THE EFFICIENCY OF T CELLS RECOGNITION OF CANCER CELLS

Las nuevas estrategias que están surgiendo para combatir el cáncer son las vacunas
terapéuticas. Estas pueden consistir en células tumorales enteras o lisados tumorales,
pero la identificación de antígenos asociados a tumores (TAA) en la última década ha
hecho posible el uso de proteínas o péptidos específicos como vacunas contra el cáncer.
En este sentido los linfocitos T CD8+ tienen un papel íntegramente específico puesto
que dichas vacunas con péptidos derivados de tumores, pueden aumentar la intensidad
de respuesta de los linfocitos citotóxicos [1,2].

Los análogos de péptidos heterocíticos se crean por sustituciones en los residuos de

anclaje, lo que da como resultado una mayor asociación del péptido con el complejo
principal de histocompatibilidad (MHC) [4]. A su vez, son más inmunogénicos que sus
los péptidos nativos debido a una unión más estable en la superficie de las células
presentadoras de antígenos (CPA) [1]. La vacunación con péptidos heterocliticos genera
una mayor respuesta por parte de las células T, en comparación con los péptidos
normales. Sin embargo, la presencia a nivel tumoral de células T específicas de los
antígenos asociados a tumores, a menudo no se correlaciona con respuestas clínicas
favorables. Esto es ampliamente estudiado en enfermedades neoplásicas como el
melanoma.

Para analizar y comparar las respuestas de células T en pacientes con melanoma a nivel
de una sola célula, ellos han generado y examinado un gran número de clones de
linfocitos T citotóxicos (CTL) derivados de linfocitos con respuestas T antitumorales o
bien derivados de linfocitos T citotóxicos que han respondido después de la vacunación.
En cada clon se analizó la expresión de la cadena variable beta del receptor de células T,
RE, y la capacidad de lisar las células del melanoma.

El grupo de investigadores liderado por Tor, van a abordar este tema desde diferentes
puntos de vista, tratando de dar respuesta a diferentes preguntas.

1-Los CTL específicos de antígenos asociados a tumores son eficientes a la hora de

reconocer células cancerígenas? Para abordar esta parte del trabajo, aislaron linfocitos
T CD8+ específicos de antígenos tumorales de melanoma utilizando tetrámeros
péptidos-MHC y analizaron la eficacia de muerte de células tumorales. Determinaron
que las respuestas eran mayores por parte de aquellos linfocitos inducidos tras la
vacunación con los péptidos G209-2M-tet y M26-tet [1].

2-Las respuestas de las células T específicas de antígenos asociados a melanoma son

eficaces? Para ello incubaron PMBC de los pacientes con células de melanoma y
anticuerpos anti-CD107. Posteriormente incubaron con anticuerpos anti-CD8+ y anti-
tetrámero. Y analizaron el porcentaje de linfocitos T CD8+ por citometría de flujo.
Además los linfocitos T que han degranulado pueden detectarse con Ac anti-CD107. Con
esto determinaron que dos clones de linfocitos T tenían respuestas eficaces frente a dos
líneas tumorales de melanoma pero los clones restantes, su respuesta era baja [1].
3-Porque la mayoría de células T específicas de antígenos tienen fallos a la hora de
degranularse en respuesta a las células de melanoma? Una de las hypotesis que se
barajaron fue que las densidades más elevadas de complejos de péptido-MHC podrían
resultar en una activación de células T con una eficacia de reconocimiento demasiado
baja para reconocer y eliminar las células de melanoma [1].

4-Los linfocitos T generados y activados a través de las vacunas con péptidos

heterocliticos lisan las células de melanoma? Determinaron que los linfocitos específicos
de antígenos de melanoma activados por dichas vacunas, tenían diferentes potenicales
citotóxicos, indicando que es importante para la eficacia clínica tanto la cantidad como
la calidad de los linfocitos activados por vacunas [1].

5-Puede la eficacia de reconocimiento intermedia o baja de los CTL interferir con su

capacidad de eliminación de células tumorales? En este caso se demostró que los CTL
específicos de antígenos tumorales con una eficacia de reconocimiento baja pueden
inhibir la lisis tumoral de una manera antiígeno-específica [1].

De estos datos podemos sacar en claro que:

 Los clones derivados linfocitos T endógenos que responden al tumor eliminan
eficazmente las células tumorales.
 Muchos de los clones de linfocitos T inducidos por vacunas no lisan las células
cancerígenas.
 La inducción de CTL específicos de antígenos tumorales con una eficacia de
reconocimiento baja por medio de vacunas, reduce la calidad de respuesta
inmunitaria antitumoral.
 Las estrategias de vacunación deberían centrarse en expandir de forma
selectiva a CTL específicos de antígenos tumorales con una eficacia de
reconocimiento alta.

Preguntas:

Una de las preguntas que se realizaron es si los péptidos asociados a melanoma y que
son presentados por el HLA-A2, implicaría un factor de riesgo para los pacientes que
presentan ese alelo de MHC. Y la conclusión a la que se llego es que no lo presentaría.

También se indagó en si era posible analizar la respuesta linfocitaria antes y después de

la vacunación.

Comentario crítico:

Por lo que a mi respecta, es un trabajo muy interesante en el campo de la oncología.

También me resulto curioso a la par que novedoso el hecho de intentar usar vacunación
para el tratamiento del cáncer puesto que en las clases de las asignaturas que hemos
cursado y que han coincidido con la semana de este seminario, teníamos entendido que
elaborarlas es muy complicado ya que a día de hoy no se tiene conocimiento sobre
cuales son los mejores antígenos tumorales para elaborar estas vacunas y en caso de
conseguirlos, el otro problema que quedaría por resolver sería como se administrarían
a los pacientes.

BIBLIOGRAFÍA

(1). Stuge TB1, Holmes SP,et al. (2004). Diversity and recognition efficiency of T cell
responses to cancer. PLoS Med.

(2). Jonuleit H, Giesecke-Tuettenberg A, Tuting T, Thurner-Schuler B, Stuge TB, et al.

(2001) A comparison of two types of dendritic cell as adjuvants for the induction of
melanoma-specific T-cell responses in humans following intranodal injection. Int J
Cancer 93: 243–251.

(3). Lee P, Wang F, Kuniyoshi J, Rubio V, Stuge T, et al. (2001) Effects of interleukin-12
on the immune response to a multipeptide vaccine for resected metastatic melanoma.
J Clin Oncol 19: 3836–3847.

(4). Ruppert J, Sidney J, Celis E, Kubo RT, Grey HM, et al. (1993) Prominent role of
secondary anchor residues in peptide binding to HLA-A2.1 molecules. Cell 74: 929–937.