecierea tensiunii
arteriale, examinarea pulsului pedioasei.
h) Aparatul digestiv - examenul cavităţii bucale (dentiţie, aspectul mucoaselor
jugale, limba, faringe, examenul amigdalelor); inspecţia abdomenului
(circulaţia colaterală abdominală); aprecierea tranzitului intestinal (încetinit
în tratamentul cu analgetice morfinice); palparea ficatului (limite, formă,
margini, consistenţă, sensibilitate); palparea splinei (percuţie şi palpare);
tuşeu anorectal (aspectul mucoasei, hemoroizi, ulceraţii).
i) Aparatul urinar - se apreciază: micţiunea, diureza, aspectul macroscopic al
urinei, lojele renale se palpează (dificil), manevra Giordano, punctele
durereroase renoureterale.
j) Aparatul genital - tuşeu genital.
k) Examenul neurologic - important prin eventualele leziuni neurologice
(sindroame de compresiune, metastaze cerebrale, tulburări senzitive după
medicaţia citostatică neurotropă). Nu se uită examinarea reflexelor
osteotendinoase, manevrele de elongaţie.
l) Starea psihică - se urmăresc orientarea, comportamentul, stări de anxietate.
Afecţiunile maligne determină un profund impact psihic şi o modalitate
diferită de a aborda boala.
m) Examenul endocrinologic are în vedere depistarea unui sindrom
paraneoplazic endocrino-metabolic, leziunile, modificările, la persoanele
care consumă cronic corticoizi (6).
Ginecomastia poate surveni în cancerele bronho-pulmonare şi testiculare.

184
ONCOLOGIE GENERALĂ
Examenul local
Pentru fiecare localizare oncologică abordabilă, examenul local se va orienta
asupra leziunilor primare şi va urma anumite reguli particulare de execuţie,
respectând etapele clasice: inspecţia, palparea, percuţia şi (rar) auscultaţia.
Examenul local (al leziunii tumorale) va urmări realizarea condiţiei unei „ţinte”
terapeutice, măsurabile (aprecierea celor două diametre maxime), ce va fi
urmărită în vederea evaluării răspunsului la tratament (11).
După examenul clinic se formulează un diagnostic clinic (unul sau mai multe) de
supoziţie care va orienta explorările ulterioare.

Examenele paraclinice uzuale sunt comune tuturor localizărilor; se solicită:


- curba termică, curba diurezei, curba ponderală, tensiunea arterială, tranzitul
intestinal.
Examenul clinic este finalizat prin formularea unui (sau mai multor) diagnostice
clinice de supoziţie (diagnostic diferenţial) care au rolul de a orienta explorările
ulterioare.

Rezumat
Istoricul bolii, examinarea fizică, formularea ipotezelor, examenele de laborator
şi imagistice, diagnosticul histologic de certitudine, stadializarea şi evaluarea
factorilor prognostici compun procesul diagnostic în oncologie.
Diagnosticul de cancer este sugerat de datele anamnestice (antecedente,
istoricul ce include date despre debut şi evoluţie), susţinut de mijloacele de
explorare imagistică şi confirmat de examenul histopatologic.
În oncologie, diagnosticul trebuie să fie precoce (semne „de alarmă”), cert
(histologie) şi complet (caracteristicile bolii neoplazice, comorbidităţi).

Bibliografie:
1. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011
Mar 4;144(5):646–74.
2. Stephens FO, Reinhard Aigner K. What Is Malignancy? In: Basics of
Oncology. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg; 2009. p. 3–16.
3. DeVita VTJ, Lawrence TS, Rosenberg SA, editors. Principles & Practice of
Oncology 10th Edition. Philadelphia: Wolters Kluwer; 2015.
4. Abraham J, Gulley J, Allegra C, editors. The Bethesda Handbook of Clinical
Oncology. 4th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer; 2014.
5. Macià F, Pumarega J, Gallén M, Porta M. Time from (clinical or certainty)
diagnosis to treatment onset in cancer patients: the choice of diagnostic date
strongly influences differences in therapeutic delay by tumor site and stage. J Clin
Epidemiol. 2013 Aug;66(8):928–39.

185
Diagnosticul oncologic
6. Miron L. Terapie Oncologica. Optiuni bazate pe dovezi. Iasi: Editura
Institutului European; 2008.
7. Casciato DA, Territo MC. Manual of clinical oncology. Wolters
Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins Health; 2012. 928 p.
8. Govindan R, Morgensztern D, Washington University (Saint Louis M). S of M. The
Washington manual of oncology. 2015. 495 p.
9. http://www.cancer.org/cancer/cancerbasics/signs-and-symptoms-of-cancer
10. Blagden SP, Charman SC, Sharples LD, Magee LRA, Gilligan D. Performance
status score: do patients and their oncologists agree? Br J Cancer. Nature
Publishing Group; 2003 Sep 15;89(6):1022–7.
11. Niederhuber JE, Armitage JO, Doroshow JH, Kastan MB (Michael B., Tepper
JE, Abeloff MD. Abeloff’s clinical oncology. 2014. 2092 p.

186
CAPITOLUL 10

STADIALIZAREA CANCERELOR

Bogdan Gafton

Cancerul reprezintă termenul generic pentru un grup de peste 200 de boli care pot
afecta orice sediu anatomic. Evaluarea extensiei bolii canceroase, care reprezintă
stadializarea cancerului, reprezintă etapa obligatorie, după certificarea
diagnosticului de cancer. Stadializarea este esenţială pentru a caracteriza
cancerul înaintea începutul tratamentului. Mai multe metode de stadializare sunt
disponibile actual dar numai cele relevante se recomandă a fi utilizate.
Stadializarea este procesul de stabilire a extensiei anatomice a unei tumori
maligne cu includerea pacientului într-un grup relativ omogen pentru care
tratamentul şi prognosticul sunt similare.
Practic, stadializarea reprezintă procedeul de stabilire a extensiei anatomice a
bolii maligne la momentul prezentării pacientului, unul din aspectele identificării
factorilor care vor influenţa prognosticul individual pentru fiecare pacient.
Stadializarea permite impunerea unei discipline în documentarea tumorii iniţiale,
ajută la înţelegerea biologei tumorale, la elaborarea unui plan terapeutic pentru
pacient, oferă cea mai bună evaluare prognostică, compararea rezultatele
tratamentelor cazurilor similare şi elaborarea design-ului studiilor clinice.
Stadializarea (aprecierea extensiei anatomice loco-regionale şi la distanţă a unui
cancer) urmăreşte:
 precizarea localizării şi dimensiunilor tumorii (proliferarea)
 relaţia tumorii cu ţesuturile şi organele învecinate (invazia locală)
 interesarea ganglionară loco-regională (adenopatii)
 interesarea altor organe la distanţă (metastazare pe cale limfatică,
hematogenă sau prin contiguitate).
Clasificarea corectă pe stadii (uzual, de la I la IV) a unui cancer este esenţială,
deoarece stadiul bolii la momentul diagnosticului este cel mai important factor
prognostic (supravieţuire) şi predictiv (decizia terapeutică, rezultatele terapiei).
Un sistem de clasificare stadială bazat pe extensia anatomică a bolii este util
pentru a crea grupe de boală cu similitudini clinice.
Actual sunt disponibile mai multe metode de stadializare, dar se recomandă a fi
utilizate numai cele relevante (1).
Metode de stadializare
Stadializarea defineşte extensia unei tumori, creşterea şi progresia acesteia la un
moment dat în timp; în acest scop sunt utilizate trei metode diferite:

187
Stadializarea cancerelor
Stadializarea clinico-imagistică
Reprezintă aprecierea extensiei şi progresiei bolii bazată pe examinarea fizică şi
datele de laborator, explorări imagistice şi/sau evaluare endoscopică.
Anamneza şi examenul obiectiv pot furniza informaţii asupra localizării şi
dimensiunii unei tumori palpabile, ca şi asupra posibilei diseminări în ganglionii
limfatici regionali şi/sau în alte organe la distanţă.
În unele neoplazii (ex. cancerul testicular), valorile anumitor teste de laborator
(markeri tumorali) sunt incluse între criteriile de stadializare a bolii neoplazice.
Studiile imagistice cu radiaţii X (radiografii, computer tomografie), ecografia,
imagistica în rezonanţă magnetică (IRM) şi tomografia cu emisie de pozitroni
(PET) – sau mai rar scintigrafia, urografia, arteriografia, limfografia etc. – pot
preciza prezenţa, localizarea, dimensiunea tumorii, precum şi rapoartele acesteia
cu organele din jur şi la distanţă. De asemenea, tehnicile de abord bioptic sau
citologic se conjugă cu explorările imagistice pentru efectuarea de prelevări
tisulare ghidate din organele profunde, greu accesibile, în vederea certificării
malignităţii. În sfârşit, odată ce cancerul a fost confirmat histologic, imagistica
joacă un rol important în urmărirea şi identificarea eventualei recidive tumorale
locale, regionale şi/sau la distanţă; anomaliile identificate fiind în general foarte
sugestive în contextul neoplaziei preexistente, nu necesită biopsierea obligatorie
a fiecărei leziuni. Totuşi, o anumită explorare imagistică nu trebuie în general
recomandată de rutină, ci numai în funcţie de acuzele pacientului (tabel 10.1)
Evaluarea endoscopică (rinoscopie, cistoscopie, histeroscopie, rectosigmoido-/
colonoscopie, endoscopie digestivă superioară, etc.) oferă, pe lângă vizualizarea
directă a formaţiunii tumorale, avantajul posibilităţii de biopsiere a acesteia [2].
De asemenea, odată diagnosticul de cancer confirmat, imagistica joacă un rol
important în definirea extensiei tumorale locale, regionale şi metastatice,
anomaliile identificate fiind foarte sugestive pentru a fi considerate metastaze
(imagini lacunare osoase şi hepatice, imagini rotunde pulmonare, adenopatii
limfatice sau tomodensitometrice etc.), fără a necesita adeseori biopsierea pentru
confirmare histologică.
În sfârşit, tehnicile de abord bioptic sau citologic se conjugă cu imagistica pentru
efectuarea de prelevări bioptice ghidate din organele profunde, în vederea
diagnosticului.

188
ONCOLOGIE GENERALĂ 
Tabel 10.1. Explorări imagistice cu rol în stadializare (3,4)
Metoda Utilizare în oncologie
Examinare cu raze X Torace (leziuni pulmonare/mediastinale)
Abdomen (suspiciune de ileus sau perforaţie)
Oase (primul examen în caz de leziuni suspecte)
Sân (screening, diagnostic)
Examinare cu raze X + Torace (esofag, tiroidă)
substanţe de contrast/ Abdomen (extensia neoplasmelor gastro-intestinale,
dublu contrast posibil a doua neoplazie, unde endoscopia este
limitată, posibile fistule)
Angiografia Diagnostic: ex.angioame, angiosarcoame, tumori
neuroendocrine, neovascularizaţie tumorală
Preoperator: ex. variabilitatea vascularizaţiei
anatomice, infiltrarea neoplazică a vaselor mari
Urografie Diagnostic: tumori solide, metastaze
Preoperator: ureter/vezica urinară, anatomia
ureterului, posibilele fistule
Examenul computer-tomografic Diagnostic şi preoperator: indicaţii numeroase cu/fără
(CT) substanţă de contrast (intravenos, angiografic,
intratecal), utilizare în ghidarea biopsiilor cu ac fin,
evaluarea adenopatiilor abdominale)
Avantaje: diagnosticul limitat al tumorilor mici
Dezavantaje: alergie la substanţa de contrast,
costul crescut
Rezonanţa magnetică Diagnostic şi bilanţ preoperator: indicaţii numeroase,
nucleară (RMN) în special localizări SNC, sistem musculo-scheletic şi
pelvis
Avantaje: imagini multiplane
Limitări: vizualizarea slabă a ganglionilor,
nu prezintă avantaje faţă de CT la: torace, mediastin,
timp de înregistrare mai lung, posibile interferenţe cu
mişcările pacientului
Scintigrafie Diagnostic, stadializare, monitorizare:
tumori osoase şi
metastaze (techneţiu: 99Tc), cancer tiroidian
(Iod: 131I),
Avantaje: sensibilitate crescută
Limite: cost crescut, specificitate scăzută,
radioactivitate.
Ecografie Diagnostic, preoperator, intraoperator: externă şi
internă, ghidarea biopsiilor cu ac fin
Cap: vase, sinusuri, ganglioni
Gât: ganglioni, tiroidă, paratiroidă
Sân: tumori palpabile (solid/chistice)
Torace/extremităţi: ţesuturi moi, ganglioni,
vase mari,
cord, esofag (endosonografie)

189
Stadializarea cancerelor
Abdomen: ficat, vezică biliară, rinichi,splină,
Stomac (ultrasonografie-endoscopică),
pancreas, ovare, rect, vase.
Pelvis: vezică urinară, prostată/vezicule seminale,
vagin/col uterin/uter (transvaginal)
Extremităţi: tumori de ţesuturi moi
(sarcoam de părţi moi),
adenopatii, invazia vasculară, metastaze cutanate.
Avantaje: cost scăzut, sigură, stadializare
bună pentru infiltraţia profundă şi adenopatii
în endosonografie
Dezavantaje: utilizare limitată în
explorarea tractusului respirator şi digestiv.
Computer tomografia cu emisie Determină imagini tridimensionale bazate
pe principiul că celule
canceroase utilizează mai multă glucoză decât
celulele normale.
de pozitroni ( PET scan) PET este frecvent capabil să ofere date despre
activitatea tumorală
(rată de creştere tumorală, modificări ale tumorii
după tratament) adică
o imagine funcţională spre deosebire de
imagistica anatomică.
Avantaje: sensibilitate crescută,
diferenţierea necrozei tumorale,
edemului de recidiva tumorală. Dezavantaje: preţ
de cost crescut.

Stadializarea chirurgicală
Reprezintă explorarea directă a extensiei bolii prin diverse proceduri/intervenţii
chirurgicale. Protocolul operator va trebui să descrie atât tipul de intervenţie, cât
şi mărimea tumorii, invazia de organ, vas, trunchi nervos etc., observaţii despre
ganglionii limfatici, ca şi opinia chirurgului privind radicalitatea intervenţiei
(dacă rezecţia nu este completă, trebuie precizată dimensiunea tumorii restante).
Stadializarea patologică
Se realizează prin intermediul procedurilor de biopsie/rezecţie chirurgicală şi
subsecvent a examenului histologic, imunohistochimic etc.
Buletinele histopatologice trebuie să includă informaţii despre aspectul şi
dimensiunile tumorii, limitele de siguranţă oncologică (marginile de rezecţie ale
piesei operatorii libere, distanţa de la tumoră la marginile cele mai apropiate),
tipul histologic, gradul de diferenţiere, agresivitatea neoplaziei (profunzimea
invaziei, afectarea ganglionilor limfatici, diseminarea la distanţă), precum şi alte
caracteristici cu rol prognostic/predictiv specifice fiecărui tip tumoral.

190
ONCOLOGIE GENERALĂ 
Tipuri de stadializare
În decursul timpului au fost elaborate diferite sisteme de stadializare, a căror
perfecţionare continuă şi astăzi.
Clasificarea TNM (utilizată pentru majoritatea tumorilor solide) se bazează pe
descripţia tumorii primare (Tumor, T0-T4), diseminării la ganglionii regionali
(Node, N0-3) şi a diseminării la distanţă (Metastasis, M0-1)(5).
Sistemul de clasificare TNM a tumorilor maligne a evoluat din studiile întreprinse de Pierre
Denoix (Franţa, 1943-1952), pentru ca în 1950 să fie adoptat în definirea generală a extensiei
anatomice a tumorilor maligne; acest sistem de stadializare a devenit cel mai important factor
prognostic în managementul cancerului. Sistemul TNM a fost reevaluat periodic (cea mai
recentă revizie, a şaptea, apărând în 2009), pentru a încorpora noile evidenţe şi a corecta
deficienţele identificate în practica clinică. Procesul de revizie însuşi a fost modificat în sensul
colectării sistematice a datelor din literatură şi al dezvoltării unei reţele de comitete naţionale,
asigurând consensul între cele 2 mari organizaţii ce administrează sistemul TNM: American
Joint Committee on Cancer (AJCC) şi Union Internationale Contre le Cancer (UICC) [6,7].
Orice localizare neoplazică poate, teoretic, beneficia de două tipuri (sau etape) de
stadializare TNM:
a. Stadializarea clinică (cTNM)
Clasificarea clinică (preterapeutică, cTNM) se bazează pe evidenţe rezultate în
urma examenului clinic şi explorărilor imagistice, endoscopice sau chirurgicale
asupra localizării, dimensiunilor şi extensiei tumorii primare, adenopatiilor şi/sau
metastazelor decelabile prin aceste metode („vizibile”, macroscopice).
b. Stadializarea patologică
Clasificarea patologică (postintervenţională, histo-/anatomo-patologică, pTNM)
este bazată pe datele achiziţionate înaintea tratamentului (cTNM), suplimentate
sau modificate în funcţie de datele obţinute prin biopsierea/rezecţia chirurgicală
a formaţiunii(lor) tumorale şi examinarea microscopică.
Scopurile stadializării
Furnizarea unei descrieri precise a extensiei macro- şi microscopice a bolii
maligne poate servi următoarelor obiective:
a. ajută clinicianul la planificarea terapeutică
b. furnizează informaţii prognostice importante
c. ajută la evaluarea rezultatelor terapeutice
d. înlesneşte schimbul de informaţii dintre centrele de tratament diferite
asupra unor gupe de pacienţi similari dar trataţi cu metode diverse
e. contribuie la cercetarea tumorilor umane
Grupe de stadializare (gruparea pe stadii)
Utilitatea clasificării tumorilor în diverse grupe derivă din observaţia în practică
a unei supravieţuiri mai crescute în cazul bolii localizate, faţă de cea extinsă.
Prin această clasificare se urmăreşte în primul rând o descriere cât mai precisă a
extensiei bolii, dar stabilirea stadiului bolii este necesară atât pentru definirea
ratei de creştere şi extensie tumorală cât şi a relaţiei gazdă-tumoră. Stadializarea

191
Stadializarea cancerelor
TNM joacă un rol important în studiile de eficacitate a metodelor terapeutice
oncologice, în evaluarea eficacităţii programelor de combatere a cancerului ca şi
în studiile epidemiologice şi de istorie naturală.
În clasificarea TNM intervin mai mulţi factori, cum ar fi sediul anatomic (inclusiv
rapoartele acestuia cu organele din jur), particularităţile de extensie clinică
(vascularizaţie, drenaj limfatic), tipul histologic (clasificarea TNM se aplică
numai carcinoamelor!)
Din cele 4 categorii T, 3 categorii N şi 2 categorii M rezultă 24 de combinaţii care
sunt sintetizate în cadrul stadiilor TNM. Deşi criteriile exacte variază cu fiecare
localizare de organ, tumorile invazive pot fi în general clasificate (didactic) în
patru stadii, carcinomul in situ fiind catalogat ca stadiu 0.
Stadiul I (ex. T0N0M0): tumora primară este limitată la organul de origine
(cancer precoce); nu sunt dovezi de extensie ganglionară sau vasculară. Tumora
poate fi uzual extirpată chirurgical; supravieţuirea pe termen lung este 70-90%.
Stadiul II (ex. T1-2N1M0): tumora primară a invadat ţesuturile din jur şi
ganglionii regionali din aria de drenaj a tumorii („staţia I” ganglionară). Tumora
este operabilă, dar datorită extensiei locale nu poate fi întotdeauna complet
rezecată, păstrează un risc crescut de metastazare la distanţă, iar supravieţuirea
este de 45-55%.
Stadiul III (ex. T3N2M0): tumora primară este de mari dimensiuni, invadează
structurile profunde. Adenopatiile regionale sunt mai mari de 3 cm în diametru
şi/sau fixate la structurile înconjurătoare. Tumora nu este de obicei rezecabilă în
totalitate, iar supravieţuirea pe termen lung este de 15-25%.
Stadiul IV (ex. T4N3M1): tumora primară este extinsă (>5-10 cm în diametru);
invazia în ţesuturile subjacente, ganglionii limfatici şi uneori organele din jur este
prezentă, şi există o evidenţă a metastazelor la distanţă de tumora primară.
Supravieţuirea este de mai puţin de 5% [5].
Principii de stadializare
Sistemul TNM se bazează pe un set de reguli generale, care se aplică tuturor
localizărilor tumorale:
1. Toate cazurile trebuie să fie confirmate microscopic (histologic, sau cel
puţin citologic); cazurile nedemonstrate astfel trebuie raportate separat.
2. Pentru fiecare localizare tumorală trebuie descrise, dacă este posibil, cele
două clasificări: clinică (cTNM) şi anatomo-patologică (pTNM). Odată
stabilite, stadializarea şi clasificarea TNM trebuie să rămână nemodificate
în toate înregistrările medicale referitoare la pacientul respectiv.
3. Gruparea pe stadii se face după desemnarea categoriilor cT, cN şi cM şi/sau
pT, pN şi pM. Stadiul clinic este esenţial în alegerea şi evaluarea
tratamentului în timp ce stadiul patologic furnizează cele mai precise date
pentru evaluarea prognosticului şi eventual alegerea terapiei adjuvante.
4. Dacă există dubii privind încadrarea un caz anume în categoria T, N sau
M, se va alege categoria cea mai joasă (adică forma mai puţin avansată).

192
ONCOLOGIE GENERALĂ 
5. În cazul tumorilor multiple simultane în acelaşi organ, se va atribui cea mai
înaltă categorie dintre acestea pentru T, iar numărul tumorilor va fi indicat
în paranteze [ex. T2(m) sau T(5)]; multiplicitatea este un criteriu de
clasificare T. În cazul tumorile bilaterale în organe pereche (ovar, sâni),
sau bilobate (tiroidă, ficat), fiecare trebuie clasificată independent.
6. Definirea categoriilor TNM şi stadializarea pot fi restrânse sau extinse în
scopuri clinice sau de cercetare, atâta timp cât nu sunt schimbate definiţiile
de bază recomandate. De exemplu, orice categorie T, N sau M poate fi
divizată în subgrupuri (ex. T1a, T1b etc.) [6,7].
Pentru clasificarea TNM sunt folosite următoarele notaţii:
T – tumora primară
 Tx – tumora primară nu poate fi evaluată;
 T0 – nu există dovada existenţei tumorii primare;
 Tis – carcinom in situ;
 T1, T2, T3, T4 – stadii consecutive de creştere şi invazie a tumorii primare.
N – ganglionii regionali
 Nx – ganglionii regionali nu pot fi evaluaţi;
 N0 – nu există metastaze ganglionare regionale;
 N1, N2, N3 – invadarea ganglionilor regionali în diferite grade.
Notă: extensia tumorii primare în primele staţii de drenaj limfatic este numită adenopatie
regională; interesarea oricărui alt ganglion se consideră însă metastază la distanţă.
M – metastazele la distanţă
 Mx – metastazele nu pot fi evaluate;
 M0 – nu există metastaze;
 M1 – metastaze la distanţă prezente.
Notă: Categoriile M1 pot fi adnotate după cum urmează: pulmon – PUL; măduva osoasă –
MAR; os – OSS; pleură – PLE; ficat – HEP; peritoneu – PER; creier – BRA; suprarenale –
ADR; ganglioni limfatici – LYM; piele – SKI; alte – OTH.

Rolul şi semnificaţia stadializării TNM


În practică, stadializarea implică 3 momente separate: evaluarea, clasificarea şi
înregistrarea datelor asupra extensiei anatomice a neoplaziei. Evaluarea implică
colectarea datelor despre extensia bolii din datele anamnestice, examenul fizic,
investigaţiile endoscopice şi/sau imagistice şi a datelor de evaluare histologică.
Clasificarea impune analiza informaţiei şi reconcilierea datelor conflictuale.
Înregistrarea datelor trebuie să ţină cont de regulile TNM, ceea ce încurajează un
abord multimodal şi disciplinat al evaluării pacienţilor.
Stadializarea este un instrument principal (deşi nu unicul) în decizia terapeutică,
în primul rând referitor la intenţia curativă sau paliativă a tratamentului; astfel, se
exclude expunerea inutilă a pacienţilor la morbiditatea secundară unor acte
terapeutice ce nu oferă şanse reale de vindecare. În al doilea rând, stadializarea
clinică este un element de decizie în alegerea secvenţei terapeutice (tratament
local/sistemic, adjuvant/neoadjuvant/definitiv/concomitent etc.).

193
Stadializarea cancerelor
Pe lângă rolul său predictiv, stadiul bolii este şi un important factor prognostic în
aproape toate tipurile de cancer.
Procesul de stadializare reprezintă un mijloc de a rezuma statusul pacienţilor,
ceea ce facilitează abordul multidisciplinar prin dezvoltarea unui limbaj de
comunicare (medic-medic, medic-pacient) şi de învăţare, cu condiţia asigurării
unei utilizări uniforme a sistemului TNM.
Mai mult, stadializarea permite proiectarea resurselor destinate prevenţiei şi
terapiei cancerului, alături de evaluarea şi ameliorarea programelor de control ale
cancerului (5,6).

Alte clasificări corespondente


În paralel cu clasificarea TNM circulă şi alte sisteme de clasificare.
Astfel, mai vechile clasificări Dukes (în cancerele colo-rectale) şi Clark (în
melanoamele maligne) sunt utilizate şi în prezent în clinică.

 Clasificarea Dukes modificată Astler Coller în cancerele de colon:


- stadiu A limitat la mucoasă;
- stadiu B1 invazia muscularis mucosae, submucoasă şi musculara propria dar
fără subseroasă;
- stadiul B2 invazia subseroasei, seroasei şi a organelor învecinate;
- stadiul C1 invazia din stadiul B1, plus ganglionii limfatici invadaţi;
- stadiul C2 cuprinde stadiul B2 plus ganglionii limfatici invadaţi;
- stadiul D reprezintă boala diseminată la distanţă.
Pentru melanoamele maligne se foloseşte şi clasificarea Clark, pe 5 nivele:
- nivelul I – invazia cuprinde epidermul dar fără penetrarea membranei
bazale (in situ);
- nivelul II – invazia este dincolo de membrana bazală, în dermul papilar;
- nivelul III – invazia este la joncţiunea dintre dermul papilar şi dermul
reticular;
- nivelul IV – invazia depăşeşte dermul reticular;
- nivelul V – leziunea invadează grăsimea subcutanată.
În limfoamele maligne, clasificarea Ann Arbor din 1971 rămâne de utilitate în
boala Hodgkin şi limfoamele non-hodgkiniene. Alte clasificări sunt utilizate în hemato-
oncologie pentru mielomul multiplu, leucemiile acute mieloide (clasificarea LAM) şi
limfoide (clasificarea LAL), sindromul mielodisplazic etc.
Clasificarea Ann-Arbor din 1971 a fost modificată în 1989 la Conferinţa de la
Cotswold şi este cea care se foloseşte în prezent.
- Stadiul I – afectarea unei singure regiuni ganglionare limfatice sau a unei singure
structuri limfoide (splină, timus, inelul Waldeyer) sau a unei singure regiuni
extralimfatice (I E).
- Stadiul II – afectarea a două sau mai multe regiuni limfatice ganglionare de
aceeaşi parte a diafragmului (invazia ganglionilor hilari bilateral constituie stadiul II);
localizarea într-un organ extraganglionar şi afectarea unei regiuni ganglionare de
aceeaşi parte a diafragmului (II E).
-Stadiul III – afectarea ganglionilor limfatici de ambele părţi ale diafragmului, cu
implicarea splinei sau localizarea prin contiguitate a unui organ extranodal (III E sau
ambele III SE).

194
ONCOLOGIE GENERALĂ 
- III 1 cu sau fără afectarea ganglionilor splenici, celiaci sau portali;
- III 2 cu afectarea ganglionilor paraaortici, iliaci sau mezenterici.
- Stadiul IV – leziuni diseminate în unul sau mai multe organe extralimfatice
sau ţesuturi cu sau fără implicare ganglionară.
La fiecare din categoriile stadiale de mai sus se pot adăuga:
- A – fără alte simptome;
- B – cu febră peste 38oC, transpiraţii nocturne, scădere ponderală cu > 10%
în ultimele 6 luni.
Deşi UICC a făcut eforturi pentru a obţine un consens internaţional pentru toate
clasificările elaborate, totuşi în localizările cancerelor genitale feminine (col uterin, corp
uterin, vagin şi vulvă), Federaţia Internaţională de Ginecologie şi Obstetrică (FIGO) şi-a
păstrat propria clasificare, în care se ţine seama numai de tumoră. Din acest motiv UICC
a încercat să-şi adapteze propriul sistem la cel propus de FIGO, publicând ambele
clasificări (8).

Rezumat
Stadializarea este procesul de stabilire a extensiei anatomice a unei tumori
maligne cu includerea pacientului într-un grup relativ omogen pentru care
tratamentul şi prognosticul sunt similare.
Stadializarea cancerului joacă un rol esenţial în practica oncologică, prin
anticiparea evoluţiei bolii şi/sau selectarea metodelor de tratament. În ciuda
deficienţelor inerente, sistemul TNM realizează o legătură esenţială între
cercetarea ştiinţifică şi practica medicală.

Bibliografie:

1. Miron L, Marinca M. Diagnostic, Stadializare. Markeri tumorali. In Miron L,


Marinca M (eds) Oncologie generală. Ediţia II-a Editura” Gr.T. Popa” Iaşi 2012:
131-146.
2. Tobias J, Hochhauser D. Staging of tumors. In Tobias J, Hochhauser D (eds) Cancer
and its management. 7 th edition, Wiley Blackwell 2015:44-9.
3. Zakotnick B.von Halteren H. Staging procedures. In Schmoll J, Veer LV,
Vermorkrn J, Schrijvers D (eds) ESMO Handbook of cancer diagnosis and
treatment evaluation. Informa Healthcare. 2009:37-47.
4. Daniil C, ed. Metode si tehnici uzuale în roengendiodiagnostic. Iasi: Polirom, 1999.
5. Sobin LH, Marry Gospodarowicz, Wittekind C.H, ed. TNM Classification of
malignant tumours.International Union Against Cancer (UICC). 7th edition. New
York: John Willey & Sons, 2009:1-15.
6. AJCC Cancer Staging Handbook, 8th edition. New York: Springer, 2016: 1-26.

195
Stadializarea cancerelor
7. Mackillop WJ, et al. The role of cancer staging in evidence-based medicine. In
Pollock RE, ed. UICC Manual of Clinical Oncology. 8th edition. New York: Willey-
Liss, 2008:215-223.
8. Gospodarowicz MK, Grome PA, O’Sullivan B, et al. Staging of cancer. EJC
2007;5(5):7-14.
9. The AJCC Cancer Staging Atlas, 2nd Edition, 2016

196
CAPITOLUL 11

MARKERII TUMORALI
Bogdan Gafton

A. Biomarkerii tumorali
Markerii tumorali, numiţi în anumite circumstanţe antigene asociate cancerului,
sunt substanţe, molecule, receptori, etc. – prezente în mod normal în organism,
sintetizate de tumora însăşi sau produse de gazdă ca răspuns la agresiunea
tumorală – care pot fi măsurate în sânge, secreţii, țesuturi şi utilizate în principal
pentru monitorizarea evoluţiei bolii (rolul prognostic) şi a răspunsului la
tratament (rolul predictiv), dar şi pentru a asista în determinarea prezenţei tumorii
(1).
11.1. DEFINIŢIA MARKERILOR TUMORALI
Un biomarker reprezintă o caracteristică care poate fi măsurată obiectiv şi evaluată ca indicator a
unui proces biologic normal, proces patologic sau ca răspuns farmacologic la o intervenţie
terapeutică (2).

Primul marker tumoral recunoscut ca atare a fost proteina Bence-Jones (1847). Descoperirea
rolului hormonilor ca markeri tumorali datează din 1930, când Zondek a pus în evidenţă
prezenţa gonadotrofinei corionice umane în urina unei femei cu coriocarcinom placentar. În
1938, E.R. şi A.B. Gutman au evidenţiat prezenţa unei fosfataze acide în ţesuturile pacienţilor
cu cancere de prostată. Descoperirea alfa-fetoproteinei (AFP) şi antigenului carcino-embrionar
(CEA) în anii ’60 a condus la utilizarea markerilor tumorali pentru monitorizarea şi
introducerea termenului de oncoproteine fetale, deoarece aceşti doi markeri sunt produşi atât
de ţesutul fetal cât şi de tumori (3). În anii ’70 dezvoltarea tehnicilor imunohistochimice, de
immunoadsorbed assay (ELISA), şi descoperirea anticorpilor monoclonali a condus la creşterea
acurateţei detectării şi măsurării de noi markeri, cum ar fi antigenele de suprafaţă celulare (ex.
CA125, CA15.3).
Recent, studiile genetice ce au identificat oncogene şi gene supresor tumorale, şi dezvoltarea
tehnicilor moleculare (recombinarea ADN, reacţia de polimerizare în lanţ a polimerazei [RT-
PCR], secvenţierea automată etc.) au contribui la înţelegerea utilizării markerilor tumorali la
nivel molecular (4). Noile metode de genomică şi proteomică precum microarray, matrix
assisted laser desorption/ionisation – time of flight (MALDI-TOF), mass spectroscopy vor
contribui nu numai la descoperirea de noi markeri dar şi a noi metode de cuantificare a acestora
(5).
Termenul de marker tumoral a fost utilizat pentru prima dată în 1975 de
Heberman, care a definit caracterele ideale ale unei astfel de substanţe:
• aplicare facilă: dozaj simplu, reproductibilitate a rezultatelor, cost redus
• detectabilitate (existenţa unei metode de dozaj): permite evidenţierea unei
diferenţe cantitative semnificative între subiecţii normali şi cei cu neoplazii
• sensibilitate: permite recunoaşterea tuturor pacienţilor cu neoplazii (există un
număr redus de „fals negativi”)
• specificitate: permite excluderea cazurilor negative şi indică localizarea
primară (specificitate de organ)

197
Markerii tum orali
• corelare cu masa de celule tumorale: permite „cuantificarea” eficienţei
terapiei, monitorizarea bolii reziduale (dozări repetate) şi detecţia precoce a
recidivei sau metastazării.
Astfel, deşi se poate vorbi de o adevărată revoluţie a markerilor tumorali în
ultimele decade, şi în ciuda progreselor impresionante în biologia tumorală,
utilitatea clinică a markerilor este variabilă, nu toți markerii fiind utili, iar lumea
medicală este într-o continuă căutare de markeri mai utili (2).
B. Caracteristicile markerului tumoral ideal
Caracteristicile principale ale unui marker ideal sunt:
• să prezintă o acurateţe de 100% în diferenţierea dintre celulele normale ale
organismului şi cele maligne;
• din punct de vedere biologic, testul de depistare a markerului nu trebuie să dea
nici un rezultat fals pozitiv şi/sau fals negativ, cu alte cuvinte să posede o
valoare predictivă pozitivă şi o valoare predictivă negativă egale cu 100%;
• să posede capacitatea de a depista toate tumorile în stadiile microscopice;
• să aibă valoare prognostică (să permită anticiparea evoluţiei naturale a bolii)
şi predictivă (să indice capacitatea de răspuns a pacientului la tratament);
• să prezinte specificitate de organ;
• să fie eliberat de către celulele maligne într-un mediu uşor accesibil precum
serul sau urina (fără să necesite o prelucrare laborioasă);
• să aibă un preţ de cost accesibil.
Aşa cum s-a arătat, validitatea markerului tumoral depinde de o serie de parametri
pe care acesta trebuie să-i prezinte (6), precum:
1. Sensibilitatea – desemnează raportul dintre numărul de pacienţi cu rezultat
pozitiv şi numărul de pacienţi la care a fost efectuat testul (acest număr cuprinde
pe cei cu rezultate adevărat pozitive şi cele fals negative);
număr de rezultate adevărat pozitive
Sensibilitate =  × 100
număr de rezultate (adevărat pozitive + fals negative)

2. Specificitatea - reprezintă raportul dintre numărul de subiecţi sănătoşi, cu


rezultat negativ, şi numărul de subiecţi sănătoşi la care s-a efectuat testul pentru
markeri (rezultatele cu adevărat negative plus rezultatele fals pozitive).
număr rezultate adevărat negative
Specificitate =  × 100
număr de rezultate (adevărat negative + fals pozitive)

Valoarea predictivă pozitivă reprezintă probabilitatea prezenţei bolii maligne la


cei cu teste pozitive.
Valoarea predictivă negativă reprezintă probabilitatea ca valori negative ale
testului să corespundă absenţei tumorii.
Aceste caracteristici sunt importante pentru că permit o alegere optimă a testelor
disponibile, în funcţie de patologie. De exemplu, pentru a se susţine (din punct

198
ONCOLOGIE GENERALĂ
de vedere biologic) un diagnostic clinic se procedează la alegerea unui marker cu
sensibilitate ridicată. Pentru un diagnostic de excludere, se preferă un test cu
specificitate crescută (7).
11.2. LIMITELE MARKERILOR TUMORALI
În practică se atrage atenţia asupra prezenţei anumitor limite în impactul clinic şi utilizarea
markerilor tumorali: – absenţa
specificităţii absolute (asociaţi frecvent şi cu patologii non-neoplazice) – absenţa unui paralelism
real între valoarea serică şi volumul masei tumorale
Nici o moleculă cunoscută actual nu are toate caracteristicile unui marker tumoral ideal.

C. Clasificarea markerilor tumorali


Markerii tumorali serici pot fi împărţiţi în numeroase clase în funcţie de natura
lor biochimică; evident, această listă (Tabel 11.1) nu poate fi exhaustivă, pentru
că permanent sunt propuşi noi markeri pentru practica clinică.
Tabel 11.1. Clasificarea markerilor tumorali serici “clasici”
Produşii celulari „specifici” (proteine tisulare):
1. Proteine oncofetale:
- alfa-fetoproteina (AFP): carcinoame hepatocelulare, teratoame, adenocarcinoame;
- antigenul carcinoembrionar (CEA) – tumori germinale (testiculare, ovariene), embrionare,
adenocarcinoame mamare, digestive, plămân;
- proteina S-100 – melanonum malign, salivare, histiocitoza X, condrom;
- gonadotropina corionică (HCG) – tumori trofoblastice, testicul.
2. Hormoni cu secreţie normală non-ectopică:
- tiroglobulina – cancer tiroidă, mielom;
- tirocalcitonina – neoplaziile multiple endocrine;
- mioglobuline – sarcoame;
- antigenul specific prostatic (PSA) − cancer de prostată;
- beta2-microglobuline – mielom, limfoame;
3. Imunoglobulinele – limfoame, mielom.
4. Enzime specifice de ţesut:
- fosfataza acidă prostatică;
- neuron-specific-enolaza (NSE) – neuroblastom, cancer pulmonar cu celule mici, melanom,;
- gamma-glutamil-transpeptidaza (γGTP) – metastaze hepatice, obstrucţii biliare.
Alte antigene asociate tumorii (glicoproteine, markeri de grup sau ai unor tumori individualizate):
- CA.15-3 – sân, plămân;
- CA.19-9 – adenocarcinoame digestive, în special cancer pancreatic și de căi biliare;
- CA.72-4 (TAG-72) – stomac, colon, plămân, sân, ovar, prostată;
- CA 125 – ovar, sân, plămân, pancreas;
- NKI/C3 sau MIB-5 – melanom.
Oncogene şi produşii lor finali:
1. Factori de creştere:
- sis cu omologul lanţului β PDGF (Platelet Derivated Growth Factor) în sarcomul simian, leucemia mieloidă
cronică;
- int-2 cu EGF (Epidermal Growth Factor) – în tumori mamare la şoarece.
2. Receptori celulari:
- erb-A cu receptor al hormonului tiroidian în eritroblastoza aviară, hepatom;
- erb-B cu receptor EGF în boli mieloproliferative;
- HER 1-2 cu receptori EGF în cancerul mamar;

199
Markerii tum orali
- frs cu receptor CSF (Colony Stimulating Factor) în sarcoamele feline.
3. Proteinkinaze:
- src cu tirozinkinaza în sarcomul Rous;
- abl cu tirozinkinaza în limfom cu celule B, leucemie mieloidă cronică;
- mos cu tirozinkinaze în sarcom murin Moloney.
4. GTP (guanozin-5-trifosfat) legat la:
- H-ras cu treoninkinaza – sarcoame, carcinoame, leucemii;
- K-ras – limfoame, leucemii, carcinoame;
- N-ras – neuroblastom.

D. Rolul markerilor tumorali


Succesul terapiei antitumorale depinde cel mai mult de precocitatea
diagnosticului. Prin urmare, este necesară dezvoltarea unor metode fiabile şi
simple pentru a identifica tumorile în stadiile incipiente, ceea ce reprezintă
fundamentul cercetării markerilor tumorali biologici.
Utilizarea markerilor în clinică are câteva aplicaţii foarte importante:
• depistarea precoce (screening) (ex. PSA în cancerul de prostată, calcitonina în
carcinomul medular tiroidian forma familială) (8),
• diagnostic – foarte rar în diagnosticul pozitiv (ex. AFP în hepatocarcinom,
HCG în coriocarcinom), utilizați mai mult în diagnosticul diferențial,
• stadializare (ex. AFP, HCG şi LDH în tumorile germinale testiculare)
− selectarea proceselor patologice “cu risc înalt” care produc markeri
tumorali tisulari, în stadiile precoce
• prognostic şi predicţia răspunsului la tratament, supravegherea eficacităţii
terapeutice, monitorizarea clinică a evoluţiei bolii
• măsurarea ţintelor terapeutice intratumorale (nouă abordare a farmacologiei
clinice) (2).

Rolul în screening
Deși rezultatele screeningului prin markeri tumorali este departe de a fi perfect,
existând o lipsă de sensibilitate în cazul neoplaziilor incipiente sau a leziunilor
premaligne, aceștia sunt utilizați în câteva situații clinice:
- utilizarea controversată a PSA în cancerul de prostată,
- CA 125 în cancerul ovarian singur sau în combinație cu ecografia
transvaginală pare să nu aducă beneficii semnificative de supraviețuire,
- AFP la pacienții cirotici în combinație cu ecografia abdominală pentru
screeningul carcinomului hepatocelular.
Rolul diagnostic
Markerii tumorali pot fiutilizați în diagnosticul diferențial. Spre exemplu, în cazul
diagnosticului imagistic a unei carcinomatoze peritoneale, putem folosi o baterie
de markeri tumorali pentru a ne orienta în identificarea punctului de plecare, ceea
ce ar permite efectuarea de noi teste diagnostice țintite sau inițierea unui
tratament. O creștere a CA 19-9 ar orienta diagnosticul către o tumoare
pancreatică, o creștere a ACE ridică suspiciunea unei tumori colo-rectale, CA 125
poate sugera existența unui cancer ovarian, etc. Mai mult, markerii tumorali pot

200
ONCOLOGIE GENERALĂ
face diagnosticul diferențial între tumori benigne și tumori maligne. De exemplu,
în cazul identificării unei tumori ovariene, o valoare crescută a CA 125 poate
sugera, la o femeie în postmenopauză, prezența unei tumori maligne. AFP
prezintă o reală importanță în cazul carcinoamelor hepatocelulare, valori mai
mari de 200µg/L în corelație cu un aspect caracteristic radiologic fiind acceptate
ca patognomonice, facând diferența între nodulii de regenare și tumorile hepatice
primitive (9).
Rolul prognostic
Markerii prognostici au o mare utilitate în prezent, în condițiile în care este
importantă evitarea supratratamentului la pacienții care nu prezintă neoplazii
agresive. O situație elocventă o oferă cancerul mamar, în stadiile incipiente, unde
utilitatea chimioterapiei adjuvante este discutabilă. Teste cu valoare prognostică
precum Oncotype DX sau Mammaprint oferă suport clinicienilor în decizia
alegerii tratamentului adjuvant.
Rolul predictiv
Markerii cu rol predictiv au capacitatea de a estima răspunsului sau absența
acestuia la o anumită terapie. Rolul predictiv al markerilor tumorali a luat un mare
avânt în ultimul deceniu, mai ales ca o consecință a evoluției spectaculoase a
terapiilor moderne care au atras și un cost crescut, identificarea de markeri
predictivi fiind foarte utilă în personalizarea terapiei. Identificarea gradului de
expresie a receptorilor estrogenici pe suprafața celulelor tumorale din cancerul
mamar stă la baza recomandării utilizării terapiei hormonale în această localizare.
Tot în cazul cancerului mamar, identificarea expresiei Her2-neu pe suprafața
celulelor tumorale face pacientul eligibil pentru terapia antiher cum ar fi
trastuzumab, lapatinib, pertuzumab sau ado-trastuzumab etamsine. Identificarea
statusului ras în cazul pacienților cu tumori colo-rectale oferă clinicienilor o
perpectivă asupra posibilității răspunsului la terapii anti-EGFR cu anticorpi
monoclonali precum cetuximab sau panitumumab. În cancerul bronho-pulmonar,
identificarea mutațiilor activatoare în receptorul EGFR indică o probabilitate
înaltă de răspuns la terapiile anti-EGFR cu inhibitori tirozin-kinazici precum
erlotinib, gefitinib, afatinib, osimertinib. Prezența mutațiilor BRCA 1 sau 2 este
un indicator de răspuns pentru pacientele cu carcinom ovarian la tratamentul cu
olaparib. La momentul actual, imunoterapiile au luat avânt și, deși datele nu sunt
încă clare, se pare ca PD-L1 poate deveni un marker predictiv (10).
Rolul în supraveghere
Probabil domeniul în care markerii tumorali excelează, este rolul lor în
monitorizarea eficienței terapiilor, prin capacitatea de a indica recidiva sau
prezența metastazelor la pacienții care au beneficiat de terapii cu viza curativă
sau de a indica evoluția favorabilă la unii pacienți la care volumul tumoral total
se corelează cu valoarea markerului respectiv. Exemple de utilitate clinică sunt:
ACE în cancerele colo-rectale, AFP și βHCG în tumorile germinale, CA 125 în
cancerul ovarian, PSA în cancerul de prostată, CA 15-3 în cancerul mamar.

201
Markerii tum orali
Tabel 11.2. Markeri tumorali serici uzuali in practica clinică
Principalii markeri utilizaţi
Markerul Cancer Alte patologii/ Creşteri nespecifice Timpul de înjumătăţire.
cancere Normalizarea valorilor
după tratamentul
chirurgical
CA 15-3 Mamar (monitorizare Ovarian Ciroza hepatică 5-7 zile. Normalizare:
postoperatorie, monitorizarea Uterin Hepatite 30 de zile
tratamentului) Pancreatic
Colo-rectal
Bronho-
pulmonar
CA 125 Ovar (monitorizarea Mamar Ciroza hepatică 5-10 zile. Normalizare:
tratamentului, diagnostic Colo-rectal Hepatite 10-90 zile
diferenţial cu tumori benigne Pancreas Pancreatită
sau maligne la femeia în Bronho- Endometrioză
postmenopauză) pulmonar Serozite
Perioada menstruală
Sarcină
AFP Ovar Boli hepatice 4-5 zile
Alfa feto- Testicul benigne
proteina Hepatic
βHCG Ovar 1-2 zile
(gonado- Testicul
tropina Coriocarcinom (specificitate
corionică 100%)
umană)
ACE (antigen Colo-rectal Gastric Tabagism Normalizare: 8-30 zile
carcino- Tiroidian medular Ovar Patologie benignă:
embrionar) Hepatic respiratorie,
Bronho- digestivă,
pulmonar insuficienţă renală
Mamar
Pancreas
CA 19-9 Colo-rectal Stomac Pancreatită 2 zile. Normalizare 10-
Pancreas Mamar Colecistită 30 zile
Ovar Ciroză
NSE (neuron Bronho-pulmonar anaplazic Patologie benignă
specific cu celule mici respiratorie
enolaza) Neuroblastom Feocromocitom
LDH Tumori germinale, melanom Rol numai prognostic.
malign
PSA (prostate Prostată Mamar Permanent: 3 zile. Normalizare: 5-
specific Colo-rectal prostatite, adenoame 15 săptămâni
antigen) Pancreas Tranzitor: după
Bronho- tuşeul rectal, după
pulmonar ejaculare, după
rezecţie
transuretrală
FAP Prostată Idem PSA
(fosfataza
acidă
prostatică)
Tiro- Tiroidian diferenţiat Patologie tiroidiană
globulina benignă

202
ONCOLOGIE GENERALĂ
E. Cinetica markerilor tumorali
Adeseori, cinetica concentraţiilor markerilor tumorali este mai importantă decât
valoarea absolută. Prin urmare, o creştere rapidă a concentraţiilor serice, într-un
anumit interval de timp, poate avea valoare clinică superioară unei valori unice,
chiar mult crescute. În anumite situaţii creşterea unui concentraţiei unui marker
poate diferenţia o patologie benignă, caracterizată de augmentări tranzitorii şi
limitate, de boala malignă, caracterizată de o creştere rapidă sau lentă, dar în orice
caz persistentă, a concentraţiei markerului respectiv.
Valoarea prognostică a unui marker depinde şi de componenţa antigenică a
celulelor tumorale. De exemplu, anumite metastaze ale aceleiaşi tumori primare
nu secretă antigenele tumorale datorită pierderii unor caracteristici iniţiale. Prin
urmare, expresia markerilor tumorali depinde de producţia, secreţia, eliberarea
sau timpul de înjumătăţire al antigenelor tumorale, vascularizaţia tumorii etc .
F. Interferenţe în dozarea markerilor serici
Dozarea anumitor markeri poate fi influenţată de anumiţi factori, precum:
• disfuncţii hepatice şi renale care modifică formarea urinei sau bilei;
• momentul chirurgical (eliberare acută în timpul manipulării chirurgicale) sau
chimio- şi/sau radioterapia (liză celulară);
• anumite medicamente (ex. antiandrogenii pot inhiba sinteza de PSA în
cancerul de prostată);
• anumite manevre medicale (tuşeul rectal, biopsiile) pot induce eliberarea
tranzitorie a markerului prin microleziuni ale organului respectiv;
• dificultăţi tehnice (ex. existenţa în ser a anticorpilor împotriva reactivilor
specifici utilizaţi la dozare, proasta conservare a eşantioanelor);
• patologie asociată: prostatite, hepatite virale, pancreatite, colite;
• fumatul.
Abordarea „-omică”
Tehnologiile “omice” implică genomica (studiul genomului), transcriptomica
(studiului ARNm) şi proteomica (studiul tuturor proteinelor organismului) (11).
Dintre acestea, transcriptomica (determinarea profilului expresiei genetice) este
cea mai utilă în practică. Această abordare implică măsurarea multiplelor specii
de ARNm, prin două tehnici: microarray (cipuri genetice) sau reverse
transcriptase–polymerase chain reaction (RT-PCR) multiplex (12).
Principala utilitate clinică o reprezintă determinarea prognosticului la pacienţii
care sunt diagnosticaţi cu neoplazii. Deşi au fost raportate “semnături genetice”
pentru câteva tipuri de neoplazii, cancerul mamar este cel mai studiat, două
profiluri fiind incluse în practica clinică în această neoplazie (2,13).
MammaPrint® este un profil alcătuit din 70 gene cunoscute ca factori predictori la pacientele
cu cancer mamar fără interesare ganglionară (N0), cu vârste sub 55 ani.
OncotypeDX® măsoară expresia a 21 gene (16 în relaţie cu neoplazia şi 5 de control) în
ţesuturile tumorale fixate la parafină sau formaldehidă. În prezent, principalul rol al testului este
reprezentat de predicţia recurenţei la pacientele cu cancer mamar nou diagnosticat cu N0 şi RE+
tratate cu tamoxifen în adjuvanţă.

203
Markerii tum orali
În concluzie, markerii tumorali sunt cel mai utili în urmărirea postoperatorie şi
monitorizarea tratamentului la pacienţii cu boală avansată. Totuşi, atunci când
utilizăm markerii tumorali, trebuie amintite anumite aspecte particulare:
• Cu excepţia bolii trofoblastice (HCG), nici un marker nu este crescut în ser la
toţi pacienţii, chiar şi în prezenţa bolii avansate. Prin urmare, în anumite
situaţii trebuie utilizaţi şi markeri „de linia a doua”.
• Decizia de schimbare/reintroducere a terapiei nu va fi bazată numai pe
modificarea singulară a valorii unui marker tumoral, ci şi pe o nouă
determinare, precum şi criterii clinice şi/sau imagistice suplimentare (14).
• Creşteri tranzitorii ale concentraţiilor pot fi observate după introducerea unei
noi metode terapeutice (datorită apoptozei sau necrozei induse de terapie şi nu
progresiei bolii).
• Bolile benigne pot induce creşteri ale valorilor markerilor tumorali.
Aceste creşteri pot fi trecătoare sau persistente, dar sunt rareori de magnitudinea celor observate
în contextul bolii maligne.
• Impactul determinat de măsurarea seriată a markerilor tumorali (precum şi
intervalele de dozare) în ceea ce priveşte rezultatul terapiei nu este clar, însă
această abordare rămâne un standard în multe neoplazii.
• Mulţi dintre markerii disponibili în prezent nu satisfac criteriile bazate pe
dovezi ale utilităţii clinice. Printre aceştia sunt incluşi CA 19-9 în cancerul de
pancreas, SCC în carcinoamele scuamocelulare, NSE, cromogranina şi
calcitonina în tumorile neuroendocrine şi citokeratinele specifice în diferite
tipuri de carcinoame (7,15).

Rezumat
Istoricul bolii, examinarea fizică, formularea ipotezelor, examenele de laborator
şi imagistice, diagnosticul histologic de certitudine, stadializarea şi evaluarea
factorilor prognostici compun procesul diagnostic în oncologie.
Diagnosticul de cancer este sugerat de datele anamnestice (antecedente,
istoricul ce include date despre debut şi evoluţie), susţinut de mijloacele de
explorare imagistică şi confirmat de examenul histopatologic.
În oncologie, diagnosticul trebuie să fie precoce (semne „de alarmă”), cert
(histologie) şi complet (caracteristicile bolii neoplazice, comorbidităţi).
Stadializarea cancerului joacă un rol esenţial în practica oncologică, prin
anticiparea evoluţiei bolii şi/sau selectarea metodelor de tratament. În ciuda
deficienţelor inerente, sistemul TNM realizează o legătură esenţială între
cercetarea ştiinţifică şi practica medicală.
Markerii tumorali sunt substanţe cu concentraţii crescute în unele cancere, care
pot fi măsurate în sânge sau secreţii şi utilizate pentru a diferenţia o tumoră
de ţesutul normal sau pentru a urmări evoluţia bolii.
Deoarece sunt în esenţă nespecifici, diagnosticul sau decizia de schimbare a
protocolului terapeutic nu vor fi niciodată bazate numai pe modificarea
singulară a valorii unui marker tumoral.

204
ONCOLOGIE GENERALĂ
Bibliografie:

1. Mackillop, WJ et al. The role of cancer staging in evidence-based medicine. In:


Pollock R, editor. UICC Manual of Clinical Oncology. 8th ed. New York, NY:
Willey-Liss; 2008. p. 215–23.
2. Duffy M, Demir A, Bonfrer J. Biomarkers in oncology. In: Schmoll H, editor.
ESMO Handbook of cancer diagnosis and treatment evaluation. Geneva: Informa;
2009. p. 13–20.
3. Fowler BA, Fowler BA. Chapter 2 – Historical Development of Biomarkers. In:
Molecular Biological Markers for Toxicology and Risk Assessment. 2016. p. 17–
37.
4. Brooks JD. Translational genomics: the challenge of developing cancer biomarkers.
Genome Res. 2012 Feb;22(2):183–7.
5. Hayes D. Evaluation of tumor markers. In: Chang AE et al, editor. Oncology – An
evidence-based approach. New York, NY: Springer New York; 2006. p. 106–11.
6. Stephens F, Aigner K, editors. Basics of oncology. Heidelberg: Springer-Verlag
Berlin; 2009.
7. DeVita VTJ, Lawrence TS, Rosenberg SA, editors. Principles & Practice of
Oncology 10th Edition. 10th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer; 2015.
8. Lu Y, Madu C. Chapter 46 – Prostate cancer biomarkers. In: Biomarkers in
Toxicology. 2014. p. 771–83.
9. Lynch HT, Drescher K, Knezetic J, Lanspa S. Genetics, biomarkers, hereditary
cancer syndrome diagnosis, heterogeneity and treatment: a review. Curr Treat
Options Oncol. 2014 Sep;15(3):429–42.
10. Pavlou MP, Diamandis EP, Blasutig IM. The long journey of cancer biomarkers
from the bench to the clinic. Clin Chem. 2013 Jan;59(1):147–57.
11. Verma M. The Role of Epigenomics in the Study of Cancer Biomarkers and in the
Development of Diagnostic Tools. Adv Exp Med Biol. 2015;867:59–80.
12. Govindan R, Morgensztern D, Washington University (Saint Louis M). S of M. The
Washington manual of oncology. 2015. 495 p.
13. Niederhuber JE, Armitage JO, Doroshow JH, Kastan MB (Michael B., Tepper JE,
Abeloff MD. Abeloff’s clinical oncology. 2014. 2092 p.
14. Abraham J, Gulley J, Allegra C, editors. The Bethesda Handbook of Clinical
Oncology. 4th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer; 2014.
15. Casciato DA, Territo MC. Manual of clinical oncology. Wolters Kluwer/Lippincott
Williams & Wilkins Health; 2012. 928 p.

205
Markerii tum orali

206
CAPITOLUL 12

SINDROAMELE PARANEOPLAZICE
Mihai Marinca, Teodora Alexa-Stratulat

Cancerele sunt frecvent asociate cu simptome sistemice care nu sunt datorate


efectelor locale ale tumorii. Aceste simptome sunt foarte diverse, fără o relaţie
aparentă cu cancerul respectiv realizând sindroame numite paraneoplazice.
Sindroamele paraneoplazice (gr. syn, acelaşi; dromos, cale, para, alături) sunt
un grup heterogen de semne şi simptome asociate cu evoluţia bolii maligne care
nu sunt datorate efectelor fizice (mecanice) directe ale formaţiunii (lor)
tumorale (tumoră primară, adenopatii sau metastaze).
În ciuda frecvenţei lor relativ reduse, recunoaşterea sindroamelor paraneoplazice
(SP) este importantă deoarece (1):
 pot reprezenta manifestările precoce a unui neoplasm ocult, identificarea lor
permiţând diagnosticul neoplaziei într-un stadiu iniţial (SP nu sunt
dependente de stadiul evolutiv al bolii) (2);
 pot evolua în paralel cu boala neoplazică, tratamentul eficace al malignităţii
putând conduce la dispariţia simptomatologiei paraneoplazice; totuşi, multe
SP (în special cele cu etiologie imună sau neurologică) nu se rezolvă
predictibil după tratamentul neoplaziei;
 pot fi utilizate ca markeri tumorali, pentru a urmări evoluţia cancerului sub
tratament sau pentru a detecta mai precoce o recidivă a acestuia;
 pot mima boala metastatică, descurajând astfel aplicarea unui tratament
curativ pentru un cancer în realitate localizat;
 pot fi confundate cu complicaţiile unui cancer (metastaze, infecţii)
contribuind la întârzierea tratamentului;
 pot reprezenta uneori o problemă clinică semnificativă, chiar potenţial letală
(3).
Etiologie şi patogeneză
Sindroamele paraneoplazice pot avea următoarele mecanisme:
 Producerea şi eliberarea de către tumoră (sau de către gazdă, ca reacţie la
prezenţa tumorii) a unor substanţe (în general proteine sau polipeptide)
biologic active: precursori hormonali, factori de creştere, citokine, proteine
fetale (CEA, AFP), imunoglobuline, enzime (4);
 Producţia de receptori ectopici sau sinteza de hormoni biologic inactivi;
 Inducerea unor fenomene autoimune sau producerea de complexe imune şi
supresie imunologică (5);
 Realizarea unor contacte „interzise” prin ruperea unor structuri sau bariere
anatomice, permiţând reacţii antigenice neadecvate;
 Cauze necunoscute.
207
Sindroamele paraneoplazice

Diagnosticul de SP este unul de excludere. Pentru a obţine certitudinea, este


necesară demonstrarea a cel puţin trei dintre următoarele condiţii:
 existenţa concomitentă a unei neoplazii active, indiferent de stadiu;
 scăderea nivelului mediatorului biologic secretat după îndepărtarea
sau tratamentul activ al tumorii respective;
 existenţa unui gradient arterio-venos al concentraţiei serice de
mediator de-a lungul patului tumoral şi concentraţia sa crescută în
tumoră;
 sinteza şi secreţia mediatorului sau precursorului său de către
ţesutul tumoral in vitro;
 existenţa unei corelaţii temporale între variaţia dimensiunilor
tumorii şi cea a nivelelor serice ale mediatorului (6).
În general, SP trebuie diferenţiate de:
 o afecţiune propriu-zisă (simultană, dar independentă) a glandei sau
organului aparent implicat;
 invazia/compresiunea directă a unor structuri anatomice de către tumora
primară, adenopatii sau metastazele sale;
 distrucţii determinate de tumoră sau produşii săi de secreţie;
 anomalii vasculare sau hemodinamice;
 infecţii sau tulburări intercurente ale echilibrului hidro-electrolitic;
 toxicitatea terapiei antineoplazice (radio-, chimioterapia etc.) (2).

Manifestările sindroamelor paraneoplazice


A. Sindroame paraneoplazice endocrine şi metabolice
Cancerele pot determina sindroame endocrine sau asociate eliberării de hormoni
„ectopici” (producţia unui hormon de către o tumoră non-endocrină) prin
sinteza şi eliberarea de citokine, proteine, hormoni sau precursori de către
tumoră sau, rareori, prin metabolizarea steroizilor la forme biologic active care
determină SP (7). În general, tratamentul neoplaziei poate determină rezoluţia
SP (Tabel 12.1).
Studiile pe culturi celulare au evidenţiat secreţia in vitro a mai multor hormoni de către
celulele tumorale, susţinând ipoteza unei diferenţieri glandulare a clonei celulare maligne.
Manifestările determinate de hipersecreţia hormonală a anumitor cancere ale
glandelor endocrine (cum ar fi hipoglicemia, în cursul evoluţiei unui insulinom)
trebuie excluse, conform definiţiei SP.

208
ONCOLOGIE GENERALĂ
Tabel 12.1. Sindroame paraneoplazice endocrine frecvente
Sindrom Hormon Neoplazii (frecvente)
Sindrom Schwartz-Bartter ADH Carcinom bronho-pulmonar (cu celule mici) (70%)
Sindrom Cushing ACTH Carcinom bronho-pulmonar (cu celule mici) (50%)
(evoluţie rapidă, melanodermie)
Hipoglicemie NSILA Tumori mezenchimatoase (40-60%) abdominale
(2/3) sau toracice (1/3)
Pubertate precoce HCG Hepatoblastom (numai la băieţi)
Ginecomastie HCG/HCS Carcinom bronho-pulmonar
(moderată, uni-/bilaterală)
Galactoree PRL Carcinom bronho-pulmonar, renal
(rar paraneoplazică)
ADH, hormon antidiuretic; ACTH, hormon adreno-corticotrop; NSILA, non-suppressive insulin-like activity; HCG,
gonatrotropină corionică umană;.HCS, hormon corionic somatotrop; PRL, prolactină.

Sindromul Schwartz-Bartter (secreţia inadecvată de hormon antidiuretic [ADH])


Sindromul Schwartz-Bartter este datorat secreţiei paraneoplazice inadecvate de
ADH (SIADH). ADH (arginin-vasopresina) este un polipeptid (9 aminoacizi)
secretat de hipotalamus, cu rol în menţinerea osmolarităţii plasmatice (valori
normale 286-294 mOsm/l). În practică, acest sindrom este cu mult mai frecvent
decât numărul de cazuri citate în literatură, însă majoritatea pacienţilor sunt
asimptomatici, hiponatremia fiind descoperită la evaluarea biochimică de rutină.
Criteriile de diagnostic ale SIADH sunt (3):
 criterii esenţiale:
 osmolalitatea apei < 275 mOsm/kg
 osmolalitatea urinară > 100 mg/kg apă ȋn condiţii hipotone
 euvolemie clinică
 sodiu urinar > 40 mmol/l (ȋn condiţii de dietă normală)
 funcţie tiroidiană şi a glandei suprarenale ȋn limite normale
 absenţa unui istoric recent de tratament cu diuretice
 criterii adiţionale:
 acid uric seric <4 mg/dl
 BUN (blood ureea nitrogen) < 10 mg/dl
 excreţia fracţionată a Na > 1%
 excreţia fracţionată a ureei > 55%
 persistenţa hiponatremiei după administrarea de 2l NaCl 0.9%
 corecţia hiponatremiei prin restricţia fluidelor
 răspuns anormal la ȋncărcarea cu apă
 nivel seric de ADH crescut ȋn ciuda hipotonicităţii şi euvolemiei
Caracteristicile SIADH sunt cele ale unei hiponatremii hipotone euvolemice.
Clinic, se traduce prin tabloul intoxicaţiei cu apă, asociind tulburări digestive
(anorexie, emeză) şi manifestări neuropsihice (euforie, agresivitate, confuzie,
delir); crizele comiţiale pot completa tabloul clinic atunci când sodiul plasmatic
scade drastic (Na+<120mEq/l), culminând prin comă, datorită edemului cerebral
(3).

209
Sindroamele paraneoplazice
Diagnosticul diferenţial al SIADH include: hiponatremia de laborator (erori de
măsurare); hiponatremia asociată cu depleţia volemică (emeză, sechestrare de
lichide, diaree, transpiraţii excesive); natriureza crescută asociată cu depleţie
volemică (diuretice, corticoizi, pierdere nefrogenă de sare, deficite minerale,
diureză osmotică, alcaloză metabolică, acidoză tubulară renală); hiponatremia
asociată expansiunii volemice cu natriureză normală (insuficienţa renală acută
sau cronică).
Principala malignitate asociată SIADH este cancerul bronho-pulmonar (CBP)
microcelular (small cell), deşi a fost descris şi în CBP non-microcelulare,
cancerul de sferă ORL, pancreatic sau duodenal, sarcom Ewing, timom (8).
În unele cazuri rare, chimioterapia poate evidenţia, contribui la, sau agrava acest
sindrom. Tratamentul SIADH include: restricţia hidrică, demeciclina şi perfuzii
cu soluţii saline hipertonice (9). Trebuie avută în vedere că o corecţie prea
rapidă a hiponatremiei poate conduce la mielinoliză pontină; în caz de eşec, se
recurge la diuretice de ansă (furosemid) (1,3).
Sindromul Cushing (secreţia ectopică de hormon adrenocorticotrop [ACTH])
Frecvenţa sa este, de asemenea, subestimată, deoarece sindromul este frust în
95% din cazuri. Apare cu frecvenţă egală la bărbaţi şi la femei, la vârste de 40-
60 ani (mai tardiv decât boala Cushing propriu-zisă) şi prezenţa sa este un factor
de prognostic negativ independent ȋn tumorile pulmonare microcelulare (10).
În forma sa tipică, sindromul Cushing prezintă o evoluţie clinică rapidă (HTA,
anomalii SNC cu psihoză, intoleranţă la glucoză, distribuţie anormală a ţesutului
adipos, catabolism proteic, striuri cutanate, atrofie musculară proximală,
echimoze). Simptome frecvente în boala Cushing pituitar-dependentă (obezitate
facio-tronculară, osteoporoză, vergeturi), sunt adesea absente în SP Cushing (3).
În unele cazuri SP este recunoscut numai pe baza datelor biologice: alcaloza
metabolică, hipokaliemia, kaliureza crescută, diabet precoce şi intens (1).
Diagnosticul se bazează pe bilanţul hormonal: hipersecreţia de mineralo- şi
glucocorticoizi (cortizolemie, 17-OH-steroizi urinari, cortizol liber urinar, 17-
cetosteroizi urinari) şi creşterea nivelelor de ACTH (11). Măsurarea secreţiei de
cortizol liber urinar pe 24 ore reprezintă standardul de aur pentru verificarea
existenţei unei hipercortizolemii endogene. O dată stabilită prezenţa excesului
de cortizon, este necesară realizarea unei distincţii dintre adenomul pituitar cu
producţie de ACTH şi adenomul primar suprarenalian (tumori ACTH-
dependente versus tumori ACTH-independente). Pentru aceasta se determină
nivelul seric de ACTH şi, ȋn cazul ȋn care determinarea este neconcludentă, se
determină nivelul seric de CRH. Odată stabilită dependenţa de ACTH a
sindromului, se face diagnosticul diferenţial ȋntre un adenom pituitar şi o
tumoră secretantă de ACTH (cel mai frecvent, prin RMN cerebral) (12).
Sindromul Cushing se observă în cancerele bronho-pulmonare (50%, în special
cele cu celule mici), cele timice (15%) şi cele pancreatice (10-15%). Mai rar,
sindromul poate apărea şi în cancerele epidermoide, adenocarcinoamele
pulmonare, intestinale, renale şi carcinoamele medulare tiroidiene.

210
ONCOLOGIE GENERALĂ
Evoluţia hipercorticismului paraneoplazic este paralelă cu cea a cancerului:
când acesta este vindecabil (şi uneori chiar în formele metastatice), iar
tratamentul antineoplazic antrenează dispariţia completă, clinică şi biologică a
secreţiei hormonale şi sindromului clinic (13). De asemenea, tratamentul
sindromului Cushing paraneoplazic include şi tratamentul anomaliilor
metabolice care, adesea, sunt cauzele dominante ale morbidităţii clinice.
Abordarea chirurgicală (adrenalectomia laparoscopică) este de elecţie la
pacienţii în stadii localizate de boală asociate cu sindromul Cushing
determinând o paliaţie eficace a simptomelor. Terapia medicală pentru
producţia ectopică de ACTH implică controlul excesului de glucocorticoizi şi
simptomele determinate de acesta (ketoconazol, aminoglutetimid, octreotid,
bromocriptină). Metirapon, un blocant de 11-hidroxilază, determină scăderea
nivelelor de cortizol şi poate fi administrat la pacienţii cu prezenţa severă a
sindromului (3); cu toate acestea, nici un tratament nu produce efecte de durată
în absenţa tratamentului bolii de bază (neoplazia).
Valorile ACTH sunt de un interes limitat în urmărirea pacienţilor (creşterea
valorilor este inconstantă în prezenţa recidivei) (2).
Hipercalcemia
Hipercalcemia datorată metastazelor osoase nu este un sindrom paraneoplazic!
Dacă se respectă definiţia acestor sindroame, hipercalcemia poate fi considerată
paraneoplazică doar dacă survine într-un cancer, prin secreţia unui analog al
parathormonului (PTH), numit parathormon-related protein (PTH-rP), cu
semne biologice de hiperparatiroidism care regresează după tratamentul tumorii
şi reapare în cazul recidivei (14). Hipercalcemia tumorală se diferenţiază de cea
datorată hiperparatiroidiei (adenom) prin patru elemente principale:
 alcaloza metabolică;
 diminuarea nivelului seric de 1,25-(OH)2-vitamina D (vitamina D3);
 diminuarea osteocalcinei serice;
 nivele normale/scăzute de PTH (măsurate prin RIA) în contrast cu creşterea
cAMP; dozarea PTH-rP ar facilita diagnosticul diferenţial.
Alţi factori osteolitici cunoscuţi sunt prostaglandinele (PGE-1, PGE-2), factorul
de creştere tumoral (TGF), vitamina D3 şi interleukinele (IL-1β, IL-6).
Hipercalcemia paraneoplazică este întâlnită în majoritatea neoplaziilor, mai ales
în hemopatii maligne, carcinoame epidermoide de plămân şi sfera ORL, cancere
ovariene, mamare, tiroidiene şi de prostată.
În urgenţă, prima măsură terapeutică presupune iniţierea hidratării parenterale
cu minim 2 litri soluţie izotonă (15). Tratamentul hipercalcemiilor neoplazice a
beneficiat de progresul important reprezentat de introducerea bisfosfonaţilor de
generaţia I, II şi III (clodronat; pamidronat, zoledronat; ibandronat), care,
administraţi singuri sau în asociaţie cu calcitonina, oferă cel mai eficient
tratament al hipercalcemiei; tratamentul cu octreotid este, de asemenea, eficace
(2,3).

211
Sindroamele paraneoplazice
Hipocalcemia
Deşi tumorile asociate cu metastaze osoase blastice (mamare, prostatice, renale,
bronho-pulmonare) pot determina hipocalcemie prin depunerea calciului în
oase, aceasta nu este paraneoplazică în acest caz. Hipocalcemia paraneoplazică
poate apărea secundar malnutriţiei cu deficit subsecvent de vitamina D,
hipomagneziemiei, tratamentelelor citostatice, sepsis-ului sau dezechilibrelor
hormonului paratiroidian.
În neoplazii, hipocalcemia apare ca o manifestare clinică rară, ȋn general ȋn
contextul secreţiei aberante de calcitonină (16), diagnosticul este mai frecvent
biologic (calciu mai mic de 2,25-2,65 mmol/l; se poate asocia frecvent cu
hipomagneziemie).
Simptomatologia clinică constă în: iritabilitate, tetanos, aritmii, insuficienţă
cardiacă, hipotensiune arterială şi manifestări EKG (creşterea intervalului ST).
Tratamentul simptomatic presupune administrarea exogenă de calciu.
Scăderea semnificativă a calciului seric este asociată şi cu fenomenul de liză
tumorală (17) care survine uneori după tratamentul hemopatiilor maligne
(limfomul Burkitt, leucemia cu celule T şi diferite alte malignităţi cu celule B)
sau al tumorilor cu celule germinale, şi prezintă un tablou de azotemie, acidoză,
hiperpotasemie, hiperfosfatemie şi hiperuricemie. Terapia sindromului de liză
tumorală se face cu soluţii perfuzabile (dextroză în soluţii saline 4-6l/zi) şi
alopurinol/rasburicază (2,3).
Osteomalacia
Osteomalacia este asociată foarte rar cu tumorile benigne sau maligne: la tineri,
poate apărea ȋn tumorile capului şi gâtului şi tumorile osului; la adulţi se
întâlneşte în: mielom, neurofibromatoză şi cancer al prostatei. Se datorează
factorilor osteolitici tumorali circulanţi şi se caracterizează prin hipofosfatemie,
creşterea excreţiei fosfaţilor urinari şi nivele scăzute de vitamina D3 (3).
Simptomele cele mai frecvente includ distrofie musculară progresivă şi fracturi
spontane determinate de mineralizarea inadecvată (18).
Terapia definitivă constă din excizia tumorii (dacă este posibil), care conduce la
vindecare clinică şi biochimică. În restul cazurilor, este necesară administrarea
orală repetată a unor doze crescute de vitamina D şi fosfaţi.
Hipoglicemia
Insulinoamele (tumori neuroendocrine ale celulelor insulare pancreatice)
determină hipoglicemie, însă aceasta nu este considerată un SP adevărat.
Hipoglicemia paraneoplazică survine de obicei ȋn sarcoame, hepatocarcinoame
şi cancere ale tranctului gastro-intestinal (tumori de origine mezenchimală) (3).
Aceste tumori secretă un factor de creştere insulin-like tip I sau II (IGF-I, IGF-
II); creşterea raportului plasmatic IGF-II/IGF-I determină hipoglicemie, asociată
cu o scădere a insulinei plasmatice, a peptidului C plasmatic şi a proinsulinei.
Alte cauze ale hipoglicemiei paraneoplazice sunt hipermetabolismul glucozei,
producţia unor hormoni ectopici insulinici, producţia de inhibitori ai sintezei
hepatice de glucoză şi, rareori, producţia de insulină ectopică (1).

212
ONCOLOGIE GENERALĂ
Simptomatologia clinică este aceea a unei hipoglicemii clasice (hipotensiune,
transpiraţii, tremor), dar fără modificările neurologice şi psihice. Tratamentul
este paliativ (perfuzie de glucoză în urgenţă) şi chirurgical, deşi efectul pe
termen lung al debulking-ului nu este cunoscut. Dacă tratamentul chirurgical nu
este posibil, se va utiliza administrarea intramusculară/subcutană de glucagon
cu acţiune lungă, doze crescute de corticoizi sau analogi de somatostatină
(octreotid) (2).
Ginecomastia
Ginecomastia este creşterea proliferării ţesutului glandular şi stromal al sânului
la bărbat ca rezultat a producţiei inadecvate de estrogen indus de hormonul
gonadotrofinic corionic uman (HCG) (19). În majoritatea neoplaziilor non-
endocrine, ginecomastia se datorează probabil producţiei ectopice de HCG. La
femei, producţia de HCG induce oligomenoree iar la copii, pubertate precoce
asociată hepatoblastoamelor sau hepatocarcinoamelor. Tumorile germinale
testiculare seminomatoase (foarte rar) şi teratoamele sunt asociate cu producţia
HCG dar şi carcinoamele bronho-pulmonare de toate tipurile histologice. Alte
tumori care produc HCG sunt cele pancreatice (atât exocrine cât şi insulare),
hepatice, suprarenale şi de sân. Creşterea producţiei de HCG ectopic de către
testicul sau alte tumori determină creşterea producţiei de estrogen care
determină ginecomastia. În unele tumori, producţia de HCG se face sub forma
subunităţilor libere care nu sunt asociate cu efecte biologice.
Tratamentul constă din exereza tumorii. Ginecomastia dureroasă poate fi tratată
prin iradiere locală sau mamoplastie (20).
Alţi hormoni ectopici
Tumorile carcinoide sau cele insulare pancreatice sintetizează substanţe de tip
gonadotrofinic (GH-releasing), determinând (rar) acromegalie. Galactoreea
poate apare ca urmare a producţei de prolactină. Hipertiroidismul poate apare
în tumorile trofoblastice care sintetizează HCG cu activitate TSH-like (20).

B. Sindroame paraneoplazice neurologice


SP neurologice se întâlnesc în 4-14% din cancere. Pot afecta orice structură
nervoasă (periferică sau centrală) (Tabel 12.2). Fiziopatologia acestora nu este
deplin cunoscută, fiind discutate mecanisme autoimune şi/sau infecţii virale.
Numeroase din aceste sindroame prezintă imuno-patogeneză. Însuşi caracterul
paraneoplazic al manifestărilor neurologice în sensul strict al definiţiei este
adesea discutabil, ȋn special ȋn contextul criteriilor definiţiei SP:
 frecvenţa asociaţiei sindrom-neoplazie (dificil de apreciat);
 excluderea altor cauze: localizările metastatice (responsabile de >75%
din semnele neurologice la neoplazici), complicaţii iatrogene (ex. după
chimio- şi/sau radioterapie), infecţioase (leucoencefalopatia multifocală
progresivă, considerată înainte de 1965 un SP, este astăzi definită ca
encefalită virală), metabolice şi carenţiale, boli non-oncologice (diabet,
HTA, etilism cronic, ateroscleroză);

213
Sindroamele paraneoplazice
 paralelismul evolutiv relativ; SP neurologice nu regresează decât rar
după terapia neoplaziei datorită caracterului definitiv al leziunilor;
 evidenţierea de autoanticorpi antinucleari neuronali (anticorpi anti-HU)
în ser şi LCR al pacienţilor cu encefalomielită (foarte specifici) (1).

Tabel 12.2. Sindroame neurologice (frecvent) paraneoplazice (21).


Sindrom paraneoplazic Neoplazii (frecvente) Comentarii
Pseudomiastenia (Eaton-Lambert) CBP cu celule mici blocaj neuromuscular periferic
ameliorat prin guanină
Neuropatia senzitivă subacută CBP cu celule mici rar asociată cu alte afecţiuni SNC
(Denny-Brown)
Encefalomielita subacută CBP cu celule mici sindroame neurologice multifocale
Degenerescenţa cerebeloasă subacută Cancere de ovar, sindroame cerebeloase bilaterale
sân, uter survenite rapid
Retinopatie paraneoplazică CBP cu celule mici cecitatea, rapid instalată, precede
apariţia cancerului

Manifestările neurologice se pot clasifica în:


 Neuropatii senzitive subacute, encefalomieloneurite – mai frecvent asociate
cu CBP microcelulare, pot afecta sedii multiple ale SNC şi SNP.
 Encefalita limbică – majoritatea cazurilor în CBP microcelulare; perturbări
de memorie, agitaţie, convulsii (diagnostic diferenţial: encefalita herpetică).
 Neuropatia autonomă – tulburări urinare/intestinale, hipotensiune posturală.
 Degenerarea cerebeloasă progresivă – dificultate progresivă la mers,
diplopie, vertij.
 Pierderea de vedere paraneoplazică – hiperpigmentare retiniană asociată cu
melanoame sau adenocarcinoame de intestin subţire.
 Opistotonus-mioclonus – perturbare de motilitate oculară şi mioclonus focal,
descrisă iniţial la copii cu neuroblastom.
 Tulburări de neuron motor periferic – în boala Hodgkin (BH) şi limfoamele
maligne non-hodgkiniene (LMNH).
 Neuropatii senzitivo-motorii periferice – pierderea progresivă a sensibilităţii
distale la nivelul membrelor inferioare (CBP microcelulare, carcinom renal,
de prostată, endometru, şi limfoame).
 Dezordini ale joncţiunii neuro-musculare – sindromul pseudomiastenic
Eaton-Lambert, frecvent în CBP microcelulare.
 Sindroame asociate cu rigiditate musculară – neuromiotonia paraneoplazică
(contracturi spontane şi continue cu origine periferică).
 Sindroame dermatomiozitice – asociate cu cancere mamare la femei, şi cu
CBP şi cancere gastro-intestinale la bărbaţi.
 Tulburări de mişcare – sindroame predominant hiperkinetice, coree (CBP
microcelulare, carcinom renal, LLC, BH) (21).

214
ONCOLOGIE GENERALĂ
Neuropatia senzitivă Denny-Brown
Este o formă rară de encefalomielită paraneoplazică (cauzată de atingerea
ganglionilor şi cordoanelor posterioare medulare), cu prezenţa de autoanticorpi
antineuronali (anti-HU) în serul pacienţilor, şi reprezintă un SP autentic.
Tabloul clinic este marcat de tulburări senzitive progresive la nivelul membrelor
inferioare cu caracter pseudotabetic (sensibilitate superficială perturbată, cu
topografie metamerică, reflexe osteotendinoase abolite), care tind să se
stabilizeze în decurs de câteva luni (22). Sindromul este asociat frecvent unui
CBP cu celule mici. Corticoterapia este ineficace, tratamentul fiind exclusiv
simptomatic (antalgice majore, sedative, terapie de suport).
Sindromul pseudomiastenic Eaton-Lambert
Este un sindrom rar ce se datorează unui bloc neuromuscular presinaptic cu
mecanism autoimun, frecvent paraneoplazic (în special în CBP cu celule mici).
Se asociază cu prezenţa anticorpilor direcţionaţi ȋmpotriva canalelor de calciu,
ceea ce determină o scădere a cantităţii de acetil-colină sinaptică (23).
Se manifestă pe un fond de astenie generală, prin dureri musculare predominant
la nivelul porţiunii proximale a membrelor, ptoză palpebrală, diplopie şi
tulburări de deglutiţie. Semnele neurologice constă în abolirea ROT, parestezii
distale şi peribucale, tulburări vegetative şi uscăciunea gurii.
Evoluţia sa este dominată de prognosticul neoplaziei: rareori, blocajul neuro-
muscular poate dispărea. Tratamentul esenţial este reprezentat de creşterea
concentraţiei de acetil-colină la nivelul joncţiunii-neuromusculare, fie prin
inhibitori de colinesterază, fie prin creşterea eliberării presinaptice de acetil-
colină (24). Pacienţii refractari la tratament vor beneficia de imunosupresie cu
corticosteroizi, anticorpi monoclonali, agenţi alkilanţi sau plasmafereză (3).
Degenerescenţa cerebeloasă subacută
Degenerescenţa cerebeloasă subacută apare datorită pierderii celulelor Purkinje
din cortexul cerebelos şi se manifestă prin pierderea acuităţii vizuale, vertij,
ataxie tronculară. Este asociată cu adenocarcinomul glandei mamare, mai rar cu
cancerele endometriale sau de ovar, şi excepţional cu CBP microcelular (dar în
acest caz există frecvent semne de encefalită sau neuropatii periferice) (21).
C. Sindroamele paraneoplazice dermatologice
Sunt cele mai autentice SP (Tabel 12.3); apariţia lor precoce permite
descoperirea neoplaziei într-un stadiu precoce, limitat de boală. Biopsia
cutanată este utilă pentru a exclude prezenţa unei infiltraţii tumorale sau a unei
etiologii non-maligne. Evoluţia este paralelă cu aceea a neoplaziei,
simptomatologia diminuând odată cu tratamentul curativ al procesului tumoral
şi reapărând în caz de recidivă sau metastază. Mecanismele etiopatogenice ale
acestor dermatoze în cursul procesului neoplazic rămân puţin cunoscute, putând
fi în relaţie cu un produs de secreţie a tumorii (hormoni, enzime), martor al unei
reacţii imune legate de prezenţa tumorii, de origine carenţială, sau în relaţie cu o
tulburare neuro-vasculară (3).

215
Sindroamele paraneoplazice
Acanthosis nigricans
Acanthosis nigricans (AN) apare aproape numai la adulţi şi aspectul său clinic
este foarte caracteristic: hiperpigmentare cutanată (culoare gri murdară) sub
forma unor pete confluente în placarde, rugoase, ce apar progresiv şi simetric în
axile, pliurile mari, gât, ombilic, şanţul submamar. Uneori se asociază şi leziuni
papilomatoase ale regiunilor periorificiale şi mucoaselor, sau o keratodermită
palmo-plantară cu pahidermatoglifie.
Deşi nespecifică (hiperplazia epidermului), biopsia este utilă pentru a exclude o
infiltraţie tumorală. Trebuie făcută diferenţa între bolile benigne, endocrinopatii
(ex. acromegalie, diabet insulino-rezistent, distiroidie), AN familială, benignă
(înainte de adolescenţă), sau pseudo-acanthosis nigricans survenită la obezi sau
după administrarea de corticoizi sau androgeni, şi AN malignă, cel mai frecvent
asociată unui neoplasm gastric (64%) sau CBP (5%) (25). Precede rareori
neoplazia (17%), cel mai frecvent apărând în acelaşi timp cu tumora primară
(61%), şi pare să constituie un element prognostic peiorativ.
Frecvent poate asocia dermatoglifia exofitică (îngroşare a dermului, „sindromul
palmelor mozaicate”); izolată, aceasta este frecventă în carcinoamele scuamoase
ale limbii şi mai rar, în carcinomul gastric şi pulmonar (2,3).
Hipertricosis (langinosa acuista)
Hipertricoza constă din creşterea de păr fin de culoare închisă distribuit pe faţă,
trunchi sau extremităţi asociat cu lanugo. Poate fi asociat cu adenocarcinoame
de plămân, intestin sau vezică urinară. Sindromul este asociat cu achantosis
nigricans sau ihtioză (20).
Keratoza seboreică eruptivă
Keratoza seboreică eruptivă (semnul Leser-Trélat) este asociată cu cancerele
gastro-intestinale în 43% din cazuri, dar se poate întâlni şi în cancere cutanate
(acrocordoame asociate cu cancerele şi polipii colici), în asociere cu achantosis
nigricans.
Ihtioza paraneoplazică (IP)
Aspectul clinic al IP este adesea foarte asemănător cu acel al ihtiozelor vulgare
congenitale: piele uscată, cu eroziuni şi acoperită cu descuamaţii fine, localizată
particular la nivelul pliurilor mari de flexie (diagnostic diferenţial cu ihtioza
vulgară, care survine de altfel înainte de 20 ani), asociind frecvent hiperkeratoză
palmo-plantară. Trebuie diferenţiată şi de sindromul de ihtioză întâlnit în SIDA,
pielea uscată din caşexia neoplazică, pelagră, lepră sau sarcoidoză (mai rare). În
general precede apariţia clinică a tumorii, iar formele localizate sunt rare.
Neoplaziile asociate frecvent sunt BH (70%), mai rar LMNH (3).
Acrokeratoza paraneoplazică Bazex (AB)
Survine la bărbaţi de rasă albă, la vârste > 50 de ani. Caracterul său obligatoriu
paraneoplazic permite diagnosticul cancerului (în 90% din cazuri un CBP
epidermoid) într-un stadiu precoce (precede descoperirea tumorii la 60% din
pacienţi), iar evoluţia AB este constant paralelă cu cea a bolii neoplazice.

216
ONCOLOGIE GENERALĂ
Tabloul clinic este dominat de leziuni eritemato-scuamoase (psoriaziforme),
indolore, nepruriginoase ce apar pe extremităţile membrelor bilateral, rădăcina
nasului, a pavilionului urechilor, coate, unghii, genunchi (26); localizarea
ungveală (onicoliza şi koilonikia) este frecventă (27). Histologia nu este
specifică dar permite eliminarea altor afecţiuni dermatologice (psoriazis, lupus
eritematos, eczeme, onicomicoză).
Evoluţia spontană este cronică, cu progresia lentă a leziunilor.
Pyoderma gangrenosum
Este o complicaţie foarte rară a neoplaziilor şi poate apare şi în alte boli precum
colita ulcerativă. Leziunile apar iniţial ca noduli roşii şi apoi se extind rapid,
formând depresiuni necrotice, dureroase, ulcere infectate cu margini rotunde
eritematoase. Apare asociat cu limfoamele maligne şi sindroamele
mieloproliferative şi regresează odată cu răspunsul la tratament (20).
Sindroamele pemfigus-like
Sunt afecţiuni paraneoplazice frecvente, care se caracterizează prin eroziuni ale
mucoaselor, erupţii cutanate polimorfe cu pustule localizate pe tegumentele
trunchiului şi ale extremităţilor (frecvent la nivelul palmelor) conferind aspectul
de lichen plan sau eritem multiform. Histologic, se remarcă o vacuolizare
epidermoidă la interfaţa epiderm-derm, acantoză, keratoacantoză şi detaşarea
celulară intradermică.
Pemfigusul paraneoplazic se asociază cu: BH, LMNH, timoame, sarcoame,
leucemie limfatică cronică (LLC) şi, rar, tumori benigne (3).
Tabel 12.3. Sindroame dermatologice (frecvent) paraneoplazice
Sindrom paraneoplazic Neoplazii (frecvente) Comentarii
Acanthosis nigricans Cancere gastrice (60%) şi hiperkeratoză şi pete
carcinoame intestinale hiperpigmentare în axile/pliuri
Sindromul Bazex Carcinoame scuamoase de sferă ORL leziuni papulo-pruriginoase
predominant pe palme/plante
Dermatomiozita Carcinoame gastro-intestinale şi papule Gottron, rash heliotrop
alte carcinoame şi miopatie proximală
Erythema gyratum repens Carcinoame mamare, CBP pete eritematoase sub forma
unor„seminţe de lemn”
Amiloidoza cutanată Mielom multiplu purpura periorbitală, noduli
albicioşi subcutanaţi
Hipertrichosis lanuginosa CBP, cancere de colon peri lungi, albi, crescuţi în
dobândită urechi şi pe faţă
Melanoza generalizată Limfoame, hepatoame, metastaze pete pigmentare cenuşii
hepatice de melanom
Semnul Leser-Trélat Limfoame, cancere gastro-intestinale debutul rapid al unui număr
mare de veruci seboreice
Sindromul Torre Cancere viscerale excepţional; tumori multiple
sebacee benigne/maligne
Sindromul Sweet Hemopatii maligne (85%),mielom papule roşii, dureroase pe
multiplu IgA secretant faţă/membre/gât, febră
Sindromul Trousseau Cancer pancreatic, CBP tromboflebită migratorie şi
vasculită

217
Sindroamele paraneoplazice
Sindromul Weber-Christian Adenocarcinom pancreatic noduli subcutanaţi pe faţa de
extensie a membrelor, cu
ramolisment sau fistulizare
Sindromul unghiilor galbene CBP coloraţie galbenă a unghiilor,
limfedem al membrelor
inferioare, leziuni pulmonare
Pemfigus paraneoplazic Limfoame vezicule dureroase (mucoase)
Vasculite (leucocitoclastice) Leucemie hairy cell, carcinoame papule/noduli eritematoşi în
ţesutul adipos

D. Sindroamele paraneoplazice cardio-vasculare


Sunt reprezentate în special de tromboflebitele paraneoplazice şi sindroamele
carcinoide (în general foarte rare, dar întotdeauna paraneoplazice).
Ansamblul acestor sindroame sunt prezentate în tabelul 12.4.:
Tabel 12.4. Sindroame cardiovasculare (frecvent) paraneoplazice
Sindrom paraneoplazic Neoplazii (frecvente) Comentarii
Tromboflebite CBP (26%) multiple şi recidivante
Sindromul Trousseau Cancer pancreatic (17%)
Sindromul carcinoid Tumori carcinoide digestive (95%) atingere cardiacă (intestin
subţire)
Sindromul Raynaud Adenocarcinom bronho-pulmonar atingere cardiacă (stângă)
Endocardita marastică sau Cancer gastric, pancreatic
trombozantă nebacteriană
Hipotensiunea ortostatică Carcinoame intratoracice rar
Hipertensiunea arterială CBP HTA şi hipokaliemie
Cancer renal hiperproducţie de renină
Tumora Wilms regresie după cura neoplaziei

Sindromul carcinoid
Sindromul carcinoid asociat neoplaziilor (descris iniţial de Bjorck şi Thorson în
1952) este datorat hipersecreţiei de serotonină şi/sau a metaboliţilor săi.
Survine în 95% din cazuri în tumori carcinoide digestive (în special de intestin
subţire, şi mai ales în prezenţa metastazelor hepatice), rareori în alte tumori
carcinoide (plămân – în special CBP microcelular; stomac), carcinomul medular
tiroidian şi anumite teratoame ovariene (1).
Tabloul clinic asociază fenomene diverse, dintre care rash-ul cutanat (bufeuri
vasomotorii, paroxistice ale feţei şi gâtului) şi diareea sunt cele mai frecvente;
diareea este cronică şi de tip motor, imperioasă şi independentă de bufeuri.
Atingerea cardiacă este tardivă, prin insuficienţă valvulară (tricuspidiană, inima
stângă) (28), alte simptome mai rare fiind eritemul cronic, telangiectazia feţei,
bronhospasmul, tulburările psihice, manifestările articulare (foarte rar).
Diagnosticul este confirmat de prezenţa nivelelor crescute de acid 5-OH-indol
acetic (5-HIAA) urinar, metabolitul principal al serotoninei, precum şi a celor
serice de serotonină (5-HT3) şi cromogranină A (ChgA).
Prognosticul depinde de evoluţia tumorii primare şi de atingerea cardiacă
(mortalitate 50% la 3 ani); în absenţa acesteia, evoluţia este lentă, cu supravieţuiri
de 80% la 5 ani şi de 36% la 15 ani.

218
ONCOLOGIE GENERALĂ
Tromboflebitele paraneoplazice (TP)
În anumite circumstanţe, reprezintă una dintre manifestările foarte sugestive
pentru cancer, a cărui descoperire o preced în 50% din cazuri. Survin după
vârsta de 50 de ani, fără cauze favorizante cunoscute; Pot fi superficiale şi
profunde, şi/sau cu caracter migrator (semnul Trousseau) (29).
Patogenia rămâne incertă, dar pentru a evoca un mecanism paraneoplazic într-o
tromboflebită trebuie eliminat o influenţă tumoral direct (compresie extrinsecă,
invazie venoasă) şi alte circumstanţe (radioterapia, CID). Originea cea mai
frecventă este CBP (26%) sau cancerul pancreatic (17%), mai rar cel de colon,
prostată, uter şi hemopatiile maligne (1).
Terapia face apel la anticoagulante (deşi eficacitatea acestora este inconstantă),
în timp ce tratamentul neoplaziei determină prevenirea eventualelor recidive.
E. Sindroamele paraneoplazice osteo-articulare
Interesul pentru evidenţierea SP osteo-articulare (reumatologice) derivă din
faptul că, survenind precoce, pot releva o tumoră ocultă. Cele mai importante
sunt osteoartropatia hipertrofică pneumică Pierre-Marie Bamberger şi
hipercalcemia paraneoplazică (Tabel 12.5).

Tabel 12.5. Sindroame osteo-articulare (frecvent) paraneoplazice


Sindrom paraneoplazic Neoplazii (frecvente) Comentarii
Osteoartropatia hipertrofică CBP non-microcelular periostoza (Rx) este indispensabilă
pneumică (Pierre-Marie pentru diagnostic
Bamberger)
Hipercalcemia CBP, cancere de sferă ORL DD: MTS osoase, adenom paratiroidian
Algodistrofia CBP, cancere de sferă ORL rezistenţă la tratamentele uzuale
Fasceita palmară Cancer de ovar, pancreas, inflamaţia mâinilor, retracţia flexorilor
colon palmari
Sindromul Weber-Christian Cancer de pancreas artrită, noduli subcutanaţi, febră,
Artropatia amiloidă Mielom multiplu osteomalacie vitamino-rezistentă
Osteomalacia Cancer de prostată, tumori hipofosforemie
hipofosforemică mezenchimatoase maligne

Osteoartropatia hipertrofică pneumică Pierre-Marie Bamberger


Osteoartropatia hipertrofică pneumică (OHP) este frecventă şi caracteristică,
afectând sexul masculin (85%), după vârstele de 40 de ani (75%); caracterul
paraneoplazic este unanim recunoscut. Se asociază în 80% din cazuri cu un
CBP primitiv, cel mai frecvent epidermoid.
În forma sa clinic completă, OHP asociază:
 manifestări articulare polimorfe: artralgii simple (cu aspect inflamator),
artrite subacute şi cronice (simulează o poliartrită reumatoidă);
 un sindrom morfologic disacromelic: hipocratism digital (uneori absent la
debut, este constant după o perioadă de evoluţie), hipertrofie pseudo-
acromegaloidă a extremităţilor (3);

219
Sindroamele paraneoplazice
 tulburări vasomotorii, hiperplazie cutanată (frecvent)
 periostoză (evidenţierea sa radiologică, deşi nu este întotdeauna evidentă,
este considerată indispensabilă pentru diagnostic): aspect radiografic de
manşon osos fin la nivelul corticalei, de care îl separă un lizereu clar.
După eradicarea neoplaziei, simptomele articulare dispar rapid, în timp ce
hipocratismul digital persistă mai mult timp (30). Diagnosticul diferenţial se
face cu hipocratismul digital simplu (fără artralgii şi periostoză) secundar unor
afecţiuni benigne bronho-pulmonare cronice, cardiopatiilor cianogene sau
reumatismului inflamator cronic.

F. Sindroamele paraneoplazice hematologice


Manifestările hematologice survenite în cursul patologiei neoplazice sunt mai
curând datorate efectului direct al tumorii şi al metastazelor, infecţiei, sau
toxicităţii medicamentoase, decât unui adevărat sindrom paraneoplazic.
SP hematologice se întâlnesc cel mai frecvent în cursul limfoproliferărilor
maligne ale limfocitelor B şi mult mai rar în unele tumori solide (2%).
Cele mai caracteristice SP hematologice „adevărate” sunt: anemia hemolitică
autoimună (AHAI), hipereozinofilia, coagularea intravasculară diseminată
(CID), poliglobulia paraneoplazică şi trombocitozele (Tabel 12.6).
Anemia
Anemia este aproape universal asociată cu cancerele avansate! Cea mai
frecventă formă la pacienţii cu cancer este anemia normocitară, normocromă
din bolile cronice (secundară invaziei medulare, chimio- şi/sau radioterapiei),
caracterizată prin nivele scăzute de fier, feritină normală sau crescută şi nivele
serice reduse de eritropoietină (1). Anemia paraneoplazică (inflamatorie) este
determinată de producţia de citokine care creşte producţia de hepcidină
hepatică, al cărui efect este de a scădea absorbţia duodenală a fierului şi de a
degrada proteina transportoare a fierului (3).
Mecanismul anemiei hemolitice autoimune (AHAI) rămâne necunoscut; se pare
că imunoglobulinele monoclonale produse de limfocitele B pe suprafaţa lor nu
sunt responsabile de hemoliză. Aceasta, în principal cu sediu splenic, determină
o anemie periferică cronică cu reticulocitoză şi splenomegalie, cu test Coombs
direct pozitiv. AHAI este rareori asociată tumorilor solide renale şi sarcomelor
Kaposi (31).
Tratamentul principal al AHAI este reprezentat de cura neoplaziei, putând
reapărea odată cu recidiva tumorală. Corticoterapia pare să fie mai puţin eficace
în AHAI asociată carcinoamelor faţă de cea idiopatică asociată limfoamelor.
Testul Coombs poate vira la negativitate odată cu controlul tumorii.

220
ONCOLOGIE GENERALĂ
Tabel 12.6. Sindroame hematologice (frecvent) paraneoplazice
Sindrom paraneoplazic Neoplazii (frecvente)
A. Anomalii de linie roşie
Anemii hemolitice autoimune (AHAI) Limfoproliferări B
Eritroblastopenie Timom 50%
Anemie hemolitică microangiopatică Adenocarcinoame (gastric 55%)
Poliglobulie Hemangioblastom cerebelos,
hemangiocarcinom, carcinom primitiv renal
B. Anomalii de linie albă
Hiperleucocitoza Cancere de stomac, CBP, pancreas, sân,
melanom; BH, LMNH
Neutropenie CBP
Hipereozinofilie Adenocarcinoame, hemopatii maligne
C. Anomalii de hemostază
Trombocitemie Carcinoame, leucemii, limfoame
Trombocitopenie LMNH, CBP, cancer de sân, rect, testicul
Anomalii de coagulare CBP (26%), pancreas (17%)
Coagulare intravasculară diseminată (CID) Leucemia acută promielocitară, cancer de
prostată, pancreas, CBP
Anticoagulante circulante Hemopatii, uneori tumori solide

Eritrocitoza (poliglobulia)
Eritrocitoza este caracterizată de creşterea masei eritrocitare secundară celei a
nivelului eritropoietinei serice. În cadrul patologiei neoplazice, mai mulţi factori
concură la hipersecreţia de eritropoietină, printre care: hipoxia locală, secreţia
unui factor stimulator (hypoxia-inducible factor, HIF) sau chiar a eritropoietinei
de către tumoră, modificarea tumorală a metabolismului eritropoietinei. Uneori
se identifică prezenţa de nivele crescute de eritropoietină fără poliglobulie.
Tabloul clinico-biologic este reprezentat de creşterea masei eritrocitare, în
absenţa splenomegaliei, trombocitozei sau reacţiei leucocitare (spre deosebire
de policitemia vera) (32).
Cea mai frecventă tumoră solidă care conduce la eritrocitoză este carcinomul
renal (33), care asociază frecvent nivele crescute de eritropoietină, mai rar fiind
asociată cu hemangioblastomul cerebelos, hepatocarcinomul (prin producţia
eritropoietină), tumora Wilms, sarcom uterin, tumori adrenale, feocromocitom,
tumori ovariene virilizante şi CBP.
Eritrocitoza paraneoplazică necesită rareori alt tratament specific decât controlul
neoplasmului asociat (duce la regresia policitemiei în peste 95% din cazuri), şi
ocazional flebotomia, atunci când este necesar (1).
Granulocitoza
Granulocitoza (creşterea valorilor globulelor albe >15*109/L, fără infecţie sau
leucemie) este frecventă în neoplazii (BH, LMNH şi diverse tumori solide,
inclusiv cancerul gastric, plămân, pancreas, tumori cerebrale şi melanomul
malign). Granulocitoza paraneoplazică constă din neutrofile mature, în contrast
cu leucemia mieloidă cronică în care se observă forme imature cu bazofile,

221
Sindroamele paraneoplazice
eozinofilie şi creşterea nivelelor de fosfatază alcalină. Mecanismul frecvent al
granulocitozei paraneoplazice este producţia tumorală de factori de creştere (3).
Granulocitopenia
Granulocitopenia este tipic secundară chimioterapiei, radioterapiei sau infiltrării
tumorale a măduvei osoase. Rareori, tumorile pot produce un factor supresor al
granulopoiezei interferând acţiunea factorilor de creştere; rareori, apar anticorpi
antigranulocite la pacienţii cu BH. Terapia de elecţie a granulocitopeniei severe
este stimularea directă a măduvei hematogene cu factori stimulatori ai creşterii
coloniilor granulocitare (G-CSF) şi granulocitar-macrofagice (GM-CSF).
Eozinofilia şi bazofilia
Hipereozinofilia paraneoplazică se poate observa rareori în adenocarcinoame în
stadiul metastatic (mai ales pulmonare, intestinale, de pancreas, corp uterin) şi
în hemopatii maligne (unele leucemii, BH, LMNH şi mycosis fungoides) (34).
Incidenţa reală a eozinofiliei nu este cunoscută. Aceasta nu relevă practic
neoplazia (survenind când volumul tumoral este crescut) şi reprezintă în general
un factor de prognostic nefavorabil. Celulele tumorale pot sintetiza unele
peptide specifice (GM-CSF, IL-3 sau IL-5) care acţionează ca „eozinopoietine”.
Nivelele foarte crescute de eozinofile sunt asociate cu simptome similare cu
cele din sindromul Löffler (infiltrate pulmonare cu tuse şi febră) (35).
Tratarea neoplaziei de bază poate normaliza valorile eozinofilelor; pe de altă
parte, eozinofilia poate apărea sau se poate accentua după radioterapie (datorită
fenomenului de liză tumorală).
Bazofilia este asociată cu leucemia mieloidă cronică (LMC) şi o varietate de
boli mieloproliferative; nu determină simptome.
Trombocitoza
Trombocitoza poate surveni în cursul evoluţiei limfoamelor maligne (mai ales
Hodgkin), a CBP, cancerelor gastrice, de colon, ovar, sân, retinoblastoame şi
uneori poate preceda diagnosticarea tumorii primare (ex.: cancerul esofagian);
prezenţa sa se asociază cu un prognostic negativ (3).
Orice trombocitoză inexplicabilă trebuie să conducă la căutarea unui cancer!
Trombocitozele paraneoplazice sunt moderate; apariţia lor se datorează unui
factor de creştere megacariocitar secretat de către tumoră (trombopoietina sau
IL-6), care poate fi sau nu asociat proliferării altor elemente din măduva osoasă.
Tromboza şi/sau hemoragia sunt rareori asociate cu sindromul paraneoplazic, şi
tratamentul nu este în general indicat.
Trombocitopenia
Trombocitopenia la pacienţii cu cancer este tipic secundară terapiei oncologice,
infiltrării măduvei osoase sau sindromului de coagulare diseminată (CID). Un
sindrom similar cu purpura trombocitopenică idiopatică (PTI) este frecvent
observat în neoplaziile limfoide (LLC, BH, LMNH), şi mult mai rar în tumori
solide precum cancerele mamare, gastro-intestinale şi CBP. Trebuie excluse alte
cauze de trombocitopenie (tratamentul cu heparine, diuretice tiazidice etc.).

222
ONCOLOGIE GENERALĂ
Tipic pentru PTI, pacienţii prezintă megacariocite crescute în măduva osoasă şi
nu răspund la transfuzia de concentrat plachetar. Clinic, prezintă sângerări,
peteşii, echimoze şi purpură, care răspund bine la tratamentul cu doze crescute
de prednison şi/sau splenectomie (1).
Coagulopatiile
Coagularea intravasculară diseminată (CID) poate apare în cursul tuturor
afecţiunilor maligne, dar este mai frecvent întâlnită în leucemia acută (în special
cea promielocitară, LAM3), cancerul de prostată, pancreas sau CBP, alte cauze
neoplazice de CID fiind mai rare. Trebuie căutaţi alţi factori asociaţi (infecţii,
accidente transfuzionale); CID este în mod particular asociată intervenţiilor
chirurgicale asupra prostatei, indiferent de indicaţia acestora.
Tabloul clinico-biologic este variabil: a) manifestări hemoragice acute (în cursul
leucemiei acute, chirurgiei prostatei) sau b) forme cronice, simptomatice
(trombocitopenie) sau relevate de testele biologice (activarea coagulării).
Terapia se bazează pe tratamentele de substituţie (plasmă proaspătă, concentrate
leuco-plachetare) şi heparinoterapie (1000 UI/h) cu controlul timpilor de
coagulare la fiecare 8 ore.
G. Sindroamele paraneoplazice digestive
Sunt cele mai frecvente SP întâlnite în practica curentă (Tabel 12.7).
Tulburările de gust, anorexia şi caşexia
Anomaliile de gust, anorexia, scăderea ponderală, caşexia sunt frecvent prezente
la pacienţii cu cancer. Caracterul paraneoplazic al acestor simptome/sindroame
este evident, deoarece apar înaintea descoperirii neoplaziei şi dispar odată cu
exereza tumorii, însă acestea pot rezulta şi ca urmare a acţiunii tumorale directe.
Tulburările de gust sunt în general reprezentate de aversiunea faţă de carne sau
alte alimente proteice.
Anumite date experimentale sugerează faptul că malnutriţia singură (a cărei
consecinţă fiziologică constă în reducerea metabolismului bazal şi a consumului
caloric) nu poate explica caşexia (în realitate un complex de manifestări clinico-
biologice denumit sindromul anorexie-caşexie) la pacienţii oncologici, reglarea
senzaţiei de foame/saţietate, gustului şi metabolismelor prin substanţe biologic
active eliberate de tumoră şi intestin implicând mecanisme complexe, ce sunt
perturbate la aceşti pacienţi (36).
Tratamentul cel mai eficace rămâne cel etiologic, reprezentat de cura neoplaziei
primare.
Sindroamele de malabsorbţie
Survin frecvent în cancer, dar sunt rar paraneoplazice, având în general cauze:
a) iatrogene: chirurgie digestivă, radio-/chimioterapie, sau b) tumorale (directe):
insuficienţă biliară (cancer hepatic, biliar, compresiuni tumorale ale căilor
biliare), hiposecreţie gastrică (cancer gastric, de pancreas exocrin), infiltraţie
intestinală (limfoame) sau obstacol limfatic (cancer de pancreas, adenopatii
tumorale abdominale, carcinomatoză peritoneală).

223
Sindroamele paraneoplazice
Adevăratele SP de malabsorbţie pot surveni în cancerele renale pielo-caliceale,
CBP, cancere prostatice, pancreatice şi limfoame.
Etiologiile paraneoplazice cele mai bine individualizate sunt reprezentate în:
– amiloidoza pancreatică
– sindromul carcinoid (vezi subcapitolul „D. Sindroamele paraneoplazice cardio-vasculare”)
– sindromul Zollinger-Ellison: diminuarea pH-ului intestinal în prezenţa unui ulcer duodenal
(datorat secreţiei autonome de gastrină) dar şi a unui cancer pancreatic (gastrinom), intestinal
sau a metastazelor hepatice; tratamentul presupune exereza chirurgicală a gastrinomului (când
este posibil), medicaţie antisecretorie şi chimioterapie pentru neoplazia subjacentă (1).
Anomalia histologică cea mai frecventă este o atrofie vilozitară parţială (mai rar
totală), uneori asociată cu leziuni ale submucoasei. Gravitatea malabsorbţiei nu
este corelată cu severitatea atingerii histologice. Mecanismele fiziopatologice
nu sunt cunoscute.
Tratamentul cuprinde, pe lângă cura neoplaziei şi administrarea de vitamine,
oligoelemente şi substanţe nutritive.
Tabel 12.7. Sindroame digestive (frecvent) paraneoplazice
Sindrom paraneoplazic Neoplazii (frecvente) Comentarii
Sindrom Zollinger-Ellison Gastrinom pancreatic ulcere multiple, sediu atipic, evoluţie
severă şi recidivantă; frecvent malign
Sindromul carcinoid Tumoră carcinoidă digestivă Metastaze hepatice, diaree cronică >95%
(intestin subţire) motorie, atingere cardiacă (determină
prognosticul), 5-HIAA urinar, 5-HT3 şi
ChgA serice crescute

H. Sindroamele paraneoplazice renale


Afectarea renală paraneoplazică este rară la pacienţii cu cancer. Mai frecvent, se
datorează acţiunii tumorale directe (obstrucţie de căi urinare, invazie renală),
dezechilibrelor electrolitice (calciu, potasiu), metabolice (acid uric) şi volemice
legate de tumoră sau de tratamentele oncologice.
Afecţiuni glomerulare
SP sunt reprezentate în special de leziuni glomerulare, manifestate cel mai
frecvent printr-un sindrom nefrotic (proteinurie >3g/24h) care precede de obicei
descoperirea neoplaziei (trebuie obligatoriu suspectată şi căutată în prezenţa
unui sindrom nefrotic ce survine la vârste de 50-60 ani, mai avansate decât cele
de apariţie a sindroamelor nefrotice idiopatice) (37).
Diagnosticul SP nefrologice este unul de excludere; nu poate fi afirmat decât
după eliminarea altor cauze, cum ar fi sindromul nefrotic non-neoplazic,
metastazele, tulburările venoase renale.
Nefropatiile membranoase sunt evident asociate cu neoplaziile pulmonare (mai
ales microcelulare), de colon, stomac, uroteliale, mamare, ovariene şi uterine,
dar şi BH sau LMNH (38). Deşi majoritatea cazurilor sunt totuşi idiopatice, mai
ales vârstnicii cu cancer asociază nefropatii glomerulare cu frecvenţă de circa
22%.

224
ONCOLOGIE GENERALĂ
Leziunile glomerulare din tumorile solide (80-90%) se prezintă clinic ca o
glomerulonefrită extramembranoasă caracterizată prin îngroşarea membranei
bazale şi evidenţierea (prin imunofluorescenţă directă, IFD) a depozitelor
granulomatoase extramembranoase de IgG şi complement (C3’). În alte cazuri,
leziunile glomerulare pot fi de scleroză focală sau de glomerulonefrită
membrano-proliferativă, aspecte histologice mai rar întâlnite fiind nefroza
lipidică şi glomerulonefrita membrano-proliferativă.
Sindromul nefrotic se poate rezolva după tratamentul cu succes a malignităţii de
bază; proteinuria tinde să reapară când boala recidivează şi se remite odată cu
reluarea tratamentului. Tratamentul curativ a BH este urmat de asemenea de
remisiunea bolii renale (poate exista un paralelism între activitatea limfomului
şi gradul de proteinurie), iar rezecţia chirurgicală a tumorilor solide poate duce
la rezoluţia hematuriei. Monitorizarea atentă pentru dezvoltarea trombozei (mai
ales a celei de venă renală) este necesară, mai ales în pierderile proteice severe.
Alte manifestări paraneoplazice nefrologice sunt amiloidoza renală (mielom
multiplu), nefropatiile cu pierdere de potasiu şi calciu (leucemiile monocitare
şi mielo-monocitare), obstrucţiile intrarenale prin mucoproteine (în cancerele
pancreatice), sau diabetul insipid nefrogen (leiomiosarcom) (2,39)
I. Manifestări paraneoplazice generale
SP sistemice, asociate cancerului sunt reprezentate de: scădere ponderală şi
caşexie, febră, amiloidoză, prurit, transpiraţii (Tabel 12.8).
Sindromul anorexie-caşexie (SAC)
Frecvenţa SAC este inegală; sindromul sistemic paraneoplazic nu trebuie
confundat cu cel determinat de acţiunea directă a tumorii sau de toxicitatea
tratamentelor (vezi subcapitolul „G. Sindroamele paraneoplazice digestive”).
Acest sindrom pare datorat modificărilor metabolice/răspunsului inflamator al
tumorii, determinate de efectul direct al citokinelor (IL-1 şi TNFα [caşexina]),
altor mediatori ai procesului inflamator sau proteinelor de fază acută; este
accentuat de procedurile chirurgicale sau de radioterapie.
SAC este dificil de tratat – şi chiar de ameliorat – deoarece nu survine (doar) ca
rezultat al privării nutritive, ci şi al:
 creşterii consumului energetic, sintezei de proteine de fază acută (datorită
consumului proteinelor musculare), proteolizei, lipolizei (secreţia de către
tumoră a factorilor inductor al lipolizei – PIF, de mobilizare lipidică – FML,
etc.) şi turn-over-ului glucozei (glicogenoliză şi creşterea corpilor cetonici)
 disfuncţiei autonome (gastropareză, sindrom pseudo-obstructiv, diaree sau
constipaţie).
Neoplaziile care asociază frecvent SAC, în stadii avansate, includ cancerul
pancreatic (80%), cel esofagian sau cele ale sferei ORL (1,3).
Febra
Febra este un simptom frecvent la pacienţii cu cancer, însă cauza este adesea
infecţioasă sau medicamentoasă.

225
Sindroamele paraneoplazice
Febra paraneoplazică este definită ca o creştere a temperaturii corporale (~38-
39ºC) fără o cauză aparentă, în cursul unei neoplazii evolutive; apare uneori cu
orar „fix” (în special după-amiaza).
Fiziopatologia presupune posibilitatea intervenţiei unor substanţe pirogene (IL-
1,TNF, IL-6) eliberate de celulele tumorale, leucocite şi alte celule (în special
celulele Küpffer în hepatoame sau metastaze hepatice). Cancerele cel mai
frecvent responsabile pentru inducerea febrei sunt: BH (existenţa febrei
constituie un semn de evolutivitate, componentă a sindromului „B”), leucemiile
acute, sarcoamele osoase, tumorile renale, în unele cazuri şi cancerele viscerale
(gastrice şi hepatice primitive sau secundare); în mod particular, febra cu aceste
caracteristici poate apărea în mixoamele atriale.
Tratamentul este etiologic, febra paraneoplazică fiind rebelă la tratamentele
antitermice şi antiinfecţioase; dispare rapid după tratarea neoplaziei, reapărând
în cazul recidivelor (remisiunile cele mai spectaculoase sunt observate după
tratamentul BH şi al tumorilor renale) (3).
Tabel 12.8. Manifestări generale paraneoplazice
Sindrom paraneoplazic Neoplazii (frecvente)
Febră BH, LMNH, leucemii acute
Sarcoame osteogenice, carcinom renal
Amiloidoză BH, LMNH, mielom multiplu, boala Waldeström
Carcinom renal, de col uterin, de căi biliare
Sindromul POEMS Mielom multiplu
Plasmocitom solitar (50%)
Prurit BH, LMNH, leucemii
Tumori cerebrale, abdominale
BH-boala Hodgkin, LMNH- limfoame maligne non-hodgkimiene

Amiloidoza
Amiloidoza reprezintă acumularea în ţesuturi a amiloidului (proteine de
compoziţie variabilă în funcţie de etiologie).
Amiloidoza recunoaşte numeroase cauze non-neoplazice (TBC, sifilis, infecţii
cronice, colagenoze), în doar 15% din cazuri putând surveni în cursul evoluţiei
unor neoplazii.
Tabloul clinic este marcat de atingerea poliviscerală: purpură cutanată, noduli
subcutanaţi, macroglosie, alopecie, neuropatie periferică şi diverse tulburări
neuro-vegetative.
Diagnosticul este bazat pe punerea în evidenţă a depozitelor de amiloid
(coloraţie în roşu de Congo) pe biopsiile de mucoasă rectală şi/sau mucoasă
gingivală.
Apariţia unei amiloidoze în cursul unei neoplazii influenţează prognosticul
acesteia. Tratamentul ameliorează în mod inconstant tabloul clinic, încetinind
(probabil) evoluţia leziunilor (3).

226
ONCOLOGIE GENERALĂ
Sindromul POEMS (sindromul Crow-Fukase)
Defineşte asocierea dintre neuropatie (poliradiculonevrită cronică predominantă
la nivelul membrelor inferioare cu progresie simetrică şi ascendentă, care
domină tabloul clinic), organomegalie (afectează ficatul, splina şi ganglionii
limfatici), modificări cutanate (hiperpigmentare, infiltrare difuză tegumentară,
hipocratism digital şi angioame cutanate); alte manifestări posibile sunt: febra,
transpiraţiile, sindromul Raynaud şi ischemia arterială. Tabloul hematologic
asociază frecvent AHAI, hiperleucocitoză şi trombocitoză (uneori poliglobulie).
Imunoglobulina monoclonală este întotdeauna prezentă.
Acest sindrom este asociat unei proliferări plasmocitare monoclonale cu leziuni
osoase frecvent osteocondensante (plasmocitom solitar sau mielom multiplu).
Tratamentul este în principal etiologic (radioterapia în plasmocitomul solitar,
chimioterapia în mielomul multiplu), plus corticoizi în caz de neuropatie (40).

Concluzii practice
Sindroamele paraneoplazice sunt numeroase şi variate, prezentarea de mai sus
nefiind nici pe departe exhaustivă. Cel mai frecvent, apariţia unui SP este
independentă de stadiul evolutiv al bolii. Din punct de vedere practic, este de
multe ori dificilă afirmarea caracterului paraneoplazic al unui anumit sindrom,
dar unele dintre acestea sunt întotdeauna sau foarte frecvent paraneoplazice
(Tabel 12.9).
Tabel 12.9. Sindroamele paraneoplazice cele mai frecvente în tumorile solide
Sindrom paraneoplazic Neoplazie (frecventă)
Acrokeratoza Bazex Carcinoame epidermoide pulmonare (90%)
Erithema gyratum repens (Gammel) Cancere gastrice (41%)
Eritemul necrotic migrator Cancere de vezică urinară, limfoame
Sindromul Eaton-Lambert CBP cu celule mici
Neuropatia senzitivă subacută (Denny-Brown) CBP cu celule mici
Encefalomielita subacută CBP cu celule mici
Degenerescenţa cerebeloasă subacută CBP cu celule mici
Osteoartropatia hipertrofică pneumică CBP epidermoid (80%)
Sindromul carcinoid Carcinoid digestiv (>95% intestin subţire)
Sindromul Zollinger-Ellison Gastrinom pancreatic
Sindromul POEMS (Crow-Fukase) Proliferare plasmocitară malignă:

O modalitate practică de stabilire a diagnosticului de SP este următoarea:


 se reiau criteriile de definiţie ale SP:
- prezenţa unui cancer;
- simptome fără legătură cu acţiunea directă (invazie, obstrucţie, anomalii
vasculare) a tumorii sau a metastazelor;
Este singurul criteriu indispensabil pentru diagnosticul SP!
- absenţa unei alte cauze non-neoplazice;
- paralelism evolutiv.

227
Sindroamele paraneoplazice
 se atribuie fiecăruia câte un punct, stabilindu-se, astfel un scor diagnostic:
- dacă sunt prezente toate cele patru criterii de mai sus (scor maxim),
diagnosticul de SP este cert;
- dacă sunt prezente trei criterii (scor 3), diagnosticul este probabil (în
absenţa criteriului de acţiune directă a tumorii);
Un sindrom asociat unui cancer poate fi considerat ca fiind paraneoplazic chiar şi în absenţa
paralelismului evolutiv sindrom-tumoră (ex. sindroamele neurologice, amiloidoza), dacă se
exclud ca şi etiologie efectul direct al tumorii sau alte cauze non-maligne concomitente.
- dacă sunt prezente unul sau două criterii (scor 1-2) ipoteza unui SP va fi
considerată ca posibilă;
- dacă toate criteriile sunt absente (scor 0) etiologia paraneoplazică este
improbabilă (6).

Rezumat
Sindroamele paraneoplazice sunt numeroase şi variate; frecvent, apariţia unui
asemenea sindrom este independentă de stadiul evolutiv al bolii; din punct
de vedere practic, este de multe ori dificil a se afirma caracterul
paraneoplazic al unui sindrom.
Sindroamele paraneoplazice se manifestă în paralel cu neoplazia, dar
independent de formațiunea tumorală și la distanță de aceasta.
Sindroamele paraneoplazice sunt dificil de diagnosticat dar prezintă un interes
practic major deoarece permit: depistarea unui cancer într-un stadiu
precoce, deci curabil; urmărirea evoluţiei bolii sub tratament; detectarea
eventualelor recidive.
În cazul tumorilor maligne incurabile, tratamentul simptomatic al acestor
sindroame paraneoplazice reprezintă cea mai bună alternativă.

Bibliografie:
1. Miron L. Terapie Oncologica. Optiuni bazate pe dovezi. Iasi: Editura Institutului
European; 2008.
2. Pelosof LC, Gerber DE. Paraneoplastic syndromes: an approach to diagnosis and
treatment. Mayo Clin Proc. 2010 Sep;85(9):838–54.
3. DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg SA, eds. Cancer: Principles & Practice of
Oncology. 10th Edition. Philadelphia: Wolters Kluwer; 2015.
4. Kanaji N, Watanabe N, Kita N, Bandoh S, Tadokoro A, Ishii T, et al.
Paraneoplastic syndromes associated with lung cancer. World J Clin Oncol. 2014
Aug 10;5(3):197–223.
5. Sweeney L, Howe T. Paraneoplastic syndromes. Medicine (Baltimore). 2016;
44(1):69–72.
6. Lotholary A, Cossee M, Gamelin E, Larra F. Les syndromes paraneoplasiques
(1ére et 2éme partie). Bull Cancer. 1993;80:177–91, 280–93.
7. Radulescu D, Pripon S, Bunea D, Ciuleanu TE, Radulescu LI. Endocrine
paraneoplastic syndromes in small cell lung carcinoma. Two case reports. J
BUON. 2007;12(3):411–4.
228
ON C O L O G I E GE N E R A L Ă

8. Peri A, Giuliani C. Management of euvolemic hyponatremia attributed to SIADH


in the hospital setting. Minerva Endocrinol. 2014 Mar;39(1):33–41.
9. Yoo M, Bediako EO, Akca O. Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone
(SIADH) secretion caused by squamous cell carcinoma of the nasopharynx: case
report. Clin Exp Otorhinolaryngol. Korean Society of Otorhinolaryngology - Head
and Neck Surgery; 2008 Jun;1(2):110–2.
10. Nagy-Mignotte H, Shestaeva O, Vignoud L, Guillem P, Ruckly S, Chabre O, et al.
Prognostic Impact of Paraneoplastic Cushing’s Syndrome in Small-Cell Lung
Cancer. J Thorac Oncol. 2014;9(4):497–505.
11. Ferone D, Albertelli M. Ectopic Cushing and Other Paraneoplastic Syndromes in
Thoracic Neuroendocrine Tumors. Thorac Surg Clin. 2014;24(3):277–83.
12. Arnaldi G, Angeli A, Atkinson AB, Bertagna X, Cavagnini F, Chrousos GP, et al.
Diagnosis and complications of Cushing’s syndrome: a consensus statement. J
Clin Endocrinol Metab. 2003 Dec;88(12):5593–602.
13. Pitoia F, Bueno F, Schmidt A, Lucas S, Cross G. Rapid response of
hypercortisolism to vandetanib treatment in a patient with advanced medullary
thyroid cancer and ectopic Cushing syndrome. Arch Endocrinol Metab. 2015
Aug;59(4):343–6.
14. Bilezikian JP, Kremer R, Goltzman D. Chapter 38 – Hypercalcemia Due to
PTHrP. In: The Parathyroids. 2015. p. 557–76.
15. Sternlicht H, Glezerman IG. Hypercalcemia of malignancy and new treatment
options. Ther Clin Risk Manag. Dove Press; 2015;11:1779–88.
16. Patel AA, Patel KM, Jain A. Paraneoplastic Syndromes. GCSMC J Med Sci.
2013;1(2):9–11.
17. Farolfi A, Ferrario C, Aquilina M, Cecconetto L, Tartaglia A, Ibrahim T, et al.
Paraneoplastic hypocalcemia-induced heart failure in advanced breast cancer: A
case report and literature review. Oncol Lett. Spandidos Publications; 2015
Aug;10(2):773–7.
18. Woznowski M, Quack I, Stegbauer J, Büchner N, Rump LC, Schieren G.
Oncogenic osteomalacia, a rare paraneoplastic syndrome due to phosphate
wasting--a case report and review of the literature. Clin Nephrol. 2008
Nov;70(5):431–8.
19. Mohammed Ilyas MI, Turner GDH, Cranston D. Human chorionic gonadotropin-
secreting clear cell renal cell carcinoma with paraneoplastic gynaecomastia. Scand
J Urol Nephrol. 2008;42(6):555–7.
20. Tobias J, Hochhauser D, editors. Paraneoplastic syndromes. In: Cancer and its
management. 7th ed. Wiley Blackwell; 2015. p. 148–57.
21. Graus F, Dalmau J. Paraneoplastic neurological syndromes. Curr Opin Neurol.
2012;25:795–801.
22. Posner JB. Chapter 27 – Paraneoplastic Syndromes Involving the Nervous System.
In: Neurology and General Medicine. 2008. p. 503–22.
23. Prommer E. Neuromuscular paraneoplastic syndromes: the Lambert-Eaton
myasthenic syndrome. J Palliat Med. 2010 Sep;13(9):1159–62.
24. Lindquist S, Stangel M. Update on treatment options for Lambert-Eaton
myasthenic syndrome: focus on use of amifampridine. Neuropsychiatr Dis Treat.
Dove Press; 2011;7:341–9.
25. Talsania N, Harwood CA, Piras D, Cerio R. Paraneoplastic Acanthosis Nigricans:

229
Sindroamele paraneoplazice
The importance of exhaustive and repeated malignancy screening. Dermatol
Online J. 2010;16(8):8.
26. Khachemoune A, Yalamanchili R, Rodriguez C. Bazex syndrome (paraneoplastic
acrokeratosis). Cutis. 2004 Nov;74(5):289–92.
27. Zhao J, Zhang X, Chen Z, Wu J-H. Case Report: Bazex Syndrome Associated
With Pulmonary Adenocarcinoma. Medicine (Baltimore). 2016 Jan;95(2):e2415.
28. Bhattacharyya S, Davar J, Dreyfus G, Caplin ME. Carcinoid heart disease.
Circulation. 2007 Dec 11;116(24):2860–5.
29. Batsis JA, Morgenthaler TI. Trousseau syndrome and the unknown cancer: use of
positron emission tomographic imaging in a patient with a paraneoplastic
syndrome. Mayo Clin Proc. 2005 Apr;80(4):537–40.
30. Poantă L, Parasca I, Fazakas E, Porojan M, Pais R, Boian L. Paraneoplastic
hypertrophic osteoarthropathy: evaluation at 25 years after pneumectomy. Pol
Arch Med Wewnę trznej. 2009 Sep;119(9):603–6.
31. Puthenparambil J, Lechner K, Kornek G. Autoimmune hemolytic anemia as a
paraneoplastic phenomenon in solid tumors: A critical analysis of 52 cases
reported in the literature. Wien Klin Wochenschr. 2010 Apr;122(7–8):229–36.
32. Kaito K, Otsubo H, Usui N, Kobayashi M. Secondary polycythemia as a
paraneoplastic syndrome of testicular seminoma. Ann Hematol. 2004
Jan;83(1):55–7.
33. Ding G, Feng C, Song N, Fang Z, Xia G, Jiang H, et al. Paraneoplastic symptoms:
cachexia, polycythemia, and hypercalcemia are, respectively, related to vascular
endothelial growth factor (VEGF) expression in renal clear cell carcinoma. Urol
Oncol. 2013 Nov;31(8):1820–5.
34. Todenhöfer T, Wirths S, von Weyhern CH, Heckl S, Horger M, Hennenlotter J, et
al. Severe paraneoplastic hypereosinophilia in metastatic renal cell carcinoma.
BMC Urol. 2012;12:7.
35. Verstraeten AS, De Weerdt A, van Den Eynden G, Van Marck E, Snoeckx A,
Jorens PG. Excessive eosinophilia as paraneoplastic syndrome in a patient with
non-small-cell lung carcinoma: a case report and review of the literature. Acta Clin
Belg. 2011;66(4):293–7.
36. Muscaritoli M, Bossola M, Aversa Z, Bellantone R, Rossi Fanelli F. Prevention
and treatment of cancer cachexia: new insights into an old problem. Eur J Cancer.
2006 Jan;42(1):31–41.
37. de Oliveira Filgueira PH, Vasconcelos LF, da Silva GB, Daher EDF.
Paraneoplastic syndromes and the kidney. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2010
Mar;21(2):222–31.
38. Bacchetta J, Juillard L, Cochat P, Droz J-P. Paraneoplastic glomerular diseases and
malignancies. Crit Rev Oncol Hematol. 2009 Apr;70(1):39–58.
39. Twycross R, Wilcock A, editors. Symptom Management in Advanced Cancer. 3rd
ed. Advanced Nursing. Oxford: Radcliffe Medical Press, Oxford; 2002. 432 p.
40. Stephens F, Aigner K, editors. Basics of oncology. Heidelberg: Springer-Verlag
Berlin; 2009.

230
CAPITOLUL 13

FACTORII PROGNOSTICI ŞI PREDICTIVI.


DECIZIA TERAPEUTICĂ ÎN CANCER

Mihai Marinca

Practica clinică oncologică este bazată pe triada prevenţie, diagnostic, terapie,


care depinde în mare măsură de anticiparea rezultatelor, adică de prognostic.
Termenul de prognostic în oncologie acoperă un domeniu vast, ce implică analiza
complexă a unor parametri (variabile) clinici, biologici, terapeutici susceptibili să
influenţeze evoluţia bolii, decizia terapeutică sau interpretarea rezultatelor unor
studii clinice. Evaluarea prognosticului reprezintă un moment important în
practica curentă – după stabilirea diagnosticului cert de malignitate şi a extensiei
bolii (stadializare), studiul factorilor prognostici fiind integrat şi în cercetare (1).
Un factor (test) prognostic reprezintă o condiţie, o caracteristică a pacientului
sau a bolii, disponibilă la momentul diagnosticului (sau al iniţierii terapiei), care
se corelează cu intervalul liber de boală, supravieţuirea generală, şi în general
istoria naturală a bolii. Practic, aceste variabile sunt utilizate pentru a estima
şansa de recuperare (sau chiar vindecare) sau riscul de recurenţă a bolii.
Spre deosebire de acesta, un factor predictiv este definit ca orice variabilă
asociată cu răspunsul sau absenţa răspunsului după o anumită terapie (cu alte
cuvinte, exprimă posibilitatea de răspuns la acel tratament).
13.1. ROLUL FACTORILOR PROGNOSTICI ŞI PREDICTIVI ÎN ONCOLOGIE
Stabilirea unei prognoze de supravieţuire a pacienţilor şi de anticipare a răspunsului lor la tratament;
Identificarea unor subgrupe de pacienţi cu evoluţie particulară care să beneficieze de o anumită
terapie („individualizarea” tratamentului);
Interpretarea critică a studiilor clinice, prin identificarea unor factori ce pot influenţa rezultatele finale
în termenii răspunsului terapeutic şi supravieţuirii; compararea eficacităţii a două tratamente între
grupuri de pacienţi cu risc similar de recurenţă sau deces;
Diminuarea efectelor secundare, prin aplicarea unor tratamente oncologice minimale la pacienţii cu
prognostic favorabil (2).

Distincţia dintre factorii prognostici şi predictivi este necesară în managementul


pacientului oncologic, însă în multe neoplazii există variabile care pot fi în acelaşi
timp factori prognostici şi predictivi.
Un exemplu de factor prognostic „pur” (non-predictiv), în cancerele mamare, este numărul de
ganglioni limfatici axilari invadaţi; un număr mare de ganglioni invadaţi este asociat cu o
supravieţuire mai redusă şi va dicta în mare măsură alegerea opţiunilor terapeutice, dar are un
impact minim asupra răspunsului la tratament. Un exemplu de factor în principal predictiv, dar
şi prognostic, este prezenţa receptorilor estrogenici şi progesteronici la nivelul unei tumori
mamare, ca indicator al răspunsului său la terapia hormonală, dar şi al agresivităţii sale
biologice. De asemenea, în aceste tumori (şi, mai recent, în cancerele gastrice) s-a demonstrat
că supraexpresia Her2/neu (receptor EGF) are semnificaţie prognostică nefavorabilă, dar este
şi predictivă pentru răspunsul la terapia moleculară ţintită cu blocanţi ai Her2/neu(3,4).

231
Factorii prognostici şi predictivi. Decizia terapeutică în cancer
I. Clasificarea factorilor prognostici
Un factor (marker) prognostic ar trebui să fie accesibil, măsurabil printr-o
metodă standardizată, reproductibil şi independent de alţi factori.
Există factori prognostici comuni majorităţii pacienţilor şi/sau neoplaziilor (ex.
vârsta, statusul de performanţă, extensia anatomică, gradul de diferenţiere
tumorală etc.), reprezentativi pentru anumite tipuri de tumori (ex. histologia,
localizarea, gradul de rezecabilitate) sau absolut specifici unei singure (sau unui
grup restrâns de) leziuni maligne (ex. majoritatea markerilor tumorali, tipul de
imunoglobulină secretată în mielomul malign etc.).
În managementul pacienţilor cu cancer, este necesară determinarea repetată a
prognosticului, în multiple situaţii, pe tot parcursul evoluţiei bolii (ex. recidivă,
metastaze). Unii factori generali, precum stadiul bolii sau gradul de diferenţiere
tumorală, pot avea o importanţă variabilă în funcţie de tipul histologic sau sediul
tumorii. Teoretic, rezultatele unei terapii vor fi întotdeauna mai bune la pacienţii
cu factori prognostici favorabili.
Din acest motiv, factorii prognostici trebuie cunoscuţi, şi ierarhizaţi ca putere de
a influenţa supravieţuirea. În plan practic, diversitatea factorilor prognostici face
însă dificilă stabilirea ponderii, a gradului de in- sau interdependenţă a factorilor
prognostici.
Trebuie făcută distincţia între factorii prognostici identificabili la momentul
primului contact cu pacientul (sexul, vârsta, factorii de risc etc.), cei relevaţi prin
explorarea chirurgicală (dimensiuni, stadiul clinic, limitele de rezecabilitate etc.)
sau prin examenul histopatologic al tumorii (invazia vasculară, numărul
ganglionilor invadaţi etc.), şi factorii care se vor verifica la finalul terapiei
(modificările clinice şi/sau histologice după chimio-/radioterapie, răspunsul la
tratament etc.). Rezultă astfel o constelaţie variabilă şi heterogenă de factori
prognostici care caracterizează fiecare neoplazie.
Grupul larg al factorilor prognostici include mai multe categorii:
 factori asociaţi bolii neoplazice (tumorii);
 factori legaţi de organismul pacientului (gazdă);
 factori în relaţie cu terapia (iatrogeni).
Fiecare din aceste categorii poate fi subdivizată în mai multe subgrupe, deşi nici
o clasificare nu poate fi definitivă. Nici unul din factorii prognostici menţionaţi
nu influenţează tratamentul independent, ci numai în contextul unor interacţiuni
concomitente, anulându-şi reciproc efectele sau prin sumarea lor, acţionând direct
sau indirect (4).
A. Factori prognostici în relaţie cu tumora
Factorii în relaţie cu prezenţa tumorii (Tabel 13.1) includ histologia, stadiul sau
biologia tumorală. Dacă histologia şi stadializarea formează baza clasificărilor
actuale, progresele medicinei moleculare au condus la redefinirea a numeroase
cancere şi la crearea în cadrul acestora a mai multe subtipuri, în funcţie de
caracteristicile moleculare şi genetice tumorale.

232
ONCOLOGIE GENERALĂ
Tabel 13.1. Factori prognostici în relaţie cu tumora (1)
Histopatologie
Clasificarea morfologică (ex. adenocarcinom, carcinom epidermoid, sarcom)
Gradul histologic (G)
Caracteristici moleculare tumorale; pattern-ul expresiei genice
Pattern de creştere tumorală (ex. papilar vs. solid, cribriform vs. tubular vs. solid)
Pattern de invazie (ex. perineurală, în vasele mici etc.)
Extensie anatomică
Volum/dimensiune tumorală
Stadiul TNM
Formaţiune unică versus multifocală
Numărul sediilor regionale sau la distanţă invadate
Markerii tumorali (ex. PSA, AFP, ACE LDH etc.)
Biologie tumorală
Markeri tumorali (ex. Her-2/neu, CD20 etc.)
Indici de proliferare (ex. Ki67 (MiB-1), faza S etc.)
Markeri moleculari (ex. p53, K-ras, Bcl-2, c-kit etc.)
Simptome asociate prezenţei tumorii
Paloare (anemie), scădere ponderală, alterarea statusului de performanţă etc.
Tipul histologic
Varietatea morfologică reprezintă cu siguranţă unul din factorii prognostici cei
mai importanţi pentru numeroase neoplazii, independent de stadiul clinic şi
localizare. Anumite tipuri tumorale prezintă un prognostic negativ (neoplasm
bronho-pulmonar microcelular) spre deosebire de altele (carcinom bazocelular).
Totuşi, în unele neoplazii ponderea prognostică a histotipului este minoră, fiind
devansată de alţi factori, precum gradul de diferenţiere tumorală (ex. sarcoame de
părţi moi ale adultului, carcinoame mamare, de tub digestiv)(5).
Gradul de diferenţiere histologică (G)
În unele localizări, în ciuda diversităţii histopatologice, elementul prognostic
principal îl reprezintă gradul de diferenţiere tumorală (G); în general, tumorile
bine diferenţiate au un prognostic mai bun decât cele nediferenţiate. Relevanţa sa
prognostică poate să-şi asume însă o valoare diferită, de la o neoplazie la alta.
Astfel, de exemplu, în cancerele mamare stadiul I cu axilă negativă, analizele
multifactoriale au indicat că G este un factor prognostic independent şi un
element de decizie terapeutică, ca şi în sarcoamele de părţi moi.
Mai mult, au fost identificate caracteristici histo- sau citologice a căror grupare
în grade prezintă o valoare prognostică.
Astfel, în cancerele mamare, grading-ul Scarff-Bloom-Richardson (ce reuneşte
gradul de diferenţiere, gradul de activitate mitotică şi pleomorfismul nuclear
celular) sau scorul histologic Gleason (suma gradelor primelor două pattern-uri
glandulare tumorale ca frecvenţă) din cancerele de prostată sunt factori de mare
importanţă prognostică (5).

233
Factorii prognostici şi predictivi. Decizia terapeutică în cancer
Markerii tumorali
Nivelele crescute ale markerilor tumorali semnifică caracterul progresiv al bolii
şi poartă o semnificaţie prognostică peiorativă (de exemplu în coriocarcinom,
cancerul de testicul, limfoame maligne etc.). Trebuie însă subliniat că valoarea
prognostică a majorităţii markerilor tumorali este inconstantă şi nedemonstrată.
După modul de dozare şi implicaţiile lor funcţionale, markerii tumorali pot fi
clasificaţi ca serici şi moleculari (tisulari).
Anumiţi markeri tumorali serici (ex. albumina, lactatdehidrogenaza [LDH], β2-
microglobulina [β2m], interleukina-6 [IL-6], antigenul carcinoembrionar [ACE],
gonadotropina corionică umană [HCG], alfa-fetoproteina [AFP] etc.), se
corelează cu prognosticul unor neoplazii solide şi hemopatii maligne.
În prezent, utilitatea clinică a markerilor tumorali moleculari în stabilirea
prognosticului este limitată, dar pot fi utilizaţi în stabilirea conduitei terapeutice
(ex. expresia receptorilor estrogenici şi progesteronici [RE, RP], şi a Her2/neu).
Principalii markeri tumorali cu valoare prognostică sunt:
- imunoglobulinele monoclonale în mielomul multiplu;
- LDH, AFP şi HCG în cancerele testiculare germinale nonseminomatoase;
- antigenul specific prostatic (PSA) în cancerele prostatice;
- catepsina D (endoglicozidaza) în cancerele mamare;
- RE şi RP, mai ales la pacientele cu cancere mamare în postmenopauză;
- procentul de celule în faza S (de sinteză a ADN) şi conţinutul de ADN al celulelor (ploidia)
pot fi evaluate prin citometrie de flux (flow citometry) în numeroase tipuri de tumori;
Interesul prognostic al dozării expresiei cantitative/calitative a unor oncogene
celulare (c-erb, c-myc, c-raf etc.) sau a produşilor acestora (ex. receptorii
factorilor epidermali de creştere, EGFR) este în curs de evaluare. Una dintre
oncogenele cu rol prognostic mai bine studiat este c-erbB2. Amplificarea genică
şi supraexpresia acestei proteine sunt asociate cu un prognostic nefavorabil în
cancerul mamar; pe de altă parte, date experimentale relativ recente sugerează că
expresia joasă a proteinei c-erbB2 este, de asemenea, un puternic factor
prognostic negativ în cancerele mamare care nu exprimă receptori estrogenici (6).
Clasificarea TNM
Dimensiunea tumorii
Invazia masivă a tumorii primare reprezintă un factor de prognostic negativ, însă
interesarea tumorală a unui număr mare de ganglioni limfatici şi prezenţa bolii
metastatice sunt mult mai sugestive în acest sens.
Extensia ganglionară
Reprezintă un factor prognostic de mare importanţă.
Astfel, în cancerul mamar, prezenţa metastazelor ganglionare este semnificativ
corelată cu diseminarea metastatică la distanţă – mai ales în premenopauză –
tratamentele adjuvante (chimio-/radio-/hormonoterapie) fiind administrate sau nu
în funcţie de acest parametru. Pentru melanoamele maligne cutanate,
supravieţuirea la 5 ani este de 52% când ganglionii limfatici sunt negativi, de 36%
când sunt microscopic pozitivi şi de doar 13% când sunt clinic invadaţi (7).

234
ONCOLOGIE GENERALĂ
Diseminarea la distanţă
Descoperirea metastazelor la momentul bilanţului preterapeutic (circa 30% din
toate cazurile) reprezintă un factor prognostic nefavorabil, care poate anula
semnificaţia majorităţii celorlalţi, traducându-se în absenţa posibilităţii de
vindecare. Totuşi, anumite cancere metastatice (nefroblastom, coriocarcinom
placentar, tumori germinale testiculare) pot fi vindecate şi în stadii metastatice.
În funcţie de localizarea lor, metastazele nu au întotdeauna aceeaşi semnificaţie.
Astfel (în cancerul mamar, de exemplu), metastazele cutanate şi osoase sunt
hormono-responsive şi prezintă un prognostic mai bun faţă de cele viscerale
(pulmon, ficat, creier). Numărul metastazelor agravează prognosticul, ca şi
descoperirea unei a doua neoplazii – deşi aceasta nu semnifică neapărat o
localizare metastatică (ex. cancer mamar sau ovarian asociat cu cancer de colon).
B. Factori prognostici în relaţie cu pacientul
Factorii în relaţie cu pacientul (gazda) pot prezenta un impact semnificativ asupra
rezultatelor finale ale tratamentului. Aceştia includ factori demografici (vârsta,
sexul, apartenenţa rasială), comorbidităţile, statusul mental şi social, complianţa
la terapie etc. (Tabel 13.2). Istoricul prealabil de cancer (şi tratament oncologic)
plasează supravieţuitorii la risc pentru alte evenimente similare.
Tabel 13.2. Factori prognostici în relaţie cu pacientul (gazda)(1).
Status de performanţă (scala Karnofsky, ECOG/OMS)
Demografici Vârsta
Sexul
Nivel de educaţie
Status socio-economic
Religie
Comorbidităţi Status pe aparate şi organe (respirator, cardio-vascular, hepatic, renal etc.)
Boli coexistente
Greutate
Deficienţe imune moştenite, dobândite
Infecţii
Status mental
Complianţă Reacţie socială la boală
Obiceiuri, droguri, alcool, fumat
Credinţa în terapii complementare/alternative
Statusul de performanţă
Starea generală a pacientului este unul dintre cele mai importante elemente
prognostice. Există cel puţin două scale de apreciere a stării generale (numită, în
oncologie, status de performanţă): scala Karnofsky şi cea OMS/Zubrod/ECOG.
Statusul de performanţă s-a demonstrat a fi un factor prognostic important mai
ales în neoplaziile diagnosticate în stadii local avansate sau diseminate, de
exemplu în limfoamele non-hodgkiniene sau carcinoamele bronho-pulmonare, ce
necesită tratamente agresive (chimioterapie, radioterapie pe câmpuri largi sau pe
zone critice), însă pacienţii cu un status de performanţă alterat prezintă un
prognostic nefavorabil, indiferent de tipul de tratament (1,7,8).

235
Factorii prognostici şi predictivi. Decizia terapeutică în cancer
Prezenţa simptomelor şi comorbidităţile
Prezenţa unor simptome de boală este dovada afectării unor organe uneori vitale,
în unele cazuri existând semne de importanţă prognostică, precum febra,
transpiraţiile şi pierderea ponderală („sindromul B”) în limfoame.
Comorbidităţile afectează negativ în primul rând posibilităţile de tratament, dar
şi prognosticul anumitor tumori (ex. diabet zaharat, obezitate, hiperinsulinemie
cu insulino-rezistenţă). Anemia este în primul rând un factor predictiv al
răspunsului la radioterapie (cancer de col uterin sau de sferă ORL), dar poate fi
şi un factor prognostic independent (de exemplu, în cancerele renale).
Activitatea fizică
Pacienţii cu activitate fizică susţinută au un prognostic mai bun, având de obicei
o stare generală de sănătate mai bună.
Statusul nutriţional
Un indice de masă corporală (IMC) mare se asociază cu un prognostic negativ în
anumite tipuri de tumori (ex. cancerul mamar, colorectal).
Statusul imun
La pacienţii cu deficienţă imună datorată infecţiei HIV, prognosticul limfomului
Hodgkin şi a cancerelor pulmonare, laringiene şi de prostată este negativ,
comparativ cu pacienţii cu un sistem imun competent.
Vârsta
Influenţa vârstei asupra prognosticului neoplaziilor este mai mică decât este
obişnuit presupus, în practică vârstele avansate fiind, de fapt, mai frecvent
asociate cu alte boli cronice, care limitează posibilitatea administrării unui
tratament agresiv. Totuşi, pentru numeroase cancere (ex. leucemiile acute,
limfoamele maligne non-Hodgkin etc.) vârsta înaintată constituie un factor de
prognostic negativ independent faţă de alte variabile; în altele (ex. cancerele
bronho-pulmonare sau cele mamare receptor-negative fără ganglioni axilari
invadaţi), prognosticul pare să varieze invers proporţional cu vârsta.
Sexul
Exceptând tumorile sex-dependente (ovar, uter, prostată, testicul), majoritatea
celorlalte neoplazii demonstrează de asemenea un comportament diferenţiat în
funcţie de sex. În linii generale, prognosticul tumorilor solide la femei pare să fie
mai puţin sever faţă de bărbat; fac excepţie anumite localizări ca stomacul sau
căile biliare, unde semnificaţia prognostică este inversă. În alte neoplazii, precum
limfoamele non-Hodgkin, mielomul multiplu, carcinoamele pulmonare sau
pancreatice, nu se observă o diferenţă substanţială între sexe.
Sarcina
La o pacientă cu cancer mamar, prezenţa sarcinii poate influenţa negativ
prognosticul prin limitarea posibilităţilor terapeutice optime, mai ales când
neoplazia este diagnosticată în ultimul trimestru sau în perioada de alăptare.
Sarcina determină o influenţă nefavorabilă asupra evoluţiei cancerelor avansate
de col uterin şi a melanoamelor maligne.

236
ONCOLOGIE GENERALĂ
Fumatul
Pacienţii diagnosticaţi cu neoplasm bronho-pulmonar în stadii incipiente care nu
au fumat niciodată prezintă o supravieţuire semnificativ mai bună decât cea a
fumătorilor; fumatul a ≥20 pachete-an (PA) se asociază cu un prognostic negativ.
Nu în cele din urmă, fumatul se asociază cu un status de performanţă precar şi cu
deprecierea calităţii vieţii.
Continuarea fumatului după diagnosticarea unei neoplazii induce scăderea
eficienţei tuturor tipurilor de tratament antineoplazic (chirurgie, radioterapie,
chimioterapie, etc.) şi creşte riscul complicaţiilor acestora, fiind un important
predictor al recidivei, supravieţuirii specifice bolii şi supravieţuirii generale, dar
şi al riscului de dezvoltare a unei a doua neoplazii.
Statutul socio-economic
Un statut socio-economic precar se corelează de obicei cu un prognostic negativ,
reprezentând frecvent o cauză de întârziere a diagnosticului, şi implicit a
accesului la tratament.
Factorii psihologici şi nivelul socio-cultural
Factorii psihologici condiţionează acceptarea tratamentului şi complianţa
pacientului la programul terapeutic, cooperarea cu medicul curant depinzând
adesea de calitatea dialogului medic-pacient.
Nivelul socio-cultural şi de educaţie condiţionează gradul de înţelegere a
necesităţii terapiei propuse şi a urmăririi pacienţilor, putând fi o barieră la
mai multe nivele în aplicarea unor tratamente (9).
C. Factorii în relaţie cu tratamentul (iatrogeni)
Prima secvenţă terapeutică
Corectitudinea primei secvenţe terapeutice (respectarea principiul oncologic al
triadei indicaţie, oportunitate, intenţie curativă) prezintă o mare importanţă în
stabilirea evoluţiei ulterioare a pacienţilor. Un protocol terapeutic neadecvat sau
incomplet poate determina nu numai creşterea posibilităţilor de recidivă, dar
împiedică posibilitatea ulterioară de a administra tratamentul optim.
Aplicarea principiului depistării sau diagnosticului precoce poate influenţa
semnificativ prognosticul, însă trebuie amintit că anumite cancere cu evoluţie
lentă îşi conservă un bun prognostic chiar şi după un diagnostic tardiv, în timp ce
altele, chiar descoperite precoce, au un prognostic nefavorabil (cancerele bronho-
pulmonare).
Tratamentele anterioare
În linii generale, terapia unei recidive tumorale determină rezultate inferioare
celor obţinute după tratamentul iniţial al tumorii primare, şi posibil o toxicitate
crescută. Acest factor include implicit şi corectitudinea tratamentelor precedente
(doze, interval de timp, experienţa echipei terapeutice).

237
Factorii prognostici şi predictivi. Decizia terapeutică în cancer
Abordarea multidisciplinară, experienţa medicală şi dotarea tehnică
Abordarea multidisciplinară are un aport esenţial pentru definirea secvenţelor
terapeutice cele mai eficace şi limitarea sechelelor unui tratament neadecvat.
Experienţa dobândită de o echipă medicală care a tratat un număr mare de
neoplasme (de un anumit tip) poate conferi o competenţă care influenţează
prognosticul. Capacitatea de a lua o anamneză detaliată, de a executa un examen
clinic competent, instrucţia adecvată a medicului curant conduc la o mai bună
respectare a protocolului de tratament propus şi facilitează urmărirea periodică
(supravegherea) pacientului. Dacă un centru de tratament oncologic nu dispune
de dotările necesare pentru un abord diagnostic şi terapeutic adecvat,
probabilitatea introducerii unui element prognostic nefavorabil este crescută.
Condiţiile terapeutice
Prognosticul unui neoplasm depinde foarte mult de tratamentul aplicat.
Astfel, în actul chirurgical calitatea exerezei în ţesutul sănătos, intenţia curativă
sau paliativă, acurateţea examenului histopatologic al piesei de exereză sunt
factori prognostici determinanţi.
În radioterapie, posibilitatea de sterilizare loco-regională depinde de factori
precum tipul histologic (radiosensibilitate tisulară), calitatea planului terapeutic,
doza şi fracţionarea acesteia.
Pentru chimioterapie, factori precum chimiosensibilitatea, efectul dozei, ritmul
de administrare, protocoalele utilizate, toleranţa la citostatice sunt factori ce
condiţionează rezultatele terapeutice (9).
Posibilităţile de control a rezultatelor
Controlul rezultatelor (al răspunsului la tratament) şi urmărirea pacienţilor pe
termen lung constituie premiza diagnosticului şi tratamentului precoce ale unei
recidive, devenind un factor prognostic foarte important care depinde de centrul
oncologic respectiv (accesibilitatea la instituţiile sanitare în funcţie de teritoriul
geografic, nivelul cultural şi posibilităţile economice ale pacientului).

Tabel 13.3. Factorii în relaţie cu tratamentul (10)


Timpul de la debutul simptomelor până la tratament
Prima secvenţă de tratament
Răspunsul la prima linie de tratament
Intervalul liber de boală (simptom)
Intervalul până la recidivă (chimioresponsivă vs. chimiorefractară)
Experienţa echipei de tratament pluridisciplinar
Dotarea centrului de tratament

În concluzie, factorii prognostici constituie un ansamblu de elemente adesea


independente şi de complexitate variabilă în funcţie de tipul de neoplazie.
Aplicarea modelelor de analiză multifactorială a permis identificarea unor aşa
numite grupe de risc.

238
ONCOLOGIE GENERALĂ
DECIZIA TERAPEUTICĂ

Lupta împotriva cancerului se face la trei nivele:


1. Prevenţia (trebuie să fie prioritară!):
 întreruperea fumatului (responsabil de circa 30% din decesele prin cancer)
 evitarea excesului alimentar de grăsimi, aport crescut de fibre
 reducerea consumului de alcool
 evitarea expunerii excesive la ultraviolete şi alte radiaţii
 evitarea expunerii la toxice (azbest, coloranţi de anilină, benzen, etc.)
2. Diagnosticarea precoce
Asociată cu o strategie terapeutică corectă, permite vindecarea în majoritatea
localizărilor. Aceasta impune, însă, educarea populaţiei pentru cunoaşterea
semnelor precoce ale bolii, o instruire oncologică corespunzătoare a medicului de
familie şi a specialistului de organ, precum şi acţiuni de screening pentru anumite
localizări neoplazice şi categorii de pacienţi.
3. Terapia oncologică – urmăreşte în principal unul sau mai multe dintre
următoarele obiective:
 vindecarea
 prelungirea supravieţuirii
 asigurarea calităţii vieţii.
Asigurarea asistenţei medicale a pacientului cu cancer se face prin reţeaua
oncologică, structurată pe 3 nivele:
1. Primară – medicul de familie are obligaţia de a efectua o consultaţie cu
scop profilactic gratuită, anual; suspiciunea diagnostică va fi confirmată în
reţeaua de asistenţă oncologică prin examen histopatologic.
2. De specialitate – specialistul de organ, chirurgul, oncologul medical şi/sau
radioterapeutul vor acţiona în conformitate cu recomandările Comisiei de
diagnostic şi tratament oncologic.
3. De înaltă specializare – institut/centru oncologic comprehensiv.
Managementul general al pacientului oncologic presupune următoarele etape:
 stabilirea şi confirmarea diagnosticului de neoplazie
 stabilirea extensiei bolii (stadializarea)
 bilanţul preterapeutic şi încadrarea prognostică
 decizia şi strategia terapeutică.
În terapia cancerului, deciziile sunt luate după evaluarea pacientului şi tumorii
utilizând numeroase metode, care includ frecvent proceduri tehnice sofisticate.
Pentru majoritatea cancerelor, extensia anatomică a bolii reprezintă probabil cel
mai important factor în determinarea prognosticului şi pentru evaluarea şi
compararea diferitelor regimuri terapeutice.
Pentru anumite tipuri de cancer, determinările biochimice, moleculare, genetice,
imunohistochimice sau imunologice au devenit elemente importante (şi chiar de
rutină, în ultimii ani) în caracterizarea tumorilor şi comportamentului acestora.

239
Factorii prognostici şi predictivi. Decizia terapeutică în cancer
Decizia terapeutică necesită competenţă, experienţă şi informare permanentă.
Factorii de care depinde alegerea terapiei oncologice sunt multipli (Tabel 13.4).
Îngrijirea optimă a pacientului cu cancer necesită o colaborare interdisciplinară
strânsă, atât în procesul diagnosticului cât şi al stabilirii strategiilor terapeutice.
Tabel 13.4. Factori de decizie în alegerea tratamentului
Neoplazie
Gradul de certitudine diagnostică
Varietatea histologică
Stadiul clinic şi patologic
Viteza de creştere tumorală
Rezultatul testelor de laborator cu semnificaţie prognostică
Prezenţa complicaţiilor (ex. fractura patologică, obstrucţia viscerală, metastaze SNC)
Răspunsul tumoral efectiv preconizat la chimio-, hormono- şi/sau radioterapie
Pacient
Vârsta (<15 ani, >65-70 ani)
Statusul funcţional
Statusul psihologic, gradul de cunoaştere şi acceptare a diagnosticului şi prognosticului
Patologia concomitentă (examen diabetologic, cardiologic, boli infecţioase)
Funcţia medulară şi a altor organe vitale (ex. rinichi, ficat)
Prezenţa toxicităţii la tratamentele citostatice prealabile
Tratament
Sensibilitatea generală a neoplaziei la chimio-, hormono- şi/sau radioterapie
Sensibilitatea specifică a tipului de neoplazie la un anumit citostatic / asociaţie de citostatice
Indicele terapeutic: raportul între posibilităţile de ameliorare clinică şi toxicitatea secundară severă
Stadiul neoplaziei la care se administrează tratamentul:
- CHT primară/paliativă în prezenţa neoplaziei în fază local-avansată sau clinic diseminată
- CHT în asociaţie cu RT sau cu chirurgia în stadiile intermediare
- CHT şi/sau RT adjuvantă la pacienţii din grupele cu risc crescut etc.

În formularea strategiei terapeutică sunt utilizate trei nivele de decizie:


 decizia a trata sau nu
 precizarea intenţiei terapeutice, dacă tratamentul este radical sau paliativ
 aspectele specifice ale strategiei terapeutice privind tratamentul local sau
sistemic şi introducerea tratamentului suportiv.

I. A trata sau a nu trata


Nu fiecare pacient diagnosticat cu cancer va beneficia de un tratament „activ”
(chirurgie, radioterapie, chimioterapie) cu intenţie curativă.
De exemplu, tratamentul activ loco-regional în unele cancere local-avansate (ex.
radioterapia într-un cancer bronho-pulmonar local-avansat) nu va avea un impact
asupra supravieţuirii pacientului.

240
ONCOLOGIE GENERALĂ
Decizia propriu-zisă de a trata pacientul se va baza nu numai pe statusul
clinic, cât şi pe disponibilitatea facilităţilor terapeutice şi răspunsul emoţional al
pacienţilor şi familiilor acestora.
Pentru a propune obiective corecte în boala neoplazică, terapeutul trebuie să:
 cunoască istoria naturală şi responsivitatea cancerului la terapia propusă;
 aibă cunoştinţe despre principiile şi utilizarea practică a fiecărei modalităţi
terapeutice posibil eficace în cancerul respectiv;
 fie familiarizat cu teoria şi practica utilizării chimio- şi/sau a radioterapiei;
 fie informat cu privire la strategia terapeutică şi particularităţile de răspuns al
cancerului tratat;
 obţină datele esenţiale cu privire la histologia, stadiul bolii, statusul de
performanţă, comorbidităţile asociate şi chiar situaţia socio-economică a
pacientului;
 ţină cont de opţiunile pacientului, să aplice tratamentul unui pacient informat
şi responsabilizat referitor la efectele secundare ale terapiei (1, 11).

II. Precizarea scopurilor terapeutice


Managementul pacientului cu cancer este un proces complex care implică
numeroşi profesionişti şi o varietate de funcţiuni interconectate.
Tratamentul trebuie să aibă totdeauna un impact pozitiv asupra pacientului dar
rezultatele tratamentului nu sunt totdeauna previzibile.
Este important pentru terapeut să ştie ce tip de tratament administrat pacientului
respectiv ar avea ca rezultat o supravieţuire mai lungă şi o calitate a vieţii mai
bună. Aceste informaţii ajută în alegerea programului terapeutic şi acceptarea
acestuia de către un pacient informat cu privire la scopul (realist!) al terapiei, la
posibilităţile şi efectele sale secundare, la faptul că se ţine cont de dorinţele sale,
ceea ce ar contribui la evitarea neplăcerilor şi anxietăţii.
Scopul terapiei, definit la momentul bilanţului preterapeutic, poate fi:
1. Curativ – când pacientul prezintă o probabilitate crescută de supravieţuire
pe termen lung comparabilă cu supravieţuirea unui subiect normal după
terapia adecvată, oncologii trebuie să fie capabili să cântărească riscurile
complicaţiilor acute şi cronice cu scopul de eradica boala malignă. În acest
context, unele efecte secundare, deşi indezirabile, sunt acceptabile.
2. Paliativ – în absenţa speranţei de vindecare, de supravieţuire pe termen
lung; tratamentul se va concentra pe combaterea simptomelor bolii sau a
unor condiţii independente care provoacă disconfort, scopul rezonabil al
terapiei fiind de a permite pacientului să supravieţuiască cât mai mult, cu
o calitate a vieţii convenabilă. În tratamentul paliativ nu sunt acceptabile
efecte secundare majore, însă, uneori, în paliaţia tumorilor solide este
necesară utilizarea unor mijloace terapeutice mai agresive pentru a obţine
controlul tumorii şi chiar o supravieţuire mai lungă.

241
Factorii prognostici şi predictivi. Decizia terapeutică în cancer
3. Suportiv – pacienţii cu o stare generală afectată (status de performanţă
depreciat, alterări ale funcţiei unor organe vitale) datorită bolii de bază sau
comorbidităţilor trebuie să beneficieze de un tratament simptomatic
eficient, însă nu sunt în general eligibili pentru terapia oncologică activă
(12).

III. Aspectele specifice ale strategiei terapeutice


Componentele unui plan terapeutic se bazează pe următoarele întrebări:
 Trebuie tratat cancerul respectiv? Dacă da, scopul terapiei este vindecarea,
prelungirea supravieţuirii sau paliaţia simptomelor?
 Cât de agresivă trebuie să fie terapia pentru atingerea obiectivului propus?
 Care vor fi modalităţile terapeutice utilizate şi în ce secvenţă?
 Cum şi când va fi evaluată eficacitatea tratamentului?
 Care vor fi criteriile de decizie asupra duratei şi întreruperii terapiei?
Abordul raţional al pacientului cu cancer este unul pluridisciplinar. Deşi pacientul
reprezintă arbitrul final, familia şi medicii trebuie să participe la, şi să comunice
permanent în cursul procesului decizional terapeutic.
În prezenţa neoplaziei netratate în prealabil, înalt chimio-/radiosensibilă (chiar
dacă nu întotdeauna potenţial curabilă), tratamentul iniţial ales trebuie să aibă
intenţie curativă. În cazurile pretratate, la pacienţii vârstnici, cu comorbidităţi
asociate, cu speranţă de viaţă limitată, terapia aleasă trebuie să ofere o paliaţie
consistentă (un bun control al simptomelor), fără efecte secundare debilitante.
Deşi vindecarea este posibilă pentru câteva neoplazii, intenţia chimioterapiei şi
noilor terapii moleculare rămâne paliativă în marea majoritate a cazurilor.
Supraevaluarea rolului acestora, administrarea lor în „cure” nenumărate sau „la
cerere” reflectă de obicei cedarea oncologului medical în faţa presiunii
pacientului şi a anturajului, şi reprezintă frecvent un pericol.
De exemplu, în cazul chimioterapiei adjuvante, majoritatea pacienţilor vor
accepta toxicitatea secundară ca preţ al unei posibile vindecări a cancerului, deşi
această atitudine depinde totuşi şi de severitatea şi durata simptomelor, afectarea
funcţională sau percepţia bolii în faza acută. Când chimioterapia este administrată
cu intenţie paliativă, atât pacienţii, cât şi terapeuţii sunt însă mai puţin dispuşi să
tolereze efectele secundare asociate anumitor protocoale. Practic, chiar în această
situaţie se pot obţine însă ameliorări obiective, asociate celor subiective.
Gradul de tolerabilitate a efectelor secundare variază, fiind necesară o evaluare
continuă a oportunităţii continuării programului terapeutic. În asemenea situaţii,
se va ţine cont de dorinţa pacientului şi de condiţiile economice, psihologice şi
sociale ale acestuia, decizia fiind bazată şi pe experienţa medicului oncolog.
În circa 50% dintre cazurile nevindecabile, decizia de întrerupere a terapiei active
este la fel de importantă ca şi selectarea tratamentului iniţial (13).

242
ONCOLOGIE GENERALĂ
Rezumat
Factorii prognostici sunt în relaţie cu tumora, pacientul şi tratamentul.
Importanţa factorilor prognostici în relaţie cu decizia terapeutică este majoră; unii
au intrat în practica clinică curentă, alţii sunt utilizaţi doar în studii clinice.
În oncologie, studiul factorilor prognostici încadrează pacienţii în subgrupe
terapeutice, unele cu potenţial curativ şi altele, unde tratamentul agresiv, este
greu tolerat de pacient, nu este necesar.
Factorii de care depinde alegerea terapiei oncologice sunt multipli, îngrijirea
optimă a pacientului necesitând o colaborare interdisciplinară strânsă, atât în
procesul diagnosticului cât şi al stabilirii strategiilor terapeutice şi urmăririi
rezultatelor acestora.

Bibliografie:

1. Miron L, Marinca M.eds. Factori prognostici şi predictivi. In Miron L, Marinca M.


Oncologie generală. Ediţia II-a, Editura „Gr.T. Popa” Iaşi, Iaşi 2012: 78-190.
2. Schrijvers D. Prognostic factors. In: Schmoll HJ, Van’t Veer L, Vermorken J, Schrijvers
D, ed. European Society for Medical Oncology Handbook of cancer diagnosis and
treatment evaluation. New York: Informa Healthcare, 2009:49-55.
3. Harrington L, Bristow RG, Hill PR, et al. Introduction to cancer biology. In: Tannock
IF, ed. The basic science of oncology. 4th ed. New York: McGraw-Hill Medical
Publishing Division, 2013:1-4.
4. Chang JC, Hilsenbeck SG. Prognostic and predictive factors. In: Harris JR, Lippman
ME, Morrow M, Osborne CK, ed. Diseases of the breast. Wolters Kluwer/Lippincott
Williams & Wilkins, Philadelphia 2010:443- 457.
5. Tobias J, Hochhauser D. Cancer and its management. 7th edition, Wiley Blackwell
2015: 44-59.
6. Logan BR. Clinical trials and biostatistics. In ASCO-SEP Medical Oncology Self-
Evaluation Program. 5th edition. American Society of Clinical Oncology. 2016: 93-
112.
7. Miron L. Factorii prognostici în oncologie. In: Miron L, ed. Oncologie generală.
Bacău: Editura Egal 2000: 205-215.
8. Bentzen SM. A user guide to evidence-based oncology. Eur J Cancer 2003;1(6):77-
91.
9. Miron L. Evaluarea pacientului cu cancer şi alegerea unui tratament chimioterapic.
In: Miron L, Miron I, ed. Chimioterapia cancerului: principii şi practică. Iaşi: Kolos
2005:75-88.
10. Ubel PA. Patient decision making. In: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology
- an evidence based approach. New York: Springer, 2006:177-183.
11. Tannock IF. From evidence-based medicine to clinical practice: not always
straightforward. Eur J Cancer 2003;1(6):93-101.
12. Therasse P. From clinical trials to evidence based medicine: how to build the
evidence. Eur J Cancer 2003;1(6): 55-65.
13. American Society of Clinical Oncology. Outcomes of cancer treatment for technology
assessment and cancer treatment guidelines. J Clin Oncol 1996; 14:671-679.

243
Factorii prognostici şi predictivi. Decizia terapeutică în cancer

244
CAPITOLUL 14

PRINCIPIILE CHIRURGIEI ONCOLOGICE


Lucian Miron

Istoric, chirurgia este cel mai vechi tratament şi, până relativ recent, singurul cu
şanse de vindecare a pacienţilor cu cancer.
Prima excizie a unei tumori este menţionată în papirusul Edwin Smith (circa 1600 Î.Ch., dar
se crede a fi bazată pe o menţiune din anul 3000 Î.Ch.). Înainte de introducerea asepsiei şi
anesteziei, chirurgia a fost rezervată pentru tratamentul abceselor şi traumatismelor. Cele
câteva intervenţii practicate în tumori erau în general amputaţii. Modalităţi mai moderne de
abord chirurgical au fost descrise începând cu secolul XIX: de exemplu, în 1809 a fost
excizată cu succes o tumoră ovariană de foarte mari dimensiuni, iar în 1890 William Halsted a
dezvoltat mastectomia radicală, care a devenit prima procedură chirurgicală utilizată frecvent
în cancer (1).
În ultimele decade ale secolului XX, progresele tehnice şi aprofundarea
biologiei tumorale au schimbat rapid terapia chirurgicală a cancerului. Rolul
chirurgiei continuă să evolueze pe măsură ce managementul cancerului este
influenţat de creşterea explozivă a cunoştinţelor în domeniul geneticii, biologei
moleculare şi imunologiei tumorale.
Chirurgul oncolog trebuie să cunoască biologia complexă şi istoria naturală a
neoplaziilor, să fie antrenat în procedurile tehnice oncologice necesare pentru
diagnosticul şi rezecţia tumorilor primare şi, când este indicat, în rezecţia
cancerului recidivat şi a tumorilor metastatice. Acesta trebuie să fie familiarizat
şi cu posibilităţile tratamentelor neoadjuvante utilizate în numeroase cancere
pentru a reduce extensia rezecţiei necesare şi a obţine controlul loco-regional al
tumorii. Astăzi, chirurgul nu mai lucrează singur, ci este membrul unei echipe
pluridisciplinare cu care interacţionează activ în stabilirea diagnosticului,
practicarea tratamentul local al tumorilor solide şi în cercetarea clinică. Mai
multe raţiuni justifică existenţa unei supra-specializări de chirurgie oncologică:
- creşterea complexităţii tratamentului multidisciplinar al cancerului
- apariţia unor investigaţii clinice şi biologice ale cancerului bazate pe
tiparea genetică tumorală
- creşterea rapidă a eficacităţii unor tratamente anticanceroase
nechirurgicale, concomitent cu apariţia terapiilor noi care combină
chirurgica cu administrarea chimioterapiei, imunoterapiei sau terapiei
biologice
- expectanţa pacienţilor ca un chirurg să deţină ultimele informaţii în
opţiunile tratamentului chirurgical (2)
Chirurgul continuă să joace un rol central în prevenţia, diagnosticul, terapia,
paliaţia şi reabilitarea pacienţilor cu cancer. Tratamentul chirurgical continuă să
ofere singura speranţă de vindecare la majoritatea pacienţilor cu tumori solide

245
Principiile chirurgiei oncologice
maligne. De asemenea, intervenţia chirurgicală poate oferi o paliaţie optimă la
pacienţii cu boală malignă avansată. Se apreciază că mai mult de 90% dintre
pacienţii cu cancer au urmat sau vor urma o procedură chirurgicală pentru
diagnostic, tratament sau managementul complicaţiilor bolii. În lumina acestor
date, chirurgia prezintă patru roluri în managementul pacienţilor cu cancer:
 profilactic: tratarea unor leziuni cu înalt potenţial de transformare malignă;
 diagnostic: stabilirea diagnosticului de certitudine a bolii şi tipului histologic;
 de stadializare: determinarea extensiei reale a bolii;
 terapeutic:
- cu intenţie de radicalitate oncologică (curativă), în boala localizată sau cu
extensie loco-regională, recidive tumorale sau oligometastaze;
- în scop citoreductiv, în formele avansate;
- în scop paliativ, pentru combaterea unor simptome grave ce periclitează
viaţa pacienţilor, vizând ameliorarea calităţii vieţii;
- cu intenţie de control (second look) sau de screening terapeutic;
- în scop de reconstrucţie a defectelor anatomice după terapia curativă.
Tratamentul chirurgical prezintă o singură contraindicaţie absolută: neoplasmele
în puseu evolutiv, în care trebuie aplicate metode terapeutice capabile să
diminueze faza acută a bolii maligne, intervenţia chirurgicală urmând să fie
realizată ulterior (3).

I. Rolul profilactic al chirurgiei


Chirurgia prezintă un rol bine definit în prevenirea cancerului la anumiţi
pacienţi selectaţi (Tabel 16.1). Astfel, într-un număr de condiţii dobândite sau
moştenite, chirurgia poate preveni cancerul iar chirurgul trebuie să fie educaţ în
spiritul recunoaşterii leziunilor cu risc crescut de evolutivitate către malignitate.
Deşi un număr relativ mic din tumorile solide au o componentă genetică certă şi
relevantă, ultimul deceniu a schimbat semnificativ abordarea clinică, iar
indicaţiile actuale ale chirurgiei profilactice, care se bazează pe testarea
genetică, ancheta familială şi dorinţa pacientului. Chirurgia profilactică se
discută de la caz la caz, cântărind riscurile şi beneficiile pentru fiecare pacient în
parte. Pentru a lua în considerare excizia profilactică a unui organ, sunt o serie
de condiţii care trebuie împlinite (4):
- mutaţia genetică care poate cauza neoplazia trebuie să aibă o penetranţă înaltă
- metoda prin care sunt identificaţi indivizii la risc trebuie să aibă sensibilitate şi
specificitate mare
- trebuie să existe o metodă pentru a verifica absenţa bolii în momentul pre- şi
post-operator
- mortalitatea asociată intervenţiei chirurgicale sa fie relativ mică
- funcţia organului eliminat trebuie să fie înlocuibilă

246
ONCOLOGIE GENERALĂ
Tabel 14.1. Indicaţiile potenţiale ale chirurgei profilactice
Conditie patologică Cancer asociat Gena mutantă Intervenţie
Cancer gastric difuz familial gastric CDH1 gastrectomie
Polipoza adenomatoasă familială colon APC colectomie
Cancer de colon ereditar non- colon MSH2, MSH6, protocolectomie
polipozic MLH1, PMS1 totală
PMS2
Colita ulcerativă colon colectomie
Cancer mamar familial glanda mamara BRCA1 şi mastecomie
BRCA2
Cancer ovarian familial ovar BRCA1 şi anexectomie
BRCA2
Neoplazie endocrină multiplă tip pancreas MEN1 pancreatectomie
1 (MEN1) paratiroide
glandă pituitară
Neoplazie endocrină multiplă tip 2 tiroida RET tiroidectomie
(MEN2) suprarenală

Tehnici chirurgicale profilactice


Chirurgia profilactică pentru prevenţia cancerului la anumiţi pacienţi este
benefică în următoarele situaţii:
 Pacienţii cu polipoză colică sau, ocazional, cei cu risc familial de cancer de
colon non-polipozic (Hereditary Non-Poliposic Colorectal Cancer, HNPCC
– sindromul Lynch II) necesită colectomia profilactică. Colectomia totală
prin procedura pouch este actual acceptată în practică pentru a preveni
dezvoltarea inevitabilă a carcinoamelor colorectale după diagnosticul de
polipoză adenomatoasă familială colică (PAF) (peste 100 de adenoame);
pacienţii cu colită ulcerativă a întregului colon, cu evoluţie de peste 10 ani,
ce prezintă displazie de mucoasă, ar putea de asemenea beneficia de această
intervenţie.
 La pacienţii cu esofag Barett, în special la cei cu displazie de grad crescut se
poate practica rezecţia esofagiană profilactică (5)
 La pacienţii cu antecedente familiale de cancer gastric difuz (cu mutaţii ale
genei CDH1), poate fi recomandată gastrectomia totală profilactică (6).
Pacienţii trebuie preveniţi asupra complicaţiilor gastrectomiei totale (diaree,
dumping, pierdere ponderală şi dificultăţi de nutriţie).
 Pacienţii cu sindromul neoplaziilor endocrine multiple (MEN) tip 2 (sindrom
endocrin autosomal dominant) şi rudele acestora, prezintă un risc crescut de
carcinom tiroidian medular (şi de asemenea de feocromocitom şi hiperplazie
paratiroidiană), ce poate fi prevenit prin tiroidectomie totală profilactică (7)
la pacienţii cu mutaţia oncogenei RET cu vârsta de peste 5 ani.
 Chirurgia profilactică (ovarectomie sau mastectomie bilaterală) reduce riscul
de cancer mamar şi ovarian la femeile cu mutaţii moştenite ale genelor
BRCA1 şi 2 (Breast Cancer), risc care poate ajunge în cursul vieţii la 84%

247
Principiile chirurgiei oncologice
pentru cancerul mamar şi la 46% pentru cele ovariene şi de trompă
uterină(1,2).
Salpingo-ovarectomia bilaterală (eventual laparoscopică) reduce riscul de cancer mamar (cu
51%) şi ovarian (cu 79%) la femeile cu mutaţii BRCA sau cu risc familial crescut, având în
vedere şi absenţa unei strategii eficace de screening pentru cancerul ovarian în prezent.
Pacientele cu cancer mamar cu tumori care prezintă mutaţii ale genei BRCA1 pot necesita
mastectomie profilactică bilaterală (eventual cu reconstrucţie ulterioară a glandelor mamare).
 Circa 10% dintre tumorile germinale testiculare survin pe un testicul ectopic.
Orhiopexia (coborârea chirurgicală a testiculului în scrot) este în general
recomandată în primul sau al doilea an de viaţă; totuşi, această procedură nu
va aboli complet riscul de cancer testicular. Orhiectomia este de asemenea
agreată la băiatul în postpubertate cu testicul nepalpabil, necoborât (3).

II. Rolul diagnostic al chirurgiei


Diagnosticul de cancer nu poate fi susţinut fără confirmarea histologică a
malignităţii pe calea unei biopsii iar biopsia trebuie repetată în caz de diagnostic
incert. În acest sens, rolul diagnostic al chirurgiei este major şi constă din
obţinerea de ţesut tumoral în vederea examenului histopatologic, singurul care
conferă certitudinea diagnostică de malignitate.
Tehnici chirurgicale diagnostice
Progresele remarcabile în imagistica medicală au ameliorat execuţia şi
rezultatele procedurilor bioptice.
Există patru tehnici utilizate curent în prezent prin care se pot obţine ţesuturi
suspecte pentru examenul histopatologic:
Puncţia aspirativă (fine needle aspiration biopsy, FNAB)
Puncţia aspirativă cu ac fin este cea mai simplă metodă diagnostică care implică
aspirarea de fragmente tisulare printr-un ac ghidat în aria de suspiciune a bolii.
Acest procedeu nu necesită întotdeauna intervenţia unui chirurg sau anestezie
locală, presupunând aspirarea de celule şi fragmente tisulare prin intermediul
unui ac cu lumen fin (calibru de la 22 la 25G), eventual ghidat imagistic în aria
suspectă. Această tehnică poate fi utilă în puncţia unui nodul tiroidian, mamar,
pulmonar, unei formaţiuni tumorale de părţi moi, sau a unui ganglion limfatic
(8). De exemplu, FNAB ghidată computer tomografic a unei leziuni pulmonare
mici prezintă o sensibilitate de 82% şi o specificitate de 100%.
Alte metode de recoltare a celulelor suspecte sunt raclarea, periajul sau lavajul
(de la nivel cutanat, cervical, bronşic etc.)
Diagnosticul este bazat pe trăsăturile citologice, incluzând coeziunea celulară,
morfologia nucleară şi citoplasmatică şi numărul de celule atipice; permite
obţinerea de suspensii de celule necesare pentru citologie sau examenul în
citometrie de flux.
Avantajele FNAB sunt:
 absenţa cicatricii
 absenţa necesităţii anesteziei

248
ONCOLOGIE GENERALĂ
 toleranţa bună a pacienţilor
 timpul rapid de obţinere a rezultatului.
Dezavantajele FNAB includ:
 cantitatea mică de celule obţinută
 absenţa informaţiilor cu privire la histoarhitectonie (nu poate distinge între
carcinomul in situ şi tumorile invazive), subtip histologic şi grading tumoral
 imposibilitatea identificării anumitor markeri imunohistochimici, receptori şi
molecule de suprafaţă
 marja largă de eroare (examenul histologic detaliat este de obicei necesar).
Analiza citologică a materialului poate reprezenta o tentativă diagnostică rapidă,
accesibilă, ieftină şi nu împiedică efectuarea unei biopsii excizionale în cazurile
cu rezultat negativ.
Deşi anomaliile celulare şi malignitatea pot fi apreciate, examenul citologic nu
este suficient pentru diagnosticul definitiv al neoplasmului primar, cu excepţia
posibilă a maselor tumorale bronşice (periaj/lavaj), pancreatice sau de tub
digestiv (puncţie cu ac fin). De asemenea, datorită posibilităţii de rezultate fals
pozitive, citologia nu este considerată suficientă pentru decizia în favoarea unei
rezecţii chirurgicale majore (ex. mastectomie). În aceste situaţii se impune
obţinerea de material tumoral mai consistent în vedere histologiei definitive.
Examenul citologic prezintă o valoare diagnostică dacă rezultatul său este
pozitiv, dar nu exclude prezenţa malignităţii în cazul unui rezultat negativ.
Puncţia-biopsie (core-needle biopsy, CNB)
Este tehnica prin se extrage un fragment de ţesut tumoral utilizând un ac special
cu lumen mai mare (14-16G), prevăzut cu dispozitiv de tăiere (core-cutting, ex.
Bioptry®, Vim-Silverman®, TruCut®, High Speed Drill®) care permite evaluarea
histoarhitectoniei tumorale, fiind suficient pentru diagnosticul histopatologic al
majorităţii tumorilor solide. Puncţia poate fi efectuată percutan (prin palparea
unei mase tumorale/adenopatii, sau prin ghidaj imagistic), sau endoscopic (la
nivelul cavităţilor). Această tehnică de prelevare tisulară este, de asemenea,
cost-eficientă şi poate fi de obicei practicată doar cu anestezie locală (9).
Core biopsy se poate utiliza pentru diagnosticul tumorilor suspecte ale sânului,
prostatei, uterului, sfera ORL, ficatului, osului şi ţesuturilor moi, vezicii urinare,
cavităţii peritoneale. Permite obţinerea unui diagnostic histologic complet (tipul
histologic, gradul de diferenţiere, examene imunohistochimice şi moleculare
etc.), precum şi diagnosticul diferenţial, dar şi planificarea terapeutică (terapie
neoadjuvantă, sau rezecţie chirurgicală cu/fără terapie adjuvantă). Pentru
tumorile de părţi moi de dimensiuni mari şi leziunile osoase, CNB va fi prima
metodă considerată pentru obţinerea diagnosticului. Sângerarea este cea mai
frecventă complicaţie, procedura nefiind recomandată la pacienţii cu tumori
intens vascularizate, coagulopatii, şi la nivelul organelor cavitare şi al SNC.

249
Principiile chirurgiei oncologice
Biopsia incizională
Implică prelevarea chirurgicală a unui fragment dintr-o tumoră mare în scop pur
diagnostic, utilizând în general anestezia locală; este efectuată de obicei când
puncţia aspirativă sau core biopsy sunt non-diagnostice sau tehnic nefezabile.
În practică, este utilizată cel mai frecvent în cadrul examenului extemporaneu,
pentru a se putea stabili extensia rezecţiei chirurgicale (în funcţie de caracterul
benign/malign, sau chiar histologia formaţiunii tumorale) (10).
Biopsia incizională este particular utilă pentru diagnosticul tumorilor de părţi
moi, al sarcoamelor osoase şi al tumorilor voluminoase şi nerezecabile, sau
când tratamentul chirurgical iniţial nu este preferat. Exemplul tipic este biopsia
unei mase tumorale pancreatice pentru care puncţiile biopsie nu au fost
relevante sau cea a unei mase tumorale retroperitoneale care poate fi un limfom.
Se vor lua măsuri de precauţie speciale pentru evitarea contaminării ţesuturilor
înconjurătoare în momentul prelevării biopsiei. Incizia trebuie efectuată astfel
încât o intervenţie chirurgicală ulterioară să ridice „în bloc” cicatricea restantă,
datorită riscului de diseminare tumorală de-a lungul traiectului incizional;
hemostaza este frecvent necesară.
Biopsia incizională suferă acelaşi dezavantaj ca şi puncţia aspirativă cu ac fin
sau puncţiile bioptice: porţiunea extirpată poate să nu fie reprezentativă pentru
întreg ţesutul implicat, astfel încât biopsia nu exclude prezenţa cancerului în
masa tumorală restantă (1).
Biopsia excizională
Presupune îndepărtarea completă a întregului ţesut suspect, astfel încât
marginile de rezecţie să fie situate în ţesut sănătos (este echivalentă rezecţiei
chirurgicale radicale, cu viză curativă, ca procedeu terapeutic pentru tumori
mici). Este de preferat celei incizionale, când este posibilă, fiind metoda optimă
pentru diagnosticul definitiv, din cele 4 descrise.
Biopsia excizională se realizează în sala de operaţie şi oferă material suficient
pentru diagnosticul histopatologic şi evaluarea markerilor tisulari, dacă este
cazul. Circumstanţele acestei proceduri fac necesară utilizarea anesteziei locale
sau generale. Precauţiile în ceea ce priveşte orientarea inciziei, neviolarea
planurilor tisulare şi hemostaza sunt aceleaşi ca la biopsia incizională. Când
sunt biopsiate mai multe leziuni la acelaşi pacient se va utiliza instrumentar
chirurgical separat, pentru a se evita contaminarea încrucişată cu celule maligne
între sediile lezionale.
Dezavantajele includ: prezenţa cicatricii postoperatorii, necesitatea anesteziei şi
necesitatea potenţială a reexciziei marginilor, limitarea la formaţiuni tumorale
mici (ex. ganglioni limfatici), şi faptul că implică planuri mai profunde de
disecţie, ce necesită margini largi de excizie. Este important ca excizia să fie
orientată în trei dimensiuni (prin marcarea cu tuş/fire a piesei de rezecţie) pentru
ca histopatologul să poată aprecia pozitivitatea marginilor de rezecţie, dacă
reexcizia chirurgicală este necesară (10).

250
ONCOLOGIE GENERALĂ
Alegerea procedeului diagnostic este dictată de:
 condiţiile anatomice;
 biologia tumorii;
 necesităţile examenului anatomo-patologic.
Următoarele principii stau la baza tuturor biopsiilor chirurgicale:
 Localizarea optimă a sediului biopsiei este vitală, plasarea sa defectuoasă
putând compromite procedura chirurgicală ulterioară deoarece intervenţia
definitivă va trebui să includă locul biopsiei incizionale sau excizionale
(cicatricea). Locul biopsiei trebuie orientat longitudinal pentru a se obţine o
sutură optimă.
 Ţesutul extirpat trebuie să fie reprezentativ pentru întreaga leziune, ceea ce
implică şi prelevarea mai multor mostre atunci când se impune.
 În abordarea tumorii trebuie evitate zonele hemoragice, necrotice sau cert
infectate.
 Manipularea atentă a formaţiunii tumorale este importantă pentru evitarea
contaminării ţesuturilor sănătoase (pensarea pediculilor vasculari, schimbarea
câmpurilor), se va evita zdrobirea sau fragmentarea fragmentului bioptic.
 Fragmentele bioptice trebuie să includă o zonă de ţesut sănătos peritumoral,
margini negative sau ţesutul de la baza leziunii (în cazul biopsierii unor
leziuni polipoide sau vegetante).
 Biopsia unei tumori profunde impune evitarea posibilităţii de implantare
directă a celulelor maligne eliberate din ţesutul tumoral.
 Se vor evita biopsiile repetate la nivelul aceleaşi leziuni; prima prelevare
bioptică trebuie să obţină o cantitate optimă de material tisular adecvat.
 Drenajul cu tuburi a plăgii de biopsie trebuie evitat pe cât posibil, iar
efectuarea acestuia prin contraincizie este interzisă.
Chirurgia poate juca de asemenea un rol diagnostic şi pentru alte formaţiuni
suspecte, la pacienţii cu cancer (biopsierea unor leziuni non-canceroase) (1,11).

III. Rolul chirurgiei în stadializare (bilanţ preterapeutic)


Definirea precisă a extensiei reale a bolii constituie a doua etapă obligatorie,
după cea de diagnostic a malignităţii.
Stadializarea realizează o clasificare a extensiei anatomice a unui cancer la un
individ, grupând în acelaşi timp pacienţii pe categorii în funcţie de aceasta.
Stadializarea este esenţială pentru tratament şi necesită cunoştinţe temeinice atât
de anatomie, cât şi de imagistică sau biologie tumorală.
Diferite metode de biopsie sunt utile pentru confirmarea diagnosticului şi pentru
stadializarea bolii neoplazice şi se pot realiza în neoplaziile viscerelor toracice
sau abdomino-pelvine, atât prin tehnicile clasice (ex. biopsie in-/excizională,
toracotomie, laparotomie) cât şi prin cele minim-invazive (toracoscopie,
laparoscopie etc.).

251
Principiile chirurgiei oncologice
Tehnici chirurgicale de stadializare
Actul chirurgical deţine un rol important în stadializarea bolii neoplazice:
Limfadenectomia
 Excizia ganglionilor loco-regionali
Se efectuează de rutină în cancerele de sân, colon, testicul, vezică urinară,
având o intenţie în primul rând prognostică. Prezenţa şi extensia invaziei
ganglionare reprezintă cel mai important factor de risc indicator al dezvoltării
bolii metastatice pentru multe cancere (12). De exemplu, statusul ganglionilor
axilari în cancerul mamar reprezintă cel mai important factor prognostic
(împreună cu stadiul tumorii primare), la femeile în premenopauză.
 Evaluarea ganglionului-santinelă
Biopsia ganglionului-santinelă este utilizată actual în stadializarea cancerelor
mamare şi melanomul malign, datorită morbidităţii subsecvente mai reduse, şi
este în curs de studiu şi în alte neoplazii, inclusiv cancerul gastric şi cel de colon
(1,2,13). Principiul care stă la baza acestei proceduri se bazează ideea că un
cancer va metastaza către unul sau mai mulţi ganglioni numiţi „santinelă”, ce
reprezintă prima staţie în bazinul de drenaj regional; acesta(aceştia) va(vor) fi
definit(ţi) prin evidenţierea distribuţiei anatomice a vaselor limfatice, în urma
injectării unui colorant vital (blue-dye) şi a unui radioizotop (99Tc) în dermul
adiacent tumorii. Se poate aprecia dacă ganglionul limfatic marcat astfel este
invadat tumoral prin excizia şi examinarea sa de către histopatolog (14).
 Laparotomia exploratorie
În ultima decadă se asistă la o tendinţă de utilizare a tehnicilor minim invazive
pentru stadializarea tumorilor, motiv pentru care laparotomia exploratorie este
din ce în ce mai puţin utilizată. Cu toate acestea, există în continuare neoplazii
şi situaţii în care laparotomia exploratorie este esenţială stadializării – în
cancerele eso-gastrice, pancreatice, hepato-biliare, ginecologice, urologice cu
scopul de a identifica şi inventarieria leziunile ganglionare/metastatice.
Exemplul cel mai bun îl reprezintă cancerul ovarian, unde chirurgia iniţială (ca
mijloc de stadializare) este structurată în timpi bine codificaţi, incluzând
recoltarea de biopsii multiple de pe faţa abdominală a diafragmului şi din
spaţiile parieto-colice (15). De asemenea, laparotomia exploratorie face parte din
bilanţul limfoamelor şi permite marcarea zonelor care trebuie iradiate.
Laparoscopia
Stadializarea laporascopică a pacienţilor cu cancer a devenit o practică de
rutină actual în cancerele intra-abdominale (ficat, pancreas,gastric). Pot fi
obţinute biopsii ale organelor solide, ganglioni şi leziuni sugestive de
malignitate. Procedura se practică sub anestezie generală.
Leziunile < 1 cm pot fi identificate, biopsiate şi chiar tratate laparoscopic, prin
diverse tehnici ablative. Asocierea ecografiei Doppler permite identificarea
intraoperatorie a structurilor vascularizate (mai probabil maligne).
Laparoscopia pentru stadializare este uzual practicată la momentul unei
laparotomii planificate sau ca excizie laparoscopică cu intenţie curativă. Dacă se

252
ONCOLOGIE GENERALĂ
identifică o tumoare nerezecabilă sau boală metastatică atunci laparatomia nu
mai este necesară ca şi disecţia extensivă laparoscopică. Este demonstrat faptul
că laparoscopia poate scădea incidenţa laparotomiilor care nu sunt necesare
pentru cancerele inoperabile la peste 70% din pacienţii cu tumori abdominale
(11,13). Un alt beneficiu al laparoscopiei este faptul că poate utiliza
ultrasonografia intraoperatorie (via laparoscop), ce permite depistarea şi biopsia
(stadializarea) leziunilor din organele solide (ex. ficatul), imposibilă anterior.
Sunt necesare precauţii având în vedere posibilitatea de recidivă chiar la sediul
de intrare a laparoscopului, în cazul ascitei sau carcinomatozei peritoneale.
In ultimii ani, chirurgia robotică a fost utilizată pentru a creşte utilizarea
procedurilor laparoscopice într-o varietate de cancere.
Progresele imagisticii (CT, IRM, PET) şi a FNAB ghidate preoperatorii au
condus la tendinţa actuală de a evita efectuarea unor proceduri chirurgicale non-
necesare la pacienţii cu cancer.

IV. Rolul terapeutic al chirurgiei


Decizia asupra modalităţii şi intenţiei abordului chirurgical va fi luată după
evaluarea caracteristicilor asociate tumorii şi pacientului.
Chirurgia joacă un rol important în obţinerea vindecării când cancerul este
localizat la nivelul organului de origine, rămânând metoda principală de
tratament a majorităţii tumorilor solide. Din nefericire, circa 70% din pacienţi se
prezintă cu micrometastaze la diagnostic, afectarea ganglionară loco-regională
fiind un factor de risc pentru boala metastatică. În aceste situaţii, chirurgia nu
mai poate obţine singură vindecarea, fiind necesară asocierea altor proceduri
terapeutice (adjuvante, paliative etc.). Ca atare, rolul chirurgiei în oncologie
(singură sau integrată cu alte modalităţi adjuvante) poate fi împărţit în şase arii:
 Chirurgia curativă (definitivă) – radicală sau conservatorie
 Chirurgia de reducere a volumului tumoral (citoreducţie)
 Chirurgia metastazelor (metastazectomie) cu intenţie curativă
 Chirurgia urgenţelor oncologice
 Chirurgia paliativă (a tumorii primare/adenopatiilor/metastazelor)
 Chirurgia de reconstrucţie şi reabilitare (1,2,13).
Chirurgia curativă (definitivă) - principii
Operabilitatea
Operabilitatea rezultă din determinarea riscului operator versus beneficiul
aşteptat după chirurgia oncologică. Un pacient este operabil când condiţia sa
fizică şi capacitatea funcţională permit intervenţia cu un risc vital moderat sau
nul. Operabilitatea este apreciată de către chirurg şi anestezist după un bilanţ al
stării generale şi comorbidităţilor pacientului. Datorită progreselor înregistrate
în anestezie, îngrijirea postoperatorie şi procedurile reconstructive, intervenţii
chirurgicale extinse pot fi practicate actual chiar şi la pacienţi vârstnici sau cu
multiple afecţiuni asociate (16).

253
Principiile chirurgiei oncologice
Rezecabilitatea
Noţiunea de rezecabilitate defineşte capacitatea tehnică de a realiza o exereză cu
intenţie radicală. În anumite situaţii, o exereză radicală nu este indicată în prima
linie de tratament, dacă intervenţia comportă un risc vital sau probabilitatea unei
recidive locale precoce: cancerul de sân în puseu inflamator şi/sau cu noduli de
permeaţie (17), cancerul bronho-pulmonar cu sindrom Pancoast-Tobias,
adenopatiile fixate la marile vase, carcinomatoza peritoneală, cancerele cu sediu
pelvin fixate la perete sau invadând plexul sacrat, tumorile de trunchi cerebral
etc.
Radicalitatea
Obiectivul major al chirurgiei tumorii primare în cancer este obţinerea unui
control local optim al leziunii, definit ca eliminarea procesului neoplazic cu
margini de rezecţie în ţesut sănătos (rezecţia “R0”), realizând un micromediu în
care posibilitatea de recidivă tumorală este minimă (eliminarea celulelor
hipoxice chimio- şi radiorezistente) şi conservând, dacă este posibil, funcţia
organului afectat. Termenul de „chirurgie radicală” se bazează pe principiul
exerezei extinse a unui organ în întregime şi a ganglionilor loco-regionali,
având în vedere conceptul evoluţiei centrifuge, ordonate a bolii maligne, în
etape succesive, ce îi conferă posibilitatea teoretică de a fi controlată prin
excizii largi, care trebuie să includă căile limfatice aferente (chirurgie de organ
şi de teritoriu limfatic). Radicalitatea este inoportună în situaţiile în care (în
ciuda unei mutilări severe) intervenţia chirurgicală nu asigură vindecarea; în
particular, fiind o metodă terapeutică prin excelenţă loco-regională, chirurgia
radicală nu poate preveni dezvoltarea unor metastaze la distanţă deja existente.
Principiul radicalităţii s-a impus treptat, de manieră empirică, ca urmare a multiplelor observaţii
(datând chiar din antichitate) referitoare la apariţia recidivelor locale în patul operator, în
cazurile în care exereza tumorii nu este totală (efectuată în ţesut sănătos), fără efracţia tumorii.
Acest concept, preconizat iniţial de către W. Halsted în cancerul mamar (deoarece determina
controlul local a tumorii la 90% dintre paciente, deşi supravieţuirea generală nu era ameliorată
în toate cazurile) a fost ulterior larg acceptat şi extins – ca procedură standard – la majoritatea
tumorilor solide.
Marginile de siguranţă oncologică definesc distanţa dintre ţesutul canceros şi
tranşa de secţiune. Lărgimea adecvată a acestor margini poate fi variabilă, în
funcţie de sediul şi histologia tumorii şi de specificul diseminării locale a
acesteia. În majoritatea cazurilor, o margine de cel puţin 1 cm este suficientă.
De exemplu, margini de rezecţie de 5 cm sunt adecvate pentru cancerele de
colon primare, în timp ce pentru cancerele rectale acestea se pot situa la 2 cm
distal, iar în unele melanoame maligne (în funcţie de stadiu) se acceptă margini
de siguranţă de doar 0.5 mm (1). În practică, obţinerea acestor margini depinde
însă şi de experienţa echipei operatorii.
Calitatea exerezei (negativitate marinilor de siguranţă) este controlată prin
examenul histopatologic al piesei operatorii, incluzând secţiunile “la gheaţă” în
cazul în care există dubii. Prezenţa invaziei tumorale în tranşele de rezecţie

254
ONCOLOGIE GENERALĂ
reprezintă un factor de risc pentru recidiva locală şi justifică indicarea unei
reintervenţii mai largi şi/sau a chimio- sau radioterapiei postoperatorii.
Pe baza extensiei extirpării tumorii maligne, rezecţiile sunt clasificate (ca parte
a stadializării TNM) în următoarele tipuri:
 R0 – margini de rezecţie microscopic negative – reprezintă dezideratul
oricărei intervenţii cu rol curativ;
 R1 – margini de rezecţie macroscopic negative, dar microscopic pozitive;
 R2 – margini de rezecţie macroscopic pozitive.
În afară de obţinerea marginilor de rezecţie negative, principiul radicalităţii
poate presupune şi rezecţia în bloc a traiectului unei biopsii anterioare, rezecţia
organelor adiacente invadate, limfadenectomia regională completă sau rezecţia
oligometastazelor (1-3 leziuni, rezecabile complet), în funcţie de caz.
Recidiva locală şi/sau însămânţarea tumorală în cursul actului operator pot fi
teoretic minimalizate şi prin manipularea cu grijă a tumorii, verificarea disecţiei
în ţesut sănătos şi ligatura precoce a pediculilor vasculari la originea acestora
(11,13).
Chirurgia extinsă vs. chirurgia conservatorie
Intervenţiile chirurgicale lărgite (extinse)
Conform concepţiei halstediene, au fost preconizate intervenţii chirurgicale
lărgite, cu intenţia de a creşte controlul local şi de a ameliora supravieţuirea.
În cancerele avansate sau recidivate (dar extirpabile în limite de ţesut sănătos),
exereza chirurgicală poate fi extinsă la organele vecine, cu sechele variabile în
funcţie de sacrificiile anatomice; intenţia acestor intervenţii rămâne curativă, cu
condiţia absenţei metastazelor la distanţă.
Progresele tehnicilor chirurgicale au făcut posibile intervenţii radicale lărgite
care uneori pot oferi o şansă de vindecare, imposibilă prin alte mijloace
terapeutice. Un exemplu este exenteraţia pelvină, ce constă în extirparea
organelor pelvine (vezică, uter, rect) şi a întregului ţesut moale pelvin. Tranzitul
intestinal este restabilit prin colostomie; continuitatea tractului urinar va fi
asigurat prin anastomoza ureterelor la nivel intestinal (ileon sau sigmoid) sau
tegumentar.
Cu toate acestea, în cancerele avansate, supravieţuirea la 5 ani fără recidive
după intervenţiile chirurgicale extinse (supraradicale), nu o depăşeşte pe aceea a
intervenţiilor radicale obişnuite, adică 20-25% (legea „tot sau nimic”). Astfel,
treptat, aceste exereze largi au fost înlocuite de intervenţii limitate cu păstrarea
(cel puţin minimală) a anatomiei şi funcţiei organului respectiv.
Trebuie făcută distincţia între aceste intervenţii „eroice”, rezecţia cu margini de
siguranţă negative, exereza largă cu intenţie curativă (macroscopic completă,
R1) şi exereza paliativă care lasă pe loc ţesut tumoral nerezecabil. În realitate,
prezenţa bolii microscopice decide evoluţia pacientului.
Chirurgia conservatorie
Conceptul de tratament pluridisciplinar a influenţat modul de abord chirurgical
în numeroase cancere. Utilizarea radio- şi/sau chimioterapiei adjuvante sau

255
Principiile chirurgiei oncologice
neoadjuvante au condus la proceduri mai puţin radicale cu ameliorarea calităţii
vieţii. Intervenţiile conservatorii (ex. sectorectomie, gastrectomie parţială,
lobectomie etc.) utilizează tehnici chirurgicale care asigură atât controlul loco-
regional, cât şi conservarea anatomică sau funcţională a organului.
Alegerea unei intervenţii conservatorii va ţine cont (pe lângă obţinerea limitelor
de siguranţă oncologice) de posibilităţile altor modalităţi terapeutice disponibile
după actul chirurgical, susceptibile să amelioreze supravieţuirile pe termen lung.
urmează criterii precise, susţinute de rezultatele unor studii comparative cu
chirurgia radicală, care au demonstrat că:
 supravieţuirea fără recidivă şi supravieţuirea globală sunt echivalente la
acelaşi stadiu de boală;
 chirurgia conservatorie obţine un control loco-regional echivalent;
 conservarea organului (sau funcţiei sale) are un impact real asupra imaginii
corporale, confortului şi calităţii vieţii pacienţilor;
 în cazul recidivei locale, reintervenţia (radicală, de această dată) este de
obicei posibilă, cu rezultate echivalente (14).
Intervenţiile limitate sau „conservatorii” se bazează pe o mai bună cunoaştere a
evoluţiei naturale a bolii şi factorilor prognostici.
De exemplu, operaţia Halsted a fost mai întâi înlocuită de mastectomiile radicale tip Patey sau
Madden (cu conservarea muşchiului mic pectoral) şi, mai recent, de intervenţii chirurgicale
conservatorii (tumorectomie, sectorectomie) cu rezultate de supravieţuire identice pe termen
lung (10-20 ani), dacă se respectă indicaţiile operatorii; amputaţia abdomino-perineală (pentru
cancerul rectal) este în declin faţă de tehnicile conservatoare (fără colostomie), lobectomia
este preferată în locul pneumectomiei în cancerele bronho-pulmonare rezecabile etc.
Chirurgul care se angajează în tratamentul unei tumori solide va trebui să aibă
în vedere următoarele etape de decizie, care vor fi discutate ulterior în cadrul
unei comisii multidisciplinare:
 identificarea pacienţilor care pot fi vindecaţi numai prin tratament local;
 alegerea şi planificarea unui tratament local care să reprezinte opţiunea cea
mai echilibrată între rata de vindecare şi impactul morbidităţii postoperatorii;
 posibilitatea de administrare şi eficacitatea unui tratament adjuvant care să
amelioreze controlul local, diminuând invazivitatea şi riscul de metastazare.
Tratamentul neoadjuvant a devenit în ultimii ani esenţial în momentul pre-
operator pentru tumorile mari, pentru cele care invadează structurile loco-
regionale sau care nu sunt iniţial rezecabile. Scopul terapiei preoperatorii
(chimoterapie sau radioterapie) este de a reduce volumul tumoral pentru o
intervenţie conservatorie sau de a converti o neoplazie la rezecabilitate. Această
strategie a permis rezecţii mai limitate, grefate de morbiditate mai redusă, cu
conservarea funcţiei oranelor pentru numeroase cancere (colo-rectal, mamar,
laringe, pancreas, etc). Răspunsul la chimioterapia neoadjuvantă reprezintă un
factor prognostic, dar şi o modalitate de a monitoriza răspunsul la
chimioterapia administrată. Dacă se obţine un răspuns patologic complet, sediul
anatatomic iniţial va fi marcat cu clipsuri metalice la locul biopsiei pentru
identificarea ulterioară la momentul chirurgiei definitive (11).

256
ONCOLOGIE GENERALĂ
Chirurgia ganglionilor regionali- limfadenectomia
Ganglionii loco-regionali reprezintă cel mai frecvent sediu de diseminare al
tumorilor solide. Deoarece invazia ganglionară reprezintă un important factor
prognostic în stadializare (categoria „N”), excizia acestora (limfadenectomia)
este frecvent efectuată la momentul rezecţiei tumorii primare.
Din punct de vedere clinic, adenopatiile care au depăşit 2 cm în diametru, mai
ales la un pacient suspectat de cancer, sunt considerate pozitive. Cu toate
acestea, ganglionii limfatici pot fi sediul unor micrometastaze („cuiburi” de
celule neoplazice cu dimensiuni milimetrice) care nu determină mărirea lor de
volum (adenopatie clinic decelabilă), însă au practic aceeaşi semnificaţie
prognostică – boală local avansată. Din acest motiv, se diferenţiază evidarea
ganglionară de necesitate (extirparea ganglionilor regionali clinic invadaţi), cu
rol curativ, de evidarea ganglionară de principiu (extirparea ganglionilor
regionali deşi aceştia nu prezintă semne evidente de invazie), cu rol prognostic.

Când boala malignă este considerată localizată, scopul rezecţiei chirurgicale


este curativ şi radical: îndepărtarea completă a tumorii locale şi ganglionilor
loco-regionali, deoarece, pe lângă informaţiile de stadializare pe care le oferă
(rol diagnostic şi prognostic), limfadenectomia loco-regională poate aparent
determina şi un control local crescut al cancerului (rol terapeutic). Un exemplu
în acest sens este melanomul malign extins la ganglionii loco-regionali; este
bine documentat faptul că înlăturarea acestora poate determina un beneficiu de
supravieţuire pe termen lung de 20-40%, în funcţie de extensia ganglionară. În
orice caz, prezenţa invaziei tumorale a ganglionilor regionali (documentată
histopatologic) reprezintă o indicaţie majoră pentru radio- şi/sau chimioterapia
sistemică adjuvantă (18).
Există controverse cu privire la rolul limfadenectomiei în chirurgia tumorilor
solide, care privesc atât momentul, cât mai ales extensia acestei proceduri.
În unele tumori, diseminarea ganglionară apare într-o manieră predictibilă. În
asemenea situaţii, ganglionii regionali sunt rezecaţi de-a lungul tumorii primare
prin tehnica disecţiei “en bloc” (preconizată de Halsted în cancerul mamar).
Această tehnică, ce a constituit un principiu care a dominat chirurgia oncologică
în trecut, a rămas actual cea mai frecvent utilizată în cancerele cu diseminare
predominant limfatică, mai ales când se decelează clinic interesarea ganglionilor
de către tumoră; este cel mai bine dezvoltată în cancerele de cap-gât şi ale
tubului digestiv superior. Cu cât limfadenectomia este mai extinsă, cu atât este
posibilă o stadializare mai precisă, dar cu preţul unei morbidităţi crescute.
În alte tumori solide, disecţia ganglionară radicală nu are totuşi un caracter atât
de extensiv. Un bun exemplu în acest sens este cancerul mamar, în care
limfodisecţia nu depăşeşte nivelul II al axilei decât în anumite cazuri la risc.
În cazul în care afectarea ganglionară limfatică este uneori inaparentă, dar are
un risc prognostic important (ex. melanom, cancere mamare şi ale sferei ORL)
sau în care această afectare este mai puţin probabilă (ex. carcinoame bazo-

257
Principiile chirurgiei oncologice
celulare) pot fi utilizate diferite metode pentru depistarea invaziei patologice
înaintea disecţiei ganglionare extensive. Acestea sunt fie bioptice (FNAB,
biopsie in-/excizională), fie bazate pe conceptul limfadenectomiei selective:
 Sampling ganglionar – implică disecţia a 4-5 ganglioni regionali aleşi aleator
(ex. cancerul de corp uterin)
 Biopsia ganglionului-santinelă (vezi „Rolul chirurgiei în stadializare”) –
bazată pe supoziţia că diseminarea ganglionară are loc în manieră ordonată.
Introducerea acestui concept a ameliorat spectaculos stadializarea în unele
cancere, păstrând totodată o calitate a vieţii optimă şi reducând atât riscurile
imediate, cât şi cele tardive ale intervenţiilor mai largi – având în vedere că
excizia iniţială a ganglionilor regionali este mai importantă pentru stadializare
decât pentru efectul terapeutic. Condiţiile optime pentru acest tip de intervenţie
sunt îndeplinite când ganglionii limfatici sunt situaţi adiacent de tumora
primară, sau când există o cale de drenaj limfatic ce poate fi extirpată fără
afectarea organelor vitale.
Morbiditatea majoră a limfadenectomiei axilare sau inghinale este apariţia
limfedemului şi a injuriei nervilor adiacenţi. Limfadenectomiile toracice şi
abdominale mai extinse pot determina creşterea mortalităţii postoperatorii a şi
leziuni ale organelor vecine sau ale structurilor neovasculare majore cu sechele
definitive (11).
Chirurgia citoreductivă (debulking surgery)
Rezecţia chirurgicală parţială a tumorilor voluminoase (ex. cancerul de ovar
(19), unele tumori ale copilului şi fazele avansate ale unor neoplazii) poate
ameliora capacitatea altor terapii de a combate boala reziduală nerezecabilă la
pacienţi selectaţi. Chirurgia citoreductivă nu urmăreşte eradicarea tumorii, ci
reducerea optimă a volumului tumoral, pentru a obţine statusul de „boală
minimă reziduală” (absenţa tumorilor restante macroscopic evidente).
Definiţia citoreducţiei optime s-a schimbat în timp, trecând de la „absenţa nodulilor tumorali
cu diametru > 2 cm” la „absenţa nodulilor tumorali cu diametru > 1 cm”.
Entuziasmul pentru chirurgia citoreductivă nu trebuie să conducă în nici o
circumstanţă la utilizarea sa inadecvată pentru controlul bolii voluminoase: cu
excepţia unor rare situaţii de paliaţie, chirurgia citoreductivă nu are un rol la
pacienţii pentru care nu există alte terapii eficace ulterioare.
Chirurgia metastazelor (metastazectomia)
Atunci când se decelează prezenţa unei singure sau a unui număr mic (2-3) de
leziuni metastatice (oligometastaze), rezecţia lor chirurgicală (mai ales când este
susţinută de chimioterapia sistemică) poate rezulta în supravieţuiri prelungite cu
25-30% – sau chiar o şansă de vindecare – la unii pacienţi selectaţi cu anumite
cancere (ex. metastaze hepatice în cancerul colorectal, metastaze pulmonare în
sarcoamele de os sau părţi moi, metastaze cerebrale în melanomul malign etc.).
Localizarea metastazei(lor) şi sechelele funcţionale (mai ales în cazul leziunilor
cerebrale) vor fi luate în considerare în decizia terapeutică.

258
ONCOLOGIE GENERALĂ
Ca principiu general, pacienţii cu un singur sediu metastatic, care poate fi
rezecat fără o morbiditate semnificativă, trebuie supuşi metastazectomiei.
Acest tip de intervenţie este recomandabil mai ales la pacienţii cu status de
performanţă bun, cu boală metastatică rezecabilă, limitată care nu a răspuns
favorabil la tratamentul sistemic sau despre care se ştie că este refractară la
tratament (ex. melanomul malign), sau care a survenit după o perioadă lungă de
timp (minim 12 luni) de la terapia eficientă a tumorii primare.
Înainte de a recurge la chirurgia metastazelor, chirurgul va trebui să ia în
consideraţie mai multe elemente incluzând: histologia tumorii, intervalul liber
de boală, timpul de dedublare tumorală, localizarea, numărul metastazelor,
mărimea şi extensia bolii maligne (11).
Chirurgia urgenţelor oncologice
Intervenţia chirurgicală este necesară în multe situaţii de urgenţă la pacienţii
oncologici: hemoragii, perforaţii, abcese, obstrucţia sau comprimarea organelor
vitale, insuficienţă respiratorie etc.
Deşi nu orice simptomatologie survenită acut la un pacient cu cancer reprezintă
o urgenţă oncologică, fiecare categorie de urgenţă reală în aceste cazuri este
unică şi reclamă un abord terapeutic individualizat. Pacientul oncologic (mai
ales chimiotratat) este frecvent neutropenic şi trombocitopenic, cu risc crescut
de hemoragie sau sepsis. Invazia directă sau liza tumorală post-tratament
sistemic pot determina perforaţii de organ (de exemplu, perforaţia tractului
digestiv după terapia eficace a limfoamelor intestinale). Chirurgia decompresivă
după invazia tumorii la nivelul SNC reprezintă o altă procedură chirurgicală de
urgenţă care poate conduce la conservarea funcţiilor cerebro-medulare.

Chirurgia paliativă
Chirurgia paliativă urmăreşte asigurarea calităţii vieţii pacientului, permiţând
ameliorarea stării generale, simptomelor (durere, hemoragii, infecţii, sindroame
ocluzive) sau complicaţiile şi tulburările funcţionale determinate de neoplazie.
în absenţa şansei de vindecare a acesteia. Chirurgia paliativă este preconizată
pentru a înlătura simptomele care compromit calitatea vieţii pacienţilor Deşi în
unele situaţii (ex. ocluzia intestinală) se poate obţine o prelungire a
supravieţuirii, aceasta nu reprezintă un scop în sine pentru nici o intervenţie cu
scop paliativ (tabel 16.2).
Exemple de simptome sau complicaţii care pot fi paliate chirurgical sunt:
 Sindroamele ocluzive – colostomia, gastro-entero-anastomoza etc.
 Icterul – coledoco-/colecisto-enterostomie, bypass bilio-enteric, drenaj
extern
 Ulceraţia, hemoragia şi/sau suprainfecţia – cistectomia (tumori vezicale);
mastectomia simplă „de toaletă” (tumori mamare) – se pot practica şi în
prezenţa metastazelor la distanţă;
 Ascita – montarea de şunturi peritoneo-venoase

259
Principiile chirurgiei oncologice
 Durerea – citoreducţia tumorilor voluminoase (ex. sarcoame de părţi moi,
tumori intraabdominale); fixarea profilactică a metastazelor osoase medulare
şi stabilizarea fracturilor patologice ; amputaţia toracică sau pelvină (tumori
dureroase ale extremităţilor); abordul neurochirurgical al durerii (inclusiv
cordotomia), splanchnectomia toracoscopică pentru durerea intratabilă
secundară cancerului pancreatic.
 Hemoragiile digestive – o varietate de tehnici endoscopice şi de radiologie
intervenţională (ex. scleroterapia, coagularea laser etc.)
Accesul vascular. Montarea unor catetere centrale (în special pe căile vasculare
venoase) a devenit o procedură frecventă la pacienţii cu cancer, oferind un acces
venos permanent pentru administrarea chimioterapiei şi recoltarea probelor de
sânge. În ultimul timp au evoluat şi tehnicile de implantare, dar şi design-ul
cateterelor, ceea ce le face extrem de atractive ca instrument în managementul
pacientului oncologic (20).

Tabel 14.2. Proceduri chirurgicale paliative (11)


______________________________________________________________
Prezentare Procedură chirurgicală
______________________________________________________________

Cancer mamar local-avansat Mastectomie de salvare ( de „toaletă”)


Pleurezie malignă Tub de toracostomă, scleroză cu talc
Obstrucţie biliară Stent sau coledoco-jejunostomie
Ocluzie intestinală Ileostomie sau colostomie cu stent plasat
endoscopic; când tumora este mică:
rezecţie, bypass, tub de gastro-stomă.
Ocluzie duodenală gastro-jejunostomie
Obstrucţie esofagiană Stent, tub de gastro-stomă
_____________________________________________________________

Chirurgia de reconstrucţie şi reabilitare


Calitatea vieţii este un obiectiv important în îngrijirea pacienţilor cu cancer.
Tehnicile chirurgicale de reconstrucţie au progresat, astfel încât pot fi actual
propuse şi pacienţilor cu cancer ce au suferit mutilări şi amputări datorită
evoluţiei tumorii, dar mai ales datorită terapiei definitive a acesteia. Astfel,
chirurgia reparatorie a devenit o parte integrantă a chirurgiei oncologice.
Capacitatea de reconstrucţie a defectelor anatomice poate ameliora substanţial
funcţia şi aparenţa cosmetică. Restaurarea unei funcţii pierdute (mai ales la
extremităţi) poate fi adesea realizată prin abord chirurgical (ex. protetica pentru
amputaţii, liza contracturilor sau transpoziţii musculare pentru restaurarea
funcţiei musculare lezate chirurgical sau prin radioterapie). Diversele plastii
utilizează lambouri cutanate sau marele epiplon. Reconstrucţia sânului după
mastectomie, închiderea fistulelor vezico-vaginale, reconstrucţiile cervico-
faciale în chirurgia ORL, reconstrucţiile osoase sunt alte exemple ale acestui
domeniu (14).

260
ONCOLOGIE GENERALĂ
V. Locul chirurgiei în strategia terapeutică. Pluridisciplinaritatea
Chirurgia este o modalitate esenţială de tratament a cancerului, care la începutul
secolului reprezenta încă singurul mijloc de vindecare a pacienţilor cu tumori
benigne şi maligne. Astăzi, rolul chirurgiei rămâne considerabil (încă din 1983,
un studiu cuantifica procentul de vindecări a cancerelor la 5 ani prin chirurgie
singură la 60%), însă elaborarea strategiei terapeutice globale se face împreună
cu specialiştii de radio-/chimioterapie, şi eventual alte specialităţi de organ.
Morbiditatea actelor chirurgicale s-a redus considerabil datorită progreselor
mijloacelor diagnostice şi terapeutice, deşi uneori numai o intervenţie mutilantă
poate asigura controlul local sau chiar vindecarea pentru tumorile voluminoase.
Datorită multiplelor implicaţii ale profilaxiei, diagnosticului şi tratamentului
cancerelor, chirurgia oncologică se constituie ca o specialitate distinctă de
chirurgia generală, necesitând cunoştinţe suplimentare, care trebuie permanent
actualizate şi integrate în cadrul unui program pluridisciplinar.
Gestul chirurgical necesită o precizare iniţială a unei strategii globale, urmat
ulterior de o supraveghere oncologică riguroasă.
În multe situaţii, chirurgul se găseşte însă în situaţia de a decide şi acţiona
singur, fie datorită caracterului imprevizibil al unei tumori descoperite
intraoperator (situaţia intervenţiilor efectuate în urgenţă), fie datorită indicaţiei
efective a chirurgiei ca modalitate consacrată de tratament a cancerului. Cu
toate acestea, conceptele noi în ceea ce priveşte istoria naturală a formelor
majore de cancer, principiile şi posibilităţile chirurgiei, radio-, chimio-,
hormono- şi imunoterapiei tind permanent să impună noi strategii, care le
înlocuiesc pe cele considerate clasice şi cu care chirurgul ce tratează cancerul
trebuie să fie familiarizat. Tumori considerate anterior fie incurabile, fie cu risc
crescut de recidivă după chirurgie, beneficiază azi de avantajele tratamentului
multimodal.
Deoarece 70% dintre pacienţii cu cancer prezintă la momentul diagnosticului
micrometastaze şi/sau extensie loco-regională ce face ineficace actul chirurgical
izolat, acesta nu trebuie să rămână singura modalitate terapeutică ci trebuie
integrat într-o strategie multimodală, cu asocierea tratamentelor adjuvante.
Orice tratament chirurgical al unei formaţiuni tumorale trebuie însoţit de un
examen histopatologic, existenţa unui astfel de compartiment experimentat în
diagnosticul tumorilor maligne fiind fundamentală. Chirurgul trebuie să
cunoască metodologia prelevării bioptice (atât a tumorii, cât şi a ganglionilor
din staţiile anatomice loco-regionale), precum şi o serie de indici de agresivitate
tumorală semnalaţi în buletinul histopatologic. Prezenţa invaziei tumorale în
vase (emboli tumorali), absenţa marginilor de rezecţie tumorală indemne,
prezenţa metastazelor ganglionare etc. sunt indicatori cerţi că tratamentul
oncologic nu trebuie limitat la simpla rezecţie chirurgicală, chiar dacă aceasta a
fost executată în cele mai bune condiţii de „securitate oncologică”.
Intervenţiile asupra tumorilor situate în ţesuturi nemodificate de alte tratamente
anterioare sunt de preferat, deoarece recunoaşterea planurilor anatomice şi a

261
Principiile chirurgiei oncologice
limitelor macroscopice ale neoplaziei este mai puţin dificilă la nivelul tuturor
compartimentelor, iar procesele de cicatrizare şi evoluţia postoperatorie sunt
optime.
Cu toate acestea, în funcţie de stadiul bolii maligne, localizarea anatomică şi
tipul histologic, gestul chirurgical poate să nu fie primul în succesiunea
modalităţilor terapeutice preconizate. În multe situaţii (ex. cancerele mamare,
esofagiene, ale sferei ORL etc.), tumorile local avansate trebuie „convertite” la
rezecabilitate, radio-/chimioterapia neoadjuvantă putând ameliora considerabil
rezultatele pe termen lung (21).

La nivel european, ghidul pentru formarea unui chirurg oncolog presupune:


 o pregătire de nivel tehnic crescut care să permită abilităţile necesare pentru
managementul complex al majorităţii cancerelor;
 cunoştinţe care să permită înţelegerea biologiei tumorale, mecanismelor
necesare diseminării bolii şi altor principii oncologice de bază;
 înţelegerea principiilor, scopurilor şi limitelor diferitelor forme de radioterapie;
 familiarizarea cu aplicaţiile teoretice şi practice ale chimioterapiei citotoxice;
 evaluarea critică a rezultatelor studiilor clinice şi noilor tehnologii, şi
aplicarea acestora în cercetarea şi tratamentul cancerului;
 implicarea, ca membru a echipei de tratament, în fiecare pas al procesului de
decizie şi planificare terapeutică la pacienţii cu cancer (1,2).

Rezumat
Chirurgia este o modalitate esenţială de tratament loco-regional a tumorilor
solide, parte integrată a terapiei multidisciplinare a majorităţii pacienţilor.
Abordul chirurgical poate fi utilizat în managementul pacienţilor cu cancer cu
patru scopuri: a) diagnostic, b) stadializare, c) intenţie curativă şi d) paliaţie.
Există şi un rol profilactic al chirurgiei: de exemplu la pacienţii cu poliposis
coli (cancerul de colon), mutaţii ale genei BRCA1 (cancerul mamar), unele
sindroame de neoplazie endocrină multiplă (MEN) (cancerul tiroidian).
În general, scopul chirurgiei cu intenţie curativă include rezecţia completă a
neoplaziei (margini negative), dar şi stadializarea intraoperatorie adecvată a
tumorii primare şi ganglionilor regionali, în funcţie de tipul tumoral.
Chirurgul oncolog este un membru-cheie al echipei pluridisciplinare de
management a pacientului oncologic care posedă cunoştinţe de biologie
tumorală, istorie naturală a cancerelor, cunoştinţe conexe de oncologie
medicală şi radioterapie.

262
ONCOLOGIE GENERALĂ
Bibliogafie:
1. Rosenberg SA. Surgical oncology: general issue. In DeVita,Jr VT, Lawrence TS,
Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA (eds): DeVita, Hellman, and
Rosenberg’s Cancer-principles and practice of oncology. 9th edition, Wolter
Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins 2011: 268-276.
2. Rais-Bahrami S, Pinco PA, Niederhuber GE. Surgical interventions in cancer. In
Niderhuber JE, Armitage JO, Doroshow JH, Kastan MB, Tepper JE (eds) Abeloff’s
Clinical Oncology. 5th edition Elsevier Saunders 2014: 372-392.
3. Surgical oncology. In Cassidy J, Bisset D, Spence AJR, Payne M, Morris-Stuff G (
eds) Oxford Handbok of Oncology , 4th edition, Oxford University Press 2015:
31- 46.
4. Y. Nancy You, Vipul T. Lakhani, Samuel A. WellsJr. The Role of Prophylactic
Surgery in Cancer Prevention. World Journal of Surgery 2007. 31(3): 450–464
5. Heitmiller RF. Prophylactic esophagectomy in Barrett esophagus with high-grade
dysplasia. Langenbecks Arch Surg. 2003 388(2):83-7.
6. van der Post RS, Vogelaar IP, Carneiro F, Guilford P, Huntsman D, Hoogerbrugge
N, Caldas C, Schreiber KE, Hardwick RH, Ausems MG. Hereditary diffuse gastric
cancer: updated clinical guidelines with an emphasis on germline CDH1 mutation
carriers. J Med Genet. 2015;52(6):361-74.
7. Skinner MA, Moley JA, Dilley WG, et al. Prophylactic thyroidectomy in multiple
endocrine neoplasia type 2A. N Engl J Med 2005;353:1105–1113
8. Monaco SE. Fine Needle Aspiration Cytology. In Kaplan MJ (ed): Reference
Module in Biomedical Sciences, from Pathobiology of Human Disease. Elsevier
2014, 3379-3398.
9. Pinder SE, O'Malley FP. Diagnostic Methodologies: Core Biopsy and Handling of
Surgical Specimens. In Pinder SE, O'Malley FP (eds). Breast Pathology, Elsevier
2006, 11-16
10. Dockery GD, Bakotic BW. Biopsy techniques. In Dockery GD, Crawfoed MI
(eds): Lower Extremity Soft Tissue & Cutaneous Plastic Surgery (Second Edition),
Elsevier 2012, 127-141
11. Traugott A, Rebecca Aft L Principles and practice of surgery in cancer therapy. In
Govindan R, Morgenstern D (eds) The Washington Manual of Oncology. 3rd
edition, Wolters Kluwer 2015: 22-34.
12. Roses RE. Sentinel Lymph Node Biopsy and Axillary Dissection. In Roses RE,
Paulson EC, Kanchwala S, Morris JB, Sheth NP, Lonner JH (eds): Gowned and
Gloved Surgery: Introduction to Common Procedures, Elsevier 2009: 202-209
13. Hosoya Y, Lefor AT. Surgical oncology: laparoscopic surgery. In DeVita,Jr VT,
Lawrence TS, Rosenberg SA, DePinho RA, Weinberg RA (eds): DeVita, Hellman,
and Rosenberg’s Cancer-principles and practice of oncology. 9th edition, Wolter
Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins 2011: 277-288.
14. Ajithkumar T, Barett A, Hatcher H, Cook N, eds Oxford desk references oncology.
Oxford University Press 2011:38-40.
15. Rahaman J, Cohen CJ. Ovarian Cancer: The Initial Laparotomy. In Altchek A,
Deligdisch L, Kase NG (eds): Diagnosis and Management of Ovarian Disorders
(Second Edition), Elsevier 2003: 445-452

263
Principiile chirurgiei oncologice
16. Kemeny MM, Heimann DM. Overview of Cancer Surgery in the Elderly. In:
Naeim A, Reuben D, Ganz P (eds): Management of Cancer in the Older Patient,
Elsevier 2012: 57-64
17. van Uden DJ, van Laarhoven HW, Westenberg AH, de Wilt JH, Blanken-Peeters
CF. Inflammatory breast cancer: an overview. Crit Rev Oncol Hematol.
2015;93(2):116-26.
18. Svedman FC, Spanopoulos D, Taylor A, Amelio J, Hansson J. Surgical outcomes
in patients with cutaneous malignant melanoma in Europe - a systematic literature
review. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016 Aug 31. doi: 10.1111/jdv.13950.
19. Goff BA. Advanced ovarian cancer: what should be the standard of care? J
Gynecol Oncol. 2013 Jan; 24(1): 83–91.
20. Sabel SM, Diehl KM, Chang AE. Principles of surgical therapy in oncology. In
Chang AE et al.(eds) Oncology- an evidence-based approach: Springe, New York
2006: 58- 72l
21. Miron L Terapie Oncologica. Optiuni bazate pe dovezi 2008. Iasi: Editura
Institutului European

264
CAPITOLUL 15

PRINCIPIILE ŞI INDICAŢIILE RADIOTERAPIEI

Mihai Marinca

Radioterapia (RT) este o disciplină specializată în utilizarea radiaţiilor ionizante


în scopuri terapeutice, în principal la pacienţii cu cancer, dar şi în unele
afecţiuni non-maligne. Ca şi chirurgia, RT este o metodă terapeutică majoră în
oncologie, care are ca obiectiv asigurarea controlului tumoral loco-regional, în
timp ce chimio-, hormonoterapia sau alte tratamente sistemice se adresează bolii
diseminate (celule maligne circulante şi/sau metastaze propriu-zise).
Deşi RT poate fi utilizată ca metodă terapeutică unică în anumite circumstanţe,
cel mai frecvent reprezintă o parte a tratamentului multidisciplinar al pacienţilor
oncologici, în diverse secvenţe de asociere cu chirurgia şi/sau chimioterapia (1).
15.1. SCOPURILE RADIOTERAPIEI
Radioterapia poate fi indicată în scop curativ sau paliativ. Circa 60% dintre pacienţii oncologici
beneficiază de RT în timpul bolii, 40-50% fiind curabili prin această metodă (în condiţiile în care
tratamentul sistemic este ineficace, în acest sens, în majoritatea tumorilor solide), datorită relaţiei
strânse între supravieţuire şi controlul local al bolii; deşi nu întotdeauna acesta din urmă conduce
la vindecare, se pot obţine supravieţuiri pe termen lung la un număr important de pacienţi.
Radioterapia cu viză curativă poate fi neoadjuvantă (fie anterior unei intervenţii chirurgicale
radicale, fie în cazul unor tumori iniţial nerezecabile, pentru a permite rezecţia lor radicală, fie în
cazul unor tumori rezecabile per primam, pentru a permite o intervenţie conservatoare), adjuvantă
(după intervenţia chirurgicală radicală, în cazul unui risc crescut de recidivă loco-regională) sau
exclusivă, „definitivă” (utilizată pentru tumori de volum mic, radiosensibile sau inoperabile).
Radioterapia cu viză paliativă poate fi utilizată eficient în scop antalgic (ex. în metastazele
osoase), decompresiv (ex. metastaze cerebrale sau medulare), pentru restaurarea funcţiei unor
organe cavitare (dezobstrucţie), în scop hemostatic etc.

I. Istoric
Prima menţiune asupra utilizării radiaţiilor în scop terapeutic datează din 1896,
aproape imediat după descoperirea radiaţiilor X.
În 1895, Wilhelm Röntgen (1845-1923) anunţa descoperirea unui nou tip de radiaţii, care ar fi
permis „fotografierea invizibilului”. Acestea (denumite ulterior Röntgen sau X) au fost
primele radiaţii aplicate în practica clinică (mai întâi în diagnostic şi apoi în terapie). Astfel, la
doar câteva luni după descrierea radiaţiilor X (1896), Emil Grubbe a propus folosirea lor în
tratamentul cancerului şi a iradiat o pacientă cu cancer mamar recidivat. Radioterapia a fost,
astfel, cea de-a doua metodă de tratament a tumorilor maligne, după chirurgie. În primele sale
decade de dezvoltare, rezultatele au fost modeste şi marcate de numeroase efecte secundare
severe, în special cutanate. Timp de mai mult de un secol, RT a continuat însă să joace un rol
semnificativ în tratamentul cancerelor, beneficiind de considerabile progrese tehnice.
Ameliorarea rezultatelor RT şi diminuarea efectelor sale secundare s-a produs treptat, după
descoperirea tubului Coolidge în 1920 şi mai ales după apariţia instalaţiilor de radioterapie cu
radiaţii de mare intensitate (aparate de cobaltoterapie, acceleratoare liniare) după 1950, şi prin
progresele rapide ulterioare ale tehnicilor de iradiere şi acumularea datelor asupra fracţionării
şi calculului dozei în volumele tumorale ţintă.

265
Principiile şi indicaţiile radioterapiei
15.2. REPERE ISTORICE ÎN RADIOTERAPIE
1895 Descoperirea radiaţiilor X de către Wilhelm Röntgen;
1898 Descoperirea radiumului şi a poloniului de către Marie Curie;
1899 Tratarea cu succes a cancerelor de piele utilizând radiaţiile X;
1915 Tratarea cancerelor de col uterin utilizând implante de radium;
1922 Tratarea curativă a cancerului laringian utilizând radiaţii X;
1928 Definirea unităţii de expunere la radiaţii (roentgen);
1934 Principiile fracţionării dozei;
1950... Teleterapia cu cobalt radioactiv (energie de 1 MeV);
1960... Producţia radiaţiilor X de megavoltaj cu ajutorul acceleratorului liniar;
1990... RTE conformaţională tridimensională (3D-CRT);
2000... RTE cu modularea intensităţii (IMRT) şi RTE ghidată imagistic (IGRT)(2).

II. Bazele fizico-chimice ale acţiunii radiaţiilor


Radiaţiile ionizante sunt fluxuri de particule în mişcare, care au o energie
suficient de mare pentru ca, în urma interacţiunii cu materia, să inducă ionizarea
atomilor şi a moleculelor din care este compusă aceasta, determinând astfel
efecte biologice (atât asupra ţesuturilor sănătoase cât şi a celor tumorale).
Tipuri de radiaţii ionizante
Radiaţiile ionizante utilizate în radioterapie se pot împărţi în două mari
categorii: electromagnetice şi corpusculare.
Radiaţiile electromagnetice (fotonii)
Sunt asemănătoare ca proprietăţi; în funcţie de modul de obţinere, se împart în:
• radiaţii X – produse artificial, în instalaţii speciale (aparate Röntgen,
acceleratoare liniare, betatroane, ciclotroane)
• radiaţii gamma (γ) – emise de elemente radioactive naturale (Radiu, Radon,
Poloniu) sau artificiale (izotopi: Cobalt-60 [60Co], Cesiu-137 [137Cs] etc.), în
cursul procesului de dezintegrare.
Radiaţiile corpusculare
Radiaţiile corpusculare utilizate în radioterapie sunt electroni, protoni, neutroni
şi particule grele încărcate (particule α, mezonii π, ionii grei ai unor elemente
precum carbon, neon, argon). Electronii sunt singurii care se folosesc în practica
de rutină, restul fiind utilizaţi în numai câteva centre specializate din lume.
Fasciculele de electroni îşi cedează energia rapid, de la pătrunderea în ţesut. Au
o profunzime de penetrare relativ redusă (dependentă de energia fasciculului), şi
determină ionizări rare, astfel încât sunt utilizate pentru tratamentul leziunilor
relativ superficiale. Orice accelerator liniar modern poate produce unul sau două
nivele de energie pentru fotoni, şi mai multe pentru electroni.
Protonii, neutronii, particulele grele încărcate au un transfer liniar de energie
(eng. linear energy transfer, LET: măsoară rata pierderii de energie pe unitatea
de lungime a traiectoriei) mare, astfel încât determină ionizări frecvente (1,3).

266
ONCOLOGIE GENERALĂ
III. Bazele biologice ale radioterapiei
A. Interacţiunea radiaţiilor cu materia
În cadrul radioterapiei (RT), radiaţia este administrată în celule sub formă fie de
fotoni (ex. radiații X sau γ), fie de particule (ex. protoni, neutroni, electroni).
Radiaţiile X reprezintă tipul de radiaţie cel mai utilizat actual în radioterapie,
astfel încât în cele ce urmează ne vom referi în special la acţiunile biologice ale
acestora, care însă pot fi extrapolate la toate tipurile de radiaţii ionizante.
15.3. INTERACŢIUNEA RADIAŢIILOR X CU MATERIA
Radiaţiile X interacţionează cu materia în cadrul mai multor procese diferite. Probabilitatea
fiecărui tip de interacţiune depinde de compoziţia materiei şi de energia radiaţiilor X utilizate.
Aceste interacţiuni pot determina ca înlăturarea unor fotoni (radiaţii X) din fasciculul în mişcare
rapidă, determinând un efect de atenuare care în termeni fizici înseamnă scăderea intensităţii
depozitării dozei. Sunt descrise 5 posibile tipuri de interacţiuni ale radiaţiilor X cu materia: 1)
schimbarea coerentă a direcţiei fasciculului, 2) efectul fotoelectric, 3) efectul Compton, 4)
producerea de perechi de baze/nucleotide, 5) fotodezintegrarea (1,4).

B. Mecanisme şi consecinţe biologice ale acţiunii radiaţiilor ionizante


În oricare dintre formele sale de administrare, RT reprezintă radiaţie ionizantă
deoarece energia transferată ţesuturilor este suficientă pentru a determina
smulgerea unui (sau mai multor) electroni din câmpul orbital al nucleului unui
atom, rezultând electron(i) liber(i) şi un atom (moleculă) ionizat(ă) (încărcată
electric). Ambele sunt specii reactive, instabile, agresive, ce vor forma legături
chimice cu diverşi atomi sau molecule (inclusiv ADN) (mecanism direct) şi/sau
vor genera radicali liberi care vor ataca ADN sau alte structuri-cheie celulare
(mecanism indirect), determinând leziuni radioinduse letale: rupturi ADN uni-
sau bicatenare, alterări ale permeabilităţii membranei celulare, ale reticulului
endoplasmatic sau ale ribozomilor.
1. Deoarece lungimea ADN este relativ redusă (numai 1-4 nm), lezarea sa
directă reprezintă un eveniment relativ rar, indus mai ales de către protoni
şi neutroni (radiaţii cu LET înalt), concretizat prin rupturi simple,
unicatenare (eng. single strand breaks, SSB) sau duble, bicatenare (eng.
double strand breaks, DSB) ale lanţurilor de ADN.
2. Mecanismul indirect de lezare a ADN (indus de radiaţiile X, cu LET
redus) este mai frecvent, deoarece 80% din compoziţia celulei este
reprezentată de apă. Ionizarea acesteia determină reacţii în lanţ finalizate
cu producerea unor intermediari multiplu-reactivi şi apariţia de radicali
liberi de oxigen (RLO: hidroxil, anion superoxid, hidrogen peroxid,
electroni hidrataţi etc.). Aceste specii înalt reactive au o semiviaţă
suficient de lungă ca să interacţioneze cu ADN cromozomial, dar şi cu
ARN sau proteinele şi lipidele intracelulare. Cele mai frecvente efecte
celulare nocive ale RLO sunt: lezarea ADN; oxidarea acizilor graşi poli-
nesaturaţi la lipide (lipidperoxidare); oxidarea aminoacizilor la proteine;
inactivarea unor enzime specifice prin oxidarea co-factorilor (4).

267
Principiile şi indicaţiile radioterapiei
În concluzie, în afara rupturilor catenare ale ADN, acţiunea radiaţiilor la nivel
celular determină şi modificări ale glucidelor şi legăturilor ADN-proteină şi
ADN-ADN; în plus, iradierea perturbă funcţii celulare importante, cum ar fi
apoptoza, semnalele de transducţie şi sistemul lipid-peroxidazelor.
Dacă leziunile ADN induse de radiaţii sunt reparate cu succes, procesul de
proliferare se reia. În caz contrar, celulele sunt distruse prin trei mecanisme:
1. Inducerea apoptozei pe calea intrinsecă (p53-dependentă) sau extrinsecă.
2. Blocarea permanentă a ciclului celular sau diferenţierea terminală.
3. Determinarea de mitoze aberante, rezultând în „catastrofa mitotică”
(moartea celulară mitotică)(1,4,5).
C. Radiosensibilitatea
Radiosensibilitatea unui ţesut este proporţională cu numărul celulelor aflate în
fazele active ale ciclului de diviziune (în particular faza G2). Din acest motiv,
radioterapia acţionează mai eficace împotriva tumorilor cu creştere rapidă, de
dimensiuni reduse şi bine oxigenate, dar şi asupra ţesuturilor sănătoase cu rată
crescută de multiplicare (ex. piele, mucoasă gastro-intestinală, folicul pilos).
Radiosensibilizarea se referă la creşterea răspunsului clinic a unei tumori prin
administrarea unor combinaţii de agenţi (radiosensibilizatori) concomitent cu
RT. Aproape toate citostaticele citotoxice – dar nu şi noii agenţi moleculari
(terapia biologică ţintită) sau hormonoterapicele – prezintă această capacitate.
Cele mai potente citostatice cu efect de radiosensibilizare sunt antraciclinele,
sărurile de platină, posibil taxanii şi gemcitabina.
Chimioterapia (CHT) se poate asocia cu RT în două modalităţi (secvenţială şi
concomitentă), şi poate creşte eficacitatea acesteia prin 3 tipuri de efecte:
• radiopotenţializare – împiedicarea reparării leziunilor celulare induse de RT
şi reducerea selectării de clone rezistente; aceste mecanisme de interacţiune
independente de moartea celulară (eng. cell-kill independent) – aditive şi/sau
sinergice, sau diferite – urmăresc reducerea apariţiei celulelor rezistente la
fiecare modalitate terapeutică aplicată separat, teoretic fără creşterea paralelă
a efectelor toxice ale acestora asupra ţesuturilor normale.
• radiosensibilizare – creşterea indicelui terapeutic al RT prin ameliorarea
sensibilităţii celulelor hipoxice (cunoscute ca fiind radiorezistente) prin
CHT, fracţionare, oxigenare tisulară;
• cooperare spaţială – în puncte de atac diferite, local sau la distanţă
(controlul heterotopic: citostaticul distruge celulele tumorale din afara
volumului iradiat), şi respectiv în acelaşi situs, concomitent (controlul
idiotopic: radiaţiile sterilizează celulele tumorale din focarele „sanctuar”,
unde citostaticul nu ajunge în cantitate suficientă).
Mecanismul prin care chimioterapia (CHT) ar induce sensibilizarea la RT este
încorporarea pirimidinelor halogenate în ADN tumoral, ceea ce ar împiedica
repararea injuriilor induse de RT. Studiile experimentale au indicat că numai
substituţii succesive la nivelul ADN pot induce acest tip de injurii, astfel că

268
ONCOLOGIE GENERALĂ
radiosensibilizarea este optimă atunci când agentul sistemic este administrat
concomitent cu RT şi/sau timp de mai multe cicluri înaintea RT.
Localizări neoplazice în care asocierea CHT-RT a obţinut rezultate promiţătoare
sunt cancerele de col uterin, de sferă ORL, rectale şi anale, gastrice, pancreatice,
esofagiene, de vezică urinară, bronho-pulmonare microcelulare (stadii limitate
la torace) şi non-microcelulare local avansate.
Administrarea concomitentă a CHT-RT se asociază însă şi cu efecte toxice
secundare asupra ţesuturilor normale, mai multe studii demonstrând creşterea
morbidităţii fără un beneficiu clinic evident în alte localizări neoplazice (5,6).

IV. Tipuri de radioterapie


În tratamentul tumorilor benigne şi maligne sunt utilizate numeroase tipuri de
radiaţii ionizante. În practica clinică, iradierea externă cu fotoni sau electroni
este cea mai frecventă formă de radioterapie.
A. Radioterapia externă (RTE, teleterapia)
Reprezintă iradierea unui ţesut cu un fascicul de radiaţie emis de o sursă aflată
la o distanţă oarecare de acesta (exterioară bolnavului), administrată ca:
• radioterapie de contact şi superficială – radiaţii X de energie mică (40-50,
respectiv 50-150 kilo-electron volţi, keV), produse de aparate de tip Chaoul;
• radioterapie de ortovoltaj (convenţională) – radiaţii X de energie medie
(150-500keV), produse de aparate Röntgen clasice;
• radioterapie de megavoltaj:
1. telegammaterapie (60Co, 137Cs) – radiaţii γ de energie înaltă (1,17-1,20
megaelectron-volţi, MeV);
2. accelerator liniar (LINAC) – radiaţii X (4-40 MeV); electroni (6-30MeV).
3. ciclotron – radiaţii corpusculare (protoni, deuteroni, nuclee de heliu etc.).
Aplicaţii clinice
În prezent, în clinică, se folosesc radiaţii de diferite energii în funcţie de
profunzimea la care se găseşte volumul-ţintă (tumora).
Deoarece cea mai mare parte a energiei lor este cedată la o profunzime mică,
fasciculele de electroni şi cele de fotoni cu energie joasă (50-150keV) sau medie
(125-500keV) se utilizează în cazul formaţiunilor tumorale localizate superficial
(1-6 cm): cancere de piele sau de mucoase, cancere mamare după lumpectomie,
adenopatiile loco-regionale superficiale. Controlul profunzimii prin reglarea
energiei fasciculului permite diminuarea efectelor secundare (ex. evitarea
iradierii măduvei spinării).
Principalul tip de radiaţie utilizat în tratamentul tumorilor profunde este
reprezentat de fasciculele de fotoni cu energie înaltă (>1MeV), al căror avantaj
major este acela că, pe măsură ce energia fascicolului creşte, penetranţa sa este
mai mare iar doza la nivelul pielii este mai mică (skin sparing) (1,6,7).

269
Principiile şi indicaţiile radioterapiei
15.4. ETAPELE PRESCRIERII ŞI PLANIFICĂRII RADIOTERAPIEI
Evaluare:
1. Evaluarea clinică şi a extensiei tumorale (stadializarea TNM);
2. Cunoaşterea caracteristicilor patologice ale bolii;
3. Definirea scopurilor terapiei (curativ versus paliativ);
4. Alegerea modalităţii terapeutice adecvate (radioterapie singură sau în asociere
concomitentă/secvenţială cu chirurgia, chimioterapia sau ambele);
5. Determinarea dozei optime de iradiere şi a volumului tisular care va fi tratat în funcţie de:
localizarea anatomică, tipul histologic, stadiul tumoral (inclusiv gradul potenţial de afectare
ganglionară) şi alte caracteristici tumorale, precum şi de structurile anatomice normale
radiosensibile prezente în regiunea care va fi iradiată.
Planificare:
1. Descrierea modalităţii de administrare a tratamentului;
2. Stabilirea poziţiei de tratament şi a metodei de imobilizare a pacientului;
3. Achiziţia computerizată a imaginilor volumului-ţintă (VT) tumoral cu pacientul în poziție de
tratament
4. Delimitarea pe imaginile computer tomografice a VT și a organelor la risc (de către medic)
5. Prescripția dozei (de către medic)
5. Planificarea tratamentului: alegerea angulației, energiei și colimării fasciculelor de iradiere (de
către fizicianul medical)
6. Evaluarea planului de tratament din punct de vedere al iradierii optime a VT și al protecției
maximale a organelor la risc (medic + fizician medical)
Administrare:
1. Implementarea planului pe masa de tratament;
2. Verificări: efectuarea de imagini de control, dozimetrie clinică pentru determinarea distribuţiei
reale a dozei în volumul-ţintă.
3. Asigurarea reproductibilităţii administrării zilnice a tratamentului.
4. Monitorizarea săptămânală a tratamentului: evaluarea condiţiei generale a pacienţilor, evaluarea
toleranţei la terapie (efectele secundare acute), a răspunsului tumoral şi a statusului ţesuturilor
normale iradiate;
5. Înregistrarea şi raportarea tratamentului administrat;
6. Asigurarea şi controlul calităţii pe tot parcursul procesului;
7. Evaluarea supravieţuirii generale şi/sau fără semne de boală şi a apariţiei recidivei loco-
regionale; urmărirea efectelor secundare tardive.

B. Brahiterapia (curieterapie)
Brahiterapia (gr. brachys, distanţă scurtă) este o formă de radioterapie în care
sursele de iradiere sunt plasate în interiorul sau în imediata vecinătate a tumorii.
În funcţie de modalitatea de plasare a surselor, distingem trei tipuri de
brahiterapie:
• endocavitară/endoluminală: sursele sunt amplasate în diferite cavităţi sau
lumene ale organismului (ex. vagin, uter, trahee, esofag), prin intermediul
unor dispozitive special concepute, denumite aplicatoare.

270
ONCOLOGIE GENERALĂ
• interstiţială: sursele (cel mai frecvent Iridiu-192, 192Ir) sunt ace rigide sau
fire flexibile implantate direct în ţesutul tumoral (ex. prostată, sân, sarcoame,
tumori ale cavităţii bucale) aranjate după diverse sisteme (ex. Paris [mai
avantajos în ceea ce priveşte distribuţia dozei], Manchester).
• de contact sau de suprafaţă: sursele (montate într-un mulaj) se aplică direct
pe leziune (ex. neoplazii cutanate).
Aplicaţii clinice
Sursele (radionuclizii) frecvent utilizate în brahiterapie emit prin dezintegrare radiaţii γ cu
energii cuprinse între 20-30keV (Palladium-103, 103Pd; Iod-125, 125I), 0,38 MeV (192Ir), 0,66-
1,17MeV (137Cs, 60Co) şi 3,54 MeV (Ruthenium-106, 106Ru).
Implantele radioactive pot fi permanente (ex. în brahiterapia interstiţială cu 125I
a cancerului de prostată) sau temporare (brahiterapia endocavitară/interstiţială);
sunt administrate ca metodă unică sau în asociere cu radioterapia externă.
Avantajul brahiterapiei constă în scăderea rapidă a dozei de radiaţii în
profunzime (proporţional cu pătratul distanţei de la sursă), astfel încât pot fi
administrate doze mai crescute în tumoră decât prin radioterapia externă,
protejând în acelaşi timp organele învecinate. Dezavantajele includ disconfortul
creat de sursele plasate în corpul pacientului, şi faptul că doza administrată în
tumoră este relativ heterogenă (7).
C. Radioterapia metabolică (radioterapia izotopică sistemică)
Utilizează izotopi radioactivi, administraţi intravenos sau prin ingestie orală,
pentru terapia tumorilor care prezintă afinitate selectivă de legare a acestora.
Dezintegrarea subsecventă a acestor izotopi (şi eliberarea de radiaţii) determină
efectele clinice terapeutice scontate.
Aplicaţii clinice
Cele mai frecvente exemple de terapie izotopică includ administrarea orală de
Iod-131 (131I) în cancerele tiroidiene diferenţiate şi hipertiroidii, administrarea
intravenoasă de Stronţiu-89 (89Sr) pentru metastazele osoase din cancerul de
prostată, sau cea de Fosfor-32 (32P) în policitemia vera (8).

V. Scopurile şi rezultatele radioterapiei


A. Indicaţia şi intenţia terapeutică
Radioterapia este indicată pentru controlul loco-regional al bolii neoplazice (sau
simptomelor acesteia); scopul său trebuie definit de la bun început, ca fiind:
• Curativ – pentru a maximaliza şansa de control tumoral, fără a determina
efecte secundare inacceptabile (un anumit grad de toxicitate, deşi indezirabil,
poate fi totuşi asumat).
RT este frecvent utilizată cu intenţie curativă pentru tumorile maligne localizate; decizia de a
utiliza fie chirurgia, fie RT, sau ambele, implică factori care depind de tumoră (ex. rezecabilă
fără un compromis serios al funcţiei de organ?) şi de pacient (ex. bun candidat pentru
intervenţia chirurgicală?). RT poate contribui la vindecarea pacienţilor şi când este utilizată ca
adjuvanţă, atunci când riscul de recidivă după chirurgia curativă (radicală sau conservatorie)
este crescut (tumori mari, cu invazie ganglionară).

271
Principiile şi indicaţiile radioterapiei
• Paliativ – în absenţa speranţei de vindecare sau supravieţuire pe termen
lung, tratamentul se va concentra pe combaterea simptomelor sau a unor
condiţii independente care pot afecta calitatea vieţii sau posibilitatea de
autoîngrijire a pacientului (ex. metastaze osoase dureroase şi/sau cu risc de
fractură). În tratamentul paliativ nu sunt acceptate efecte secundare majore.
Uneori, în paliaţia tumorilor solide sunt necesare doze crescute de iradiere (75-80% din cele
curative) pentru ameliorarea simptomelor (ex. hemoragii la nivelul colului uterin, limfoame,
mielom multiplu) sau obţinerea controlului tumorii/citoreducţiei şi unei supravieţuiri mai
lungi, însă acestea din urmă nu reprezintă scopul principal al terapiei (6,9).
A. Locul radioterapiei în tratamentul multimodal al cancerului
Radioterapia singură
Cele mai frecvente indicaţii ale RT ca tratament unic (în anumite situaţii clinice
şi stadii de boală) sunt: cancerele incipiente ale sferei ORL, cancerele cutanate
(cu excepția melanomului malign).
Radioterapia preoperatorie (neoadjuvantă)
Avantajele teoretice ale RT preoperatorii sunt:
• sterilizarea celulelor tumorale de la periferia tumorii, cele mai susceptibile
de a fi dislocate/însămânţate local şi/sau diseminate la distanţă cu ocazia
intervenţiei chirurgicale.
• reducerea de volum a unor tumori voluminoase, pentru a permite o rezecţie
radicală iniţial imposibilă, sau o rezecţie mai conservatoare, cu prezervarea
funcţiei de organ.
Dezavantajele RT preoperatorii sunt:
• modificarea extensiei reale a tumorii sub aspect anatomo-patologic şi
aprecierea mai dificilă a factorilor prognostici, deoarece pacientul este
iradiat înaintea unei stadializări posibile la momentul explorării chirurgicale.
• creşterea riscului complicaţiilor postoperatorii: întârzierea cicatrizării
plăgilor, fibroza, limforagie postradică (este demonstrat însă că o doză
preoperatorie de 40-45Gy nu împiedică mult gestul chirurgical, deşi poate
implica întârzierea cicatrizării); dacă intervalul de timp între RT şi chirurgie
depăşeşte 2 luni, modificările vasculare (fibroza postradică) sunt definitive
(10).
Radioterapia postoperatorie (adjuvantă)
Avantajele teoretice ale RT postoperatorii sunt:
• indicaţie mai precisă, în funcţie de datele obţinute în urma explorării
chirurgicale şi morfopatologice (exclude unui grup de pacienţi ce nu ar
prezenta un beneficiu datorită absenţei radiosensibilităţii tumorii, sau chiar a
indicaţiei de RT postoperatorie în sine);
• volum tumoral de iradiat mai bine definit prin descrierea chirurgicală şi
uneori de către unele repere intraoperatorii (clipsuri metalice);
• se poate administra după cicatrizarea plăgii.

272
ONCOLOGIE GENERALĂ
Dezavantajele RT postoperatorii sunt:
• absenţa efectului asupra însămânţării celulelor maligne cu ocazia gestului
chirurgical;
• alterarea vascularizaţiei tumorale şi creşterea riscului de radiorezistenţă;
• creşterea riscului complicaţiilor postradioterapie pelvină şi abdominală
(alterări sclerotice cicatriciale cu blocarea circulaţiei venoase şi limfatice;
tulburări de tranzit/ocluzie intestinală pe bridă) (10).
Radioterapia intraoperatorie
Radioterapia intraoperatorie constă în iradierea patului tumoral imediat după
rezecția tumorii, în timpul intervenției chirurgicale. Necesită un echipament
particular – accelerator linear mobil în cazul iradierii cu electroni sau sursă
mobilă de radiații X cu energie mică. Reprezintă o opțiune de iradiere a patului
tumoral în cancerul mamar operat conservator.
Radio-chimioterapia
Asocierea chimio-radioterapiei în tumorile solide poate fi:
• secvenţială (creşte atât controlul local, cât şi cel sistemic): neoplasm mamar,
tumori pediatrice, limfoame etc.
• concomitentă (creşte radiosensibilitatea tumorală): cancerele loco-regional
avansate de sferă ORL, cancerul de col uterin, cancerul rectal, anal, vezical,
bronho-pulmonar etc.
B. Evaluarea răspunsului la terapie (radio-sensibilitate/curabilitate)
Eficacitatea distrugerii celulare induse de radiaţii nu este în relaţie directă cu
rata de regresie tumorală datorită heterogenicităţii cinetice a subpopulaţiilor
tumorale. Ca atare, diminuarea (sau nu) a diametrelor tumorale în timpul sau
după terminarea RT nu este întotdeauna un indicator fidel al răspunsului.
Termenul de radiosensibilitate semnifică sensibilitatea nativă a celulelor la RT.
Radioresponsivitatea desemnează efectul de regresie clinică rapidă a tumorii
după doze moderate de RT; aceasta poate fi în funcţie de radiosensibilitatea
celulelor, dar şi de cinetica tumorală (existenţa relaţiei dintre rata de proliferare
şi răspunsul ţesuturilor tumorale la radioterapie).
Radiocurabilitatea presupune existenţa unei relaţii tumoră-ţesut normal care să
permită aplicarea unor doze curative de RT fără a determina leziuni importante
ale ţesuturilor normale (ex. boala Hodgkin şi seminoamele testiculare faţă de
cancerele de laringe, col uterin, sân sau prostată).
Doza necesară pentru controlul clinic al unei tumori (considerată cea care va
obţine în 90% din cazuri sterilizarea definitivă a tumorii) este stabilită de către
medicul radioterapeut în funcţie de mai mulţi factori, cei mai importanţi fiind:
• Tipul histologic, gradul de diferenţiere (G): determină radiosensibilitatea
intrinsecă a ţesuturilor – diversele tipuri histologice tumorale răspund în
general în mod diferit la RT, iar cu cât tumora este mai nediferenţiată cu atât
doza utilă necesară va fi mai scăzută, şi invers – ceea ce va modifica implicit
dozele de iradiere administrate cu intenţie curativă (Tabel 15.1);

273
Principiile şi indicaţiile radioterapiei
• Aspectul macroscopic: leziunile vegetante răspund la doze mai reduse decât
tumorile infiltrative sau ulcerate;
• Volumul tumoral, nivelul de oxigenare tisulară: cu cât formaţiunea este mai
voluminoasă (şi/sau respectiv mai slab oxigenată), cu atât doza tumoricidă
necesară este mai mare, chiar pentru tumori cu aceeaşi origine histologică;
• Organele critice: prezenţa în apropierea